PŘÍLOHAI SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

KEYTRUDA 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička se 4 ml koncentrátu obsahuje 100 mg pembrolizumabu. Jeden ml koncentrátu obsahuje 25 mg pembrolizumabu.

Pembrolizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru programované buněčné smrti PD-1 (programmed cell death-1) (izotyp IgG4/κ se stabilizující změnou sekvence v Fc oblasti) vytvářená technologií rekombinantní DNA v buňkách vaječníků čínského křečíka. Pomocná látka se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 0,2 mg polysorbátu 80 v jednom ml koncentrátu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok. Čirý až lehce opalizující, bezbarvý až nažloutlý roztok, pH 5,2 – 5,8.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Melanom Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k léčbě dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších s pokročilým (neresekovatelným nebo metastazujícím) melanomem.

Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k adjuvantní léčbě dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších s melanomem stadia IIB, IIC nebo III, kteří podstoupili kompletní resekci (viz bod 5.1).

Nemalobuněčný karcinom plic (non-small cell lung carcinoma - NSCLC) Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu v neoadjuvantní léčbě a následně v monoterapii v adjuvantní léčbě indikován k léčbě resekovatelného nemalobuněčného karcinomu plic s vysokým rizikem recidivy u dospělých (kritéria výběru viz bod 5.1).

Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k adjuvantní léčbě dospělých s nemalobuněčným karcinomem plic, kteří mají vysoké riziko recidivy po kompletní resekci a léčbě chemoterapií na bázi platiny (kritéria výběru viz bod 5.1).

Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován v první linii k léčbě metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 se skóre nádorového podílu (tumour proportion score - TPS) ≥50 % bez pozitivních nádorových mutací EGFR nebo ALK.

Přípravek KEYTRUDA, v kombinaci s chemoterapií pemetrexedem a platinou, je indikován v první linii k léčbě metastazujícího neskvamózního nemalobuněčného karcinomu plic u dospělých, jejichž nádory nevykazují pozitivní mutace EGFR nebo ALK.

Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem nebo nab-paklitaxelem indikován v první linii k léčbě metastazujícího skvamózního nemalobuněčného karcinomu plic

• u dospělých.

Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s TPS ≥ 1 %, a kteří již byli léčeni nejméně jedním chemoterapeutickým režimem. Pacienti s pozitivními nádorovými mutacemi EGFR nebo ALK musí být také předtím, než dostanou přípravek KEYTRUDA, léčeni cílenou terapií.

Maligní mezoteliom pleury (MPM) Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s chemoterapií pemetrexedem a platinou indikován v první linii k léčbě dospělých s neresekovatelným jiným než epiteloidním maligním mezoteliomem pleury. Klasický Hodgkinův lymfom (cHL) Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 3 let s relabujícím nebo refrakterním klasickým Hodgkinovým lymfomem, u nichž selhala autologní transplantace kmenových buněk (autologous stem cell transplant - ASCT), nebo byli léčeni alespoň dvěma předchozími terapiemi, přičemž ASCT není možností léčby. Uroteliální karcinom Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s enfortumabem vedotinem indikován v první linii k léčbě neresekovatelného nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu u dospělých. Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu u dospělých, kteří již byli léčeni chemoterapií obsahující platinu (viz bod 5.1). Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu u dospělých, u kterých není chemoterapie obsahující cisplatinu vhodná

• a u kterých nádory vykazují expresi PD-L1 s kombinovaným pozitivním skóre (combined positive score, CPS) ≥ 10 (viz bod 5.1).

Skvamózní karcinom hlavy a krku (head and neck squamous cell carcinoma - HNSCC) Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k neoadjuvantní léčbě resekovatelného lokálně pokročilého skvamózního karcinomu hlavy a krku s následnou adjuvantní léčbou v kombinaci s radioterapií a se současným podáváním cisplatiny nebo bez ní a poté v monoterapii u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 1. Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií platinou a fluoruracilem (5-FU) indikován v první linii k léčbě metastazujícího nebo neresekovatelného recidivujícího skvamózního karcinomu hlavy a krku u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 1 (viz bod 5.1). Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k léčbě recidivujícího nebo metastazujícího skvamózního karcinomu hlavy a krku u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s TPS ≥ 50 % a progredují při chemoterapii obsahující platinu nebo po ní (viz bod 5.1).

Renální karcinom (renal cell carcinoma - RCC) Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s axitinibem indikován v první linii k léčbě pokročilého renálního karcinomu u dospělých (viz bod 5.1). Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s lenvatinibem indikován v první linii k léčbě pokročilého renálního karcinomu u dospělých (viz bod 5.1).

Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k adjuvantní léčbě dospělých s renálním karcinomem se zvýšeným rizikem rekurence po nefrektomii nebo po nefrektomii a resekci metastatických lézí (kritéria výběru viz bod 5.1).

Nádory s vysokou mikrosatelitovou nestabilitou (microsatellite instability-high, MSI-H) nebo s deficitem systému opravy chybného párování bází (mismatch repair deficient, dMMR)

Kolorektální karcinom (CRC) Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován pro dospělé s MSI-H nebo dMMR kolorektálním karcinomem v následujících režimech:

• v první linii k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu;
• k léčbě neresekovatelného nebo metastazujícího kolorektálního karcinomu po předchozí kombinované léčbě založené na fluorpyrimidinu.

Nádory kroměkolorektálního karcinomu Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k léčbě následujících MSI-H nebo dMMR nádorů

• u dospělých s:

• pokročilým nebo recidivujícím endometriálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění při nebo po předchozí léčbě založené na platině v jakémkoli režimu léčby a kteří nejsou kandidáty pro kurativní chirurgickou léčbu nebo radioterapii;

• neresekovatelnými nebo metastazujícími nádory žaludku, tenkého střeva nebo žlučových cest, u kterých došlo k progresi onemocnění během nebo po alespoň jedné předchozí léčbě.

Karcinom jícnu Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny a fluorpyrimidinu indikován

• v první linii k léčbě lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastazujícího karcinomu jícnu

• u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 10 (viz bod 5.1).

Triple-negativní karcinom prsu (TNBC)

Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s chemoterapií v neoadjuvantní léčbě a následně po chirurgické léčbě v monoterapii v adjuvantní léčbě indikován k léčbě dospělých s lokálně pokročilým nebo časným stadiem triple-negativního karcinomu prsu s vysokým rizikem recidivy (viz bod 5.1).

Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s chemoterapií indikován k léčbě lokálně rekurentního neresekovatelného nebo metastazujícího triple-negativního karcinomu prsu u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 10 a kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění (viz bod 5.1).

Endometriální karcinom (EC)

Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem indikován v první linii k léčbě primárního pokročilého nebo recidivujícího endometriálního karcinomu u dospělých, kteří jsou kandidáty pro systémovou léčbu.

Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s lenvatinibem indikován k léčbě pokročilého nebo recidivujícího endometriálního karcinomu u dospělých, u nichž došlo k progresi onemocnění během

předchozí léčby terapií obsahující platinu v jakémkoli režimu nebo po ní a kteří nejsou kandidáty na kurativní chirurgickou léčbu nebo radioterapii.

Karcinom děložního hrdla Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s chemoradioterapií (zevní radioterapií následovanou brachyterapií) indikován k léčbě lokálně pokročilého karcinomu děložního hrdla stadia III - IVA dle FIGO 2014 u dospělých, kteří dosud nepodstoupili definitivní léčbu.

Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s chemoterapií s nebo bez bevacizumabu indikován k léčbě perzistentního, recidivujícího nebo metastazujícího karcinomu děložního hrdla u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 1.

Adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce (GEJ) Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s trastuzumabem, fluorpyrimidinem a chemoterapií obsahující platinu indikován v první linii k léčbě lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastazujícího HER2-pozitivního adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageální junkce u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 1. Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s chemoterapií obsahující fluorpyrimidin a platinu indikován

• v první linii k léčbě lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastazujícího HER2-negativního adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageální junkce u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 1 (viz bod 5.1). Karcinom žlučových cest (biliary tract carcinoma - BTC)

Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s gemcitabinem a cisplatinou indikován v první linii k léčbě lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastazujícího karcinomu žlučových cest u dospělých.

• 4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu musí zahájit a musí na ni dohlížet lékař specialista se zkušenostmi v onkologické léčbě.

Pacienti, kteří dostávají subkutánní pembrolizumab, mohou přejít na intravenózní pembrolizumab při další plánované dávce. Pacienti, kteří dostávají intravenózní pembrolizumab, mohou přejít na subkutánní pembrolizumab při další plánované dávce.

Testování PD-L1 Pokud je tak specifikováno v indikaci, má být výběr pacientů pro léčbu přípravkem KEYTRUDA na základě nádorové exprese PD-L1 potvrzen validovaným testem (viz body 4.1, 4.4, 4.8 a 5.1). Testování na MSI/MMR Pokud je to uvedeno v indikaci, výběr pacienta pro léčbu přípravkem KEYTRUDA na základě stavu nádoru MSI-H/dMMR má být potvrzen validovaným testem (viz body 4.1 a 5.1). Dávkování

• Doporučená dávka přípravku KEYTRUDA u dospělých je 200 mg každé 3 týdny nebo 400 mg každých 6 týdnů, dávka se podává intravenózní infuzí po dobu 30 minut.
• Doporučená dávka přípravku KEYTRUDA v monoterapii u pediatrických pacientů ve věku od 3 let výše s cHL nebo pacientů od 12 let výše s melanomem je 2 mg/kg tělesné hmotnosti (bw bodyweight) (až do maximální dávky 200 mg) každé 3 týdny, dávka se podává intravenózní infuzí po dobu 30 minut.

Při použití v kombinaci si přečtěte souhrn údajů o přípravku (SmPC) pro souběžně podávané přípravky.

Pacienty je nutno přípravkem KEYTRUDA léčit do progrese onemocnění nebo do vzniku nepřijatelné toxicity (a až po maximální dobu trvání léčby, pokud je to pro indikaci specifikováno). Byly pozorovány atypické odpovědi (tj. počáteční přechodné zvětšení nádoru nebo vznik nových malých lézí během prvních několika měsíců, následované zmenšením nádoru). Klinicky stabilní pacienty s počátečními známkami progrese onemocnění se doporučuje léčit dál, dokud se progrese nepotvrdí.

K adjuvantní léčbě melanomu, NSCLC nebo RCC se přípravek KEYTRUDA má podávat do recidivy onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až jednoho roku.

Při neoadjuvantní a adjuvantní léčbě resekovatelného NSCLC mají být pacienti léčeni přípravkem KEYTRUDA v neoadjuvantním režimu v kombinaci s chemoterapií po 4 cykly v dávce 200 mg každé

• 3 týdny nebo po 2 cykly v dávce 400 mg každých 6 týdnů, nebo do progrese onemocnění, která vylučuje definitivní chirurgický výkon, nebo do nepřijatelné toxicity, následně přípravkem KEYTRUDA v adjuvantním režimu v monoterapii po 13 cyklů v dávce 200 mg každé 3 týdny nebo po 7 cyklů v dávce 400 mg každých 6 týdnů, nebo do recidivy onemocnění, nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti, u kterých dojde k progresi onemocnění, která vylučuje definitivní chirurgický výkon, nebo k nepřijatelné toxicitě související s přípravkem KEYTRUDA v neoadjuvantním režimu v kombinaci s chemoterapií, nemají dostávat přípravek KEYTRUDA v adjuvantním režimu v monoterapii.

Při neoadjuvantní a adjuvantní léčbě resekovatelného lokálně pokročilého HNSCC mají být pacienti léčeni přípravkem KEYTRUDA v neoadjuvantním režimu v monoterapii po 2 cykly v dávce 200 mg každé 3 týdny nebo 1 cyklem v dávce 400 mg, nebo do progrese onemocnění, která vylučuje definitivní chirurgický výkon, nebo do nepřijatelné toxicity, následovaným přípravkem KEYTRUDA

• v adjuvantním režimu v kombinaci s radioterapií se současným podáváním cisplatiny nebo bez ní po 3 cykly v dávce 200 mg každé 3 týdny nebo po 2 cykly v dávce 400 mg každých 6 týdnů, poté přípravkem KEYTRUDA v monoterapii po 12 cyklů v dávce 200 mg každé 3 týdny nebo po 6 cyklů v dávce 400 mg každých 6 týdnů, nebo do recidivy onemocnění, nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti,

• u kterých dojde k progresi onemocnění, která vylučuje definitivní chirurgický výkon, nebo k nepřijatelné toxicitě související s přípravkem KEYTRUDA v monoterapii v neoadjuvantním režimu, nemají dostávat přípravek KEYTRUDA v kombinaci s radioterapií se současným podáváním cisplatiny nebo bez ní v adjuvantním režimu. Při neoadjuvantní a adjuvantní léčbě TNBC mají být pacienti léčeni přípravkem KEYTRUDA

• v neoadjuvantním režimu v kombinaci s chemoterapií po 8 cyklů v dávce 200 mg každé 3 týdny nebo po 4 cykly v dávce 400 mg každých 6 týdnů, nebo do progrese onemocnění, která vylučuje definitivní chirurgický výkon, nebo do nepřijatelné toxicity, následně přípravkem KEYTRUDA v adjuvantním režimu v monoterapii po 9 cyklů v dávce 200 mg každé 3 týdny nebo po 5 cyklů v dávce 400 mg každých 6 týdnů, nebo do recidivy onemocnění, nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti, u kterých dojde k progresi onemocnění, která vylučuje definitivní chirurgický výkon, nebo k nepřijatelné toxicitě související s přípravkem KEYTRUDA v neoadjuvantním režimu v kombinaci s chemoterapií, nemají dostávat přípravek KEYTRUDA v adjuvantním režimu v monoterapii.

U lokálně pokročilého karcinomu děložního hrdla mají být pacientky léčeny přípravkem KEYTRUDA konkomitantně s chemoradioterapií a následně přípravkem KEYTRUDA v monoterapii. Přípravek KEYTRUDA lze podávat buď v dávce 200 mg každé 3 týdny nebo v dávce 400 mg každých 6 týdnů až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo až po dobu 24 měsíců.

Odložení dávky nebo vysazení přípravku (viz také bod 4.4) Nedoporučuje se žádné snížení dávky přípravku KEYTRUDA. Pro zvládnutí nežádoucích účinků má být léčba přípravkem KEYTRUDA dočasně vysazena nebo ukončena dle pokynů v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučené úpravy léčby přípravkem KEYTRUDA

Poznámka: stupně toxicity jsou v souladu s National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v.4).

• Pokud se s léčbou související toxicita do 12 týdnů po poslední dávce přípravku KEYTRUDA nezlepší na stupeň 0 až 1 nebo pokud během 12 týdnů nelze dávkování kortikosteroidu snížit na ≤ 10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu za den, je nutno přípravek KEYTRUDA trvale vysadit.

Bezpečnost opětovného zahájení léčby pembrolizumabem u pacientů, u nichž se objevila imunitně zprostředkovaná myokarditida, není známá.

Přípravek KEYTRUDA, v monoterapii nebo v kombinované terapii, je nutno trvale vysadit při nežádoucích účincích stupně 4 nebo recidivujících imunitně zprostředkovaných nežádoucích účincích stupně 3, pokud není v tabulce 1 uvedeno jinak.

Při hematologické toxicitě stupně 4, pouze u pacientů s cHL, se přípravek KEYTRUDA musí vysadit do zlepšení nežádoucích účinků na stupeň 0 až 1.

Přípravek KEYTRUDA v kombinaci s axitinibem při renálním karcinomu Ohledně dávkování axitinibu u pacientů s renálním karcinomem léčených přípravkem KEYTRUDA v kombinaci s axitinibem viz SmPC axitinibu. Pokud se používá v kombinaci s pembrolizumabem, lze v intervalech 6 týdnů nebo delších zvážit zvýšení dávky axitinibu nad počáteční 5mg dávku (viz bod 5.1).

Při zvýšení jaterních enzymů u pacientů s renálním karcinomem léčených přípravkem KEYTRUDA v kombinaci s axitinibem:

• pokud je ALT nebo AST ≥ 3násobek horního limitu normálu, ale < 10násobek horního limitu normálu bez současného celkového bilirubinu ≥ 2násobek horního limitu normálu, musí se jak přípravek KEYTRUDA, tak axitinib vysadit, dokud se tyto nežádoucí účinky neupraví na stupeň 0 až 1. Lze zvážit léčbu kortikosteroidy. Po zlepšení lze zvážit obnovené podání jednoho přípravku nebo sekvenční obnovené podání obou přípravků. Pokud se znovu podává axitinib, lze zvážit snížení dávky podle SmPC axitinibu.
• pokud je ALT nebo AST ≥ 10násobek horního limitu normálu nebo > 3násobek horního limitu normálu se současným celkovým bilirubinem ≥ 2násobek horního limitu normálu, musí se jak přípravek KEYTRUDA, tak axitinib vysadit trvale, přičemž lze zvážit léčbu kortikosteroidy.

Přípravek KEYTRUDA v kombinaci s lenvatinibem Pokud se používá v kombinaci s lenvatinibem, mají se jedno nebo obě léčiva vysadit dle potřeby. Lenvatinib má být dočasně vysazen, jeho dávka snížena nebo trvale vysazen v souladu s pokyny uvedenými v SmPC lenvatinibu pro kombinaci s pembrolizumabem. Pro přípravek KEYTRUDA se žádné snížení dávky nedoporučuje.

Pacientům léčeným přípravkem KEYTRUDA musí být poskytnuta karta pacienta a mají být informováni o rizicích přípravku KEYTRUDA (viz také příbalová informace).

Zvláštní populace Starší osoby U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.1).

Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávkování nutná. Přípravek KEYTRUDA nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávkování nutná. Přípravek KEYTRUDA nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku KEYTRUDA u dětí ve věku do 18 let nebyly stanoveny s výjimkou pediatrických pacientů s melanomem nebo cHL. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2.

Způsob podání Aby se snížilo riziko chyb při podávání léků, je důležité zkontrolovat štítek na injekční lahvičce, aby bylo zajištěno, že je připravována a podávána pacientovi správná léková forma (intravenózní nebo subkutánní) podle předpisu. Přípravek KEYTRUDA ve formě koncentrátu pro infuzní roztok je určen výhradně k intravenóznímu podání. Přípravek KEYTRUDA ve formě koncentrátu pro infuzní roztok není určen pro subkutánní podání. Přípravek KEYTRUDA ve formě koncentrátu pro infuzní roztok se musí podávat infuzí trvající 30 minut. Přípravek KEYTRUDA v intravenózní lékové formě se nesmí podávat jako nitrožilní bolus nebo bolusová injekce. Přípravek KEYTRUDA ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nesmí být zaměňován za subkutánní pembrolizumab nebo jím nahrazován, protože mají odlišná doporučená dávkování a způsoby podání.

Při podávání přípravku KEYTRUDA v rámci kombinace s intravenózní chemoterapií je nutno přípravek KEYTRUDA podávat první.

Při podávání přípravku KEYTRUDA v rámci kombinace s enfortumabem vedotinem má být přípravek KEYTRUDA podáván po enfortumabu vedotinu, pokud jsou podány ve stejný den. Návod k naředění léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Vyhodnocení stavu PD-L1 Při hodnocení stavu tumoru s ohledem na PD-L1 je důležité zvolit dobře validovanou a robustní metodiku, aby se minimalizovalo riziko falešně negativních nebo falešně pozitivních stanovení.

Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky U pacientů, kterým byl podáván pembrolizumab, se vyskytly imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, včetně závažných a fatálních. Většina imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků, které se vyskytly během léčby pembrolizumabem, byla reverzibilní a zvládla se přerušením podávání pembrolizumabu, podáním kortikosteroidů a/nebo podpůrnou léčbou. Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky se vyskytly také po podání poslední dávky pembrolizumabu. Mohou se vyskytnout imunitně zprostředkované nežádoucí účinky postihující současně více tělesných systémů.

Při podezření na imunitně zprostředkované nežádoucí účinky má být zajištěno odpovídající vyšetření, aby se etiologie potvrdila, nebo aby se vyloučily jiné příčiny. Na základě závažnosti nežádoucího účinku má být pembrolizumab vysazen a podávány kortikosteroidy. Po zlepšení na stupeň ≤ 1 má být zahájeno postupné vysazování kortikosteroidů a ve vysazování se má pokračovat nejméně 1 měsíc. Na základě omezených údajů z klinických studií u pacientů, jejichž imunitně zprostředkované nežádoucí účinky nemohly být kontrolovány použitím kortikosteroidů, může být zváženo podávání jiných systémových imunosupresiv.

Pembrolizumab může být znovu nasazen během 12 týdnů po poslední dávce přípravku KEYTRUDA, pokud se nežádoucí účinek zlepší na stupeň ≤ 1 a dávka kortikosteroidů byla redukována na ≤ 10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu za den.

Pembrolizumab musí být trvale vysazen při jakémkoli imunitně zprostředkovaném nežádoucím účinku stupně 3, který se opakuje, nebo při jakékoli imunitně zprostředkované nežádoucí toxicitě stupně 4, kromě endokrinopatií, které jsou zvládnuty hormonální substitucí (viz body 4.2 a 4.8).

U pacientů s již existujícím autoimunitním onemocněním (autoimmune disease, AID) údaje z observačních studií naznačují, že riziko imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků po léčbě inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce může být zvýšené ve srovnání s rizikem u pacientů bez již existujícího AID. Kromě toho byla častá vzplanutí základního AID, ale většina z nich byla mírná a zvládnutelná.

Imunitně zprostředkovaná pneumonitida U pacientů léčených pembrolizumabem byla hlášena pneumonitida (viz bod 4.8). U pacientů mají být sledovány známky a příznaky pneumonitidy. Podezření na pneumonitidu má být potvrzeno radiografickou zobrazovací metodou a mají být vyloučeny jiné příčiny. Při příhodách stupně ≥ 2 mají být podávány kortikosteroidy (zahajovací dávka 1 - 2 mg/kg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu následovaná postupným vysazováním); při pneumonitidě stupně 2 má být pembrolizumab dočasně vysazen a při pneumonitidě stupně 3, stupně 4 nebo recidivující pneumonitidě stupně 2 má být pembrolizumab trvale vysazen (viz bod 4.2).

Imunitně zprostředkovaná kolitida U pacientů léčených pembrolizumabem byla hlášena kolitida (viz bod 4.8). U pacientů mají být sledovány známky a příznaky kolitidy a mají být vyloučeny jiné příčiny. Při příhodách stupně ≥ 2 mají být podávány kortikosteroidy (zahajovací dávka 1 - 2 mg/kg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu následovaná postupným vysazováním); při kolitidě stupně 2 nebo stupně 3 má být pembrolizumab dočasně vysazen a při kolitidě stupně 4 nebo recidivujícího stupně 3 trvale vysazen (viz bod 4.2). Je nutno vzít v úvahu potenciální riziko vzniku gastrointestinální perforace.

Imunitně zprostředkovaná hepatitida U pacientů léčených pembrolizumabem byla hlášena hepatitida (viz bod 4.8). U pacientů mají být sledovány změny jaterních funkcí (na začátku léčby, pravidelně během léčby a dle klinického stavu) a příznaky hepatitidy a mají být vyloučeny jiné příčiny. Mají být podávány kortikosteroidy (zahajovací dávka 0,5 - 1 mg/kg/den (u příhod stupně 2) a 1 - 2 mg/kg/den (u příhod stupně ≥ 3) prednisonu nebo

jeho ekvivalentu následovaná postupným vysazováním) a na základě závažnosti zvýšení jaterních enzymů má být pembrolizumab dočasně nebo trvale vysazen (viz bod 4.2).

Imunitně zprostředkovaná nefritida

• U pacientů léčených pembrolizumabem byla hlášena nefritida (viz bod 4.8). U pacientů mají být sledovány změny renální funkce a mají být vyloučeny jiné příčiny renální dysfunkce. U příhod stupně ≥ 2 mají být podávány kortikosteroidy (zahajovací dávka 1 - 2 mg/kg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu následovaná postupným vysazováním) a na základě závažnosti zvýšení kreatininu má být pembrolizumab při nefritidě stupně 2 dočasně vysazen a při nefritidě stupně 3 nebo 4 trvale vysazen (viz bod 4.2). Imunitně zprostředkované endokrinopatie Při léčbě pembrolizumabem byly pozorovány těžké endokrinopatie, včetně adrenální insuficience, hypofyzitidy, diabetu mellitu typu 1, diabetické ketoacidózy, hypotyreózy a hypertyreózy.

• V případech imunitně zprostředkovaných endokrinopatií může být nezbytná dlouhodobá substituční hormonální léčba.

U pacientů léčených pembrolizumabem byla hlášena adrenální insuficience (primární a sekundární). U pacientů léčených pembrolizumabem byla také hlášena hypofyzitida (viz bod 4.8). U pacientů mají být sledovány známky a příznaky adrenální insuficience a hypofyzitidy (včetně hypopituitarismu) a mají být vyloučeny jiné příčiny. K léčbě adrenální insuficience mají být podávány kortikosteroidy a další hormonální substituce podle klinické indikace. Při adrenální insuficienci stupně 2 nebo hypofyzitidě má být pembrolizumab dočasně vysazen, dokud příhoda nebude kontrolována pomocí hormonální substituce. Léčba pembrolizumabem má být dočasně vysazena nebo ukončena v případě adrenální insuficience stupně 3 nebo 4 nebo symptomatické hypofyzitidy. Pokud je potřeba, o pokračování v léčbě pembrolizumabem lze uvažovat po postupném vysazení kortikosteroidů (viz bod 4.2). Je nezbytné monitorovat funkci hypofýzy a hladiny hormonů, aby byla zajištěna vhodná hormonální substituce.

U pacientů léčených pembrolizumabem byl hlášen diabetes mellitus typu 1, včetně diabetické ketoacidózy (viz bod 4.8). U pacientů má být sledována hyperglykemie nebo jiné známky a příznaky diabetu. U diabetu typu 1 má být podáván inzulin a v případech diabetu typu 1 s hyperglykemií stupně ≥3 nebo ketoacidózou má být pembrolizumab dočasně vysazen, dokud se metabolická situace nedostane pod kontrolu (viz bod 4.2).

U pacientů léčených pembrolizumabem byly hlášeny poruchy štítné žlázy, zahrnující hypotyreózu, hypertyreózu a tyroiditidu, které se mohou objevit kdykoli během léčby. Hypotyreóza je častěji hlášena u pacientů s HNSCC s předchozí radioterapeutickou léčbou. U pacientů mají být sledovány změny funkce štítné žlázy (na začátku léčby, pravidelně během léčby a dle klinického stavu) a klinické známky a příznaky poruch štítné žlázy. Hypotyreózu lze zvládnout substituční terapií bez přerušení léčby a bez kortikosteroidů. Hypertyreózu lze zvládnout symptomaticky. Při hypertyreóze stupně ≥ 3

• má být pembrolizumab dočasně vysazen, dokud nebude znovu dosaženo stupně ≤ 1. Je nezbytné monitorovat funkci štítné žlázy a hladiny hormonů, aby byla zajištěna vhodná hormonální substituce.

U pacientů s endokrinopatiemi stupně 3 nebo stupně 4, které se zlepšily na stupeň 2 nebo nižší a které jsou kontrolovány hormonální substitucí, pokud je indikována, lze v případě potřeby zvážit pokračování v léčbě pembrolizumabem po postupném vysazení kortikosteroidů. Jinak má být léčba ukončena (viz body 4.2 a 4.8).

Imunitně zprostředkované kožní nežádoucí účinky

• U pacientů léčených pembrolizumabem byly hlášeny závažné imunitně zprostředkované kožní nežádoucí účinky (viz bod 4.8). Pacienty je nutno sledovat s ohledem na závažné kožní reakce, přičemž je nutno vyloučit jiné příčiny. Na základě závažnosti nežádoucích účinků se pembrolizumab musí dočasně vysadit u kožních nežádoucích účinků stupně 3, dokud nedojde k jejich zlepšení na stupeň ≤ 1, nebo trvale vysadit u kožních nežádoucích účinků stupně 4, a musí se podat kortikosteroidy (viz bod 4.2).

• U pacientů léčených pembrolizumabem byly hlášeny případy Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN) (viz bod 4.8). Při podezření na SJS nebo TEN se pembrolizumab musí vysadit a pacient se musí odeslat k vyšetření a léčbě na specializované oddělení. Pokud se SJS nebo TEN potvrdí, musí se pembrolizumab trvale vysadit (viz bod 4.2).

Při zvažování použití pembrolizumabu u pacientů, u nichž se v minulosti při léčbě jinými imunostimulačními cytostatiky vyskytly závažné nebo život ohrožující kožní nežádoucí účinky, je

nutná opatrnost.

Další imunitně zprostředkované nežádoucí účinky

• V klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující klinicky významné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky: uveitida, artritida, myozitida, myokarditida, pankreatitida, Guillainův-Barrého syndrom, myastenický syndrom, hemolytická anémie, sarkoidóza, encefalitida, myelitida, vaskulitida, sklerozující cholangitida, gastritida, neinfekční cystitida, hypoparatyreóza a perikarditida (viz body 4.2 a 4.8).

Na základě závažnosti a typu nežádoucího účinku má být pembrolizumab vysazen při výskytu nežádoucích účinků stupně 2 nebo 3 a mají být podány kortikosteroidy.

Pembrolizumab může být znovu nasazen během 12 týdnů po poslední dávce přípravku KEYTRUDA, pokud se nežádoucí účinek zlepší na stupeň ≤ 1 a dávka kortikosteroidů byla redukována na ≤ 10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu za den. Pembrolizumab musí být trvale vysazen při jakémkoli imunitně zprostředkovaném nežádoucím účinku stupně 3, který se opakuje nebo při jakémkoli imunitně zprostředkovaném nežádoucím účinku stupně 4.

• V případě výskytu myokarditidy, encefalitidy nebo Guillainova-Barrého syndromu stupně 3 nebo 4

• má být pembrolizumab trvale vysazen (viz body 4.2 a 4.8). Nežádoucí účinky spojené s transplantací

Rejekce transplantátu solidního orgánu U pacientů léčených inhibitory PD-1 byla po uvedení přípravku na trh hlášena rejekce transplantátu solidního orgánu. Léčba pembrolizumabem může u příjemců transplantovaných solidních orgánů zvýšit riziko rejekce. U těchto pacientů je nutné zvážit přínos léčby pembrolizumabem oproti riziku možné orgánové rejekce.

Komplikace alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk (haematopoietic stem cell transplant, HSCT)

Alogenní HSCT po léčbě pembrolizumabem U pacientů s cHL, podstupujících alogenní HSCT po předchozí léčbě pembrolizumabem, byly pozorovány případy reakce štěpu proti hostiteli (graft-versus-host-disease, GVHD) a jaterní venookluzivní choroby (veno-occlusive disease, VOD). Dokud nebudou k dispozici další údaje, je třeba důkladně zvážit přínos HSCT a možného zvýšení rizika potransplantačních komplikací (viz bod 4.8).

Alogenní HSCT před léčbou pembrolizumabem U pacientů, kteří podstoupili alogenní HSCT, byla pozorována po léčbě pembrolizumabem akutní GVHD včetně fatálních případů. U pacientů s anamnézou GVHD po transplantaci může být zvýšené riziko GVHD po léčbě pembrolizumabem. U pacientů s anamnézou alogenní HSCT je nutné zvážit přínos léčby pembrolizumabem oproti riziku možné GVHD.

Reakce spojené s infuzí U pacientů léčených pembrolizumabem byly hlášeny těžké reakce spojené s infuzí, včetně hypersenzitivity a anafylaxe (viz bod 4.8). Při reakcích spojených s infuzí stupně 3 nebo 4 má být infuze ukončena a pembrolizumab trvale vysazen (viz bod 4.2). Pacienti s reakcí spojenou s infuzí

• stupně 1 nebo 2 mohou pod pečlivým dohledem pembrolizumab nadále používat; lze uvažovat

• o premedikaci antipyretiky a antihistaminiky. Použití pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií Pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií má být používán s opatrností u pacientů ve věku ≥ 75 let po pečlivém individuálním zvážení potenciálního přínosu/rizika (viz bod 5.1). Opatření specifická podle onemocnění

• Použití pembrolizumabu u pacientů s uroteliálním karcinomem, kteří již byli léčeni chemoterapií

• obsahující platinu Před zahájením léčby pacientů s horšími prognostickými charakteristikami a/nebo s agresivním onemocněním lékaři mají vzít v úvahu možný opožděný nástup účinku léčby pembrolizumabem. U uroteliálního karcinomu byl pozorován vyšší počet úmrtí v průběhu prvních 2 měsíců léčby pembrolizumabem v porovnání s chemoterapií (viz bod 5.1). Faktory spojené s časnými úmrtími byly rychle progredující nemoc při předchozí léčbě platinou a jaterní metastázy.

• Použití pembrolizumabu u pacientů s uroteliálním karcinomem, u nichž se léčba založená na chemoterapii cisplatinou nepovažuje za vhodnou a u kterých nádory vykazují expresi PD-L1 s CPS ≥ 10 Výchozí a prognostické charakteristiky nemoci v hodnocené populaci studie KEYNOTE-052 zahrnovaly podíl pacientů, u kterých byla vhodná kombinace založená na karboplatině a u kterých byl přínos léčby hodnocen v komparativní studii (KEYNOTE-361). Ve studii KEYNOTE-361 byl pozorován vyšší počet úmrtí během 6 měsíců od zahájení léčby, následovaný přínosem z hlediska dlouhodobého přežití u pembrolizumabu v monoterapii ve srovnání s chemoterapií (viz bod 5.1). Nebylo možné identifikovat žádné specifické faktory spojené s časným úmrtím. Lékaři mají vzít v úvahu opožděný nástup efektu pembrolizumabu před zahájením léčby pacientů s uroteliálním karcinomem, u kterých je považována za vhodnou kombinovaná chemoterapie obsahující karboplatinu. Studie KEYNOTE-052 rovněž zahrnovala pacienty, u kterých byla vhodná monochemoterapie a pro které nejsou k dispozici žádné randomizované údaje. Navíc, pro křehké pacienty (např. výkonnostní stav 3 dle ECOG), u kterých není léčba chemoterapií vhodná, nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti. Vzhledem k absenci těchto údajů se u této populace musí pembrolizumab používat opatrně po pečlivém individuálním zvážení potenciálních rizik-přínosů.

• Použití pembrolizumabu v prvoliniové léčbě pacientů s NSCLC Obecně platí, že pozorovaná frekvence nežádoucích účinků při kombinované terapii pembrolizumabem je vyšší než při léčbě pembrolizumabem v monoterapii nebo při léčbě chemoterapií samotnou, což odráží vlivy obou těchto složek (viz body 4.2 a 4.8). Přímé srovnání pembrolizumabu při použití v kombinaci s chemoterapií s pembrolizumabem v monoterapii není k dispozici.

Před zahájením léčby dosud neléčených pacientů s NSCLC, jejichž nádory exprimují PD-L1, mají lékaři zvážit poměr přínosů/rizik dostupných léčebných možností (pembrolizumab v monoterapii nebo pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií). Ve studii KEYNOTE-042 byl pozorován vyšší počet úmrtí během 4 měsíců po zahájení léčby

• následovaný přínosem dlouhodobého přežití při použití pembrolizumabu v monoterapii v porovnání s chemoterapií (viz bod 5.1).

Použitípembrolizumabu v prvoliniové léčbě pacientů s HNSCC Celkově je zaznamenána vyšší frekvence nežádoucích účinků u kombinované terapie pembrolizumabem než u pembrolizumabu v monoterapii nebo při chemoterapii samotné, což odráží příspěvky každé z těchto složek (viz bod 4.8).

Před zahájením léčby pacientů s HNSCC, jejichž nádor exprimuje PD-L1, mají lékaři zvážit poměr přínosů a rizik dostupných léčebných možností (pembrolizumab v monoterapii nebo pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií) (viz bod 5.1).

Použití pembrolizumabu k léčbě pacientek s pokročilým nebo recidivujícím MSI-H nebo dMMR endometriálním karcinomem Přímé srovnání pembrolizumabu podávaného v kombinaci s lenvatinibem s pembrolizumabem v monoterapii není k dispozici. Před zahájením léčby pacientek s pokročilým nebo recidivujícím MSI-H nebo dMMR endometriálním karcinomem mají lékaři zvážit poměr přínosů a rizik dostupných léčebných možností (pembrolizumab v monoterapii nebo pembrolizumab v kombinaci s lenvatinibem).

• Použití pembrolizumabu v adjuvantní léčbě pacientů s melanomem Byl pozorován trend zvýšené frekvence těžkých a závažných nežádoucích účinků u pacientů ve věku ≥ 75 let. Údaje o bezpečnosti u pacientů ve věku ≥ 75 let, u kterých je melanom léčen adjuvantní léčbou, jsou omezené.

Použití pembrolizumabu v kombinaci s axitinibem v první linii léčby pacientů s renálním karcinomem Pokud se pembrolizumab podává s axitinibem, byly u pacientů s pokročilým renálním karcinomem hlášeny vyšší než předpokládané frekvence zvýšení hladin ALT a AST stupně 3 a 4 (viz bod 4.8). Jaterní enzymy je nutno sledovat před zahájením léčby a pravidelně v jejím průběhu. Lze zvážit častější sledování jaterních enzymů než při podávání těchto přípravků v monoterapii. Je nutno dodržovat lékařské pokyny pro oba přípravky (viz bod 4.2 a SmPC axitinibu).

Použití pembrolizumabu v první linii léčby u pacientů s MSI-H/dMMR kolorektálním karcinomem Ve studii KEYNOTE-177 byla vyšší míra rizika pro příhody celkového přežití při použití pembrolizumabu ve srovnání s chemoterapií během prvních 4 měsíců od zahájení léčby, následována přínosem z hlediska dlouhodobého přežití při použití pembrolizumabu (viz bod 5.1).

Použití pembrolizumabu v první linii léčby u pacientů s BTC Cholangitida a infekce žlučových cest nejsou u pacientů s BTC neobvyklé. Příhody cholangitidy byly hlášeny ve studii KEYNOTE-966 v obou léčebných skupinách (11,2 % [n=59] účastníků v rameni s pembrolizumabem plus chemoterapií a 10,3 % [n=55] účastníků v rameni s placebem plus chemoterapií). Pacienti s biliárními stenty a drény (n=74) ve studii KEYNOTE-966 měli zvýšené riziko cholangitidy a infekcí žlučových cest (39,4 % [n=13] účastníků v rameni s pembrolizumabem plus chemoterapií vs. 29,3 % [n=12] účastníků v rameni s placebem plus chemoterapií). Pacienti s BTC (zejména pacienti s biliárními stenty) mají být před zahájením léčby a pravidelně i poté pečlivě sledováni z hlediska rozvoje cholangitidy nebo infekcí žlučových cest.

Pacienti vyloučení z klinických studií Do klinických studií nebyli zařazeni pacienti s následujícími stavy: aktivní metastázy v CNS; ECOG skóre fyzické aktivity ≥ 2 (s výjimkou uroteliálního karcinomu a renálního karcinomu); infekce HIV, virem hepatitidy B nebo hepatitidy C (s výjimkou karcinomu žlučových cest); aktivní systémové autoimunitní onemocnění; intersticiální plicní proces; prodělaná pneumonitida vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy; těžká hypersenzitivita na jinou monoklonální protilátku v anamnéze; užívání imunosupresivní léčby a závažné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky po léčbě ipilimumabem v anamnéze, definované jako jakákoli toxicita stupně 4 nebo toxicita stupně 3 vyžadující léčbu kortikosteroidy (> 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu) po dobu delší než 12 týdnů. Pacienti s aktivními infekcemi byli z klinických studií vyloučeni a předtím, než začali užívat pembrolizumab,

se požadovalo, aby jejich infekce byla vyléčena. Pacienti s aktivními infekcemi vyskytujícími se během léčby pembrolizumabem byli příslušně léčeni. Pacienti s klinicky významnými renálními

(kreatinin > 1,5 x ULN) nebo jaterními (bilirubin > 1,5 x ULN, ALT, AST > 2,5 x ULN při absenci jaterních metastáz) abnormalitami při zařazování do studie byli vyloučeni z klinických studií, proto jsou informace o pacientech s těžkou poruchou funkce ledvin a středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater omezeny.

O bezpečnosti a účinnosti přípravku KEYTRUDA u pacientů s očním melanomem jsou k dispozici jen omezené údaje (viz bod 5.1).

U těchto pacientů lze pembrolizumab používat po pečlivém zvážení potenciálního zvýšeného rizika a za vhodné léčebné strategie.

Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 0,2 mg polysorbátu 80 v jednom ml koncentrátu. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

Karta pacienta

Každý, kdo předepisuje přípravek KEYTRUDA, musí být seznámen s informací pro lékaře a léčebnými postupy. Předepisující lékař musí s pacientem probrat rizika léčby přípravkem KEYTRUDA. Pacientovi bude s každým receptem poskytnuta karta pacienta.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S pembrolizumabem nebyly provedeny žádné formální farmakokinetické studie lékových interakcí. Jelikož se pembrolizumab odstraňuje z oběhu katabolizací, žádné metabolické lékové interakce se nepředpokládají.

Před nasazením pembrolizumabu je nutno se vyhnout podávání systémových kortikosteroidů nebo imunosupresiv, a to kvůli jejich potenciálnímu vlivu na farmakodynamickou aktivitu a účinnost pembrolizumabu. Systémové kortikosteroidy nebo jiná imunosupresiva však lze používat po nasazení pembrolizumabu k léčbě imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků (viz bod 4.4). Při současném podávání pembrolizumabu s chemoterapií mohou být kortikosteroidy také použity jako premedikace za účelem antiemetické profylaxe a/nebo zmírnění nežádoucích účinků spojených s chemoterapií.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby pembrolizumabem a ještě nejméně 4 měsíce po poslední dávce pembrolizumabu používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství Údaje o podávání pembrolizumabu těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční studie na zvířatech nebyly s pembrolizumabem provedeny; nicméně na modelech březích myší bylo

prokázáno, že blokáda signálu zprostředkovaného receptorem PD-L1 narušuje toleranci vůči plodu a vede ke zvýšeným ztrátám plodů (viz bod 5.3). Tyto výsledky naznačují potenciální riziko, že by podávání pembrolizumabu během těhotenství mohlo způsobit poškození plodu, včetně zvýšeného

výskytu potratu nebo porodu mrtvého plodu. Je známo, že lidské imunoglobuliny G4 (IgG4) prostupují placentární bariérou; proto má pembrolizumab, který je IgG4, potenciál k tomu, aby byl přenesen z matky do vyvíjejícího se plodu. Pembrolizumab se v těhotenství nemá používat, ledaže by klinický stav ženy léčbu pembrolizumabem vyžadoval.

Kojení Není známo, zda se pembrolizumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Jelikož je ale známo, že protilátky mohou být vylučovány do lidského mateřského mléka, riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Je nutno se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo vysadit pembrolizumab, přičemž se posoudí přínos kojení pro dítě a přínos léčby pembrolizumabem pro ženu.

Fertilita

O možném vlivu pembrolizumabu na fertilitu nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Na základě jednoměsíční a šestiměsíční studie toxicity po opakovaných dávkách u opic nebyly zjištěny žádné pozorovatelné účinky na samčí ani samičí reprodukční orgány (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pembrolizumab má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po podání pembrolizumabu byly u některých pacientů hlášeny závrať a únava (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Pembrolizumab je nejčastěji spojován s imunitně zprostředkovanými nežádoucími účinky. Většina z nich, včetně těžkých reakcí, byla vyřešena po zahájení příslušné léčby nebo vysazení pembrolizumabu (viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“ níže). Frekvence uvedené dále

• a v tabulce 2 jsou založeny na všech hlášených nežádoucích účincích bez ohledu na to, jak zkoušející hodnotil příčinnou souvislost.

Pembrolizumab v monoterapii (viz bod 4.2) Bezpečnost pembrolizumabu v monoterapii byla v klinických studiích hodnocena u 7 631 pacientů napříč typy nádorů a ve čtyřech dávkách (2 mg/kg bw každé 3 týdny, 200 mg každé 3 týdny nebo 10 mg/kg bw každé 2 nebo 3 týdny). U této populace pacientů byl medián doby sledování 8,5 měsíce (rozmezí: 1 den až 39 měsíců), přičemž nejčastějšími nežádoucími účinky pembrolizumabu byly únava (31 %), průjem (22 %) a nauzea (20 %). Většina nežádoucích účinků hlášených při monoterapii byla stupně závažnosti 1 nebo 2. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly imunitně zprostředkované nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky spojené s infuzí (viz bod 4.4). Incidence imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků byly 37 % pro všechny stupně a 9 % pro stupeň 3-5

• u pembrolizumabu v monoterapii v adjuvantní léčbě a 25 % pro všechny stupně a 6 % pro stupeň 3-5

• u metastazujícího onemocnění. Při adjuvantní léčbě nebyly identifikovány žádné nové imunitně zprostředkované nežádoucí účinky.

Pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií, radioterapií (RT) nebo chemoradioterapií (CRT) (viz bod 4.2) Pokud se pembrolizumab podává v kombinaci, přečtěte si před zahájením léčby SmPC příslušných složek kombinované terapie. Bezpečnost pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií, RT nebo CRT byla hodnocena v klinických studiích napříč typy nádorů u 6 695 pacientů léčených 200 mg, 2 mg/kg bw nebo 10 mg/kg bw pembrolizumabu každé 3 týdny. U této populace pacientů byly nejčastějšími nežádoucími účinky nauzea (51 %), anémie (50 %), průjem (35 %), únava (35 %), zácpa (32 %), zvracení (27 %), pokles počtu neutrofilů (26 %) a snížení chuti k jídlu (26 %). Incidence nežádoucích účinků stupně 3 až 5

• u pacientů s NSCLC byly 69 % u pembrolizumabu v kombinované terapii a 61 % u chemoterapie samotné, u pacientů s HNSCC byly 80 % u pembrolizumabu v kombinované terapii (chemoterapie nebo RT s chemoterapií nebo bez ní) a 79 % u chemoterapie plus cetuximab nebo RT s chemoterapií nebo bez ní, u pacientů s karcinomem jícnu byly 86 % u pembrolizumabu v kombinované terapii a 83 % u chemoterapie samotné, u pacientů s TNBC byly 80 % u pembrolizumabu v kombinované terapii a 77 % u chemoterapie samotné, u pacientek s karcinomem děložního hrdla byly 77 %

• u pembrolizumabu v kombinované terapii (chemoterapie s bevacizumabem nebo bez něj nebo

• v kombinaci s CRT) a 71 % u chemoterapie s bevacizumabem nebo bez něj nebo u CRT samotné, u pacientů s karcinomem žaludku byly 74 % u pembrolizumabu v kombinované terapii (chemoterapie s trastuzumabem nebo bez něj) a 68 % u chemoterapie s trastuzumabem nebo bez něj, u pacientů s karcinomem žlučových cest byly 85 % u pembrolizumabu v kombinované terapii a 84 %

• u chemoterapie samotné, u pacientek s EC byly 59 % u pembrolizumabu v kombinované terapii a 46 % u chemoterapie samotné a u pacientů s maligním mezoteliomem pleury byly 44 %

• u pembrolizumabu v kombinované terapii a 30 % u chemoterapie samotné.

Pembrolizumab v kombinaci s inhibitorem tyrosinkinázy (TKI) (viz bod 4.2) Pokud se pembrolizumab podává v kombinaci s axitinibem nebo lenvatinibem, přečtěte si před zahájením léčby SmPC axitinibu nebo lenvatinibu. Další informace o bezpečnosti lenvatinibu při pokročilém RCC naleznete v SmPC přípravku Kisplyx a při pokročilém EC v SmPC přípravku

Lenvima. Další informace o bezpečnosti axitinibu s ohledem na zvýšené jaterní enzymy naleznete také

• v bodě 4.4.

Bezpečnost pembrolizumabu v kombinaci s axitinibem nebo lenvatinibem při pokročilém RCC a v kombinaci s lenvatinibem při pokročilém EC byly hodnoceny v příslušných klinických studiích

• u celkem 1 456 pacientů s pokročilým RCC nebo pokročilým EC léčených 200 mg pembrolizumabu každé 3 týdny buď s axitinibem v dávce 5 mg dvakrát denně nebo lenvatinibem v dávce 20 mg jednou denně. U těchto populací pacientů byly nejčastějšími nežádoucími účinky průjem (58 %), hypertenze (54 %), hypotyreóza (46 %), únava (41 %), snížení chuti k jídlu (40 %), nauzea (40 %), artralgie (30 %), zvracení (28 %), snížení tělesné hmotnosti (28 %), dysfonie (28 %), bolest břicha (28 %), proteinurie (27 %), syndrom palmoplantární erytrodysestezie (26 %), vyrážka (26 %), stomatitida (25 %), zácpa (25 %), muskuloskeletální bolest (23 %), bolest hlavy (23 %) a kašel (21 %). Nežádoucí účinky stupně 3 až 5 se u pacientů s RCC vyskytly u 80 % při léčbě pembrolizumabem v kombinaci buď s axitinibem nebo lenvatinibem a u 71 % při léčbě samotným sunitinibem. U pacientek s EC se nežádoucí účinky stupně 3 až 5 vyskytly u 89 % při léčbě pembrolizumabem v kombinaci s lenvatinibem a u 73 % při samotné chemoterapii.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků Nežádoucí účinky pembrolizumabu pozorované v klinických studiích pembrolizumabu v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií, RT nebo CRT nebo jinými protinádorovými léčivy nebo hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce 2. Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. Nežádoucí účinky, o nichž je známo, že se vyskytují při podávání samotného pembrolizumabu nebo jednotlivých složek kombinované terapie podávaných samostatně, se mohou objevit během léčby těmito léčivými přípravky v kombinaci, i když tyto nežádoucí účinky nebyly v klinických studiích kombinované terapie hlášeny. Ohledně dalších informacích o bezpečnosti při podávání pembrolizumabu v kombinaci si přečtěte SmPC příslušných složek kombinované terapie.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky u pacientů léčených pembrolizumabem†

†Frekvence nežádoucích účinků uvedených v tabulce 2 nemusí být zcela přisuzovány samotnému pembrolizumabu, ale mohou obsahovat podíl ze základního onemocnění nebo jiných léčivých přípravků používaných v kombinaci. ‡Na základě standardního požadavku, včetně bradyarytmií a tachyarytmií.

