PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Koselugo 10 mg tvrdé tobolky Koselugo 25 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Koselugo 10 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje 10 mg selumetinibu (jako selumetinib-sulfát). Koselugo 25 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje 25 mg selumetinibu (jako selumetinib-sulfát). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka. Koselugo 10 mg tvrdé tobolky

• Bílá až téměř bílá neprůhledná tvrdá tobolka velikosti 4 (přibližně 14 mm x 5 mm) se středovým pruhem a označená „SEL 10“ černým inkoustem.

Koselugo 25 mg tvrdé tobolky Modrá neprůhledná tvrdá tobolka velikosti 4 (přibližně 14 mm x 5 mm) se středovým pruhem a označená „SEL 25“ černým inkoustem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Koselugo je v monoterapii indikován k léčbě symptomatických, neoperovatelných plexiformních neurofibromů (PN) u dospělých a pediatrických pacientů s neurofibromatózou 1. typu (NF1) ve věku 3 let a starších.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Koselugo musí být zahájena lékařem se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou pacientů s nádory souvisejícími s NF1.

Dávkování Doporučená dávka přípravku Koselugo je 25 mg/m2 plochy povrchu těla (BSA) užívaná perorálně dvakrát denně (přibližně každých 12 hodin).

Dávkování u dospělých a pediatrických pacientů je individuální podle BSA (mg/m2) a zaokrouhleno na nejbližší dosažitelnou dávku 5 mg nebo 10 mg (až do maximální jednotlivé dávky 50 mg). K dosažení požadované dávky lze kombinovat různé síly tobolek Koselugo (tabulka 1).

Tabulka 1. Doporučená dávka na základě plochy povrchu těla

aDoporučená dávka pro pacienty s BSA menší než 0,55 m2 nebyla stanovena.

Léčba přípravkem Koselugo má pokračovat, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud nedojde k progresi PN nebo k rozvoji nepřijatelné toxicity.

Vynechaná dávka Pokud dojde k vynechání dávky přípravku Koselugo, má se dávka užít pouze v případě, že do další plánované dávky zbývá více než 6 hodin.

Zvracení Pokud dojde po podání přípravku Koselugo ke zvracení, nemá se užít dodatečná dávka. Pacient má dále pokračovat v užívání podle plánu.

Úprava dávkování Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti může dojít k přerušení a/ nebo snížení dávky nebo k trvalému vysazení selumetinibu (viz body 4.4 a 4.8). Doporučené snížení dávky je uvedeno v tabulce 2 a může vyžadovat, aby byla denní dávka rozdělena na dvě podání o různé síle nebo aby byla léčba podávána jednou denně.

Tabulka 2. Doporučené snížení dávek kvůli nežádoucím účinkům

Tabulka 2. Doporučené snížení dávek kvůli nežádoucím účinkům

a Na základě BSA, jak je uvedeno v tabulce 1. bTrvalé ukončení léčby u pacientů, kteří nejsou schopni tolerovat přípravek Koselugo po dvou dávkových

redukcích.

Úpravy dávky kvůli zvládnutí nežádoucích účinků spojených s tímto léčivým přípravkem jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3. Doporučené úpravy dávky kvůli nežádoucím účinkům

*Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE)

Doporučení pro úpravu dávky kvůli snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) V případech asymptomatického snížení LVEF o ≥ 10procentních bodů od výchozí hodnoty a pod institucionální nižší hladinu normálu (LLN) má být léčba selumetinibem přerušena až do vyřešení. Při obnovení léčby má být dávka selumetinibu snížena o jednu úroveň (viz tabulka 2).

• U pacientů, u kterých dojde k symptomatickému snížení LVEF nebo ke snížení LVEF stupně 3 nebo 4, je třeba vysadit selumetinib a neprodleně provést kardiologické vyšetření (viz bod 4.4).

Doporučení pro úpravu dávky kvůli oční toxicitě Léčba selumetinibem má být přerušena u pacientů, kterým bylo diagnostikováno odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED) nebo centrální serózní retinopatie (CSR) se sníženou zrakovou ostrostí; při obnovení léčby po vymizení příznaků se má dávka selumetinibu snížit o jednu úroveň (viz tabulka 2). U pacientů s diagnostikovaným RPED nebo CSR bez snížení zrakové ostrosti má být

prováděno oftalmologické vyšetření každé 3 týdny až do vyřešení. U pacientů s diagnostikovanou retinální venózní okluzí (RVO) má být léčba selumetinibem trvale ukončena (viz bod 4.4).

Úpravy dávky při současném podávání s inhibitory CYP3A4 nebo CYP2C19 Současné užívání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 nebo CYP2C19 se nedoporučuje a je třeba zvážit alternativní léčbu. Pokud je třeba současně podávat silný nebo středně silný inhibitor CYP3A4 nebo CYP2C19, doporučuje se snížit dávku přípravku Koselugo takto:

• Pokud pacient v současné době užívá 25 mg/m2 dvakrát denně, dávka se sníží na 20 mg/m2 dvakrát denně.
• Pokud pacient v současné době užívá 20 mg/m2 dvakrát denně, dávka se sníží na 15 mg/m2 dvakrát denně (viz tabulka 4 a bod 4.5).

Tabulka 4. Doporučená dávka k dosažení dávky 20 mg/m2 nebo 15 mg/m2 dvakrát denně

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Na základě klinických studií se nedoporučuje úprava dávky u pacientů s lehkou, středně těžkou,

• těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v terminálním stadiu poruchy funkce ledvin (ESRD) (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater Na základě klinických studií se nedoporučuje úprava dávky u pacientů s lehkou poruchou funkce jater.

• U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater má být počáteční dávka snížena na 20 mg/m2 BSA, dvakrát denně (viz tabulka 4). Přípravek Koselugo je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.3 a 5.2).

Etnický původ Zvýšená systémová expozice byla pozorována v dospělé asijské populaci, i když při korekci na tělesnou hmotnost dochází ke značné shodě se západní populací. U asijských pacientů se nedoporučuje žádná specifická úprava počáteční dávky, nicméně u těchto pacientů je třeba pečlivě sledovat výskyt nežádoucích účinků (viz bod 5.2).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Koselugo u dětí do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší populace Bezpečnost a účinnost přípravku Koselugo u dospělých pacientů s NF1-PN starších 65 let nebyla stanovena. V současné době nejsou dostupné žádné údaje u pacientů s NF1-PN ve věku 65 let a starších.

Způsob podání Přípravek Koselugo je určen k perorálnímu podání. Může být užíván s jídlem nebo nalačno (viz bod 5.2).

Tobolky se polykají celé a zapíjejí se vodou. Tobolky se nesmí kousat, rozpouštět ani otevírat, protože by to mohlo zhoršit uvolňování léčiva a ovlivnit absorpci selumetinibu.

Přípravek Koselugo se nemá podávat pacientům, kteří nejsou schopni nebo nechtějí polykat celou tobolku. U pacientů má být před zahájením léčby posouzena jejich schopnost polykat tobolku. Očekává se, že k polykání tobolek selumetinibu budou dostatečné standardní techniky polykání.

• U pacientů, kteří mají potíže s polykáním tobolky, lze zvážit doporučení k příslušnému odborníkovi, jako je logoped a foniatr, aby identifikovali vhodné metody, které lze přizpůsobit konkrétnímu pacientovi.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na selumetinib nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těžká porucha funkce jater (viz body 4.2 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) Snížení LVEF bylo hlášeno u pediatrických i dospělých pacientů. U pediatrických pacientů, kteří se účastnili rozšířeného přístupového programu (expanded access program), bylo hlášeno malé množství závažných hlášení týkajících se snížení LVEF související se selumetinibem (viz bod 4.8).

Pacienti s anamnézou zhoršené funkce levé komory nebo výchozí LVEF pod institucionální LLN nebyli studováni. Před zahájením léčby má být LVEF vyhodnoceno echokardiogramem, aby se stanovily výchozí hodnoty. Před zahájením léčby selumetinibem mají mít pacienti ejekční frakci nad institucionální LLN.

LVEF má být během léčby hodnoceno přibližně ve 3měsíčních intervalech nebo častěji, jak je klinicky indikováno. Snížení LVEF lze zvládnout přerušením léčby, snížením dávky nebo ukončením léčby (viz bod 4.2). Oční toxicita Pacienty je třeba poučit, aby hlásili jakékoli nové poruchy zraku. U pacientů užívajících selumetinib bylo jako nežádoucí účinek hlášeno rozmazané vidění. Byly pozorovány ojedinělé případy RPED, CSR a RVO u dospělých pacientů s více typy nádorů léčených monoterapií selumetinibem i v kombinaci s jinými protinádorovými látkami a u jednoho pediatrického pacienta s pilocytickým astrocytomem léčeného selumetinibem v monoterapii (viz bod 4.8).

• V souladu s klinickou praxí se doporučuje oftalmologické zhodnocení před zahájením léčby a kdykoli pacient hlásí nové poruchy zraku. U pacientů s diagnostikovanou RPED nebo CSR bez snížené zrakové ostrosti má být oftalmologické vyšetření prováděno každé 3 týdny až do vymizení. Pokud je diagnostikován RPED nebo CSR a je ovlivněna zraková ostrost, má být léčba selumetinibem přerušena a dávka má být po obnovení léčby snížena (viz bod 4.2). Pokud je diagnostikována RVO, má být léčba selumetinibem trvale ukončena (viz bod 4.2). Abnormality jaterních testů

• U selumetinibu se mohou objevit abnormality laboratorních hodnot jaterních testů, zejména zvýšení AST a ALT (viz bod 4.8). Laboratorní hodnoty jaterních testů mají být sledovány před zahájením léčby selumetinibem a nejméně jednou měsíčně během prvních 6 měsíců léčby a poté, jak je klinicky indikováno. Abnormality jaterních testů je třeba léčit přerušením dávky, snížením dávky nebo ukončením léčby (viz tabulka 2 v bodu 4.2). Poruchy kůže a podkožní tkáně

• V pivotní klinické studii byly velmi často hlášeny kožní vyrážky (včetně makulopapulózní vyrážky a akneformní vyrážky), paronychie a změny vlasů (viz bod 4.8). Suchá kůže, změny barvy vlasů, paronychie a makulopapulózní vyrážka byly častěji pozorovány u mladších dětí (ve věku 3–11 let) a akneformní vyrážka byla častěji pozorovány u postpubertálních dětí (ve věku 12–16 let).

