PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kisplyx 4 mg tvrdé tobolky Kisplyx 10 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Kisplyx 4 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje lenvatinibum 4 mg (ve formě lenvatinibi mesilas). Kisplyx 10 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje lenvatinibum 10 mg (ve formě lenvatinibi mesilas). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka. Kisplyx 4 mg tvrdé tobolky

Žlutočervené tělo a žlutočervené víčko, přibližná délka 14,3 mm, černým inkoustem vytištěný symbol „Є“ na víčku a „LENV 4 mg“ na těle.

Kisplyx 10 mg tvrdé tobolky Žluté tělo a žlutočervené víčko, přibližná délka 14,3 mm, černým inkoustem vytištěný symbol „Є“ na víčku a „LENV 10 mg“ na těle.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Kisplyx je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým karcinomem ledvin (renal cell carcinoma, RCC):

•  v kombinaci s pembrolizumabem v první linii léčby (viz bod 5.1).
•  v kombinaci s everolimem po jedné předcházející léčbě cílené na vaskulární endoteliální růstový faktor (vascular endothelial growth factor, VEGF) (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podáníLéčbu má zahajovat a vést lékař se zkušenostmi v oblasti léčby zhoubných nádorů.DávkováníKisplyx v kombinaci s pembrolizumabem v první linii léčby

Doporučená dávka lenvatinibu je 20 mg (dvě 10mg tobolky) perorálně jednou denně v kombinaci s pembrolizumabem buď 200 mg každé 3 týdny nebo 400 mg každých 6 týdnů podávaném ve formě intravenózní infuze po dobu 30 minut. Denní dávka lenvatinibu má být upravena dle potřeby podle plánu řízení dávky/toxicity. Léčba lenvatinibem má pokračovat do progrese onemocnění nebo

nepřijatelné toxicity. Léčba pembrolizumabem má pokračovat do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po maximální délku léčby, jak je uvedeno pro pembrolizumab.

Úplné informace týkající se dávkování pembrolizumabu jsou dostupné v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) pembrolizumabu.

Kisplyx v kombinaci s everolimem jako druhá linie léčby

Doporučená denní dávka lenvatinibu je 18 mg (jedna 10mg tobolka a dvě 4mg tobolky) perorálně jednou denně v kombinaci s 5 mg everolimu jednou denně. Denní dávky lenvatinibu a, pokud je to nezbytné, everolimu mají být upraveny dle potřeby podle plánu řízení dávky/toxicity.

Úplné informace týkající se dávkování everolimu jsou dostupné v SmPC everolimu. Vynechá-li pacient dávku lenvatinibu a nebude-li ji moci užít v průběhu 12 hodin, musí tuto dávku vynechat a další dávku užít v obvyklé době podání. Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud přetrvává klinický přínos nebo dokud se neobjeví neakceptovatelná toxicita. Úprava dávkování a ukončení léčby lenvatinibem

Zvládnutí nežádoucích účinků může vyžadovat přerušení léčby, úpravu dávkování nebo ukončení léčby lenvatinibem (viz bod 4.4). Lehké až středně těžké nežádoucí účinky (např. 1. nebo 2. stupeň) zpravidla vyžadují přerušení léčby lenvatinibem pouze v případě, že pacient léčbu netoleruje ani po její optimalizaci. Závažné (např. 3. stupeň) nebo netolerovatelné nežádoucí účinky vyžadují přerušení léčby lenvatinibem, dokud se stav nezlepší na 0. až 1. stupeň nebo výchozí stav.

Před jakýmkoliv přerušením léčby nebo snížením dávky lenvatinibu má být zahájena optimální léčba nauzey, zvracení a průjmu; gastrointestinální toxicitu je třeba aktivně léčit, aby se snížilo riziko rozvoje poruchy funkce ledvin nebo renálního selhání (viz bod 4.4).

Při toxicitě, u které se předpokládá, že má spojitost s užíváním lenvatinibu (viz tabulka 2), se po odeznění/zlepšení nežádoucích účinků na 0. až 1. stupeň nebo výchozí stav má v léčbě pokračovat se sníženou dávkou lenvatinibu tak, jak je uvedeno v tabulce 1.

Tabulka 1 Úprava dávkování z doporučené denní dávky lenvatinibua

Pokud se používá v kombinaci s pembrolizumabem, má se léčba jedním nebo oběma léčivými přípravky podle potřeby přerušit. Podle potřeby se má podávání lenvatinibu přerušit, ukončit nebo snížit jeho dávku. Léčbu pembrolizumabem přerušte nebo ukončete v souladu s pokyny v SmPC pembrolizumabu. Snížení dávky pembrolizumabu se nedoporučuje.

Při toxicitě, u které se předpokládá, že má spojitost s užíváním everolimu, má být léčba přerušena, dávkování sníženo na užívání obden nebo má být léčba zcela ukončena (viz doporučení pro úpravu dávky týkající se specifických nežádoucích účinků v SmPC everolimu).

Při toxicitě, u které se předpokládá, že má spojitost s užíváním lenvatinibu i everolimu, se má snižovat nejprve dávka lenvatinibu (viz tabulka 1) a pak everolimu.

Veškerou léčbu je nutné ukončit v případě život ohrožujících reakcí (např. 4. stupeň) s výjimkou laboratorních abnormalit, které byly posouzeny jako život neohrožující, a v tom případě je lze zvládnout stejně jako závažné reakce (např. 3. stupeň).

Stupně se zakládají na obecných terminologických kritériích Národního institutu pro zhoubné nádory (National Cancer Institute, NCI) definujících nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).

Tabulka 2 Nežádoucí účinky vyžadující úpravu dávkování lenvatinibu

• Laboratorní abnormality 4. stupně, které byly posouzeny jako život neohrožující, lze léčit stejně jako závažné reakce (např.

3. stupeň).Zvláštní populace

Informace týkající se klinické zkušenosti s kombinovanou léčbou lenvatinibem a pembrolizumabem jsou uvedeny v bodu 4.8.

Zdá se, že pacienti ve věku ≥ 65 let s hypertenzí na počátku léčby nebo s poruchou funkce ledvin mají sníženou toleranci lenvatinibu (viz bod 4.8).

Pro většinu ze zvláštních populací nejsou dostupné údaje týkající se kombinace lenvatinibu a everolimu. Následující informace jsou odvozeny z klinických zkušeností při podávání lenvatinibu v monoterapii u pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy (differentiated thyroid carcinoma

– DTC; viz souhrn údajů o přípravku Lenvima).

• U všech ostatních pacientů, kteří nemají těžkou poruchu funkce jater nebo ledvin (viz níže), se má léčba zahájit doporučenou dávkou 20 mg lenvatinibu denně s pembrolizumabem nebo 18 mg lenvatinibu s 5 mg everolimu jednou denně, jak je indikováno, a následně má být dávka upravena v závislosti na individuální snášenlivosti. Pacienti s hypertenzí

Před zahájením léčby lenvatinibem je nutné zajistit adekvátní kontrolu krevního tlaku a v průběhu léčby jej pravidelně kontrolovat (viz body 4.4 a 4.8).

Pacienti s poruchou funkce jater

O podávání kombinace lenvatinibu s pembrolizumabem pacientům s poruchou funkce jater jsou dostupné pouze omezené údaje. U pacientů s lehkou (Child-Pugh skóre A) nebo středně těžkou (Child-Pugh skóre B) poruchou funkce jater není nutná podle funkce jater žádná úprava počáteční dávky této kombinace. U pacientů s těžkou (Child-Pugh skóre C) poruchou funkce jater je doporučená počáteční dávka lenvatinibu 10 mg užívaná jednou denně. Dávkování pro pacienty s poruchou funkce jater naleznete v SmPC pembrolizumabu. Může být nezbytná další úprava dávkování v závislosti na individuální snášenlivosti. Tato kombinace se má používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze v případě, že předpokládaný přínos léčby převáží nad riziky (viz bod 4.8).

Nejsou dostupné údaje týkající se podávání kombinace lenvatinibu s everolimem pacientům s poruchou funkce jater. U pacientů s lehkou (Child-Pugh skóre A) nebo středně těžkou (Child-Pugh skóre B) poruchou funkce jater není nutná žádná úprava počáteční dávky této kombinace podle funkce jater. U pacientů s těžkou (Child-Pugh skóre C) poruchou funkce jater je doporučená počáteční dávka lenvatinibu 10 mg užívaná jednou denně v kombinaci s dávkou everolimu doporučenou pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater dle souhrnu údajů o přípravku pro everolimus. Může být nezbytná další úprava dávkování v závislosti na individuální snášenlivosti. Tato kombinace se má používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze v případě, že předpokládaný přínos léčby převáží nad riziky (viz bod 4.8).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

• U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava počáteční dávky podle funkce ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je doporučená počáteční dávka 10 mg lenvatinibu užívaná jednou denně. Dávkování pro pacienty s poruchou funkce ledvin naleznete v SmPC pembrolizumabu nebo everolimu. Může být nezbytná další úprava dávkování v závislosti na individuální snášenlivosti. Nebyly provedeny studie u pacientů s terminálním stadiem renálního onemocnění, a proto se používání lenvatinibu u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 4.8). Starší pacienti

Není nutná žádná úprava počáteční dávky podle věku. O používání tohoto přípravku u pacientů ve věku ≥ 75 let jsou dostupné pouze omezené údaje (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost lenvatinibu u dětí ve věku od 2 do < 18 let nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Z důvodu bezpečnostních rizik identifikovaných ve studiích na zvířatech se lenvatinib nemá používat

• u dětí ve věku do 2 let (viz bod 5.3). Etnický původ

Není nutná žádná úprava počáteční dávky podle etnického původu (viz bod 5.2). V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodu 4.8.

Pacienti s tělesnou hmotností nižší než 60 kg

Není nutná žádná úprava počáteční dávky podle tělesné hmotnosti. O léčbě lenvatinibem v kombinaci s everolimem u pacientů s RCC a s tělesnou hmotností nižší než 60 kg jsou dostupné pouze omezené údaje (viz bod 4.8).

Stav výkonnosti

Pacienti se skóre ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group – ECOG) o hodnotě 2 nebo vyšší byli vyloučeni z RCC studie 205 (viz bod 5.1). Pacienti s KPS (Karnofsky Performance Status) < 70 byli ze studie 307 (CLEAR) vyloučeni. Přínos a rizika léčby nebyly u těchto pacientů hodnoceny.

Způsob podání Lenvatinib je určen k perorálnímu podání. Tobolky se mají užívat s jídlem nebo bez jídla každý den přibližně ve stejnou denní dobu (viz bod 5.2). Pečující osoby nesmí tobolky otevírat, aby se zabránilo jejich opakované expozici obsahu tobolky. Tobolky lenvatinibu lze spolknout celé a zapít vodou nebo je lze podat jako suspenzi připravenou dispergováním celé tobolky (celých tobolek) ve vodě, jablečné šťávě nebo mléku. Suspenzi lze podat perorálně nebo prostřednictvím výživové sondy. V případě podání prostřednictvím výživové sondy je třeba suspenzi připravit ve vodě (příprava a podání suspenze viz bod 6.6). Pokud není suspense lenvatinibu užita v době přípravy, lze ji uchovávat v zakryté nádobce a musí se uchovávat v chladničce při teplotě 2 °C až 8 °C nejdéle po dobu 24 hodin. Po vyjmutí z chladničky je třeba suspenzi před užitím protřepávat přibližně 30 sekund. Pokud není suspense podána do 24 hodin, je třeba ji zlikvidovat.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Kojení (viz bod 4.6).

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Hypertenze

• U pacientů léčených lenvatinibem byla hlášena hypertenze, která se obvykle objevovala v počáteční fázi léčby (viz bod 4.8). Před zahájením léčby lenvatinibem je nutné zajistit adekvátní kontrolu krevního tlaku a, pokud je známo, že pacient má hypertenzi, má být takový pacient léčen stabilní dávkou antihypertenziv po dobu alespoň 1 týdne před léčbou lenvatinibem. Byly hlášeny závažné komplikace nedostatečně kontrolované hypertenze, včetně aortální disekce. Je důležité včasné zjištění a účinná léčba hypertenze, aby byla minimalizována potřeba přerušit léčbu a snížit dávku lenvatinibu. S podáváním antihypertenziv se má začít, jakmile je potvrzen zvýšený krevní tlak. Krevní tlak je třeba

sledovat po 1 týdnu léčby lenvatinibem, následně každé 2 týdny po dobu prvních 2 měsíců a poté jednou za měsíc. Výběr antihypertenzní léčby má být přizpůsoben klinické situaci pacienta a má probíhat podle standardní lékařské praxe. U pacientů, kteří byli dříve normotenzní, se má při zjištění zvýšeného krevního tlaku začít s monoterapií jednou ze tříd antihypertenziv. U pacientů, kteří již užívají antihypertenzní léčivý přípravek, je možné zvýšit dávku užívaného léčiva nebo, pokud je to vhodné, lze přidat jedno léčivo nebo více léčiv z jiné třídy antihypertenziv. V případě potřeby zahajte léčbu hypertenze postupem doporučeným v tabulce 3.

Tabulka 3 Doporučený postup léčby hypertenze

Aneurysmata a arteriální disekce Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku lenvatinib toto riziko pečlivě zvážit. Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby lenvatinibem a ještě jeden měsíc po jejím ukončení používat vysoce účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). V současné době není známo, zda lenvatinib v kombinaci s perorální antikoncepcí zvyšuje riziko tromboembolických příhod. Proteinurie

• U pacientů léčených lenvatinibem byla hlášena proteinurie, která se obvykle objevovala v počáteční fázi léčby (viz bod 4.8). Je třeba pravidelně sledovat množství bílkovin v moči. Bude-li testovací proužek indikovat proteinurii ≥ 2+, může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu zcela ukončit (viz bod 4.2). U pacientů léčených lenvatinibem byly hlášeny případy nefrotického syndromu. Léčba lenvatinibem se má ukončit v případě nefrotického syndromu. Porucha funkce ledvin a renální selhání

• U pacientů léčených lenvatinibem byla hlášena porucha funkce ledvin a renální selhání (viz bod 4.8). Primárním identifikovaným rizikovým faktorem byla dehydratace a/nebo hypovolemie následkem gastrointestinální toxicity. Gastrointestinální toxicitu je třeba aktivně léčit, aby se snížilo riziko rozvoje poruchy funkce ledvin nebo renálního selhání. U pacientů užívajících léčiva působící na reninangiotenzin aldosteronový systém je zapotřebí dbát opatrnosti vzhledem k možnému vyššímu riziku akutního renálního selhání při kombinované léčbě. Může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu zcela ukončit (viz bod 4.2).

• U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je nutné počáteční dávku lenvatinibu upravit (viz body 4.2 a 5.2).

Srdeční dysfunkce

• U pacientů léčených lenvatinibem bylo hlášeno srdeční selhání (< 1 %) a snížená ejekční frakce levé srdeční komory (viz bod 4.8). U pacientů je nutné sledovat klinické příznaky nebo známky srdeční dekompenzace, neboť může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu zcela ukončit (viz bod 4.2).

