Načítání…
Načítání…
NÁZEV PŘÍPRAVKU Kivexa 600 mg/300 mg potahované tablety
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje abacavirum 600 mg (jako abacaviri sulfas) a lamivudinum 300 mg. Pomocná látka se známým účinkem: Jedna 600mg/300mg tableta obsahuje 1,7 mg oranžové žluti (E110) a 2,31 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta).
Oranžové, potahované tablety, upravené do tvaru tobolek, s vyrytým označením GS FC2 na jedné straně.
Kivexa je indikovaná v kombinaci s jinými antiretrovirotiky k terapii infekce vyvolané virem lidské imunodeficience (HIV) u dospělých, dospívajících a dětí s tělesnou hmotností alespoň 25 kg (viz body 4.4 a 5.1).
Dospělí, dospívající a děti s tělesnou hmotností alespoň 25 kg Doporučené dávkování přípravku Kivexa je jedna tableta denně.
Děti s tělesnou hmotností nižší než 25 kg Kivexa nemá být podávána dětem s tělesnou hmotností nižší než 25 kg, vzhledem k tomu, že jde o tabletu s fixní dávkou, kterou nelze snížit.
Kivexa je tabletou s fixní dávkou a nemá být předepsána pacientům, kteří vyžadují úpravu dávkování. Je-li indikováno přerušení terapie jednou z léčivých látek nebo je-li zapotřebí snížit dávku, jsou k dispozici samostatné přípravky obsahující abakavir nebo lamivudin. Lékař se pak má řídit podle jednotlivých souhrnů údajů o těchto přípravcích.
Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti
Porucha funkce ledvin Podávání přípravku Kivexa pacientům s clearance kreatininu < 30 ml/min se nedoporučuje (viz bod 5.2). U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. Expozice lamivudinu se však významně zvyšuje u pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater Abakavir je primárně metabolizován játry. O podávání pacientům se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater nejsou dostupné žádné klinické údaje, proto se u těchto pacientů nedoporučuje abakavir podávat, s výjimkou stavů, kde je jeho podání považováno za nezbytné. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater jater (Child-Pugh skóre 5-6) je nutné pečlivé sledování včetně monitorování plazmatické hladiny abakaviru, je-li proveditelné (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Kivexa u dětí s tělesnou hmotností nižší než 25 kg nebyly dosud stanoveny.
Dosud dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale pro dávkování nelze učinit žádné doporučení.
Způsob podání Perorální podání Přípravek Kivexa lze užívat jak nalačno, tak s jídlem.
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Viz body 4.4 a 4.8.
V tomto bodu jsou zahrnuta zvláštní upozornění a bezpečnostní opatření týkající se abakaviru a lamivudinu. K přípravku Kivexa se nevztahují jiná doplňková bezpečnostní opatření ani zvláštní upozornění.
| Hypersenzitivní reakce (viz též bod 4.8)<br><br>Abakavir je spojen s rizikem hypersenzitivních reakcí (HSR) (viz bod 4.8) charakterizovaných horečkou a/nebo vyrážkou s dalšími příznaky ukazujícími na multiorgánové postižení. Některé HSR pozorované u abakaviru byly život ohrožující a ve vzácných případech fatální, pokud nebyly náležitě léčeny.<br><br>Riziko HSR způsobených abakavirem se vyskytuje zejména u pacientů, kteří mají pozitivní test na alelu HLA-B5701. Nicméně u pacientů, kteří tuto alelu nemají, byly HSR na abakavir hlášeny, avšak s nižší frekvencí.<br><br>Proto je nutno dodržet následující:<br><br>• Před zahájením léčby je nutno vždy dokumentovat stav HLA-B5701. |
|---|
| • Léčba přípravkem Kivexa se nikdy nesmí zahájit u pacientů s pozitivním stavem HLA-B5701 ani u pacientů s negativním stavem HLA-B5701, u nichž bylo podezření na HSR způsobené abakavirem při předchozím léčebném režimu obsahujícím abakavir (např. Ziagen, Trizivir, Triumeq).<br>• Léčbu přípravkem Kivexa je nutno okamžitě ukončit i v nepřítomnosti alely HLA-B*5701, je-li podezření na HSR. Odložení ukončení léčby přípravkem Kivexa po nástupu hypersenzitivity může vést k život ohrožující reakci.<br>• Po ukončení léčby přípravkem Kivexa z důvodu podezření na HSR se již nikdy nesmí znovu podat Kivexa ani jiný léčivý přípravek obsahující abakavir (např. Ziagen, Trizivir, Triumeq).<br>• Nové zahájení podávání přípravků obsahujících abakavir po podezření na HSR způsobené abakavirem může vést k okamžitému návratu příznaků během hodin. Tento nový nástup je většinou mnohem závažnější než původní příznaky a může zahrnovat život ohrožující hypotenzi a úmrtí.<br>• Aby se zabránilo novému zahájení léčby abakavirem, je nutno poučit pacienty, u nichž se objevilo podezření na HSR, aby zlikvidovali všechny zbývající tablety přípravku Kivexa.<br><br><br>• Klinický popis HSR způsobených abakavirem<br><br>HSR na abakavir byly dobře charakterizovány během klinických studií i postmarketingového používání. Příznaky se obvykle objevují během prvních šesti týdnů (medián doby do nástupu je 11 dní) po zahájení léčby abakavirem, tyto reakce se však mohou objevit kdykoli během léčby.<br><br>Téměř všechny HSR na abakavir zahrnují horečku a/nebo vyrážku. Další známky a příznaky, které byly pozorovány jako součást HSR, jsou detailně popsány v bodu 4.8 (Popis vybraných nežádoucích účinků), včetně respiračních a gastrointestinálních příznaků. Důležité je, že tyto příznaky mohou vést k chybné diagnóze, kdy HSR může být mylně pokládána za respirační onemocnění (pneumonii, bronchitidu, faryngitidu) nebo gastroenteritidu.<br><br>Tyto příznaky spojené s HSR se při pokračující léčbě zhoršují a mohou být život ohrožující. Po zastavení podávání abakaviru tyto příznaky obvykle ustoupí.<br><br>- Vzácně se u pacientů, kteří přerušili léčbu kvůli jiným příznakům než HSR, po novém zahájení léčby abakavirem během hodin také vyskytly život ohrožující reakce (viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků). Nové zahájení léčby abakavirem u těchto pacientů musí být provedeno v prostředí, kde je okamžitě dostupná lékařská péče. |
|---|
Tělesná hmotnost a metabolické parametry V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby. Pankreatitida Byl hlášen výskyt pankreatitidy, avšak příčinný vztah s léčbou lamivudinem a abakavirem je nejistý. Riziko virologického selhání
U pacientů s významnou poruchou funkce jater nebyly bezpečnost a účinnost přípravku Kivexa zkoumány. Kivexa se nedoporučuje u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 5.2).
Pacienti s již dříve existující poruchou funkce jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají v průběhu kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch jaterních funkcí, a mají proto být pravidelně sledováni podle standardních požadavků. Je-li u těchto pacientů prokázáno zhoršování jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo ukončení léčby.
Pacienti současně infikovaní chronickou hepatitidou B nebo C Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C léčení kombinovanými antiretrovirotiky mají zvýšené riziko výskytu těžkých a potenciálně smrtících jaterních nežádoucích účinků. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C prostudujte rovněž příslušné souhrny údajů o přípravcích.
Je-li lamivudin použit současně k léčbě infekce HIV a virem hepatitidy B (HBV), lze další informace týkající se použití lamivudinu k léčbě hepatitidy B najít v „souhrnu údajů o přípravku“ pro přípravky obsahující lamivudin, které jsou určeny k léčbě HBV.
Zastaví-li se podávání přípravku Kivexa pacientům současně nakaženým HBV, doporučuje se pak pravidelné vyšetření laboratorních indikátorů funkce jater a markerů replikace HBV, jelikož ukončení podávání lamivudinu může vyvolat akutní exacerbaci hepatitidy (viz souhrn údajů o přípravku pro přípravky obsahující lamivudin, které jsou určeny k léčbě HBV).
Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci
Při zavedení kombinované antiretrovirové léčby (CART) se u pacientů s infekcí HIV a závažnou imunitní nedostatečností může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců od zahájení CART. Jednalo se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem Pneumocystis jirovecii (často označovanou jako PCP). Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby zahájena léčba. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako je
Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); hlášená doba do jejich výskytu je však více variabilní, tyto případy se mohou objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby.
Osteonekróza Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže. Oportunní infekce Pacienty je nutné upozornit na to, že užívání přípravku Kivexa ani žádného jiného antiretrovirového léčiva nevyléčí infekci HIV úplně a že se u nich přesto mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti proto musí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů majících zkušenosti s léčením těchto nemocí spojených s infekcí HIV. Kardiovaskulární příhody Ačkoli jsou dostupné údaje z klinických a observačních studií s abakavirem nekonzistentní, několik studií naznačuje zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod (zejména infarktu myokardu) u pacientů léčených abakavirem. Proto je při předepisování přípravku Kivexa nutno učinit opatření s cílem minimalizovat všechny modifikovatelné rizikové faktory (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie). Při léčbě pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem mají být navíc zváženy alternativní možnosti léčby k režimu s abakavirem. Podávání u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin U pacientů s clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min užívajících přípravek Kivexa, může dojít k 1,6 až 3,3násobně vyšší expozici lamivudinu (AUC) než u pacientů s clearance kreatininu ≥ 50 ml/min. Nejsou k dispozici žádné bezpečnostní údaje z randomizovaných kontrolovaných studií porovnávajících přípravek Kivexa s jednotlivými složkami u pacientů s clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min, kteří dostávali lamivudin v upravené dávce. V původních registračních studiích pro lamivudin v kombinaci se zidovudinem byly vyšší expozice lamivudinu spojeny s vyšší mírou hematologických toxicit (neutropenie a anémie), i když u < 1 % pacientů došlo k přerušení léčby kvůli neutropenii nebo anémii. Mohou se vyskytnout další nežádoucí účinky související s lamivudinem (jako jsou gastrointestinální a jaterní poruchy).
Pacienti s trvalou clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min, kteří dostávají přípravek Kivexa, mají být sledováni ohledně nežádoucích účinků souvisejících s lamivudinem, zejména hematologických toxicit. Pokud se vyvine nová nebo zhorší stávající neutropenie nebo anémie, doporučuje se upravit dávku lamivudinu (podle souhrnu údajů o přípravku pro lamivudin), čehož nelze dosáhnout pomocí přípravku Kivexa. Pokud je indikována úprava dávky lamivudinu, je třeba léčbu přípravkem Kivexa ukončit a k nastavení léčebného režimu použít léčivé přípravky obsahující jednotlivé složky.
Lékové interakce Přípravek Kivexa nemá být užíván s žádnými jinými přípravky obsahujícími lamivudin, ani s přípravky obsahujícími emtricitabin. Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Pomocné látky Kivexa obsahuje azobarvivo oranžovou žluť, které může způsobovat alergické reakce. Kivexa obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Protože Kivexa obsahuje abakavir a lamivudin, může se při aplikaci přípravku Kivexa vyskytnout kterákoli z interakcí identifikovaných pro samotný abakavir nebo lamivudin. Klinické studie neprokázaly klinicky signifikantní interakce mezi abakavirem a lamivudinem.
Abakavir je metabolizován enzymy UDP-glukuronyltransferázy (UGT) a alkoholdehydrogenázou, současné podávání s induktory nebo inhibitory enzymů UGT nebo s látkami odbourávanými alkoholdehydrogenázou proto může ovlivnit expozici abakaviru. Lamivudin je vylučován renálně. Aktivní renální sekrece lamivudinu do moči je zprostředkována organickými kationtovými přenašeči (OKP), současné podávání lamivudinu s inhibitory OKP proto může zvýšit expozici lamivudinu.
