Načítání…
Načítání…
Kaftrio 37,5 mg / 25 mg / 50 mg potahované tablety Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg potahované tablety
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Kaftrio 37,5 mg / 25 mg / 50 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 37,5 mg ivakaftoru, 25 mg tezakaftoru a 50 mg elexakaftoru. Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg ivakaftoru, 50 mg tezakaftoru a 100 mg elexakaftoru. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta) Kaftrio 37,5 mg / 25 mg / 50 mg potahované tablety
Světle oranžová tableta ve tvaru tobolky s vyraženým označením „T50“ na jedné straně a hladká na druhé straně (rozměry 6,4 mm × 12,2 mm).
Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg potahované tablety Oranžová tableta ve tvaru tobolky s vyraženým označením „T100“ na jedné straně a hladká na druhé straně (rozměry 7,9 mm × 15,5 mm).
Tablety přípravku Kaftrio jsou v kombinovaném režimu s ivakaftorem indikovány k léčbě cystické fibrózy (cystic fibrosis, CF) u pacientů ve věku od 6 let, kteří mají alespoň jednu mutaci jiné třídy než I v genu pro transmembránový regulátor vodivosti (CFTR) (viz body 4.2 a 5.1).
Přípravek Kaftrio smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou CF. Pokud je genotyp pacienta neznámý, je nutné použít přesnou a validovanou metodu genotypizace, aby bylo možné potvrdit přítomnost alespoň jedné mutace CFTR, která je na základě klinických a/nebo in vitro údajů (pomocí genotypové analýzy) responzivní (viz bod 5.1). Přípravek Kaftrio má být používán pouze
Existuje omezený počet pacientů, u nichž se vyskytují mutace neuvedené v tabulce 5, které mohou odpovídat na léčbu přípravkem Kaftrio. V těchto případech, pokud lékař usoudí, že potenciální přínosy převažují nad potenciálními riziky, může být zváženo použití přípravku Kaftrio, které má probíhat pod pečlivým lékařským dohledem. Do této skupiny nespadají pacienti se dvěma mutacemi třídy I (nulovými mutacemi, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR), protože se neočekává, že by
U všech pacientů se doporučuje stanovit hladiny aminotransferáz (ALT a AST) a celkového bilirubinu před zahájením léčby, každé 3 měsíce v průběhu prvního roku léčby, a poté pravidelně každý rok. U pacientů s onemocněním jater nebo zvýšenými hladinami aminotransferáz v anamnéze je nutné zvážit častější sledování (viz bod 4.4.)
Dávkování Dávky pro dospělé a pediatrické pacienty ve věku od 6 let se podávají podle tabulky 1.
| Tabulka 1: Doporučená dávkování pro pacienty ve věku od 6 let | Tabulka 1: Doporučená dávkování pro pacienty ve věku od 6 let | Tabulka 1: Doporučená dávkování pro pacienty ve věku od 6 let | Tabulka 1: Doporučená dávkování pro pacienty ve věku od 6 let |
|---|---|---|---|
| Věk | Tělesná hmotnost | Ranní dávka | Večerní dávka |
| 6 let až < 12 let | < 30 kg | Dvě tablety obsahující kombinaci 37,5 mg ivakaftoru / 25 mg tezakaftoru / 50 mg elexakaftoru | Jedna tableta obsahující 75 mg ivakaftoru |
| 6 let až < 12 let | ≥ 30 kg | Dvě tablety obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru | Jedna tableta obsahující 150 mg ivakaftoru |
| Od 12 let | Dvě tablety obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru | Jedna tableta obsahující 150 mg ivakaftoru |
Ranní a večerní dávka se užívají s časovým odstupem přibližně 12 hodin, s jídlem s obsahem tuku (viz Způsob podání).
Vynechaná dávka Pokud od doby, kdy pacient ranní nebo večerní dávku obvykle užívá, uplynulo 6 hodin nebo méně, má pacient vynechanou dávku užít co nejdříve a dále pokračovat v původním schématu. Pokud uplynulo více než 6 hodin od:
Ranní a večerní dávky se nesmí užívat ve stejnou dobu. Souběžné použití inhibitorů CYP3A Při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A (např. flukonazolem, erythromycinem, verapamilem) nebo silnými inhibitory CYP3A (např. ketokonazolem, itrakonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, telithromycinem a klarithromycinem) má být dávka snížena podle tabulky 2 (viz body 4.4 a 4.5).
| Tabulka 2: Dávkovací schéma při souběžném použití se středně silnými a silnými inhibitory CYP3A | Tabulka 2: Dávkovací schéma při souběžném použití se středně silnými a silnými inhibitory CYP3A | Tabulka 2: Dávkovací schéma při souběžném použití se středně silnými a silnými inhibitory CYP3A | Tabulka 2: Dávkovací schéma při souběžném použití se středně silnými a silnými inhibitory CYP3A |
|---|---|---|---|
| Věk | Tělesná hmotnost | Středně silné inhibitory CYP3A | Silné inhibitory CYP3A |
| 6 let až < 12 let | < 30 kg | Střídat každý den:<br><br>• Dvě tablety obsahující kombinaci 37,5 mg ivakaftoru / 25 mg tezakaftoru / 50 mg elexakaftoru jeden den<br>• Jedna tableta obsahující 75 mg ivakaftoru další den<br> | Dvě tablety obsahující kombinaci 37,5 mg ivakaftoru / 25 mg tezakaftoru / 50 mg elexakaftoru dvakrát týdně, s odstupem přibližně 3 až 4 dní.<br><br>Bez večerní dávky tablety obsahující ivakaftor. |
| Tabulka 2: Dávkovací schéma při souběžném použití se středně silnými a silnými inhibitory CYP3A | Tabulka 2: Dávkovací schéma při souběžném použití se středně silnými a silnými inhibitory CYP3A | Tabulka 2: Dávkovací schéma při souběžném použití se středně silnými a silnými inhibitory CYP3A | Tabulka 2: Dávkovací schéma při souběžném použití se středně silnými a silnými inhibitory CYP3A |
|---|---|---|---|
| Bez večerní dávky tablety obsahující ivakaftor. | |||
| 6 let až < 12 let | ≥ 30 kg | Střídat každý den:<br><br>• Dvě tablety obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru jeden den<br>• Jedna tableta obsahující 150 mg ivakaftoru další den<br><br><br>Bez večerní dávky tablety obsahující ivakaftor. | Dvě tablety obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru dvakrát týdně, s odstupem přibližně 3 až 4 dní.<br><br>Bez večerní dávky tablety obsahující ivakaftor. |
| Od 12 let | - | Střídat každý den:<br><br>• Dvě tablety obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftor / 100 mg elexakaftoru jeden den<br>• Jedna tableta obsahující 150 mg ivakaftoru další den<br><br><br>Bez večerní dávky tablety obsahující ivakaftor. | Dvě tablety obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru dvakrát týdně, s odstupem přibližně 3 až 4 dní.<br><br>Bez večerní dávky tablety obsahující ivakaftor. |
Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů není doporučena žádná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater Léčba pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Childa a Pugha) se nedoporučuje. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se má použití přípravku Kaftrio zvážit pouze v případě, že je to z lékařského hlediska nutné a pokud očekávané přínosy léčby převáží nad jejími riziky. Pokud je použit, má se používat s opatrností a ve snížené dávce (viz tabulka 3).
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha) nebyly provedeny žádné studie, ale očekává se u nich vyšší expozice než u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nemají být přípravkem Kaftrio léčeni.
Pro pacienty s lehkou poruchou funkce jater (třída A podle Childa a Pugha) není doporučena žádná úprava dávky (viz tabulka 3) (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).
| Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 6 let s poruchou funkce jater | Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 6 let s poruchou funkce jater | Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 6 let s poruchou funkce jater | Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 6 let s poruchou funkce jater | Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 6 let s poruchou funkce jater |
|---|---|---|---|---|
| Věk | Tělesná hmotnost | Lehká (třída A podle Childa a Pugha) | Středně těžká (třída B podle Childa a Pugha)* | Těžká (třída C podle Childa a Pugha) |
| 6 let až < 12 let | <30 kg | Žádná úprava dávky | Použití se nedoporučuje. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se má léčba zvážit pouze v případě, že je to z lékařského hlediska nutné, a pokud očekávané přínosy léčby převáží nad jejími riziky.<br><br>Pokud je přípravek Kaftrio používán, má se používat s opatrností a ve snížené dávce, následovně:<br><br>• 1. den: dvě tablety obsahující kombinaci 37,5 mg ivakaftoru / 25 mg tezakaftoru / 50 mg elexakaftoru ráno<br>• 2. den: jedna tableta obsahující kombinaci 37,5 mg ivakaftoru / 25 mg tezakaftoru / 50 mg elexakaftoru ráno<br><br><br>Poté pokračovat ve střídání dávek dle rozpisu pro 1.a<br><br>2. den. Večerní dávka tablety obsahující ivakaftor se nemá užívat. | Nemá se používat |
| Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 6 let s poruchou funkce jater | Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 6 let s poruchou funkce jater | Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 6 let s poruchou funkce jater | Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 6 let s poruchou funkce jater | Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 6 let s poruchou funkce jater |
|---|---|---|---|---|
| 6 let až < 12 let | ≥30 kg | Žádná úprava dávky | Použití se nedoporučuje. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se má léčba zvážit pouze v případě, že je to z lékařského hlediska nutné, a pokud očekávané přínosy léčby převáží nad jejími riziky.<br><br>Pokud je přípravek Kaftrio používán, má se používat s opatrností a ve snížené dávce, následovně:<br><br>• 1. den: dvě tablety obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru ráno<br>• 2. den: jedna tableta obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru ráno<br><br><br>Poté pokračovat ve střídání dávek dle rozpisu pro 1.a<br><br>2. den. Večerní dávka tablety obsahující ivakaftor se nemá užívat. | Nemá se používat |
| Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 6 let s poruchou funkce jater | Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 6 let s poruchou funkce jater | Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 6 let s poruchou funkce jater | Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 6 let s poruchou funkce jater | Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 6 let s poruchou funkce jater |
|---|---|---|---|---|
| Od 12 let | - | Žádná úprava dávky | Použití se nedoporučuje. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se má léčba zvážit pouze v případě, že je to z lékařského hlediska nutné, a pokud očekávané přínosy léčby převáží nad jejími riziky.<br><br>Pokud je přípravek Kaftrio používán, má se používat s opatrností a ve snížené dávce, následovně:<br><br>• 1. den: dvě tablety obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru ráno<br>• 2. den: jedna tableta obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru ráno<br><br><br>Poté pokračovat ve střídání dávek dle rozpisu pro 1.a<br><br>2. den. Večerní dávka tablety obsahující ivakaftor se nemá užívat. | Nemá se používat |
Porucha funkce ledvin
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Kaftrio v kombinaci s ivakaftorem (IVA) u dětí ve věku do 2 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání Perorální podání. Pacienty je nutné poučit, aby polykali tablety vcelku. Tablety se před spolknutím nemají žvýkat, drtit ani lámat, jelikož v současné době nejsou k dispozici žádné klinické údaje, které by podpořily jiné způsoby podání; žvýkání ani drcení tablety se nedoporučuje. Přípravek Kaftrio se musí užívat s jídlem s obsahem tuku. Příkladem jídel nebo svačin, které obsahují tuk, jsou ty připravené s máslem nebo oleji nebo obsahující vejce, sýry, ořechy, plnotučné mléko nebo maso (viz bod 5.2).
V průběhu léčby přípravkem Kaftrio je třeba se vyhnout jídlům nebo nápojům s obsahem grapefruitu (viz bod 4.5).
4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku / léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zvýšené hladiny aminotransferáz a poškození jater
Během prvních 6 měsíců léčby u pacientů s preexistujícím pokročilým onemocněním jater i bez něj byly hlášeny případy selhání jater vedoucí k transplantaci. U pacientů s CF jsou často zvýšené hladiny aminotransferáz. V klinických studiích byly zvýšené hladiny aminotransferáz pozorovány častěji
U pacientů s anamnézou onemocnění jater nebo se zvýšenými hladinami aminotransferáz v anamnéze je nutné zvážit častější sledování.
Pokud se u pacienta objeví klinické známky nebo příznaky poškození jater, přerušte léčbu a neprodleně stanovte hladiny aminotransferáz a celkového bilirubinu v séru. V případě, že je ALT nebo AST > 5 × horní hranice normálních hodnot (upper limit of normal, ULN), nebo ALT nebo AST > 3 × ULN s hladinou celkového bilirubinu > 2 × ULN, přerušte podávání. Pečlivě sledujte výsledky laboratorních vyšetření, dokud abnormality nevymizí. Po vyřešení zvažte přínosy a rizika další léčby. Pacienty, u nichž byla léčba po přerušení obnovena, je třeba pečlivě sledovat.
U pacientů s preexistujícím pokročilým onemocněním jater se má IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA používat s opatrností a pouze v případě, že jeho předpokládaný přínos převažuje nad riziky (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).
Porucha funkce jater Léčba pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se má použití IVA/TEZ/ELX zvážit pouze v případě, že je to z lékařského hlediska nutné a pokud očekávané přínosy léčby převáží nad jejími riziky. Pokud je použit, má se používat s opatrností a ve snížené dávce (vit tabulka 3). Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nemají být IVA/TEZ/ELX léčeni (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Deprese U pacientů léčených IVA/TEZ/ELX byly hlášeny deprese (včetně sebevražedných představ a pokusu
Pediatrická populace U malých dětí (ve věku 2-5 let) léčených IVA/TEZ/ELX byly hlášeny změny chování, které se
Porucha funkce ledvin S použitím u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění nejsou žádné zkušenosti, proto se u této populace doporučuje postupovat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2). Mutace, které pravděpodobně nebudou odpovídat na léčbu modulátorem U pacientů s genotypem sestávajícím ze dvou mutací CFTR, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR (tj. dvou mutací třídy I), se neočekává, že budou na léčbu přípravkem Kaftrio odpovídat. Klinické studie porovnávající IVA/TEZ/ELX s TEZ/IVA nebo IVA Nebyly provedeny žádné klinické studie, které by přímo porovnávaly IVA/TEZ/ELX s TEZ/IVA nebo IVA u pacientů, kteří nejsou nosiči variant F508del. Pacienti po transplantaci orgánů
Podávání IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA nebylo hodnoceno u pacientů s CF, kteří podstoupili transplantaci orgánů. Proto se použití u pacientů po transplantaci nedoporučuje. Interakce s běžně používanými imunosupresivy viz bod 4.5.
Případy vyrážky Případy vyrážky se obvykle vyskytují během prvního měsíce léčby. Většina příhod byla mírné až střední závažnosti a ve vzácných případech byla vyrážka spojena s dalšími příznaky, jako je horečka nebo otok obličeje. Ve většině případů se v podávání IVA/TEZ/ELX pokračovalo a vyrážka ustoupila bez léčby. U dětí je míra incidence vyšší než u dospělých. Incidence případů vyrážky byla také vyšší
u žen v porovnání s muži, zvláště u žen používajících hormonální antikoncepci (viz bod 4.8). Při výskytu vyrážky nelze vyloučit roli hormonální antikoncepce. U pacientek užívajících hormonální antikoncepci, u kterých se objeví vyrážka, se má zvážit přerušení léčby IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA a hormonální antikoncepcí. Po ústupu vyrážky se má zvážit, zda je vhodné opětovné užívání IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA bez hormonální antikoncepce. Pokud se vyrážka znovu neobjeví, lze zvážit opětovné užívání hormonální antikoncepce (viz bod 4.8). Starší pacienti Klinické studie s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA nezahrnovaly dostatečný počet pacientů starších
65 let, aby bylo možné určit, zda je odpověď u těchto pacientů odlišná od odpovědi u mladších dospělých. Doporučené dávkování je založeno na farmakokinetickém profilu a znalostech ze studií s tezakaftorem/ivakaftorem (TEZ/IVA) v kombinaci s IVA a s IVA v monoterapii (viz body 4.2 a 5.2). Interakce s léčivými přípravky
Induktory CYP3A Při souběžném použití induktorů CYP3A se expozice IVA významně snižuje a očekává se, že se sníží expozice ELX a TEZ, což může vést ke snížené účinnosti IVA/TEZ/ELX a IVA. Proto se souběžné užívání se silnými induktory CYP3A nedoporučuje (viz bod 4.5).
Inhibitory CYP3A Při souběžném použití silných a středně silných inhibitorů CYP3A se expozice ELX, TEZ a IVA zvyšuje. Při souběžném použití se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku IVA/TEZ/ELX a IVA upravit (viz bod 4.5 a tabulka 2 v bodě 4.2).
Katarakta
U pediatrických pacientů léčených postupy zahrnujícími IVA byly pozorovány případy získaného zákalu čočky bez vlivu na zrak. Přestože v některých případech byly přítomny další rizikové faktory (např. použití kortikosteroidů, expozice záření), možné riziko souvislosti s léčbou IVA nelze vyloučit.
U pediatrických pacientů, u kterých se zahajuje léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, se doporučují vstupní a následná oftalmologická vyšetření (viz bod 5.3). Pomocné látky se známým účinkem
Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Léčivé přípravky ovlivňující farmakokinetiku ELX, TEZ a/nebo IVA
Induktory CYP3A ELX, TEZ a IVA jsou substráty CYP3A (IVA je citlivým substrátem CYP3A). Souběžné použití silných induktorů CYP3A může vést ke sníženým expozicím, a tedy snížené účinnosti IVA/TEZ/ELX. Souběžné podávání IVA s rifampicinem, silným induktorem CYP3A, významně snížilo plochu pod křivkou (area under the curve, AUC) IVA o 89 %. Očekává se, že expozice ELX a TEZ se při souběžném podávání se silnými induktory CYP3A také sníží; proto se souběžné podávání se silnými induktory CYP3A nedoporučuje (viz bod 4.4).
Příklady silných induktorů CYP3A:
• rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin a třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Inhibitory CYP3A Souběžné podávání s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP3A, zvýšilo AUC ELX 2,8násobně a AUC TEZ 4,0- až 4,5násobně. Při souběžném podávání s itrakonazolem a ketokonazolem se AUC IVA zvýšila 15,6násobně, respektive 8,5násobně. Při souběžném použití se silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku IVA/TEZ/ELX a IVA snížit (viz tabulka 2 v bodě 4.2 a bod 4.4).
Příklady silných inhibitorů CYP3A:
Simulace naznačily, že při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A flukonazolem, erythromycinem a verapamilem, se může AUC ELX a TEZ zvýšit přibližně 1,9- až 2,3násobně. Při souběžném podávání s flukonazolem se AUC IVA zvýšila 2,9násobně. Při souběžném použití se středně silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku IVA/TEZ/ELX a IVA snížit (viz tabulka 2
v bodě 4.2 a bod 4.4). Příklady středně silných inhibitorů CYP3A:
flukonazol
erythromycin
Při souběžném podávání s grapefruitovou šťávou, která obsahuje jednu nebo více složek, jenž středně silně inhibují CYP3A, se může zvýšit expozice ELX, TEZ a IVA. V průběhu léčby IVA/TEZ/ELX a IVA je třeba se vyhnout jídlům nebo nápojům s obsahem grapefruitu (viz bod 4.2).
Ciprofloxacin Kombinace ELX/TEZ/IVA nebyla hodnocena z hlediska souběžného používání s ciprofloxacinem. Ciprofloxacin však neměl žádný klinicky relevantní účinek na expozici TEZ nebo IVA a neočekává se, že bude mít klinicky relevantní účinek na expozici ELX. Proto není nutné upravovat dávkování při souběžném podávání IVA/TEZ/ELX s ciprofloxacinem.
Potenciál pro interakce s transportéry Studie in vitro ukázaly, že ELX je substrátem efluxních transportérů glykoproteinu P (P-gp) a proteinu rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistance protein, BCRP), ale není substrátem polypeptidů transportujících organické anionty (organic-anion-transporting polypeptides, OATPs) OATP1B1 nebo OATP1B3. Neočekává se, že by expozice ELX byla významně ovlivněna souběžným podáváním inhibitorů P-gp a BCRP vzhledem k jeho vysokému součiniteli propustnosti a nízké pravděpodobnosti vyloučení v intaktní formě.
Studie in vitro prokázaly, že TEZ je substrátem OATP1B1, efluxních transportérů P-gp a BCRP. TEZ není substrátem OATP1B3. Neočekává se, že by expozice TEZ byla významně ovlivněna souběžně podávanými inhibitory OATP1B1, P-gp nebo BCRP vzhledem k jeho vysokému součiniteli propustnosti a nízké pravděpodobnosti vyloučení v intaktní formě. Expozice M2-TEZ (metabolitu TEZ) však může být zvýšená působením inhibitorů P-gp. V případě použití inhibitorů P-gp (např. cyklosporinu) s IVA/TEZ/ELX je proto nutné postupovat s opatrností.
Studie in vitro prokázaly, že IVA není substrátem OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. IVA a jeho metabolity jsou substráty BCRP v podmínkách in vitro. Vzhledem k jeho vysokému součiniteli propustnosti a nízké pravděpodobnosti vyloučení v intaktní formě se neočekává, že by souběžné podávání inhibitorů BCRP měnilo expozici IVA a M1-IVA a obdobně se neočekává, že by jakékoliv potenciální změny v expozici M6-IVA mohly být klinicky relevantní.
Léčivé přípravky ovlivněné působením ELX, TEZ a/nebo IVA Substráty CYP2C9 IVA může inhibovat CYP2C9, proto se při souběžném podávání warfarinu s IVA/TEZ/ELX a IVA doporučuje sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (international normalized ratio, INR). Mezi další léčivé přípravky, jejichž expozice může být zvýšená, patří glimepirid a glipizid; tyto léčivé přípravky je nutné používat s opatrností. Potenciál pro interakce s transportéry Souběžné podávání IVA nebo TEZ/IVA s digoxinem, citlivým substrátem P-gp, zvýšilo AUC digoxinu 1,3násobně, což odpovídá slabé inhibici P-gp IVA. Podávání IVA/TEZ/ELX a IVA může zvýšit systémovou expozici léčivých přípravků, které jsou citlivými substráty P-gp, což může zvyšovat nebo prodlužovat jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Při souběžném podávání s digoxinem nebo jinými substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem, např. cyklosporinem, everolimem, sirolimem a takrolimem, je třeba postupovat s opatrností a doporučuje se vhodný monitoring.
ELX a M23-ELX inhibují vychytávání OATP1B1 a OATP1B3 in vitro. TEZ/IVA zvýšily AUC pitavastatinu, substrátu OATP1B1, 1,2násobně. Souběžné podávání s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA může zvýšit expozici léčivých přípravků, které jsou substráty těchto transportérů, např. statinů, glyburidu, nateglinidu a repaglinidu. Při souběžném použití se substráty OATP1B1 nebo OATP1B3 se
ELX a IVA jsou inhibitory BCRP. Souběžné podávání IVA/TEZ/ELX a IVA může zvýšit expozici léčivých přípravků, které jsou substráty BCRP, např. rosuvastatinu. Při souběžném použití se substráty BCRP využijte vhodný monitoring.
Hormonální antikoncepce IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA byl hodnocen s ethinylestradiolem/levonorgestrelem a bylo zjištěno, že nemá žádný klinicky relevantní vliv na expozice perorální antikoncepce. Neočekává se, že by měly IVA/TEZ/ELX a IVA vliv na účinnost perorální antikoncepce. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (300 - 1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu ELX, TEZ nebo IVA
Z omezených údajů vyplývá, že se ELX, TEZ a IVA vylučují do lidského mateřského mléka a byly stanoveny v plazmě kojených novorozenců/dětí léčených matek. Informace o účincích IVA/TEZ/ELX na kojené novorozence/děti nejsou dostatečné. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání IVA/TEZ/ELX.
Fertilita Údaje týkající se účinku ELX, TEZ a IVA na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. TEZ neměl
u samců a samic potkana žádný vliv na parametry fertility a reprodukční výkonnosti při klinicky relevantních expozicích. ELX a IVA měly vliv na fertilitu u potkanů (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientů léčených IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, TEZ/IVA v kombinaci s IVA, stejně jako u pacientů léčených IVA, byly hlášeny případy závratě (viz bod 4.8). Pacienti, u kterých se závrať objeví, musí být poučeni, aby neřídili dopravní prostředky ani neobsluhovali stroje, dokud příznaky neodezní.
Nejčastějšími nežádoucími účinky, které se vyskytly u pacientů ve věku od 12 let užívajících IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, byly bolest hlavy (17,3 %), průjem (12,9 %), infekce horních cest dýchacích (11,9 %) a zvýšení hladiny aminotrasferáz (10,9 %).
U pacientů ve věku od 12 let byly hlášeny závažné nežádoucí účinky ve formě vyrážky u 1,5 % pacientů léčených IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA (viz bod 4.4). Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Tabulka 4 shrnuje nežádoucí účinky pozorované při užívání IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, TEZ/IVA v kombinaci s IVA a IVA v monoterapii. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a frekvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není
známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
| Tabulka 4: Nežádoucí účinky | Tabulka 4: Nežádoucí účinky | Tabulka 4: Nežádoucí účinky |
|---|---|---|
| Třída orgánových systémů podle databáze MedDRA | Nežádoucí účinky | Frekvence |
| Infekce a infestace | Infekce horních cest dýchacích*, nazofaryngitida | velmi časté |
| Infekce a infestace | Rinitida*, chřipka* | časté |
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita | není známo |
| Poruchy metabolismu a výživy | Hypoglykemie* | časté |
| Psychiatrické poruchy | Deprese, změny chování | není známo |
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy*, závrať* | velmi časté |
| Poruchy ucha a labyrintu<br><br> | Bolest ucha, ušní diskomfort, tinitus, překrvení bubínku, vestibulární porucha | časté |
| Poruchy ucha a labyrintu<br><br> | Kongesce ucha | méně časté |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Orofaryngeální bolest, nazální kongesce* | velmi časté |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Rinorea*, kongesce vedlejších nosních dutin, faryngeální erytém, abnormální dýchání* | časté |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Sípání* | méně časté |
| Gastrointestinální poruchy<br><br> | Průjem*, bolest břicha* | velmi časté |
| Gastrointestinální poruchy<br><br> | Nauzea, bolest horní části břicha*, flatulence* | časté |
| Poruchy jater a žlučových cest<br><br> | Zvýšené hladiny aminotransferáz | velmi časté |
| Poruchy jater a žlučových cest<br><br> | Zvýšená hladina alaninaminotransferázy* | velmi časté |
| Poruchy jater a žlučových cest<br><br> | Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy* | velmi časté |
| Poruchy jater a žlučových cest<br><br> | Poškození jater†, zvýšení hladiny celkového bilirubinu† | není známo |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážka* | velmi časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Akné*, pruritus* | časté |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu<br><br> | Útvar v prsu | časté |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu<br><br> | Zánět prsu, gynekomastie, porucha bradavky, bolest bradavky | méně časté |
| Vyšetření | Bakterie ve sputu, zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi* | velmi časté |
| Vyšetření | Zvýšený krevní tlak* | méně časté |
| * Nežádoucí účinky pozorované během klinických studií s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. † Poškození jater (zvýšení hladin ALT, AST a celkového bilirubinu) hlášené s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA z údajů po uvedení na trh. Frekvenci z dostupných údajů nelze určit. | * Nežádoucí účinky pozorované během klinických studií s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. † Poškození jater (zvýšení hladin ALT, AST a celkového bilirubinu) hlášené s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA z údajů po uvedení na trh. Frekvenci z dostupných údajů nelze určit. | * Nežádoucí účinky pozorované během klinických studií s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. † Poškození jater (zvýšení hladin ALT, AST a celkového bilirubinu) hlášené s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA z údajů po uvedení na trh. Frekvenci z dostupných údajů nelze určit. |
Údaje o bezpečnosti z následujících studií odpovídaly údajům o bezpečnosti zjištěným ve studii 445102.
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie u 107 pacientů ve věku od 12 let v délce 4 týdnů (studie 445-103).
Otevřená studie bezpečnosti a účinnosti v délce 192 týdnů (studie 445-105) u 506 pacientů, kteří přešli ze studií 445-102 a 445-103.
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie u 258 pacientů ve věku od 12 let v délce 8 týdnů (studie 445-104).
Otevřená studie v délce 24 týdnů (studie 445-106) u 66 pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let.
Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů (studie 445-116) u 121 pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let.
Dvoufázová (část A a část B) otevřená studie bezpečnosti a účinnosti v délce 192 týdnů (studie 445-107) u 64 pacientů ve věku od 6 let, kteří přešli ze studie 445-106.
Otevřená studie v délce 24 týdnů (studie 445-111) u 75 pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let.
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů (studie 445-
Během otevřených studií byla u některých pacientů léčba ukončena kvůli zvýšeným hladinám aminotransferáz. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy ukončení léčby kvůli zvýšeným hladinám aminotransferáz (viz bod 4.4).
Případy vyrážky Studie u pacientů starších 12 let léčených IVA/TEZ/ELX ukázala, že incidence případů vyrážky (např. vyrážky, pruritické vyrážky) byla 10,9 % (studie 445-102) v porovnání s 6,5 % u pacientů léčených placebem. U pediatrické populace byla míra incidence vyšší (podrobnosti naleznete v bodě Pediatrická populace). Incidence případů vyrážky podle pohlaví pacientů byla 5,8 % u mužů a 16,3 % u žen
Obecně se případy vyrážky obvykle vyskytují během prvního měsíce léčby. Většina příhod byla mírné až střední závažnosti a ve vzácných případech byla vyrážka spojena s dalšími příznaky, jako je horečka nebo otok obličeje. Ve většině případů se v podávání IVA/TEZ/ELX pokračovalo a vyrážka ustoupila bez léčby.
Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy Ve studii 445-102 byla incidence maximální hladiny kreatinfosfokinázy odpovídající > 5 × ULN 10,4 % u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX a 5,0 % u pacientů léčených placebem. Pozorovaná zvýšení hladin kreatinfosfokinázy byla všeobecně přechodná a asymptomatická a mnohým z nich předcházelo cvičení.
