PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Lonsurf 15 mg/6,14 mg potahované tablety Lonsurf 20 mg/8,19 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Lonsurf 15 mg/6,14 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje trifluridinum 15 mg a tipiracilum 6,14 mg (jako tipiracili hydrochloridum). Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 90,735 mg monohydrátu laktosy. Lonsurf 20 mg/8,19 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje trifluridinum 20 mg a tipiracilum 8,19 mg (jako tipiracili hydrochloridum). Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 120,980 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta). Lonsurf 15 mg/6,14 mg potahované tablety Bílá, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta o průměru 7,1 mm a tloušťce 2,7 mm, s šedým potiskem „15“ na jedné straně a „102“ a „15 mg“ na druhé straně. Lonsurf 20 mg/8,19 mg potahované tablety Světle červená, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta o průměru 7,6 mm a tloušťce 3,2 mm, s šedým potiskem „20“ na jedné straně a „102“ a „20 mg“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Kolorektální karcinom

Lonsurf je indikován v kombinaci s bevacizumabem k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (CRC), kteří podstoupili dva předchozí režimy protinádorové léčby zahrnující chemoterapie založené na fluorpyrimidinu, oxaliplatině a irinotekanu, anti-VEGF látky a/nebo anti-EGFR látky.

Přípravek Lonsurf je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli v minulosti léčeni nebo nejsou vhodnými kandidáty pro dostupné terapie zahrnující chemoterapie založené na fluorpyrimidinu, oxaliplatině a irinotekanu, antiVEGF látek a anti-EGFR látek.

Karcinom žaludku

Přípravek Lonsurf je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku včetně adenokarcinomu gastroesofageální junkce, kteří byli dříve léčeni alespoň dvěma režimy systémové terapie pro pokročilé stadium onemocnění (viz bod 5.1).

• 4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek Lonsurf má být předepsán lékaři, kteří mají zkušenostmi s podáváním protinádorové terapie. Dávkování

Doporučená úvodní dávka přípravku Lonsurf u dospělých v monoterapii nebo v kombinaci s bevacizumabem je 35 mg/m2/dávku, podávaných perorálně dvakrát denně 1. až 5. den a 8. až 12. den každého 28denního cyklu až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity (viz bod 4.4).

Při použití přípravku Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem k léčbě metastazujícího CRC je dávka bevacizumabu 5 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jednou za 2 týdny. Viz úplné informace o přípravku pro bevacizumab.

Dávka přípravku se počítá podle plochy povrchu těla (BSA) (viz tabulka 1). Dávka nesmí překročit 80 mg v 1 dávce.

Pokud jsou dávky zapomenuty nebo odloženy, pacient nesmí vynechané dávky nahrazovat.

Tabulka 1 - Výpočet úvodní dávky podle BSA

Doporučené úpravy dávkování Úpravy dávkování mohou být zapotřebí podle individuální bezpečnosti a snášenlivosti. Jsou povoleny maximálně 3 snížení dávky na minimální hodnotu dávky 20 mg/m2 dvakrát denně. Zvýšení dávky není povoleno poté, co byla snížena. V případě hematologické a/nebo nehematologické toxicity mají pacienti dodržovat kritéria pro přerušení dávkování, opětovné zahájení léčby a snížení dávky uvedená v tabulce 2, tabulce 3 a tabulce

Tabulka 2 - Kritéria pro přerušení a opětovné zahájení dávkování pro hematologické toxicity související s myelosupresí

a Kritéria pro opětovné zahájení léčby platí pro začátek dalšího cyklu u všech pacientů bez ohledu na to, jestli byla splněna kritéria pro přerušení léčby nebo nikoli.

Tabulka 3 - Doporučené úpravy dávkování přípravku Lonsurf v případě hematologických a nehematologických nežádoucích účinků

• Standardní terminologická kritéria pro nežádoucí příhody

Tabulka 4 - Snižování dávky podle BSA

a Při celkové denní dávce 50 mg má pacient užívat jednu 20 mg/8,19 mg tabletu ráno a dvě 15 mg/6,14 mg tablety večer.

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin

• Lehká porucha funkce ledvin (CrCl 60 až 89 ml/min) nebo středně těžká porucha funkce ledvin

(CrCl 30 až 59 ml/min) U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje žádná úprava úvodní dávky (viz body 4.4 a 5.2).

• Těžká porucha funkce ledvin (CrCl 15-29 ml/min)

• U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje úvodní dávka 20 mg/m2 dvakrát denně (viz body 4.4 a 5.2). Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti je povoleno jedno snížení dávky na minimální dávku 15 mg/m2 dvakrát denně (viz tabulka 5). Zvýšení dávky není povoleno poté, co byla snížena.

• V případě hematologické a/nebo nehematologické toxicity mají pacienti dodržovat kritéria pro přerušení dávkování, opětovné zahájení léčby a snížení dávky uvedená v tabulce 2, tabulce 3 a tabulce

Tabulka 5 - Úvodní dávka a snižování dávky u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin podle BSA

a Při celkové denní dávce 50 mg mají pacienti užívat jednu tabletu o síle 20 mg/8,19 mg ráno a dvě tablety o síle 15 mg/6,14 mg večer.

• Terminální stadium renálního onemocnění (CrCl nižší než 15 ml/min nebo vyžadující dialýzu) Podávání přípravku se u pacientů s terminálním stadiem renálního onemocnění nedoporučuje, neboť pro tyto pacienty nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

• Lehká porucha funkce jater U pacientů s lehkou poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava úvodní dávky (viz bod 5.2).

• Středně těžká nebo těžká porucha funkce jater Podávání přípravku se nedoporučuje u pacientů s výchozí středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (skupina C a D dle kritérií Národního institutu pro onkologická onemocnění [National Cancer Institute – NCI] definována celkovým bilirubinem > 1,5 x ULN [horní hranice normálních hodnot]), vzhledem k vyšší incidenci hyperbilirubinemie stupně 3 nebo 4 pozorované u pacientů s výchozí středně těžkou poruchou funkce jater, i když je toto podloženo velmi omezenými údaji (viz body 4.4 a 5.2). Starší pacienti

• U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.8, 5.1 a 5.2). U pacientů nad 75 let jsou údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku omezené. Pediatrická populace

Použití přípravku Lonsurf u pediatrické populace není při indikaci metastazujícího kolorektálního karcinomu a metastazujícího karcinomu žaludku relevantní.

Rasa

Není nutná úprava úvodní dávky na základě rasové příslušnosti pacienta (viz body 5.1 a 5.2). K dispozici jsou jen omezené údaje o přípravku Lonsurf u černošské populace/Afroameričanů, nicméně z biologického hlediska není důvod očekávat jakékoli rozdíly mezi touto podskupinou a celkovou populací.

Způsob podání Přípravek Lonsurf je určen k perorálnímu podání. Tablety se musí užít se sklenicí vody do 1 hodiny po ranním a večerním jídle.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Útlum kostní dřeně

Přípravek Lonsurf zvyšoval incidenci myelosuprese včetně anemie, neutropenie, leukopenie a trombocytopenie.

Před zahájením terapie, a dále v intervalech potřebných k monitorování toxicity je nutno provádět vyšetření kompletního krevního obrazu, minimálně však před každým léčebným cyklem.

Léčba nesmí být zahájena, je-li absolutní počet neutrofilů < 1,5 × 109/l, počet trombocytů < 75 × 109/l, nebo pokud má pacient nevyřešenou klinicky významnou nehematologickou toxicitu stupně 3 nebo 4 z předchozí léčby.

Po léčbě přípravkem Lonsurf byly hlášeny závažné infekce (viz bod 4.8). Vzhledem k tomu, že většina případů byla hlášena v souvislosti s myelosupresí, stav pacienta je třeba pečlivě sledovat a, je-li to klinicky indikováno, mají být nasazena adekvátní opatření, jako antimikrobiální látky a faktor stimulující růst kolonie granulocytů (G-CSF). Ve studiích RECOURSE, TAGS a SUNLIGHT dostávalo G-CSF 9,4 %, 17,3 % a 19,5 % pacientů ve skupině léčené přípravkem Lonsurf, v tomto pořadí, především k léčebnému užití. Ve studii SUNLIGHT dostávalo G-CSF 29,3 % pacientů ve skupině léčené přípravem Lonsurf s bevacizumabem, včetně 16,3 % pro terapeutické použití.

Gastrointestinální toxicita Přípravek Lonsurf způsobuje zvýšení incidence gastrointestinální toxicity včetně nauzey, zvracení a průjmu. Pacienti s nauzeou, zvracením, průjmem a dalšími projevy gastrointestinální toxicity mají být pečlivě sledováni a, je-li to klinicky indikováno, mají u nich být nasazena antiemetika, léky proti průjmu a další opatření, jako substituce tekutin/elektrolytů. Úpravy dávkování (odložení a/nebo snížení) se mají aplikovat tak, jak je třeba (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin Přípravek Lonsurf se nedoporučuje k použití u pacientů s terminálním stadiem onemocnění ledvin (s clearance kreatininu [CrCl] < 15 ml/min nebo vyžadujících dialýzu), jelikož přípravek Lonsurf nebyl u těchto pacientů hodnocen (viz bod 5.2). Celková incidence nežádoucích účinků je podobná u pacientů s normální renální funkcí (CrCl ≥ 90 mL/min), s lehkou (CrCl = 60 to 89 mL/min) nebo středně těžkou (CrCl = 30 to 59 mL/min) poruchou funkce ledvin. Nicméně incidence závažných, těžkých nežádoucích účinků a nežádoucích účinků vedoucí k úpravě dávkování se zvyšuje s postupujícím stupněm poruchy funkce ledvin. Kromě toho

byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin pozorována vyšší expozice trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin nebo s pacienty s lehkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl = 15 až 29 ml/min) a upravenou úvodní dávkou 20 mg/m2 dvakrát denně měli bezpečnostní profil shodný s bezpečnostním profilem přípravku Lonsurf u pacientů s normální funkcí ledvin nebo lehkou poruchou funkce ledvin. Expozice trifluridinu u těchto pacientů byla podobná jako u pacientů s normální funkcí ledvin a expozice tipiracil-hydrochloridu byla zvýšena ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin, lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.2 a 5.2). Pacienti s poruchou funkce ledvin mají být pečlivě monitorováni v průběhu léčby přípravkem Lonsurf; pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin mají být častěji monitorováni kvůli hematologické toxicitě.