Abakavir a lamivudin nejsou významně metabolizovány enzymy cytochromu P450(jako CYP3A4, CYP2C9 nebo CYP2D6), ani neindukují tento enzymový systém. Lamivudin neinhibuje enzymy cytochromu P450. Abakavir vykazuje omezený potenciál k inhibici metabolismu zprostředkovaného enzymem CYP3A4 a bylo prokázáno, že in vitro neinhibuje enzymy CYP2C9 ani CYP 2D6. Studie in vitro prokázaly, že abakavir má potenciál inhibovat cytochrom P450 1A1 (CYP1A1). Proto je potenciál k lékovým interakcím s antiretrovirovými inhibitory proteáz a s jinými léčivy metabolizovanými hlavními enzymy cytochromu P450 malý.
Kivexa se nesmí užívat s jinými léčivými přípravky obsahujcími lamivudin (viz bod 4.4). Následující seznam by neměl být považován za vyčerpávající výčet, ale za zástupce jednotlivých studovaných skupin.
| Léčiva podle terapeutické oblasti | Interakce Střední geometrická změna (%) (možný mechanismus) | Doporučení týkající se současného podávání |
|---|---|---|
| ANTIRETROVIROVÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY | ANTIRETROVIROVÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY | ANTIRETROVIROVÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY |
| Didanosin/abakavir | Interakce nebyly studovány. | Úprava dávky není nutná. |
| Didanosin/lamivudin | Interakce nebyly studovány. | Úprava dávky není nutná. |
| Zidovudin/abakavir | Interakce nebyly studovány. | Úprava dávky není nutná. |
| Zidovudin/lamivudin Zidovudin 300 mg jednotlivá dávka Lamivudin 150 mg jednotlivá dávka | Lamivudin: AUC ↔ Zidovudin: AUC ↔ | Úprava dávky není nutná. |
| Emtricitabin/lamivudin | Interakce nebyly studovány. | Vzhledem k podobnostem se Kivexa nemá podávat současně s jinými analogy cytidinu, jako je emtricitabin. |
| ANTIINFEKTIVA | ||
| Trimethoprim/sulfamethoxazol (kotrimoxazol)/abakavir | Interakce nebyly studovány. | Úprava dávky přípravku Kivexa není nutná. |
| Léčiva podle terapeutické oblasti | Interakce Střední geometrická změna (%) (možný mechanismus) | Doporučení týkající se současného podávání |
|---|---|---|
| Trimethoprim/sulfamethoxazol (kotrimoxazol)/lamivudin (160 mg/800 mg jednou denně 5 dní/300 mg jednotlivá dávka) | Lamivudin: AUC ↑ 40 % Trimethoprim: AUC ↔ Sulfamethoxazol: AUC ↔ (inhibice organických kationtových přenašečů) | V případě současného podávání s kotrimoxazolem musí být pacienti klinicky sledováni. Vysoké dávky trimethoprimu/sulfamethoxazolu k léčbě pneumonie způsobené Pneumocystis jiroveci (PCP)<br><br>a toxoplazmózy nebyly studovány a nemají být používány. |
| ANTITUBERKULOTIKA | ANTITUBERKULOTIKA | ANTITUBERKULOTIKA |
| Rifampicin/abakavir | Interakce nebyly studovány. Je možné mírné snížení koncentrací abakaviru v plazmě způsobené indukcí UGT. | Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení úpravy dávky. |
| Rifampicin/lamivudin | Interakce nebyly studovány. | Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení úpravy dávky. |
| ANTIKONVULZIVA | ANTIKONVULZIVA | ANTIKONVULZIVA |
| Fenobarbital/abakavir | Interakce nebyly studovány. Je možné mírné snížení koncentrací abakaviru v plazmě způsobené indukcí UGT. | Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení úpravy dávky. |
| Fenobarbital/lamivudin | Interakce nebyly studovány. | Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení úpravy dávky. |
| Fenytoin/abakavir | Interakce nebyly studovány. Je možné mírné snížení koncentrací abakaviru v plazmě způsobené indukcí UGT. | Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení úpravy dávky.<br><br>Je zapotřebí monitorovat koncentrace fenytoinu. |
| Fenytoin/lamivudin | Interakce nebyly studovány. | Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení úpravy dávky.<br><br>Je zapotřebí monitorovat koncentrace fenytoinu. |
| ANTIHISTAMINIKA (ANTAGONISTÉ H2 HISTAMINOVÉHO RECEPTORU) | ANTIHISTAMINIKA (ANTAGONISTÉ H2 HISTAMINOVÉHO RECEPTORU) | ANTIHISTAMINIKA (ANTAGONISTÉ H2 HISTAMINOVÉHO RECEPTORU) |
| Ranitidin/abakavir | Interakce nebyly studovány. | Úprava dávky není nutná. |
| Ranitidin/lamivudin | Interakce nebyly studovány. Klinicky významné interakce jsou nepravděpodobné. Ranitidin je pouze částečně vylučován prostřednictvím systému renálních organických kationtových přenašečů. | Úprava dávky není nutná. |
| Cimetidin/abakavir | Interakce nebyly studovány. | Úprava dávky není nutná.<br><br> |
| Cimetidin/lamivudin | Interakce nebyly studovány. Klinicky významné interakce jsou nepravděpodobné. Cimetidin je pouze částečně vylučován prostřednictvím systému renálních organických kationtových přenašečů. | Úprava dávky není nutná.<br><br> |
| CYTOTOXICKÁ LÉČIVA | CYTOTOXICKÁ LÉČIVA | CYTOTOXICKÁ LÉČIVA |
| Léčiva podle terapeutické oblasti | Interakce Střední geometrická změna (%) (možný mechanismus) | Doporučení týkající se současného podávání |
|---|---|---|
| Kladribin/lamivudin | Interakce nebyly studovány. Lamivudin in vitro inhibuje intracelulární fosforylaci kladribinu, což vede k potenciálnímu riziku ztráty účinnosti kladribinu v případě léčby kombinací těchto látek. Také některá klinická zjištění ukazují na možnou interakci mezi lamivudinem a kladribinem. | Z tohoto důvodu se současné podávání lamivudinu a kladribinu nedoporučuje (viz bod 4.4). |
| OPIOIDY | OPIOIDY | OPIOIDY |
| Methadon/abakavir (40 až 90 mg jednou denně 14 dní/600 mg jednotlivá dávka, poté 600 mg dvakrát denně 14 dní) | Abakavir: AUC ↔ Cmax ↓ 35 %<br><br>Methadon: CL/F ↑ 22 % | Úprava dávky přípravku Kivexa není zapotřebí.<br><br>U většiny pacientů není potřeba úpravy dávky pravděpodobná, v některých případech však může být zapotřebí nová titrace methadonu.<br><br> |
| Methadon/lamivudin | Interakce nebyly studovány. | Úprava dávky přípravku Kivexa není zapotřebí.<br><br>U většiny pacientů není potřeba úpravy dávky pravděpodobná, v některých případech však může být zapotřebí nová titrace methadonu.<br><br> |
| RETINOIDY | RETINOIDY | RETINOIDY |
| Deriváty retinolu (např. isotretinoin)/abakavir | Interakce nebyly studovány. Jsou možné interakce dané běžnou eliminací prostřednictvím alkoholdehydrogenázy. | Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení úpravy dávky.<br><br> |
| Deriváty retinolu (např. isotretinoin)/lamivudin Nejsou studie lékových interakcí | Interakce nebyly studovány. | Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení úpravy dávky.<br><br> |
| RŮZNÉ | RŮZNÉ | RŮZNÉ |
| Ethanol/abakavir (0,7 g/kg jednotlivá dávka/600 mg jednotlivá dávka) | Abakavir: AUC ↑ 41 % Ethanol: AUC ↔<br><br>(inhibice alkoholdehydrogenázy) | Úprava dávky není nutná. |
| Ethanol/lamivudin | Interakce nebyly studovány. | Úprava dávky není nutná. |
| Roztok sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g)/lamivudin | Jednorázová dávka 300 mg lamivudinu ve formě perorálního roztoku<br><br>Lamivudin: AUC ↓ 14 %; 32 %; 36 % Cmax ↓ 28 %; 52 %, 55 % | Je-li to možné, vyvarovat se chronického současného podávání přípravku Kivexa s léčivými přípravky obsahujícími sorbitol nebo jiné osmoticky působící polyalkoholy nebo monosacharidové alkoholy (např. xylitol, mannitol, laktitol, maltitol). Nelze-li se vyhnout chronickému současnému podávání, zvážit častější monitorování virové nálože HIV-1. |
| Riocigvát/abakavir | Riocigvát ↑ | Může být nutné snížit dávku riocigvátu. Doporučení pro |
| Léčiva podle terapeutické oblasti | Interakce Střední geometrická změna (%) (možný mechanismus) | Doporučení týkající se současného podávání |
|---|---|---|
| In vitro inhibuje abakavir CYP1A1. Souběžné podání jednorázové dávky riocigvátu (0,5 mg) pacientům s HIV, kteří dostávali kombinaci abakaviru/dolutegraviru/lamivudinu (600 mg/50 mg/300 mg jednou denně) vedlo k přibližně trojnásobně vyšší AUC (0-∞) riocigvátu ve srovnání s historickou AUC (0-∞) riocigvátu hlášenou u zdravých pacientů. | dávkování naleznete v informaci o preskripci riocigvátu. |
Zkratky: ↑ = zvýšení; ↓ = snížení; ↔ = žádná významná změna; AUC = plocha pod křivkou grafu koncentrace versus čas, Cmax = maximální zaznamenaná koncentrace; CL/F = zdánlivá perorální clearance
Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Obecným pravidlem je, že při rozhodování o podání antiretrovirových přípravků k léčbě infekce virem
HIV u těhotných žen a následnému omezení rizika vertikálního přenosu na novorozence mají být zváženy údaje získané ze studií na zvířatech, stejně jako klinické zkušenosti u těhotných žen. O použití přípravku Kivexa v těhotenství nejsou k dispozici žádné údaje. Studie s abakavirem u zvířat ukázaly na toxicitu pro vyvíjející se embryo a plod u potkanů, nikoli však
u králíků. Studie s lamivudinem u zvířat ukázaly na zvýšená úmrtí v raném embryonálním stadiu
u králíků, nikoli však u potkanů (viz bod 5.3).
Léčivé látky obsažené v přípravku Kivexa mohou inhibovat replikaci buněčné DNA a na zvířecích modelech byla prokázána kancerogenita abakaviru (viz bod 5.3). Klinický význam těchto zjištění není znám. U člověka byl prokázán placentární přestup abakaviru a lamivudinu.
Více než 800 výsledků z expozice v průběhu prvního trimestru a více než 1 000 výsledků z expozice
v průběhu druhého a třetího trimestru u těhotných žen nenaznačují malformativní vliv abakaviru na plod/novorozence. Více než 1 000 výsledků z expozice v průběhu prvního trimestru a více než
1 000 výsledků z expozice v průběhu druhého a třetího trimestru u těhotných žen nenaznačují malformativní vliv lamivudinu na plod/novorozence. O užití přípravku Kivexa v těhotenství nejsou dostupné údaje, na základě těchto údajů však není riziko malformací u člověka pravděpodobné.
U pacientek infikovaných hepatitidou a zároveň léčených přípravkem obsahujícím lamivudin, jako je Kivexa, které v průběhu léčby otěhotní, musí být věnována pozornost možnosti opětovného propuknutí hepatitidy po vysazení lamivudinu.