Zvýšený krevní tlak Ve studii 445-102 bylo maximální zvýšení průměrného systolického a diastolického krevního tlaku oproti výchozí hodnotě 3,5 mmHg, respektive 1,9 mmHg u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX (výchozí hodnota: 113 mmHg systolický a 69 mmHg diastolický) a 0,9 mmHg, respektive 0,5 mmHg
Podíl pacientů, kteří měli systolický krevní tlak > 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg při alespoň dvou příležitostech, byl 5,0 %, respektive 3,0 % u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX, ve srovnání s 3,5 %, respektive 3,5 % u pacientů léčených placebem.
Pediatrická populace Údaje o bezpečnosti IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA ve studiích 445-102, 445-103, 445-104, 445106, 445-111 a 445-124 byly hodnoceny u 272 pacientů ve věku od 2 let do méně než 18 let. Bezpečnostní profil je celkově konzistentní u pediatrických a dospělých pacientů. Během studie 445-106 u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let byly incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) odpovídajících > 8násobku, > 5násobku nebo > 3násobku ULN 0 %, 1,5 %, respektive 10,6 %. U žádného z pacientů léčených IVA/TEZ/ELX nebyly hladiny aminotransferáz zvýšené na > 3násobek ULN spojeny se zvýšenou hladinou celkového bilirubinu na > 2násobek ULN ani nedošlo k přerušení léčby z důvodu zvýšení hladin aminotransferáz (viz bod 4.4). Během studie 445-111 u pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let byly incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) odpovídajících > 8násobku, > 5násobku nebo > 3násobku ULN 1,3 %, 2,7 %, respektive 8,0 %. U žádného z pacientů léčených IVA/TEZ/ELX nebyly hladiny aminotransferáz zvýšené na > 3násobek ULN spojeny se zvýšenou hladinou celkového bilirubinu na > 2násobek ULN ani nedošlo k přerušení léčby z důvodu zvýšení hladin aminotransferáz (viz bod 4.4). Vyrážka Zatímco studie u pacientů starších 12 let ukázaly míru incidence 10,9 % (studie 445-102), u pacientů ve věku mezi 6 a 11 roky byla míra incidence 24,2 % (studie 445-106). Během studie 445-111
u pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let zaznamenalo 15 (20,0 %) osob alespoň 1 případ vyrážky, 4 ženy (9,8 %) a 11 mužů (32,4 %). Lentikulární opacita
U jednoho pacienta se vyskytl nežádoucí účinek lentikulární opacity.
Změny chování Většina případů změn chování byla hlášena u mladších dětí ve věku 2-5 let. Jiné zvláštní populace S výjimkou rozdílu podle pohlaví u případů vyrážky byl bezpečnostní profil IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA všeobecně podobný u všech podskupin pacientů, včetně analýzy podle věku, hodnoty usilovně vydechnutého objemu vzduchu za 1 sekundu vyjádřené v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in one second, ppFEV1) na začátku studie a zeměpisných oblastí. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování
ELX a TEZ jsou korektory CFTR, které se váží na různá místa proteinu CFTR a mají aditivní účinek při usnadnění zpracování a přenosu CFTR v buňce, čímž zvyšují množství proteinu CFTR na buněčném povrchu, ve srovnání s jednotlivými molekulami samostatně. IVA umocňuje pravděpodobnost otevírání kanálu tvořeného CFTR proteinem (gating) na buněčném povrchu. Kombinovaným účinkem ELX, TEZ a IVA je zvýšené množství a funkce CFTR na buněčném povrchu, což vede ke zvýšené aktivitě CFTR, měřeno transportem chloridových iontů zprostředkovaným CFTR. Test transportu chloridových iontů zprostředkovaného CFTR na buňkách štítné žlázy potkana kmene Fischer (FRT) exprimujících mutantní CFTR Odpověď mutantního proteinu CFTR (v podobě transportu chloridových iontů) na IVA/TEZ/ELX byla stanovena pomocí elektrofyziologických studií provedených v Ussingově komůrce s využitím panelu buněčných linií FRT transfekovaných jednotlivými mutacemi CFTR. Použití IVA/TEZ/ELX zvýšilo transport chloridových iontů v buňkách FRT exprimujících vybrané mutace CFTR. Prahová hodnota odpovědi CFTR (v podobě transportu chloridových iontů) in vitro byla stanovena jako čistý nárůst o nejméně 10 % normálu oproti výchozí hodnotě, protože je prediktivní, nebo lze očekávat, že předpoví klinickou odpověď. U jednotlivých mutací nekoreluje velikost čisté změny oproti výchozímu stavu v transportu chloridových iontů zprostředkovaném CFTR in vitro s velikostí klinické odpovědi. Na základě in vitro údajů získaných s využitím FRT buněk je pravděpodobné, že přítomnost jedné mutace CFTR odpovídající na podání IVA/TEZ/ELX povede u CF ke klinické odpovědi.
| Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů | Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů | Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů | Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů | Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů |
|---|---|---|---|---|
| 293A→G 314del9 546insCTA 548insTAC 711+3A→G* 1140-1151dup 1461insGAT 1507_1515del9 2055del9 2183A→G 2789+5G→A* 2851A/G 3007del6 3132T→G 3141del9 3143del9 3272-26A→G*† 3331del6 3410T→C | E264V E282D E292K E384K E403D E474K E527G E588V E822K<br><br>E831X E1104K E1104V E1126K E1221V E1228K E1409K<br><br>E1433K<br><br>F87L<br><br>F191V<br><br><br> | H939R<br><br>H939R;H949L‡ H954P H1054D<br><br>H1079P<br><br>H1085P<br><br>H1085R<br><br>H1375N<br><br>H1375P I86M<br>I105N<br><br><br>I125T<br><br><br>I148L<br><br><br>I148N<br><br><br>I175V<br><br><br>I331N<br><br><br>I336K I336L I444S<br> | N1088D N1195T N1303I N1303K* P5L† P67L* P111L P140S P205S P439S P499A P574H P750L P798S P988R P1013H P1013L P1021L P1021T | S108F S158N S182R S308P S341P S364P S434P S492F S519G S531P S549I S549N S549R* S557F S589I S589N S624R S686Y S737F |
| Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů | Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů | Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů | Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů | Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů |
|---|---|---|---|---|
| 3523A→G 3601A→C 3761T→G 3791C/T 3849+10kbC→T*† 3850G→A 3978G→C A46D A62P A107G A120T A141D A155P A234D A234V A238V A309D A349V A357T A455E*† A455V A457T A462P A534E A554E A566D A872E A1006E A1025D A1067P A1067T A1067V A1081V A1087P A1319E A1374D A1466S C225R C491R C590Y C866Y c.1367_1369dupTTG D58H D58V D110E D110H D110N D192G D192N D373N D426N D443Y D443Y;G576A;R668C‡ D529G D565G D567N D579G D614G D651H D651N | F200I<br><br>F311del<br><br>F311L<br><br>F312del<br><br>F433L<br><br>F508C;S1251 N‡<br><br>F508del*<br><br>F508del;R1438W‡<br><br>F575Y<br><br>F587I<br><br>F587L<br><br>F693L(TTG)<br><br>F932S<br><br>F1016S<br><br>F1052V<br><br>F1074L<br><br>F1078S<br><br>F1099L<br><br>F1107L<br><br>G27E G27R<br><br>G126D<br><br><br>G178E<br><br><br>G178R<br><br><br>G194R<br><br><br>G194V<br><br><br>G213E G213E;R668C‡ G213V G226R<br><br><br>G239R G253R<br><br>G314E<br><br><br>G314R G424S G437D<br><br>G461R G461V G463V G480C G480D G480S<br><br><br><br><br>G500D<br><br><br>G545R<br><br><br>G551A<br><br><br>G551D*<br><br><br>G551R G551S G576A;R668C‡ G576A;S1359Y‡ G622D G622V G628A G628R G85E*† G930E G970D G970S G970V G1047D<br><br><br><br><br><br><br><br><br> | I497S I502T I506L I506V I506V;D1168G‡ I521S I530N I556V I586V I601F I618N I618T I980K I1023R I1139V I1203V I1234L I1234V I1269N I1366N I1366T<br><br>K162E<br><br>K464E<br><br>K464N<br><br>K522E<br><br>K522Q<br><br>K951E<br><br>K1060T<br>L15P<br><br><br>L15P;L1253F‡ L32P L88S L102R;F1016S‡ L137P L159S L165S L167R L206W*† L210P<br><br>L293P L327P L333F L333H<br><br><br><br><br><br><br>L346P<br><br><br>L441P L453S L467F L558F L619S L633P L636P L927P L967F;L1096R‡ L973F L1011S L1065R L1077P*† L1227S L1324P L1335P<br><br><br> | P1372T<br>Q30P Q98P Q98R<br><br>Q151K<br><br>Q179K<br><br>Q237E<br><br>Q237H<br><br>Q237P<br><br>Q359K;T360K‡<br><br>Q359R<br><br>Q372H<br><br>Q493L<br><br>Q493R<br><br>Q552P<br><br>Q1012P<br><br>Q1209P<br><br>Q1291H<br><br>Q1291R<br><br>Q1313K<br><br>Q1352H<br>R31L<br><br><br>R74Q R74Q;R297Q‡ R74Q;V201M;D1270N‡ R74W R74W;D1270N‡ R74W;R1070W;D1270N‡ R74W;S945L‡ R74W;V201M‡ R74W;V201M;D1270N‡ R74W;V201M;L997F‡ R75L R75Q;L1065P‡ R75Q;N1088D‡ R75Q;S549N‡<br><br>R117C†<br><br><br>R117C;G576A;R668C‡<br><br><br>R117G<br><br><br>R117H*<br><br><br>R117L<br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br>R117L;L997F‡ R117P R248K R258G R297Q<br><br>R334L<br><br><br>R334Q<br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br>R334W† R347H* R347L R347P R352Q R352W R516S R553Q R555G R600S R709Q R751L<br> | S821G<br><br>S898R S912L S912L;G1244V‡ S912T<br><br>S945L*†<br><br>S955P<br><br>S977F<br><br>S977F;R1438W‡<br><br>S1045Y<br><br>S1118F<br><br>S1159F<br><br>S1159P<br><br>S1188L<br><br>S1251N<br><br>S1255P T338I T351I T351S T351S;R851L‡<br><br>T388M T465I T501A T582S T908N T990I<br><br>T1036N*<br><br><br>T1057R<br><br><br>T1086A<br><br><br>T1086I<br><br><br>T1246I<br><br><br>T1299I<br><br><br>T1299K V11I V93D V201M V232A V232D V317A V322M V392G V456A V456F V520I V562I;A1006E‡ V562L V591A<br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br>V603F V920L V920M V1008D V1010D V1153E V1240G V1293G<br><br>V1293I<br><br>V1415F<br><br>W202C W361R<br><br>W496R<br><br><br><br><br> |
| Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů | Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů | Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů | Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů | Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů |
|---|---|---|---|---|
| D806G D924N D979A D979V D985H D985Y D993A D993G<br><br>D993Y D1152A D1152H*† D1270N*<br><br>D1270Y<br><br>D1312G<br><br>D1377H<br><br>D1445N E56K E60K<br><br>E92K<br><br>E116K<br><br><br>E116Q<br><br><br>E193K<br><br><br>E217G<br><br><br> | G1047R G1061R G1069R G1123R G1173S G1237V G1244E G1244R G1247R G1249E<br><br>G1249R<br><br>G1265V<br><br>G1298V<br><br>G1349D<br><br>G149R;G576A;R668C‡<br>H139L<br><br><br>H139R<br><br><br>H146R<br><br><br>H199Q<br><br><br>H199Y H609L<br><br><br>H620P<br>H620Q<br> | L1388P L1480P M150K M150R M152L M152V M265R M348K M394L M469V M498I M952I<br><br>M952T<br><br>M961L M1101K*†<br><br>M1137R<br><br>M1137V<br><br>M1210K<br>N186K<br><br><br>N187K<br><br><br>N396Y<br><br>N418S<br><br><br><br><br>N900K<br> | R792G R792Q R810G<br><br>R851L R933G R1048G R1066C†<br><br>R1066G<br>R1066H*†<br><br><br>R1070P<br>R1070Q R1070W R1162Q R1239S<br><br><br>R1283G<br><br>R1283M<br><br>R1283S<br><br>R1438W<br>S13F<br><br><br>S13P<br><br><br>S18I<br><br><br>S18N<br><br><br>S50P<br> | W1098C W1282G W1282R Y89C Y109H Y109N Y122C Y161C Y161D Y161S Y301C Y563N Y913S Y919C Y1014C Y1032C Y1032N Y1073C Y1092H Y1381H |
| Existují pacienti s CF, u nichž se vyskytují dvě vzácné non-F508del CFTR mutace neuvedené v tabulce 5. Pokud se u nich nevyskytují dvě mutace třídy I (nulové mutace, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR) (viz bod 4.1), mohou odpovídat na léčbu. V těchto případech, pokud lékař usoudí, že potenciální přínosy převažují nad potenciálními riziky, může být zváženo použití přípravku Kaftrio, které má probíhat pod pečlivým lékařským dohledem.<br><br>Každá jednotlivá diagnóza CF má být stanovena na základě doporučených diagnostických postupů a klinického posouzení, protože existuje značná variabilita fenotypu u pacientů se stejným genotypem.<br><br>⁎ Mutace podpořené klinickými údaji. † Mutace podpořené údaji z reálné praxe u ≥ 5 pacientů. ‡ Komplexní/složené mutace, kde se na jedné alele genu pro CFTR vyskytuje více mutací; ty jsou přítomny nezávisle na přítomnosti mutací na druhé alele. Mutace bez anotace jsou zahrnuty na základě testu provedeného na buňkách FRT, v němž pozitivní odpověď svědčí o klinické odpovědi. | Existují pacienti s CF, u nichž se vyskytují dvě vzácné non-F508del CFTR mutace neuvedené v tabulce 5. Pokud se u nich nevyskytují dvě mutace třídy I (nulové mutace, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR) (viz bod 4.1), mohou odpovídat na léčbu. V těchto případech, pokud lékař usoudí, že potenciální přínosy převažují nad potenciálními riziky, může být zváženo použití přípravku Kaftrio, které má probíhat pod pečlivým lékařským dohledem.<br><br>Každá jednotlivá diagnóza CF má být stanovena na základě doporučených diagnostických postupů a klinického posouzení, protože existuje značná variabilita fenotypu u pacientů se stejným genotypem.<br><br>⁎ Mutace podpořené klinickými údaji. † Mutace podpořené údaji z reálné praxe u ≥ 5 pacientů. ‡ Komplexní/složené mutace, kde se na jedné alele genu pro CFTR vyskytuje více mutací; ty jsou přítomny nezávisle na přítomnosti mutací na druhé alele. Mutace bez anotace jsou zahrnuty na základě testu provedeného na buňkách FRT, v němž pozitivní odpověď svědčí o klinické odpovědi. | Existují pacienti s CF, u nichž se vyskytují dvě vzácné non-F508del CFTR mutace neuvedené v tabulce 5. Pokud se u nich nevyskytují dvě mutace třídy I (nulové mutace, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR) (viz bod 4.1), mohou odpovídat na léčbu. V těchto případech, pokud lékař usoudí, že potenciální přínosy převažují nad potenciálními riziky, může být zváženo použití přípravku Kaftrio, které má probíhat pod pečlivým lékařským dohledem.<br><br>Každá jednotlivá diagnóza CF má být stanovena na základě doporučených diagnostických postupů a klinického posouzení, protože existuje značná variabilita fenotypu u pacientů se stejným genotypem.<br><br>⁎ Mutace podpořené klinickými údaji. † Mutace podpořené údaji z reálné praxe u ≥ 5 pacientů. ‡ Komplexní/složené mutace, kde se na jedné alele genu pro CFTR vyskytuje více mutací; ty jsou přítomny nezávisle na přítomnosti mutací na druhé alele. Mutace bez anotace jsou zahrnuty na základě testu provedeného na buňkách FRT, v němž pozitivní odpověď svědčí o klinické odpovědi. | Existují pacienti s CF, u nichž se vyskytují dvě vzácné non-F508del CFTR mutace neuvedené v tabulce 5. Pokud se u nich nevyskytují dvě mutace třídy I (nulové mutace, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR) (viz bod 4.1), mohou odpovídat na léčbu. V těchto případech, pokud lékař usoudí, že potenciální přínosy převažují nad potenciálními riziky, může být zváženo použití přípravku Kaftrio, které má probíhat pod pečlivým lékařským dohledem.<br><br>Každá jednotlivá diagnóza CF má být stanovena na základě doporučených diagnostických postupů a klinického posouzení, protože existuje značná variabilita fenotypu u pacientů se stejným genotypem.<br><br>⁎ Mutace podpořené klinickými údaji. † Mutace podpořené údaji z reálné praxe u ≥ 5 pacientů. ‡ Komplexní/složené mutace, kde se na jedné alele genu pro CFTR vyskytuje více mutací; ty jsou přítomny nezávisle na přítomnosti mutací na druhé alele. Mutace bez anotace jsou zahrnuty na základě testu provedeného na buňkách FRT, v němž pozitivní odpověď svědčí o klinické odpovědi. | Existují pacienti s CF, u nichž se vyskytují dvě vzácné non-F508del CFTR mutace neuvedené v tabulce 5. Pokud se u nich nevyskytují dvě mutace třídy I (nulové mutace, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR) (viz bod 4.1), mohou odpovídat na léčbu. V těchto případech, pokud lékař usoudí, že potenciální přínosy převažují nad potenciálními riziky, může být zváženo použití přípravku Kaftrio, které má probíhat pod pečlivým lékařským dohledem.<br><br>Každá jednotlivá diagnóza CF má být stanovena na základě doporučených diagnostických postupů a klinického posouzení, protože existuje značná variabilita fenotypu u pacientů se stejným genotypem.<br><br>⁎ Mutace podpořené klinickými údaji. † Mutace podpořené údaji z reálné praxe u ≥ 5 pacientů. ‡ Komplexní/složené mutace, kde se na jedné alele genu pro CFTR vyskytuje více mutací; ty jsou přítomny nezávisle na přítomnosti mutací na druhé alele. Mutace bez anotace jsou zahrnuty na základě testu provedeného na buňkách FRT, v němž pozitivní odpověď svědčí o klinické odpovědi. |
Farmakodynamické účinky Účinky na množství chloridových iontů v potu
Ve studii 445-103 (pacienti homozygotní nosiči mutace F508del) byl léčebný rozdíl v průměrné absolutní změně množství chloridových iontů v potu ve 4. týdnu oproti výchozí hodnotě IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s TEZ/IVA v kombinaci s IVA -45,1 mmol/l (95% CI: -50,1; -40,1; p < 0,0001).
Ve studii 445-104 (pacienti heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace na druhé alele s defektem otevírání kanálu nebo reziduální aktivitou CFTR) byla průměrná absolutní změna množství chloridových iontů v potu v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě ve skupině užívající IVA/TEZ/ELX
v kombinaci s IVA -22,3 mmol/l (95% CI: -24,5; -20,2; p < 0,0001). Léčebný rozdíl IVA/TEZ/ELX
v kombinaci s IVA v porovnání s kontrolní skupinou (skupina IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA) byl -23,1 mmol/l (95% CI: -26,1; -20,1; p < 0,0001).
Ve studii 445-106 (pacienti ve věku od 6 let do méně než 12 let, kteří jsou homozygotní nosiči mutace F508del nebo heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí) byla průměrná absolutní změna množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu (n = 60) oproti výchozí hodnotě (n = 62) -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7; -58,2)*. Průměrná absolutní změna množství chloridových iontů
Ve studii 445-116 (pacienti ve věku od 6 let do méně než 12 let, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí) měla léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s placebem za následek pokles množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu. Průměrný léčebný rozdíl (stanovený metodou nejmenších čtverců) absolutní změny množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě ve skupině s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA oproti skupině s placebem byl -51,2 mmol/l (95% CI: -55,3; -47,1; nominální hodnota p < 0,0001).
Ve studii 445-124 (pacienti ve věku od 6 let s kvalifikující mutací non-F508del CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX [viz tabulka 6]) byla průměrná absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu ve
Účinky na kardiovaskulární systém Účinek na QT interval Při dávkách do 2násobku maximální doporučené dávky ELX a do 3násobku maximální doporučené dávky TEZ a IVA nebyl u zdravých jedinců interval QT/QTc prodloužen v klinicky významném rozsahu. Srdeční frekvence Ve studii 445-102 bylo u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX pozorováno průměrné snížení srdeční frekvence o 3,7 až 5,8 tepů za minutu (beats per minute, bpm) oproti výchozí hodnotě (76 bpm). Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA u pacientů s CF byla prokázána v šesti studiích fáze 3. Pacienti zahrnutí v těchto studiích byli homozygotními nosiči mutace F508del nebo heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí (MF), defektem otvírání kanálu, nebo reziduální aktivitou CFTR na druhé alele. Do studie 445-124 byli zařazeni pacienti s alespoň jednou kvalifikující mutací non-F508del CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX (viz tabulka 6).
Studie 445-102 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů u pacientů s mutací F508del na jedné alele a MF mutací na druhé alele. Pacienti s CF vhodní pro účely této studie museli být buď nositeli mutací třídy I předurčující nulovou produkci CFTR (zahrnující nonsense mutace, kanonické sestřihové mutace, frameshift mutace (inzerce, delece) spočívající v malém (≤ 3 nukleotidy) nebo větším (> 3 nukleotidy) posunu čtecího rámce), nebo missense mutací, které vedou k produkci CFTR proteinu, který neumožňuje transport chloridových iontů a neodpovídá na IVA a TEZ/IVA in vitro. Nejčastější alely s minimální funkcí hodnocené ve studii byly G542X, W1282X, R553X a R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A a 1898+1G→A; 3659delC a 394delTT; CFTRdele2,3; a N1303K, I507del, G85E, R347P a R560T. Pro podávání placeba nebo IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA bylo randomizováno celkem 403 pacientů ve věku od 12 let (průměrný věk 26,2 roku). Pacienti měli ppFEV1 při screeningu v rozmezí 40 - 90 %. Průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie byla 61,4 % (rozmezí: 32,3 %; 97,1 %).
Studie 445-103 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie v délce 4 týdnů
u pacientů, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del. Celkem 107 pacientům ve věku od 12 let (průměrný věk 28,4 roku) byl nasazen TEZ/IVA v kombinaci s IVA během otevřeného zaváděcího (run-in) období v délce 4 týdnů, a poté byli randomizováni a byl jim podán buď IVA/TEZ/ELX
v kombinaci s IVA, nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA během dvojitě zaslepeného období léčby v délce 4 týdnů. Pacienti měli ppFEV1 při screeningu mezi 40-90 %. Průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie, po zaváděcím období užívání, byla 60,9 % (rozmezí: 35,0 %; 89,0 %).
Studie 445-104 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie v délce 8 týdnů
u pacientů, kteří byli heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace na druhé alele s defektem otevírání kanálků (gating) nebo reziduální aktivitou CFTR (RF). Celkem 258 pacientům ve věku od 12 let (průměrný věk 37,7 roku) byl podávaný buď IVA (F/gating), nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA (F/RF) během otevřeného zaváděcího (run-in) období v délce 4 týdnů a pacientům s genotypem F/R117H byl podáván IVA během zaváděcího období. Pacienti byli poté randomizováni k léčbě buď IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, nebo pokračující léčbě modulátorem CFTR, který dostávali během zaváděcího období. Pacienti měli při screeningu ppFEV1 mezi 40-90 %. Průměrná výchozí hodnota ppFEV1, po zaváděcím období, byla 67,6 % (rozmezí: 29,7 %, 113,5 %).
Studie 445-106 byla otevřená studie v délce 24 týdnů u pacientů, kteří byli homozygotní nosiči mutace F508del nebo heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí. Celkem
66 pacientům ve věku od 6 let do méně než 12 let (průměrný věk na začátku studie 9,3 let) byly podávány dávky založené na tělesné hmotnosti. Pacientům s tělesnou hmotností < 30 kg na začátku studie byly podávány dvě tablety IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ráno a jedna tableta IVA 75 mg večer. Pacientům s tělesnou hmotností ≥ 30 kg na začátku studie byly podávány dvě tablety IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ráno a jedna tableta IVA 150 mg večer. Hodnota ppFEV1 při screeningu byla u pacientů ≥ 40 % a jejich tělesná hmotnost ≥15 kg. Průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie byla 88,8 % (rozmezí: 39,0 %; 127,1 %).
Studie 445-116 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let (průměrný věk na počátku studie 9,2 let) kteří byli heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí. Celkem 121 pacientů bylo randomizováno do skupiny buď s placebem nebo s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Pacientům, kterým byl podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA a na začátku studie měli tělesnou hmotnost < 30 kg, byly podávány dvě tablety IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ráno a jedna tableta IVA 75 mg večer. Pacientům, kteří měli na začátku studie tělesnou hmotnost ≥ 30 kg, byly podávány dvě tablety IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ráno a jedna tableta IVA 150 mg večer. Při screeningu
Studie 445-124 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie s paralelními skupinami v délce 24 týdnů u pacientů ve věku od 6 let. Pro studii byli způsobilí pacienti s alespoň jednou kvalifikující mutací non-F508del CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX (viz tabulka 6),
| Tabulka 6: Způsobilé mutace CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX | Tabulka 6: Způsobilé mutace CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX | Tabulka 6: Způsobilé mutace CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX | Tabulka 6: Způsobilé mutace CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX | Tabulka 6: Způsobilé mutace CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX |
|---|---|---|---|---|
| 2789+5G>A | D1152H | L997F | R117C | T338I |
| 3272-26A>G | G85E | M1101K | R347H | V232D |
| 3849+10kbC>T | L1077P | P5L | R347P | |
| A455E | L206W | R1066H | S945L |
Do studie bylo zařazeno celkem 307 pacientů, kterým byla podávána dávka podle jejich věku a tělesné hmotnosti. Pacientům ve věku od 6 let do méně než 12 let s tělesnou hmotností na začátku studie < 30 kg (n = 31) byl podáván ELX 100 mg jednou denně / TEZ 50 mg jednou denně / IVA 75 mg každých 12 hodin. Pacientům ve věku od 6 let do méně než 12 let s tělesnou hmotností na začátku studie ≥ 30 kg byl podáván ELX 200 mg jednou denně / TEZ 100 mg jednou denně / IVA 150 mg každých 12 hodin. Pacientům ve věku od 12 let na začátku studie byl podáván
ELX 200 mg jednou denně / TEZ 100 mg jednou denně / IVA 150 mg každých 12 hodin. Při screeningu měli pacienti ve věku od 6 let hodnotu ppFEV1 ≥ 40 % a ≤ 100 %. Průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie byla 67,7 % (rozmezí: 34,0 %; 108,7 %).
Pacienti v těchto studiích pokračovali v léčbě CF (např. bronchodilatancii, inhalačními antibiotiky, dornázou alfa a hypertonickým roztokem chloridu sodného), ale přerušili veškerou předešlou léčbu modulátory CFTR s výjimkou hodnocených léčivých přípravků. Pacienti měli potvrzenou diagnózu CF.
Studie CFD-016 byla observační, retrospektivní studie hodnotící klinické výstupy z reálné praxe
Pacienti, kteří měli infekci plic s kolonizací mikroorganismy přispívajícími k rychlejšímu zhoršení stavu plic, včetně, ale ne výhradně, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa nebo Mycobacterium abscessus, nebo kteří měli při screeningu zvýšenou hodnotu jaterních testů (ALT, AST, ALP nebo GGT ≥ 3 × ULN nebo celkový bilirubin ≥ 2× ULN), byli ze studií 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 a 445-124 vyloučeni. Pacienti ve studiích 445-102 a 445-103 byli způsobilí k převedení do otevřené prodloužené studie v délce 192 týdnů (studie 445-105).
Pacienti ve studiích 445-104, 445-106, 445-116 a 445-124 byli způsobilí k převedení do samostatných otevřených prodloužených studií.
Studie 445-102
Ve studii 445-102 byla primárním cílovým parametrem průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě. Léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA ve srovnání s placebem měla za následek statisticky významné zlepšení hodnoty ppFEV1 o 14,3 procentního bodu (95% CI: 12,7; 15,8; p < 0,0001) (viz tabulka 7). Průměrné zlepšení hodnoty ppFEV1 bylo pozorováno při prvním hodnocení 15. den a bylo zachováno po celé léčebné období trvající 24 týdnů. Zlepšení hodnot ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, hodnotu ppFEV1 na začátku studie, pohlaví a zeměpisnou oblast.
Celkem 18 pacientů užívajících IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA mělo na začátku studie ppFEV1 < 40 procentních bodů. Bezpečnost a účinnost v této podskupině byly shodné s těmi, které byly pozorovány v celkové populaci. Průměrný léčebný rozdíl v této podskupině u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s pacienty s placebem pro absolutní změnu hodnoty ppFEV1 do 24. týdne byl 18,4 procentního bodu (95% CI: 11,5; 25,3).
Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků naleznete v tabulce 7.
| Tabulka 7: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-102 ) | Tabulka 7: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-102 ) | Tabulka 7: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-102 ) | Tabulka 7: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-102 ) |
|---|---|---|---|
| Analýza | Statistika | Placebo N = 203 | IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA N = 200 |
| Primární | Primární | Primární | Primární |
| Výchozí hodnota ppFEV1 | Průměr (SD) | 61,3 (15,5) | 61,6 (15,0) |
| Absolutní změna hodnoty ppFEV1 od výchozí hodnoty do 24. týdne (procentní body) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny<br><br>(SE) | NA NA -0,4 (0,5) | 14,3 (12,7; 15,8) p < 0,0001 13,9 (0,6) |
| Klíčová sekundární | Klíčová sekundární | Klíčová sekundární | Klíčová sekundární |
| Absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve 4. týdnu oproti výchozí hodnotě (procentní body) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny<br><br>(SE) | NA NA -0,2 (0,6) | 13,7 (12,0; 15,3) p < 0,0001 13,5 (0,6) |
| Počet případů plicní exacerbace od začátku studie do 24. týdne* | Počet příhod (výskyt příhod<br><br>za rok†) Poměr frekvence (95% CI)<br><br>Hodnota p | 113 (0,98)<br><br>NA NA | 41 (0,37) 0,37 (0,25; 0,55) p < 0,0001 |
| Výchozí hladina chloridových iontů v potu (mmol/l) | Průměr (SD) | 102,9 (9,8) | 102,3 (11,9) |
| Absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu od začátku studie do<br><br>24. týdne (mmol/l) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny<br><br>(SE) | NA NA -0,4 (0,9) | -41,8<br><br>(-44,4; -39,3) p < 0,0001<br><br>-42,2 (0,9)<br> |
| Absolutní změna hladiny chloridových iontů ve<br><br>4. týdnu oproti výchozí hodnotě | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny<br><br>(SE) | NA NA 0,1 (1,0) | -41,2 (-44,0; -38,5) p < 0,0001 -41,2 (1,0) |
| Výchozí skóre respirační domény CFQ-R (body) | Průměr (SD) | 70,0 (17,8) | 68,3 (16,9) |
| Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R od začátku studie do<br><br>24. týdne (body) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny<br><br>(SE) | NA NA -2,7 (1,0) | 20,2 (17,5; 23,0) p < 0,0001 17,5 (1,0) |
| Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R ve 4. týdnu oproti výchozí hodnotě | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny<br><br>(SE) | NA NA -1,9 (1,1) | 20,1 (16,9; 23,2) p < 0,0001 18,1 (1,1) |
| Výchozí hodnota BMI (kg/m2) | Průměr (SD) | 21,31 (3,14) | 21,49 (3,07) |
| Tabulka 7: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-102 ) | Tabulka 7: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-102 ) | Tabulka 7: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-102 ) | Tabulka 7: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-102 ) |
|---|---|---|---|
| Analýza | Statistika | Placebo N = 203 | IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA N = 200 |
| Absolutní změna v hodnotě BMI od začátku studie do<br><br>24. týdne (kg/m2) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny<br><br>(SE) | NA NA 0,09 (0,07) | 1,04 (0,85; 1,23) p < 0,0001 1,13 (0,07) |
| ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); SE: směrodatná chyba (standard error); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index)<br><br>* Plicní exacerbace byla definována jako změna v antibiotické terapii (i.v., inhalační nebo perorální) v důsledku výskytu 4 nebo více z 12 předem určených sinopulmonálních známek/příznaků. † Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok byla vypočtená z údajů ze 48 týdnů za rok. | ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); SE: směrodatná chyba (standard error); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index)<br><br>* Plicní exacerbace byla definována jako změna v antibiotické terapii (i.v., inhalační nebo perorální) v důsledku výskytu 4 nebo více z 12 předem určených sinopulmonálních známek/příznaků. † Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok byla vypočtená z údajů ze 48 týdnů za rok. | ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); SE: směrodatná chyba (standard error); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index)<br><br>* Plicní exacerbace byla definována jako změna v antibiotické terapii (i.v., inhalační nebo perorální) v důsledku výskytu 4 nebo více z 12 předem určených sinopulmonálních známek/příznaků. † Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok byla vypočtená z údajů ze 48 týdnů za rok. | ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); SE: směrodatná chyba (standard error); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index)<br><br>* Plicní exacerbace byla definována jako změna v antibiotické terapii (i.v., inhalační nebo perorální) v důsledku výskytu 4 nebo více z 12 předem určených sinopulmonálních známek/příznaků. † Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok byla vypočtená z údajů ze 48 týdnů za rok. |
Studie 445-103
Ve studii 445-103 byla primárním cílovým parametrem průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve 4. týdnu dvojitě zaslepeného léčebného období oproti výchozí hodnotě. Léčba IVA/TEZ/ELX
v kombinaci s IVA ve srovnání s TEZ/IVA v kombinaci s IVA měla za následek statisticky významné zlepšení hodnoty ppFEV1 o 10,0 procentních bodů (95% CI: 7,4; 12,6; p < 0,0001) (viz tabulka 8). Zlepšení hodnot ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, pohlaví, hodnotu ppFEV1 na začátku studie a zeměpisnou oblast. Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků v celkové hodnocené populaci viz tabulka 8.
V post hoc analýze pacientů s nedávným použitím (N = 66) a bez nedávného použití (N = 41) modulátoru CFTR bylo pozorováno zlepšení ppFEV1 o 7,8 procentního bodu (95% CI: 4,8; 10,8), respektive 13,2 procentního bodu (95% CI): 8,5; 17,9).
| Tabulka 8: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-103) | Tabulka 8: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-103) | Tabulka 8: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-103) | Tabulka 8: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-103) |
|---|---|---|---|
| Analýza* | Statistika | TeEZ/IVA v kombinaci s IVA N = 52 | IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA N = 55 |
| Primární | Primární | Primární | Primární |
| Výchozí hodnota ppFEV1 | Průměr (SD) | 60,2 (14,4) | 61,6 (15,4) |
| Absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve 4. týdnu oproti výchozí hodnotě (procentní body) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny (SE) | NA NA 0,4 (0,9) | 10,0 (7,4; 12,6) p < 0,0001 10,4 (0,9) |
| Klíčová sekundární | Klíčová sekundární | Klíčová sekundární | Klíčová sekundární |
| Výchozí hladina chloridových iontů v potu (mmol/l) | Průměr (SD) | 90,0 (12,3) | 91,4 (11,0) |
| Absolutní změna hladiny chloridových iontů ve<br><br>4. týdnu oproti výchozí hodnotě (mmol/l) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny (SE) | NA NA 1,7 (1,8) | -45,1 (-50,1; -40,1) p < 0,0001 -43,4 (1,7) |
| Výchozí skóre respirační domény CFQ-R (body) | Průměr (SD) | 72,6 (17,9) | 70,6 (16,2) |
| Tabulka 8: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-103) | Tabulka 8: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-103) | Tabulka 8: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-103) | Tabulka 8: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-103) |
|---|---|---|---|
| Analýza* | Statistika | TeEZ/IVA v kombinaci s IVA N = 52 | IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA N = 55 |
| Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R ve<br><br>4. týdnu oproti výchozí hodnotě (body) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny (SE) | NA NA -1,4 (2,0) | 17,4 (11,8; 23,0) p < 0,0001 16,0 (2,0) |
| ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); SE: směrodatná chyba (standard error); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised)<br><br>* Výchozí hodnoty pro primární a klíčové sekundární cílové parametry jsou definovány jako hodnoty na konci zaváděcího (run-in) období TEZ/IVA v kombinaci s IVA v délce 4 týdny | ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); SE: směrodatná chyba (standard error); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised)<br><br>* Výchozí hodnoty pro primární a klíčové sekundární cílové parametry jsou definovány jako hodnoty na konci zaváděcího (run-in) období TEZ/IVA v kombinaci s IVA v délce 4 týdny | ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); SE: směrodatná chyba (standard error); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised)<br><br>* Výchozí hodnoty pro primární a klíčové sekundární cílové parametry jsou definovány jako hodnoty na konci zaváděcího (run-in) období TEZ/IVA v kombinaci s IVA v délce 4 týdny | ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); SE: směrodatná chyba (standard error); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised)<br><br>* Výchozí hodnoty pro primární a klíčové sekundární cílové parametry jsou definovány jako hodnoty na konci zaváděcího (run-in) období TEZ/IVA v kombinaci s IVA v délce 4 týdny |
Studie 445-104
Ve studii 445-104 byla primárním cílovým parametrem průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV1
v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě v rámci skupiny IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA měla za následek statisticky významné zlepšení hodnoty ppFEV1 oproti výchozí hodnotě o 3,7 procentního bodu (95% CI: 2,8; 4,6; p < 0,0001) (viz tabulka 9). Celkové zlepšení hodnot ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, pohlaví, hodnotu ppFEV1 na začátku studie, zeměpisnou oblast a skupiny genotypů (F/gating nebo F/RF). Souhrn primárních a sekundárních výsledků v celkové hodnocené populaci viz tabulka 9.
V analýze podskupiny pacientů s genotypem F/gating byl léčebný rozdíl IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA (N = 50) v porovnání s IVA (N = 45) pro průměrnou absolutní změnu hodnoty ppFEV1 5,8 procentního bodu (95% CI: 3,5; 8,0). V analýze podskupiny pacientů s genotypem F/RF byl léčebný rozdíl IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA (N = 82) v porovnání s TEZ/IVA v kombinaci s IVA (N = 81) pro průměrnou absolutní změnu hodnoty ppFEV1 2,0 procentní body (95% CI: 0,5;
3,4). Výsledky podskupin genotypů F/gating a F/RF pro zlepšení hladiny chloridových iontů v potu a skóre respirační domény CFQ-R byly v souladu s celkovými výsledky.
| Tabulka 9: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-104) | Tabulka 9: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-104) | Tabulka 9: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-104) | Tabulka 9: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-104) |
|---|---|---|---|
| Analýza* | Statistika | Kontrolní skupina† N = 126 | IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA N = 132 |
| Primární | Primární | Primární | Primární |
| Výchozí hodnota ppFEV1 | Průměr (SD) | 68,1 (16,4) | 67,1 (15,7) |
| Absolutní změna hodnoty ppFEV1 v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě (procentní body) | Změna v rámci skupiny (95% CI) Hodnota p | 0,2 (-0,7; 1,1) NA | 3,7 (2,8; 4,6) p < 0,0001 |
| Klíčová a další sekundární | Klíčová a další sekundární | Klíčová a další sekundární | Klíčová a další sekundární |
| Absolutní změna hodnoty ppFEV1 v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě v porovnání s kontrolní skupinou (procentní body) | Léčebný rozdíl (95% CI) Hodnota p | NA NA | 3,5 (2,2; 4,7) p < 0.0001 |
| Výchozí hladina chloridových iontů v potu (mmol/l) | Průměr (SD) | 56,4 (25,5) | 59,5 (27,0) |
| Tabulka 9: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-104) | Tabulka 9: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-104) | Tabulka 9: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-104) | Tabulka 9: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-104) |
|---|---|---|---|
| Analýza* | Statistika | Kontrolní skupina† N = 126 | IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA N = 132 |
| Absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě (mmol/l) | Změna v rámci skupiny (95% CI) Hodnota p | 0,7 (-1,4; 2,8) NA | -22,3 (-24,5; -20,2) p < 0.0001 |
| Absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě v porovnání s kontrolní skupinou (mmol/l) | Léčebný rozdíl (95% CI) Hodnota p | NA NA | -23,1 (-26,1; -20,1) p < 0.0001 |
| Výchozí skóre respirační domény CFQ-R (body) | Průměr (SD) | 77,3 (15,8) | 76,5 (16,6) |
| Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě (body) | Změna v rámci skupiny (95% CI) | 1,6 (-0,8; 4,1) | 10,3 (8,0; 12,7) |
| Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě (body) v porovnání s kontrolní skupinou | Léčebný rozdíl (95% CI) | NA | 8,7 (5,3; 12,1) |
| ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised)<br><br>* Výchozí hodnoty pro primární a sekundární cílové parametry jsou definovány jako hodnoty na konci zaváděcího (run-in) období IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA v délce 4 týdny † Skupina IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA | ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised)<br><br>* Výchozí hodnoty pro primární a sekundární cílové parametry jsou definovány jako hodnoty na konci zaváděcího (run-in) období IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA v délce 4 týdny † Skupina IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA | ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised)<br><br>* Výchozí hodnoty pro primární a sekundární cílové parametry jsou definovány jako hodnoty na konci zaváděcího (run-in) období IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA v délce 4 týdny † Skupina IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA | ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised)<br><br>* Výchozí hodnoty pro primární a sekundární cílové parametry jsou definovány jako hodnoty na konci zaváděcího (run-in) období IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA v délce 4 týdny † Skupina IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA |
Studie 445-105 Otevřená prodloužená studie 445-105 v délce 192 týdnů hodnotila bezpečnost a účinnost dlouhodobé léčby IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Pacientům, kteří přešli ze studií 445-102 (N = 399) a 445103 (N = 107), byl podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA.
Ve studii 445-105 bylo u pacientů z kontrolních skupin v základních studiích zjištěno zlepšení cílových parametrů účinnosti, které odpovídalo zlepšení pozorovanému u osob, kterým byl
v základních studiích podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Pacienti z kontrolních skupin i pacienti, kterým byl podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v základních studiích, vykazovali trvalé zlepšení. Sekundární cílové parametry účinnosti jsou shrnuty v tabulce 10.
| Tabulka 10: Sekundární analýza účinnosti ve studii 445-105, úplný analyzovaný soubor (osoby s F/MF a F/F) | Tabulka 10: Sekundární analýza účinnosti ve studii 445-105, úplný analyzovaný soubor (osoby s F/MF a F/F) | Tabulka 10: Sekundární analýza účinnosti ve studii 445-105, úplný analyzovaný soubor (osoby s F/MF a F/F) | Tabulka 10: Sekundární analýza účinnosti ve studii 445-105, úplný analyzovaný soubor (osoby s F/MF a F/F) | Tabulka 10: Sekundární analýza účinnosti ve studii 445-105, úplný analyzovaný soubor (osoby s F/MF a F/F) | Tabulka 10: Sekundární analýza účinnosti ve studii 445-105, úplný analyzovaný soubor (osoby s F/MF a F/F) |
|---|---|---|---|---|---|
| Analýza | Statistika<br><br> | 192. týden ve studii 445-105 | 192. týden ve studii 445-105 | 192. týden ve studii 445-105 | 192. týden ve studii 445-105 |
| Analýza | Statistika<br><br> | Placebo ve 445-102 N = 203 | IVA/TEZ/E LX ve 445-102 N = 196 | TEZ/IVA ve 445-103 N = 52 | IVA/TEZ/E LX ve 445-103 N = 55 |
| Absolutní změna hodnoty ppFEV1 oproti výchozí hodnotě*(procentní body) | n Průměr stanovený metodou nejmenších čtverců 95% CI | 136 15,3<br><br>(13,7; 16,8)<br><br> | 133 13,8<br><br>(12,3; 15,4) | 32 10,9<br><br>(8,2; 13,6) | 36 10,7<br><br>(8,1; 13,3) |
| Absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu oproti výchozí hodnotě* (mmol/l) | n Průměr stanovený metodou nejmenších čtverců 95% CI | 133 -47,0<br><br>(-50,1; -43,9) | 128 -45,3<br><br>(-48,5; -42,2) | 31 -48,2<br><br>(-55,8; -40,7)<br><br> | 38 -48,2<br><br>(-55,1; -41,3) |
| Počet případů plicní exacerbace během kumulativního období účinnosti trojkombinace† | Počet příhod Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok (95% CI) | 385<br><br>0,21 (0,17; 0,25) | 385<br><br>0,21 (0,17; 0,25) | 71<br><br>0,18 (0,12; 0,25)<br><br> | 71<br><br>0,18 (0,12; 0,25)<br><br> |
| Absolutní změna hodnoty BMI oproti výchozí hodnotě* (kg/m2) | n Průměr stanovený metodou nejmenších čtverců 95% CI | 144 1,81<br><br>(1,50; 2,12) | 139 1,74<br><br>(1,43; 2,05)<br><br> | 32 1,72<br><br>(1,25; 2,19) | 42 1,85<br><br>(1,41; 2,28) |
| Absolutní změna tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě* (kg)<br><br> | n Průměr stanovený metodou nejmenších čtverců 95% CI | 144 6,6<br><br>(5,5; 7,6) | 139 6,0<br><br>(4,9; 7,0) | 32 6,1<br><br>(4,6; 7,6) | 42 6,3<br><br>(4,9; 7,6) |
| Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R oproti výchozí hodnotě* (body)<br><br> | n Průměr stanovený metodou nejmenších čtverců 95% CI | 148 15,3<br><br>(12,3; 18,3) | 147 18,3<br><br>(15,3; 21,3) | 33 14,8<br><br>(9,7; 20,0) | 42 17,6<br><br>(12,8; 22,4) |
| Tabulka 10: Sekundární analýza účinnosti ve studii 445-105, úplný analyzovaný soubor (osoby s F/MF a F/F) |
|---|
| ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fobrosis questionnaire - revised); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); n = velikost dílčího vzorku<br><br>* Výchozí hodnota = výchozí hodnota v základní studii † U subjektů, které byly randomizovány do skupiny IVA/TEZ/ELX, zahrnuje kumulativní období účinnosti<br><br>trojkombinace údaje ze základních studií až po 192 týdnů léčby ve studii 445-105 (N = 255, včetně 4 pacientů, kteří nepřešli do studie 445-105). U osob, které byly randomizovány do skupiny placebo nebo TEZ/IVA, zahrnuje kumulativní období účinnosti trojkombinace pouze údaje za 192 týdnů léčby ve studii 445-105 (N = 255). |
Studie 445-124 Byla hodnocena bezpečnost a účinnost IVA/TEZ/ELX u 307 pacientů s CF ve věku od 6 let bez mutace F508del, ale s kvalifikující mutací CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX (studie 445-124).
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii 445-124 byla průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV1od výchozí hodnoty do 24. týdne. Sekundárními cílovými parametry byly absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu, skóre respirační domény CFQ-R, růstové parametry (BMI, tělesná hmotnost) a počet případů plicní exacerbace. Souhrn primárních a sekundárních parametrů účinnosti uvádí tabulka 11.
| Tabulka 11: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-124) | Tabulka 11: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-124) | Tabulka 11: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-124) | Tabulka 11: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-124) |
|---|---|---|---|
| Analýza | Statistika | Placebo N = 102 | IVA/TEZ/ELX N = 205 |
| Primární | Primární | Primární | Primární |
| Absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě (procentní body) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny (SE) | NA NA -0,4 (0,8) | 9,2 (7,2; 11,3) p < 0,0001 8,9 (0,6) |
| Sekundární | Sekundární | Sekundární | Sekundární |
| Absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě (mmol/l) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny (SE) | NA NA 0,5 (1,6) | -28,3 (-32,1; -24,5) p < 0,0001 -27,8 (1,1) |
| Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě (body) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny (SE) | NA NA -2,0 (1,6) | 19,5 (15,5; 23,5) p < 0,0001 17,5 (1,2) |
| Absolutní změna hodnoty BMI ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě (kg/m2) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny (SE) | NA NA 0,35 (0,09) | 0,47 (0,24, 0,69) p < 0,0001 0,81 (0,07) |
| Absolutní změna tělesné hmotnosti ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě (kg) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny (SE) | NA NA 1,2 (0,3) | 1,3 (0,6; 1,9) p < 0,0001<br>2,4 (0,2)<br> |
| Tabulka 11: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-124) | Tabulka 11: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-124) | Tabulka 11: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-124) | Tabulka 11: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-124) |
|---|---|---|---|
| Analýza | Statistika | Placebo N = 102 | IVA/TEZ/ELX N = 205 |
| Počet případů plicní exacerbace do 24. týdne | Poměr frekvence (95% CI) Hodnota p<br><br>Počet příhod Odhadnutá frekvence příhod za<br><br>rok | NA NA 40 0,63 | 0,28 (0,15; 0,51) p < 0,0001 21 0,17 |
| BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); CI: interval spolehlivosti (confidence interval), IVA: ivakaftor; N: celková velikost vzorku; p: pravděpodobnost (probability); ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); SE: směrodatná chyba (standard error), TEZ: tezakaftor | BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); CI: interval spolehlivosti (confidence interval), IVA: ivakaftor; N: celková velikost vzorku; p: pravděpodobnost (probability); ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); SE: směrodatná chyba (standard error), TEZ: tezakaftor | BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); CI: interval spolehlivosti (confidence interval), IVA: ivakaftor; N: celková velikost vzorku; p: pravděpodobnost (probability); ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); SE: směrodatná chyba (standard error), TEZ: tezakaftor | BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); CI: interval spolehlivosti (confidence interval), IVA: ivakaftor; N: celková velikost vzorku; p: pravděpodobnost (probability); ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); SE: směrodatná chyba (standard error), TEZ: tezakaftor |
Studie CFD-016 Do studie CFD-016 bylo zařazeno 422 pacientů s CF s homozygotní mutací non-F508del, kteří byli nosiči alespoň jedné mutace CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě údajů získaných in vitro s využitím FRT. Po době sledování s mediánem 1,31 roku byla průměrná změna hodnoty ppFEV1
4,53 % (95% CI: 3,5; 5,56). Téměř u všech podskupin podle mutace CFTR, které zahrnovaly ≥ 5 pacientů, došlo během daného období ke zlepšení hodnoty ppFEV1, kromě podskupiny s mutací R74W. Pediatrická populace Pediatričtí pacienti ve věku od 6 let do < 12 let
Studie 445-106
Ve studii 445-106 byly primární cílové parametry bezpečnost a snášenlivost hodnoceny po dobu 24 týdnů u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let. Sekundárními cílovými parametry bylo hodnocení farmakokinetiky a účinnosti. Souhrn sekundárních výsledků účinnosti naleznete v tabulce 12.
| Tabulka 12: Sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (N = 66) (studie 445106) | Tabulka 12: Sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (N = 66) (studie 445106) | Tabulka 12: Sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (N = 66) (studie 445106) | Tabulka 12: Sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (N = 66) (studie 445106) |
|---|---|---|---|
| Analýza | Výchozí hodnoty Průměr (SD) | Absolutní změna v rámci skupiny (95% CI) ve 12. týdnu | Absolutní změna v rámci skupiny (95% CI) ve 24. týdnu* |
| ppFEV1 (procentní body) | n = 62 88,8 (17,7) | n = 59 9,6 (7,3; 11,9) | n = 59 10,2 (7,9; 12,6) |
| Skóre respirační domény CFQ-R (body) | n = 65 80,3 (15,2) | n = 65 5,6 (2,9; 8,2) | n = 65 7,0 (4,7; 9,2) |
| Z-skóre BMI k věku | n = 66 -0,16 (0,74) | n = 58 0,22 (0,13; 0,30)† | n = 33 0,37 (0,26; 0,48)‡ |
| Z-skóre tělesné hmotnosti k věku | n = 66 -0,22 (0,76) | n = 58 0,13 (0,07; 0,18)† | n = 33 0,25 (0,16; 0,33)‡ |
| Z-skóre výšky k věku | n = 66 -0,11 (0,98) | n = 58<br><br>-0,03 (-0,06; 0,00)† | n = 33 -0,05 (-0,12; 0,01)‡ |
| Počet případů plicní exacerbace†† | N/A | N/A | n = 66 4 (0,12)§ |
| LCI2,5 | n = 53 9,77 (2,68) | n = 48 -1,83 (-2,18; -1,49) | n = 50 -1,71 (-2,11; -1,30) |
| SD: směrodatná odchylka (standard deviation); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); N/A: neuplatňuje se (not applicable); LCI: očišťovací index plic (lung clearance index); n: velikost dílčího vzorku<br><br>* Ne všichni účastníci zahrnutí do analýzy měli k dispozici údaje pro všechny následné návštěvy, především od 16. týdne dále. Možnost shromažďovat údaje ve 24. týdnu byla ztížena pandemií COVID-19. Údaje z 12. týdne byly pandemií ovlivněny méně.<br><br>† Vyšetření ve 12. týdnu. ‡ Vyšetření ve 24. týdnu. †† Plicní exacerbace byla definována jako změna v antibiotické terapii (i.v., inhalační nebo<br><br>perorální) v důsledku výskytu 4 nebo více z 12 předem určených sinopulmonálních známek/příznaků. § Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok byla vypočtená z údajů ze 48 týdnů za rok. | SD: směrodatná odchylka (standard deviation); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); N/A: neuplatňuje se (not applicable); LCI: očišťovací index plic (lung clearance index); n: velikost dílčího vzorku<br><br>* Ne všichni účastníci zahrnutí do analýzy měli k dispozici údaje pro všechny následné návštěvy, především od 16. týdne dále. Možnost shromažďovat údaje ve 24. týdnu byla ztížena pandemií COVID-19. Údaje z 12. týdne byly pandemií ovlivněny méně.<br><br>† Vyšetření ve 12. týdnu. ‡ Vyšetření ve 24. týdnu. †† Plicní exacerbace byla definována jako změna v antibiotické terapii (i.v., inhalační nebo<br><br>perorální) v důsledku výskytu 4 nebo více z 12 předem určených sinopulmonálních známek/příznaků. § Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok byla vypočtená z údajů ze 48 týdnů za rok. | SD: směrodatná odchylka (standard deviation); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); N/A: neuplatňuje se (not applicable); LCI: očišťovací index plic (lung clearance index); n: velikost dílčího vzorku<br><br>* Ne všichni účastníci zahrnutí do analýzy měli k dispozici údaje pro všechny následné návštěvy, především od 16. týdne dále. Možnost shromažďovat údaje ve 24. týdnu byla ztížena pandemií COVID-19. Údaje z 12. týdne byly pandemií ovlivněny méně.<br><br>† Vyšetření ve 12. týdnu. ‡ Vyšetření ve 24. týdnu. †† Plicní exacerbace byla definována jako změna v antibiotické terapii (i.v., inhalační nebo<br><br>perorální) v důsledku výskytu 4 nebo více z 12 předem určených sinopulmonálních známek/příznaků. § Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok byla vypočtená z údajů ze 48 týdnů za rok. | SD: směrodatná odchylka (standard deviation); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); N/A: neuplatňuje se (not applicable); LCI: očišťovací index plic (lung clearance index); n: velikost dílčího vzorku<br><br>* Ne všichni účastníci zahrnutí do analýzy měli k dispozici údaje pro všechny následné návštěvy, především od 16. týdne dále. Možnost shromažďovat údaje ve 24. týdnu byla ztížena pandemií COVID-19. Údaje z 12. týdne byly pandemií ovlivněny méně.<br><br>† Vyšetření ve 12. týdnu. ‡ Vyšetření ve 24. týdnu. †† Plicní exacerbace byla definována jako změna v antibiotické terapii (i.v., inhalační nebo<br><br>perorální) v důsledku výskytu 4 nebo více z 12 předem určených sinopulmonálních známek/příznaků. § Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok byla vypočtená z údajů ze 48 týdnů za rok. |
Studie 445-107
Studie 445-107 je dvoufázová (část A a část B) otevřená prodloužená studie v délce 192 týdnů na hodnocení bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby IVA/TEZ/ELX u pacientů, kteří dokončili studii 445-106. Cílové parametry účinnosti byly uvedeny jako sekundární cílové parametry. Závěrečná analýza této studie byla provedena u 64 pediatrických pacientů ve věku od 6 let. Během dalších 192 týdnů léčby byla zaznamenána setrvalá zlepšení hodnot ppFEV1, množství chloridových iontů v potu, skóre respirační domény CFQ-R a LCI2.5, což bylo konzistentní s výsledky pozorovanými ve studii 445-106.
Studie 445-116 Ve studii 445-116 měla léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let za následek statisticky významné zlepšení primárního cílového parametru (LCI2,5) v průběhu 24 týdnů. Průměrný léčebný rozdíl (stanovený metodou nejmenších čtverců) absolutní
změny LCI2,5 ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě ve skupině IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA oproti placebu byl -2,26 (95% CI: -2,71; -1,81; p < 0,0001).
Studie 445-124 Ve studii 445-124 byla hodnocena bezpečnost a účinnost IVA/TEZ/ELX u pacientů s CF ve věku od
6 let bez mutace F508del. U 31 pacientů ve věku 6-12 let byla provedena post hoc analýza účinnosti,
23 z těchto pacientů dostávalo IVA/TEZ/ELX. Průměrná změna (SD) oproti výchozí hodnotě byla 10,2 % (16,2) v případě ppFEV1 a -37,7 (18,8) mmol/l v případě hladiny chloridových iontů v potu.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s cystickou fibrózou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Farmakokinetika ELX, TEZ a IVA je u zdravých dospělých osob a pacientů s CF podobná. Po zahájení podávání ELX a TEZ jednou denně a IVA dvakrát denně dosáhly plazmatické koncentrace ELX, TEZ a IVA ustáleného stavu přibližně za 7 dnů u ELX, za 8 dnů u TEZ a za 3 až 5 dnů u IVA. Při podávání IVA/TEZ/ELX po dosažení ustáleného stavu je akumulační poměr ELX přibližně 3,6, TEZ přibližně 2,8 a IVA přibližně 4,7. Klíčové farmakokinetické parametry ELX, TEZ a IVA
| Tabulka 13: Průměrné hodnoty (SD) farmakokinetických parametrů ELX, TEZ a IVA v ustáleném stavu u pacientů s CF ve věku od 12 let | Tabulka 13: Průměrné hodnoty (SD) farmakokinetických parametrů ELX, TEZ a IVA v ustáleném stavu u pacientů s CF ve věku od 12 let | Tabulka 13: Průměrné hodnoty (SD) farmakokinetických parametrů ELX, TEZ a IVA v ustáleném stavu u pacientů s CF ve věku od 12 let | Tabulka 13: Průměrné hodnoty (SD) farmakokinetických parametrů ELX, TEZ a IVA v ustáleném stavu u pacientů s CF ve věku od 12 let |
|---|---|---|---|
| Dávka | Léčivá látka | Cmax (μg/ml) | AUC0-24h,ss nebo AUC0-12h,ss (μg∙h/ml)* |
| IVA 150 mg každých 12 hodin / TEZ 100 mg a ELX 200 mg jednou denně<br><br> | ELX | 9,15 (2,09) | 162 (47,5) |
| IVA 150 mg každých 12 hodin / TEZ 100 mg a ELX 200 mg jednou denně<br><br> | TEZ | 7,67 (1,68) | 89,3 (23,2) |
| IVA 150 mg každých 12 hodin / TEZ 100 mg a ELX 200 mg jednou denně<br><br> | IVA | 1,24 (0,34) | 11,7 (4,01) |
| SD: směrodatná odchylka (standard deviation); Cmax: maximální pozorovaná koncentrace (concentration); AUCSS: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (area under the curve at steady state)<br><br>*AUC0-24h pro ELX a TEZ a AUC0-12h pro IVA | SD: směrodatná odchylka (standard deviation); Cmax: maximální pozorovaná koncentrace (concentration); AUCSS: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (area under the curve at steady state)<br><br>*AUC0-24h pro ELX a TEZ a AUC0-12h pro IVA | SD: směrodatná odchylka (standard deviation); Cmax: maximální pozorovaná koncentrace (concentration); AUCSS: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (area under the curve at steady state)<br><br>*AUC0-24h pro ELX a TEZ a AUC0-12h pro IVA | SD: směrodatná odchylka (standard deviation); Cmax: maximální pozorovaná koncentrace (concentration); AUCSS: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (area under the curve at steady state)<br><br>*AUC0-24h pro ELX a TEZ a AUC0-12h pro IVA |
Absorpce Absolutní biologická dostupnost ELX při perorálním podání po jídle je přibližně 80 %. ELX se absorbuje s mediánem (rozmezím) času do dosažení maximální koncentrace (tmax) přibližně 6 hodin (4 hodiny až 12 hodin), zatímco medián (rozmezí) tmax TEZ je přibližně 3 hodiny (2 hodiny až 4 hodiny) a IVA je přibližně 4 hodiny (3 hodiny až 6 hodin).Expozice ELX (AUC) vzrostla přibližně 1,9násobně až 2,5násobně při podání s jídlem se středním množstvím tuku v porovnání s podmínkami nalačno. Expozice IVA (AUC) vzrostla přibližně 2,5násobně až 4,0násobně při podání s jídlem s obsahem tuku v porovnání s podmínkami nalačno, zatímco podání jídla nemělo žádný účinek na expozici TEZ (viz bod 4.2). Vzhledem k tomu, že expozice přípravku ELX byla po podání granulí IVA/TEZ/ELX přibližně o 20 % nižší než u referenčních tablet IVA/TEZ/ELX, nejsou tyto přípravky považovány za zaměnitelné. Distribuce ELX se z > 99 % váže na bílkoviny krevní plazmy a TEZ se váže na bílkoviny krevní plazmy přibližně z 99 %, v obou případech převážně na albumin. IVA se přibližně z 99 % váže na bílkoviny krevní plazmy, převážně na albumin a také na alfa-1-kyselý glykoprotein a lidský gamaglobulin. Po perorálním podávání IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA byla průměrná hodnota (± směrodatná odchylka [standard deviation, SD]) zdánlivého distribučního objemu ELX, TEZ a IVA 53,7 l (17,7); 82,0 l (22,3), respektive 293 l (89,8). ELX, TEZ ani IVA nevstupují přednostně do lidských erytrocytů.