Porucha funkce jater Přípravek Lonsurf se nedoporučuje k použití u pacientů s výchozí středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (skupina C a D dle kritérií Národního institutu pro onkologická onemocnění [National Cancer Institute - NCI] definována celkovým bilirubinem > 1,5 x ULN [horní hranice normálních hodnot]) vzhledem k vyšší incidenci hyperbilirubinemie stupně 3 nebo 4 pozorované u pacientů s výchozí středně těžkou poruchou funkce jater, i když je toto podloženo velmi omezenými údaji (viz bod 5.2). Proteinurie Doporučuje se sledovat proteinurii za pomoci diagnostického proužku pro analýzu moči před zahájením a během léčby (viz bod 4.8) Intolerance laktosy Přípravek Lonsurf obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

In vitro studie ukázaly, že trifluridin, tipiracil-hydrochlorid a 5-[trifluormethyl]uracil (FTY) neinhibují aktivitu isoforem lidského cytochromu P450 (CYP). Hodnocení in vitro ukazuje, že trifluridin, tipiracil-hydrochlorid a FTY nemají induktivní účinek na lidské CYP izoformy (viz bod 5.2).

In vitro studie ukázaly, že trifluridin je substrát pro nukleosidové transportéry CNT1, ENT1 a ENT2. Proto je vyžadována opatrnost, pokud se užívají léky, které tyto transportéry ovlivňují. Tipiracilhydrochlorid byl substrátem pro OCT2 a MATE1, proto při souběžném podávání přípravku Lonsurf s inhibitory OCT2 nebo MATE1 může dojít ke zvýšení jeho koncentrace.

Opatrnosti je zapotřebí při používání léčivých přípravků, které jsou substráty lidské thymidin-kinázy, např. zidovudinu. Při souběžném podávání s přípravkem Lonsurf mohou tyto léčivé přípravky soutěžit s efektorem, trifluridinem, při aktivaci prostřednictvím thymidin-kináz. Proto je třeba při používání antivirotik, které jsou substráty lidské thymidin-kinázy, sledovat, jestli nedochází ke snížení účinnosti antivirotika, a zvážit přechod na jiné antivirotikum, které není substrátem pro lidskou thymidinkinázu, např. lamivudin, didanosin a abakavir (viz bod 5.1).

Není známo, jestli přípravek Lonsurf může snížit účinnost hormonálních kontraceptiv. Ženy používající hormonální kontraceptiva proto musí také používat bariérovou antikoncepční metodu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníŽeny ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen

Na základě výsledků zjištěných u zvířat, trifluridin může způsobovat poškození plodu, pokud je podán těhotným ženám. Ženy se mají chránit před otěhotněním v průběhu léčby přípravkem Lonsurf a ještě 6 měsíců po ukončení léčby. Proto ženy ve fertilním věku musí používat vysoce účinné antikoncepční metody, pokud užívají přípravek Lonsurf a ještě 6 měsíců po ukončení léčby. V současné době není známo, zda přípravek Lonsurf může snižovat účinnost hormonální antikoncepce, proto by ženy užívající hormonální antikoncepci měly přidat bariérovou antikoncepční metodu. Muži, kteří mají partnerku ve fertilním věku, musí používat účinnou antikoncepci v průběhu léčby a ještě 6 měsíců po ukončení léčby.

Těhotenství Údaje o podávání přípravku Lonsurf těhotným ženám nejsou k dispozici. Na základě mechanismu účinku trifluridinu je podezření, že způsobuje vrozené vady, pokud je podáván v těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Lonsurf lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu přípravkem Lonsurf. Kojení Není známo, zda se přípravek Lonsurf nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování trifluridinu, tipiracil-hydrochloridu a/nebo jejich metabolitů do mateřského mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit, proto má být kojení během užívání přípravku Lonsurf přerušeno. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu přípravku Lonsurf na fertilitu u člověka. Výsledky studií na zvířatech neprokázaly účinek přípravku Lonsurf na samičí ani samčí fertilitu. Pacientům, kteří si přejí počít dítě, se doporučuje, aby před zahájením léčby přípravkem Lonsurf vyhledali reprodukční poradenství ohledně kryokonzervace vajíček nebo spermií.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Lonsurf má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Během léčby může být pozorována únava, závratě nebo malátnost (viz bod 4.8.).

4.8 Nežádoucí účinkySouhrn bezpečnostního profilu

Nejzávažnějšími zaznamenanými nežádoucími účinky u pacientů užívajících přípravek Lonsurf jsou myelosuprese a gastrointestinální toxicita (viz bod 4.4).

Lonsurf v monoterapii Bezpečnostní profil přípravku Lonsurf v monoterapii vychází ze souhrnných údajů od 1114 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem nebo karcinomem žaludku v kontrolovaných klinických studiích III. fáze. Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 30 %) jsou neutropenie (53 % [34 % ≥ stupeň 3]), nauzea (31 % [1 % ≥ stupeň 3]), únava (31 % [4 % ≥ stupeň 3]) a anemie (30 % [11 % ≥ stupeň 3]). Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 2 %), které vedly k ukončení léčby, snížení dávky, odložení dávky nebo přerušení léčby, byly neutropenie, anemie, únava, leukopenie, trombocytopenie, průjem a nauzea.

Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem Bezpečnostní profil přípravku Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem vychází z údajů od 246 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem v kontrolované klinické studii III. fáze (SUNLIGHT). Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 30 %) jsou neutropenie (69 % [48 % ≥ stupeň 3]), únava (35 % [3 % ≥ stupeň 3]) a nauzea (33 % [1 % ≥ stupeň 3]).

Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 2 %), které vedly k ukončení léčby, snížení dávky, odložení dávky nebo přerušení podávání přípravku Lonsurf při použití v kombinaci s bevacizumabem, byly neutropenie, únava, trombocytopenie, nauzea a anemie. Při použití přípravku Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem byla ve srovnání s přípravkem Lonsurf v monoterapii zvýšena četnost následujících nežádoucích účinků: neutropenie (69 % oproti 53 %), závažná neutropenie (48 % oproti 34 %), trombocytopenie (24 % oproti 16 %), stomatitida (11 % oproti 6 %).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce Nežádoucí účinky zaznamenané u 533 léčených pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, v placebem kontrolované klinické studii III. fáze (RECOURSE), 335 léčených pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku v placebem kontrolované klinické studii III. fáze (TAGS), 246 pacientů léčených přípravkem Lonsurf v monoterapii a 246 pacientů léčených přípravkem Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem u metastazujícího kolorektálního karcinomu v kontrolované klinické studii III. fáze (SUNLIGHT) ukazuje tabulka 6. Jsou klasifikovány podle třídy orgánových systémů a k popisu určitého účinku, jeho synonym a přidružených stavů se používá nejvhodnější termín MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory). Nežádoucí účinky, o kterých je známo, že se vyskytují u přípravku Lonsurf podávaného samostatně nebo s bevacizumabem, se mohou vyskytnout při léčbě těmito léčivými přípravky v kombinaci, i když tyto reakce nebyly hlášeny v klinických studiích s kombinovanou léčbou. Nežádoucí účinky jsou seskupeny dle četnosti výskytu. Skupiny četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥1/1000 až < 1/100) a vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000).

• V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 6: Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií u pacientů léčených přípravkem Lonsurf

Třídy orgánových systémů (MedDRA)a Nežádoucí účinky Frekvence

Monoterapie Kombinace s bevacizumabem

Infekce a infestace Infekce dolních cest dýchacích Časté Neutropenická sepse Méně časté Infekce žlučových cest Méně časté Infekce Méně časté Časté Infekce močových cest Méně časté Méně časté Bakteriální infekce Méně časté Kandidózní infekce Méně časté Konjunktivitida Méně časté Herpes zoster Méně časté Chřipka Méně časté Infekce horních cest dýchacích Méně časté Infekční enteritida Vzácné Septický šokb Vzácné Gingivitida Vzácné Méně časté Tinea pedis Vzácné -

Novotvary benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů)

Nádorová bolest Méně časté -

Poruchy krve a lymfatického systému

Anemie Velmi časté Velmi časté Neutropenie Velmi časté Velmi časté Leukopenie Velmi časté Časté Trombocytopenie Velmi časté Velmi časté Febrilní neutropenie Časté Méně časté

Lymfopenie Časté Časté Pancytopenie Méně časté Méně časté Erytropenie Méně časté Leukocytóza Méně časté Monocytopenie Méně časté Monocytóza Méně časté Granulocytopenie Vzácné -

Poruchy metabolismu a výživy Snížená chuť k jídlu Velmi časté Velmi časté Hypalbuminémie Časté Méně časté Dehydratace Méně časté Hyperglykemie Méně časté Méně časté Hyperkalemie Méně časté Hypokalcemie Méně časté Hypokalemie Méně časté Hyponatremie Méně časté Hypofosfatemie Méně časté Dna Vzácné Hypernatremie Vzácné -

Psychiatrické poruchy Úzkost Méně časté Insomnie Méně časté -

Poruchy nervového systému Dysgeuzie Časté Časté Závratě Méně časté Časté Bolest hlavy Méně časté Časté Periferní neuropatie Méně časté Méně časté Parestezie Méně časté Méně časté Letargie Méně časté Neurotoxicita Méně časté Pocit pálení Vzácné Dysestezie Vzácné Hyperestezie Vzácné Hypestezie Vzácné Synkopa Vzácné -

Poruchy oka Katarakta Vzácné Diplopie Vzácné Suché oči Vzácné Rozostřené vidění Vzácné Snížení zrakové ostrosti Vzácné -

Poruchy ucha a labyrintu Vertigo Méně časté Ušní diskomfort Vzácné -

Srdeční poruchy Angina pectoris Méně časté Arytmie Méně časté Palpitace Méně časté -

