PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Lumeblue 25 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje methylthioninii chloridum 25 mg. Pomocná látka se známým účinkem Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 3 mg sójového lecitinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Tableta s prodlouženým uvolňováním.

Bělavá až světle modrá, kulatá, bikonvexní, enterosolventní obalená tableta s přibližnými rozměry 9,5 mm x 5,3 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Lumeblue je indikován jako diagnostická látka podporující vizualizaci kolorektálních lézí u dospělých pacientů podstupujících kolonoskopii v rámci screeningu nebo sledování (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podáníDávkováníDospělí včetně starších osob (≥ 65 let)Doporučená celková dávka je 200 mg methylthioninium-chloridu, což odpovídá osmi 25 mg tabletám.

Celou dávku léčivého přípravku je nutné užít perorálně během požití nebo po požití přípravku k pročištění střev na bázi nízkoobjemového (např. 2 l) nebo vysokoobjemového (např. 4 l) polyethylenglykolu (PEG). Léčivý přípravek je nutné požít večer před kolonoskopií, aby měly tablety dostatek času dostat se do tlustého střeva a lokálně uvolnit methylthioninium-chlorid před kolonoskopií.

Zvláštní populace Starší osoby U starších pacientů (ve věku ≥ 65 let) není nutné provádět úpravy dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin

• U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku. Léčivý přípravek je třeba používat opatrně u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin, jelikož u této skupiny

pacientů nejsou k dispozici žádné údaje a methylthioninium-chlorid se vylučuje hlavně ledvinami (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

• U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutné upravovat dávku. Neexistují žádné zkušenosti s pacienty se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 5.2). Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Určeno k perorálnímu užití. Tablety je třeba polknout celé a nesmí se drtit, rozdělovat či žvýkat. Tablety jsou obaleny gastrorezistentní vrstvou umožňující doručení barviva do tlustého střeva. Porušení gastrorezistentní vrstvy rozdrcením nebo rozžvýkáním tablet může vést k časnému uvolnění barviva v horní části gastrointestinálního traktu s rizikem ztráty efektivity léčby. Pacient má užít léčivý přípravek s režimem k vyprázdnění střev na bázi nízkoobjemového (např. 2 l) nebo vysokoobjemového (např. 4 l) PEG dle výběru poskytovatele zdravotní péče na základě níže uvedeného dávkovacího harmonogramu:

• První dávku 3 tablet je nutné užít po vypití minimálně 1 l přípravku k vyprázdnění střev.
• Druhou dávku 3 tablet je třeba užít 1 hodinu po první dávce.
• Poslední 2 tablety je třeba užít 1 hodinu po druhé dávce.

Tablety je třeba užívat perorálně s přípravkem k vyprázdnění střev dle výběru poskytovatele zdravotní péče nebo s ekvivalentními objemy vody. Navrhovaný dávkovací harmonogram je kompatibilní s plnou dávkou nebo rozdělenou dávkou přípravků k vyprázdnění střev.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku, arašídy nebo sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Pacienti se známou deficiencí glukózo-6-fosfát dehydrogenázy (G6PD).
• Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíSerotoninový syndrom

Při podání methylthioninium-chloridu intravenózně v kombinaci se serotoninergními léčivými přípravky byl hlášen serotoninový syndrom. Není známo, zda je perorální podání methylthioniniumchloridu v rámci přípravy na kolonoskopii spojeno s rizikem rozvoje serotoninového syndromu. Pacienty léčené methylthioninium-chloridem v kombinaci se serotoninergními léčivými přípravky je nutné sledovat a ověřit, zda se u nich nerozvíjí serotoninový syndrom. Pokud se rozvinou příznaky serotoninového syndromu, je třeba léčivý přípravek vysadit a je potřeba zahájit podpůrnou léčbu (viz bod 4.5).

Fotosenzitivita Methylthioninium-chlorid může při kontaktu se silnými světelnými zdroji, jako je např. fototerapie, světelné zdroje na operačních sálech nebo přístroje s lokálním ozářením (např. pulzní oxymetry), způsobit kožní fotosenzitivní reakci.

Pacientům je třeba doporučit, aby se chránili před působením světla, protože po aplikaci methylthioninium-chloridu se může rozvinout fotosenzitivita.

Celkové zbarvení Methylthioninium-chlorid způsobuje modrozelené zbarvení moči, stolice a modré zbarvení kůže, což může ztížit diagnostiku cyanózy. Interference s monitorovacími prostředky in vivo Nepřesná měření pulzního oxymetru

Přítomnost methylthioninium-chloridu v krvi může způsobit podhodnocení saturace kyslíkem měřené pulzní oxymetrií. Pokud je po podání léčivého přípravku nutné měřit saturaci kyslíkem, doporučujeme ověřit saturaci kyslíkem pomocí CO-oxymetru, pokud je k dispozici.

