PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg potahované tablety Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍLopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg lopinaviru spolu s 25 mg ritonaviru pro optimální farmakokinetiku.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg lopinaviru spolu s 50 mg ritonaviru pro optimální farmakokinetiku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAPotahovaná tabletaLopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg potahované tablety

Oválná, bikonvexní, bílá potahovaná tableta se zkoseným okrajem o rozměrech přibližně 15,0 mm x 8,0 mm. Na jedné straně je vyraženo „MLR4“ a na druhé straně je tableta hladká.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg potahované tablety Oválná, bikonvexní, bílá potahovaná tableta se zkoseným okrajem o rozměrech přibližně

• 18,8 mm x 10,0 mm. Na jedné straně je vyraženo „MLR3“ a na druhé straně je tableta hladká.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace

Lopinavir/ritonavir je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky pro léčbu infekcí vyvolaných virem lidské imunodeficience (HIV-1) u dospělých, dospívajících a dětí starších 2 let.

• U pacientů, kteří už byli léčeni inhibitorem proteázy, má volba lopinaviru/ritonaviru vycházet z testování individuální virové rezistence a z informací o předchozí terapii v anamnéze pacienta. (viz body 4.4 a 5.1).

• 4.2 Dávkování a způsob podání Lopinavir/ritonavir mají předepisovat pouze lékaři se zkušeností s léčbou HIV infekce. Tablety lopinaviru/ritonaviru musí být polykány vcelku, bez kousání, půlení nebo drcení.

Dávkování Dospělí a dospívající Standardní doporučená dávka tablet lopinaviru/ritonaviru je 400/100 mg (dvě tablety o síle 200/50 mg) dvakrát denně užívané spolu s jídlem nebo bez jídla. U dospělých pacientů lze v případě, kdy se podávání jednou denně jeví jako nutné k zajištění dodržování léčby pacientem, je možné užívat tablety lopinaviru/ritonaviru v jedné denní dávce 800/200 mg (čtyři tablety o síle 200/50 mg) spolu s jídlem nebo bez jídla. Užívání přípravku v jedné denní dávce má být vyhrazeno pro ty dospělé pacienty, u kterých bylo zjištěno pouze pár mutací spojených s užíváním inhibitoru proteázy (PI) (tj. s méně než třemi mutacemi způsobujícími rezistenci k inhibitorům proteázy, dle výsledků klinické studie, viz bod 5.1 pro celkový popis populace), přičemž je nutno vzít v úvahu riziko nižší schopnosti udržet virologickou supresi (viz bod 5.1) a vyšší riziko průjmů (viz bod 4.8) ve srovnání s doporučovaným standardním podáváním dvou denních dávek. Pediatrická populace (ve věku 2 let a starší) Dávka tablet lopinaviru/ritonaviru, která je určena pro dospělé (400/100 mg dvakrát denně), může být použita u dětí s tělesnou hmotností 40 kg a vyšší nebo s velikostí tělesného povrchu (BSA)* větší než 1,4 m2. Pro užití u dětí s tělesnou hmotností nižší než 40 kg nebo velikostí tělesného povrchu v rozmezí 0,5 až 1,4 m2, které jsou schopny polykat tablety, odkazujeme na instrukce o dávkování v níže uvedených tabulkách. Na základě aktuálně dostupných údajů, které jsou k dispozici, nemá být lopinavir/ritonavir podáván v režimu jednou denně u pediatrických pacientů (viz bod 5.1).

Dříve než budou tablety lopinaviru/ritonaviru o síle 100/25 mg předepsány, je třeba u kojenců a malých dětí posoudit, zda jsou schopni polykat neporušené tablety. V případě kojenců a malých dětí, kteří nejsou schopni tablety spolknout, je třeba ověřit, zda nejsou k dispozici vhodnější formulace kombinace lopinavir/ritonavir.

Následující tabulka obsahuje instrukce pro dávkování tablet lopinaviru/ritonaviru o síle 100/25 mg v závislosti na tělesné hmotnosti a tělesném povrchu.

• • doporučení pro dávkování na základě tělesné hmotnosti je založeno na omezených údajích

Pokud je to pro pacienta přijatelnější, mohou být k dosažení doporučené dávky tablety lopinaviru/ritonaviru o síle 200/50 mg užívány samostatně nebo v kombinaci s tabletami lopinaviru/ritonaviru o síle 100/25 mg.

• • Tělesný povrch lze vypočítat podle následující rovnice: Tělesný povrch (m2) = √(výška (cm) x tělesná hmotnost (kg) / 3600)

Děti mladší 2 let Bezpečnost a účinnost lopinaviru/ritonaviru u dětí ve věku do 2 let nebyly ještě stanoveny.

• V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Současné užívání s jinými léčivými přípravky: efavirenz nebo nevirapin Následující tabulka obsahuje instrukce pro dávkování tablet lopinaviru/ritonaviru v závislosti na tělesném povrchu, jsou-li užívány v kombinaci s efavirenzem nebo nevirapinem.

• Tablety nekousejte, nedělte ani nedrťte. Porucha funkce jater

• U pacientů s infekcí HIV, kteří mají lehkou až středně těžkou poruchu funkce jater, byl pozorován vzestup expozice lopinaviru přibližně o 30 %. Nepředpokládá se však, že by měl klinický význam (viz bod 5.2). Nejsou k dispozici údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater. Těmto pacientům se nesmí lopinavir/ritonavir podávat (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin Vzhledem k tomu, že renální clearance lopinaviru a ritonaviru je zanedbatelná, nelze u pacientů s poruchou funkce ledvin očekávat zvýšení plazmatických koncentrací. Jelikož jsou lopinavir a ritonavir ve vysoké míře vázány na proteiny, není pravděpodobné, že by mohly být ve větší míře odstraněny hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

Těhotenství a poporodní období

• Úprava dávkování lopinaviru/ritonaviru během těhotenství a v poporodním období není vyžadována.
• Podávání lopinaviru/ritonaviru jednou denně není u těhotných žen doporučeno vzhledem k nedostatku farmakokinetických a klinických údajů.

Způsob podání Tablety lopinaviru/ritonaviru se podávají perorálně a musí být polykány vcelku, bez kousání, dělení nebo drcení. Tablety lopinaviru/ritonaviru lze užívat s jídlem či bez něj.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Těžká porucha funkce jater

Tablety přípravku Lopinavir/Ritonavir Viatris obsahují lopinavir a ritonavir, což jsou inhibitory izoformy CYP3A cytochromu P450. Kombinace lopinavir/ritonavir nesmí být podávána společně s léčivými přípravky, jejichž clearance je vysoce závislá na CYP3A a jejichž vysoké plazmatické koncentrace mají souvislost se vznikem závažných a/nebo život ohrožujících příhod. Jedná se o tyto léčivé přípravky:

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienti se současně probíhajícím jiným onemocněním Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost lopinaviru/ritonaviru u pacientů se signifikantními primárními onemocněními jater nebyly stanoveny. Lopinavir/ritonavir je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). Pacienti s chronickou hepatitidou B a C, kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou léčbou, mají zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě souběžně probíhající antivirové léčby hepatitidy B nebo C odkazujeme na příslušné informace o přípravku týkající se daných léčivých přípravků.

Pacienti s preexistující poruchou funkce jater, jako je chronická aktivní hepatitida, mají při kombinované antiretrovirové terapii zvýšenou frekvenci poruch funkce jater, a musí být proto sledováni podle standardní praxe. Pokud se u těchto pacientů objeví zhoršení onemocnění jater, musí se zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

• U jedinců infikovaných pouze virem HIV-1 a u jedinců léčených z důvodu postexpoziční profylaxe, se do 7 dní po zahájení léčby lopinavirem/ritonavirem v kombinaci s jinými antiretrovirotiky objevily zvýšené hladiny aminotransferáz s nebo bez zvýšení hladin bilirubinu. V některých případech byla porucha funkce jater vážná.

Je třeba zajistit odpovídající laboratorní vyšetření před zahájením léčby lopinavirem/ritonavirem a v průběhu celé léčby pacienty pečlivě monitorovat.

Porucha funkce ledvin

Protože renální clearance lopinaviru a ritonaviru je zanedbatelná, nelze očekávat zvýšené plazmatické koncentrace u pacientů s poruchou funkce ledvin. Lopinavir a ritonavir se vysoce vážou na bílkoviny, proto je nepravděpodobné, že by byly tyto látky účinně odstraňovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

Hemofilie

• U pacientů s hemofilií A a B léčených inhibitory proteázy byly popsány případy zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartróz. Některým pacientům byla podána další dávka faktoru VIII. U více než poloviny hlášených případů se pokračovalo v léčbě inhibitory proteázy, případně se léčba opět zahájila, pokud byla přerušena. Uvádí se kauzální vztah, i když mechanismus účinku není objasněn. Pacienti s hemofilií si proto mají být vědomi možnosti zvýšeného krvácení. Pankreatitida

• U pacientů léčených lopinavirem/ritonavirem, včetně nemocných, u nichž došlo k vývoji hypertriacylglycerolemií, byly hlášeny případy pankreatitidy. Většina těchto pacientů měla v anamnéze pankreatitidu a/nebo současně užívali léčivé přípravky, které mají souvislost s pankreatitidou. Výrazné zvýšení triacylglycerolů je rizikový faktor rozvoje pankreatitidy. U pacientů v pokročilé fázi onemocnění HIV může být riziko zvýšených hladin triacylglycerolů a pankreatitidy.

Na pankreatitidu je nutno pomýšlet, pokud klinické příznaky (nauzea, zvracení, bolesti břicha) nebo laboratorní nálezy (jako je zvýšená hladina lipázy nebo amylázy v séru) budí na toto onemocnění podezření. Pacienty s uvedenými příznaky je zapotřebí vyšetřit a v případě stanovení diagnózy pankreatitidy léčbu lopinavirem/ritonavirem přerušit (viz bod 4.8).

Imunorestituční zánětlivý syndrom Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se

• u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.

• V souvislosti s imunitní rekonstitucí byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); doba do jejich výskytu je však více variabilní, tyto poruchy se mohou objevit v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby.

Osteonekróza Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti (BMI)), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže. Prodloužení PR intervalu Bylo prokázáno, že lopinavir/ritonavir způsobuje u některých zdravých dospělých subjektů mírné asymptomatické prodloužení PR intervalu. U pacientů s přítomným strukturálním onemocněním srdce a preexistujícími abnormalitami převodního systému nebo u pacientů užívajících léky, o nichž se ví, že způsobují prodloužení PR intervalu (jako je verapamil nebo atazanavir), byly při užívání kombinace lopinavir/ritonavir hlášeny vzácné případy atroventrikulární blokády 2. nebo 3. stupně. U těchto pacientů musí být lopinavir/ritonavir užíván s opatrností (viz bod 5.1). Tělesná hmotnost a metabolické parametry

• V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.

• U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby. Lékové interakce

Přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris obsahuje lopinavir a ritonavir, což jsou inhibitory izoformy CYP3A cytochromu P450. Lopinavir/ritonavir pravděpodobně zvyšuje plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou primárně metabolizovány CYP3A. Toto zvýšení plazmatické koncentrace současně podávaných přípravků může zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutické a nežádoucí účinky (viz body 4.3 a 4.5).

Silné inhibitory CYP3A4, jako jsou inhibitory proteáz, mohou zvýšit expozici bedachilinu, což může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s bedachilinem. Je proto třeba se kombinaci bedachilinu s lopinavirem/ritonavirem vyhnout. Nicméně v případě, že přínos léčby převáží nad rizikem, je nutno dbát při společném podávání bedachilinu s lopinavirem/ritonavirem opatrnosti. Je doporučeno častější monitorování elektrokardiogramu a aminotransferáz (viz bod 4.5 a viz SmPC pro bedachilin).

Současné užívání delamanidu se silným inhibitorem CYP3A (jako lopinavir/ritonavir) může zvýšit expozici k metabolitu delamanidu, což bylo spojováno s prodloužením QTc intervalu. Proto v případě, že je společné podávání delamanidu s lopinavirem/ritonavirem považováno za nutné, je doporučeno během celého léčebného období velmi časté monitorování EKG (viz bod 4.5 a viz SmPC pro delamanid).

• U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A, jako je ritonavir, byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater je současné podání kolchicinu kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Kombinace lopinaviru/ritonaviru s:

• tadalafilem, pokud je indikován k léčbě arteriální plicní hypertenze, se nedoporučuje (viz bod 4.5);

• riocigvátem se nedoporučuje (viz bod 4.5);

• vorapaxarem se nedoporučuje (viz bod 4.5);

• kyselinou fusidovou osteoartikulárních infekcí se nedoporučuje (viz bod 4.5);

• salmeterolem se nedoporučuje (viz bod 4.5);

• rivaroxabanem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Kombinace lopinaviru/ritonaviru s atorvastatinem se nedoporučuje. Pokud je podání atorvastatinu považováno za zcela nezbytné, je vhodné podat nejnižší možnou dávku atorvastatinu a pečlivě sledovat bezpečnost přípravku. Pokud se lopinavir/ritonavir užívá současně s rosuvastatinem, je nutná rovněž opatrnost a zvážení snížení dávek. Pokud je indikována léčba inhibitorem HMG-CoA reduktázy, doporučuje se pravastatin nebo fluvastatin (viz bod 4.5).

Inhibitory PDE5 Obzvláštní pozornosti je zapotřebí, pokud je sildenafil nebo tadalafil předepsán k léčbě erektilní dysfunkce u pacientů užívajících lopinavir/ritonavir. Při souběžném podávání lopinaviru/ritonavirus těmito léčivými přípravky lze očekávat podstatný vzestup jejich koncentrací, což může být spojeno s rozvojem nežádoucích účinků, jako je hypotenze, synkopa, zrakové změny a prolongovaná erekce (viz bod 4.5). Souběžné podávání avanafilu nebo vardenafilu s lopinavirem/ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Souběžné podávání sildenafilu, předepsaného k léčbě plicní arteriální hypertenze, spolu s lopinavirem/ritonavirem je kontraindikováno (viz body 4.3).

Mimořádnou pozornost je třeba věnovat při léčbě lopinavirem/ritonavirem a léčivými přípravky, o nichž je známo, že indukují prodloužení intervalu QT, jako jsou: chlorfenamin, chinidin, erythromycin, klarithromycin. Současné užívání těchto léků s lopinavirem/ritonavirem může vést ke zvýšení jejich koncentrací a v důsledku toho k následnému zvýšení kardiálních nežádoucích účinků.