Cévní poruchy Hypertenze Méně časté Časté

Zrudnutí Méně časté Hypotenze Méně časté Embolie Vzácné -

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Dyspnoe Časté Časté Plicní embolieb Méně časté Dysfonie Méně časté Méně časté Kašel Méně časté Epistaxe Méně časté Rinorea Vzácné Méně časté Orofaryngeální bolest Vzácné -

Pleurální výpotek Vzácné -

Gastrointestinální poruchy Průjem Velmi časté Velmi časté Zvracení Velmi časté Velmi časté Nausea Velmi časté Velmi časté Bolest břicha Časté Časté Stomatitida Časté Velmi časté Zácpa Časté Časté Ileus Méně časté Krvácení do gastrointestinálního traktu

Méně časté -

Kolitida Méně časté Méně časté Ulcerace v ústech Méně časté Časté Onemocnění ústní dutiny Méně časté Časté Distenze břicha Méně časté Méně časté Anální zánět Méně časté Méně časté Dyspepsie Méně časté Méně časté Flatulence Méně časté Méně časté Gastritida Méně časté Gastroezofageální refluxní choroba

Méně časté -

Glositida Méně časté Zhoršené vyprazdňování žaludku

Méně časté -

Říhání Méně časté Onemocnění zubů Méně časté Ascites Vzácné Akutní pankreatitida Vzácné Subileus Vzácné Zápach z úst Vzácné Bukální polyp Vzácné Hemoragická enterokolitida Vzácné Krvácení z dásní Vzácné Ezofagitida Vzácné Periodontální nemoc Vzácné Proktalgie Vzácné Refluxní gastritida Vzácné -

Poruchy jater a žlučových cest Hyperbilirubinemie Časté Časté

Hepatotoxicita Méně časté Biliární dilatace Vzácné -

Poruchy kůže a podkožní tkáně Alopecie Časté Časté Suchost kůže Časté Časté Pruritus Časté Méně časté Vyrážka Časté Méně časté Porucha nehtů Méně časté Méně časté Syndrom palmárně-plantární erytrodysesteziec

Méně časté Méně časté

Akné Méně časté Hyperhidróza Méně časté Kopřivka Méně časté Puchýř Vzácné Erytém Vzácné Hypersenzitivní reakce na světlo

Vzácné -

a. Různé MedDRA preferované termíny, které byly považovány za klinicky podobné, byly sdruženydo jednoho termínu.

• b. Hlášeny byly i fatální případy.
• c. Kožní reakce na rukou a nohou. Starší pacienti

Pacienti ve věku 65 let a starší, kteří užívali přípravek Lonsurf v monoterapii, měli vyšší incidenci (≥ 5 %) následujících nežádoucích příhod souvisejících s léčbou ve srovnání s pacienty do 65 let: neutropenie (58,9 % vs 48,2 %), těžká neutropenie (41,3 % vs 27,9 %), anémie (36,5 % vs 25,2 %), těžká anémie (14,1 % vs 8,9 %), snížená chuť k jídlu (22,6 % vs 17,4 %) a trombocytopenie (21,4 % vs 12,1 %). Při použití přípravku Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem měli pacienti ve věku od 65 let vyšší incidenci (≥ 5 %) následujících nežádoucích příhod souvisejících s léčbou ve srovnání s pacienty mladšími 65 let: neutropenie (75,0 % vs 65,1 %), těžká neutropenie (57,0 % vs 41,8 %), únava (39,0 % vs 32,2 %), trombocytopenie (28,0 % vs 20,5 %) a stomatitida (14,0 % vs 8,9 %).

Infekce V placebem kontrolovaných klinických studiích III. fáze se infekce související s léčbou vyskytla častěji

• u pacientů léčených přípravkem Lonsurf (5,8 %), v porovnání s těmi, kteří dostávali placebo (1,8 %). V klinické studii v kombinaci s bevacizumabem se infekce související s léčbou vyskytovaly podobně u pacientů, kteří dostávali přípravek Lonsurf s bevacizumabem (2,8 %), ve srovnání s pacienty léčenými přípravkem Lonsurf (2,4 %). Proteinurie

V placebem kontrolovaných klinických studiích III. fáze se proteinurie související s léčbou vyskytla častěji u pacientů léčených přípravkem Lonsurf (1,8 %), v porovnání s těmi, kteří dostávali placebo (0,9 %), u všech se vyskytl 1. nebo 2. stupeň závažnosti proteinurie (viz bod 4.4.). V klinické studii v kombinaci s bevacizumabem byla u jednoho pacienta, který dostával přípravek Lonsurf s bevacizumabem (0,4 %), hlášena proteinurie související s léčbou, která byla 2. stupně a nevyskytla se u žádného pacienta léčeného přípravkem Lonsurf (viz bod 4.4).

Radioterapie

• U pacientů, kteří dostávali předchozí radioterapii, byl mírně vyšší výskyt celkových hematologických nežádoucích účinků a nežádoucích účinků spojených s myelosupresí ve srovnání s pacienty bez předchozí radioterapie ve studii RECOURSE (54, 6 % vs. 49,2 %), významná febrilní neutropenie byla vyšší u pacientů užívajících přípravek Lonsurf, kteří dostali předchozí radioterapii ve srovnání s pacienty bez předchozí radioterapie.
• V klinické studii v kombinaci s bevacizumabem nebyl v obou ramenech studie SUNLIGHT pozorován zvýšený výskyt celkových hematologických nežádoucích účinků a nežádoucích účinků souvisejících s myelosupresí u pacientů, kteří podstoupili předchozí radioterapii, ve srovnání s pacienty bez předchozí radioterapie: Lonsurf s bevacizumabem (73,7 % oproti 77,4 %) a u pacientů léčených přípravkem Lonsurf (64,7 % oproti 67,7 %).

Zkušenosti po uvedení na trh u pacientů s neresekovatelným pokročilým nebo rekurentním kolorektálním karcinomem

Po registraci byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění u pacientů užívajících přípravek Lonsurf.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

• 4.9 Předávkování Nejvyšší dávka přípravku Lonsurf podávaná v klinických studiích byla 180 mg/m2 denně.

Nežádoucí účinky hlášené ve spojitosti s předávkováním přípravku odpovídaly známému profilu bezpečnosti.

Primární očekávanou komplikací předávkování je útlum kostní dřeně. Neexistuje známé antidotum při předávkování přípravkem Lonsurf. Léčba předávkování má zahrnovat standardní terapeutická a podpůrná lékařská opatření zaměřená na korekci přítomných klinických projevů a prevenci jejich možných komplikací.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, ATC kód: L01BC59 Mechanismus účinku

Přípravek Lonsurf obsahuje antineoplastický analog nukleosidů založený na thymidinu, trifluridin a inhibitor thymidin-fosforylázy (TPáza), tipiracil-hydrochlorid, v molárním poměru 1:0,5 (hmotnostní poměr, 1:0,471).

Po zachycení nádorovými buňkami je trifluridin fosforylován thymidin-kinázou, dále metabolizován

• v buňkách na substrát kyseliny deoxyribonukleové (DNA) a přímo inkorporován do DNA, čímž narušuje funkci DNA a brání proliferaci buněk.

Po perorálním podání je však trifluridin rychle rozkládán TPázou a ihned metabolizován efektem prvního průchodu, proto je do složení přidán inhibitor TPázy, tipiracil-hydrochlorid.

V neklinických studiích prokázal trifluridin/tipiracil-hydrochlorid protinádorovou aktivitu proti buněčným liniím kolorektálního karcinomu citlivým i rezistentním vůči fluoruracilu (5-FU).

Cytotoxická aktivita kombinace trifluridin/tipiracil-hydrochlorid proti několika humánním nádorovým xenograftům vysoce korelovala s množstvím trifluridinu inkorporovaným do DNA, to naznačuje, že se jedná o primární mechanismus účinku.

Farmakodynamické účinky Přípravek Lonsurf neměl žádný klinicky relevantní účinek na prodloužení QT/QTc v porovnání s placebem v otevřené studii u pacientů s pokročilými solidními nádory. Klinická účinnost a bezpečnost Metastazující kolorektální karcinom Randomizovaná studie III. fáze s přípravkem Lonsurf v monoterapii v porovnání s placebem Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Lonsurf byla hodnocena v mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii III. fáze (RECOURSE) u pacientů s dříve léčeným metastazujícím kolorektálním karcinomem. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (OS) a podpůrným cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS), celkový výskyt odpovědí (ORR) a četnost kontroly onemocnění (DCR).

Celkem bylo randomizováno 800 pacientů v poměru 2:1 k léčbě přípravkem Lonsurf (n = 534) současně s nejlepší podpůrnou péčí (best supportive care, BSC) nebo k podání placeba (n = 266) současně s BSC. Dávkování přípravku Lonsurf bylo založeno na BSA s úvodní dávkou 35 mg/m2/dávku. Léčba ve studii byla podávána perorálně dvakrát denně po ranním a večerním jídle po dobu 5 dnů v týdnu s 2denní přestávkou bez léčby po dobu 2 týdnů, následovaných 14 dny bez léčby, což se opakovalo každé 4 týdny. Pacienti pokračovali v léčbě až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity (viz bod 4.2).

Z 800 randomizovaných pacientů s mediánem věku 63 let bylo 61 % mužů, 58 % představovala kavkazská/bělošská populace, 35 % bylo Asiatů/Orientálců a 1 % černochů/Afroameričanů a všichni pacienti měli výchozí výkonnostní stav (PS) dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo

1. Primárním místem nemoci bylo tlusté střevo (62 %) nebo rektum (38 %). Stav genu KRAS byl při vstupu do studie nemutovaný (wild type) (49 %) nebo mutovaný (51 %). Medián počtu předchozích linií léčby metastazujícího onemocnění byl 3. Všichni pacienti byli v minulosti léčeni chemoterapií založenou na fluorpyrimidinu, oxaliplatině a irinotekanu. Všichni pacienti kromě jednoho dostávali bevacizumab a všichni pacienti kromě dvou s nádory nemutovaného (wild type) onkogenu KRAS dostávali panitumumab nebo cetuximab. Obě léčebné skupiny byly srovnatelné z hlediska demografických a vstupních charakteristik onemocnění.