Mitochondriální dysfunkce Bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů (viz bod 4.4).
Kojení Abakavir a jeho metabolity jsou vylučovány do mléka potkaních samic. Abakavir se vylučuje také do mateřského mléka. Na základě výsledků od více než 200 párů matka/dítě léčených na HIV jsou koncentrace lamivudinu
v séru u kojených dětí matek léčených na HIV infekci velmi nízké (˂ 4 % maternálních koncentrací
v séru) a progresivně se snižují až na nedetekovatelné hladiny, když kojené děti dosáhnou 24 týdnů věku. O bezpečnosti podání abakaviru a lamivudinu kojencům mladším než tři měsíce nejsou dostupné žádné údaje.
Aby se zamezilo přenosu viru HIV, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.
Fertilita Studie se zvířaty prokázaly, že ani abakavir ani lamivudin nemají vliv na fertilitu (viz bod 5.3).
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Při posuzování pacientovy způsobilosti k řízení vozidel nebo k obsluze strojů je třeba mít na zřeteli klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků přípravku Kivexa.
Hlášené nežádoucí reakce přípravku Kivexa byly shodné se známými bezpečnostními profily abakaviru a lamivudinu podávaných separátně. U mnohých těchto nežádoucích reakcí není jasné, zda souvisejí s dotyčnou léčivou látkou nebo s jinými léčivy používanými k léčbě onemocnění HIV nebo zda jsou způsobeny vlastním chorobným procesem.
Mnoho nežádoucích účinků uvedených v tabulce níže se vyskytuje často u pacientů s hypersenzitivitou k abakaviru (nauzea, zvracení, průjem, horečka, letargie, vyrážka). Proto je
Nežádoucí reakce, které jsou považovány za přinejmenším pravděpodobně související s abakavirem nebo lamivudinem, jsou uvedeny níže podle orgánových systémů, orgánových tříd a frekvence výskytu. Četnost je definována jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až ˂ 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až ˂ 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).
| Orgánový systém | Abakavir | Lamivudin |
|---|---|---|
| Poruchy krve a lymfatického systému | Méně časté: neutropenie a anemie (obě někdy těžké), trombocytopenie. Velmi vzácné: samostatná aplazie erytrocytů. | |
| Poruchy imunitního systému | Časté: hypersenzitivita. | |
| Poruchy metabolismu a výživy | Časté: nechutenství. Velmi vzácné: laktátová acidóza. | Velmi vzácné: laktátová acidóza. |
| Poruchy nervového systému | Časté: bolest hlavy. | Časté: bolest hlavy, nespavost. Velmi vzácné: byly hlášené případy periferní neuropatie (nebo parestézie). |
|---|---|---|
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Časté: kašel, nosní symptomy. | |
| Gastrointestinální poruchy | Časté: nauzea, zvracení, průjem. Vzácné: byl hlášen výskyt pankreatitidy, avšak přímá souvislost s léčbou abakavirem je nepravděpodobná. | Časté: nauzea, zvracení, abdominální bolest nebo křeče, průjem. Vzácné: zvýšení hladin amyláz v séru. Byl hlášen výskyt pankreatitidy. |
| Poruchy jater a žlučových cest | Méně časté: přechodné zvýšení jaterních enzymů (AST, ALT). Vzácné: hepatitida. | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Časté: kopřivka (bez systémových projevů). Velmi vzácné: erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. | Časté: kopřivka, alopecie. Vzácné: angioedém. |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Časté: artralgie, svalové poruchy. Vzácné: rhabdomyolýza. | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Časté: horečka, letargie, únava. | Časté: únava, malátnost, horečka. |
Popis vybraných nežádoucích účinků Hypersenzitivita na abakavir Známky a příznaky této HSR jsou uvedeny níže. Byly zjištěny buď v klinických studiích nebo po uvedení na trh. Příznaky hlášené u alespoň 10 % pacientů s hypersenzitivní reakcí jsou uvedeny tučně.
Téměř u všech pacientů s vývojem hypersenzitivní reakce se objeví horečka a/nebo vyrážka (obvykle makulopapulární nebo urtikariální) jako součást syndromu, vyskytly se však i reakce bez vyrážky nebo horečky. Další klíčové příznaky zahrnují gastrointestinální, respirační nebo celkové příznaky, jako je letargie a malátnost.
Kůže Vyrážka (obvykle makulopapulární nebo urtikariální) Gastrointestinální ústrojí Nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha, ulcerace v ústech Respirační ústrojí Dyspnoe, kašel, bolest v krku, syndrom respirační tísně (šoková
plíce) u dospělých, respirační selhání Varia Horečka, letargie, malátnost, otoky, lymfadenopatie, hypotenze,
konjunktivitida, anafylaxe Neurologické/psychiatrické Bolest hlavy, parestezie Hematologické Lymfopenie Játra/slinivka břišní Zvýšené hodnoty funkčních jaterních testů, hepatitida, selhání
jater Muskuloskeletální Myalgie, vzácně myolýza, artralgie, zvýšení kreatinfosfokinázy
Urologické Zvýšení kreatininu, selhání ledvin
Příznaky spojené s touto HSR se zhoršují s pokračující léčbou a mohou být život ohrožující, ve vzácných případech byly i fatální.
Nové zahájení podávání abakaviru po HSR na abakavir vede k okamžitému návratu příznaků během hodin. Tato rekurence HSR je obvykle mnohem závažnější než původní výskyt a může zahrnovat život ohrožující hypotenzi a úmrtí. Podobné reakce se občas vyskytly i po novém zahájení podávání abakaviru u pacientů, kteří měli před ukončením podávání abakaviru pouze jeden z klíčových příznaků hypersenzitivity (viz výše); při velmi vzácných příležitostech byly pozorovány u pacientů, kteří obnovili léčbu bez jakýchkoli předchozích příznaků (tj. pacientů dosud považovaných za tolerující abakavir).
Metabolické parametry Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz
bod 4.4). Syndrom imunitní reaktivace
U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunitní deficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové léčby se mohou objevit zánětlivé reakce až asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); hlášená doba do jejich výskytu je však více variabilní, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby (viz bod 4.4).
Osteonekróza Byly hlášeny případy osteonekrózy, zejména u pacientů s celkově známými riziky, s pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).
Pediatrická populace Databáze bezpečnostních údajů podporujících dávkování jednou denně u pediatrických pacientů pochází ze studie ARROW (CAA0000000), v níž 669 pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 (ve věku od 12 měsíců do ≤ 17 let) dostávalo abakavir a lamivudin buď jednou, nebo dvakrát denně (viz
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Po akutním předávkování abakavirem nebo lamivudinem nebyly identifikovány žádné jiné specifické příznaky nebo známky, než které jsou uvedeny mezi nežádoucími účinky.
Dojde-li k předávkování, je nutné pacienta sledovat se zaměřením na známky toxicity (viz bod 4.8) a v případě potřeby aplikovat standardní podpůrnou léčbu. Jelikož lamivudin je dialyzovatelný, mohla by se v terapii předávkování použít kontinuální hemodialýza, i když to nebylo studováno. Není známo, zda lze abakavir odstranit peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.
Antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace, ATC kód: J05AR02.
Mechanismus účinku: Abakavir a lamivudin jsou nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) a jsou silně účinnými selektivními inhibitory replikace HIV-1 a HIV-2 (LAV2 a EHO). Oba, jak abakavir, tak lamivudin, jsou postupně metabolizovány intracelulárními kinázami na odpovídající 5´-trifosfát (TP). Lamivudin-TP a karbovir-TP (aktivní trifosfátová forma abakaviru) jsou substráty a kompetitivními inhibitory HIV-reverzní transkriptázy (RT). Hlavní protivirová účinnost těchto léčiv ovšem spočívá
In vitro nebyl pozorován antagonistický účinek lamivudinu a jiných antiretrovirotik (testované látky: didanosin, nevirapin a zidovudin). Antivirový účinek abakaviru v buněčné kultuře nebyl antagonizován kombinací s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) didanosinem, emtricitabinem, stavudinem, tenofovirem nebo zidovudinem, s nenukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy (NNRTI) nevirapinem, nebo s inhibitorem proteázy (PI) amprenavirem.
Antivirové působení in vitro Bylo prokázáno, že abakavir i lamivudin inhibují replikaci laboratorních kmenů a klinických izolátů
Průměrné hodnoty EC50 abakaviru byly pro laboratorní kmeny HIV-1IIIB a HIV-1HXB2 v rozmezí 1,4 až 5,8 µM. Střední nebo průměrné hodnoty EC50 lamivudinu byly pro laboratorní kmeny HIV-1 v rozmezí 0,007 až 2,3 µM. Pro laboratorní kmeny HIV-2 (LAV2 a EHO) byly průměrné hodnoty EC50abakaviru v rozmezí 1,57 až 7,5 µM a průměrné hodnoty EC50 lamivudinu v rozmezí 0,16 až
Hodnoty EC50 abakaviru byly pro subtypy HIV-1 skupiny M (A-G) v rozmezí 0,002 až 1,179 µM, pro subtypy skupiny O v rozmezí 0,022 až 1,21 µM a pro izoláty HIV-2 v rozmezí 0,024 až 0,49 µM.
Vzorky HIV-1 odebrané před zahájením léčby u dosud neléčených pacientů bez substituce aminokyselin související s rezistencí byly hodnoceny s využitím multicyklického testu Virco Antivirogram™ (n = 92 z COL40263) nebo s využitím jednocyklového testu Monogram Biosciences PhenoSense™ (n = 138 z ESS30009). Pomocí těchto testů byly stanoveny střední hodnoty EC50 abakaviru 0,912 µM (rozmezí 0,493 až 5,017 µM) a 1,26 µM (rozmezí 0,72 až 1,91 µM) a střední hodnoty EC50 lamivudinu 0,429 µM (rozmezí 0,200 až 2,007 µM) a 2,38 µM (1,37 až 3,68 µM).
Fenotypové analýzy citlivosti klinických izolátů získaných od pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky se subtypy viru HIV-1 skupiny M, non-B subtypu provedené ve třech studiích ukázaly, že všechny viry byly plně citlivé jak na abakavir tak na lamivudin; jedna studie byla
provedena se 104 izoláty zahrnujícími subtypy A a A1 (n = 26), C (n = 1), D (n = 66) a cirkulující rekombinantní formy (CRF) AD (n = 9), CD (n = 1) a komplexní rekombinant jednotlivých subtypů, cpx (n = 1), druhá studie byla provedena s 18 izoláty zahrnujícími subtyp G (n = 14) a CRF AG (n = 4) z Nigerie a třetí studie byla provedená se 6 izoláty (n = 4 CRF AG, n = 1 A a n = 1 nestanoveno) z Abidžanu (Pobřeží slonoviny).
Izoláty HIV-1 (CRF01 AE, n = 12; CRF02 AG, n = 12 a subtyp C nebo CRF AC, n = 13) získané od 37 neléčených pacientů z Afriky a Asie byly citlivé na abakavir (při IC50 je změna 2,5násobně menší) a na lamivudin (při IC50 je změna 3,0násobně menší), s výjimkou dvou izolátů CRF02 AG, u kterých byla změna 2,9 a 3,4násobně menší pro abakavir. Izoláty skupiny O od pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky testované na účinnost lamivudinu byly vysoce citlivé.
Kombinace abakaviru a lamivudinu prokázala v buněčné kultuře antivirovou účinnost proti izolátům non-B subtypu a proti izolátům HIV-2 stejnou antivirovou účinnost jako proti izolátům subtypu B.