Suplementace vitaminu E Pacienti mají být poučeni, aby neužívali žádný doplňkový vitamin E. Přípravek Koselugo 10 mg tobolky obsahují 32 mg vitaminu E jako pomocnou látku, tokofersolan (D-alfa-tokoferyl polyethylenglykol 1000 sukcinát, TPGS). Přípravek Koselugo 25 mg tobolky obsahují 36 mg vitaminu E jako TPGS. Vysoké dávky vitaminu E mohou zvýšit riziko krvácení u pacientů užívajících současně antikoagulancia nebo antiagregační léčivé přípravky (např. warfarin nebo kyselina acetylsalicylová). Hodnocení antikoagulancií, včetně mezinárodního normalizovaného poměru nebo protrombinového času, mají být prováděna častěji, aby se zjistilo, kdy je nutná úprava dávek antikoagulancií nebo antiagregačních léčivých přípravků (viz bod 4.5).

Nebezpečí udušení Selumetinib je dostupný ve formě tobolek, které se musí polykat celé. Někteří pacienti, zejména děti do 6 let, mohou být vystaveni riziku udušení tobolkou z důvodu vývojových, anatomických nebo psychických. Selumetinib ve formě tobolek proto nemá být podáván pacientům, kteří nejsou schopni nebo nechtějí polykat tobolku celou (viz bod 4.2).

Ženy ve fertilním věku Koselugo se nedoporučuje u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci (viz bod 4.6).

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakční studie byly provedeny pouze u zdravých dospělých (ve věku ≥ 18 let).

Léčivé látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace selumetinibu Současné podávání se silným inhibitorem CYP3A4 (200 mg itrakonazolu dvakrát denně po dobu

• 4 dnů) zvýšilo u zdravých dospělých jedinců Cmax selumetinibu o 19 % (90 % CI 4, 35) a AUC o 49 % (90% CI 40, 59).

Současné podávání se silným inhibitorem CYP2C19/středně silným inhibitorem CYP3A4 (200 mg flukonazolu jednou denně po dobu 4 dnů) zvýšilo u zdravých dospělých jedinců Cmax selumetinibu o 26 % (90 % CI 10, 43) a AUC o 53 % (90% CI 44, 63).

Předpokládá se, že současné užívání erythromycinu (středně silný inhibitor CYP3A4) nebo fluoxetinu (silný inhibitor CYP2C19 / CYP2D6) zvýší AUC selumetinibu o ~30-40 % a Cmax o ~20 %.

Je třeba se vyvarovat současného podávání se silnými inhibitory CYP3A4 (např. klarithromycin, grapefruitový džus, perorální ketokonazol) nebo CYP2C19 (např. tiklopidin). Je třeba se vyvarovat současného podávání se středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin a flukonazol) a CYP2C19 (např. omeprazol). Pokud je souběžné podávání nevyhnutelné, pacienti mají být pečlivě sledováni ohledně nežádoucích účinků a dávka selumetinibu má být snížena (viz bod 4.2 a tabulka 4).

Léčivé látky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace selumetinibu Současné podávání se silným induktorem CYP3A4 (600 mg rifampicinu denně po dobu 8 dnů) snížilo Cmax selumetinibu o 26 % (90 % CI 17, 34) a AUC o -51 % (90% CI 47, 54).

Je třeba se vyvarovat současného užívání silných induktorů CYP3A4 (např. fenytoin, rifampicin, karbamazepin, třezalka tečkovaná) nebo středně silných induktorů CYP3A4 s přípravkem Koselugo.

Léčivé látky, jejichž plazmatické koncentrace může selumetinib změnit In vitro je selumetinib inhibitorem OAT3. Potenciál klinicky relevantního účinku na farmakokinetiku současně podávaných substrátů OAT3 (např. methotrexát a furosemid) nelze vyloučit (viz bod 5.2).

TPGS je inhibitor P-gp in vitro a nelze vyloučit, že může způsobit klinicky relevantní lékové interakce se substráty P-gp (např. digoxin nebo fexofenadin).

Účinek selumetinibu na expozici perorálním kontraceptivům nebyl hodnocen. Proto má být ženám

• užívajícím hormonální antikoncepci doporučeno použití další bariérové metody (viz bod 4.6).

Účinek látek snižujících žaludeční kyselinu na selumetinib Selumetinibové tobolky nevykazují rozpouštění závislé na pH. Přípravek Koselugo lze bez omezení užívat současně s látkami upravujícími žaludeční pH (tj. antagonisty H2 receptorů a inhibitory protonové pumpy), s výjimkou omeprazolu, který je inhibitorem CYP2C19.

Vitamin E Tobolky Koselugo obsahují vitamin E jako pomocnou látku TPGS. Pacienti se proto mají vyvarovat užívání doplňkového vitaminu E a antikoagulační vyšetření má být prováděno častěji u pacientů užívajících současně antikoagulancia nebo antiagregační léčivé přípravky (viz bod 4.4).

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby během léčby přípravkem Koselugo zabránily otěhotnění. U žen ve fertilním věku se před zahájením léčby doporučuje provést těhotenský test.

Pacienti mužského a ženského pohlaví (s reprodukčním potenciálem) mají být poučeni, aby používali účinnou antikoncepci během a alespoň 1 týden po ukončení léčby přípravkem Koselugo. Nelze vyloučit, že selumetinib může snížit účinnost perorálních kontraceptiv, proto má být ženám, které užívají hormonální antikoncepci, doporučeno přidat bariérovou metodu (viz bod 4.5).

Těhotenství Údaje o podávání selumetinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně embryofetálního úmrtí, strukturálních vad a snížené tělesné hmotnosti plodu (viz bod 5.3). Podávání přípravku Koselugo se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pokud pacientka nebo partnerka pacienta mužského pohlaví, která(ý) užívá přípravek Koselugo, otěhotní, má být poučena o možném riziku pro plod.

Kojení Není známo, zda se selumetinib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Selumetinib a jeho aktivní metabolit jsou vylučovány do mléka kojících myší (viz bod 5.3). Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit, proto má být kojení během léčby přípravkem Koselugo přerušeno.

Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Koselugo na lidskou plodnost. Selumetinib neměl žádný vliv na fertilitu a schopnost páření u samců a samic myší, i když u samic myší bylo pozorováno snížení embryonálního přežití (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Koselugo může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Během léčby selumetinibem byla hlášena únava, astenie a poruchy zraku a pacienti, u kterých se tyto příznaky objeví, mají při řízení nebo obsluze strojů postupovat opatrně.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil monoterapie selumetinibem u pediatrických pacientů s NF1, kteří mají neoperovatelný PN, byl stanoven po vyhodnocení kombinované bezpečnostní populace 74 pediatrických pacientů (20–30 mg/m2 dvakrát denně). Tento pediatrický „pool“ pacientů zahrnoval 50 pacientů ve studii SPRINT fáze II stratum 1, léčených selumetinibem 25 mg/m2 dvakrát denně (pivotní soubor údajů) a 24 pacientů ve studii SPRINT fáze I léčených 20 až 30 mg/m2 selumetinibu dvakrát denně (studie pro zjištění dávky). Mezi SPRINT fází I a SPRINT fází II stratum 1 nebyly žádné klinicky relevantní rozdíly v bezpečnostním profilu. Bezpečnostní profil u dospělých pacientů s NF1 a neoperovatelným PN byl stanoven ve studii fáze III KOMET u 137 dospělých pacientů (25 mg/m2 dvakrát denně, tobolky).

• V pediatrickém souboru byl medián celkové doby trvání léčby selumetinibem u pediatrických pacientů s NF1, kteří měli PN, 55 měsíců (rozmezí: < 1 až 97 měsíců), 61 % pacientů bylo vystaveno léčbě selumetinibem po dobu > 48 měsíců a 16 % pacientů po dobu > 72 měsíců. Pacienti ve věku ≥ 2 až

• 11 let (n = 45) měli vyšší výskyt následujících nežádoucích účinků ve srovnání s pacienty ve věku

• 12 až 18 let (n = 29): hypalbuminemie, suchá kůže, pyrexie, změny barvy vlasů, makulopapulózní vyrážka a paronychie Medián celkové doby léčby selumetinibem u dospělých pacientů s NF1-PN byl přibližně 12 měsíců (rozmezí: < 1 – 32 měsíců). Z těchto pacientů bylo 50,4 % léčeno selumetinibem po dobu < 12 měsíců a zbývajících 49,6% užívalo selumetinib po dobu > 12 měsíců.

• V pediatrickém souboru (n = 74; zahrnujících 50 pacientů z pivotního souboru dat studie SPRINT fáze II stratum 1 a 24 pacientů z podpůrného souboru dat studie SPRINT fáze I) byly nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně (výskyt ≥ 45 %) zvracení (86 %), průjem (81 %), zvýšená kreatinfosfokináza v krvi (77 %), nauzea (77 %), , suchá kůže (65 %), horečka (61 %), akneformní dermatitida (61 %), astenické příhody (59 %), paronychie (57 %), stomatitida (55 %), snížený hemoglobin (54 %), neakneiformní vyrážky (53 %), hypalbuminemie (51 %) a zvýšení aspartátaminotransferázy (51 %). Přerušení podávání a snížení dávky kvůli nežádoucím účinkům bylo hlášeno u 82 %, respektive 39 % pacientů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vedoucími k úpravě dávky (přerušení dávky nebo snížení dávky) selumetinibu byly zvracení (32 %), paronychie (23 %), nauzea (19 %), průjem (15 %) a horečka (11 %). Trvalé vysazení z důvodu nežádoucích účinků bylo hlášeno u 12 % pacientů. Byly hlášeny následující závažné nežádoucí účinky: průjem (3 %), anémie (3 %), horečka (3 %), zvýšení CPK v krvi (3 %), zvýšení kreatininu v krvi (1 %) periferní edém (1 %) a zvracení (1 %).