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES) / syndrom okcipitální reverzibilní leukoencefalopatie (reversible posterior leucoencephalopathy syndrome – RPLS)

• U pacientů léčených lenvatinibem byl hlášen PRES (rovněž známý jako RPLS) (< 1 %; viz bod 4.8). PRES je neurologická porucha, která se může projevovat bolestmi hlavy, záchvaty křečí, letargií, zmateností, změněnou mentální funkcí, slepotou a jinými poruchami vidění nebo neurologickými poruchami. Může být přítomna lehká až těžká hypertenze. Pro potvrzení diagnózy PRES je nutné vyšetření pomocí magnetické rezonance. Je nutné zajistit adekvátní kontrolu krevního tlaku (viz bod 4.4, Hypertenze). U pacientů se známkami nebo příznaky PRES může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu zcela ukončit (viz bod 4.2). Hepatotoxicita

Nežádoucí účinky související s játry, které byly nejčastěji hlášeny u pacientů léčených lenvatinibem, zahrnovaly zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy a zvýšení bilirubinu

• v krvi. U pacientů léčených lenvatinibem bylo hlášeno selhání jater a akutní hepatitida (< 1 %; viz bod 4.8). Případy selhání jater byly zpravidla hlášeny u pacientů s progresivními jaterními metastázami. Funkční jaterní testy je nutné sledovat před zahájením léčby, následně každé 2 týdny po dobu prvních 2 měsíců a poté v průběhu léčby jednou za měsíc. V případě hepatotoxicity může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu zcela ukončit (viz bod 4.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je nutné počáteční dávku lenvatinibu upravit (viz body 4.2 a 5.2).

Arteriální tromboembolie

• U pacientů léčených lenvatinibem byla hlášena arteriální tromboembolie (cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka a infarkt myokardu) (viz bod 4.8). Lenvatinib nebyl hodnocen u pacientů,

• u kterých se vyskytla arteriální tromboembolie v předcházejících 6 měsících, a proto je třeba jej

• u takových pacientů používat s opatrností. Rozhodnutí o léčbě má vycházet z posouzení přínosů a rizik

• u každého pacienta. Léčba lenvatinibem se má ukončit po arteriální trombotické příhodě. Krvácení Závažné krvácení související s nádorem, včetně fatálních hemoragických příhod, se objevilo

• v klinických studiích a bylo hlášeno po uvedení přípravku na trh (viz bod 4.8). Během sledování po uvedení přípravku na trh byly pozorovány případy závažného a fatálního krvácení z karotid u pacientů s anaplastickým karcinomem štítné žlázy (anaplastic thyroid carcinoma, ATC) častěji než u pacientů s DTC nebo jiným typem nádoru. Stupeň invaze/infiltrace nádoru do velkých cév (např. karotid) se má zvážit kvůli potenciálnímu riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou nádoru po terapii lenvatinibem. Některé případy krvácení se objevily sekundárně po zmenšení nádoru a vytvoření píštěle, např. tracheoezofageální píštěle. U některých pacientů s mozkovými metastázami nebo bez mozkových metastáz byly hlášeny případy fatálního intrakraniálního krvácení. Také byly hlášeny případy krvácení v jiných částech těla než mozku (např. v trachei, v břišní dutině, v plicích).

• V případě krvácení může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu ukončit (viz bod 4.2, tabulka 2).

Gastrointestinální perforace a tvorba píštělí

• U pacientů léčených lenvatinibem byla hlášena gastrointestinální perforace a tvorba píštělí (viz bod 4.8). Ve většině případů se gastrointestinální perforace a tvorba píštělí objevily u pacientů s rizikovými faktory, jako jsou předchozí operace nebo radioterapie. V případě gastrointestinální perforace nebo píštělí může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu zcela ukončit (viz bod 4.2). Píštěl mimo gastrointestinální trakt

• U pacientů léčených lenvatinibem může být zvýšené riziko vzniku píštělí. Během klinických studií a po uvedení přípravku na trh byly pozorovány případy tvorby píštělí nebo jejich rozšíření, které zahrnovaly další části těla než žaludek nebo střeva (např. píštělí tracheálních, tracheoezofageálních, ezofageálních, kožních, postihujících ženské pohlavní ústrojí). Kromě toho byl hlášen pneumotorax s jasným průkazem bronchopleurální píštěle nebo bez tohoto průkazu. Některá hlášení píštěle a pneumotoraxu byla spojena s regresí nádoru nebo nekrózou. Další přispívající rizikové faktory mohou být předchozí operace a radioterapie. Riziko pneumotoraxu mohou zvyšovat také plicní metastázy. U pacientů s píštělí se nemá zahájit podávání lenvatinibu, aby nedošlo ke zhoršení stavu, a podávání lenvatinibu se má trvale ukončit u pacientů s ezofageálním nebo tracheobronchiálním postižením a jakoukoliv píštělí 4. stupně (viz bod 4.2); ohledně přerušení a úpravy dávkování při řešení jiných příhod jsou dostupné omezené informace, ale bylo pozorováno zhoršení některých případů a je třeba dbát opatrnosti. Lenvatinib může jako další látky ze stejné třídy nepříznivě ovlivnit proces hojení ran. Prodloužení QT intervalu Prodloužení QT/QTc intervalu bylo u pacientů léčených lenvatinibem hlášeno s vyšší incidencí než

• u pacientů léčených placebem (viz bod 4.8). U všech pacientů je třeba sledovat elektrokardiogramy, přičemž zvláštní pozornost se má věnovat pacientům s vrozeným syndromem dlouhého QT, s městnavým srdečním selháním, bradyarytmiemi a u pacientů užívajících léčivé přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, včetně antiarytmik třídy Ia a III. Podávání lenvatinibu se musí přerušit v případě rozvoje prodloužení QT intervalu na více než 500 ms. V léčbě lenvatinibem se má pokračovat se sníženou dávkou, když se upraví prodloužení QTc na < 480 ms nebo výchozí hladinu.

Elektrolytové poruchy, jako například hypokalemie, hypokalcemie nebo hypomagnesemie, zvyšují riziko prodloužení QT intervalu, a proto je u všech pacientů před zahájením léčby a poté pravidelně

• v průběhu léčby nutné monitorovat a korigovat abnormální hladiny elektrolytů. V průběhu léčby se má se zvážit pravidelné sledování EKG a elektrolytů (hořčíku, draslíku a vápníku). Hladina vápníku v krvi se musí sledovat nejméně jednou měsíčně a vápník se musí během léčby lenvatinibem v případě potřeby doplňovat. Podávání lenvatinibu se musí přerušit nebo se musí upravit dávkování v závislosti na závažnosti, přítomnosti změn EKG a přetrvávající hypokalcemii. Porucha suprese tyreostimulačního hormonu / Porucha funkce štítné žlázy

Hypotyreóza byla hlášena u pacientů léčených lenvatinibem (viz bod 4.8). Funkce štítné žlázy se má monitorovat před zahájením léčby lenvatinibem a také pravidelně během této léčby. Hypotyreóza se léčí podle standardní lékařské praxe, aby se zachoval eutyreoidní stav.

Lenvatinib narušuje exogenní supresi štítné žlázy (viz bod 4.8). Je třeba pravidelně kontrolovat hladiny tyreostimulačního hormonu (thyroid stimulating hormone, TSH) a upravit podávání tyreoidálních hormonů, aby se dosáhlo přiměřené hladiny TSH podle léčebného cíle pacienta.

Průjem

• U pacientů léčených lenvatinibem byl často hlášen průjem, který se obvykle objevoval v počáteční fázi léčby (viz bod 4.8). Aby se předešlo dehydrataci, je třeba okamžitě zahájit odpovídající léčbu průjmu.

Podávání lenvatinibu se musí přerušit v případě přetrvávání průjmu 4. stupně navzdory poskytnutí odpovídající léčby.

Komplikace hojení ran Nebyly provedeny žádné studie účinku lenvatinibu na hojení ran. U pacientů léčených lenvatinibem byla hlášena porucha hojení ran. U pacientů podstupujících velkou chirurgickou proceduru je třeba zvážit dočasné přerušení podávání lenvatinibu. Klinické zkušenosti týkající se načasování opětovného zahájení podávání lenvatinibu po velké chirurgické proceduře jsou omezené. Proto má být rozhodnutí znovu zahájit podávání lenvatinibu po velké chirurgické proceduře založeno na klinickém posouzení dostatečného zhojení rány. Osteonekróza čelisti (osteonecrosis of the jaw, ONJ)

• U pacientů léčených lenvatinibem byla pozorována ONJ. Některé případy byly hlášeny u pacientů, kteří podstoupili v minulosti nebo užívali jako souběžnou léčbu antiresorpční terapii kostí nebo jiné inhibitory angiogeneze, např. bevacizumab, TKI, inhibitory mTOR. Je proto třeba postupovat opatrně, pokud je lenvatinib používán současně nebo následně po antiresorpční terapii nebo jiných inhibitorech angiogeneze.

Invazivní zubařské zákroky jsou identifikovány jako rizikový faktor. Před léčbou lenvatinibem je třeba zvážit zubní vyšetření a vhodné preventivní zubařské ošetření. U pacientů, kteří užívali nebo užívají intravenózní bisfosfonáty, je třeba se vyhýbat zubařským zákrokům, pokud je to možné (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS) Lenvatinib může způsobit TLS, což může mít fatální následky. Mezi rizikové faktory TLS patří mimo jiné vysoká nádorová zátěž, preexistující porucha funkce ledvin a dehydratace. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat, léčit dle klinické indikace a je u nich třeba zvážit profylaktickou hydrataci.

Zvláštní populace

• U pacientů jiného než europoidního či asijského etnického původu a u pacientů ve věku ≥ 75 let jsou dostupné omezené údaje. U těchto pacientů se má lenvatinib používat s opatrností, vzhledem ke snížené snášenlivosti lenvatinibu u pacientů asijského etnika a u starších pacientů (viz bod 4.8).

Neexistují žádné údaje o použití lenvatinibu ihned po sorafenibu nebo jiné protinádorové léčbě a může existovat riziko aditivních toxicit, pokud mezi léčbami není dodrženo přiměřené vymývací (wash out) období. Minimální vymývací (wash out) období v klinických studiích bylo 4 týdny.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinky jiných léčivých přípravků na lenvatinib Chemoterapeutika

Současné podání lenvatinibu, karboplatiny a paklitaxelu nemělo žádný významný vliv na farmakokinetiku jakékoliv z těchto 3 látek. U pacientů s RCC nebyla navíc farmakokinetika lenvatinibu významně ovlivněna současným podáváním everolimu.

Vliv lenvatinibu na jiné léčivé přípravky Substráty CYP3A4

Klinická studie lékových interakcí (drug-drug interaction, DDI) u pacientů s rakovinou ukázala, že plazmatické koncentrace midazolamu (citlivý substrát CYP3A a Pgp) se v přítomnosti lenvatinibu nezměnily. U pacientů s RCC nebyla navíc farmakokinetika everolimu významně ovlivněna

současným podáváním lenvatinibu. Proto se neočekává žádná významná léková interakce mezi lenvatinibem a jinými substráty CYP3A4/Pgp.

Perorální antikoncepce

• V současné době není známo, zda může lenvatinib snížit účinnost hormonální antikoncepce, a proto mají ženy užívající perorální hormonální antikoncepci používat ještě bariérovou ochranu (viz bod 4.6).

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u žen

Ženy ve fertilním věku se musí během léčby lenvatinibem a ještě minimálně jeden měsíc po ukončení terapie vyvarovat otěhotnění a musí používat vysoce účinnou antikoncepci. V současné době není známo, zda může lenvatinib snížit účinnost hormonální antikoncepce, a proto mají ženy užívající perorální hormonální antikoncepci používat ještě bariérovou ochranu.

Těhotenství Údaje o podávání lenvatinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Lenvatinib byl embryotoxický a teratogenní při podání potkanům a králíkům (viz bod 5.3). Lenvatinib lze v těhotenství použít pouze tehdy, když je to naprosto nezbytné a až po pečlivém zvážení potřeb matky a rizika pro plod. Kojení Není známo, zda se lenvatinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Lenvatinib a jeho metabolity se vylučují do mateřského mléka potkanů (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence nebo děti nelze vyloučit, a proto je podávání lenvatinibu v období kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Fertilita Účinky u člověka nejsou známy. U potkanů, psů a opic však byla pozorována testikulární a ovariální toxicita (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lenvatinib má kvůli nežádoucím účinkům, jako jsou únava a závratě, malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti, u kterých se vyskytnou tyto příznaky, mají při řízení nebo obsluze strojů dbát zvýšené opatrnosti.

• 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil lenvatinibu vychází ze souhrnných údajů od 497 pacientů s RCC léčených lenvatinibem v kombinaci s pembrolizumabem, včetně studie 307 (CLEAR), souhrnných údajů od 623 pacientů s RCC léčených lenvatinibem v kombinaci s everolimem: od 458 pacientů s DTC a 496 pacientů s HCC léčených lenvatinibem v monoterapii.

Lenvatinib v kombinaci s pembrolizumabem u RCC

Bezpečnostní profil lenvatinibu v kombinaci s pembrolizumabem vychází z údajů získaných od 497 pacientů s RCC. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (které se vyskytly u ≥30 % pacientů) byly

průjem (61,8 %), hypertenze (51,5 %), únava (47,1 %), hypotyreóza (45,1 %), snížená chuť k jídlu (42,1 %), nauzea (39,6 %), stomatitida (36,6 %), proteinurie (33,0 %), dysfonie (32,8 %) a artralgie (32,4 %).

Nejčastější závažné (stupeň ≥ 3) nežádoucí účinky (≥ 5 %) byly hypertenze (26,2 %), zvýšená hladina lipáz (12,9 %), průjem (9,5 %), proteinurie (8,0 %), zvýšená hladina amyláz (7,6 %), snížení tělesné hmotnosti (7,2 %) a únava (5,2 %).

K ukončení léčby lenvatinibem, pembrolizumabem nebo oběma přípravky z důvodu nežádoucího účinku došlo u 33,4 % pacientů, k ukončení léčby lenvatinibem došlo u 23,7 % pacientů a k ukončení léčby oběma přípravky u 12,9 % pacientů. Nejčastější nežádoucí účinky (≥ 1 %), které měly za následek ukončení léčby lenvatinibem, pembrolizumabem nebo oběma přípravky, byly infarkt myokardu (2,4 %), průjem (2,0 %), proteinurie (1,8 %) a vyrážka (1,4 %). Nežádoucí účinky, které nejčastěji vedly k ukončení léčby lenvatinibem (≥ 1 %), byly infarkt myokardu (2,2 %), proteinurie (1,8 %) a průjem (1,0 %).

K přerušení léčby lenvatinibem, pembrolizumabem nebo oběma přípravky z důvodu nežádoucího účinku došlo u 80,1 % pacientů, léčba lenvatinibem byla přerušena u 75,3 % pacientů a léčba oběma přípravky u 38,6 % pacientů. Dávka lenvatinibu byla snížena u 68,4 % pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 5 %), které měly za následek snížení dávky nebo přerušení léčby lenvatinibem, byly průjem (25,6 %), hypertenze (16,1 %), proteinurie (13,7 %), únava (13,1 %), snížená chuť k jídlu

• (10,9 %), syndrom palmoplantární erytrodysestezie (PPE) (10,7 %), nauzea (9,7 %), astenie (6,6 %), stomatitida (6,2 %), zvýšená hladina lipáz (5,6 %) a zvracení (5,6 %). Lenvatinib v kombinaci s everolimem u RCC Bezpečnostní profil lenvatinibu v kombinaci s everolimem vychází z údajů získaných od 623 pacientů.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (vyskytujícími se u ≥ 30 % pacientů) byly průjem (69,0 %), únava (41,9 %), hypertenze (41,7 %), snížená chuť k jídlu (41,6 %), stomatitida (40,6 %), nauzea (38,8 %), proteinurie (34,2 %), zvracení (32,7 %) a snížení tělesné hmotnosti (31,3 %). Nejčastější závažné (stupeň ≥ 3) nežádoucí účinky (≥ 5 %) byly hypertenze (19,3 %), průjem (13,8 %), proteinurie (8,8 %), únava (7,1 %), snížená chuť k jídlu (6,3 %) a snížení tělesné hmotnosti (5,8 %).