Rezistence Rezistence in vivo Izoláty HIV-1 rezistentní na abakavir byly vybrány in vitro z divokého kmene HIV-1 (HXB2) a jsou spojeny se specifickými změnami genotypu v oblasti RT kodonu (kodony M184V, K65R, L74V a Y115). Mutace M184V byla selektována jako první a vedla ke dvojnásobnému zvýšení IC50. Postupné pasážování při vzrůstající koncentraci léčiva vedlo k selekci dvojitých RT mutantů 65R/184V a 74V/184V nebo trojitých RT mutantů 74V/115Y/184V. Dvě mutace vedly k 7 až 8násobné změně citlivosti na abakavir a kombinace tří mutací vedly k více než 8násobné změně citlivosti. Pasážování klinických izolátů RTMC rezistentních na zidovudin vedlo rovněž k selekci mutace 184V.
Při rezistenci HIV-1 k lamivudinu dochází ke změně aminokyseliny M184I, nebo mnohem častěji M184V, v blízkosti aktivního místa virové RT. Pasážování HIV-1 (HXB2) při vzrůstající koncentraci 3TC vedlo ke značnému (> 100 až > 500násobnému) nárůstu virů rezistentních na lamivudin a velmi rychle byla selektována mutace RT M184I nebo V. IC50 pro divoký typ HXB2 je 0,24 až 0,6 µM, zatímco IC50 pro HXB2 s mutací M184V je > 100 až 500 µM.
Antivirová léčba podle genotypové/fenotypové rezistence In vivo rezistence (léčba pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky) M184V nebo M184I varianty vznikají u pacientů infikovaných HIV-1 léčených antiretrovirotiky v režimu obsahujícím lamivudin.
Izoláty od většiny pacientů s virologickým selháním v režimu obsahujícím abakavir v pivotních klinických studiích prokázaly buď to, že ke změnám výchozích hodnot v souvislosti s NRTI nedošlo (45 %), nebo došlo pouze k selekci M184V nebo M184I (45 %). Celková selekční četnost výskytu M184V nebo M184I byla vysoká (54 %) a méně častá byla selekční četnost L74V (5 %), K65R (1 %) a Y115F (1 %) (viz tabulka níže). Zahrnutí zidovudinu do režimu snížilo četnosti selekce L74V a K65R v přítomnosti abakaviru (se zidovudinem: 0/40; bez zidovudinu: 15/192, 8 %).
| Léčba | Abakavir + Combivir1 | Abakavir + lamivudin + NNRTI | Abakavir + lamivudin + PI (nebo PI/ritonavir) | Celkově |
|---|---|---|---|---|
| Počet jednotlivců | 282 | 1 094 | 909 | 2 285 |
| Počet virologických selhání | 43 | 90 | 158 | 306 |
| Počet genotypů dostávajících léčbu | 40 (100 %) | 51 (100 %)2 | 141 (100 %) | 232 (100 %) |
|---|---|---|---|---|
| K65R | 0 | 1 (2 %) | 2 (1 %) | 3 (1 %) |
| L74V | 0 | 9 (18 %) | 3 (2 %) | 12 (5 %) |
| Y115F | 0 | 2 (4 %) | 0 | 2 (1 %) |
| M184V/I | 34 (85 %) | 22 (43 %) | 70 (50 %) | 126 (54 %) |
| TAM3 | 3 (8 %) | 2 (4 %) | 4 (3 %) | 9 (4 %) |
TAM mohou být selektovány, když jsou thymidinové analogy spojovány s abakavirem. V jedné metaanalýze ze šesti klinických studií se TAM neobjevily v režimu obsahujícím abakavir bez zidovudinu (0/127), ale objevily se v režimu obsahujícím abakavir a thymidinový analog zidovudin (22/86, 26 %).
Rezistence in vivo (léčba pacientů již léčených antiretrovirotiky) M184V nebo M184I varianty se vyskytují u pacientů infikovaných HIV-1 léčených antiretrovirotiky v režimu obsahujícím lamivudin a tyto varianty vedou k vysokému stupni rezistence k lamivudinu. Na základě údajů získaných ze studií in vitro lze předpokládat, že další podávání lamivudinu v rámci antiretrovirového režimu přesto, že došlo ke vzniku M184V, by mohlo vést k reziduální antiretrovirové aktivitě (pravděpodobně v důsledku zhoršené virové odolnosti). Klinický význam těchto nálezů nebyl stanoven. Dostupná klinická data jsou opravdu velmi omezená a na jejich základě nelze učinit žádné spolehlivé závěry. V každém případě by měla být dána přednost zahájení léčby NRTI s plnou citlivostí před udržovací léčbou lamivudinem. Proto by pokračování v léčbě lamivudinem navzdory vzniku mutace M184V mělo být zvažováno pouze v případě, kdy není dostupný žádný jiný účinný NRTI přípravek.
Klinicky signifikantní snížení citlivosti na abakavir bylo prokázáno u klinických izolátů od pacientů s nekontrolovanou virovou replikací, kteří byli předtím léčeni jinými nukleosidovými inhibitory a jsou na ně rezistentní. Metaanalýza pěti klinických studií, kde ABC byl přidán pro intenzivnější léčbu
| Výchozí mutace reverzní transkriptázy | 4. týden (n = 166) | 4. týden (n = 166) | 4. týden (n = 166) |
|---|---|---|---|
| n | medián změn vRNA (log10 c/ml) | procenta s < 400 kopiemi/ml vRNA | |
| žádné | 15 | -0,96 | 40 % |
| samotné M184V | 75 | -0,74 | 64 % |
| kterákoliv mutace NRTI | 82 | -0,72 | 65 % |
| kterékoliv dvě mutace související s NRTI | 22 | -0,82 | 32 % |
| kterékoliv tři mutace související s NRTI | 19 | -0,30 | 5 % |
| kterékoliv čtyři nebo více mutací souvisejících s NRTI | 28 | -0,07 | 11 % |
Fenotypová rezistence a zkřížená rezistence Podmínkou fenotypové rezistence vůči abakaviru je výskyt M184V spolu s alespoň jednou mutací selektovanou abakavirem nebo M184V s mnohočetnými TAM. Fenotypová zkřížená rezistence vůči jiným NRTI pouze s mutací M184V nebo pouze s mutací M184I je omezená. Zidovudin, didanosin, stavudin a tenofovir si proti takovým variantám HIV-1 zachovávají své antiretrovirové účinky. Přítomnost M184V s K65R vede ke zkřížené rezistenci mezi abakavirem, tenofovirem, didanosinem a lamivudinem, a M184V s L74V vede ke zkřížené rezistenci mezi abakavirem, didanosinem a lamivudinem. Přítomnost M184V s Y115F vede ke zkřížené rezistenci mezi abakavirem a lamivudinem. Snadno dostupné algoritmy interpretace genotypové rezistence na léčivo a komerčně dostupné testy citlivosti vedly ke stanovení klinických kriterií pro sníženou účinnost pro abakavir a lamivudin jako samostatná léčiva, pomocí nichž je možné předpovědět citlivost, částečnou citlivost nebo rezistenci. Tato předpověď je založena buďto na přímém měření citlivosti nebo na výpočtu rezistence fenotypu HIV-1 na základě virového genotypu. Aby bylo podávání abakaviru a lamivudinu účelné, je vhodné se řídit v současnosti doporučenými algoritmy rezistence.
Zkřížená rezistence mezi abakavirem nebo lamivudinem a antiretrovirotiky jiných tříd, jako např. PI nebo NNRTI, je nepravděpodobná.
Klinické zkušenosti Klinické zkušenosti s podáváním kombinace abakaviru a lamivudinu jednou denně jsou založeny zejména na čtyřech studiích u dosud neléčených pacientů, CNA30021, EAA0000000 (studie HEAT), ACTG5202 a CAA0000000 (studie ASSERT) a dvou studiích u již léčených pacientů, CAL30001 a ESS30008.
Klinické studie u pacientů dosud neléčených Kombinace abakaviru a lamivudinu v jednodenním dávkovacím režimu podávaném 48 týdnů je podpořena v multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii (CNA30021) s 770 HIV infikovanými dosud neléčenými dospělými pacienty. Byli to primárně asymptomatičtí HIV infikovaní pacienti (CDC stupně A). Pacienti byli randomizováni k podání buď abakaviru (ABC) 600 mg jednou denně nebo 300 mg dvakrát denně v kombinaci s lamivudinem 300 mg jednou denně a 600 mg efavirenzu jednou denně. Výsledky jsou shrnuty podle podskupin v následující tabulce.
| ABC 1x denně + 3TC + EFV (n = 384) | ABC 2x denně + 3TC + EFV (n = 386) | |
|---|---|---|
| Populace ITT-E analýza TLOVR | Poměr HIV-1 RNA < 50 kopií/ml | Poměr HIV-1 RNA < 50 kopií/ml |
| Všichni pacienti | 253/384 (66 %) | 261/386 (68 %) |
| Výchozí kategorie RNA < 100 000 kopií/ml | 141/217 (65 %) | 145/217 (67 %) |
| Výchozí kategorie RNA > = 100 000 kopií/ml | 112/167 (67 %) | 116/169 (69 %) |
| Výchozí kategorie CD4 < 50 | 3/6 (50 %) | 4/6 (67 %) |
| Výchozí kategorie CD4 50 - 100 | 21/40 (53 %) | 23/37 (62 %) |
| Výchozí kategorie CD4 101 - 200 | 57/85 (67 %) | 43/67 (64 %) |
| Výchozí kategorie CD4 201 - 350 | 101/143 (71 %) | 114/170 (67 %) |
| Výchozí kategorie CD4 > 350 | 71/109 (65 %) | 76/105 (72 %) |
| > 1 log snížení HIV RNA nebo < 50 kopií/ml Všichni pacienti | 372/384 (97 %) | 373/386 (97 %) |
Stejný klinický úspěch (stupeň předpokládané léčebné odlišnosti: -1,7; 95% Cl 8,4; 4,9) byl pozorován
U obou skupin, a to s dávkovacím režimem jednou a dvakrát denně, byl podobně nízký (10% a 8%) celkový výskyt virologického selhání (virová nálož > 50 kopií/ml). U malého vzorku pro genotypovou analýzu byl přítomen trend vyššího výskytu mutací spojených s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy u dávkovacího režimu jednou denně oproti dávkovacímu režimu abakaviru dvakrát denně. Vzhledem k limitovaným údajům této studie nelze dojít k jednoznačnému závěru.
Údaje získané na základě některých srovnávacích klinických studií s přípravkem Kivexa, tj. HEAT, ACTG5202 a ASSERT, jsou rozporné:
Studie EAA0000000 (studie HEAT) byla randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná multicentrická studie, která trvala 96 týdnů. Primárním cílem studie bylo zhodnotit relativní účinnost kombinace abakavir/lamivudin (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) a kombinace tenofovir/emtricitabin (TDF/ETC, 300 mg/200 mg), přičemž obě byly podávány jednou denně v kombinaci s lopinavirem/ritonavirem (LPV/r, 800 mg/200 mg) u doposud neléčených dospělých pacientů infikovaných HIV. Prvotní analýza účinnosti byla provedena ve 48. týdnu studie s pokračováním do
| Virologická odpověď | ABC/3TC + LPV/r (N = 343) | ABC/3TC + LPV/r (N = 343) | TDF/FTC + LPV/r (N = 345) | TDF/FTC + LPV/r (N = 345) |
|---|---|---|---|---|
| Virologická odpověď | Týden 48 | Týden 96 | Týden 48 | Týden 96 |
| Celková odpověď na léčbu (stratifikováno dle výchozí hladiny HIV-1 RNA) | 231/343 (68 %) | 205/343 (60 %) | 232/345 (67 %) | 200/345 (58 %) |
| Odpověď na léčbu při výchozí hladině HIV-1 RNA < 100 000 kopií/ml | 134/188 (71 %) | 118/188 (63 %) | 141/205 (69 %) | 119/205 (58 %) |
| Odpověď na léčbu při výchozí hladině HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopií/ml | 97/155 (63 %) | 87/155 (56 %) | 91/140 (65 %) | 81/140 (58 %) |
Studie ACTG 5202 byla multicentrická srovnávací randomizovaná dvojitě slepá, kdy byla pacientům podávána kombinace emtricitabin/tenofovir nebo abakavir/lamivudin s otevřeným podáváním efavirenzu nebo kombinace atazanavir/ritonavir u doposud neléčených pacientů infikovaných HIV-1. Pacienti byli rozděleni na základě screeningového vyšetření plazmatické hladiny HIV-1 RNA do skupiny s hladinou HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 nebo do skupiny s hladinou ≥ 100 000 kopií/ml.