• V preklinických studiích byly hlášeny kardiální nežádoucí účinky při podávání lopinaviru/ritonaviru. Proto nemohou být v současné době potenciální kardiální nežádoucí účinky lopinaviru/ritonaviru vyloučeny (viz body 4.8 a 5.3).

Současné podávání lopinaviru/ritonaviru spolu s rifampicinem se nedoporučuje. V kombinaci s lopinavirem/ritonavirem způsobuje rifampicin velký pokles koncentrací lopinaviru, což může vést k významnému poklesu terapeutického účinku lopinaviru. Adekvátní expozice ritonavirem/lopinavirem může být dosaženo při užití vyšších dávek lopinaviru/ritonaviru, což je ovšem spojeno s vyšším rizikem hepatální a gastrointestinální toxicity. Z tohoto důvodu je třeba se součanému podávání vyhnout, pokud to není zcela jednoznačně nutné (viz bod 4.5).

Souběžné podávání lopinaviru/ritonaviru a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, jako jsou budesonid a triamcinolon, se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).

Jiné Lopinavir/ritonavir neléčí HIV infekci nebo AIDS. U osob užívajících lopinavir/ritonavir může dojít ke vzniku infekcí nebo dalších onemocnění souvisejících s HIV onemocněním nebo AIDS. Lopinavir/Ritonavir Viatris obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris obsahuje lopinavir a ritonavir, které in vitro inhibují izoformu CYP3A cytochromu P450. Současné podávání lopinaviru/ritonaviru a léků, které jsou metabolizovány hlavně cestou CYP3A, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léků, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutické i nežádoucí účinky. Lopinavir/ritonavir neinhibuje cytochrom CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 nebo CYP1A2 v klinicky významných koncentracích (viz bod 4.3).

Bylo prokázáno, že lopinavir/ritonavir in vivo indukuje svůj vlastní metabolismus a zvyšuje biotransformaci některých léků metabolizovaných enzymy cytochromu P450 (včetně CYP2C9

a CYP2C19) a glukuronidací. To může vést ke snížení plazmatických koncentrací a potenciálnímu poklesu účinnosti současně podávaných léčivých přípravků.

Léčivé přípravky, které jsou kontraindikovány speciálně vzhledem k očekávané závažnosti interakce a kvůli možnosti vzniku závažných nežádoucích účinků, jsou uvedeny v bodě 4.3.

Veškeré interakční studie byly, není-li uvedeno jinak, provedeny s lopinavirem/ritonavirem ve formě tobolek, u kterých dochází k přibližně o 20 % nižší expozici lopinaviru, než je tomu u tablet o síle 200 mg/50 mg.

Známé a teoreticky možné interakce s vybranými antiretrovirotiky a neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou vypsány v tabulce níže. Tento seznam není úplný ani konečný. Je třeba si prostudovat jednotlivá SmPC. Tabulka interakcí

Interakce mezi lopinavirem/ritonavirem a souběžně podávanými léčivými přípravky jsou vypsány v tabulce níže (zvýšení je označeno symbolem „↑“, snížení jako „↓“, beze změn jako „↔“, jednou denně „QD“, dvakrát denně „BID“ a třikrát denně jako „TID“).

Není-li uvedeno jinak, níže uvedené studie byly prováděny s doporučenou dávkou lopinaviru/ritonaviru (tedy 400/100 mg dvakrát denně).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníTěhotenství

Dle obecných doporučení musí lékař v případě, že se rozhodne užít antiretrovirotikum k léčbě infekce HIV u těhotných žen a snížit tak riziko vertikálního přenosu HIV na novorozence, vzít v úvahu údaje ze studií na zvířatech i z klinické zkušenosti u těhotných žen, aby mohl vyhodnotit jeho bezpečnost pro plod.

Lopinavir/ritonavir byl hodnocen u více než 3000 žen během těhotenství, včetně více než 1000 žen během prvního trimestru.

Dle zkušeností z období po uvedení lopinaviru/ritonaviru na trh, vycházejících z registru těhotných žen léčených antiretrovirotiky (Antiretroviral Pregnancy Registry), který byl založen v lednu 1989 a zahrnuje více než 1000 sledovaných žen, jimž byl podáván lopinavir/ritonavir v průběhu prvního trimestru, nebylo hlášeno zvýšení rizika kongenitálních vad v důsledku expozice přípravku. Prevalence vrozených vad po expozici lopinaviru v kterémkoliv trimestru je srovnatelná s prevalencí pozorovanou v obecné populaci. U kongenitálních vad nebyl pozorován žádný faktor, který by naznačoval společnou etiologii. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k výše uvedeným údajům není riziko malformací u člověka pravděpodobné. Pokud je to klinicky nutné, může být lopinavir během těhotenství použit.

Kojení Ve studiích na potkanech bylo zjištěno, že se lopinavir vylučuje do mléka. Není známo, zda se přípravek vylučuje do lidského mateřského mléka. Dle obecných pravidel se doporučuje, aby ženy žijící s virem HIV nekojily své děti, aby se zamezilo přenosu viru HIV. Fertilita Studie na zvířatech neprokázaly vliv na fertilitu. Údaje o vlivu lopinaviru/ritonaviru na fertilitu

• u člověka nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Pacienty je třeba informovat o tom, že v průběhu léčby lopinavirem/ritonavirem byly hlášeny případy nauzey (viz bod 4.8).

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn údajů o profilu bezpečnosti

Bezpečnost lopinaviru/ritonaviru byla zkoumána u více než 2600 pacientů v klinických studiích fáze II-IV, z nichž více než 700 užívalo dávku 800/200 mg (6 tobolek nebo 4 tablety) jednou denně. Kromě nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTIs) byl v některých studiích spolu s lopinavirem/ritonavirem také podáván efavirenz nebo nevirapin.

Nejčastějšími nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou lopinavirem/ritonavirem v průběhu klinických studií byly průjem, nauzea, zvracení, hypertriacylglycerolemie a hypercholesterolemie. Riziko vzniku průjmu může být při podávání lopinaviru/ritonaviru v jedné denní dávce vyšší. Průjem, nauzea a zvracení se mohou objevit na začátku léčby, zatímco triacylglycerolemie a hypercholesterolemie se mohou objevit později. Z důvodu výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou 7 % subjektů ve studiích fáze II-IV předčasně ze studie vystoupilo.

Je důležité upozornit, že byly hlášeny případy pankreatitidy u pacientů užívajících lopinavir/ritonavir, a to včetně pacientů, u kterých došlo k rozvoji hypertriacylglycerolemie. Dále byly při užívání lopinaviru/ritonaviru hlášeny vzácné případy prodloužení intervalu PR (viz bod 4.4).

Tabulka, obsahující výčet nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky z klinických studií a postmarketingového sledování u dospělých a pediatrických pacientů: Byly hlášeny následující příhody, jež byly zhodnoceny jako nežádoucí účinky. V jednotlivých skupinách frekvencí jsou uvedeny všechny hlášené účinky středně závažné až závažné intenzity, bez ohledu na individuální hodnocení kauzality. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky v klinických studiích a po uvedení lopinaviru/ritonaviru na trh u dospělých pacientů

1Viz bod 4.4 Pankreatitida a Zvýšení hladin lipidů Popis vybraných nežádoucích účinků

• U pacientů užívajících ritonavir a inhalační nebo intranazálně podávaný flutikason-propionát byl hlášen výskyt Cushingova syndromu; tento účinek se může také objevit u jiných kortikosteroidů metabolizovaných cestou P450 3A, např. budenosidu (viz body 4.4 a 4.5).

Při podávání inhibitorů proteázy, zejména v kombinaci s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, byly hlášeny zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK), myalgie, myozitida a vzácně rhabdomyolýza.

Metabolické parametry Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz

• bod 4.4).

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byla hlášena také autoimunitní onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); avšak doba do jejich nástupu je variabilnější, mohou se vyskytnout v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobém podávání kombinované antiretrovirové terapie (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

• U dětí ve věku 2 let a starších je bezpečnostní profil přípravku podobný jako u dospělých (viz tabulka

• v bodu b). Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

• 4.9 Předávkování Dosud jsou jen omezené zkušenosti s akutním předávkováním lopinavirem/ritonavirem.

Nežádoucí klinické příznaky u psů byly slinění, zvracení a průjem/abnormální stolice. Příznaky intoxikace, které byly pozorovány u myší, potkanů nebo psů, byly snížená aktivita, ataxie, tělesná sešlost, dehydratace a tremor.

Na léčbu předávkování lopinavirem/ritonavirem neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování lopinavirem/ritonavirem spočívá v obecných podpůrných opatřeních včetně monitorování vitálních známek a pozorování klinického stavu pacienta. Je-li to indikováno, odstraníme nevstřebanou léčivou látku vyvoláním zvracení nebo výplachem žaludku. K odstranění nevstřebané léčivé látky lze též použít aktivního uhlí. Vzhledem k tomu, že se lopinavir/ritonavir silně váže na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by dialýza významně prospěla při odstraňování léčivé látky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace, ATC kód: J05AR10

Mechanismus účinku

Antivirový účinek lopinaviru/ritonaviru je dán lopinavirem. Lopinavir je inhibitor HIV-1 a HIV-2 proteáz. Inhibice HIV proteázy brání štěpení gag-pol polyproteinu, které vede k tvorbě nezralého, neinfekčního viru.

Účinky na elektrokardiogram QTcF interval byl hodnocen v randomizované, placebem a léčivou látkou (moxifloxacin v dávce 400 mg denně) kontrolované zkřížené studii u 39 zdravých dospělých jedinců; přičemž bylo v den 3 provedeno 10 měření v rozmezí 12 hodin. Maximální průměrné odchylky QTcF intervalu (při 95% horní hranici spolehlivosti) byly u pacientů užívajících placebo 3,6 v porovnání s 6,3 u pacientů,

užívajících dávku LPV/r 400/100 mg dvakrát denně a 13,1 u placeba v porovnání s 15,8 u pacientů, užívajících supraterapeutické dávky LPV/r 800/200 mg dvakrát denně. Indukované prodloužení QRS intervalu z 6 ms na 9,5 ms spolu s vysokými dávkami lopinaviru/ritonaviru (800/200 mg dvakrát denně) přispívá k prodloužení QT. Tyto dva dávkovací režimy vedly v den 3 k expozicím, jež byly přibližně 1,5 a 3krát vyšší než ty, jež byly v ustáleném stavu pozorovány při doporučeném dávkování LPV/r jednou nebo dvakrát denně. U žádného ze subjektů nedošlo ke zvýšení QTcF o ≥ 60 ms oproti výchozímu stavu nebo k překročení QTcF intervalu nad potenciální klinicky významnou hranici 500 ms.

Mírné prodloužení PR intervalu bylo také pozorováno u subjektů užívajících lopinavir/ritonavir ve stejné studii v den 3. Průměrné změny PR intervalu oproti výchozí hodnotě intervalu PR se pohybovaly od 11,6 ms do 24,4 ms během 12hodinového intervalu po dávce. Maximální PR interval dosahoval 286 ms, současně nebyla pozorována žádná srdeční blokáda druhého nebo třetího stupně (viz bod 4.4).

Antivirová aktivita in vitro Antivirová aktivita lopinaviru in vitro proti laboratorním i klinickým kmenům HIV byla hodnocena

• u akutně infikovaných linií lymfoblastů a lymfocytů periferní krve. Bez přítomnosti lidského séra byla průměrná IC50 lopinaviru proti pěti různým laboratorním kmenům HIV-1 19 nM. Průměrná IC50 lopinaviru proti HIV-1IIIB v buňkách MT4 byla 17 nM při absenci, respektive 102 nM při přítomnosti 50% lidského séra. Při absenci lidského séra byla průměrná IC50 lopinaviru 6,5 nM oproti řadě klinických izolátů HIV-1. Rezistence

In vitro selekce rezistentních kmenů In vitro byly selektovány izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na lopinavir. HIV-1 byl pasážován in vitro s lopinavirem samotným a s lopinavirem spolu s ritonavirem v koncentracích představujících šíři plazmatických koncentrací, které byly pozorovány během léčby lopinavirem/ritonavirem. Genotypická a fenotypická analýza virů selektovaných při těchto pasážích naznačuje, že přítomnost ritonaviru v těchto koncentracích neovlivňuje měřitelně selekci virů rezistentních na lopinavir. Celkově charakterizace in vitro fenotypické zkřížené rezistence mezi lopinavirem a ostatními inhibitory proteázy naznačuje, že snížená citlivost na lopinavir korelovala úzce se sníženou citlivostí na ritonavir a indinavir, avšak nekorelovala úzce se sníženou citlivostí na amprenavir, sachinavir a nelfinavir.

Analýza rezistence u pacientů dříve neléčenýh antiretrovirotiky

• V klinických studiích s omezeným počtem analyzovaných izolátů nebyl rozvoj rezistence vůči lopinaviru pozorován u těch dříve neléčených pacientů, kteří při vstupu do studie nevykazovali významnou rezistenci vůči proteázovým inhibitorům. Další informace naleznete v níže uvedeném detailním popisu klinických studií.

Analýza rezistence u pacientů se zkušeností s léčbou PI Selekce rezistentních kmenů na lopinavir byla u pacientů, u nichž selhala předchozí terapie proteázovým inhibitorem, popsána díky rozboru longitudinálních izolátů, získaných od 19 subjektů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem ve 2 studiích fáze II a jedné studie fáze III, u kterých došlo buď k inkompletní virologické supresi nebo k opětovnému pomnožení viru po předchozí odpovědi na lopinavir/ritonavir a kteří vykazovali narůstající in vitro rezistenci mezi stavem výchozím a stavem po opětovném pomnožení viru (definována jako vznik nových mutací nebo 2násobná změna ve fenotypické citlivosti k lopinaviru). Vzrůstající rezistence byla nejčastější u subjektů, u kterých výchozí izoláty vykazovaly závažné mutace asociované s proteázovým inhibitorem, avšak jejich citlivost na lopinavir ve výchozím stavu byla méně než 40násobně snížená. Mutace V82A, I54V a M46I se objevovaly nejčastěji. Byly také pozorovány mutace L33F, I50V a V32I v kombinaci s I47V/A. Na těchto 19 izolátech lze vidět 4,3násobný vzestup IC50ve srovnání s výchozími izoláty (z 6,2- na -43krát ve srovnání s divokým typem viru).