U dospělých pacientů s NF1-PN byly nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně (výskyt ≥ 20 %) akneiformní vyrážka (55 %), zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi (37 %), průjem (30 %), neakneiformní vyrážka (27 %) a zvracení (20 %). Celkem 25,5 % pacientů mělo nežádoucí účinky, které vedly k úpravě dávky selumetinibu (buď přerušení, nebo snížení dávky). Nežádoucím účinkem vedoucím k úpravě dávky selumetinibu (výskyt ≥ 5 %) bylo zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi (5,8 %). Nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby byly hlášeny u 1,5 % pacientů.

Bezpečnostní profil byl rovněž doložen souborem bezpečnostních údajů ze 7 klinických studií

• u dospělých pacientů s různými druhy nádorů (n = 347), kteří dostávali 75 až 100 mg selumetinibu dvakrát denně. Seznam nežádoucích účinků v tabulce

• Tabulka 5 uvádí nežádoucí účinky identifikované u pediatrických a dospělých pacientů s NF1, která

• má neoperabilní PN a také u dospělých pacientů s různými druhy nádorů (viz poznámka pod tabulkou 5). Frekvence je určena na základě výše definované skupiny pediatrických pacientů a dospělých pacientů (n = 74 a n =137). Nežádoucí účinky jsou organizovány podle třídy orgánových systémů databáze MedDRA. V rámci každé třídy orgánových systémů jsou upřednostňované termíny uspořádány podle klesající frekvence a poté podle klesající závažnosti. Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < /100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit), včetně ojedinělých hlášení.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky selumetinibu hlášené u pacientů ve studiích s NF1-PNa z dalšíchidentifikovaných klinických studií u dospělých pacientů s různými typy nádorů.

• a NF1-PN Souhrnné údaje pediatrické populace (n = 74) vznikla sloučením dat ze studií SPRINT fáze I (n = 24), SPRINT fáze II, Stratum 1 (n = 50). Procentuální frekvence jsou zaokrouhleny na nejbližší celá čísla.
• b NF1-PN dospělí pacienti, údaje ze studie KOMET (n = 137). Procentuální frekvence jsou zaokrouhleny na nejbližší celá čísla.
• c Podle National Cancer Institute CTCAE, všechny studie použily CTCAE v5.0, s výjimkou pediatrické populace SPRINT, která použila CTCAE v4.03. verze 4.03
• d Všechny nežádoucí účinky byly stupně 3 podle CTCAE, s výjimkou jedné příhody zvýšení CPK v krvi stupně 4 podle CTCAE, a jedné příhody zvýšení kreatininu v krvi stupně 4 podle CTCAE. Nedošlo k žádným úmrtím.
• e Všechny nežádoucí účinky byly stupně 3 podle CTCAE, s výjimkou jedné příhody pyrexie stupně 4 podle CTCAE a čtyř příhod zvýšeného CPK v krvi stupně 4 podle CTCAE. Nedošlo k žádným úmrtím.
• f Ve studii SPRINT všechny abnormální výsledky laboratorních testů hodnoceny jako NÚ. V dalších studiích u NF1-PN pediatrických a dospělých pacientů byly jako nežádoucí účinky hodnoceny pouze takové abnormální laboratorní výsledky, které splňovaly kritéria závažných nežádoucích účinků a vedly k ukončení léčby nebo byly klinicky významné podle hodnocení zkoušejícího.

CPK = kreatinfosfokináza; AST = aspartátanimotransferáza; ALT = alaninaminotransferáza ^ Viz přehled vybraných nežádoucích účinků †† Zkušenosti s identifikovanými nežádoucími účinky z jiných klinických studií u dospělých pacientů (n = 347) s více typy nádorů léčených selumetinibem (75 mg dvakrát denně). Tyto nežádoucí účinky nebyly hlášeny

• u pediatrické populace s NF1, která má neoperovatelný PN.

*Nežádoucí účinky na základě skupiny jednotlivých preferovaných termínů Astenické příhody: astenie, únava Snížená hladina albuminu v krvi: hypoalbuminaemie, snížená hladina albuminu v krvi CSR/RPED: odchlípení makulárního pigmentového epitelu sítnice, chorioretinopatie Dušnost: námahová dušnost, dušnost, klidová dušnost Otok obličeje: otok obličeje, periorbitální edém ($ sběr pouze ze souhrnné pediatrické populace) Otok obličeje: periorbitální edém, edém obličeje, otok rtů, otok očních víček, otok obličeje (₤ sběr pouze ze studie KOMET) Snížená hladina hemoglobinu: anemie, snížená hladina hemoglobinu Změny vlasů: alopecie, změna barvy vlasů Zvýšený tlak krve: zvýšený tlak krve, hypertenze

Periferní edém: periferní edém, edém, lokalizovaný edém, periferní otok Vyrážky (akneformní): akneformní dermatitida, akne, folikulitida Vyrážky (neakneformní): svědivá vyrážka, makulopapulózní vyrážka, papulózní vyrážka, vyrážka,erytematózní vyrážka, makulózní vyrážka RVO: vaskulární porucha sítnice, okluze retinální žíly, trombóza retinální žíly Stomatitida: stomatitida, ulcerace v ústech, ($ sběr pouze ze souhrnné pediatrické populace) Stomatitida: stomatitida, ulcerace v ústech, aftózní ulcerace, otok dásní (₤ sběr pouze ze studie KOMET)

Popis vybraných nežádoucích účinků Snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) Ve studii SPRINT, fáze II stratum 1, bylo snížení LVEF (preferovaný termín: pokles ejekční frakce) hlášeno u 13 (26 %) pacientů; všechny případy byly stupně 2, asymptomatické a nevedly k ukončení podávání léčby; jeden (2 %) případ vedl k přerušení a následnému snížení dávky. Z 13 pacientů se 11 pacientů uzdravilo a u 2 pacientů nebyl výsledek hlášen. Medián doby do prvního výskytu snížení LVEF byl 232 dnů (medián trvání 252 dní). Většina nežádoucích účinků na snížení LVEF byla hlášena jako snížení oproti výchozím hodnotám (snížení o ≥ 10%), ale mělo se za to, že zůstávají

• v normálním rozmezí.

U dospělých pacientů s NF1-PN (n = 137) bylo snížení LVEF (preferovaný termín: snížení ejekční frakce) hlášeno u 10 (7 %) pacientů; z nich u 1 (0,7 %) pacienta byl hlášen nežádoucí účinek stupně 3. stupně podle CTCAE. U 2 (1,5 %) pacientů vedlo snížení LVEF k přerušení léčby. V době analýzy se 7 z 10 pacientů zotavilo. Medián doby do prvního výskytu snížení LVEF byl 342 dní (přibližně 11 měsíců) [medián trvání 112,5 dne (přibližně 4 měsíce)].

Pacienti s LVEF nižší než základní LLN na počátku studie nebyli zahrnuti do pivotních studiií. Kromě toho byl u pediatrických pacientů, kteří se účastnili rozšířeného přístupového programu (expanded access program), hlášen malý počet závažných případů snížení LVEF spojené se selumetinibem. Informace o klinické léčbě snížení LVEF (viz body 4.2 a 4.4).

Oční toxicita Ve studii SPRINT, fáze II stratum 1, byly nežádoucí účinky stupně 1 a 2 rozmazaného vidění hlášeny

• u 7 (14 %) pacientů. Dva pacienti vyžadovali přerušení dávky. Všechny nežádoucí účinky byly zvládnuty bez snížení dávky. Informace o klinické léčbě nových poruch zraku (viz body 4.2 a 4.4).

U dospělých pacientů s NF1-PN (n = 137) byla u 5 (4 %) pacientů hlášena příhoda rozmazaného vidění stupně 1 dle CTCAE. U jednoho pacienta (0,7 %) bylo nutné přerušit léčbu. Všechny nežádoucí účinky byly zvládnuty bez snížení dávky a v době analýzy se všech 5 pacientů zotavilo.

Klinická léčba nových poruch zraku (viz body 4.2 a 4.4). Navíc byla u externě sponzorované pediatrické studie hlášena jedna příhoda RPED u pediatrického pacienta užívajícího monoterapii selumetinibem (25 mg/m2 dvakrát denně) kvůli pilocytickému astrocytomu zahrnujícímu optickou dráhu (viz body 4.2 a 4.4). Paronychie Ve studii SPRINT, fáze II stratum 1, byla paronychie hlášena u 28 (56 %) pacientů, medián doby do prvního nástupu nežádoucího účinku paronychie maximálního stupně byl 423 dní a medián trvání nežádoucích účinků byl 51 dnů. Většina těchto nežádoucích účinků byla stupně 1 nebo 2 a byla léčena podpůrnou nebo symptomatickou terapií a/nebo úpravou dávky. Příhody stupně ≥ 3 se vyskytly u 4 (8 %) pacientů. U deseti pacientů (3 s nežádoucím účinkem maximálního stupně 3 a 7 s maximálním nežádoucím účinkem stupně 2) došlo k přerušení dávky selumetinibu kvůli nežádoucímu účinku paronychie, z nichž u 5 došlo k přerušení dávky s následným snížením dávky (2 pacienti vyžadovali druhé snížení dávky). U jednoho pacienta (2 %) vedla událost k ukončení léčby.

U dospělých pacientů s NF1-PN (n = 137) byla paronychie zaznamenána u 23 (17 %) pacientů. Medián doby do prvního výskytu paronychie maximálního stupně byl 390 dní (přibližně 13 měsíců) a medián trvání příhody maximálního stupně byl 63 dní (přibližně 2 měsíce). Devatenáct (13,9 %) pacientů mělo maximální stupeň 1 nebo 2 dle CTCAE. Příhody stupně 3 se vyskytly u 4 (3 %) pacientů. U jednoho pacienta (0,7 %) bylo nutné přerušit dávkování kvůli nežádoucímu účinku paronychie a u 3 pacientů (2,2 %) vedla příhoda paronychie ke snížení dávky. Paronychie nevedla k ukončení léčby u žádného z pacientů. V době analýzy se 11 z 23 pacientů zotavilo.

Zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK) v krvi Nežádoucí účinky zvýšení CPK v krvi se vyskytly u 39 (78 %) pacientů ve studii SPRINT, fáze II stratum 1. Medián doby do prvního nástupu zvýšení CPK maximálního stupně byl 112 dní a medián doby trvání nežádoucích účinků byl 153 dnů. Většina nežádoucích účinků byla stupně 1 nebo 2 a odezněla beze změny dávky selumetinibu. Nežádoucí účinky stupně ≥ 3 se vyskytly u 3 (6 %) pacientů. Nežádoucí účinek stupně 4 vedl k přerušení léčby a následnému snížení dávky.

U dospělých pacientů s NF1-PN (n = 137) se nežádoucí účinky v podobě zvýšení CPK v krvi vyskytly

• u 51 (37 %) pacientů. Medián doby do prvního výskytu maximálního stupně dle CTCAE zvýšení CPK
• v krvi byl 167 dní (přibližně 6 měsíců) a medián trvání příhod maximálního stupně byl 122 dní (přibližně 4 měsíce). Čtyřicet dva pacientů (30,7 %) mělo maximální stupeň dle CTCAE 1 nebo 2. Příhody maximálního stupně 3 dle CTCAE se vyskytly u 5 (3,6 %) pacientů a příhody stupně 4 dle CTCAE se vyskytly u 4 (2,9 %) pacientů. U šesti pacientů se vyskytla příhoda zvýšení CPK v krvi, která vedla k přerušení podávání, a u 3 pacientů bylo nutné snížit dávku. V době analýzy se 21 z 51 pacientů zotavilo.

Gastrointestinální toxicita Ve studii SPRINT, fáze II stratum 1 byly nejčastěji hlášenými gastrointestinálními nežádoucími účinky zvracení (43 pacientů, 86 %, medián trvání 3 dny), průjem (37 pacientů, 74 %, medián trvání 6 dnů), nauzea (36 pacientů, 72 %, medián trvání 15 dnů) a stomatitida (26 pacientů, 52 %, medián trvání 27 dnů). Většina z těchto případů byla stupně 1 nebo 2 a nevyžadovala žádné přerušení dávky ani snížení dávky.

Nežádoucí účinky stupně 3 byly hlášeny u průjmů (8 pacientů, 16 %), nauzey (2 pacienti, 4 %) a zvracení (4 pacienti, 8 %). U jednoho pacienta vedl průjem ke snížení dávky a následnému vysazení. U nežádoucích účinků nauzey, zvracení nebo stomatitidy nebylo nutné snížit dávku ani ukončit léčbu.

U dospělých pacientů s NF1-PN (n = 137) byl nejčastěji hlášenými gastrointestinálními nežádoucími účinky průjem (41 pacientů, 30%), zvracení (27 pacientů, 20%), nauzea (23 pacientů, 17%), stomatitida (19 pacientů, 14%) a zácpa (13 pacientů, 10%). Většina těchto příhod byla podle CTCAE stupně 1 nebo 2. U 1 pacienta (0,7%) byla hlášena stomatitida stupně 3 dle CTCAE. Přerušení dávky bylo nutné u 2 pacientů (1,5 %), u obou pro nauzeu a zvracení, a u 1 pacienta (0,7 %) pro průjem a stomatitidu. Ke snížení dávky došlo u 1 pacienta (0,7%), u kterého se vyskytly NÚ nauzea a stomatitida. U jednoho pacienta byla hlášena nauzea, která vedla k ukončení léčby.

Kožní toxicita Ve studii SPRINT, fáze II stratum 1, byla akneformní vyrážka pozorována u 28 (56 %) pacientů (medián doby do nástupu 43 dnů; medián trvání 202 dní pro maximální stupeň stupně CTCAE). Většina z těchto případů byla stupně 1 nebo 2, pozorovaná u pacientů po pubertě (> 12 let) a nevyžadovala žádné přerušení nebo snížení dávky. Nežádoucí účinky stupně 3 byly hlášeny u 3 (6 %) pacientů.

Další (neakneiformní) vyrážky byly pozorovány u 27 (54 %) pacientů v pivotní studii a byly převážně stupně 1 nebo 2.

• U dospělých pacientů s NF1-PN (n = 137) byla akneiformní vyrážka pozorována u 75 (55 %) pacientů [medián doby do výskytu 19 dní; medián trvání 124 dní (přibližně 4 měsíce) pro maximální stupeň CTCAE]. U 72 (53 %) pacientů byly hlášeny nežádoucí účinky s maximálním stupněm 1 nebo 2 dle

CTCAE. Příhody dle stupně 3 dle CTCAE byly hlášeny u 3 (2,2 %) pacientů. U 3 pacientů (2,2 %) vedla akneiformní vyrážka k přerušení podávání léčby a u 2 pacientů (1,5 %) vedla akneiformní vyrážka ke snížení dávky a ukončení léčby. Neakneformní vyrážky byly pozorovány u 37 (27 %) pacientů a byly převážně stupně 1 nebo 2 dle CTCAE (36 pacientů, 26,3 %).

Změny vlasů Ve studii SPRINT, fáze II stratum 1, došlo u 16 (32 %) pacientů ke změnám vlasů (hlášeno jako zesvětlení vlasů [preferovaný termín: změny barvy vlasů] u 12 pacientů (24 %) a řídnutí vlasů [preferovaný termín: alopecie] u 12 pacientů (24 %)); u 8 pacientů (16 %) byly během léčby hlášeny jak alopecie, tak změny barvy vlasů. Všechny případy byly stupně 1 a nevyžadovaly přerušení dávky ani snížení dávky.

• U dospělých pacientů s NF1-PN (n = 137) se u 24 (18 %) pacientů vyskytl nežádoucí účinek změny vlasů [hlášeno jako (preferovaný termín: změna barvy vlasů) u 6 (4,4 %) pacientů a řídnutí vlasů (preferovaný termín: alopecie) u 20 (14,6 %) pacientů]. Všechny případy byly buď stupně 1, nebo 2 podle CTCAE. Přerušení dávky bylo hlášeno u 1 (0,7 %) pacienta a snížení dávky u 2 (1,5 %) pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování. Pokud dojde k předávkování, pacienti mají být pečlivě sledováni ohledně známek a příznaků nežádoucích účinků a mají být léčeni podpůrnou léčbou a podle potřeby vhodně sledováni. Dialýza není při léčbě předávkování účinná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EE04

Mechanismus účinku Selumetinib je selektivní inhibitor mitogenem aktivované proteinkinázy kinázy 1 a 2 (MEK 1/2). Selumetinib blokuje aktivitu MEK a dráhu RAF-MEK-ERK. Proto může inhibice MEK blokovat proliferaci a přežití nádorových buněk, ve kterých je aktivována dráha RAF-MEK-ERK.

Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost selumetinibu u pediatrických a dospělých pacientů s NF1-PN byla hodnocena ve studiích popsaných níže. SPRINT Účinnost přípravku Koselugo byla hodnocena v otevřené multicentrické studii s jedním ramenem (SPRINT) fáze II stratum 1 u 50 pediatrických pacientů s NF1 s neoperabilním PN, které způsobovaly významnou morbiditu. Neoperabilní PN byl definován jako PN, který nemohl být chirurgicky zcela odstraněn bez rizika podstatné morbidity kvůli zapouzdření nebo těsné blízkosti životně důležitých struktur, invazivnosti nebo vysoké vaskularitě PN. Pacienti byli vyloučeni kvůli následující oční toxicitě: jakákoli současná nebo minulá anamnéza CSR, současná nebo minulá anamnéza RVO, známý nitrooční tlak > 21 mm Hg (nebo horní hranice normálu upravená podle věku) nebo nekontrolovaný glaukom. Pacienti dostávali 25 mg/m2 (BSA) dvakrát denně po dobu 28 dnů

(1 léčebný cyklus) v kontinuálním dávkovacím režimu. Léčba byla přerušena, pokud pacient již neměl klinický přínos, zaznamenal nepřijatelnou toxicitu nebo progresi PN, nebo dle uvážení zkoušejícího.

• Cílový PN, PN, který způsobil relevantní klinické příznaky nebo komplikace (morbidity související s PN), byl hodnocen výskytem odpovědi pomocí centrálně odečtené analýzy volumetrického zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) podle kritérií hodnocení odpovědi u neurofibromatózy a schwannomatózy (REiNS – Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis). Odpověď nádoru byla hodnocena na začátku léčby a během léčby po každých 4 cyklech po dobu 2 let a poté každých 6 cyklů.

Pacienti měli cílová volumetrická hodnocení PN prostřednictvím MRI a hodnocením klinických výsledků, která zahrnovala funkční hodnocení a výsledky hlášené pacientem.

• V čase zařazení do studie byl medián věku pacientů 10,2 roku (rozmezí: 3,5 až 17,4 roku), 60 % byli muži a 84 % byli běloši.

Medián cílového objemu PN na začátku byl 487,5 ml (rozmezí: 5,6–3820 ml). Morbidity související s PN, které byly přítomny u ≥ 20 % pacientů, zahrnovaly znetvoření, motorickou dysfunkci, bolest, dysfunkci dýchacích cest, poškození zraku a dysfunkci močového měchýře/střev.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt objektivní odpovědi (ORR), definovaný jako procento pacientů s úplnou odpovědí (definovaná jako vymizení cílového PN) nebo potvrzená částečná odpověď (definovaná jako ≥ 20% snížení objemu PN, potvrzené při následném hodnocení

• nádoru během 3–6 měsíců) na základě centralizovaného přezkumu Národního onkologického institutu (NCI). Bylo také hodnoceno trvání odpovědi (DoR).