⁎Následující pojmy představují skupinu příbuzných příhod, které spíše než jednotlivou příhodu popisují zdravotní stav:

• hemolytická anémie (autoimunitní hemolytická anémie a hemolytická anémie s negativním Coombsovým testem)

• reakce spojené s infuzí (přecitlivělost na lék, anafylaktická reakce, anafylaktoidní reakce, hypersenzitivita, hypersenzitivní reakce související s infuzí, syndrom z uvolňování cytokinů a sérová nemoc)

• sarkoidóza (kožní sarkoidóza a plicní sarkoidóza)

• hypotyreóza (myxedém, imunitně zprostředkovaná hypotyreóza a autoimunitní hypotyreóza)

• adrenální insuficience (Addisonova choroba, akutní adrenokortikální insuficience, sekundární adrenokortikální insuficience a primární adrenální insuficience)

• tyroiditida (autoimunitní tyroiditida, němá tyroiditida, porucha štítné žlázy, akutní tyroiditida a imunitně zprostředkovaná tyroiditida)

• hypertyreóza (Gravesova choroba)

• hypofyzitida (hypopituitarismus a lymfocytární hypofyzitida)

• diabetes mellitus typu 1 (diabetická ketoacidóza)

• myastenický syndrom (myastenia gravis, včetně exacerbace)

• encefalitida (autoimunitní encefalitida a neinfekční encefalitida)

• syndrom Guillainův-Barrého (axonální neuropatie a demyelinizační polyneuropatie)

• myelitida (včetně transverzální myelitidy)

• aseptická meningitida (meningitida a neinfekční meningitida)

• uveitida (chorioretinitida, iritida a iridocyklitida)

• myokarditida (autoimunitní myokarditida)

• perikarditida (autoimunitní perikarditida, pleuroperikarditida a myoperikarditida)

• vaskulitida (vaskulitida centrálního nervového systému, aortitida a obrovskobuněčná arteritida)

• pneumonitida (intersticiální plicní proces, organizující se pneumonie, imunitně zprostředkovaná pneumonitida, imunitně zprostředkovaná plicní nemoc a autoimunitní onemocnění plic)

• bolest břicha (břišní diskomfort, bolest v epigastriu a bolest v hypogastriu)

• kolitida (mikroskopická kolitida, enterokolitida, hemoragická enterokolitida, autoimunitní kolitida a imunitně zprostředkovaná enterokolitida)

• gastritida (erozivní gastritida, hemoragická gastritida a imunitně zprostředkovaná gastritida)

• pankreatitida (autoimunitní pankreatitida, akutní pankreatitida a imunitně zprostředkovaná pankreatitida)

• gastrointestinální ulcerace (žaludeční vřed a duodenální vřed)

• hepatitida (autoimunitní hepatitida, imunitně zprostředkovaná hepatitida, lékové poškození jater a akutní hepatitida)

• sklerozující cholangitida (imunitně zprostředkovaná cholangitida)

• pruritus (kopřivka, papulózní kopřivka a genitální pruritus)

• vyrážka (erytematózní vyrážka, folikulární vyrážka, makulózní vyrážka, makulopapulózní vyrážka, papulózní vyrážka, svědící vyrážka, vezikulózní vyrážka a genitální vyrážka)

• závažné kožní reakce (exfoliativní vyrážka, pemfigus a následující nežádoucí účinky stupně 3 a vyššího: kožní vaskulitida, bulózní dermatitida, exfoliativní dermatitida, generalizovaná exfoliativní dermatitida, erythema multiforme, lichen planus, orální lichen planus, pemfigoid, pruritus, genitální pruritus, vyrážka, erytematózní vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědivá vyrážka, pustulózní vyrážka, kožní nekróza a toxický kožní výsev)

• vitiligo (kožní depigmentace, kožní hypopigmentace a hypopigmentace očního víčka)

• lichenoidní keratóza (lichen planus a lichen sclerosus)

• muskuloskeletální bolest (muskuloskeletální diskomfort, bolest zad, muskuloskeletální ztuhlost, muskuloskeletální bolest na hrudi a tortikolis)

• myozitida (myalgie, myopatie, nekrotizující myozitida, polymyalgia rheumatica a rhabdomyolýza)

• artritida (otok kloubů, polyartritida, kloubní výpotek, autoimunitní artritida a imunitně zprostředkovaná artritida)

• tendosynovitida (tendinitida, synovitida a bolest šlach)

• nefritida (autoimunitní nefritida, imunitně zprostředkovaná nefritida, tubulointersticiální nefritida a selhání ledvin, akutní selhání ledvin nebo akutní poškození ledvin se známkami nefritidy, nefrotický syndrom, glomerulonefritida, membranózní glomerulonefritida a akutní glomerulonefritida)

• edém (periferní edém, generalizovaný edém, nadměrná zátěž tekutinami, retence tekutin, otok víček a otok rtů, otok obličeje, lokalizovaný edém, periorbitální edém)

Pembrolizumab v kombinaci s enfortumabem vedotinem (viz bod 4.2) Pokud se pembrolizumab podává v kombinaci s enfortumabem vedotinem, přečtěte si před zahájením léčby SmPC enfortumabu vedotinu. Bezpečnost pembrolizumabu v kombinaci s enfortumabem vedotinem byla hodnocena u 564 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem, kteří dostávali pembrolizumab

• v dávce 200 mg 1. den a enfortumab vedotin v dávce 1,25 mg/kg 1. a 8. den každého 21denního cyklu. Celkově byla pozorována vyšší incidence nežádoucích účinků u pembrolizumabu v kombinaci s enfortumabem vedotinem než u pembrolizumabu v monoterapii, což odráží příspěvek enfortumabu vedotinu a delší trvání léčby kombinovanou terapií. Nežádoucí účinky byly obecně podobné těm, které byly pozorovány u pacientů užívajících pembrolizumab nebo enfortumab vedotin v monoterapii. Incidence makulopapulózní vyrážky všech stupňů byla 36 % (10 % stupně 3-4), což je více než bylo pozorováno u pembrolizumabu

• v monoterapii. Obecně byly frekvence nežádoucích účinků vyšší u pacientů ve věku ≥ 65 let ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let, zejména u závažných nežádoucích účinků (56,3 %, resp. 35,3 %) a nežádoucích účinků stupně ≥ 3 (80,3 %, resp. 64,2 %), podobně jako u srovnávací chemoterapie.

Popis vybraných nežádoucích účinků Údaje o následujících imunitně zprostředkovaných nežádoucích účincích jsou založeny na pacientech, kteří dostávali pembrolizumab ve čtyřech dávkách (2 mg/kg bw každé 3 týdny, 10 mg/kg bw každé 2 nebo 3 týdny, nebo 200 mg každé 3 týdny) v klinických studiích (viz bod 5.1). Léčebná strategie těchto nežádoucích účinků je popsána v bodě 4.4.

Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky (viz bod 4.4) Imunitně zprostředkovaná pneumonitida Pneumonitida se vyskytla u 324 (4,2 %) pacientů léčených pembrolizumabem, včetně případů

• stupně 2 u 143 (1,9 %) pacientů, stupně 3 u 81 (1,1 %), stupně 4 u 19 (0,2 %) nebo stupně 5

• u 9 (0,1 %) pacientů. Medián doby do nástupu pneumonitidy byl 3,9 měsíce (rozmezí: 2 dny až 27,2 měsíce). Medián trvání byl 2,0 měsíce (rozmezí: 1 den až 51,0+ měsíce). Pneumonitida se vyskytovala častěji u pacientů s předchozím ozařováním hrudníku v anamnéze (8,1 %) než u pacientů, kteří předtím ozařování hrudníku nepodstoupili (3,9 %). Pneumonitida vedla k vysazení pembrolizumabu u 131 (1,7 %) pacientů. Pneumonitida vymizela u 196 pacientů, 6 mělo následky.

U pacientů s NSCLC se u 230 (6,1 %) vyskytla pneumonitida, zahrnující 103 (2,7 %) případů stupně 2, 63 (1,7 %) případů stupně 3, 17 (0,4 %) případů stupně 4 a 10 (0,3 %) případů stupně 5.

• U pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC se pneumonitida vyskytla u 8,9 % s předchozím ozařováním hrudníku v anamnéze. U pacientů s cHL se incidence pneumonitidy (všechny stupně) pohybovala mezi 5,2 % ve studii KEYNOTE-087 (n=210) a 10,8 % ve studii KEYNOTE-204 (n=148).

Imunitně zprostředkovaná kolitida Kolitida se vyskytla u 158 (2,1 %) pacientů léčených pembrolizumabem, včetně případů stupně 2

• u 49 (0,6 %) pacientů, stupně 3 u 82 (1,1 %) pacientů a stupně 4 u 6 (0,1 %) pacientů. Medián doby do

nástupu kolitidy byl 4,3 měsíce (rozmezí: 2 dní až 24,3 měsíce). Medián trvání byl 1,1 měsíc (rozmezí:

• 1 den až 45,2 měsíce). Kolitida vedla k vysazení pembrolizumabu u 48 (0,6 %) pacientů. Kolitida vymizela u 132 pacientů, 2 měli následky. U pacientů s CRC léčených pembrolizumabem

v monoterapii (n=153) byla incidence kolitidy 6,5 % (všechny stupně), přičemž u stupně 3 byla 2,0 % a u stupně 4 byla 1,3 %.

Imunitně zprostředkovaná hepatitida Hepatitida se vyskytla u 80 (1,0 %) pacientů léčených pembrolizumabem, včetně případů stupně 2

• u 12 (0,2 %) pacientů, stupně 3 u 55 (0,7 %) pacientů a stupně 4 u 8 (0,1 %) pacientů. Medián doby do nástupu hepatitidy byl 3,5 měsíce (rozmezí: 8 dní až 26,3 měsíce). Medián trvání byl 1,3 měsíce (rozmezí: 1 den až 29,0+ měsíce). Hepatitida vedla k vysazení pembrolizumabu u 37 (0,5 %) pacientů. Hepatitida vymizela u 60 pacientů.

Imunitně zprostředkovaná nefritida Nefritida se vyskytla u 37 (0,5 %) pacientů léčených pembrolizumabem v monoterapii, včetně případů

• stupně 2 u 11 (0,1 %) pacientů, stupně 3 u 19 (0,2 %) pacientů a stupně 4 u 2 (< 0,1 %) pacientů. Medián doby do nástupu nefritidy byl 4,2 měsíce (rozmezí: 12 dní až 21,4 měsíce). Medián trvání byl

• 3,3 měsíce (rozmezí: 6 dní až 28,2+ měsíce). Nefritida vedla k vysazení pembrolizumabu u 17 (0,2 %) pacientů. Nefritida vymizela u 25 pacientů, 5 mělo následky. U pacientů s neskvamózním NSCLC léčených pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií pemetrexedem a platinou (n=488) byla incidence nefritidy 1,4 % (všechny stupně), přičemž u stupně 3 byla 0,8 % a u stupně 4 byla 0,4 %.

Imunitně zprostředkované endokrinopatie Adrenální insuficience se vyskytla u 74 (1,0 %) pacientů, včetně případů stupně 2 u 34 (0,4 %), stupně 3 u 31 (0,4 %) a stupně 4 u 4 (0,1 %) pacientů léčených pembrolizumabem. Medián doby do nástupu adrenální insuficience byl 5,4 měsíce (rozmezí: 1 den až 23,7 měsíce). Mediánu trvání nebylo dosaženo (rozmezí: 3 dny až 40,1+ měsíce). Adrenální insuficience vedla k vysazení pembrolizumabu u 13 (0,2 %) pacientů. Adrenální insuficience vymizela u 28 pacientů, 11 mělo následky.

Hypofyzitida se vyskytla u 52 (0,7 %) pacientů léčených pembrolizumabem, včetně případů stupně 2

• u 23 (0,3 %) pacientů, stupně 3 u 24 (0,3 %) pacientů a stupně 4 u 1 (< 0,1 %) pacienta. Medián doby do nástupu hypofyzitidy byl 5,9 měsíce (rozmezí: 1 den až 17,7 měsíce). Medián trvání byl 3,6 měsíce (rozmezí: 3 dny až 48,1+ měsíce). Hypofyzitida vedla k vysazení pembrolizumabu u 14 (0,2 %) pacientů. Hypofyzitida vymizela u 23 pacientů, 8 mělo následky. Hypertyreóza se vyskytla u 394 (5,2 %) pacientů léčených pembrolizumabem, včetně případů stupně 2

• u 108 (1,4 %) pacientů a stupně 3 u 9 (0,1 %) pacientů. Medián doby do nástupu hypertyreózy byl

• 1,4 měsíce (rozmezí: 1 den až 23,2 měsíce). Medián trvání byl 1,6 měsíce (rozmezí: 4 dny až 43,1+ měsíce). Hypertyreóza vedla k vysazení pembrolizumabu u 4 (0,1 %) pacientů. Hypertyreóza vymizela u 326 (82,7 %) pacientů, 11 mělo následky. U pacientů s melanomem, NSCLC a RCC léčených pembrolizumabem v monoterapii v adjuvantní léčbě (n=2 060) byla incidence hypertyreózy 11,0 %, z nichž většina byla stupně 1 nebo 2.

Hypotyreóza se vyskytla u 939 (12,3 %) pacientů léčených pembrolizumabem, včetně případů stupně 2 u 687 (9,0 %) pacientů a stupně 3 u 8 (0,1 %) pacientů. Medián doby do nástupu hypotyreózy byl

• 3,4 měsíce (rozmezí: 1 den až 25,9 měsíce). Mediánu trvání nebylo dosaženo (rozmezí: 2 dny až 63,0+ měsíce). Hypotyreóza vedla k vysazení pembrolizumabu u 6 (0,1 %) pacientů. Hypotyreóza vymizela u 216 (23,0 %) pacientů, u 16 z nich s následky. U pacientů s cHL (n=389) byla incidence

hypotyreózy 17 %, všechny případy byly stupně 1 nebo 2. U pacientů s recidivujícím nebo metastazujícím HNSCC léčených pembrolizumabem v monoterapii (n=909) se hypotyreóza vyskytla u 16,1 % (všechny stupně), u 0,3 % stupeň 3. U pacientů s recidivujícím nebo metastazujícím HNSCC léčených pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií platinou a 5-FU (n=276) byla incidence hypotyreózy 15,2 %, všechny případy byly stupně 1 nebo 2. U pacientů s resekovatelným lokálně pokročilým HNSCC léčených pembrolizumabem v neoadjuvantní léčbě a v kombinaci s radioterapií se současným podáváním cisplatiny nebo bez ní v adjuvantní léčbě (n=361) byla incidence hypotyreózy 24,7 %, všechny případy byly stupně 1 nebo 2. U pacientů léčených pembrolizumabem

• v kombinaci s axitinibem nebo lenvatinibem (n = 1 456) byla incidence hypotyreózy 46,2 % (všechny stupně), přičemž u stupně 3 nebo 4 byla 0,8 %. U pacientů s melanomem, NSCLC a RCC léčených pembrolizumabem v monoterapii v adjuvantní léčbě (n=2 060) byla incidence hypotyreózy 18,5 %, z nichž většina byla stupně 1 nebo 2.

Imunitně zprostředkované kožní nežádoucí účinky Závažné imunitně zprostředkované kožní nežádoucí účinky se vyskytly u 130 (1,7 %) pacientů léčených pembrolizumabem, včetně případů stupně 2 u 11 (0,1 %), stupně 3 u 103 (1,3 %), stupně 4 u

• 1 (<0,1 %) a stupně 5 u 1 (<0,1 %) pacientů. Medián doby do nástupu závažných kožních reakcí byl

• 2,8 měsíce (rozmezí: 2 dny až 25,5 měsíce). Medián trvání byl 1,9 měsíce (rozmezí: 1 den až 47,1+ měsíce). Závažné kožní reakce vedly k vysazení pembrolizumabu u 18 (0,2 %) pacientů. Závažné kožní reakce vymizely u 95 pacientů, 2 měli následky. Byly pozorovány vzácné případy SJS a TEN, některé s fatálním zakončením (viz bod 4.2 a 4.4).

Komplikace alogenní HSCT u cHL Ze 14 pacientů ve studii KEYNOTE-013, kteří po léčbě pembrolizumabem pokračovali k alogenní HSCT, byla u 6 pacientů hlášena akutní GVHD a u 1 pacienta byla hlášena chronická GVHD, z nichž žádná nebyla fatální. U 2 pacientů se vyvinula jaterní VOD, z nichž jedna byla fatální. U jednoho pacienta se po transplantaci vyvinul syndrom z přihojení (engraftment syndrome). Ze 32 pacientů ve studii KEYNOTE-087, kteří po léčbě pembrolizumabem pokračovali k alogenní HSCT, byla u 16 pacientů hlášena akutní GVHD a u 7 pacientů byla hlášena chronická GVHD, z nichž 2 byly fatální. U žádného pacienta se nevyvinula jaterní VOD. U žádného pacienta se po transplantaci nevyvinul syndrom z přihojení. Ze 14 pacientů ve studii KEYNOTE-204, kteří po léčbě pembrolizumabem pokračovali k alogenní HSCT, byla u 8 pacientů hlášena akutní GVHD a u 3 pacientů byla hlášena chronická GVHD, z nichž žádná nebyla fatální. U žádného pacienta se nevyvinula jaterní VOD. U jednoho pacienta se po transplantaci vyvinul syndrom z přihojení. Zvýšené jaterní enzymy při kombinaci pembrolizumabu s axitinibem u renálního karcinomu

• V klinické studii dosud neléčených pacientů s renálním karcinomem, jimž byl podáván pembrolizumab v kombinaci s axitinibem, byla pozorována vyšší incidence zvýšení ALT (20 %) a zvýšení AST (13 %) stupně 3 a 4, než se předpokládalo. Medián doby do nástupu zvýšení ALT byl 2,3 měsíce (rozmezí: 7 dní až 19,8 měsíce). U pacientů s ALT ≥ 3násobek horní hranice normálu (stupně 2 až 4, n=116) se ALT navrátila na stupeň 0 až 1 v 94 %. Padesát devět procent pacientů se zvýšením ALT dostalo systémové kortikosteroidy. Z pacientů, u kterých došlo k návratu na normální hodnoty, byl u 92 (84 %) znovu nasazen buď pembrolizumab (3 %) nebo axitinib (31 %)

• v monoterapii, nebo oba přípravky najednou (50 %). Z těchto pacientů u 55 % nedošlo k recidivě ALT > 3násobek horní hranice normálu, přičemž u všech pacientů, u kterých došlo k recidivě ALT > 3násobek horní hranice normálu, došlo k návratu na normální hodnoty. Nedošlo k žádným jaterním příhodám stupně 5.

Laboratorní abnormality U pacientů léčených pembrolizumabem v monoterapii byl podíl těch, u nichž došlo k posunu od výchozích laboratorních hodnot na abnormalitu stupně 3 nebo 4, následující: 9,9 % s poklesem lymfocytů, 7,3 % s poklesem sodíku, 5,7 % s poklesem hemoglobinu, 4,6 % se zvýšením glukózy, 4,5 % s poklesem fosfátu, 3,1 % se zvýšením ALT, 2,9 % se zvýšením AST, 2,6 % se zvýšením

alkalické fosfatázy, 2,2 % s poklesem draslíku, 2,1 % s poklesem neutrofilů, 1,7 % se zvýšením bilirubinu, 1,7 % s poklesem počtu trombocytů, 1,7 % se zvýšením draslíku, 1,6 % se zvýšením vápníku, 1,4 % s poklesem albuminu, 1,3 % s poklesem vápníku, 1,2 % se zvýšením kreatininu, 0,8 % s poklesem leukocytů, 0,8 % se zvýšením hořčíku, 0,6 % s poklesem glukózy, 0,2 % s poklesem hořčíku a 0,2 % se zvýšením sodíku. U pacientů léčených pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií, RT nebo CRT byl podíl pacientů,

• u kterých došlo k posunu výchozích laboratorních hodnot k abnormalitám stupně 3 nebo 4, následující: 36,2 % s poklesem počtu neutrofilů, 31,9 % s poklesem počtu lymfocytů, 23,7 % s poklesem počtu leukocytů, 20,3 % s poklesem hemoglobinu, 11,8 % s poklesem počtu trombocytů, 9,6 % s poklesem sodíku, 7,8 % s poklesem draslíku, 7,2 % s poklesem fosfátu, 5,5 % se zvýšením glukózy, 5,2 % se zvýšením ALT, 4,6 % se zvýšením AST, 3,4 % s poklesem vápníku, 3,0 % se zvýšením bilirubinu, 3,0 % se zvýšením draslíku, 2,9 % se zvýšením kreatininu, 2,4 % se zvýšením alkalické fosfatázy, 2,2 % s poklesem albuminu, 1,6 % se zvýšením vápníku, 0,8 % s poklesem glukózy a 0,4 % se zvýšením sodíku.

• U pacientů léčených pembrolizumabem v kombinaci s axitinibem nebo lenvatinibem byl podíl pacientů, u kterých došlo k posunu laboratorních abnormalit z výchozích hodnot na stupeň 3 nebo 4, následující: 23,0 % se zvýšením lipázy (nebylo měřeno u pacientů léčených pembrolizumabem a axitinibem), 12,3 % s poklesem lymfocytů, 11,4 % s poklesem sodíku, 11,2 % se zvýšením amylázy, 11,2 % se zvýšením triglyceridů, 10,4 % se zvýšením ALT, 8,9 % se zvýšením AST, 7,8 % se zvýšením glukózy, 6,8 % s poklesem fosfátu, 6,1 % s poklesem draslíku, 5,1 % se zvýšením draslíku, 4,5 % se zvýšením cholesterolu, 4,4 % se zvýšením kreatininu, 4,2 % s poklesem hemoglobinu, 4,0 % s poklesem neutrofilů, 3,1 % se zvýšením alkalické fosfatázy, 3,0 % s poklesem trombocytů, 2,8 % se zvýšením bilirubinu, 2,2 % s poklesem vápníku, 2,2 % se zvýšením hořčíku, 1,7 % s poklesem leukocytů, 1,5 % s poklesem hořčíku, 1,5 % s prodloužením protrombinového INR, 1,4 % s poklesem glukózy, 1,2 % s poklesem albuminu, 1,0 % se zvýšením vápníku, 0,4 % se zvýšením sodíku a 0,1 % se zvýšením hemoglobinu.

Imunogenita

• V klinických studiích u pacientů léčených pembrolizumabem v monoterapii v dávce 2 mg/kg bw každé tři týdny, 200 mg každé tři týdny nebo 10 mg/kg bw každé 2 nebo 3 týdny bylo 36 (1,8 %) z 2 034 vyhodnotitelných pacientů pozitivně testováno na protilátky proti pembrolizumabu, které se objevily během léčby, z nich 9 (0,4 %) mělo neutralizační protilátky proti pembrolizumabu. Při vzniku protilátek vážících nebo neutralizujících pembrolizumab nebyl nalezen žádný důkaz změněné farmakokinetiky nebo bezpečnostního profilu.

Pediatrická populace Bezpečnost pembrolizumabu v monoterapii při dávce 2 mg/kg bw každé 3 týdny byla hodnocena ve studii fáze I/II KEYNOTE-051 u 161 pediatrických pacientů ve věku od 9 měsíců do 17 let s pokročilým melanomem, lymfomem, nebo PD-L1 pozitivními pokročilými, relabujícími nebo refrakterními solidními nádory. Populace pacientů s cHL (n=22) zahrnovala pacienty ve věku od 11 do 17 let. Bezpečnostní profil byl u pediatrických pacientů obecně podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých léčených pembrolizumabem. Nejčastější nežádoucí účinky (hlášené

• u nejméně 20 % pediatrických pacientů) byly pyrexie (33 %), zvracení (30 %), bolest hlavy (26 %), bolest břicha (22 %), anémie (21 %), kašel (21 %) a zácpa (20 %). Většina nežádoucích účinků hlášených při monoterapii byla stupně závažnosti 1 nebo 2. Sedmdesát šest (47,2 %) pacientů mělo 1 nebo více nežádoucích účinků stupně 3 až 5, z nichž 5 (3,1 %) pacientů mělo 1 nebo více nežádoucích účinků, které vedly k úmrtí. Frekvence jsou založeny na všech hlášených nežádoucích účincích bez ohledu na to, jak zkoušející hodnotil příčinnou souvislost. Údaje o dlouhodobé bezpečnosti pembrolizumabu u dospívajících s melanomem stadia IIB, IIC a III léčených v adjuvantním režimu nejsou v současné době k dispozici.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

• 4.9 Předávkování O předávkování pembrolizumabem nejsou žádné informace.

Při předávkování je nutno u pacientů pečlivě sledovat známky nebo příznaky nežádoucích účinků a nasadit příslušnou symptomatickou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory PD-1/PDL-1 (protein 1 programované buněčné smrti / ligand proteinu 1). ATC kód: L01FF02

Mechanismus účinku Přípravek KEYTRUDA je humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže na receptor programované buněčné smrti PD-1 (programmed cell death-1) a blokuje jeho interakci s ligandy PD-L1 a PD-L2. Receptor PD-1 je negativním regulátorem aktivity T-buněk, u kterého bylo prokázáno, že se podílí na regulaci T-buněčné imunitní odpovědi. Přípravek KEYTRUDA posiluje

T-buněčnou odpověď, včetně protinádorové odpovědi prostřednictvím blokády vazby PD-1 na PD-L1 a PD-L2, které se exprimují v buňkách prezentujících antigeny a mohou být exprimovány nádorovými nebo jinými buňkami v mikroprostředí nádoru.

Antiangiogenní účinek lenvatinibu (multi-TKI) v kombinaci s imunitu stimulujícím účinkem

pembrolizumabu (anti-PD-1) vede v nádoru ke vzniku mikroprostředí s vyšší aktivací T-buněk, což napomáhá překonat primární a získanou rezistenci na imunoterapii a může zlepšit odpovědi nádoru

• v porovnání s každou z terapií samotnou. V předklinických modelech na myších vykázaly inhibitory PD-1 plus TKI zesílenou protinádorovou aktivitu v porovnání s každou ze samotných látek.

Klinická účinnost a bezpečnost Dávky pembrolizumabu 2 mg/kg bw každé 3 týdny, 10 mg/kg bw každé 3 týdny a 10 mg/kg bw každé

• 2 týdny byly hodnoceny v klinických studiích s melanomem nebo již dříve léčeným NSCLC. Podle modelování a simulace vztahů dávky/expozice s ohledem na účinnost a bezpečnost pembrolizumabu neexistují žádné klinicky významné rozdíly v účinnosti a bezpečnosti mezi dávkami 200 mg každé
• 3 týdny, 2 mg/kg bw každé 3 týdny a 400 mg každých 6 týdnů (viz bod 4.2).

Melanom KEYNOTE-006: Kontrolovaná studie pacientů s melanomem, kteří dosud nebyli léčeni ipilimumabem Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-006, což byla multicentrická, otevřená, kontrolovaná studie fáze III léčby pokročilého melanomu u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni ipilimumabem. Pacienti byli randomizováni (0.0.0.0::1) do skupin léčených pembrolizumabem v dávce 10 mg/kg bw každé 2 (n=279) nebo 3 týdny (n=277) nebo ipilimumabem

• v dávce 3 mg/kg bw každé 3 týdny (n=278). U pacientů s melanomem s mutací BRAF V600E nebylo požadováno, aby předtím byli léčeni inhibitorem BRAF.

Pacienti byli léčeni pembrolizumabem do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Klinicky stabilním pacientům s počátečními známkami progrese onemocnění bylo dovoleno setrvat na léčbě do potvrzení progrese onemocnění. Vyhodnocení stavu nádoru bylo provedeno po 12 týdnech, poté každých 6 týdnů až do 48. týdne a následně každých 12 týdnů.

Z 834 pacientů bylo 60 % mužů, 44 % bylo ve věku ≥ 65 let (medián věku byl 62 let [rozmezí: 18-89 let]) a 98 % byli běloši. Stadium M1c mělo 65 % pacientů, 9 % mělo mozkové metastázy

• v anamnéze, 66 % nemělo žádnou a 34 % podstoupilo jednu přechozí léčbu. U 31 % byla hodnota

výkonnostního stavu dle ECOG 1, 69 % mělo hodnotu výkonnostního stavu dle ECOG 0 a 32 % mělo zvýšené LDH. Mutace BRAF byly hlášeny u 302 (36 %) pacientů. Z pacientů s mutací BRAF bylo 139 (46 %) již léčeno inhibitorem BRAF. Primárními parametry hodnocení účinnosti byly přežití bez progrese nemoci (PFS; hodnoceno pomocí Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) s využitím Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), verze 1.1) a celkové přežití (OS). Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly výskyt objektivní odpovědi (ORR) a trvání odpovědi. Tabulka 3 shrnuje klíčové parametry účinnosti u pacientů dosud neléčených ipilimumabem při konečné analýze provedené po

minimálně 21 měsících následného sledování. Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití (OS) a přežití bez progrese nemoci (PFS) založené na konečné analýze jsou uvedené na obrázcích 1 a 2.

Tabulka 3: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-006

• Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s ipilimumabem) založený na stratifikovaném Coxově modelu

proporcionálních rizik † Založeno na stratifikovaném log-rank testu ‡ Založeno na pacientech s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzenou úplnou nebo částečnou odpovědí § Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu NA = není k dispozici (not available)

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-006 (populace podle původního léčebného záměru)

100

90

80

70

60

Celkové přežití (%)

50

40

30

20

a p

5 3

10

0

0 4 8 12 16 20 24 28

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab 10 mg/kg každé 2 týdny:

• 278 213 170 145 122 110 28 0

• 279 249 221 202 176 156 44 0 277 251 215 184 174 156 43 0

Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týdny:

ipilimumab:

Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci (PFS) podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-006 (populace podle původního léčebného záměru)

100

Léčebné rameno Výskyt PFS v 18 měsících Relativní riziko (95% CI) hodnota p

• Pembrolizumab 10 mg/kg každé 2 týdny 32,4 % 0,61 (0,50; 0,75) 0,00000

• Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týdny 32,9 % 0,61 (0,50; 0,75) 0,00000

90

ipilimumab 15,2 %

80

Přežití bez progrese nemoci (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

0 4 8 12 16 20 24 28

Čas v měsících

Počet v riziku

• Pembrolizumab 10 mg/kg každé 2 týdny:

• 278 88 48 34 29 16 5 0

• 279 148 116 98 82 52 16 0 277 136 111 91 84 60 13 0

Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týdny:

ipilimumab:

KEYNOTE-002: Kontrolovaná studie u pacientů s melanomem, kteří již byli léčeni ipilimumabem Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu byla zjišťována ve studii KEYNOTE-002, což je multicentrická, dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie léčby pokročilého melanomu u pacientů, kteří byli léčeni ipilimumabem, a pokud byli pozitivní na mutaci BRAF V600, léčeni inhibitorem BRAF nebo MEK. Pacienti byli randomizováni (0.0.0.0::1) do skupin s pembrolizumabem v dávce 2 (n=180) nebo 10 mg/kg bw (n=181) každé 3 týdny nebo chemoterapií (n=179; včetně dakarbazinu, temozolomidu, karboplatiny, paklitaxelu nebo karboplatiny+paklitaxelu). Do studie nebyli zařazeni pacienti s autoimunitním onemocněním nebo pacienti léčení imunosupresivy; dalšími kritérii pro nezařazení byl těžký nebo život ohrožující imunitně zprostředkovaný nežádoucí účinek léčby ipilimumabem v anamnéze, definovaný jako jakákoli toxicita stupně 4 nebo toxicita stupně 3 vyžadující léčbu kortikosteroidem (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávka) po dobu delší než 12 týdnů; probíhající nežádoucí účinky v důsledku předchozí léčby ipilimumabem stupně ≥ 2; předchozí těžká hypersenzitivita na jiné monoklonální protilátky; pneumonitida nebo intersticiální plicní proces v anamnéze; infekce HIV, virem hepatitidy B nebo hepatitidy C a hodnota výkonnostního stavu dle ECOG ≥ 2.

Pacienti byli léčeni pembrolizumabem do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Klinicky stabilním pacientům s počátečními známkami progrese onemocnění bylo dovoleno setrvat na léčbě do potvrzení progrese nemoci. Vyhodnocení stavu nádoru bylo provedeno po 12 týdnech, poté každých 6 týdnů až do 48. týdne a následně každých 12 týdnů. Pacientům na chemoterapii, u kterých po prvním plánovaném vyhodnocení nemoci došlo k nezávisle potvrzené progresi, byl umožněn přechod do dvojitě zaslepeného uspořádání, kde dostávali 2 mg/kg bw nebo 10 mg/kg bw pembrolizumabu každé 3 týdny.

Z 540 pacientů bylo 61 % mužů, 43 % mělo ≥ 65 let (medián věku byl 62 let [rozmezí: 15-89 let]) a 98 % byli běloši. Stadium M1c mělo 82 % pacientů, 73 % podstoupilo nejméně dvě a 32 % pacientů podstoupilo tři nebo více předchozích systémových terapií pokročilého melanomu. U 45 % byla

hodnota výkonnostního stavu dle ECOG 1, 40 % mělo zvýšené LDH a 23 % mělo nádor s mutací BRAF.

Primárními parametry hodnocení účinnosti byly PFS hodnocené pomocí IRO s využitím RECIST verze 1.1 a OS. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly ORR a trvání odpovědi. Tabulka 4 shrnuje klíčové parametry v konečné analýze měření účinnosti u pacientů již léčených ipilimumabem, přičemž na obrázku 3 je uvedena Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci. V obou ramenech léčených pembrolizumabem bylo přežití bez progrese nemoci vyšší než při chemoterapii a nebyly zde žádné rozdíly mezi dávkami pembrolizumabu. V konečné analýze celkového přežití, která nebyla upravena na potenciálně matoucí vliv přechodu některých pacientů léčených ve skupině chemoterapií do skupiny léčených pembrolizumabem, nebyl rozdíl mezi pembrolizumabem a chemoterapií statisticky významný. Z pacientů randomizovaných do skupiny léčené chemoterapií přešlo do skupin léčených pembrolizumabem 55 %.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-002

• Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s chemoterapií) založený na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik † Založeno na stratifikovaném log-rank testu ‡ Není statisticky významné po úpravě multiplicity § Založeno na konečné analýze pacientů s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzenou úplnou nebo částečnou odpovědí ¶ Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu

Obrázek 3: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci (PFS) podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-002 (populace podle původního léčebného záměru)

100

Léčebné rameno Výskyt PFS v 18 měsících relativní riziko (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 2 mg/kg každé 3 týdny 19,6 % 0,58 (0,46; 0,73) < 0,0001 Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týdny 25,0 % 0,47 (0,37; 0,60) < 0,0001 Chemoterapie 1,3 %

90

80

70

Přežití bez progrese nemoci (%)

60

50

40

30

20

10

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab 2 mg/kg každé 3 týdny:

• 179 31 9 2 1 0 0

• 180 59 36 29 19 1 0

• 181 69 48 42 30 5 0

• Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týdny:

Chemoterapie:

KEYNOTE-001: Otevřená studie pacientů s melanomem, kteří dosud nebyli léčeni ipilimumabem, a pacientů, kteří již byli léčeni ipilimumabem Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu u pacientů s pokročilým melanomem byla hodnocena

• v nekontrolované otevřené studii KEYNOTE-001. Účinnost byla hodnocena u 276 pacientů ze dvou definovaných kohort, jedna zahrnovala pacienty již léčené ipilimumabem (a pokud byli pozitivní na mutaci BRAF V600, již léčené inhibitorem BRAF nebo MEK) a druhá zahrnovala pacienty, kteří ipilimumabem dosud léčeni nebyli. Pacienti byli náhodně přiřazeni do skupin s pembrolizumabem

• v dávce 2 mg/kg bw každé 3 týdny nebo 10 mg/kg bw každé 3 týdny. Pacienti byli léčeni pembrolizumabem do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Klinicky stabilním pacientům s počátečními známkami progrese nemoci bylo dovoleno setrvat na léčbě do potvrzení progrese nemoci. Vylučovací kritéria byla podobná jako ve studii KEYNOTE-002.

Z 89 pacientů léčených 2 mg/kg bw pembrolizumabu, kteří byli předtím léčeni ipilimumabem, bylo 53 % mužů, 33 % bylo ve věku ≥ 65 let a medián věku byl 59 let (rozmezí: 18 až 88 let). Kromě 2 byli všichni pacienti běloši. Stadium M1c mělo 84 % pacientů a 8 % mělo mozkové metastázy

• v anamnéze. Sedmdesát procent podstoupilo nejméně dvě a 35 % pacientů podstoupilo tři nebo více předchozích systémových terapií pokročilého melanomu. Mutace BRAF byly hlášeny u 13 % hodnocené populace. Všichni pacienti s nádory s mutací BRAF byli předtím léčeni inhibitorem BRAF.

Z 51 pacientů léčených 2 mg/kg bw pembrolizumabu, kteří dosud nebyli léčeni ipilimumabem, bylo 63 % mužů, 35 % bylo ve věku ≥ 65 let a medián věku byl 60 let (rozmezí: 35 až 80 let). Kromě jednoho pacienta byli všichni běloši. Stadium M1c mělo 63 % pacientů a 2 % měla mozkové metastázy v anamnéze. Čtyřicet pět procent nepodstoupilo žádné předchozí terapie pokročilého melanomu. Mutace BRAF byly hlášeny u 20 (39 %) pacientů. Z pacientů s nádory s mutací BRAF bylo 10 (50 %) předtím léčeno inhibitorem BRAF.

Primárním parametrem hodnocení účinnosti byl výskyt objektivní odpovědi vyhodnocený nezávislým vyšetřením pomocí RECIST 1.1. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly výskyt kontroly

onemocnění (včetně úplné odpovědi, částečné odpovědi a stabilizace onemocnění), trvání odpovědi, přežití bez progrese nemoci (PFS) a celkové přežití (OS). Odpověď nádoru byla hodnocena ve 12týdenních intervalech. Klíčové parametry účinnosti u již léčených pacientů nebo u pacientů dosud neléčených ipilimumabem dostávajících pembrolizumab v dávce 2 mg/kg bw uvádí tabulka 5 na základě minimální doby následného sledování 30 měsíců u všech pacientů.

Tabulka 5: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-001

• Zahrnuje pacienty, kteří při zařazení nemají pomocí nezávislého radiologického vyhodnocení zjištěnu žádnou měřitelnou nemoc † IRO = Integrated radiology and oncologist assessment (integrované rentgenové a onkologické vyhodnocení) s využitím

RECIST 1.1

‡ Založeno na nejlepší odpovědi „stabilizovaná nemoc” nebo lepší § Založeno na pacientech s odpovědí potvrzenou nezávislou kontrolou, od data, kdy byla odpověď poprvé zaznamenána;

n=23 u pacientů již léčených ipilimumabem; n=18 u pacientů dosud ipilimumabem neléčených ¶ Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu

Výsledky byly u pacientů již léčených ipilimumabem (n=84) a pacientů dosud ipilimumabem neléčených (n=52), kteří dostávali 10 mg/kg bw pembrolizumabu každé 3 týdny, podobné, jako výsledky pozorované u pacientů, kteří dostávali 2 mg/kg bw pembrolizumabu každé 3 týdny.

Analýzy subpopulací

Stav mutací BRAF u melanomu Jako součást konečné analýzy byla provedena analýza podskupin studie KEYNOTE-002 u pacientů, kteří měli gen BRAF divokého typu (n=414; 77 %) nebo mutaci BRAF s předchozí léčbou cílenou na BRAF (n=126; 23 %), jak je shrnuto v tabulce 6.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti dle stavu mutace BRAF ve studii KEYNOTE-002

• • Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s chemoterapií) založený na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik

Jako součást konečné analýzy byla provedena analýza podskupin studie KEYNOTE-006 u pacientů, kteří měli BRAF divokého typu (n=525; 63 %), mutaci BRAF bez předchozí léčby cílené na BRAF (n=163; 20 %) a mutaci BRAF s předchozí léčbou cílenou na BRAF (n=139; 17 %), jak je shrnuto v tabulce 7.

Tabulka 7: Výsledky účinnosti dle stavu mutace BRAF ve studii KEYNOTE-006

• • Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s ipilimumabem) založený na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik

Stav PD-L1 u melanomu

Jako součást konečné analýzy byla provedena analýza podskupin studie KEYNOTE-002 u pacientů, kteří byli PD-L1 pozitivní (exprese PD-L1 u ≥ 1 % nádorových a nádorově asociovaných imunitních buněk ve srovnání se všemi viabilními nádorovými buňkami – MEL skóre) vs. pacienti, kteří byli

PD-L1 negativní. Exprese PD-L1 byla testována retrospektivně imunohistochemickým (IHC) stanovením pomocí protilátky 22C3 proti PD-L1. Z pacientů, u kterých bylo možné expresi PD-L1 vyhodnotit (79 %), bylo 69 % (n=294) PD-L1 pozitivních a 31 % (n=134) bylo PD-L1 negativních.

Tabulka 8 shrnuje výsledky účinnosti dle exprese PD-L1.

• Tabulka 8: Výsledky účinnosti dle exprese PD-L1 ve studii KEYNOTE-002

• Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s chemoterapií) založený na stratifikovaném Coxově modelu

proporcionálních rizik

Jako součást konečné analýzy byla provedena analýza podskupin studie KEYNOTE-006 u pacientů, kteří byli PD-L1 pozitivní (n=671; 80 %) vs. PD-L1 negativní (n=150; 18 %). Z pacientů, u kterých byla měřitelná exprese PD-L1 (98 %), bylo 82 % PD-L1 pozitivních a 18 % bylo PD-L1 negativních.

• Tabulka 9 shrnuje výsledky účinnosti dle exprese PD-L1.

• Tabulka 9: Výsledky účinnosti dle exprese PD-L1 ve studii KEYNOTE-006

• Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s ipilimumabem) založený na stratifikovaném Coxově modelu

proporcionálních rizik

Oční melanom U 20 subjektů s očním melanomem zařazených do studie KEYNOTE-001 nebyly hlášeny žádné objektivní odpovědi; u 6 pacientů byla hlášena stabilizace onemocnění.

KEYNOTE-716: Placebem kontrolovaná studie adjuvantní léčby pacientů s resekovaným melanomem stadia IIB nebo IIC Účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-716, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů s resekovaným melanomem stadia IIB nebo IIC. Celkem 976 pacientů bylo randomizováno (1:1) k léčbě pembrolizumabem v dávce 200 mg každé tři týdny (nebo v pediatrické [ve věku 12 až 17 let] dávce 2 mg/kg intravenózně [až do maxima 200 mg] každé tři týdny) (n=487) nebo k podávání placeba (n=489) po dobu až jednoho roku nebo do recidivy onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována podle kategorie T dle 8. vydání American Joint Committee on Cancer (AJCC). Pacienti s aktivním autoimunitním

onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebo slizničním nebo očním melanomem nebyli zařazeni. Pacienti, kteří dříve podstoupili jinou léčbu melanomu než chirurgický výkon, nebyli zařazeni. Pacienti podstupovali zobrazovací vyšetření každých šest měsíců v období od randomizace do 4. roku a poté jednou ročně v 5. roce od randomizace, nebo do recidivy, podle toho, co nastalo dříve.

U 976 pacientů byly výchozí charakteristiky: medián věku 61 let (rozmezí: 16-87 let; 39 % ve věku 65 let nebo vyšším; 2 dospívající pacienti [1 v každém rameni]); 60 % muži; a výkonnostní stav dle ECOG 0 (93 %) a 1 (7 %). Šedesát čtyři procent mělo stadium IIB a 35 % mělo stadium IIC.

Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo zkoušejícím hodnocené přežití bez recidivy (recurrence-free survival - RFS) v celé populaci, kde RFS bylo definováno jako doba mezi datem randomizace a datem první recidivy (lokální, regionální nebo vzdálené metastázy) nebo úmrtí, podle toho, co nastalo dříve. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly přežití bez vzdálených metastáz (distant metastasis-free survival - DMFS) a OS v celé populaci. OS nebylo v době této analýzy formálně hodnoceno. V předem specifikované průběžné analýze studie z počátku prokazovala statisticky významné zlepšení RFS (HR 0,65; 95% CI 0,46; 0,92; hodnota p = 0,00658) u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem ve srovnání s placebem. Výsledky z předem specifikované konečné analýzy pro RFS při mediánu doby sledování 20,5 měsíce jsou shrnuty v tabulce 10. Aktualizované výsledky RFS při mediánu doby sledování 38,5 měsíce byly v souladu s konečnou analýzou pro RFS u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem ve srovnání s placebem (HR 0,62; 95% CI 0,49; 0,79) (viz obrázek 4). V předem specifikované průběžné analýze prokázala studie statisticky významné zlepšení DMFS (HR 0,64; 95% CI 0,47; 0,88; hodnota p = 0,00292) u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem ve srovnání s placebem při mediánu doby sledování 26,9 měsíce. Výsledky z předem specifikované konečné analýzy pro DMFS při mediánu doby sledování 38,5 měsíce jsou shrnuty v tabulce 10 a na obrázku 5.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-716

• Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik † Nominální hodnota p založena na log-rank testu stratifikovaném podle kategorie T dle

8. vydání American Joint Committee on Cancer (AJCC) NR = nebylo dosaženo

Obrázek 4: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez recidivy podle léčebných ramen ve studiiKEYNOTE-716 (populace podle původního léčebného záměru)

Přežití bez recidivy(%)

Léčebné rameno Výskyt RFS ve 36 měsících HR (95% CI) Pembrolizumab 76 % 0,62 (0,49; 0,79) Placebo 63 %

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab Placebo

Obrázek 5: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez vzdálených metastáz podle léčebných ramenve studii KEYNOTE-716 (populace podle původního léčebného záměru)

Přežití bez vzdálených metastáz(%)

Léčebné rameno Výskyt DMFS ve 36 měsících HR (95% CI) Pembrolizumab 84 % 0,59 (0,44; 0,79) Placebo 75 %

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab Placebo

KEYNOTE-054: Placebem kontrolovaná studie adjuvantní léčby pacientů s kompletně resekovaným melanomem stadia III Účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-054, což byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u pacientů s kompletně resekovaným melanomem stadia IIIA (> 1mm metastázy v lymfatických uzlinách), IIIB nebo IIIC. Celkem bylo randomizováno (1:1) 1 019 dospělých pacientů do skupiny léčené pembrolizumabem v dávce 200 mg každé tři týdny (n=514) nebo placebem (n=505), a to po dobu až jednoho roku do recidivy nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována podle stadia dle 7. vydání AJCC (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1-3 pozitivní lymfatické uzliny vs. IIIC ≥ 4 pozitivní lymfatické uzliny) a podle geografické oblasti (Severní Amerika, evropské země, Austrálie a další určené země). Pacienti museli v průběhu 13 týdnů před zahájením léčby podstoupit disekci lymfatické uzliny a, pokud to bylo indikováno, radioterapii. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebo melanomem sliznice nebo očním melanomem nebyli zařazeni. Pacienti, kteří byli dříve léčeni jinak než chirurgicky nebo interferonem pro primárně hluboko se šířící melanom bez průkazu postižení lymfatických uzlin, nebyli zařazeni. Pacienti první dva roky podstupovali zobrazovací vyšetření každých 12 týdnů od první dávky pembrolizumabu, poté mezi 3. a

5. rokem každých 6 měsíců a pak jednou ročně.

U těchto 1 019 pacientů byly výchozí charakteristiky následující: medián věku 54 let (25 % ve věku 65 nebo vyšším); 62 % muži a výkonnostní stav dle ECOG 0 (94 %) a 1 (6 %). Šestnáct procent mělo stadium IIIA; 46 % mělo stadium IIIB; 18 % mělo stadium IIIC (1-3 pozitivní lymfatické uzliny) a

20 % mělo stadium IIIC (≥ 4 pozitivní lymfatické uzliny); 50 % bylo pozitivních na mutaci BRAF V600 a 44 % bylo BRAF divokého typu. Exprese PD-L1 byla testována retrospektivně IHC stanovením za využití protilátky 22C3 proti PD-L1; 84 % pacientů mělo melanom pozitivní na PD-L1 (exprese PD-L1 ≥ 1 % v nádoru a nádorově asociovaných imunitních buňkách v poměru ke všem viabilním nádorovým buňkám). Stejný systém hodnocení byl použit pro metastazující melanom (MEL skóre). Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo zkoušejícím hodnocené RFS v celé populaci a v populaci s PD-L1 pozitivními nádory, kde RFS bylo definováno jako doba od randomizace do doby první recidivy (lokální, regionální nebo vzdálená metastáza) nebo úmrtí, podle toho, co nastalo dříve. Sekundárními parametry hodnocení byly DMFS a OS v celé populaci a v populaci s PD-L1 pozitivními nádory. OS nebylo formálně hodnoceno v době těchto analýz. V předem specifikované průběžné analýze studie zpočátku ukazovala statisticky signifikantní zlepšení RFS (HR 0,57; 98,4% CI 0,43; 0,74; hodnota p < 0,0001) u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem, ve srovnání s placebem. Aktualizované výsledky účinnosti po mediánu sledování 45,5 měsíce jsou shrnuty v tabulce 11 a na obrázcích 6 a 7.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-054

• Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik NR = nebylo dosaženo

• Obrázek 6: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez recidivy podle léčebných ramen ve studii KEYNOTE-054 (populace podle původního léčebného záměru)
• Obrázek 7: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez vzdálených metastáz podle léčebných ramen ve studii KEYNOTE-054 (populace podle původního léčebného záměru)

Přežití bez recidivy (%)

Léčebné rameno Výskyt RFS ve 36 měsících HR (95% CI) Pembrolizumab 64 % 0,59 (0,49; 0,70) Placebo 44 %

Počet v riziku Čas v měsících Pembrolizumab Placebo:

Přežití bez vzdálených metastáz (%)

Léčebné rameno Výskyt DMFS ve 36 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 68 % 0,60 (0,49; 0,73) <0,0001 Placebo 52 %

Čas v měsících

Počet v riziku Pembrolizumab: Placebo:

Přínos pro RFS a DMFS byl konzistentně demonstrován napříč podskupinami, včetně podskupin dle nádorové exprese PD-L1, stavu mutace BRAF a stadia onemocnění (s použitím 7. vydání AJCC). Tyto výsledky byly konzistentní i po reklasifikaci v post-hoc analýze podle aktuálního stagingového systému 8. vydání AJCC.

Nemalobuněčný karcinom plic KEYNOTE-671: Kontrolovaná studie neoadjuvantní a adjuvantní léčby pacientů s resekovatelným nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu podávaného v neoadjuvantní léčbě a následně v monoterapii v adjuvantní léčbě byla zkoumána ve studii KEYNOTE-671, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii. Klíčovými kritérii pro zařazení byli dříve neléčení pacienti s resekovatelným NSCLC, kteří jsou ve vysokém riziku recidivy (stadium II, IIIA nebo IIIB (N2) podle 8. vydání AJCC), bez ohledu na nádorovou expresi PD-L1 zjištěnou pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Testování na genomové nádorové aberace nebo onkogenní řídící mutace nebylo pro zařazení povinné. Následující kritéria výběru definují pacienty s vysokým rizikem recidivy, kteří jsou zahrnuti v terapeutické indikaci, a odrážejí populaci pacientů se stadiem II – IIIB (N2) podle 8. vydání stagingového systému: velikost nádoru > 4 cm; nebo nádory jakékoli velikosti, které mají status buď N1, nebo N2; nebo nádory, které jsou invazivní do hrudních struktur (přímo napadají parietální pleuru, hrudní stěnu, bránici, nervus phrenicus, mediastinální pleuru, parietální perikard, mediastinum, srdce, velké cévy, průdušnici, nervus laryngeus recurrens, jícen, tělo obratle, karinu); nebo nádory, které postihují hlavní bronchus, o velikosti > 4 cm; nebo nádory o velikosti > 4 cm, které způsobují obstrukční atelektázu zasahující do oblasti hilu; nebo nádory se samostatným uzlem (uzly) v témže laloku nebo jiném stejnostranném laloku jako primární nádor plic. Pokud to bylo indikováno, pacienti dostávali adjuvantní radiační terapii před adjuvantní léčbou pembrolizumabem nebo placebem. Do studie nebyli zařazeni pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, které v průběhu 2 let léčby vyžadovalo systémovou léčbu, nebo se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi. Randomizace byla stratifikována podle stadia (II vs. III), nádorové exprese PD-L1 (TPS ≥ 50 % nebo < 50 %), histologie (skvamózní vs. neskvamózní) a geografické oblasti (východní Asie vs. jiná oblast než východní Asie). Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen:

• Léčebné rameno A: neoadjuvantní pembrolizumab v dávce 200 mg 1. den v kombinaci s cisplatinou v dávce 75 mg/m2 a buď pemetrexedem v dávce 500 mg/m2

1. den, nebo gemcitabinem v dávce 1 000 mg/m2 1. a 8. den každého 21denního cyklu po dobu až 4 cyklů. Po operaci byl pembrolizumab v dávce 200 mg podáván každé 3 týdny po dobu až 13 cyklů.

• Léčebné rameno B: neoadjuvantní placebo 1. den v kombinaci s cisplatinou v dávce 75 mg/m2 a buď pemetrexedem v dávce 500 mg/m2 1. den, nebo gemcitabinem v dávce 1 000 mg/m2 1. a 8. den každého 21denního cyklu po dobu až 4 cyklů. Po operaci bylo placebo podáváno každé 3 týdny po dobu až 13 cyklů.

Veškerá studijní medikace byla podávána intravenózní infuzí. Léčba pembrolizumabem nebo placebem pokračovala až do dokončení léčby (17 cyklů), progrese onemocnění, která vylučovala definitivní chirurgický výkon, recidivy onemocnění v adjuvantní fázi, progrese onemocnění u těch, kteří nepodstoupili chirurgický výkon nebo měli nekompletní resekci a vstoupili do adjuvantní fáze, nebo nepřijatelné toxicity. Hodnocení stavu nádoru bylo provedeno při vstupu, v 7. týdnu a ve

13. týdnu v neoadjuvantní fázi a během 4 týdnů před začátkem adjuvantní fáze. Po zahájení adjuvantní fáze bylo hodnocení stavu nádoru prováděno každých 16 týdnů do konce 3. roku a poté každých

• 6 měsíců.

Primárními parametry hodnocení účinnosti byly OS a zkoušejícím hodnocené přežití bez příhody (event-free survival, EFS).

Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly výskyt patologické kompletní odpovědi (pathological complete response, pCR) a výskyt významné patologické odpovědi (major pathological response, mPR) hodnocené zaslepeným nezávislým patologickým hodnocením (BIPR).

Ve studii KEYNOTE-671 bylo randomizováno celkem 797 pacientů: 397 pacientů do ramene s pembrolizumabem a 400 do ramene s placebem. Výchozí charakteristiky byly: medián věku 64 let (rozmezí: 26 až 83 let), 45 % ve věku 65 let nebo starší; 71 % muži; 61 % běloši, 31 % Asijci a 2 % černoši. Šedesát tři procent mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 37 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1; 30 % mělo stadium II a 70 % mělo stadium III; 33 % mělo TPS ≥ 50 % a 67 % mělo TPS < 50 %; 43 % mělo nádory se skvamózní histologií a 57 % mělo nádory s neskvamózní histologií; 31 % bylo z oblasti východní Asie. Čtyři procenta pacientů měla mutace EGFR a u 66 % byl stav mutace EGFR neznámý. Tři procenta pacientů měla translokace ALK a u 68 % byl stav translokace ALK neznámý.