K ukončení léčby lenvatinibem, everolimem nebo oběma přípravky z důvodu nežádoucích účinků došlo u 27,0 % pacientů; 21,7 % u lenvatinibu a 18,7 % u obou léků. Nejčastější nežádoucí účinky (≥ 1 %), které vedly k ukončení léčby lenvatinibem, everolimem nebo oběma přípravky, byly proteinurie (2,7 %), průjem (1,0 %) a snížená chuť k jídlu (1,0 %). Nežádoucí účinek, který nejčastěji vedl k ukončení léčby lenvatinibem (≥ 1 %), byla proteinurie (2,1 %).

K přerušení léčby lenvatinibem, everolimem nebo oběma přípravky z důvodu nežádoucího účinku došlo u 82,2 % pacientů; u pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje o jednotlivých úpravách léku, byla léčba lenvatinibem přerušena u 74,3 % pacientů a léčba oběma přípravky u 71,9 % pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 5 %), které měly za následek snížení dávky nebo přerušení léčby lenvatinibem, byly průjem (30,4 %), únava (15,3 %), proteinurie (14,7 %), snížená chuť k jídlu (13,4 %), stomatitida (13,2 %), nauzea (10,9 %), zvracení (10,2 %), hypertenze (9,2 %), astenie (7,9 %), snížení počtu trombocytů (5,7 %) a snížení tělesné hmotnosti (5,1 %).

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a hlášené při podávání lenvatinibu po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce 4. Nežádoucí účinky, o nichž je známo, že se vyskytují

• u lenvatinibu nebo složek kombinované léčby podávaných samostatně, se mohou vyskytnout během léčby těmito léčivými přípravky v kombinaci, i když tyto účinky nebyly hlášeny v klinických studiích s kombinovanou léčbou.

Další informace týkající se bezpečnosti při podávání lenvatinibu v kombinaci viz SmPC pro příslušnou složku kombinované léčby (pembrolizumab).

Frekvence jsou definovány takto:

•  Velmi časté (≥ 1/10)

•  Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

•  Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

•  Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

•  Velmi vzácné (˂ 1/10 000)

•  Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

• V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 4 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených lenvatinibem§

§: Frekvence nežádoucích účinků uvedených v tabulce 4 nemusí být zcela přisuzovány samotnému lenvatinibu, ale mohou obsahovat podíl ze základního onemocnění nebo jiných léčivých přípravků používaných v kombinaci.

*: Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků. †: Zahrnuje případy s fatálními následky.

‡: Četnost vychází z laboratorních dat. Následující pojmy byly zkombinovány:

• a: Infarkt myokardu zahrnuje infarkt myokardu a akutní infarkt myokardu.

• b: Zahrnuje všechny krvácivé stavy: Krvácivé stavy, ke kterým došlo u 5 nebo více pacientů s RCC léčených lenvatinibem a pembrolizumabem byly: epistaxe, hematurie, kontuze, gingivální krvácení, rektální krvácení, hemoptýza, ekchymóza a hematochezie.

• c: Hypertenze zahrnuje: hypertenzi, hypertenzní krizi, zvýšení diastolického krevního tlaku, ortostatickou hypertenzi a zvýšení krevního tlaku.

• d: Gastrointestinální a břišní bolest zahrnuje: břišní diskomfort, bolest břicha, bolest dolní poloviny břicha, bolest horní poloviny břicha, břišní citlivost, epigastrický diskomfort a gastrointestinální bolest.

• e: Zánět v dutině ústní zahrnuje: aftózní stomatitidu, aftózní vřed, gingivální erozi, gingivální ulceraci, puchýře na sliznici dutiny ústní, stomatitidu, glositidu, vřed úst a zánět sliznice.

• f: Bolest v dutině ústní zahrnuje: bolest v dutině ústní, glosodynii, bolest dásní, orofaryngeální diskomfort, orofaryngeální bolest a diskomfort v oblasti jazyka.

• g: Pankreatitida zahrnuje: pankreatitidu a akutní pankreatitidu.

• h: Jaterní selhání zahrnuje: jaterní selhání, akutní jaterní selhání a chronické jaterní selhání.

• i: Jaterní encefalopatie zahrnuje: jaterní encefalopatii, jaterní kóma, metabolickou encefalopatii a encefalopatii.

• j: Hepatocelulární poškození a hepatitida zahrnuje: polékové poškození jater, jaterní steatózu a cholestatické poranění jater.

• k: Renální selhání zahrnuje: akutní prerenální selhání, renální selhání, akutní renální selhání, akutní poškození ledvin a renální tubulární nekrózu.

• l: Píštěle mimo gastrointestinální trakt zahrnují případy píštělí, které se vyskytly mimo žaludek a střevo, jako píštěle tracheální, tracheoezofageální, ezofageální, kožní píštěl a píštěl postihující ženské pohlavní ústrojí.

Popis vybraných nežádoucích účinků Hypertenze (viz bod 4.4)

Ve studii CLEAR (viz bod 5.1) byla hypertenze hlášena ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem u 56,3 % pacientů a ve skupině léčené sunitinibem u 42,6 % pacientů. Frekvence hypertenze upravená podle expozice byla ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem

• 0,65 příhod na pacientorok a ve skupině léčené sunitinibem 0,73 příhod na pacientorok. Medián doby do nástupu u pacientů léčených lenvatinibem a pembrolizumabem byl 0,7 měsíce. Reakce 3. nebo vyššího stupně se ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem vyskytly u 28,7 % pacientů ve srovnání s 19,4 % ve skupině léčené sunitinibem. U 16,8 % pacientů s hypertenzí došlo k úpravě dávky lenvatinibu (u 9,1 % k přerušení léčby a u 11,9 % ke snížení dávky). U 0,9 % pacientů vedla hypertenze k trvalému ukončení léčby lenvatinibem.

• V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byla hypertenze hlášena u 42,5 % pacientů (incidence hypertenze 3. a 4. stupně byla 19,7 %). U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 9,8 % pacientů s hypertenzí upravena dávka lenvatinibu (5,3 % úprava dávky a 6,2 % přerušení léčby) a u 0,9 % pacientů došlo k ukončení léčby. Medián doby do nástupu příhod hypertenze u pacientů léčených lenvatinibem s everolimem byl 0,5 měsíce. Proteinurie (viz bod 4.4)

• V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byla proteinurie hlášena u 34,8 % pacientů (u 9,0 % byla ≥ 3. stupně). U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 15,1 % pacientů s proteinurií upravena dávka lenvatinibu (9,6 % snížení a 9,8 % přerušení) a u 2,1 % pacientů došlo k trvalému ukončení léčby. Medián doby do nástupu příhod proteinurie u pacientů léčených lenvatinibem s everolimem byl 1,4 měsíce. Renální selhání a porucha funkce ledvin (viz bod 4.4)

• V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem se u 1,3 % pacientů rozvinulo renální selhání (u 0,6 % bylo ≥ 3. stupně) a u 5,3 % pacientů se rozvinulo akutní poškození ledvin (u 2,7 % bylo ≥ 3. stupně). Renální příhody byly hlášeny u 17,2 % pacientů (u 4,3 % byly ≥ 3. stupně).

• U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 5,5 % pacientů s renálními příhodami upravena dávka lenvatinibu (2,3 % snížení a 4,0 % přerušení) a u 1,9 % pacientů došlo k trvalému ukončení léčby. Medián doby do nástupu renálních příhod u pacientů léčených lenvatinibem s everolimem byl 3,5 měsíce. Srdeční dysfunkce (viz bod 4.4)

• V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byla u 3,5 % pacientů hlášena srdeční dysfunkce (u 1,8 % byla ≥ 3. stupně). U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 0,9 % pacientů se srdeční dysfunkcí upravena dávka lenvatinibu (0,4 % snížení

• a 0,8 % přerušení) a u 0,6 % pacientů došlo k trvalému ukončení léčby. Medián doby do nástupu srdeční dysfunkce u pacientů léčených lenvatinibem s everolimem byl 3,6 měsíce.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) / syndrom okcipitální reverzibilní leukoencefalopatie (RPLS)

V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byl hlášen 1 případ PRES (stupeň 2); vyskytl se po 1,3 měsíce léčby a nebyla nutná žádná úprava dávky ani přerušení léčby.

Hepatotoxicita (viz bod 4.4)

Ve studii CLEAR (viz bod 5.1) byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s játry ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem zvýšení jaterních enzymů, včetně zvýšení alaninaminotransferázy (11,9 %), zvýšení aspartátaminotransferázy (11,1 %) a zvýšení bilirubinu

• v krvi (4,0 %). Podobné příhody se vyskytly ve skupině léčené sunitinibem, a to v poměrech 10,3 %, 10,9 % a 4,4 %. Medián doby do nástupu jaterních příhod byl ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem 3,0 měsíce (jakýkoli stupeň) a ve skupině léčené sunitinibem 0,7 měsíce. Frekvence hepatoxických příhod upravená podle expozice byla ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem 0,39 příhod na pacientorok a ve skupině léčené sunitinibem 0,46 příhod na pacientorok. Reakce 3. stupně související s játry se vyskytly u 9,9 % pacientů léčených lenvatinibem a pembrolizumabem a u 5,3 % pacientů léčených sunitinibem. Reakce související s játry vedly k přerušení léčby lenvatinibem u 8,5 % pacientů, ke snížení dávky lenvatinibu u 4,3 % pacientů a k trvalému ukončení léčby lenvatinibem u 1,1 % pacientů.

• V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s játry zvýšení jaterních enzymů, včetně zvýšení alaninaminotransferázy

• (11,9 %), zvýšení aspartátaminotransferázy (11,4 %) a zvýšení gamaglutamyltransferázy (2,7 %). Nežádoucí účinky 3. stupně související s játry se vyskytly u 6,1 % pacientů léčených lenvatinibem s everolimem. U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje o individuálních úpravách léku, byla

• u 6,0 % pacientů s příhodami hepatotoxicity upravena dávka lenvatinibu (2,8 % snížení a 4,2 % přerušení) a u 0,9 % pacientů došlo k trvalému ukončení léčby. Medián doby do nástupu nežádoucích účinků souvisejících s játry u pacientů léčených lenvatinibem s everolimem byl 1,8 měsíce. Arteriální tromboembolie (viz bod 4.4)

Ve studii CLEAR (viz bod 5.1) nahlásilo ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem příhody arteriální tromboembolie 5,4 % pacientů (z toho 3,7 % bylo stupně ≥ 3) ve srovnání s 2,1 % pacientů ve skupině léčené sunitinibem (z toho 0,6 % bylo stupně ≥ 3). Žádná příhoda nebyla fatální. Frekvence příhod arteriální tromboembolie upravená podle expozice byla ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem 0,04 příhody na pacientorok a ve skupině léčené sunitinibem 0,02 příhody na pacientorok. Nejčastěji hlášenou příhodou arteriální tromboembolie ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem byl infarkt myokardu (3,4 %). Jedna příhoda infarktu myokardu (0,3 %) se vyskytla ve skupině léčené sunitinibem. Medián doby do nástupu příhod arteriální tromboembolie byl ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem 10,4 měsíců.

• V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byly u 2,7 % pacientů hlášeny příhody arteriální tromboembolie (u 2,2 % byly ≥ 3. stupně). U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 0,6 % pacientů s příhodami arteriální tromboembolie upravena dávka lenvatinibu (0,6 % přerušení) a u 1,5 % pacientů došlo k trvalému ukončení léčby. Nejčastěji hlášenou příhodou arteriální tromboembolie ve skupině léčené lenvatinibem s everolimem byl infarkt myokardu (1,3 %). Medián doby do nástupu příhod arteriální tromboembolie u pacientů léčených lenvatinibem s everolimem byl 6,8 měsíce. Krvácení (viz bod 4.4)

• V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byly u 28,6 % pacientů hlášeny příhody krvácení (u 3,2 % byly ≥ 3. stupně). U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 4,9 % pacientů s příhodami krvácení upravena dávka lenvatinibu (4,2 % přerušení a 0,8 % snížení) a u 0,6 % pacientů došlo k trvalému ukončení léčby. Nejčastěji hlášenou příhodou krvácení ve skupině léčené lenvatinibem s everolimem byly epistaxe (19,4 %) a hematurie

(4,2 %). Medián doby do nástupu příhod krvácení u pacientů léčených lenvatinibem s everolimem byl

• 1,9 měsíce. Hypokalcemie (viz bod 4.4, Prodloužení QT intervalu)

• V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byla u 4,8 % pacientů hlášena hypokalcemie (u 1,1 % byla ≥ 3. stupně). U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 0,8 % pacientů s hypokalcemií upravena dávka lenvatinibu

• (0,6 % přerušení léčby a 0,4 % snížení dávky) a u žádných pacientů nedošlo k trvalému ukončení léčby. Medián doby do nástupu příhod hypokalcemie u pacientů léčených lenvatinibem a everolimem byl 2,9 měsíce. Gastrointestinální perforace a tvorba píštělí (viz bod 4.4)

V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byly u 3,7 % pacientů hlášeny příhody GI perforace (u 2,9 % byly ≥ 3. stupně). U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 2,1 % pacientů s GI perforacemi upravena dávka lenvatinibu

• (1,5 % přerušení a 0,6 % snížení) a u 1,1 % pacientů došlo k trvalému ukončení léčby. Medián doby do nástupu příhod GI perforace u pacientů léčených lenvatinibem a everolimem byl 3,6 měsíce.

• V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byly u 1,0 % pacientů hlášeny příhody vzniku píštěle (u 0,5 % byly ≥ 3. stupně). U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 0,8 % pacientů s GI perforacemi upravena dávka lenvatinibu (0,8 % přerušení) a u 0,4 % pacientů došlo k trvalému ukončení léčby. Medián doby do nástupu příhod vzniku píštěle u pacientů léčených lenvatinibem a everolimem byl 3,7 měsíce.

Píštěle mimo gastrointestinální trakt (viz bod 4.4) Používání lenvatinibu bylo spojeno s případy tvorby píštělí včetně reakcí končících úmrtím. Případy píštělí v jiných částech těla než žaludku a střevě byly pozorovány u různých indikací. Reakce byly hlášeny v různých fázích během léčby v rozmezí od dvou týdnů do více než 1 roku od zahájení podávání lenvatinibu. Medián latence je přibližně 3 měsíce.

Prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4)

• V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byly ve skupině léčené lenvatinibem s everolimem u 9,8 % pacientů hlášeny nárůsty QTcF intervalu o více než 60 ms. Incidence QTc intervalu delšího než 500 ms byla ve skupině léčené lenvatinibem s everolimem 3,3 %. Medián doby do nástupu příhod prodloužení QT intervalu u pacientů léčených lenvatinibem s everolimem byl 3,0 měsíce. Zvýšený tyreostimulační hormon v krvi / hypotyreóza (viz bod 4.4)

Ve studii CLEAR (viz bod 5.1) se hypotyreóza ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem vyskytla u 47,2 % pacientů a ve skupině léčené sunitinibem u 26,5 % pacientů. Frekvence hypotyreózy upravená podle expozice byla ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem

• 0,39 příhod na pacientorok a ve skupině léčené sunitinibem 0,33 příhod na pacientorok. Obecně byla většina případů hypotyreózy ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem 1. nebo 2. stupně. Hypotyreóza 3. stupně byla ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem hlášena u 1,4 % pacientů oproti žádnému pacientovi ve skupině léčené sunitinibem. Na počátku mělo ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem 90,0 % pacientů a ve skupině léčené sunitinibem 93,1 % pacientů výchozí hladiny TSH ≤ horní limit normální hodnoty. Zvýšení TSH > horní limit normální hodnoty bylo pozorováno po zahájení léčby u 85,0 % pacientů léčených lenvatinibem a pembrolizumabem vs. u 65,6 % pacientů léčených sunitinibem. U pacientů léčených lenvatinibem a pembrolizumabem vedly případy hypotyreózy k úpravě dávky lenvatinibu (ke snížení dávky nebo k přerušení léčby) u 2,6 % pacientů a k ukončení léčby lenvatinibem u 1 pacienta.

• V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem se u 24,1 % pacientů vyskytla hypotyreóza. Většina příhod hypotyreózy byla obecně 1. stupně nebo 2. stupně. Hypotyreóza 3. stupně byla hlášena u 0,3 pacientů léčených lenvatinibem s everolimem. Medián doby do nástupu hypotyreózy u pacientů léčených lenvatinibem s everolimem byl 2,7 měsíce. Při zahájení léčby mělo 83,0 % pacientů ve skupině léčené lenvatinibem s everolimem hladiny TSH ≤ horní limit normálu. Zvýšení TSH > horní limit normálu byla pozorována po zahájení léčby u 71,3 % pacientů léčených lenvatinibem s everolimem. U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje o individuálních úpravách léku, vedly příhody hypotyreózy k úpravě dávky lenvatinibu u 1,3 % pacientů (0,4 % snížení dávky

• a 0,9 % přerušení léčby). Nebylo hlášeno žádné ukončení léčby. Průjem (viz bod 4.4)

V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byl u 69,0 % pacientů hlášen průjem (u 13,8 % byl ≥ 3. stupně). U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 30,4 % pacientů upravena dávka lenvatinibu (17,7 % přerušení a 19,6 % snížení) a u 0,6 % pacientů došlo k trvalému ukončení léčby.

Pediatrická populace V pediatrických studiích 216 a 231 (viz bod 5.1) byl celkový bezpečnostní profil lenvatinibu

• v monoterapii nebo v kombinaci s everolimem konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u dospělých léčených lenvatinibem.

Ve studii 216 byl hlášen pneumotorax u 3 pacientů (4,7 %) s Ewingovým sarkomem, rhabdomyosarkomem (RMS) a Wilmsovým tumorem; všichni 3 pacienti měli ve výchozím stavu plicní metastázy. Ve studii 231 byl pneumotorax hlášen u 7 pacientů (5,5 %) s vřetenobuněčným sarkomem, nediferencovaným sarkomem, RMS, maligním tumorem z pochvy periferního nervu, synoviálním sarkomem, vřetenobuněčným karcinomem a maligním osifikujícím fibromyxoidním tumorem; všech 7 pacientů mělo ve výchozím stavu plicní metastázy nebo základní onemocnění

• v hrudní stěně nebo pleurální dutině. Ve studiích 216 a 231 kvůli pneumotoraxu žádný pacient nepřerušil hodnocenou léčbu (další informace o pediatrické populaci viz také SmPC přípravku Lenvima, bod 4.8).

Ve fázi 1 (kohorta ke stanovení dávkování kombinací léčiv) studie 216 byly nejčastěji (≥ 40 %) hlášenými nežádoucími účinky hypertenze, hypotyreóza, hypertriacylglycerolemie, bolest břicha a průjem; ve fázi 2 (rozšířená kohorta pacientů léčených kombinací léčiv) byly nejčastěji (≥ 35 %) hlášenými nežádoucími účinky hypertriacylglycerolemie, proteinurie, průjem, snížený počet lymfocytů, snížený počet bílých krvinek, zvýšený cholesterol v krvi, únava a snížený počet krevních destiček.

Ve studii 231 byly nejčastěji (≥ 15 %) hlášenými nežádoucími účinky hypotyreóza, hypertenze, proteinurie, snížení chuti k jídlu, průjem a snížený počet krevních destiček.

Další zvláštní populace Starší pacienti

Ve studii CLEAR měli starší pacienti (≥ 75 let) vyšší (≥ 10% rozdíl) incidenci proteinurie než mladší pacienti (< 65 let).

V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem měli starší pacienti (≥ 75 let) vyšší (≥ 10% rozdíl) incidenci snížení počtu trombocytů, snížení tělesné hmotnosti, proteinurie a hypertenze než mladší pacienti (< 65 let).

Pohlaví Ve studii CLEAR měli muži vyšší (≥ 10% rozdíl) incidenci průjmu než ženy. V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem měly ženy vyšší (≥ 10% rozdíl) incidenci nauzey, zvracení, astenie a hypertenze než muži. Etnický původ

Ve studii CLEAR měli pacienti asijského etnického původu vyšší (≥ 10% rozdíl) incidenci syndromu palmoplantární erytrodysestezie, proteinurie a hypotyreózy (včetně zvýšené hladiny tyreostimulačního hormonu v krvi) než pacienti europoidního etnika, zatímco u pacientů europoidního etnika byla vyšší incidence únavy, nauzey, artralgie, zvracení a astenie. V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem měli pacienti asijského etnického původu vyšší (≥ 10% rozdíl) incidenci hypotyreózy, stomatitidy, snížení počtu trombocytů, proteinurie, dysfonie, PPE a hypertenze než pacienti europoidního etnika, zatímco u pacientů europoidního etnika byla vyšší incidence nauzey, astenie, únavy a hypercholesterolemie.

Hypertenze ve výchozím stavu

Ve studii CLEAR měli pacienti s hypertenzí ve výchozím stavu vyšší incidenci proteinurie než pacienti bez hypertenze ve výchozím stavu.

Diabetes mellitus ve výchozím stavu

V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byla u pacientů, kteří měli diabetes mellitus ve výchozím stavu, vyšší incidence (≥ 10% rozdíl) proteinurie než u těch bez diabetu ve výchozím stavu.

Porucha funkce jater U pacientů s RCC, kteří měli poruchu funkce jater, jsou dostupné omezené údaje. Porucha funkce ledvin

U pacientů s RCC léčených lenvatinibem a everolimem měli pacienti s poruchou funkce ledvin ve výchozím stavu vyšší incidenci trombocytopenie nebo snížení počtu trombocytů v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.

Pacienti s tělesnou hmotností < 60 kg

• U pacientů s RCC léčených lenvatinibem a everolimem měli pacienti s nižší tělesnou hmotností (< 60 kg) vyšší incidenci (≥ 10% rozdíl) snížení počtu trombocytů a hypertenze. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování Nejvyšší dávky lenvatinibu podávaného v klinických studiích byly 32 mg a 40 mg denně.

• V klinických studiích se také objevily náhodné chyby v medikaci vedoucí k jednorázovým dávkám 40 až 48 mg. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky při těchto dávkách byly hypertenze, nauzea, průjem, únava, stomatitida, proteinurie, bolest hlavy a zhoršení PPE. Byly rovněž hlášeny

případy předávkování lenvatinibem zahrnující jednorázová podání 6 až 10násobku doporučené denní dávky. Tyto případy byly spojeny s výskytem nežádoucích účinků ve shodě se známým bezpečnostním profilem lenvatinibu (tj. renální a srdeční selhání) nebo byly bez nežádoucích účinků.

Na předávkování lenvatinibem neexistuje žádné specifické antidotum. V případě podezření na předávkování se má přerušit podávání lenvatinibu a poskytnout vhodná podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX08 Mechanismus účinku

Lenvatinib je inhibitor receptorové tyrosinkinázy (RTK), který selektivně inhibuje kinázovou aktivitu receptorů pro vaskulární endoteliální růstový faktor VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) a VEGFR3 (FLT4), kromě jiných RTK souvisejících s proangiogenní a onkogenní dráhou, včetně receptorů pro růstový faktor pro fibroblasty FGFR1, 2, 3 a 4, receptoru pro růstový faktor pro krevní destičky PDGFRα, KIT a RET. V modelech syngenních myších nádorů snižoval lenvatinib počet makrofágů asociovaných s nádory, zvyšoval počet aktivovaných cytotoxických T-buněk a ve srovnání se samotnou léčbou prokazoval v kombinaci s monoklonální protilátkou proti PD-1 větší protinádorovou aktivitu. Kombinace lenvatinibu a everolimu vykazovala zvýšenou antiangiogenní a protinádorovou aktivitu, prokázanou sníženou proliferací lidských endoteliálních buněk, tvorbou tubulů a signalizací VEGF in vitro a větší zmenšení objemu nádoru u myších xenograftových modelů lidského karcinomu ledvin, než každá látka samostatně. Přestože mechanismus účinku pro hypertenzi nebyl studován přímo s lenvatinibem, předpokládá se, že je zprostředkován inhibicí VEGFR2 v endoteliálních buňkách cév. Podobně přestože nebyl přímo studován, se předpokládá, že mechanismus účinku pro proteinurii je zprostředkován down regulací VEGFR1 a VEGFR2 v podocytech glomerulu. Mechanismus účinku pro hypotyreózu není zcela objasněn. Mechanismus účinku kombinace lenvatinibu a everolimu související se zhoršováním hypercholesterolemie nebyl přímo studován a není plně objasněn.

Ačkoliv neproběhly konkrétní studie, předpokládá se, že mechanismus účinku kombinace lenvatinibu a everolimu související se zhoršováním průjmu je zprostředkován poruchou funkce střeva související s mechanismy účinku jednotlivých léčiv – inhibicí VEGF/VEGFR a c-KIT lenvatinibem a inhibicí mTOR/NHE3 everolimem.

Klinická účinnost a bezpečnost První linie léčby pacientů s RCC (v kombinaci s pembrolizumabem)

Účinnost lenvatinibu v kombinaci s pembrolizumabem byla hodnocena ve studii 307 (CLEAR), multicentrické, otevřené, randomizované studii, které se účastnilo 1069 pacientů v první linii léčby s pokročilým RCC s komponentou ze světlých buněk zahrnující další histologické znaky, jako sarkomatoidní a papilární varianty. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na stav nádorové exprese PD-L1. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo onemocněním, které vyžadovalo imunosupresi, byli ze studie vyloučeni. Randomizace byla stratifikována podle geografického regionu (Severní Amerika a západní Evropa vs. „zbytek světa“) a prognostických skupin podle MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) (dobrá, střední a špatná prognóza).

Pacienti byli randomizováni k užívání lenvatinibu 20 mg perorálně jednou denně v kombinaci s pembrolizumabem v dávce 200 mg intravenózně každé 3 týdny (n = 355), k užívání lenvatinibu 18 mg perorálně jednou denně v kombinaci s everolimem v dávce 5 mg perorálně jednou denně (n = 357) nebo k užívání sunitinibu v dávce 50 mg perorálně jednou denně po dobu 4 týdnů, poté 2 týdny bez léčby (n =357). Všichni pacienti v rameni s lenvatinibem a pembrolizumabem obdrželi úvodní dávku lenvatinibu 20 mg perorálně jednou denně. Medián doby prvního snížení dávky lenvatinibu byl

• 1,9 měsíců. Medián průměrné denní dávky lenvatinibu byl 14 mg. Léčba pokračovala do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění na základě hodnocení zkoušejícím a potvrzení výborem IRC (independent radiologic review committee) podle kritérií RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1). Podávání lenvatinibu s pembrolizumabem bylo povoleno nad rámec progrese onemocnění definované podle RECIST, pokud byl pacient klinicky stabilní a podle názoru zkoušejícího měla léčba klinický přínos. Léčba pembrolizumabem pokračovala maximálně 24 měsíců, avšak léčba lenvatinibem mohla pokračovat déle než 24 měsíců. Hodnocení stavu nádoru se provádělo na počátku a poté každých 8 týdnů.

Charakteristika studijní populace (355 pacientů v rameni s lenvatinibem a pembrolizumabem a 357 v rameni se sunitinibem) byla následující: medián věku byl 62 let (rozmezí: 29 až 88 let); 41 % bylo ve věku 65 let nebo starších, 74 % byli muži; 75 % běloši, 21 % Asiaté, 1 % černoši a 2 % jiné rasy, 17 % a 83 % pacientů mělo na počátku KPS 70 až 80 a 90 až 100, distribuce pacientů na základě rizikových kategorií podle IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) byla 33 % pacientů s dobrým rizikovým profilem, 56 % se středním a 10 % se špatným rizikovým profilem a na základě prognostických skupin podle MSKCC mělo 27 % pacientů dobrou prognózou, 64 % střední a 9 % špatnou prognózu. Metastazující onemocnění bylo přítomné u 99 % pacientů a lokálně pokročilé onemocnění u 1 % pacientů. Častými místy metastáz u pacientů byly plíce (69 %), lymfatické uzliny (46 %) a kosti (26 %).

Primárním ukazatelem účinnosti bylo přežití bez progrese onemocnění (progression free survival, PFS) na základě kritérií RECIST 1.1 podle IRC. Klíčové sekundární ukazatele účinnosti zahrnovaly celkové přežití (overall survival, OS) a výskyt objektivních odpovědí (objective response rate, ORR). Lenvatinib v kombinaci s pembrolizumabem prokázal ve srovnání se sunitinibem statisticky významné zlepšení PFS, OS a ORR při předem specifikované průběžné analýze (konečná analýza pro PFS). Medián PFS pro lenvatinib v kombinaci s pembrolizumabem dosáhl 23,9 měsíce (95% CI: 20,8; 27,7)

• v porovnání s 9,2 měsíce (95% CI: 6,0; 11,0) pro sunitinib, přičemž HR bylo 0,39 (95% CI: 0,32; 0,49; hodnota p < 0,0001). Pro OS bylo HR 0,66 (95% CI: 0,49; 0,88; hodnota p 0,0049) s mediánem doby následného sledování OS 26,5 měsíce a mediánem doby léčby lenvatinibem v kombinaci s pembrolizumabem 17,0 měsíce. ORR u lenvatinibu v kombinaci s pembrolizumabem bylo 71 % (95% CI: 66; 76) versus 36 % (95% CI: 31; 41; hodnota p < 0,0001) pro sunitinib. Výsledky účinnosti pro PFS, OS a ORR v protokolem specifikované konečné analýze (medián doby následného sledování 49,4 měsíce) jsou uvedeny v tabulce 5, na obrázku 1 a obrázku 2. Výsledky PFS byly konzistentní napříč předem specifikovanými podskupinami, prognostickými skupinami podle MSKCC a stavu nádorové exprese PD-L1. Výsledky účinnosti na základě prognostických skupin podle MSKCC jsou uvedeny v tabulce 6.