Monitor bispektrálního indexu

Po podání přípravků třídy methylthioninium-chloridu byl hlášen pokles bispektrálního indexu (BIS). Pokud se přípravek Lumeblue podává během chirurgického zákroku, je nutné použít alternativní metody k hodnocení hloubky anestézie.

Varování týkající se pomocných látek Tento léčivý přípravek obsahuje sójový lecitin. Pokud je pacient alergický na arašídy nebo sóju, tento léčivý přípravek se nesmí používat (viz bod 4.3).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

• U léčivých přípravků obsahujících methylthioninium-chlorid byly hlášeny následující interakce s léčivými přípravky. Serotoninergní léčivé přípravky

• Při intravenózním podání methylthioninium-chloridu u pacientů užívajících určité psychiatrické léčivé přípravky byly hlášeny závažné reakce centrálního nervového systému (CNS) (viz bod 4.4). K hlášeným případům došlo u pacientů užívajících specifické serotoninergní léčivé přípravky užívané v psychiatrii, konkrétně inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), inhibitory monoaminooxidázy nebo klomipramin. Není známo, zda je perorální podání methylthioninium-chloridu v rámci přípravy na kolonoskopii spojeno s rizikem rozvoje serotoninového syndromu.

• V klinických studiích byla maximální systémová expozice methylthioninium-chloridu (maximální plazmatická koncentrace [Cmax]) u perorálně podaného methylthioninium-chloridu nižší než

• u intravenózně podaného methylthioninium-chloridu, což svědčí pro nižší riziko systémových účinků, jako je serotoninový syndrom, při perorálním podání methylthioninium-chloridu než při intravenózním podání methylthioninium-chloridu. Látky metabolizované enzymy cytochromu P450

K dispozici jsou omezené klinické údaje týkající se souběžného užívání methylthioninium-chloridu s léčivými přípravky metabolizovanými izoenzymy CYP. In vitro studie naznačují, že methylthioninium-chlorid inhibuje různé izoenzymy CYP in vitro, včetně 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4/5. Tyto interakce jsou klinicky relevantní u přípravků s úzkým terapeutickým indexem

metabolizovaných jedním z těchto enzymů (např. warfarin, fenytoin, alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, pimozid, chinidin, sirolimus a takrolimus).

Tento léčivý přípravek lze souběžně podávat s anestetiky/analgetiky a/nebo sedativy/anxiolytiky často používanými během kolonoskopie, které jsou eliminované reakcemi jaterních CYP, jako je např. midazolam, propofol, diazepam, difenhydramin, promethazin, meperidin a fentanyl. Klinické důsledky změny plazmatických koncentrací souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty těchto metabolických enzymů a transportérů, nejsou známy, ale nelze je vyloučit.

Methylthioninium-chlorid vede k indukci izoenzymů CYP 1A2 a 2B6 v kulturách lidských hepatocytů, ale neindukuje 3A4 v nominálních koncentracích do 40 μM. Tyto interakce však pravděpodobně nejsou klinicky relevantní u aplikace jedné dávky přípravku.

Interakce s transportéry K dispozici jsou omezené informace týkající se souběžného užívání methylthioninium-chloridu s léčivými přípravky, které jsou inhibitory P-gp a OAT3. In vitro studie ukázaly, že methylthioniniumchlorid je možným substrátem membránových transportních proteinů P-gp, OCT2, MATE1 a MATE2-K a OAT3 a léčivé přípravky inhibující tyto transportéry mohou snížit exkreční účinnost methylthioninium-chloridu. Methylthioninium-chlorid je známým silným inhibitorem transportérů OCT2, MATE1 a MATE2-K. Klinické důsledky této inhibice nejsou známé. Podávání methylthioninium-chloridu může přechodně zvýšit expozici léčivým přípravkům s primární renální exkrecí pomocí dráhy OCT2/MATE, včetně cimetidinu, metforminu a acykloviru. Klinické důsledky těchto in vitro interakcí jsou však pravděpodobně minimální vzhledem ke krátké době podávání léčivého přípravku (přibližně 3 hodiny).

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Údaje o podávání methylthioninium-chloridu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3). Vzhledem k možné reprodukční toxicitě, doložené možnosti transplacentárního přenosu methylthioninium-chloridu a možnosti provedení kolonoskopie bez podpůrného použití vizualizačního přípravku je Lumeblue v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat účinnou antikoncepci.