Genotypické koreláty snížené fenotypické citlivosti na lopinavir u virů selektovaných jinými inhibitory proteázy. Byla hodnocena antivirová aktivita lopinaviru in vitro proti 112 klinickým izolátům získaných od pacientů, u kterých selhala léčba jedním nebo více inhibitory proteázy. V rámci tohoto panelu byly zjištěny následující mutace HIV proteázy, které měly vztah ke snížené citlivosti na lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, 184V a L90M. Medián účinné koncentrace (EC50)lopinaviru proti izolátům s mutacemi

• v počtu 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 a 8 - 10 u výše uvedených poloh aminokyselin byl 0,8; 2,7; 13,5 a 44,0x vyšší než EC50 proti divokému typu HIV. Všech 16 virů, které vykazovaly více než 20násobnou změnu citlivosti, obsahovalo mutace na polohách aminokyselin 10, 54, 63 plus 82 a/nebo 84. Navíc obsahovaly medián 3 mutací aminokyselin v polohách 20, 24, 46, 53, 71 a 90. Mimo mutací popsaných výše byly u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, vykazujících sníženou citlivost na lopinavir, pozorovány také mutace V32I a I47A, a to u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem, kteří byli léčeni lopinavirem/ritonavirem a u pacientů léčených lopinavirem/ritonavirem, u kterých došlo k reboundu (opětovnému pomnožení viru), vykazujících sníženou citlivost na lopinavir, pozorovány také mutace I47A a L76V.

Závěry týkající se relevance určitých mutací nebo mutačních vzorců se mohou při získání dalších údajů dále měnit, pro analýzu výsledků rezistenčních testů se proto doporučuje seznámit se vždy se současnými interpretacemi.

Antivirová aktivita lopinaviru/ritonaviru u pacientů, u nichž selhala terapie inhibitory proteázy Klinická významnost snížené citlivosti na lopinavir in vitro byla studována hodnocením virologické odpovědi na léčbu lopinavirem/ritonavirem, pokud jde o výchozí genotyp a fenotyp, u 56 pacientů,

• u nichž selhala předchozí léčba řadou inhibitorů proteázy. EC50 lopinaviru proti 56 výchozím virovým izolátům byla 0,6-96x vyšší než EC50proti divokému typu HIV. Po 48 týdnech léčby lopinavirem/ritonavirem, efavirenzem a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy byla pozorována nálož plazmatické HIV RNA ≤ 400 kopií/ml u 93 % (25/27), 73 % (11/15) a 25 % (2/8) pacientů a to při snížené výchozí citlivosti na lopinavir < 10x, 10-40x a > 40x. U 91% (21/23), 71 % (15/21) a 33 % (2/6) pacientů byla pozorována virologická odpověď s mutacemi v počtu 0-5, 6-7 a 8-10 z výše uvedených mutací HIV proteázy, které měly vztah ke snížené citlivosti na lopinavir in vitro. Protože tito pacienti nebyli předtím vystaveni ani lopinaviru/ritonaviru ani efavirenzu, část této odpovědi může být přičtena antivirové účinnosti efavirenzu, a to zejména u pacientů, u kterých se vyskytuje virus vysoce rezistentní na lopinavir. Studie neobsahovala kontrolní větev pacientů, kteří neužívali lopinavir/ritonavir. Zkřížená rezistence

Působení jiných proteázových inhibitorů vůči izolátům, díky němuž se u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovými inhibitory po léčbě lopinavirem/ritonavirem vyvinula vzrůstající rezistence na lopinavir. Přítomnost zkřížené rezistence na jiné proteázové inhibitory byla zkoumána u 18 izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, které vykazovaly rozvoj rezistence na lopinavir v průběhu 3 studií fáze II a jedné studie fáze III s lopinavirem/ritonavirem u pacientů se zkušeností s léčbou proteázovým inhibitorem. Průměrné zvýšení IC50 lopinaviru bylo u těchto 1-8 výchozích izolátů 6,9násobné a u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru 63násobné, v porovnání s divokým typem viru. Obecně lze říci, že izoláty, získané po opětovném pomnožení viru buď zůstávaly beze změn (byly-li zkříženě rezistentní ve výchozím stavu) nebo se u nich vyvinula významná zkřížená rezistence na indinavir, sachinavir a atazanavir. Byl zaznamenán mírný pokles v aktivitě amprenaviru s průměrným vzestupem IC50od 3,7násobného vzestupu u výchozích izolátů do 8násobného vzestupu

• u izolátů, získaných po pomnožení viru. Izoláty s nezměněnou citlivostí na tipranavir vykazovaly
• v průměru 1,9násobné zvýšení IC50 u výchozích izolátů a 1,8násobné zvýšení IC50 u izolátů, získaných po opětovném pomnožení viru, ve srovnání s divokým typem viru. Pro další informace ohledně užívání tipranaviru, včetně genotypických známek odpovědi na léčbu na lopinavir rezistentní infekce HIV-1 odkazujeme na souhrn údajů o přípravku Aptivis.

Klinické výsledky

• V kontrolovaných studiích s lopinavirem/ritonavirem trvajících 48 až 360 týdnů byly sledovány účinky lopinaviru/ritonaviru (v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky) na biologické markery (plazmatické hladiny HIV RNA a počet CD4+ T-buněk).

• Užití u dospělých osob Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky

Studie M98-863 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s 653 pacienty, dosud neléčenými antiretrovirotiky, ve které se hodnotila léčba lopinavirem/ritonavirem (400/100 mg dvakrát denně) ve srovnání s kombinací nelfinaviru (750 mg třikrát denně) se stavudinem a lamivudinem. Průměrný výchozí počet CD4+ T-buněk byl 259 buněk/mm3(rozmezí: 2 až 949 buněk/mm3) a průměrná výchozí

• plazmatická koncentrace HIV-1 RNA byla 4,9 log10 kopií/ml (rozmezí: 2,6 až 6,8 log10 kopií/ml).

• Tabulka 1

• intent to treat analýza (analýza podle původního léčebného záměru), v níž se pacienti s chybějícími hodnotami považují za případy s virologickým selháním † p< 0.001

Sto třináct pacientů léčených nelfinavirem a 74 pacientů léčených lopinavirem/ritonavirem mělo při léčbě od 24. do 96. týdne nálož HIV RNA vyšší než 400 kopií/ml. Z těchto pacientů byly u 96 pacientů léčených nelfinavirem a 51 pacientů léčených lopinavirem/ritonavirem získány izoláty, které bylo možno pomnožit pro testování rezistence. Rezistence vůči nelfinaviru, jež je definována přítomností D30N nebo L90M mutace proteázy, byla pozorována u 41 z 91 pacientů (43%). Rezistence vůči lopinaviru, jež je definována přítomností jakékoliv primární mutace nebo mutace aktivního místa proteázy (viz výše), byla pozorována u 0 z 51 pacientů (0%). Chybění rezistence k lopinaviru bylo potvrzeno fenotypovou analýzou.

Studie M05-730 byla randomizovaná otevřená multicentrická studie srovnávající léčbu lopinavirem/ritonavirem v dávce 800/200 mg jednou denně spolu s tenofovir-disoproxil-fumarátem a emtricitabinem v porovnání s léčbou lopinavirem/ritonavirem v dávce 400/100 mg dvakrát denně spolu s tenoforvirem DF a emtricitabinem u 644 pacientů bez předchozí antiretrovirotické léčby. Vzhledem k farmakokinetické interakci mezi lopinavirem/ritonavirem a tenofovirem (viz bod 4.5) nemusí výsledky této studie jednoznačně platit při použití jiných režimů s lopinavirem/ritonavirem. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 na ty, kteří užívali buď lopinavir/ritonavir v dávce 800/200 mg jednou denně (n = 333) nebo lopinavir/ritonavir v dávce 400/100 mg dvakrát denně (n = 333). Další stratifikace v každé ze skupin byla 1:1 (tablety versus měkké tobolky). Pacientům byl přípravek podáván buď ve formě tablet nebo měkkých tobolek po dobu 8 týdnů, po této době všichni pacienti přešli na formu tablet jednou denně nebo dvakrát denně po zbytek studie. Pacienti užívali emtricitabin v dávce 200 mg jednou denně a tenofovir--disoproxil-fumarátem v dávce 300 mg jednou denně. Protokolem definovaná rovnocennost dávkování jednou denně v porovnání s dávkováním dvakrát denně byla prokázána, pokud dolní hranice 95% intervalu spolehlivosti (CI) pro rozdíl v poměru subjektů odpovídajících na léčbu (režim jednou denně minus režim dvakrát denně) vyloučila -12 % v týdnu 48. Průměrný věk pacientů zahrnutých do studie byl 39 let (rozmezí: 19 až 71 let); 75 % tvořila kavkazská (europoidní) rasa a 78 % pacientů byli muži. Průměrný výchozí počet CD4+ T-buněk činil 216 buněk/mm3 (rozmezí: 20 až 775 buněk/mm3) a průměrná výchozí

• plazmatická koncentrace HIV-1 RNA byla 5,0 log10 kopií/ml (rozmezí 1,7 až 7,0 log10 kopií/ml).

• Tabulka 2

Během 96 týdnů byly získány výsledky testů genotypové rezistence od 25 pacientů ze skupiny, užívající lopinavir/ritonavir jednou denně a 26 pacientů ze skupiny užívající lopinavir/ritonavir dvakrát denně, kteří měli nekomplentní virologickou odpověď. Ve skupině léčené jednou denně nevykazoval žádný pacient rezistenci vůči lopinaviru a ve skupině léčené dvakrát denně byl 1 pacient s výraznou výchozí rezistencí vůči proteázovým inhibitorům, který vykazoval navíc i rezistenci vůči lopinaviru.

Přetrvávající virologická odpověď na lopinavir/ritonavir (v kombinaci s nukleosidovými/nukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázy) byla rovněž pozorována v malé studii fáze II (M97-720) během 360 týdnů léčby. V této studii bylo původně léčeno lopinavirem/ritonavirem 100 pacientů (zahrnujících 51 pacientů, jež užívali dávku 400/100 mg dvakrát denně a 49 pacientů na dávce 200/100 mg dvakrát denně nebo 400/200 mg dvakrát denně). Všichni pacienti byli v období mezi 48. a 72. týdnem převedeni do otevřené fáze studie, kdy užívali lopinavir/ritonavirv dávce 400/100 mg dvakrát denně. Třicet devět pacientů (39 %) studii ukončilo, včetně 16 (16 %) pacientů, kteří ze studie vystoupili z důvodu nežádoucích účinků, přičemž v jednom z těchto případů došlo k úmrtí pacienta. Studii dokončilo 61 pacientů (35 pacientů dostávalo v průběhu studie doporučenou dávku 400/100 mg dvakrát denně).

• Tabulka 3

• V průběhu 360 týdnů léčby byly genotypové analýzy virových izolátů úspěšně provedeny u 19 z 28 pacientů s potvrzenou náloží HIV RNA vyšší než 400 kopií/ml, přičemž nebyla odhalena žádná primární mutace nebo mutace aktivního místa proteázy (aminokyseliny na pozicích 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 52, 84 a 90) nebo fenotypová rezistence vůči inhibitoru proteázy. Pacienti, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky

M06-802 byla randomizovaná, otevřená studie, porovnávající bezpečnost, tolerabilitu a antivirovou aktivitu tablet lopinaviru/ritonaviru u 599 subjektů s detekovatelnou virovou náloží při podávání v režimu jedné denní dávky a dvou denních dávkách, kteří současně užívali svou aktuální antivirovou léčbu. Tito pacienti nebyli v minulosti léčeni lopinavirem/ritonavirem. Byli randomizováni v poměru 1:1 do skupin, v nichž jim byl podáván buď lopinavir/ritonavir v dávce 800/200 mg jednou denně (n =

300. nebo lopinavir/ritonavir v dávce 400/100 mg dvakrát denně (n = 299). Pacientům byly podávány nejméně dva nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy vybrané zkoušejícím lékařem. Populace ve studii byla částečně dříve léčena PI, přičemž více než polovina pacientů nikdy v minulosti PI léčena nebyla a přibližně 80 pacientů vykazovalo kmen viru s méně než 3 mutacemi způsobujícími rezistenci vůči PI. Průměrný věk pacientů zahrnutých do studie byl 41 let (rozmezí: 21 až 73); 51% bylo kavkazské rasy, 66% z nich byli muži. Průměrná výchozí hodnota počtu CD4+ buněk byla 254 buněk/mm3 (rozmezí: 4 až 952 buněk/mm3) a průměrný výchozí počet HIV-1 RNA kopií v plazmě byl 4,3 log10 kopií/ml (rozmezí: 1,7 až 6,6 log10 kopií/ml). Přibližně 85% pacientů mělo virovou nálož < 100 000 kopií/ml.

• Tabulka 4

Během 48 tydnů byly získány výsledky testů genotypové rezistence od 75 pacientů ze skupiny, užívající lopinavir/ritonavirjednou denně a 26 pacientů ze skupiny užívající lopinavir/ritonavir dvakrát denně, kteří měli nekompletní virologickou odpověď. Ve skupině léčené jednou denně vykazovalo 6 ze 75 (8%) pacientů nové primární mutace vůči proteázovým inhibitorům (kodony 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), stejné mutace se vyskytly u 12 ze 77 (16%) pacientů ze skupiny léčené dvakrát denně.

Užití v pediatrii M98-940 byla otevřená studie, která hodnotila tekutou formu lopinaviru/ritonaviruu 100 dětských pacientů, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky (44%) nebo již antiretrovirotiky léčeni byli (56%). Žádný z pacientů dosud nedostával nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy. Pacienti byli randomizováni do skupin, kde dostávali 230 mg lopinaviru/57,5 mg ritonaviru na m2 nebo 300 mg lopinaviru/75 mg ritonaviru na m2. Pacienti dosud neléčeni antiretrovirotiky dostávali ještě i nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. Pacienti, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky, dostávali nevirapin a až dva nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. Po třech týdnech léčby byla

• u každého pacienta hodnocena bezpečnost, účinnost a farmakokinetický profil těchto dvou dávkovacích režimů. Poté pokračovali všichni pacienti v léčbě dávkou 300/75 mg na m2. Průměrný věk pacientů byl 5 let (rozptyl 6 měsíců až 12 let), z toho 14 nemocných bylo mladších než 2 roky a

6 pacientů bylo ve věku 1 roku nebo méně než 1 rok. Průměrný výchozí počet CD4+ T-buněk byl 838 buněk/mm3 a průměrná výchozí plazmatická HIV-1 RNA byla 4,7 log10 kopií/ml.