Interim analýza studie ACTG5202 odhalila, že při podávání kombinace léčiv abakavir/lamivudin bylo
Analýza údajů získaných u pacientů (subjektů klinických studií), u kterých byla virová nálož nízká, neprokázala mezi skupinami pacientů užívajícími výše uvedená různá analoga nukleosidů (nucleoside backbones) rozdíly v četnostech pacientů bez virologického selhání v 96. týdnu studie. Výsledky jsou uvedeny níže:
88,3 % pacientů s režimem abakavir/lamivudin oproti 90,3 % pacientů s režimem tenofovir/emtricitabin při podávání kombinace atazanavir/ritonavir jako třetího léčiva, rozdíly
v léčbě -2,0 % (95% IS -7,5 %; 3,4 %),
87,4 % pacientů s režimem abakavir/lamivudin oproti 89,2 % pacientů s režimem tenofovir/emtricitabin při podávání efavirenzu jako třetího léčiva, rozdíly v léčbě -1,8 % (95% IS -7,5 %; 3,9 %).
Studie CAA0000000 s názvem ASSERT, která byla multicentrická otevřená randomizovaná a srovnávala kombinace léčiv abakavir/lamivudin (600 mg/300 mg) a tenofovir/emtricitabin (300 mg/200 mg) při podávání jednou denně s efavirenzem v dávce 600 mg, byla provedena
| ABC/3TC + EFV (N = 192) | TDF/FTC + EFV (N = 193) | |
|---|---|---|
| Celková odpověď | 114/192 (59 %) | 137/193 (71 %) |
| Odpověď při výchozí HIV-1 RNA < 100 000 kopií/ml | 61/95 (64 %) | 62/83 (75 %) |
| Odpověď při výchozí HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopií/ml | 53/97 (55 %) | 75/110 (68 %) |
Ve 48. týdnu této klinické studie byla pozorována nižší míra virologické odpovědi u kombinace léčiv abakavir/lamivudin při srovnání s kombinací léčiv tenofovir/emtricitabin (bodový odhad pro rozdíly
Údaje ze dvou studií, CAL30001 a ESS30008, prokázaly, že u již dříve léčených pacientů má přípravek Kivexa při podávání jednou denně srovnatelnou virologickou účinnost s kombinací 300 mg abakaviru podávaného dvakrát denně spolu s 300 mg lamivudinu podávaného jednou denně nebo 150 mg lamivudinu dvakrát denně.
Ve studii CAL30001 bylo 182 pacientů dříve již léčených a s virologickým selháním randomizováno k podání buď přípravku Kivexa nebo 300 mg abakaviru dvakrát denně spolu s 300 mg lamivudinu jednou denně, v obou případech v kombinaci s tenofovirem a inhibitory proteázy nebo nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, po dobu 48 týdnů. Bylo pozorováno srovnatelné snížení HIV-1 RNA měřené jako průměrná plocha pod křivkou minus výchozí hodnota, což naznačuje, že výsledky skupiny léčené přípravkem Kivexa nebyly horší než výsledky skupiny léčené kombinací abakaviru s lamivudinem podávanou dvakrát denně (AAUCMB, -1,65 log10 kopií/ml versus -1,83 log10 kopií/ml, 95% CI -0,13; 0,38). Proporce s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml (56 % versus
Ve studii ESS30008 bylo 260 pacientů s virologickou supresí dosaženou v režimu obsahujícím 300 mg abakaviru a 150 mg lamivudinu, oba podávené dvakrát denně, a inhibitory proteázy nebo nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy randomizováno k pokračování v tomto režimu nebo ke změně režimu na přípravek Kivexa spolu s inhibitory proteázy nebo nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy po 48 týdnů. Výsledky po 48 týdnech ukázaly, že skupina léčená přípravkem Kivexa byla spojena s podobným virologickým výsledkem (noninferiority) ve srovnání se skupinou s abakavirem a lamivudinem podle proporce subjektů s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml (90 % a 85 %, 95% CI -2,7; 13,5).
Skóre genotypové senzitivity (GSS) nebylo držitelem rozhodnutí o registraci pro kombinaci abakavir/lamivudin stanoveno. Poměr již dříve léčených pacientů ve studii CAL30001 s HIV-RNA < 50 kopií/ml ve 48. týdnu stanovený podle skóre genotypové senzitivity při optimalizované základní terapii (OBT) je uveden v tabulce. Bylo provedeno rovněž hodnocení vlivu významných mutací definovaných IAS-USA spojených s rezistencí na abakavir nebo lamivudin a rezistencí na více nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy a počtu mutací ve výchozím stavu na léčebnou odpověď. Hodnoty skóre genotypové senzitivity získané z reportů Monogram přiřazené citlivým virům byly 1-4 v závislosti na počtu léků použitých při léčebném režimu a virům se sníženou citlivostí byla přiřazena hodnota 0. Hodnoty skóre genotypové senzitivity ve výchozím stavu nebyly získány
| ABC/3TC FDC 1x denně (n = 94)<br><br>Počet mutací ve výchozím stavu1 | ABC/3TC FDC 1x denně (n = 94)<br><br>Počet mutací ve výchozím stavu1 | ABC/3TC FDC 1x denně (n = 94)<br><br>Počet mutací ve výchozím stavu1 | ABC/3TC FDC 1x denně (n = 94)<br><br>Počet mutací ve výchozím stavu1 | ABC 2x denně + 3TC 1x denně (n = 88) | |
|---|---|---|---|---|---|
| GSS při optimalizované základní terapii | Všichni pacienti | 0 - 1 | 2 - 5 | 6+ | Všichni pacienti |
| ≤ 2 | 10/24 (42 %) | 3/24 (13 %) | 7/24 (29 %) | 0 | 12/26 (46 %) |
| > 2 | 29/56 (52 %) | 21/56 (38 %) | 8/56 (14 %) | 0 | 27/56 (48 %) |
| Není známo | 8/14 (57 %) | 6/14 (43 %) | 2/14 (14 %) | 0 | 2/6 (33 %) |
| Všichni pacienti | 47/94 (50 %) | 30/94 (32 %) | 17/94 (18 %) | 0 | 41/88 (47 %) |
Údaje o genotypech pro studie CAA0000000 (ASSERT) a CNA30021 u dosud neléčených pacientů byly získány pouze u části pacientů v rámci screeningu ve výchozím stavu, stejně jako u pacientů splňujících kritéria virologického selhání. Částečné údaje získané u části pacientů ze studie CNA30021 jsou uvedeny v tabulce níže, jejich interpretace však musí být provedena s opatrností. Hodnoty skóre genotypové citlivosti byly přiřazeny každému pacientovi s použitím algoritmu genotypové lékové rezistence ANRS 2009 HIV-1. Každému léčivu, u kterého je předpokládána citlivost, byla přiřazena hodnota 1 a léčivům, u kterých algoritmus ANRS předpovídá rezistenci, byla přiřazena hodnota 0.
| ABC 1x denně + 3TC 1x denně + EFV 1x denně (N = 384) Počet mutací ve výchozím stavu1 | ABC 1x denně + 3TC 1x denně + EFV 1x denně (N = 384) Počet mutací ve výchozím stavu1 | ABC 1x denně + 3TC 1x denně + EFV 1x denně (N = 384) Počet mutací ve výchozím stavu1 | ABC 1x denně + 3TC 1x denně + EFV 1x denně (N = 384) Počet mutací ve výchozím stavu1 | ABC 2x denně + 3TC 1x denně + EFV 1x denně (N = 386) | |
|---|---|---|---|---|---|
| Skóre genotypové citlivosti při optimalizované základní terapii | Všichni pacienti | 0 - 1 | 2 - 5 | 6+ | Všichni pacienti |
| ≤ 2 | 2/6 (33 %) | 2/6 (33 %) | 0 | 0 | 3/6 (50 %) |
| > 2 | 58/119 (49 %) | 57/119 (48 %) | 1/119 (< 1 %) | 0 | 57/114 (50 %) |
| Všichni pacienti | 60/125 (48 %) | 59/125 (47 %) | 1/125 (< 1 %) | 0 | 60/120 (50 %) |
Pediatrická populace Srovnání režimů zahrnujících dávkování abakaviru a lamivudinu jednou denně oproti dávkování dvakrát denně bylo provedeno v rámci randomizované multicentrické kontrolované studie pediatrických pacientů infikovaných HIV. 1 206 pediatrických pacientů ve věku 3 měsíce až 17 let
zahrnutých do studie ARROW (CAA0000000) dostávalo dávky podle doporučených léčebných postupů Světové zdravotnické organizace (Antiretrovirová léčba infekce HIV u kojenců a dětí, 2006) na základě jejich rozmezí tělesné hmotnosti. Po 36 týdnech režimu zahrnujícího abakavir a lamivudin dvakrát denně bylo 669 vhodných jedinců randomizováno buď na pokračování v dávkování dvakrát denně nebo na přechod na dávkování abakaviru a lamivudinu jednou denně po dobu alespoň dalších 96 týdnů. V rámci této populace 104 pacientů s tělesnou hmotností alespoň 25 kg dostávalo 600 mg abakaviru a 300 mg lamivudinu jako přípravek Kivexa jednou denně s mediánem trvání expozice 596 dnů.
V rámci 669 jedinců randomizovaných v této studii (ve věku od 12 měsíců do ≤ 17 let) bylo prokázáno, že skupina s dávkováním abakaviru/lamivudinu jednou denně byla noninferiorní ke skupině s dávkováním dvakrát denně podle předem specifikovaného noninferioritního cíle -12 % pro primární výstup < 80 kopií/ml ve 48. týdnu i v 96. týdnu (sekundární výstup) a pro další testované limity (< 200 kopií/ml, < 400 kopií/ml, < 1 000 kopií/ml), které všechny dosáhly tohoto noninferioritního cíle. Analýzy podskupin testující heterogenitu dávkování jednou denně proti dvakrát denně neprokázaly při randomizaci významný vliv pohlaví, věku nebo virové nálože. Závěry podporují noninferioritu bez ohledu na metodu analýzy.
U 104 pacientů, kteří dostávali přípravek Kivexa, včetně těch, kteří měli tělesnou hmotnost mezi 40 kg a 25 kg, byla virová suprese podobná.
Tablety s fixní kombinací abakaviru/lamivudinu (fixní kombinace - FDC) jsou bioekvivalentní s lamivudinem a abakavirem podávanými jednotlivě. Toto bylo prokázáno v jednodávkové třícestné zkřížené bioekvivalenční studii s FDC (nalačno) ve srovnání s 2x 300mg tabletami s abakavirem spolu s 2x 150mg tabletami lamivudinu (nalačno) a ve srovnání s FDC podávanou s vysoce tučným jídlem zdravým dobrovolníkům (n = 30). Ve stavu nalačno nebyly prokázány rozdíly v rozsahu absorpce, měřeno plochou pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace a času (AUC) a maximální plazmatickou koncentrací (Cmax) každé látky. Rovněž nebyl prokázán klinicky signifikantní vliv jídla při podání FDC nalačno nebo po jídle. Tyto výsledky ukazují, že FDC může být podávaná s jídlem nebo bez jídla. Farmakokinetické vlastnosti lamivudinu a abakaviru jsou popsány níže.