Konečná analýza OS nebyla upravena tak, aby objasňovala následné terapie, přičemž následnou terapii anti-PD-1/PD-L1 dostávalo v rameni se sunitinibem 195/357 pacientů (54,6 %) a v rameni s lenvatinibem v kombinaci s pembrolizumabem 56/355 pacientů (15,8 %).

Obrázek 1 Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese onemocnění ve studii CLEAR

1.0

0.9

0.8

0.7

Pravděpodobnost přežití

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

HR (95% CI) Levantinib+ Prembrolizumab 23,9 (20,8; 27,7) 49 % 37 % 0,47 Sunitib 9,2 (6,0; 11,0) 23 % 18 % (0,38; 0,57)

Medián (měsíce) (95% CI)

Míra PFS ve 24 měsících

Míra PFS ve 36 měsících

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Čas (měsíce) Počet pacientů v riziku:

Levantinib+ Prembrolizumab

355 276 213 161 128 99 81 49 25 4 0

Sunitib 357 145 85 59 41 30 23 12 7 1 0

DCO: 31. července 2022

*Na základě aktualizované analýzy PFS provedené v době protokolem specifikované konečné analýzy OS.

Obrázek 2 Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití ve studii CLEAR*

1.0

0.9

0.8

0.7

Pravděpodobnost přežití

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

HR (95% CI) Levantinib+ Prembrolizumab 53,7 (48,7; NE) 80 % 66 % 0,79 Sunitib 54,3 (40,9; NE) 70 % 60 % (0,63; 0,99)

Medián (měsíce) (95% CI)

Míra OS ve 24 měsících

Míra OS ve 36 měsících

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Čas (měsíce) Počet pacientů v riziku:

Levantinib+ Prembrolizumab

355 338 313 296 269 245 216 158 177 34 5 0

Sunitib 357 308 264 242 226 208 188 145 108 33 3 0

NE = neodhadnutelné. DOC: 31. července 2022

*Na základě protokolem specifikované konečné analýzy OS

Studie CLEAR nebyla prováděna s cílem vyhodnotit účinnost v jednotlivých podskupinách. V tabulce 6 jsou shrnuta měřítka účinnosti na základě prognostických skupin podle MSKCC z konečné analýzy OS s mediánem doby následného sledování 49,4 měsíce.

Tabulka 6 Výsledky hodnocení účinnosti ve studii CLEAR na základě prognostickýchskupin podle MSKCC

a Medián doby následného sledování 49,4 měsíce (datum uzávěrky údajů – 31. července 2022) Otevřená jednoramenná studie fáze 2

Jsou k dispozici dodatečná data z otevřené jednoramenné studie fáze 2 KEYNOTE-B61 lenvatinibu (20 mg jednou denně) v kombinaci s pembrolizumabem (400 mg každých 6 týdnů) pro pacienty s pokročilým nebo metastazujícím RCC v první linii léčby s histologií jiných než světlých buněk (n = 158), včetně 59 % papilárních buněk, 18 % chromofobních buněk, 4 % buněk s chromozomální translokací, 1 % medulárních buněk, 13 % neklasifikovaných buněk a 6 % ostatních buněk. ORR byl 50,6 % (95% CI (42,6; 58,7)) a medián trvání odpovědi byl 19,5 měsíce (95% CI 15,3; NR).

Léčba pacientů s RCC v druhé linii (v kombinaci s everolimem)

Multicentrická, randomizovaná, otevřená klinická studie 205 byla provedena za účelem stanovení bezpečnosti a účinnosti lenvatinibu podávaného samostatně nebo v kombinaci s everolimem

• u pacientů s neresekovatelným pokročilým nebo metastazujícím RCC. Studie se skládala z části fáze 1b zjištění dávky a z části fáze 2. Fáze 1b zahrnovala 11 pacientů, kteří užívali kombinaci 18 mg lenvatinibu a 5 mg everolimu. Do části fáze 2 bylo zahrnuto celkem 153 pacientů s neresekovatelným pokročilým nebo metastazujícím RCC po 1 předcházející léčbě cílené na VEGF. Celkem 62 pacientů užívalo kombinaci lenvatinibu a everolimu v doporučené dávce. U pacientů bylo mimo jiné vyžadováno, aby měli histologicky potvrzený RCC převážně ze světlých buněk, radiografický průkaz progrese onemocnění podle kritérií RECIST 1.1), jednu předcházející léčbu cílenou na VEGF a skóre (Performance Status, PS) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) hodnoty 0 nebo 1.

Pacienti byli v poměru 0.0.0.0::1 náhodně rozřazeni do jedné ze tří skupin: 18 mg lenvatinibu a 5 mg everolimu, 24 mg lenvatinibu nebo 10 mg everolimu. Pacienti byli stratifikování podle hladiny hemoglobinu (≤ 13 g/dl vs. > 13 g/dl pro muže a ≤ 11,5 g/dl vs. > 11,5 g/dl pro ženy) a korigované hladiny vápníku v séru (≥ 10 mg/dl vs. < 10 mg/dl). Medián průměrné denní dávky ve skupině s kombinací byl 13,5 mg lenvatinibu (75,0 % zamýšlené dávky 18 mg) a 4,7 mg everolimu (93,6 % zamýšlené dávky 5 mg) na pacienta. Konečná úroveň dávky pro pacienty ve skupině s kombinací byla 18 mg u 29 % pacientů, 14 mg u 31 % pacientů, 10 mg u 23 % pacientů, 8 mg u 16 % pacientů a 4 mg

• u 2 % pacientů.

Ze 153 náhodně rozdělených pacientů bylo 73 % mužů, medián věku byl 61 let, 37 % bylo ve věku 65 let a starších, 7 % bylo ve věku 75 let a starších a 97 % bylo europoidního etnického původu. Metastázy byly přítomny u 95 % pacientů a neresekovatelné pokročilé stadium onemocnění bylo přítomno u 5 %. Všichni pacienti měli výchozí skóre ECOG o hodnotě 0 (55 %) nebo 1 (45 %) s podobným rozložením ve všech třech skupinách. Špatný rizikový profil podle MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer) byl pozorován u 39 % pacientů ve skupině užívající lenvatinib a everolimus,

44 % ve skupině užívající lenvatinib a 38 % ve skupině užívající everolimus. Špatný rizikový profil podle IMDC (International mRCC Database Consortium) byl pozorován u 20 % pacientů ve skupině užívající lenvatinib a everolimus, u 23 % pacientů ve skupině užívající lenvatinib a u 24 % pacientů ve skupině s everolimem. Medián doby od diagnózy do podání první dávky byl 32 měsíců ve skupině léčené lenvatinibem a everolimem, 33 měsíců ve skupině léčené lenvatinibem a 26 měsíců ve skupině léčené everolimem. Všichni pacienti byli předtím léčeni 1 inhibitorem VEGF; 65 % sunitinibem, 23 % pazopanibem, 4 % tivozanibem, 3 % bevacizumabem, 2 % sorafenibem a 2 % axitinibem.

Primárním ukazatelem účinnosti, založeným na hodnocení odpovědi tumoru řešitelem, bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) u skupiny užívající lenvatinib a everolimus vs. skupiny užívající everolimus a u skupiny užívající lenvatinib vs. skupiny užívající everolimus. Dalšími ukazateli účinnosti byly celkové přežití (OS) a řešitelem hodnocený výskyt objektivních odpovědí (ORR). Hodnocení tumoru byla provedena podle kritérii RECIST 1.1.

Skupina užívající lenvatinib a everolimus vykazovala statisticky signifikantní a klinicky významné zlepšení PFS ve srovnání se skupinou užívající everolimus (viz tabulka 7 a obrázek 3). Na základě výsledků post-hoc exploratorní analýzy u omezeného počtu pacientů v každé podskupině byl pozitivní účinek na PFS pozorován nezávisle na tom, jaký inhibitor VEGF byl použit v předchozí terapii: sunitinib (poměr rizik [HR] = 0,356 [95% CI: 0,188; 0,674] nebo jiné terapie (HR = 0,350 [95% CI: 0,148; 0,828]). Skupina užívající lenvatinib také vykazovala zlepšení PFS ve srovnání se skupinou užívající everolimus. Celkové přežití bylo delší ve skupině užívající lenvatinib a everolimus (viz tabulka 7 a obrázek 4). Studie neměla za cíl analyzovat celkové přežití.

Účinek léčby kombinací na PFS a ORR byl také potvrzen retrospektivním nezávislým post-hoc zaslepeným přezkoumáním snímků. Skupina užívající lenvatinib a everolimus vykazovala statisticky signifikantní a klinicky významné zlepšení PFS ve srovnání se skupinou užívající everolimus. Výsledky ORR se shodovaly s hodnocením řešitele, 35,3 % ve skupině užívající lenvatinib a everolimus s jednou úplnou odpovědí a 17 částečnými odpověďmi; žádný pacient neměl objektivní odpověď ve skupině užívající everolimus (P < 0,0001) ve prospěch skupiny užívající lenvatinib a everolimus.

Tabulka 7 Výsledky hodnocení účinnosti po jedné předchozí léčbě cílené na VEGF ve studii205 RCC

Hodnocení tumoru bylo založeno na kritériích RECIST 1.1. Datum uzávěrky údajů = 13. června 2014 Procenta jsou vypočtena pomocí celkového počtu pacientů v úplném analyzovaném souboru v odpovídající léčené skupině. CI = interval spolehlivosti; NE = neodhadnutelné aBodové odhady jsou vypočteny pomocí Kaplan-Meierovy metody; 95% CI vycházejí z Greenwoodova vzorce s využitím log-log transformace. bStratifikovaný poměr rizik je vypočten pomocí stratifikovaného regresního Coxova modelu zahrnujícího léčbu jako kovarianční faktor a hemoglobin a korigovanou hladinu vápníku v séru jako strata. Efronova metoda byla použita pro korekci událostí probíhajících ve stejném čase. cDatum uzávěrky údajů = 31. července 2015

Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese onemocnění (hodnocení řešitele)

1.0

Medián (měsíce) (95% CI)

Lenvatinib (18 mg) + Everolimus (5 mg) 14,6 (5,9, 20,1) Lenvatinib (24 mg) 7,4 (5,6, 10,2) Everolimus (10 mg) 5,5 (3,5, 7,1)

Přežití bez progrese onemocnění

0.8

0.6

0.4

0.2

Lenvatinib(18 mg) + Everolimus(5 mg) vs Everolimus(10 mg): HR (95% CI): 0,40 (0,24, 0,67) Log-rank test: = 0,0005

0.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Čas (měsíce) Počet pacientů v riziku:

L(18 mg + E (5 mg) 51 41 27 23 16 10 5 1 0 L(24 mg) 52 41 29 20 11 6 4 1 0 E(10 mg) 50 29 15 11 7 3 1 0

L(18 mg) + E(5 mg) = Lenvatinig 18 mg + Everolimus 5 mg; L(24 mg) = Lenvatinib 24; E(10 mg)=Everolimus 10 mg Datum uzávěrky údajů: 13. června 2014

Obrázek 4 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití

1.0

Medián (měsíce) (95% CI)

Lenvatinib (18 mg) + Everolimus (5mg) 25,5 (16,4, 32,1) Levatinib (24 mg) 19,1 (13,6, 26,2) Everolimus (10 mg) 15,4 (11,8, 20,6)

0.8

Pravděpodobnost přežití

0.6

0.4

0.2

Lenvatinib(18 mg) + Everolimus (5 mg) vs Everolimus (10 mg): HR (95% CI): 0,59 (0,36, 0,97)

0.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42

Čas (měsíce) Počet pacientů v riziku:

L(18 mg + E (5 mg) 51 48 46 44 37 35 32 30 26 17 11 7 2 0 0 L(24 mg) 52 50 45 42 37 31 28 23 19 12 7 3 2 1 0 E(10 mg) 50 46 42 38 30 27 20 17 13 10 9 5 1 0 0

L(18 mg) + E(5 mg) = Lenvatinib 18 mg + Everolimus 5 mg; L(24 mg) = Lenvatinib 24; E(10 mg) = Everolimus 10 mg Datum uzávěrky údajů: 31. července 2015

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s lenvatinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě karcinomu ledvin (RCC) (informace o použití u dětí viz bod 4.2). Pediatrické studie

Ve dvou otevřených studiích byla hodnocena, ale nikoliv stanovena účinnost lenvatinibu (další informace o pediatrické populaci viz také SmPC přípravku Lenvima, bod 5.1):

Studie 216 byla multicentrická otevřená jednoramenná studie fáze 1/2 k určení bezpečnosti, snášenlivosti a protinádorové aktivity lenvatinibu podávaného v kombinaci s everolimem

• u pediatrických pacientů (a mladých dospělých ve věku ≤ 21 let) s relabujícími nebo refrakterními solidními nádory, včetně nádorů CNS. Zařazeno a léčeno bylo celkem 64 pacientů. Ve fázi 1 (stanovení dávkování kombinací léčiv) bylo zařazeno a léčeno 23 pacientů: 5 na úrovni dávky –1 (lenvatinib 8 mg/m2 a everolimus 3 mg/m2) a 18 na úrovni dávky 1 (lenvatinib 11 mg/m2 a everolimus 3 mg/m2). Doporučená dávka kombinace byla lenvatinib 11 mg/m2 a everolimus 3 mg/m2 jednou denně. Ve fázi 2 (rozšířená kohorta pacientů léčených kombinací léčiv) bylo zařazeno a doporučenou dávkou léčeno 41 pacientů v následujících kohortách: Ewingův sarkom (EWS, n = 10), rhabdomyosarkom (RMS, n = 20) a gliom s vysokým stupněm malignity (HGG, n = 11). Primárním parametrem hodnocení účinnosti byl výskyt objektivní odpovědi (ORR) v 16. týdnu u hodnotitelných pacientů na základě hodnocení zkoušejícího za použití RECIST v1.1 nebo RANO (pro pacienty s HGG). V kohortách EWS a HGG nebyly pozorovány žádné objektivní odpovědi; 2 částečné odpovědi (PR) byly pozorovány v kohortě RMS pro ORR v 16. týdnu o hodnotě 10 % (95% CI: 1,2; 31,7).

Studie 231 je multicentrická otevřená studie „basket“ fáze 2 k hodnocení protinádorové aktivity a bezpečnosti lenvatinibu u dětí, dospívajících a mladých dospělých ve věku od 2 do ≤ 21 let s relabujícími nebo refrakterními solidními nádory, včetně EWS, RMS a HGG. Celkem 127 pacientů bylo zařazeno a léčeno doporučenou dávkou lenvatinibu (14 mg/m2) v následujících kohortách: EWS (n = 9), RMS (n = 17), HGG (n = 8) a další solidní nádory (n = 9 pro difúzní středočarový gliom,

meduloblastom a ependymom; všechny další solidní nádory n = 66). Primárním parametrem hodnocení účinnosti byl ORR v 16. týdnu u hodnotitelných pacientů na základě hodnocení zkoušejícího za použití RECIST v1.1 nebo RANO (pro pacienty s HGG). Žádné objektivní odpovědi nebyly pozorovány u pacientů s HGG, difúzním středočarovým gliomem, meduloblastomem a ependymomem. Dvě PR byly pozorovány v 16 týdnu v kohortě EWS o hodnotě 22,2 % (95% CI: 2,8; 60,0) a v kohortě RMS o hodnotě 11,8 % (95% CI: 1,5; 36,4). Pět PR (u pacientů se synoviálním sarkomem [n = 2], kaposiformním hemangioendoteliomem [n = 1], Wilmsovým tumorem / nefroblastomem [n = 1] a světlobuněčným karcinomem [n = 1]) bylo pozorováno mezi všemi dalšími solidními nádory na ORR v 16. týdnu o hodnotě 7,7 % (95% CI: 2,5; 17,0).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry lenvatinibu byly hodnoceny u zdravých dospělých subjektů, dospělých subjektů s poruchou funkce jater, poruchou funkce ledvin a solidními nádory.