Osmdesát jedna procent pacientů v rameni s pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu podstoupilo definitivní chirurgický výkon ve srovnání se 76 % pacientů v rameni s chemoterapií obsahující platinu.

Studie prokázala statisticky významná zlepšení OS, EFS, pCR a mPR u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu s následnou monoterapií pembrolizumabem ve srovnání s pacienty randomizovanými do ramene s placebem v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu následovanou samotným placebem. Při předem specifikované průběžné analýze (medián doby sledování 21,4 měsíce (rozmezí: 0,4 až 50,6 měsíce)) bylo HR pro EFS 0,58 (95% CI: 0,46; 0,72; hodnota p < 0,0001) u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu s následnou monoterapií pembrolizumabem ve srovnání s pacienty randomizovanými do ramene s placebem v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu následovanou samotným placebem. V době této analýzy nebyly výsledky OS úplné.

• Tabulka 12 shrnuje klíčové parametry hodnocení účinnosti v předem specifikované průběžné analýze při mediánu doby sledování 29,8 měsíce (rozmezí: 0,4 až 62,0 měsíců). Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS a EFS jsou znázorněny na obrázcích 8 a 9.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-671

• Založeno na Kaplanových-Meierových odhadech † Založeno na Coxově regresním modelu s léčbou jako kovariátou stratifikovanou dle stadia, nádorové exprese

PD-L1, histologie a geografické oblasti

‡ Založeno na stratifikovaném log-rank testu NR = nebylo dosaženo

Obrázek 8: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-671 (populace podle původního léčebného záměru)

Celkové přežití (%)

Léčebné rameno Výskyt OS ve 30 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 74 % 0,72 (0,56; 0,93) 0,00517 Kontrola 68 %

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab Kontrola

Obrázek 9: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez příhody podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-671 (populace podle původního léčebného záměru)

řežití bez příhody (%)P

Léčebné rameno Výskyt EFS ve 30 měsících HR (95% CI) Pembrolizumab 57 % 0,59 (0,48; 0,72) Kontrola 38 %

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab Kontrola

Ve studii KEYNOTE-671 byla provedena post-hoc exploratorní analýza podskupin u pacientů, kteří měli PD-L1 s TPS ≥ 50 % (rameno s pembrolizumabem [n=132; 33 %] vs. rameno s placebem [n=134; 34 %]); s TPS = 1 - 49 % (rameno s pembrolizumabem [n=127; 32 %] vs. rameno s placebem [n=115; 29 %]) a s TPS < 1 % (rameno s pembrolizumabem [n=138; 35 %] vs. rameno s placebem [n=151; 38 %]). HR pro EFS byl 0,48 (95% CI: 0,33; 0,71) u pacientů s TPS ≥ 50 %, 0,52 (95% CI: 0,36; 0,73) u pacientů s TPS = 1 - 49 % a 0,75 (95 % CI: 0,56; 1,01) u pacientů s TPS < 1 %. HR pro OS byl 0,55 (95% CI: 0,33; 0,92) u pacientů s TPS ≥ 50 %, 0,69 (95% CI: 0,44; 1,07) u pacientů s TPS = 1 - 49 % a 0,91 (95% CI: 0,63; 1,32) u pacientů s TPS < 1 %.

KEYNOTE-091: Placebem kontrolovaná studie adjuvantní léčby pacientů s resekovaným NSCLC Účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-091, multicentrické, randomizované, trojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů s NSCLC, kteří mají vysoké riziko (stadium IB [T2a ≥ 4 cm], II nebo IIIA dle 7. vydání AJCC) recidivy po kompletní resekci, bez ohledu na stav exprese PD-L1 v nádoru, a kteří jsou bez předchozí neoadjuvantní radioterapie a/nebo neoadjuvantní chemoterapie a bez předchozí nebo plánované adjuvantní radioterapie pro současnou malignitu. Testování na genomové nádorové aberace/onkogenní řídící mutace nebylo pro zařazení povinné. Následující kritéria výběru definují pacienty s vysokým rizikem recidivy, kteří jsou zahrnuti v terapeutické indikaci a odrážejí populaci pacientů se stadiem IB [T2a ≥ 4 cm], II nebo IIIA podle

7. vydání stagingového systému: velikost nádoru ≥ 4 cm; nebo nádory jakékoli velikosti, které mají status buď N1, nebo N2; nebo nádory, které jsou invazivní do hrudních struktur (přímo napadají

parietální pleuru, hrudní stěnu, bránici, nervus phrenicus, mediastinální pleuru, parietální perikard, mediastinum, srdce, velké cévy, průdušnici, nervus laryngeus recurrens, jícen, tělo obratle, karinu); nebo nádory, které postihují hlavní bronchus < 2 cm distálně od kariny, ale bez postižení kariny; nebo nádory, které jsou spojeny s atelektázou nebo obstrukční pneumonitidou celé plíce; nebo nádory se samostatným uzlem (uzly) v témže laloku nebo jiném stejnostranném laloku jako primární nádor. Studie nezahrnovala pacienty, kteří měli status N2 s nádory napadajícími také mediastinum, srdce, velké cévy, průdušnici, nervus laryngeus recurrens, jícen, tělo obratle, karinu, nebo se samostatným nádorovým uzlem (uzly) v jiném stejnostranném laloku.

Pacienti mohli dostávat nebo nedostávali adjuvantní chemoterapii podle doporučení jejich lékaře. Pacienti s autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo systémovou léčbu během 2 let od začátku léčby; zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi; nebo kteří byli léčeni více než 4 cykly adjuvantní chemoterapie, nebyli zařazeni. Randomizace byla stratifikována podle stadia (IB vs. II vs. IIIA), adjuvantní chemoterapie (žádná adjuvantní chemoterapie vs. adjuvantní chemoterapie), stavu exprese PD-L1 (TPS < 1 % [negativní] vs. TPS 1-49 % vs. TPS ≥ 50 %) a geografické oblasti (západní Evropa vs. východní Evropa vs. Asie vs. zbytek světa). Pacienti byli randomizováni (1:1) k podávání pembrolizumabu v dávce 200 mg (n = 590) nebo placeba (n = 587) intravenózně každé 3 týdny.

Léčba pokračovala až do recidivy onemocnění definované zkoušejícím podle RECIST 1.1, nepřijatelné toxicity, nebo přibližně 1 rok (18 dávek). Pacienti podstupovali vyšetření zobrazovacími metodami každých 12 týdnů po první dávce pembrolizumabu během prvního roku, poté každých

• 6 měsíců během 2. a 3. roku a poté jednou ročně až do konce 5. roku. Po 5. roce se vyšetření zobrazovacími metodami provádí podle místního standardu péče.

Z 1 177 randomizovaných pacientů dostalo 1 010 (86 %) adjuvantní léčbu chemoterapií na bázi platiny po kompletní resekci. U těchto 1 010 pacientů ve studii KEYNOTE-091 byly výchozí charakteristiky: medián věku 64 let (rozmezí: 35 až 84 let), 49 % ve věku 65 let nebo více; 68 % muži; a 77 % běloši, 18 % Asijci, 86 % současní nebo bývalí kuřáci. Šedesát jedna procent mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 39 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1. Dvanáct procent mělo stadium IB (T2a ≥ 4 cm), 57 % mělo stadium II a 31 % mělo stadium IIIA. Třicet devět procent mělo nádorovou expresi PD-L1 s TPS < 1 % [negativní], 33 % mělo s TPS 1-49 %, 28 % mělo s TPS ≥ 50 %. Sedm procent mělo známé mutace EGFR, třicet osm procent bylo bez mutací EGFR a u padesáti šesti procent byl stav mutace EGFR neznámý. Padesát dva procent bylo ze západní Evropy, 20 % z východní Evropy, 17 % z Asie a 11 % ze zbytku světa.

Primárními parametry hodnocení účinnosti bylo přežití bez známek onemocnění (DFS – disease-free survival) hodnocené zkoušejícím v celkové populaci a v populaci s nádorovou expresí PD-L1 s TPS ≥ 50 %, kde DFS bylo definováno jako doba mezi datem randomizace a datem první recidivy (lokální/regionální recidivy, vzdálené metastázy), druhé malignity nebo úmrtí, podle toho, co nastalo dříve. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly DFS hodnocené zkoušejícím v populaci s nádorovou expresí PD-L1 s TPS ≥ 1 % a OS v celkové populaci a v populacích s nádorovou expresí PD-L1 s TPS ≥ 50 % a s TPS ≥ 1 %.

Studie prokázala statisticky významné zlepšení DFS v celkové populaci (HR = 0,76 [95% CI: 0,63; 0,91; p = 0,0014]) při předem specifikované průběžné analýze s mediánem doby sledování 32,4 měsíce (rozmezí: 0,6 až 68 měsíců) u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem ve srovnání s pacienty randomizovanými do ramene s placebem. Tabulka 13 a obrázek 10 shrnují výsledky účinnosti u pacientů, kteří dostávali adjuvantní chemoterapii při konečné analýze DFS provedené při mediánu doby sledování 46,7 měsíce (rozmezí: 0,6 až 84,2). V době této analýzy nebyly výsledky OS úplné s pouze 58 % předem specifikovaných příhod OS v celkové populaci. Exploratorní analýza OS naznačila trend ve prospěch pembrolizumabu ve srovnání s placebem s HR 0,79 (95% CI: 0,62; 1,01) u pacientů, kteří dostávali adjuvantní chemoterapii.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-091 u pacientů, kteří dostávali adjuvantníchemoterapii

• Založeno na multivariačním Coxově regresním modelu

Obrázek 10: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez známek onemocnění podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-091 (u pacientů, kteří dostávali adjuvantní chemoterapii)

Přežití bez známek onemocnění (%)

Léčebné rameno Výskyt DFS ve 24 měsících HR (95% CI) Pembrolizumab 67 % 0,76 (0,64; 0,91) Placebo 59 %

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab Placebo

KEYNOTE-024: Kontrolovaná studie u pacientů s NSCLC, kteří dosud nebyli léčeni Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu byly hodnoceny ve studii KEYNOTE-024, což byla multicentrická, otevřená, kontrolovaná studie léčby dosud neléčeného metastazujícího NSCLC. Pacienti měli expresi PD-L1 s TPS ≥ 50% zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Pacienti byli randomizováni (1:1) do skupiny léčené pembrolizumabem v dávce 200 mg každé 3 týdny (n=154) nebo chemoterapií obsahující platinu dle volby zkoušejícího (n=151; včetně pemetrexed+karboplatina, pemetrexed+cisplatina, gemcitabin+cisplatina, gemcitabin+karboplatina

nebo paklitaxel+karboplatina. Pacienti s neskvamózním NSCLC mohli dostávat udržovací léčbu pemetrexedem). Pacienti byli pembrolizumabem léčeni do nepřijatelné toxicity nebo do progrese nemoci. Léčba mohla pokračovat i po progresi nemoci, pokud byl pacient klinicky stabilní a zkoušející měl za to, že má z léčby klinický přínos. Pacienti bez progrese nemoci mohli být léčeni po dobu až

• 24 měsíců. Ze studie byli vyřazeni pacienti s aberacemi nádorového genomu kódujícího EGFR nebo ALK; autoimunitním onemocněním, které v průběhu 2 let léčby vyžadovalo systémovou léčbu; zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebo kteří v předchozích 26 měsících byli v oblasti hrudníku ozářeni dávkou větší než 30 Gy. Vyhodnocení stavu nádoru se provádělo každých 9 týdnů. Pacienti léčení chemoterapií, u kterých došlo k nezávisle ověřené progresi nemoci, mohli přejít na léčbu pembrolizumabem.

• U 305 pacientů studie KEYNOTE-024 byly výchozí charakteristiky následující: medián věku 65 let (54 % ve věku 65 nebo vyšším); 61 % muži; 82 % běloši, 15 % Asijci a stav výkonnosti dle ECOG 0

• u 35 % a 1 u 65 % pacientů. 18 % pacientů mělo skvamózní karcinom, 82 % neskvamózní; stadium M1 mělo 99 % pacientů a 9 % mělo metastázy v mozku.

Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci (PFS) hodnocené zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (BICR) za využití RECIST 1.1. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly celkové přežití (OS) a výskyt objektivní odpovědi (ORR)

(hodnocené BICR za využití RECIST 1.1). Měřítka účinnosti pro celou populaci podle původního léčebného záměru (ITT) shrnuje tabulka 14. Výsledky PFS a ORR jsou hlášeny z průběžné analýzy při mediánu sledování 11 měsíců. Výsledky OS jsou hlášeny z konečných analýz při mediánu sledování

• 25 měsíců.

Tabulka 14: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-024

• Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s chemoterapií) založeno na stratifikovaném

Coxově modelu proporcionálních rizik † Založeno na stratifikovaném log-rank testu ‡ Založeno na pacientech s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzenou úplnou nebo

částečnou odpovědí § Založeno na Kaplanových-Meierových odhadech; zahrnuje 43 pacientů s odpověďmi 6 měsíců nebo delšími ¶ Založeno na Kaplanových-Meierových odhadech; zahrnuje 16 pacientů s odpověďmi

6 měsíců nebo delšími NA = není k dispozici

• Obrázek 11: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-024 (populace podle původního léčebného záměru)
• Obrázek 12: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-024 (populace podle původního léčebného záměru)

100

Léčebné rameno Výskyt PFS v 6 měsících Výskyt PFS ve 12 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 62% 48% 0,50 (0,37; 0,68) <0,001

Chemoterapie 50% 15%

90

80

70

60

PFS (%)

50

40

30

20

10

0

0 3 6 9 12 15 18

Čas v měsících

Počet v riziku

154 104 89 44 22 3 1

Pembrolizumab:

Chemoterapie:

151 99 70 18 9 1 0

OS (%)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS ve 24 měsících Relativní riziko (95% CI) hodnota p

Pembrolizumab 70% 52% 0,63 (0,47; 0,86) 0,002

Chemoterapie 55% 35%

Počet v riziku Pembrolizumab: Chemoterapie:

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Čas v měsících

154 136 121 112 106 96 89 83 52 22 5 0

151 123 107 88 80 70 61 55 31 16 5 0

• V analýze podskupin byl u malého počtu pacientů, kteří nikdy nekouřili, pozorován snížený přínos přežití u pembrolizumabu ve srovnání s chemoterapií; avšak vzhledem k nízkému počtu pacientů nemohou být z těchto údajů učiněny žádné konečné závěry.

KEYNOTE-042: Kontrolovaná studie u dosud neléčených pacientů s NSCLC Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu byly rovněž hodnoceny ve studii KEYNOTE-042, což byla multicentrická, kontrolovaná studie léčby dosud neléčeného, lokálně pokročilého nebo metastazujícího NSCLC. Design studie byl podobný designu studie KEYNOTE-024, kromě toho, že pacienti měli expresi PD-L1 s TPS ≥ 1 % zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Pacienti byli

• randomizováni (1:1) do skupiny léčené pembrolizumabem v dávce 200 mg každé 3 týdny (n=637) nebo chemoterapií obsahující platinu dle volby zkoušejícího (n=637; včetně kombinace pemetrexed+karboplatina nebo paklitaxel+karboplatina. Pacienti s neskvamózním NSCLC mohli dostávat udržovací léčbu pemetrexedem.). Vyhodnocení stavu nádoru se prvních 45 týdnů provádělo každých 9 týdnů a poté každých 12 týdnů.

Z 1 274 pacientů ve studii KEYNOTE-042 mělo 599 (47 %) nádory exprimující PD-L1 s TPS ≥ 50 % zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Výchozí charakteristiky těchto 599 pacientů zahrnovaly: medián věku 63 let (45 % ve věku 65 nebo starší); 69 % muži; 63 % běloši a 32 % Asijci; 17 % Hispánci nebo latinskoamerického původu; a výkonnostní stav dle ECOG 0 u 31 % a 1 u 69 %. Charakteristiky onemocnění byly skvamózní (37 %) a neskvamózní (63 %); stadium IIIA (0,8 %); stadium IIIB (9 %); stadium IV (90 %); a léčené mozkové metastázy (6 %).

Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo OS. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly PFS a ORR (hodnocené BICR za využití RECIST 1.1). Tato studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů, jejichž nádory exprimovaly PD-L1 s TPS ≥ 1 % randomizovaných do skupiny léčené pembrolizumabem v monoterapii v porovnání s chemoterapií (poměr rizik 0,82; 95% interval spolehlivosti 0,71; 0,93 při konečné analýze) a u pacientů, jejichž nádory exprimovaly PDL1 s TPS ≥ 50 % randomizovaných do skupiny léčené pembrolizumabem v monoterapii

• v porovnání s chemoterapií. Tabulka 15 shrnuje klíčová měřítka účinnosti u populace s TPS ≥ 50 % při konečné analýze provedené po mediánu sledování 15,4 měsíce. Kaplanova-Meierova křivka OS

• u populace s TPS ≥ 50 % založená na konečné analýze je uvedena na obrázku 13.

Tabulka 15: Výsledky hodnocení účinnosti (PD-L1 TPS ≥ 50 %) ve studii KEYNOTE-042

• Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s chemoterapií) založen na stratifikovaném

Coxově modelu proporcionálních rizik † Založeno na stratifikovaném log-rank testu ‡ Založeno na pacientech s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzenou úplnou nebo

částečnou odpovědí

Obrázek 13: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-042 (pacienti s expresí PD-L1 s TPS ≥ 50 %, populace podle původního léčebného záměru)

Výsledky post-hoc exploratorní analýzy podskupin u pembrolizumabu v porovnání s chemoterapií naznačily tendenci ke sníženému přínosu ohledně přežití, jak během prvních 4 měsíců, tak v průběhu celé léčby, u pacientů, kteří nikdy nekouřili. S ohledem na exploratorní povahu analýzy této podskupiny nelze učinit žádné definitivní závěry.

KEYNOTE-189: Kontrolovaná studie kombinované terapie u dosud neléčených pacientů s neskvamózním NSCLC Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií pemetrexedem a platinou byla hodnocena

• v multicentrické, randomizované, aktivním komparátorem kontrolované, dvojitě zaslepené studii KEYNOTE-189. Klíčovými kritérii pro zařazení do studie byly metastazující neskvamózní NSCLC, bez přechozí léčby metastazujícího NSCLC a žádné genomové tumorové aberace EGFR nebo ALK. Pacienti s autoimunitním onemocněním, které v průběhu 2 let léčby vyžadovalo systémovou léčbu; pacienti se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebo pacienti, kteří byli v předchozích

• 26 týdnech v oblasti hrudníku ozářeni dávkou více než 30 Gy, nebyli zařazeni. Pacienti byli

• randomizováni (2:1) do jednoho z následujících režimů:

• pembrolizumab v dávce 200 mg s pemetrexedem v dávce 500 mg/m2 a podle volby zkoušejícího s cisplatinou v dávce 75 mg/m2nebo karboplatinou AUC 5 mg/ml/min intravenózně každé 3 týdny ve 4 cyklech, následuje pembrolizumab v dávce 200 mg a pemetrexed v dávce 500 mg/m2intravenózně každé 3 týdny (n=410)

• placebo s pemetrexedem v dávce 500 mg/m2 a podle volby zkoušejícího s cisplatinou v dávce 75 mg/m2nebo karboplatinou AUC 5 mg/ml/min intravenózně každé 3 týdny ve 4 cyklech, následuje placebo a pemetrexed v dávce 500 mg/m2intravenózně každé 3 týdny (n=206)

Léčba pembrolizumabem pokračovala do zkoušejícím stanovené progrese nemoci definované dle RECIST 1.1, nepřijatelné toxicity nebo maximálně 24 měsíců. Podávání pembrolizumabu bylo povoleno i po progresi nemoci definované dle RECIST zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (BICR) nebo po vysazení pemetrexedu, pokud byl pacient klinicky stabilní a podle úsudku zkoušejícího měl z léčby klinický prospěch. U pacientů, kteří dokončili 24 měsíců léčby nebo

• u nichž došlo ke kompletní léčebné odpovědi, mohla být léčba pembrolizumabem obnovena při progresi nemoci a podávána až po dobu dalšího 1 roku. Hodnocení nádoru bylo provedeno
• v 6. a 12. týdnu, poté každý 9. týden. Pacientům léčeným placebem plus chemoterapií, u kterých došlo k nezávisle ověřené progresi nemoci, byl nabídnut pembrolizumab v monoterapii.

U 616 pacientů studie KEYNOTE-189 byly výchozí charakteristiky následující: medián věku 64 let (49 % bylo ve věku 65 nebo starší); 59 % muži; 94 % běloši a 3 % Asijci; 43 % mělo výkonnostní stav 0 a 56 % 1 dle ECOG; 31 % bylo PD-L1 negativní (TPS < 1 %) a 18 % mělo při zařazení léčené nebo neléčené mozkové metastázy.

Primárními parametry hodnocení účinnosti byly OS a PFS (hodnocené zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením s využitím RECIST 1.1). Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly ORR a trvání odpovědi, hodnocené zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením s využitím RECIST 1.1. Tabulka 16 shrnuje klíčová měřítka účinnosti a Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS a PFS založené na konečné analýze provedené při mediánu doby sledování 18,8 měsíce jsou uvedeny na obrázcích 14 a 15.

Tabulka 16: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-189

• Celkem 113 pacientů (57 %), kteří ukončili léčbu ve skupině léčené placebem plus chemoterapií, přešlo na léčbu pembrolizumabem v monoterapii nebo dostalo jako následnou léčbu inhibitor kontrolních bodů imunitní reakce (checkpoint inhibitor).

† založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik ‡ Založeno na stratifikovaném log-rank testu § Založeno na pacientech s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzenou úplnou nebo

částečnou odpovědí ¶ Založeno na Miettinenově a Nurminenově metodě stratifikované podle stavu PD-L1, chemoterapii platinou a kuřáctví # Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu

Obrázek 14: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-189 (populace podle původního léčebného záměru)

Celkové přežití (%)

Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 70 % 46 % 0,56 (0,46; 0,69) < 0,00001 Kontrola 48 % 27 %

Čas v měsících

Počet v riziku Pembrolizumab: Kontrola:

Obrázek 15: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-189 (populace podle původního léčebného záměru)

Léčebné rameno Výskyt PFS ve 12 měsících Výskyt PFS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 39 % 22 % 0,49 (0,41; 0,59) < 0,00001 Kontrola 18 % 3 %

PFS (%)

Čas v měsících

Počet v riziku Pembrolizumab: Kontrola:

Ve studii KEYNOTE-189 byla provedena analýza u pacientů, kteří měli PD-L1 TPS < 1 %

• [pembrolizumab v kombinaci: n=127 (31 %) vs. chemoterapie: n=63 (31 %)], TPS 1 až 49 %
• [pembrolizumab v kombinaci: n=128 (31 %) vs. chemoterapie: n=58 (28 %)] nebo ≥ 50 % [pembrolizumab v kombinaci: n=132 (32 %) vs. chemoterapie: n=70 (34 %)] (viz tabulka 17).

Tabulka 17: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-189 podle exprese PD-L1*

Založeno na konečné analýze † Poměr rizik (léčba pembrolizumabem v kombinaci v porovnání s chemoterapií) založen na stratifikovaném Coxově modelu

proporcionálních rizik

Při konečné analýze bylo do studie KEYNOTE-189 zařazeno celkem 57 pacientů s NSCLC ve věku ≥ 75 let (35 do skupiny léčené pembrolizumabem v kombinaci a 22 do kontrolní skupiny). Poměr rizik=1,54 [95% CI 0,76; 3,14] u OS a poměr rizik=1,12 [95% CI 0,56; 2,22] u PFS byly hlášeny pro kombinaci pembrolizumabu vs. chemoterapie v rámci této podskupiny studie. Údaje o účinnosti pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií platinou jsou pro tuto skupinu pacientů omezené.

KEYNOTE-407: Kontrolovaná studie kombinované terapie u dosud neléčených pacientů se skvamózním NSCLC Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem nebo nab-paklitaxelem byla hodnocena ve studii KEYNOTE-407, randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii. Klíčovými kritérii pro zařazení do této studie byl metastazující skvamózní NSCLC bez ohledu na expresi PD-L1 v nádoru a žádná předchozí systémová léčba metastazujícího onemocnění. Pacienti s autoimunitním onemocněním, které během 2 let léčby vyžadovalo systémovou terapii; se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebo pacienti, kteří byli léčeni v předchozích 26 týdnech radioterapií v oblasti hrudníku v dávce více než 30 Gy, nebyli zařazeni. Randomizace byla stratifikována podle exprese PD-L1 nádorem (TPS < 1 % [negativní] vs. TPS ≥ 1 %), volby léčby paklitaxelem nebo nab-paklitaxelem zkoušejícím a geografické oblasti (východní Asie vs. jiná oblast než východní Asie). Pacienti byli randomizováni (1:1) do jedné z následujících léčebných skupin léčených intravenózní infuzí:

• pembrolizumab v dávce 200 mg a karboplatina AUC 6 mg/ml/min 1. den každého 21denního cyklu po 4 cykly a paklitaxel v dávce 200 mg/m2 1. den každého 21denního cyklu po 4 cykly nebo nab-paklitaxel v dávce 100 mg/m2 1., 8. a 15. den každého 21denního cyklu po 4 cykly, a následně pembrolizumab v dávce 200 mg každé 3 týdny. Pembrolizumab se 1. den podával před chemoterapií.
• placebo a karboplatina AUC 6 mg/ml/min 1. den každého 21denního cyklu po 4 cykly a paklitaxel v dávce 200 mg/m2 1. den každého 21denního cyklu po 4 cykly nebo nab-paklitaxel v dávce 100 mg/m2 1., 8. a 15. den každého 21denního cyklu po 4 cykly, a následně placebo každé 3 týdny.

Léčba pembrolizumabem nebo placebem pokračovala do progrese onemocnění definované dle RECIST 1.1 stanovené BICR, nepřijatelné toxicity nebo maximálně po dobu 24 měsíců. Podávání pembrolizumabu bylo po progresi onemocnění definované dle RECIST povoleno, pokud byl pacient klinicky stabilní a podle hodnocení zkoušejícího měl z léčby klinický prospěch.

Pacientům ve skupině léčené placebem byl v době progrese onemocnění nabídnut pembrolizumab v monoterapii. Vyhodnocení stavu nádoru se do 18. týdne provádělo každých 6 týdnů, do 45. týdne každých 9 týdnů a následně každých 12 týdnů.

Randomizováno bylo celkem 559 pacientů. Charakteristiky hodnocené populace byly: medián věku 65 let (rozmezí: 29 až 88 let); 55 % ve věku 65 let nebo více; 81 % muži; 77 % běloši; výkonnostní stav dle ECOG 0 (29 %) a 1 (71 %) a 8 % mělo při zařazení léčené mozkové metastázy. Třicet pět

procent mělo nádory exprimující PD-L1 s TPS < 1 % [negativní]; 19 % bylo z východní Asie a 60 % dostávalo paklitaxel.

Primárními parametry hodnocení účinnosti byly OS a PFS (hodnoceno BICR pomocí RECIST 1.1). Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly ORR a trvání léčebné odpovědi, hodnocené BICR pomocí RECIST 1.1. Tabulka 18 shrnuje klíčové parametry účinnosti a Kaplanovy-Meierovy křivky OS a PFS založené na konečné analýze provedené při mediánu doby sledování 14,3 měsíce jsou uvedeny na obrázcích 16 a 17.

Tabulka 18: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-407

• Celkem 138 pacientů (51 %), kteří ukončili léčbu ve skupině léčené placebem plus chemoterapií, přešlo na léčbu pembrolizumabem v monoterapii nebo dostalo jako následnou léčbu inhibitor kontrolních bodů imunitní reakce (checkpoint inhibitor).

† Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik ‡ Založeno na stratifikovaném log-rank testu § Na základě Miettinenovy a Nurminenovy metody ¶ Na základě Kaplanova-Meierova odhadu

Obrázek 16: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití ve studii KEYNOTE-407

Celkové přežití (%)

Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS v 18 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 65 % 48 % 0,71 (0,58; 0,88) 0,0006 Kontrola 50 % 37 %

Čas v měsících

Počet v riziku Pembrolizumab: Kontrola:

Obrázek 17: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci ve studii KEYNOTE-407

Léčebné rameno Výskyt PFS ve 12 měsících Výskyt PFS v 18 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 36 % 26 % 0,57 (0,47; 0,69) < 0,0001 Kontrola 18 % 11 %

PFS (%)

Čas v měsících

Počet v riziku Pembrolizumab: Kontrola:

Ve studii KEYNOTE-407 byla provedena analýza u pacientů s PD-L1 TPS < 1 % [rameno pembrolizumab plus chemoterapie: n=95 (34 %) vs. rameno placebo plus chemoterapie: n=99 (35 %)], TPS 1 % až 49 % [rameno pembrolizumab plus chemoterapie: n=103 (37 %) vs. rameno placebo plus chemoterapie: n=104 (37 %)] nebo TPS ≥ 50 % [rameno pembrolizumab plus chemoterapie: n=73 (26 %) vs. rameno placebo plus chemoterapie: n=73 (26 %)] (viz tabulka 19).

Tabulka 19: Výsledky účinnosti podle exprese PD-L1 ve studii KEYNOTE-407*

Založeno na konečné analýze † Poměr rizik (léčba pembrolizumabem v kombinaci v porovnání s chemoterapií) založen na stratifikovaném Coxově modelu

proporcionálních rizik

Při konečné analýze bylo do studie KEYNOTE-407 zařazeno celkem 65 pacientů s NSCLC ve věku ≥ 75 let (34 ve skupině léčené pembrolizumabem v kombinaci a 31 v kontrolní skupině). U této podskupiny byl hlášen poměr rizik = 0,81 [95% interval spolehlivosti 0,43; 1,55] při hodnocení OS, poměr rizik = 0,61 [95% interval spolehlivosti 0,34; 1,09] při hodnocení PFS; a ORR 62 % a 45 % při léčbě pembrolizumabem v kombinaci vs. chemoterapie. Údaje o účinnosti pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií založenou na platině jsou u této populace pacientů omezené.

KEYNOTE-010: Kontrolovaná studie u pacientů s NSCLC, kteří již byli léčeni chemoterapií Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-010, což byla multicentrická, otevřená, kontrolovaná studie léčby pokročilého NSCLC u pacientů, kteří již byli léčeni chemoterapií obsahující platinu. Pacienti měli expresi PD-L1 s TPS ≥ 1% zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. U pacientů s mutací aktivující EGFR nebo translokací ALK před podáním pembrolizumabu také došlo k progresi nemoci při terapii schválené při těchto mutacích. Pacienti byli randomizováni (0.0.0.0::1) do skupiny léčené pembrolizumabem v dávce 2 (n=344) nebo 10 mg/kg bw (n=346) každé 3 týdny nebo docetaxelem v dávce 75 mg/m2 každé 3 týdny (n=343) do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Do klinické studie nebyli zařazeni pacienti s autoimunitním onemocněním, zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi ani pacienti, kteří byli v předchozích 26 týdnech na hrudníku ozářeni dávkou větší než 30 Gy. Vyhodnocení stavu nádoru bylo prováděno každých 9 týdnů.

Výchozí charakteristiky této populace byly: medián věku 63 let (42 % bylo ve věku 65 nebo více); 61 % byli muži; 72 % běloši a 21 % Asijci a 34 % mělo stav výkonnosti ECOG 0 a 66 % mělo stav výkonnosti ECOG 1. Charakteristiky nemoci byly skvamózní (21 %) a neskvamózní (70 %); stadium IIIA (2 %); stadium IIIB (7 %); stadium IV (91 %); stabilní metastázy v mozku (15 %) a incidence mutací byla EGFR (8 %) nebo ALK (1 %). Předchozí léčba zahrnovala režim s platinovým dubletem (100 %); pacienti předtím podstoupili jednu (69 %) nebo dvě nebo více léčebných linií (29 %).

Primárními parametry hodnocení účinnosti byly celkové přežití (OS) a přežití bez progrese nemoci (PFS), hodnocené BICR za využití kritérií RECIST 1.1. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly výskyt celkového přežití a trvání odpovědi. Tabulka 20 shrnuje klíčové parametry účinnosti u celé populace (TPS ≥ 1 %) a u pacientů s TPS ≥ 50 % a obrázek 18 ukazuje Kaplanovu-Meierovu křivku celkového přežití (TPS ≥ 1 %) založenou na konečné analýze s mediánem délky sledování 42,6 měsíce.

Tabulka 20: Odpověď na pembrolizumab 2 nebo 10 mg/kg bw každé 3 týdny u pacientů s jižléčeným NSCLC ve studii KEYNOTE-010

• Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s docetaxelem) založen na stratifikovaném Coxově modelu

proporcionálních rizik † Založeno na stratifikovaném log-rank testu ‡ Vyhodnoceno BICR za využití kritérií RECIST 1.1 § Založeno na pacientech s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzenou úplnou nebo částečnou odpovědí ¶ Přetrvávající odpověď zahrnuje všechny respondéry, kteří byli v době analýzy naživu, bez progrese

onemocnění, nezahájili novou protinádorovou léčbu a nebyli vyřazeni z následného sledování (follow-up)

Obrázek 18: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-010 (pacienti s expresí PD-L1 s TPS ≥ 1 %, populace podle původního léčebného záměru)

100

90

Celkové přežití (%)

80

70

60

50

40

30

Léčebné rameno Výskyt OS v 24 měsících Výskyt OS v 36 měsících HR (95% CI) hodnota p

Pembrolizumab 2 mg/kg 28 % 20 % 0,77 (0,66; 0,91) 0,00128 Pembrolizumab 10 mg/kg 36 % 26 % 0,61 (0,52; 0,73) 0,00001 Docetaxel 14 % 11 %

20

10

0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab 2 mg/kg: Pembrolizumab 10 mg/kg: Docetaxel:

• 343 226 135 90 57 44 40 35 20 13 2 0 0

• 344 261 177 136 111 91 72 67 36 17 2 0 0 346 262 197 159 137 120 99 84 50 28 3 0 0

Výsledky účinnosti byly v ramenech léčených 2 mg/kg bw a 10 mg/kg bw pembrolizumabu podobné. Výsledky účinnosti ohledně celkového přežití byly na základě meziskupinového porovnání konzistentní bez ohledu na stáří vzorku nádoru (nový vs. archivní).

V analýzách podskupin byl u pacientů, kteří nikdy nekouřili nebo u pacientů s nádory nesoucími mutace aktivující EGFR, kteří dostávali alespoň chemoterapii na bázi platiny a inhibitor tyrosinkinázy, pozorován snížený přínos přežití u pembrolizumabu ve srovnání s docetaxelem; avšak vzhledem k nízkému počtu pacientů nemohou být z těchto údajů učiněny žádné konečné závěry.

Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu u pacientů s nádory, které neexprimují PD-L1 nebyla stanovena.

Maligní mezoteliom pleury KEYNOTE-483: Kontrolovaná studie kombinované terapie u pacientů s neléčeným neresekovatelným pokročilým nebo metastazujícím maligním mezoteliomem pleury (MPM) Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií pemetrexedem a platinou byla hodnocena ve studii KEYNOTE-483, multicentrické, randomizované, otevřené, aktivním komparátorem kontrolované studii. Klíčovými kritérii pro zařazení byl neresekovatelný pokročilý nebo metastazující MPM bez předchozí systémové léčby pokročilého/metastazujícího onemocnění. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na nádorovou expresi PD-L1. Pacienti s autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo systémovou léčbu během 3 let od začátku léčby, nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebyli zařazeni. Randomizace byla stratifikována podle histologického podtypu (epiteloidní vs. jiný než epiteloidní). Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen; veškerá studijní medikace byla podávána intravenózní infuzí:

• Pembrolizumab v dávce 200 mg s pemetrexedem v dávce 500 mg/m2a cisplatinou v dávce 75 mg/m2 nebo karboplatinou AUC 5-6 mg/ml/min 1. den každého 21denního cyklu po dobu až 6 cyklů, následovaný pembrolizumabem v dávce 200 mg každé 3 týdny (n=222). Pembrolizumab byl podáván před chemoterapií 1. den.
• Pemetrexed v dávce 500 mg/m2 a cisplatina v dávce 75 mg/m2 nebo karboplatina AUC 5-6 mg/ml/min 1. den každého 21denního cyklu po dobu až 6 cyklů (n=218).

Léčba pembrolizumabem pokračovala až do zkoušejícím stanovené progrese onemocnění podle modifikovaných kritérií dle RECIST 1.1 pro mezoteliom (mRECIST), nepřijatelné toxicity nebo maximálně po dobu 24 měsíců. Vyhodnocení stavu nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů po dobu 18 týdnů a poté každých 12 týdnů. U 95 pacientů s jinou než epiteloidní histologií ve studii KEYNOTE-483 byly výchozí charakteristiky: medián věku 71 let (rozmezí: 48-85 let) se 76 % ve věku 65 let nebo starší; 83 % muži; 85 % běloši, 15 % neuvedeno nebo neznámo; 1 % Hispánci nebo latinskoamerického původu a 44 % s výkonnostním stavem dle ECOG 0 a 56 % s výkonnostním stavem dle ECOG 1. Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo OS. Dalšími parametry hodnocení účinnosti byly PFS, ORR a DoR hodnocené BICR pomocí mRECIST. Studie prokázala statisticky významné zlepšení v celkové populaci pro OS [HR 0,79; 95% CI 0,64; 0,98; hodnota p 0,0162] a PFS [HR 0,80; 95% CI 0,65; 0,99; hodnota p 0,0194] v konečné analýze a pro ORR [52 % (95% CI, 45;

59. vs. 29 % (95% CI, 23; 35); hodnota p < 0,00001] v průběžné analýze u pacientů randomizovaných k léčbě pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s pacienty randomizovanými k léčbě samotnou chemoterapií. Tabulka 21 shrnuje klíčové parametry účinnosti a obrázky 19 a 20 ukazují Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS a PFS na základě konečné analýzy s mediánem doby sledování 9,8 měsíce (rozmezí: 0,9 až 60,3 měsíce) u pacientů s jiným než epiteloidním maligním mezoteliomem pleury.

Tabulka 21: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-483 u pacientů s jiným než epiteloidnímmaligním mezoteliomem pleury

Obrázek 19: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití u pacientů s jiným než epiteloidním MPM ve studii KEYNOTE-483

Léčebné rameno Pembrolizumab + chemoterapie Kontrola

HR (95% CI) 0,57 (0,36; 0,89)

Celkové přežití (%)

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab + chemoterapie Kontrola

Obrázek 20: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci u pacientů s jiným než epiteloidním MPM ve studii KEYNOTE-483

Léčebné rameno Pembrolizumab + chemoterapie Kontrola

HR (95% CI) 0,47 (0,29; 0,77)

Přežití bez progrese nemoci(%)

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab + chemoterapie Kontrola

Klasický Hodgkinův lymfom KEYNOTE-204: Kontrolovaná studie u pacientů s relabujícím nebo refrakterním klasickým Hodgkinovým lymfomem (cHL) Účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-204, randomizované, otevřené, aktivním komparátorem kontrolované studii u 304 pacientů s relabujícím nebo refrakterním cHL. Do studie nebyli zařazeni pacienti s aktivní, neinfekční pneumonitidou, po alogenní transplantaci (HSCT) v posledních 5 letech (nebo > 5 letech, ale se symptomy GVHD), s aktivním autoimunitním onemocněním, se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebo s aktivní infekcí vyžadující systémovou léčbu. Randomizace byla stratifikována podle předchozí ASCT (ano vs. ne) a stavu onemocnění po první linii léčby (primární refrakterní vs. relaps méně než 12 měsíců po dokončení vs. relaps 12 měsíců nebo více po dokončení). Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen:

• Pembrolizumab v dávce 200 mg intravenózně každé 3 týdny
• Brentuximab vedotin (BV) v dávce 1,8 mg/kg bw intravenózně každé 3 týdny.

Pacienti dostávali pembrolizumab v dávce 200 mg intravenózně každé 3 týdny až do nepřijatelné toxicity nebo dokumentované progrese onemocnění, nebo maximálně 35 cyklů. V současné době jsou k dispozici omezené údaje o trvání odpovědi po ukončení léčby pembrolizumabem ve 35. cyklu. Odpověď byla hodnocena každých 12 týdnů, přičemž první plánované vyšetření po zařazení do studie bylo ve 12. týdnu.

Mezi 304 pacienty ve studii KEYNOTE-204 byla subpopulace 112 pacientů, u nichž před zařazením do studie selhala transplantace, a 137 pacientů, u nichž selhaly 2 nebo více předchozích terapií, přičemž ASCT nebyla možností léčby v době zařazení do studie. Výchozí charakteristiky u těchto 249 pacientů byly: medián věku 34 let (11 % ve věku 65 let nebo vyšším); 56 % muži; 80 % běloši a 7 % Asijci a 58 % mělo stav výkonnosti ECOG 0 a 41 % mělo stav výkonnosti ECOG 1. Přibližně 30 % pacientů bylo refrakterních vůči prvoliniové léčbě a přibližně 45 % pacientů v minulosti podstoupilo ASCT. Nodulární skleróza byla více zastoupeným histologickým podtypem cHL (přibližně 81%) a velká nádorová masa (bulky disease), B symptomy a postižení kostní dřeně byly přítomné u přibližně 21 %, 28 % a 4 % pacientů, v tomto pořadí.

Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo PFS a sekundárním parametrem hodnocení účinnosti byl ORR, oba parametry byly hodnoceny BICR podle revidovaných kritérií International Working Group (IWG) z roku 2007. Dodatečný primární parametr hodnocení účinnosti, OS, nebyl v době

analýzy formálně hodnocen. V populaci podle původního léčebného záměru (ITT) byl medián doby následného sledování u 151 pacientů léčených pembrolizumabem 24,9 měsíce (rozmezí: 1,8 až 42,0 měsíce). Výsledky počáteční analýzy vedly k HR u PFS 0,65 (95% CI: 0,48; 0,88) s jednostrannou

hodnotou p 0,0027. ORR byl 66 % pro pembrolizumab ve srovnání s 54 % pro standardní léčbu s hodnotou p 0,0225. Tabulka 22 shrnuje výsledky účinnosti u subpopulace. Výsledky účinnosti u této subpopulace byly v souladu s výsledky u ITT populace. Kaplanova-Meierova křivka PFS pro tuto subpopulaci je uvedena na obrázku 21.

Tabulka 22: Výsledky účinnosti u pacientů s cHL, u nichž před zařazením do studie selhala transplantace nebo u nichž selhaly 2 nebo více předchozích terapií, přičemž ASCT nebyla možností léčby, ve studii KEYNOTE-204

• Založen na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik ‡ Založeno na pacientech s nejlepší celkovou odpovědí jako úplná nebo částečná odpověď ¶ Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu

Obrázek 21: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene

• u pacientů s cHL, u nichž před zařazením do studie selhala transplantace nebo u nichž selhaly 2 nebo více předchozích terapií, přičemž ASCT nebyla možností léčby, ve studii KEYNOTE-204

KEYNOTE-087 a KEYNOTE-013: Otevřené studie u pacientů s relabujícím nebo refrakterním cHL Účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studiích KEYNOTE-087 a KEYNOTE-013, dvou multicentrických, otevřených studiích léčby 241 pacientů s cHL. Tyto studie zařadily pacienty, u nichž selhala ASCT a BV, kteří nebyli vhodní k ASCT, protože po záchranné chemoterapii nedosáhli kompletní nebo parciální remise a u kterých selhal BV, nebo u kterých selhala ASCT a BV

nedostávali. U pěti hodnocených subjektů nebylo možno provést ASCT z jiných důvodů než selhání záchranné chemoterapie. Obě studie zařazovaly pacienty bez ohledu na expresi PD-L1. Ani do jedné ze studií nemohli být zařazeni pacienti s aktivní, neinfekční pneumonitidou, po alogenní transplantaci

• v posledních 5 letech (nebo > 5 letech, ale s GVHD), aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi. Pacienti dostávali pembrolizumab v dávce 200 mg každé 3 týdny (n=210; KEYNOTE-087) nebo 10 mg/kg bw každé 2 týdny (n=31; KEYNOTE-013) do vzniku nepřijatelné toxicity nebo doložené progrese onemocnění.

Léčebné rameno Výskyt PFS ve 12 měsících Výskyt PFS ve 24 měsících Relativní riziko (95% CI)

Pembrolizumab 53 % 35 % 0,66 (0,47; 0,92) Brentuximab Vedotin 35 % 24 %

Přežití bez progrese nemoci (%)

Čas v měsících

Počet v riziku Pembrolizumab:

Brentuximab Vedotin:

Výchozí charakteristiky pacientů ve studii KEYNOTE-087 byly následující: medián věku 35 let (9 % ve věku 65 let nebo vyšším); 54 % muži; 88 % běloši a 49 % mělo stav výkonnosti ECOG 0 a 51 % mělo stav výkonnosti ECOG 1. Medián počtu předchozích linií léčby podaných k léčbě cHL byl 4 (rozmezí: 1 až 12). Osmdesát jedno procento pacientů bylo refrakterních vůči nejméně jedné předchozí léčbě, včetně 34 %, kteří byli refrakterní vůči prvoliniové léčbě. Šedesát jedno procento pacientů podstoupilo ASCT, u 38 % nebyla transplantace vhodná; 17 % nedostávalo v minulosti brentuximab vedotin a 37 % pacientů bylo předtím léčeno ozařováním. Podtypy nemoci byly 81 % nodulární skleróza, 11 % smíšená buněčnost, 4 % s lymfocytární predominancí a 2 % s lymfocytární deplecí.

U pacientů ze studie KEYNOTE-013 byly výchozí charakteristiky: medián věku 32 let (7 % ve věku 65 let nebo vyšším), 58 % muži, 94 % běloši a 45 % mělo stav výkonnosti ECOG 0 a 55 % mělo stav

výkonnosti ECOG 1. Medián počtu předchozích linií léčby podaných k léčbě cHL byl 5 (rozmezí: 2 až

15). Osmdesát čtyři procenta byla refrakterní vůči nejméně jedné předchozí léčbě, včetně 35 %, kteří byli refrakterní vůči prvoliniové léčbě. Sedmdesát čtyři procenta pacientů podstoupila ASCT, u 26 % nebyla transplantace vhodná a 45 % pacientů bylo předtím léčeno ozařováním. Podtypy nemoci byly 97 % nodulární skleróza a 3 % smíšená buněčnost.

Primární parametry hodnocení účinnosti (ORR a CRR) byly hodnoceny BICR podle revidovaných kritérií IWG z roku 2007. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly trvání odpovědi, PFS a OS. Odpověď byla ve studiích KEYNOTE-087 a KEYNOTE-013 hodnocena každých 12, respektive 8 týdnů, přičemž první plánované vyšetření po zařazení do studie bylo ve 12. týdnu. Hlavní výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 23.

Tabulka 23: Výsledky účinnosti ve studiích KEYNOTE-087 a KEYNOTE-013

• Medián doby následného sledování 62,9 měsíce † Medián doby následného sledování 52,8 měsíce ‡ Hodnoceno BICR podle revidovaných kritérií IWG z roku 2007 podle PET CT skenů

§ U pacientů (n=150) s odpovědí dle nezávislé kontroly ¶ U pacientů (n=18) s odpovědí dle nezávislé kontroly # Na základě Kaplanova-Meierova odhadu; zahrnuje 62 pacientů s odpověďmi trvajícími 12 měsíců nebo více

Þ Na základě Kaplanova-Meierova odhadu; zahrnuje 7 pacientů s odpověďmi trvajícími 12 měsíců nebo více ß Na základě Kaplanova-Meierova odhadu; zahrnuje 37 pacientů s odpověďmi trvajícími 24 měsíců nebo více à Na základě Kaplanova-Meierova odhadu; zahrnuje 4 pacienty s odpověďmi trvajícími 60 měsíců nebo více

Účinnost u starších pacientů Celkově bylo ve studiích KEYNOTE-087, KEYNOTE-013 a KEYNOTE-204 pembrolizumabem léčeno 46 pacientů s cHL ve věku ≥ 65 let. Údaje od těchto pacientů jsou příliš omezené na to, aby bylo možno o účinnosti u této populace učinit nějaké závěry.

Uroteliální karcinom KEYNOTE-A39: Kontrolovaná studie kombinované terapie s enfortumabem vedotinem pro první linii léčby neresekovatelného nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s enfortumabem vedotinem byla hodnocena ve studii KEYNOTE-A39, otevřené, multicentrické, randomizované, aktivním komparátorem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 886 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím uroteliálním

karcinomem. Ze studie byli vyřazeni pacienti s autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi, s aktivními metastázami do CNS, s probíhající senzorickou nebo motorickou neuropatií stupně ≥ 2 nebo s nekontrolovaným diabetem definovaným jako hemoglobin A1C (HbA1c) ≥ 8 % nebo HbA1c ≥ 7 % s přidruženými příznaky diabetu, s pneumonitidou nebo jinými formami intersticiálního plicního onemocnění. Pacienti, kteří dostávali neoadjuvantní chemoterapii nebo pacienti, kteří dostávali adjuvantní chemoterapii po cystektomii, byli zařazeni do studie, pokud k recidivě došlo > 12 měsíců po dokončení léčby. Pokud pacienti vykazovali alespoň jedno z následujících kritérií, byla u nich léčba cisplatinou považována za nevhodnou: rychlost glomerulární filtrace 30–59 ml/min, výkonnostní stav dle ECOG ≥ 2, ztráta sluchu stupně ≥ 2 nebo srdeční selhání třídy III dle NYHA. Pacientům randomizovaným do ramene s gemcitabinem a chemoterapií založenou na platině bylo povoleno dostávat udržovací imunoterapii. Randomizace byla stratifikována podle vhodnosti pro léčbu cisplatinou (způsobilý nebo nezpůsobilý), exprese PD-L1 (CPS ≥ 10 nebo CPS < 10 zjištěné pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM) a jaterních metastáz (přítomné nebo nepřítomné). Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen; veškerá studijní medikace byla podávána intravenózní infuzí;

• Pembrolizumab v dávce 200 mg po dobu 30 minut 1. den a enfortumab vedotin v dávce 1,25 mg/kg 1. a 8. den každého 21denního cyklu.
• Gemcitabin v dávce 1 000 mg/m2 1. a 8. den a podle volby zkoušejícího cisplatina v dávce 70 mg/m2 nebo karboplatina (AUC 4,5 nebo 5 mg/ml/min dle lokálních pokynů) 1. den každého 21denního cyklu.

Léčba pembrolizumabem a enfortumabem vedotinem pokračovala až do progrese onemocnění definované dle RECIST v1.1, nepřijatelné toxicity nebo po dobu maximálně 35 cyklů u pembrolizumabu (až přibližně 2 roky). Hodnocení stavu nádoru bylo prováděno každých 9 týdnů po dobu 18 měsíců a poté každých 12 týdnů.

U 886 pacientů s uroteliálním karcinomem byly výchozí charakteristiky: medián věku 69 let; 77 % muži; a 67 % běloši. Devadesát pět procent mělo onemocnění M1 a 5 % mělo onemocnění M0. Sedmdesát tři procent mělo primární nádor v dolním traktu a 27 % v horním traktu. Padesát čtyři procent bylo vhodných pro léčbu cisplatinou, 58 % mělo PD-L1 s CPS ≥ 10 a 72 % mělo viscerální metastázy, včetně 22 % s jaterními metastázami. Dvacet procent mělo normální funkci ledvin a 37 % bylo charakterizováno lehkou poruchou funkce ledvin, 41 % středně těžkou poruchou funkce ledvin a 2 % těžkou poruchou funkce ledvin. Devadesát sedm procent mělo výkonnostní stav dle ECOG 0-1 a 3 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 2. Osmdesát pět procent mělo histologii karcinomu z přechodných buněk (TCC), 2 % mělo TCC s jinou histologií a 6 % mělo TCC se skvamózní diferenciací. Třicet dva procent pacientů v rameni s gemcitabinem a chemoterapií založené na platině dostávalo udržovací imunoterapii.

Primárními parametry hodnocení účinnosti byly PFS hodnocené BICR podle RECIST v1.1 a OS. Sekundárními parametry hodnocení byly ORR a DoR hodnocené BICR podle RECIST v1.1 a doba do progrese bolesti (TTPP - time to pain progression).

Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS, PFS a ORR u pacientů randomizovaných k léčbě pembrolizumabem v kombinaci s enfortumabem vedotinem ve srovnání s pacienty randomizovanými k léčbě gemcitabinem a chemoterapií založenou na platině.

Medián doby sledování u 442 pacientů léčených pembrolizumabem a enfortumabem vedotinem byl 17,3 měsíce (rozmezí: 0,3 až 37,2 měsíce). Klíčové parametry účinnosti jsou shrnuty v tabulce 24 a na obrázcích 22 a 23.