Analýza celkového přežití (OS) ve studii provedená dle plánu u 72 % (n = 574) příhod prokázala klinicky významný a statisticky signifikantní přínos pro přežití u přípravku Lonsurf plus BSC ve srovnání s placebem plus BSC (poměr rizik: 0,68; 95% interval spolehlivosti [CI] [0,58 až 0,81]; p < 0,0001) s mediánem celkového přežití (OS) 7,1 měsíce vs. 5,3 měsíce a přežitím po jednom roce 26,6 % vs. 17,6 %. PFS se signifikantně zlepšilo u pacientů léčených přípravkem Lonsurf plus BSC (poměr rizik: 0,48; 95% CI [0,41 až 0,57]; p < 0,0001) (viz tabulka 7, obr. 1 a obr. 2).

Tabulka 7: Výsledky účinnosti z klinické studie III. fáze (RECOURSE) u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem

• a Kaplan-Meierovy odhady
• b Metodika Brookmeyera a Crowleyho
• c Stratifikovaný log-rank test (strata: KRAS status, čas od diagnózy do první metastázy, region)

Obr. 1- Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (RECOURSE)

Obr. 2 - Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (RECOURSE)

Aktualizovaná analýza celkového přežití provedená u 89 % (n = 712) příhod potvrdila klinicky významný a statisticky signifikantní přínos pro přežití u přípravku Lonsurf plus BSC ve srovnání s placebem plus BSC (poměr rizik: 0,69; 95% CI [0,59 až 0,81]; p < 0,0001) a medián OS 7,2 měsíce vs. 5,2 měsíce; procento přežití po 1 roce 27,1 % a 16,6 %.

Přínos pro OS a PFS byl pozorován konzistentně u všech relevantních, předem specifikovaných podskupin, včetně rasy, geografického regionu a věku (< 65; ≥ 65), pohlaví, ECOG PS, KRAS statusu, času od diagnózy do první metastázy, počtu metastazujících míst a primárního místa nádoru. Přínos přípravku Lonsurf pro přežití se uchoval po úpravě na všechny signifikantní prognostické faktory, zejména času od diagnózy do první metastázy, ECOG PS a počtu metastazujících míst (poměr rizik: 0,69; 95% CI [0,58 až 0,81]).

Šedesát jedna procent (61 %, n = 485) ze všech randomizovaných pacientů dostávalo fluorpyrimidin jako součást posledního léčebného režimu před randomizací, a z nich 455 (94 %) bylo v této době rezistentních vůči fluorpyrimidinu. U těchto pacientů se přínos přípravku Lonsurf pro OS uchoval (poměr rizik: 0,75, 95% CI [0,59 až 0,94]).

Osmnáct procent (18 %, n = 144) ze všech randomizovaných pacientů dostávalo regorafenib před randomizací. Přínos přípravku Lonsurf pro OS byl u těchto pacientů zachován (poměr rizik: 0,69, 95% CI [0,45 až 1,05]). Účinek se udržel i u pacientů dříve neléčených regorafenibem (poměr rizik: 0,69, 95% CI [0,57 až 0,83]).

DCR (kompletní odpověď nebo částečná odpověď nebo stabilizace onemocnění) byla signifikantně vyšší u pacientů léčených přípravkem Lonsurf (44 % vs. 16 %, p < 0,0001).

Léčba přípravkem Lonsurf plus BSC vedla ke statisticky signifikantnímu prodloužení PS <2 ve srovnání s placebem plus BSC. Medián do PS ≥ 2 ve skupině léčené přípravkem Lonsurf byl 5,7 měsíce a ve skupině léčené placebem 4,0 měsíce, s poměrem rizik 0,66 (95% CI: [0,56, 0,78]), p < 0,0001.

Randomizovaná studie III. fáze Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem versus Lonsurf

Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem ve srovnání s monoterapií přípravkem Lonsurf byla hodnocena v mezinárodní randomizované otevřené studii III. fáze (SUNLIGHT) u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli dříve léčeni nejvýše dvěma předchozími režimy systémové léčby pokročilého onemocnění, včetně fluorpyrimidinu, irinotekanu, oxaliplatiny, monoklonální protilátky anti-VEGF a/nebo monoklonální protilátky anti-EGFR u pacientů s nádorem nemutovaného typu (wild type) RAS. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (OS) a klíčovým sekundárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS).

Celkem 492 pacientů bylo randomizováno (1:1) k léčbě přípravkem Lonsurf s bevacizumabem (n =

246. nebo k monoterapii přípravkem Lonsurf (n = 246). Pacienti dostávali přípravek Lonsurf (počáteční dávka 35 mg/m2) podávaný perorálně dvakrát denně 1. až 5. den a 8. až 12. den každého 28denního cyklu samostatně nebo v kombinaci s bevacizumabem (5 mg/kg) podávaným intravenózně každé 2 týdny (1. a 15. den) každého 4týdenního cyklu. Pacienti pokračovali v léčbě až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity (viz bod 4.2). Monoterapie bevacizumabem nebyla povolena. Výchozí charakteristiky byly mezi oběma skupinami obecně vyrovnané. Medián věku byl 63 let (rozmezí: 20-90 let), přičemž 44 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let a 12 % ≥ 75 let, 52 % pacientů byli muži a 95 % běloši, 46 % mělo ECOG PS 0 a 54 % ECOG PS 1. Primárním místem onemocnění bylo tlusté střevo (73 %) nebo rektum (27 %). Celkem 71 % pacientů mělo nádor s mutací RAS. Medián délky léčby byl 5 měsíců ve skupině s přípravkem Lonsurf-bevacizumab a 2 měsíce ve skupině s přípravkem Lonsurf. Celkem 92 % pacientů dostalo dva předchozí režimy protinádorové léčby pokročilého CRC, 5 % dostalo jeden a 3 % více než dva. Všichni pacienti byli v minulosti léčeni fluorpyrimidinem, irinotekanem a oxaliplatinou, 72 % bylo v minulosti léčeno monoklonální protilátkou anti-VEGF, 94 % pacientů s nádorem nemutovaného typu (wild type) RAS bylo dříve léčeno monoklonální protilátkou anti-EGFR.

Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem vedl ke statisticky významnému zlepšení OS a PFS ve srovnání s monoterapií Lonsurfem (viz tabulka 8 a obrázky 3 a 4).

Tabulka 8 - Výsledky účinnosti klinické studie III. fáze (SUNLIGHT) u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem

• a Kaplan-Meierovy odhady
• b Metodika Brookmeyera a Crowleyho
• c Stratifikovaný log-rank test (strata: region, doba od první diagnózy metastázy, RAS status)

Obrázek 3 - Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (SUNLIGHT)

Poměr rizika pro úmrtí 0,61 (95% CI 0,49-0,77) P<0,001 (jednostranný)

Pravděpodobnost přežití (%)

OS (měsíce od randomizace) Počet ohrožených pacientů

Lonsurf+bevacizumab Lonsurf

Obrázek 4 - Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (SUNLIGHT)

Lonsurf+bevacizumab

Lonsurf

Poměr rizika pro progresi nebo úmrtí 0,44 (95% CI 0,36-0,54) P<0,001 (jednostranný)

Pravděpodobnost přežití bez progrese (%)

PFS (měsíce od randomizace) Počet ohrožených pacientů

L

Přínos pro OS a PFS byl pozorován konzistentně, ve všech randomizačních vrstvách a předem specifikovaných podskupinách, včetně pohlaví, věku (< 65 let, ≥ 65 let), lokalizace primárního onemocnění (vpravo, vlevo), stavu výkonnosti podle ECOG (0, ≥ 1), předchozí chirurgické resekce, počtu metastatických ložisek (1-2, ≥ 3), poměru neutrofilů k lymfocytům (NLR < 3, NLR ≥ 3), počtu předchozích metastatických lékových režimů (1, ≥ 2), stavu BRAF, stavu MSI, předchozí léčby bevacizumabem a následně regorafenibem.

Metastazující karcinom žaludku

Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Lonsurf byla hodnocena v mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii III. fáze (TAGS) u pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku (včetně adenokarcinomu gastroesofageální junkce), kteří byli dříve léčeni alespoň dvěma režimy systémové terapie pro pokročilé stadium onemocnění zahrnující chemoterapii založenou na fluorpyrimidinu, platině a buď taxanu nebo irinotekanu, spolu s odpovídající terapií cílenou na receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (OS) a podpůrné cílové parametry účinnosti zahrnovaly přežití bez progrese (PFS), celkový výskyt odpovědi (ORR), výskyt kontroly onemocnění (DCR), čas do zhoršení výkonnostního stavu ECOG ≥2 a kvalitu života (QoL). Hodnocení nádoru podle kritérií pro hodnocení odpovědi solidních nádorů (RECIST), verze 1.1, bylo prováděno zkoušejícím/místním radiologem každých 8 týdnů.

Celkem 507 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 k terapii přípravkem Lonsurf (n = 337) spolu s nejlepší podpůrnou péčí (BSC) nebo placebem (n = 170) spolu s BSC. Dávkování přípravku Lonsurf bylo založeno na BSA s úvodní dávkou 35 mg/m2/dávku. Během studie byla léčba podávána dvakrát denně perorálně po ranním a večerním jídle 5 dnů v každém týdnu s dvoudenní přestávkou po dobu 2 týdnů následovaných 14denní přestávkou, tento cyklus byl opakován každé 4 týdny. Pacienti v léčbě pokračovali až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity (viz bod 4.2).