Biotransformace ELX je u člověka výrazně metabolizován, převážně prostřednictvím CYP3A4/5. Po perorálním podání jedné dávky 200 mg 14C-ELX zdravým mužům byl jediným hlavním cirkulujícím metabolitem M23-ELX. Metabolit M23-ELX má podobnou účinnost jako ELX a považuje se za farmakologicky aktivní. TEZ je u člověka výrazně metabolizován, převážně prostřednictvím CYP3A4/5. Po perorálním podání jedné dávky 100 mg 14C-TEZ zdravým mužům byly třemi hlavními cirkulujícími metabolity TEZ
IVA je u člověka také výrazně metabolizován. In vitro a in vivo údaje naznačují, že je IVA převážně metabolizován prostřednictvím CYP3A4/5. Dvěma hlavními metabolity IVA u člověka jsou M1-IVA a M6-IVA. M1-IVA má přibližně šestinovou účinnost IVA a považuje se za farmakologicky aktivní. Metabolit M6-IVA není považován za farmakologicky aktivní.
Účinek heterozygotního genotypu CYP3A422 na expozici TEZ, IVA a ELX je konzistentní s účinkem souběžného podávání slabého inhibitoru CYP3A4, které není klinicky relevantní. Není nutná žádná úprava dávek TEZ, IVA nebo ELX. Očekává se, že účinek u pacientů s homozygotním genotypem CYP3A422 je silnější. Nicméně, u těchto pacientů nejsou k dispozici žádné údaje.
Eliminace Po opakovaném podávání dávek po jídle byly průměrné hodnoty (±SD) zdánlivé clearance
Po perorálním podání samotného 14C-ELX se většina ELX (87,3 %) vyloučila ve stolici, přednostně ve formě metabolitů.
Po perorálním podání samotného 14C-TEZ se většina dávky (72 %) vyloučila ve stolici (v nezměněné formě nebo jako M2-TEZ) a přibližně 14 % bylo zjištěno v moči (převážně jako M2-TEZ), což má za
Po perorálním podání samotného 14C-IVA se většina IVA (87,8 %) po metabolické přeměně vylučovala ve stolici.
Exkrece ELX, TEZ a IVA močí v nezměněné formě byla zanedbatelná. Porucha funkce jater ELX samotný nebo v kombinaci s TEZ a IVA nebyl hodnocen u osob s těžkou poruchou funkce jater (třídy C podle Childa-Pugha, skóre 10 - 15). Po opakovaném podávání ELX, TEZ a IVA po dobu
Tezakaftor a ivakaftor Po opakovaném podávání TEZ a IVA po dobu 10 dnů měli pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater přibližně o 36 % vyšší AUC a o 10 % vyšší Cmax pro TEZ a 1,5násobně vyšší AUC, ale podobné Cmax pro IVA v porovnání se zdravými osobami ve skupinách podle demografických parametrů.
Ivakaftor Ve studii se samotným IVA měly osoby se středně těžkou poruchou funkce jater podobné Cmax pro IVA, ale přibližně 2násobně vyšší AUC0-∞ pro IVA v porovnání se zdravými osobami ve skupinách podle demografických parametrů.
Porucha funkce ledvin ELX samotný nebo v kombinaci s TEZ a IVA nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin [odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (estimated glomerular filtration rate, eGFR) méně než 30 ml/min] ani u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění. Ve studii farmakokinetiky s ELX, TEZ a IVA u člověka byla zaznamenána minimální eliminace ELX, TEZ a IVA močí (pouze 0,23 %, 13,7 % [0,79 % v nezměněné formě], respektive 6,6 % z celkové radioaktivity). Na základě populační farmakokinetické (PK) analýzy byla expozice ELX u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (N = 75; eGFR 60 až méně než 90 m/min) podobná vzhledem k expozici
Populační farmakokinetická analýza provedená u 817 pacientů, kterým byl podáván TEZ samotný nebo v kombinaci s IVA v klinických studiích fáze 2 nebo fáze 3, naznačily, že lehká porucha funkce ledvin (N = 172, eGFR 60 až méně než 90 m/min) a středně těžká porucha funkce ledvin (N = 8, eGFR 30 až méně než 60 ml/min) neměly významný vliv na clearance TEZ (viz body 4.2 a 4.4).
Pohlaví Farmakokinetické parametry ELX (244 mužů srovnávaných se 174 ženami), TEZ a IVA jsou u mužů a žen podobné. Rasa
Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy příslušníků europoidní rasy (N = 373) a jiné než europoidní rasy (N = 45) neměla rasa žádný klinicky významný účinek na expozici ELX. V jiných než europoidních rasách bylo zastoupeno 30 osob černošské populace nebo Afroameričanů, 1 osoba s heterogenním rasovým původem a 14 osob jiného etnického původu (žádní pacienti asijské rasy).
Velmi omezené farmakokinetické údaje naznačují, že u pacientů europoidní rasy (N = 652) a jiné než europoidní rasy (N = 8) jsou expozice TEZ srovnatelné. V jiných než europoidních rasách bylo zastoupeno 5 pacientů černošské populace nebo Afroameričanů a 3 původní obyvatelé Havaje nebo jiných tichomořských ostrovů.
Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy neměla rasa žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku IVA u pacientů europoidní rasy (N = 379) a jiné než europoidní rasy (N = 29). V jiných než europoidních rasách bylo zastoupeno 27 Afroameričanů a 2 pacienti asijské rasy.
Starší pacienti Do klinických hodnocení IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA nebyl zařazen dostatečný počet pacientů starších 65 let, aby mohlo být zjištěno, zda je odpověď u těchto pacientů odlišná od odpovědi
Pediatrická populace Expozice ELX, TEZ a IVA zjištěné za pomoci populační farmakokinetické analýzy, které byly
| Tabulka 14: Průměrné (SD) expozice ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ a IVA pozorované v ustáleném stavu podle věkových skupin a podaných dávek | Tabulka 14: Průměrné (SD) expozice ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ a IVA pozorované v ustáleném stavu podle věkových skupin a podaných dávek | Tabulka 14: Průměrné (SD) expozice ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ a IVA pozorované v ustáleném stavu podle věkových skupin a podaných dávek | Tabulka 14: Průměrné (SD) expozice ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ a IVA pozorované v ustáleném stavu podle věkových skupin a podaných dávek | Tabulka 14: Průměrné (SD) expozice ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ a IVA pozorované v ustáleném stavu podle věkových skupin a podaných dávek | Tabulka 14: Průměrné (SD) expozice ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ a IVA pozorované v ustáleném stavu podle věkových skupin a podaných dávek | Tabulka 14: Průměrné (SD) expozice ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ a IVA pozorované v ustáleném stavu podle věkových skupin a podaných dávek |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Věková/ hmotnostní skupina | Dávka | ELX AUC0-24h,ss<br><br>(μg∙h/ml) | M23-ELX AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) | TEZ AUC0-24h,ss<br><br>(μg∙h/ml) | M1-TEZ AUC0-24h,ss<br><br>(μg∙h/ml) | IVA AUC0-12h,ss<br><br>(μg∙h/ml) |
| Pacienti ve věku od 2 let do < 6 let, 10 kg až < 14 kg (N = 16) | IVA 60 mg každé ráno/ TEZ 40 mg jednou denně/ ELX 80 mg jednou denně a IVA 59,5 mg každé odpoledne | 128 (24,8) | 56,5 (29,4) | 87,3 (17,3) | 194 (24,8) | 11,9 (3,86) |
| Pacienti ve věku od 2 let do < 6 let, ≥14 kg (N = 59) | IVA 75 mg každých 12 hod/ TEZ 50 mg jednou denně/ ELX 100 mg jednou denně | 138 (47,0) | 59,0 (32,7) | 90,2 (27,9) | 197 (43,2) | 13,0 (6,11) |
| Pacienti ve věku od 6 let do < 12 let, < 30 kg (N = 36) | IVA 75 mg každých 12 hodin / TEZ 50 mg jednou denně / ELX 100 mg jednou denně | 116 (39,4) | 45,4 (25,2) | 67,0 (22,3) | 153 (36,5) | 9,78 (4,50) |
| Pacienti ve věku od 6 let do < 12 let, ≥ 30 kg (N = 30) | IVA 150 mg každých 12 hodin / TEZ 100 mg jednou denně / ELX 200 mg jednou denně | 195 (59,4) | 104 (52,0) | 103 (23,7) | 220 (37,5) | 17,5 (4,97) |
| Dospívající pacienti (od 12 let do < 18 let) (N = 72) | IVA 150 mg každých 12 hodin / TEZ 100 mg jednou denně / ELX 200 mg jednou denně | 147 (36,8) | 58,5 (25,6) | 88,8 (21,8) | 148 (33,3) | 10,6 (3,35) |
| Dospělí pacienti (≥ 18 let) (N = 179) | IVA 150 mg každých 12 hodin / TEZ 100 mg jednou denně / ELX 200 mg jednou denně | 168 (49,9) | 64,6 (28,9) | 89,5 (23,7) | 128 (33,7) | 12,1 (4,17) |
| SD: směrodatná odchylka (standard deviation); AUCss: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (area under the concentration versus time curve at steady state) | SD: směrodatná odchylka (standard deviation); AUCss: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (area under the concentration versus time curve at steady state) | SD: směrodatná odchylka (standard deviation); AUCss: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (area under the concentration versus time curve at steady state) | SD: směrodatná odchylka (standard deviation); AUCss: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (area under the concentration versus time curve at steady state) | SD: směrodatná odchylka (standard deviation); AUCss: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (area under the concentration versus time curve at steady state) | SD: směrodatná odchylka (standard deviation); AUCss: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (area under the concentration versus time curve at steady state) | SD: směrodatná odchylka (standard deviation); AUCss: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (area under the concentration versus time curve at steady state) |
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Fertilita a těhotenství Hladina bez pozorovaného nežádoucího účinku (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) na fertilitu byla 55 mg/kg/den (2násobek maximální doporučené dávky pro člověka [maximum recommended human dose, MRHD] na základě součtu AUC ELX a jeho metabolitu) u samců potkanů a 25 mg/kg/den (4násobek MRHD na základě součtu AUC ELX a jeho metabolitu) u samic potkanů.
V dávkách převyšujících maximální tolerovanou dávku (maximum tolerated dose, MTD) koreluje
u potkanů degenerace a atrofie semenných kanálků s oligospermií/aspermií a výskytem zbytků buněk
v nadvarlatech. Ve varlatech psů byla u samců, kterým byl podáván ELX v dávce 14 mg/kg/den (15násobek MRHD na základě součtu AUC ELX a jeho metabolitu), přítomna minimální nebo mírná, oboustranná degenerace/atrofie semenotvorných kanálků, která během doby zotavení nevymizela, avšak byla bez dalších následků. Význam těchto nálezů ve vztahu k člověku není znám.
ELX nebyl v dávce 40 mg/kg/den u potkanů a v dávce 125 mg/kg/den u králíků teratogenní (přibližně 9násobek, respektive 4násobek, MRHD na základě součtu AUC ELX a jeho metabolitu [pro potkana] a AUC ELX [pro králíka]), kde byly nálezy ovlivňující vývoj omezeny pouze na nižší průměrnou tělesnou hmotnost plodu u dávky ≥ 25 mg/kg/den.
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U březích potkanů byl pozorován přestup TEZ přes placentu.
Studie juvenilní toxicity na potkanech vystavených působení v 7. až 35. postnatálním dni (PND 7-35) prokázaly mortalitu a agonii i při nízkých dávkách. Zjištění souvisela s dávkou a obecně byla závažnější, pokud bylo podávání tezakaftoru zahájeno časněji v postnatálním období. Expozice
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Fertilita a těhotenství NOAEL fertility byla 100 mg/kg/den (5násobek maximální MRHD na základě součtu AUC IVA a jeho metabolitů) u samců potkanů a 100 mg/kg/den (3násobek MRHD na základě součtu AUC IVA a jeho metabolitů) u samic potkanů.
Studie s juvenilními zvířaty Nálezy katarakty byly pozorovány u juvenilních potkanů, kterým byl od 7. dne do 35. dne po porodu podáván IVA vyvolávající hladiny expozice odpovídající 0,21násobku MRHD vycházející ze systémové expozice IVA a jeho metabolitů. Tento nález nebyl pozorován u plodů samic potkanů, kterým byl podáván IVA od 7. dne do 17. dne březosti, u mláďat potkanů, která byla exponovaná IVA příjmem mléka do 20. dne po porodu, u potkanů ve věku 7 týdnů ani u psů ve věku 3,5 až 5 měsíců léčených IVA. Potenciální význam těchto zjištění pro člověka není znám (viz bod 4.4).
Ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor Kombinované studie toxicity po opakovaném podávání u potkanů a psů, jejichž součástí bylo souběžné podávání ELX, TEZ a IVA za účelem posouzení potenciálu aditivní a/nebo synergické toxicity, neodhalily žádné neočekávané toxicity ani interakce. Potenciál synergické toxicity na reprodukci samců nebyl hodnocen.
Hypromelóza (E 464) Acetát-sukcinát hypromelózy Natrium-lauryl-sulfát (E 487) Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Mikrokrystalická celulóza (E 460(i)) Magnesium-stearát (E 470b)
Potahová vrstva tablety Hypromelóza (E 464) Hyprolóza (E 463) Oxid titaničitý (E 171) Mastek (E 553b) Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172)
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti Kaftrio 37,5 mg / 25 mg / 50 mg potahované tablety
4 roky Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg potahované tablety
4 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistr tvořený vrstvou PCTFE (polychlortrifluorethylenu) laminovanou k vrstvě PVC (polyvinylchloridu), uzavřený krycí fólií blistru.
Velikost balení: 56 tablet (4 blistrové karty po 14 tabletách).
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irsko
Datum první registrace: 21. srpna 2020. Datum posledního prodloužení registrace: 22. května 2025
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Kaftrio 60 mg / 40 mg / 80 mg granule v sáčku Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg granule v sáčku
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Kaftrio 60 mg / 40 mg / 80 mg granule v sáčku Jeden sáček obsahuje 60 mg ivakaftoru, 40 mg tezakaftoru a 80 mg elexakaftoru. Pomocná látka se známým účinkem Jeden sáček obsahuje 188,6 mg monohydrátu laktózy. Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg granule v sáčku Jeden sáček obsahuje 75 mg ivakaftoru, 50 mg tezakaftoru a 100 mg elexakaftoru. Pomocná látka se známým účinkem Jeden sáček obsahuje 235,7 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
LÉKOVÁ FORMA Granule v sáčku (granule) Bílé až téměř bílé granule o průměru přibližně 2 mm.
KLINICKÉ ÚDAJE
Granule přípravku Kaftrio jsou v kombinovaném režimu s ivakaftorem indikovány k léčbě cystické fibrózy (cystic fibrosis, CF) u pediatrických pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let, kteří mají alespoň jednu mutaci jiné třídy než I v genu pro transmembránový regulátor vodivosti (CFTR) (viz
Přípravek Kaftrio smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou CF. Pokud je genotyp pacienta neznámý, je nutné použít přesnou a validovanou metodu genotypizace, aby bylo možné potvrdit přítomnost alespoň jedné mutace CFTR, která je na základě klinických a/nebo in vitro údajů (pomocí genotypové analýzy) responzivní (viz bod 5.1). Přípravek Kaftrio má být používán pouze
Existuje omezený počet pacientů, u nichž se vyskytují mutace neuvedené v tabulce 5, které mohou odpovídat na léčbu přípravkem Kaftrio. V těchto případech, pokud lékař usoudí, že potenciální přínosy převažují nad potenciálními riziky, může být zváženo použití přípravku Kaftrio, které má probíhat pod pečlivým lékařským dohledem. Do této skupiny nespadají pacienti se dvěma mutacemi třídy I
(nulovými mutacemi, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR), protože se neočekává, že by
U všech pacientů se doporučuje stanovit hladiny aminotransferáz (ALT a AST) a hladiny celkového bilirubinu před zahájením léčby, každé 3 měsíce v průběhu prvního roku léčby, a poté pravidelně každý rok. U pacientů s anamnézou onemocnění jater nebo se zvýšenými hladinami aminotransferáz
| Tabulka 1: Doporučená dávkování pro pacienty ve věku od 2 let do méně než 6 let | Tabulka 1: Doporučená dávkování pro pacienty ve věku od 2 let do méně než 6 let | Tabulka 1: Doporučená dávkování pro pacienty ve věku od 2 let do méně než 6 let | Tabulka 1: Doporučená dávkování pro pacienty ve věku od 2 let do méně než 6 let |
|---|---|---|---|
| Věk | Tělesná hmotnost | Ranní dávka | Večerní dávka |
| 2 roky až méně než 6 let | 10 kg až < 14 kg | Jeden sáček granulí obsahující kombinaci 60 mg ivakaftoru / 40 mg tezakaftoru / 80 mg elexakaftoru | Jeden sáček granulí obsahující 59,5 mg ivakaftoru |
| 2 roky až méně než 6 let | ≥ 14 kg | Jeden sáček granulí obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru | Jeden sáček granulí obsahující 75 mg ivakaftoru |
Ranní a večerní dávka se užívají s časovým odstupem přibližně 12 hodin, s jídlem s obsahem tuku (viz Způsob podání).
Vynechaná dávka Pokud od doby, kdy pacient ranní nebo večerní dávku obvykle užívá, uplynulo 6 hodin nebo méně, má pacient vynechanou dávku užít co nejdříve a dále pokračovat v původním schématu.
Pokud uplynulo více než 6 hodin od:
Ranní a večerní dávky se nesmí užívat ve stejnou dobu. Souběžné použití inhibitorů CYP3A Při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A (např. flukonazolem, erythromycinem, verapamilem) nebo silnými inhibitory CYP3A (např. ketokonazolem, itrakonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, telithromycinem a klarithromycinem) má být dávka snížena podle tabulky 2 (viz body 4.4 a 4.5).
| Tabulka 2: Dávkovací schéma při souběžném použití se středně silnými a silnými inhibitory CYP3A | Tabulka 2: Dávkovací schéma při souběžném použití se středně silnými a silnými inhibitory CYP3A | Tabulka 2: Dávkovací schéma při souběžném použití se středně silnými a silnými inhibitory CYP3A | Tabulka 2: Dávkovací schéma při souběžném použití se středně silnými a silnými inhibitory CYP3A |
|---|---|---|---|
| Věk | Tělesná hmotnost | Středně silné inhibitory CYP3A | Silné inhibitory CYP3A |
| 2 roky až méně než 6 let | 10 kg až < 14 kg | Střídat každý den:<br><br>• Jeden sáček granulí obsahující kombinaci 60 mg ivakaftoru / 40 mg | Jeden sáček granulí obsahující kombinaci 60 mg ivakaftoru / 40 mg tezakaftoru / 80 mg elexakaftoru dvakrát týdně, |
| Tabulka 2: Dávkovací schéma při souběžném použití se středně silnými a silnými inhibitory CYP3A | Tabulka 2: Dávkovací schéma při souběžném použití se středně silnými a silnými inhibitory CYP3A | Tabulka 2: Dávkovací schéma při souběžném použití se středně silnými a silnými inhibitory CYP3A | Tabulka 2: Dávkovací schéma při souběžném použití se středně silnými a silnými inhibitory CYP3A |
|---|---|---|---|
| tezakaftoru / 80 mg elexakaftoru jeden den<br><br>• Jeden sáček granulí obsahující 59,5 mg ivakaftoru další den<br><br>Bez večerního sáčku granulí obsahujícího ivakaftor. | s odstupem přibližně 3 až 4 dní.<br><br>Bez večerního sáčku granulí obsahujícího ivakaftor. | ||
| 2 roky až méně než 6 let | ≥ 14 kg | Střídat každý den:<br><br>• Jeden sáček granulí obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru jeden den<br>• Jeden sáček granulí obsahující 75 mg ivakaftoru další den<br><br><br>Bez večerního sáčku granulí obsahujícího ivakaftor. | Jeden sáček granulí obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru /100 mg elexakaftoru dvakrát týdně, s odstupem přibližně 3 až 4 dní.<br><br>Bez večerního sáčku granulí obsahujícího ivakaftor. |
Zvláštní populace Porucha funkce jater Léčba pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Childa a Pugha) se nedoporučuje. U pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let se středně
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha) nebyly provedeny žádné studie, ale očekává se u nich vyšší expozice než u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nemají být přípravkem Kaftrio léčeni.
Pro pacienty s lehkou poruchou funkce jater (třída A podle Childa a Pugha) není doporučena žádná úprava dávky (viz tabulka 3) (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).
| Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let s poruchou funkce jater | Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let s poruchou funkce jater | Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let s poruchou funkce jater | Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let s poruchou funkce jater | Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let s poruchou funkce jater |
|---|---|---|---|---|
| Věk | Tělesná hmotnost | Lehká (třída A podle Childa aPugha) | Středně těžká (třída B podle Childa a Pugha)* | Těžká (třída C podle Childa a Pugha) |
| 2 roky až méně než 6 let | 10 kg až <14 kg | Žádná úprava dávky | Použití se nedoporučuje. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se má léčba zvážit pouze v případě, že je to z lékařského hlediska nutné, a pokud očekávané přínosy léčby převáží nad jejími riziky.<br><br>Pokud je přípravek Kaftrio používán, má se používat s opatrností a ve snížené dávce, následovně:<br><br>• 1.-3. den: jeden sáček granulí obsahující kombinaci 60 mg ivakaftoru / 40 mg tezakaftoru / 80 mg elexakaftoru každý den<br>• 4. den: bez dávky<br>• 5.-6. den jeden sáček granulí obsahující kombinaci 60 mg ivakaftoru / 40 mg tezakaftoru / 80 mg elexakaftoru každý den<br>• 7. den: bez dávky<br><br><br>Každý týden opakovat dle výše uvedeného dávkovacího schématu.<br><br>Večerní dávka granulí obsahující ivakaftor se nemá užívat. | Nemá se používat |
| Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let s poruchou funkce jater | Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let s poruchou funkce jater | Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let s poruchou funkce jater | Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let s poruchou funkce jater | Tabulka 3: Doporučení v případě použití u pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let s poruchou funkce jater |
|---|---|---|---|---|
| 2 roky až méně než 6 let | ≥14 kg | Žádná úprava dávky | Použití se nedoporučuje. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se má léčba zvážit pouze v případě, že je to z lékařského hlediska nutné, a pokud očekávané přínosy léčby převáží nad jejími riziky.<br><br>Pokud je přípravek Kaftrio používán, má se používat s opatrností a ve snížené dávce, následovně:<br><br>• 1.-3. den: jeden sáček granulí obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru každý den<br>• 4. den: bez dávky<br>• 5.-6. den jeden sáček granulí obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru každý den<br>• 7. den: bez dávky<br><br><br>Každý týden opakovat dle výše uvedeného dávkovacího schématu.<br><br>Večerní dávka granulí obsahující ivakaftor se nemá užívat. | Nemá se používat |
Porucha funkce ledvin
Bezpečnost a účinnost přípravku Kaftrio v kombinaci s ivakaftorem (IVA) u dětí ve věku do 2 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání Perorální podání. Celý obsah sáčku granulí je třeba smíchat s jednou čajovou lžičkou (5 ml) měkké stravy nebo tekutiny vhodné pro daný věk a směs zcela zkonzumovat. Pokrm či nápoj má mít pokojovou či nižší teplotu. Každý sáček je určen pouze k jednorázovému podání. Bylo prokázáno, že po smíchání je přípravek stabilní po dobu jedné hodiny, a proto má být v tomto rozmezí zkonzumován. Mezi měkké pokrmy nebo tekutiny patří například pyré z ovoce nebo zeleniny, jogurt, voda, mléko nebo džus. Těsně před podáním dávky nebo po něm je vhodné zkonzumovat jídlo nebo svačinu obsahující tuk.
Přípravek Kaftrio se musí užívat s jídlem s obsahem tuku. Příkladem jídel nebo svačin, které obsahují tuk, jsou ty připravené s máslem nebo oleji nebo obsahující vejce, sýry, ořechy, plnotučné mléko nebo maso (viz bod 5.2).
V průběhu léčby přípravkem Kaftrio je třeba se vyhnout jídlům nebo nápojům s obsahem grapefruitu (viz bod 4.5).
4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku / léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zvýšené hladiny aminotransferáz a poškození jater
Během prvních 6 měsíců léčby u pacientů s preexistujícím pokročilým onemocněním jater i bez něj byly hlášeny případy selhání jater vedoucí k transplantaci. U pacientů s CF jsou často zvýšené hladiny aminotransferáz. V klinických studiích byly zvýšené hladiny aminotransferáz pozorovány častěji
u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s pacienty léčenými placebem. U pacientů užívajících IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA byla tato zvýšení někdy spojována se současným zvýšením hladiny celkového bilirubinu. U všech pacientů se doporučuje stanovit hladiny aminotransferáz (ALT a AST) a hladiny celkového bilirubinu před zahájením léčby, každé 3 měsíce
v průběhu prvního roku léčby, a poté pravidelně každý rok (viz bod 4.2).
U pacientů s anamnézou onemocnění jater nebo se zvýšenými hladinami aminotransferáz v anamnéze je nutné zvážit častější sledování.
Pokud se u pacienta objeví klinické známky nebo příznaky poškození jater, přerušte léčbu a neprodleně stanovte hladiny aminotransferáz a celkového bilirubinu v séru. V případě, že je ALT nebo AST > 5 × horní hranice normálních hodnot (upper limit of normal, ULN), nebo ALT nebo AST > 3 × ULN s hladinou celkového bilirubinu > 2 × ULN, přerušte podávání. Pečlivě sledujte výsledky laboratorních vyšetření, dokud abnormality nevymizí. Po vyřešení zvažte přínosy a rizika další léčby. Pacienty, u nichž byla léčba po přerušení obnovena, je třeba pečlivě sledovat.
Léčba pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se má použití IVA/TEZ/ELX zvážit pouze v případě, že je to z lékařského hlediska nutné a pokud očekávané přínosy léčby převáží nad jejími riziky. Pokud je použit, má se používat s opatrností a ve snížené dávce (vit tabulka 3). Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nemají být IVA/TEZ/ELX léčeni (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).
Deprese
U pacientů léčených IVA/TEZ/ELX byly hlášeny deprese (včetně sebevražedných představ a pokusu
o sebevraždu), přičemž se obvykle objevily do tří měsíců od zahájení léčby a u pacientů s psychiatrickými poruchami v anamnéze (viz bod 4.8). V některých případech bylo po snížení dávky nebo přerušení léčby zaznamenáno zmírnění příznaků. Pacienti (a pečovatelé) mají být upozorněni na nutnost sledování výskytu depresivní nálady, sebevražedných myšlenek nebo neobvyklých změn chování, úzkostí nebo insomnie a okamžitého vyhledání lékařské pomoci v případě výskytu těchto příznaků.
Pediatrická populace
U malých dětí (ve věku 2-5 let) léčených IVA/TEZ/ELX byly hlášeny změny chování, které se
obvykle objevily během prvních dvou měsíců od zahájení léčby. V některých případech bylo po ukončení léčby hlášeno zlepšení příznaků. Porucha funkce ledvin
S použitím u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění nejsou žádné zkušenosti, proto se u této populace doporučuje postupovat s opatrností (viz
U pacientů s genotypem sestávajícím ze dvou mutací CFTR, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR (tj. dvou mutací třídy I), se neočekává, že budou na léčbu přípravkem Kaftrio odpovídat.
Klinické studie porovnávající IVA/TEZ/ELX s TEZ/IVA nebo IVA Nebyly provedeny žádné klinické studie, které by přímo porovnávaly IVA/TEZ/ELX s TEZ/IVA nebo IVA u pacientů, kteří nejsou nosiči variant F508del. Pacienti po transplantaci orgánů
Podávání IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA nebylo hodnoceno u pacientů s CF, kteří podstoupili transplantaci orgánů. Proto se použití u pacientů po transplantaci nedoporučuje. Interakce s běžně používanými imunosupresivy viz bod 4.5.