Absorpce Lenvatinib je rychle absorbován po perorálním podání s tmax zpravidla pozorovaným od 1 do 4 hodin po podání dávky. Jídlo nemá vliv na rozsah absorpce, zpomaluje ale rychlost absorpce. Maximální plazmatická koncentrace při podání zdravým subjektům spolu s jídlem je opožděna o 2 hodiny. Absolutní biologická dostupnost nebyla u člověka stanovena; údaje ze studie hmotnostní bilance však naznačují, že je v řádu 85 %. Distribuce Vazba lenvatinibu in vitro na lidské plazmatické proteiny je vysoká a pohybuje se od 98 % do 99 % (od 0,3 do30 μg/ml, lenvatinib-mesilát). Tato vazba byla hlavně na albumin s menší vazbou na α1kyselý glykoprotein a γ-globulin. Podobná vazba na plazmatické proteiny (97 % až 99 %) bez závislosti na koncentracích lenvatinibu (0,2 až 1,2 μg/ml) byla pozorována v plazmě subjektů s poškozením jater, ledvin a u příslušných zdravých subjektů. In vitro se poměr koncentrace lenvatinibu v krvi ke koncentraci v plazmě pohyboval od 0,598 do 0,608 (od 0,1 do 10 μg/ml, lenvatinib-mesilát). In vitro studie naznačují, že lenvatinib je substrátem P-glykoproteinu a BCRP. Lenvatinib prokazuje minimální nebo neprokazuje žádnou inhibiční aktivitu vůči transportní činnosti zprostředkované P-gp a BCRP. Podobně nebyla pozorována žádná indukce exprese P-gp mRNA. Lenvatinib není substrátem OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 nebo BSEP. V lidském jaterním cytosolu lenvatinib neinhiboval aktivitu aldehyd-oxidázy.

• U pacientů se medián hodnoty zdánlivého distribučního objemu (Vz/F) první dávky pohyboval

v rozmezí 50,5 l až 92 l a byl obecně konzistentní ve všech skupinách s dávkami od 3,2 mg do 32 mg. Analogický zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu (Vz/Fss) byl rovněž obecně konzistentní a pohyboval se od 43,2 l do 121 l.

Biotransformace Bylo prokázáno, že cytochrom P450 3A4 je in vitro převládající (> 80 %) izoformou podílející se na metabolismu lenvatinibu zprostředkovaném P450. Údaje in vivo však naznačují, že významný podíl celkové metabolizace lenvatinibu je zprostředkován jinou cestou než P-450. Z toho vyplývá, že induktory a inhibitory CYP3A4 in vivo měly minimální vliv na expozici lenvatinibu (viz bod 4.5).

• V lidských jaterních mikrosomech byla demethylovaná forma lenvatinibu (M2) identifikována jako hlavní metabolit. M2’ a M3’, hlavní metabolity v lidské stolici, vznikly za přispění aldehyd-oxidázy z M2, resp. z lenvatinibu.

Ve vzorcích plazmy odebraných do 24 hodin po podání tvořil lenvatinib 97 % radioaktivity

• v radiochromatogramech plazmy, zatímco metabolit M2 tvořil dalších 2,5 %. Podle AUC(0 –inf) tvořil lenvatinib 60 % celkové radioaktivity v plazmě a 64 % v krvi.

Údaje ze studie hmotnostní bilance / studie vylučování naznačují, že se lenvatinib u člověka v rozsáhlé míře metabolizuje. Hlavní metabolické cesty u člověka byly identifikovány jako oxidace aldehydoxidázou, demethylace cestou CYP3A4, konjugace s glutathionem s eliminací O-arylové skupiny (chlorfenylová složka) a kombinace těchto cest následované dalšími biotransformacemi (např. glukuronidace, hydrolýza glutathionové složky, degradace cysteinové složky a intramolekulární přeskupení cysteinylglycinových a cysteinových konjugátů s následnou dimerizací). Tyto in vivo metabolické cesty jsou v souladu s údaji získanými v in vitro studiích s využitím lidských biomateriálů.

In vitro studie transportérů Viz bod Distribuce. Eliminace Koncentrace v plazmě klesají biexponenciálně po dosažení Cmax. Průměrný terminální exponenciální poločas lenvatinibu činí přibližně 28 hodin. Po podání radioaktivně značeného lenvatinibu 6 pacientům se solidními nádory byly přibližně dvě třetiny radioaktivně značeného lenvatinibu eliminovány ve stolici a jedna čtvrtina v moči. Převládajícím analytem v exkrementech byl metabolit M3 (~ 17 % dávky), následovaný metabolitem M2’ (~ 11 % dávky) a metabolitem M2 (~ 4,4 % dávky). Linearita/nelinearita Závislost na dávce a akumulace

U pacientů se solidními nádory, kterým byla podána jednorázová dávka a opakované dávky lenvatinibu jednou denně, se expozice lenvatinibu (Cmax a AUC) zvýšila přímo úměrně k podané dávce

• v rozmezí 3,2 až 32 mg jednou denně.

Lenvatinib vykazuje minimální akumulaci v ustáleném stavu. V tomto rozmezí se medián indexu kumulace (Rac) pohyboval od 0,96 (20 mg) do 1,54 (6,4 mg).

Zvláštní populace Porucha funkce jater

Farmakokinetika lenvatinibu po jednorázové 10mg dávce byla hodnocena u 6 subjektů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre A, resp. Child-Pugh skóre B). 5mg dávka byla hodnocena u 6 subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C). Osm zdravých subjektů se shodnými demografickými parametry sloužilo jako kontrolní skupina a užívalo 10mg dávku. Medián poločasu byl srovnatelný u subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater, jakož i u pacientů s normální funkcí jater a pohyboval se v rozmezí od 26 hodin do 31 hodin. Procento dávky lenvatinibu vyloučeného močí bylo nízké ve všech kohortách (< 2,16 % ve všech léčených kohortách).

Expozice lenvatinibu, podle hodnot AUC(0-t) a AUC(0-inf) upravených dle dávky, byla 119 % normálu u pacientů s lehkou poruchou funkce jater, 107 % normálu u pacientů se středně těžkou poruchou a 180 % normálu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Bylo zjištěno, že vazba na plazmatické

• bílkoviny v plazmě subjektů s poruchou funkce jater byla podobná, jako u příslušných zdravých subjektů. Nebyla pozorována závislost na koncentraci. Doporučené dávkování viz bod 4.2

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika lenvatinibu po jednorázové 24mg dávce byla hodnocena u 6 subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin v porovnání s 8 zdravými subjekty se shodnými demografickými parametry. Subjekty s terminálním stadiem renálního onemocnění nebyly hodnoceny.

Expozice lenvatinibu podle hodnot AUC(0-inf) byla u subjektů s lehkou poruchou funkce ledvin 101 %, u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin 90 % a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin 122 %. Bylo zjištěno, že vazba na plazmatické bílkoviny v plazmě subjektů s poruchou funkce ledvin byla podobná, jako u příslušných zdravých subjektů. Nebyla pozorována závislost na koncentraci. Doporučené dávkování viz bod 4.2.

Věk, pohlaví, tělesná hmotnost, etnický původ

Podle farmakokinetické populační analýzy dat pacientů užívajících 24 mg lenvatinibu jednou denně neměl věk, pohlaví, tělesná hmotnost a etnický původ (japonská vs. ostatní, europoidní vs. ostatní) žádný významný vliv na clearance (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Na základě populační farmakokinetické analýzy pediatrických pacientů ve věku od 2 do 12 let, která zahrnovala údaje od 3 pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 3 let, 28 pediatrických pacientů ve věku od ≥ 3 to < 6 let a 89 pediatrických pacientů ve věku od 6 do ≤ 12 let let v rámci pediatrického programu lenvatinibu byla perorální clearance lenvatinibu (Cl/F) ovlivněna tělesnou hmotností, nikoliv věkem. Předpokládané úrovně expozice ve smyslu plochy pod křivkou v ustáleném stavu (AUCss) u pediatrických pacientů užívajících 14 mg/m2 byly srovnatelné s úrovněmi dospělých pacientů užívajících fixní dávku 24 mg. V těchto studiích nebyly žádné patrné rozdíly ve farmakokinetice léčivé látky lenvatinibu u dětí (2–12 let), dospívajících a mladých dospělých pacientů se studovanými typy nádorů; údaje od dětí jsou však relativně omezené na to, aby bylo možné vyvozovat definitivní závěry (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity po opakovaných dávkách (až do 39 týdnů) způsobil lenvatinib toxikologické změny v různých orgánech a tkáních ve vztahu k očekávanému farmakologickému účinku lenvatinibu včetně glomerulopatie, testikulární hypocelularity, atrezie ovariálních folikulů, gastrointestinálních změn, změn kostí, změn nadledvin (potkani a psi) a arteriálních (arteriální fibrinoidní nekróza, mediální degenerace nebo krvácení) lézí u potkanů, psů a opic rodu cynomolgus. U potkanů, psů a opic byly rovněž pozorovány zvýšené hladiny aminotransferáz spojené se známkami hepatotoxicity. U všech druhů zvířat byla na konci 4týdenního období rekonvalescence pozorována reverzibilita toxikologických změn.

Genotoxicita Lenvatinib nebyl genotoxický. U lenvatinibu nebyly provedeny studie kancerogenity. Reprodukční a vývojová toxicita Nebyly provedeny žádné specifické studie na zvířatech pro zjištění vlivu lenvatinibu na fertilitu. Ve studiích toxicity po opakovaných dávkách u zvířat byly ale pozorovány testikulární (hypocelularita semenotvorného epitelu) a ovariální změny (atrezie folikulů) při expozicích 11 až 15násobku (potkan) nebo 0,6 až 7násobku (opice) očekávané klinické expozice (podle AUC) při maximální tolerované dávce pro člověka. Tyto nálezy byly reverzibilní na konci 4týdenního období rekonvalescence.

Podání lenvatinibu v období organogeneze vedlo k embryoletalitě a teratogenitě u potkanů (externí a skeletální anomálie plodu) při expozicích pod klinickou expozicí (podle AUC) při maximální tolerované dávce pro člověka a u králíků (externí, viscerální nebo skeletální anomálie plodu) podle plochy povrchu těla; mg/m2 při maximální tolerované dávce pro člověka. Tyto nálezy naznačují, že lenvatinib má teratogenní potenciál, pravděpodobně související s farmakologickou antiangiogenní aktivitou lenvatinibu.

Lenvatinib a jeho metabolity se vylučují do mateřského mléka potkanů. Studie toxicity na juvenilních zvířatech Příčinou mortality byla dávku limitující toxicita u juvenilních potkanů, u nichž bylo dávkování zahájeno postnatálním dnem (PND) 7 nebo PND 21. Byla pozorována při expozicích, které byly 125, resp. 12krát nižší v porovnání s expozicí, při níž byla pozorována mortalita u dospělých potkanů, což naznačuje zvýšenou citlivost k toxicitě s klesajícím věkem. Proto lze mortalitu přisoudit komplikacím spojeným s primárními duodenálními lézemi s možným přispěním aditivních toxicit u nezralých

• cílových orgánů.

Toxicita lenvatinibu byla výraznější u mladších potkanů (dávkování zahájeno v PND 7) v porovnání s potkany, u nichž bylo dávkování zahájeno v PND 21 a mortalita a některé toxicity byly pozorovány

• dříve u juvenilních potkanů při dávce 10 mg/kg v porovnání s dospělými potkany, kterým byla podávána stejná úroveň dávky. U juvenilních potkanů byly rovněž pozorovány retardace růstu, sekundární opoždění fyzického vývoje a léze, které lze přisoudit farmakologickým účinkům (řezáky, femur [epifyzární růstová ploténka], ledviny, nadledviny a duodenum).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolky

Uhličitan vápenatý Mannitol Mikrokrystalická celulosa Hyprolosa Částečně substituovaná hyprolosa Mastek

Tobolka Hypromelosa Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) Barva na potisk Šelak Černý oxid železitý (E 172) Hydroxid draselný Propylenglykol

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti

• 4 roky.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním blistru, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Polyamid/Al/PVC/Al blistry obsahující 10 tobolek. Krabička obsahuje 30, 60 nebo 90 tvrdých tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Pečující osoby nesmí tobolky otevírat, aby se zabránilo jejich opakované expozici obsahu tobolky. Příprava a podání suspenze:

•  Suspenzi lze připravit pomocí vody, jablečné šťávy nebo mléka. V případě podání prostřednictvím výživové sondy je třeba suspenzi připravit ve vodě.

•  Vložte tobolku (tobolky) odpovídající předepsané dávce (až 5 tobolek) do malé nádobky (přibližně o objemu 20 ml (4 čajové lžičky)) nebo stříkačky (20 ml) pro perorální podání; tobolky nelámejte ani nedrťte.

•  Do nádobky nebo stříkačky pro perorální podání přidejte 3 ml tekutiny. Počkejte 10 minut, než se tobolky (vnější vrstva) rozpadnou, poté směs 3 minuty míchejte nebo protřepávejte, dokud se tobolky zcela nerozpadnou. o Pokud používáte stříkačku pro perorální podání, nasaďte na stříkačku uzávěr, vyjměte

píst a použijte druhou stříkačku nebo kalibrované kapátko, abyste přidali tekutinu do první stříkačky, poté před promícháním vraťte píst do stříkačky.

•  Podejte celý obsah nádobky nebo stříkačky pro perorální podání. Suspenzi lze podat z nádobky přímo do úst nebo ze stříkačky pro perorální podání přímo do úst nebo prostřednictvím výživové sondy.
•  Poté pomocí druhé stříkačky nebo kapátka přidejte další 2 ml tekutiny do nádobky nebo stříkačky pro perorální podání, nádobkou nebo stříkačkou zakružte nebo je protřepejte a podejte. Tento krok opakujte alespoň dvakrát a dokud nejsou žádná viditelná rezidua, aby bylo zajištěno, že byla užita veškerá medikace.

Poznámka: Kompatibilita byla potvrzena pro polypropylenové stříkačky a výživové sondy o průměru alespoň 5 French (sonda z polyvinylchloridu nebo polyuretanu), alespoň 6 French (silikonová sonda) a do průměru 16 French u sond z polyvinylchloridu, polyuretanu nebo silikonu.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Německo E-mail: [email protected]

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLAKisplyx 4 mg tvrdé tobolky

• EU/1/16/1128/001

• EU/1/16/1128/003

• EU/1/16/1128/004 Kisplyx 10 mg tvrdé tobolky

EU/1/16/1128/002

• EU/1/16/1128/005
• EU/1/16/1128/006

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. srpna 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 17. června 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU{MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Německo

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE  Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•  Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•  na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
•  při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Jedna tvrdá tobolka obsahuje lenvatinibum 4 mg (ve formě lenvatinibi mesilas).