• Tabulka 5

KONCERT/PENTA 18 je prospektivní, multicentrická, randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila farmakokinetický profil, účinnost a bezpečnost dávkování tablet obsahujících

lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg dvakrát denně vs. jednou denně, dávkované podle tělesné hmotnosti, jako součást kombinované antiretrovirové léčby (cART) u virologicky potlačených HIV-1 infekčních dětí (n = 173). Děti byly způsobilé při stáří < 18 let, ≥ 15 kg tělesné hmotnosti, při léčbě cART, která zahrnovala lopinavir/ritonavir, HIV-1 ribonukleovou kyselinu (RNA) < 50 kopií/ml po dobu nejméně 24 týdnů a jestliže byly schopné polykat tablety. V týdnu 48 byla účinnost a bezpečnost při dávkování dvakrát denně (n = 87) u pediatrické populace, která dostávala tablety obsahující lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg, stejná se zjištěními účinnosti a bezpečnosti v předcházejících studiích u dospělých a pediatrických pacientů, kteří užívali lopinavir/ritonavir dvakrát denně. Procento pacientů s prokázaným opětovným pomnožením viru ≥ 50 kopií/ml během 48 týdnů sledování bylo vyšší

• u pediatrických pacientů dostávajících lopinavir/ritonavir tablety jednou denně (12%), než u pacientů při dávkování dvakrát denně (8%, p = 0,19), zejména vzhledem k nižší adherenci ve skupině dávkování jednou denně. Údaje týkající se účinnosti preferující režim dvakrát denně jsou posíleny rozdílem ve farmakokinetických parametrech, které výrazně favorizují režim dvakrát denně (viz

• bod 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti lopinaviru podávaného spolu s ritonavirem byly hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a u pacientů s HIV infekcí. Mezi těmito dvěma skupinami nebyly pozorovány žádné zásadní rozdíly. Lopinavir je v podstatě zcela metabolizován cytochromem CYP3A. Ritonavir inhibuje metabolismus lopinaviru, a tím zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. Ve studiích vede podávání lopinaviru/ritonaviru v dávce 400/100 mg dvakrát denně k průměrným ustáleným plazmatickým koncentracím lopinaviru, které jsou 15-20x vyšší než hladiny ritonaviru u pacientů infikovaných HIV. Plazmatické hladiny ritonaviru tvoří méně než 7% hladin, ke kterým došlo po podání ritonaviru v dávce 600 mg dvakrát denně. Antivirová EC50 pro lopinavir in vitro je přibližně

• 10x nižší než pro ritonavir. Antivirový účinek lopinaviru/ritonaviru je tedy způsoben lopinavirem. Absorpce

Opakované podávání lopinaviru/ritonaviru v dávce 400/100 mg dvakrát denně po dobu 2 ýdnů bez omezení jídla vedlo k průměrné ± SD vrcholové plazmatické koncentraci lopinaviru (Cmax) 12,3 ± 5,4 μg/ml, ke které došlo zhruba po 4 hodinách po podání. Průměrná minimální koncentrace v ustáleném stavu před ranní dávkou byla 8,1 ± 5,7 μg/ml. AUC lopinaviru při dvanáctihodinovém intervalu dávkování činila v průměru 113,2± 60,5 μg.hod/ml. Absolutní biologická dostupnost lopinaviru ve farmaceutické formulaci s ritonavirem nebyla u lidí stanovena.

Účinek potravy na perorální absorpci

• Užití jedné tablety lopinaviru/ritonaviru v dávce 400/100 mg spolu s jídlem (vysoce tučné, 872 kcal, 56 % z tuku) nevedlo, ve srovnání se situací bez jídla, ke klinicky významným změnám v Cmax a AUCinf. Proto mohou být tablety lopinaviru/ritonaviru užívány společně s jídlem i nalačno. Ukázalo se také, že ve srovnání s měkkými tobolkami lopinaviru/ritonaviru vykazuje farmakokinetika tablet lopinaviru/ritonaviru daleko menší variabilitu při užívání spolu s jídlem. Distribuce

• V ustáleném stavu je přibližně 98 – 99 % lopinaviru vázáno na sérové bílkoviny. Lopinavir se váže na alfa-1 kyselý glykoprotein (AAG) a na albumin, vyšší afinitu má však na AAG. V rovnovážném stavu je vazba lopinaviru na bílkoviny stálá při koncentracích pozorovaných při podávání 400/100 mg lopinaviru/ritonaviru dvakrát denně, a je srovnatelná u zdravých osob i u HIV pozitivních pacientů. Biotransformace

Pokusy in vitro s lidskými jaterními mikrosomy naznačují, že lopinavir se metabolizuje zejména oxidací. Lopinavir je výrazně metabolizován cestou hepatálního cytochromového systému P450, téměř výhradně izoenzymem CYP3A. Ritonavir je silný inhibitor CYP3A, který inhibuje metabolismus lopinaviru, a proto zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. Studie u lidí s 14C-značeným lopinavirem

prokázala, že 89% plazmatické radioaktivity po jedné dávce 400/100 mg lopinaviru/ritonaviru bylo způsobeno mateřskou léčivou látkou. U lidí bylo identifikováno nejméně 13 oxidativních metabolitů lopinaviru. Hlavním metabolitem s antivirovou aktivitou je epimerický pár 4-oxo a 4-hydroxy metabolitu, ten však tvoří jen nepatrné množství celkové plazmatické radioaktivity. Bylo prokázáno, že ritonavir indukuje metabolické enzymy, což má za následek indukci vlastního metabolismu a pravděpodobně indukci metabolismu lopinaviru. Koncentrace lopinaviru před podáním další dávky klesají po opakovaném podání v čase a stabilizují se zhruba za 10 dní až 2 týdny.

Eliminace Po podání dávky 400/100 mg 14C-lopinaviru/ritonaviru lze zjistit přibližně 10,4 ± 2,3 % podané dávky 14C-lopinaviru v moči a 82,6 ± 2,5 % ve stolici. V moči se vyskytuje přibližně 2,2 % a ve stolici

• 19,8 % podaného lopinaviru v nezměněné formě. Po opakovaném podávání se močí vyloučí méně než

• 3 % dávky lopinaviru v nezměněné formě. Účinný poločas lopinaviru (poměr vrcholové a minimální hladiny) při dvanáctihodinovém intervalu podávání je v průměru 5-6 hodin a zřejmá perorální clearance (CL/F) lopinaviru je 6-7 l/hod.

Dávkování jednou denně: farmakokinetika lopinaviru/ritonaviru podávaného jednou denně byla hodnocena u HIV-1 pozitivních subjektů antiretrovirotiky dříve neléčených. Lopinavir/ritonavir byl podáván v dávce 800/200 mg v kombinaci s emtricitabinem v dávce 200 mg a tenofovirem DF v dávce 300 mg jakožto součást dávkovacího režimu jedné denní dávky. Při opakovaném podávání lopinaviru/ritonaviru v dávce 800/200 mg jednou denně po dobu 2 týdnů bez omezení jídla (n = 16) byla střední hodnota ± SD vrcholové plazmatické koncentrace lopinaviru (Cmax) 14,8 ± 3,5 mg/ml a bylo jí dosaženo přibližně 6 hodin po podání. Střední hodnota minimální koncentrace v ustáleném stavu před podáním ranní dávky byla 5,5 ± 5,4 mg/ml. Průměrná hodnota AUC lopinaviru během 24hodinového dávkovacího intervalu byla 206,5 ± 89,7 mg·h/ml.

Ve srovnání s dávkovacím režimem dvou denních dávek je podávání jedné denní dávky spojeno s poklesem hodnot Cmin/Cprům o přibližně 50 %.

Zvláštní skupiny pacientů Pediatrická populace

• U dětí mladších 2 let jsou jen omezené farmakokinetické údaje. Byla studována farmakokinetika lopinaviru/ritonaviru ve formě perorálního roztoku, podávaného v dávce 300/75 mg/m2 dvakrát denně a 230/57,5 mg/m2 dvakrát denně celkem u 53 dětských pacientů ve věku od 6 měsíců do 12 let. AUC lopinaviru v ustáleném stavu po podání perorálního roztoku lopinaviru/ritonaviru v dávce 230/57,5 mg/m2dvakrát denně bez nevirapinu (n=12) byla 72,6 ± 31,1 μg.hod/ml, Cmax byla 8,2 ± 2,9 μg/ml a Cmin 3,4 ± 2,1 μg/ml. Po podání lopinaviru/ritonaviru v dávce 300/75 mg/m2 dvakrát denně s nevirapinem (n=12) činila v ustáleném stavu hodnota AUC 85,8 ± 36,9 μg.hod/ml, Cmax 10,0 ± 3,3 μg/ml a Cmin 3,6 ± 3,5 μg/ml. Při dávkovacím režimu 230/57,5 mg/m2 lopinaviru/ritonaviru dvakrát denně bez nevirapinu a 300/75 mg/m2 dvakrát denně s nevirapinem byly zjištěny plazmatické koncentrace lopinaviru obdobné jako koncentrace při podávání dávky 400/100 mg lopinaviru/ritonaviru dvakrát denně bez nevirapinu dospělým osobám.

Pohlaví, rasa a věk

Farmakokinetika lopinaviru/ritonaviru nebyla studována u starších osob. U dospělých pacientů nebyly pozorovány farmakokinetické rozdíly z hlediska věku a pohlaví. Farmakokinetické rozdíly v závislosti na rase nebyly zjištěny.

Těhotenství a poporodní období

• V otevřené farmakokinetické studii u 12 HIV-pozitivních těhotných žen do 20. týdne těhotenství na kombinované antiretrovirové terapii byla zahájena léčba kombinací lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (dvě tablety 200/50 mg) dvakrát denně do gestačního stáří 30 týdnů. Ve 30. gestačním týdnu byla dávka zvýšena na 500/125 mg (dvě 200/50 mg tablety plus jedna 100/25 mg tableta) dvakrát denně, až do 2 týdnů po porodu. Plazmatické koncentrace lopinaviru byly měřeny ve čtyřech 12hodinových intervalech během druhého trimestru (20. - 24. gestační týden), ve

třetím trimestru před zvýšením dávky (30. gestační týden), pak po zvýšení dávky (32. gestační týden) a 8 týdnů po porodu. Zvýšení dávky nevedlo k signifikantnímu zvýšení plazmatické koncentrace lopinaviru.

• V jiné otevřené farmakokinetické studii dostávalo 19 HIV-pozitivních těhotných žen lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denně jako součást kombinované antiretrovirové terapie během těhotenství od doby před početím. Byla shromážděna série krevních vzorků získaných před začátkem dávkování a pak v 12hodinových intervalech v druhém trimestru, třetím trimestru, při narození a 4–6 týdnů po porodu (u žen, které pokračovaly v léčbě po porodu) pro farmakokinetickou analýzu celkových a nevázaných hladin plazmatické koncentrace lopinaviru.

Farmakokinetické údaje od HIV-1 pozitivních těhotných žen, které dostávaly tablety 400/100 mg lopinaviru/ritonaviru dvakrát denně jsou prezentovány v Tabulce 6 (viz bod 4.2).

• Tabulka 6

Porucha funkce ledvin Farmakokinetika lopinaviru/ritonaviru nebyla studována u pacientů s poruchou funkce ledvin. Protože však renální clearance lopinaviru je zanedbatelná, u pacientů s poruchou funkce ledvin se pokles celkové tělesné clearance neočekává.

Porucha funkce jater Ve studii sledující účinek opakovaných dávek lopinaviru/ritonaviru v dávce 400/100 mg dvakrát denně byl porovnáván ustálený stav farmakokinetických parametrů lopinaviru u pacientů infikovaných HIV s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater a pacientů infikovaných HIV, kteří měli normální funkci jater. Byl pozorován omezený vzestup celkové koncentrace lopinaviru přibližně o 30 %, což zřejmě nemá klinický význam (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném podávání u hlodavců a psů určily hlavní cílové orgány, jako jsou játra, ledviny, štítná žláza, slezina a cirkulující erytrocyty. Změny v játrech naznačují buněčný edém s fokální degenerací. Zatímco expozice vyvolávající tyto změny byla srovnatelná nebo nižší než klinická expozice u lidí, dávky u zvířat byly více než 6x větší, než jsou doporučované klinické dávky.

• U myší byla prokázána mírná tubulární degenerace ledvin při nejméně dvojnásobné expozici léku, než je doporučováno u lidí; u potkanů a psů nebyly ledviny poškozeny. Snížená hladina sérového thyroxinu vedla ke zvýšenému uvolňování TSH s následnou folikulární buněčnou hypertrofií ve štítné žláze potkanů. Tyto změny byly reverzibilní při ukončení podávání léčivé látky a nebyly přítomny

• u myší a psů. Coombs negativní anisocytóza a poikilocytóza byly pozorovány u potkanů, nikoliv však

• u myší nebo u psů. Zvětšení sleziny s histiocytózou bylo pozorováno u potkanů, nikoliv však

• u ostatních živočišných druhů. Zvýšení sérového cholesterolu bylo zjištěno u hlodavců, ale ne u psů, triacylglyceroly byly zvýšeny pouze u myší.

Ve studiích in vitro byly klonované lidské draslíkové kanály srdce (HERG) inhibovány o 30 % nejvyššími testovanými koncentracemi lopinaviru/ritonaviru, což odpovídá vystavení 7x vyšším celkovým koncentracím lopinaviru v plazmě a 15x vyšším volným vrcholovým koncentracím lopinaviru v plazmě, než kterých bylo dosaženo u lidí při maximální doporučené terapeutické dávce.

Oproti tomu, při podobných koncentracích lopinaviru/ritonaviru nebylo prokázáno žádné zpoždění repolarizace v srdečních Purkyňových vláknech psů. Nižší koncentrace lopinaviru/ritonaviru nevedly k významné blokádě draslíkového proudu (HERG). Studie tkáňové distribuce prováděné u potkanů neukazovaly na významnou retenci léčivé látky v srdci; 72hodinová AUC v srdci tvořila přibližně 50 % zjištěné plazmatické AUC. Je proto rozumné předpokládat, že koncentrace lopinaviru v srdci nebudou významně vyšší než plazmatické koncentrace.