Medián věku 507 randomizovaných pacientů byl 63 let, 73 % byli muži, 70 % běloši, 16 % Asiaté a <1 % černoši/Afroameričané. Všichni pacienti měli výchozí výkonnostní stav dle Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1. Primárním karcinomem byl karcinom žaludku (71,0 %) nebo karcinom gastroesofageální junkce (28,6 %) nebo oba (0,4 %). Medián počtu předchozích terapeutických režimů u metastazujícího onemocnění byl 3. Téměř všichni pacienti (99,8 %) v minulosti dostávali fluorpyrimidin, 100 % dostávalo terapii na bázi platiny a 90,5 % terapii na bázi taxanu. Přibližně polovina (55,4 %) pacientů v minulosti dostávala irinotekan, 33,3 % ramucirumab a 16,6 % terapii cílenou na HER2. Obě terapeutické skupiny byly srovnatelné z hlediska demografických charakteristik a charakteristik základního onemocnění.

Analýza OS v rámci studie, která byla podle plánu provedena při 76 % (n = 384) příhod, prokázala, že Lonsurf s BSC vedly ke statisticky signifikantnímu zlepšení OS v porovnání s placebem plus BSC, s poměrem rizik (HR) 0,69 (95% CI: 0,56, 0,85; jednostranné a oboustranné hodnoty p byly 0,0003 a 0,0006, v daném pořadí), což odpovídá 31% snížení rizika úmrtí ve skupině léčené přípravkem Lonsurf. Medián OS byl 5,7 měsíce (95% CI: 4,8, 6,2) ve skupině léčené přípravkem Lonsurf v porovnání s 3,6 měsíce (95% CI: 3,1, 4,1) ve skupině s placebem; přičemž výskyt přežití po 1 roce byl 21,2 % a 13,0 %, v daném pořadí. PFS se signifikantně zlepšilo ve skupině léčené přípravkem Lonsurf plus BSC v porovnání s placebem plus BSC (HR 0,57; 95% CI [0,47 až 0,70]; p < 0,0001 (viz tab. 9, obr. 5 a obr. 6).

Tabulka 9: Výsledky účinnosti z klinické studie III. fáze (TAGS) u pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku

• a Kaplan-Meierovy odhady

• b Metodika Brookmeyera a Crowleyho

• c Stratifikovaný log-rank test (strata: region, výchozí stav podle hodnocení ECOG, předchozí léčba ramucirumabem)

• Obr. 5 - Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku (TAGS)

• Obr. 6 - Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese u pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku (TAGS)

Lonsurf

Placebo

Poměr rizik pro úmrtí 0,69 (95% CI, 0,56-0,85) P= 0,0003 (jednostranné); p = 0,0006 (oboustranné)

Pravděpodobnost přežití (%)

Měsíce od randomizace

Pacienti s rizikem

Lonsurf

Placebo

Lonsurf Placebo

Pravděpodobnost přežití bez progrese (%)

Poměr rizik pro progresi nebo úmrtí, 0,57 (95% CI, 0,47-0,70) P<0,0001 (jednostranné a oboustranné)

Měsíce od randomizace

Pacienti s rizikem

Lonsurf

Placebo

Přínos pro OS a PFS byl pozorován konzistentně ve všech randomizovaných oblastech a u všech předem specifikovaných podskupin včetně pohlaví, věku (< 65; ≥ 65 let), etnického původu, výkonnostního stavu podle ECOG, předchozí léčby ramucirumabem, předchozí léčby irinotekanem, počtu předchozích terapeutických režimů (2; 3; ≥ 4), předchozí gastrektomie, primárního místa nádoru (žaludek, gastroesofageální junkce) a stavu HER2. ORR (kompletní odpověď + částečná odpověď) nebyl signifikantně vyšší ve skupině pacientů léčených přípravkem Lonsurf (4,5 % vs. 2,1 %, hodnota p = 0,2833), ale DCR (kompletní odpověď nebo částečná odpověď nebo stabilní fáze onemocnění) byla signifikantně vyšší u pacientů léčených přípravkem Lonsurf (44,1 % vs. 14,5 %, p < 0,0001).

Medián doby do zhoršení výkonnostního stavu ECOG na ≥2 byl 4,3 měsíce ve skupině léčené přípravkem Lonsurf versus 2,3 měsíce v placebo skupině, s HR 0,69 (95% CI: 0,562, 0,854), hodnota p = 0,0005.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Lonsurf u všech podskupin pediatrické populace v indikaci refrakterního metastazujícího kolorektálního karcinomu a refrakterního metastazujícího karcinomu žaludku (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Starší pacienti Existují omezené údaje u pacientů léčených přípravkem Lonsurf ve věku 75 let a starších:

• 87 pacientů (10 %) ve sdílených datech ze studií RECOURSE a TAGS, ze kterých byli 2 pacienti ve věku 85 let nebo starší). Účinek přípravku Lonsurf na celkové přežití byl podobný u pacientů < 65 let a ≥ 65 let.

• 58 pacientů (12 %) ve studii SUNLIGHT bylo ve věku od 75 let, z nichž 1 pacient byl ve věku od 85 let. Účinek přípravku Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem na celkové přežití byl podobný u pacientů < 65 let a ≥ 65 let.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Po perorálním podání přípravku Lonsurf s [14C]-trifluridinem se absorbovalo nejméně 57 % podaného trifluridinu a pouze 3 % dávky se vyloučila stolicí. Po perorálním podání přípravku Lonsurf s [14C]tipiracil-hydrochloridem se absorbovalo nejméně 27 % podaného tipiracil-hydrochloridu a 50 % dávky celkové radioaktivity bylo zjištěno ve stolici, což nasvědčuje střední míře gastrointestinální absorpce tipiracil-hydrochloridu.

Po jednorázové dávce přípravku Lonsurf (35 mg/m2) u pacientů s pokročilými solidními nádory byla průměrná doba do dosažení vrcholové plazmatické koncentrace (tmax) asi 2 hodiny u trifluridinu a asi 3 hodiny u tipiracil-hydrochloridu.

Ve farmakokinetických (FK) analýzách podávání opakovaných dávek přípravku Lonsurf (35 mg/m2/dávku, dvakrát denně po dobu 5 dnů s 2denní přestávkou v léčbě během 2 týdnů, následovaných 14denním obdobím bez léčby, s opakováním každé 4 týdny) byla plocha pod křivkou koncentrace a času trifluridinu od času 0 do poslední měřitelné koncentrace (AUC0-last) přibližně 3× vyšší a maximální koncentrace (Cmax) byla přibližně 2× vyšší po podání opakovaných dávek (12. den

1. cyklu) přípravku Lonsurf než po jednorázové dávce (1. den 1. cyklu). Nedocházelo však ke kumulaci tipiracil-hydrochloridu a další kumulaci trifluridinu v následných cyklech (12. den 2. a 3. cyklu) po podání přípravku Lonsurf. Po opakovaných dávkách přípravku Lonsurf (35 mg/m2/dávku dvakrát denně) u pacientů s pokročilými solidními nádory byla průměrná doba do dosažení vrcholové plazmatické koncentrace (tmax) asi 2 hodiny u trifluridinu a 3 hodiny u tipiracil-hydrochloridu. Podíl tipiracil-hydrochloridu

Podání jednorázové dávky přípravku Lonsurf (35 mg/m2/dávku) zvýšilo průměrnou AUC0-last trifluridinu 37× a Cmax 22× při snížení variability v porovnání se samotným trifluridinem (35 mg/m2/dávku).

Vliv jídla

Po podání přípravku Lonsurf v jednorázové dávce 35 mg/m214 pacientům se solidními nádory po standardizovaném jídle s vysokým obsahem tuku a vysokým kalorickým obsahem se plocha pod křivkou koncentrace a času (AUC) trifluridinu nezměnila, ale došlo ke snížení Cmax a AUC tipiracil-

hydrochloridu přibližně o 40 % v porovnání s podáváním nalačno. V klinických studiích byl přípravek Lonsurf podáván do 1 hodiny po ranním a večerním jídle (viz bod 4.2).

Distribuce

Vazba trifluridinu na proteiny lidské krevní plazmy dosahovala více než 96 % a vázal se zejména na lidský sérový albumin. Vazba tipiracil-hydrochloridu na proteiny krevní plazmy byla méně než 8 %. Po jednorázové dávce přípravku Lonsurf (35 mg/m2) u pacientů s pokročilými solidními nádory byl zdánlivý distribuční objem (Vd/F) trifluridinu 21 litrů a tipiracil-hydrochloridu 333 litrů.

Biotransformace Trifluridin byl eliminován metabolismem prostřednictvím TPázy za vzniku inaktivního metabolitu, FTY. Absorbovaný trifluridin byl metabolizován a vyloučen močí jako FTY a glukuronidy trifluridinu. Zjištěny byly i další metabolity, a to 5-karboxyuracil a 5-karboxy-2’-deoxyuridin, ale jejich množství v plazmě a moči dosahovalo nízkých nebo stopových hladin. Tipiracil-hydrochlorid nebyl metabolizován v lidských jaterních S9 nebo kryonizovaných lidských hepatocytech. Tipiracil-hydrochlorid byl hlavní složkou a 6-hydroxymethyluracil byl hlavním metabolitem v lidské plazmě, moči i stolici. Eliminace Po podání opakovaných dávek přípravku Lonsurf v doporučeném dávkovém režimu byl průměrný eliminační poločas (t1/2) trifluridinu 1. den prvního cyklu 1,4 hodiny a 12. den prvního cyklu 2,1 hodiny. Průměrné hodnoty t1/2 tipiracil-hydrochloridu byly 1. den prvního cyklu 2,1 hodiny a 12. den prvního cyklu 2,4 hodiny. Po jednorázové dávce přípravku Lonsurf (35 mg/m2) u pacientů s pokročilými solidními nádory byla perorální clearance (Cl/F) trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu 10,5 l/hod a 109 l/hod, v daném pořadí. Po jednorázovém perorálním podání přípravku Lonsurf s [14C]-trifluridinem byla celková kumulativní exkrece radioaktivity 60 % podané dávky. Většina získané radioaktivity byla eliminována močí (55 % dávky) během 24 hodin a exkrece stolicí a vydechovaným vzduchem byla méně než 3 % u obou. Po jednorázovém perorálním podání přípravku Lonsurf s [14C]-tipiracil-hydrochloridem byla získaná radioaktivita 77 % dávky a sestávala se z 27% exkrece močí a 50% exkrece stolicí. Linearita/nelinearita Ve studii zjišťující dávku (15 až 35 mg/m2 dvakrát denně) měla AUC od času 0 do 10 hodin (AUC0-10) trifluridinu tendence k výraznějšímu vzestupu, než by bylo očekáváno na základě zvýšení dávky, nicméně perorální clearance (Cl/F) a zdánlivý distribuční objem (Vd/F) trifluridinu byly obecně konstantní v dávkovém rozmezí 20 až 35 mg/m2. Ostatní expoziční parametry trifluridinu a tipiracilhydrochloridu se zdály být úměrné dávce. Farmakokinetika u zvláštních populací Věk, pohlaví a rasa

Na základě populační FK analýzy nemá věk, pohlaví nebo rasa klinicky relevantní vliv na FK trifluridinu nebo tipiracil-hydrochloridu.