Kojení Informace o vylučování methylthioninium-chloridu/metabolitů do lidského mateřského mléka jsou nedostatečné. Studie na zvířatech prokázaly riziko exkrece methylthioninium-chloridu/metabolitů během kojení (viz bod 5.3). Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Kojení má být před podáním přípravku Lumeblue a po něm přerušeno (viz bod 4.3). Před podáním léčivého přípravku kojící ženě je nutné zvážit, zda lze vyšetření rozumně odložit, dokud žena nepřestane kojit, nebo zda je nutné podat methylthioninium-chlorid jako vizualizační agens při kolonoskopii této pacientky vzhledem k teoreticky možné sekreci léčivé látky a/nebo metabolitu do mateřského mléka. Pokud je aplikace považována za nutnou, je třeba kojení přerušit a odsáté mateřské mléko zlikvidovat. Na základě poločasu methylthioninium-chloridu 15 ±5 hodin se obvykle doporučuje pokračovat v kojení 8 dní po podání methylthioninium-chloridu. Fertilita Informace o vlivu methylthioninium-chloridu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici. Studie na zvířatech a in vitro studie s methylthioninium-chloridem prokázaly reprodukční toxicitu. Methylthioninium-chlorid in vitro prokazatelně ovlivňuje motilitu lidských spermií úměrně dávce. Také byla doložena inhibice růstu kultivovaných dvoubuněčných myších embryí (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Lumeblue má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Léčiva třídy methylthioninia vedou k příznakům jako migréna, závratě, poruchy rovnováhy, ospalost, zmatenost a poruchy zraku. Pacienti, u kterých se rozvinou nežádoucí účinky s potenciálním vlivem na schopnost bezpečně řídit nebo obsluhovat stroje, nesmí vykonávat tyto činnosti, dokud nežádoucí účinky nepominou.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Lumeblue běžně způsobuje chromaturii (32,4%) a změnu zbarvení stolice (13,4%). Tyto nežádoucí účinky postupně vymizí během několika dní. Je spojen s přechodnou nauzeou a zvracením.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou klasifikovány dle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky uváděny v pořadí dle klesající závažnosti. Níže uváděné údaje jsou založeny na klinických studiích prováděných u přípravku Lumeblue. Uvedené jsou všechny nežádoucí účinky hlášené s vyšší frekvencí než u placeba. Kromě toho jsou do následující tabulky zařazeny nežádoucí účinky známé frekvence hlášené u methylthioninium-chloridu podávaného intravenózně při léčbě methemoglobinemie.

• a Zařazení anafylaktických reakcí uváděných v tabulce odráží sporadická a spontánní hlášení v literatuře. Během klinických studií s přípravkem Lumeblue nebyly identifikovány žádné anafylaktické reakce.

• b Tyto pojmy jsou zařazeny vzhledem k velmi častému nebo častému hlášení v klinických studiích s methylthioniniumchloridem podávaným intravenózně.

• c Další podrobnosti uvádí bod níže: Popis specifických nežádoucích účinků. Popis specifických nežádoucích účinků Časté nežádoucí účinky

• V souhrnných bezpečnostních údajích z klinického programu byly nejčastější související TEAE (nežádoucí příhody spojené s léčbou) chromaturie a změna zbarvení stolice, jak je uvedeno výše.

Kromě toho byla v klinických studiích s intravenózně podávaným methylthioninium-chloridem hlášena změna zbarvení kůže, což může interferovat s in vivo monitorovacími přístroji (viz bod 4.4).

Serotoninový syndrom

• Při intravenózním podání methylthioninium-chloridu v kombinaci se serotoninergními léčivy byl hlášen serotoninový syndrom. Pacienty léčené methylthioninium-chloridem v kombinaci se serotoninergními léčivy je nutné sledovat, zda se u nich nerozvíjí serotoninový syndrom. Pokud se rozvinou příznaky serotoninového syndromu, vysaďte léčbu a zahajte podpůrnou léčbu (viz bod 4.5) Nauzea a zvracení

Nauzea a zvracení jsou známé nežádoucí účinky spojené s užíváním přípravků k vyprázdnění střev na bázi PEG. V klinických studiích však byla pravděpodobnost nauzey a zvracení při léčbě přípravkem Lumeblue v kombinaci s přípravkem k vyprázdnění střev vyšší než při podávání samostatného přípravku k vyprázdnění střev.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Dostupné informace o jiných léčivech třídy methylthioninium-chloridu podávaných intravenózně nebo jiným než perorálním způsobem v jiných indikacích ukazují, že předávkování může vést k exacerbaci nežádoucích reakcí. Podávání velkých intravenózních dávek (kumulativní dávka ≥ 7 mg/kg) methylthioninium-chloridu vedla k nauzee, zvracení, tlaku na hrudi, bolesti na hrudi, dyspnoe, tachypnoe, tachykardii, úzkosti, pocení, tremoru, mydriáze, modrozelenému zbarvení moči, modrému zbarvení kůže a sliznic, bolesti břicha, závrati, parestezii, bolesti hlavy, zmatenosti, hypertenzi, mírné methemoglobinemii (do 7%) a změnám na elektrokardiogramu (zploštění nebo inverze vlny T). Tyto účinky přetrvávaly po podání po dobu 2 až 12 hodin.