• U psů byly na elektrokardiogramu pozorovány prominující vlny U spolu s prodlouženým intervalem PR a bradykardií. Předpokládá se, že tyto účinky byly způsobeny elektrolytovou dysbalancí.

Klinický význam těchto předklinických dat není znám, avšak potenciální účinky tohoto přípravku na srdce u lidí nelze vyloučit (viz body 4.4 a 4.8).

• U potkanů byla při podávání dávek toxických pro matku pozorována embryotoxicita (ztráta březosti, snížená životnost plodů, pokles tělesné hmotnosti plodů, zvýšená frekvence odchylek kostry) a toxicita při postnatálním vývoji (pokles přežívání mláďat). Systémová expozice lopinaviru/ritonaviru

• v dávkách toxických pro matku a toxických pro vývoj mláděte byla nižší než zamýšlená terapeutická expozice léku u lidí.

Dlouhodobé studie na myších sledující kancerogenitu lopinaviru/ritonaviru odhalily negenotoxickou, mitogenní indukci jaterních nádorů, která obecně představuje malé riziko výskytu nádorového bujení

• u lidí.

Ve studiích kancerogenity u potkanů nebyly zjištěny žádné nálezy svědčící pro vznik nádorů. V celé řadě testů in vitro a in vivo včetně Amesova rozboru bakteriální reverzní mutace, myšího lymfomu, mikronukleární test u myší a rozboru chromozomálních aberací lidských lymfocytů však nebylo zjištěno, že by lopinavir/ritonavir byl mutagenní nebo klastogenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety

sorbitan-laurát koloidní bezvodý oxid křemičitý kopovidon natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva hypromelóza oxid titaničitý (E171) makrogol hyprolóza mastek koloidní bezvodý oxid křemičitý polysorbát 80

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti 3 roky

• HDPE lahvička: Po prvním otevření spotřebujte do 120 dnů.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání léčivého přípravku po prvním otevření viz bod 6.3.

• 6.5 Druh obalu a velikost balení Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg potahované tablety OPA/Al/PVC-Al blistr. K dispozici jsou následující balení:

• 60 (2 krabičky po 30 nebo 2 krabičky po 30 x 1 tabletě) potahovaných tablet.

HDPE lahvička s bílým neprůhledným polypropylenovým šroubovacím uzávěrem s hliníkovou indukční těsnicí vložkou a vysoušedlem. K dispozici jsou následující balení:

• 1 lahvička obsahující 60 potahovaných tablet.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg potahované tablety OPA/Al/PVC-Al blistr. K dispozici jsou následující balení:

• 120 (4 krabičky po 30 nebo 4 krabičky po 30 x 1 tabletě) potahovaných tablet nebo 360 (12 krabiček po 30) potahovaných tablet.

HDPE lahvička s bílým neprůhledným polypropylenovým šroubovacím uzávěrem s hliníkovou indukční těsnicí vložkou a vysoušedlem. K dispozici jsou následující balení:

• 1 lahvička obsahující 120 potahovaných tablet.

• vícenásobné balení obsahující 360 (3 lahvičky po 120) potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky.

Jakýkoli nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

• EU/1/15/1067/001

• EU/1/15/1067/002

• EU/1/15/1067/003

• EU/1/15/1067/004

• EU/1/15/1067/005

• EU/1/15/1067/006

• EU/1/15/1067/007

• EU/1/15/1067/008

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. ledna 2016 Datum posledního prodloužení registrace:16. listopadu 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

Další informace o tomto přípravku naleznete na webových stránkách Evropské lékové agentury https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Mylan Hungary Kft H-2900 Komárom, Mylan utca 1 Maďarsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSURs)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Dále je třeba aktualizovaný RMP předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Potahovaná tableta 120 (4 balení po 30) potahovaných tablet 120x1 (4 balení po 30x1) potahovaných tablet 360 (12 balení po 30) potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

• EU/1/15/1067/004

• EU/1/15/1067/006

• EU/1/15/1067/005

Lot

lopinavir/ritonavir viatris 200 mg/50 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Potahovaná tableta 30 potahovaných tablet 30x1 potahovaná tableta

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

• EU/1/15/1067/004 – 120 potahovaných tablety

EU/1/15/1067/006 – 120x1 potahovaných tablet

• EU/1/15/1067/005 – 360 potahovaných tablet

Lot

Viatris Limited

EXP

Lot

Potahovaná tableta 120 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Nepolykejte vysoušedlo.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Po prvním otevření použijte do 120 dnů.

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irsko

EU/1/15/1067/008

Lot

lopinavir/ritonavir viatris 200 mg/50 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Potahovaná tableta Vícenásobné balení: 360 (3 lahvičky po 120) potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Nepolykejte vysoušedlo.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Po prvním otevření použijte do 120 dnů.

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irsko

• EU/1/15/1067/007

Lot

lopinavir/ritonavir viatris 200 mg/50 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Potahovaná tableta 120 potahovaných tablet Součást vícenásobného balení, nelze prodávat samostatně.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Nepolykejte vysoušedlo.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Po prvním otevření použijte do 120 dnů.

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irsko

• EU/1/15/1067/007

Lot

Potahovaná tableta 120 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Po prvním otevření použijte do 120 dnů.

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irsko

EU/1/15/1067/007

Lot

Neuplatňuje se.

Neuplatňuje se.

Potahovaná tableta 60 (2 balení po 30) potahovaných tablet 60x1 (2 balení po 30x1) potahovaná tableta

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irsko

• EU/1/15/1067/001

• EU/1/15/1067/002

Lot

lopinavir/ritonavir viatris 100 mg/25 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Potahovaná tableta 30 potahovaných tablet 30x1 potahovaná tableta

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irsko

• EU/1/15/1067/001 – 60 potahovaných tablet

• EU/1/15/1067/002 – 60x1 potahovaná tableta

Lot

Viatris Limited

EXP

Lot

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg potahované tablety lopinavir/ritonavir

Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg lopinaviru a 25 mg ritonaviru pro optimální farmakokinetiku.

Potahovaná tableta 60 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Nepolykejte vysoušedlo.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Po prvním otevření použijte do 120 dnů.

Lot

lopinavir/ritonavir viatris 100 mg/25 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg potahované tablety lopinavir/ritonavir

Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg lopinaviru a 25 mg ritonaviru pro optimální farmakokinetiku.

Potahovaná tableta 60 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální použití.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Po prvním otevření použijte do 120 dnů.

Lot

Neuplatňuje se.

Neuplatňuje se.

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: Informace pro uživatele Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg potahované tablety lopinavir/ritonavir

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás nebo Vaše dítě důležité údaje. − Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. − Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. − Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám nebo Vašemu dítěti. Nedávejte jej žádné další

osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

− Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Vy nebo Vaše dítě přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris užívat
3. Jak se Lopinavir/Ritonavir Viatris užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris a k čemu se používá

− Váš lékař Vám předepsal lopinavir/ritonavir, aby bylo možné ovlivnit Vaši infekci virem lidské imunodeficience (HIV). Lopinavir/ritonavir to činí tím, že zpomaluje šíření infekce ve Vašem organismu.

− Lopinavir/ritonavir neléčí infekci HIV ani AIDS. − Lopinavir/ritonavir je určen pro děti ve věku 2 let nebo starší, dospívající a dospělé, kteří jsou

infikováni virem HIV, tedy virem, jenž způsobuje AIDS.

− Přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris obsahuje léčivé látky lopinavir a ritonavir. Lopinavir/ritonavir je antiretrovirové léčivo. Patří do skupiny léčiv, nazývané inhibitory proteázy.

− Lopinavir/ritonavir je určen k použití v kombinaci s dalšími protivirovými léky. Váš lékař s Vámi léčbu probere a určí, které léky jsou pro Vás nejlepší.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Vy nebo Vaše dítě přípravekLopinavir/Ritonavir Viatris užívat

Neužívejte přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris: − jestliže jste alergický(á) na lopinavir, ritonavir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6). jestliže máte závažné jaterní onemocnění.

Neužívejte přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris s jakýmkoliv z následujících léků: − astemizol nebo terfenadin (běžně používané k léčbě příznaků alergií – tyto léky lze koupit bez

lékařského předpisu); − perorálně podaný (užívaný ústy) midazolam, triazolam (používané k odstranění úzkosti a/nebo

obtíží se spánkem); − pimozid (používaný k léčbě schizofrenie); − kvetiapin (používaný k léčbě schizofrenie, bipolárních poruch a závažných depresivních

onemocnění);

− lurasidon (používaný k léčbě deprese); − ranolazin (používaný k léčbě chronické bolesti na hrudi [angina pectoris, silná svíravá bolest]); − cisaprid (používaný k úlevě od některých žaludečních obtíží); − ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin, methylergometrin (používané k léčbě bolestí hlavy); − amiodaron, dronedaron (používané k léčbě poruch srdečního rytmu); − lovastatin, simvastatin (užívané ke snížení hladiny cholesterolu v krvi);

lomitapid (používaný ke snížení hladiny cholesterolu v krvi); − alfuzosin (užívaný k léčbě příznaků zvětšené prostaty u mužů (benigní hyperplazie prostaty, BHP);

− kyselina fusidová (užívaná k léčbě kožních infekcí způsobených bakterií Staphylococcus, jako jsou impetigo a infekční dermatitida). Kyselina fusidová předepsaná k léčbě dlouhodobých infekcí kostí a kloubů může být užívána pod dohledem lékaře (viz bod Další léčivé přípravky a Lopinavir/Ritonavir Viatris); kolchicin (používaný k léčbě dny) – pokud máte problémy s ledvinami a/nebo s játry (viz bod Další léčivé přípravky a Lopinavir/Ritonavir Viatris);

− elbasvir/grazoprevir (používaný k léčbě chronické infekce virem hepatitidy C [HCV]); − ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj (používaný k léčbě chronické

infekce virem hepatitidy C [HCV]); − neratinib (používaný k léčbě rakoviny prsu); − avanafil nebo vardenafil (používaný k léčbě erektilní dysfunkce); − sildenafil užívaný k léčbě plicní arteriální hypertenze (vysoký krevní tlak v plicní tepně).

Sildenafil užívaný k léčbě erektilní dysfunkce může být užíván pod dohledem lékaře (viz bod Další léčivé přípravky a Lopinavir/Ritonavir Viatris); přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).

Pro informace o určitých dalších léčivých přípravcích, jejichž užívání vyžaduje zvláštní opatrnost, si přečtěte seznam léčiv níže v bodě Další léčivé přípravky a Lopinavir/Ritonavir Viatris.

Pokud v současné době užíváte některý z těchto léků, požádejte svého lékaře, aby provedl nezbytné změny v léčbě Vašich dalších onemocnění, nebo upravil Vaši antiretrovirovou léčbu.

Upozornění a opatření Před užitím přípravku Lopinavir/Ritonavir Viatris se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Důležité informace − U lidí užívající lopinavir/ritonavir se mohou nadále vyskytovat infekce nebo jiné choroby

spojené s onemocněním HIV a AIDS. Je proto důležité, abyste po dobu užívání lopinaviru/ritonaviru zůstali pod dozorem Vašeho lékaře.

Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás nebo Vašeho dítěte vyskytuje/vyskytoval(a) − Hemofilie typu A a B, neboť lopinavir/ritonavir může zvyšovat riziko krvácení.

Cukrovka, neboť u pacientů užívajících lopinavir/ritonavir, byly hlášeny zvýšené hladiny cukru.

− Jaterní obtíže v minulosti, neboť u pacientů, jež dříve trpěli onemocněním jater, včetně chronické hepatitidy B a C, existuje zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků.

Oznamte svému lékaři, pokud u sebe nebo u svého dítěte zaznamenáte − Nevolnost, zvracení, bolesti břicha, obtíže s dýcháním a závažnou slabost ve svalech nohou a

rukou, jelikož tyto příznaky mohou ukazovat na zvýšení hladiny kyseliny mléčné. − Žízeň, zvýšenou četnost močení, rozmazané vidění nebo úbytek tělesné hmotnosti, neboť tyto mohou ukazovat na zvýšené hladiny cukru v krvi.

− Nevolnost, zvracení, bolesti břicha, protože značné zvýšení množství triacylglycerolů (tuků v krvi) je považováno za rizikový faktor pro vznik pankreatitidy (zánětu slinivky břišní) a tyto příznaky mohou svědčit pro tento stav.

− U některých pacientů s pokročilou infekcí HIV, u kterých se vyskytly tzv. oportunní infekce (infekce, které se u zdravé populace nevyskytují nebo u ní nezpůsobují onemocnění), se mohou záhy po zahájení anti-HIV léčby objevit příznaky a známky těchto již dříve získaných infekcí. Má se za to, že tyto příznaky jsou důsledkem zlepšení imunitní odpovědi organismu, umožňující zdolávat infekce, které mohly být bez viditelných příznaků v těle přítomné. Vedle oportunních infekcí se po zahájení užívání léčiv k potlačení infekce HIV u Vás mohou objevit také autoimunitní onemocnění (stav, kdy imunitní systém organismu napadá vlastní zdravé tkáně). Autoimunitní onemocnění se mohou vyskytovat v období mnoha měsíců po zahájení léčby přípravkem. Pokud zaznamenáte některý z příznaků infekce nebo jiné příznaky, jako je svalová slabost, slabost začínající v rukou a nohou a postupující směrem k trupu nebo zbytku těla, bušení srdce, třes nebo hyperaktivitu, prosím, oznamte to svému lékaři co nejdříve, aby Vám vybral vhodnou léčbu.

− Ztuhlost kloubů, pobolívání a bolesti (obzvláště kyčelního, kolenního a ramenního) a pohybové obtíže, neboť u některých pacientů, užívajících tuto léčbu, se může vyvinout onemocnění kostí zvané osteonekróza (odumření kostní tkáně způsobené ztrátou krevního zásobení kosti). Délka léčby kombinovanou antiretrovirovou terapií, užívání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, závažná imunosuprese (snížení aktivity imunitního systému), vyšší body mass index, mimo jiné, mohou být některými z mnoha rizikových faktorů pro vznik tohoto onemocnění.