Výsledky účinnosti jsou uvedeny na základě konečného sběru dat z března 2021, pokud není uvedeno jinak.

Tabulka 6. Výsledky účinnosti ze studie SPRINTfáze II stratum 1

CI interval spolehlivosti, DoR – trvání odpovědi

• a.Odpovědi vyžadovaly potvrzení nejméně 3 měsíce po splnění kritérií pro první částečnou odpověď.

• b.Kompletní odpověď: vymizení cílové léze; částečná odpověď: snížení objemu cílového PN o ≥ 20 %

• v porovnání s původní hodnotou.

Nezávislý centralizovaný přezkum odpovědi nádoru podle kritérií REiNS vedl k ORR 44 % (ukončení sběru dat červen 2018) (95% CI: 30,0; 58,7).

Medián doby do nástupu odpovědi byl 7,2 měsíce (rozmezí: 3,3 měsíce až 3,2 roku). Medián (min– max) doby do maximálního zmenšení PN od výchozí hodnoty byl 15,1 měsíce (rozmezí: 3,3 měsíce až 5,2 roku). Medián DoR od počátku odpovědi nebyl dosažen; v době uzavření dat byl medián doby sledování 41,3 měsíce. Medián od zahájení léčby do progrese onemocnění během léčby nebyl dosažen.

• V době uzavření dat nebo při posledním skenu pacientů na léčbě, zůstalo 25 (50 %) pacientů

• v potvrzené částečné odpovědi, 1 (2 %) měli nepotvrzené částečné odpovědi, 12 (24 %) mělo stabilní onemocnění a 10 (20 %) měli progresivní onemocnění.

KOMET Účinnost přípravku Koselugo u dospělých pacientů byla hodnocena v mezinárodní multicentrické studii fáze III, která byla paralelní, randomizovaná v poměru 1:1, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, se dvěma rameny. Celkem 145 dospělých pacientů bylo randomizováno k podávání selumetinibu v dávce 25 mg/m2 (BSA) nebo placeba dvakrát denně po dobu 12 cyklů (28denní cykly). Po skončení 12. cyklu přešli pacienti s placebem k otevřenému podávání selumetinibu nebo dříve, pokud byla nezávislým centrálním hodnocením (ICR) potvrzena progrese onemocnění. Léčba byla ukončena, pokud pacient již neměl klinický přínos, vyskytla se u něj nepřijatelná toxicita, z rozhodnutí pacienta, pokud došlo k progresi PN, nebo podle uvážení zkoušejícího.

Do studie KOMET byli zařazeni dospělí pacienti a pacientky (≥ 18 let v době zařazení) s diagnózou NF1, kteří měli symptomatickou, neoperovatelnou formu onemocnění PN; alespoň jednu cílovou oblast PN měřitelnou pomocí volumetrické MRI analýzy; skóre chronické cílové bolesti PN dokumentované po minimální dobu (alespoň 4 dny ze 7 dnů po dobu alespoň 2 týdnů během screeningového období); stabilní užívání léků proti chronické bolesti PN v době zařazení do studie Cílový PN, klinicky nejvýznamnější PN, který byl měřitelný pomocí volumetrické MRI analýzy, a případně jeden další necílový PN byly hodnoceny z hlediska míry odpovědi pomocí centrálně snímané volumetrické MRI analýzy podle kritérií REiNS. Odpověď nádoru na léčbu byla hodnocena ve výchozím stavu a během léčby po každých 4 cyklech po dobu 2 let a poté každých 6 cyklů. U pacientů bylo provedeno volumetrické hodnocení cílové a necílové léze PN pomocí MRI a hodnocení klinických výsledků. Demografické údaje a výchozí charakteristiky onemocnění byly obecně dobře vyvážené mezi rameny léčenými selumetinibem a placebem. Výchozí demografické údaje ve skupinách se selumetinibem a placebem byly následující: medián věku při zařazení do studie byl 29 let (rozmezí: 18 až 60 let), muži (51,7 %), běloši (55,9 %) a Asijci (31 %). Medián objemu cílové PN byl 110,18 ml u skupiny se selumetinibem a 221,85 ml u skupiny s placebem. Nejčastějšími morbiditami souvisejícími s PN byly bolest, motorická dysfunkce a znetvoření, které postihovaly 23 % a více pacientů v obou skupinách. Méně časté byly morbidity související s dýchacími cestami, zrakem, střevy a močovým měchýřem, které postihovaly 4,2 % a méně pacientů v obou skupinách, jak se selumetinibem, tak s placebem. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla ORR pro selumetinib do konce 16. cyklu. ORR byla definována jako procento pacientů s potvrzenou kompletní odpovědí (vymizení cílové léze PN, potvrzené konsekutivním skenováním během 3-6 měsíců po první odpovědi) nebo potvrzenou částečnou odpovědí (zmenšení objemu cílové PN ≥ 20 % ve srovnání s výchozím stavem, potvrzené konsekutivním skenováním během 3-6 měsíců po první odpovědi) do konce cyklu 16, jak bylo stanoveno ICR podle kritérií REiNS. Při plánované primární analýze studie splnila svůj primární cílový parametr, který prokázal statisticky významnou hodnotu ORR v rameni se selumenitibem oproti rameni s placebem. V době konečného ukončení sběru údajů (DCO) činil medián celkové doby expozice 749 dní (přibližně 25 měsíců)

• u pacientů randomizovaných k léčbě selumetinibem; medián DoR od počátku odpovědi nebyl dosažen. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 7 níže.

Tabulka 7. Výsledky účinnosti ze studie KOMET

CI - interval spolehlivosti, NE - nestanoveno, NR - nedosaženo, ND - nestanoveno pro rameno s placebem.

• a Výsledky vycházejí z plánované primární analýzy (DCO: 5. srpna 2024), která proběhla v době, kdy všichni pacienti měli možnost dokončit cyklus 16.
• b Každý léčebný cyklus ve studii trvá 28 kalendářních dnů (cyklus 16 odpovídá přibližně 15 měsícům).
• c Pacienti s potvrzenou kompletní odpovědí nebo částečnou odpovědí nezávislým centrálním hodnocením (ICR) podle kritérií REiNS. Odpověď byla potvrzena následným zobrazovacím vyšetřením během 3 až 6 měsíců po první odpovědi, jak určil ICR podle kritérií REiNS.
• d Dvoustranná p-hodnota vypočtená pomocí Fisherovy exaktní metody (alfa 0,047) porovnáním selumetinibu s placebem.
• e Kompletní odpověď: vymizení cílové léze; částečná odpověď: zmenšení objemu cílové PN o ≥ 20 % oproti výchozímu stavu; stabilní onemocnění: nedostatečná změna objemu oproti výchozímu stavu, aby bylo možné kvalifikovat částečnou odpověď nebo progresivní onemocnění; progresivní onemocnění: zvětšení objemu cílové PN o ≥ 20 % oproti výchozímu stavu nebo zdokumentované době nejlepší odpovědi.
• f Doba trvání odpovědi od data první dokumentované odpovědi (následně potvrzené) do data dokumentované progrese podle kritérií ICR REiNS.
• g Vypočítáno pomocí Kaplanovy-Meierovy metody.
• h Vypočítáno pro pacienty randomizované do ramene se selumetinibem, kteří dosáhli potvrzené částečné odpovědi (cPR) do konce cyklu 16 a včetně údajů do konečného ukončení sběru údajů - DCO (17. března 2025, kdy měli všichni pacienti možnost dokončit cyklus 24).

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické (PK) parametry u pediatrických pacientů (3 až ≤ 18 let) s NF1- PN a u dospělých pacientů (≥ 18 let) s NF1- PN jsou srovnatelné.

Ve studii SPRINT fáze II Stratum I při doporučené dávce 25 mg/m2 dvakrát denně u pediatrických pacientů (ve věku 3 až ≤ 18 let) byl geometrický průměr (variační koeficient [CV%]) maximální plazmatické koncentrace (Cmax) 731 (62 %) ng/ml a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace léčiva (AUC0-12) po první dávce byla 2009 (35 %) ng·h/ml. Minimální akumulace ~1,1násobku byla pozorována v ustáleném stavu při dávkování dvakrát denně.

Ve studii KOMET byl při doporučené dávce 25 mg/m2 dvakrát denně u dospělých pacientů (≥ 18 let) geometrický průměr (geometrický variační koeficient [gCV%]) maximální plazmatické koncentrace (Cmax) 789 (47 %) ng/ml a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace léčiva (AUC0- 12) byla 2986 (43 %) ng·h/ml v ustáleném stavu.

Ve všech věkových skupinách se rozsah minimální akumulace po podání selumetinibu pohyboval

• v rozmezí 1,2 až 1,5.

U pediatrických pacientů (3 to ≤ 18 let), má selumetinib v dávce 25 mg/m2 zdánlivou perorální clearance 8,8 l/h, průměrný zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu 78 l a průměrný eliminační poločas ~ 6,2 hodiny.

U dospělých pacientů (≥ 18 let) při dávce 25 mg/m2 má selumetinib zdánlivou perorální clearance 14,1 l/h, průměrný zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu 126,1 l a průměrný eliminační poločas ~9,0 hodin

Absorpce

• U zdravých dospělých jedinců byla průměrná absolutní perorální biologická dostupnost selumetinibu 62 %. Po perorálním podání se selumetinib rychle vstřebává, maximálních plazmatických koncentrací v ustáleném stavu (tmax) dosahuje mezi 1 až 1,5 hodinou po podání. Vliv jídla

• V samostatných klinických studiích u zdravých dospělých jedinců a u dospělých pacientů s pokročilými solidními malignitami vedlo současné podávání selumetinibu v dávce 75 mg s jídlem s vysokým obsahem tuku k průměrnému snížení Cmax o 50 %, resp. 62 %. Průměrná AUC selumetinibu byla snížena o 16 %, resp. 19 % a čas do dosažení maximální koncentrace (tmax) byl prodloužen přibližně o 1,5 až 3 hodiny (viz bod 4.2).