Případy vyrážky Případy vyrážky se obvykle vyskytují během prvního měsíce léčby. Většina příhod byla mírné až střední závažnosti a ve vzácných případech byla vyrážka spojena s dalšími příznaky, jako je horečka nebo otok obličeje. Ve většině případů se v podávání IVA/TEZ/ELX pokračovalo a vyrážka ustoupila bez léčby. U dětí je míra incidence vyšší než u dospělých. Incidence případů vyrážky byla také vyšší
u žen v porovnání s muži, zvláště u žen používajících hormonální antikoncepci (viz bod 4.8). Při výskytu vyrážky nelze vyloučit roli hormonální antikoncepce. U pacientek užívajících hormonální antikoncepci, u kterých se objeví vyrážka, se má zvážit přerušení léčby IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA a hormonální antikoncepcí. Po ústupu vyrážky se má zvážit, zda je vhodné opětovné užívání IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA bez hormonální antikoncepce. Pokud se vyrážka znovu neobjeví, lze zvážit opětovné užívání hormonální antikoncepce (viz bod 4.8). Starší pacienti Klinické studie s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA nezahrnovaly dostatečný počet pacientů starších
65 let, aby bylo možné určit, zda je odpověď u těchto pacientů odlišná od odpovědi u mladších dospělých. Doporučené dávkování je založeno na farmakokinetickém profilu a znalostech ze studií s tezakaftorem/ivakaftorem (TEZ/IVA) v kombinaci s IVA a s IVA v monoterapii (viz bod 5.2). Interakce s léčivými přípravky
Induktory CYP3A Při souběžném použití induktorů CYP3A se expozice IVA významně snižuje a očekává se, že se sníží expozice ELX a TEZ, což může vést ke snížené účinnosti IVA/TEZ/ELX a IVA. Proto se souběžné
Inhibitory CYP3A Při souběžném použití silných a středně silných inhibitorů CYP3A se expozice ELX, TEZ a IVA zvyšuje. Při souběžném použití se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku IVA/TEZ/ELX a IVA upravit (viz bod 4.5 a tabulka 2 v bodě 4.2).
Katarakta
U pediatrických pacientů léčených postupy zahrnujícími IVA byly pozorovány případy získaného zákalu čočky bez vlivu na zrak. Přestože v některých případech byly přítomny další rizikové faktory (např. použití kortikosteroidů, expozice záření), možné riziko souvislosti s léčbou IVA nelze vyloučit.
U pediatrických pacientů, u kterých se zahajuje léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, se doporučují vstupní a následná oftalmologická vyšetření (viz bod 5.3). Pomocné látky se známým účinkem
Laktóza Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom sáčku, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Léčivé přípravky ovlivňující farmakokinetiku ELX, TEZ a/nebo IVA
Induktory CYP3A ELX, TEZ a IVA jsou substráty CYP3A (IVA je citlivým substrátem CYP3A). Souběžné použití silných induktorů CYP3A může vést ke sníženým expozicím, a tedy snížené účinnosti IVA/TEZ/ELX. Souběžné podávání IVA s rifampicinem, silným induktorem CYP3A, významně snížilo plochu pod křivkou (area under the curve, AUC) IVA o 89 %. Očekává se, že expozice ELX a TEZ se při souběžném podávání se silnými induktory CYP3A také sníží; proto se souběžné podávání se silnými induktory CYP3A nedoporučuje (viz bod 4.4).
Příklady silných induktorů CYP3A:
• rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin a třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Inhibitory CYP3A Souběžné podávání s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP3A, zvýšilo AUC ELX 2,8násobně a AUC TEZ 4,0- až 4,5násobně. Při souběžném podávání s itrakonazolem a ketokonazolem se AUC IVA zvýšila 15,6násobně, respektive 8,5násobně. Při souběžném použití se silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku IVA/TEZ/ELX a IVA snížit (viz tabulka 2 v bodě 4.2 a bod 4.4).
Příklady silných inhibitorů CYP3A:
Simulace naznačily, že při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A flukonazolem, erythromycinem a verapamilem, se může AUC ELX a TEZ zvýšit přibližně 1,9- až 2,3násobně. Při souběžném podávání s flukonazolem se AUC IVA zvýšila 2,9násobně. Při souběžném použití se středně silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku IVA/TEZ/ELX a IVA snížit (viz tabulka 2
Příklady středně silných inhibitorů CYP3A:
Při souběžném podávání s grapefruitovou šťávou, která obsahuje jednu nebo více složek, jenž středně silně inhibují CYP3A, se může zvýšit expozice ELX, TEZ a IVA. V průběhu léčby IVA/TEZ/ELX a IVA je třeba se vyhnout jídlům nebo nápojům s obsahem grapefruitu (viz bod 4.2).
Ciprofloxacin Kombinace ELX/TEZ/IVA nebyla hodnocena z hlediska souběžného používání s ciprofloxacinem. Ciprofloxacin však neměl žádný klinicky relevantní účinek na expozici TEZ nebo IVA a neočekává se, že bude mít klinicky relevantní účinek na expozici ELX. Proto není nutné upravovat dávkování při souběžném podávání IVA/TEZ/ELX s ciprofloxacinem.
Potenciál pro interakce s transportéry Studie in vitro ukázaly, že ELX je substrátem efluxních transportérů glykoproteinu P (P-gp) a proteinu rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistance protein, BCRP), ale není substrátem polypeptidů transportujících organické anionty (organic-anion-transporting polypeptides, OATPs) OATP1B1 nebo OATP1B3. Neočekává se, že by expozice ELX byla významně ovlivněna souběžným podáváním inhibitorů P-gp a BCRP vzhledem k jeho vysokému součiniteli propustnosti a nízké pravděpodobnosti vyloučení v intaktní formě.
Studie in vitro prokázaly, že TEZ je substrátem OATP1B1, efluxních transportérů P-gp a BCRP. TEZ není substrátem OATP1B3. Neočekává se, že by expozice TEZ byla významně ovlivněna souběžně podávanými inhibitory OATP1B1, P-gp nebo BCRP vzhledem k jeho vysokému součiniteli propustnosti a nízké pravděpodobnosti vyloučení v intaktní formě. Expozice M2-TEZ (metabolitu TEZ) však může být zvýšená působením inhibitorů P-gp. V případě použití inhibitorů P-gp (např. cyklosporinu) s IVA/TEZ/ELX je proto nutné postupovat s opatrností.
Studie in vitro prokázaly, že IVA není substrátem OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. IVA a jeho metabolity jsou substráty BCRP v podmínkách in vitro. Vzhledem k jeho vysokému součiniteli propustnosti a nízké pravděpodobnosti vyloučení v intaktní formě se neočekává, že by souběžné podávání inhibitorů BCRP měnilo expozici IVA a M1-IVA a obdobně se neočekává, že by jakékoliv potenciální změny v expozici M6-IVA mohly být klinicky relevantní.
Léčivé přípravky ovlivněné působením ELX, TEZ a/nebo IVA Substráty CYP2C9 IVA může inhibovat CYP2C9, proto se při souběžném podávání warfarinu s IVA/TEZ/ELX a IVA doporučuje sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (international normalized ratio, INR). Mezi další léčivé přípravky, jejichž expozice může být zvýšená, patří glimepirid a glipizid; tyto léčivé přípravky je nutné používat s opatrností. Potenciál pro interakce s transportéry Souběžné podávání IVA nebo TEZ/IVA s digoxinem, citlivým substrátem P-gp, zvýšilo AUC digoxinu 1,3násobně, což odpovídá slabé inhibici P-gp IVA. Podávání IVA/TEZ/ELX a IVA může zvýšit systémovou expozici léčivých přípravků, které jsou citlivými substráty P-gp, což může zvyšovat nebo prodlužovat jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Při souběžném podávání s digoxinem nebo jinými substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem, např. cyklosporinem, everolimem, sirolimem a takrolimem, je třeba postupovat s opatrností a doporučuje se vhodný monitoring.
ELX a M23-ELX inhibují vychytávání OATP1B1 a OATP1B3 in vitro. TEZ/IVA zvýšily AUC pitavastatinu, substrátu OATP1B1, 1,2násobně. Souběžné podávání s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA může zvýšit expozici léčivých přípravků, které jsou substráty těchto transportérů, např. statinů, glyburidu, nateglinidu a repaglinidu. Při souběžném použití se substráty OATP1B1 nebo OATP1B3 se
bilirubinu (až o 4,0 µmol/l oproti výchozí hodnotě). Toto zjištění je v souladu s in vitro inhibicí bilirubinových transportérů OATP1B1 a OATP1B3 ELX a M23-ELX.
ELX a IVA jsou inhibitory BCRP. Souběžné podávání IVA/TEZ/ELX a IVA může zvýšit expozici léčivých přípravků, které jsou substráty BCRP, např. rosuvastatinu. Při souběžném použití se substráty BCRP využijte vhodný monitoring.
Hormonální antikoncepce IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA byl hodnocen s ethinylestradiolem/levonorgestrelem a bylo zjištěno, že nemá žádný klinicky relevantní vliv na expozice perorální antikoncepce. Neočekává se, že by měly IVA/TEZ/ELX a IVA vliv na účinnost perorální antikoncepce. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (300 - 1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu ELX, TEZ nebo IVA
Z omezených údajů vyplývá, že se ELX, TEZ a IVA vylučují do lidského mateřského mléka a byly stanoveny v plazmě kojených novorozenců/dětí léčených matek. Informace o účincích IVA/TEZ/ELX na kojené novorozence/děti nejsou dostatečné. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání IVA/TEZ/ELX.
Fertilita Údaje týkající se účinku ELX, TEZ a IVA na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. TEZ neměl
u samců a samic potkana žádný vliv na parametry fertility a reprodukční výkonnosti při klinicky relevantních expozicích. ELX a IVA měly vliv na fertilitu u potkanů (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientů léčených IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, TEZ/IVA v kombinaci s IVA, stejně jako u pacientů léčených IVA, byly hlášeny případy závratě (viz bod 4.8). Pacienti, u kterých se závrať objeví, musí být poučeni, aby neřídili dopravní prostředky ani neobsluhovali stroje, dokud příznaky neodezní.
Nejčastějšími nežádoucími účinky, které se vyskytly u pacientů ve věku od 12 let užívajících IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, byly bolest hlavy (17,3 %), průjem (12,9 %), infekce horních cest dýchacích (11,9 %) a zvýšení hladiny aminotransferáz (10,9 %).
Přehled nežádoucích účinků v tabulce
| Tabulka 4: Nežádoucí účinky | Tabulka 4: Nežádoucí účinky | Tabulka 4: Nežádoucí účinky |
|---|---|---|
| Třída orgánových systémů podle databáze MedDRA | Nežádoucí účinky | Frekvence |
| Infekce a infestace | Infekce horních cest dýchacích*, nazofaryngitida | velmi časté |
| Infekce a infestace | Rinitida*, chřipka* | časté |
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita | není známo |
| Poruchy metabolismu a výživy | Hypoglykemie* | časté |
| Psychiatrické poruchy | Deprese, změny chování | není známo |
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy*, závrať* | velmi časté |
| Poruchy ucha a labyrintu<br><br> | Bolest ucha, ušní diskomfort, tinitus, překrvení bubínku, vestibulární porucha | časté |
| Poruchy ucha a labyrintu<br><br> | Kongesce ucha | méně časté |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Orofaryngeální bolest, nazální kongesce* | velmi časté |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Rinorea*, kongesce vedlejších nosních dutin, faryngeální erytém, abnormální dýchání* | časté |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Sípání* | méně časté |
| Gastrointestinální poruchy | Průjem*, bolest břicha* | velmi časté |
| Gastrointestinální poruchy | Nauzea, bolest horní části břicha*, flatulence* | časté |
| Poruchy jater a žlučových cest | Zvýšené hladiny aminotransferáz | velmi časté |
| Poruchy jater a žlučových cest | Zvýšená hladina alaninaminotransferázy* | velmi časté |
| Poruchy jater a žlučových cest | Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy* | velmi časté |
| Poruchy jater a žlučových cest | Poškození jater†, zvýšení hladiny celkového bilirubinu† | není známo |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážka* | velmi časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Akné*, pruritus* | časté |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu<br><br> | Útvar v prsu | časté |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu<br><br> | Zánět prsu, gynekomastie, porucha bradavky, bolest bradavky | méně časté |
| Vyšetření | Bakterie ve sputu, zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi* | velmi časté |
| Vyšetření | Zvýšený krevní tlak* | méně časté |
| * Nežádoucí účinky pozorované během klinických studií s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. ‡ Poškození jater (zvýšení hladin ALT, AST a celkového bilirubinu) hlášené s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA z údajů po uvedení na trh. Frekvenci z dostupných údajů nelze určit. | * Nežádoucí účinky pozorované během klinických studií s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. ‡ Poškození jater (zvýšení hladin ALT, AST a celkového bilirubinu) hlášené s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA z údajů po uvedení na trh. Frekvenci z dostupných údajů nelze určit. | * Nežádoucí účinky pozorované během klinických studií s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. ‡ Poškození jater (zvýšení hladin ALT, AST a celkového bilirubinu) hlášené s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA z údajů po uvedení na trh. Frekvenci z dostupných údajů nelze určit. |
Údaje o bezpečnosti z následujících studií odpovídaly údajům o bezpečnosti zjištěným ve studii 445102.
Popis vybraných nežádoucích účinků Zvýšené hladiny aminotransferáz Ve studii 445-102 byly incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) odpovídajících > 8násobku, > 5násobku nebo > 3násobku ULN 1,5 %, 2,5 %, respektive 7,9 %
Během otevřených studií byla u některých pacientů léčba ukončena kvůli zvýšeným hladinám aminotransferáz. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy ukončení léčby kvůli zvýšeným hladinám aminotransferáz (viz bod 4.4).
Případy vyrážky Studie u pacientů starších 12 let léčených IVA/TEZ/ELX ukázala, že incidence případů vyrážky (např. vyrážky, pruritické vyrážky) byla 10,9 % (studie 445-102) v porovnání s 6,5 % u pacientů léčených placebem. U pediatrické populace byla míra incidence vyšší (podrobnosti naleznete v bodě Pediatrická populace). Incidence případů vyrážky podle pohlaví pacientů byla 5,8 % u mužů a 16,3 % u žen
Obecně se případy vyrážky obvykle vyskytují během prvního měsíce léčby. Většina příhod byla mírné až střední závažnosti a ve vzácných případech byla vyrážka spojena s dalšími příznaky, jako je horečka nebo otok obličeje. Ve většině případů se v podávání IVA/TEZ/ELX pokračovalo a vyrážka ustoupila bez léčby.
Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy Ve studii 445-102 byla incidence maximální hladiny kreatinfosfokinázy odpovídající > 5× ULN 10,4 % u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX a 5,0 % u pacientů léčených placebem. Pozorovaná zvýšení hladin kreatinfosfokinázy byla všeobecně přechodná a asymptomatická a mnohým z nich předcházelo cvičení.
Zvýšený krevní tlak Ve studii 445-102 bylo maximální zvýšení průměrného systolického a diastolického krevního tlaku oproti výchozí hodnotě 3,5 mmHg, respektive 1,9 mmHg u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX (výchozí hodnota: 113 mmHg systolický a 69 mmHg diastolický) a 0,9 mmHg, respektive 0,5 mmHg
Podíl pacientů, kteří měli systolický krevní tlak > 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg při alespoň dvou příležitostech, byl 5,0 %, respektive 3,0 % u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX, ve srovnání s 3,5 %, respektive 3,5 % u pacientů léčených placebem.
Pediatrická populace Údaje o bezpečnosti IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA ve studiích 445-102, 445-103, 445-104, 445106, 445-111 a 445-124 byly hodnoceny u 272 pacientů ve věku od 2 let do méně než 18 let. Bezpečnostní profil je celkově konzistentní u pediatrických a dospělých pacientů. Během studie 445-106 u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let byly incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) odpovídajících > 8násobku, > 5násobku nebo > 3násobku
Během studie 445-111 u pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let byly incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) odpovídajících > 8násobku, > 5násobku nebo > 3násobku
Vyrážka Zatímco studie u pacientů starších 12 let ukázaly míru incidence 10,9 % (studie 445-102), u pacientů ve věku mezi 6 a 11 roky byla míra incidence 24,2 % (studie 445-106). Během studie 445-111
u pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let zaznamenalo 15 (20,0 %) osob alespoň 1 případ vyrážky, 4 ženy (9,8 %) a 11 mužů (32,4 %). Lentikulární opacita
U jednoho pacienta se vyskytl nežádoucí účinek lentikulární opacity.
Změny chování Většina případů změn chování byla hlášena u mladších dětí ve věku 2-5 let. Jiné zvláštní populace S výjimkou rozdílu podle pohlaví u případů vyrážky byl bezpečnostní profil IVA/TEZ/ELX
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
ELX a TEZ jsou korektory CFTR, které se váží na různá místa proteinu CFTR a mají aditivní účinek při usnadnění zpracování a přenosu CFTR v buňce, čímž zvyšují množství proteinu CFTR na buněčném povrchu, ve srovnání s jednotlivými molekulami samostatně. IVA umocňuje pravděpodobnost otevírání kanálu tvořeného CFTR proteinem (gating) na buněčném povrchu. Kombinovaným účinkem ELX, TEZ a IVA je zvýšené množství a funkce CFTR na buněčném povrchu, což vede ke zvýšené aktivitě CFTR, měřeno transportem chloridových iontů zprostředkovaným CFTR. Test transportu chloridových iontů zprostředkovaného CFTR na buňkách štítné žlázy potkana kmene Fischer (FRT) exprimujících mutantní CFTR Odpověď mutantního proteinu CFTR (v podobě transportu chloridových iontů) na IVA/TEZ/ELX byla stanovena pomocí elektrofyziologických studií provedených v Ussingově komůrce s využitím panelu buněčných linií FRT transfekovaných jednotlivými mutacemi CFTR. Použití IVA/TEZ/ELX zvýšilo transport chloridových iontů v buňkách FRT exprimujících vybrané mutace CFTR. Prahová hodnota odpovědi CFTR (v podobě transportu chloridových iontů) in vitro byla stanovena jako čistý nárůst o nejméně 10 % normálu oproti výchozí hodnotě, protože je prediktivní, nebo lze očekávat, že předpoví klinickou odpověď. U jednotlivých mutací nekoreluje velikost čisté změny oproti výchozímu stavu v transportu chloridových iontů zprostředkovaném CFTR in vitro s velikostí klinické odpovědi. Na základě in vitro údajů získaných s využitím FRT buněk je pravděpodobné, že přítomnost jedné mutace CFTR odpovídající na podání IVA/TEZ/ELX povede u CF ke klinické odpovědi.
| Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů | Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů | Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů | Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů | Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů |
|---|---|---|---|---|
| 293A→G 314del9 546insCTA 548insTAC 711+3A→G* 1140-1151dup 1461insGAT 1507_1515del9 2055del9 2183A→G | E264V E282D E292K E384K E403D E474K E527G E588V E822K E831X E1104K | H939R H939R;H949L‡ H954P H1054D H1079P H1085P H1085R H1375N<br><br>H1375P I86M<br>I105N<br> | N1088D N1195T N1303I N1303K* P5L† P67L* P111L P140S P205S P439S P499A | S108F S158N S182R S308P S341P S364P S434P S492F S519G S531P S549I |
| Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů | Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů | Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů | Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů | Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů |
|---|---|---|---|---|
| 2789+5G→A* 2851A/G 3007del6 3132T→G 3141del9 3143del9 3272-26A→G*† 3331del6 3410T→C 3523A→G 3601A→C 3761T→G 3791C/T 3849+10kbC→T*† 3850G→A 3978G→C<br><br>A46D A62P A107G A120T A141D A155P A234D A234V A238V A309D A349V A357T A455E*† A455V A457T A462P A534E A554E A566D A872E A1006E A1025D A1067P A1067T A1067V A1081V A1087P A1319E A1374D A1466S C225R C491R C590Y C866Y c.1367_1369dupTTG D58H D58V D110E D110H D110N D192G D192N D373N | E1104V<br><br>E1126K<br><br>E1221V<br><br>E1228K<br><br>E1409K<br><br>E1433K<br><br>F87L<br><br>F191V F200I F311del F311L F312del<br><br>F433L<br><br>F508C;S1251 N‡<br><br>F508del*<br><br>F508del;R1438W‡<br><br>F575Y<br><br>F587I<br><br>F587L<br><br>F693L(TTG)<br><br>F932S<br><br>F1016S<br><br>F1052V<br><br>F1074L<br><br>F1078S<br><br>F1099L<br><br>F1107L<br><br>G27E G27R<br><br>G126D<br><br><br>G178E<br><br><br>G178R<br><br><br>G194R<br><br><br>G194V<br><br><br>G213E G213E;R668C‡ G213V G226R G239R G253R<br><br><br>G314E<br><br><br>G314R G424S G437D<br><br>G461R G461V G463V<br><br><br><br><br>G480C G480D G480S<br><br>G500D<br><br><br>G545R<br><br><br>G551A<br><br><br>G551D*<br><br><br>G551R G551S G576A;R668C‡ G576A;S1359Y‡ G622D G622V<br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br> | I125T I148L I148N I175V I331N<br><br>I336K<br>I336L I444S I497S I502T I506L I506V I506V;D1168G‡ I521S I530N I556V I586V I601F I618N I618T I980K I1023R I1139V I1203V I1234L I1234V I1269N I1366N I1366T<br><br><br>K162E<br><br>K464E<br><br>K464N<br><br>K522E<br><br>K522Q<br><br>K951E<br><br>K1060T<br>L15P<br><br><br>L15P;L1253F‡ L32P L88S L102R;F1016S‡ L137P L159S L165S L167R L206W*† L210P<br><br>L293P L327P L333F L333H<br><br><br><br><br><br><br>L346P<br><br><br>L441P L453S L467F L558F L619S L633P L636P L927P<br><br><br> | P574H<br><br>P750L<br><br>P798S<br><br>P988R<br><br>P1013H<br><br>P1013L<br><br>P1021L<br><br>P1021T<br><br>P1372T<br>Q30P<br><br>Q98P Q98R Q151K Q179K<br><br>Q237E<br><br>Q237H<br><br>Q237P<br><br>Q359K;T360K‡ Q359R Q372H<br><br>Q493L<br><br>Q493R<br><br>Q552P Q1012P Q1209P<br><br>Q1291H<br><br>Q1291R<br><br>Q1313K<br><br>Q1352H<br>R31L<br><br><br>R74Q R74Q;R297Q‡ R74Q;V201M;D1 270N‡ R74W R74W;D1270N‡ R74W;R1070W; D1270N‡ R74W;S945L‡ R74W;V201M‡ R74W;V201M;D 1270N‡ R74W;V201M;L 997F‡ R75L R75Q;L1065P‡ R75Q;N1088D‡ R75Q;S549N‡<br><br>R117C†<br><br><br>R117C;G576A;R 668C‡<br><br><br>R117G<br><br><br><br><br><br><br>R117H* R117L R117L;L997F‡ R117P<br><br><br>R248K<br><br><br>R258G<br><br><br>R297Q<br><br><br>R334L<br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br> | S549N S549R*<br><br>S557F<br><br>S589I<br><br>S589N S624R S686Y<br><br>S737F<br><br>S821G<br><br>S898R S912L S912L;G1244V‡ S912T<br><br>S945L*†<br><br>S955P<br><br>S977F<br><br>S977F;R1438W ‡<br><br>S1045Y<br><br>S1118F<br><br>S1159F<br><br>S1159P<br><br>S1188L<br><br>S1251N<br><br>S1255P<br><br>T338I T351I T351S T351S;R851L‡ T388M T465I T501A T582S T908N T990I<br><br>T1036N*<br><br><br>T1057R<br><br><br>T1086A<br><br><br>T1086I<br><br><br>T1246I<br><br><br>T1299I<br><br><br>T1299K V11I V93D V201M V232A V232D V317A V322M V392G V456A V456F V520I V562I;A1006E‡ V562L V591A V603F V920L V920M V1008D<br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br><br> |
| Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů | Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů | Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů | Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů | Tabulka 5. Mutace CFTR identifikované jako odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě klinických nebo in vitro údajů |
|---|---|---|---|---|
| D426N D443Y D443Y;G576A;R668C‡ D529G D565G D567N D579G D614G<br><br>D651H<br><br>D651N D806G D924N D979A D979V D985H D985Y D993A D993G<br><br>D993Y D1152A D1152H*† D1270N*<br><br>D1270Y<br><br>D1312G<br><br>D1377H<br><br>D1445N<br><br>E56K E60K E92K<br><br>E116K<br><br><br>E116Q<br><br><br>E193K<br><br><br>E217G<br><br><br><br><br><br><br> | G628A<br><br>G628R G85E*† G930E G970D G970S G970V G1047D G1047R G1061R G1069R G1123R G1173S G1237V G1244E G1244R G1247R G1249E<br><br>G1249R<br><br>G1265V<br><br>G1298V<br><br>G1349D<br><br>G149R;G576A;R668C‡<br>H139L<br><br><br>H139R<br><br><br>H146R<br><br><br>H199Q<br><br><br>H199Y<br><br><br>H609L<br><br><br>H620P H620Q<br> | L967F;L1096R‡ L973F L1011S L1065R L1077P*† L1227S L1324P L1335P L1388P L1480P M150K M150R M152L M152V M265R M348K M394L M469V M498I M952I<br><br>M952T<br><br>M961L M1101K*†<br><br>M1137R<br><br>M1137V<br><br>M1210K<br>N186K<br><br><br>N187K<br><br><br>N396Y<br><br>N418S<br><br><br><br><br>N900K<br> | R334Q R334W† R347H* R347L R347P R352Q R352W R516S R553Q R555G R600S R709Q R751L R792G R792Q R810G<br><br>R851L R933G R1048G R1066C†<br><br>R1066G<br>R1066H*†<br><br><br>R1070P<br>R1070Q R1070W R1162Q R1239S<br><br><br>R1283G<br><br>R1283M<br><br>R1283S<br><br>R1438W<br>S13F<br><br><br>S13P<br><br><br>S18I<br><br><br>S18N<br><br><br>S50P<br> | V1010D<br><br>V1153E<br><br>V1240G<br><br>V1293G<br><br>V1293I<br><br>V1415F<br><br>W202C W361R<br><br>W496R<br><br><br><br><br>W1098C<br><br><br>W1282G<br><br><br>W1282R Y89C Y109H Y109N Y122C Y161C Y161D Y161S Y301C Y563N Y913S Y919C Y1014C Y1032C Y1032N Y1073C Y1092H Y1381H<br> |
| Existují pacienti s CF, u nichž se vyskytují dvě vzácné non-F508del CFTR mutace neuvedené v tabulce 5. Pokud se u nich nevyskytují dvě mutace třídy I (nulové mutace, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR) (viz bod 4.1), mohou odpovídat na léčbu. V těchto případech, pokud lékař usoudí, že potenciální přínosy převažují nad potenciálními riziky, může být zváženo použití přípravku Kaftrio, které má probíhat pod pečlivým lékařským dohledem.<br><br>Každá jednotlivá diagnóza CF má být stanovena na základě doporučených diagnostických postupů a klinického posouzení, protože existuje značná variabilita fenotypu u pacientů se stejným genotypem.<br><br>⁎ Mutace podpořené klinickými údaji. † Mutace podpořené údaji z reálné praxe u ≥ 5 pacientů. ‡ Komplexní/složené mutace, kde se na jedné alele genu pro CFTR vyskytuje více mutací; ty jsou přítomny nezávisle na přítomnosti mutací na druhé alele. Mutace bez anotace jsou zahrnuty na základě testu provedeného na buňkách FRT, v němž pozitivní odpověď svědčí o klinické odpovědi. | Existují pacienti s CF, u nichž se vyskytují dvě vzácné non-F508del CFTR mutace neuvedené v tabulce 5. Pokud se u nich nevyskytují dvě mutace třídy I (nulové mutace, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR) (viz bod 4.1), mohou odpovídat na léčbu. V těchto případech, pokud lékař usoudí, že potenciální přínosy převažují nad potenciálními riziky, může být zváženo použití přípravku Kaftrio, které má probíhat pod pečlivým lékařským dohledem.<br><br>Každá jednotlivá diagnóza CF má být stanovena na základě doporučených diagnostických postupů a klinického posouzení, protože existuje značná variabilita fenotypu u pacientů se stejným genotypem.<br><br>⁎ Mutace podpořené klinickými údaji. † Mutace podpořené údaji z reálné praxe u ≥ 5 pacientů. ‡ Komplexní/složené mutace, kde se na jedné alele genu pro CFTR vyskytuje více mutací; ty jsou přítomny nezávisle na přítomnosti mutací na druhé alele. Mutace bez anotace jsou zahrnuty na základě testu provedeného na buňkách FRT, v němž pozitivní odpověď svědčí o klinické odpovědi. | Existují pacienti s CF, u nichž se vyskytují dvě vzácné non-F508del CFTR mutace neuvedené v tabulce 5. Pokud se u nich nevyskytují dvě mutace třídy I (nulové mutace, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR) (viz bod 4.1), mohou odpovídat na léčbu. V těchto případech, pokud lékař usoudí, že potenciální přínosy převažují nad potenciálními riziky, může být zváženo použití přípravku Kaftrio, které má probíhat pod pečlivým lékařským dohledem.<br><br>Každá jednotlivá diagnóza CF má být stanovena na základě doporučených diagnostických postupů a klinického posouzení, protože existuje značná variabilita fenotypu u pacientů se stejným genotypem.<br><br>⁎ Mutace podpořené klinickými údaji. † Mutace podpořené údaji z reálné praxe u ≥ 5 pacientů. ‡ Komplexní/složené mutace, kde se na jedné alele genu pro CFTR vyskytuje více mutací; ty jsou přítomny nezávisle na přítomnosti mutací na druhé alele. Mutace bez anotace jsou zahrnuty na základě testu provedeného na buňkách FRT, v němž pozitivní odpověď svědčí o klinické odpovědi. | Existují pacienti s CF, u nichž se vyskytují dvě vzácné non-F508del CFTR mutace neuvedené v tabulce 5. Pokud se u nich nevyskytují dvě mutace třídy I (nulové mutace, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR) (viz bod 4.1), mohou odpovídat na léčbu. V těchto případech, pokud lékař usoudí, že potenciální přínosy převažují nad potenciálními riziky, může být zváženo použití přípravku Kaftrio, které má probíhat pod pečlivým lékařským dohledem.<br><br>Každá jednotlivá diagnóza CF má být stanovena na základě doporučených diagnostických postupů a klinického posouzení, protože existuje značná variabilita fenotypu u pacientů se stejným genotypem.<br><br>⁎ Mutace podpořené klinickými údaji. † Mutace podpořené údaji z reálné praxe u ≥ 5 pacientů. ‡ Komplexní/složené mutace, kde se na jedné alele genu pro CFTR vyskytuje více mutací; ty jsou přítomny nezávisle na přítomnosti mutací na druhé alele. Mutace bez anotace jsou zahrnuty na základě testu provedeného na buňkách FRT, v němž pozitivní odpověď svědčí o klinické odpovědi. | Existují pacienti s CF, u nichž se vyskytují dvě vzácné non-F508del CFTR mutace neuvedené v tabulce 5. Pokud se u nich nevyskytují dvě mutace třídy I (nulové mutace, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR) (viz bod 4.1), mohou odpovídat na léčbu. V těchto případech, pokud lékař usoudí, že potenciální přínosy převažují nad potenciálními riziky, může být zváženo použití přípravku Kaftrio, které má probíhat pod pečlivým lékařským dohledem.<br><br>Každá jednotlivá diagnóza CF má být stanovena na základě doporučených diagnostických postupů a klinického posouzení, protože existuje značná variabilita fenotypu u pacientů se stejným genotypem.<br><br>⁎ Mutace podpořené klinickými údaji. † Mutace podpořené údaji z reálné praxe u ≥ 5 pacientů. ‡ Komplexní/složené mutace, kde se na jedné alele genu pro CFTR vyskytuje více mutací; ty jsou přítomny nezávisle na přítomnosti mutací na druhé alele. Mutace bez anotace jsou zahrnuty na základě testu provedeného na buňkách FRT, v němž pozitivní odpověď svědčí o klinické odpovědi. |
Farmakodynamické účinky Účinky na množství chloridových iontů v potu
Ve studii 445-102 (pacienti s mutací F508del na jedné alele a mutací na druhé alele, která předurčuje buď žádnou produkci CFTR proteinu, nebo CFTR protein, který netransportuje chloridové ionty a neodpovídá na jiné modulátory CFTR [IVA a TEZ/IVA] in vitro) bylo ve 4. týdnu pozorováno snížení hladiny chloridových iontů v potu oproti výchozí hodnotě a toto snížení přetrvalo po dobu
24 týdnů léčby. Léčebný rozdíl v průměrné absolutní změně množství chloridových iontů v potu ve
Ve studii 445-103 (pacienti homozygotní nosiči mutace F508del) byl léčebný rozdíl v průměrné absolutní změně množství chloridových iontů v potu ve 4. týdnu oproti výchozí hodnotě IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s TEZ/IVA v kombinaci s IVA -45,1 mmol/l (95% CI: -50,1; -40,1; p < 0,0001).