• V případě předávkování je nutné pacienta sledovat, dokud neustoupí známky a příznaky, včetně sledování příznaků kardiopulmonální, hematologické a neurologické toxicity a zajištění podpůrných opatření dle potřeby. Pediatrická populace

• U kojenců byla po podání 20 mg/kg methylthioninium-chloridu pozorována hyperbilirubinémie. Po podání 20 mg/kg methylthioninium-chloridu došlo k úmrtí 2 kojenců. Zdravotní stav obou dětí byl komplikovaný a methylthioninium-chlorid byl pouze částečnou příčinou.

• U pediatrických pacientů je nutné sledovat jejich stav a hladinu methemoglobinu a v případě potřeby zavést odpovídající podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Diagnostické přípravky, jiné diagnostické přípravky, ATC kód: V04CX Mechanismus účinku

Lumeblue je multi-matricový (MMX) přípravek s odloženým a prodlouženým uvolňováním ve formě tablet, z nichž každá obsahuje 25 mg methylthioninium-chloridu ve vysušené podobě. Tablety mají enterosolventní povrchovou úpravu stabilní vůči kyselému pH (v žaludku), která se rozkládá při pH 7 nebo vyšším, jež je normálně přítomno v terminálním ileu. Po rozpuštění povrchové vrstvy poskytuje MMX přípravek s prodlouženým uvolňováním pomalé uvolňování methylthioninium-chloridového barviva, což vede k homogenní a prodloužené disperzi na povrchu sliznice tlustého střeva.

Methylthioninium-chlorid je „vitální barvivo“, tzn. „barvivo nebo barvicí látka schopná průniku do živých buněk či tkání bez indukce okamžitě zjevných degenerativních změn“.

Methylthioninium-chlorid se přes buněčnou membránu dostává do cytoplazmy aktivně absorbujících buněk, jako jsou např. buňky v tenkém a tlustém střevě, čímž obarvuje epitel těchto orgánů. Vitální, absorpční barviva, jako např. methylthioninium-chlorid, zvýrazňují povrchovou strukturu lézí díky různým úrovním aktivního vychytávání barviv sliznicí, čímž zvýrazňují kontrast a tudíž rozdíly mezi typy buněk.

Klinická účinnost a bezpečnost Bylo provedeno celkem sedm klinických studií. Účinnost tohoto léčivého přípravku byla hodnocena

• v jedné pivotní studii fáze 3 (CB-17-01/06).

Studie CB-17-01/06 byla multicentrická, nadnárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 s paralelními skupinami s cílem vyhodnotit míru detekce adenomu nebo karcinomu u pacientů podstupujících bezpečnostní nebo sledovací kolonoskopii s bílým světlem s vysokým rozlišením (HDWL) po obarvení sliznice tlustého střeva a zvýraznění kontrastu pomocí tablet s methylthioninium-chloridem (ve srovnání s tabletami placeba a zlatým standardem v podobě samostatné HDWL kolonoskopie). Všechny subjekty dostaly 4 litry přípravku k vyprázdnění střev na bázi PEG; aplikace byla zahájena pozdě odpoledne den před kolonoskopií. Subjektům byly předepsány 3, 3 a 2 25mg tablety po druhém, třetím a čtvrtém litru přípravku na vyprázdnění střev (v daném pořadí). Subjekty vypily minimálně 250 ml přípravku každých 15 minut, aby byla aplikace hodnoceného léčivého přípravku a přípravku na vyprázdnění střev dokončena 4 hodiny po zahájení přípravy vyprázdněním střev. Studie sestávala z ramene s plnou dávkou (200 mg) a ramene s nízkou dávkou (100 mg), které bylo zařazeno s cílem napomoci zaslepení ramene s plnou dávkou léčivé látky.

Primární cílový parametr: míra detekce adenomu (ADR)

Primární cílový parametr studie CB-17-01/06 byla ADR definovaná jako poměr subjektů s minimálně jedním histologicky doloženým adenomem nebo karcinomem. Histologicky doložený adenom byl definován jako stupeň 3 až 4,2 dle Vídeňské klasifikace nebo tradiční serátní adenom (TSA) či sesilní serátní adenom (SSA). Histologicky doložený karcinom byl definován jako stupeň 4,3 až 5.b dle Vídeňské klasifikace. Populace pro primární analýzu byla definována jako všechny randomizované subjekty, které dostaly alespoň jednu dávku hodnocené léčby a podstoupily kolonoskopii bez ohledu na stav dokončení. Primární cílový parametr byl analyzován logistickou regresí. Do regresního modelu byly jako fixní efekty zařazeny léčba, centrum, věk, pohlaví, indikace kolonoskopie a počet excizí. Výsledky primárních cílových parametrů jsou uvedeny v tabulce 1 níže.