Porucha funkce ledvin

Z 533 pacientů ve studii RECOURSE, kteří dostávali přípravek Lonsurf, mělo 306 (57 %) pacientů normální renální funkci (CrCl ≥ 90 ml/min), 178 (33 %) pacientů mělo lehkou poruchu funkce ledvin (CrCl 60 až 89 ml/min) a 47 (9 %) mělo středně těžkou poruchu funkce ledvin (CrCl 30 až

• 59 ml/min), údaje chyběly od dvou pacientů. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin nebyli do studie zařazeni.

Na základě populační FK analýzy byla expozice přípravku Lonsurf u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (CrCl = 60 až 89 ml/min) podobná jako u pacientů s normální funkcí ledvin (CrCl ≥ 90ml/min). Vyšší expozice přípravku Lonsurf byla pozorována u středně těžké poruchy funkce ledvin (CrCl = 30 až 59 ml/min). Odhadovaná clearance kreatininu (CrCl) byla signifikantním kovariátem pro CL/F u obou finálních modelů trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu. Průměrný relativní poměr AUC u pacientů s lehkou (n=38) a středně těžkou (n=16) poruchou funkce ledvin v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (n=84) byl 1,31 a 1,43 pro trifluridin, a 1,34 a 1,65 pro tipiracilhydrochlorid.

Ve studii byla hodnocena farmakokinetika trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu u onkologických pacientů s normální funkcí ledvin (CrCl ≥ 90 ml / min, n= 12), lehkou poruchou funkce ledvin (CrCl =

• 60 až 89 ml/min, n=12), středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl = 30 až 59 ml/min, n=11) nebo

• těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl = 15 až 29 ml/min, n=8). Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin užívali upravenou úvodní dávku 20 mg/m2 dvakrát denně (sníženou na 15 mg/m2 dvakrát denně na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti). Vliv poruchy funkce ledvin po opakovaném podání vedl k 1,6- a 1,4násobnému zvýšení celkové expozice trifluridinu u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin; Cmax zůstala podobná. Celková expozice tipiracil-hydrochloridu u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin byla po opakovaném podání 2,3- a 4,1krát vyšší ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin; což souvisí se sníženou clearance u zhoršující se poruchy funkce ledvin. FK trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu nebyla studována u pacientů v terminálním stadiu renálního onemocnění (CrCl<15 ml/min nebo vyžadující dialýzu) (viz bod 4.4). Porucha funkce jater

Na základě populační FK analýzy nebyly parametry funkce jater včetně alkalické fosfatázy (ALP, 362322 U/l), aspartátaminotransferázy (AST, 11-197 U/l), alaninaminotransferázy (ALT, 5-182 U/l) a celkového bilirubinu (0,17-3,20 mg/dl) signifikantními kovariáty pro FK parametry trifluridinu nebo tipiracil-hydrochloridu. Bylo zjištěno, že sérový albumin významně ovlivní clearance trifuridinu s negativní korelací. Pro nízké hodnoty albuminu v rozmezí od 2,2 do 3,5 g/dl, odpovídají hodnoty clearance v rozmezí od 4,2 do 3,1 l/h. Ve studii byla hodnocena FK trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu u pacientů s karcinomem s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (skupina B a C v uvedeném pořadí dle kritérií Národního institutu pro onkologická onemocnění) (National Cancer Institute - NCI) a u pacientů s normální funkcí jater. Na základě omezených dat se značnou variabilitou nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly ve farmakokinetice u pacientů s normální funkcí jater oproti pacientům s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. Nebyla pozorována žádná korelace u trifluridinu ani tipiracil-hydrochloridu mezi PK parametry a AST a/nebo celkovou hladinou bilirubinu v krvi. Eliminační poločas (t1/2) a poměr akumulace trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu byly podobné jak u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater, tak u pacientů s normální jaterní funkcí.

• U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není třeba upravovat úvodní dávku (viz bod 4.2). Gastrektomie

Vliv gastrektomie na FK parametry nebylo možné vyšetřit v populační FK analýze, protože gastrektomii podstoupilo jen málo pacientů (celkem 1 %).

Studie interakcí in vitro Trifluridin je substrátem TPázy, není však metabolizován cytochromem P450 (CYP). Tipiracilhydrochlorid není metabolizován lidskými jaterními S9 nebo kryonizovanými hepatocyty. In vitro studie ukázaly, že trifluridin, tipiracil-hydrochlorid a FTY (inaktivní metabolit trifluridinu) neinhiboval testované isoformy CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4/5). In vitro hodnocení ukázalo, že trifluridin, tipiracil-hydrochlorid a FTY neměly indukční účinek na lidský CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4/5. Tudíž se neočekává, že by trifluridin a tipiracil-hydrochlorid způsobovaly nebo podléhaly signifikantním interakcím s léčivými přípravky zprostředkované CYP.

In vitro hodnocení trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu bylo prováděno za použití lidských transportérů vychytávání a efluxu (trifluridin s MDR1, OATP1B1, OATP1B3 a BCRP; tipiracilhydrochlorid s OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 a BCRP). Trifluridin ani tipiracil-hydrochlorid nebyly inhibitory nebo substráty pro lidské transportéry vychytávání a efluxu v in vitro studiích, kromě OCT2 a MATE1. Tipiracil-hydrochlorid byl inhibitorem OCT2 a MATE1 in vitro, ale při koncentracích významně vyšších než Cmax v lidské plazmě v ustáleném stavu. Je proto nepravděpodobné, že by docházelo k interakcím s jinými léčivými přípravky v doporučených dávkách z důvodu inhibice OCT2 a MATE1. Transport tipiracil-hydrochloridu prostřednictvím OCT2 a MATE1 může být ovlivněn, je-li přípravek Lonsurf podáván souběžně s inhibitory OCT2 a MATE1.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah Účinnost a bezpečnost přípravku Lonsurf u metastazujícího kolorektálního karcinomu byla porovnána mezi skupinou s vysokou expozicí (>medián) a skupinou s nízkou expozicí (≤medián) na základě hodnoty mediánu AUC trifluridinu. Více příznivý OS se objevil ve skupině s vysokou hodnotou AUC v porovnání se skupinou s nízkou hodnotou AUC (medián OS z 9,3 vs. 8,1 měsíce). Všechny AUC skupiny dosahovaly lepších výsledků než placebo po celou dobu sledovaného období. Incidence neutropenie stupně ≥3 byla vyšší u skupiny s vysokou hodnotou AUC trifluridinu (47,8 %) v porovnání se skupinou s nízkou hodnotou AUC trifluridinu (30, 4 %).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita opakovaných dávek Toxikologické hodnocení trifluridinu/tipiracil-hydrochloridu bylo provedeno na potkanech, psech a opicích. Zjištěnými cílovými orgány byly lymfatický a hematopoetický systém a gastrointestinální trakt. Všechny změny, tj. leukopenie, anemie, hypoplazie kostní dřeně a atrofické změny v lymfatické a hematopoetické tkáni a gastrointestinálním traktu byly reverzibilní během 9 týdnů po vysazení léčby. Na zubech potkanů léčených kombinací trifluridin/tipiracil-hydrochlorid bylo pozorováno zbělení, lámání a malokluze, tyto účinky jsou považovány za typické pro daný druh a nerelevantní pro člověka.

Kancerogeneze a mutageneze Dlouhodobé studie hodnotící kancerogenní potenciál trifluridinu/tipiracil-hydrochloridu u zvířat nebyly provedeny. Při testu reverzních mutací u bakterií, testu chromozomálních aberací na kulturách savčích buněk a mikronukleárním testu u myší bylo zjištěno, že trifluridin je genotoxický. Proto je s přípravkem Lonsurf třeba nakládat jako s potenciálním kancerogenem. Reprodukční toxicita Výsledky studií na zvířatech neukázaly vliv trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu na fertilitu samců a samic potkanů. Zvýšení počtu žlutého tělíska a počtu implantovaných embryí pozorované u samic potkanů ve vysokých dávkách nebylo považováno za nežádoucí (viz bod 4.6). Bylo zjištěno, že přípravek Lonsurf způsobuje embryofetální letalitu a embryofetální toxicitu u březích potkanů při podávání v dávkách nižších než při klinické expozici. Studie peri/postnatální vývojové toxicity nebyly provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety

Monohydrát laktosy Předbobtnalý kukuřičný škrob Kyselina stearová

Potahová vrstva Lonsurf 15 mg/6,14 mg potahované tablety Hypromelosa Makrogol (8000) Oxid titaničitý (E 171) Magnesium-stearát Lonsurf 20 mg/8,19 mg potahované tablety Hypromelosa Makrogol (8000) Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172) Magnesium-stearát Potiskový inkoust Šelak Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172) Oxid titaničitý (E 171) Hlinitý lak indigokarmínu (E 132) Karnaubský vosk Mastek

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti 3 roky
• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení Al/Al blistr s vrstvou vysoušedla (oxid vápenatý) obsahující 10 tablet. Balení obsahuje 20, 40 nebo 60 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Po manipulaci s tabletami je nutno umýt si ruce.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes Cedex Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/16/1096/001-006
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. dubna 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 14. prosince 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Les Laboratoires Servier Industrie 905, route de Saran 45520 Gidy Francie

Servier (Ireland) Industries Limited Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Irsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Lonsurf 15 mg/6,14 mg potahované tablety trifluridinum/tipiracilum

Jedna potahovaná tableta obsahuje trifluridinum 15 mg a tipiracilum 6,14 mg (jako tipiracili hydrochloridum).

