Načítání…
Načítání…
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
Tvrdé tobolky velikosti 1 o rozměrech 26,1 mm × 9,4 mm s tmavě modrým neprůhledným víčkem a světle šedým neprůhledným tělem. Na víčku tobolky je potisk „CBAY“ bílým inkoustem a na těle tobolky potisk „10“ černým inkoustem.
Přípravek Lyvdelzi je indikován k léčbě primární biliární cholangitidy (PBC) v kombinaci s kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA) u dospělých pacientů, kteří mají nedostatečnou odpověď na samotnou UDCA, nebo jako monoterapie u dospělých pacientů s intolerancí UDCA.
Pokud pacient vynechá dávku seladelparu, následující dávku má užít v běžném čase. Pacient nesmí užít dvojnásobnou dávku, aby tím nahradil vynechanou dávku.
Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti U starších pacientů jsou k dispozici jen omezené údaje. U starších pacientů se nevyžaduje žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin
Pacienti v terminálním stadiu onemocnění ledvin na dialýze nebyli studováni. Pro tuto skupinu nelze poskytnout žádné doporučení ohledně dávkování.
Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost seladelparu nebyly stanoveny u pacientů s PBC a středně těžkou (skóre B dle Childa a Pugha) nebo těžkou (skóre C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater.
Zvažte přerušení léčby seladelparem, pokud u pacienta dojde k progresi poruchy funkce jater do středně těžké formy. Nedoporučuje se použití u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace Použití seladelparu při léčbě PBC u pediatrické populace není relevantní. Způsob podání Perorální podání. Tobolky lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zvýšené hodnoty jaterních testů
U pacientů užívajících vyšší dávky seladelparu bylo pozorováno zvýšení hladin sérových aminotransferáz (aspartátaminotransferázy [AST] a alaninaminotransferázy [ALT]) v závislosti na dávce (viz bod 4.9). Před zahájením léčby seladelparem proveďte základní klinická a laboratorní vyšetření a výsledky průběžně monitorujte podle běžné klinické praxe. Zvažte dočasné přerušení léčby seladelparem, pokud dojde ke zhoršení hodnot jaterních testů nebo pokud se u pacienta objeví známky a příznaky poruchy funkce jater. Zvažte trvalé ukončení léčby, pokud se hodnoty jaterních testů po opětovném zahájení léčby seladelparem opět zhorší. Biliární obstrukce
Nepoužívejte seladelpar u pacientů s úplnou biliární obstrukcí. Při podezření na biliární obstrukci přerušte léčbu seladelparem a postupujte v léčbě podle klinických indikací.
Souběžné podávání jiných léčivých přípravků Současné podávání probenecidu se seladelparem se nedoporučuje (viz bod 4.5). Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tvrdé tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Současné podávání seladelparu s probenecidem (inhibitor OAT1, OAT3 a OATP1B1) se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Současné podávání seladelparu s duálními nebo vícenásobnými klinickými inhibitory lékových transportérů, včetně BCRP, OATP1B1, OATP1B3 a OAT3 (např. cyklosporin), může vést ke zvýšení expozice seladelparu. Při současném podávání seladelparu s duálními nebo vícenásobnými klinickými inhibitory lékových transportérů, včetně BCRP, OATP1B1, OATP1B3 a OAT3, musí být pacienti pečlivě monitorováni kvůli nežádoucím účinkům.
Seladelpar je primárně metabolizován in vitro enzymem CYP2C9 a v menší míře enzymy CYP2C8 a CYP3A4. Současné podávání seladelparu s léčivými přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP2C9 nebo duálními středně silnými inhibitory CYP2C9 a středně silnými až silnými inhibitory CYP3A4, může vést ke zvýšení expozice seladelparu. Při současném podávání seladelparu s léčivými přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP2C9 nebo duálními středně silnými inhibitory CYP2C9 a středně silnými až silnými inhibitory CYP3A4 (např. flukonazol, mifepriston), musí být pacienti pečlivě monitorováni kvůli nežádoucím účinkům.