30 tvrdých tobolek 60 tvrdých tobolek 90 tvrdých tobolek

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním blistru, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Německo

• EU/1/16/1128/001 (balení 30 tvrdých tobolek)

• EU/1/16/1128/003 (balení 60 tvrdých tobolek)

• EU/1/16/1128/004 (balení 90 tvrdých tobolek)

Lot

Kisplyx 4 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Eisai

EXP

Lot

Jedna tvrdá tobolka obsahuje lenvatinibum 10 mg (ve formě lenvatinibi mesilas).

30 tvrdých tobolek 60 tvrdých tobolek 90 tvrdých tobolek

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním blistru, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Německo

• EU/1/16/1128/002 (balení 30 tvrdých tobolek)

• EU/1/16/1128/005 (balení 60 tvrdých tobolek)

• EU/1/16/1128/006 (balení 90 tvrdých tobolek)

Lot

Kisplyx 10 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Eisai

EXP

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele Kisplyx 4 mg tvrdé tobolky Kisplyx 10 mg tvrdé tobolky lenvatinibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

•  Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
•  Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
•  Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
•  Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Kisplyx a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Kisplyx užívat
3. Jak se přípravek Kisplyx užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Kisplyx uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Kisplyx a k čemu se používá

Co je přípravek Kisplyx Kisplyx je léčivý přípravek obsahující léčivou látku lenvatinib. Používá se v kombinaci s pembrolizumabem v první linii u dospělých pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním ledvin (pokročilým stadiem karcinomu ledvin). Používá se také v kombinaci s everolimem k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním ledvin, kde jiná léčba (tzv. „léčba cílená na VEGF“) nepomohla onemocnění zastavit.

Jak přípravek Kisplyx působí Přípravek Kisplyx blokuje působení bílkovin, které se označují jako receptorové tyrozinkinázy (RTK). Ty se účastní vývoje nových krevních cév, které dodávají kyslík a živiny do buněk a pomáhají jim růst. Tyto bílkoviny mohou být přítomné ve velkém množství v nádorových buňkách a zablokováním jejich působení může přípravek Kisplyx zpomalit rychlost dělení nádorových buněk a rychlost růstu nádoru a může pomoci zastavit zásobování nádorových buněk krví, kterou tyto buňky potřebují.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Kisplyx užívat

Neužívejte přípravek Kisplyx:

•  jestliže jste alergický(á) na lenvatinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6);
•  jestliže kojíte (viz níže uvedený bod Antikoncepce, těhotenství a kojení).

Upozornění a opatření Před užitím přípravku Kisplyx se poraďte se svým lékařem, jestliže:

•  máte vysoký krevní tlak;

•  jste žena v plodném věku (viz bod Antikoncepce, těhotenství a kojení uvedený níže);

•  jste měl(a) v minulosti srdeční potíže nebo cévní mozkovou příhodu;

•  máte problémy s játry nebo ledvinami;

•  jste v nedávné době prodělal(a) operaci nebo léčbu ozařováním;

•  musíte podstoupit chirurgický zákrok. Lékař může zvážit ukončení léčby přípravkem Kisplyx, jestliže budete podstupovat velký chirurgický zákrok, neboť přípravek Kisplyx může ovlivnit hojení ran. Léčbu přípravkem Kisplyx je možné znovu zahájit, jakmile se rána dostatečně zhojí;

•  je vám více než 75 let;

•  patříte do jiné než bílé nebo asijské etnické skupiny;

•  vážíte méně než 60 kg;

•  jste měl(a) v minulosti abnormální kanálky (známé jako píštěle) spojující různé orgány v těle nebo orgán a kůži;

•  máte nebo jste měl(a) aneurysma (výduť, rozšíření a oslabení stěny cévy) nebo natržení stěny cévy.

•  máte nebo jste měl(a) bolest v ústech, zubů nebo čelisti, otok nebo vředy v ústech, necitlivost nebo pocit těžkosti v čelisti nebo ztrátu zubů. Může Vám být doporučeno, abyste šel(a) na zubní kontrolu, než začnete užívat přípravek LENVIMA, protože u pacientů léčených přípravkem LENVIMA bylo hlášeno poškození kosti v čelisti (osteonekróza). Pokud musíte podstoupit invazivní zubní ošetření nebo operaci zubu, řekněte svému zubnímu lékaři, že jste léčen(a) přípravkem LENVIMA, zejména pokud současně dostáváte nebo jste dostával(a) injekce bisfosfonátů (k léčbě nebo prevenci poruch kostí).

•  užíváte nebo jste užíval(a) některé léky používané k léčbě osteoporózy (antiresorpční léky) nebo léky proti rakovině, které mění tvorbu krevních cév (tzv. inhibitory angiogeneze), protože se může zvýšit riziko poškození kostí v čelisti.

Před užitím přípravku Kisplyx Vám lékař může provést některá vyšetření krve, např. zkontrolovat krevní tlak a funkci jater nebo ledvin, aby viděl, zda máte nízkou hladinu soli nebo vysokou hladinu hormonu štítné žlázy v krvi. Lékař s Vámi výsledky vyšetření probere a rozhodne, zda Vám může být podáván přípravek Kisplyx. Můžete potřebovat další léčbu jinými léky, užívat nižší dávku přípravku Kisplyx nebo dostávat speciální péči v důsledku zvýšeného rizika nežádoucích účinků.

Pokud si nejste něčím jistý(á), informujte svého lékaře před užitím přípravku Kisplyx. Stavy, kterým musíte věnovat pozornost Během léčby Vašeho nádorového onemocnění se mohou do krve dostávat látky z rozpadu nádorových buněk, což může vést ke komplikacím souhrnně označovaným jako syndrom nádorového rozpadu (anglická zkratka je TLS). V ledvinách tak může dojít ke změnám, což může být život ohrožující. Lékař Vás bude sledovat a může Vám poskytnout léčbu, aby toto riziko snížil. Pokud se u Vás objeví známky TLS, neprodleně informujte svého lékaře (viz bod 4: Možné nežádoucí účinky). Děti a dospívající Přípravek Kisplyx se v současné době nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím mladším 18 let. Další léčivé přípravky a přípravek Kisplyx Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, včetně rostlinných přípravků a volně prodejných léčivých přípravků. Antikoncepce, těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

•  Používejte po dobu léčby tímto přípravkem a nejméně jeden měsíc po jejím ukončení vysoce účinnou antikoncepci.

•  Neužívejte přípravek Kisplyx, pokud v době léčby plánujete otěhotnět. Mohlo by dojít k závažnému ohrožení Vašeho dítěte.

•  Jestliže otěhotníte v průběhu léčby přípravkem Kisplyx, ihned to sdělte svému lékaři. Lékař Vám pomůže rozhodnout, zda máte v léčbě pokračovat.

•  Během užívání přípravku Kisplyx nekojte. Mohlo by dojít k závažnému ohrožení Vašeho kojeného dítěte, protože přípravek přechází do mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Kisplyx může způsobovat nežádoucí účinky, které mohou ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Neřiďte ani neobsluhujte stroje, pokud pociťujete závratě nebo únavu.

3. Jak se přípravek Kisplyx užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Kolik přípravku se užívá

•  Doporučená denní dávka přípravku Kisplyx je 20 mg jednou denně (dvě 10mg tobolky) v kombinaci s pembrolizumabem v dávce buď 200 mg každé 3 týdny, nebo 400 mg každých 6 týdnů podávaném ve formě infuze do žíly po dobu 30 minut.

•  Doporučená denní dávka přípravku Kisplyx je 18 mg jednou denně (jedna 10mg tobolka a dvě 4mg tobolky) v kombinaci s jednou 5mg tabletou everolimu jednou denně.

•  Máte-li závažné potíže s játry nebo ledvinami, je doporučená denní dávka přípravku Kisplyx 10 mg jednou denně (jedna 10mg tobolka) v kombinaci s jednou 5mg tabletou everolimu jednou denně. Pokud užíváte lenvatinib v kombinaci s pembrolizumabem, lékař nebo lékárník zkontroluje, jaké množství pembrolizumabu byste měl(a) užívat.

•  Pokud zaznamenáte nežádoucí účinky, může Vám lékař dávku snížit. Užívání tohoto přípravku

•  Tobolky lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

•  Tobolky neotvírejte, abyste se vyhnul kontaktu s obsahem tobolky.

•  Tobolky polykejte celé a zapijte vodou. Pokud nemůžete tobolky spolknout celé, je možné připravit tekutou směs pomocí vody, jablečné šťávy nebo mléka. Tekutou směs je možné podat ústy nebo prostřednictvím výživové sondy. V případě podání prostřednictvím výživové sondy je třeba tekutou směs připravit s použitím vody. Pokud není tekutá směs užita v době přípravy, lze ji uchovávat v zakryté nádobce a musí se uchovávat v chladničce při teplotě 2 °C až 8 °C nejdéle po dobu 24 hodin. Po vyjmutí z chladničky tekutou směs protřepávejte 30 sekund. Pokud není tekutá směs užita do 24 hodin od přípravy, je třeba ji zlikvidovat. Příprava a podání tekuté směsi:

• o Vložte celou tobolku (tobolky) odpovídající předepsané dávce (až 5 tobolek) do malé nádobky (přibližně o objemu 20 ml (4 čajové lžičky)) nebo stříkačky pro perorální podání (20 ml); tobolky nelámejte ani nedrťte.

• o Do nádobky nebo stříkačky pro perorální podání přidejte 3 ml tekutiny. Počkejte 10 minut, než se tobolky (vnější vrstva) rozpustí, poté směs 3 minuty míchejte nebo protřepávejte, dokud se tobolky zcela nerozpustí.

 Pokud tekutou směs připravujete v stříkačce pro perorální podání, nasaďte na stříkačku uzávěr, vyjměte píst a použijte druhou stříkačku nebo kalibrované kapátko, abyste přidal tekutinu do první stříkačky, poté před promícháním vraťte píst do stříkačky.

• o Vypijte tekutou směs z nádobky nebo použijte stříkačku pro perorální podání k podání tekutiny přímo do úst nebo prostřednictvím výživové sondy.

• o Pomocí druhé stříkačky nebo kapátka přidejte další 2 ml tekutiny do nádobky nebo stříkačky pro perorální podání, nádobkou nebo stříkačkou zakružte nebo je protřepejte a tekutou směs užijte. Tento krok opakujte alespoň dvakrát a dokud nejsou viditelné žádné známky směsi, abyste se ujistil, že byl užit celý přípravek.

•  Užívejte tobolky každý den přibližně ve stejnou denní dobu.

Jak dlouho se přípravek Kisplyx užívá Obvykle budete tento přípravek užívat do té doby, dokud pro Vás bude léčba přínosná.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Kisplyx, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více přípravku Kisplyx, než jste měl(a), sdělte to ihned svému lékaři nebo lékárníkovi. Vezměte si s sebou balení tohoto léku. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Kisplyx Nezdvojnásobujte následující dávku (neužívejte dvě dávky najednou), abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Co máte dělat, jestliže jste zapomněl(a) užít svou dávku, závisí na tom, za jak dlouho máte užít další dávku.

•  Jestliže máte další dávku užít za 12 nebo více hodin, užijte vynechanou dávku ihned, jak si vzpomenete. Pak pokračujte další dávkou v obvyklou dobu podání.
•  Jestliže máte další dávku užít za méně než 12 hodin, vynechanou dávku neužívejte. Pak pokračujte další dávkou v obvyklou dobu.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Při užívání tohoto přípravku se mohou vyskytnout níže uvedené nežádoucí účinky.

Ihned informujte svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z následujících nežádoucích účinků – můžete potřebovat okamžitou lékařskou péči:

•  pocit snížené citlivosti nebo slabosti na jedné straně těla, těžká bolest hlavy, záchvat křečí, zmatenost, potíže s mluvením, změny vidění nebo pocit závrati – to mohou být známky cévní mozkové příhody, krvácení do mozku nebo vlivu závažného zvýšení krevního tlaku na mozek;
•  bolest nebo tlak na hrudi, bolest paží, zad, krku nebo čelisti, dušnost, rychlá nebo nepravidelná srdeční frekvence, kašel, modré zbarvení rtů nebo prstů na rukou, pocit silné únavy – to mohou být známky srdečních potíží, krevní sraženiny v plicích nebo unikání vzduchu z plic do hrudníku, takže plíce se nemohou rozepnout;
•  silná bolest v břiše – důvodem může být proděravění střevní stěny nebo píštěl (otvor ve střevech, který je trubicovým vývodem propojen s další částí těla nebo kůží);
•  černá, dehtovitá nebo krvavá stolice nebo vykašlávání krve – to mohou být známky vnitřního krvácení v těle;
•  průjem, pocit na zvracení nebo zvracení – to jsou velmi časté nežádoucí účinky, které mohou být závažné, pokud v jejich důsledku dojde k dehydrataci (nedostatku vody v organismu) a následnému selhání ledvin. Lékař Vám může poskytnout léky, které tyto nežádoucí účinky omezují.
•  bolest v ústech, zubů nebo čelisti, otok nebo vředy v ústech, necitlivost nebo pocit tíhy v čelisti nebo ztrátu zubů – mohou to být příznaky poškození kosti v čelisti (osteonekróza).
•  pocit na zvracení, dušnost, nepravidelný srdeční tep, svalové křeče, epileptické záchvaty, zakalení moči a únava. Tyto příznaky mohou být komplikacemi způsobenými produkty rozpadu odumírajících nádorových buněk, které jsou známé jako syndrom nádorového rozpadu (TLS).

Ihned informujte svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků.