U zdravých dospělých jedinců vedlo současné podávání selumetinibu v dávce 50 mg s jídlem s nízkým obsahem tuku k o 60 % nižší Cmax ve srovnání s podáváním na lačno. AUC selumetinibu byla snížena

• o 38 % a čas do dosažení maximální koncentrace (tmax) byl prodloužen přibližně o 0,9 hodiny (viz bod 4.2).

U dospívajících pacientů s NF1 a neoperovatelnými PN léčených opakovanými dávkami 25 mg/m2 dvakrát denně vedlo podávání selumetinibu s nízkotučným jídlem k o 24 % nižší Cmax ve srovnání s podáváním nalačno. AUC selumetinibu byla snížena o 8 % a tmaxbyl prodloužen přibližně

• o 0,57 hodiny (viz bod 4.2).

Populační farmakokinetická (PK) analýza, která zahrnovala děti a dospívající pacienty s NF1 a neoperovatelnými PN, dospělé pacienty s pokročilými solidními malignitami a zdravé dospělé subjekty z 15 studií, ukázala, že současné podávání jídla s nízkým nebo vysokým obsahem tuku vedlo k průměrnému snížení expozice (AUC) selumetinibu ve srovnání s podáváním nalačno (o 23,1 %, resp. 20,7 %), což nebylo považováno za klinicky relevantní.

Distribuce Průměrný zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu selumetinibu v rozmezí 20 až 30 mg/m2 se

• u pediatrických pacientů pohyboval od 78 do 171 l. U dospělých pacientů byly pozorovány srovnatelné hodnoty při dávce 25 mg/m2 v rozmezí od 40 do 3710 l. Tyto hodnoty naznačují střední distribuci do tkáně.

Vazba na plazmatické bílkoviny in vitro je u člověka 98,4 %. Selumetinib se většinou váže na sérový albumin (96,1 %) než kyselý α-1 glykoprotein (< 35 %).

Biotransformace In vitro prochází selumetinib metabolickými reakcemi fáze 1, včetně oxidace postranního řetězce, N-demethylace a ztráty postranního řetězce za vzniku amidových a kyselých metabolitů. CYP3A4 je převládající izoforma odpovědná za oxidativní metabolismus selumetinibu, přičemž v menší míře se účastní CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 a CYP3A5. Studie in vitro naznačují, že selumetinib také prochází přímými metabolickými reakcemi fáze 2 za vzniku glukuronidových konjugátů zahrnujících hlavně enzymy UGT1A1 a UGT1A3. Glukuronidace je významnou cestou eliminace metabolitů selumetinibu fáze 1 zahrnující několik izoforem UGT.

Po perorálním podání 14C-selumetinibu zdravým mužským jedincům nezměněný selumetinib (~ 40 % radioaktivity) s dalšími metabolity včetně glukuronidu imidazoindazolového metabolitu (M2; 22 %), glukuronidu selumetinibu (M4; 7 %), N-desmethylselumetinibu (M8; 3 %) a N-desmethylkarboxylové kyseliny (M11; 4 %) představovaly většinu cirkulující radioaktivity v lidské plazmě. N-desmethylselumetinib představuje méně než 10% hladinu selumetinibu v lidské plazmě, ale je přibližně 3 až 5krát účinnější než mateřská sloučenina, což přispívá k přibližně 21 % až 35 % celkové farmakologické aktivity.

Interakce Selumetinib in vitro není inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 a CYP2E1. Selumetinib in vitro není induktorem CYP1A2 a CYP2B6. Selumetinib je in vitro induktorem CYP3A4, neočekává se však klinická relevance.

In vitro selumetinib inhibuje UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 a UGT1A9, ale neočekává se, že by tyto účinky byly klinicky relevantní.

Interakce s transportními proteiny Na základě studií in vitro je selumetinib substrátem pro transportéry BCRP a P-gp, ale je nepravděpodobné, že by byl vystaven klinicky relevantním lékovým interakcím. Studie in vitro naznačují, že selumetinib neinhibuje v doporučené pediatrické dávce protein rezistence rakoviny prsu (BCRP), P-glykoprotein (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 a MATE2K. Nelze vyloučit klinicky relevantní účinek na farmakokinetiku současně podávaných substrátů OAT3.

Eliminace U zdravých dospělých jedinců bylo po jedné perorální dávce 75 mg radioaktivně značeného selumetinibu 59 % dávky nalezeno ve stolici (19 % nezměněno), zatímco 33 % podané dávky (< 1 % jako původní látka) bylo nalezeno v moči během 9 dnů odběru vzorků.

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Expozice 50 mg perorálně podávaného selumetinibu byla zkoumána u dospělých jedinců s normální funkcí ledvin (n = 11) a jedinců s ESRD (n = 12). Skupina s ESRD vykázala o 16 % nižší Cmax a o 28 % nižší AUC, přičemž podíl nevázaného selumetinibu byl u pacientů s ESRD o 35 % vyšší.

Výsledkem bylo, že nevázané poměry Cmax a AUC byly 0,97 a 1,13 ve skupině s ESRD ve srovnání se skupinou s normální funkcí ledvin. Ve skupině s ESRD bylo ve srovnání s normální skupinou zjištěno

malé zvýšení AUC, přibližně 20 %, v poměru N-desmethyl metabolitu k mateřské látce. Protože expozice u pacientů s ESRD byla podobná jako u pacientů s normální funkcí ledvin, nebylo toto

• u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin zkoumáno. Předpokládá se, že porucha funkce ledvin nebude mít žádný významný vliv na expozici selumetinibu (viz bod 4.2). Porucha funkce jater Dospělým jedincům s normální funkcí jater (n = 8) a lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha, n = 8) bylo podáno 50 mg selumetinibu, jedincům se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha, n = 8) byla podávána dávka 50 nebo 25 mg a jedincům s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha, n = 8) byla podána dávka 20 mg. Celková dávka selumetinibu normalizované AUC u pacientů s lehkou poruchou funkce jater byla 86 % a nevázané AUC 69 %,

• v porovnání s hodnotami AUC u pacientů s normální funkcí jater. Expozice selumetinibu (AUC) byla vyšší u pacientů se středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha B) a těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater; celkové hodnoty AUC a nevázané AUC byly 159 % a 141 % (třída B dle Childa a Pugha) a 157 % a 317 % (třída C dle Childa a Pugha) u jedinců s normální funkcí jater (viz bod 4.2). U jedinců s těžkou poruchou funkce jater byl zaznamenán trend nižší vazby na bílkoviny, ačkoli vazba na bílkoviny zůstala > 99% (viz bod 4.3). Etnický původ

Po jednorázové dávce se expozice selumetinibu zdá být vyšší u Japonců, nejaponských Asiatů a indických zdravých dospělých jedinců ve srovnání s dospělými západními jedinci, nicméně při korekci na tělesnou hmotnost nebo BSA existuje značná shoda se západní populací (viz bod 4.2).

Další dospělí pacienti (> 18 let) PK parametry u dospělých zdravých jedinců a dospělých pacientů s pokročilými solidními malignitami jsou podobné jako u pediatrických pacientů (3 až 18 let) s NF1.

• U dospělých pacientů se Cmax a AUC zvyšovaly úměrně dávce v rozmezí dávek 25 mg až 100 mg.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Genotoxicita Selumetinib byl pozitivní v mikronukleové studii u myší prostřednictvím aneugenního mechanizmu účinku. Průměrná volná expozice (Cmax) při hladině bez pozorovaného účinku (NOEL) byla přibližně 27krát vyšší než klinická volná expozice při maximální doporučené dávce pro člověka (MRHD) 25 mg/m2.

Kancerogenita Selumetinib nebyl kancerogenní u potkanů nebo transgenních myší.

Toxicita opakovaných dávek Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u myší, potkanů a opic byly hlavní účinky pozorované po expozici selumetinibu na kůži, v gastrointestinálním traktu a kostech. U potkanů byly pozorovány strupy spojené s mikroskopickými erozemi a ulcerací při volné expozici podobné klinické expozici (volná AUC) při MRHD. U myší byly pozorovány zánětlivé a ulcerózní gastrointestinální nálezy spojené se sekundárními změnami v játrech a lymforetikulárním systému při volných expozicích přibližně 28krát vyšších, než je klinická volná expozice při MRHD. Dysplazie růstové ploténky byla pozorována u samců potkanů, kterým byl podáván selumetinib po dobu 3 měsíců při volné expozici 11krát vyšší než klinická volná expozice při MRHD. Gastrointestinální nálezy ukázaly důkaz reverzibility po období zotavení. Reverzibilita pro toxicitu na kůži a dysplazii růstových plotének nebyla hodnocena. Cévní překrvení corpus cavernosum bulbokavernózního svalu bylo pozorováno

• u samců myší v 26týdenní studii při dávce 40 mg/kg/den (28násobek volné AUC u člověka při MRHD), což vedlo k významné obstrukci močových cest stejně jako k zánětu a luminálnímu krvácení z močové trubice vedoucí k předčasné smrti u samců myší.