Absorpce Abakavir a lamivudin jsou po perorálním podání rychle a dobře absorbovány ze zažívacího traktu. Absolutní biologická dostupnost perorálně podaného abakaviru a lamivudinu u dospělých je kolem 83 % a 80-85 %. Průměrná doba dosažení maximálních sérových koncentrací (tmax) abakaviru je kolem
Ve studiích s nitrožilním podáním abakaviru a lamivudinu byly zjištěny průměrné hodnoty zdánlivého distribučního objemu 0,8 l/kg a 1,3 l/kg. Studie vazby na plazmatické proteiny in vitro svědčí o tom, že abakavir se váže na lidské plazmatické proteiny v terapeutických koncentracích jen malou až střední měrou (∼ 49 %). Lamivudin jeví v celém rozmezí terapeutických dávek lineární farmakokinetiku a vyznačuje se omezenou vazbou na hlavní plazmatický protein (< 36 %) in vitro. To nasvědčuje malé pravděpodobnosti lékových interakcí mechanismem vytěsňování z vazby na plazmatické proteiny.
Získané údaje prokazují, že abakavir a lamivudin pronikají do centrálního nervového systému (CNS) a dostávají se do mozkomíšního moku (MMM). Studie s abakavirem prokazují, že poměr MMM
k plazmatické AUC leží mezi 30 a 44 %. Pozorované hodnoty maximálních koncentrací po aplikaci 600 mg abakaviru dvakrát denně jsou devětkrát vyšší než IC50 abakaviru 0,08 μg/ml neboli 0,26 μM. Průměrné poměry koncentrací v MMM/v séru 2-4 hodiny po perorálním podání byly u lamivudinu přibližně 12 %. Skutečný rozsah penetrace lamivudinu do CNS a jeho vztah ke klinické účinnosti však nejsou známy.
Biotransformace Abakavir je primárně metabolizován játry, přičemž v nezměněné formě se renálně vyloučí méně než
Metabolismus je podružnou cestou vylučování lamivudinu. Lamivudin je z krevní plazmy odstraňován převážně renální exkrecí v metabolicky nezměněné formě. Pravděpodobnost metabolických lékových interakcí s lamivudinem je vzhledem k malému rozsahu jeho hepatální biotransformace (5 až 10 %) a vzhledem k jeho nevelké vazbě na plazmatické proteiny nízká.
Eliminace Průměrný poločas eliminace abakaviru je přibližně 1,5 hodiny. Po opakovaných perorálních dávkách 300 mg abakaviru dvakrát denně nedochází k významné kumulaci abakaviru. Abakavir je eliminován hepatální metabolizací a následující primárně renální exkrecí metabolitů. Močí se ve formě metabolitů a intaktního abakaviru vyloučí kolem 83 % podané dávky. Zbytek se vyloučí stolicí. Pozorovaný poločas eliminace lamivudinu je 18 až 19 hodin. Průměrná systémová clearance lamivudinu je přibližně 0,32 l/h/kg, přičemž za hlavní podíl (> 70 %) lamivudinu odstraněného z plazmy je zodpovědná renální clearance cestou transportního systému pro organické kationty. Studie
u pacientů s renální dysfunkcí prokázaly, že porucha funkce ledvin ovlivňuje eliminaci lamivudinu. Podávání přípravku Kivexa pacientům s clearance kreatininu < 30 ml/min se nedoporučuje, protože nelze provést náležitou úpravu dávky (viz bod 4.2). Intracelulární farmakokinetika
V jedné studii užívalo 20 HIV infikovaných pacientů 300 mg abakaviru dvakrát denně. Před 24hodinovým odběrovým obdobím však užili pouze jednu 300mg dávku. Průměrný geometrický intracelulární terminální poločas karbovir-TP v ustáleném stavu byl 20,6 hodiny ve srovnání s průměrným geometrickým plazmatickým poločasem abakaviru v této studii, který byl 2,6 hodiny. Ve zkřížené studii u 27 pacientů infikovaných HIV byly hladiny intracelulárního karboviru-TP vyšší při podávání 600 mg abakaviru jednou denně (AUC24,ss +32 %, Cmax24,ss +99 % a Ctrough +18 %) ve srovnání se 300 mg podávanými dvakrát denně. U pacientů, kteří užívají lamivudin v dávce 300 mg jednou denně, byly intracelulární terminální poločas lamivudinu-TP a plazmatický poločas lamivudinu podobné (16-19 hodin, repektive 18-19 hodin). Ve zkřížené studii u 60 zdravých dobrovolníků byly farmakokinetické parametry intracelulárního lamivudinu-TP podobné (AUC24,ss a Cmax24,ss) nebo nižší (Ctrough – 24 %) u režimu 300 mg lamivudinu jednou denně ve srovnání s režimem 150 mg lamivudinu dvakrát denně. Lze shrnout, že tyto údaje podporují podávání 300 mg lamivudinu a 600 mg abakaviru jednou denně v léčbě HIV infikovaných pacientů. Navíc byly účinnost a bezpečnost této kombinace podávané jednou denně prokázány v pivotní klinické studii (CNA30021- viz klinické zkušenosti). Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater Farmakokinetická data byla získaná pro abakavir a lamivudin jednotlivě. Abakavir je primárně metabolizován játry. Byly provedeny studie farmakokinetiky abakaviru
abakaviru byla průměrně (90% CI) zvýšená 1,89krát [1,32; 2,70] a eliminační poločas 1,58krát [1,22;
Údaje získané u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater ukazují, že farmakokinetika lamivudinu není signifikantně ovlivněna poruchou funkce jater.
Na základě údajů získaných pro abakavir se Kivexa nedoporučuje u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater.
Porucha funkce ledvin Údaje o farmakokinetice byly získány pro abakavir a lamivudin samostatně. Abakavir je primárně metabolizován játry, přičemž ve formě nezměněného léčiva se močí vyloučí méně než 2 % podaného množství. Farmakokinetické údaje zjištěné u pacientů s terminálním selháním ledvin jsou podobné jako u pacientů s normální renální funkcí. Studie s lamivudinem prokázaly, že plazmatické koncentrace (AUC) jsou zvýšeny u pacientů s poruchou funkce ledvin vzhledem k poklesu clearance. Podávání přípravku Kivexa pacientům s clearance kreatininu < 30 ml/min se nedoporučuje, protože nelze provést náležitou úpravu dávky.
Starší pacienti Farmakokinetika u pacientů starších než 65 let nebyla studována.
Pediatrická populace Abakavir se po podání dětem z perorálních lékových forem rychle a dobře absorbuje. Pediatrické farmakokinetické studie prokázaly, že podávání jednou denně poskytuje jak u perorálního roztoku tak i tablet ekvivalentní AUC24 k podávání dvakrát denně při podání téže denní dávky.
Absolutní biologická dostupnost lamivudinu (přibližně 58 až 66 %) byla u pediatrických pacientů mladších než 12 let nižší a více variabilní. Pediatrické farmakokinetické studie s tabletami však prokázaly, že podávání jednou denně poskytuje ekvivalentní AUC24 k podávání dvakrát denně při podání téže denní dávky.
S výjimkou negativního in vivo mikronukleárního testu na potkanech nejsou údaje o aplikaci kombinace abakaviru a lamivudinu u zvířat k dispozici.
Mutagenita a kancerogenita Ani abakavir ani lamivudin nejsou mutagenní v testech na bakteriích, avšak podobně jako jiné nukleosidové analogy inhibují replikaci buněčné DNA in vitro v savčích testech, jako je test myšího lymfomu. Výsledky in vivo mikronukleárního testu s abakavirem a lamivudinem v kombinaci na potkanech byly negativní. Lamivudin nevykázal genotoxickou aktivitu in vivo ani v dávkách, kterými bylo dosaženo plazmatických koncentrací až 40-50krát vyšších, než jsou klinické plazmatické hladiny. Výsledky ukazují, že abakavir ve vysokých testovaných koncentracích má jak in vitro, tak in vivo slabý potenciál k poškození chromozomů. Kancerogenní potenciál kombinace abakaviru a lamivudinu nebyl testován. Perorálně podávaný lamivudin v dlouhodobých studiích na kancerogenitu u potkanů a u myší nevykázal kancerogenní potenciál. Studie na kancerogenitu perorálně podávaného abakaviru u myší a potkanů ukázaly zvýšený výskyt maligních a nonmaligních tumorů. Vyskytly se maligní nádory na předkožce glans penis samečků a u samiček v oblasti klitoris, u potkaních samečků ve štítné žláze a u samiček v játrech, močovém měchýři, lymfatických uzlinách a v podkoží.
Většina z těchto nádorů se vyskytla při podávání nejvyšších dávek abakaviru, 330 mg/kg/den myším a 600 mg/kg/den potkanům. Výjimkou byl nádor předkožky, který se vyskytl u myší při dávce 110 mg/kg. Systémová expozice beznádorovou hladinou u myší a potkanů byla ekvivalentní trojnásobku a sedminásobku expozice u lidí v průběhu léčby. Zatímco klinický význam těchto zjištění není známý, tato data naznačují, že možný klinický přínos převažuje nad rizikem kancerogenity u lidí.
Toxicita opakovaného podávání U abakaviru bylo v toxikologických studiích prokázáno, že zvyšuje hmotnost jater u potkanů a opic. Klinický význam tohoto nálezu není znám. V klinických studiích nebyly zjištěny známky toho, že by abakavir byl hepatotoxický. U člověka nebyla pozorována autoindukce metabolismu abakaviru ani indukce metabolismu jiných v játrech biotransformovaných léčiv. Na myších a potkaních srdcích byla pozorována mírná myokardiální degenerace po podávání přípravku abakavir po dobu dvou let. Systémová expozice byla srovnatelná se sedminásobkem až dvacetičtyřnásobkem předpokládané systémové expozice u lidí. Klinická závažnost tohoto nálezu není stanovena. Reprodukční toxikologie Ve studiích reprodukční toxicity se prokázal průnik lamivudinu a abakaviru placentou. Lamivudin ve studiích na zvířatech nebyl teratogenní, ale u králíků se při relativně nízkých systémových expozicích, srovnatelných se systémovými expozičními úrovněmi dosahovanými u lidí, projevil vzestup časné embryonální letality. U potkanů nebyl podobný efekt pozorován ani při velmi vysoké systémové expozici. U abakaviru byla zjištěna jeho embryonální a fetální toxicita u potkanů, nikoli však u králíků. Příslušné nálezy zahrnovaly sníženou fetální tělesnou hmotnost, fetální edém a vzestup odchylek/malformací skeletu, časných intrauterinních úmrtí a mrtvě narozených. Na základě této embryofetální toxicity nelze učinit závěr o teratogenním potenciálu abakaviru. Studie fertility u potkanů prokázala, že abakavir a lamivudin nemají vliv na samčí ani samičí fertilitu.
magnesium-stearát mikrokrystalická celulosa sodná sůl karboxymethylškrobu
Potahová vrstva tablety Potahová vrstva Opadry YS-1-13065-A obsahující: hypromelosu oxid titaničitý makrogol 400 polysorbát 80 oranžovou žluť (E110)
3 roky
30 tablet v neprůhledných bílých (PVC/PVDC-Al/papír) blistrech zabezpečených proti otevření dětmi. Vícedávkové balení obsahující 90 (3 balení po 30 tabletách) tablet v neprůhledných bílých (PVC/PVDC-Al/papír) blistrech zabezpečených proti otevření dětmi. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Nizozemsko
Datum první registrace: 17. prosince 2004 Datum posledního prodloužení registrace: 17. listopadu 2014
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží
Glaxo Wellcome S.A. Avenida de Extremadura 3 09400 Aranda de Duero Burgos Španělsko
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
Hypersenzitivita na abakavir
Ke každému balení přípravku obsahujícího abakavir (ABC) je přiložena Karta pacienta, kterou pacienti mají mít neustále u sebe. Tato karta popisuje příznaky alergické reakce a upozorňuje pacienty, že tyto reakce mohou být život ohrožující, pokud by pokračovali v užívání přípravku obsahujícího abakavir. Karta pacienta také varuje pacienta, že pokud bylo užívání přípravku obsahujícího abakavir přerušeno kvůli těmto reakcím, pacient nesmí nikdy znovu užívat žádný přípravek obsahující abakavir nebo jakýkoli jiný lék obsahující abakavir, protože by to mohlo vést k život ohrožujícímu poklesu krevního tlaku nebo úmrtí.