Tabulka 24: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-A39

• Založeno na stratifikovaném Coxově regresním modelu proporcionálních rizik † Dvoustranná hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu ‡ Zahrnuje pouze pacienty s měřitelným onemocněním při zařazení § Založeno na pacientech s nejlepší celkovou odpovědí jako potvrzenou úplnou nebo částečnou odpovědí ¶ Dvoustranná hodnota p založená na Cochranově-Mantelově-Haenszelově testu stratifikovaném dle exprese

PD-L1, vhodnosti pro léčbu cisplatinou a jaterních metastáz NR = nebylo dosaženo

Obrázek 22: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití ve studii KEYNOTE-A39

Celkové přežití (%)

Léčebné rameno Výskyt OS v 6 měsících Výskyt OS ve 12 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab + EV 90 % 78 % 0,47 (0,38; 0,58) < 0,00001 Chemoterapie 82 % 61 %

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab + EV Chemoterapie

Obrázek 23: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci ve studii KEYNOTE-A39

Léčebné rameno Výskyt PFS v 6 měsících Výskyt PFS ve 12 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab + EV 73 % 51 % 0,45 (0,38; 0,54) < 0,00001 Chemoterapie 61 % 22 %

Přežití bez progrese nemoci (%)

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab + EV Chemoterapie

KEYNOTE-045: Kontrolovaná studie u pacientů s uroteliálním karcinomem, kteří již byli léčeni chemoterapií obsahující platinu Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-045, multicentrické, otevřené, randomizované (1:1), kontrolované studii léčby lokálně pokročilého nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu u pacientů s nemocí progredující při chemoterapii obsahující platinu nebo po ní. Pacienti museli předtím k léčbě lokálně pokročilé/metastazující nemoci nebo jako neoadjuvantní/adjuvantní léčbu dostat prvoliniový režim obsahující platinu, přičemž k recidivě/progresi došlo ≤12 měsíců po dokončení léčby. Pacienti byli randomizováni (1:1) do skupiny léčené buď pembrolizumabem 200 mg každé 3 týdny (n=270), nebo do skupiny léčené některým z následujících chemoterapeutických režimů dle volby zkoušejícího, všechny podávané intravenózně každé 3 týdny (n=272): paklitaxel 175 mg/m2(n=84), docetaxel 75 mg/m2(n=84) nebo vinflunin 320 mg/m2(n=87). Pacienti byli pembrolizumabem léčeni do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění. Léčba mohla pokračovat i po progresi, pokud byl pacient klinicky stabilní a zkoušející měl za to, že z ní má klinický přínos. Pacienti bez progrese onemocnění mohli být léčeni až 24 měsíců. Ze studie byli vyřazeni pacienti s autoimunitním onemocněním, zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi a pacienti, kteří již dostali více než 2 linie systémové chemoterapie metastazujícího uroteliálního karcinomu. Pacienti s výkonnostním stavem 2 dle ECOG museli mít hemoglobin ≥10 g/dl, nesměli mít jaterní metastázy a poslední dávku předchozího chemoterapeutického režimu museli dostat ≥ 3 měsíce před zařazením. Vyhodnocení stavu nádoru bylo provedeno 9 týdnů po první dávce, poté se první rok provádělo každých 6 týdnů a následně každých 12 týdnů.

Celkem 542 pacientů randomizovaných ve studii KEYNOTE-045 mělo tyto výchozí charakteristiky: medián věku 66 let (rozmezí: 26 až 88 let), 58 % bylo ve věku 65 nebo vyšším; 74 % byli muži; 72 % byli běloši a 23 % Asijci; 56 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1 a 1 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 2 a 96 % mělo chorobu M1 a 4 % chorobu M0. Osmdesát sedm procent pacientů mělo viscerální metastázy, včetně 34 % s jaterními metastázami. Osmdesát šest procent mělo primární nádor v dolní části traktu a 14 % mělo primární nádor v horní části traktu. U patnácti procent pacientů došlo k progresi onemocnění po předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii obsahující platinu. Dvacet jedno procento předtím dostalo 2 systémové režimy při metastázách. Sedmdesát šest procent pacientů předtím dostávalo cisplatinu, 23 % karboplatinu a 1 % bylo léčeno jinými na platině založenými režimy.

Primárními parametry hodnocení účinnosti byly OS a PFS, hodnocené BICR za využití RECIST v1.1. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly ORR (hodnoceno BICR za využití RECIST v1.1) a trvání odpovědi. Tabulka 25 shrnuje klíčové parametry účinnosti u populace podle původního léčebného záměru v konečné analýze. Kaplanova-Meierova křivka založená na konečné analýze OS je uvedena na obrázku 24. Tato studie u pacientů randomizovaných do skupiny léčené pembrolizumabem prokázala v porovnání s chemoterapií statisticky významná zlepšení OS a ORR. Ohledně PFS mezi pembrolizumabem a chemoterapií žádný statisticky významný rozdíl nebyl.

Tabulka 25: Odpověď na pembrolizumab 200 mg každé 3 týdny ve studii KEYNOTE-045u pacientů s uroteliálním karcinomem, kteří již byli léčeni chemoterapií

• Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s chemoterapií) založen na stratifikovaném Coxově modelu

proporcionálních rizik † Založeno na stratifikovaném log-rank testu ‡ Hodnoceno BICR za využití RECIST 1.1 § Na základě Miettinenovy a Nurminenovy metody ¶ Založeno na pacientech s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzenou úplnou nebo částečnou odpovědí # Na základě Kaplanova-Meierova odhadu

Obrázek 24: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-045 (populace podle původního léčebného záměru)

100

90

Léčebné rameno Výskyt OS v 6 měsících Výskyt OS ve 12 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 64 % 44 % 0,70 (0,57; 0,85) 0,00015

Kontrola 57 % 30 %

80

Celkové přežití (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

Čas v měsících

Počet v riziku

270 226 195 170 148 132 116 105 98 86 80 76 67 52 33 14 7 0 0 0 0

Pembrolizumab: Kontrola

272 234 173 140 109 91 73 62 59 47 42 35 34 24 18 10 4 0 0 0 0

Ve studii KEYNOTE-045 byla provedena analýza u pacientů kteří měli PD-L1 CPS <10 [pembrolizumab: n=186 (69 %) vs. chemoterapie: n=176 (65 %)] nebo ≥ 10 [pembrolizumab: n=74 (27 %) vs. chemoterapie: n=90 (33 %)] v léčebném rameni s pembrolizumabem i v léčebném rameni s chemoterapií (viz tabulka 26).

• Tabulka 26: OS podle exprese PD-L1

• Založeno na konečné analýze † Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s chemoterapií) založen na stratifikovaném Coxově modelu

proporcionálních rizik

Pacienty hlášené výsledky (patient-reported outcomes, PRO) byly hodnoceny pomocí EORTC QLQC30. U pacientů léčených pembrolizumabem byla v porovnání s chemoterapií dle volby zkoušejícího pozorována prodloužená doba do zhoršení celkového zdravotního stavu/kvality života dle EORTC

QLQ-C30 (poměr rizik 0,70; 95% CI 0,55-0,90). Během 15 týdnů následného sledování měli pacienti léčení pembrolizumabem stabilní celkový zdravotní stav/kvalitu života, zatímco u pacientů léčených chemoterapií dle volby zkoušejícího došlo ke zhoršení celkového zdravotního stavu/kvality života. Tyto výsledky je nutno interpretovat v kontextu otevřeného uspořádání studie a musí se tedy brát s opatrností.

KEYNOTE-052: Otevřená studie u pacientů s uroteliálním karcinomem, u kterých není vhodná chemoterapie obsahující cisplatinu Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-052, multicentrické, otevřené studii léčby lokálně pokročilého nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu u pacientů,

• u kterých nebyla vhodná chemoterapie obsahující cisplatinu. Pacienti dostávali pembrolizumab
• v dávce 200 mg každé 3 týdny do vzniku nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění. Léčba mohla pokračovat i po progresi, pokud byl pacient klinicky stabilní a zkoušející měl za to, že z ní má klinický přínos. Pacienti bez progrese onemocnění mohli být léčeni až 24 měsíců. Ze studie byli vyřazeni pacienti s autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi. Vyhodnocení stavu nádoru bylo provedeno 9 týdnů po první dávce, poté se první rok provádělo každých 6 týdnů a následně každých 12 týdnů.

Celkem 370 pacientů s uroteliálním karcinomem, u kterých nebyla chemoterapie obsahující cisplatinu vhodná, mělo tyto výchozí charakteristiky: medián věku 74 let (82 % ve věku 65 nebo vyšším); 77 % byli muži a 89 % běloši a 7 % Asijci. Osmdesát osm procent mělo chorobu M1 a 12 % mělo chorobu M0. Osmdesát pět procent pacientů mělo viscerální metastázy, včetně 21 % s jaterními metastázami. Důvody nevhodnosti cisplatiny zahrnovaly: výchozí clearance kreatininu < 60 ml/min (50 %), výkonnostní stav dle ECOG 2 (32 %), výkonnostní stav dle ECOG 2 a výchozí clearance kreatininu < 60 ml/min (9 %) a jiné (srdeční selhání třídy III, periferní neuropatie stupně 2 nebo vyššího a ztráta sluchu stupně 2 nebo vyššího; 9 %). Devadesát procent pacientů nebylo dosud léčeno a 10 % předtím dostalo adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii založenou na platině. Osmdesát jedno procento mělo primární nádor v dolním traktu a 19 % pacientů mělo primární nádor v horním traktu.

Primárním parametrem hodnocení účinnosti byl ORR hodnocené BICR za využití RECIST 1.1. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly trvání odpovědi, PFS a OS. Tabulka 27 shrnuje klíčové parametry hodnocení účinnosti u populace studie z konečné analýzy založené u všech pacientů na mediánu doby následného sledování 11,4 měsíce (rozmezí: 0,1 až 41,2 měsíce).

Tabulka 27: Odpověď na pembrolizumab 200 mg každé 3 týdny ve studii KEYNOTE-052

• u pacientů s uroteliálním karcinomem, u kterých nebyla chemoterapie obsahující cisplatinu vhodná

• Hodnoceno BICR za využití RECIST 1.1 † Na základě nejlepší odpovědi stabilní onemocnění nebo lepší ‡ Na základě Kaplanových-Meierových odhadů; zahrnuje 84 pacientů s odpovědí trvající

6 měsíců nebo déle

Ve studii KEYNOTE-052 byla provedena analýza u pacientů, kteří měli nádor exprimující PD-L1 s CPS < 10 (n=251; 68%) nebo ≥10 (n=110; 30 %) zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM (viz tabulka 28).

Tabulka 28: ORR a OS podle exprese PD-L1

• BICR s použitím RECIST 1.1

KEYNOTE-361 je randomizovaná, kontrolovaná, otevřená klinická studie fáze III hodnotící pembrolizumab s nebo bez kombinované chemoterapie obsahující platinu (např. buď cisplatina nebo karboplatina s gemcitabinem) oproti chemoterapii v první linii léčby u pacientů s pokročilým anebo metastazujícím uroteliálním karcinomem. Výsledky studie KEYNOTE-361 pro pembrolizumab

• v kombinaci s chemoterapií neprokázaly statisticky významné zlepšení PFS hodnoceného BICR podle RECIST 1.1 (HR 0,78; 95% CI: 0,65; 0,93; hodnota p=0,0033) a OS (HR 0,86; 95% CI: 0,72; 1,02; hodnota p=0,0407) ve srovnání s chemoterapií samotnou. Dle předem stanoveného hierarchického pořadí testování nebylo možné provést žádné formální testy statistické významnosti

• u pembrolizumabu ve srovnání s chemoterapií. Klíčové výsledky účinnosti pembrolizumabu

• v monoterapii u pacientů, u nichž byla zkoušejícím vybrána karboplatina místo cisplatiny jako lepší volba chemoterapie, byly v souladu s výsledky studie KEYNOTE-052. Výsledky účinnosti u pacientů, jejichž nádory vykazují expresi PD-L1 s CPS ≥ 10, byly podobné jako u celkové populace, pro kterou byla jako volba chemoterapie vybrána karboplatina. Viz tabulka 29 a obrázky 25 a 26.

Tabulka 29: Odpověď na pembrolizumab 200 mg každé 3 týdny nebo chemoterapii u pacientůs dosud neléčeným uroteliálním karcinomem, u nichž byla zkoušejícím vybrána karboplatinamísto cisplatiny jako lepší volba chemoterapie ve studii KEYNOTE-361

• Hodnoceno BICR za využití RECIST 1.1 † Na základě Kaplanova-Meierova odhadu

NR = nebylo dosaženo

KEYNOTE-361 (populace podle původního léčebného záměru, volbou karboplatina)

Celkové přežití (%)

Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 54 % 36 % 0,83 (0,65; 1,06) 0,0693 Standard 51 % 29 %

Čas v měsících

Počet v riziku Pembrolizumab: Standard:

KEYNOTE-361 (pacienti s expresí PD-L1 s CPS ≥ 10, populace podle původního léčebného záměru, volbou karboplatina)

Celkové přežití (%)

Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 57 % 39 % 0,82 (0,57; 1,17) 0,1324 Standard 54 % 35 %

Počet v riziku Čas v měsících Pembrolizumab: Standard:

Skvamózní karcinom hlavy a krku KEYNOTE-689: Kontrolovaná studie neoadjuvantní a adjuvantní léčby pacientů s resekovatelným lokálně pokročilým HNSCC Účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-689, randomizované, multicentrické, otevřené studii s aktivním komparátorem provedené u 714 pacientů s resekovatelným lokálně pokročilým (stadium III–IVA) HNSCC. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou léčbu během dvou let léčby nebo se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebyli zařazeni do studie. Randomizace byla stratifikována podle primárního místa nádoru (orofarynx/ústní dutina vs. hrtan vs. hypofarynx), stadia nádoru dle AJCC 8. vydání (III vs. IVA) a stavu PD-L1 (TPS ≥ 50 % vs. TPS < 50 %).

Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen:

• Léčebné rameno A: Neoadjuvantní pembrolizumab v dávce 200 mg po dobu 2 cyklů před chirurgickou resekcí. Do 6 týdnů po chirurgickém výkonu pembrolizumab v dávce 200 mg po dobu 3 cyklů v kombinaci buď s radioterapií + 3 cykly současně podávané cisplatiny v dávce 100 mg/m2 každé 3 týdny u pacientů s patologickými znaky vysokého rizika po chirurgickém výkonu, nebo pouze radioterapií u pacientů bez patologických znaků vysokého rizika po chirurgickém výkonu. Poté následoval pembrolizumab v dávce 200 mg každé 3 týdny po dobu až 12 cyklů.
• Léčebné rameno B: Bez neoadjuvantní léčby před chirurgickým výkonem. Do 6 týdnů po chirurgickém výkonu buď radioterapie + 3 cykly současně podávané cisplatiny v dávce 100 mg/m2 každé 3 týdny u pacientů s patologickými znaky vysokého rizika po chirurgickém výkonu, nebo pouze radioterapie u pacientů bez patologických znaků vysokého rizika po chirurgickém výkonu.

Patologické znaky vysokého rizika jsou definovány přítomností pozitivních okrajů nebo extranodálního rozšíření po chirurgické resekci. Léčba pembrolizumabem pokračovala do progrese onemocnění definované dle RECIST v1.1 hodnocené BICR, do dokončení léčby (17 cyklů), progrese onemocnění znemožňující definitivní

chirurgický výkon, recidivy onemocnění v adjuvantní fázi, progrese onemocnění u pacientů, kteří neprodělali chirurgický výkon nebo měli neúplnou resekci a vstoupili do adjuvantní fáze, nebo do nepřijatelné toxicity. Vyhodnocení stavu nádoru bylo provedeno před operací v 6. týdnu

v neoadjuvantní fázi. Po zahájení adjuvantní fáze bylo vyhodnocení stavu nádoru provedeno 12 týdnů po ukončení RT ± cisplatiny a poté každé 3 měsíce až do konce 3. roku; následně každých 6 měsíců až do konce 5. roku. V léčebném rameni A podstoupilo chirurgický výkon 89 % pacientů oproti 88 % v rameni B. V rameni A obdrželo 29 % pacientů cisplatinu plus radioterapii a 46 % podstoupilo pouze radioterapii. V rameni B obdrželo 40 % pacientů cisplatinu plus radioterapii a 39 % podstoupilo pouze radioterapii.

Z těchto 714 pacientů ve studii KEYNOTE-689 mělo 682 (96 %) nádory s expresí PD-L1 s CPS ≥ 1 zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Výchozí charakteristiky těchto 682 pacientů byly: medián věku 60 let (rozmezí: 22 až 87 let), 33 % ve věku 65 let nebo vyšším; 79 % muži; 78 % běloši, 13 % Asijci a 2,5 % černoši; 43 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1 a 79 % byli bývalí/současní kuřáci. Čtyři procenta pacientů měla HPV-pozitivní nádory a 26 % mělo onemocnění ve stadiu III, 74 % mělo onemocnění ve stadiu IVA.

Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo EFS hodnocené BICR, definované jako doba od randomizace do prvního výskytu kterékoli z následujících příhod: progrese onemocnění znemožňující definitivní chirurgický výkon, lokální nebo vzdálená progrese či recidiva onemocnění, nebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Druhotný primární maligní nádor nebyl považován za příhodu. Dalšími parametry hodnocení účinnosti byly mPR hodnocená BIPR, OS a pCR hodnocená BIPR.

V první předem specifikované průběžné analýze v celkové populaci studie prokázala statisticky významné zlepšení EFS (HR 0,73; 95% CI: 0,58; 0,92; hodnota p 0,00411) u pacientů randomizovaných do ramene léčeného pembrolizumabem v kombinaci s radioterapií se současným podáváním cisplatiny nebo bez ní ve srovnání s pacienty randomizovanými do ramene léčeného radioterapií se současným podáváním cisplatiny nebo bez ní. V průběžné analýze nebylo OS formálně testováno. Tabulka 30 shrnuje klíčové výsledky účinnosti pro předem stanovenou podskupinu pacientů, jejichž nádory exprimovaly PD-L1 s CPS ≥ 1 při mediánu doby sledování 27,0 měsíce

• (rozmezí: 0,5 až 66,5 měsíce). Obrázky 27 a 28 zobrazují Kaplanovy-Meierovy křivky pro EFS a OS.

Tabulka 30: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-689 u pacientů s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1)

• Z metody odhadu limitu produktu (Kaplanova-Meierova) pro cenzorovaná data

† Založeno na Coxově regresním modelu s Efronovou metodou vázání údajů s léčbou jako kovariátou

stratifikovanou dle primárního místa nádoru a stadia nádoru

‡ Jednostranná hodnota p na základě log-rank testu stratifikovaného dle primárního místa nádoru a stadia

nádoru: ve srovnání s hranicí jednostranné hodnoty p 0,0124 NR = nebylo dosaženo

Obrázek 27: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez příhody podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-689 u pacientů s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1)

Léčebné rameno HR (95% CI) Pembrolizumab 0,70 (0,55; 0,89) SoC

Přežití bez příhody(%)

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab SoC

Obrázek 28: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-689 u pacientů s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1)

Léčebné rameno HR (95% CI) Pembrolizumab 0,72 (0,56; 0,94) SoC

Celkové přežití(%)

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab SoC

KEYNOTE-048: Kontrolovaná studie monoterapie a kombinované terapie u dosud neléčených pacientů s HNSCC s recidivujícím nebo metastazujícím onemocněním Účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-048, multicentrické, randomizované, otevřené studii s aktivním komparátorem u pacientů s histologicky potvrzeným metastazujícím nebo recidivujícím HNSCC ústní dutiny, hltanu nebo hrtanu, kteří dosud nebyli na recidivující nebo metastazující onemocnění systémově léčeni, a u nichž se mělo za to, že je lokální terapií nelze léčit. Pacienti s nazofaryngeálním karcinomem, aktivním autoimunitním onemocněním vyžadujícím během dvou let systémovou léčbu nebo se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebyli do studie zařazeni. Randomizace byla stratifikována podle nádorové exprese PD-L1 (TPS ≥ 50 % nebo < 50 %), statutu HPV (pozitivní nebo negativní) a výkonnostního stavu dle ECOG (0 vs. 1). Pacienti byli randomizováni v poměru 0.0.0.0::1 do jedné z následujících léčebných skupin:

• Pembrolizumab v dávce 200 mg každé 3 týdny
• Pembrolizumab v dávce 200 mg každé 3 týdny, karboplatina AUC 5 mg/ml/min každé 3 týdny nebo cisplatina v dávce 100 mg/m2 každé 3 týdny a 5-FU v dávce 1 000 mg/m2/den 4 dny kontinuálně každé 3 týdny (maximálně 6 cyklů platiny a 5-FU)
• cetuximab v dávce 400 mg/m2 nasycovací dávka, poté 250 mg/m2 jednou týdně, karboplatina AUC 5 mg/ml/min každé 3 týdny nebo cisplatina v dávce 100 mg/m2 každé 3 týdny a 5-FU v dávce 1 000 mg/m2/den 4 dny kontinuálně každé 3 týdny (maximálně 6 cyklů platiny a 5-FU)

Léčba pembrolizumabem pokračovala do zkoušejícím stanovené progrese onemocnění definované dle RECIST 1.1, nepřijatelné toxicity nebo po dobu maximálně 24 měsíců. Podávání pembrolizumabu po progresi onemocnění definované dle RECIST bylo povoleno, pokud byl pacient klinicky stabilní a zkoušející měl za to, že léčba bude mít klinický prospěch. Vyhodnocení stavu nádoru bylo prováděno v 9. týdnu a pak každých 6 týdnů během prvního roku, následně každých 9 týdnů do uplynutí 24 měsíců. Z 882 pacientů ve studii KEYNOTE-048 mělo 754 (85 %) nádory s expresí PD-L1 s CPS ≥ 1 zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Výchozí charakteristiky u hodnocených 754 pacientů zahrnovaly: medián věku 61 let (rozmezí: 20 až 94 let); 36 % ve věku 65 nebo vyšším; 82 % muži; 74 % běloši a 19 % Asijci; 61 % výkonnostní stav dle ECOG 1 a 77 % bývalí/současní kuřáci. Charakteristiky nemoci byly: 21 % HPV pozitivní a 95 % mělo onemocnění ve stadiu IV (stadium IVa 21 %, stadium IVb 6 % a stadium IVc 69 %).

Primárními parametry hodnocení účinnosti byly OS a PFS (hodnoceno BICR podle RECIST 1.1). Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u všech pacientů randomizovaných do skupiny léčené pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií v porovnání se standardní léčbou (HR 0,72; 95% CI 0,60 – 0,87) a u pacientů, jejichž nádory exprimovaly PD-L1 s CPS ≥ 1, randomizovaných do skupiny léčené pembrolizumabem v monoterapii v porovnání se standardní léčbou. Tabulky 31 a 32 shrnují klíčové výsledky účinnosti pembrolizumabu u pacientů, jejichž nádory exprimovaly PD-L1 s CPS ≥ 1, ve studii KEYNOTE-048 při konečné analýze provedené po mediánu sledování 13 měsíců

• u pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií a po mediánu sledování 11,5 měsíce

• u pembrolizumabu v monoterapii. Kaplanovy-Meierovy křivky OS založené na konečné analýze jsou uvedeny na obrázcích 29 a 30.

Tabulka 31: Výsledky účinnosti pembrolizumabu plus chemoterapie ve studii KEYNOTE-048s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1)

• Cetuximab, platina a 5-FU † Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik ‡ Založeno na stratifikovaném log-rank testu § Odpověď: nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď ¶ Na základě Miettinenovy a Nurminenovy metody stratifikované podle ECOG (0 vs. 1), statutu

HPV (pozitivní vs. negativní) a statutu PD-L1 (silně pozitivní vs. nikoli silně pozitivní)

Obrázek 29: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití u pembrolizumabu plus chemoterapie ve studii KEYNOTE-048 s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1)

Celkové přežití (%)

100

Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p

Pembrolizumab + Chemo 55% 31% 0,65 (0,53; 0,80) 0,00002 Standard 44% 17%

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Čas v měsících

Počet v riziku

242 197 144 109 84 70 52 29 5 0 0

Pembrolizumab + Chemo:

Standard:

235 191 122 83 54 35 17 5 1 0 0

Tabulka 32: Výsledky účinnosti pembrolizumabu v monoterapii ve studii KEYNOTE-048s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1)

• Cetuximab, platina a 5-FU † Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik ‡ Založeno na stratifikovaném log-rank testu

§ Odpověď: nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď ¶ Na základě Miettinenovy a Nurminenovy metody stratifikované podle ECOG (0 vs. 1), statutu

HPV (pozitivní vs. negativní) a statutu PD-L1 (silně pozitivní vs. nikoli silně pozitivní)

Obrázek 30: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití u pembrolizumabu v monoterapii ve studii KEYNOTE-048 s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1)

100

Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 50% 29% 0,74 (0,61; 0,90) 0,00133

Standard 44% 17%

90

80

70

60

Celkové přežití (%)

50

40

30

20

10

0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Čas v měsících

Počet v riziku

257 197 152 110 91 70 43 21 13 1 0

Pembrolizumab: Standard:

255 207 131 89 59 40 21 9 5 0 0

Ve studii KEYNOTE-048 byla u pacientů, jejichž nádor exprimoval PD-L1 s CPS ≥ 20, provedena analýza [pembrolizumab plus chemoterapie: n=126 (49 %) vs. standardní léčba: n=110 (43 %) a pembrolizumab v monoterapii: n=133 (52 %) vs. standardní léčba: n=122 (48 %)] (viz tabulka 33).

• Tabulka 33: Výsledky účinnosti pembrolizumabu plus chemoterapie a pembrolizumabu

• v monoterapii podle exprese PD-L1 ve studii KEYNOTE-048 (CPS ≥ 20)

• Cetuximab, platina a 5-FU † Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik ‡ Založeno na stratifikovaném log-rank testu § Odpověď: nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď

Ve studii KEYNOTE-048 byla u pacientů, jejichž nádor exprimoval PD-L1 s CPS ≥ 1 až < 20, provedena exploratorní analýza podskupiny [pembrolizumab plus chemoterapie: n=116 (45 %) vs. standardní léčba: n=125 (49 %) a pembrolizumab v monoterapii: n=124 (48 %) vs. standardní léčba: n=133 (52 %)] (viz tabulka 34).

• Tabulka 34: Výsledky účinnosti pembrolizumabu plus chemoterapie a pembrolizumabu

• v monoterapii podle exprese PD-L1 ve studii KEYNOTE-048 (CPS ≥ 1 až < 20)

• Cetuximab, platina a 5-FU

† Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik ‡ Odpověď: nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď

NR = nebylo dosaženo

KEYNOTE-040: Kontrolovaná studie u pacientů s HNSCC, kteří byli dříve léčeni chemoterapií obsahující platinu Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-040, v multicentrické, otevřené, randomizované, kontrolované studii u pacientů s histologicky potvrzeným recidivujícím nebo metastazujícím HNSCC ústní dutiny, hltanu nebo hrtanu, u kterých došlo k progresi onemocnění během nebo po chemoterapii obsahující platinu podávanou jako součást indukční, souběžné nebo adjuvantní terapie a kteří nebyli vhodní pro lokální terapii s kurativním záměrem. Pacienti byli stratifikováni dle exprese PD-L1 (TPS ≥ 50%), HPV a výkonnostního stavu dle ECOG a poté randomizováni (1:1) do skupin léčených pembrolizumabem 200 mg každé 3 týdny (n=247) nebo na jeden ze tří standardních postupů léčby (n=248): methotrexát 40 mg/m2 jednou týdně (n=64), docetaxel 75 mg/m2 jednou za tři týdny (n=99), nebo cetuximab 400 mg/m2nasycovací dávka a poté 250 mg/m2 jednou týdně (n=71). Léčba mohla pokračovat při progresi, pokud byl pacient klinicky stabilní a dle zkoušejícího měl klinický benefit z léčby. Do studie nebyli zařazeni pacienti s nazofaryngeálním karcinomem, aktivním autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo

systémovou terapii během 2 let léčby, se zdravotním stavem vyžadující imunosupresi nebo dříve léčení 3 nebo více systémovými režimy pro recidivující a/nebo metastazující HNSCC. Hodnocení nádoru bylo provedeno po 9 týdnech, poté každých 6 týdnů do 52. týdne a následně každých 9 týdnů do 24 měsíců.

Z 495 pacientů ve studii KEYNOTE-040 mělo 129 pacientů (26 %) nádory s expresí PD-L1 s TPS ≥ 50 % zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Výchozí charakteristiky těchto 129 pacientů zahrnovaly: medián věku 62 let (40 % ve věku 65 let nebo starší); 81 % muži; 78 % běloši, 11 % Asijci a 2 % černoši; 23 % s výkonnostním stavem dle ECOG 0, u 77 % s 1; a 19 % s HPV pozitivními tumory. Šedesát sedm procent (67 %) pacientů mělo onemocnění M1 a většina měla onemocnění ve stadiu IV (stadium IV 32 %, stadium IVa 14 %, stadium IVb 4 % a stadium IVc 44 %). Šestnáct procent (16 %) pacientů mělo progresi onemocnění po neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii obsahující platinu a 84 % dostalo 1-2 předchozí systémové režimy léčby pro metastatické onemocnění.

Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo OS u populace podle původního léčebného záměru (ITT). Výsledky počátečních analýz vedly k HR u OS 0,82 (95% CI: 0,67; 1,01) s jednostrannou hodnotou p 0,0316. Medián OS byl u pembrolizumabu 8,4 měsíce ve srovnání se 7,1 měsíce u standardní léčby. Tabulka 35 shrnuje klíčové parametry účinnosti u populace s TPS ≥ 50 %. Kaplanova-Meierova křivka OS pro populaci s TPS ≥ 50 % je znázorněna na obrázku 31.

Tabulka 35: Účinnost pembrolizumabu 200 mg každé 3 týdny u pacientů s HNSCC s TPS≥50 %ve studii KEYNOTE-040, kteří byli již dříve léčeni chemoterapií obsahující platinu

• Methotrexát, docetaxel nebo cetuximab

† Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání se standardní léčbou) založen na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik ‡ Jednostranná hodnota p na základě log-rank testu § Vyhodnoceno BICR za využití kritérií RECIST 1.1 ¶ Na základě Miettinenovy a Nurminenovy metody # Založeno na pacientech s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzenou úplnou nebo částečnou odpovědí Þ Na základě Kaplanova-Meierova odhadu

Obrázek 31: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-040 u pacientů s expresí PD-L1 (TPS≥50 %)

100

90

80

OS %

70

60

50

40

30

Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících HR (95% CI) hodnota p

Pembrolizumab 47 % 0,53 (0,35; 0,81) 0,00136

Standardní léčba 25 %

20

10

Počet v riziku

Pembrolizumab:

Standardní léčba

0

0 5 10 15 20 25

Čas v měsících

• 64 49 35 19 7 1

• 65 38 22 9 2 0

Renální karcinom Studie KEYNOTE-426: Kontrolovaná studie kombinované terapie s axitinibem u dosud neléčených pacientů s renálním karcinomem Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s axitinibem byla hodnocena ve studii KEYNOTE-426, randomizované, multicentrické, otevřené, aktivním komparátorem kontrolované studii provedené

• u pacientů s pokročilým renálním karcinomem se světlobuněčnou komponentou, bez ohledu na stav nádorové exprese PD-L1 a kategorii rizikových skupin dle International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). Tato studie vyloučila pacienty s autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi. Randomizace byla stratifikována podle kategorie rizika (příznivé versus střední versus vysoké) a geografické oblasti (Severní Amerika versus západní Evropa versus „zbytek světa“). Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen:

• pembrolizumab v dávce 200 mgintravenózně každé 3 týdny v kombinaci s axitinibem v dávce 5 mg perorálně, dvakrát denně. Pacientům, kteří snášeli axitinib v dávce 5 mg dvakrát denně ve dvou po sobě jdoucích léčebných cyklech (tj. 6 týdnů) bez nežádoucích příhod stupně > 2 souvisejících s léčbou axitinibem a s krevním tlakem dobře zvládaným na ≤ 150/90 mm Hg, bylo umožněno zvýšit dávku axitinibu na 7 mg dvakrát denně. Podle stejných kritérií bylo povoleno zvýšení dávky axitinibu na 10 mg dvakrát denně. Podávání axitinibu mohlo být přerušeno nebo dávka snížena na 3 mg dvakrát denně a následně na 2 mg dvakrát denně k omezení toxicity.

• sunitinib v dávce 50 mg perorálně, jednou denně po 4 týdny a poté 2 týdny bez léčby.

Léčba pembrolizumabem a axitinibem pokračovala do progrese onemocnění definované podle RECIST v1.1 ověřené BICR nebo potvrzené zkoušejícím, nepřijatelné toxicity nebo,

• u pembrolizumabu, po dobu maximálně 24 měsíců. Podávání pembrolizumabu a axitinibu po progresi onemocnění definované podle RECIST bylo povoleno, pokud byl pacient klinicky stabilní a zkoušející měl za to, že má z léčby klinický přínos. Vyhodnocení stavu nádoru bylo provedeno při vstupu, po randomizaci ve 12. týdnu, a pak se provádělo každých 6 týdnů do 54. týdne a následně každých 12 týdnů. Bylo randomizováno celkem 861 pacientů. Charakteristiky studované populace byly: medián věku

• 62 let (rozmezí: 26 až 90 let); 38 % věk 65 nebo vyšší; 73 % muži; 79 % běloši a 16 % Asijci; 80 % mělo výkonnostní skóre dle Karnofskyho (Karnofsky Performance Score – KPS) 90-100 a 20 % mělo KPS 70-80; distribuce pacientů podle kategorií rizika podle IMDC byla 31 % příznivé, 56 % střední a 13 % vysoké.

Primárními parametry hodnocení účinnosti byly OS a PFS (hodnoceno BICR pomocí RECIST 1.1). Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly ORR a trvání odpovědi, hodnoceno BICR pomocí RECIST 1.1. Tato studie v předem specifikované průběžné analýze u pacientů randomizovaných do ramene léčeného pembrolizumabem v kombinaci v porovnání se sunitinibem prokázala statisticky významné zlepšení OS (HR 0,53; 95% CI 0,38; 0,74; hodnota p = 0,00005) a PFS (HR 0,69; 95% CI 0,56; 0,84; hodnota p = 0,00012). Tabulka 36 shrnuje klíčové parametry účinnosti a obrázky 32 a 33 ukazují Kaplanovy-Meierovy křivky OS a PFS založené na konečné analýze s mediánem doby sledování 37,7 měsíce.

Tabulka 36: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-426

• Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik † Nominální hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu ‡ Hodnoceno BICR s využitím kritérií RECIST 1.1 § Založeno na pacientech s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzenou úplnou nebo částečnou odpovědí ¶ Nominální hodnota p založená na Miettinenově a Nurminenově metodě stratifikované podle rizikové skupiny IMDC

a geografické oblasti. V předem specifikované průběžné analýze ORR (medián doby sledování 12,8 měsíce) bylo pro ORR dosaženo statisticky významné superiority při srovnání pembrolizumabu plus axitinibu se sunitinibem, hodnota p < 0,0001

Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu

NA = není k dispozici

Obrázek 32: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-426 (populace podle původního léčebného záměru)

Celkové přežití (%)

Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS ve 36 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab + Axitinib 90 % 63 % 0,73 (0,60; 0,88) 0,00062 Sunitinib 79 % 54 %

Čas v měsících

Počet v riziku Pembrolizumab + Axitinib Sunitinib

Obrázek 33: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-426 (populace podle původního léčebného záměru)

Léčebné rameno Výskyt PFS ve 12 měsících Výskyt PFS ve 36 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab + Axitinib 60 % 29 % 0,68 (0,58; 0,80) <0,00001 Sunitinib 47 % 15 %

Přežití bez progrese nemoci (%)

Čas v měsících

Počet v riziku Pembrolizumab + Axitinib Sunitinib

Ve studii KEYNOTE-426 byly provedeny analýzy podskupin u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 1 [kombinace pembrolizumab/axitinib: n=243 (56 %) vs. sunitinib: n=254 (59 %)] a CPS < 1 [kombinace pembrolizumab/axitinib: n=167 (39 %) vs. sunitinib: n=158 (37 %)]. Přínosy ohledně OS a PFS byly pozorovány bez ohledu na úroveň exprese PD-L1.

Studie KEYNOTE-426 nebyla prováděna s cílem vyhodnotit účinnost v jednotlivých podskupinách.

• Tabulka 37 shrnuje měřítka účinnosti podle kategorie rizika podle IMDC na základě konečné analýzy OS při mediánu sledování 37,7 měsíce.

• Tabulka 37: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-426 podle kategorie rizika podle IMDC

• n (%) pro kategorie příznivého, středního a vysokého rizika u pembrolizumabu/axitinibu vs. sunitinib byly: 138 (32 %)

vs. 131 (31 %); 238 (55 %) vs. 246 (57 %); resp. 56 (13 %) vs. 52 (12 %)

KEYNOTE-581 (CLEAR): Kontrolovaná studie kombinované terapie s lenvatinibem u dosud neléčených pacientů s RCC Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s lenvatinibem v první linii léčby byla hodnocena ve studii KEYNOTE-581 (CLEAR), což byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie provedená

• u 1 069 pacientů s pokročilým RCC se světlobuněčnou komponentou zahrnující další histologické rysy, jako je sarkomatoidní a papilární. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na stav exprese PD-L1

• v nádoru. Studie vyloučila pacienty s aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi. Randomizace byla stratifikována podle geografické oblasti (Severní Amerika versus západní Evropa versus „zbytek světa“) a prognostických skupin Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (příznivá versus střední versus špatná). Pacienti byli randomizováni (0.0.0.0::1) do jednoho z následujících léčebných ramen:

• pembrolizumab v dávce 200 mg intravenózně každé 3 týdny po dobu až 24 měsíců v kombinaci s lenvatinibem v dávce 20 mg perorálně jednou denně.

• lenvatinib v dávce 18 mg perorálně jednou denně v kombinaci s everolimem v dávce 5 mg perorálně jednou denně.

• sunitinib v dávce 50 mg perorálně jednou denně po dobu 4 týdnů, poté vysazen na 2 týdny.

Léčba pokračovala do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění stanovené zkoušejícím a potvrzené BICR za využití RECIST 1.1. Podávání pembrolizumabu s lenvatinibem bylo povoleno po progresi onemocnění definované dle RECIST, pokud byl pacient klinicky stabilní a zkoušející měl za to, že má z léčby klinický přínos. Podávání pembrolizumabu trvalo maximálně 24 měsíců; nicméně léčba lenvatinibem mohla pokračovat i po 24 měsících. Vyhodnocení stavu nádoru se provedlo při zařazení a poté se provádělo každých 8 týdnů.

U hodnocené populace (355 pacientů v rameni léčeném pembrolizumabem s lenvatinibem a 357

• v rameni léčeném sunitinibem) byly výchozí charakteristiky následující: medián věku 62 let (rozmezí: 29 až 88 let), 41 % ve věku 65 let nebo vyšším; 74 % muži; 75 % běloši, 21 % Asijci, 1 % černoši a 2 % jiné rasy; 17 % pacientů mělo výchozí KPS 70 až 80 a 83 % pacientů mělo výchozí KPS 90 až 100; distribuce pacientů podle kategorií rizika dle IMDC byla 33 % v příznivé, 56 % ve střední a 10 % ve vysoké a podle prognostických skupin dle MSKCC bylo 27 % v příznivé, 64 % ve střední a 9 % ve špatné. Metastatické onemocnění bylo přítomno u 99 % pacientů a lokálně pokročilé onemocnění bylo přítomno u 1 % pacientů. Nejčastějšími místy metastáz u pacientů byly plíce (69 %), lymfatické uzliny (46 %) a kost (26 %).

Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo PFS založené na BICR za využití RECIST 1.1. Klíčové sekundární parametry hodnocení účinnosti zahrnovaly OS a ORR. Studie prokázala statisticky významné zlepšení PFS (HR 0,39; 95% CI 0,32; 0,49; hodnota p < 0,0001), OS (HR 0,66; 95% CI 0,49; 0,88; hodnota p 0,0049) a ORR (71 %; [95% CI 66; 76] vs. 36 %; [95% CI 31; 41]; hodnota p < 0,0001) u pacientů randomizovaných do ramene léčeného pembrolizumabem v kombinaci s lenvatinibem v porovnání se sunitinibem při předem specifikované průběžné analýze s mediánem

doby sledování přežití 26,5 měsíce a mediánem doby trvání léčby pembrolizumabem plus lenvatinibem 17,0 měsíce. Primární analýza OS nebyla upravena tak, aby počítala s následnými léčbami. Výsledky účinnosti ze studie KEYNOTE-581 (CLEAR) při konečné analýze specifikované protokolem s mediánem doby sledování 49,4 měsíce jsou shrnuty v tabulce 38 a na obrázcích 34 a 35. Výsledky PFS byly u předem specifikovaných podskupin, prognostických skupin dle MSKCC a stavu exprese PD-L1 v nádoru konzistentní. Výsledky účinnosti podle prognostické skupiny dle MSKCC jsou shrnuty v tabulce 39.

Tabulka 38: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-581 (CLEAR)

• Primární analýzaPFS zahrnovala cenzorování pro novou protinádorovou léčbu. Výsledky PFS s cenzorováním pro novou protinádorovou léčbu a bez cenzorování byly konzistentní

† Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik ‡ Nominální hodnota p, dvoustranná, založená na stratifikovaném log-rank testu

Odpověď: nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď

§

Nominální dvoustranná hodnota p založená na stratifikovaném Cochranově-Mantelově-Haenszelově (CMH) testu. V dřívější, předem specifikované konečné analýze ORR (medián doby sledování 17,3 měsíce) bylo dosaženo statisticky významné superiority u ORR při porovnávání pembrolizumabu plus lenvatinibu se sunitinibem, (poměr šancí: 3,84 [95% CI: 2,81; 5,26], hodnota p < 0,0001)

¶

Založeno na Kaplanových-Meierových odhadech NR = nebylo dosaženo

Konečná analýza OS nebyla upravena tak, aby počítala s následnými léčbami, přičemž 195/357 (54,6 %) pacientů v rameni se sunitinibem a 56/355 (15,8 %) pacientů v rameni s pembrolizumabem plus lenvatinibem dostávalo následnou anti-PD-1/PD-L1 léčbu.

Obrázek 34: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-581 (CLEAR)

Přežití bez progrese nemoci (%)

Léčebné rameno Výskyt PFS ve 24 měsících Výskyt PFS ve 36 měsících HR (95% CI) Pembrolizumab + Lenvatinib 49 % 37 % 0,47 (0,38; 0,57) Sunitinib 23 % 18 %

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab + Lenvatinib Sunitinib

Obrázek 35: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-581 (CLEAR)

Celkové přežití (%)

Léčebné rameno Výskyt OS ve 24 měsících Výskyt OS ve 36 měsících HR (95% CI) Pembrolizumab + Lenvatinib 80 % 66 % 0,79 (0,63; 0,99) Sunitinib 70 % 60 %

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab + Lenvatinib Sunitinib

Studie KEYNOTE-581 (CLEAR) nebyla navržena tak, aby se vyhodnotila účinnost u jednotlivých podskupin.

Analýzy podskupin byly provedeny dle prognostické skupiny dle MSKCC.

• Tabulka 39 shrnuje parametry účinnosti podle prognostické skupiny dle MSKCC založené na konečné analýze OS při mediánu doby sledování 49,4 měsíce.

Tabulka 39: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-581 (CLEAR) podle prognostické skupinydle MSKCC

• Medián sledování: 49,4 měsíce (uzávěrka dat – 31. července 2022)

KEYNOTE-B61: Otevřená jednoramenná studie fáze II Další údaje jsou k dispozici z otevřené jednoramenné studie fáze II KEYNOTE-B61 léčby pembrolizumabem (v dávce 400 mg každých 6 týdnů) v kombinaci s lenvatinibem (v dávce 20 mg jednou denně) v první linii u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím RCC s nesvětlobuněčnou histologií (n=158), zahrnujícím v 59 % papilární, v 18 % chromofobní, ve 4 % translokační, v 1 % medulární, ve 13 % neklasifikovaný a v 6 % jiný typ karcinomu. ORR byl 50,6 % (95% CI: 42,6; 58,7) a medián doby trvání odpovědi byl 19,5 měsíce (95% CI: 15,3; NR).

KEYNOTE-564: Placebem kontrolovaná studie adjuvantní léčby pacientů s resekovaným RCC Účinnost pembrolizumabu v adjuvantní léčbě RCC byla hodnocena ve studii KEYNOTE-564, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 994 pacientů se zvýšeným rizikem rekurence, definovaným jako střední až vysoké nebo vysoké riziko, nebo stadiem M1 bez známek onemocnění (NED). Kategorie středního až vysokého rizika zahrnovala: pT2 se stupněm 4 nebo sarkomatoidními rysy; pT3, jakýkoli stupeň bez postižení uzlin (N0) nebo vzdálených metastáz (M0). Kategorie vysokého rizika zahrnovala: pT4, jakýkoli stupeň N0 a M0; jakékoli pT, jakýkoli stupeň s postižením uzlin a M0. Kategorie M1 NED zahrnovala pacienty s metastatickým onemocněním, kteří podstoupili kompletní resekci primárních a metastatických lézí. Pacienti museli podstoupit částečnou nefroprotektivní nebo radikální kompletní nefrektomii (a kompletní resekci solidních, izolovaných, metastatických lézí měkkých tkání u účastníků z M1 NED) s negativními chirurgickými okraji po dobu ≥ 4 týdnů před screeningem. Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi. Pacienti s RCC se světlobuněčnou komponentou byli randomizováni (1:1) k podávání pembrolizumabu v dávce 200 mg každé 3 týdny (n=496) nebo placeba (n=498) po dobu až 1 roku do rekurence onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována podle stavu metastáz (M0, M1 NED) a v rámci skupiny M0 byla dále stratifikována podle výkonnostního stavu dle ECOG (0,1) a geografické oblasti (USA, mimo USA). Počínaje randomizací podstupovali pacienti vyšetření zobrazovacími metodami každých 12 týdnů po dobu prvních 2 let, poté každých 16 týdnů od 3. do 5. roku a poté každých 24 týdnů každý rok.

U 994 pacientů byly výchozí charakteristiky: medián věku 60 let (rozmezí: 25 až 84 let), 33 % věk 65 let nebo vyšší; 71 % muži; a 85 % výkonnostní stav dle ECOG 0 a 15 % výkonnostní stav dle ECOG 1. Devadesát čtyři procent bylo N0; 83 % nemělo žádné sarkomatoidní rysy; 86 % bylo pT2 se stupněm 4 nebo sarkomatoidními rysy nebo pT3; 8 % bylo pT4 nebo s postižením uzlin; a 6 % bylo M1 NED. Výchozí charakteristiky a demografické údaje byly obecně srovnatelné mezi léčebnými rameny s pembrolizumabem a placebem.

Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo přežití bez známek onemocnění (DFS - disease-free survival) hodnocené zkoušejícím. Klíčovým sekundárním parametrem hodnocení bylo OS. Studie prokázala statisticky významné zlepšení DFS a OS u pacientů randomizovaných do ramene

s pembrolizumabem ve srovnání s placebem. Při předem specifikované průběžné analýze s mediánem doby sledování 23,9 měsíce byl HR pro DFS 0,68 (95% CI 0,53; 0,87; hodnota p = 0,0010). Výsledky účinnosti s mediánem doby sledování 55,8 měsíce jsou shrnuty v tabulce 40 a obrázcích 36 a 37.

Tabulka 40: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-564

• Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik † Jednostranná hodnota p založena na stratifikovaném log-rank testu

NR = nebylo dosaženo

Obrázek 36: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez známek onemocnění podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-564 (populace podle původního léčebného záměru)

Přežití bez známek onemocnění (%)

Léčebné rameno Výskyt DFS ve 24 měsících Výskyt DFS ve 48 měsících HR (95% CI) Pembrolizumab 78 % 65 % 0,72 (0,59; 0,87) Placebo 67 % 57 %

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab Placebo

Obrázek 37: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-564 (populace podle původního léčebného záměru)

Celkové přežití (%)

Léčebné rameno Výskyt OS ve 24 měsících Výskyt OS ve 48 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 96 % 91 % 0,62 (0,44; 0,87) 0,0024 Placebo 94 % 86 %

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab Placebo

MSI-H nebo dMMR nádory Kolorektální karcinom KEYNOTE-177: Kontrolovaná studie u pacientů s MSI-H nebo dMMR CRC, kteřídosud nebyli léčeni pro metastazující onemocnění Účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-177, což byla multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivním komparátorem kontrolovaná studie, která zahrnovala pacienty s dosud neléčeným metastazujícím MSI-H nebo dMMR CRC. MSI nebo MMR (systém opravy chybného párování bází - mismatch repair) stav nádoru byl určen lokálně pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) nebo ICH, v tomto pořadí. Pacienti s autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebyli zařazeni.

Pacienti byli randomizováni (1:1) do skupiny léčené pembrolizumabem v dávce 200 mg intravenózně každé 3 týdny nebo následujícími chemoterapeutickými režimy dle volby zkoušejícího podávanými intravenózně každé 2 týdny:

• mFOLFOX6 (oxaliplatina, leukovorin a FU) nebo mFOLFOX6 v kombinaci buď s bevacizumabem, nebo cetuximabem: Oxaliplatina v dávce 85 mg/m2, leukovorin v dávce 400 mg/m2 (nebo levoleukovorin v dávce 200 mg/m2) a FU v dávce 400 mg/m2 podané jako bolus 1. den, následované FU v dávce 2 400 mg/m2 během 46 - 48 hodin. Bevacizumab v dávce 5 mg/kg bw 1. den, nebo cetuximab v dávce 400 mg/m2 v první infuzi, pak 250 mg/m2 týdně.

• FOLFIRI (irinotekan, leukovorin a FU) nebo FOLFIRI v kombinaci buď s bevacizumabem, nebo cetuximabem: Irinotekan v dávce 180 mg/m2, leukovorin v dávce 400 mg/m2 (nebo levoleukovorin v dávce 200 mg/m2) a FU v dávce 400 mg/m2 podané jako bolus 1. den, následované FU v dávce 2 400 mg/m2 během 46 - 48 hodin. Bevacizumab v dávce 5 mg/kg bw 1. den, nebo cetuximab v dávce 400 mg/m2 v první infuzi, pak v dávce 250 mg/m2 týdně.

Léčba pembrolizumabem pokračovala do progrese onemocnění definované dle RECIST 1.1 stanovené zkoušejícím nebo do nepřijatelné toxicity. Pacienti léčení pembrolizumabem bez progrese onemocnění mohli být léčení až 24 měsíců. Vyhodnocení stavu nádoru se provádělo každých 9 týdnů. Pacientům

randomizovaným k léčbě chemoterapií byl v době progrese onemocnění nabídnut pembrolizumab. Celkem bylo zařazeno 307 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě pembrolizumabem (n=153) nebo chemoterapií (n=154). Výchozí charakteristiky těchto pacientů byly následující: medián věku

• 63 let (rozmezí: 24 až 93 let), 47 % ve věku 65 let nebo starší; 50 % muži; 75 % běloši a 16 % Asijci; stav výkonnosti dle ECOG 0 u 52 % a 1 u 48 % pacientů. Stav mutace: 25 % BRAF V600E, 24 % KRAS/NRAS. Ze 143 pacientů, kterým byla podávána chemoterapie, 56 % dostalo mFOLFOX6 s nebo bez bevacizumabu nebo cetuximabu a 44 % dostalo FOLFIRI s nebo bez bevacizumabu nebo cetuximabu.

Primárními parametry hodnocení účinnosti byly PFS, hodnocené BICR pomocí RECIST 1.1, a OS. Sekundárními parametry hodnocení byly ORR a trvání odpovědi. Studie prokázala statisticky významné zlepšení PFS (HR 0,60; 95% CI 0,45; 0,80; hodnota p 0,0002) u pacientů randomizovaných

do ramene s pembrolizumabem ve srovnání s chemoterapií v předem specifikované konečné analýze PFS. V konečné analýze OS, ve které 60 % pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě chemoterapií, přešlo na následnou anti-PD-1/PD-L1 léčbu, včetně pembrolizumabu, nebyl statisticky významný

rozdíl mezi pembrolizumabem a chemoterapií. Tabulka 41 shrnuje klíčová měřítka účinnosti a obrázky 38 a 39 ukazují Kaplanovy-Meierovy křivky pro aktualizované PFS a OS na základě konečné analýzy s mediánem doby sledování 38,1 měsíce (rozmezí: 0,2 až 58,7 měsíce).