Obsahuje monohydrát laktosy, více informací viz příbalová informace.

20 potahovaných tablet 40 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Cytotoxický

EXP

Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes Cedex Francie

• EU/1/16/1096/001 20 potahovaných tablet

• EU/1/16/1096/002 40 potahovaných tablet

• EU/1/16/1096/003 60 potahovaných tablet

Lot

Lonsurf 15 mg/6,14 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Lonsurf 15 mg/6,14 mg tablety trifluridinum/tipiracilum

Les Laboratoires Servier

EXP

Lot

Lonsurf 20 mg/8,19 mg potahované tablety trifluridinum/tipiracilum

Jedna potahovaná tableta obsahuje trifluridinum 20 mg a tipiracilum 8,19 mg (jako tipiracili hydrochloridum).

Obsahuje monohydrát laktosy, více informací viz příbalová informace.

20 potahovaných tablet 40 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Cytotoxický

EXP

Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes Cedex Francie

• EU/1/16/1096/004 20 potahovaných tablet

• EU/1/16/1096/005 40 potahovaných tablet

• EU/1/16/1096/006 60 potahovaných tablet

Lot

Lonsurf 20 mg/8,19 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Lonsurf 20 mg/8,19 mg tablety trifluridinum/tipiracilum

Les Laboratoires Servier

EXP

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Lonsurf 15 mg/6,14 mg potahované tablety Lonsurf 20 mg/8,19 mg potahované tablety trifluridinum/tipiracilum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Lonsurf a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Lonsurf užívat
3. Jak se přípravek Lonsurf užívá
4. Možné nežádoucí účinky

• 5 Jak přípravek Lonsurf uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Lonsurf a k čemu se používá

Přípravek Lonsurf je druhem protinádorové chemoterapie, který patří do skupiny přípravků nazývaných „cytostatické antimetabolické léky“.

Přípravek Lonsurf obsahuje dvě různé léčivé látky: trifluridin a tipiracil.

• Trifluridin zabraňuje růstu rakovinné buňky.
• Tipiracil brání rozkladu trifluridinu v těle, pomáhá trifluridinu pracovat déle.

Přípravek Lonsurf se používá k léčbě dospělých s rakovinou tlustého střeva nebo konečníku - také nazývanou kolorektální karcinom a u rakoviny žaludku (včetně rakoviny oblasti přechodu jícnu do žaludku).

• Používá se, když se rakovina rozšíří do jiných částí těla (metastázy).
• Používá se, když jiné způsoby léčby neúčinkují - nebo pokud pro Vás jiné způsoby léčby nejsou vhodné.

Lonsurf lze podávat v kombinaci s bevacizumabem. Je důležité, abyste si přečetl(a) také příbalovou informaci bevacizumabu. Máte-li jakékoli otázky týkající se tohoto léčivého přípravku, zeptejte se svého lékaře.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Lonsurf užívat

Neužívejte přípravek Lonsurf

• jestliže jste alergický(á) na trifluridin nebo tipiracil nebo na kteroukoli další složku tohoto

přípravku (uvedenou v bodě 6). Neužívejte přípravek Lonsurf, jestliže se Vás týká informace uvedena výše. Pokud si nejste jistý(á), před užíváním přípravku Lonsurf se poraďte se svým lékařem.

Upozornění a opatření Před užitím přípravku Lonsurf se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, jestliže:

• máte problémy s ledvinami

• máte problémy s játry Pokud si nejste jistý(á), před užíváním přípravku Lonsurf se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Léčba může vést k následujícím nežádoucím účinkům (viz bod 4):

• snížení počtu určitých typů bílých krvinek (neutropenie), které jsou důležité pro ochranu těla proti bakteriím nebo plísňovým infekcím. V důsledku neutropenie se může vyskytnout horečka (febrilní neutropenie) a infekce krve (septický šok)

• snížení počtu červených krvinek (anemie)

• snížení počtu krevních destiček v krvi (trombocytopenie), které jsou důležité pro zastavení krvácení a to tak, že shlukují a sráží krev poraněných cév

• gastrointestinální problémy (týkající se žaludku a střev).

Testy a vyšetření Lékař Vám před každým cyklem léčby přípravkem Lonsurf provede krevní testy. Nový cyklus zahájíte každé 4 týdny. Tyto testy jsou nutné, neboť přípravek Lonsurf může někdy ovlivnit Vaše krvinky.

Děti a dospívající Tento lék není určen pro děti a dospívající do 18 let. Nemusí u nich totiž působit nebo být bezpečný.

Další léčivé přípravky a přípravek Lonsurf Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

• užíval(a) nebo které možná budete užívat. Týká se to i léků volně prodejných a rostlinných přípravků. Přípravek Lonsurf totiž může ovlivnit působení jiných léků. Některé léky zase mohou ovlivnit působení přípravku Lonsurf. Zejména sdělte svému lékaři nebo lékárníkovi, jestliže užíváte některé léky k léčbě HIV infekce, např. zidovudin. Zidovudin totiž může mít slabší účinek, pokud současně užíváte přípravek Lonsurf. Poraďte se s lékařem, jestli nemáte přejít na jiný přípravek k léčbě HIV. Pokud se Vás cokoli z uvedeného týká (nebo pokud si nejste jistý(á)), před užíváním přípravku Lonsurf se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Přípravek Lonsurf může poškodit Vaše nenarozené dítě. Jestliže otěhotníte, společně se svým lékařem budete muset rozhodnout, jestli přínos přípravku Lonsurf je vyšší než riziko poškození dítěte. Jestliže užíváte přípravek Lonsurf, nesmíte kojit, neboť není známo, jestli přípravek Lonsurf přechází do mateřského mléka.

Antikoncepce Během užívání tohoto přípravku nesmíte otěhotnět. Léčba může totiž poškodit Vaše nenarozené dítě. Je nutné, abyste během užívání tohoto přípravku Vy a Váš partner používali spolehlivé metody antikoncepce. V používání ochrany proti početí je nutné pokračovat ještě 6 měsíců po ukončení léčby tímto přípravkem. Pokud v této době otěhotníte nebo otěhotní Vaše partnerka, je nutné, abyste o tom neprodleně informoval(a) svého lékaře nebo lékárníka.

Plodnost Lonsurf může ovlivnit schopnost počít dítě. Před použitím se poraďte se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Není známo, zda přípravek Lonsurf ovlivňuje schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Neřiďte ani neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud se u Vás objeví příznaky, které ovlivní Vaši schopnost soustředit se a reagovat.

Přípravek Lonsurf obsahuje laktosu Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3. Jak se přípravek Lonsurf užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Jaká dávka se užívá

• Váš lékař určí dávku, která je pro Vás vhodná - dávka závisí na Vaší tělesné hmotnosti a výšce a zda máte problémy s ledvinami.
• Přípravek Lonsurf je dostupný ve dvou silách. Lékař Vám může pro předepsanou dávku předepsat obě síly.
• Lékař Vám sdělí, kolik tablet máte pokaždé užívat.
• Dávku budete užívat dvakrát denně.

Kdy se přípravek Lonsurf užívá Přípravek Lonsurf budete užívat 10 dnů během prvních 2 týdnů, a poté budete mít 2 týdny bez léčby. Tomu 4týdennímu období se říká cyklus. Rozpis dávkování je následující:

1. týden

• užívejte 2 dávky denně po dobu 5 dnů
• poté následují 2 dny bez léčby

2. týden

• užívejte 2 dávky denně po dobu 5 dnů
• poté následují 2 dny bez léčby

3. týden

• žádná léčba

4. týden

• žádná léčba Poté zahájíte další 4týdenní cyklus podle výše uvedeného postupu. Jak se přípravek užívá

• Tento přípravek se užívá ústy.

• Tablety polykejte celé a zapijte je sklenicí vody.

• Tablety užívejte do 1 hodiny po ranním a večerním jídle.

• Po zacházení s přípravkem si umyjte ruce.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Lonsurf, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více přípravku Lonsurf, než jste měl(a), poraďte se s lékařem nebo ihned jděte do nemocnice. Vezměte s sebou Vaše balení přípravku.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Lonsurf

• Jestliže si zapomenete vzít dávku, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
• Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Při užívání tohoto přípravku samostatně nebo v kombinaci s bevacizumabem se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky:

Závažné nežádoucí účinky Ihned informujte svého lékaře, jestliže zaznamenáte kterýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků (mnoho nežádoucích účinků bylo prokázáno při laboratorních vyšetřeních, např. ty které ovlivňují krvinky):

• Neutropenie (snížený počet určitých bílých krvinek) (velmi časté), febrilní neutropie (časté) a septický šok (vzácné). K projevům patří zimnice, horečka, pocení nebo jiné známky bakteriální nebo plísňové infekce (viz bod 2).
• Anemie (snížený počet červených krvinek) (velmi časté). K projevům patří pocit dušnosti, únava nebo bledá kůže (viz bod 2).
• Zvracení (velmi časté) a průjem (velmi časté), pokud jsou tyto projevy závažné nebo přetrvávají delší dobu, mohou vést k dehydrataci (nedostatek tekutin v těle).
• Závažné problémy týkající se zažívacího traktu: bolest břicha (časté), hromadění tekutiny v břiše (vzácné), zánět tlustého střeva (méně časté), akutní zánět slinivky břišní (vzácné), střevní neprůchodnost (méně časté) a částečná střevní neprůchodnost (vzácné). K projevům patří silná bolest žaludku nebo bolest břicha, které mohou být spojeny se zvracením, částečnou nebo úplnou zácpou, horečkou nebo otokem břicha.
• Trombocytopenie (snížený počet krevních destiček) (velmi časté). K projevům patří neobvyklá tvorba modřin nebo krvácení (viz bod 2).
• Plicní embolie (méně časté): krevní sraženiny v plicích. K projevům patří dušnost a bolest na hrudi nebo bolest nohou.
• U pacientů užívajících tento lék byla hlášena intersticiální plicní nemoc. K projevům patří dýchací potíže, dušnost s kašlem nebo horečkou. Některé z těchto závažných nežádoucích účinků mohou vést k úmrtí.