Ve studii 445-104 (pacienti heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace na druhé alele s defektem otevírání kanálu nebo reziduální aktivitou CFTR) byla průměrná absolutní změna množství chloridových iontů v potu v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě ve skupině užívající IVA/TEZ/ELX
v kombinaci s IVA -22,3 mmol/l (95% CI: -24,5; -20,2; p < 0,0001). Léčebný rozdíl IVA/TEZ/ELX
v kombinaci s IVA v porovnání s kontrolní skupinou (skupina IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA) byl -23,1 mmol/l (95% CI: -26,1; -20,1; p < 0,0001).
Ve studii 445-106 (pacienti ve věku od 6 let do méně než 12 let, kteří jsou homozygotní nosiči mutace F508del nebo heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí) byla průměrná absolutní změna množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu (n = 60) oproti výchozí hodnotě (n = 62) -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7; -58,2)*. Průměrná absolutní změna množství chloridových iontů
Ve studii 445-116 (pacienti ve věku od 6 let do méně než 12 let, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí) měla léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA
v porovnání s placebem za následek pokles množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu. Průměrný léčebný rozdíl (stanovený metodou nejmenších čtverců) absolutní změny množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě ve skupině s IVA/TEZ/ELX
v kombinaci s IVA oproti skupině s placebem byl -51,2 mmol/l (95% CI: -55,3; -47,1; nominální hodnota p < 0,0001).
Ve studii 445-111 (pacienti ve věku od 2 let do méně než 6 let, kteří jsou homozygotní nosiči mutace F508del nebo heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí) byla průměrná absolutní změna množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě -57,9 mmol/l (95% CI: -61,3; -54,6).
Ve studii 445-124 (pacienti ve věku od 6 let s kvalifikující mutací non-F508del CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX [viz tabulka 6]) byla průměrná absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu ve
Účinky na kardiovaskulární systém Účinek na QT interval Při dávkách do 2násobku maximální doporučené dávky ELX a do 3násobku maximální doporučené dávky TEZ a IVA nebyl u zdravých jedinců interval QT/QTc prodloužen v klinicky významném rozsahu. Srdeční frekvence Ve studii 445-102 bylo u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX pozorováno průměrné snížení srdeční frekvence o 3,7 až 5,8 tepů za minutu (beats per minute, bpm) oproti výchozí hodnotě (76 bpm).
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA u pacientů s CF byla prokázána v sedmi studiích fáze 3. Pacienti zahrnutí v těchto studiích byli homozygotními nosiči mutace F508del nebo heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí (MF), defektem otvírání kanálu, nebo reziduální aktivitou CFTR na druhé alele. Do studie 445-124 byli zařazeni pacienti s alespoň jednou kvalifikující mutací non-F508del CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX (viz tabulka 6).
Studie 445-102 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů u pacientů s mutací F508del na jedné alele a MF mutací na druhé alele. Pacienti s CF vhodní pro účely této studie museli být buď nositeli mutací třídy I předurčující nulovou produkci CFTR (zahrnující nonsense mutace, kanonické sestřihové mutace, frameshift mutace (inzerce, delece) spočívající v malém (≤ 3 nukleotidy) nebo větším (> 3 nukleotidy) posunu čtecího rámce), nebo missense mutací, které vedou k produkci CFTR proteinu, který neumožňuje transport chloridových iontů a neodpovídá na IVA a TEZ/IVA in vitro. Nejčastější alely s minimální funkcí hodnocené ve studii byly G542X, W1282X, R553X a R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A a 1898+1G→A; 3659delC a 394delTT; CFTRdele2,3; a N1303K, I507del, G85E, R347P a R560T. Pro podávání placeba nebo IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA bylo randomizováno celkem 403 pacientů ve věku od 12 let (průměrný věk 26,2 roku). Pacienti měli ppFEV1 při screeningu v rozmezí 40 - 90 %. Průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie byla 61,4 % (rozmezí: 32,3 %; 97,1 %).
Studie 445-103 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie v délce 4 týdnů
u pacientů, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del. Celkem 107 pacientům ve věku od 12 let (průměrný věk 28,4 roku) byl nasazen TEZ/IVA v kombinaci s IVA během otevřeného zaváděcího (run-in) období v délce 4 týdnů, a poté byli randomizováni a byl jim podán buď IVA/TEZ/ELX
v kombinaci s IVA, nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA během dvojitě zaslepeného období léčby v délce 4 týdnů. Pacienti měli ppFEV1 při screeningu mezi 40-90 %. Průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie, po zaváděcím období užívání, byla 60,9 % (rozmezí: 35,0 %; 89,0 %).
Studie 445-104 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie v délce 8 týdnů
u pacientů, kteří byli heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace na druhé alele s defektem otevírání kanálků (gating) nebo reziduální aktivitou CFTR (RF). Celkem 258 pacientům ve věku od 12 let (průměrný věk 37,7 roku) byl podávaný buď IVA (F/gating) nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA (F/RF) během otevřeného zaváděcího (run-in) období v délce 4 týdnů a pacientům s genotypem F/R117H byl během zaváděcího období podáván IVA. Pacienti byli poté randomizováni k léčbě buď IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, nebo pokračující léčbě modulátorem CFTR, který dostávali během zaváděcího období. Pacienti měli při screeningu ppFEV1 mezi 40-90 %. Průměrná výchozí hodnota ppFEV1, po zaváděcím období, byla 67,6 % (rozmezí: 29,7 %, 113,5 %).
Studie 445-106 byla otevřená studie v délce 24 týdnů u pacientů, kteří byli homozygotní nosiči mutace F508del nebo heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí. Celkem
66 pacientům ve věku od 6 let do méně než 12 let (průměrný věk na začátku studie 9,3 let) byly podávány dávky založené na tělesné hmotnosti. Pacientům s tělesnou hmotností < 30 kg na začátku studie byly podávány dvě tablety IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ráno a jedna tableta IVA 75 mg večer. Pacientům s tělesnou hmotností ≥ 30 kg na začátku studie byly podávány dvě tablety IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ráno a jedna tableta IVA 150 mg večer. Hodnota ppFEV1 při screeningu byla u pacientů ≥ 40 % a jejich tělesná hmotnost ≥ 15 kg. Průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie byla 88,8 % (rozmezí: 39,0 %; 127,1 %).
Studie 445-116 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let (průměrný věk na počátku studie 9,2 let) kteří byli heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí. Celkem 121 pacientů bylo randomizováno do skupiny buď s placebem nebo s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Pacientům, kterým byl podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA a na začátku studie měli tělesnou hmotnost < 30 kg, byly podávány dvě tablety IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ráno a jedna tableta IVA 75 mg večer. Pacientům, kteří měli na začátku studie tělesnou hmotnost ≥ 30 kg, byly podávány dvě tablety IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ráno a jedna tableta IVA 150 mg večer. Při screeningu
Studie 445-111 byla otevřená studie v délce 24 týdnů u pacientů ve věku od 2 let do méně než 6 let (průměrný věk na začátku studie 4,1 roku). Do studie bylo zařazeno celkem 75 pacientů, kteří byli homozygotní nosiči mutace F508del nebo heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí, přičemž dávka byla stanovena podle tělesné hmotnosti. Pacientům s výchozí tělesnou hmotností 10 kg až < 14 kg byl podáván IVA 60 mg/TEZ 40 mg/ELX 80 mg jednou denně ráno a IVA 59,5 mg jednou denně večer. Pacientům s výchozí tělesnou hmotností ≥ 14 kg byl podáván IVA 75 mg každých 12 hodin/TEZ 50 mg jednou denně/ELX 100 mg jednou denně.
Studie 445-124 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie s paralelními skupinami v délce 24 týdnů u pacientů ve věku od 6 let. Pro studii byli způsobilí pacienti s alespoň jednou kvalifikující mutací non-F508del CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX (viz tabulka 6),
| Tabulka 6: Způsobilé mutace CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX | Tabulka 6: Způsobilé mutace CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX | Tabulka 6: Způsobilé mutace CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX | Tabulka 6: Způsobilé mutace CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX | Tabulka 6: Způsobilé mutace CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX |
|---|---|---|---|---|
| 2789+5G>A | D1152H | L997F | R117C | T338I |
| 3272-26A>G | G85E | M1101K | R347H | V232D |
| 3849+10kbC>T | L1077P | P5L | R347P | |
| A455E | L206W | R1066H | S945L |
Do studie bylo zařazeno celkem 307 pacientů, kterým byla podávána dávka podle jejich věku a tělesné hmotnosti. Pacientům ve věku od 6 let do méně než 12 let s tělesnou hmotností na začátku studie < 30 kg (n = 31) byl podáván ELX 100 mg jednou denně / TEZ 50 mg jednou denně / IVA 75 mg každých 12 hodin. Pacientům ve věku od 6 let do méně než 12 let s tělesnou hmotností na začátku studie ≥ 30 kg byl podáván ELX 200 mg jednou denně / TEZ 100 mg jednou denně / IVA 150 mg každých 12 hodin. Pacientům ve věku od 12 let na začátku studie byl podáván ELX 200 mg jednou denně / TEZ 100 mg jednou denně / IVA 150 mg každých 12 hodin. Při screeningu měli pacienti ve věku od 6 let hodnotu ppFEV1 ≥ 40 % a ≤ 100 %. Průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie byla 67,7 % (rozmezí: 34,0 %; 108,7 %).
Pacienti v těchto studiích pokračovali v léčbě CF (např. bronchodilatancii, inhalačními antibiotiky, dornázou alfa a hypertonickým roztokem chloridu sodného), ale přerušili veškerou předešlou léčbu modulátory CFTR s výjimkou hodnocených léčivých přípravků. Pacienti měli potvrzenou diagnózu CF.
Studie CFD-016 byla observační, retrospektivní studie hodnotící klinické výstupy z reálné praxe
Pacienti ve studiích 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 a 445-124 pokračovali ve své léčbě CF, ale přerušili veškerou předešlou léčbu modulátory CFTR s výjimkou hodnocených léčivých přípravků. Pacienti, kteří měli infekci plic s kolonizací mikroorganismy přispívajícími k rychlejšímu zhoršení stavu plic, včetně, ale ne výhradně, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa nebo Mycobacterium abscessus, nebo kteří měli při screeningu zvýšenou hodnotu jaterních testů (ALT,
AST, ALP nebo GGT ≥ 3 × ULN nebo celkový bilirubin ≥ 2 × ULN), byli ze studií vyloučeni. Pacienti, kteří měli ve studii 445-111 ALT nebo AST ≥ 2 × ULN též nebyli do studie zařazeni.
Pacienti ve studiích 445-102 a 445-103 byli způsobilí k převedení do otevřené prodloužené studie
v délce 192 týdnů (studie 445-105). Pacienti ve studiích 445-104, 445-106, 445-116, 445-111 a 445124 byli způsobilí k převedení do samostatných otevřených prodloužených studií.
Studie 445-102
Ve studii 445-102 byla primárním cílovým parametrem průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě. Léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA ve srovnání s placebem měla za následek statisticky významné zlepšení hodnoty ppFEV1 o 14,3 procentního bodu (95% CI: 12,7; 15,8; p < 0,0001) (viz tabulka 7). Průměrné zlepšení hodnoty ppFEV1 bylo pozorováno při prvním hodnocení 15. den a bylo zachováno po celé léčebné období trvající 24 týdnů. Zlepšení hodnot ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, hodnotu ppFEV1 na začátku studie, pohlaví a zeměpisnou oblast.
Celkem 18 pacientů užívajících IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA mělo na začátku studie ppFEV1 < 40 procentních bodů. Bezpečnost a účinnost v této podskupině byly shodné s těmi, které byly pozorovány v celkové populaci. Průměrný léčebný rozdíl v této podskupině u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s pacienty s placebem pro absolutní změnu hodnoty ppFEV1 do 24. týdne byl 18,4 procentního bodu (95% CI: 11,5; 25,3).
Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků naleznete v tabulce 7.
| Tabulka 7: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-102 ) | Tabulka 7: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-102 ) | Tabulka 7: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-102 ) | Tabulka 7: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-102 ) |
|---|---|---|---|
| Analýza | Statistika | Placebo N = 203 | IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA N = 200 |
| Primární | Primární | Primární | Primární |
| Výchozí hodnota ppFEV1 | Průměr (SD) | 61,3 (15,5) | 61,6 (15,0) |
| Absolutní změna hodnoty ppFEV1 od výchozí hodnoty do 24. týdne (procentní body) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny<br><br>(SE) | NA NA -0,4 (0,5) | 14,3 (12,7; 15,8) p < 0,0001 13,9 (0,6) |
| Klíčová sekundární | Klíčová sekundární | Klíčová sekundární | Klíčová sekundární |
| Absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve 4. týdnu oproti výchozí hodnotě (procentní body) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny<br><br>(SE) | NA NA -0,2 (0,6) | 13,7 (12,0; 15,3) p < 0,0001 13,5 (0,6) |
| Počet případů plicní exacerbace od začátku studie do 24. týdne | Počet příhod (výskyt příhod<br><br>za rok†) Poměr frekvence (95% CI)<br><br>Hodnota p | 113 (0,98)<br><br>NA NA | 41 (0,37) 0,37 (0,25; 0,55) p < 0,0001 |
| Výchozí hladina chloridových iontů v potu (mmol/l) | Průměr (SD) | 102,9 (9,8) | 102,3 (11,9) |
| Absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu od začátku studie do<br><br>24. týdne (mmol/l) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny<br><br>(SE) | NA NA -0,4 (0,9) | -41,8 (-44,4; -39,3) p < 0,0001 -42,2 (0,9) |
| Absolutní změna hladiny chloridových iontů ve<br><br>4. týdnu oproti výchozí hodnotě | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny<br><br>(SE) | NA NA 0,1 (1,0) | -41,2 (-44,0; -38,5) p < 0,0001 -41,2 (1,0) |
| Výchozí skóre respirační domény CFQ-R (body) | Průměr (SD) | 70,0 (17,8) | 68,3 (16,9) |
| Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R od začátku studie do<br><br>24. týdne (body) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny<br><br>(SE) | NA NA -2,7 (1,0) | 20,2 (17,5; 23,0) p < 0,0001 17,5 (1,0) |
| Tabulka 7: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-102 ) | Tabulka 7: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-102 ) | Tabulka 7: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-102 ) | Tabulka 7: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-102 ) |
|---|---|---|---|
| Analýza | Statistika | Placebo N = 203 | IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA N = 200 |
| Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R ve 4. týdnu oproti výchozí hodnotě | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny<br><br>(SE) | NA NA -1,9 (1,1) | 20,1 (16,9; 23,2) p < 0,0001 18,1 (1,1) |
| Výchozí hodnota BMI (kg/m2) | Průměr (SD) | 21,31 (3,14) | 21,49 (3,07) |
| Absolutní změna v hodnotě BMI od začátku studie do<br><br>24. týdne (kg/m2) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny<br><br>(SE) | NA NA 0,09 (0,07) | 1,04 (0,85; 1,23) p < 0,0001 1,13 (0,07) |
| ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); SE: směrodatná chyba (standard error); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index)<br><br>* Plicní exacerbace byla definována jako změna v antibiotické terapii (i.v., inhalační nebo perorální) v důsledku výskytu 4 nebo více z 12 předem určených sinopulmonálních známek/příznaků. † Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok byla vypočtená z údajů ze 48 týdnů za rok. | ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); SE: směrodatná chyba (standard error); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index)<br><br>* Plicní exacerbace byla definována jako změna v antibiotické terapii (i.v., inhalační nebo perorální) v důsledku výskytu 4 nebo více z 12 předem určených sinopulmonálních známek/příznaků. † Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok byla vypočtená z údajů ze 48 týdnů za rok. | ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); SE: směrodatná chyba (standard error); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index)<br><br>* Plicní exacerbace byla definována jako změna v antibiotické terapii (i.v., inhalační nebo perorální) v důsledku výskytu 4 nebo více z 12 předem určených sinopulmonálních známek/příznaků. † Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok byla vypočtená z údajů ze 48 týdnů za rok. | ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); SE: směrodatná chyba (standard error); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index)<br><br>* Plicní exacerbace byla definována jako změna v antibiotické terapii (i.v., inhalační nebo perorální) v důsledku výskytu 4 nebo více z 12 předem určených sinopulmonálních známek/příznaků. † Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok byla vypočtená z údajů ze 48 týdnů za rok. |
Studie 445-103
Ve studii 445-103 byla primárním cílovým parametrem průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve 4. týdnu dvojitě zaslepeného léčebného období oproti výchozí hodnotě. Léčba IVA/TEZ/ELX
v kombinaci s IVA ve srovnání s TEZ/IVA v kombinaci s IVA měla za následek statisticky významné zlepšení hodnoty ppFEV1 o 10,0 procentních bodů (95% CI: 7,4; 12,6; p < 0,0001) (viz tabulka 8). Zlepšení hodnot ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, pohlaví, hodnotu ppFEV1 na začátku studie a zeměpisnou oblast. Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků v celkové hodnocené populaci viz tabulka 8.
V post hoc analýze pacientů s nedávným použitím (N = 66) a bez nedávného použití (N = 41) modulátoru CFTR bylo pozorováno zlepšení ppFEV1 o 7,8 procentního bodu (95% CI: 4,8; 10,8), respektive 13,2 procentního bodu (95% CI): 8,5; 17,9).
| Tabulka 8: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-103) | Tabulka 8: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-103) | Tabulka 8: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-103) | Tabulka 8: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-103) |
|---|---|---|---|
| Analýza* | Statistika | TeEZ/IVA v kombinaci s IVA N = 52 | IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA N = 55 |
| Primární | Primární | Primární | Primární |
| Výchozí hodnota ppFEV1 | Průměr (SD) | 60,2 (14,4) | 61,6 (15,4) |
| Absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve 4. týdnu oproti výchozí hodnotě (procentní body) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny (SE) | NA NA 0,4 (0,9) | 10,0 (7,4; 12,6) p < 0,0001 10,4 (0,9) |
| Klíčová sekundární | Klíčová sekundární | Klíčová sekundární | Klíčová sekundární |
| Výchozí hladina chloridových iontů v potu (mmol/l) | Průměr (SD) | 90,0 (12,3) | 91,4 (11,0) |
| Tabulka 8: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-103) | Tabulka 8: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-103) | Tabulka 8: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-103) | Tabulka 8: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-103) |
|---|---|---|---|
| Analýza* | Statistika | TeEZ/IVA v kombinaci s IVA N = 52 | IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA N = 55 |
| Absolutní změna hladiny chloridových iontů ve<br><br>4. týdnu oproti výchozí hodnotě (mmol/l) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny (SE) | NA NA 1,7 (1,8) | -45,1 (-50,1; -40,1) p < 0,0001 -43,4 (1,7) |
| Výchozí skóre respirační domény CFQ-R (body) | Průměr (SD) | 72,6 (17,9) | 70,6 (16,2) |
| Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R ve<br><br>4. týdnu oproti výchozí hodnotě (body) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny (SE) | NA NA -1,4 (2,0) | 17,4 (11,8; 23,0) p < 0,0001 16,0 (2,0) |
| ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); SE: směrodatná chyba (standard error); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised)<br><br>* Výchozí hodnoty pro primární a klíčové sekundární cílové parametry jsou definovány jako hodnoty na konci zaváděcího (run-in) období TEZ/IVA v kombinaci s IVA v délce 4 týdny | ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); SE: směrodatná chyba (standard error); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised)<br><br>* Výchozí hodnoty pro primární a klíčové sekundární cílové parametry jsou definovány jako hodnoty na konci zaváděcího (run-in) období TEZ/IVA v kombinaci s IVA v délce 4 týdny | ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); SE: směrodatná chyba (standard error); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised)<br><br>* Výchozí hodnoty pro primární a klíčové sekundární cílové parametry jsou definovány jako hodnoty na konci zaváděcího (run-in) období TEZ/IVA v kombinaci s IVA v délce 4 týdny | ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); SE: směrodatná chyba (standard error); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised)<br><br>* Výchozí hodnoty pro primární a klíčové sekundární cílové parametry jsou definovány jako hodnoty na konci zaváděcího (run-in) období TEZ/IVA v kombinaci s IVA v délce 4 týdny |
Studie 445-104
Ve studii 445-104 byla primárním cílovým parametrem průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV1
v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě v rámci skupiny IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA měla za následek statisticky významné zlepšení hodnoty ppFEV1 oproti výchozí hodnotě o 3,7 procentního bodu (95% CI: 2,8; 4,6; p < 0,0001) (viz tabulka 9). Celkové zlepšení hodnot ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, pohlaví, hodnotu ppFEV1 na začátku studie, zeměpisnou oblast a skupiny genotypů (F/gating nebo F/RF). Souhrn primárních a sekundárních výsledků v celkové hodnocené populaci viz tabulka 9.
V analýze podskupiny pacientů s genotypem F/gating byl léčebný rozdíl IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA (N = 50) v porovnání s IVA (N = 45) pro průměrnou absolutní změnu hodnoty ppFEV1
5,8 procentního bodu (95% CI: 3,5; 8,0). V analýze podskupiny pacientů s genotypem F/RF byl léčebný rozdíl IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA (N = 82) v porovnání s TEZ/IVA v kombinaci s IVA (N = 81) pro průměrnou absolutní změnu hodnoty ppFEV1 2,0 procentní body (95% CI: 0,5;
3,4). Výsledky podskupin genotypů F/gating a F/RF pro zlepšení hladiny chloridových iontů v potu a skóre respirační domény CFQ-R byly v souladu s celkovými výsledky.
| Tabulka 9: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-104) | Tabulka 9: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-104) | Tabulka 9: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-104) | Tabulka 9: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-104) |
|---|---|---|---|
| Analýza* | Statistika | Kontrolní skupina† N = 126 | IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA N = 132 |
| Primární | Primární | Primární | Primární |
| Výchozí hodnota ppFEV1 | Průměr (SD) | 68,1 (16,4) | 67,1 (15,7) |
| Absolutní změna hodnoty ppFEV1 v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě (procentní body) | Změna v rámci skupiny (95% CI) Hodnota p | 0,2 (-0,7; 1,1) NA | 3,7 (2,8; 4,6) p < 0,0001 |
| Tabulka 9: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-104) | Tabulka 9: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-104) | Tabulka 9: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-104) | Tabulka 9: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-104) |
|---|---|---|---|
| Analýza* | Statistika | Kontrolní skupina† N = 126 | IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA N = 132 |
| Klíčová a další sekundární | Klíčová a další sekundární | Klíčová a další sekundární | Klíčová a další sekundární |
| Absolutní změna hodnoty ppFEV1 v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě v porovnání s kontrolní skupinou (procentní body) | Léčebný rozdíl (95% CI) Hodnota p | NA NA | 3,5 (2,2; 4,7) p < 0.0001 |
| Výchozí hladina chloridových iontů v potu (mmol/l) | Průměr (SD) | 56,4 (25,5) | 59,5 (27,0) |
| Absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě (mmol/l) | Změna v rámci skupiny (95% CI) Hodnota p | 0,7 (-1,4; 2,8) NA | -22,3 (-24,5; -20,2) p < 0.0001 |
| Absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě v porovnání s kontrolní skupinou (mmol/l) | Léčebný rozdíl (95% CI) Hodnota p | NA NA | -23,1 (-26,1; -20,1) p < 0.0001 |
| Výchozí skóre respirační domény CFQ-R (body) | Průměr (SD) | 77,3 (15,8) | 76,5 (16,6) |
| Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě (body) | Změna v rámci skupiny (95% CI) | 1,6 (-0,8; 4,1) | 10,3 (8,0; 12,7) |
| Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě (body) v porovnání s kontrolní skupinou | Léčebný rozdíl (95% CI) | NA | 8,7 (5,3; 12,1) |
| ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised)<br><br>* Výchozí hodnoty pro primární a sekundární cílové parametry jsou definovány jako hodnoty na konci zaváděcího (run-in) období IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA v délce 4 týdny † Skupina IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA | ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised)<br><br>* Výchozí hodnoty pro primární a sekundární cílové parametry jsou definovány jako hodnoty na konci zaváděcího (run-in) období IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA v délce 4 týdny † Skupina IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA | ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised)<br><br>* Výchozí hodnoty pro primární a sekundární cílové parametry jsou definovány jako hodnoty na konci zaváděcího (run-in) období IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA v délce 4 týdny † Skupina IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA | ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); NA: neuplatňuje se (not applicable); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised)<br><br>* Výchozí hodnoty pro primární a sekundární cílové parametry jsou definovány jako hodnoty na konci zaváděcího (run-in) období IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA v délce 4 týdny † Skupina IVA nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA |
Studie 445-105 Otevřená prodloužená studie 445-105 v délce 192 týdnů hodnotila bezpečnost a účinnost dlouhodobé léčby IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Pacientům, kteří přešli ze studií 445-102 (N = 399) a 445103 (N = 107), byl podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA.
Ve studii 445-105 bylo u pacientů z kontrolních skupin v základních studiích zjištěno zlepšení cílových parametrů účinnosti, které odpovídalo zlepšení pozorovanému u osob, kterým byl v základních studiích podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Pacienti z kontrolních skupin i pacienti, kterým byl podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v základních studiích, vykazovali trvalé zlepšení. Sekundární cílové parametry účinnosti jsou shrnuty v tabulce 10.
| Tabulka 10: Sekundární analýza účinnosti ve studii 445-105, úplný analyzovaný soubor (osoby s F/MF a F/F) | Tabulka 10: Sekundární analýza účinnosti ve studii 445-105, úplný analyzovaný soubor (osoby s F/MF a F/F) | Tabulka 10: Sekundární analýza účinnosti ve studii 445-105, úplný analyzovaný soubor (osoby s F/MF a F/F) | Tabulka 10: Sekundární analýza účinnosti ve studii 445-105, úplný analyzovaný soubor (osoby s F/MF a F/F) | Tabulka 10: Sekundární analýza účinnosti ve studii 445-105, úplný analyzovaný soubor (osoby s F/MF a F/F) | Tabulka 10: Sekundární analýza účinnosti ve studii 445-105, úplný analyzovaný soubor (osoby s F/MF a F/F) |
|---|---|---|---|---|---|
| Analýza | Statistika | 192. týden ve studii 445-105 | 192. týden ve studii 445-105 | 192. týden ve studii 445-105 | 192. týden ve studii 445-105 |
| Analýza | Statistika | Placebo ve 445-102 N = 203 | IVA/TEZ/ELX ve 445-102 N = 196 | TEZ/IVA ve 445-103 N = 52 | IVA/TEZ/EL X ve 445-103 N = 55 |
| Absolutní změna hodnoty ppFEV1 oproti výchozí hodnotě*(procentní body) | n Průměr stanovený metodou nejmenších čtverců 95% CI | 136 15,3<br><br>(13,7; 16,8)<br><br> | 133 13,8<br><br>(12,3; 15,4) | 32 10,9<br><br>(8,2; 13,6 | 36 10,7<br><br>(8,1; 13,3) |
| Absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu oproti výchozí hodnotě* (mmol/l) | n Průměr stanovený metodou nejmenších čtverců 95% CI | 133 -47,0<br><br>(-50,1; -43, 9) | 128 -45,3<br><br>(-48,5; -42,2)<br><br> | 31 -48,2<br><br>(-55,8; -40,7) | 38 -48,2<br><br>(-55,1; -41,3) |
| Počet případů plicní exacerbace během kumulativního období účinnosti trojkombinace†<br><br> | Počet příhod Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok (95% CI) | 385<br><br>0,21 (0,17; 0,25) | 385<br><br>0,21 (0,17; 0,25) | 71<br><br>0,18 (0,12; 0,25) | 71<br><br>0,18 (0,12; 0,25) |
| Absolutní změna hodnoty BMI oproti výchozí hodnotě* (kg/m2) | n Průměr stanovený metodou nejmenších čtverců 95% CI | 144 1,81<br><br>(1,50; 2,12) | 139 1,74<br><br>(1,43; 2,05)<br><br> | 32 1,72<br><br>(1,25; 2,19) | 42 1,85<br><br>(1,41; 2,28) |
| Absolutní změna tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě* (kg) | n Průměr stanovený metodou nejmenších čtverců 95% CI | 144 6,6<br><br>(5,5; 7,6) | 139 6,0<br><br>(4,9; 7,0) | 32 6,1<br><br>(4,6; 7,6)<br><br> | 42 6,3<br><br>(4,9; 7,6) |
| Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R oproti výchozí hodnotě* (body)<br><br> | n Průměr stanovený metodou nejmenších čtverců 95% CI | 148 15.3<br><br>(12,3; 18,3) | 147 18,3<br><br>(15,3; 21,3) | 33 14,8<br><br>(9,7; 20,0) | 42 17,6<br><br>(12,8; 22,4) |
| Tabulka 10: Sekundární analýza účinnosti ve studii 445-105, úplný analyzovaný soubor (osoby s F/MF a F/F) |
|---|
| ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fobrosis questionnaire - revised); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); n = velikost dílčího vzorku<br><br>* Výchozí hodnota = výchozí hodnota v základní studii † U subjektů, které byly randomizovány do skupiny IVA/TEZ/ELX, zahrnuje kumulativní období účinnosti<br><br>trojkombinace údaje ze základních studií až po 192 týdnů léčby ve studii 445-105 (N = 255, včetně 4 pacientů, kteří nepřešli do studie 445-105). U osob, které byly randomizovány do skupiny placebo nebo TEZ/IVA, zahrnuje kumulativní období účinnosti trojkombinace pouze údaje za 192 týdnů léčby ve studii 445-105 (N =255). |
Studie 445-124 Byla hodnocena bezpečnost a účinnost IVA/TEZ/ELX u 307 pacientů s CF ve věku od 6 let bez mutace F508del, ale s kvalifikující mutací CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX (studie 445-124).