Reprodukční toxikologie Studie vývojové a reprodukční toxicity byly prováděny na myších. Fertilita nebyla u samců myší ovlivněna až do 40 mg/kg/den (což odpovídá 22násobku volné AUC u člověka při MRHD). U samic nebyla ovlivněna schopnost páření a fertilita až do 75 mg/kg/den, ale při této úrovni dávky byl pozorován reverzibilní pokles počtu živých plodů; NOAEL pro účinky na reprodukční výkon byl

• 5 mg/kg/den (přibližně 3,5násobek volné AUC u člověka při MRHD). Zvýšení výskytu vnějších malformací (otevřené oko, rozštěp patra) související s léčbou bylo hlášeno při absenci mateřské toxicity ve studiích embryofetálního vývoje při > 5 mg/kg/den a v prenatálním a postnatálním vývoji studie při dávce ≥ 1 mg/kg/den (což odpovídá 0,4násobku volné Cmax u člověka při MRHD). Mezi další účinky související s léčbou pozorované při hladinách nematernotoxické dávky v těchto studiích patřila embryoletalita a snížení hmotnosti plodu při ≥ 25 mg/kg/den (což odpovídá 22násobku volné AUC u člověka při MRHD), snížení postnatálního růstu mláďat a při odstavení nižšího počtu mláďat bylo splněno kritérium zúžení pupily při 15 mg/kg/den (což odpovídá 3,6násobku volné Cmax

• u člověka při MRHD). Selumetinib a jeho aktivní metabolit byly vylučovány do mléka kojících myší

• v přibližně stejných koncentracích, jako je v plazmě.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Tokofersolan (alfa-tokoferyl-poly(oxyethylen)-sukcinát) (vitamin E PGS nebo TPGS)

Tobolka Koselugo 10 mg tvrdé tobolky Hypromelóza (E 464) Karagenan (E 407) Chlorid draselný (E 508) Oxid titaničitý (E 171) Karnaubský vosk (E 903)

Koselugo 25 mg tvrdé tobolky Hypromelóza (E 464) Karagenan (E 407) Chlorid draselný (E 508) Oxid titaničitý (E 171) Hlinitý lak idigokarmínu (E 132) Žlutý oxid železitý (E 172) Karnaubský vosk (E 903) Kukuřičný škrob

Potiskový inkoust Koselugo 10 mg tvrdé tobolky Šelak (E 904) Černý oxid železitý (E 172) Propylenglykol (E 1520) Koncentrovaný roztok amoniaku (E 527)

Koselugo 25 mg tvrdé tobolky Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172) Hlinitý lak indigokarmínu (E 132) Karnaubský vosk (E903) Šelak (E 904) Glycerol-monooleát

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení Koselugo 10 mg tvrdé tobolky

Plastová lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s bílým dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem.

Koselugo 25 mg tvrdé tobolky Plastová lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s modrým dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem.

Lahvička obsahuje 60 tvrdých tobolek a silikagelové vysoušedlo. Krabička obsahuje jednu lahvičku.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Pacienti musí být poučeni, aby nevyndávali vysoušedlo z lahvičky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB SE – 151 85 Södertälje Švédsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/21/1552/001 10 mg tvrdé tobolky
• EU/1/21/1552/002 25 mg tvrdé tobolky

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. června 2021 Datum posledního prodloužení registrace: 25. dubna 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO PODMÍNĚNOU REGISTRACI PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍNázev a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

AstraZeneca AB Karlebyhusentrén Astraallén SE-152 57, Södertälje Švédsko

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2)

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v čl. 9 nařízení (ES) č. 507/2006, a proto držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předkládá PSUR každých 6 měsíců.

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍLÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PROPODMÍNEČNOU REGISTRACI PŘÍPRAVKU

Tato registrace byla schválena postupem tzv. podmínečného schválení, a proto podle čl. 14-a nařízení (ES) č. 726/2004 držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu následující opatření:

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Koselugo 10 mg tvrdé tobolky selumetinib

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 10 mg selumetinibu (jako selumetinib-sulfát).

Tvrdá tobolka 60 tvrdých tobolek

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Neodstraňujte vysoušedlo.

EXP

AstraZeneca AB SE – 151 85 Södertälje Švédsko

• EU/1/21/1552/001

Lot

koselugo 10 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Koselugo 10 mg tvrdé tobolky selumetinib

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 10 mg selumetinibu (jako selumetinib-sulfát).

Tvrdá tobolka 60 tvrdých tobolek

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

AstraZeneca AB SE – 151 85 Södertälje Švédsko

• EU/1/21/1552/001

Lot

Koselugo 25 mg tvrdé tobolky selumetinib

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 25 mg selumetinibu (jako selumetinib-sulfát).

Tvrdá tobolka 60 tvrdých tobolek

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

AstraZeneca AB SE – 151 85 Södertälje

Švédsko

• EU/1/21/1552/002

Lot

koselugo 25 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Koselugo 25 mg tvrdé tobolky selumetinib

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 25 mg selumetinibu (jako selumetinib-sulfát).

Tvrdá tobolka 60 tvrdých tobolek

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

AstraZeneca AB SE – 151 85 Södertälje Švédsko

• EU/1/21/1552/002

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Koselugo 10 mg tvrdé tobolky Koselugo 25 mg tvrdé tobolky selumetinib

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Koselugo a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Koselugo užívat
3. Jak se přípravek Koselugo užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Koselugo uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Koselugo a k čemu se používá

Co je přípravek Koselugo a k čemu se používá Přípravek Koselugo obsahuje léčivou látku selumetinib. Selumetinib je typ léku, který se nazývá inhibitor MEK. Účinkuje tak, že blokuje určité bílkoviny (proteiny), které se podílejí na růstu nádorových buněk. Očekává se, že přípravek Koselugo sníží velikost nádorů, které rostou podél nervů, nazývaných plexiformní neurofibromy. Tyto nádory jsou způsobeny genetickým stavem zvaným neurofibromatóza typu 1 (NF1). K čemu se přípravek Koselugo používá Přípravek Koselugo se používá k léčbě dospělých a dětí od 3 let s plexiformními neurofibromy, které nelze chirurgicky úplně odstranit.

Máte-li jakékoli dotazy ohledně toho, jak přípravek Koselugo působí nebo proč Vám byl tento přípravek předepsán, zeptejte se svého lékaře.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Koselugo užívat

Neužívejte přípravek Koselugo:

• jestliže jste alergický(á) na selumetinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),
• jestliže máte závažné onemocnění jater.

Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete užívat přípravek Koselugo.

Upozornění a opatření Před a v průběhu léčby přípravkem Koselugo se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:

• jestliže máte problémy s očima,
• jestliže máte problémy se srdcem,
• jestliže máte problémy s játry,
• jestliže užíváte doplňky obsahující vitamin E,
• jestliže nedokážete spolknout celou tobolku.

Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká (nebo si nejste jistý(á)), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Problémy s očima Přípravek Koselugo může způsobit problémy s očima (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“). Okamžitě informujte svého lékaře, pokud během léčby máte rozmazané vidění nebo jakékoli jiné změny zraku. Pokud máte nové nebo zhoršující se problémy se zrakem během užívání tohoto přípravku, lékař Vám vyšetří oči.

Problémy se srdcem Přípravek Koselugo může snížit množství krve čerpané srdcem (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“). Lékař zkontroluje, jak dobře funguje Vaše srdce před i během léčby přípravkem Koselugo.

Problémy s játry Přípravek Koselugo může zvýšit množství některých jaterních enzymů v krvi (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“). Lékař Vám provede před a během léčby krevní testy, aby zkontroloval, jak dobře Vám játra fungují.

Doplňkový vitamin E Tobolky přípravku Koselugo obsahují vitamin E, který může zvýšit riziko krvácení. To znamená, že byste měl(a) informovat svého lékaře, pokud užíváte jiné přípravky, které zvyšují riziko krvácení, například:

• kyselina acetylsalicylová (také známá jako aspirin) k léčbě bolesti a zánětu
• antikoalugulancia (přípravky na ředění krve) jako je warfarin nebo jiné přípravky používané k předcházení krevních sraženin
• doplňky, které mohou zvýšit riziko krvácení, jako je vitamin E

Potíže s polykáním tobolek Poraďte se se svým lékařem, pokud si myslíte, že byste mohl(a) mít potíže s polykáním celých tobolek (viz bod 3 „Jak se přípravek Koselugo užívá“).

Problémy s kůží, nehty a vlasy Přípravek Koselugo může způsobit kožní vyrážku, infekci nehtů nebo řídnutí vlasů nebo změny barvy vlasů (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“). Informujte svého lékaře, pokud Vás kterýkoli z těchto příznaků obtěžuje během léčby.

Děti do 3 let Nedávejte přípravek Koselugo ve formě tobolek dětem do 3 let. Je to proto, že v této věkové skupině nebyl studován.

Další léčivé přípravky a přípravek Koselugo Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Toto zahrnuje rostlinné přípravky, doplňky a léky dostupné bez lékařského předpisu.

Přípravek Koselugo může ovlivnit způsob, jakým fungují jiné léky. Některé další léky mohou také ovlivnit způsob, jakým účinkuje přípravek Koselugo. Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících přípravků:

• klarithromycin nebo erythromycin (používané k léčbě bakteriálních infekcí),
• karbamazepin nebo fenytoin (používané k léčbě záchvatů a epilepsie),
• digoxin (používaný k léčbě srdečního selhání),
• fexofenadin (používaný k léčbě příznaků alergie),
• flukonazol nebo itrakonazol (používané k léčbě plísňových infekcí),
• ketokonazol (používaný k léčbě Cushingova syndromu),
• furosemid (používaný k léčbě zadržování tekutin, protože zvyšuje množství vylučované moči),
• methotrexát (používaný k léčbě některých typů rakoviny, lupénky nebo revmatoidní artritidy),
• omeprazol (používaný k léčbě kyselého refluxu nebo žaludečních vředů),
• rifampicin (používaný k léčbě tuberkulózy (TBC) a některých dalších bakteriálních infekcí),
• třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), rostlinný přípravek (používaný k léčbě lehké deprese a jiných stavů),
• tiklopidin (používaný k prevenci krevních sraženin)

Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte nebo jste v nedávné době užíval(a) jakýkoli výše uvedený lék nebo jakýkoli jiný přípravek, včetně těch, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Přípravek Koselugo s jídlem a pitím Během užívání přípravku Koselugo nepijte grapefruitový džus (šťávu), protože může ovlivnit způsob, jakým lék účinkuje.

Těhotenství – informace pro ženy Přípravek Koselugo se během těhotenství nedoporučuje. Mohlo by dojít k poškození nenarozeného dítěte.

Pokud se domníváte, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Před zahájením léčby Vás může lékař požádat o provedení těhotenského testu.

Během užívání tohoto přípravku byste neměla otěhotnět. Pokud můžete otěhotnět, musíte používat účinnou antikoncepci. Viz níže „Informace o antikoncepci pro ženy a muže“.