Tabulka 1: Výsledky účinnosti ze studie CB-17-01/06 – primární cílový parametr: ADR

Sekundární cílový parametr: výskyt falešně pozitivních výsledků (FPR)

FPR byl zařazen jako kontrola možných falešně pozitivních výsledků studie – vysoký FPR by svědčil pro vyšší počet odebraných vzorků ve skupině s tabletami s methylthioninium-chloridem bez současného zvýšení úspěšnosti záchytu pacientů s pozitivními lézemi (adenomy nebo karcinomy). Byl předpokládán pozitivní rozdíl mezi skupinou s tabletami s methylthioninium-chloridem a placebem (tzn. zvýšení FPR) a maximální práh (práh noninferiority) byl nastaven na úrovni 15%.

• Tabulka 2 a tabulka 3 níže uvádí FPR na úrovni subjektu i excizí. Tablety s methylthioniniumchloridem byly statisticky non-inferiorní vůči placebu v hodnotě FPR na úrovni subjektu i excize. FPR na úrovni subjektu byl numericky nižší (-6,44%) v léčebné skupině než ve skupině placeba. Na úrovni excize byl FPR tablet s methylthioninium-chloridem numericky o něco vyšší (+2,63%) než u placeba. Tento rozdíl však nebyl považován za klinicky významný. Tyto údaje dokládají účinnost tablet s methylthioninium-chloridem ve vizualizaci lézí, které byly následně potvrzeny jako adenom nebo karcinom.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti ze studie CB-17-01/06 – sekundární cílový parametr: FPR(úroveň subjektu)

Tabulka 3: Výsledky účinnosti ze studie CB-17-01/06 – sekundární cílový parametr: FPR(úroveň excize)

Tabulky níže uvádí další předem specifikované a post-hoc klinicky relevantní cílové parametry z pivotní studie fáze III (CB17-01/06):

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie CB-17-01/06 – sekundární cílový parametr: poměrsubjektů s minimálně jedním adenomem

• Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie CB-17-01/06 – exploratorní cílový parametr: poměr subjektů s minimálně jednou non-polypoidní lézí
• Tabulka 6: Post hoc analýza: poměr subjektů s minimálně jedním non-polypoidním adenomem nebo karcinomem

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Klinické studie ukazují, že methylthioninium-chlorid se dobře vstřebává při perorálním použití a rychle vychytává v tkáních. Většina dávky je vylučována močí, obvykle ve formě leukomethylthioninium-chloridu.

Absorpce

Po perorálním podání tablet s methylthioninium-chloridem v dávce 200 mg (8 tablet s prodlouženým uvolňováním, po 25 mg) u zdravých subjektů byla maximální plazmatická koncentrace (Cmax) 1,15 ± 0,26 mcg/ml, s mediánovou dobou do maximální koncentrace (Tmax) 16 hodin (10–24 hodin). Absolutní biologická dostupnost byla vypočtena na úrovni přibližně 100%.

Biotransformace Methylthioninium-chlorid inhibuje několik izoenzymů CYP in vitro, včetně 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4/5, a indukuje izoenzymy CYP 1A2 a 2B6, ale ne 3A4 v kulturách lidských hepatocytů. In vitro působí methylthioninium-chlorid jako substrát a slabý inhibitor P-gp a jako substrát OAT-3, OCT2, MATE1 a MATE2-K (viz body 4.4 a 4.5). Eliminace

• V klinické studii fáze 1 s 200 mg methylthioninium-chloridu byla kumulativní exkrece methylthioninium-chloridu v nezměněné podobě 60 hodin po podání dávky přibližně 39 ± 16 % podané dávky. Střední terminální poločas (T1/2) byl stanoven na úrovni přibližně 15 hodin. Zvláštní populace

• V klinických hodnoceních nenaznačovaly analýzy podskupin dle věku a pohlaví rozdíly v bezpečnosti a účinnosti. Existují pouze omezené údaje o pacientech ve věku ≥ 75 let. Starší pacienti

Tablety s methylthioninium-chloridem byly předmětem výzkumu u subjektů podstupujících screeningovou nebo sledovací kolonoskopii se středním věkem 58,4 roku (rozsah 21 až 80 let) a 250 subjektů ve věku minimálně 65 let. Populace subjektů tudíž odpovídala zamýšlené klinické populaci. Údaje o pacientech ve věku ≥ 75 jsou však omezené. Celkově byl bezpečnostní profil tohoto léčivého přípravku obecně podobný u všech věkových skupin. Z toho důvodu je navrhováno, aby nebylo nutné uvádět varování ani úpravy dávky dle věku.