Další nežádoucí účinky Informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte kterýkoli z uvedených nežádoucích účinků. Mnohé z nežádoucích účinků jsou zjištěny při laboratorních vyšetřeních - např. ty, které ovlivňují krvinky. Lékař bude sledovat výskyt těchto nežádoucích účinků ve výsledcích Vašich testů.

Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů:

• snížení chuti k jídlu

• pocit velké únavy

• nevolnost (pocit na zvracení)

• snížený počet bílých krvinek nazývaných leukocyty - což může zvýšit riziko infekce

• otok sliznic v ústech Časté: mohou postihnout až 1 z 10 pacientů:

• horečka

• vypadávání vlasů

• snížení tělesné hmotnosti

• změny chuti

• zácpa

• malátnost

• nízká hladina albuminu v krvi

• zvýšená hladina bilirubinu v krvi - což může způsobit zežloutnutí kůže nebo očí

• snížený počet bílých krvinek nazývaných lymfocyty - což může zvýšit riziko infekce

• otok rukou, nohou nebo chodidel

• bolest nebo obtíže v ústech

• otok sliznic - např. uvnitř nosu, úst, krku, v očích, pochvě, plicích nebo ve střevě

• vzestup jaterních enzymů

• bílkovina v moči

• vyrážka, svědění nebo suchá kůže

• dušnost, infekce dýchacích cest nebo plic, hrudní infekce

• virová infekce

• bolest kloubů

• závrať, bolest hlavy

• vysoký krevní tlak

• vředy v ústech

• svalová bolest Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů

• nízký krevní tlak

• výsledky krevních testů prokazující problémy se srážlivostí, kvůli kterým můžete snadněji krvácet

• bušení srdce, bolest na hrudi

• neobvyklé zvýšení nebo snížení srdečního tepu

• zvýšený počet bílých krvinek

• zvýšený počet bílých krvinek nazývaných monocyty

• zvýšení hladiny laktátdehydrogenázy ve Vaší krvi

• nízké hladiny fosfátů, sodíku, draslíku nebo vápníku ve Vaší krvi

• snížený počet bílých krvinek nazývaných monocyty - což může zvýšit riziko infekce

• vysoká hladina cukru (hyperglykemie), zvýšená hladina močoviny, kreatininu a draslíku v krvi

• výsledky krevních testů prokazující zánět (zvýšení C reaktivního proteinu)

• pocit točení hlavy (vertigo)

• rýma nebo krvácení z nosu, problémy s vedlejšími nosními dutinami

• bolest v krku, chrapot, problémy s hlasem

• zčervenání, svědění očí, oční infekce, slzení očí

• dehydratace (nedostatek tekutin v těle)

• nadýmání, plynatost, zažívací obtíže

• zánět v dolní části trávicího traktu

• otok nebo krvácení ve střevě

• zánět nebo zvýšený obsah kyseliny v žaludku nebo jícnu, reflux (zpětný tok kyselého žaludečního obsahu do jícnu)

• bolestivý jazyk, říhání

• zubní kaz, problémy se zuby, infekce dásní

• zčervenání kůže

• bolest nebo nepříjemný pocit v rukou nebo nohou

• bolest včetně nádorové bolesti

• bolest kostí, svalová slabost nebo křeče

• pocit zimy

• opar (bolest a puchýřovitá vyrážka na kůži podél nervů způsobená zánětem nervu v důsledku viru herpes zoster)

• porucha jater

• zánět nebo infekce žlučových cest

• selhání ledvin

• kašel, infekce vedlejších nosních dutin, krku,

• infekce močového měchýře

• krev v moči

• problémy s močením (zadržování moči), ztráta kontroly močového měchýře (inkontinence)

• změny menstruačního cyklu

• úzkost

• nezávažné neurologické potíže

• vystupující svědivá vyrážka, kopřivka, akné

• neobvykle zvýšené pocení, problémy s nehty

• problémy se spaním nebo usínáním

• pocit necitlivosti nebo mravenčení v rukou nebo nohou

• zčervenání, otok a bolest dlaní a chodidel (syndrom ruka-noha)

• Vzácné: mohou postihnout až 1 z 1000 pacientů

• zánět střeva a střevní infekce

• atletická noha - plísňová infekce nohou, kvasinkové infekce

• snížený počet bílých krvinek nazývaných granulocyty - což může zvýšit riziko infekce

• otok nebo bolest palců na nohách

• otoky kloubů

• zvýšené množství solí v krvi

• pocit pálení, nepříjemné, zvýšené vnímání dotyku nebo jeho ztráta

• mdloby (synkopa)

• potíže se zrakem jako rozmazané vidění, dvojité vidění, zhoršené vidění, šedý zákal

• suchost očí

• bolest ucha

• zánět v horní části trávicího traktu

• bolest v horní nebo dolní části trávicího traktu

• hromadění tekutiny v plicích

• zápach z úst, problémy s dásněmi, krvácení z dásní

• polypy v ústní dutině

• zánět nebo krvácení ve střevě

• zvětšení průměru žlučovodu

• vystupující červená kůže, puchýře, odlupování kůže

• citlivost na světlo

• zánět močového měchýře

• změny ve vyšetření moči

• krevní sraženiny, např. v mozku nebo nohách

• změny na záznamu srdeční aktivity (EKG - elektrokardiogram)

• nízká hladina celkové bílkoviny v krvi

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Lonsurf uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Lonsurf obsahuje

Přípravek Lonsurf 15 mg/6,14 mg potahovaná tableta

• Léčivými látkami jsou trifluridinum a tipiracilum. Jedna potahovaná tableta obsahuje trifluridinum 15 mg a tipiracilum 6,14 mg.

• Pomocnými látkami jsou:

• Jádro tablety: monohydrát laktosy, předbobtnalý kukuřičný škrob, kyselina stearová (viz bod 2 „Přípravek Lonsurf obsahuje laktosu“).

• Potahová vrstva: hypromelosa, makrogol (8000), oxid titaničitý (E 171), magnesium-stearát.

• Potiskový inkoust: šelak, červený oxid železitý (E 172), žlutý oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E 171), hlinitý lak indigokarmínu (E 132), karnaubský vosk, mastek.

Přípravek Lonsurf 20 mg/8,19 mg potahovaná tableta

• Léčivými látkami jsou trifluridinum a tipiracilum. Jedna potahovaná tableta obsahuje trifluridinum 20 mg a tipiracilum 8,19 mg.

• Pomocnými látkami jsou:

• Jádro tablety: monohydrát laktosy, předbobtnalý kukuřičný škrob, kyselina stearová (viz bod 2 „Přípravek Lonsurf obsahuje laktosu“).

• Potahová vrstva: hypromelosa, makrogol (8000), oxid titaničitý (E 171), červený oxid železitý (E 172), magnesium-stearát.

• Potiskový inkoust: šelak, červený oxid železitý (E 172), žlutý oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E 171), hlinitý lak indigokarmínu (E 132), karnaubský vosk, mastek.

Jak přípravek Lonsurf vypadá a co obsahuje toto balení Lonsurf 15 mg/6,14 mg je bílá, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta s šedým potiskem „15“ na jedné straně a „102“ a „15 mg“ na druhé straně.

Lonsurf 20 mg/8,19 mg je světle červená, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta s šedým potiskem „20“ na jedné straně a „102“ a „20 mg“ na druhé straně.

Balení obsahuje 20 potahovaných tablet (2 blistry po 10 tabletách) nebo 40 potahovaných tablet (4 blistry po 10 tabletách) nebo 60 potahovaných tablet (6 blistrů po 10 tabletách). Do každé blistrové fólie je zabudováno vysoušedlo.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes Cedex Francie Výrobce Les Laboratoires Servier Industrie 905, route de Saran 45520 Gidy Francie

Servier (Ireland) Industries Limited Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Lietuva

S.A. Servier Benelux N.V.

• Tel: +32 (0)2 529 43 11

UAB “SERVIER PHARMA” Tel: +370 (5) 2 63 86 28

България Сервие Медикал ЕООД Тел.: +359 2 921 57 00

Luxembourg/Luxemburg S.A. Servier Benelux N.V. Tel: +32 (0)2 529 43 11

Česká republika Servier s.r.o. Tel: +420 222 118 111

Magyarország Servier Hungaria Kft. Tel: +36 1 238 7799

Danmark Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Servier Deutschland GmbH Tel: +49 (0)89 57095 01

Nederland Servier Nederland Farma B.V. Tel: +31 (0)71 5246700

Eesti Servier Laboratories OÜ Tel:+ 372 664 5040

Norge Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60

Eλλάδα ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ Τηλ: +30 210 939 1000

Österreich

Servier Austria GmbH Tel: +43 (1) 524 39 99

España Laboratorios Servier S.L. Tel: +34 91 748 96 30

Polska Servier Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 594 90 00

France Les Laboratoires Servier

• Tel: +33 (0)1 55 72 60 00

Hrvatska Servier Pharma, d. o. o. Tel.: +385 (0)1 3016 222

Ireland Servier Laboratories (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0)1 663 8110

Ísland Servier Laboratories c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Italia

Servier Italia S.p.A. Tel: +39 06 669081

Κύπρος

C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22741741

Portugal Servier Portugal, Lda Tel.: +351 21 312 20 00

România Servier Pharma SRL Tel: +4 021 528 52 80

Slovenija Servier Pharma d. o. o. Tel.: +386 (0)1 563 48 11

Slovenská republika Servier Slovensko spol. s r.o. Tel.:+421 (0) 2 5920 41 11

Suomi/Finland Servier Finland Oy P. /Tel: +358 (0)9 279 80 80

Sverige Servier Sverige AB Tel : +46 (0)8 522 508 00

Latvija SIA Servier Latvia Tel: +371 67502039

United Kingdom (Northern Ireland) Servier Laboratories (Ireland) Ltd. Tel: +44 (0)1753 666409

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com