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii 445-124 byla průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV1od výchozí hodnoty do 24. týdne. Sekundárními cílovými parametry byly absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu, skóre respirační domény CFQ-R, růstové parametry (BMI, tělesná hmotnost) a počet případů plicní exacerbace. Souhrn primárních a sekundárních parametrů účinnosti uvádí tabulka 11.
| Tabulka 11: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-124) | Tabulka 11: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-124) | Tabulka 11: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-124) | Tabulka 11: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-124) |
|---|---|---|---|
| Analýza | Statistika | Placebo N = 102 | IVA/TEZ/ELX N = 205 |
| Primární | Primární | Primární | Primární |
| Absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě (procentní body) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny (SE) | NA NA -0,4 (0,8) | 9,2 (7,2; 11,3) p < 0,0001 8,9 (0,6) |
| Sekundární | Sekundární | Sekundární | Sekundární |
| Absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě (mmol/l) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny (SE) | NA NA 0,5 (1,6) | -28,3 (-32,1; -24,5) p < 0,0001 -27,8 (1,1) |
| Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě (body) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny (SE) | NA NA -2,0 (1,6) | 19,5 (15,5; 23,5) p < 0,0001 17,5 (1,2) |
| Absolutní změna hodnoty BMI ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě (kg/m2) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny (SE) | NA NA 0,35 (0,09) | 0,47 (0,24, 0,69) p < 0,0001 0,81 (0,07) |
| Absolutní změna tělesné hmotnosti ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě (kg) | Léčebný rozdíl (95% CI)<br><br>Hodnota p Změna v rámci skupiny (SE) | NA NA 1,2 (0,3) | 1,3 (0,6; 1,9) p < 0,0001<br>2,4 (0,2)<br> |
| Tabulka 11: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-124) | Tabulka 11: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-124) | Tabulka 11: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-124) | Tabulka 11: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-124) |
|---|---|---|---|
| Analýza | Statistika | Placebo N = 102 | IVA/TEZ/ELX N = 205 |
| Počet případů plicní exacerbace do 24. týdne | Poměr frekvence (95% CI) Hodnota p<br><br>Počet příhod Odhadnutá frekvence příhod<br><br>za rok | NA NA 40 0,63 | 0,28 (0,15; 0,51) p < 0,0001 21 0,17 |
| BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); IVA: ivakaftor; N: celková velikost vzorku; p: pravděpodobnost (probability); ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); SE: směrodatná chyba (standard error); TEZ: tezakaftor | BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); IVA: ivakaftor; N: celková velikost vzorku; p: pravděpodobnost (probability); ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); SE: směrodatná chyba (standard error); TEZ: tezakaftor | BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); IVA: ivakaftor; N: celková velikost vzorku; p: pravděpodobnost (probability); ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); SE: směrodatná chyba (standard error); TEZ: tezakaftor | BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); IVA: ivakaftor; N: celková velikost vzorku; p: pravděpodobnost (probability); ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); SE: směrodatná chyba (standard error); TEZ: tezakaftor |
Studie CFD-016 Do studie CFD-016 bylo zařazeno 422 pacientů s CF s homozygotní mutací non-F508del, kteří byli nosiči alespoň jedné mutace CFTR odpovídající na IVA/TEZ/ELX na základě údajů získaných in vitro s využitím FRT. Po době sledování s mediánem 1,31 roku byla průměrná změna hodnoty ppFEV1
4,53 % (95% CI: 3,5; 5,56). Téměř u všech podskupin podle mutace CFTR, které zahrnovaly ≥ 5 pacientů, došlo během daného období ke zlepšení hodnoty ppFEV1, kromě podskupiny s mutací R74W. Pediatrická populace Pediatričtí pacienti ve věku od 2 let do < 12 let
Studie 445-106
Ve studii 445-106 byly primární cílové parametry bezpečnost a snášenlivost hodnoceny po dobu 24 týdnů u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let. Sekundárními cílovými parametry bylo hodnocení farmakokinetiky a účinnosti. Souhrn sekundárních výsledků účinnosti naleznete v tabulce 12.
| Tabulka 12: Sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (N = 66) (studie 445106) | Tabulka 12: Sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (N = 66) (studie 445106) | Tabulka 12: Sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (N = 66) (studie 445106) | Tabulka 12: Sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (N = 66) (studie 445106) |
|---|---|---|---|
| Analýza | Výchozí hodnoty Průměr (SD) | Absolutní změna v rámci skupiny (95% CI) ve 12. týdnu | Absolutní změna v rámci skupiny (95% CI) ve 24. týdnu** |
| ppFEV1 (procentní body) | n = 62 88,8 (17,7) | n = 59 9,6 (7,3; 11,9) | n = 59 10,2 (7,9; 12,6) |
| Skóre respirační domény CFQ-R (body) | n = 65 80,3 (15,2) | n = 65 5,6 (2,9; 8,2) | n = 65 7,0 (4,7; 9,2) |
| Z-skóre BMI k věku | n = 66 -0,16 (0,74) | n = 58 0,22 (0,13; 0,30)† | n = 33 0,37 (0,26; 0,48)‡ |
| Z-skóre tělesné hmotnosti k věku | n = 66 -0,22 (0,76) | n = 58 0,13 (0,07; 0,18)# | n = 33 0,25 (0,16; 0,33)± |
| Z-skóre výšky k věku | n = 66 -0,11 (0,98) | n = 58 -0,03 (-0,06; 0,00)† | n = 33 -0,05 (-0,12; 0,01)‡ |
| Počet případů plicní exacerbace‡ | N/A | N/A | n = 66 4 (0,12)§ |
| LCI2,5 | n = 53 9,77 (2,68) | n = 48 -1,83 (-2,18; -1,49) | n = 50 -1,71 (-2,11; -1,30) |
| SD: směrodatná odchylka (standard deviation); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); N/A: neuplatňuje se (not applicable); LCI: očišťovací index plic (lung clearance index); n: velikost dílčího vzorku<br><br>* Ne všichni účastníci zahrnutí do analýzy měli k dispozici údaje pro všechny následné návštěvy, především od 16. týdne dále. Možnost shromažďovat údaje ve 24. týdnu byla ztížena pandemií COVID-19. Údaje z 12. týdne byly pandemií ovlivněny méně.<br><br>† Vyšetření ve 12. týdnu. ‡ Vyšetření ve 24. týdnu. †† Plicní exacerbace byla definována jako změna v antibiotické terapii (i.v., inhalační nebo<br><br>perorální) v důsledku výskytu 4 nebo více z 12 předem určených sinopulmonálních známek/příznaků. § Počet příhod a odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok byla vypočtená z údajů ze 48 týdnů za rok. | SD: směrodatná odchylka (standard deviation); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); N/A: neuplatňuje se (not applicable); LCI: očišťovací index plic (lung clearance index); n: velikost dílčího vzorku<br><br>* Ne všichni účastníci zahrnutí do analýzy měli k dispozici údaje pro všechny následné návštěvy, především od 16. týdne dále. Možnost shromažďovat údaje ve 24. týdnu byla ztížena pandemií COVID-19. Údaje z 12. týdne byly pandemií ovlivněny méně.<br><br>† Vyšetření ve 12. týdnu. ‡ Vyšetření ve 24. týdnu. †† Plicní exacerbace byla definována jako změna v antibiotické terapii (i.v., inhalační nebo<br><br>perorální) v důsledku výskytu 4 nebo více z 12 předem určených sinopulmonálních známek/příznaků. § Počet příhod a odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok byla vypočtená z údajů ze 48 týdnů za rok. | SD: směrodatná odchylka (standard deviation); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); N/A: neuplatňuje se (not applicable); LCI: očišťovací index plic (lung clearance index); n: velikost dílčího vzorku<br><br>* Ne všichni účastníci zahrnutí do analýzy měli k dispozici údaje pro všechny následné návštěvy, především od 16. týdne dále. Možnost shromažďovat údaje ve 24. týdnu byla ztížena pandemií COVID-19. Údaje z 12. týdne byly pandemií ovlivněny méně.<br><br>† Vyšetření ve 12. týdnu. ‡ Vyšetření ve 24. týdnu. †† Plicní exacerbace byla definována jako změna v antibiotické terapii (i.v., inhalační nebo<br><br>perorální) v důsledku výskytu 4 nebo více z 12 předem určených sinopulmonálních známek/příznaků. § Počet příhod a odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok byla vypočtená z údajů ze 48 týdnů za rok. | SD: směrodatná odchylka (standard deviation); CI: interval spolehlivosti (confidence interval); ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire - revised); BMI: index tělesné hmotnosti (body mass index); N/A: neuplatňuje se (not applicable); LCI: očišťovací index plic (lung clearance index); n: velikost dílčího vzorku<br><br>* Ne všichni účastníci zahrnutí do analýzy měli k dispozici údaje pro všechny následné návštěvy, především od 16. týdne dále. Možnost shromažďovat údaje ve 24. týdnu byla ztížena pandemií COVID-19. Údaje z 12. týdne byly pandemií ovlivněny méně.<br><br>† Vyšetření ve 12. týdnu. ‡ Vyšetření ve 24. týdnu. †† Plicní exacerbace byla definována jako změna v antibiotické terapii (i.v., inhalační nebo<br><br>perorální) v důsledku výskytu 4 nebo více z 12 předem určených sinopulmonálních známek/příznaků. § Počet příhod a odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok byla vypočtená z údajů ze 48 týdnů za rok. |
Studie 445-107
Studie 445-107 je dvoufázová (část A a část B) otevřená prodloužená studie v délce 192 týdnů na hodnocení bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby IVA/TEZ/ELX u pacientů, kteří dokončili studii 445-106. Cílové parametry účinnosti byly uvedeny jako sekundární cílové parametry. Závěrečná analýza této studie byla provedena u 64 pediatrických pacientů ve věku od 6 let. Během dalších 192 týdnů léčby byla zaznamenána setrvalá zlepšení hodnot ppFEV1, množství chloridových iontů v potu, skóre respirační domény CFQ-R a LCI2.5, což bylo konzistentní s výsledky pozorovanými ve studii 445-106.
Studie 445-116 Ve studii 445-116 měla léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let za následek statisticky významné zlepšení primárního cílového parametru (LCI2,5) v průběhu 24 týdnů. Průměrný léčebný rozdíl (stanovený metodou nejmenších čtverců) absolutní změny LCI2,5 ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě ve skupině IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA oproti placebu byl -2,26 (95% CI: -2,71; -1,81; p < 0,0001).
Studie 445-111 Ve studii 445-111 byl primární cílový parametr bezpečnosti a snášenlivosti hodnocen po dobu 24 týdnů. Sekundární cílové parametry zahrnovaly hodnocení farmakokinetiky a cílové parametry účinnosti včetně absolutní změny hladiny chloridových iontů v potu (viz Farmakodynamické účinky) a LCI2,5od výchozí hodnoty do 24. týdne. Souhrn sekundárních výsledků účinnosti viz tabulka 13.
| Tabulka 13: Sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-111) | Tabulka 13: Sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor (studie 445-111) |
|---|---|
| Analýza | Změna v rámci skupiny (95% CI) pro IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA |
| Absolutní změna hladiny chloridových iontů v potu ve<br><br>24. týdnu oproti výchozí hodnotě (mmol/l) | N = 75 -57,9 (-61,3; -54,6) |
| Absolutní změna LCI2.5 ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě | N = 63* -0,83 (-1,01; -0,66) |
| CI: interval spolehlivosti; LCI: očišťovací index plic<br><br>* LCI byl hodnocen pouze u pacientů ve věku od 3 let při screeningu. | CI: interval spolehlivosti; LCI: očišťovací index plic<br><br>* LCI byl hodnocen pouze u pacientů ve věku od 3 let při screeningu. |
Studie 445-124 Ve studii 445-124 byla hodnocena bezpečnost a účinnost IVA/TEZ/ELX u pacientů s CF ve věku od
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s cystickou fibrózou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Farmakokinetika ELX, TEZ a IVA je u zdravých dospělých osob a pacientů s CF podobná. Po zahájení podávání ELX a TEZ jednou denně a IVA dvakrát denně dosáhly plazmatické koncentrace ELX, TEZ a IVA ustáleného stavu přibližně za 7 dnů u ELX, za 8 dnů u TEZ a za 3 až 5 dnů u IVA. Při podávání IVA/TEZ/ELX po dosažení ustáleného stavu je akumulační poměr ELX přibližně 3,6, TEZ přibližně 2,8 a IVA přibližně 4,7. Klíčové farmakokinetické parametry ELX, TEZ a IVA
| Tabulka 14: Průměrné hodnoty (SD) farmakokinetických parametrů ELX, TEZ a IVA v ustáleném stavu u pacientů s CF ve věku od 12 let | Tabulka 14: Průměrné hodnoty (SD) farmakokinetických parametrů ELX, TEZ a IVA v ustáleném stavu u pacientů s CF ve věku od 12 let | Tabulka 14: Průměrné hodnoty (SD) farmakokinetických parametrů ELX, TEZ a IVA v ustáleném stavu u pacientů s CF ve věku od 12 let | Tabulka 14: Průměrné hodnoty (SD) farmakokinetických parametrů ELX, TEZ a IVA v ustáleném stavu u pacientů s CF ve věku od 12 let |
|---|---|---|---|
| Dávka | Léčivá látka | Cmax (μg/ml) | AUC0-24h,ss nebo AUC0-12h,ss (μg∙h/ml)* |
| IVA 150 mg každých 12 hodin / TEZ 100 mg a ELX 200 mg jednou denně<br><br> | ELX | 9,15 (2,09) | 162 (47,5) |
| IVA 150 mg každých 12 hodin / TEZ 100 mg a ELX 200 mg jednou denně<br><br> | TEZ | 7,67 (1,68) | 89,3 (23,2) |
| IVA 150 mg každých 12 hodin / TEZ 100 mg a ELX 200 mg jednou denně<br><br> | IVA | 1,24 (0,34) | 11,7 (4,01) |
| SD: směrodatná odchylka (standard deviation); Cmax: maximální pozorovaná koncentrace (concentration); AUCSS: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (area under the curve at steady state)<br><br>*AUC0-24h pro ELX a TEZ a AUC0-12hpro IVA | SD: směrodatná odchylka (standard deviation); Cmax: maximální pozorovaná koncentrace (concentration); AUCSS: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (area under the curve at steady state)<br><br>*AUC0-24h pro ELX a TEZ a AUC0-12hpro IVA | SD: směrodatná odchylka (standard deviation); Cmax: maximální pozorovaná koncentrace (concentration); AUCSS: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (area under the curve at steady state)<br><br>*AUC0-24h pro ELX a TEZ a AUC0-12hpro IVA | SD: směrodatná odchylka (standard deviation); Cmax: maximální pozorovaná koncentrace (concentration); AUCSS: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (area under the curve at steady state)<br><br>*AUC0-24h pro ELX a TEZ a AUC0-12hpro IVA |
s obsahem tuku v porovnání s podmínkami nalačno, zatímco podání jídla nemělo žádný účinek na expozici TEZ (viz bod 4.2).
Vzhledem k tomu, že expozice přípravku ELX byla po podání granulí IVA/TEZ/ELX přibližně o 20 % nižší než u referenčních tablet IVA/TEZ/ELX, nejsou tyto přípravky považovány za zaměnitelné.
Distribuce ELX se z > 99 % váže na bílkoviny krevní plazmy a TEZ se váže na bílkoviny krevní plazmy přibližně z 99 %, v obou případech převážně na albumin. IVA se přibližně z 99 % váže na bílkoviny krevní plazmy, převážně na albumin a také na alfa-1-kyselý glykoprotein a lidský gamaglobulin. Po perorálním podávání IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA byla průměrná hodnota (± směrodatná odchylka [standard deviation, SD]) zdánlivého distribučního objemu ELX, TEZ a IVA 53,7 l (17,7); 82,0 l (22,3), respektive 293 l (89,8). ELX, TEZ ani IVA nevstupují přednostně do lidských erytrocytů. Biotransformace ELX je u člověka výrazně metabolizován, převážně prostřednictvím CYP3A4/5. Po perorálním podání jedné dávky 200 mg 14C-ELX zdravým mužům byl jediným hlavním cirkulujícím metabolitem M23-ELX. Metabolit M23-ELX má podobnou účinnost jako ELX a považuje se za farmakologicky aktivní. TEZ je u člověka výrazně metabolizován, převážně prostřednictvím CYP3A4/5. Po perorálním podání jedné dávky 100 mg 14C-TEZ zdravým mužům byly třemi hlavními cirkulujícími metabolity TEZ
IVA je u člověka také výrazně metabolizován. In vitro a in vivo údaje naznačují, že je IVA převážně metabolizován prostřednictvím CYP3A4/5. Dvěma hlavními metabolity IVA u člověka jsou M1-IVA a M6-IVA. M1-IVA má přibližně šestinovou účinnost IVA a považuje se za farmakologicky aktivní. Metabolit M6-IVA není považován za farmakologicky aktivní.
Účinek heterozygotního genotypu CYP3A422 na expozici TEZ, IVA a ELX je konzistentní s účinkem souběžného podávání slabého inhibitoru CYP3A4, které není klinicky relevantní. Není nutná žádná úprava dávek TEZ, IVA nebo ELX. Očekává se, že účinek u pacientů s homozygotním genotypem CYP3A422 je silnější. Nicméně, u těchto pacientů nejsou k dispozici žádné údaje.
Eliminace Po opakovaném podávání dávek po jídle byly průměrné hodnoty (±SD) zdánlivé clearance
Po perorálním podání samotného 14C-ELX se většina ELX (87,3 %) vyloučila ve stolici, přednostně ve formě metabolitů.
Po perorálním podání samotného 14C-TEZ se většina dávky (72 %) vyloučila ve stolici (v nezměněné formě nebo jako M2-TEZ) a přibližně 14 % bylo zjištěno v moči (převážně jako M2-TEZ), což má za
Po perorálním podání samotného 14C-IVA se většina IVA (87,8 %) po metabolické přeměně vylučovala ve stolici.
Exkrece ELX, TEZ a IVA močí v nezměněné formě byla zanedbatelná. Porucha funkce jater ELX samotný nebo v kombinaci s TEZ a IVA nebyl hodnocen u osob s těžkou poruchou funkce jater (třídy C podle Childa-Pugha, skóre 10 - 15). Po opakovaném podávání ELX, TEZ a IVA po dobu
Tezakaftor a ivakaftor Po opakovaném podávání TEZ a IVA po dobu 10 dnů měli pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater přibližně o 36 % vyšší AUC a o 10 % vyšší Cmax pro TEZ a 1,5násobně vyšší AUC, ale podobné Cmax pro IVA v porovnání se zdravými osobami ve skupinách podle demografických parametrů.
Ivakaftor Ve studii se samotným IVA měly osoby se středně těžkou poruchou funkce jater podobné Cmax pro IVA, ale přibližně 2násobně vyšší AUC0-∞ pro IVA v porovnání se zdravými osobami ve skupinách podle demografických parametrů.
Porucha funkce ledvin ELX samotný nebo v kombinaci s TEZ a IVA nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin [odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (estimated glomerular filtration rate, eGFR) méně než 30 ml/min] ani u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění. Ve studii farmakokinetiky s ELX, TEZ a IVA u člověka byla zaznamenána minimální eliminace ELX, TEZ a IVA močí (pouze 0,23 %, 13,7 % [0,79 % v nezměněné formě], respektive 6,6 % z celkové radioaktivity). Na základě populační farmakokinetické (PK) analýzy byla expozice ELX u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (N = 75, eGFR 60 až méně než 90 m/min) podobná vzhledem k expozici
Populační farmakokinetická analýza provedená u 817 pacientů, kterým byl podáván TEZ samotný nebo v kombinaci s IVA v klinických studiích fáze 2 nebo fáze 3, naznačily, že lehká porucha funkce ledvin (N = 172, eGFR 60 až méně než 90 m/min) a středně těžká porucha funkce ledvin (N = 8, eGFR 30 až méně než 60 ml/min) neměly významný vliv na clearance TEZ (viz body 4.2 a 4.4).
Pohlaví Farmakokinetické parametry ELX (244 mužů srovnávaných se 174 ženami), TEZ a IVA jsou u mužů a žen podobné. Rasa
Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy příslušníků europoidní rasy (N = 373) a jiné než europoidní rasy (N = 45) neměla rasa žádný klinicky významný účinek na expozici ELX. V jiných než europoidních rasách bylo zastoupeno 30 osob černošské populace nebo Afroameričanů, 1 osoba s heterogenním rasovým původem a 14 osob jiného etnického původu (žádní pacienti asijské rasy).
Velmi omezené farmakokinetické údaje naznačují, že u pacientů europoidní rasy (N = 652) a jiné než europoidní rasy (N = 8) jsou expozice TEZ srovnatelné. V jiných než europoidních rasách bylo zastoupeno 5 pacientů černošské populace nebo Afroameričanů a 3 původní obyvatelé Havaje nebo jiných tichomořských ostrovů.
Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy neměla rasa žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku IVA u pacientů europoidní rasy (N = 379) a jiné než europoidní rasy (N = 29). V jiných než europoidních rasách bylo zastoupeno 27 Afroameričanů a 2 pacienti asijské rasy.
Starší pacienti Do klinických hodnocení IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA nebyl zařazen dostatečný počet pacientů starších 65 let, aby mohlo být zjištěno, zda je odpověď u těchto pacientů odlišná od odpovědi
Expozice ELX, TEZ a IVA zjištěné za pomoci populační farmakokinetické analýzy, které byly
| Tabulka 15: Průměrné (SD) expozice ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ a IVA pozorované v ustáleném stavu podle věkových skupin a podaných dávek | Tabulka 15: Průměrné (SD) expozice ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ a IVA pozorované v ustáleném stavu podle věkových skupin a podaných dávek | Tabulka 15: Průměrné (SD) expozice ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ a IVA pozorované v ustáleném stavu podle věkových skupin a podaných dávek | Tabulka 15: Průměrné (SD) expozice ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ a IVA pozorované v ustáleném stavu podle věkových skupin a podaných dávek | Tabulka 15: Průměrné (SD) expozice ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ a IVA pozorované v ustáleném stavu podle věkových skupin a podaných dávek | Tabulka 15: Průměrné (SD) expozice ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ a IVA pozorované v ustáleném stavu podle věkových skupin a podaných dávek | Tabulka 15: Průměrné (SD) expozice ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ a IVA pozorované v ustáleném stavu podle věkových skupin a podaných dávek |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Věková/h motnostní skupina | Dávka | ELX AUC0-24h,ss<br><br>(μg∙h/ml) | M23-ELX AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) | TEZ AUC0-24h,ss<br><br>(μg∙h/ml) | M1-TEZ AUC0-24h,ss<br><br>(μg∙h/ml) | IVA AUC0-12h,ss<br><br>(μg∙h/ml) |
| Pacienti ve věku od 2 let do < 6 let, 10 kg až < 14 kg (N = 16) | IVA 60 mg každé ráno/ TEZ 40 mg jednou denně/ ELX 80 mg jednou denně a IVA 59,5 mg každé odpoledne | 128 (24,8) | 56,5 (29,4) | 87,3 (17,3) | 194 (24,8) | 11,9 (3,86) |
| Pacienti ve věku od 2 let do < 6 let,<br><br>≥ 14 kg (N = 59) | IVA 75 mg každých 12 hod/ TEZ 50 mg jednou denně/ ELX 100 mg jednou denně | 138 (47,0) | 59,0 (32,7) | 90,2 (27,9) | 197 (43,2) | 13,0 (6,11) |
| Pacienti ve věku od 6 let do < 12 let, < 30 kg (N = 36) | IVA 75 mg každých 12 hodin / TEZ 50 mg jednou denně / ELX 100 mg jednou denně | 116 (39,4) | 45,4 (25,2) | 67,0 (22,3) | 153 (36,5) | 9,78 (4,50) |
| Pacienti ve věku od 6 let do < 12 let, ≥30 kg (N = 30) | IVA 150 mg každých 12 hodin / TEZ 100 mg jednou denně / ELX 200 mg jednou denně | 195 (59,4) | 104 (52,0) | 103 (23,7) | 220 (37,5) | 17,5 (4,97) |
| Dospívající pacienti (od 12 let do < 18 let) (N = 72) | IVA 150 mg každých 12 hodin / TEZ 100 mg jednou denně / ELX 200 mg jednou denně | 147 (36,8) | 58,5 (25,6) | 88,8 (21,8) | 148 (33,3) | 10,6 (3,35) |
| Dospělí pacienti (≥ 18 let) (N = 179) | IVA 150 mg každých 12 hodin / TEZ 100 mg jednou denně / ELX 200 mg jednou denně | 168 (49,9) | 64,6 (28,9) | 89,5 (23,7) | 128 (33,7) | 12,1 (4,17) |
| SD: směrodatná odchylka (standard deviation); AUCss: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (area under the concentration versus time curve at steady state) | SD: směrodatná odchylka (standard deviation); AUCss: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (area under the concentration versus time curve at steady state) | SD: směrodatná odchylka (standard deviation); AUCss: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (area under the concentration versus time curve at steady state) | SD: směrodatná odchylka (standard deviation); AUCss: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (area under the concentration versus time curve at steady state) | SD: směrodatná odchylka (standard deviation); AUCss: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (area under the concentration versus time curve at steady state) | SD: směrodatná odchylka (standard deviation); AUCss: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (area under the concentration versus time curve at steady state) | SD: směrodatná odchylka (standard deviation); AUCss: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (area under the concentration versus time curve at steady state) |
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Fertilita a těhotenství Hladina bez pozorovaného nežádoucího účinku (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) na fertilitu byla 55 mg/kg/den (2násobek maximální doporučené dávky pro člověka [maximum recommended human dose, MRHD] na základě součtu AUC ELX a jeho metabolitu) u samců potkanů a 25 mg/kg/den (4násobek MRHD na základě součtu AUC ELX a jeho metabolitu) u samic potkanů.
ELX nebyl v dávce 40 mg/kg/den u potkanů a v dávce 125 mg/kg/den u králíků teratogenní (přibližně 9násobek, respektive 4násobek, MRHD na základě součtu AUC ELX a jeho metabolitu [pro potkana] a AUC ELX [pro králíka]), kde byly nálezy ovlivňující vývoj omezeny pouze na nižší průměrnou tělesnou hmotnost plodu u dávky ≥ 25 mg/kg/den.
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U březích potkanů byl pozorován přestup TEZ přes placentu.
Studie juvenilní toxicity na potkanech vystavených působení v 7. až 35. postnatálním dni (PND 7-35) prokázaly mortalitu a agonii i při nízkých dávkách. Zjištění souvisela s dávkou a obecně byla závažnější, pokud bylo podávání tezakaftoru zahájeno časněji v postnatálním období. Expozice
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Fertilita a těhotenství NOAEL fertility byla 100 mg/kg/den (5násobek maximální MRHD na základě součtu AUC IVA a jeho metabolitů) u samců potkanů a 100 mg/kg/den (3násobek MRHD na základě součtu AUC IVA a jeho metabolitů) u samic potkanů.
expozice odpovídající přibližně 3násobku systémové expozice IVA a jeho metabolitů u dospělých osob v MRHD. U březích potkanů a králíků byl pozorován přestup IVA přes placentu.
Studie s juvenilními zvířaty Nálezy katarakty byly pozorovány u juvenilních potkanů, kterým byl od 7. dne do 35. dne po porodu podáván IVA vyvolávající hladiny expozice odpovídající 0,21násobku MRHD vycházející ze systémové expozice IVA a jeho metabolitů. Tento nález nebyl pozorován u plodů samic potkanů, kterým byl podáván IVA od 7. dne do 17. dne březosti, u mláďat potkanů, která byla exponovaná IVA příjmem mléka do 20. dne po porodu, u potkanů ve věku 7 týdnů ani u psů ve věku 3,5 až 5 měsíců léčených IVA. Potenciální význam těchto zjištění pro člověka není znám (viz bod 4.4).
Ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor Kombinované studie toxicity po opakovaném podávání u potkanů a psů, jejichž součástí bylo souběžné podávání ELX, TEZ a IVA za účelem posouzení potenciálu aditivní a/nebo synergické toxicity, neodhalily žádné neočekávané toxicity ani interakce. Potenciál synergické toxicity na reprodukci samců nebyl hodnocen.
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Hypromelóza (E 464) Acetát-sukcinát hypromelózy Monohydrát laktózy Magnesium-stearát (E 470b) Mannitol (E 421) Natrium-lauryl-sulfát (E 487) Sukralóza (E 955)
Biaxiálně orientovaný polyethylentereftalát/polyethylen/fólie/polyethylen (BOPET/PE/fólie/PE) laminovaný sáček s potištěnou fólií.
Velikost balení: 28 sáčků (4týdenní pouzdra, každé s obsahem 7 sáčků).
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irsko
Datum první registrace: 21. srpna 2020. Datum posledního prodloužení registrace: 22. května 2025
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží
Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Irsko
Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon Northern Ireland BT63 5UA Velká Británie
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
| Popis | Termín splnění |
|---|---|
| Poregistrační studie účinnosti (PAES): S cílem dále charakterizovat dlouhodobou účinnost u dětí ve věku od 2 let do 5 let s CF, které jsou heterozygotními nosiči mutace F508del, má MAH provést studii dlouhodobé účinnosti založenou na registru a předložit její výsledky. Studie bude srovnávat vývoj onemocnění u dětí s CF, které jsou heterozygotními nosiči mutace F508del-CFTR a v době zahájení léčby přípravkem Kaftrio jsou ve věku od 2 let do 5 let, s vývojem onemocnění v souběžné srovnatelné kohortě dětí s CF, které nikdy nebyly léčeny přípravkem Kaftrio, spolu s longitudinální historickou kohortou, podle dohodnutého protokolu. | Předložení úplného protokolu do června 2024<br><br>Dokončení náboru do studie do prosince 2024<br><br>Termín předložení závěrečné zprávy 31. prosince 2029 |
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
56 tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Užívejte tablety s jídlem s obsahem tuku. S užíváním přípravku Kaftrio můžete začít kterýkoliv den v týdnu. Otevřete Zavřete zasunutím této části
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Kaftrio 37,5 mg / 25 mg / 50 mg tablety
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
14 tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Užívejte tablety s jídlem s obsahem tuku. S užíváním přípravku Kaftrio můžete začít kterýkoliv den v týdnu. Po Út St Čt Pá So Ne
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Kaftrio 37,5 mg / 25 mg / 50 mg tablety ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Vertex
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg potahované tablety ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tableta obsahuje 75 mg ivakaftoru, 50 mg tezakaftoru a 100 mg elexakaftoru.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
56 tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/20/1468/001
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg tablety
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg potahované tablety ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tableta obsahuje 75 mg ivakaftoru, 50 mg tezakaftoru a 100 mg elexakaftoru.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
14 tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/20/1468/001
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg tablety ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Vertex
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Jeden sáček granulí obsahuje 75 mg ivakaftoru, 50 mg tezakaftoru a 100 mg elexakaftoru.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje laktózu. Další informace naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Granule v sáčku 28 sáčků
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Návod k použití Celý obsah sáčku smíchejte s 5 ml měkké stravy nebo tekutiny vhodné pro daný věk, které mají pokojovou či nižší teplotu. Před konzumací celé směsi se podívejte dovnitř sáčku a ujistěte se, že
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/20/1468/004
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Kaftrio granule 75 mg/50 mg/100 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Jeden sáček s granulemi obsahuje 75 mg ivakaftoru, 50 mg tezakaftoru a 100 mg elexakaftoru.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje laktózu. Další informace naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Granule v sáčku
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Návod k použití Celý obsah sáčku smíchejte s 5 ml měkké stravy nebo tekutiny vhodné pro daný věk, které mají pokojovou či nižší teplotu. Před konzumací celé směsi se podívejte dovnitř sáčku a ujistěte se, že
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/20/1468/004
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg granule ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum Perorální podání
| 2. ZPŮSOB PODÁNÍ |
|---|
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET |
|---|
| 6. JINÉ |
|---|
Vertex Pharmaceuticals
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA NA SÁČKY<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Kaftrio 60 mg / 40 mg / 80 mg granule v sáčku ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jeden sáček granulí obsahuje 60 mg ivakaftoru, 40 mg tezakaftoru a 80 mg elexakaftoru.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje laktózu. Další informace naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Granule v sáčku 28 sáčků 4 samostatná pouzdra se 7 sáčky v každém pouzdru
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Návod k použití Celý obsah sáčku smíchejte s 5 ml měkké stravy nebo tekutiny vhodné pro daný věk, které mají pokojovou či nižší teplotu. Před konzumací celé směsi se podívejte dovnitř sáčku a ujistěte se, že v
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granule
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA PROSTŘEDNÍM OBALU POUZDRO NA SÁČKY<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Kaftrio 60 mg / 40 mg / 80 mg granule v sáčku ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jeden sáček s granulemi obsahuje 60 mg ivakaftoru, 40 mg tezakaftoru a 80 mg elexakaftoru.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje laktózu. Další informace naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Granule v sáčku
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Návod k použití Celý obsah sáčku smíchejte s 5 ml měkké stravy nebo tekutiny vhodné pro daný věk, které mají pokojovou či nižší teplotu. Před konzumací celé směsi se podívejte dovnitř sáčku a ujistěte se, že v
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU SÁČEK<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Kaftrio 60 mg / 40 mg / 80 mg granule ivacaftorum/tezacaftorum/elexacaftorum Peorální podání
| 2. ZPŮSOB PODÁNÍ |
|---|
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET |
|---|
| 6. JINÉ |
|---|
Vertex Pharmaceuticals
Příbalová informace: informace pro pacienta
Kaftrio 37,5 mg / 25 mg / 50 mg potahované tablety Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg potahované tablety ivakaftor (ivacaftorum)/tezakaftor (tezacaftorum)/elexakaftor (elexacaftorum)
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Přípravek Kaftrio obsahuje tři léčivé látky: ivakaftor, tezakaftor a elexakaftor. U některých pacientů s cystickou fibrózou (CF) tento přípravek pomáhá plicním buňkám lépe fungovat. CF je dědičné onemocnění, při kterém se mohou plíce a trávicí systém ucpávat hustým lepkavým hlenem.
Přípravek Kaftrio užívaný s ivakaftorem je určen pro pacienty s CF ve věku od 6 let, s alespoň jednou mutací v genu CFTR (anglická zkratka pro transmembránový regulátor vodivosti), která odpovídá na léčbu přípravkem Kaftrio. Je určen k dlouhodobé léčbě.
Přípravek Kaftrio působí na bílkovinu zvanou CFTR. Tato bílkovina je u některých pacientů s CF, kteří jsou nosiči mutace v genu CFTR, poškozená.
Kaftrio se běžně užívá s jiným lékem zvaným ivakaftor. Ivakaftor způsobuje, že bílkovina funguje lépe, zatímco tezakaftor a elexakaftor zvyšují množství bílkoviny na povrchu buněk. Přípravek Kaftrio (užívaný s ivakaftorem) pomáhá dýchání tím, že zlepšuje funkci plic. Můžete také zaznamenat, že nejste tak často nemocný(á) nebo že je pro Vás jednodušší přibrat na váze.
Neužívejte přípravek Kaftrio:
• Jestliže jste alergický(á) na ivakaftor, tezakaftor, elexakaftor nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Pokud se tato informace na Vás vztahuje, poraďte se se svým lékařem a neužívejte tablety.
Upozornění a opatření Poraďte se se svým lékařem, pokud máte poruchu funkce jater nebo jste ji měl(a) v minulosti. Lékař Vám možná bude muset upravit dávku (viz bod 4).
• Před zahájením léčby přípravkem Kaftrio a v jejím průběhu bude lékař provádět krevní testy ke kontrole funkce jater, obzvlášť pokud jste v minulosti při krevním vyšetření měl(a) zvýšené hladiny jaterních enzymů. U pacientů užívajících přípravek Kaftrio může dojít ke zvýšení hladin jaterních enzymů v krvi.
Pokud máte jakékoli příznaky poruchy funkce jater, informujte ihned svého lékaře. Tyto příznaky jsou uvedeny v bodě 4.
Pokud během prvních 2 měsíců od zahájení léčby zaznamenáte u svého dítěte změny chování, poraďte se se svým lékařem.
Děti ve věku do 6 let Přípravek Kaftrio ve formě tablet nepodávejte dětem mladším 6 let, jelikož není známo, zda je v této věkové skupině bezpečný a účinný.
Další léčivé přípravky a přípravek Kaftrio Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Některé léky mohou ovlivnit působení přípravku Kaftrio nebo způsobit vyšší pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků. Zejména informujte svého lékaře, pokud užíváte níže uvedené léčivé přípravky. Pokud kterýkoli z nich užíváte, může lékař změnit dávku jednoho z léků.
Antimykotika (používaná k léčbě plísňových infekcí). Mezi ně patří flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol a vorikonazol.
Antibiotika (používaná k léčbě bakteriálních infekcí). Mezi ně patří klarithromycin, erythromycin, rifampicin, rifabutin a telithromycin.
Antiepileptika (používaná k léčbě epileptických záchvatů, záchvatů křečí). Mezi ně patří karbamazepin, fenobarbital a fenytoin.
Rostlinné přípravky. Mezi ně patří třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum).
Imunosupresiva (používaná po transplantaci orgánů). Mezi ně patří cyklosporin, everolimus, sirolimus a takrolimus.
Srdeční glykosidy (používané k léčbě některých onemocnění srdce). Mezi ně patří digoxin.
Antikoagulancia (používaná k prevenci tvorby krevních sraženin). Mezi ně patří warfarin.
Léčivé přípravky k léčbě cukrovky. Mezi ně patří glimepirid, glipizid, glyburid, nateglinid a repaglinid.
Léčivé přípravky ke snížení hladiny cholesterolu. Mezi ně patří pitavastatin a rosuvastatin.
Léčivé přípravky ke snížení krevního tlaku. Mezi ně patří verapamil.
V průběhu léčby nejezte jídla ani nepijte nápoje s obsahem grapefruitu, protože taková jídla a takové nápoje mohou zesílit nežádoucí účinky přípravku Kaftrio tím, že se zvýší množství přípravku Kaftrio
v těle.
• Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,
poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Kaftrio může způsobit závrať. Pokud máte závrať, neřiďte dopravní prostředky, nejezděte na kole ani neobsluhujte stroje až do odeznění příznaků.
Přípravek Kaftrio obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
| Věk | Tělesná hmotnost | Ranní dávka | Večerní dávka |
|---|---|---|---|
| 6 let až méně než 12 let | méně než 30 kg | Dvě tablety obsahující kombinaci 37,5 mg ivakaftoru / 25 mg tezakaftoru / 50 mg elexakaftoru | Jedna tableta obsahující 75 mg ivakaftoru |
| 6 let až méně než 12 let | 30 kg a vyšší | Dvě tablety obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru | Jedna tableta obsahující 150 mg ivakaftoru |
| Od 12 let | Dvě tablety obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru | Jedna tableta obsahující 150 mg ivakaftoru |
Tablety užívejte ráno a večer s časovým odstupem přibližně 12 hodin. Tablety se užívají perorálně (ústy). Tablety přípravku Kaftrio i tablety ivakaftoru užívejte s jídlem, které obsahuje tuk. Jídla nebo svačiny s obsahem tuku zahrnují pokrmy připravené na másle nebo oleji nebo pokrmy obsahující vejce. Další jídla s obsahem tuku jsou:
Sýr, plnotučné mléko, výrobky z plnotučného mléka, jogurt, čokoláda
Maso, tučné ryby
Avokádo, hummus, výrobky na bázi sóji (tofu)
Ořechy, výživové tyčinky nebo nápoje s obsahem tuku
V průběhu užívání přípravku Kaftrio nejezte jídla ani nepijte nápoje s obsahem grapefruitu. Více informací naleznete v bodě 2 Přípravek Kaftrio s jídlem a pitím. Tablety spolkněte vcelku. Tablety před spolknutím nežvýkejte, nedrťte ani nelámejte. Nepřestávejte užívat žádný z léků, které užíváte, pokud Vám k tomu lékař nedá pokyn.
Pokud máte poruchu funkce jater, buď středně těžkou, nebo těžkou, může Vám lékař snížit dávku tablet nebo může rozhodnout o přerušení léčby přípravkem Kaftrio. Viz také bod 2 Upozornění a opatření.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Kaftrio, než jste měl(a) Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Pokud je to možné, přineste s sebou svůj lék a tuto příbalovou informaci. Mohou se objevit nežádoucí účinky včetně těch, které jsou uvedeny níže v bodě 4.
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Kaftrio Jestliže zapomenete užít dávku, uvědomte si, jak je to dlouho od doby, kdy jste dávku vynechal(a).
Pokud uběhlo méně než 6 hodin od vynechané ranní nebo večerní dávky, užijte zapomenutou tabletu (zapomenuté tablety) co nejdříve. Poté se vraťte k původnímu rozpisu dávek.
Pokud uplynulo více než 6 hodin:
V případě vynechání ranní dávky přípravku Kaftrio dávku užijte hned, jak si vzpomenete. Vynechte večerní dávku ivakaftoru. Další ranní dávku užijte v obvyklé době.
V případě vynechání večerní dávky ivakaftoru vynechanou dávku neužívejte. Počkejte do dalšího dne a ranní dávku tablet Kaftrio užijte v obvyklém čase.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechané tablety. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Kaftrio Lékař Vám sdělí, jak dlouho budete muset přípravek Kaftrio užívat. Je důležité, abyste tento přípravek užíval(a) pravidelně. Nic neměňte, pokud Vám k tomu lékař nedá pokyn.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Závažné nežádoucí účinky: Možné známky poruchy funkce jater Poškození jater a zhoršení jaterních funkcí u osob s těžkou poruchou funkce jater nebo bez ní. Zhoršení funkce jater může být závažné a může vyžadovat transplantaci (viz bod 2). Zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi jsou u pacientů léčených přípravkem Kaftrio velmi časté. Toto mohou být známky poruchy funkce jater:
Deprese. Známky zahrnují posmutnělou nebo změněnou náladu, úzkost, pocit emoční nepohody (viz bod 2). Pokud máte kterýkoli z těchto příznaků, informujte ihned svého lékaře. Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů)
Další nežádoucí účinky: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů)
Bolest hlavy
Závrať
Infekce horních cest dýchacích (běžné nachlazení)
Bolest v dutině ústní či v krku (orofaryngeální bolest)
Zduření nosní sliznice
Bolest žaludku nebo břicha
Průjem
Zvýšené hladiny jaterních enzymů (známka zatížení jater)
Změna typu bakterií v hlenu
Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy (známka rozpadu svalů) pozorovaná v krevních testech Časté (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů)
Chřipka
Nezvyklé dýchání (dechová nedostatečnost nebo obtížné dýchání)
Snížená hladina cukru v krvi (hypoglykemie)
Rýma
Problémy s vedlejšími nosními dutinami (městnání ve vedlejších nosních dutinách)
Zarudnutí nebo bolest v krku
Problémy v uších: bolest ucha nebo nepříjemný pocit v uchu, zvonění v uších, zánět ušního bubínku
Pocit točení (porucha vnitřního ucha)
Větry (flatulence)
Pupínky (akné)
Svědění kůže
Útvar v prsu
Pocit na zvracení Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů)
Problémy s prsy a bradavkami: zánět, bolest
Zvětšení prsou u mužů
Zvýšený krevní tlak
Sípání
Ucpané uši (městnání v uchu) Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit)
Alergické reakce (přecitlivělost)
Poškození jater
Zvýšená hladina bilirubinu (jaterní krevní testy)
Změny chování
Další nežádoucí účinky u dospívajících Nežádoucí účinky u dospívajících jsou podobné nežádoucím účinkům pozorovaným u dospělých.
Další nežádoucí účinky u dětí Většina případů změn chování byla hlášena u mladších dětí ve věku 2-5 let.
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Kaftrio obsahuje
• Léčivými látkami jsou ivakaftor (ivacaftorum), tezakaftor (tezacaftorum) a elexakaftor (elexacaftorum)
Kaftrio 37,5 mg / 25 mg / 50 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 37,5 mg ivakaftoru, 25 mg tezakaftoru a 50 mg elexakaftoru.
Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg ivakaftoru, 50 mg tezakaftoru a 100 mg elexakaftoru.
• Dalšími složkami jsou:
− Jádro tablety: hypromelóza (E 464), acetát-sukcinát hypromelózy, natrium-lauryl-sulfát (E 487), sodná sůl kroskarmelózy (E 468), mikrokrystalická celulóza (E 460(i)) a magnesiumstearát (E 470b).
− Potahová vrstva tablety: hypromelóza (E 464), hyprolóza (E 463), oxid titaničitý (E 171),
mastek (E 553b), žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172). Důležité informace o tom, co obsahuje přípravek Kaftrio, jsou uvedeny v závěru bodu 2. Jak přípravek Kaftrio vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Kaftrio 37,5 mg / 25 mg / 50 mg potahované tablety jsou světle oranžové tablety ve tvaru tobolky, s vyraženým označením „T50“ na jedné straně a hladké na druhé straně.
Přípravek Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg potahované tablety jsou oranžové tablety ve tvaru tobolky, s vyraženým označením „T100“ na jedné straně a hladké na druhé straně.
Přípravek Kaftrio je k dispozici ve velikosti balení 56 tablet (4 blistrové karty po 14 tabletách). Držitel rozhodnutí o registraci Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irsko Tel: +353 (0)1 761 7299 Výrobce Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Irsko
Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon Northern Ireland BT63 5UA Velká Británie
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.
Příbalová informace: informace pro pacienta Kaftrio 60 mg / 40 mg / 80 mg granule v sáčku Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg granule v sáčku ivakaftor (ivacaftorum)/tezakaftor (tezacaftorum)/elexakaftor (elexacaftorum)
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začne Vaše dítě tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Přípravek Kaftrio obsahuje tři léčivé látky: ivakaftor, tezakaftor a elexakaftor. U některých pacientů s cystickou fibrózou (CF) tento přípravek pomáhá plicním buňkám lépe fungovat. CF je dědičné onemocnění, při kterém se mohou plíce a trávicí systém ucpávat hustým lepkavým hlenem.
Přípravek Kaftrio užívaný s ivakaftorem je určen pro pacienty s CF ve věku od 2 let do méně než 6 let s alespoň jednou mutací v genu CFTR (anglická zkratka pro transmembránový regulátor vodivosti), která odpovídá na léčbu přípravkem Kaftrio. Je určen k dlouhodobé léčbě. Přípravek Kaftrio působí na bílkovinu zvanou CFTR. Tato bílkovina je u některých pacientů s CF, kteří jsou nosiči mutace v genu CFTR, poškozená. Kaftrio se běžně užívá s jiným lékem zvaným ivakaftor. Ivakaftor způsobuje, že bílkovina funguje lépe, zatímco tezakaftor a elexakaftor zvyšují množství bílkoviny na povrchu buněk. Přípravek Kaftrio (užívaný s ivakaftorem) pomáhá Vašemu dítěti s dýcháním tak, že zlepšuje funkci jeho plic. Můžete také zaznamenat, že Vaše dítě není tak často nemocné nebo že snadněji přibírá na váze.
Přípravek Kaftrio Vašemu dítěti nepodávejte:
• Jestliže je alergické na ivakaftor, tezakaftor, elexakaftor nebo na kteroukoli další složku tohoto
přípravku (uvedenou v bodě 6). Pokud se tato informace na Vaše dítě vztahuje, poraďte se s lékařem Vašeho dítěte a tento lék Vašemu dítěti nepodávejte.
Pokud má Vaše dítě jakékoli příznaky poruchy funkce jater, informujte ihned lékaře Vašeho dítěte. Tyto příznaky jsou uvedeny v bodě 4.
Pokud během prvních 2 měsíců od zahájení léčby zaznamenáte u svého dítěte změny chování, poraďte se se svým lékařem.
Děti ve věku do 2 let Přípravek Kaftrio ve formě granulí nepodávejte dětem mladším 2 let, jelikož není známo, zda je v této věkové skupině bezpečný a účinný.
Další léčivé přípravky a přípravek Kaftrio Informujte lékaře Vašeho dítěte nebo lékárníka o všech lécích, které Vaše dítě užívá, které v nedávné době užívalo nebo které možná bude užívat. Některé léky mohou ovlivnit působení přípravku Kaftrio nebo způsobit vyšší pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků. Zejména informujte lékaře Vašeho dítěte, pokud Vaše dítě užívá níže uvedené léčivé přípravky. Pokud kterýkoli z nich užívá, může lékař změnit dávku jednoho z léků.
Antimykotika (používaná k léčbě plísňových infekcí). Mezi ně patří flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol a vorikonazol.
Antibiotika (používaná k léčbě bakteriálních infekcí). Mezi ně patří klarithromycin, erythromycin, rifampicin, rifabutin a telithromycin.
Antiepileptika (používaná k léčbě epileptických záchvatů, záchvatů křečí). Mezi ně patří karbamazepin, fenobarbital a fenytoin.
Rostlinné přípravky. Mezi ně patří třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum).
Imunosupresiva (používaná po transplantaci orgánů). Mezi ně patří cyklosporin, everolimus, sirolimus a takrolimus.
Srdeční glykosidy (používané k léčbě některých onemocnění srdce). Mezi ně patří digoxin.
Antikoagulancia (používaná k prevenci tvorby krevních sraženin). Mezi ně patří warfarin.
Léčivé přípravky k léčbě cukrovky. Mezi ně patří glimepirid, glipizid, glyburid, nateglinid a repaglinid.
Léčivé přípravky ke snížení hladiny cholesterolu. Mezi ně patří pitavastatin a rosuvastatin.
Léčivé přípravky ke snížení krevního tlaku. Mezi ně patří verapamil.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Kaftrio může u Vašeho dítěte způsobit závrať. Pokud má Vaše dítě závrať, doporučuje se, aby nejezdilo na kole ani neprovádělo činnosti vyžadující jeho plnou pozornost.
Přípravek Kaftrio granule obsahuje laktózu a sodík Pokud Vám lékař Vašeho dítěte sdělil, že Vaše dítě nesnáší některé cukry, poraďte se s lékařem, než začne Vaše dítě tento léčivý přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Lékař Vašeho dítěte určí, jaká dávka je pro Vaše dítě vhodná. Vaše dítě musí nadále užívat všechny ostatní léky, pokud Vám lékař neřekne, aby je přestalo užívat.
Přípravek Kaftrio se obvykle užívá s ivakaftorem. Doporučená dávka pro pacienty ve věku od 2 let do méně než 6 let
| Věk | Tělesná hmotnost | Ranní dávka | Večerní dávka |
|---|---|---|---|
| 2 roky až méně než 6 let | 10 kg až méně než 14 kg | Jeden sáček granulí obsahující kombinaci 60 mg ivakaftoru / 40 mg tezakaftoru / 80 mg elexakaftoru | Jeden sáček granulí obsahující 59,5 mg ivakaftoru |
| 2 roky až méně než 6 let | 14 kg a vyšší | Jeden sáček granulí obsahující kombinaci 75 mg ivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 100 mg elexakaftoru | Jeden sáček granulí obsahující 75 mg ivakaftoru |
Podávejte svému dítěti ranní a večerní dávky s časovým odstupem přibližně 12 hodin. Granule se užívají perorálně (ústy). Příprava granulí přípravku Kaftrio:
Držte sáček tak, aby linka pro odstřižení byla nahoře.
Jemně protřepte sáček, aby se granule přípravku Kaftrio usadily.
Otevřete sáček odtrhnutím nebo odstřižením podél linky.
Opatrně nasypte všechny granule přípravku Kaftrio ze sáčku do objemu odpovídajícího 1 čajové lžičce (5 ml) měkké stravy nebo tekutiny v malé nádobě (například prázdné misce). Podívejte se dovnitř sáčku a ujistěte se, že v něm nezůstaly žádné granule.
o Jídlo nebo tekutina mají mít pokojovou nebo nižší teplotu.
o Mezi měkké pokrmy nebo tekutiny patří například pyré z ovoce, ochucený jogurt nebo puding, mléko nebo džus.
Smíchejte granule přípravku Kaftrio s jídlem nebo tekutinou. Po smíchání podejte přípravek Kaftrio během 1 hodiny. Ujistěte se, že byl lék zkonzumován beze zbytku.
Dávky přípravku Kaftrio i ivakaftoru podávejte s jídlem, které obsahuje tuk. Jídla nebo svačiny s obsahem tuku zahrnují pokrmy připravené na másle nebo oleji nebo pokrmy obsahující vejce. Další jídla s obsahem tuku jsou:
Sýr, plnotučné mléko, výrobky z plnotučného mléka, jogurt, čokoláda
Maso, tučné ryby
Avokádo, hummus, výrobky na bázi sóji (tofu)
Ořechy, výživové tyčinky nebo nápoje s obsahem tuku
V průběhu užívání přípravku Kaftrio nepodávejte dítěti jídlo ani nápoje s obsahem grapefruitu. Více informací naleznete v bodě 2 Přípravek Kaftrio s jídlem a pitím.
Pokud má Vaše dítě poruchu funkce jater, buď středně těžkou, nebo těžkou, může mu lékař snížit dávku léku nebo může rozhodnout o přerušení léčby přípravkem Kaftrio. Viz také bod 2 Upozornění a opatření.
Jestliže Vaše dítě užilo více přípravku Kaftrio, než mělo Poraďte se s lékařem Vašeho dítěte nebo lékárníkem. Pokud je to možné, přineste s sebou lék Vašeho dítěte a tuto příbalovou informaci. U dítěte se mohou objevit nežádoucí účinky včetně těch, které jsou uvedeny níže v bodě 4.
Jestliže jste zapomněl(a) podat dítěti přípravek Kaftrio Jestliže Vašemu dítěti zapomenete podat dávku, uvědomte si, jak je to dlouho od doby, kdy byla dávka vynechána.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste Vašemu dítěti přestal(a) podávat přípravek Kaftrio Přípravek Kaftrio podávejte Vašemu dítěti tak dlouho, jak doporučí lékař Vašeho dítěte. V podávání nepřestávejte, pokud Vás k tomu lékař Vašeho dítěte nevyzve.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se lékaře Vašeho dítěte nebo lékárníka.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Závažné nežádoucí účinky: Možné známky poruchy funkce jater Poškození jater a zhoršení jaterních funkcí u osob s těžkou poruchou funkce jater nebo bez ní. Zhoršení funkce jater může být závažné a může vyžadovat transplantaci (viz bod 2). Zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi jsou u pacientů léčených přípravkem Kaftrio velmi časté. Toto mohou být známky poruchy funkce jater:
Deprese. Známky zahrnují posmutnělou nebo změněnou náladu, úzkost, pocit emoční nepohody (viz bod 2). Pokud má Vaše dítě kterýkoli z těchto příznaků, informujte ihned lékaře. Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů)
Další nežádoucí účinky: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů)
Bolest hlavy
Závrať
Infekce horních cest dýchacích (běžné nachlazení)
Bolest v dutině ústní či v krku (orofaryngeální bolest)
Zduření nosní sliznice
Bolest žaludku nebo břicha
Průjem
Zvýšené hladiny jaterních enzymů (známka zatížení jater)
Změna typu bakterií v hlenu
Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy (známka rozpadu svalů) pozorovaná v krevních testech Časté (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů)
Chřipka
Nezvyklé dýchání (dechová nedostatečnost nebo obtížné dýchání)
Snížená hladina cukru v krvi (hypoglykemie)
Rýma
Problémy s vedlejšími nosními dutinami (městnání ve vedlejších nosních dutinách)
Zarudnutí nebo bolest v krku
Problémy v uších: bolest ucha nebo nepříjemný pocit v uchu, zvonění v uších, zánět ušního bubínku
Pocit točení (porucha vnitřního ucha)
Větry (flatulence)
Pupínky (akné)
Svědění kůže
Útvar v prsu
Pocit na zvracení Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů)
Problémy s prsy a bradavkami: zánět, bolest
Zvětšení prsou u mužů
Zvýšený krevní tlak
Sípání
Ucpané uši (městnání v uchu) Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit)
Alergické reakce (přecitlivělost)
Poškození jater
Zvýšená hladina bilirubinu (jaterní krevní testy)
Změny chování
Další nežádoucí účinky u dospívajících Nežádoucí účinky u dospívajících jsou podobné nežádoucím účinkům pozorovaným u dospělých.
Další nežádoucí účinky u dětí Většina případů změn chování byla hlášena u mladších dětí ve věku 2-5 let.
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to lékaři Vašeho dítěte nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na sáčku za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
• Léčivými látkami jsou ivakaftor (ivacaftorum), tezakaftor (tezacaftorum) a elexakaftor (elexacaftorum)
Kaftrio 60 mg / 40 mg / 80 mg granule Jeden sáček obsahuje 60 mg ivakaftoru, 40 mg tezakaftoru a 80 mg elexakaftoru.
Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg granule Jeden sáček obsahuje 75 mg ivakaftoru, 50 mg tezakaftoru a 100 mg elexakaftoru.
• Dalšími složkami jsou: koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551), sodná sůl kroskarmelózy (E 468), hypromelóza (E 464), acetát-sukcinát hypromelózy, monohydrát laktózy, magnesium-stearát (E 470b), mannitol (E 421), natrium-lauryl-sulfát (E 487) a sukralóza (E 955).
Důležité informace o tom, co obsahuje přípravek Kaftrio, jsou uvedeny v závěru bodu 2. Jak přípravek Kaftrio vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Kaftrio 60 mg / 40 mg / 80 mg granule jsou bílé až téměř bílé granule v uzavřeném sáčku. Přípravek Kaftrio 75 mg / 50 mg / 100 mg granule jsou bílé až téměř bílé granule v uzavřeném sáčku. Přípravek Kaftrio je k dispozici ve velikosti balení 28 sáčků (4týdenní pouzdra, každé s obsahem
Držitel rozhodnutí o registraci Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irsko Tel: +353 (0)1 761 7299
Výrobce Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Irsko
Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon Northern Ireland BT63 5UA Velká Británie
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.