Současné podávání seladelparu s léčivými přípravky, které jsou induktory CYP2C9 a silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, silný induktor CYP3A4 a středně silný induktor CYP2C9), může snížit expozici seladelparu. Při současném podávání seladelparu s těmito léčivými přípravky mají být pacienti monitorováni z hlediska možného poklesu účinnosti.
Po podání jedné 10mg dávky seladelparu se AUC0-inf seladelparu snížila přibližně o 44 % a Cmax o 24 % po podávání 300 mg karbamazepinu dvakrát denně u zdravých jedinců. Dávka karbamazepinu (silného induktoru CYP3A a slabého induktoru CYP2C9) byla postupně navyšována ze 100 mg na 300 mg během 7 dnů.
Přípravky s obsahem pryskyřic vázajících žlučové kyseliny
Pryskyřice vázající žlučové kyseliny, jako je cholestyramin, kolestipol nebo kolesevelam, mohou snižovat vstřebávání jiných současně podávaných léčivých přípravků. Pacienti musí užívat seladelpar
alespoň 4 hodiny před nebo 4 hodiny po podání léčivého přípravku s obsahem pryskyřice vázající žlučové kyseliny.
Údaje o podávání seladelparu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech při klinicky relevantních úrovních expozice nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).
Podávání seladelparu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se seladelpar nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání seladelparu. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku seladelparu na fertilitu u lidí. Studie na zvířatech nenaznačují žádné přímé ani nepřímé účinky na fertilitu nebo schopnost reprodukce.
Na základě zkušeností z klinických studií byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolest břicha (11,1 %), bolest hlavy (7,2 %), nauzea (6,5 %) a břišní distenze (3,9 %). Tyto nežádoucí účinky nebyly závažné a nevedly k přerušení léčby seladelparem.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků Frekvence nežádoucích účinků uvedených v následující tabulce vycházejí ze souhrnných údajů z klinických studií RESPONSE a ENHANCE, pokud není uvedeno jinak. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Třída orgánových systémů | Velmi časté | Časté |
|---|---|---|
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy | |
| Gastrointestinální poruchy | Bolest břichaa | Nauzea Břišní distenze |
a Zahrnuje bolest břicha, bolest horní poloviny břicha, bolest dolní poloviny břicha a břišní diskomfort.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Neexistuje žádná specifická léčba předávkování seladelparem. Podle potřeby má být zahájena standardní podpůrná léčba. Pokud je to indikováno, odstranění nevstřebaného léčivého přípravku má být dosaženo vyvoláním zvracení nebo žaludeční laváží; je nutné dodržovat obvyklá opatření k zajištění průchodnosti dýchacích cest. Vzhledem k tomu, že seladelpar je silně vázán na plazmatické bílkoviny, nemá být zvažována hemodialýza.
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění jater a žlučových cest, jiná léčiva k terapii onemocnění žlučových cest. ATC kód: A05AX07
Mechanismus účinku Seladelpar je agonista receptorů aktivovaných proliferátory peroxizomů delta (PPARδ) neboli delparu. PPARδ je jaderný receptor exprimovaný v játrech a dalších tkáních. Aktivace PPARδ snižuje syntézu žlučových kyselin v játrech prostřednictvím down regulace CYP7A1, klíčového enzymu pro syntézu žlučových kyselin z cholesterolu, závislé na fibroblastovém růstovém faktoru 21 (FGF21) a snížením syntézy a absorpce cholesterolu. Tyto účinky vedou k nižší expozici jater žlučovým kyselinám a k poklesu hladin cirkulujících žlučových kyselin. Farmakodynamické účinky
Účinnost seladelparu byla hodnocena u pacientů s PBC v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 12měsíční studii (RESPONSE). Do studie byli zařazeni pacienti, u nichž hodnota koncentrace ALP představovala 1,67násobek horní hranice normálních hodnot (upper limit of normal, ULN) nebo vyšší a koncentrace celkového bilirubinu byla menší nebo rovna 2násobku ULN. Ze studie byli vyloučeni pacienti s jinými chronickými jaterními onemocněními, klinicky významnou jaterní dekompenzací včetně portální hypertenze s komplikacemi nebo jaterní cirhózou s komplikacemi (např. skóre 12 nebo vyšší podle modelu pro onemocnění jater v terminálním stadiu [Model for End Stage Liver Disease, MELD], jícnové varixy nebo anamnéza krvácení z varixů, anamnéza hepatorenálního syndromu). 14denní přípravné období před randomizací sloužilo ke stanovení výchozí intenzity
svědění, která byla měřena pacientem během 24 hodin pomocí číselné hodnotící škály pruritu (Numerical Rating Scale, NRS pruritu) (skóre 0 = „žádné svědění“ až 10 = „nejhorší možné svědění“).