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA PRO BLISTRY<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Kivexa 600 mg/300 mg potahované tablety abacavirum/lamivudinum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje abacavirum 600 mg (jako abacaviri sulfas) a lamivudinum 300 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje oranžovou žluť (E110), další informace najdete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
30 potahovaných tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
UPOZORNĚNÍ! V případě podezření na vznik příznaků reakce přecitlivělosti, IHNED zavolejte svému lékaři.
“Zde vytáhněte”
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Nizozemsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
kivexa
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC: SN: NN:
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Vnější obal pro 90 tablet (3 balení po 30 potahovaných tabletách) (s Blue Boxem) zabalené do průhledné fólie<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Kivexa 600 mg/300 mg potahované tablety abacavirum/lamivudinum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje abacavirum 600 mg (jako abacaviri sulfas) a lamivudinum 300 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje oranžovou žluť (E110), další informace najdete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Vícečetné balení obsahující 90 (3 balení po 30) potahovaných tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
UPOZORNĚNÍ! V případě podezření na vznik příznaků reakce přecitlivělosti, IHNED zavolejte svému lékaři.
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Nizozemsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC: SN: NN:
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Vícečetné balení 90 tablet (3 balení po 30 potahovaných tabletách) – bez blue boxu KRABIČKA PRO BLISTRY 30 TABLET<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Kivexa 600 mg/300 mg potahované tablety abacavirum/lamivudinum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje abacavirum 600 mg (jako abacaviri sulfas) a lamivudinum 300 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje oranžovou žluť (E110), další informace najdete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
30 potahovaných tablet Součást vícečetného balení, která se neprodává samostatně.
| 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
UPOZORNĚNÍ! V případě podezření na vznik příznaků reakce přecitlivělosti, IHNED zavolejte svému lékaři.
“Zde vytáhněte”
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Nizozemsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
kivexa
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Kivexa 600 mg/300 mg tablety abacavirum/lamivudinum
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
ViiV Healthcare BV
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
TEXT KARTY PACIENTA PŘÍPRAVKU KIVEXA
| DŮLEŽITÉ - KARTA PACIENTA Kivexa (abacavirum/lamivudinum), potahované tablety Mějte tuto kartu stále u sebe<br><br> |
|---|
Jelikož přípravek Kivexa obsahuje abakavir, může se u některých pacientů vyvinout hypersenzitivní reakce (závažná alergická reakce), která při pokračujícím užívání přípravku Kivexa může ohrozit život. NEPRODLENĚ ZAVOLEJTE SVÉMU LÉKAŘI a zeptejte se ho, zda máte přestat užívat přípravek Kivexa, pokud by se u Vás:
horečka,
dušnost (dechové obtíže), bolest v krku nebo kašel,
pocit na zvracení nebo zvracení nebo průjem nebo bolest v břiše,
silná únava nebo bolestivost nebo celkový pocit nemoci.
Jestliže jste v minulosti přestal(a) užívat přípravek Kivexa z důvodu hypersenzitivní reakce, NESMÍTE přípravek Kivexa ani žádný jiný léčivý přípravek obsahující léčivou látku abakavir (např. Ziagen, Triumeq nebo Trizivir) už nikdy znovu užít, protože během několika hodin by u Vás mohlo dojít k poklesu krevního tlaku ohrožujícímu život, nebo k úmrtí.
(viz druhá strana)
Domníváte-li se, že se u Vás rozvíjí hypersenzitivní reakce na přípravek Kivexa, vyhledejte neprodleně svého lékaře. Na následujícím řádku vyplňte jméno a telefon svého lékaře.
Lékař:…………………………………. Telefon:…………………………….
Pro všeobecné informace o přípravku Kivexa se spojte: GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel.: +420 222 001 111
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Adresa pro zasílání je: Státní ústav pro kontrolu léčiv, odbor farmakovigilance, Šrobárova 49/48, Praha 10, 100 00, email: [email protected].
Příbalová informace: informace pro uživatele Kivexa 600 mg/300 mg potahované tablety abacavirum/lamivudinum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
DŮLEŽITÉ – hypersenzitivní reakce Kivexa obsahuje abakavir (což je léčivá látka obsažená také v léčivých přípravcích Trizivir, Triumeq a Ziagen). U některých pacientů, kteří užívají abakavir, se může vyvinout hypersenzitivní reakce (závažná alergická reakce), která může ohrozit život, pokud tito pacienti přípravky obsahující abakavir dále užívají. Je nezbytné, abyste si přečetl(a) informace v odstavci „Hypersenzitivní reakce“ uvedené
Součástí balení přípravku Kivexa je karta pacienta, která má Vám a lékařům připomínat možnost vzniku hypersenzitivity na abakavir. Vyjměte tuto kartu z balení a mějte ji stále při sobě.
Přípravek Kivexa je určený k léčbě infekce virem HIV (virus lidské imunodeficience)
Přípravek Kivexa obsahuje dvě léčivé látky, které se používají k léčbě infekce HIV: abakavir a lamivudin. Tyto látky patří do skupiny antiretrovirových léků, které se nazývají inhibitory reverzní transkriptázy ze skupiny nukleosidových analogů (NRTI).
Přípravek Kivexa nevyléčí infekci HIV úplně, sníží však množství viru v těle a udržuje ho na nízké úrovni. Rovněž zvyšuje počet buněk CD4 v krvi. Buňky CD4 jsou druhem bílých krvinek, které jsou důležité v boji proti infekci.
Ne všichni pacienti reagují na léčbu přípravkem Kivexa stejným způsobem. Lékař bude sledovat účinnost Vaší léčby.
Neužívejte přípravek Kivexa
• Jestliže jste alergický(á) na abakavir (či na jiné léčivo s obsahem abakaviru jako jsou např. léčivé přípravky Trizivir, Triumeq nebo Ziagen), lamivudin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
Přečtěte si pozorně všechny informace o hypersenzitivních reakcích uvedené v bodě 4 této příbalové informace. Poraďte se se svým lékařem, pokud se domníváte, že se Vás to týká. V takovém případě přípravek Kivexa neužívejte.
Upozornění a opatření U některých pacientů užívajících přípravek Kivexa nebo jiné kombinované léčivé přípravky určené pro léčbu infekce virem HIV existuje větší riziko vzniku závažných nežádoucích účinků. Musíte si být vědom(a) zvýšeného rizika, pokud:
Informujte svého lékaře, pokud se Vás týká některý z výše uvedených zdravotních problémů dříve, než začnete užívat přípravek Kivexa. Je možné, že budete muset v průběhu léčby přípravkem Kivexa častěji navštěvovat lékaře za účelem kontroly Vašeho zdravotního stavu a podstupovat vyšetření zahrnující krevní testy. Viz bod 4 této příbalové informace pro více informací.
Hypersenzitivní reakce na abakavir I u pacientů, kteří nejsou nositeli genu HLA-B*5701, se může vyvinout hypersenzitivní reakce (závažná alergická reakce). Přečtěte si pečlivě informace v odstavci o hypersenzitivní reakci v bodě 4 této příbalové informace.
Riziko kardiovaskulárních příhod Nelze vyloučit, že podávání abakaviru může zvýšit riziko výskytu kardiovaskulárních příhod (týkajících se srdce a cév).
Informujte svého lékaře, jestliže máte kardiovaskulární potíže, kouříte nebo trpíte onemocněním, které zvyšuje riziko kardiovaskulárních onemocnění, jako je vysoký krevní tlak a diabetes (cukrovka). Užívání přípravku Kivexa nepřerušujte, pokud Vám to lékař nedoporučí.
Sledujte, zda se u Vás při léčbě přípravkem Kivexa neobjeví důležité příznaky U některých pacientů užívajících léčiva proti infekci virem HIV dochází k rozvoji dalších onemocnění, která mohou být závažná. Je zapotřebí, abyste byl(a) informován(a), jakým důležitým známkám onemocnění a příznakům máte během léčby přípravkem Kivexa věnovat pozornost a sledovat, zda se u Vás neobjeví.
Další léčivé přípravky a Kivexa Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a), včetně rostlinných přípravků a přípravků dostupných bez lékařského předpisu. Nezapomeňte informovat svého lékaře či lékárníka, pokud během léčby přípravkem Kivexa začnete užívat nějaký další léčivý přípravek.
Některá léčiva mohou s přípravkem Kivexa vzájemně působit Patří k nim:
Informujte svého lékaře, pokud užíváte fenytoin. Lékař může v tomto případě potřebovat monitorovat Váš zdravotní stav během současné léčby přípravkem Kivexa.
Informujte svého lékaře, pokud jste léčen(a) methadonem.
• Léčivé přípravky (většinou tekuté) obsahující sorbitol a jiné cukerné alkoholy (jako xylitol, mannitol, laktitol nebo maltitol), pokud se užívají pravidelně.
• Riocigvát, pro léčbu vysokého krevního tlaku v cévách (plicních tepnách), které přenášejí krev ze srdce do plic. Váš lékař může dle potřeby snížit Vaši dávku riocigvátu, protože abakavir může zvyšovat hladinu riocigvátu v krvi.
Těhotenství Podávání přípravku Kivexa v těhotenství se nedoporučuje. Kivexa a podobné léčivé přípravky mohou způsobit nežádoucí účinky u doposud nenarozených dětí. Pokud jste v průběhu těhotenství
užívala přípravek Kivexa, může lékař požadovat v zájmu sledování vývoje dítěte pravidelné krevní a jiné diagnostické testy. U dětí, jejichž matky užívaly v průběhu těhotenství NRTI, převažuje přínos z ochrany proti HIV nad rizikem nežádoucích účinků. Kojení
U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může přenést na dítě. Malé množství složek přípravku Kivexa může také přecházet do mateřského mléka. Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Kivexa může způsobovat nežádoucí účinky, které mohou ovlivnit Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
O své schopnosti řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje během užívání přípravku Kivexa se poraďte se svým lékařem.
Důležité informace o některých složkách přípravku Kivexa Kivexa obsahuje barvivo oranžovou žluť (E110), které může u některých lidí vyvolat alergické reakce. Kivexa obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Doporučená dávka přípravku Kivexa pro dospělé, dospívající a děti s tělesnou hmotností 25 kg nebo více je jedna tableta jednou denně.
Tablety přípravku Kivexa se polykají celé a zapíjejí se vodou. Tablety lze užívat spolu s jídlem nebo nalačno.