Pokud během léčby otěhotníte, ihned o tom informujte svého lékaře. Těhotenství – informace pro muže Pokud Vaše partnerka otěhotní, když užíváte tento přípravek, ihned o tom informujte svého lékaře. Antikoncepce – informace pro ženy a muže Pokud jste sexuálně aktivní, musíte během užívání tohoto přípravku a nejméně po dobu jednoho týdne od užití poslední dávky používat účinnou antikoncepci. Není známo, zda může přípravek Koselugo ovlivňovat účinnost hormonální antikoncepce. Informujte svého lékaře, pokud užíváte hormonální antikoncepci, protože lékař Vám může doporučit přidání nehormonální metody antikoncepce. Kojení Během užívání přípravku Koselugo nekojte. Není známo, zda přípravek Koselugo přechází do mateřského mléka. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Koselugo může způsobit nežádoucí účinky, které ovlivňují Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Neřiďte ani neobsluhujte stroje, pokud se cítíte unavený(á) nebo pokud máte problémy se zrakem (jako je rozmazané vidění).

3. Jak se přípravek Koselugo užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Jak velkou dávku užít Lékař vypočítá správnou dávku na základě Vaší výšky a tělesné hmotnosti. Sdělí Vám, kolik tobolek přípravku Koselugo máte užívat.

Lékař Vám může předepsat nižší dávku, pokud máte problémy s játry (porucha funkce jater). Lékař Vám může snížit dávku, pokud máte během užívání přípravku Koselugo určité nežádoucí účinky (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“), nebo může přerušit léčbu nebo ji trvale ukončit. Jak se přípravek užívá

• Užívejte přípravek Koselugo dvakrát denně, přibližně po 12 hodinách s jídlem nebo nalačno.
• Tobolky polykejte celé a zapijte vodou.
• Tobolky nekousejte, nerozpouštějte ani neotevírejte.
• Pokud máte nebo si myslíte, že byste mohl(a) mít potíže s polykáním celých tobolek, poraďte se před zahájením léčby se svým lékařem.

Jestliže zvracíte Jestliže kdykoli po užití přípravku Koselugo zvracíte, neužívejte dodatečnou dávku. Další dávku užijte v obvyklou dobu.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Koselugo, než jste měl(a) Jestliže jste užil (a) více přípravku Koselugo, než jste měl(a), okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Koselugo Co dělat, když zapomenete užít dávku přípravku Koselugo, závisí na tom, jak dlouhá doba zbývá do další dávky.

• Jestliže do další dávky zbývá více než 6 hodin, vezměte si vynechanou dávku. Poté užijte další dávku v obvyklou dobu.
• Jestliže do další dávky zbývá méně než 6 hodin, vynechanou dávku přeskočte. Poté užijte další dávku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku (dvě dávky současně), abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Koselugo Nepřestávejte s léčbou, dokud Vám to nedoporučí Váš lékař.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Možné závažné nežádoucí účinky Problémy s očima (viděním) Přípravek Koselugo může způsobit problémy s očima. Okamžitě informujte svého lékaře, pokud během léčby nastanete rozmazané vidění (velmi častý nežádoucí účinek, který může postihnout 1 z 10 lidí) nebo jakékoli jiné změny zraku. Lékař Vás může požádat, abyste přestal (a) užívat tento

léčivý přípravek, nebo Vás odešle ke specializovanému lékaři, pokud se u Vás objeví příznaky, které zahrnují:

• rozmazané vidění
• ztrátu zraku
• černé skvrny v zorném poli (zákalky)
• další změny zraku (jako je snížené vidění)

Okamžitě informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte některý z výše uvedených závažných nežádoucích účinků.

Další nežádoucí účinky

• Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích u dětských pacientů užívajících Koselugo. Pokud zaznamenáte kterýkoli z následujících nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

• zvracení, nevolnost (pocit na zvracení)

• průjem

• zánět úst (stomatitida)

• problémy s kůží a nehty – známky mohou zahrnovat suchou kůži, vyrážku, zarudnutí kolem nehtů

• řídnutí (vypadávání) vlasů, změna barvy vlasů

• pocit únavy, slabosti nebo nedostatku energie

• horečka

• otoky rukou nebo nohou (periferní edém)

• mírné snížení množství krve, které pumpuje srdce (snížená ejekční frakce) – příznaky mohou zahrnovat dušnost nebo otok nohou, kotníků nebo chodidel

• vysoký krevní tlak (hypertenze)

• snížená hladina albuminu, důležitá bílkovina v krvi (prokázáno v krevních testech)

• snížený hemoglobin, bílkovina v červených krvinkách přenášející kyslík (prokázáno v krevních testech)

• zvýšení enzymů (prokázáno v krevních testech), což naznačuje zvýšenou zátěž jater, poranění ledvin nebo rozpad svalů

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob)

• sucho v ústech

• otok obličeje

• dušnost

• V klinické studii u dospělých pacientů léčených přípravkem Koselugo byly hlášeny následující nežádoucí účinky. Pokud zaznamenáte kterýkoli z následujících nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

• zvracení, nevolnost (pocit na zvracení)

• průjem

• zánět úst (stomatitida)

• zácpa

• problémy s kůží a nehty - známky mohou zahrnovat suchou kůži, vyrážku, zarudnutí kolem nehtů, vyrážku připomínající akné a zánět vlasových váčků v kůži

• řídnutí vlasů (alopecie), změna barvy vlasů

• pocit únavy, slabosti nebo nedostatku energie

• otok rukou nebo nohou (periferní otok)

• snížená hladina hemoglobinu, bílkoviny přenášející kyslík v červených krvinkách (prokázáno v krevních testech)

• zvýšení enzymů (prokázáno v krevních testech), což naznačuje zvýšenou zátěž jater nebo poranění ledvin

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob)

• sucho v ústech
• horečka (pyrexie)
• otok obličeje
• dušnost (dyspnoe)
• snížená hladina albuminu, důležité bílkoviny v krvi (prokázáno v krevních testech)
• mírné snížení množství krve, které pumpuje srdce (snížená ejekční frakce) – známky mohou zahrnovat dušnost nebo otok nohou, kotníků nebo chodidel
• vysoký krevní tlak (hypertenze)
• zvýšení enzymů (prokázáno v krevních testech) naznačující rozpad svalů

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

• v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak Koselugo uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku lahvičky a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Koselugo obsahuje Léčivou látkou je selumetinib. Jedna tvrdá tobolka přípravku Koselugo 10 mg obsahuje 10 mg selumetinibu (jako selumetinib-sulfát). Jedna tvrdá tobolka přípravku Koselugo 25 mg obsahuje 25 mg selumetinib (jako selumetinib-sulfát).

Dalšími složkami přípravku Koselugo 10 mg tvrdé tobolky jsou:

• obsah tobolky: tokofersolan (alfa-tokoferyl-poly(oxyethylen)-sukcinát) (vitamin E PGS nebo TPGS).
• tobolka: hypromelóza (E 464), karagenan (E 407), chlorid draselný (E 508), oxid titaničitý (E 171), karnaubský vosk (E 903).
• potiskový inkoust: šelak (E 904), černý oxid železitý (E 172), propylenglykol (E 1520), koncentrovaný roztok amoniaku (E 527).

Dalšími složkami přípravku Koselugo 25 mg tvrdé tobolky jsou:

• obsah tobolky: tokofersolan (alfa-tokoferyl-poly(oxyethylen)-sukcinát) (vitamin E PGS nebo TPGS).
• tobolka: hypromelóza (E 464), karagenan (E 407), chlorid draselný (E 508), oxid titaničitý (E 171), hlinitý lak indigokarmínu (E 132), žlutý oxid železitý (E 172), karnaubský vosk (E 903), kukuřičný škrob.
• potiskový inkoust: červený oxid železitý (E 172), žlutý oxid železitý (E 172), hlinitý lak indigokarmínu (E 132), karnaubský vosk (E 903), šelak (E 904), glycerol-monooleát).

Jak přípravek Koselugo vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Koselugo 10 mg tvrdé tobolky je bílá až téměř bílá neprůhledná tvrdá tobolka se středovým pruhem a označená „SEL 10“ černým inkoustem.

Přípravek Koselugo 25 mg tvrdé tobolky je modrá neprůhledná tvrdá tobolka se středovým pruhem a označená „SEL 25“ černým inkoustem.

Přípravek Koselugo je dodáván v bílých plastových lahvičkách s dětským bezpečnostním uzávěrem (10 mg: bílý uzávěr, 25 mg: modrý uzávěr) obsahujících 60 tvrdý tobolek a silikagelové vysoušedlo. Neodstraňujte vysoušedlo z lahvičky a nepolykejte ho.

Držitel rozhodnutí o registraci AstraZeneca AB

• SE-151 85 Södertälje Švédsko

Výrobce AstraZeneca AB Karlebyhusentrén Astraallén

• SE-152 57 Södertälje Švédsko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien

Alexion Pharma Belgium Tel: +32 800 200 31

България АстраЗенека България ЕООД Тел.: +359 24455000

Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111

Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550

Luxembourg/Luxemburg Alexion Pharma Belgium Tél/Tel: +32 800 200 31

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500

Danmark AstraZeneca A/S Tlf.: +45 43 66 64 62

Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 40 809034100

Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600

Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000

Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 85 808 9900

Norge AstraZeneca AS Tlf: +47 21 00 64 00

Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 210 6871500

España Alexion Pharma Spain, S.L.U. Tel: +34 93 272 30 05

France Alexion Pharma France SAS Tél: +33 1 47 32 36 21

Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000

Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Italia Alexion Pharma Italy srl Tel: +39 02 7767 9211

Κύπρος Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305

Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

Österreich AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0

Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00

Portugal Alexion Pharma Spain, S.L. - Sucursal em Portugal Tel: +34 93 272 30 05

România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41

Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600

Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777

Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010

Sverige AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Tomuto léčivému přípravku bylo uděleno tzv. podmínečné schválení. Znamená to, že informace o tomto přípravku budou přibývat. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com