− Bolesti svalů, citlivost nebo slabost, obzvláště v kombinaci s těmito léčivými přípravky. Ve vzácných případech mohou být tyto svalové obtíže závažné.

− Příznaky závratí, točení hlavy, omdlévání nebo pocity nepravidelného srdečního tepu. Lopinavir/ritonavir může způsobovat změny srdečního rytmu a v elektrické aktivitě srdce. Tyto změny mohou být viditelné na EKG (elektrokardiogram).

Další léčivé přípravky a Lopinavir/Ritonavir Viatris Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které Vy nebo Vaše dítě užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat: − antibiotika (např. rifabutin, rifampicin, klarithromycin); − léčiva k léčbě rakoviny (např. abemaciklib, afatinib, apalutamib, ceritinib, enkorafenib,

ibrutinib, venetoklax, většina inhibitorů tyrosinkinázy jako je dasatinib a nilotinib, také vinkristin a vinblastin);

− protisrážlivé přípravky (např. dabigatran-etexilát, edoxaban, rivaroxaban, vorapaxar a warfarin); − antidepresiva (např. trazodon, bupropion); − antiepileptická léčiva (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, lamotrigin a valproát); − antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol);

léčiva k léčbě dny (např. kolchicin). Přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris nesmíte užívat společně s kolchicinem, pokud máte problémy s ledvinami a/nebo s játry (viz bod Neužívejte přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris výše);

− antituberkulotika (bedachilin, delamanid); antivirotika působící proti viru hepatitidy C (HCV), která se užívají k léčbě chronické hepatitidy C u dospělých (např. glekaprevir/pibrentasvir a sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir);

− léčiva k léčbě erektilní dysfunkce (např. sildenafil a tadalafin); kyselina fusidová užívaná k léčbě dlouhodobých infekcí kostí a kloubů (např. osteomyelitida – zánětlivé onemocnění kostní dřeně);

− léčivé přípravky na srdce, zahrnující: − digoxin; blokátory kalciových kanálů (např. felodipin, nifedipin, nikardipin); − léčiva užívaná k nápravě srdečního rytmu (např. bepridil, celkově podaný lidokain,

chinidin); − antagonisté HIV CCR5 (maravirok); − inhibitory HIV-1 integrázy (např. raltegravir); − léčiva užívaná k léčbě nízkého počtu krevních destiček (např. fostamatinib);

− levothyroxin (používaný k léčbě problémů se štítnou žlázou); − léčiva užívaná ke snížení cholesterolu v krvi (např. atorvastatin, lovastatin, rosuvastatin nebo

simvastatin); − léčiva užívaná k léčbě astmatu a jiných onemocnění, postihujících plíce, jako je chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), (např. salmeterol); − léčiva užívaná k léčbě plicní arteriální hypertenze (vysoký krevní tlak v plicní tepně) (např.

bosentan, riocigvát, sildenafil, tadalafil); − léčiva ovlivňující imunitní systém (např. cyklosporin, sirolimus (rapamycin), takrolimus); − léčiva užívaná k odvykání kouření (např. bupropion); − léčiva k úlevě od bolesti (např. fentanyl); − léčiva podobná morfinu (např. methadon); − nenukleosidové inhibitory reverzní traskriptázy (NNRTI) (např. efavirenz, nevirapin); − perorální antikoncepce (antikoncepce podávaná ústy) nebo používání antikoncepční náplasti

k zabránění otěhotnění (viz bod níže nazvaný Antikoncepční přípravky); − inhibitory proteázy (např. fosamprenavir, indinavir, ritonavir, sachinavir, tipranavir); − sedativa (např. midazolam podávaný injekčně); − steroidy (např. budesonid, dexamethason, flutikason-propionát, ethinylestradiol, triamcinolon).

Pro informace o léčivých přípravcích, které nesmíte současně s lopinavirem/ritonavirem užívat, si přečtěte seznam léčiv výše v bodě Neužívejte přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris s kterýmkoliv z následujících léků.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které Vy nebo Vaše dítě užíváte, které jste

• v nedávné době užívali nebo které možná budete užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Léčiva k léčbě erektilní dysfunkce (avanafil, vardenafil, sildenafil, tadalafil) − Neužívejte lopinavir/ritonavir, jestliže v současné době užíváte avanafil nebo vardenafil. − Lopinavir/ritonavir nesmíte užívat spolu se sildenafilem, určeným k léčbě plicní arteriální

hypertenze (vysoký krevní tlak v plicní tepně) (viz také výše bod „Neužívejte přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris s jakýmkoliv z následujících léků“)

− Jestliže užíváte sildenafil nebo tadalafil spolu s lorinavirem/ritonavirem, můžete se vystavit riziku vzniku nežádoucích účinků, jako je snížení krevního tlaku, omdlévání, zrakové změny a erekce penisu trvající déle než 4 hodiny. Pokud u Vás dojde k erekci trvající déle než 4 hodiny, vyhledejte neodkladně lékařskou pomoc, abyste předešel trvalému poškození penisu. Lékař Vám tyto příznaky objasní.

Antikoncepční přípravky − Jestliže v současné době užíváte k zabránění početí perorální antikoncepční přípravky nebo

antikoncepční náplast, máte užívat jiný typ antikoncepce (např. kondom), protože lopinavir/ritonavir může snižovat účinnost ústy užívané nebo náplasťové antikoncepce.

Těhotenství a kojení − Oznamte ihned svému lékaři, pokud plánujete otěhotnět, jste těhotná, domníváte se, že byste

mohla být těhotná nebo pokud kojíte dítě. Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.

• − U žen žijících s virem HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může přenést na dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

• U lopinaviru/ritonaviru nebyly speciálně ověřovány jeho případné účinky na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. Neřiďte auto ani neobsluhujte stroje, pokud zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek (např. pocit na zvracení), který může ovlivnit Vaši schopnost vykonávat tyto funkce bezpečně. Namísto toho se poraďte se svým lékařem.

Lopinavir/Ritonavir Viatris obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmnol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se Lopinavir/Ritonavir Viatris užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á) jak tento přípravek užívat, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

• V jakém množství se má přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris užívat a kdy? Užití u dospělých

− Obvyklá dávka pro dospělé pacienty je 400 mg/100 mg dvakrát denně, tj. každých 12 hodin, v kombinaci s dalšími léky proti HIV. Dospělí pacienti, kteří doposud neužívali jiná antivirová léčiva, mohou lopinavir/ritonavir užívat také jednou denně v dávce 800 mg/200 mg. Váš lékař Vám poradí, kolik tablet máte užívat. Dospělí pacienti, kteří již dříve užívali jiná antiretrovirová léčiva, mohou lopinavir/ritonavir užívat jednou denně v dávce 800 mg/200 mg, pokud jejich lékař rozhodne, že je to vhodné.

− Lopinavir/ritonavir nesmí být užíván jednou denně, pokud je užíván spolu s efavirenzem, nevirapinem, karbamazepinem, fenobarbitalem a fenytoinem. − Tablety lopinaviru/ritonaviru mohou být užívány s jídlem nebo nalačno.

Užití u dětí

− U dětí určí správnou dávku (počet tablet) lékař podle výšky a tělesné hmotnosti dítěte. − Tablety lopinaviru/ritonaviru mohou být užívány spolu s jídlem nebo nalačno.

Lopinavir/ritonavir je také k dostání jako potahované tablety o síle 100 mg/25 mg.

Jestliže jste užil(a) nebo Vaše dítě užilo více přípravku Lopinavir/Ritonavir Viatris, než jste měl(a)

− Pokud zjistíte, že jste užil(a) více lopinaviru/ritonaviru, než jste měl(a), kontaktujte ihned svého

lékaře. − Pokud není Váš lékař k zastižení, vyhledejte pomoc v nemocnici. Jestliže jste zapomněl(a) nebo Vaše dítě zapomnělo užít přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris Pokud užíváte lopinavir/ritonavir dvakrát denně

− Pokud si uvědomíte, že jste si zapomněl(a) vzít dávku léku během 6 hodin od Vašeho obvyklého času užívání, vezměte si Vaši zmeškanou dávku co nejdříve a potom pokračujte obvyklou dávkou a v obvyklém čase tak, jak Vám bylo předepsáno lékařem.

− Pokud si uvědomíte, že jste si zapomněl(a) vzít dávku léku více než 6 hodin od Vašeho obvyklého času užívání, neberte si zmeškanou dávku. Vezměte si další dávku jako obvykle. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Pokud užíváte lopionavir/ritonavir jednou denně

− Pokud si uvědomíte, že jste si zapomněl(a) vzít dávku léku během 12 hodin od Vašeho obvyklého času užívání, vezměte si Vaši zmeškanou dávku co nejdříve a potom pokračujte obvyklou dávkou a v obvyklém čase tak, jak Vám bylo předepsáno lékařem.

− Pokud si uvědomíte, že jste si zapomněl(a) vzít dávku léku více než 12 hodin od Vašeho obvyklého času užívání, neberte si zmeškanou dávku. Vezměte si další dávku jako obvykle. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) nebo Vaše dítě přestalo užívat přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris − Nepřerušujte užívání, ani si neupravujte denní dávku lopinaviru/ritonaviru bez předchozí porady

s Vaším lékařem. − Lopinavir/ritonavir má být vždy užíván dvakrát denně bez ohledu na to, jak dobře se cítíte, aby mohla být potlačena Vaše infekce HIV. − Používání lopinaviru/ritonaviru podle doporučení by Vám mělo poskytnout tu nejlepší šanci k oddálení rozvoje rezistence na přípravek. − Pokud Vám nežádoucí účinky brání v užívání lopinaviru/ritonaviru podle doporučení, oznamte to ihned svému lékaři.

• − Vždy mějte v zásobě dostatek lopinaviru/ritonaviru, abyste nezůstal(a) bez léčby. Pokud cestujete nebo potřebujete zůstat v nemocnici, ujistěte se, že máte takové množství lopinaviru/ritonaviru, které Vám vystačí po dobu, než dostanete novou zásobu léku.

− Pokračujte v užívání tohoto léčiva, dokud Váš lékař neurčí jinak.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Obdobně jako všechny léky, může mít i lopinavir/ritonavir nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Je velmi obtížné odlišit nežádoucí účinky lopinaviru/ritonaviru od nežádoucích účinků ostatních léků, které užíváte, nebo od komplikací způsobených infekcí HIV.

Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.

• Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u pacientů v souvislosti s užíváním tohoto přípravku. O těchto nebo jakýchkoli jiných příznacích byste měl(a) ihned informovat svého lékaře. Pokud tento stav přetrvává nebo se zhoršuje, vyhledejte lékařskou pomoc.

Velmi časté: nežádoucí účinky mohou postihnout více než 1 z 10 osob − průjem; − pocit na zvracení;

infekce horních cest dýchacích.

Časté: nežádoucí účinky mohou postihnout až 1 ze 100 osob

zánět slinivky břišní;

− zvracení, zvětšení břicha, bolesti v horní a dolní části břicha, zvýšený odchod střevních plynů konečníkem, poruchy trávení, snížení chuti k jídlu, návrat obsahu žaludku do jícnu (reflux), což může způsobovat bolest;

Informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte pocit na zvracení, zvracení nebo bolesti břicha, protože tyto příznaky mohou signalizovat pankreatitidu (zánět slinivky břišní).

− otok nebo zánět žaludku, tenkého či tlustého střeva; − zvýšení hladin cholesterolu v krvi, zvýšení hladin triacylglycerolů (druh tuků) v krvi, vysoký

krevní tlak;

− snížená schopnost těla organismu zpracovávat cukr včetně cukrovky (diabetes mellitus), úbytek tělesné hmotnosti; − snížený počet červených krvinek, snížený počet bílých krvinek, které jsou potřebné k boji proti

infekcím; − vyrážka, ekzém, nahromadění mastných šupin na kůži; − závratě, úzkost, potíže se spaním;

pocit únavy, nedostatek síly a energie, bolesti hlavy včetně migrény; − hemeroidy; − zánět jater včetně zvýšení jaterních enzymů; − alergické reakce včetně kopřivky a zánětu v ústech; − infekce dolních cest dýchacích; − zvětšení lymfatických uzlin; − impotence, neobvykle silné nebo prodloužené menstruační krvácení nebo chybění menstruace;

poruchy svalů jako je slabost a křeče, bolesti kloubů, svalů a zad; − poškození nervů periferního nervového systému; − noční pocení, svědění, vyrážka včetně vystouplých bulek na kůži, kožní infekce, zánět kožních

pórů nebo vlasových váčků, nahromadění tekutiny v buňkách nebo tkáních.

Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob − neobvyklé sny; − ztráta nebo změna vnímání chuti; − vypadávání vlasů; − abnormální nález na elektrokardiogramu (EKG) zvaný síňokomorová blokáda;

tvorba plaků uvnitř tepen, což může vést k srdečnímu infarktu a cévní mozkové příhodě; − zánět krevních cév a kapilár; − zánět žlučových cest; − nekontrolovatelný třes těla; − zácpa; − zánět hlubokých žil, který je spojen s krevními sraženinami; − sucho v ústech;

neschopnost udržet stolici; − zánět dvanáctníku části tenkého střeva právě za žaludkem, poranění nebo vřed v zažívacím

ústrojí, krvácení ze zažívacího ústrojí nebo konečníku; − výskyt červených krvinek v moči; − zežloutnutí kůže nebo očního bělma (žloutenka); − tuková ložiska v játrech, zvětšení jater; − nedostatečná funkce varlat; − vzplanutí příznaků souvisejících s neaktivní infekcí ve Vašem organismu (imunitní

rekonstituce); − zvýšení chuti k jídlu; neobvykle vysoká hladina bilirubinu (barvivo produkované při rozpadu červených krvinek) v krvi;

− snížení sexuální touhy; − zánět ledvin;

odumření kosti v důsledku špatného krevního zásobení v dané oblasti; − afty nebo vředy v ústech, zánět žaludku a střeva; − selhání ledvin;

poškození svalových vláken, jež vede k uvolnění obsahu svalových vláken (myoglobinu) do krevního řečiště;

− ušní šelest, jako je bzučení, zvonění nebo hvízdání; − třes;

abnormální uzávěr jedné z chlopní (trojcípá chlopeň v srdci); − závrať (pocity točení hlavy); − onemocnění očí, zrakové abnormality; − zvýšení tělesné hmotnosti.