Porucha funkce ledvin

Retrospektivní analýza bezpečnostního datasetu, která identifikovala subjekty s určitým stupněm poruchy funkce ledvin, zjistila, že incidence a charakter TEAE u subjektů dostávajících tablety s methylthioninium-chloridem odpovídaly pozorované souhrnné bezpečnostní databázi. U mírné poruchy funkce ledvin tudíž nejsou nutná žádná varování ani úpravy dávky. O pacientech se středně

• těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje. Z toho důvodu je nutné

• u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin tento léčivý přípravek používat pouze opatrně (viz bod 4.2). Porucha funkce jater

Retrospektivní analýza bezpečnostního datasetu, která identifikovala subjekty s určitým stupněm poruchy funkce jater, zjistila, že incidence a charakter TEAE u subjektů dostávajících tablety s methylthioninium-chloridem odpovídaly pozorované souhrnné bezpečnostní databázi. U mírné až středně těžké poruchy funkce jater tudíž nejsou nutná žádná varování ani úpravy dávky. Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Toxicita po opakovaném podání

Ve studiích toxicity po opakovaném podání byla úroveň bez pozorovaných nežádoucích účinků (NOAEL) 600 mg/čtyři dny. Z toho důvodu byly účinky v neklinických studiích pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

Genotoxicita Methylthioninium-chlorid je dle testů genových mutací u bakterií a buněk myšího lymfomu mutagenní, ne však dle in vivo mikrojádrového testu u myší při intravenózním podání v dávce 62 mg/kg. Karcinogenicita Určité známky karcinogenní aktivity methylthioninium-chloridu u samců myši a potkana, nejednoznačné důkazy karcinogenní aktivity u samic myši a bez známek karcinogenní aktivity u samic potkana. Reprodukční toxikologie Ve studiích na zvířatech měl methylthioninium-chlorid nežádoucí vliv na vývoj u potkanů a králíků při perorálním podání během organogeneze. V rámci bezpečnostních opatření je použití methylthioninium-chloridu během těhotenství kontraindikováno (viz bod 4.3).

Studie v literatuře uvádí, že expozice methylthioninium-chloridu vede k poklesu motility spermií in

vitro a k teratogenním účinkům na embryofetální vývoj u potkanů a králíků. Nebyly však zjištěny žádné konzistentní účinky podávání methylthioninium-chloridu na reprodukční systém u samců či samic potkana po 3 měsících perorální léčby.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety

Kyselina stearová 50 % (E570) Sójový lecithin (E322) Mikrokrystalická celulóza (E460) Hypromelóza 2208 (E464) Mannitol (E421) Mastek (E553b) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551) Magnesium-stearát (E470b)

Povrchová úprava tablety

• Kopolymer kyseliny methakrylové a methyl-methakrylátu (1:1)

• Kopolymer kyseliny methakrylové a methyl-methakrylátu (1:2) Mastek (E553b) Oxid titaničitý (E171) Triethyl-citrát (E1505)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení Blistr z fólie polyamid/hliník/PVC s hliníkovou protlačovací fólií. Balení obsahuje 8 tablet s prodlouženým uvolňováním.
• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Cosmo Technologies Ltd

• Riverside II Sir John Rogerson’s Quay Dublin 2 Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/20/1470/001
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. srpna 2020 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Cosmo S.p.A Via C. Colombo, 1 20045, Lainate Milán Itálie

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Lumeblue 25 mg tablety s prodlouženým uvolňováním methylthioninii chloridum

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje methylthioninii chloridum 25 mg.

Obsahuje sójový lecitin. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Tablety s prodlouženým uvolňováním 8 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální užití. Spolkněte celé. Tablety nedrťte ani nežvýkejte.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Riverside II Sir John Rogerson’s Quay Dublin 2 Irsko

EU/1/20/1470/001

Č. šarže

Lumeblue

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Lumeblue 25 mg tablety s prodlouženým uvolňováním methylthioninii chloridum

EXP

Č. šarže

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Lumeblue 25 mg tablety s prodlouženým uvolňováním methylthioninii chloridum

Přečtěte si pozorně tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Lumeblue a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Lumeblue užívat
3. Jak se přípravek Lumeblue užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Lumeblue uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Lumeblue a k čemu se používá

Lumeblue obsahuje methylthioninium-chlorid (také známý jako methylenová modř). Toto léčivo je modré barvivo.

Toto léčivo se používá u dospělých k dočasnému obarvení tlustého střeva před kolonoskopií, kdy se ohebný nástroj zavádí do konečníku s cílem zobrazit vnitřek střeva. Barvení umožňuje lékaři jasněji vidět výstelku tlustého střeva a zlepšuje šanci zjištění zvláštností.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Lumeblue užívat

Neužívejte přípravek Lumeblue

• jestliže jste alergický(á) na methylthioninium-chlorid, arašídy nebo sóju nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6);
• pokud Vám řekli, že máte nedostatek glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD);
• pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo kojíte, jelikož se Váš lékař

může rozhodnout, že nemusíte před zákrokem tento lék užít. Upozornění a opatření Před užitím tohoto přípravku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

• Pokud užíváte určitá antidepresiva nebo léky na psychiatrická onemocnění. Jako např.:

• antidepresiva se selektivní inhibicí zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) jako např. fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, citalopram, escitalopram a zimeldin;
• bupropion, venlafaxin, mirtazapin, klomipramin, buspiron;
• léky klasifikované jako inhibitory monoaminooxidázy (často používané k léčbě deprese).