Když je tento lék podáván samostatně, mohou se vyskytnout následující nežádoucí účinky: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 osobu z 10)

•  nízké hladiny krevních destiček v krvi, což může vést k tvorbě modřin a obtížnému hojení ran

•  snížené množství bílých krvinek

•  nedostatečná činnost štítné žlázy (únava, zvýšení tělesné hmotnosti, zácpa, pocit chladu, suchá kůže) a změny výsledků krevních testů hormonu štítné žlázy (vysoké)

•  změny výsledků krevních testů hladiny draslíku (nízké) a vápníku (nízké)

•  změny výsledků krevních testů hladiny hořčíku (nízké) a cholesterolu (vysoké)

•  ztráta chuti k jídlu nebo snížení tělesné hmotnosti

•  obtíže se spánkem

•  pocit závrati

•  bolest hlavy

•  krvácení (nejčastěji krvácení z nosu, ale také další typy krvácení, např. krev v moči, podlitiny, krvácení z dásní nebo ze stěny střeva)

•  vysoký nebo nízký krevní tlak

•  chraptivý hlas

•  nevolnost (pocit na zvracení) nebo zvracení, zácpa, průjem, bolest břicha, porucha trávení

•  suchá, bolestivá nebo zanícená ústa, pocit zvláštní chuti v ústech

•  zvýšení hladin lipázy a amylázy (enzymů zapojených do trávení),

•  změny výsledků krevních testů funkce jater

•  zarudnutí, bolest a otok kůže na rukou a nohou (palmoplantární erytrodysestezie)

•  vyrážka

•  vypadávání vlasů

•  bolest zad

•  bolest kloubů nebo svalů

•  změny výsledků testů hladiny bílkovin v moči (vysoká) a močové infekce (častější močení a bolestivé močení)

•  změny výsledků krevních testů funkce ledvin a selhání ledvin

•  pocit silné únavy nebo slabosti

•  otok nohou Časté (mohou postihnout až 1 osobu z 10)

•  ztráta tělesných tekutin (dehydratace)

•  známky cévní mozkové příhody, včetně pocitu snížené citlivosti nebo slabosti na jedné straně těla, těžká bolest hlavy, záchvat křečí, zmatenost, potíže s mluvením, změny vidění nebo pocit závrati

•  bušení srdce

•  srdeční potíže nebo krevní sraženiny v plicích (obtížné dýchání, bolest na hrudi) nebo v jiných orgánech, což může zahrnovat bolest nebo tlak na hrudi, bolest paží, zad, krku nebo čelisti, dušnost, rychlou nebo nepravidelnou srdeční frekvenci, kašel, modré zbarvení rtů nebo prstů na rukou, pocit silné únavy

•  řitní píštěl (kanálek, který se vytvoří mezi řitním otvorem a okolní kůží)

•  pocit nadýmání nebo plynatost

•  selhání jater

•  mátožnost, zmatenost, špatné soustředění, ztráta vědomí, což mohou být známky selhání jater

•  zánět žlučníku

•  suchá kůže, ztluštění a svědění kůže

•  pocit nemoci

•  proděravění (perforace) žaludku nebo střev Méně časté (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)

•  bolestivá infekce nebo podráždění v okolí konečníku

•  závažná bolest v levé horní části břicha, která může být spojená s horečkou, zimnicí, pocitem na zvracení a zvracením (infarkt sleziny)

•  malá cévní mozková příhoda

•  velmi obtížné dýchání a bolest na prsou způsobené unikáním vzduchu z plic do hrudníku, takže se plíce nemohou rozepnout

•  zánět slinivky

•  zánět tlustého střeva (kolitida)

•  poškození jater

•  poškození kosti v čelisti (osteonekróza)

•  problémy s hojením ran

•  snížená sekrece hormonů tvořených nadledvinami Vzácné (mohou postihnout až 1 osobu z 1 000)

•  Syndrom nádorového rozpadu (TLS)

Není známo (následující nežádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení přípravku Kisplyx na trh, ale frekvence jejich výskytu není známa)

•  rozšíření a oslabení stěny cévy nebo natržení stěny cévy (aneurysmata a arteriální disekce)
•  další typy píštělí (abnormální spojení mezi různými orgány v těle nebo mezi kůží a tkání ležící pod ní, např. jícnem nebo průdušnicí). Příznaky se odvíjí od toho, na jakém místě se píštěl nachází. Informujte svého lékaře, pokud pocítíte jakékoliv nové nebo neobvyklé příznaky, např. kašel při polykání.

Když je tento lék podáván v kombinaci s everolimem, mohou se vyskytnout následující nežádoucí účinky:

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 osobu z 10)

•  nízké hladiny krevních destiček v krvi, což může vést k tvorbě modřin a obtížnému hojení ran

•  snížené množství bílých krvinek

•  nedostatečná činnost štítné žlázy (únava, zvýšení tělesné hmotnosti, zácpa, pocit chladu, suchá kůže) a změny výsledků krevních testů hormonu štítné žlázy (vysoké)

•  změny výsledků krevních testů hladiny draslíku (nízké) a vápníku (nízké)

•  změny výsledků krevních testů hladiny hořčíku (nízké) a cholesterolu (vysoké)

•  ztráta chuti k jídlu nebo snížení tělesné hmotnosti

•  obtíže se spánkem

•  bolest hlavy

•  krvácení (nejčastěji krvácení z nosu, ale také další typy krvácení, např. krev v moči, podlitiny, krvácení z dásní nebo ze stěny střeva)

•  vysoký krevní tlak

•  chraptivý hlas

•  nevolnost (pocit na zvracení) nebo zvracení, zácpa, průjem, bolest břicha, porucha trávení

•  suchá nebo zanícená ústa, pocit zvláštní chuti v ústech

•  zvýšení hladin lipázy a amylázy (enzymů zapojených do trávení),

•  změny výsledků krevních testů funkce jater

•  zarudnutí, bolest a otok kůže na rukou a nohou (palmoplantární erytrodysestezie)

•  vyrážka

•  bolest zad

•  bolest kloubů nebo svalů

•  změny výsledků testů hladiny bílkovin v moči (vysoká)

•  změny výsledků krevních testů funkce ledvin a selhání ledvin

•  pocit silné únavy nebo slabosti

•  otok nohou Časté (mohou postihnout až 1 osobu z 10)

•  močové infekce (častější močení a bolestivé močení)

•  ztráta tělesných tekutin (dehydratace)

•  pocit závrati

•  bušení srdce

•  srdeční potíže nebo krevní sraženiny v plicích (obtížné dýchání, bolest na hrudi) nebo v jiných orgánech, což může zahrnovat bolest nebo tlak na hrudi, bolest paží, zad, krku nebo čelisti, dušnost, rychlou nebo nepravidelnou srdeční frekvenci, kašel, modré zbarvení rtů nebo prstů na rukou, pocit silné únavy

•  nízký krevní tlak

•  velmi obtížné dýchání a bolest na prsou způsobené unikáním vzduchu z plic do hrudníku, takže se plíce nemohou rozepnout

•  sucho v ústech

•  pocit nadýmání nebo plynatost

•  zánět žlučníku

•  vypadávání vlasů

•  pocit nemoci

•  proděravění (perforace) žaludku nebo střev Méně časté (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)

•  bolestivá infekce nebo podráždění v okolí konečníku

•  známky cévní mozkové příhody, včetně pocitu snížené citlivosti nebo slabosti na jedné straně těla, těžká bolest hlavy, záchvat křečí, zmatenost, potíže s mluvením, změny vidění nebo pocit závrati

•  malá cévní mozková příhoda

•  zánět slinivky

•  řitní píštěl (kanálek, který se vytvoří mezi řitním otvorem a okolní kůží)

•  zánět tlustého střeva (kolitida)

•  selhání jater nebo známky poškození jater, včetně zežloutnutí kůže nebo zežloutnutí očního bělma (žloutenka) nebo mátožnost, zmatenost, špatné soustředění

•  poškození kosti v čelisti (osteonekróza)

•  suchá kůže, ztluštění a svědění kůže

•  problémy s hojením ran

•  další typy píštělí (abnormální spojení mezi různými orgány v těle nebo mezi kůží a tkání ležící pod ní, např. jícnem nebo průdušnicí). Příznaky se odvíjí od toho, na jakém místě se píštěl nachází. Informujte svého lékaře, pokud pocítíte jakékoliv nové nebo neobvyklé příznaky, např. kašel při polykání.

•  snížená sekrece hormonů tvořených nadledvinami Vzácné (mohou postihnout až 1 osobu z 1 000)

•  Syndrom nádorového rozpadu (TLS)

Není známo (následující nežádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení přípravku Kisplyx na trh, ale frekvence jejich výskytu není známa)

•  rozšíření a oslabení stěny cévy nebo natržení stěny cévy (aneurysmata a arteriální disekce)

Když je tento lék podáván v kombinaci s pembrolizumabem, mohou se vyskytnout následující nežádoucí účinky:

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 osobu z 10)

•  nízké hladiny krevních destiček v krvi, což může vést k tvorbě modřin a obtížnému hojení ran

•  snížené množství bílých krvinek

•  nedostatečná činnost štítné žlázy (únava, zvýšení tělesné hmotnosti, zácpa, pocit chladu, suchá kůže) a změny výsledků krevních testů hormonu štítné žlázy (vysoké)

•  změny výsledků krevních testů hladiny draslíku (nízké) a vápníku (nízké)

•  změny výsledků krevních testů hladiny hořčíku (nízké) a cholesterolu (vysoké)

•  ztráta chuti k jídlu nebo snížení tělesné hmotnosti

•  obtíže se spánkem

•  pocit závrati

•  bolest hlavy

•  krvácení (nejčastěji krvácení z nosu, ale také další typy krvácení, např. krev v moči, podlitiny, krvácení z dásní nebo ze stěny střeva)

•  vysoký krevní tlak

•  chraptivý hlas

•  nevolnost (pocit na zvracení) nebo zvracení, zácpa, průjem, bolest břicha, porucha trávení

•  suchá, bolestivá nebo zanícená ústa, pocit zvláštní chuti v ústech

•  zvýšení hladin lipázy a amylázy (enzymů zapojených do trávení),

•  změny výsledků krevních testů funkce jater

•  zarudnutí, bolest a otok kůže na rukou a nohou (palmoplantární erytrodysestezie)

•  vyrážka

•  bolest zad

•  bolest kloubů nebo svalů

•  změny výsledků testů hladiny bílkovin v moči (vysoká)

•  změny výsledků krevních testů funkce ledvin a selhání ledvin

•  pocit silné únavy nebo slabosti

•  otok nohou Časté (mohou postihnout až 1 osobu z 10)

•  močové infekce (častější močení a bolestivé močení)

•  ztráta tělesných tekutin (dehydratace)

•  bušení srdce

•  srdeční potíže nebo krevní sraženiny v plicích (obtížné dýchání, bolest na hrudi) nebo v jiných orgánech, což může zahrnovat bolest nebo tlak na hrudi, bolest paží, zad, krku nebo čelisti, dušnost, rychlou nebo nepravidelnou srdeční frekvenci, kašel, modré zbarvení rtů nebo prstů na rukou, pocit silné únavy

•  nízký krevní tlak

•  zánět slinivky

•  zánět tlustého střeva (kolitida)

•  pocit nadýmání nebo plynatost

•  zánět žlučníku

•  suchá kůže, ztluštění a svědění kůže

•  vypadávání vlasů

•  pocit nemoci

•  snížená sekrece hormonů tvořených nadledvinami

•  proděravění (perforace) žaludku nebo střev Méně časté (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)

•  bolestivá infekce nebo podráždění v okolí konečníku

•  známky cévní mozkové příhody, včetně pocitu snížené citlivosti nebo slabosti na jedné straně těla, těžká bolest hlavy, záchvat křečí, zmatenost, potíže s mluvením, změny vidění nebo pocit závrati

•  malá cévní mozková příhoda

•  velmi obtížné dýchání a bolest na prsou způsobené unikáním vzduchu z plic do hrudníku, takže se plíce nemohou rozepnout

•  řitní píštěl (kanálek, který se vytvoří mezi řitním otvorem a okolní kůží)

•  selhání jater nebo známky poškození jater, včetně zežloutnutí kůže nebo zežloutnutí očního bělma (žloutenka) nebo mátožnost, zmatenost, špatné soustředění

•  problémy s hojením ran

•  další typy píštělí (abnormální spojení mezi různými orgány v těle nebo mezi kůží a tkání ležící pod ní, např. jícnem nebo průdušnicí). Příznaky se odvíjí od toho, na jakém místě se píštěl nachází. Informujte svého lékaře, pokud pocítíte jakékoliv nové nebo neobvyklé příznaky, např. kašel při polykání. Vzácné (mohou postihnout až 1 osobu z 1 000)

•  Syndrom nádorového rozpadu (TLS)

Není známo (následující nežádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení přípravku Kisplyx na trh, ale frekvence jejich výskytu není známa)

•  rozšíření a oslabení stěny cévy nebo natržení stěny cévy (aneurysmata a arteriální disekce)

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Kisplyx uchovávat

•  Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
•  Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
•  Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním blistru, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
•  Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Kisplyx obsahuje

•  Léčivou látkou je lenvatinibum.  Kisplyx 4 mg tvrdé tobolky: jedna tvrdá tobolka obsahuje lenvatinibum 4 mg (ve formě

lenvatinibi mesilas).  Kisplyx 10 mg tvrdé tobolky: jedna tvrdá tobolka obsahuje lenvatinibum 10 mg (ve formě lenvatinibi mesilas).

•  Dalšími složkami jsou uhličitan vápenatý, mannitol, mikrokrystalická celulosa, hyprolosa, částečně substituovaná hyprolosa, mastek. Tobolka obsahuje hypromelosu, oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172). Inkoust na potisk obsahuje šelak, černý oxid železitý (E 172), hydroxid draselný, propylenglykol.

Jak přípravek Kisplyx vypadá a co obsahuje toto balení

•  Kisplyx 4 mg tvrdá tobolka: žlutočervené tělo a žlutočervené víčko, přibližná délka je 14,3 mm, černým inkoustem je vytištěný symbol „Є“ na víčku a „LENV 4 mg“ na těle.
•  Kisplyx 10 mg tvrdá tobolka: žluté tělo a žlutočervené víčko, přibližná délka je 14,3 mm, černým inkoustem je vytištěný symbol „Є“ na víčku a „LENV 10 mg“ na těle.
•  Tobolky jsou baleny v blistrech s protlačovací hliníkovou fólií v krabičkách obsahujících 30, 60 nebo 90 tvrdých tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Německo E-mail: [email protected]

Výrobce Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Eisai SA/NV Tél/Tel: +32 (0) 800 158 58

България Ewopharma AG Teл.: + 359 2 962 12 00

Česká republika Eisai GesmbH organizačni složka Tel.: + 420 242 485 839

Danmark Eisai AB Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600 (Sverige)

Deutschland Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50

Eesti Ewopharma AG Eesti filiaal Tel: + 372 6015540

Ελλάδα Arriani Pharmaceutical S.A. Τηλ: + 30 210 668 3000

España

Eisai Farmacéutica, S.A. Tel: + (34) 91 455 94 55

France Eisai SAS Tél: + (33) 1 47 67 00 05

Hrvatska Ewopharma d.o.o Tel: + 385 (0) 1 6646 563

Ireland Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 (Germany)

Ísland Eisai AB Sími: + 46 (0) 8 501 01 600 (Svíþjóð)

Lietuva Ewopharma AG atstovybė Tel: + 370 5 2430444

Luxembourg/Luxemburg Eisai SA/NV Tél/Tel: +32 (0) 800 158 58 (Belgique/Belgien)

Magyarország Ewopharma Hungary Ltd. Tel.: + 36 1 200 46 50

Malta Cherubino LTD Tel.: + 356 21343270

Nederland Eisai B.V. Tel: + 31 (0) 900 575 3340

Norge Eisai AB Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600 (Sverige)

Österreich Eisai GesmbH Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0

Polska Ewopharma AG Sp. z o.o Tel: + 48 (22) 620 11 71

Portugal Eisai Farmacêutica, Unipessoal Lda Tel: + 351 214 875 540

România Ewopharma AG Tel: + 40 21 260 13 44

Slovenija Ewopharma d.o.o. Tel: + 386 590 848 40

Slovenská republika Eisai GesmbH organizační složka Tel.: +420 242 485 839 (Česká republika)

Italia Eisai S.r.l. Tel: + 39 02 5181401

Κύπρος Arriani Pharmaceuticals S.A. Τηλ: + 30 210 668 3000 (Ελλάδα)

Latvija Ewopharma AG Pārstāvniecība Tel: + 371 67450497

Suomi/Finland Eisai AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600 (Ruotsi/Sverige)

Sverige Eisai AB Tel: + 46 (0) 8 501 01 600

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com