Tabulka 41: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-177

• S dalšími 12 měsíci sledování po předem specifikované konečné analýze PFS † Založeno na Coxově regresním modelu ‡ Hodnota p je nominální § Není statisticky významné po úpravě pro multiplicitu ¶ na základě Kaplanova-Meierova odhadu

NR = nebylo dosaženo

Obrázek 38: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-177 (populace podle původního léčebného záměru)

Léčebné rameno Výskyt PFS ve 24 měsících Výskyt PFS ve 36 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 48 % 42 % 0,59 (0,45; 0,79) 0,0001 Chemoterapie 20 % 11 %

Přežití bez progrese nemoci (%)

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab Chemoterapie

Obrázek 39: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-177 (populace podle původního léčebného záměru)

Léčebné rameno Výskyt OS ve 24 měsících Výskyt OS ve 36 měsících HR (95% CI) hodnota p* Pembrolizumab 68 % 61 % 0,74 (0,53; 1,03) 0,0359 Chemoterapie 60 % 50 %

Celkové přežití (%)

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab Chemoterapie

• Není statisticky významné po úpravě pro multiplicitu

KEYNOTE-164: Otevřená studie u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím MSI-H nebo dMMR CRC, kteří již dříve byli léčeni Účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-164, což byla multicentrická, nerandomizovaná, otevřená multikohortová studie fáze II, která zahrnovala pacienty s neresekovatelným nebo metastazujícím MSI-H nebo dMMR CRC, který progredoval po předchozí terapii založené na fluorpyrimidinech v kombinaci s irinotekanem a/nebo oxaliplatinou.

Pacienti dostávali pembrolizumab v dávce 200 mg každé 3 týdny do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění. Klinicky stabilním pacientům s počátečním průkazem progrese onemocnění bylo povoleno pokračovat v léčbě do potvrzení progrese. Pacienti bez progrese onemocnění byli léčeni po dobu až 24 měsíců (až 35 cyklů). Stav nádoru se vyhodnocoval každých 9 týdnů.

U 124 pacientů zařazených do studie KEYNOTE-164 byly výchozí charakteristiky následující: medián věku 56 let (35 % ve věku 65 let nebo starší); 56 % muži; 68 % běloši, 27 % Asijci; 41 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 59 % 1. Dvanáct procent pacientů mělo mutace BRAF a 36 % mělo mutace RAS; u 39 % nebyly stanoveny mutace BRAF a u 34 % nebyly stanoveny mutace RAS. Devadesát sedm procent pacientů mělo onemocnění M1 a 3 % mělo onemocnění M0 (lokálně pokročilé, neresekovatelné). Sedmdesát šest procent pacientů dostalo 2 nebo více předchozích linií terapie.

Primárním parametrem hodnocení účinnosti byl ORR hodnocený BICR pomocí RECIST 1.1. Sekundární parametry hodnocení účinnosti zahrnovaly trvání odpovědi, PFS a OS. Medián doby sledování v měsících byl 37,3 (rozmezí: 0,1 až 65,2). Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 42.

Tabulka 42: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-164

• Založeno na pacientech s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzená úplná nebo částečná odpověď # Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu

• Označuje, že v době posledního vyhodnocování nemoci nebyla pozorována žádná progrese onemocnění NR = nebylo dosaženo

Objektivní odpovědi byly pozorovány bez ohledu na stav mutací BRAF nebo RAS. Nádory kromě kolorektálního karcinomu KEYNOTE-158: Otevřená studie u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím MSI-H nebo dMMR endometriálním karcinomem, karcinomem žaludku, tenkého střeva nebo žlučových cest, kteří již dříve byli léčeni Účinnost pembrolizumabu byla hodnocena u 377 pacientů s neresekovatelnými nebo metastazujícími MSI-H nebo dMMR non-CRC solidními nádory, kteří byli zařazeni do multicentrické, nerandomizované, otevřené studie fáze II (KEYNOTE-158), zahrnující pacienty s endometriálním karcinomem, karcinomem žaludku, tenkého střeva nebo žlučových cest. Stav nádoru MSI byl stanoven prospektivně pomocí PCR, stav nádoru MMR byl stanoven prospektivně pomocí IHC. Pacienti dostávali pembrolizumab v dávce 200 mg každé 3 týdny do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění. Klinicky stabilním pacientům s počátečním průkazem progrese onemocnění bylo povoleno pokračovat v léčbě do potvrzení progrese. Pacienti bez progrese onemocnění byli léčeni po dobu až 24 měsíců (až 35 cyklů). Stav nádoru se během prvního roku vyhodnocoval každých 9 týdnů, poté každých 12 týdnů. U 83 pacientek s endometriálním karcinomem byly výchozí charakteristiky následující: medián věku

• 64 let (rozmezí: 42 až 86 let), 46 % bylo ve věku 65 nebo starší; 84 % bělošky, 6 % Asijky a 4 % černošky; výkonnostní stav dle ECOG 0 (46 %) a 1 (54 %). Devadesát osm procent pacientek mělo

• onemocnění M1 a 2 % měla onemocnění M0. Čtyřicet sedm procent pacientek dostalo 2 nebo více předchozích linií terapie.

U 67 pacientů s karcinomem žaludku byly výchozí charakteristiky následující: medián věku 68 let (rozmezí: 41 až 89 let); 61 % bylo ve věku 65 let nebo starší; 64 % muži, 61 % běloši, 25 % Asijci a výkonnostní stav dle ECOG 0 (43 %) a 1 (57 %). Všichni pacienti měli onemocnění M1. Čtyřicet pět

procent pacientů dostalo 2 nebo více předchozích linií terapie. U 33 pacientů s karcinomem tenkého střeva byly výchozí charakteristiky následující: medián věku

• 60 let (rozmezí: 21 až 78 let); 39 % ve věku 65 let nebo starší; 58 % muži, 85 % běloši, 9 % Asijci a výkonnostní stav dle ECOG 0 (52 %) a 1 (48 %). Devadesát sedm procent pacientů mělo

onemocnění M1 a 3 % onemocnění M0. Třicet tři procent pacientů dostalo 2 nebo více předchozích linií terapie. U všech pacientů byl histologický nález nádoru adenokarcinomu.

• U 22 pacientů s karcinomem žlučových cest byly výchozí charakteristiky následující: medián věku

• 61 let (rozmezí: 40 až 77 let); 41 % ve věku 65 let nebo starší; 73 % muži, 91 % běloši, 9 % Asijci; výkonnostní stav dle ECOG 0 (45 %) a 1 (55 %) a 82 % mělo onemocnění M1 a 18 % onemocnění M0. Čtyřicet jedno procento pacientů dostalo 2 nebo více předchozích linií terapie.

Primárním parametrem hodnocení účinnosti byl ORR hodnocený BICR pomocí RECIST 1.1. Sekundární parametry hodnocení účinnosti zahrnovaly trvání odpovědi, PFS a OS. Medián doby sledování v měsících byl 53,5 (rozmezí: 1,5 až 99,4) u endometriálního karcinomu, 12,9 (rozmezí: 1,0 až 102,6) u karcinomu žaludku, 39,4 (rozmezí: 4,2 až 103,0) u karcinomu tenkého střeva a 19,4

• (rozmezí: 1,1 až 97,1) u karcinomu žlučových cest. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 43.

Tabulka 43: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-158

• Založeno na pacientech s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzená úplná nebo částečná odpověď # Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu

• Označuje, že v době posledního vyhodnocování nemoci nebyla pozorována žádná progrese onemocnění NR = nebylo dosaženo ¶ Populace pro analýzu účinnosti zahrnuje všechny účastníky, kteří dostali alespoň jednu dávku intervence (all participants as treated (APaT) population), kteří byli zařazeni nejméně 26 týdnů před datem ukončení sběru dat

Karcinom jícnu KEYNOTE-590: Kontrolovaná studie kombinované terapie u dosud neléčených pacientů s karcinomem jícnu Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií byla hodnocena ve studii KEYNOTE-590, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastazujícím karcinomem jícnu nebo karcinomem GEJ (Siewertova typu I). Do studie nebyli zařazeni pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebo známým HER-2 pozitivním adenokarcinomem gastroezofageální junkce. Randomizace byla stratifikována podle histologie nádoru (skvamózní karcinom vs. adenokarcinom), geografické oblasti (Asie vs. mimo Asii) a výkonnostního stavu dle ECOG (0 vs. 1).

Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen:

• Pembrolizumab v dávce 200 mg 1. den každého třítýdenního cyklu v kombinaci s cisplatinou v dávce 80 mg/m2 i.v. 1. den každého třítýdenního cyklu po dobu až šesti cyklů a 5-FU v dávce 800 mg/m2 i.v. denně 1. až 5. den každého třítýdenního cyklu nebo podle místního standardu pro podávání 5-FU.
• Placebo 1. den každého třítýdenního cyklu v kombinaci s cisplatinou v dávce 80 mg/m2 i.v. 1. den každého třítýdenního cyklu po dobu až šesti cyklů a 5-FU v dávce 800 mg/m2 i.v. denně 1. až 5. den každého třítýdenního cyklu nebo podle místního standardu pro podávání 5-FU.

Léčba pembrolizumabem nebo chemoterapií pokračovala až do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění nebo po dobu maximálně 24 měsíců. Pacientům randomizovaným do léčebného ramene s pembrolizumabem bylo umožněno pokračovat v léčbě i po první progresi onemocnění definované podle RECIST v1.1, pokud byli klinicky stabilní, dokud nebyla progrese onemocnění potvrzena prvním radiografickým důkazem nejméně o 4 týdny později při opakovaném zobrazovacím vyšetření. Hodnocení stavu nádoru bylo prováděno každých 9 týdnů.

Ze 749 pacientů ve studii KEYNOTE-590 mělo 383 (51 %) nádory exprimující PD-L1 s CPS ≥ 10

zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Výchozí charakteristiky těchto 383 pacientů byly: medián věku 63 let (rozmezí: 28 až 89 let), 41 % ve věku 65 let nebo starší; 82 % muži; 34 % běloši a 56 % Asijci; 43 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 57 % mělo výkonnostní stav dle

ECOG 1. Devadesát tři procent mělo onemocnění M1. Sedmdesát pět procent mělo histologický typ nádoru skvamózní karcinom a 25% adenokarcinom.

Primárními parametry hodnocení účinnosti byly OS a PFS hodnocené zkoušejícím podle RECIST 1.1 u skvamózní histologie, CPS ≥ 10 a u všech pacientů. Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS a PFS u všech předem specifikovaných studovaných populací. U všech pacientů randomizovaných do léčebného ramene s pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií byl poměr rizik (HR) pro OS ve srovnání s chemoterapií 0,73 (95% CI 0,62-0,86) a HR pro PFS byl 0,65 (95% CI 0,55-0,76). Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly ORR a trvání odpovědi hodnocené zkoušejícím podle RECIST 1.1. Tabulka 44 shrnuje klíčové parametry účinnosti z předem specifikované analýzy u pacientů, jejichž nádory exprimovaly PD-L1 s CPS ≥ 10 ve studii KEYNOTE-590 provedené s mediánem doby sledování 13,5 měsíce (rozmezí: 0,5 až 32,7 měsíce). Kaplanova-Meierova křivka pro OS a PFS je znázorněna na obrázcích 40 a 41.

Tabulka 44: Výsledky účinnosti pro pembrolizumab s chemoterapií ve studii KEYNOTE-590,s expresí PD-L1 (CPS ≥ 10)

• Cisplatina a 5-FU † Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu ‡ Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik § Jednostranná hodnota p založená na log-rank testu stratifikovaném podle geografické oblasti (Asie versus

“zbytek světa”) a histologie nádoru (adenokarcinom versus skvamózní karcinom) a výkonnostního stavu dle ECOG (0 versus 1)

¶ Hodnoceno zkoušejícím dle RECIST 1.1

Jednostranná hodnota p pro testování. H0: rozdíl v % = 0 versus H1: rozdíl v % > 0 Þ Nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď

Do studie KEYNOTE-590 bylo zařazeno celkem 32 pacientů ve věku ≥ 75 let s PD-L1 s CPS ≥ 10 (18 v kombinaci s pembrolizumabem a 14 v kontrolní skupině). Údaje o účinnosti pembrolizumabu

• v kombinaci s chemoterapií jsou v této populaci pacientů příliš omezené.

Obrázek 40: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-590, s expresí PD-L1 (CPS ≥ 10)

Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab+SOC 54 % 31 % 0,62 (0,49; 0;78) <0,0001 SOC 37 % 15 %

Celkové přežití (%)

Čas v měsících

Počet v riziku Pembrolizumab+SOC SOC

Obrázek 41: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-590, s expresí PD-L1 (CPS ≥ 10)

Léčebné rameno Výskyt PFS ve 12 měsících Výskyt PFS v 18 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab+SOC 30 % 21 % 0,51 (0,41; 0,65) <0,0001 SOC 9 % 5 %

Přežití bez progrese nemoci (%)

Čas v měsících

Počet v riziku Pembrolizumab+SOC SOC

Triple-negativní karcinom prsu KEYNOTE-522: Kontrolovaná studie neoadjuvantní a adjuvantní léčby u pacientů s lokálně pokročilým, zánětlivým nebo časným stadiem triple-negativního karcinomu prsu s vysokým rizikem recidivy Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií v neoadjuvantní léčbě a následně v adjuvantní léčbě po chirurgickém výkonu v monoterapii byla zkoumána v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii KEYNOTE-522. Pokud to bylo indikováno, pacienti podstoupili adjuvantní radioterapii před nebo konkomitantně s adjuvantním pembrolizumabem nebo placebem. Klíčovými kritérii pro zařazení pro tuto studii byl lokálně pokročilý, zánětlivý TNBC nebo TNBC časného stadia s vysokým rizikem recidivy (velikost nádoru > 1 cm, ale ≤ 2 cm v průměru s postižením uzlin nebo velikost nádoru > 2 cm v průměru bez ohledu na postižení uzlin) bez ohledu na nádorovou expresi PD-L1. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo systémovou léčbu během 2 let léčby, nebo se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebyli zařazeni do studie. Randomizace byla stratifikována podle stavu uzlin (pozitivní vs. negativní), velikosti nádoru (T1/T2 vs. T3/T4) a způsobu dávkování karboplatiny (dávka každé 3 týdny vs. týdně). Pacienti byli randomizováni (2:1) k podání buď pembrolizumabu nebo placeba intravenózní infuzí:

• o Čtyři cykly neoadjuvantního pembrolizumabu v dávce 200 mg každé 3 týdny nebo placeba 1. den 1.-4. cyklu léčebného režimu v kombinaci s:

• ▪ karboplatinou

• AUC 5 mg/ml/min každé 3 týdny 1. den 1.-4. cyklu léčebného režimu nebo AUC 1,5 mg/ml/min každý týden 1. den, 8. den a 15. den 1.-4. cyklu léčebného režimu a

• ▪ paklitaxelem v dávce 80 mg/m2 každý týden 1. den, 8. den a 15. den 1.-4. cyklu léčebného režimu

• o Následně čtyři další cykly neoadjuvantního pembrolizumabu v dávce 200 mg každé 3 týdny nebo placeba 1. den 5.-8. cyklu léčebného režimu v kombinaci s:

• ▪ doxorubicinem v dávce 60 mg/m2 nebo epirubicinem v dávce 90 mg/m2 každé 3 týdny 1. den 5.-8. cyklu léčebného režimu a

• ▪ cyklofosfamidem v dávce 600 mg/m2 každé 3 týdny 1. den 5.-8. cyklu léčebného režimu

• o Po chirurgickém výkonu bylo podáno 9 cyklů adjuvantního pembrolizumabu v dávce 200 mg každé 3 týdny nebo placeba.

Léčba pembrolizumabem nebo placebem pokračovala až do dokončení léčby (17 cyklů), progrese onemocnění, která vylučuje definitivní chirurgický výkon, recidivy onemocnění během adjuvantní fáze nebo nepřijatelné toxicity.

Celkem bylo randomizováno 1 174 pacientů. Charakteristiky studované populace byly: medián věku 49 let (rozmezí: 22 až 80 let); 11 % ve věku 65 a starší; 99,9 % ženy; 64 % běloši; 20 % Asijci, 5 % černoši a 2 % indiáni nebo domorodí obyvatelé Aljašky; výkonnostní stav dle ECOG 0 (87 %) a 1 (13 %); 56 % byly premenopauzální ženy a 44 % byly postmenopauzální ženy; 7 % bylo primární nádor 1 (Tumour 1 - T1), 68 % T2, 19 % T3 a 7 % T4; 49 % mělo postižení uzlin 0 (N0), 40 % N1, 11 % N2 a 0,2 % N3; 1,4 % pacientů mělo zánětlivý karcinom prsu; 75 % pacientů bylo celkově ve stadiu II a 25 % bylo ve stadiu III.

Dvěma primárními parametry hodnocení účinnosti byly výskyt pCR a EFS. pCR byla definována jako nepřítomnost invazivního karcinomu v prsu a lymfatických uzlinách (ypT0/Tis ypN0) a byla hodnocena zaslepeným lokálním patologem v době definitivního chirurgického výkonu. EFS bylo definováno jako doba od randomizace do prvního výskytu kterékoli z následujících příhod: progrese onemocnění, která vylučuje definitivní chirurgický výkon, lokální nebo vzdálená recidiva, druhá primární malignita nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Sekundárním parametrem hodnocení účinnosti bylo OS.

• V předem specifikované primární analýze (n=602) studie prokázala statisticky významné zlepšení rozdílu ve výskytu pCR, výskyt pCR byl 64,8 % (95% CI: 59,9 %; 69,5 %) v rameni

s pembrolizumabem a 51,2 % (95 % CI: 44,1 %; 58,3 %) v rameni s placebem, s rozdílem mezi léčbami 13,6 % (95% CI: 5,4 %; 21,8 %; hodnota p 0,00055). V předem specifikované průběžné analýze studie také prokázala statisticky významné zlepšení EFS (medián doby sledování u všech pacientů 37,8 měsíce (rozmezí: 2,7–48,0 měsíců), HR=0,63 (95% CI: 0,48; 0,82; hodnota p 0,00031)). Při mediánu doby sledování u všech pacientů 73,1 měsíce (rozmezí: 2,7–83,9 měsíce) studie rovněž prokázala statisticky významné zlepšení OS.

Výsledky hlášené z předem specifikované konečné analýzy pCR (n=1 002) a klíčové parametry účinnosti z předem specifikované průběžné analýzy EFS a OS při mediánu doby sledování u všech pacientů 73,1 měsíce (rozmezí: 2,7–83,9 měsíce) jsou shrnuty v tabulce 45. Kaplanovy-Meierovy křivky pro EFS a OS jsou znázorněny na obrázcích 42 a 43.

Tabulka 45: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-522

• Založeno na předem specifikované konečné analýze pCR (srovnání na hladině významnosti 0,0028) † Založeno na Miettinenově a Nurminenově metodě stratifikované podle stavu uzlin, velikosti nádoru a způsobu

dávkování karboplatiny ‡ Jednostranná hodnota p pro testování. H0: rozdíl v % = 0 versus H1: rozdíl v % > 0 ¶ Založeno na Coxově regresním modelu s Efronovou metodou vázání údajů, s léčbou jako kovariátou stratifikovanou

dle stavu uzlin, velikosti nádoru a způsobu dávkování karboplatiny Þ Založeno na předem specifikované průběžné analýze OS (srovnání na hladině významnosti 0,00503) # Jednostranná hodnota p založená na log-rank testu stratifikovaném podle stavu uzlin, velikosti nádoru a způsobu

dávkování karboplatiny

Obrázek 42: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez příhody podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-522 (populace podle původního léčebného záměru)

Přežití bez příhody(%)

Léčebné rameno Výskyt EFS ve 36 měsících Výskyt EFS v 60 měsících HR (95% CI) Pembrolizumab + Chemo/Pembrolizumab 85 % 81 % 0,65 (0,51; 0,83) Placebo + Chemo/Placebo 76 % 72 %

Čas v měsících

Počet v riziku Pembrolizumab + Chemo/Pembrolizumab Placebo + Chemo/Placebo

Obrázek 43: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-522 (populace podle původního léčebného záměru)

Celkové přežití(%)

Léčebné rameno Výskyt OS ve 36 měsících Výskyt OS v 60 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab + Chemo/Pembrolizumab 90 % 87 % 0,66 (0,50; 0,87) 0,00150 Placebo + Chemo/Placebo 87 % 82 %

Čas v měsících

Počet v riziku Pembrolizumab + Chemo/Pembrolizumab Placebo + Chemo/Placebo

KEYNOTE-355: Kontrolovaná studie kombinované terapie u pacientů s TNBC dosud neléčených pro metastatické onemocnění Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s paklitaxelem, nab-paklitaxelem nebo gemcitabinem a karboplatinou byla hodnocena ve studii KEYNOTE-355, randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii. Klíčovým kritériem způsobilosti byl lokálně rekurentní neresekovatelný nebo metastazující TNBC, bez ohledu na nádorovou expresi PD-L1, který nebyl dosud léčen chemoterapií v pokročilém režimu. Do studie nebyli zařazeni pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, které v průběhu 2 let léčby vyžadovalo systémovou léčbu, nebo se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi. Randomizace byla stratifikována podle chemoterapie (paklitaxel nebo nab-paklitaxel vs. gemcitabin a karboplatina), nádorové exprese PD-L1 (CPS ≥ 1 vs. CPS <1) a předchozí léčby stejnou třídou chemoterapie v neoadjuvantním režimu (ano vs. ne). Pacienti byli randomizováni (2:1) do jednoho z následujících léčebných ramen s podáním pomocí intravenózní infuze:

• Pembrolizumab v dávce 200 mg 1. den každé 3 týdny v kombinaci s nab-paklitaxelem v dávce 100 mg/m2 1., 8. a 15. den každých 28 dní nebo paklitaxelem v dávce 90 mg/m2 1., 8. a 15. den každých 28 dní, nebo gemcitabinem v dávce 1 000 mg/m2 a karboplatinou s AUC 2 mg/ml/min 1. a 8. den každých 21 dní.
• Placebo 1. den každé 3 týdny v kombinaci s nab-paklitaxelem v dávce 100 mg/m2 1., 8. a 15. den každých 28 dní nebo paklitaxelem v dávce 90 mg/m2 1., 8. a 15. den každých

28 dní, nebo gemcitabinem v dávce 1 000 mg/m2 a karboplatinou s AUC 2 mg/ml/min

1. a 8. den každých 21 dní.

Léčba pembrolizumabem nebo placebem, oba v kombinaci s chemoterapií, pokračovala do zkoušejícím stanovené progrese onemocnění definované podle RECIST v1.1, nepřijatelné toxicity nebo maximálně 24 měsíců. Chemoterapie mohla pokračovat podle standardu péče. Podání pembrolizumabu bylo povoleno i po progresi onemocnění definované podle RECIST v1.1, pokud byl pacient klinicky stabilní a podle úsudku zkoušejícího měl z léčby klinický prospěch. Hodnocení stavu nádoru bylo provedeno v 8., 16. a 24. týdnu, poté každých 9 týdnů v prvním roce a poté každých 12 týdnů.

Z 847 pacientů randomizovaných ve studii KEYNOTE-355 mělo 636 (75 %) nádory exprimující PD-L1 s CPS ≥ 1 a 323 (38 %) s CPS ≥ 10 zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Výchozí charakteristiky 323 pacientů s nádorovou expresí PD-L1 s CPS ≥ 10 zahrnovaly: medián věku 53 let (rozmezí: 22 až 83 let); 20 % ve věku 65 let nebo starší; 100 % ženy; 69 % bělošky, 20 % Asijky a 5 % černošky; výkonnostní stav dle ECOG 0 (61 %) a 1 (39 %); 67 % byly postmenopauzální

ženy; 3 % měla v anamnéze metastázy v mozku; a 20 % mělo interval bez onemocnění <12 měsíců. Dvěma primárními parametry hodnocení účinnosti byly PFS hodnocené BICR pomocí RECIST 1.1

a OS. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly ORR a trvání odpovědi hodnocené BICR pomocí RECIST 1.1. Studie prokázala statisticky významné zlepšení PFS v předem specifikované průběžné analýze (HR 0,65; 95% CI 0,49; 0,86; hodnota p 0,0012) a OS při konečné analýze

• u pacientů s nádorovou expresí PD- L1 s CPS ≥ 10 randomizovaných do léčebného ramene pembrolizumabu v kombinaci chemoterapií ve srovnání s placebem v kombinaci s chemoterapií. Tabulka 46 shrnuje klíčové parametry účinnosti a obrázky 44 a 45 ukazují Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS a OS na základě konečné analýzy s mediánem doby sledování 20,2 měsíce (rozmezí: 0,3 až 53,1 měsíce) pro pacienty s nádorovou expresí PD-L1 s CPS ≥ 10.

Tabulka 46: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-355 u pacientů s CPS ≥ 10

• Chemoterapie: paklitaxel, nab-paklitaxel, nebo gemcitabin a karboplatina † Hodnoceno BICR podle RECIST 1.1 ‡ Založeno na Coxově regresním modelu s Efronovou metodou vázání údajů, s léčbou jako kovariátou

stratifikovanou dle chemoterapie ve studii (taxan vs. gemcitabin a karboplatina) a předchozí léčby stejnou třídou chemoterapie v neoadjuvantním režimu (ano vs. ne)

§ Nominální hodnota p založená na log-rank testu stratifikovaném dle chemoterapie ve studii (taxan vs. gemcitabin a karboplatina) a předchozí léčby stejnou třídou chemoterapie v neoadjuvantním režimu (ano vs. ne). V předem specifikované průběžné analýze PFS (medián doby sledování 19,2 měsíce) bylo dosaženo statisticky významné superiority u PFS při srovnání pembrolizumabu/chemoterapie s placebem/chemoterapií s hodnotou p 0,0012

¶ Jednostranná hodnota p založená na log-rank testu stratifikovaném dle chemoterapie ve studii (taxan vs. gemcitabin a karboplatina) a předchozí léčby stejnou třídou chemoterapie v neoadjuvantním režimu (ano vs. ne). Výsledky OS splnily předem stanovenou hranici účinnosti 0,0113 pro statistickou významnost

Z metody odhadu limitu produktu (Kaplanova-Meierova) pro cenzorovaná data

• Označuje, že v době posledního hodnocení onemocnění nebylo přítomno žádné progresivní onemocnění

Obrázek 44: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-355 u pacientů s PD-L1 expresí (CPS ≥ 10)

Léčebné rameno Výskyt PFS ve 12 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab + Chemoterapie 39 % 0,66 (0,50; 0,88) 0,0018 Placebo + Chemoterapie 23 %

Přežití bez progrese nemoci (%)

Čas v měsících

Počet v riziku Pembrolizumab + Chemoterapie Placebo + Chemoterapie

Obrázek 45: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-355 u pacientů s PD-L1 expresí (CPS ≥ 10)

Celkové přežití (%)

Léčebné rameno Výskyt OS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab + Chemoterapie 48 % 0,73 (0,55; 0,95) 0,0093 Placebo + Chemoterapie 34 %

Čas v měsících

Počet v riziku Pembrolizumab + Chemoterapie Placebo + Chemoterapie

Endometriální karcinom KEYNOTE-868 (NRG-GY018): Kontrolovaná studie kombinované terapie pacientek s primárním pokročilým nebo recidivujícím EC Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s paklitaxelem a karboplatinou byla hodnocena ve studii KEYNOTE-868 (NRG-GY018), randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 810 pacientek s pokročilým nebo recidivujícím endometriálním karcinomem, včetně pacientek s dMMR nádory a pMMR nádory. Pacientky nedostávaly předchozí systémovou terapii nebo dostávaly předchozí chemoterapii v adjuvantním režimu. Pacientky, které dříve dostávaly adjuvantní chemoterapii, byly zařazeny, pokud jejich interval bez chemoterapie byl alespoň 12 měsíců. Pacientky s endometriálním sarkomem, včetně karcinosarkomu, nebo pacientky s aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebyly zařazeny. Randomizace byla stratifikována podle stavu MMR, výkonnostního stavu dle ECOG (0 nebo 1 vs. 2) a předchozí adjuvantní chemoterapie. Pacientky byly randomizovány (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen:

• Pembrolizumab v dávce 200 mg každé 3 týdny, paklitaxel v dávce 175 mg/m2 a karboplatina AUC 5 mg/ml/min po dobu 6 cyklů, následovaný pembrolizumabem v dávce 400 mg každých 6 týdnů po dobu až 14 cyklů.
• Placebo každé 3 týdny, paklitaxel v dávce 175 mg/m2 a karboplatina AUC 5 mg/ml/min po dobu 6 cyklů, následované placebem každých 6 týdnů po dobu až 14 cyklů.

Veškerá studijní medikace byla podávána intravenózní infuzí 1. den každého léčebného cyklu. Léčba pokračovala až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo maximálně po dobu 20 cyklů (až přibližně 24 měsíců). Pacientkám s měřitelným onemocněním, které měly při dokončení 6. cyklu stabilní onemocnění nebo částečnou odpověď definované dle RECIST, bylo povoleno pokračovat

• v léčbě paklitaxelem a karboplatinou s pembrolizumabem nebo placebem po dobu až 10 cyklů dle rozhodnutí zkoušejícího. Vyhodnocení stavu nádoru bylo prováděno každých 9 týdnů po dobu prvních 9 měsíců a poté každých 12 týdnů.

Z 810 randomizovaných pacientek mělo 222 (27 %) stav nádoru dMMR a 588 (73 %) mělo stav nádoru pMMR.

Charakteristiky populace dMMR byly: medián věku 66 let (rozmezí: 37 až 86 let), 55 % ve věku 65 let nebo vyšším; 79 % bělošky, 9 % černošky a 3 % Asijky; 5 % Hispánky nebo latinskoamerického původu; 64 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 0, 33 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1 a 3 % měla výkonnostní stav dle ECOG 2; 61 % mělo recidivující onemocnění a 39 % mělo primární nebo perzistentní onemocnění; 5 % dostalo předchozí adjuvantní chemoterapii a 43 % dostalo předchozí radioterapii. Histologické podtypy byly endometroidní karcinom (24 % grade 1, 43 % grade 2 a 14 % grade 3), adenokarcinom jinak nespecifikovaný (NOS, Not Otherwise Specified) (11 %) a jiný (8 % včetně dediferencovaného/nediferencovaného, serózního a smíšeného).

Charakteristiky populace pMMR byly: medián věku 66 let (rozmezí: 29 až 94 let), 54 % ve věku 65 let nebo vyšším; 72 % bělošky, 16 % černošky a 5 % Asijky; 6 % Hispánky nebo latinskoamerického původu; 67 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 0, 30 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1 a 3 % měla výkonnostní stav dle ECOG 2; 56 % mělo recidivující onemocnění a 44 % mělo primární nebo perzistentní onemocnění; 26 % dostalo předchozí adjuvantní chemoterapii a 41 % dostalo předchozí radioterapii. Histologické podtypy byly endometroidní karcinom (17 % grade 1, 19 % grade 2 a 16 % grade 3), serózní (26 %), adenokarcinom NOS (10 %), světlobuněčný karcinom (7 %) a jiný (5 % včetně smíšeného a dediferencovaného/nediferencovaného). Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo PFS hodnocené zkoušejícím podle RECIST 1.1 v populacích dMMR a pMMR. Sekundární parametry hodnocení účinnosti zahrnovaly OS, ORR a trvání odpovědi v populacích dMMR a pMMR. Studie prokázala statisticky významné zlepšení PFS

• u pacientek randomizovaných k léčbě pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s placebem v kombinaci s chemoterapií v populaci dMMR i pMMR. Medián doby sledování byl 13,6 měsíce (rozmezí: 0,6 až 39,4 měsíce) v populaci dMMR a 8,7 měsíce (rozmezí: 0,1 až 37,2 měsíce) v populaci pMMR. Cílový parametr OS nebyl formálně hodnocen v rámci kontroly multiplicity. Výsledky OS nebyly úplné. Výsledky účinnosti podle stavu MMR jsou shrnuty
• v tabulce 47. Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS podle stavu MMR jsou znázorněny na obrázcích 46 a 47.

Tabulka 47: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-868 (NRG-GY018)

• Chemoterapie (paklitaxel a karboplatina) † Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik ‡ Jednostranná hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu (ve srovnání s alfa hranicí 0,00207 pro dMMR

a 0,00116 pro pMMR) ¶ Odpověď: nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď NR = nebylo dosaženo

Obrázek 46: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci ve studii KEYNOTE-868 (NRG-GY018) v populaci dMMR

Přežití bezprogrese nemoci (%)

Léčebné rameno HR (95% CI) Pembrolizumab + Chemoterapie 0,34 (0,22; 0,53) Chemoterapie

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab + Chemoterapie Chemoterapie

Obrázek 47: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci ve studii KEYNOTE-868 (NRG-GY018) v populaci pMMR

řežití bez progrese nemoci (%)P

Léčebné rameno HR (95% CI) Pembrolizumab + Chemoterapie 0,57 (0,44; 0,74) Chemoterapie

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab + Chemoterapie Chemoterapie

KEYNOTE-775: Kontrolovaná studie kombinované terapie u pacientek s EC již dříve léčených systémovou chemoterapií Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s lenvatinibem byla hodnocena ve studii KEYNOTE-775, randomizované, multicentrické, otevřené, aktivním komparátorem kontrolované studii prováděné u pacientek s pokročilým EC, které byly již dříve léčeny alespoň jednou léčbou chemoterapie na bázi platiny v jakémkoli režimu, včetně neoadjuvantního a adjuvantního. Účastnice mohly obdržet celkově až 2 léčby obsahující platinu, pokud byla jedna podána v neoadjuvantním nebo adjuvantním režimu. Ze studie byly vyloučeny pacientky s endometriálním sarkomem, karcinosarkomem, již existující píštělí stupně ≥ 3, nekontrolovaným TK (> 150/90 mmHg), významnou poruchou kardiovaskulárního systému nebo příhodou během předchozích 12 měsíců, nebo pacientky, které měly aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdravotní stav vyžadující imunosupresi. Randomizace byla stratifikována podle stavu MMR (dMMR nebo pMMR [kompetentní systém opravy chybného párování bází - mismatch repair proficient]) pomocí validovaného testu IHC. Stratum pMMR bylo dále stratifikováno podle výkonnostního stavu dle ECOG, geografické oblasti a anamnézy ozařování pánve. Pacientky byly randomizovány (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen:

• pembrolizumab v dávce 200 mg intravenózně každé 3 týdny v kombinaci s lenvatinibem v dávce 20 mg perorálně jednou denně.
• volba zkoušejícího sestávající buď z doxorubicinu v dávce 60 mg/m2 každé 3 týdny, nebo paklitaxelu v dávce 80 mg/m2 týdně, 3 týdny léčby/1 týden pauza.

Léčba pembrolizumabem a lenvatinibem pokračovala až do progrese onemocnění potvrzené BICR dle RECIST v1.1, nepřijatelné toxicity nebo maximálně 24 měsíců pro pembrolizumab. Podání studijní léčby bylo povoleno po progresi onemocnění definované dle RECIST, pokud měl zkoušející za to, že má pacientka z léčby klinický přínos a léčba byla tolerována. U celkem 121/411 (29 %) pacientek léčených pembrolizumabem a lenvatinibem byla podávána studijní léčba i po progresi onemocnění definované dle RECIST. Medián trvání léčby po progresi onemocnění byl 2,8 měsíce. Vyhodnocení stavu nádoru bylo prováděno každých 8 týdnů.

Celkem bylo zařazeno a randomizováno 827 pacientek k léčbě pembrolizumabem v kombinaci s lenvatinibem (n=411) nebo volbou zkoušejícího sestávající buď z doxorubicinu (n=306), nebo paklitaxelu (n=110). Výchozí charakteristiky těchto pacientek byly: medián věku 65 let (rozmezí: 30 až 86 let), 50 % ve věku 65 let nebo vyšším; 61 % bělošky, 21 % Asijky a 4 % černošky; výkonnostní stav dle ECOG 0 (59 %) nebo 1 (41 %) a 84 % se stavem nádoru pMMR a 16 % se stavem nádoru dMMR. Histologické podtypy byly endometroidní karcinom (60 %), serózní (26 %), světlobuněčný karcinom (6 %), smíšený (5 %) a jiný (3 %). Všech 827 z těchto pacientek již dříve podstoupilo systémovou terapii pro EC: 69 % podstoupilo jednu, 28 % dvě a 3 % tři nebo více předchozích systémových terapií. 37 % pacientek podstoupilo pouze předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní terapii.

Primárními parametry hodnocení účinnosti byly OS a PFS (hodnoceno BICR za využití RECIST 1.1). Sekundární parametr hodnocení účinnosti zahrnoval ORR, hodnoceno BICR za využití RECIST 1.1. V předem specifikované průběžné analýze s mediánem doby sledování 11,4 měsíce (rozmezí: 0,3 až 26,9 měsíce) studie prokázala statisticky významné zlepšení OS a PFS. Předem specifikovaná konečná analýza OS s přibližně 16 měsíci dalšího sledování od průběžné analýzy (celkový medián doby sledování 14,7 měsíce [rozmezí: 0,3 až 43,0 měsíce]) byla provedena bez úpravy na multiplicitu. Výsledky účinnosti podle podskupin dle MMR byly konzistentní s celkovými výsledky studie. Výsledky PFS, ORR a trvání odpovědi z průběžné analýzy a výsledky OS z konečné analýzy jsou shrnuty v tabulce 48. Kaplanovy-Meierovy křivky pro konečnou analýzu OS a průběžnou analýzu PFS jsou uvedeny na obrázcích 48, respektive 49.

Tabulka 48: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-775

• Doxorubicin nebo paklitaxel † Založeno na stratifikovaném Coxově regresním modelu Þ Jednostranná nominální hodnota p pro konečnou analýzu založená na stratifikovaném

log-rank testu. V předem specifikované průběžné analýze OS s mediánem doby sledování 11,4 měsíce (rozmezí: 0,3 až 26,9 měsíce) bylo dosaženo statisticky významné superiority pro OS při srovnání kombinace pembrolizumabu a lenvatinibu s chemoterapií (HR: 0,62

[95% CI: 0,51; 0,75] hodnota p < 0,0001) ß V předem specifikované průběžné analýze ‡ Jednostranná hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu § Odpověď: nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná

odpověď ¶ Založeno na Miettinenově a Nurminenově metodě stratifikované podle MMR stavu,

výkonnostního stavu dle ECOG, geografické oblasti a anamnézy ozařování pánve # Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu

Obrázek 48: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-775 (populace podle původního léčebného záměru)

Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS ve 24 měsících HR (95% CI) nominální hodnota p Pembrolizumab + Lenvatinib 63 % 41 % 0,65 (0,55; 0,77) <0,0001 Chemoterapie 49 % 23 %

přežití (%)Celkové

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab + Lenvatinib Chemoterapie

Obrázek 49: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-775 (populace podle původního léčebného záměru)

Léčebné rameno Výskyt PFS v 6 měsících Výskyt PFS ve 12 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab + Lenvatinib 54 % 31 % 0,56 (0,47; 0,66) <0,0001 Chemoterapie 34 % 13 %

Přežití bezprogrese nemoci (%)

Čas v měsících

Počet v riziku Pembrolizumab + Lenvatinib: Chemoterapie:

Karcinom děložního hrdla KEYNOTE-A18: Kontrolovaná studie kombinované terapie s CRT u pacientek s lokálně pokročilým karcinomem děložního hrdla Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s cisplatinou a zevní radioterapií (EBRT; external beam radiation therapy) následovanou brachyterapií (BRT) byla hodnocena ve studii KEYNOTE-A18, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 1 060 pacientek s lokálně pokročilým karcinomem děložního hrdla, které do té doby nepodstoupily žádný definitivní chirurgický výkon, radioterapii nebo systémovou léčbu karcinomu děložního hrdla. Bylo zařazeno 601 pacientek s onemocněním stadia III - IVA dle FIGO 2014

(International Federation of Gynaecology and Obstetrics) (nádorové postižení dolní části pochvy se šířením nebo bez šíření na stěnu pánevní nebo hydronefrózou/nefunkční ledvinou nebo s rozšířením do sousedních orgánů v pánevní oblasti) buď se zasažením uzlin (node-positive) nebo bez zasažení

uzlin (node-negative) a 459 pacientek s onemocněním stadia IB2 - IIB dle FIGO 2014 (nádorové léze > 4 cm nebo klinicky viditelné léze, které se rozšířily mimo dělohu, ale nerozšířily se na stěnu pánevní nebo do dolní třetiny pochvy) se zasažením uzlin (node-positive). Pacientky s autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo během 2 let od začátku léčby systémovou terapii, nebo se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebyly zařazeny. Randomizace byla stratifikována podle plánovaného typu EBRT (Radioterapie s modulovanou intenzitou [IMRT; intensity-modulated radiation therapy] nebo rotační radioterapie s modulovanou intenzitou svazku [VMAT; volumetric modulated arc therapy] vs. non-IMRT a non-VMAT), stadia karcinomu děložního hrdla při screeningu (stadium IB2 - IIB vs. stadium III IVA dle FIGO 2014) a plánované celkové dávky radioterapie ([dávka EBRT + BRT] < 70 Gy vs. ≥ 70 Gy podle ekvivalentní dávky [EQD2]). Pacientky byly randomizovány (1:1) do jednoho ze dvou léčebných ramen:

• Pembrolizumab i.v. v dávce 200 mg každé 3 týdny (5 cyklů) konkomitantně s cisplatinou i.v. v dávce 40 mg/m2 týdně (5 cyklů, mohla být podána volitelná šestá infuze podle

místní praxe) a radioterapií (EBRT následovanou BRT), následovaný pembrolizumabem i.v. v dávce 400 mg každých 6 týdnů (15 cyklů).

• Placebo i.v. každé 3 týdny (5 cyklů) konkomitantně s cisplatinou i.v. v dávce 40 mg/m2 týdně (5 cyklů, mohla být podána volitelná šestá infuze podle místní praxe) a radioterapií (EBRT následovanou BRT), následované placebem i.v. každých 6 týdnů (15 cyklů).

Léčba pokračovala až do progrese onemocnění definované zkoušejícím dle RECIST v1.1 nebo nepřijatelné toxicity. Vyhodnocení stavu nádoru bylo prováděno každých 12 týdnů po dobu prvních dvou let, každých 24 týdnů ve 3. roce a poté jednou ročně.

U 601 pacientek s onemocněním ve stadiu III - IVA dle FIGO 2014 zařazených do studie KEYNOTE-A18 byly výchozí charakteristiky: medián věku 51 let (rozmezí: 22 až 87 let), 16 % ve věku 65 let nebo vyšším; 36 % bělošky, 1 % černošky, 34 % Asijky, 38 % Hispánky nebo latinskoamerického původu; 68 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 32 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1; 93 % s CPS ≥ 1; 71 % mělo zasažené pánevní a/nebo paraaortální lymfatické uzliny, 29 % nemělo zasažené pánevní ani paraaortální lymfatické uzliny, 86 % podstoupilo IMRT nebo VMAT EBRT, 90 % s ≥ 70 Gy (EQD2). Osmdesát čtyři procenta měla skvamózní karcinom a 16 % mělo neskvamózní histologii. Primárními parametry hodnocení účinnosti byly PFS (hodnocené zkoušejícím podle RECIST v1.1 nebo histopatologického potvrzení) a OS. Studie prokázala statisticky významná zlepšení PFS [0,70 (95% CI 0,55; 0,89; hodnota p 0,0020)] z první předem specifikované průběžné analýzy a OS [0,67 (95% CI 0,50; 0,90; hodnota p 0,0040)] z druhé předem specifikované průběžné analýzy v celkové populaci u pacientek randomizovaných k léčbě pembrolizumabem s CRT ve srovnání s placebem s CRT. Tabulka 49 shrnuje klíčové parametry hodnocení účinnosti z druhé předem specifikované průběžné analýzy u pacientek s onemocněním stadia III - IVA dle FIGO 2014 při mediánu doby sledování 26,6 měsíce (rozmezí: 0,9 až 41,7 měsíce). Kaplanovy-Meierovy křivky u pacientek s onemocněním stadia III - IVA dle FIGO 2014 pro OS a PFS založené na této analýze jsou znázorněny na obrázcích 50, respektive 51.

Tabulka 49: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-A18 u pacientek s karcinomem děložníhohrdla stadia III - IVA dle FIGO 2014

• Založeno na nestratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik CRT = Chemoradioterapie NR = nebylo dosaženo

Obrázek 50: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-A18 u pacientek s karcinomem děložního hrdla stadia III - IVA dle FIGO 2014

Celkové přežití(%)

Léčebné rameno HR (95% CI) Pembrolizumab + CRT 0,57 (0,39; 0,83) CRT

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab + CRT CRT

Obrázek 51: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-A18 u pacientek s karcinomem děložního hrdla stadia III - IVA dle FIGO 2014

Přežití bez progrese nemoci(%)

Léčebné rameno HR (95% CI) Pembrolizumab + CRT 0,57 (0,43; 0,76) CRT

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab + CRT CRT

KEYNOTE-826: Kontrolovaná studie kombinované terapie u pacientek s perzistentním, recidivujícím nebo metastazujícím karcinomem děložního hrdla Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou nebo paklitaxelem a karboplatinou, s bevacizumabem nebo bez něj, byla hodnocena ve studii KEYNOTE-826, což byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která zahrnovala 617 pacientek s perzistentním, recidivujícím nebo metastazujícím karcinomem děložního hrdla v první linii léčby, které nebyly dosud léčeny chemoterapií, kromě situace, kdy byla použita konkomitantně jako radiosenzitizující látka. Pacientky byly zařazovány bez ohledu na stav exprese PD-L1 v nádoru. Pacientky s autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo během 2 let od začátku léčby systémovou terapii, nebo se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebyly zařazeny. Randomizace byla stratifikována podle metastatického stavu při iniciální diagnóze, rozhodnutí zkoušejícího o použití bevacizumabu a stavu PD-L1 (CPS < 1 vs. CPS 1 až < 10 vs. CPS ≥ 10). Pacientky byly randomizovány (1:1) do jednoho ze dvou léčebných ramen:

• léčebné rameno 1: pembrolizumab v dávce 200 mg plus chemoterapie s bevacizumabem nebo bez něj
• léčebné rameno 2: placebo plus chemoterapie s bevacizumabem nebo bez něj

Před randomizací zkoušející zvolil jeden z následujících čtyř léčebných režimů:

1. paklitaxel v dávce 175 mg/m2 + cisplatina v dávce 50 mg/m2

2. paklitaxel v dávce 175 mg/m2 + cisplatina v dávce 50 mg/m2 + bevacizumab v dávce 15 mg/kg

3. paklitaxel v dávce 175 mg/m2 + karboplatina AUC 5 mg/ml/min

4. paklitaxel v dávce 175 mg/m2 + karboplatina AUC 5 mg/ml/min + bevacizumab v dávce 15 mg/kg

Veškerá studijní medikace byla podávána intravenózní infuzí. Všechna léčiva ve studii byla podávána

1. den každého 3týdenního léčebného cyklu. Cisplatina mohla být podávána 2. den každého 3týdenního léčebného cyklu. Možnost použít bevacizumab byla volbou zkoušejícího před randomizací. Léčba pembrolizumabem pokračovala do progrese onemocnění definovaného dle RECIST v1.1, nepřijatelné toxicity nebo po dobu maximálně 24 měsíců. Podávání pembrolizumabu bylo povoleno i po progresi onemocnění definované podle RECIST, pokud byla pacientka klinicky stabilní a zkoušející měl za to, že má z léčby klinický přínos. Stav nádoru byl vyhodnocen v 9. týdnu a pak byl během prvního roku vyhodnocen každých 9 týdnů, poté každých 12 týdnů. Ze 617 zařazených pacientek mělo 548 pacientek (89 %) nádory exprimující PD-L1 s CPS ≥ 1 zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Z těchto 548 zařazených pacientek s nádory exprimujícími PD-L1 bylo 273 pacientek randomizováno do ramene s pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií bez nebo s bevacizumabem a 275 pacientek bylo randomizováno do ramene s placebem v kombinaci s chemoterapií bez nebo s bevacizumabem. Výchozí charakteristiky těchto 548 pacientek byly následující: medián věku 51 let (rozmezí: 22 až 82 let), 16 % ve věku 65 let nebo starší; 59 % bělošky, 18 % Asijky a 1 % černošky; 37 % Hispánky nebo latinskoamerického původu; 56 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 43 % 1; 63 % dostávalo bevacizumab v rámci hodnocené léčby; 21 % mělo adenokarcinom a 5 % mělo adenoskvamózní histologii; z pacientek s perzistentním nebo recidivujícím onemocněním se vzdálenými metastázami nebo bez nich 39 % podstoupilo pouze předchozí chemoradioterapii a 17 % podstoupilo předchozí chemoradioterapii plus chirurgický výkon.

Primárními parametry hodnocení účinnosti bylo OS a PFS hodnocené zkoušejícím podle RECIST v1.1. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly ORR a trvání odpovědi, podle RECIST v1.1, hodnocené zkoušejícím. V předem specifikované průběžné analýze tato studie prokázala statisticky významná zlepšení OS (HR 0,64; 95% CI 0,50; 0,81; hodnota p = 0,0001) a PFS (HR 0,62; 95% CI 0,50; 0,77; hodnota p < 0,0001) u pacientek, jejichž nádory exprimovaly PD-L1 s CPS ≥ 1, randomizovaných do ramene léčeného pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií s bevacizumabem nebo bez něj v porovnání s placebem v kombinaci s chemoterapií s nebo bez bevacizumabu. Studie také prokázala statisticky významná zlepšení OS a PFS v celkové populaci.

• Tabulka 50 shrnuje klíčové parametry účinnosti u pacientek, jejichž nádory exprimovaly PD-L1 s CPS ≥ 1 ve studii KEYNOTE-826 při konečné analýze s mediánem doby sledování 21,3 měsíce. Kaplanovy-Meierovy křivky OS a PFS založené na konečné analýze jsou uvedeny na obrázcích 52 a 53.

Tabulka 50: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-826 u pacientek s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1)

• Chemoterapie (paklitaxel a cisplatina nebo paklitaxel a karboplatina) † Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik ‡ Nominální hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu ¶ Odpověď: nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď # Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu

Obrázek 52: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-826 u pacientek s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1)

Celkové přežití (%)

Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab+Chemoterapie* 76 % 54 % 0,60 (0,49; 0,74) <0,0001 Chemoterapie* 63 % 39 %

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab+Chemoterapie* Chemoterapie*

• Chemoterapie (paklitaxel a cisplatina nebo paklitaxel a karboplatina) s bevacizumabem nebo bez něj

Obrázek 53: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-826 pacientek s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1)

Přežití bez progrese nemoci(%)

Léčebné rameno Výskyt PFS ve 12 měsících Výskyt PFS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab+Chemoterapie* 46 % 36 % 0,58 (0,47; 0,71) <0,0001 Chemoterapie* 34 % 19 %

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab+Chemoterapie* Chemoterapie*

• Chemoterapie (paklitaxel a cisplatina nebo paklitaxel a karboplatina) s bevacizumabem nebo bez něj

Adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce (GEJ) KEYNOTE-811: Kontrolovaná studie kombinované terapie u dosud neléčených pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastazujícím HER2 pozitivním adenokarcinomem žaludku nebo gastroezofageální junkce Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s trastuzumabem plus fluorpyrimidinem a chemoterapií obsahující platinu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-811, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 698 pacientů s HER2 pozitivním pokročilým adenokarcinomem žaludku nebo GEJ bez ohledu na stav exprese PD-L1 bez předchozí systémové léčby pro metastazující onemocnění. Pacienti s autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo systémovou léčbu do 2 let od léčby, nebo se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebyli zařazeni.

Randomizace byla stratifikována podle exprese PD-L1 (CPS ≥ 1 nebo < 1), režimu chemoterapie (5-FU plus cisplatina [FP] nebo kapecitabin plus oxaliplatina [CAPOX]) a geografické oblasti (Evropa/Izrael/Severní Amerika/Austrálie, Asie nebo zbytek světa). Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen; veškerá studijní medikace, s výjimkou perorálního podání kapecitabinu, byla podávána jako intravenózní infuze v každém 3týdenním léčebném cyklu:

• Pembrolizumab v dávce 200 mg, trastuzumab v dávce 8 mg/kg při první infuzi a v dávce 6 mg/kg v následujících cyklech, následované kombinací chemoterapie dle volby zkoušejícího - cisplatinou v dávce 80 mg/m2 po dobu až 6 cyklů a 5-FU v dávce 800 mg/m2/den po dobu 5 dnů (FP), nebo oxaliplatinou v dávce 130 mg/m2 až 6-8 cyklů a kapecitabinem v dávce 1 000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní (CAPOX). Pembrolizumab byl podáván před trastuzumabem a chemoterapií 1. den každého cyklu.

• Placebo, trastuzumab v dávce 8 mg/kg při první infuzi a v dávce 6 mg/kg v následujících cyklech, následované kombinací chemoterapie dle volby zkoušejícího cisplatinou v dávce 80 mg/m2 po dobu až 6 cyklů a 5-FU v dávce 800 mg/m2/den po dobu 5 dnů (FP), nebo oxaliplatinou v dávce 130 mg/m2 až 6-8 cyklů a kapecitabinem v dávce 1 000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů (CAPOX). Placebo bylo podáváno před trastuzumabem a chemoterapií 1. den každého cyklu.