Vzácné: mohou postihnout až 1 z 1 000 osob − závažná nebo život ohrožující kožní vyrážka a puchýře (Stevensův-Johnsonův syndrom

a erythema multiforme). Není známo: frekvenci nelze z dostupných údajů určit − ledvinové kameny. Pokud se kterýkoliv z těchto nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte i v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

V případě plastových lahviček spotřebujte do 120 dnů po prvním otevření. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris obsahuje

Léčivými látkami jsou lopinavir a ritonavir.

− Dalšími složkami jsou sorbitan-laurát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, kopovidon, natrium-stearyl-fumarát, hypromelóza, oxid titaničitý (E171), makrogol, hyprolóza, mastek, polysorbát 80.

Jak přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris vypadá a co obsahuje toto balení Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg jsou oválné, bikonvexní, bílé potahované tablety se

• zkoseným okrajem. Na jedné straně je vyraženo „MLR3“ a na druhé straně je tableta hladká. K dispozici jsou ve vícenásobných baleních blistrů se 120, 120 x 1 (4 balení po 30 nebo 30 x 1) nebo 360 (12 balení po 30) potahovanými tabletami, v plastových lahvičkách (obsahujících vysoušedlo, které se nesmí jíst) se 120 potahovanými tabletami a ve vícenásobném balení obsahujícím 360 potahovaných tablet (3 lahvičky po 120). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci:

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irsko

Výrobce:

Mylan Hungary Kft H-2900 Komárom, Mylan utca 1 Maďarsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

België/Belgique/Belgien Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

България Майлан ЕООД Тел.: +359 2 44 55 400

Česká republika Viatris CZ s.r.o. Tel: +420 222 004 400

Danmark Viatris ApS Tlf: +45 28 11 69 32

Lietuva Viatris UAB Tel: +370 5 205 1288

Luxembourg/Luxemburg Viatris Tél/Tel: + 32 02 658 61 00 (Belgique/Belgien)

Magyarország Viatris Healthcare Kft. Tel.: + 36 1 465 2100

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Viatris Healthcare GmbH Tel: +49 800 0700 800

Nederland Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti Viatris OÜ Tel: +372 6363 052

Ελλάδα Viatris Hellas Ltd Τηλ: +30 2100 100 002

España Viatris Pharmaceuticals, S.L. Tel: + 34 900 102 712

France Viatris Santé Tél: +33 4 37 25 75 00

Norge Viatris AS Tlf: + 47 66 75 33 00

Österreich Viatris Austria GmbH Tel: +43 1 86390

Polska Viatris Healthcare Sp. z.o.o. Tel.: + 48 22 546 64 00

Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 214 127 200

Hrvatska

Viatris Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599

Ireland Viatris Limited Tel: +353 1 8711600

Ísland Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Italia Viatris Italia S.r.l. Tel: + 39 (0) 2 612 46921

Κύπρος CPO Pharmaceuticals Limited Τηλ: +357 22863100

Latvija Viatris SIA Tel: +371 676 055 80

România BGP Products SRL Tel: + 40 372 579 000

Slovenija Viatris d.o.o. Tel: + 386 1 23 63 180

Slovenská republika Viatris Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100

Suomi/Finland Viatris Oy Puh/Tel: +358 20 720 9555

Sverige Viatris AB Tel: + 46 (0)8 630 19 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována v .

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Příbalová informace: Informace pro uživatele Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg potahované tablety lopinavir/ritonavir

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás nebo Vaše dítě důležité údaje. − Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. − Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. − Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám nebo Vašemu dítěti. Nedávejte jej žádné další

osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

− Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Vy nebo Vaše dítě přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris užívat

3. Jak se Lopinavir/Ritonavir Viatris užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Lopinavir/Ritonavir a k čemu se používá

− Váš lékař Vám předepsal lopinavir/ritonavir, aby bylo možné ovlivnit Vaši infekci virem lidské imunodeficience (HIV). Lopinavir/ritonavirto činí tím, že zpomaluje šíření infekce ve Vašem organismu.

− Lopinavir/ritonavir neléčí infekci HIV ani AIDS. − Lopinavir/ritonavir je určen pro děti ve věku 2 let nebo starší, dospívající a dospělé, kteří jsou

infikováni virem HIV, tedy virem, jenž způsobuje AIDS.

− Přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris obsahuje léčivé látky lopinavir a ritonavir. Lopinavir/ritonavir je antiretrovirové léčivo. Patří do skupiny léčiv, nazývané inhibitory proteázy.

− Lopinavir/ritonavir je určen k použití v kombinaci s dalšími protivirovými léky. Váš lékař s Vámi léčbu probere a určí, které léky jsou pro Vás nejlepší.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Vy nebo Vaše dítě přípravekLopinavir/Ritonavir Viatris užívat

Neužívejte přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris: − jestliže jste alergický(á) na lopinavir, ritonavir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6). jestliže máte závažné jaterní onemocnění.

Neužívejte přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris s jakýmkoliv z následujících léků: − astemizol nebo terfenadin (běžně používané k léčbě příznaků alergií – tyto léky lze koupit bez

lékařského předpisu); − perorálně podaný (užívaný ústy) midazolam, triazolam (používané k odstranění úzkosti a/nebo

obtíží se spánkem); − pimozid (používaný k léčbě schizofrenie); − kvetiapin (používaný k léčbě schizofrenie, bipolárních poruch a závažných depresivních

onemocnění);

− lurasidon (používaný k léčbě deprese); − ranolazin (používaný k léčbě chronické bolesti na hrudi [angína pectoris, silná svíravá bolest]); − cisaprid (používaný k úlevě od některých žaludečních obtíží); − ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin, methylergometrin (používané k léčbě bolestí hlavy); − amiodaron, dronedaron (používané k léčbě poruch srdečního rytmu); − lovastatin, simvastatin (užívané ke snížení hladiny cholesterolu v krvi);

lomitapid (používaný ke snížení hladiny cholesterolu v krvi); − alfuzosin (užívaný k léčbě příznaků zvětšené prostaty u mužů (benigní hyperplazie prostaty, BHP);

− kyselina fusidová (užívaná k léčbě kožních infekcí způsobených bakterií Staphylococcus, jako jsou impetigo a infekční dermatitida). Kyselina fusidová předepsaná k léčbě dlouhodobých infekcí kostí a kloubů může být užívána pod dohledem lékaře (viz bod Další léčivé přípravky a Lopinavir/Ritonavir Viatris); kolchicin (používaný k léčbě dny) – pokud máte problémy s ledvinami a/nebo s játry (viz bod Další léčivé přípravky a Lopinavir/Ritonavir Viatris);

− elbasvir/grazoprevir (používaný k léčbě chronické infekce virem hepatitidy C [HCV]); − ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj (používaný k léčbě chronické

infekce virem hepatitidy C [HCV]); − neratinib (používaný k léčbě rakoviny prsu); − avanafil nebo vardenafil (používaný k léčbě erektilní dysfunkce); − sildenafil užívaný k léčbě plicní arteriální hypertenze (vysoký krevní tlak v plicní tepně).

Sildenafil užívaný k léčbě erektilní dysfunkce může být užíván pod dohledem lékaře (viz bod Další léčivé přípravky a Lopinavir/Ritonavir Viatris); přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).

Pro informace o určitých dalších léčivých přípravcích, jejichž užívání vyžaduje zvláštní opatrnost, si přečtěte seznam léčiv níže v bodě Další léčivé přípravky a Lopinavir/Ritonavir Viatris.

Pokud v současné době užíváte některý z těchto léků, požádejte svého lékaře, aby provedl nezbytné změny v léčbě Vašich dalších onemocnění, nebo upravil Vaši antiretrovirovou léčbu.

Upozornění a opatření Před užitím přípravku Lopinavir/Ritonavir Viatris se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Důležité informace − U lidí užívajících lopinavir/ritonavir se mohou nadále vyskytovat infekce nebo jiné choroby

spojené s onemocněním HIV a AIDS. Je proto důležité, abyste po dobu užívání lopinaviru/ritonaviru zůstali pod dozorem Vašeho lékaře.

Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás nebo u Vašeho dítěte vyskytuje/vyskytoval(a) − Hemofilie typu A a B, neboť lopinavir/ritonavir může zvyšovat riziko krvácení.

Cukrovka, neboť u pacientů užívajících lopinavir/ritonavir, byly hlášeny zvýšené hladiny cukru.

− Jaterní obtíže v minulosti, neboť u pacientů, jež dříve trpěli onemocněním jater, včetně chronické hepatitidy B a C, existuje zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků.

Oznamte svému lékaři, pokud u sebe nebo u svého dítěte zaznamenáte − Pocit na zvracení, zvracení, bolesti břicha, obtíže s dýcháním a závažnou slabost ve svalech

nohou a rukou, jelikož tyto příznaky mohou ukazovat na zvýšení hladiny kyseliny mléčné. − Žízeň, zvýšenou četnost močení, rozmazané vidění nebo úbytek tělesné hmotnosti, neboť tyto mohou ukazovat na zvýšené hladiny cukru v krvi.

− Pocit na zvracení, zvracení, bolesti břicha, protože značné zvýšení množství triacylglycerolů (tuků v krvi) je považováno za rizikový faktor pro vznik pankreatitidy (zánětu slinivky břišní) a tyto příznaky mohou svědčit pro tento stav.

− U některých pacientů s pokročilou infekcí HIV, u kterých se vyskytly tzv. oportunní infekce (infekce, které se u zdravé populace nevyskytují nebo u ní nezpůsobují onemocnění), se mohou záhy po zahájení anti-HIV léčby objevit příznaky a známky těchto již dříve získaných infekcí. Má se za to, že tyto příznaky jsou důsledkem zlepšení imunitní odpovědi organismu, umožňující zdolávat infekce, které mohly být bez viditelných příznaků v těle přítomné.

− Vedle oportunních infekcí se po zahájení užívání léčiv k potlačení infekce HIV u Vás mohou objevit také autoimunitní onemocnění (stav, kdy imunitní systém organismu napadá vlastní zdravé tkáně). Autoimunitní onemocnění se mohou vyskytovat v období mnoha měsíců po zahájení léčby přípravkem. Pokud zaznamenáte některý z příznaků infekce nebo jiné příznaky, jako je svalová slabost, slabost začínající v rukou a nohou a postupující směrem k trupu nebo zbytku těla, bušení srdce, třes nebo hyperaktivitu, prosím, oznamte to svému lékaři co nejdříve, aby Vám vybral vhodnou léčbu.

− Ztuhlost kloubů, pobolívání a bolesti (obzvláště kyčelního, kolenního a ramenního) a pohybové obtíže, neboť u některých pacientů, užívajících tuto léčbu, se může vyvinout onemocnění kostí zvané osteonekróza (odumření kostní tkáně způsobené ztrátou krevního zásobení kosti). Délka léčby kombinovanou antiretrovirovou terapií, užívání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, závažná imunosuprese (snížení aktivity imunitního systému), vyšší body mass index, mimo jiné, mohou být některými z mnoha rizikových faktorů pro vznik tohoto onemocnění.

− Bolesti svalů, citlivost nebo slabost, obzvláště v kombinaci s těmito léčivými přípravky. Ve vzácných případech mohou být tyto svalové obtíže závažné.

− Příznaky závratí, točení hlavy, omdlévání nebo pocity nepravidelného srdečního tepu. Lopinavir/ritonavir může způsobovat změny srdečního rytmu a v elektrické aktivitě srdce. Tyto změny mohou být viditelné na EKG (elektrokardiogram).

Další léčivé přípravky a Lopinavir/Ritonavir Viatris Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které Vy nebo Vaše dítě užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat: − antibiotika (např. rifabutin, rifampicin, klarithromycin); − léčiva k léčbě rakoviny (např. abemaciklib, afatinib, apalutamib, ceritinib, enkorafenib,

ibrutinib, venetoklax, většina inhibitorů tyrosinkinázy jako je dasatinib a nilotinib, také vinkristin a vinblastin);

− protisrážlivé přípravky (např. dabigatran-etexilát, edoxaban, rivaroxaban, vorapaxar a warfarin); − antidepresiva (např. trazodon, bupropion); − antiepileptická léčiva (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, lamotrigin a valproát); − antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol);

léčiva k léčbě dny (např. kolchicin). Přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris nesmíte užívat společně s kolchicinem, pokud máte problémy s ledvinami a/nebo s játry (viz bod Neužívejte přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris výše);

− antituberkulotika (bedachilin, delamanid); antivirotika působící proti viru hepatitidy C (HCV), která se užívají k léčbě chronické hepatitidy C u dospělých (např. glekaprevir/pibrentasvir a sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir);

− léčiva k léčbě erektilní dysfunkce (např. sildenafil a tadalafin); kyselina fusidová užívaná k léčbě dlouhodobých infekcí kostí a kloubů (např. osteomyelitida – zánětlivé onemocnění kostní dřeně);

− léčivé přípravky na srdce, zahrnující: − digoxin; blokátory kalciových kanálů (např. felodipin, nifedipin, nikardipin); − léčiva užívaná k nápravě srdečního rytmu (např. bepridil, celkově podaný lidokain,

chinidin); − antagonisté HIV CCR5 (maravirok); − inhibitory HIV-1 integrázy (např. raltegravir); − léčiva užívaná k léčbě nízkého počtu krevních destiček (např. fostamatinib);

− levothyroxin (používaný k léčbě problémů se štítnou žlázou); − léčiva užívaná ke snížení cholesterolu v krvi (např. atorvastatin, lovastatin, rosuvastatin nebo

simvastatin); − léčiva užívaná k léčbě astmatu a jiných onemocnění, postihujících plíce, jako je chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), (např. salmeterol); − léčiva užívaná k léčbě plicní arteriální hypertenze (vysoký krevní tlak v plicní tepně) (např.

bosentan, riocigvát, sildenafil, tadalafil); − léčiva ovlivňující imunitní systém (např. cyklosporin, sirolimus (rapamycin), takrolimus); − léčiva užívaná k odvykání kouření (např. bupropion); − léčiva k úlevě od bolesti (např. fentanyl); − léčiva podobná morfinu (např. methadon); − nenukleosidové inhibitory reverzní traskriptázy (NNRTI) (např. efavirenz, nevirapin); − perorální antikoncepce (antikoncepce podávaná ústy) nebo používání antikoncepční náplasti

k zabránění otěhotnění (viz bod níže nazvaný Antikoncepční přípravky); − inhibitory proteázy (např. fosamprenavir, indinavir, ritonavir, sachinavir, tipranavir); − sedativa (např. midazolam podávány injekčně); − steroidy (např. budesonid, dexamethason, flutikason-propionát, ethinylestradiol, triamcinolon).