Podávání methylthioninium-chloridu v injekci (do žíly) u pacientů užívajících tyto léky také někdy vedlo k život ohrožující komplikaci nazývané serotoninový syndrom. Není známo, zda se serotoninový syndrom může rozvinout po podání methylthioninium-chloridu v tabletě. Váš lékař rozhodne, jak postupovat, pokud užíváte antidepresivum nebo jiný lék na psychiatrické onemocnění.

Tento lék může na kůži způsobit fotosenzitivní reakci (reakci podobnou spálení od slunce), pokud je kůže vystavena silným zdrojům světla, jako například fototerapie, osvětlení na operačních sálech a pulzní oxymetry. Používejte prostředky na ochranu před světlem.

Vaše moč a stolice mohou při léčbě tímto léčivým přípravkem získat modrozelené zabarvení a kůže se může zabarvit do modra. Toto zabarvení se očekává a vymizí po skončení léčby.

Tento léčivý přípravek může mít vliv na výsledky získané monitorovacími přístroji, které se používají pro měření hladin kyslíku v krvi nebo hloubky anestezie.

Děti a dospívající Tento léčivý přípravek se nemá podávat dětem a dospívajícím mladším 18 let, jelikož není známo, zda je lék bezpečný a účinný v této věkové skupině. Další léčivé přípravky a přípravek Lumeblue Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

• užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Souběžné užívání jiných léků a přípravku Lumeblue může vzájemně ovlivnit jejich účinek nebo zpracování a odstranění z těla.

Kromě antidepresiv a jiných léků na psychiatrická onemocnění uvedených v části „Upozornění a opatření“ je nutné předem informovat Vašeho lékaře, než užijete tento lék, pokud také užíváte nebo jste v poslední době dostali:

• Léky na nepravidelný srdeční rytmus jako např. amiodaron, digoxin a chinidin
• Warfarin s cílem zabránit vzniku krevních sraženin
• Léky na rakovinu jako např. alektinib, everolimus, lapatinib, nilotinib a topotekan
• Léky bránící odmítnutí transplantovaného orgánu jako např. cyklosporin, sirolimus a takrolimus
• Léky na HIV infekci jako např. ritonavir a sachinavir
• Léky na migrénu jako např. dihydroergotamin, ergotamin
• Léky používané na úzkost nebo nespavost jako např. diazepam
• Sedativní léky jako např. midazolam a propofol
• Antihistaminika na léčbu alergií jako např. difenhydramin nebo prometazin
• Probenecid k léčbě dny
• Fenytoin na epilepsii
• Pimozid na psychózu nebo schizofrenii
• Léky na silnou bolest jako např. alfentanil, fentanyl a pethidin (také známý jako meperidin)
• Cimetidin k léčbě žaludečních vředů a žaludečního refluxu
• Metformin na diabetes (cukrovku) typu 2
• Acyklovir k léčbě infekcí virem herpes simplex (např. opar, genitální bradavice) a infekcí virem varicella-zoster (např. plané neštovice, pásový opar)

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, nepoužívejte tento léčivý přípravek, jelikož není známo, zda může ublížit Vašemu nenarozenému dítěti.

Pokud kojíte, poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Váš lékař může rozhodnout, že nemusíte tento lék užít, pokud potřebujete kolonoskopii v době, kdy kojíte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Není pravděpodobné, že by Lumeblue ovlivnil vaši schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje. Pokud se však u vás objeví jakékoli nežádoucí účinky, které by mohly narušit vaši schopnost bezpečně řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje, jako např. migréna, závratě nebo poruchy zraku, nesmíte řídit ani obsluhovat stroje, dokud Vám nebude lépe.

Přípravek Lumeblue obsahuje sójový lecithin. Pokud jste alergický(á) na arašídy nebo sóju, neužívejte tento přípravek.

3. Jak se přípravek Lumeblue užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Tento přípravek se dodává ve formě tablet. Tablety je nutné polknout celé, protože mají speciální obal, který zajišťuje jejich průchod žaludkem a rozložení až ve střevě, kde uvolní methylthioninium-chlorid, který zabarví tlusté střevo modře. Tablety nesmíte drtit či žvýkat.

Dostanete balení obsahující 8 tablet (celkem 200 mg methylthioninium-chloridu). Tablety je nutné užít během 2 hodin večer před kolonoskopií. Váš lékař Vám vysvětlí, jak tablety užít. Běžně se užívají spolu s přípravkem k vyprázdnění střev.