Léčba pembrolizumabem, trastuzumabem a chemoterapií nebo placebem, trastuzumabem a chemoterapií pokračovala až do progrese onemocnění definované dle RECIST v1.1 stanovené BICR, nepřijatelné toxicity nebo maximálně 24 měsíců. Hodnocení stavu nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů.

Z 698 pacientů randomizovaných ve studii KEYNOTE-811 mělo 594 (85 %) nádory exprimující PD-L1 s CPS ≥ 1 zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Výchozí charakteristiky 594 pacientů s nádorovou expresí PD-L1 s CPS ≥ 1 zahrnovaly: medián věku 63 let (rozmezí: 19 až 85 let), 43 % ve věku 65 let nebo starší; 80 % muži; 63 % běloši, 33 % Asijci a 0,7 % černoši; 42 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 58 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1. Devadesát osm procent pacientů mělo metastazující onemocnění (stadium IV) a 2 % měla lokálně pokročilé neresekovatelné onemocnění. Devadesát pět procent (n=562) mělo nádory, které nebyly MSI-H, 1 % (n=8) mělo nádory, které byly MSI-H, a u 4 % (n=24) nebyl status znám. Osmdesát pět procent pacientů dostalo CAPOX.

Primárními parametry hodnocení účinnosti byly PFS hodnocené BICR pomocí RECIST 1.1 a OS. Sekundární parametry hodnocení účinnosti zahrnovaly ORR a trvání odpovědi hodnocené BICR pomocí RECIST 1.1. Ve druhé průběžné analýze v celkové populaci studie prokázala statisticky významné zlepšení PFS (HR 0,72; 95% CI 0,60; 0,87; hodnota p 0,0002) u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií ve srovnání s placebem v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií. V této průběžné analýze nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl s ohledem na OS. Medián doby sledování byl 15,4 měsíce (rozmezí: 0,3 až 41,6 měsíce). V první průběžné analýze provedené na prvních 264 pacientech randomizovaných v celkové populaci (133 pacientů v rameni s pembrolizumabem a 131 pacientů v rameni s placebem) bylo pozorováno statisticky významné zlepšení ORR (74,4 % vs. 51,9 %, což představuje 22,7% rozdíl v ORR, [95%CI: 11,2; 33,7]; hodnota p 0,00006).

• Tabulka 51 shrnuje klíčové parametry účinnosti ve druhé průběžné analýze pro předem specifikovanou podskupinu pacientů, jejichž nádory exprimovaly PD-L1 s CPS ≥ 1 a obrázky 54 a 55 ukazují Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS a OS.

Tabulka 51: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-811 u pacientů s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1)

Založeno na nestratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik † Nominální hodnota p založena na nestratifikovaném log-rank testu; nebyl proveden žádný formální test u pacientů s expresí

PD-L1 (CPS ≥ 1) ‡ Odpověď: Nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď # Nominální hodnota p založená na nestratifikované Miettinenově a Nurminenově metodě; nebyl proveden žádný formální test

u pacientů s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1)

¶

Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu

Obrázek 54: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-811 u pacientů s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1)

Léčebné rameno Výskyt PFS ve 12 měsících Výskyt PFS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab + SOC 45,7 % 27,0 % 0,70 (0,58; 0,85) 0,0001 SOC 32,9 % 13,3 %

Přežití bez progrese nemoci (%)

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab + SOC SOC

Obrázek 55: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-811 u pacientů s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1)

Celkové přežití (%)

Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS v 18 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab + SOC 69,2 % 56,9 % 0,79 (0,64; 0,98) 0,0143 SOC 60,6 % 45,6 %

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab + SOC SOC

KEYNOTE-859: Kontrolovaná studie kombinované terapie u dosud neléčených pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastazujícím HER2-negativním adenokarcinomem žaludku nebo gastroezofageální junkce Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií obsahující fluorpyrimidin a platinu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-859, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 1 579 pacientů s HER2-negativním pokročilým adenokarcinomem žaludku nebo GEJ bez ohledu na stav exprese PD-L1 a bez předchozí systémové léčby pro metastazující onemocnění. Předchozí neoadjuvantní a/nebo adjuvantní léčba byla povolena, pokud byla dokončena alespoň 6 měsíců před randomizací. Pacienti s autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo systémovou léčbu během 2 let od začátku léčby, zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi, nebo pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce, nebyli zařazeni.

Randomizace byla stratifikována podle exprese PD-L1 (CPS ≥ 1 nebo < 1), režimu chemoterapie (5-FU plus cisplatina [FP] nebo kapecitabin plus oxaliplatina [CAPOX]) a geografické oblasti (Evropa/Izrael/Severní Amerika/Austrálie, Asie nebo zbytek světa).

Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen; veškerá studijní medikace, s výjimkou perorálního podání kapecitabinu, byla podávána jako intravenózní infuze v každém 3týdenním léčebném cyklu:

• Pembrolizumab v dávce 200 mg, kombinace chemoterapie dle volby zkoušejícího – cisplatina v dávce 80 mg/m2 a 5-FU v dávce 800 mg/m2/den po dobu 5 dnů (FP), nebo oxaliplatina v dávce 130 mg/m2 a kapecitabin v dávce 1 000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů (CAPOX) po dobu až 35 cyklů. Délka léčby cisplatinou nebo oxaliplatinou mohla být omezena na 6 cyklů dle lokálních pokynů. Pembrolizumab byl podáván před chemoterapií 1. den každého cyklu.
• Placebo, kombinace chemoterapie dle volby zkoušejícího – cisplatina v dávce 80 mg/m2 a 5-FU v dávce 800 mg/m2/den po dobu 5 dnů (FP), nebo oxaliplatina v dávce 130 mg/m2 a kapecitabin v dávce 1 000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů (CAPOX) po dobu až 35 cyklů. Délka léčby cisplatinou nebo oxaliplatinou mohla být omezena na 6 cyklů dle lokálních pokynů. Placebo bylo podáváno před chemoterapií

1. den každého cyklu. Léčba pembrolizumabem a chemoterapií nebo placebem a chemoterapií pokračovala až do progrese onemocnění definované dle RECIST v1.1 stanovené BICR, nepřijatelné toxicity, nebo maximálně 24 měsíců. Hodnocení stavu nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů. Z 1 579 pacientů ve studii KEYNOTE-859 mělo 1 235 (78 %) nádory exprimující PD-L1 s CPS ≥ 1 zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Výchozí charakteristiky 1 235 pacientů s nádorovou expresí PD-L1 s CPS ≥ 1 zahrnovaly: medián věku 62 let (rozmezí: 24 až 86 let), 40 % ve věku 65 let nebo starší; 70,4 % muži; 55,5 % běloši; 33,1 % Asijci; 36,5 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 63,5 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1. Devadesát šest procent pacientů mělo metastazující onemocnění (stadium IV) a 4 % měla lokálně pokročilé neresekovatelné onemocnění. Pět procent (n=66) mělo nádory, které byly MSI-H. Osmdesát šest procent pacientů dostalo CAPOX.

Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo OS. Další sekundární parametry hodnocení účinnosti zahrnovaly PFS, ORR a trvání odpovědi hodnocené BICR pomocí RECIST 1.1.

Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS (HR 0,78; 95% CI 0,70; 0,87; hodnota p < 0,0001), PFS (HR 0,76; 95% CI 0,67; 0,85; hodnota p < 0,0001) a ORR (51 % [95% CI 47,7; 54,8] vs 42 % [95% CI 38,5; 45,5]; hodnota p 0,00009) v celkové populaci u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s ramenem s placebem v kombinaci s chemoterapií. Medián doby sledování byl 12 měsíců (rozmezí: 0,1 až 45,9 měsíce). Tabulka 52 shrnuje klíčové parametry účinnosti pro předem specifikovanou podskupinu pacientů, jejichž nádory exprimovaly PD-L1 s CPS ≥ 1, a obrázky 56 a 57 ukazují Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS a PFS.

Tabulka 52: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-859 u pacientů s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1)

• Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu † Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik ‡ Jednostranná hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu § Odpověď: Nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď ¶ Jednostranná hodnota p založená na stratifikované Miettinenově a Nurminenově metodě

Obrázek 56: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-859 u pacientů s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1)

Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembro + Chemo 52 % 30 % 0,74 (0,65; 0,84) <0,0001 Chemo 46 % 18 %

Celkové přežití (%)

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembro + Chemo Chemo

Obrázek 57: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-859 u pacientů s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1)

Léčebné rameno Výskyt PFS ve 12 měsících Výskyt PFS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembro + Chemo 29 % 20 % 0,72 (0,63; 0,82) <0,0001 Chemo 18 % 8 %

Přežití bez progrese nemoci (%)

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembro + Chemo Chemo

Ve studii KEYNOTE-859 byla provedena analýza u pacientů, jejichž nádory exprimovaly PD-L1 s CPS ≥ 1 až < 10 nebo s CPS ≥ 10, v obou ramenech (viz tabulka 53).

Tabulka 53: Výsledky účinnosti dle exprese PD-L1 ve studii KEYNOTE-859

• Poměr rizik (léčba pembrolizumabem v kombinaci v porovnání s chemoterapií) založen na nestratifikovaném Coxově

modelu proporcionálních rizik

† Poměr rizik (léčba pembrolizumabem v kombinaci v porovnání s chemoterapií) založen na stratifikovaném Coxově

modelu proporcionálních rizik

§ Odpověď: Nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď

Karcinom žlučových cest KEYNOTE-966: Kontrolovaná studie kombinované terapie u pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastazujícím BTC Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s gemcitabinem a cisplatinou byla hodnocena ve studii KEYNOTE-966, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 1 069 pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastazujícím BTC, kteří dosud nebyli léčeni systémovou terapií pro pokročilé onemocnění. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na nádorovou expresi PD-L1. Pacienti museli mít přijatelné hladiny bilirubinu v séru (≤ 1,5 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN) a jakákoli klinicky významná biliární obstrukce musela být před randomizací vyřešena. Pacienti s autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo systémovou léčbu během 2 let od začátku léčby, nebo se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebyli zařazeni. Randomizace byla stratifikována podle geografické oblasti (Asie vs. jiná oblast než Asie), lokálně pokročilého vs. metastazujícího stavu onemocnění a podle primární lokalizace nádoru (karcinom žlučníku, intrahepatální nebo extrahepatální cholangiokarcinom).

Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho ze dvou léčebných ramen:

• Pembrolizumab v dávce 200 mg 1. den plus gemcitabin v dávce 1 000 mg/m2 a cisplatina v dávce 25 mg/m2 1. a 8. den každé 3 týdny
• Placebo 1. den plus gemcitabin v dávce 1 000 mg/m2 a cisplatina v dávce 25 mg/m2

1. a 8. den každé 3 týdny Veškerá studijní medikace byla podávána intravenózní infuzí. Léčba pokračovala až do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění. U pembrolizumabu léčba pokračovala maximálně po dobu 35 cyklů, nebo přibližně 24 měsíců. U cisplatiny bylo možné léčbu podávat maximálně po dobu 8 cyklů a u gemcitabinu bylo možné v léčbě pokračovat i po 8 cyklech. Hodnocení stavu nádoru bylo prováděno na začátku a poté každých 6 týdnů až do 54. týdne a poté každých 12 týdnů. Charakteristiky studované populace byly medián věku 64 let (rozmezí: 23 až 85 let), 47 % ve věku 65 let nebo starší; 52 % muži; 49 % běloši, 46 % Asijci; 46 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 54 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1; 31 % pacientů mělo v anamnéze infekci virem hepatitidy B a 3 % měla v anamnéze infekci virem hepatitidy C.

Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo OS a sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly PFS, ORR a trvání odpovědi hodnocené BICR pomocí RECIST 1.1. V konečné analýze prokázala studie statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s ramenem s placebem v kombinaci s chemoterapií. Tabulka 54 shrnuje klíčové parametry hodnocení účinnosti a obrázky 58 a 59 ukazují Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS a OS založené na konečné analýze s mediánem doby sledování 11,6 měsíce (rozmezí: 0,2 až 37,5 měsíce).

Tabulka 54: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-966

• Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik † Jednostranná hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu. Výsledek OS splnil předem specifikovanou

jednostrannou hladinu významnosti 0,0200

‡ Jednostranná hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu. Výsledek PFS nesplnil předem specifikovanou

jednostrannou hladinu významnosti 0,0125

α Jednostranná hodnota p založená na stratifikované Miettinenově a Nurminenově metodě. Výsledek ORR nesplnil

předem specifikovanou jednostrannou hladinu významnosti 0,0125 § Založeno na pacientech s objektivní odpovědí, která je potvrzenou úplnou odpovědí nebo částečnou odpovědí ¶ Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu

Obrázek 58: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-966 (populace podle původního léčebného záměru)

Celkové přežití(%)

Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab + Chemoterapie 52 % 25 % 0,83 (0,72; 0,95) 0,0034 Placebo + Chemoterapie 44 % 18 %

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab + Chemoterapie Placebo + Chemoterapie

Obrázek 59: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-966 (populace podle původního léčebného záměru)

Léčebné rameno Výskyt PFS v 6 měsících Výskyt PFS ve 12 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab + Chemoterapie 52 % 24 % 0,87 (0,76; 0,99) 0,0171 Placebo + Chemoterapie 46 % 19 %

Přežití bez progrese nemoci(%)

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab + Chemoterapie Placebo + Chemoterapie

Starší populace Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti u pacientů ve věku ≥ 75 let ve srovnání s mladšími pacienty, kteří dostávali pembrolizumab v monoterapii. Na základě omezených údajů

• o bezpečnosti od pacientů ve věku ≥ 75 let vykazoval pembrolizumab, pokud byl podávaný v kombinaci s chemoterapií, nižší snášenlivost u pacientů ve věku ≥ 75 let ve srovnání s mladšími pacienty. Údaje o účinnosti u pacientů ve věku ≥ 75 let naleznete v příslušném bodě u každé indikace.

Pediatrická populace Ve studii KEYNOTE-051 byl 161 pediatrickým pacientům (62 dětí ve věku 9 měsíců až 12 let a 99 dospívajících ve věku 12 let až 17 let) s pokročilým melanomem nebo PD-L1 pozitivními pokročilými, relabujícími nebo refrakterními solidními nádory nebo lymfomem podáván pembrolizumab v dávce 2 mg/kg bw každé 3 týdny. Všem pacientům byl podáván pembrolizumab s mediánem počtu podaných dávek 4 (rozmezí: 1-35 dávek), 138 pacientů (85,7 %) dostalo 2 nebo více dávek pembrolizumabu. Zařazení pacienti měli podle primární diagnózy 28 různých typů nádorů. Podle histologie byly nejčastější typy nádorů Hodgkinův lymfom (13,7 %), glioblastoma multiforme (9,3 %), neuroblastom (6,2 %), osteosarkom (6,2 %) a melanom (5,6 %). Ze 161 pacientů bylo 137 zařazeno se solidními nádory, 22 s Hodgkinovým lymfomem a 2 s dalšími lymfomy. U pacientů se solidními nádory a dalšími lymfomy byla celková léčebná odpověď 5,8 %, u žádného pacienta nebyla pozorována úplná odpověď, u 8 pacientů (5,8 %) byla zaznamenána částečná

• odpověď. U populace s Hodgkinovým lymfomem (n=22), pacienti ve věku od 11 do 17 let, byly výchozí charakteristiky medián věku 15 let; 64 % muži; 68 % běloši; 77 % mělo

Lanskyho/Karnofskyho skóre 90-100 a 23 % mělo skóre 70-80. Osmdesát šest procent pacientů podstoupilo 2 nebo více předchozích linií léčby a 64 % mělo stadium 3 nebo vyšší. U těchto pediatrických pacientů s cHL byla celková léčebná odpověď hodnocená BICR dle kritérií IWG z roku 2007 54,5 %, u 1 pacienta (4,5 %) byla pozorována úplná odpověď, u 11 pacientů (50,0 %) byla zaznamenána částečná odpověď a celková léčebná odpověď hodnocená dle Lugano kritérií z roku 2014 byla 63,6 %, u 4 pacientů (18,2 %) byla pozorována úplná odpověď a u 10 pacientů (45,5 %) byla zaznamenána částečná odpověď. Údaje z klinických studií u dospívajících pacientů s melanomem jsou velmi omezené a ke stanovení účinnosti byla použita extrapolace z údajů pro dospělé. Z 5 dospívajících účastníků s pokročilým melanomem léčených v rámci KEYNOTE-051 neměl žádný pacient úplnou nebo částečnou odpověď a 1 pacient měl stabilní onemocnění. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s pembrolizumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě Hodgkinova lymfomu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika pembrolizumabu byla hodnocena u 2 993 pacientů s metastazujícím nebo neresekovatelným melanomem, NSCLC nebo karcinomem, kteří dostávali dávky v rozmezí: 1 až 10 mg/kg bw každé 2 týdny, 2 až 10 mg/kg bw každé 3 týdny nebo 200 mg každé 3 týdny.

Absorpce Pembrolizumab se podává intravenózní cestou, a proto je okamžitě a zcela biologicky dostupný.

Distribuce V souladu s omezenou extravaskulární distribucí je distribuční objem pembrolizumabu v rovnovážném stavu malý (přibližně 6,0 l; CV: 20 %). Jak se u protilátky předpokládá, pembrolizumab se specificky neváže na plazmatické proteiny.

Biotransformace Pembrolizumab se katabolizuje nespecifickými cestami; metabolismus k jeho clearance nepřispívá.

Eliminace Cl pembrolizumabu je po dosažení maximální změny v rovnovážném stavu ve srovnání s první dávkou (252 ml/den (CV%: 37%) o přibližně 23 % nižší (geometrický průměr, 195 ml/den [CV%: 40%]); tento pokles Cl s časem není považován za klinicky významný. Průměrná geometrická hodnota (CV%) terminálního poločasu je v rovnovážném stavu 22 dní (32 %).

Linearita/nelinearita Expozice pembrolizumabu, vyjádřená jako maximální koncentrace (Cmax) nebo plocha pod křivkou průběhu plazmatických koncentrací v čase (AUC), se v rozmezí použitém pro zjišťování účinnosti zvyšovala v závislosti na dávce. Koncentrace pembrolizumabu v rovnovážném stavu byly dosaženy do

• 16 týdnů opakovaného podávání s režimem každé 3 týdny a systémová akumulace byla 2,1násobná. Medián minimálních (trough) koncentrací (Ctrough) v rovnovážném stavu byl během režimu podávání

• 2 mg/kg bw každé 3 týdny přibližně 22 μg/ml a 29 µg/ml při dávce 200 mg každé 3 týdny. Medián plochy pod křivkou průběhu koncentrace v čase v rovnovážném stavu během 3 týdnů (AUC0-3 týdny) byl 794 µg•den/ml při dávce 2 mg/kg bw každé 3 týdny a 1 053 µg•den/ml při dávce 200 mg každé

• 3 týdny.

Po podávání pembrolizumabu v dávce 200 mg každé 3 týdny pacientům s cHL byl pozorován medián Ctrough v rovnovážném stavu až o 40 % vyšší, než u jiných typů nádorů léčených stejnou dávkou;

rozmezí minimálních koncentrací je však podobné. V mediánu Cmax nejsou mezi cHL a jinými typy nádorů žádné pozorovatelné rozdíly. Na základě údajů o bezpečnosti u cHL a jiných typů nádorů nejsou tyto rozdíly klinicky významné.

Zvláštní populace V analýzách populační farmakokinetiky byly hodnoceny vlivy různých proměnných na farmakokinetiku pembrolizumabu. Následující faktory neměly na clearance pembrolizumabu žádný klinicky významný vliv: věk (rozmezí: 15 až 94 let), pohlaví, rasa, lehká nebo středně těžká porucha funkce ledvin, lehká nebo středně těžká porucha funkce jater a nádorová zátěž. Vztah mezi tělesnou hmotností a clearance podporuje používání buď fixní dávky nebo dávkování založeného na tělesné hmotnosti k dosažení odpovídající a podobné kontroly expozice. Expozice pembrolizumabu

• u pediatrické populace (≥ 3 roky až 17 let) při dávkování podle tělesné hmotnosti 2 mg/kg bw každé 3 týdny byly srovnatelné s koncentracemi u dospělých při stejné dávce.

Porucha funkce ledvin Vliv poruchy funkce ledvin na clearance pembrolizumabu byl vyhodnocen analýzami populační farmakokinetiky u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Mezi pacienty s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin a pacienty s normální funkcí ledvin nebyly ohledně clearance pembrolizumabu zjištěny žádné klinicky významné rozdíly. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebyl pembrolizumab studován (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater Vliv poruchy funkce jater na clearance pembrolizumabu byl vyhodnocen analýzami populační farmakokinetiky u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater (definováno za použití kritérií hodnocení jaterní dysfunkce amerického National Cancer Institute) v porovnání s pacienty s normální funkcí jater. Mezi pacienty s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater a pacienty s normální funkcí jater nebyly ohledně clearance pembrolizumabu nalezeny žádné klinicky významné rozdíly. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyl pembrolizumab studován (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bezpečnost pembrolizumabu byla hodnocena v 1měsíční a 6měsíční studii toxicity po opakovaném podávání na makacích jávských, kterým se podávaly intravenózně dávky 6, 40 a 200 mg/kg bw jednou týdně v 1měsíční studii a jednou za 2 týdny v 6měsíční studii, následované 4měsíčním obdobím bez léčby. Nebyla zaznamenána žádná toxikologicky významná zjištění, přičemž hladina, při níž nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky (no observed adverse effect level - NOAEL) v obou studiích byla dávka ≥ 200 mg/kg bw, způsobující expozici v úrovni 19 a 94násobku expozice u člověka při dávce 10 a 2 mg/kg bw. Násobek expozice mezi NOAEL a lidskou dávkou 200 mg byl 74.

Reprodukční studie na zvířatech nebyly s pembrolizumabem provedeny. Má se za to, že cesta PD-1/PD-L1 se podílí na udržování tolerance plodu v průběhu těhotenství. Na modelech březích myší bylo prokázáno, že blokáda signálů zprostředkovaných PD-L1 narušuje toleranci vůči plodu a vede ke zvýšeným ztrátám plodů.

Studie fertility na zvířatech nebyly s pembrolizumabem provedeny. V 1měsíční a 6měsíční studií toxicity po opakovaném podávání na opicích nebyly na samčích a samičích reprodukčních orgánech zjištěny žádné pozorovatelné účinky; nicméně mnohá zvířata v těchto studiích nebyla pohlavně dospělá.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu Sacharóza Polysorbát 80 (E 433) Voda pro injekci

• 6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

• 6.3 Doba použitelnosti Neotevřená injekční lahvička

• 2 roky.

Po přípravě infuze Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu až 42 dnů při 2 °C až 8 °C nebo při 23 °C až 27 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek, jakmile se naředí, použit okamžitě. Naředěný roztok nesmí být zmražen. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 7 dní při 2 až 8 °C nebo než 12 hodin při pokojové teplotě, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Při uchovávání v chladničce se před použitím musí nechat injekční lahvičky a/nebo intravenózní vaky ohřát na pokojovou teplotu.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Ohledně podmínek uchovávání po naředění léčivého přípravku viz bod 6.3.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

4 ml koncentrátu v 10ml injekční lahvičce z čirého skla třídy I s potaženou šedou chlorbutylovou nebo brombutylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím víčkem tmavomodré barvy obsahující 100 mg pembrolizumabu.

Velikosti balení: jedna nebo dvě injekční lahvičky v krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Příprava a podání infuze

• Injekční lahvičkou netřepejte.

• Injekční lahvičku nechte ohřát na pokojovou teplotu (25 °C nebo nižší).

• Před naředěním může být injekční lahvička s tekutinou mimo chladničku (teplota 25 °C nebo nižší) po dobu až 24 hodin.

• Parenterální léčivé přípravky je nutno před podáním vizuálně zkontrolovat kvůli výskytu částic a změně barvy. Koncentrát je čirý až mírně opalizující, bezbarvý až nažloutlý roztok. Injekční lahvičku zlikvidujte, pokud v ní jsou viditelné částice.

• Odeberte požadovaný objem až 4 ml (100 mg) koncentrátu a přeneste jej do intravenózního vaku obsahujícího roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%), čímž připravíte naředěný roztok o konečné koncentraci v rozmezí od 1 do 10 mg/ml. Injekční lahvička obsahuje ještě navíc 0,25 ml (celkový obsah v jedné injekční lahvičce 4,25 ml), aby bylo zajištěno získání 4 ml koncentrátu. Naředěný roztok promíchejte mírným obracením.

• Při uchovávání v chladničce se před použitím musí nechat injekční lahvičky a/nebo intravenózní vaky ohřát na pokojovou teplotu. V naředěném roztoku mohou být viditelné průhledné až bílé proteinové částice. Infuzní roztok podávejte intravenózně po dobu 30 minut

• za použití sterilního, nepyrogenního in-line nebo add-on filtru málo vázajícího proteiny o velikosti pórů 0,2 až 5 μm.

• Stejnou infuzní hadičkou nepodávejte současně jiné léčivé přípravky.

• Přípravek KEYTRUDA je určen k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý přípravek v injekční lahvičce zlikvidujte.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/15/1024/002
• EU/1/15/1024/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. července 2015 Datum posledního prodloužení registrace: 24. března 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

KEYTRUDA 395 mg injekční roztok KEYTRUDA 790 mg injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ KEYTRUDA 395 mg injekční roztok Jedna injekční lahvička s 2,4 ml injekčního roztoku obsahuje 395 mg pembrolizumabu. KEYTRUDA 790 mg injekční roztok Jedna injekční lahvička se 4,8 ml injekčního roztoku obsahuje 790 mg pembrolizumabu. Jeden ml injekčního roztoku obsahuje 165 mg pembrolizumabu.

Pembrolizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru programované buněčné smrti PD-1 (programmed cell death-1) (izotyp IgG4/κ se stabilizující změnou sekvence v Fc oblasti) vytvářená technologií rekombinantní DNA v buňkách vaječníků čínského křečíka. Pomocná látka se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 0,2 mg polysorbátu 80 v jednom ml roztoku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok. Čirý až lehce opalizující, bezbarvý až nažloutlý roztok, pH 5,3 – 5,9.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace

Melanom Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k léčbě dospělých s pokročilým (neresekovatelným nebo metastazujícím) melanomem. Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k adjuvantní léčbě dospělých s melanomem stadia IIB, IIC nebo III, kteří podstoupili kompletní resekci (viz bod 5.1). Nemalobuněčný karcinom plic (non-small cell lung carcinoma - NSCLC) Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu v neoadjuvantní léčbě a následně v monoterapii v adjuvantní léčbě indikován k léčbě resekovatelného nemalobuněčného karcinomu plic s vysokým rizikem recidivy u dospělých (kritéria výběru viz bod 5.1).

Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k adjuvantní léčbě dospělých s nemalobuněčným karcinomem plic, kteří mají vysoké riziko recidivy po kompletní resekci a léčbě chemoterapií na bázi platiny (kritéria výběru viz bod 5.1).

Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován v první linii k léčbě metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 se skóre nádorového podílu (tumour proportion score - TPS) ≥50 % bez pozitivních nádorových mutací EGFR nebo ALK.

Přípravek KEYTRUDA, v kombinaci s chemoterapií pemetrexedem a platinou, je indikován v první linii k léčbě metastazujícího neskvamózního nemalobuněčného karcinomu plic u dospělých, jejichž nádory nevykazují pozitivní mutace EGFR nebo ALK.

Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem nebo nab-paklitaxelem indikován v první linii k léčbě metastazujícího skvamózního nemalobuněčného karcinomu plic

• u dospělých.

Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s TPS ≥ 1 %, a kteří již byli léčeni nejméně jedním chemoterapeutickým režimem. Pacienti s pozitivními nádorovými mutacemi EGFR nebo ALK musí být také předtím, než dostanou přípravek KEYTRUDA, léčeni cílenou terapií.

Maligní mezoteliom pleury (MPM) Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s chemoterapií pemetrexedem a platinou indikován v první linii k léčbě dospělých s neresekovatelným jiným než epiteloidním maligním mezoteliomem pleury. Klasický Hodgkinův lymfom (cHL) Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k léčbě dospělých s relabujícím nebo refrakterním klasickým Hodgkinovým lymfomem, u nichž selhala autologní transplantace kmenových buněk (autologous stem cell transplant - ASCT), nebo byli léčeni alespoň dvěma předchozími terapiemi, přičemž ASCT není možností léčby. Uroteliální karcinom Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s enfortumabem vedotinem indikován v první linii k léčbě neresekovatelného nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu u dospělých. Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu u dospělých, kteří již byli léčeni chemoterapií obsahující platinu (viz bod 5.1). Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu u dospělých, u kterých není chemoterapie obsahující cisplatinu vhodná

• a u kterých nádory vykazují expresi PD-L1 s kombinovaným pozitivním skóre (combined positive score, CPS) ≥ 10 (viz bod 5.1).

Skvamózní karcinom hlavy a krku (head and neck squamous cell carcinoma - HNSCC) Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k neoadjuvantní léčbě resekovatelného lokálně pokročilého skvamózního karcinomu hlavy a krku s následnou adjuvantní léčbou v kombinaci s radioterapií a se současným podáváním cisplatiny nebo bez ní a poté v monoterapii u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 1. Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií platinou a fluoruracilem (5-FU) indikován v první linii k léčbě metastazujícího nebo neresekovatelného recidivujícího skvamózního karcinomu hlavy a krku u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 1 (viz bod 5.1).

Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k léčbě recidivujícího nebo metastazujícího skvamózního karcinomu hlavy a krku u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s TPS ≥ 50 % a progredují při chemoterapii obsahující platinu nebo po ní (viz bod 5.1).

Renální karcinom (renal cell carcinoma - RCC) Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s axitinibem indikován v první linii k léčbě pokročilého renálního karcinomu u dospělých (viz bod 5.1). Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s lenvatinibem indikován v první linii k léčbě pokročilého renálního karcinomu u dospělých (viz bod 5.1).

Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k adjuvantní léčbě dospělých s renálním karcinomem se zvýšeným rizikem rekurence po nefrektomii nebo po nefrektomii a resekci metastatických lézí (kritéria výběru viz bod 5.1).

Nádory s vysokou mikrosatelitovou nestabilitou (microsatellite instability-high, MSI-H) nebo s deficitem systému opravy chybného párování bází (mismatch repair deficient, dMMR)

Kolorektální karcinom (CRC) Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován pro dospělé s MSI-H nebo dMMR kolorektálním karcinomem v následujících režimech:

• v první linii k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu;
• k léčbě neresekovatelného nebo metastazujícího kolorektálního karcinomu po předchozí kombinované léčbě založené na fluorpyrimidinu.

Nádory kroměkolorektálního karcinomu Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k léčbě následujících MSI-H nebo dMMR nádorů

• u dospělých s:

• pokročilým nebo recidivujícím endometriálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění při nebo po předchozí léčbě založené na platině v jakémkoli režimu léčby a kteří nejsou kandidáty pro kurativní chirurgickou léčbu nebo radioterapii;

• neresekovatelnými nebo metastazujícími nádory žaludku, tenkého střeva nebo žlučových cest, u kterých došlo k progresi onemocnění během nebo po alespoň jedné předchozí léčbě.

Karcinom jícnu Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny a fluorpyrimidinu indikován

• v první linii k léčbě lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastazujícího karcinomu jícnu

• u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 10 (viz bod 5.1).

Triple-negativní karcinom prsu (TNBC)

Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s chemoterapií v neoadjuvantní léčbě a následně po chirurgické léčbě v monoterapii v adjuvantní léčbě indikován k léčbě dospělých s lokálně pokročilým nebo časným stadiem triple-negativního karcinomu prsu s vysokým rizikem recidivy (viz bod 5.1).

Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s chemoterapií indikován k léčbě lokálně rekurentního neresekovatelného nebo metastazujícího triple-negativního karcinomu prsu u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 10 a kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění (viz bod 5.1).

Endometriální karcinom (EC)

Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem indikován v první linii k léčbě primárního pokročilého nebo recidivujícího endometriálního karcinomu u dospělých, kteří jsou kandidáty pro systémovou léčbu.

Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s lenvatinibem indikován k léčbě pokročilého nebo

recidivujícího endometriálního karcinomu u dospělých, u nichž došlo k progresi onemocnění během předchozí léčby terapií obsahující platinu v jakémkoli režimu nebo po ní a kteří nejsou kandidáty na kurativní chirurgickou léčbu nebo radioterapii.

Karcinom děložního hrdla Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s chemoradioterapií (zevní radioterapií následovanou brachyterapií) indikován k léčbě lokálně pokročilého karcinomu děložního hrdla stadia III - IVA dle FIGO 2014 u dospělých, kteří dosud nepodstoupili definitivní léčbu.

Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s chemoterapií s nebo bez bevacizumabu indikován k léčbě perzistentního, recidivujícího nebo metastazujícího karcinomu děložního hrdla u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 1.

Adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce (GEJ) Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s trastuzumabem, fluorpyrimidinem a chemoterapií obsahující platinu indikován v první linii k léčbě lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastazujícího HER2-pozitivního adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageální junkce u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 1. Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s chemoterapií obsahující fluorpyrimidin a platinu indikován

• v první linii k léčbě lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastazujícího HER2-negativního adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageální junkce u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 1 (viz bod 5.1). Karcinom žlučových cest (biliary tract carcinoma - BTC)

Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s gemcitabinem a cisplatinou indikován v první linii k léčbě lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastazujícího karcinomu žlučových cest u dospělých.

• 4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu musí zahájit a musí na ni dohlížet lékař specialista se zkušenostmi v onkologické léčbě.

Pacienti, kteří dostávají intravenózní pembrolizumab, mohou přejít na subkutánní pembrolizumab při další plánované dávce. Pacienti, kteří dostávají subkutánní pembrolizumab, mohou přejít na intravenózní pembrolizumab při další plánované dávce.

Testování PD-L1 Pokud je tak specifikováno v indikaci, má být výběr pacientů pro léčbu přípravkem KEYTRUDA na základě nádorové exprese PD-L1 potvrzen validovaným testem (viz body 4.1, 4.4, 4.8 a 5.1). Testování na MSI/MMR Pokud je to uvedeno v indikaci, výběr pacienta pro léčbu přípravkem KEYTRUDA na základě stavu nádoru MSI-H/dMMR má být potvrzen validovaným testem (viz body 4.1 a 5.1).

Dávkování Doporučená dávka přípravku KEYTRUDA ve formě injekčního roztoku u dospělých je buď: - 395 mg každé 3 týdny podávaných jako subkutánní injekce po dobu 1 minuty nebo

• 790 mg každých 6 týdnů podávaných jako subkutánní injekce po dobu 2 minut.

Při použití v kombinaci si přečtěte souhrn údajů o přípravku (SmPC) pro souběžně podávané přípravky.

Pacienty je nutno přípravkem KEYTRUDA léčit do progrese onemocnění nebo do vzniku nepřijatelné toxicity (a až po maximální dobu trvání léčby, pokud je to pro indikaci specifikováno). Byly pozorovány atypické odpovědi (tj. počáteční přechodné zvětšení nádoru nebo vznik nových malých lézí během prvních několika měsíců, následované zmenšením nádoru). Klinicky stabilní pacienty s počátečními známkami progrese onemocnění se doporučuje léčit dál, dokud se progrese nepotvrdí.

K adjuvantní léčbě melanomu, NSCLC nebo RCC se přípravek KEYTRUDA má podávat do recidivy onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až jednoho roku.

Při neoadjuvantní a adjuvantní léčbě resekovatelného NSCLC mají být pacienti léčeni přípravkem KEYTRUDA v neoadjuvantním režimu v kombinaci s chemoterapií po 4 cykly v dávce 395 mg každé

• 3 týdny nebo po 2 cykly v dávce 790 mg každých 6 týdnů, nebo do progrese onemocnění, která vylučuje definitivní chirurgický výkon, nebo do nepřijatelné toxicity, následně přípravkem KEYTRUDA v adjuvantním režimu v monoterapii po 13 cyklů v dávce 395 mg každé 3 týdny nebo po 7 cyklů v dávce 790 mg každých 6 týdnů, nebo do recidivy onemocnění, nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti, u kterých dojde k progresi onemocnění, která vylučuje definitivní chirurgický výkon, nebo k nepřijatelné toxicitě související s přípravkem KEYTRUDA v neoadjuvantním režimu v kombinaci s chemoterapií, nemají dostávat přípravek KEYTRUDA v adjuvantním režimu v monoterapii.

Při neoadjuvantní a adjuvantní léčbě resekovatelného lokálně pokročilého HNSCC mají být pacienti léčeni přípravkem KEYTRUDA v neoadjuvantním režimu v monoterapii po 2 cykly v dávce 395 mg každé 3 týdny nebo 1 cyklem v dávce 790 mg, nebo do progrese onemocnění, která vylučuje definitivní chirurgický výkon, nebo do nepřijatelné toxicity, následovaným přípravkem KEYTRUDA

• v adjuvantním režimu v kombinaci s radioterapií se současným podáváním cisplatiny nebo bez ní po 3 cykly v dávce 395 mg každé 3 týdny nebo po 2 cykly v dávce 790 mg každých 6 týdnů, poté přípravkem KEYTRUDA v monoterapii po 12 cyklů v dávce 395 mg každé 3 týdny nebo po 6 cyklů

• v dávce 790 mg každých 6 týdnů, nebo do recidivy onemocnění, nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti,

• u kterých dojde k progresi onemocnění, která vylučuje definitivní chirurgický výkon, nebo k nepřijatelné toxicitě související s přípravkem KEYTRUDA v monoterapii v neoadjuvantním režimu, nemají dostávat přípravek KEYTRUDA v kombinaci s radioterapií se současným podáváním cisplatiny nebo bez ní v adjuvantním režimu. Při neoadjuvantní a adjuvantní léčbě TNBC mají být pacienti léčeni přípravkem KEYTRUDA

• v neoadjuvantním režimu v kombinaci s chemoterapií po 8 cyklů v dávce 395 mg každé 3 týdny nebo po 4 cykly v dávce 790 mg každých 6 týdnů, nebo do progrese onemocnění, která vylučuje definitivní chirurgický výkon, nebo do nepřijatelné toxicity, následně přípravkem KEYTRUDA v adjuvantním režimu v monoterapii po 9 cyklů v dávce 395 mg každé 3 týdny nebo po 5 cyklů v dávce 790 mg každých 6 týdnů, nebo do recidivy onemocnění, nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti, u kterých dojde k progresi onemocnění, která vylučuje definitivní chirurgický výkon, nebo k nepřijatelné toxicitě související s přípravkem KEYTRUDA v neoadjuvantním režimu v kombinaci s chemoterapií, nemají dostávat přípravek KEYTRUDA v adjuvantním režimu v monoterapii.

U lokálně pokročilého karcinomu děložního hrdla mají být pacientky léčeny přípravkem KEYTRUDA konkomitantně s chemoradioterapií a následně přípravkem KEYTRUDA v monoterapii. Přípravek KEYTRUDA lze podávat buď v dávce 395 mg každé 3 týdny nebo v dávce 790 mg každých 6 týdnů až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo až po dobu 24 měsíců.

Odložení dávky nebo vysazení přípravku (viz také bod 4.4) Nedoporučuje se žádné snížení dávky přípravku KEYTRUDA. Pro zvládnutí nežádoucích účinků má být léčba přípravkem KEYTRUDA dočasně vysazena nebo ukončena dle pokynů v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučené úpravy léčby přípravkem KEYTRUDA

Poznámka: stupně toxicity jsou v souladu s National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v.4).

• Pokud se s léčbou související toxicita do 12 týdnů po poslední dávce přípravku KEYTRUDA nezlepší na stupeň 0 až 1 nebo pokud během 12 týdnů nelze dávkování kortikosteroidu snížit na ≤ 10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu za den, je nutno přípravek KEYTRUDA trvale vysadit.

Bezpečnost opětovného zahájení léčby pembrolizumabem u pacientů, u nichž se objevila imunitně zprostředkovaná myokarditida, není známá.

Přípravek KEYTRUDA, v monoterapii nebo v kombinované terapii, je nutno trvale vysadit při nežádoucích účincích stupně 4 nebo recidivujících imunitně zprostředkovaných nežádoucích účincích stupně 3, pokud není v tabulce 1 uvedeno jinak.

Při hematologické toxicitě stupně 4, pouze u pacientů s cHL, se přípravek KEYTRUDA musí vysadit do zlepšení nežádoucích účinků na stupeň 0 až 1.

Přípravek KEYTRUDA v kombinaci s axitinibem při renálním karcinomu Ohledně dávkování axitinibu u pacientů s renálním karcinomem léčených přípravkem KEYTRUDA v kombinaci s axitinibem viz SmPC axitinibu. Pokud se používá v kombinaci s pembrolizumabem, lze v intervalech 6 týdnů nebo delších zvážit zvýšení dávky axitinibu nad počáteční 5mg dávku (viz bod 5.1).

Při zvýšení jaterních enzymů u pacientů s renálním karcinomem léčených přípravkem KEYTRUDA v kombinaci s axitinibem:

• pokud je ALT nebo AST ≥ 3násobek horního limitu normálu, ale < 10násobek horního limitu normálu bez současného celkového bilirubinu ≥ 2násobek horního limitu normálu, musí se jak přípravek KEYTRUDA, tak axitinib vysadit, dokud se tyto nežádoucí účinky neupraví na stupeň 0 až 1. Lze zvážit léčbu kortikosteroidy. Po zlepšení lze zvážit obnovené podání jednoho přípravku nebo sekvenční obnovené podání obou přípravků. Pokud se znovu podává axitinib, lze zvážit snížení dávky podle SmPC axitinibu.
• pokud je ALT nebo AST ≥ 10násobek horního limitu normálu nebo > 3násobek horního limitu normálu se současným celkovým bilirubinem ≥ 2násobek horního limitu normálu, musí se jak přípravek KEYTRUDA, tak axitinib vysadit trvale, přičemž lze zvážit léčbu kortikosteroidy.

Přípravek KEYTRUDA v kombinaci s lenvatinibem Pokud se používá v kombinaci s lenvatinibem, mají se jedno nebo obě léčiva vysadit dle potřeby. Lenvatinib má být dočasně vysazen, jeho dávka snížena nebo trvale vysazen v souladu s pokyny uvedenými v SmPC lenvatinibu pro kombinaci s pembrolizumabem. Pro přípravek KEYTRUDA se žádné snížení dávky nedoporučuje. Pacientům léčeným přípravkem KEYTRUDA musí být poskytnuta karta pacienta a mají být informováni o rizicích přípravku KEYTRUDA (viz také příbalová informace).

Zvláštní populace Starší osoby U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.1).

Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávkování nutná. Přípravek KEYTRUDA nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávkování nutná. Přípravek KEYTRUDA nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku KEYTRUDA ve formě injekčního roztoku u dětí ve věku do 18 let nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje o intravenózním pembrolizumabu jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, avšak nelze poskytnout doporučení ohledně dávkování přípravku KEYTRUDA ve formě injekčního roztoku.

Způsob podání Aby se snížilo riziko chyb při podávání léků, je důležité zkontrolovat štítek na injekční lahvičce, aby bylo zajištěno, že je připravována a podávána pacientovi správná léková forma (intravenózní nebo subkutánní) podle předpisu.

Přípravek KEYTRUDAve formě injekčního roztoku je určen výhradně k subkutánnímu podání. Nepodávejte přípravek KEYTRUDA ve formě injekčního roztoku intravenózně. Přípravek KEYTRUDA ve formě injekčního roztoku nesmí být zaměňován za intravenózní pembrolizumab nebo jím nahrazován, protože mají odlišná doporučená dávkování a způsoby podání. Přípravek KEYTRUDA ve formě injekčního roztoku je určen výhradně pro subkutánní injekci do stehna nebo břicha.

Před podáním vyjměte přípravek KEYTRUDA ve formě injekčního roztoku z chladničky a nechte roztok ohřát na pokojovou teplotu po dobu alespoň 30 minut. Pokyny k použití a zacházení s přípravkem KEYTRUDA ve formě injekčního roztoku před podáním naleznete v bodě 6.6. Přípravek KEYTRUDA ve formě injekčního roztoku aplikujte do podkožní tkáně stehna nebo břicha, vyhněte se 5cm oblasti kolem pupku. Neaplikujte do kůže, která je poškozená, bolavá, pohmožděná, zjizvená, šupinatá nebo má červené skvrny. Pro následné injekce měňte místa aplikace. Během léčby přípravkem KEYTRUDA ve formě injekčního roztoku nepodávejte jiné léčivé přípravky určené pro subkutánní podání na stejné místo jako přípravek KEYTRUDA ve formě injekčního roztoku.

Při podávání přípravku KEYTRUDA v rámci kombinace s intravenózní chemoterapií je nutno přípravek KEYTRUDA podávat první.

Při podávání přípravku KEYTRUDA v rámci kombinace s enfortumabem vedotinem má být přípravek KEYTRUDA podáván po enfortumabu vedotinu, pokud jsou podány ve stejný den.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Vyhodnocení stavu PD-L1 Při hodnocení stavu tumoru s ohledem na PD-L1 je důležité zvolit dobře validovanou a robustní metodiku, aby se minimalizovalo riziko falešně negativních nebo falešně pozitivních stanovení.

Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky U pacientů, kterým byl podáván pembrolizumab, se vyskytly imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, včetně závažných a fatálních. Většina imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků, které se vyskytly během léčby pembrolizumabem, byla reverzibilní a zvládla se přerušením podávání pembrolizumabu, podáním kortikosteroidů a/nebo podpůrnou léčbou. Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky se vyskytly také po podání poslední dávky pembrolizumabu. Mohou se vyskytnout imunitně zprostředkované nežádoucí účinky postihující současně více tělesných systémů.

Při podezření na imunitně zprostředkované nežádoucí účinky má být zajištěno odpovídající vyšetření, aby se etiologie potvrdila, nebo aby se vyloučily jiné příčiny. Na základě závažnosti nežádoucího účinku má být pembrolizumab vysazen a podávány kortikosteroidy. Po zlepšení na stupeň ≤ 1 má být zahájeno postupné vysazování kortikosteroidů a ve vysazování se má pokračovat nejméně 1 měsíc. Na základě omezených údajů z klinických studií u pacientů, jejichž imunitně zprostředkované nežádoucí účinky nemohly být kontrolovány použitím kortikosteroidů, může být zváženo podávání jiných systémových imunosupresiv.

Pembrolizumab může být znovu nasazen během 12 týdnů po poslední dávce přípravku KEYTRUDA, pokud se nežádoucí účinek zlepší na stupeň ≤ 1 a dávka kortikosteroidů byla redukována na ≤ 10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu za den.

Pembrolizumab musí být trvale vysazen při jakémkoli imunitně zprostředkovaném nežádoucím účinku stupně 3, který se opakuje, nebo při jakékoli imunitně zprostředkované nežádoucí toxicitě stupně 4, kromě endokrinopatií, které jsou zvládnuty hormonální substitucí (viz body 4.2 a 4.8).

U pacientů s již existujícím autoimunitním onemocněním (autoimmune disease, AID) údaje z observačních studií naznačují, že riziko imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků po léčbě inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce může být zvýšené ve srovnání s rizikem u pacientů bez již existujícího AID. Kromě toho byla častá vzplanutí základního AID, ale většina z nich byla mírná a zvládnutelná.

Imunitně zprostředkovaná pneumonitida U pacientů léčených pembrolizumabem byla hlášena pneumonitida (viz bod 4.8). U pacientů mají být sledovány známky a příznaky pneumonitidy. Podezření na pneumonitidu má být potvrzeno radiografickou zobrazovací metodou a mají být vyloučeny jiné příčiny. Při příhodách stupně ≥ 2 mají být podávány kortikosteroidy (zahajovací dávka 1 - 2 mg/kg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu následovaná postupným vysazováním); při pneumonitidě stupně 2 má být pembrolizumab dočasně vysazen a při pneumonitidě stupně 3, stupně 4 nebo recidivující pneumonitidě stupně 2 má být pembrolizumab trvale vysazen (viz bod 4.2).

Imunitně zprostředkovaná kolitida U pacientů léčených pembrolizumabem byla hlášena kolitida (viz bod 4.8). U pacientů mají být sledovány známky a příznaky kolitidy a mají být vyloučeny jiné příčiny. Při příhodách stupně ≥ 2 mají

být podávány kortikosteroidy (zahajovací dávka 1 - 2 mg/kg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu následovaná postupným vysazováním); při kolitidě stupně 2 nebo stupně 3 má být pembrolizumab dočasně vysazen a při kolitidě stupně 4 nebo recidivujícího stupně 3 trvale vysazen (viz bod 4.2). Je nutno vzít v úvahu potenciální riziko vzniku gastrointestinální perforace.

Imunitně zprostředkovaná hepatitida U pacientů léčených pembrolizumabem byla hlášena hepatitida (viz bod 4.8). U pacientů mají být sledovány změny jaterních funkcí (na začátku léčby, pravidelně během léčby a dle klinického stavu) a příznaky hepatitidy a mají být vyloučeny jiné příčiny. Mají být podávány kortikosteroidy (zahajovací dávka 0,5 - 1 mg/kg/den (u příhod stupně 2) a 1 - 2 mg/kg/den (u příhod stupně ≥ 3) prednisonu nebo jeho ekvivalentu následovaná postupným vysazováním) a na základě závažnosti zvýšení jaterních enzymů má být pembrolizumab dočasně nebo trvale vysazen (viz bod 4.2).

Imunitně zprostředkovaná nefritida

• U pacientů léčených pembrolizumabem byla hlášena nefritida (viz bod 4.8). U pacientů mají být sledovány změny renální funkce a mají být vyloučeny jiné příčiny renální dysfunkce. U příhod stupně ≥ 2 mají být podávány kortikosteroidy (zahajovací dávka 1 - 2 mg/kg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu následovaná postupným vysazováním) a na základě závažnosti zvýšení kreatininu má být pembrolizumab při nefritidě stupně 2 dočasně vysazen a při nefritidě stupně 3 nebo 4 trvale vysazen (viz bod 4.2). Imunitně zprostředkované endokrinopatie Při léčbě pembrolizumabem byly pozorovány těžké endokrinopatie, včetně adrenální insuficience, hypofyzitidy, diabetu mellitu typu 1, diabetické ketoacidózy, hypotyreózy a hypertyreózy.

• V případech imunitně zprostředkovaných endokrinopatií může být nezbytná dlouhodobá substituční hormonální léčba.

U pacientů léčených pembrolizumabem byla hlášena adrenální insuficience (primární a sekundární). U pacientů léčených pembrolizumabem byla také hlášena hypofyzitida (viz bod 4.8). U pacientů mají být sledovány známky a příznaky adrenální insuficience a hypofyzitidy (včetně hypopituitarismu) a mají být vyloučeny jiné příčiny. K léčbě adrenální insuficience mají být podávány kortikosteroidy a další hormonální substituce podle klinické indikace. Při adrenální insuficienci stupně 2 nebo hypofyzitidě má být pembrolizumab dočasně vysazen, dokud příhoda nebude kontrolována pomocí hormonální substituce. Léčba pembrolizumabem má být dočasně vysazena nebo ukončena v případě adrenální insuficience stupně 3 nebo 4 nebo symptomatické hypofyzitidy. Pokud je potřeba, o pokračování v léčbě pembrolizumabem lze uvažovat po postupném vysazení kortikosteroidů (viz bod 4.2). Je nezbytné monitorovat funkci hypofýzy a hladiny hormonů, aby byla zajištěna vhodná hormonální substituce.

U pacientů léčených pembrolizumabem byl hlášen diabetes mellitus typu 1, včetně diabetické ketoacidózy (viz bod 4.8). U pacientů má být sledována hyperglykemie nebo jiné známky a příznaky diabetu. U diabetu typu 1 má být podáván inzulin a v případech diabetu typu 1 s hyperglykemií stupně ≥3 nebo ketoacidózou má být pembrolizumab dočasně vysazen, dokud se metabolická situace nedostane pod kontrolu (viz bod 4.2). U pacientů léčených pembrolizumabem byly hlášeny poruchy štítné žlázy, zahrnující hypotyreózu, hypertyreózu a tyroiditidu, které se mohou objevit kdykoli během léčby. Hypotyreóza je častěji hlášena u pacientů s HNSCC s předchozí radioterapeutickou léčbou. U pacientů mají být sledovány změny funkce štítné žlázy (na začátku léčby, pravidelně během léčby a dle klinického stavu) a klinické známky a příznaky poruch štítné žlázy. Hypotyreózu lze zvládnout substituční terapií bez přerušení léčby a bez kortikosteroidů. Hypertyreózu lze zvládnout symptomaticky. Při hypertyreóze stupně ≥ 3

• má být pembrolizumab dočasně vysazen, dokud nebude znovu dosaženo stupně ≤ 1. Je nezbytné monitorovat funkci štítné žlázy a hladiny hormonů, aby byla zajištěna vhodná hormonální substituce.