Pro informace o léčivých přípravcích, které nesmíte současně s lopinavirem/ritonavirem užívat si přečtěte seznam léčiv výše v bodě Neužívejte přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris s kterýmkoliv z následujících léků.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které Vy nebo Vaše dítě užíváte, které jste

• v nedávné době užívali nebo které možná budete užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Léčiva k léčbě erektilní dysfunkce (avanafil, vardenafil, sildenafil, tadalafil) − Neužívejte lopinavir/ritonavir, jestliže v současné době užíváte avanafil nebo vardenafil. − Lopinavir/ritonavir nesmíte užívat spolu se sildenafilem, určeným k léčbě plicní arteriální

hypertenze (vysoký krevní tlak v plicní tepně) (viz také výše bod „Neužívejte přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris s jakýmkoliv z následujících léků“)

− Jestliže užíváte sildenafil nebo tadalafil spolu s lopinavirem/ritonavirem, můžete se vystavit riziku vzniku nežádoucích účinků, jako je snížení krevního tlaku, omdlévání, zrakové změny a erekce penisu trvající déle než 4 hodiny. Pokud u vás dojde k erekci trvající déle než 4 hodiny, vyhledejte neodkladně lékařskou pomoc, abyste předešel trvalému poškození penisu. Lékař Vám tyto příznaky objasní.

Antikoncepční přípravky − Jestliže v současné době užíváte k zabránění početí perorální přípravky nebo antikoncepční

náplast, máte užívat jiný typ antikoncepce (např. kondom), protože lopinavir/ritonavir může snižovat účinnost ústy užívané nebo náplasťové antikoncepce.

Těhotenství a kojení − Oznamte ihned svému lékaři, pokud plánujete otěhotnět, jste těhotná, domníváte se, že byste

mohla být těhotná nebo pokud kojíte dítě. Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.

• − U žen žijících s virem HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může přenést na dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

U lopinaviru/ritonaviru nebyly speciálně ověřovány jeho případné účinky na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. Neřiďte auto ani neobsluhujte stroje, pokud zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek (např. pocit na zvracení), který může ovlivnit Vaši schopnost vykonávat tyto funkce bezpečně. Namísto toho se poraďte se svým lékařem.

Lopinavir/Ritonavir Viatris obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23mmg) v jedné tabletě, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Lopinvir/Ritonavir Viatris užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á) jak tento přípravek užívat, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. V jakém množství se má přípravek Lopinvir/Ritonavir Viatris užívat a kdy? Užití u dospělých

− Obvyklá dávka pro dospělé pacienty je 400 mg/100 mg dvakrát denně, tj. každých 12 hodin, v kombinaci s dalšími léky proti HIV. Dospělí pacienti, kteří doposud neužívali jiná antivirová léčiva, mohou lopinavir/ritonavir užívat také jednou denně v dávce 800 mg/200 mg. Váš lékař Vám poradí, kolik tablet máte užívat. Dospělí pacienti, kteří již dříve užívali jiná antiretrovirová léčiva, mohou tablety lopinaviru/ritonaviru užívat jednou denně v dávce 800 mg/200 mg, pokud jejich lékař rozhodne, že je to vhodné.

− Lopinavir/ritonavir nesmí být užíván jednou denně, pokud je užíván spolu s efavirenzem,

nevirapinem, karbamazepinem, fenobarbitalem a fenytoinem. − Tablety lopinaviru/ritonaviru mohou být užívány s jídlem nebo nalačno. Užití u dětí ve věku 2 let a starších − Při podávání přípravku dítěti určí správnou dávku (počet tablet) lékař podle výšky a tělesné

hmotnosti dítěte. − Tablety přípravku lopinaviru/ritonaviru mohou být užívány spolu s jídlem nebo nalačno. Lopinavir/ritonavir je dodáván také jako potahované tablety o síle 200 mg/50 mg. Pro děti mohou být vhodné jiné formy tohoto léku. Zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste užil(a) nebo Vaše dítě užilo více přípravku Lopinavir/Ritonavir Viatris, než jste měl(a)

− Pokud zjistíte, že jste užil(a) více lopinaviru/ritonaviru, než jste měl(a), kontaktujte ihned svého

lékaře. − Pokud není Váš lékař k zastižení, vyhledejte pomoc v nemocnici. Jestliže jste zapomněl(a) nebo Vaše dítě zapomnělo užít přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris Pokud užíváte lopinavir/ritonavir dvakrát denně

Pokud si uvědomíte, že jste si zapomněl(a) vzít dávku léku během 6 hodin od Vašeho obvyklého času užívání, vezměte si Vaši zmeškanou dávku co nejdříve a potom pokračujte obvyklou dávkou a v obvyklém čase tak, jak Vám bylo předepsáno lékařem.

− Pokud si uvědomíte, že jste si zapomněl(a) vzít dávku léku více než 6 hodin od Vašeho obvyklého času užívání, neberte si zmeškanou dávku. Vezměte si další dávku jako obvykle. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Pokud užíváte lopinavir/ritonavir jednou denně

− Pokud si uvědomíte, že jste si zapomněl(a) vzít dávku léku během 12 hodin od Vašeho obvyklého času užívání, vezměte si Vaši zmeškanou dávku co nejdříve a potom pokračujte obvyklou dávkou a v obvyklém čase tak, jak Vám bylo předepsáno lékařem.

− Pokud si uvědomíte, že jste si zapomněl(a) vzít dávku léku více než 12 hodin od Vašeho obvyklého času užívání, neberte si zmeškanou dávku. Vezměte si další dávku jako obvykle. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) nebo Vaše dítě přestalo užívat přípravek Lopinavir/Ritonavior Viatris − Nepřerušujte užívání, ani si neupravujte denní dávku lopinaviru/ritonaviru bez předchozí porady

s Vaším lékařem. − Lopinavir/ritonavir má být vždy užíván dvakrát denně bez ohledu na to, jak dobře se cítíte, aby mohla být potlačena Vaše infekce HIV. − Používání lopinaviru/ritonaviru podle doporučení by Vám mělo poskytnout tu nejlepší šanci k oddálení rozvoje rezistence na přípravek. − Pokud Vám nežádoucí účinky brání v užívání lopinaviru/ritonaviru podle doporučení, oznamte to ihned svému lékaři.

• − Vždy mějte v zásobě dostatek lopinaviru/ritonaviru, abyste nezůstal(a) bez léčby. Pokud cestujete nebo potřebujete zůstat v nemocnici, ujistěte se, že máte takové množství lopinaviru/ritonaviru, které Vám vystačí po dobu, než dostanete novou zásobu léku.

− Pokračujte v užívání tohoto léčiva, dokud Váš lékař neurčí jinak.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Obdobně jako všechny léky, může mít i lopinavir/ritonavir nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Je velmi obtížné odlišit nežádoucí účinky lopinaviru/ritonaviru od nežádoucích účinků ostatních léků, které užíváte, nebo od komplikací způsobených infekcí HIV.

Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.

• Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u pacientů v souvislosti s užíváním tohoto přípravku. O těchto nebo jakýchkoli jiných příznacích byste měl(a) ihned informovat svého lékaře. Pokud tento stav přetrvává nebo se zhoršuje, vyhledejte lékařskou pomoc.

Velmi časté: nežádoucí účinky (postihují více než 1 z 10 uživatelů) − průjem; − pocit na zvracení;

infekce horních cest dýchacích.

Časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob − zánět slinivky břišní;

zvracení, zvětšení břicha, bolesti v horní a dolní části břicha zvýšený odchod střevních plynů konečníkem, poruchy trávení, snížení chuti k jídlu, návrat obsahu žaludku do jícnu (reflux), což může způsobovat bolest; Informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte pocit na zvracení, zvracení nebo bolesti břicha, protože tyto příznaky mohou signalizovat pankreatitidu (zánět slinivky břišní).

− otok nebo zánět žaludku, tenkého či tlustého střeva;

− zvýšení hladin cholesterolu v krvi, zvýšení hladin triacylglycerolů (druh tuků) v krvi, vysoký krevní tlak; − snížená schopnost těla organismu zpracovávat cukr včetně cukrovky (diabetes mellitus), úbytek tělesné hmotnosti;

− snížený počet červených krvinek, snížený počet bílých krvinek, které jsou potřebné k boji proti infekcím; vyrážka, ekzém, nahromadění mastných šupin na kůži;

− závratě, úzkost, potíže se spaním; − pocit únavy, nedostatek síly a energie, bolesti hlavy včetně migrény; − hemeroidy; − zánět jater včetně zvýšení jaterních enzymů; − alergické reakce včetně kopřivky a zánětu v ústech; − infekce dolních cest dýchacích;

zvětšení lymfatických uzlin; − impotence, neobvykle silné nebo prodloužené menstruační krvácení nebo chybění menstruace; − poruchy svalů jako je slabost a křeče, bolesti kloubů, svalů a zad; − poškození nervů periferního nervového systému; − noční pocení, svědění, vyrážka včetně vystouplých bulek na kůži, kožní infekce, zánět

vlasových míšků, nahromadění tekutiny v buňkách nebo tkáních.

Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob − neobvyklé sny; − ztráta nebo změna vnímání chuti;

vypadávání vlasů; − abnormální nález na elektrokardiogramu (EKG) zvaný síňokomorová blokáda; − tvorba plaků uvnitř tepen, což může vést k srdečnímu infarktu a cévní mozkové příhodě; − zánět krevních cév a kapilár; − zánět žlučových cest; − nekontrolovatelný třes těla; − zácpa;

zánět hlubokých žil, který je spojen s krevními sraženinami; − sucho v ústech; − neschopnost udržet stolici; − zánět dvanáctníku části tenkého střeva právě za žaludkem, poranění nebo vřed v zažívacím

ústrojí, krvácení ze zažívacího ústrojí nebo konečníku; − výskyt červených krvinek v moči; − zežloutnutí kůže nebo očního bělma (žloutenka); − tuková ložiska v játrech, zvětšení jater; − nedostatečná funkce varlat; − vzplanutí příznaků souvisejících s neaktivní infekcí ve vašem organismu (imunitní

rekonstituce); − zvýšení chuti k jídlu; − neobvykle vysoká hladina bilirubinu (barvivo produkované při rozpadu červených krvinek)

v krvi; snížení sexuální touhy;

− zánět ledvin; − odumření kosti v důsledku špatného krevního zásobení v dané oblasti;

afty nebo vředy v ústech, zánět žaludku a střeva; − selhání ledvin; − poškození svalových vláken, jež vede k uvolnění obsahu svalových vláken (myoglobinu) do

krevního řečiště; ušní šelest, jako je bzučení, zvonění nebo hvízdání;

− třes; − abnormální uzávěr jedné z chlopní (trojcípá chlopeň v srdci); − závrať (pocity točení hlavy); − onemocnění očí, zrakové abnormality; − zvýšení tělesné hmotnosti.

Vzácné: mohou postihnout až 1 z 1 000 osob − závažná nebo život ohrožující kožní vyrážka a puchýře (Stevensův-Johnsonův syndrom

a erythema multiforme).

Není známo: frekvenci nelze z dostupných údajů určit

ledvinové kameny.

Pokud se kterýkoliv z těchto nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte i v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

V případě plastových lahviček spotřebujte do 120 dnů po prvním otevření. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris obsahuje

− Léčivými látkami jsou lopinavir a ritonavir. − Dalšími složkami jsou sorbitan-laurát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, kopovidon,

natrium-stearyl-fumarát, hypromelóza, oxid titaničitý (E171), makrogol, hyprolóza, mastek, polysorbát 80.

Jak přípravek Lopinavir/Ritonavir Viatris vypadá a co obsahuje toto balení Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg jsou oválné, bikonvexní, bílé potahované tablety se

• zkoseným okrajem. Na jedné straně je vyraženo „MLR4“ a na druhé straně je tableta hladká.

K dispozici jsou ve vícenásobných baleních blistrů se 60 nebo 60 x 1 (2 balení po 30 nebo 30 x 1) potahovanými tabletami a v plastových lahvičkách (obsahujících vysoušedlo, které se nesmí jíst) se 60 potahovanými tabletami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci:

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irsko

Výrobci:

Mylan Hungary Kft H-2900 Komárom, Mylan utca 1 Maďarsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

België/Belgique/Belgien Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

България Майлан ЕООД Тел.: +359 2 44 55 400

Česká republika Viatris CZ s.r.o. Tel: +420 222 004 400

Lietuva Viatris UAB Tel: + 370 5 205 1288

Luxembourg/Luxemburg Viatris Tél/Tel: + 32 02 658 61 00 (Belgique/Belgien)

Magyarország Viatris Healthcare Kft. Tel.: + 36 1 465 2100

Danmark Viatris ApS Tlf: +45 28 11 69 32

Deutschland Viatris Healthcare GmbH Tel: +49 800 0700 800

Eesti Viatris OÜ Tel: +372 6363 052

Ελλάδα Viatris Hellas Ltd Τηλ: +30 2100 100 002

España Viatris Pharmaceuticals, S.L. Tel: + 34 900 102 712

France Viatris Santé Tél: +33 4 37 25 75 00

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Nederland Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300

Norge Viatris AS Tlf: + 47 66 75 33 00

Österreich Viatris Austria GmbH Tel: +43 1 86390

Polska Viatris Healthcare Sp. z.o.o. Tel.: + 48 22 546 64 00

Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 214 127 200

Hrvatska

Viatris Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599

Ireland Viatris Limited Tel: +353 1 8711600

Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000

Italia Viatris Italia S.r.l. Tel: + 39 (0) 2 612 46921

Κύπρος CPO Pharmaceuticals Limited Τηλ: +357 22863100

Latvija Viatris SIA Tel: +371 676 055 80

România BGP Products SRL Tel: + 40 372 579 000

Slovenija Viatris d.o.o. Tel: + 386 1 23 63 180

Slovenská republika Viatris Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100

Suomi/Finland Viatris Oy Puh/Tel: +358 20 720 9555

Sverige Viatris AB Tel: + 46 (0)8 630 19 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována v .

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com