Tablety užívejte dle pokynů svého lékaře. Typické pokyny jsou:

1. Po vypití minimálně 1 litru přípravku k vyprázdnění střev (nebo vody) užijte první dávku 3 tablet.
2. Počkejte 1 hodinu, poté užijte druhou dávku 3 tablet.
3. Počkejte další hodinu, poté užijte poslední dávku 2 tablet. Jestliže jste užil(a) více přípravku Lumeblue, než jste měl(a)

Balení obsahuje jednu celou dávku přípravku Lumeblue. Z toho důvodu nemůžete užít více přípravku Lumeblue, než jste měl(a). Pokud však užijete více tablet, než jste měl(a), mohou se objevit některé nežádoucí účinky uvedené v bodě 4. Pokud si myslíte, že jste užil(a) více tohoto přípravku, než jste

• měl(a), co nejdříve informujte svého lékaře nebo sestru. Pokud se u Vás objeví jakékoli z následujících příznaků, ihned informujte svého lékaře:

• Pocit na zvracení, zvracení nebo bolest břicha

• Abnormálně rychlý srdeční tep nebo bolest na hrudi

• Tlak na hrudníku nebo problémy s dýcháním (např. dýchavičnost)

• Zmatenost, závratě nebo bolest hlavy

• Pocení, třes, pocit slabosti, bělejší kůže než obvykle nebo změna barvy kůže na modrou

• Zvýšení hladiny methemoglobinu (abnormální forma hemoglobinu v krvi)

• Vysoký krevní tlak Jestliže jste zapomněl(a) užít jednu či více dávek přípravku Lumeblue

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechané tablety. Užijte další tablety dle harmonogramu vyprázdnění střev určeného Vašim lékařem. Můžete si pomoci nastavením alarmu, který Vám připomene, kdy přípravek užít.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Lumeblue Při kolonoskopii informujte svého lékaře, že jste neužil(a) všechny tablety.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

• Následující nežádoucí účinky jsou časté, ale informujte svého lékaře nebo sestru, pokud budete mít obavy z jakýchkoli nežádoucích účinků, které se u Vás rozvinou: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 osobu z 10)

• Změna zbarvení moči

• Změna zbarvení stolice

• Závratě

• Změny chuti

• Pocity brnění, lechtání nebo píchání

• Bolest či nepříjemné pocity pociťované v rukou či nohou

• Modré zbarvení kůže

• Pocení Časté (mohou postihnout až 1 osobu z 10)

• Pocit na zvracení

• Zvracení

• Bolest břicha nebo na hrudi

• Bolest hlavy

• Úzkost

Méně časté (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)

• Příznaky nachlazení, včetně ucpaného nosu či výtoku z nosu
• Migréna
• Nízký krevní tlak
• Kašel
• Zvracení krve
• Změna zbarvení kůže připomínající modřiny
• Noční pocení
• Svědění kůže
• Vyrážka
• Pavoučí žíly (rozšířené nebo popraskané krevní žilky viditelné pod kůží)
• Bolest zad nebo boků
• Abnormálně velké množství moči či bolest nebo problémy při močení
• Celková bolest
• Zimnice Není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit)
• Známky serotoninového syndromu jako např. svalové křeče, nemotornost, třes, zmatenost či jiné psychické změny
• Známky anafylaktické reakce jako např. svědění kůže, otok krku či jazyka, dýchavičnost
• Citlivost na světlo

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

• v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Lumeblue uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že je obal poškozený nebo jeví známky toho, že do

• něj někdo zasahoval.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Lumeblue obsahuje

• Léčivou látkou je methylthioninii chloridum. Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje methylthioninii chloridum 25 mg.
• Dalšími složkami jsou: Jádro tablety: kyselina stearová 50% (E570), sójový lecithin (E322) – viz bod 2, nadpis „Lumeblue obsahuje sójový lecithin“, mikrokrystalická celulóza (E460), hypromelóza 2208 (E464), mannitol (E421), mastek (E553b) koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551), magnesium-stearát (E470b) Povrchová vrstva: kopolymer kyseliny methakrylové a methylmetakrylátu, mastek (E553b), oxid titaničitý (E171), triethyl-citrát (E1505)

Jak přípravek Lumeblue vypadá a co obsahuje toto balení

Lumeblue tablety s prodlouženým uvolňováním jsou bělavé až světle modré, kulaté, bikonvexní tablety s enterosolventní povrchovou vrstvou (ochrannou vrstvou odolnou proti rozpuštění v žaludku). Tablety s prodlouženým uvolňováním se dodávají v blistrech obsahujících 8 tablet.

Držitel rozhodnutí o registraci

Cosmo Technologies Ltd Riverside II Sir John Rogerson’s Quay Dublin 2 Irsko

Výrobce

Cosmo S.p.A Via C. Colombo, 1 20045, Lainate Milán Itálie

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com