U pacientů s endokrinopatiemi stupně 3 nebo stupně 4, které se zlepšily na stupeň 2 nebo nižší a které jsou kontrolovány hormonální substitucí, pokud je indikována, lze v případě potřeby zvážit

pokračování v léčbě pembrolizumabem po postupném vysazení kortikosteroidů. Jinak má být léčba ukončena (viz body 4.2 a 4.8).

Imunitně zprostředkované kožní nežádoucí účinky

• U pacientů léčených pembrolizumabem byly hlášeny závažné imunitně zprostředkované kožní nežádoucí účinky (viz bod 4.8). Pacienty je nutno sledovat s ohledem na závažné kožní reakce, přičemž je nutno vyloučit jiné příčiny. Na základě závažnosti nežádoucích účinků se pembrolizumab musí dočasně vysadit u kožních nežádoucích účinků stupně 3, dokud nedojde k jejich zlepšení na stupeň ≤ 1, nebo trvale vysadit u kožních nežádoucích účinků stupně 4, a musí se podat kortikosteroidy (viz bod 4.2).

U pacientů léčených pembrolizumabem byly hlášeny případy Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN) (viz bod 4.8). Při podezření na SJS nebo TEN se pembrolizumab musí vysadit a pacient se musí odeslat k vyšetření a léčbě na specializované oddělení. Pokud se SJS nebo TEN potvrdí, musí se pembrolizumab trvale vysadit (viz bod 4.2).

Při zvažování použití pembrolizumabu u pacientů, u nichž se v minulosti při léčbě jinými imunostimulačními cytostatiky vyskytly závažné nebo život ohrožující kožní nežádoucí účinky, je

nutná opatrnost.

Další imunitně zprostředkované nežádoucí účinky V klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující klinicky významné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky: uveitida, artritida, myozitida, myokarditida, pankreatitida, Guillainův-Barrého syndrom, myastenický syndrom, hemolytická anémie, sarkoidóza, encefalitida, myelitida, vaskulitida, sklerozující cholangitida, gastritida, neinfekční cystitida, hypoparatyreóza a perikarditida (viz body 4.2 a 4.8).

Na základě závažnosti a typu nežádoucího účinku má být pembrolizumab vysazen při výskytu nežádoucích účinků stupně 2 nebo 3 a mají být podány kortikosteroidy.

Pembrolizumab může být znovu nasazen během 12 týdnů po poslední dávce přípravku KEYTRUDA, pokud se nežádoucí účinek zlepší na stupeň ≤ 1 a dávka kortikosteroidů byla redukována na ≤ 10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu za den. Pembrolizumab musí být trvale vysazen při jakémkoli imunitně zprostředkovaném nežádoucím účinku stupně 3, který se opakuje nebo při jakémkoli imunitně zprostředkovaném nežádoucím účinku stupně 4.

• V případě výskytu myokarditidy, encefalitidy nebo Guillainova-Barrého syndromu stupně 3 nebo 4

• má být pembrolizumab trvale vysazen (viz body 4.2 a 4.8). Nežádoucí účinky spojené s transplantací

Rejekce transplantátu solidního orgánu U pacientů léčených inhibitory PD-1 byla po uvedení přípravku na trh hlášena rejekce transplantátu solidního orgánu. Léčba pembrolizumabem může u příjemců transplantovaných solidních orgánů zvýšit riziko rejekce. U těchto pacientů je nutné zvážit přínos léčby pembrolizumabem oproti riziku možné orgánové rejekce.

Komplikace alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk (haematopoietic stem cell transplant, HSCT)

Alogenní HSCT po léčbě pembrolizumabem U pacientů s cHL, podstupujících alogenní HSCT po předchozí léčbě pembrolizumabem, byly pozorovány případy reakce štěpu proti hostiteli (graft-versus-host-disease, GVHD) a jaterní venookluzivní choroby (veno-occlusive disease, VOD). Dokud nebudou k dispozici další údaje, je

třeba důkladně zvážit přínos HSCT a možného zvýšení rizika potransplantačních komplikací (viz bod 4.8). Alogenní HSCT před léčbou pembrolizumabem U pacientů, kteří podstoupili alogenní HSCT, byla pozorována po léčbě pembrolizumabem akutní GVHD včetně fatálních případů. U pacientů s anamnézou GVHD po transplantaci může být zvýšené riziko GVHD po léčbě pembrolizumabem. U pacientů s anamnézou alogenní HSCT je nutné zvážit přínos léčby pembrolizumabem oproti riziku možné GVHD. Reakce spojené s infuzí U pacientů léčených pembrolizumabem byly hlášeny těžké reakce spojené s infuzí, včetně hypersenzitivity a anafylaxe (viz bod 4.8). Při reakcích spojených s infuzí stupně 3 nebo 4 má být injekce ukončena a pembrolizumab trvale vysazen (viz bod 4.2). Pacienti s reakcemi spojenými s infuzí stupně 1 nebo 2 mohou pod pečlivým dohledem pembrolizumab nadále používat; lze uvažovat

• o premedikaci antipyretiky a antihistaminiky. Použití pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií Pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií má být používán s opatrností u pacientů ve věku ≥ 75 let po pečlivém individuálním zvážení potenciálního přínosu/rizika (viz bod 5.1). Opatření specifická podle onemocnění Použití pembrolizumabu u pacientů s uroteliálním karcinomem, kteří již byli léčeni chemoterapií

• obsahující platinu Před zahájením léčby pacientů s horšími prognostickými charakteristikami a/nebo s agresivním onemocněním lékaři mají vzít v úvahu možný opožděný nástup účinku léčby pembrolizumabem. U uroteliálního karcinomu byl pozorován vyšší počet úmrtí v průběhu prvních 2 měsíců léčby pembrolizumabem v porovnání s chemoterapií (viz bod 5.1). Faktory spojené s časnými úmrtími byly rychle progredující nemoc při předchozí léčbě platinou a jaterní metastázy.

• Použití pembrolizumabu u pacientů s uroteliálním karcinomem, u nichž se léčba založená na chemoterapii cisplatinou nepovažuje za vhodnou a u kterých nádory vykazují expresi PD-L1 s CPS ≥ 10 Výchozí a prognostické charakteristiky nemoci v hodnocené populaci studie KEYNOTE-052 zahrnovaly podíl pacientů, u kterých byla vhodná kombinace založená na karboplatině a u kterých byl přínos léčby hodnocen v komparativní studii (KEYNOTE-361). Ve studii KEYNOTE-361 byl pozorován vyšší počet úmrtí během 6 měsíců od zahájení léčby, následovaný přínosem z hlediska dlouhodobého přežití u pembrolizumabu v monoterapii ve srovnání s chemoterapií (viz bod 5.1). Nebylo možné identifikovat žádné specifické faktory spojené s časným úmrtím. Lékaři mají vzít v úvahu opožděný nástup efektu pembrolizumabu před zahájením léčby pacientů s uroteliálním karcinomem, u kterých je považována za vhodnou kombinovaná chemoterapie obsahující karboplatinu. Studie KEYNOTE-052 rovněž zahrnovala pacienty, u kterých byla vhodná monochemoterapie a pro které nejsou k dispozici žádné randomizované údaje. Navíc, pro křehké pacienty (např. výkonnostní stav 3 dle ECOG), u kterých není léčba chemoterapií vhodná, nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti. Vzhledem k absenci těchto údajů se u této populace musí pembrolizumab používat opatrně po pečlivém individuálním zvážení potenciálních rizik-přínosů.

• Použití pembrolizumabu v prvoliniové léčbě pacientů s NSCLC Obecně platí, že pozorovaná frekvence nežádoucích účinků při kombinované terapii pembrolizumabem je vyšší než při léčbě pembrolizumabem v monoterapii nebo při léčbě chemoterapií samotnou, což odráží vlivy obou těchto složek (viz body 4.2 a 4.8). Přímé srovnání pembrolizumabu při použití v kombinaci s chemoterapií s pembrolizumabem v monoterapii není k dispozici.

Před zahájením léčby dosud neléčených pacientů s NSCLC, jejichž nádory exprimují PD-L1, mají lékaři zvážit poměr přínosů/rizik dostupných léčebných možností (pembrolizumab v monoterapii nebo pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií).

Ve studii KEYNOTE-042 byl pozorován vyšší počet úmrtí během 4 měsíců po zahájení léčby

• následovaný přínosem dlouhodobého přežití při použití pembrolizumabu v monoterapii v porovnání s chemoterapií (viz bod 5.1).

Použitípembrolizumabu v prvoliniové léčbě pacientů s HNSCC Celkově je zaznamenána vyšší frekvence nežádoucích účinků u kombinované terapie pembrolizumabem než u pembrolizumabu v monoterapii nebo při chemoterapii samotné, což odráží příspěvky každé z těchto složek (viz bod 4.8).

Před zahájením léčby pacientů s HNSCC, jejichž nádor exprimuje PD-L1, mají lékaři zvážit poměr přínosů a rizik dostupných léčebných možností (pembrolizumab v monoterapii nebo pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií) (viz bod 5.1).

Použití pembrolizumabu kléčbě pacientek s pokročilým nebo recidivujícím MSI-H nebo dMMR endometriálním karcinomem Přímé srovnání pembrolizumabu podávaného v kombinaci s lenvatinibem s pembrolizumabem v monoterapii není k dispozici. Před zahájením léčby pacientek s pokročilým nebo recidivujícím MSI-H nebo dMMR endometriálním karcinomem mají lékaři zvážit poměr přínosů a rizik dostupných léčebných možností (pembrolizumab v monoterapii nebo pembrolizumab v kombinaci s lenvatinibem).

Použití pembrolizumabu v adjuvantní léčbě pacientů s melanomem Byl pozorován trend zvýšené frekvence těžkých a závažných nežádoucích účinků u pacientů ve věku ≥ 75 let. Údaje o bezpečnosti u pacientů ve věku ≥ 75 let, u kterých je melanom léčen adjuvantní léčbou, jsou omezené.

Použití pembrolizumabu v kombinaci s axitinibem v první linii léčby pacientů s renálním karcinomem Pokud se pembrolizumab podává s axitinibem, byly u pacientů s pokročilým renálním karcinomem hlášeny vyšší než předpokládané frekvence zvýšení hladin ALT a AST stupně 3 a 4 (viz bod 4.8). Jaterní enzymy je nutno sledovat před zahájením léčby a pravidelně v jejím průběhu. Lze zvážit častější sledování jaterních enzymů než při podávání těchto přípravků v monoterapii. Je nutno dodržovat lékařské pokyny pro oba přípravky (viz bod 4.2 a SmPC axitinibu).

Použití pembrolizumabu v první linii léčby u pacientů s MSI-H/dMMR kolorektálním karcinomem Ve studii KEYNOTE-177 byla vyšší míra rizika pro příhody celkového přežití při použití pembrolizumabu ve srovnání s chemoterapií během prvních 4 měsíců od zahájení léčby, následována přínosem z hlediska dlouhodobého přežití při použití pembrolizumabu (viz bod 5.1).

Použití pembrolizumabu v první linii léčby u pacientů s BTC Cholangitida a infekce žlučových cest nejsou u pacientů s BTC neobvyklé. Příhody cholangitidy byly hlášeny ve studii KEYNOTE-966 v obou léčebných skupinách (11,2 % [n=59] účastníků v rameni s pembrolizumabem plus chemoterapií a 10,3 % [n=55] účastníků v rameni s placebem plus chemoterapií). Pacienti s biliárními stenty a drény (n=74) ve studii KEYNOTE-966 měli zvýšené riziko cholangitidy a infekcí žlučových cest (39,4 % [n=13] účastníků v rameni s pembrolizumabem plus chemoterapií vs. 29,3 % [n=12] účastníků v rameni s placebem plus chemoterapií). Pacienti s BTC (zejména pacienti s biliárními stenty) mají být před zahájením léčby a pravidelně i poté pečlivě sledováni z hlediska rozvoje cholangitidy nebo infekcí žlučových cest.

Pacienti vyloučení z klinických studií Do klinických studií nebyli zařazeni pacienti s následujícími stavy: aktivní metastázy v CNS; ECOG skóre fyzické aktivity ≥ 2 (s výjimkou uroteliálního karcinomu a renálního karcinomu); infekce HIV, virem hepatitidy B nebo hepatitidy C (s výjimkou karcinomu žlučových cest); aktivní systémové autoimunitní onemocnění; intersticiální plicní proces; prodělaná pneumonitida vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy; těžká hypersenzitivita na jinou monoklonální protilátku v anamnéze; užívání imunosupresivní léčby a závažné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky po léčbě ipilimumabem v anamnéze, definované jako jakákoli toxicita stupně 4 nebo toxicita stupně 3 vyžadující léčbu kortikosteroidy (> 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu) po dobu delší než 12 týdnů. Pacienti

s aktivními infekcemi byli z klinických studií vyloučeni a předtím, než začali užívat pembrolizumab,

se požadovalo, aby jejich infekce byla vyléčena. Pacienti s aktivními infekcemi vyskytujícími se během léčby pembrolizumabem byli příslušně léčeni. Pacienti s klinicky významnými renálními

(kreatinin > 1,5 x ULN) nebo jaterními (bilirubin > 1,5 x ULN, ALT, AST > 2,5 x ULN při absenci jaterních metastáz) abnormalitami při zařazování do studie byli vyloučeni z klinických studií, proto jsou informace o pacientech s těžkou poruchou funkce ledvin a středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater omezeny.

O bezpečnosti a účinnosti přípravku KEYTRUDA u pacientů s očním melanomem jsou k dispozici jen omezené údaje (viz bod 5.1).

U těchto pacientů lze pembrolizumab používat po pečlivém zvážení potenciálního zvýšeného rizika a za vhodné léčebné strategie. Pomocné látky se známým účinkem Polysorbát Tento léčivý přípravek obsahuje 0,2 mg polysorbátu 80 v jednom ml roztoku. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Sodík Přípravek KEYTRUDA ve formě injekčního roztoku obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Karta pacienta

Každý, kdo předepisuje přípravek KEYTRUDA, musí být seznámen s informací pro lékaře a léčebnými postupy. Předepisující lékař musí s pacientem probrat rizika léčby přípravkem KEYTRUDA. Pacientovi bude s každým receptem poskytnuta karta pacienta.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S pembrolizumabem nebyly provedeny žádné formální farmakokinetické studie lékových interakcí. Jelikož se pembrolizumab odstraňuje z oběhu katabolizací, žádné metabolické lékové interakce se nepředpokládají.

Před nasazením pembrolizumabu je nutno se vyhnout podávání systémových kortikosteroidů nebo imunosupresiv, a to kvůli jejich potenciálnímu vlivu na farmakodynamickou aktivitu a účinnost pembrolizumabu. Systémové kortikosteroidy nebo jiná imunosupresiva však lze používat po nasazení pembrolizumabu k léčbě imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků (viz bod 4.4). Při současném podávání pembrolizumabu s chemoterapií mohou být kortikosteroidy také použity jako premedikace za účelem antiemetické profylaxe a/nebo zmírnění nežádoucích účinků spojených s chemoterapií.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby pembrolizumabem a ještě nejméně 4 měsíce po poslední dávce pembrolizumabu používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství Údaje o podávání pembrolizumabu těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční studie na zvířatech nebyly s pembrolizumabem provedeny; nicméně na modelech březích myší bylo

prokázáno, že blokáda signálu zprostředkovaného receptorem PD-L1 narušuje toleranci vůči plodu a vede ke zvýšeným ztrátám plodů (viz bod 5.3). Tyto výsledky naznačují potenciální riziko, že by podávání pembrolizumabu během těhotenství mohlo způsobit poškození plodu, včetně zvýšeného

výskytu potratu nebo porodu mrtvého plodu. Je známo, že lidské imunoglobuliny G4 (IgG4) prostupují placentární bariérou; proto má pembrolizumab, který je IgG4, potenciál k tomu, aby byl

přenesen z matky do vyvíjejícího se plodu. Pembrolizumab se v těhotenství nemá používat, ledaže by klinický stav ženy léčbu pembrolizumabem vyžadoval.

Kojení Není známo, zda se pembrolizumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Jelikož je ale známo, že protilátky mohou být vylučovány do lidského mateřského mléka, riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Je nutno se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo vysadit pembrolizumab, přičemž se posoudí přínos kojení pro dítě a přínos léčby pembrolizumabem pro ženu.

Fertilita

O možném vlivu pembrolizumabu na fertilitu nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Na základě jednoměsíční a šestiměsíční studie toxicity po opakovaných dávkách u opic nebyly zjištěny žádné pozorovatelné účinky na samčí ani samičí reprodukční orgány (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pembrolizumab má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po podání pembrolizumabu byly

• u některých pacientů hlášeny závrať a únava (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Pembrolizumab je nejčastěji spojován s imunitně zprostředkovanými nežádoucími účinky. Většina z nich, včetně těžkých reakcí, byla vyřešena po zahájení příslušné léčby nebo vysazení pembrolizumabu (viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“ níže). Frekvence uvedené dále a v tabulce 2 jsou založeny na všech hlášených nežádoucích účincích bez ohledu na to, jak zkoušející hodnotil příčinnou souvislost.

Subkutánní léková forma Bezpečnostní profil přípravku KEYTRUDA ve formě injekčního roztoku v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny (hodnoceno u 126 pacientů léčených intravenózní lékovou formou a 251 pacientů léčených subkutánní lékovou formou) byl celkově konzistentní se známým bezpečnostním profilem intravenózního pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií, s dalším nežádoucím účinkem reakcí

• v místě injekce (2,4 % v rameni se subkutánním pembrolizumabem), které byly všechny stupně 1.

Pembrolizumab v monoterapii (viz bod 4.2) Bezpečnost intravenózního pembrolizumabu v monoterapii byla v klinických studiích hodnocena

• u 7 631 pacientů napříč typy nádorů a ve čtyřech dávkách (2 mg/kg tělesné hmotnosti (bw – bodyweight) každé 3 týdny, 200 mg každé 3 týdny nebo 10 mg/kg bw každé 2 nebo 3 týdny). U této populace pacientů byl medián doby sledování 8,5 měsíce (rozmezí: 1 den až 39 měsíců), přičemž nejčastějšími nežádoucími účinky pembrolizumabu byly únava (31 %), průjem (22 %) a nauzea (20 %). Většina nežádoucích účinků hlášených při monoterapii byla stupně závažnosti 1 nebo

2. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly imunitně zprostředkované nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky spojené s infuzí (viz bod 4.4). Incidence imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků byly 37 % pro všechny stupně a 9 % pro stupeň 3-5 u pembrolizumabu v monoterapii

• v adjuvantní léčbě a 25 % pro všechny stupně a 6 % pro stupeň 3-5 u metastazujícího onemocnění. Při adjuvantní léčbě nebyly identifikovány žádné nové imunitně zprostředkované nežádoucí účinky.

Pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií, radioterapií (RT) nebo chemoradioterapií (CRT) (viz bod 4.2) Pokud se pembrolizumab podává v kombinaci, přečtěte si před zahájením léčby SmPC příslušných složek kombinované terapie. Bezpečnost intravenózního pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií, RT nebo CRT byla hodnocena v klinických studiích napříč typy nádorů u 6 695 pacientů léčených 200 mg, 2 mg/kg bw nebo 10 mg/kg bw pembrolizumabu každé 3 týdny. U této populace pacientů byly nejčastějšími nežádoucími účinky nauzea (51 %), anémie (50 %), průjem (35 %), únava (35 %), zácpa (32 %),

zvracení (27 %), pokles počtu neutrofilů (26 %) a snížení chuti k jídlu (26 %). Incidence nežádoucích účinků stupně 3 až 5 u pacientů s NSCLC byly 69 % u pembrolizumabu v kombinované terapii a 61 %

• u chemoterapie samotné, u pacientů s HNSCC byly 80 % u pembrolizumabu v kombinované terapii (chemoterapie nebo RT s chemoterapií nebo bez ní) a 79 % u chemoterapie plus cetuximab nebo RT s chemoterapií nebo bez ní, u pacientů s karcinomem jícnu byly 86 % u pembrolizumabu

• v kombinované terapii a 83 % u chemoterapie samotné, u pacientů s TNBC byly 80 %

• u pembrolizumabu v kombinované terapii a 77 % u chemoterapie samotné, u pacientek s karcinomem děložního hrdla byly 77 % u pembrolizumabu v kombinované terapii (chemoterapie s bevacizumabem nebo bez něj nebo v kombinaci s CRT) a 71 % u chemoterapie s bevacizumabem nebo bez něj nebo

• u CRT samotné, u pacientů s karcinomem žaludku byly 74 % u pembrolizumabu v kombinované terapii (chemoterapie s trastuzumabem nebo bez něj) a 68 % u chemoterapie s trastuzumabem nebo bez něj, u pacientů s karcinomem žlučových cest byly 85 % u pembrolizumabu v kombinované terapii a 84 % u chemoterapie samotné, u pacientek s EC byly 59 % u pembrolizumabu v kombinované terapii a 46 % u chemoterapie samotné a u pacientů s maligním mezoteliomem pleury byly 44 %

• u pembrolizumabu v kombinované terapii a 30 % u chemoterapie samotné.

Pembrolizumab v kombinaci s inhibitorem tyrosinkinázy (TKI) (viz bod 4.2) Pokud se pembrolizumab podává v kombinaci s axitinibem nebo lenvatinibem, přečtěte si před zahájením léčby SmPC axitinibu nebo lenvatinibu. Další informace o bezpečnosti lenvatinibu při pokročilém RCC naleznete v SmPC přípravku Kisplyx a při pokročilém EC v SmPC přípravku Lenvima. Další informace o bezpečnosti axitinibu s ohledem na zvýšené jaterní enzymy naleznete také

• v bodě 4.4.

Bezpečnost intravenózního pembrolizumabu v kombinaci s axitinibem nebo lenvatinibem při pokročilém RCC a v kombinaci s lenvatinibem při pokročilém EC byly hodnoceny v příslušných klinických studiích u celkem 1 456 pacientů s pokročilým RCC nebo pokročilým EC léčených 200 mg pembrolizumabu každé 3 týdny buď s axitinibem v dávce 5 mg dvakrát denně nebo lenvatinibem

• v dávce 20 mg jednou denně. U těchto populací pacientů byly nejčastějšími nežádoucími účinky průjem (58 %), hypertenze (54 %), hypotyreóza (46 %), únava (41 %), snížení chuti k jídlu (40 %), nauzea (40 %), artralgie (30 %), zvracení (28 %), snížení tělesné hmotnosti (28 %), dysfonie (28 %), bolest břicha (28 %), proteinurie (27 %), syndrom palmoplantární erytrodysestezie (26 %), vyrážka (26 %), stomatitida (25 %), zácpa (25 %), muskuloskeletální bolest (23 %), bolest hlavy (23 %) a kašel (21 %). Nežádoucí účinky stupně 3 až 5 se u pacientů s RCC vyskytly u 80 % při léčbě pembrolizumabem v kombinaci buď s axitinibem nebo lenvatinibem a u 71 % při léčbě samotným sunitinibem. U pacientek s EC se nežádoucí účinky stupně 3 až 5 vyskytly u 89 % při léčbě pembrolizumabem v kombinaci s lenvatinibem a u 73 % při samotné chemoterapii.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků Nežádoucí účinky pembrolizumabu pozorované v klinických studiích intravenózního pembrolizumabu

• v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií, RT nebo CRT nebo jinými protinádorovými léčivy nebo hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce 2. Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti. Nežádoucí účinky, o nichž je známo, že se vyskytují při podávání samotného pembrolizumabu nebo jednotlivých složek kombinované terapie podávaných samostatně, se mohou objevit během léčby těmito léčivými přípravky v kombinaci, i když tyto nežádoucí účinky nebyly v klinických studiích kombinované terapie hlášeny. Ohledně dalších informacích o bezpečnosti při podávání pembrolizumabu v kombinaci si přečtěte SmPC příslušných složek kombinované terapie.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky u pacientů léčených pembrolizumabem†

†Frekvence nežádoucích účinků uvedených v tabulce 2 nemusí být zcela přisuzovány samotnému pembrolizumabu, ale mohou obsahovat podíl ze základního onemocnění nebo jiných léčivých přípravků používaných v kombinaci. ‡Na základě standardního požadavku, včetně bradyarytmií a tachyarytmií. §Hlášeno ve studii mimo souhrnný soubor dat (související se subkutánní injekcí). Frekvence je založena na expozici přípravku KEYTRUDA ve formě injekčního roztoku ve studii MK-3475A-D77 a zahrnuje reakci v místě injekce, erytém v místě injekce, krvácení v místě injekce, induraci v místě injekce a bolest v místě injekce.

⁎Následující pojmy představují skupinu příbuzných příhod, které spíše než jednotlivou příhodu popisují zdravotní stav:

• hemolytická anémie (autoimunitní hemolytická anémie a hemolytická anémie s negativním Coombsovým testem)

• reakce spojené s infuzí (přecitlivělost na lék, anafylaktická reakce, anafylaktoidní reakce, hypersenzitivita, hypersenzitivní reakce související s infuzí, syndrom z uvolňování cytokinů a sérová nemoc)

• sarkoidóza (kožní sarkoidóza a plicní sarkoidóza)

• hypotyreóza (myxedém, imunitně zprostředkovaná hypotyreóza a autoimunitní hypotyreóza)

• adrenální insuficience (Addisonova choroba, akutní adrenokortikální insuficience, sekundární adrenokortikální insuficience a primární adrenální insuficience)

• tyroiditida (autoimunitní tyroiditida, němá tyroiditida, porucha štítné žlázy, akutní tyroiditida a imunitně zprostředkovaná tyroiditida)

• hypertyreóza (Gravesova choroba)

• hypofyzitida (hypopituitarismus a lymfocytární hypofyzitida)

• diabetes mellitus typu 1 (diabetická ketoacidóza)

• myastenický syndrom (myastenia gravis, včetně exacerbace)

• encefalitida (autoimunitní encefalitida a neinfekční encefalitida)

• syndrom Guillainův-Barrého (axonální neuropatie a demyelinizační polyneuropatie)

• myelitida (včetně transverzální myelitidy)

• aseptická meningitida (meningitida a neinfekční meningitida)

• uveitida (chorioretinitida, iritida a iridocyklitida)

• myokarditida (autoimunitní myokarditida)

• perikarditida (autoimunitní perikarditida, pleuroperikarditida a myoperikarditida)

• vaskulitida (vaskulitida centrálního nervového systému, aortitida a obrovskobuněčná arteritida)

• pneumonitida (intersticiální plicní proces, organizující se pneumonie, imunitně zprostředkovaná pneumonitida, imunitně zprostředkovaná plicní nemoc a autoimunitní onemocnění plic)

• bolest břicha (břišní diskomfort, bolest v epigastriu a bolest v hypogastriu)

• kolitida (mikroskopická kolitida, enterokolitida, hemoragická enterokolitida, autoimunitní kolitida a imunitně zprostředkovaná enterokolitida)

• gastritida (erozivní gastritida, hemoragická gastritida a imunitně zprostředkovaná gastritida)

• pankreatitida (autoimunitní pankreatitida, akutní pankreatitida a imunitně zprostředkovaná pankreatitida)

• gastrointestinální ulcerace (žaludeční vřed a duodenální vřed)

• hepatitida (autoimunitní hepatitida, imunitně zprostředkovaná hepatitida, lékové poškození jater a akutní hepatitida)

• sklerozující cholangitida (imunitně zprostředkovaná cholangitida)

• pruritus (kopřivka, papulózní kopřivka a genitální pruritus)

• vyrážka (erytematózní vyrážka, folikulární vyrážka, makulózní vyrážka, makulopapulózní vyrážka, papulózní vyrážka, svědící vyrážka, vezikulózní vyrážka a genitální vyrážka)

• závažné kožní reakce (exfoliativní vyrážka, pemfigus a následující nežádoucí účinky stupně 3 a vyššího: kožní vaskulitida, bulózní dermatitida, exfoliativní dermatitida, generalizovaná exfoliativní dermatitida, erythema multiforme, lichen planus, orální lichen planus, pemfigoid, pruritus, genitální pruritus, vyrážka, erytematózní vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědivá vyrážka, pustulózní vyrážka, kožní nekróza a toxický kožní výsev)

• vitiligo (kožní depigmentace, kožní hypopigmentace a hypopigmentace očního víčka)

• lichenoidní keratóza (lichen planus a lichen sclerosus)

• muskuloskeletální bolest (muskuloskeletální diskomfort, bolest zad, muskuloskeletální ztuhlost, muskuloskeletální bolest na hrudi a tortikolis)

• myozitida (myalgie, myopatie, nekrotizující myozitida, polymyalgia rheumatica a rhabdomyolýza)

• artritida (otok kloubů, polyartritida, kloubní výpotek, autoimunitní artritida a imunitně zprostředkovaná artritida)

• tendosynovitida (tendinitida, synovitida a bolest šlach)

• nefritida (autoimunitní nefritida, imunitně zprostředkovaná nefritida, tubulointersticiální nefritida a selhání ledvin, akutní selhání ledvin nebo akutní poškození ledvin se známkami nefritidy, nefrotický syndrom, glomerulonefritida, membranózní glomerulonefritida a akutní glomerulonefritida)

• edém (periferní edém, generalizovaný edém, nadměrná zátěž tekutinami, retence tekutin, otok víček a otok rtů, otok obličeje, lokalizovaný edém, periorbitální edém)

Pembrolizumab v kombinaci s enfortumabem vedotinem (viz bod 4.2) Pokud se pembrolizumab podává v kombinaci s enfortumabem vedotinem, přečtěte si před zahájením léčby SmPC enfortumabu vedotinu. Bezpečnost intravenózního pembrolizumabu v kombinaci s enfortumabem vedotinem byla hodnocena

• u 564 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem, kteří dostávali pembrolizumab v dávce 200 mg 1. den a enfortumab vedotin v dávce 1,25 mg/kg 1. a 8. den každého 21denního cyklu. Celkově byla pozorována vyšší incidence nežádoucích účinků u pembrolizumabu v kombinaci s enfortumabem vedotinem než u pembrolizumabu v monoterapii, což odráží příspěvek enfortumabu vedotinu a delší trvání léčby kombinovanou terapií. Nežádoucí účinky byly obecně podobné těm, které byly pozorovány u pacientů užívajících pembrolizumab nebo enfortumab vedotin v monoterapii. Incidence makulopapulózní vyrážky všech stupňů byla 36 % (10 % stupně 3-4), což je více než bylo pozorováno u pembrolizumabu
• v monoterapii. Obecně byly frekvence nežádoucích účinků vyšší u pacientů ve věku ≥ 65 let ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let, zejména u závažných nežádoucích účinků (56,3 %, resp. 35,3 %) a nežádoucích účinků stupně ≥ 3 (80,3 %, resp. 64,2 %), podobně jako u srovnávací chemoterapie.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Údaje o následujících imunitně zprostředkovaných nežádoucích účincích jsou založeny na pacientech, kteří dostávali intravenózní pembrolizumab ve čtyřech dávkách (2 mg/kg bw každé 3 týdny, 10 mg/kg bw každé 2 nebo 3 týdny, nebo 200 mg každé 3 týdny) v klinických studiích (viz bod 5.1). Léčebná

strategie těchto nežádoucích účinků je popsána v bodě 4.4. Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky (viz bod 4.4) Imunitně zprostředkovaná pneumonitida Pneumonitida se vyskytla u 324 (4,2 %) pacientů léčených pembrolizumabem, včetně případů stupně 2 u 143 (1,9 %) pacientů, stupně 3 u 81 (1,1 %), stupně 4 u 19 (0,2 %) nebo stupně 5

• u 9 (0,1 %) pacientů. Medián doby do nástupu pneumonitidy byl 3,9 měsíce (rozmezí: 2 dny až 27,2 měsíce). Medián trvání byl 2,0 měsíce (rozmezí: 1 den až 51,0+ měsíce). Pneumonitida se vyskytovala častěji u pacientů s předchozím ozařováním hrudníku v anamnéze (8,1 %) než u pacientů,

kteří předtím ozařování hrudníku nepodstoupili (3,9 %). Pneumonitida vedla k vysazení pembrolizumabu u 131 (1,7 %) pacientů. Pneumonitida vymizela u 196 pacientů, 6 mělo následky.

U pacientů s NSCLC se u 230 (6,1 %) vyskytla pneumonitida, zahrnující 103 (2,7 %) případů stupně 2, 63 (1,7 %) případů stupně 3, 17 (0,4 %) případů stupně 4 a 10 (0,3 %) případů stupně 5.

• U pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC se pneumonitida vyskytla u 8,9 % s předchozím ozařováním hrudníku v anamnéze. U pacientů s cHL se incidence pneumonitidy (všechny stupně) pohybovala mezi 5,2 % ve studii KEYNOTE-087 (n=210) a 10,8 % ve studii KEYNOTE-204 (n=148).

Imunitně zprostředkovaná kolitida Kolitida se vyskytla u 158 (2,1 %) pacientů léčených pembrolizumabem, včetně případů stupně 2

• u 49 (0,6 %) pacientů, stupně 3 u 82 (1,1 %) pacientů a stupně 4 u 6 (0,1 %) pacientů. Medián doby do

nástupu kolitidy byl 4,3 měsíce (rozmezí: 2 dní až 24,3 měsíce). Medián trvání byl 1,1 měsíc (rozmezí:

• 1 den až 45,2 měsíce). Kolitida vedla k vysazení pembrolizumabu u 48 (0,6 %) pacientů. Kolitida vymizela u 132 pacientů, 2 měli následky. U pacientů s CRC léčených pembrolizumabem

• v monoterapii (n=153) byla incidence kolitidy 6,5 % (všechny stupně), přičemž u stupně 3 byla 2,0 % a u stupně 4 byla 1,3 %.

Imunitně zprostředkovaná hepatitida Hepatitida se vyskytla u 80 (1,0 %) pacientů léčených pembrolizumabem, včetně případů stupně 2

• u 12 (0,2 %) pacientů, stupně 3 u 55 (0,7 %) pacientů a stupně 4 u 8 (0,1 %) pacientů. Medián doby do nástupu hepatitidy byl 3,5 měsíce (rozmezí: 8 dní až 26,3 měsíce). Medián trvání byl 1,3 měsíce (rozmezí: 1 den až 29,0+ měsíce). Hepatitida vedla k vysazení pembrolizumabu u 37 (0,5 %) pacientů. Hepatitida vymizela u 60 pacientů.

Imunitně zprostředkovaná nefritida Nefritida se vyskytla u 37 (0,5 %) pacientů léčených pembrolizumabem v monoterapii, včetně případů

• stupně 2 u 11 (0,1 %) pacientů, stupně 3 u 19 (0,2 %) pacientů a stupně 4 u 2 (< 0,1 %) pacientů. Medián doby do nástupu nefritidy byl 4,2 měsíce (rozmezí: 12 dní až 21,4 měsíce). Medián trvání byl

• 3,3 měsíce (rozmezí: 6 dní až 28,2+ měsíce). Nefritida vedla k vysazení pembrolizumabu u 17 (0,2 %) pacientů. Nefritida vymizela u 25 pacientů, 5 mělo následky. U pacientů s neskvamózním NSCLC léčených pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií pemetrexedem a platinou (n=488) byla incidence nefritidy 1,4 % (všechny stupně), přičemž u stupně 3 byla 0,8 % a u stupně 4 byla 0,4 %.

Imunitně zprostředkované endokrinopatie Adrenální insuficience se vyskytla u 74 (1,0 %) pacientů, včetně případů stupně 2 u 34 (0,4 %),

• stupně 3 u 31 (0,4 %) a stupně 4 u 4 (0,1 %) pacientů léčených pembrolizumabem. Medián doby do nástupu adrenální insuficience byl 5,4 měsíce (rozmezí: 1 den až 23,7 měsíce). Mediánu trvání nebylo dosaženo (rozmezí: 3 dny až 40,1+ měsíce). Adrenální insuficience vedla k vysazení pembrolizumabu u 13 (0,2 %) pacientů. Adrenální insuficience vymizela u 28 pacientů, 11 mělo následky. Hypofyzitida se vyskytla u 52 (0,7 %) pacientů léčených pembrolizumabem, včetně případů stupně 2

• u 23 (0,3 %) pacientů, stupně 3 u 24 (0,3 %) pacientů a stupně 4 u 1 (< 0,1 %) pacienta. Medián doby do nástupu hypofyzitidy byl 5,9 měsíce (rozmezí: 1 den až 17,7 měsíce). Medián trvání byl 3,6 měsíce (rozmezí: 3 dny až 48,1+ měsíce). Hypofyzitida vedla k vysazení pembrolizumabu u 14 (0,2 %) pacientů. Hypofyzitida vymizela u 23 pacientů, 8 mělo následky. Hypertyreóza se vyskytla u 394 (5,2 %) pacientů léčených pembrolizumabem, včetně případů stupně 2

• u 108 (1,4 %) pacientů a stupně 3 u 9 (0,1 %) pacientů. Medián doby do nástupu hypertyreózy byl

• 1,4 měsíce (rozmezí: 1 den až 23,2 měsíce). Medián trvání byl 1,6 měsíce (rozmezí: 4 dny až 43,1+ měsíce). Hypertyreóza vedla k vysazení pembrolizumabu u 4 (0,1 %) pacientů. Hypertyreóza vymizela u 326 (82,7 %) pacientů, 11 mělo následky. U pacientů s melanomem, NSCLC a RCC léčených pembrolizumabem v monoterapii v adjuvantní léčbě (n=2 060) byla incidence hypertyreózy 11,0 %, z nichž většina byla stupně 1 nebo 2.

Hypotyreóza se vyskytla u 939 (12,3 %) pacientů léčených pembrolizumabem, včetně případů stupně

• 2 u 687 (9,0 %) pacientů a stupně 3 u 8 (0,1 %) pacientů. Medián doby do nástupu hypotyreózy byl

• 3,4 měsíce (rozmezí: 1 den až 25,9 měsíce). Mediánu trvání nebylo dosaženo (rozmezí: 2 dny až 63,0+ měsíce). Hypotyreóza vedla k vysazení pembrolizumabu u 6 (0,1 %) pacientů. Hypotyreóza vymizela u 216 (23,0 %) pacientů, u 16 z nich s následky. U pacientů s cHL (n=389) byla incidence hypotyreózy 17 %, všechny případy byly stupně 1 nebo 2. U pacientů s recidivujícím nebo metastazujícím HNSCC léčených pembrolizumabem v monoterapii (n=909) se hypotyreóza vyskytla u 16,1 % (všechny stupně), u 0,3 % stupeň 3. U pacientů s recidivujícím nebo metastazujícím HNSCC léčených pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií platinou a 5-FU (n=276) byla incidence hypotyreózy 15,2 %, všechny případy byly stupně 1 nebo 2. U pacientů s resekovatelným lokálně pokročilým HNSCC léčených pembrolizumabem v neoadjuvantní léčbě a v kombinaci s radioterapií se současným podáváním cisplatiny nebo bez ní v adjuvantní léčbě (n=361) byla incidence hypotyreózy 24,7 %, všechny případy byly stupně 1 nebo 2. U pacientů léčených pembrolizumabem

• v kombinaci s axitinibem nebo lenvatinibem (n = 1 456) byla incidence hypotyreózy 46,2 % (všechny stupně), přičemž u stupně 3 nebo 4 byla 0,8 %. U pacientů s melanomem, NSCLC a RCC léčených pembrolizumabem v monoterapii v adjuvantní léčbě (n=2 060) byla incidence hypotyreózy 18,5 %, z nichž většina byla stupně 1 nebo 2.

Imunitně zprostředkované kožní nežádoucí účinky Závažné imunitně zprostředkované kožní nežádoucí účinky se vyskytly u 130 (1,7 %) pacientů léčených pembrolizumabem, včetně případů stupně 2 u 11 (0,1 %), stupně 3 u 103 (1,3 %), stupně 4 u 1 (<0,1 %) a stupně 5 u 1 (<0,1 %) pacientů. Medián doby do nástupu závažných kožních reakcí byl

• 2,8 měsíce (rozmezí: 2 dny až 25,5 měsíce). Medián trvání byl 1,9 měsíce (rozmezí: 1 den až 47,1+ měsíce). Závažné kožní reakce vedly k vysazení pembrolizumabu u 18 (0,2 %) pacientů. Závažné kožní reakce vymizely u 95 pacientů, 2 měli následky. Byly pozorovány vzácné případy SJS a TEN, některé s fatálním zakončením (viz bod 4.2 a 4.4).

Komplikace alogenní HSCT u cHL Ze 14 pacientů ve studii KEYNOTE-013, kteří po léčbě pembrolizumabem pokračovali k alogenní HSCT, byla u 6 pacientů hlášena akutní GVHD a u 1 pacienta byla hlášena chronická GVHD, z nichž žádná nebyla fatální. U 2 pacientů se vyvinula jaterní VOD, z nichž jedna byla fatální. U jednoho pacienta se po transplantaci vyvinul syndrom z přihojení (engraftment syndrome). Ze 32 pacientů ve studii KEYNOTE-087, kteří po léčbě pembrolizumabem pokračovali k alogenní HSCT, byla u 16 pacientů hlášena akutní GVHD a u 7 pacientů byla hlášena chronická GVHD, z nichž 2 byly fatální. U žádného pacienta se nevyvinula jaterní VOD. U žádného pacienta se po transplantaci nevyvinul syndrom z přihojení. Ze 14 pacientů ve studii KEYNOTE-204, kteří po léčbě pembrolizumabem pokračovali k alogenní HSCT, byla u 8 pacientů hlášena akutní GVHD a u 3 pacientů byla hlášena chronická GVHD, z nichž žádná nebyla fatální. U žádného pacienta se nevyvinula jaterní VOD. U jednoho pacienta se po transplantaci vyvinul syndrom z přihojení. Zvýšené jaterní enzymy při kombinaci pembrolizumabu s axitinibem u renálního karcinomu

• V klinické studii dosud neléčených pacientů s renálním karcinomem, jimž byl podáván pembrolizumab v kombinaci s axitinibem, byla pozorována vyšší incidence zvýšení ALT (20 %) a zvýšení AST (13 %) stupně 3 a 4, než se předpokládalo. Medián doby do nástupu zvýšení ALT byl 2,3 měsíce (rozmezí: 7 dní až 19,8 měsíce). U pacientů s ALT ≥ 3násobek horní hranice normálu (stupně 2 až 4, n=116) se ALT navrátila na stupeň 0 až 1 v 94 %. Padesát devět procent pacientů se zvýšením ALT dostalo systémové kortikosteroidy. Z pacientů, u kterých došlo k návratu na normální hodnoty, byl u 92 (84 %) znovu nasazen buď pembrolizumab (3 %) nebo axitinib (31 %)

• v monoterapii, nebo oba přípravky najednou (50 %). Z těchto pacientů u 55 % nedošlo k recidivě ALT > 3násobek horní hranice normálu, přičemž u všech pacientů, u kterých došlo k recidivě ALT > 3násobek horní hranice normálu, došlo k návratu na normální hodnoty. Nedošlo k žádným jaterním příhodám stupně 5.

Laboratorní abnormality U pacientů léčených pembrolizumabem v monoterapii byl podíl těch, u nichž došlo k posunu od výchozích laboratorních hodnot na abnormalitu stupně 3 nebo 4, následující: 9,9 % s poklesem lymfocytů, 7,3 % s poklesem sodíku, 5,7 % s poklesem hemoglobinu, 4,6 % se zvýšením glukózy, 4,5 % s poklesem fosfátu, 3,1 % se zvýšením ALT, 2,9 % se zvýšením AST, 2,6 % se zvýšením alkalické fosfatázy, 2,2 % s poklesem draslíku, 2,1 % s poklesem neutrofilů, 1,7 % se zvýšením bilirubinu, 1,7 % s poklesem počtu trombocytů, 1,7 % se zvýšením draslíku, 1,6 % se zvýšením vápníku, 1,4 % s poklesem albuminu, 1,3 % s poklesem vápníku, 1,2 % se zvýšením kreatininu, 0,8 % s poklesem leukocytů, 0,8 % se zvýšením hořčíku, 0,6 % s poklesem glukózy, 0,2 % s poklesem hořčíku a 0,2 % se zvýšením sodíku.

• U pacientů léčených pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií, RT nebo CRT byl podíl pacientů,

• u kterých došlo k posunu výchozích laboratorních hodnot k abnormalitám stupně 3 nebo 4, následující: 36,2 % s poklesem počtu neutrofilů, 31,9 % s poklesem počtu lymfocytů, 23,7 % s poklesem počtu leukocytů, 20,3 % s poklesem hemoglobinu, 11,8 % s poklesem počtu trombocytů, 9,6 % s poklesem sodíku, 7,8 % s poklesem draslíku, 7,2 % s poklesem fosfátu, 5,5 % se zvýšením glukózy, 5,2 % se zvýšením ALT, 4,6 % se zvýšením AST, 3,4 % s poklesem vápníku, 3,0 % se zvýšením bilirubinu, 3,0 % se zvýšením draslíku, 2,9 % se zvýšením kreatininu, 2,4 % se zvýšením alkalické fosfatázy, 2,2 % s poklesem albuminu, 1,6 % se zvýšením vápníku, 0,8 % s poklesem glukózy a 0,4 % se zvýšením sodíku.

• U pacientů léčených pembrolizumabem v kombinaci s axitinibem nebo lenvatinibem byl podíl pacientů, u kterých došlo k posunu laboratorních abnormalit z výchozích hodnot na stupeň 3 nebo 4, následující: 23,0 % se zvýšením lipázy (nebylo měřeno u pacientů léčených pembrolizumabem a axitinibem), 12,3 % s poklesem lymfocytů, 11,4 % s poklesem sodíku, 11,2 % se zvýšením amylázy, 11,2 % se zvýšením triglyceridů, 10,4 % se zvýšením ALT, 8,9 % se zvýšením AST, 7,8 % se zvýšením glukózy, 6,8 % s poklesem fosfátu, 6,1 % s poklesem draslíku, 5,1 % se zvýšením draslíku, 4,5 % se zvýšením cholesterolu, 4,4 % se zvýšením kreatininu, 4,2 % s poklesem hemoglobinu, 4,0 % s poklesem neutrofilů, 3,1 % se zvýšením alkalické fosfatázy, 3,0 % s poklesem trombocytů, 2,8 % se zvýšením bilirubinu, 2,2 % s poklesem vápníku, 2,2 % se zvýšením hořčíku, 1,7 % s poklesem leukocytů, 1,5 % s poklesem hořčíku, 1,5 % s prodloužením protrombinového INR, 1,4 % s poklesem glukózy, 1,2 % s poklesem albuminu, 1,0 % se zvýšením vápníku, 0,4 % se zvýšením sodíku a 0,1 % se zvýšením hemoglobinu.

Imunogenita

• V klinické studii u pacientů léčených subkutánním podáním přípravku KEYTRUDA ve formě injekčního roztoku v dávce 790 mg každých 6 týdnů nebo intravenózním podáním pembrolizumabu

• v dávce 400 mg každých 6 týdnů, s mediánem délky léčby subkutánním pembrolizumabem přesahujícím 6 měsíců (rozmezí: 1 den až 12,5 měsíce), 1,4 % (3/211) pacientů vyvinulo protilátky proti pembrolizumabu vzniklé během léčby a 0,5 % (1/211) vyvinulo neutralizační protilátky.

• V rameni s intravenózním pembrolizumabem 0,9 % (1/114) pacientů vyvinulo protilátky proti pembrolizumabu vzniklé během léčby a 0 % (0/114) vyvinulo neutralizační protilátky. Při vzniku protilátek vážících nebo neutralizujících pembrolizumab nebyl nalezen žádný důkaz změněné farmakokinetiky nebo bezpečnostního profilu. Profil imunogenity subkutánního pembrolizumabu byl konzistentní se známým profilem imunogenity intravenózního pembrolizumabu.

Incidence protilátek proti rekombinantní berahyaluronidáze alfa vzniklých během léčby byla 1,5 % (3/194) s nízkými hodnotami titrů hlášenými u všech tří subjektů a bez detekovatelné systémové koncentrace rekombinantní berahyaluronidázy alfa. Klinický význam vývoje protilátek proti rekombinantní berahyaluronidáze alfa po léčbě subkutánním pembrolizumabem není znám.

Pediatrická populace Subkutánní léková forma Bezpečnost injekčního roztoku pembrolizumabu u pediatrických pacientů nebyla v klinických studiích stanovena.

Intravenózní léková forma Bezpečnost pembrolizumabu v monoterapii při dávce 2 mg/kg bw každé 3 týdny byla hodnocena ve studii fáze I/II KEYNOTE-051 u 161 pediatrických pacientů ve věku od 9 měsíců do 17 let s pokročilým melanomem, lymfomem, nebo PD-L1 pozitivními pokročilými, relabujícími nebo refrakterními solidními nádory. Populace pacientů s cHL (n=22) zahrnovala pacienty ve věku od 11 do

• 17 let. Bezpečnostní profil byl u pediatrických pacientů obecně podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých léčených pembrolizumabem. Nejčastější nežádoucí účinky (hlášené

• u nejméně 20 % pediatrických pacientů) byly pyrexie (33 %), zvracení (30 %), bolest hlavy (26 %), bolest břicha (22 %), anémie (21 %), kašel (21 %) a zácpa (20 %). Většina nežádoucích účinků hlášených při monoterapii byla stupně závažnosti 1 nebo 2. Sedmdesát šest (47,2 %) pacientů mělo 1 nebo více nežádoucích účinků stupně 3 až 5, z nichž 5 (3,1 %) pacientů mělo 1 nebo více nežádoucích účinků, které vedly k úmrtí. Frekvence jsou založeny na všech hlášených nežádoucích účincích bez ohledu na to, jak zkoušející hodnotil příčinnou souvislost. Údaje o dlouhodobé bezpečnosti pembrolizumabu u dospívajících s melanomem stadia IIB, IIC a III léčených v adjuvantním režimu nejsou v současné době k dispozici.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

• 4.9 Předávkování O předávkování pembrolizumabem nejsou žádné informace.

Při předávkování je nutno u pacientů pečlivě sledovat známky nebo příznaky nežádoucích účinků a nasadit příslušnou symptomatickou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory PD-1/PDL-1 (protein 1 programované buněčné smrti / ligand proteinu 1). ATC kód: L01FF02

Přípravek KEYTRUDA ve formě injekčního roztoku obsahuje léčivou látku pembrolizumab, která zajišťuje terapeutický účinek tohoto léčivého přípravku, a rekombinantní berahyaluronidázu alfa (varianta lidské hyaluronidázy PH20), enzym, který dočasně a lokálně rozkládá hyaluronan. Hyaluronan je polysacharid nacházející se v extracelulární matrix podkožní tkáně. Aktivita rekombinantní berahyaluronidázy alfa vede k lepšímu rozptýlení a prostupnosti, což usnadňuje transport současně podávaných subkutánních léčivých přípravků. Mechanismus účinku Přípravek KEYTRUDA je humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže na receptor programované buněčné smrti PD-1 (programmed cell death-1) a blokuje jeho interakci s ligandy PD-L1 a PD-L2. Receptor PD-1 je negativním regulátorem aktivity T-buněk, u kterého bylo prokázáno, že se podílí na regulaci T-buněčné imunitní odpovědi. Přípravek KEYTRUDA posiluje

T-buněčnou odpověď, včetně protinádorové odpovědi prostřednictvím blokády vazby PD-1 na PD-L1 a PD-L2, které se exprimují v buňkách prezentujících antigeny a mohou být exprimovány nádorovými nebo jinými buňkami v mikroprostředí nádoru.

Antiangiogenní účinek lenvatinibu (multi-TKI) v kombinaci s imunitu stimulujícím účinkem

pembrolizumabu (anti-PD-1) vede v nádoru ke vzniku mikroprostředí s vyšší aktivací T-buněk, což napomáhá překonat primární a získanou rezistenci na imunoterapii a může zlepšit odpovědi nádoru

• v porovnání s každou z terapií samotnou. V předklinických modelech na myších vykázaly inhibitory PD-1 plus TKI zesílenou protinádorovou aktivitu v porovnání s každou ze samotných látek.

Klinická účinnost a bezpečnost Dávky intravenózního pembrolizumabu 2 mg/kg bw každé 3 týdny, 10 mg/kg bw každé 3 týdny a

• 10 mg/kg bw každé 2 týdny byly hodnoceny v klinických studiích s melanomem nebo již dříve léčeným NSCLC. Podle modelování a simulace vztahů dávky/expozice s ohledem na účinnost a bezpečnost pembrolizumabu neexistují žádné klinicky významné rozdíly v účinnosti a bezpečnosti mezi dávkami 200 mg každé 3 týdny, 2 mg/kg bw každé 3 týdny a 400 mg každých 6 týdnů pro intravenózní podání pembrolizumabu v rámci schválených dávkovacích režimů. Expozice při subkutánních dávkách pembrolizumabu 790 mg každých 6 týdnů nebo 395 mg každé

• 3 týdny jsou v rozmezí expozic při intravenózních dávkách pembrolizumabu.