Zůstaňte v pravidelném kontaktu se svým lékařem Přípravek Kivexa pomáhá upravit Váš zdravotní stav. Aby mohl zabránit ve zhoršování nemoci, je třeba ho užívat každý den. I tak se ale u Vás mohou rozvinout další infekce a onemocnění, která souvisejí s infekcí virem HIV.
Je důležité, abyste zůstal(a) v kontaktu se svým lékařem a abyste neukončoval(a) léčbu přípravkem Kivexa dříve, než se poradíte se svým lékařem.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Kivexa, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) větší množství přípravku Kivexa, informujte o tom svého lékaře nebo lékárníka, nebo se poraďte na pohotovostním oddělení nejbližší nemocnice.
Jestliže jste zapomněl(a) přípravek Kivexa užít Zapomenete-li si vzít dávku léčiva, vezměte si ji hned, jakmile si vzpomenete. Potom pokračujte
Je důležité, abyste přípravek Kivexa užíval(a) pravidelně, protože jeho nepravidelné užívání může zvýšit pravděpodobnost výskytu hypersenzitivních reakcí.
Jestliže jste přípravek Kivexa přestal(a) užívat Pokud jste z jakéhokoli důvodu přestal(a) užívat přípravek Kivexa a zejména pokud jste tak učinil(a) v domnění, že máte nežádoucí účinky, nebo kvůli nějakému jinému onemocnění:
Poraďte se se svým lékařem předtím, než případně začnete přípravek Kivexa znovu užívat. Váš lékař posoudí, zda příznaky mohly souviset s hypersenzitivní reakcí. Pokud lékař usoudí, že nežádoucí účinky mohly s hypersenzitivní reakcí souviset, sdělí Vám, abyste již nikdy přípravek Kivexa ani jiný přípravek obsahující abakavir (tzn. např. léčiva s názvem Trizivir, Triumeq nebo Ziagen) neužíval(a). Je důležité dodržet toto doporučení lékaře.
Pokud lékař usoudí, že přípravek Kivexa můžete znovu začít užívat, může Vás požádat, abyste první dávky tohoto přípravku užil(a) v místech, kde pro Vás v případě potřeby bude snadno a rychle dostupná lékařská péče.
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Při léčení infekce virem HIV nelze vždy říci, zda jsou vzniklé nežádoucí účinky způsobeny přípravkem Kivexa nebo jinými léčivými přípravky, které souběžně užíváte, nebo vlastním
I u pacientů, kteří nemají gen HLA-B*5701, se může vyvinout hypersenzitivní reakce (závažná alergická reakce) popsaná v této příbalové informaci pod názvem „Hypersenzitivní reakce“.
Stejně jako nežádoucí účinky přípravku Kivexa shrnuté níže, mohou se v průběhu kombinované léčby infekce virem HIV rozvinout i další zdravotní potíže.
Je důležité, abyste si přečetla(a) informace uvedené níže v tomto bodě příbalové informace s názvem „Další možné nežádoucí účinky kombinované léčby infekce HIV“.
Hypersenzitivní reakce Kivexa obsahuje abakavir (abakavir je léčivá látka obsažená rovněž v přípravcích Trizivir, Triumeq a Ziagen). Abakavir může způsobit závažnou alergickou reakci zvanou hypersenzitivní reakce. Tyto hypersenzitivní reakce byly pozorovány častěji u osob užívajících léčivé přípravky obsahující abakavir. Kdo je náchylnější k rozvoji těchto reakcí? U kteréhokoli pacienta, který užívá přípravek Kivexa, se může rozvinout hypersenzitivní reakce na abakavir, která může být život ohrožující, pokud se v užívání přípravku Kivexa pokračuje.
Je pravděpodobnější, že se tato reakce vyvine, pokud máte gen HLA-B*5701 (avšak tato reakce se může objevit, i když tento gen nemáte). Před zahájením léčby přípravkem Kivexa byste měl(a) být na přítomnost tohoto genu testován(a). Pokud víte, že tento typ genu máte, informujte o tom svého lékaře dříve, než začnete přípravek Kivexa užívat.
Asi u 3 až 4 osob z každých 100 pacientů léčených abakavirem v klinické studii, kteří neměli gen HLA-B*5701, se hypersenzitivní reakce vyvinula.
Jaké jsou příznaky? Nejčastějšími příznaky jsou:
horečka (vysoká teplota) a kožní vyrážka. Dalšími častými příznaky jsou:
pocit na zvracení (nauzea), zvracení, průjem, bolesti břicha a silná únava.
Další příznaky zahrnují: bolesti kloubů nebo svalů, otok hrdla, dušnost, bolest v krku, kašel, občas bolest hlavy, zánět spojivek (konjunktivitida), vředy v ústní dutině, nízký krevní tlak, brnění nebo necitlivost rukou nebo nohou.
Hypersenzitivní reakce se může vyskytnout kdykoli v průběhu léčby přípravkem Kivexa, obvykle se však objeví v prvních 6 týdnech užívání.
Neprodleně zavolejte svého lékaře:
horečka,
dušnost (dechové obtíže), bolest v krku nebo kašel,
nevolnost nebo zvracení, průjem nebo bolesti břicha,
silná únava nebo bolestivost nebo celkový pocit nemoci.
Lékař Vám může doporučit, abyste přestal(a) přípravek Kivexa užívat. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Kivexa Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Kivexa z důvodu hypersenzitivní reakce, NESMÍTE přípravek Kivexa ani žádný jiný léčivý přípravek obsahující abakavir (např. Trizivir, Triumeq nebo Ziagen) UŽ NIKDY ZNOVU UŽÍT. Pokud to uděláte, během hodin by u Vás mohlo dojít k výraznému poklesu krevního tlaku, což by mohlo vést až k úmrtí. Pokud jste v minulosti z jakéhokoli důvodu přestal(a) užívat přípravek Kivexa - zejména pokud jste tak učinil(a) v domnění, že máte nežádoucí účinky, nebo kvůli nějakému jinému onemocnění: Poraďte se se svým lékařem dříve, než znovu začnete přípravek Kivexa užívat. Lékař zkontroluje, zda Vaše příznaky měly souvislost s hypersenzitivní reakcí. V případě, že lékař zjistí, že příznaky mohly souviset, budete poučen(a), že již nikdy znovu nesmíte přípravek Kivexa ani žádný jiný přípravek obsahující abakavir (např. Trizivir, Triumeq nebo Ziagen) užít. Je důležité tato doporučení dodržovat. Občas se hypersenzitivní reakce vyvinuly i u osob, které znovu začaly užívat přípravky s obsahem abakaviru, ale před ukončením užívání měly pouze jeden příznak uvedený na Kartě pacienta. Velmi vzácně se u pacientů, kteří užívali léčivé přípravky obsahující abakavir v minulosti bez jakýchkoli příznaků hypersenzitivity, vyvinula hypersenzitivní reakce, když znovu začali užívat tyto přípravky. Pokud lékař usoudí, že přípravek Kivexa můžete znovu začít užívat, může Vás požádat, abyste první dávky tohoto přípravku užil(a) v místě, kde bude v případě potřeby snadno a rychle dostupná lékařská péče.
Balení přípravku Kivexa obsahuje Kartu pacienta, která Vám i zdravotnickým pracovníkům připomene hypersenzitivitu. Odtrhněte tuto kartu a mějte ji stále u sebe.
Časté nežádoucí účinky Mohou se objevit až u 1 osoby z 10:
Méně časté nežádoucí účinky Mohou se objevit až u 1 osoby ze 100 a mohou se projevit ve výsledcích krevních testů:
nízký počet červených krvinek (anemie) nebo bílých krvinek (neutropenie);
zvýšení hladin jaterních enzymů;
pokles počtu krevních destiček, které se podílejí na srážení krve (trombocytopenie).
Vzácné nežádoucí účinky Mohou se objevit až u 1 osoby z 1 000:
Vzácné nežádoucí účinky, které se mohou projevit ve výsledcích krevních testů:
• zvýšení hladiny enzymu s názvem amyláza.
Velmi vzácné nežádoucí účinky Mohou se objevit až u 1 osoby z 10 000:
Velmi vzácné nežádoucí účinky, které se mohou projevit ve výsledcích krevních testů:
• porucha funkce kostní dřeně spočívající v neschopnosti produkovat nové červené krvinky (čistá aplazie červené krevní řady).
Pokud se u Vás objeví nežádoucí účinky Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Další možné nežádoucí účinky kombinované léčby infekce HIV Kombinovaná léčba, jako je např. přípravek Kivexa, může způsobovat další zdravotní potíže, které se mohou objevit v průběhu léčby infekce virem HIV.
Příznaky infekce a zánětu Staré infekce mohou znovu vzplanout. Osoby s pokročilou infekcí virem HIV (AIDS) mají slabý imunitní systém a mohou se u nich s větší pravděpodobností vyvinout závažné infekce (oportunní infekce). Takové infekce mohou být „skryté“ a před zahájením léčby neobjevené slabým imunitním systémem. Po zahájení léčby je imunitní systém posílen a může tyto infekce napadnout, což může vést k příznakům infekce nebo zánětu. Příznaky obvykle zahrnují horečku a něco z dále uvedeného:
Ve vzácných případech, jak imunitní systém posiluje, může také napadnout zdravou tělesnou tkáň (autoimunitní choroby). Příznaky autoimunitních chorob se mohou objevit mnoho měsíců poté, co jste začal(a) užívat léčivý přípravek k léčbě infekce HIV. Příznaky mohou zahrnovat:
palpitace (rychlý nebo nepravidelný tlukot srdce) nebo třes;
hyperaktivitu (nadměrný neklid a pohyblivost);
slabost začínající v rukou a nohou a postupující směrem k trupu.
Pokud se u Vás objeví jakýkoli příznak infekce a zánětu nebo objeví-li se jiné příznaky popsané výše,
sdělte to okamžitě svému lékaři. Neužívejte další léky proti infekci dříve, než se poradíte se svým lékařem.
Mohou se u Vás objevit problémy s kostmi U některých osob, které užívají kombinovanou léčbu infekce virem HIV, se může objevit onemocnění nazývané osteonekróza. Při tomto onemocnění části kostní tkáně odumírají z důvodu nedostatku cévního zásobení kostí. S větší pravděpodobností se toto onemocnění objeví u osob:
Pokud zaznamenáte jakýkoli z těchto příznaků,
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Kivexa obsahuje
Tablety jsou oranžové, potahované, upravené do tvaru tobolek, s vyrytým označením GS FC2 na jedné straně. Dodávají se v baleních s blistry obsahujících 30 tablet a baleních s blistry obsahujících 90 (3x
België/Belgique/Belgien ViiV Healthcare sprl/bvba Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
България ViiV Healthcare BV Teл.: + 359 80018205
GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 [email protected]
Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]
Deutschland ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 [email protected]
Eesti ViiV Healthcare BV Tel: + 372 8002640
Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100
España Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 902 051 260 [email protected]
Lietuva ViiV Healthcare BV Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare sprl/bvba Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
ViiV Healthcare BV Tel.: + 36 80088309
Malta ViiV Healthcare BV Tel: + 356 80065004
Nederland ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0)30 6986060 [email protected]
GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]
Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000
France ViiV Healthcare SAS Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969 [email protected]
Hrvatska ViiV Healthcare BV Tel: + 385 800787089
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000
Italia ViiV Healthcare S.r.l Tel: + 39 (0)45 7741600
Κύπρος ViiV Healthcare BV Τηλ: + 357 80070017
Latvija ViiV Healthcare BV Tel: + 371 80205045
Portugal VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA Tel: + 351 21 094 08 01 [email protected]
România ViiV Healthcare BV Tel: + 40 800672524
Slovenija ViiV Healthcare BV Tel: + 386 80688869
Slovenská republika ViiV Healthcare BV Tel: + 421 800500589
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com