Subkutánní léková forma

Studie MK-3475A-D77 Studie MK-3475A-D77 byla randomizovaná, multicentrická, otevřená, aktivně kontrolovaná studie provedená za účelem porovnání subkutánního pembrolizumabu s intravenózním pembrolizumabem, oba v kombinaci s chemoterapií, u pacientů s metastazujícím, skvamózním nebo neskvamózním NSCLC, kteří dosud nebyli léčeni systémovou terapií pro metastazující NSCLC a u nichž nebyly přítomny genomové nádorové aberace EGFR, ALK nebo ROS1. Studie MK-3475A-D77 byla navržena k hodnocení neinferiority AUC0-6 týdnů pembrolizumabu v 1. cyklu a Ctrough v ustáleném stavu (ve 3. cyklu) založených na modelu u subkutánního pembrolizumabu ve srovnání s intravenózním pembrolizumabem (primární cílový parametr). Sekundární cílové parametry zahrnovaly výskyt objektivní odpovědi (ORR) a přežití bez progrese nemoci (PFS) hodnocené zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (blinded independent central review; BICR) podle kritérií hodnocení odpovědi

• u solidních nádorů (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; [RECIST], verze 1.1) a celkové přežití (OS).

Pacienti s autoimunitním onemocněním, které v průběhu 2 let léčby vyžadovalo systémovou léčbu; se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi; nebo kteří v předchozích 26 týdnech byli v oblasti hrudníku ozářeni dávkou větší než 30 Gy, nebyli zařazeni. Randomizace byla stratifikována podle výkonnostního stavu ECOG (0 vs. 1), histologie (skvamózní vs. neskvamózní), TPS pro PD-L1 (< 50 % vs. ≥ 50 %) a geografické oblasti (východní Asie vs. Severní Amerika/západní Evropa/Austrálie/Nový Zéland vs. zbytek světa).

Pacienti byli randomizováni (2:1) k podávání buď pembrolizumabu v dávce 790 mg subkutánně každých 6 týdnů s chemoterapií na bázi platiny, nebo pembrolizumabu v dávce 400 mg intravenózně každých 6 týdnů s chemoterapií na bázi platiny. Chemoterapeutické režimy podle histologie jsou následující:

• Neskvamózní NSCLC: pemetrexed v dávce 500 mg/m2 a chemoterapie na bázi platiny (cisplatina v dávce 75 mg/m2 nebo karboplatina AUC 5 mg/ml/min) intravenózně každé 3 týdny po dobu 4 cyklů, následně pemetrexed v dávce 500 mg/m2 intravenózně každé 3 týdny.
• Skvamózní NSCLC: karboplatina AUC 6 mg/ml/min a taxan (paklitaxel v dávce 200 mg/m2

1. den každého 21denního cyklu nebo nab-paklitaxel v dávce 100 mg/m2 1., 8. a 15. den každého 21denního cyklu) intravenózně každé 3 týdny po dobu 4 cyklů.

Léčba subkutánním pembrolizumabem nebo intravenózním pembrolizumabem pokračovala až do zkoušejícím stanovené progrese onemocnění definované podle RECIST 1.1, nepřijatelné toxicity nebo maximálně po dobu 18 cyklů (přibližně 24 měsíců). Léčba subkutánním pembrolizumabem nebo intravenózním pembrolizumabem mohla být znovu zahájena při následné progresi onemocnění a podávána až po dobu dalších 9 cyklů (přibližně 1 rok). Hodnocení stavu nádoru bylo provedeno každých 6 týdnů do 18. týdne, každých 9 týdnů do 45. týdne a poté každých 12 týdnů.

U 377 pacientů ve studii MK-3475A-D77 (251 pacientů v rameni se subkutánním pembrolizumabem a 126 pacientů v rameni s intravenózním pembrolizumabem) byly výchozí charakteristiky následující: medián věku 65 let (rozmezí: 37 až 87 let); 53 % ve věku 65 let nebo starší a 14 % ve věku 75 let nebo starší; 71 % muži; 63 % běloši, 29 % Asijci, 3% černoši, 4% multirasoví; 31% Hispánci nebo latinskoamerického původu; 35 % s výkonnostním stavem dle ECOG 0 a 65 % s výkonnostním stavem dle ECOG 1. Devatenáct procent mělo PD-L1 s TPS ≥ 50 %; 34 % mělo nádory se skvamózní histologií a 66 % nádory s neskvamózní histologií; 9 % s anamnézou metastáz v mozku.

Medián doby potřebné k podání 790 mg pembrolizumabu subkutánně byl 2 minuty (rozmezí: 1 až 12 minut).

Medián doby sledování byl 8,6 měsíce (rozmezí: 0,2 - 16,4 měsíce). Výsledky hodnocení účinnosti pro ORR jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3: Výsledky účinnosti ve studii MK-3475A-D77

• Popisná analýza

† Založeno na pacientech s nejlepší celkovou odpovědí jako potvrzenou úplnou nebo částečnou odpovědí ‡ s.c. rameno minus i.v. rameno; založeno na stratifikované Miettinenově a Nurminenově metodě

Intravenózní léková forma

Melanom KEYNOTE-006: Kontrolovaná studie pacientů s melanomem, kteří dosud nebyli léčeni ipilimumabem Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-006, což byla multicentrická, otevřená, kontrolovaná studie fáze III léčby pokročilého melanomu u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni ipilimumabem. Pacienti byli randomizováni (0.0.0.0::1) do skupin léčených pembrolizumabem v dávce 10 mg/kg bw každé 2 (n=279) nebo 3 týdny (n=277) nebo ipilimumabem

• v dávce 3 mg/kg bw každé 3 týdny (n=278). U pacientů s melanomem s mutací BRAF V600E nebylo požadováno, aby předtím byli léčeni inhibitorem BRAF.

Pacienti byli léčeni pembrolizumabem do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Klinicky stabilním pacientům s počátečními známkami progrese onemocnění bylo dovoleno setrvat na léčbě do potvrzení progrese onemocnění. Vyhodnocení stavu nádoru bylo provedeno po 12 týdnech, poté každých 6 týdnů až do 48. týdne a následně každých 12 týdnů.

Z 834 pacientů bylo 60 % mužů, 44 % bylo ve věku ≥ 65 let (medián věku byl 62 let [rozmezí: 18-89 let]) a 98 % byli běloši. Stadium M1c mělo 65 % pacientů, 9 % mělo mozkové metastázy

• v anamnéze, 66 % nemělo žádnou a 34 % podstoupilo jednu přechozí léčbu. U 31 % byla hodnota výkonnostního stavu dle ECOG 1, 69 % mělo hodnotu výkonnostního stavu dle ECOG 0 a 32 % mělo zvýšené LDH. Mutace BRAF byly hlášeny u 302 (36 %) pacientů. Z pacientů s mutací BRAF bylo 139 (46 %) již léčeno inhibitorem BRAF.

Primárními parametry hodnocení účinnosti byly PFS hodnocené pomocí Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) s využitím RECIST 1.1 a OS. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly ORR a trvání odpovědi. Tabulka 4 shrnuje klíčové parametry účinnosti u pacientů dosud neléčených ipilimumabem při konečné analýze provedené po minimálně 21 měsících

následného sledování. Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití (OS) a přežití bez progrese nemoci (PFS) založené na konečné analýze jsou uvedené na obrázcích 1 a 2.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-006

• Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s ipilimumabem) založený na stratifikovaném Coxově modelu

proporcionálních rizik † Založeno na stratifikovaném log-rank testu ‡ Založeno na pacientech s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzenou úplnou nebo částečnou odpovědí § Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu NA = není k dispozici (not available)

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-006 (populace podle původního léčebného záměru)

100

90

80

70

60

Celkové přežití (%)

50

40

30

20

a p

5 3

10

0

0 4 8 12 16 20 24 28

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab 10 mg/kg každé 2 týdny:

• 278 213 170 145 122 110 28 0

• 279 249 221 202 176 156 44 0 277 251 215 184 174 156 43 0

Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týdny:

ipilimumab:

Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci (PFS) podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-006 (populace podle původního léčebného záměru)

100

Léčebné rameno Výskyt PFS v 18 měsících Relativní riziko (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 10 mg/kg každé 2 týdny 32,4 % 0,61 (0,50; 0,75) 0,00000 Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týdny 32,9 % 0,61 (0,50; 0,75) 0,00000 ipilimumab 15,2 %

90

80

Přežití bez progrese nemoci (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

0 4 8 12 16 20 24 28

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab 10 mg/kg každé 2 týdny:

• 278 88 48 34 29 16 5 0

• 279 148 116 98 82 52 16 0 277 136 111 91 84 60 13 0

Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týdny:

ipilimumab:

KEYNOTE-002: Kontrolovaná studie u pacientů s melanomem, kteří již byli léčeni ipilimumabem Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu byla zjišťována ve studii KEYNOTE-002, což je multicentrická, dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie léčby pokročilého melanomu u pacientů, kteří byli léčeni ipilimumabem, a pokud byli pozitivní na mutaci BRAF V600, léčeni inhibitorem BRAF nebo MEK. Pacienti byli randomizováni (0.0.0.0::1) do skupin s pembrolizumabem v dávce 2 (n=180) nebo 10 mg/kg bw (n=181) každé 3 týdny nebo chemoterapií (n=179; včetně dakarbazinu, temozolomidu, karboplatiny, paklitaxelu nebo karboplatiny+paklitaxelu). Do studie nebyli zařazeni pacienti s autoimunitním onemocněním nebo pacienti léčení imunosupresivy; dalšími kritérii pro nezařazení byl těžký nebo život ohrožující imunitně zprostředkovaný nežádoucí účinek léčby ipilimumabem v anamnéze, definovaný jako jakákoli toxicita stupně 4 nebo toxicita stupně 3 vyžadující léčbu kortikosteroidem (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávka) po dobu delší než 12 týdnů; probíhající nežádoucí účinky v důsledku předchozí léčby ipilimumabem stupně ≥ 2; předchozí těžká hypersenzitivita na jiné monoklonální protilátky; pneumonitida nebo intersticiální plicní proces v anamnéze; infekce HIV, virem hepatitidy B nebo hepatitidy C a hodnota výkonnostního stavu dle ECOG ≥ 2.

Pacienti byli léčeni pembrolizumabem do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Klinicky stabilním pacientům s počátečními známkami progrese onemocnění bylo dovoleno setrvat na léčbě do potvrzení progrese nemoci. Vyhodnocení stavu nádoru bylo provedeno po 12 týdnech, poté každých 6 týdnů až do 48. týdne a následně každých 12 týdnů. Pacientům na chemoterapii, u kterých po prvním plánovaném vyhodnocení nemoci došlo k nezávisle potvrzené progresi, byl umožněn přechod do dvojitě zaslepeného uspořádání, kde dostávali 2 mg/kg bw nebo 10 mg/kg bw pembrolizumabu každé 3 týdny.

Z 540 pacientů bylo 61 % mužů, 43 % mělo ≥ 65 let (medián věku byl 62 let [rozmezí: 15-89 let]) a 98 % byli běloši. Stadium M1c mělo 82 % pacientů, 73 % podstoupilo nejméně dvě a 32 % pacientů podstoupilo tři nebo více předchozích systémových terapií pokročilého melanomu. U 45 % byla

hodnota výkonnostního stavu dle ECOG 1, 40 % mělo zvýšené LDH a 23 % mělo nádor s mutací BRAF.

Primárními parametry hodnocení účinnosti byly PFS hodnocené pomocí IRO s využitím RECIST verze 1.1 a OS. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly ORR a trvání odpovědi. Tabulka 5 shrnuje klíčové parametry v konečné analýze měření účinnosti u pacientů již léčených ipilimumabem, přičemž na obrázku 3 je uvedena Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci. V obou ramenech léčených pembrolizumabem bylo přežití bez progrese nemoci vyšší než při chemoterapii a nebyly zde žádné rozdíly mezi dávkami pembrolizumabu. V konečné analýze celkového přežití, která nebyla upravena na potenciálně matoucí vliv přechodu některých pacientů léčených ve skupině chemoterapií do skupiny léčených pembrolizumabem, nebyl rozdíl mezi pembrolizumabem a chemoterapií statisticky významný. Z pacientů randomizovaných do skupiny léčené chemoterapií přešlo do skupin léčených pembrolizumabem 55 %.

Tabulka 5: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-002

• Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s chemoterapií) založený na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik † Založeno na stratifikovaném log-rank testu ‡ Není statisticky významné po úpravě multiplicity § Založeno na konečné analýze pacientů s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzenou úplnou nebo částečnou odpovědí ¶ Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu

Obrázek 3: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci (PFS) podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-002 (populace podle původního léčebného záměru)

100

Léčebné rameno Výskyt PFS v 18 měsících relativní riziko (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 2 mg/kg každé 3 týdny 19,6 % 0,58 (0,46; 0,73) < 0,0001 Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týdny 25,0 % 0,47 (0,37; 0,60) < 0,0001 Chemoterapie 1,3 %

90

80

70

Přežití bez progrese nemoci (%)

60

50

40

30

20

10

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab 2 mg/kg každé 3 týdny:

• 179 31 9 2 1 0 0

• 180 59 36 29 19 1 0 181 69 48 42 30 5 0

Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týdny:

Chemoterapie:

KEYNOTE-001: Otevřená studie pacientů s melanomem, kteří dosud nebyli léčeni ipilimumabem, a pacientů, kteří již byli léčeni ipilimumabem Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu u pacientů s pokročilým melanomem byla hodnocena

• v nekontrolované otevřené studii KEYNOTE-001. Účinnost byla hodnocena u 276 pacientů ze dvou definovaných kohort, jedna zahrnovala pacienty již léčené ipilimumabem (a pokud byli pozitivní na mutaci BRAF V600, již léčené inhibitorem BRAF nebo MEK) a druhá zahrnovala pacienty, kteří ipilimumabem dosud léčeni nebyli. Pacienti byli náhodně přiřazeni do skupin s pembrolizumabem v dávce 2 mg/kg bw každé 3 týdny nebo 10 mg/kg bw každé 3 týdny. Pacienti byli léčeni pembrolizumabem do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Klinicky stabilním pacientům s počátečními známkami progrese nemoci bylo dovoleno setrvat na léčbě do potvrzení progrese nemoci. Vylučovací kritéria byla podobná jako ve studii KEYNOTE-002.

Z 89 pacientů léčených 2 mg/kg bw pembrolizumabu, kteří byli předtím léčeni ipilimumabem, bylo 53 % mužů, 33 % bylo ve věku ≥ 65 let a medián věku byl 59 let (rozmezí: 18 až 88 let). Kromě 2 byli všichni pacienti běloši. Stadium M1c mělo 84 % pacientů a 8 % mělo mozkové metastázy v anamnéze. Sedmdesát procent podstoupilo nejméně dvě a 35 % pacientů podstoupilo tři nebo více předchozích systémových terapií pokročilého melanomu. Mutace BRAF byly hlášeny u 13 % hodnocené populace. Všichni pacienti s nádory s mutací BRAF byli předtím léčeni inhibitorem BRAF.

Z 51 pacientů léčených 2 mg/kg bw pembrolizumabu, kteří dosud nebyli léčeni ipilimumabem, bylo 63 % mužů, 35 % bylo ve věku ≥ 65 let a medián věku byl 60 let (rozmezí: 35 až 80 let). Kromě jednoho pacienta byli všichni běloši. Stadium M1c mělo 63 % pacientů a 2 % měla mozkové metastázy v anamnéze. Čtyřicet pět procent nepodstoupilo žádné předchozí terapie pokročilého melanomu. Mutace BRAF byly hlášeny u 20 (39 %) pacientů. Z pacientů s nádory s mutací BRAF bylo 10 (50 %) předtím léčeno inhibitorem BRAF.

Primárním parametrem hodnocení účinnosti byl výskyt objektivní odpovědi vyhodnocený nezávislým vyšetřením pomocí RECIST 1.1. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly výskyt kontroly

onemocnění (včetně úplné odpovědi, částečné odpovědi a stabilizace onemocnění), trvání odpovědi, přežití bez progrese nemoci (PFS) a celkové přežití (OS). Odpověď nádoru byla hodnocena ve 12týdenních intervalech. Klíčové parametry účinnosti u již léčených pacientů nebo u pacientů dosud neléčených ipilimumabem dostávajících pembrolizumab v dávce 2 mg/kg bw uvádí tabulka 6 na základě minimální doby následného sledování 30 měsíců u všech pacientů.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-001

• Zahrnuje pacienty, kteří při zařazení nemají pomocí nezávislého radiologického vyhodnocení zjištěnu žádnou měřitelnou nemoc † IRO = Integrated radiology and oncologist assessment (integrované rentgenové a onkologické vyhodnocení) s využitím

RECIST 1.1

‡ Založeno na nejlepší odpovědi „stabilizovaná nemoc” nebo lepší § Založeno na pacientech s odpovědí potvrzenou nezávislou kontrolou, od data, kdy byla odpověď poprvé zaznamenána;

n=23 u pacientů již léčených ipilimumabem; n=18 u pacientů dosud ipilimumabem neléčených ¶ Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu

Výsledky byly u pacientů již léčených ipilimumabem (n=84) a pacientů dosud ipilimumabem neléčených (n=52), kteří dostávali 10 mg/kg bw pembrolizumabu každé 3 týdny, podobné, jako výsledky pozorované u pacientů, kteří dostávali 2 mg/kg bw pembrolizumabu každé 3 týdny.

Analýzy subpopulací

Stav mutací BRAF u melanomu Jako součást konečné analýzy byla provedena analýza podskupin studie KEYNOTE-002 u pacientů, kteří měli gen BRAF divokého typu (n=414; 77 %) nebo mutaci BRAF s předchozí léčbou cílenou na BRAF (n=126; 23 %), jak je shrnuto v tabulce 7.

Tabulka 7: Výsledky účinnosti dle stavu mutace BRAF ve studii KEYNOTE-002

• Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s chemoterapií) založený na stratifikovaném Coxově modelu

proporcionálních rizik

Jako součást konečné analýzy byla provedena analýza podskupin studie KEYNOTE-006 u pacientů, kteří měli BRAF divokého typu (n=525; 63 %), mutaci BRAF bez předchozí léčby cílené na BRAF (n=163; 20 %) a mutaci BRAF s předchozí léčbou cílenou na BRAF (n=139; 17 %), jak je shrnuto v tabulce 8.

Tabulka 8: Výsledky účinnosti dle stavu mutace BRAF ve studii KEYNOTE-006

• Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s ipilimumabem) založený na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních

rizik

Stav PD-L1 u melanomu

Jako součást konečné analýzy byla provedena analýza podskupin studie KEYNOTE-002 u pacientů, kteří byli PD-L1 pozitivní (exprese PD-L1 u ≥ 1 % nádorových a nádorově asociovaných imunitních buněk ve srovnání se všemi viabilními nádorovými buňkami – MEL skóre) vs. pacienti, kteří byli

PD-L1 negativní. Exprese PD-L1 byla testována retrospektivně imunohistochemickým (IHC) stanovením pomocí protilátky 22C3 proti PD-L1. Z pacientů, u kterých bylo možné expresi PD-L1 vyhodnotit (79 %), bylo 69 % (n=294) PD-L1 pozitivních a 31 % (n=134) bylo PD-L1 negativních.

Tabulka 9 shrnuje výsledky účinnosti dle exprese PD-L1.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti dle exprese PD-L1 ve studii KEYNOTE-002

• Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s chemoterapií) založený na stratifikovaném Coxově modelu

proporcionálních rizik

Jako součást konečné analýzy byla provedena analýza podskupin studie KEYNOTE-006 u pacientů, kteří byli PD-L1 pozitivní (n=671; 80 %) vs. PD-L1 negativní (n=150; 18 %). Z pacientů, u kterých byla měřitelná exprese PD-L1 (98 %), bylo 82 % PD-L1 pozitivních a 18 % bylo PD-L1 negativních. Tabulka 10 shrnuje výsledky účinnosti dle exprese PD-L1.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti dle exprese PD-L1 ve studii KEYNOTE-006

• Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s ipilimumabem) založený na stratifikovaném Coxově modelu

proporcionálních rizik

Oční melanom U 20 subjektů s očním melanomem zařazených do studie KEYNOTE-001 nebyly hlášeny žádné objektivní odpovědi; u 6 pacientů byla hlášena stabilizace onemocnění.

KEYNOTE-716: Placebem kontrolovaná studie adjuvantní léčby pacientů s resekovaným melanomem stadia IIB nebo IIC Účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-716, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů s resekovaným melanomem stadia IIB nebo IIC. Celkem 976 pacientů bylo randomizováno (1:1) k léčbě pembrolizumabem v dávce 200 mg každé tři týdny (nebo v pediatrické [ve věku 12 až 17 let] dávce 2 mg/kg intravenózně [až do maxima 200 mg] každé tři týdny) (n=487) nebo k podávání placeba (n=489) po dobu až jednoho roku nebo do recidivy onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována podle kategorie T dle 8. vydání American Joint Committee on Cancer (AJCC). Pacienti s aktivním autoimunitním

onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebo slizničním nebo očním melanomem nebyli zařazeni. Pacienti, kteří dříve podstoupili jinou léčbu melanomu než chirurgický výkon, nebyli zařazeni. Pacienti podstupovali zobrazovací vyšetření každých šest měsíců v období od randomizace do 4. roku a poté jednou ročně v 5. roce od randomizace, nebo do recidivy, podle toho, co nastalo dříve.

U 976 pacientů byly výchozí charakteristiky: medián věku 61 let (rozmezí: 16-87 let; 39 % ve věku 65 let nebo vyšším; 2 dospívající pacienti [1 v každém rameni]); 60 % muži; a výkonnostní stav dle ECOG 0 (93 %) a 1 (7 %). Šedesát čtyři procent mělo stadium IIB a 35 % mělo stadium IIC.

Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo zkoušejícím hodnocené přežití bez recidivy (recurrence-free survival - RFS) v celé populaci, kde RFS bylo definováno jako doba mezi datem randomizace a datem první recidivy (lokální, regionální nebo vzdálené metastázy) nebo úmrtí, podle toho, co nastalo dříve. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly přežití bez vzdálených metastáz (distant metastasis-free survival - DMFS) a OS v celé populaci. OS nebylo v době této analýzy formálně hodnoceno. V předem specifikované průběžné analýze studie z počátku prokazovala statisticky významné zlepšení RFS (HR 0,65; 95% CI 0,46; 0,92; hodnota p = 0,00658) u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem ve srovnání s placebem. Výsledky z předem specifikované konečné analýzy pro RFS při mediánu doby sledování 20,5 měsíce jsou shrnuty v tabulce 11. Aktualizované výsledky RFS při mediánu doby sledování 38,5 měsíce byly v souladu s konečnou analýzou pro RFS u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem ve srovnání s placebem (HR 0,62; 95% CI 0,49; 0,79) (viz obrázek 4). V předem specifikované průběžné analýze prokázala studie statisticky významné zlepšení DMFS (HR 0,64; 95% CI 0,47; 0,88; hodnota p = 0,00292) u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem ve srovnání s placebem při mediánu doby sledování 26,9 měsíce. Výsledky z předem specifikované konečné analýzy pro DMFS při mediánu doby sledování 38,5 měsíce jsou shrnuty v tabulce 11 a na obrázku 5.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-716

• Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik † Nominální hodnota p založena na log-rank testu stratifikovaném podle kategorie T dle

8. vydání American Joint Committee on Cancer (AJCC) NR = nebylo dosaženo

Obrázek 4: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez recidivy podle léčebných ramen ve studii KEYNOTE-716 (populace podle původního léčebného záměru)

Přežití bez recidivy(%)

Léčebné rameno Výskyt RFS ve 36 měsících HR (95% CI) Pembrolizumab 76 % 0,62 (0,49; 0,79) Placebo 63 %

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab Placebo

Obrázek 5: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez vzdálených metastáz podle léčebných ramen ve studii KEYNOTE-716 (populace podle původního léčebného záměru)

Přežití bez vzdálených metastáz(%)

Léčebné rameno Výskyt DMFS ve 36 měsících HR (95% CI) Pembrolizumab 84 % 0,59 (0,44; 0,79) Placebo 75 %

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab Placebo

KEYNOTE-054: Placebem kontrolovaná studie adjuvantní léčby pacientů s kompletně resekovaným melanomem stadia III Účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-054, což byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u pacientů s kompletně resekovaným melanomem stadia IIIA (> 1mm metastázy v lymfatických uzlinách), IIIB nebo IIIC. Celkem bylo randomizováno (1:1) 1 019 dospělých pacientů do skupiny léčené pembrolizumabem v dávce 200 mg každé tři týdny (n=514) nebo placebem (n=505), a to po dobu až jednoho roku do recidivy nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována podle stadia dle 7. vydání AJCC (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1-3 pozitivní lymfatické uzliny vs. IIIC ≥ 4 pozitivní lymfatické uzliny) a podle geografické oblasti (Severní Amerika, evropské země, Austrálie a další určené země). Pacienti museli v průběhu 13 týdnů před zahájením léčby podstoupit disekci lymfatické uzliny a, pokud to bylo indikováno, radioterapii. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebo melanomem sliznice nebo očním melanomem nebyli zařazeni. Pacienti, kteří byli dříve léčeni jinak než chirurgicky nebo interferonem pro primárně hluboko se šířící melanom bez průkazu postižení lymfatických uzlin, nebyli zařazeni. Pacienti první dva roky podstupovali zobrazovací vyšetření každých 12 týdnů od první dávky pembrolizumabu, poté mezi 3. a

5. rokem každých 6 měsíců a pak jednou ročně. U těchto 1 019 pacientů byly výchozí charakteristiky následující: medián věku 54 let (25 % ve věku 65 nebo vyšším); 62 % muži a výkonnostní stav dle ECOG 0 (94 %) a 1 (6 %). Šestnáct procent mělo stadium IIIA; 46 % mělo stadium IIIB; 18 % mělo stadium IIIC (1-3 pozitivní lymfatické uzliny) a

20 % mělo stadium IIIC (≥ 4 pozitivní lymfatické uzliny); 50 % bylo pozitivních na mutaci BRAF V600 a 44 % bylo BRAF divokého typu. Exprese PD-L1 byla testována retrospektivně IHC stanovením za využití protilátky 22C3 proti PD-L1; 84 % pacientů mělo melanom pozitivní na PD-L1 (exprese PD-L1 ≥ 1 % v nádoru a nádorově asociovaných imunitních buňkách v poměru ke všem viabilním nádorovým buňkám). Stejný systém hodnocení byl použit pro metastazující melanom (MEL skóre). Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo zkoušejícím hodnocené RFS v celé populaci a v populaci s PD-L1 pozitivními nádory, kde RFS bylo definováno jako doba od randomizace do doby první recidivy (lokální, regionální nebo vzdálená metastáza) nebo úmrtí, podle toho, co nastalo dříve. Sekundárními parametry hodnocení byly DMFS a OS v celé populaci a v populaci s PD-L1 pozitivními nádory. OS nebylo formálně hodnoceno v době těchto analýz. V předem specifikované průběžné analýze studie zpočátku ukazovala statisticky signifikantní zlepšení RFS (HR 0,57; 98,4% CI 0,43; 0,74; hodnota p < 0,0001) u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem, ve srovnání s placebem. Aktualizované výsledky účinnosti po mediánu sledování 45,5 měsíce jsou shrnuty v tabulce 12 a na obrázcích 6 a 7.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-054

• Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik NR = nebylo dosaženo

Obrázek 6: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez recidivy podle léčebných ramen ve studii KEYNOTE-054 (populace podle původního léčebného záměru)

Přežití bez recidivy (%)

Léčebné rameno Výskyt RFS ve 36 měsících HR (95% CI) Pembrolizumab 64 % 0,59 (0,49; 0,70) Placebo 44 %

Počet v riziku Čas v měsících Pembrolizumab Placebo:

Obrázek 7: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez vzdálených metastáz podle léčebných ramen ve studii KEYNOTE-054 (populace podle původního léčebného záměru)

Přežití bez vzdálených metastáz (%)

Léčebné rameno Výskyt DMFS ve 36 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 68 % 0,60 (0,49; 0,73) <0,0001 Placebo 52 %

Čas v měsících

Počet v riziku Pembrolizumab: Placebo:

Přínos pro RFS a DMFS byl konzistentně demonstrován napříč podskupinami, včetně podskupin dle nádorové exprese PD-L1, stavu mutace BRAF a stadia onemocnění (s použitím 7. vydání AJCC). Tyto výsledky byly konzistentní i po reklasifikaci v post-hoc analýze podle aktuálního stagingového systému 8. vydání AJCC.

Nemalobuněčný karcinom plic KEYNOTE-671: Kontrolovaná studie neoadjuvantní a adjuvantní léčby pacientů s resekovatelným nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu podávaného v neoadjuvantní léčbě a následně v monoterapii v adjuvantní léčbě byla zkoumána ve studii KEYNOTE-671, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii. Klíčovými kritérii pro zařazení byli dříve neléčení pacienti s resekovatelným NSCLC, kteří jsou ve vysokém riziku recidivy (stadium II, IIIA nebo IIIB (N2) podle 8. vydání AJCC), bez ohledu na nádorovou expresi PD-L1 zjištěnou pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Testování na genomové nádorové aberace nebo onkogenní řídící mutace nebylo pro zařazení povinné. Následující kritéria výběru definují pacienty s vysokým rizikem recidivy, kteří jsou zahrnuti v terapeutické indikaci, a odrážejí populaci pacientů se stadiem II – IIIB (N2) podle 8. vydání stagingového systému: velikost nádoru > 4 cm; nebo nádory jakékoli velikosti, které mají status buď N1, nebo N2; nebo nádory, které jsou invazivní do hrudních struktur (přímo napadají parietální pleuru, hrudní stěnu, bránici, nervus phrenicus, mediastinální pleuru, parietální perikard, mediastinum, srdce, velké cévy, průdušnici, nervus laryngeus recurrens, jícen, tělo obratle, karinu); nebo nádory, které postihují hlavní bronchus, o velikosti > 4 cm; nebo nádory o velikosti > 4 cm, které způsobují obstrukční atelektázu zasahující do oblasti hilu; nebo nádory se samostatným uzlem (uzly) v témže laloku nebo jiném stejnostranném laloku jako primární nádor plic. Pokud to bylo indikováno, pacienti dostávali adjuvantní radiační terapii před adjuvantní léčbou pembrolizumabem nebo placebem. Do studie nebyli zařazeni pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, které v průběhu 2 let léčby vyžadovalo systémovou léčbu, nebo se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi. Randomizace byla stratifikována podle stadia (II vs. III), nádorové exprese PD-L1 (TPS ≥ 50 % nebo < 50 %), histologie (skvamózní vs. neskvamózní) a geografické oblasti (východní Asie vs. jiná oblast než východní Asie). Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen:

• Léčebné rameno A: neoadjuvantní pembrolizumab v dávce 200 mg 1. den

v kombinaci s cisplatinou v dávce 75 mg/m2 a buď pemetrexedem v dávce 500 mg/m2 1. den, nebo gemcitabinem v dávce 1 000 mg/m2 1. a 8. den každého 21denního cyklu po dobu až 4 cyklů. Po operaci byl pembrolizumab v dávce 200 mg podáván každé

3 týdny po dobu až 13 cyklů.

• Léčebné rameno B: neoadjuvantní placebo 1. den v kombinaci s cisplatinou v dávce 75 mg/m2 a buď pemetrexedem v dávce 500 mg/m2 1. den, nebo gemcitabinem v dávce 1 000 mg/m2 1. a 8. den každého 21denního cyklu po dobu až 4 cyklů. Po operaci bylo placebo podáváno každé 3 týdny po dobu až 13 cyklů.

Veškerá studijní medikace byla podávána intravenózní infuzí. Léčba pembrolizumabem nebo placebem pokračovala až do dokončení léčby (17 cyklů), progrese onemocnění, která vylučovala definitivní chirurgický výkon, recidivy onemocnění v adjuvantní fázi, progrese onemocnění u těch, kteří nepodstoupili chirurgický výkon nebo měli nekompletní resekci a vstoupili do adjuvantní fáze, nebo nepřijatelné toxicity. Hodnocení stavu nádoru bylo provedeno při vstupu, v 7. týdnu a ve

13. týdnu v neoadjuvantní fázi a během 4 týdnů před začátkem adjuvantní fáze. Po zahájení adjuvantní fáze bylo hodnocení stavu nádoru prováděno každých 16 týdnů do konce 3. roku a poté každých 6 měsíců. Primárními parametry hodnocení účinnosti byly OS a zkoušejícím hodnocené přežití bez příhody (event-free survival, EFS).

Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly výskyt patologické kompletní odpovědi (pathological complete response, pCR) a výskyt významné patologické odpovědi (major pathological response, mPR) hodnocené zaslepeným nezávislým patologickým hodnocením (BIPR).

Ve studii KEYNOTE-671 bylo randomizováno celkem 797 pacientů: 397 pacientů do ramene s pembrolizumabem a 400 do ramene s placebem. Výchozí charakteristiky byly: medián věku 64 let (rozmezí: 26 až 83 let), 45 % ve věku 65 let nebo starší; 71 % muži; 61 % běloši, 31 % Asijci a 2 % černoši. Šedesát tři procent mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 37 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1; 30 % mělo stadium II a 70 % mělo stadium III; 33 % mělo TPS ≥ 50 % a 67 % mělo TPS < 50 %; 43 % mělo nádory se skvamózní histologií a 57 % mělo nádory s neskvamózní histologií; 31 % bylo z oblasti východní Asie. Čtyři procenta pacientů měla mutace EGFR a u 66 % byl stav mutace EGFR neznámý. Tři procenta pacientů měla translokace ALK a u 68 % byl stav translokace ALK neznámý.

Osmdesát jedna procent pacientů v rameni s pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu podstoupilo definitivní chirurgický výkon ve srovnání se 76 % pacientů v rameni s chemoterapií obsahující platinu.

Studie prokázala statisticky významná zlepšení OS, EFS, pCR a mPR u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu s následnou monoterapií pembrolizumabem ve srovnání s pacienty randomizovanými do ramene s placebem v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu následovanou samotným placebem. Při předem specifikované průběžné analýze (medián doby sledování 21,4 měsíce (rozmezí: 0,4 až 50,6 měsíce)) bylo HR pro EFS 0,58 (95% CI: 0,46; 0,72; hodnota p < 0,0001) u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu s následnou monoterapií pembrolizumabem ve srovnání s pacienty randomizovanými do ramene s placebem v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu následovanou samotným placebem. V době této analýzy nebyly výsledky OS úplné.

• Tabulka 13 shrnuje klíčové parametry hodnocení účinnosti v předem specifikované průběžné analýze při mediánu doby sledování 29,8 měsíce (rozmezí: 0,4 až 62,0 měsíců). Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS a EFS jsou znázorněny na obrázcích 8 a 9. Tabulka 13: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-671

• Založeno na Kaplanových-Meierových odhadech † Založeno na Coxově regresním modelu s léčbou jako kovariátou stratifikovanou dle stadia, nádorové exprese

PD-L1, histologie a geografické oblasti

‡ Založeno na stratifikovaném log-rank testu NR = nebylo dosaženo

Obrázek 8: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-671 (populace podle původního léčebného záměru)

Celkové přežití (%)

Léčebné rameno Výskyt OS ve 30 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 74 % 0,72 (0,56; 0,93) 0,00517 Kontrola 68 %

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab Kontrola

Obrázek 9: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez příhody podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-671 (populace podle původního léčebného záměru)

řežití bez příhody (%)P

Léčebné rameno Výskyt EFS ve 30 měsících HR (95% CI) Pembrolizumab 57 % 0,59 (0,48; 0,72) Kontrola 38 %

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab Kontrola

Ve studii KEYNOTE-671 byla provedena post-hoc exploratorní analýza podskupin u pacientů, kteří měli PD-L1 s TPS ≥ 50 % (rameno s pembrolizumabem [n=132; 33 %] vs. rameno s placebem [n=134; 34 %]); s TPS = 1 - 49 % (rameno s pembrolizumabem [n=127; 32 %] vs. rameno s placebem [n=115; 29 %]) a s TPS < 1 % (rameno s pembrolizumabem [n=138; 35 %] vs. rameno s placebem [n=151; 38 %]). HR pro EFS byl 0,48 (95% CI: 0,33; 0,71) u pacientů s TPS ≥ 50 %, 0,52 (95% CI: 0,36; 0,73) u pacientů s TPS = 1 - 49 % a 0,75 (95 % CI: 0,56; 1,01) u pacientů s TPS < 1 %. HR pro OS byl 0,55 (95% CI: 0,33; 0,92) u pacientů s TPS ≥ 50 %, 0,69 (95% CI: 0,44; 1,07) u pacientů s TPS = 1 - 49 % a 0,91 (95% CI: 0,63; 1,32) u pacientů s TPS < 1 %.

KEYNOTE-091: Placebem kontrolovaná studie adjuvantní léčby pacientů s resekovaným NSCLC Účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-091, multicentrické, randomizované, trojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů s NSCLC, kteří mají vysoké riziko (stadium IB [T2a ≥ 4 cm], II nebo IIIA dle 7. vydání AJCC) recidivy po kompletní resekci, bez ohledu na stav exprese PD-L1 v nádoru, a kteří jsou bez předchozí neoadjuvantní radioterapie a/nebo neoadjuvantní chemoterapie a bez předchozí nebo plánované adjuvantní radioterapie pro současnou malignitu. Testování na genomové nádorové aberace/onkogenní řídící mutace nebylo pro zařazení povinné. Následující kritéria výběru definují pacienty s vysokým rizikem recidivy, kteří jsou zahrnuti

v terapeutické indikaci a odrážejí populaci pacientů se stadiem IB [T2a ≥ 4 cm], II nebo IIIA podle 7. vydání stagingového systému: velikost nádoru ≥ 4 cm; nebo nádory jakékoli velikosti, které mají status buď N1, nebo N2; nebo nádory, které jsou invazivní do hrudních struktur (přímo napadají

parietální pleuru, hrudní stěnu, bránici, nervus phrenicus, mediastinální pleuru, parietální perikard, mediastinum, srdce, velké cévy, průdušnici, nervus laryngeus recurrens, jícen, tělo obratle, karinu); nebo nádory, které postihují hlavní bronchus < 2 cm distálně od kariny, ale bez postižení kariny; nebo nádory, které jsou spojeny s atelektázou nebo obstrukční pneumonitidou celé plíce; nebo nádory se samostatným uzlem (uzly) v témže laloku nebo jiném stejnostranném laloku jako primární nádor. Studie nezahrnovala pacienty, kteří měli status N2 s nádory napadajícími také mediastinum, srdce, velké cévy, průdušnici, nervus laryngeus recurrens, jícen, tělo obratle, karinu, nebo se samostatným nádorovým uzlem (uzly) v jiném stejnostranném laloku.

Pacienti mohli dostávat nebo nedostávali adjuvantní chemoterapii podle doporučení jejich lékaře. Pacienti s autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo systémovou léčbu během 2 let od začátku léčby; zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi; nebo kteří byli léčeni více než 4 cykly adjuvantní chemoterapie, nebyli zařazeni. Randomizace byla stratifikována podle stadia (IB vs. II vs. IIIA), adjuvantní chemoterapie (žádná adjuvantní chemoterapie vs. adjuvantní chemoterapie), stavu exprese PD-L1 (TPS < 1 % [negativní] vs. TPS 1-49 % vs. TPS ≥ 50 %) a geografické oblasti (západní Evropa vs. východní Evropa vs. Asie vs. zbytek světa). Pacienti byli randomizováni (1:1) k podávání pembrolizumabu v dávce 200 mg (n = 590) nebo placeba (n = 587) intravenózně každé 3 týdny.

Léčba pokračovala až do recidivy onemocnění definované zkoušejícím podle RECIST 1.1, nepřijatelné toxicity, nebo přibližně 1 rok (18 dávek). Pacienti podstupovali vyšetření zobrazovacími metodami každých 12 týdnů po první dávce pembrolizumabu během prvního roku, poté každých 6 měsíců během 2. a 3. roku a poté jednou ročně až do konce 5. roku. Po 5. roce se vyšetření zobrazovacími metodami provádí podle místního standardu péče.

Z 1 177 randomizovaných pacientů dostalo 1 010 (86 %) adjuvantní léčbu chemoterapií na bázi platiny po kompletní resekci. U těchto 1 010 pacientů ve studii KEYNOTE-091 byly výchozí charakteristiky: medián věku 64 let (rozmezí: 35 až 84 let), 49 % ve věku 65 let nebo více; 68 % muži; a 77 % běloši, 18 % Asijci, 86 % současní nebo bývalí kuřáci. Šedesát jedna procent mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 39 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1. Dvanáct procent mělo stadium IB (T2a ≥ 4 cm), 57 % mělo stadium II a 31 % mělo stadium IIIA. Třicet devět procent mělo nádorovou expresi PD-L1 s TPS < 1 % [negativní], 33 % mělo s TPS 1-49 %, 28 % mělo s TPS ≥ 50 %. Sedm procent mělo známé mutace EGFR, třicet osm procent bylo bez mutací EGFR a u padesáti šesti procent byl stav mutace EGFR neznámý. Padesát dva procent bylo ze západní Evropy, 20 % z východní Evropy, 17 % z Asie a 11 % ze zbytku světa.

Primárními parametry hodnocení účinnosti bylo přežití bez známek onemocnění (DFS – disease-free survival) hodnocené zkoušejícím v celkové populaci a v populaci s nádorovou expresí PD-L1 s TPS ≥ 50 %, kde DFS bylo definováno jako doba mezi datem randomizace a datem první recidivy (lokální/regionální recidivy, vzdálené metastázy), druhé malignity nebo úmrtí, podle toho, co nastalo dříve. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly DFS hodnocené zkoušejícím v populaci s nádorovou expresí PD-L1 s TPS ≥ 1 % a OS v celkové populaci a v populacích s nádorovou expresí PD-L1 s TPS ≥ 50 % a s TPS ≥ 1 %.

Studie prokázala statisticky významné zlepšení DFS v celkové populaci (HR = 0,76 [95% CI: 0,63; 0,91; p = 0,0014]) při předem specifikované průběžné analýze s mediánem doby sledování 32,4 měsíce (rozmezí: 0,6 až 68 měsíců) u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem ve srovnání s pacienty randomizovanými do ramene s placebem. Tabulka 14 a obrázek 10 shrnují výsledky účinnosti u pacientů, kteří dostávali adjuvantní chemoterapii při konečné analýze DFS provedené při mediánu doby sledování 46,7 měsíce (rozmezí: 0,6 až 84,2). V době této analýzy nebyly výsledky OS úplné s pouze 58 % předem specifikovaných příhod OS v celkové populaci. Exploratorní analýza OS naznačila trend ve prospěch pembrolizumabu ve srovnání s placebem s HR 0,79 (95% CI: 0,62; 1,01) u pacientů, kteří dostávali adjuvantní chemoterapii.

Tabulka 14: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-091 u pacientů, kteří dostávali adjuvantní chemoterapii

• Založeno na multivariačním Coxově regresním modelu

Obrázek 10: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez známek onemocnění podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-091 (u pacientů, kteří dostávali adjuvantní chemoterapii)

Přežití bez známek onemocnění (%)

Léčebné rameno Výskyt DFS ve 24 měsících HR (95% CI) Pembrolizumab 67 % 0,76 (0,64; 0,91) Placebo 59 %

Čas v měsících

Počet v riziku

Pembrolizumab Placebo

KEYNOTE-024: Kontrolovaná studie u pacientů s NSCLC, kteří dosud nebyli léčeni Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu byly hodnoceny ve studii KEYNOTE-024, což byla multicentrická, otevřená, kontrolovaná studie léčby dosud neléčeného metastazujícího NSCLC. Pacienti měli expresi PD-L1 s TPS ≥ 50% zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Pacienti byli randomizováni (1:1) do skupiny léčené pembrolizumabem v dávce 200 mg každé 3 týdny (n=154) nebo chemoterapií obsahující platinu dle volby zkoušejícího (n=151; včetně pemetrexed+karboplatina, pemetrexed+cisplatina, gemcitabin+cisplatina, gemcitabin+karboplatina

nebo paklitaxel+karboplatina. Pacienti s neskvamózním NSCLC mohli dostávat udržovací léčbu pemetrexedem). Pacienti byli pembrolizumabem léčeni do nepřijatelné toxicity nebo do progrese nemoci. Léčba mohla pokračovat i po progresi nemoci, pokud byl pacient klinicky stabilní a zkoušející měl za to, že má z léčby klinický přínos. Pacienti bez progrese nemoci mohli být léčeni po dobu až 24 měsíců. Ze studie byli vyřazeni pacienti s aberacemi nádorového genomu kódujícího EGFR nebo ALK; autoimunitním onemocněním, které v průběhu 2 let léčby vyžadovalo systémovou léčbu; zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebo kteří v předchozích 26 měsících byli v oblasti hrudníku ozářeni dávkou větší než 30 Gy. Vyhodnocení stavu nádoru se provádělo každých 9 týdnů. Pacienti léčení chemoterapií, u kterých došlo k nezávisle ověřené progresi nemoci, mohli přejít na léčbu pembrolizumabem.

U 305 pacientů studie KEYNOTE-024 byly výchozí charakteristiky následující: medián věku 65 let (54 % ve věku 65 nebo vyšším); 61 % muži; 82 % běloši, 15 % Asijci a stav výkonnosti dle ECOG 0 u 35 % a 1 u 65 % pacientů. 18 % pacientů mělo skvamózní karcinom, 82 % neskvamózní; stadium M1 mělo 99 % pacientů a 9 % mělo metastázy v mozku.

Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci (PFS) hodnocené BICR za využití RECIST 1.1. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly celkové přežití (OS) a výskyt objektivní odpovědi (ORR) (hodnocené BICR za využití RECIST 1.1). Měřítka účinnosti pro celou populaci podle původního léčebného záměru (ITT) shrnuje tabulka 15. Výsledky PFS a ORR jsou hlášeny z průběžné analýzy při mediánu sledování 11 měsíců. Výsledky OS jsou hlášeny z konečných analýz při mediánu sledování 25 měsíců.

Tabulka 15: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-024

• Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s chemoterapií) založeno na stratifikovaném

Coxově modelu proporcionálních rizik † Založeno na stratifikovaném log-rank testu ‡ Založeno na pacientech s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzenou úplnou nebo

částečnou odpovědí § Založeno na Kaplanových-Meierových odhadech; zahrnuje 43 pacientů s odpověďmi 6 měsíců nebo delšími ¶ Založeno na Kaplanových-Meierových odhadech; zahrnuje 16 pacientů s odpověďmi

6 měsíců nebo delšími NA = není k dispozici

• Obrázek 11: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-024 (populace podle původního léčebného záměru)
• Obrázek 12: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-024 (populace podle původního léčebného záměru)

100

Léčebné rameno Výskyt PFS v 6 měsících Výskyt PFS ve 12 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 62% 48% 0,50 (0,37; 0,68) <0,001

Chemoterapie 50% 15%

90

80

70

60

PFS (%)

50

40

30

20

10

0

0 3 6 9 12 15 18

Čas v měsících

Počet v riziku

154 104 89 44 22 3 1

Pembrolizumab:

Chemoterapie:

151 99 70 18 9 1 0

OS (%)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS ve 24 měsících Relativní riziko (95% CI) hodnota p

Pembrolizumab 70% 52% 0,63 (0,47; 0,86) 0,002

Chemoterapie 55% 35%

Počet v riziku

Pembrolizumab: Chemoterapie:

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Čas v měsících

154 136 121 112 106 96 89 83 52 22 5 0

151 123 107 88 80 70 61 55 31 16 5 0

V analýze podskupin byl u malého počtu pacientů, kteří nikdy nekouřili, pozorován snížený přínos přežití u pembrolizumabu ve srovnání s chemoterapií; avšak vzhledem k nízkému počtu pacientů nemohou být z těchto údajů učiněny žádné konečné závěry.

KEYNOTE-042: Kontrolovaná studie u dosud neléčených pacientů s NSCLC Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu byly rovněž hodnoceny ve studii KEYNOTE-042, což byla multicentrická, kontrolovaná studie léčby dosud neléčeného, lokálně pokročilého nebo metastazujícího NSCLC. Design studie byl podobný designu studie KEYNOTE-024, kromě toho, že pacienti měli expresi PD-L1 s TPS ≥ 1 % zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Pacienti byli randomizováni (1:1) do skupiny léčené pembrolizumabem v dávce 200 mg každé 3 týdny (n=637) nebo chemoterapií obsahující platinu dle volby zkoušejícího (n=637; včetně kombinace pemetrexed+karboplatina nebo paklitaxel+karboplatina. Pacienti s neskvamózním NSCLC mohli dostávat udržovací léčbu pemetrexedem.). Vyhodnocení stavu nádoru se prvních 45 týdnů provádělo každých 9 týdnů a poté každých 12 týdnů.

Z 1 274 pacientů ve studii KEYNOTE-042 mělo 599 (47 %) nádory exprimující PD-L1 s TPS ≥ 50 % zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Výchozí charakteristiky těchto 599 pacientů zahrnovaly: medián věku 63 let (45 % ve věku 65 nebo starší); 69 % muži; 63 % běloši a 32 % Asijci; 17 % Hispánci nebo latinskoamerického původu; a výkonnostní stav dle ECOG 0 u 31 % a 1 u 69 %. Charakteristiky onemocnění byly skvamózní (37 %) a neskvamózní (63 %); stadium IIIA (0,8 %); stadium IIIB (9 %); stadium IV (90 %); a léčené mozkové metastázy (6 %).

Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo OS. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly PFS a ORR (hodnocené BICR za využití RECIST 1.1). Tato studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů, jejichž nádory exprimovaly PD-L1 s TPS ≥ 1 % randomizovaných do skupiny léčené pembrolizumabem v monoterapii v porovnání s chemoterapií (poměr rizik 0,82; 95% interval spolehlivosti 0,71; 0,93 při konečné analýze) a u pacientů, jejichž nádory exprimovaly PDL1 s TPS ≥ 50 % randomizovaných do skupiny léčené pembrolizumabem v monoterapii v porovnání s chemoterapií. Tabulka 16 shrnuje klíčová měřítka účinnosti u populace s TPS ≥ 50 % při konečné analýze provedené po mediánu sledování 15,4 měsíce. Kaplanova-Meierova křivka OS u populace s TPS ≥ 50 % založená na konečné analýze je uvedena na obrázku 13.

Tabulka 16: Výsledky hodnocení účinnosti (PD-L1 TPS ≥ 50 %) ve studii KEYNOTE-042

• Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s chemoterapií) založen na stratifikovaném

Coxově modelu proporcionálních rizik † Založeno na stratifikovaném log-rank testu ‡ Založeno na pacientech s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzenou úplnou nebo

částečnou odpovědí

Obrázek 13: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-042 (pacienti s expresí PD-L1 s TPS ≥ 50 %, populace podle původního léčebného záměru)

Výsledky post-hoc exploratorní analýzy podskupin u pembrolizumabu v porovnání s chemoterapií naznačily tendenci ke sníženému přínosu ohledně přežití, jak během prvních 4 měsíců, tak v průběhu celé léčby, u pacientů, kteří nikdy nekouřili. S ohledem na exploratorní povahu analýzy této podskupiny nelze učinit žádné definitivní závěry.

KEYNOTE-189: Kontrolovaná studie kombinované terapie u dosud neléčených pacientů s neskvamózním NSCLC Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií pemetrexedem a platinou byla hodnocena v multicentrické, randomizované, aktivním komparátorem kontrolované, dvojitě zaslepené studii KEYNOTE-189. Klíčovými kritérii pro zařazení do studie byly metastazující neskvamózní NSCLC, bez přechozí léčby metastazujícího NSCLC a žádné genomové tumorové aberace EGFR nebo ALK. Pacienti s autoimunitním onemocněním, které v průběhu 2 let léčby vyžadovalo systémovou léčbu; pacienti se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebo pacienti, kteří byli v předchozích 26 týdnech v oblasti hrudníku ozářeni dávkou více než 30 Gy, nebyli zařazeni. Pacienti byli randomizováni (2:1) do jednoho z následujících režimů:

• pembrolizumab v dávce 200 mg s pemetrexedem v dávce 500 mg/m2 a podle volby zkoušejícího s cisplatinou v dávce 75 mg/m2nebo karboplatinou AUC 5 mg/ml/min intravenózně každé 3 týdny ve 4 cyklech, následuje pembrolizumab v dávce 200 mg a pemetrexed v dávce 500 mg/m2intravenózně každé 3 týdny (n=410)
• placebo s pemetrexedem v dávce 500 mg/m2 a podle volby zkoušejícího s cisplatinou v dávce 75 mg/m2nebo karboplatinou AUC 5 mg/ml/min intravenózně každé 3 týdny ve 4 cyklech, následuje placebo a pemetrexed v dávce 500 mg/m2intravenózně každé 3 týdny (n=206)