Pacienti byli randomizováni (2 : 1) k podávání seladelparu (n = 128) v dávce 10 mg jednou denně nebo placeba (n = 65) po dobu 12 měsíců. Seladelpar nebo placebo byly během studie podávány v kombinaci s UDCA u 181 (94 %) pacientů, nebo jako monoterapie u 12 (6 %) pacientů s intolerancí UDCA.
Obě skupiny pacientů byly obecně vyvážené z hlediska výchozích demografických údajů a charakteristik onemocnění. Ve skupině 193 pacientů byl věkový průměr 56,7 roku (rozmezí 28– 75 let); 41 pacientů (21 %) bylo ve věku 65 let nebo více; 183 (95 %) byly ženy; 170 (88 %) byli běloši, 11 (6 %) byli Asijci, 4 (2 %) byli černoši nebo Afroameričané, 6 (3 %) byli původní obyvatelé Ameriky nebo Aljašky. Celkem 56 (29 %) pacientů se hlásilo k hispánské/latinskoamerické etnické příslušnosti.
Průměrná výchozí koncentrace ALP byla 314,3 U/l, což odpovídalo 2,7násobku ULN. Průměrná výchozí koncentrace celkového bilirubinu byla 0,758 mg/dl a byla nižší nebo rovna ULN u 87 % zařazených pacientů. Na počátku studie měli pacienti ve studované skupině následující zvýšené hodnoty dalších jaterních biochemických ukazatelů: koncentrace alaninaminotransferázy (ALT) odpovídala 1,2násobku ULN, koncentrace aspartátaminotransferázy (AST) 1,2násobku ULN a koncentrace gama-glutamyltransferáza (GGT) 1,7násobku ULN. Průměrné výchozí skóre NRS pruritu (SD) bylo 3,0 (2,85). Na počátku studie (průměrné výchozí skóre NRS pruritu = 6,3) mělo 49 pacientů (38 %, průměrné skóre NRS pruritu = 6,1) v rameni se seladelparem 10 mg a 23 pacientů (35 %, průměrné skóre NRS pruritu = 6,6) v rameni s placebem středně těžký až těžký pruritus (skóre NRS pruritu ≥ 4).
Cirhózu (skóre A dle Childa a Pugha) mělo na počátku studie 18 pacientů (14 %) v rameni se seladelparem 10 mg a 9 pacientů (14 %) v rameni s placebem.
Ve studii RESPONSE byla primárním cílovým parametrem analýza odpovědí v 12. měsíci, kde odpověď byla definována jako kombinace tří kritérií: koncentrace ALP nižší než 1,67násobek ULN, koncentrace celkového bilirubinu ≤ ULN a pokles koncentrace ALP o alespoň 15 %. ULN pro ALP byla definována jako 116 U/l pro ženy i muže. ULN pro celkový bilirubin byla definována jako 1,1 mg/dl pro ženy i muže. Normalizace hladiny ALP byla definována jako dosažení koncentrace ALP nižší než ≤ 1,0násobek ULN. Zlepšení pruritu bylo hodnoceno podle změny oproti výchozí hodnotě v týdenním průměru skóre NRS pruritu v 6. měsíci u pacientů se skóre NRS pruritu ≥ 4 na počátku studie.
Výsledky pro primární složený cílový parametr a normalizaci hladiny ALP jsou uvedeny v tabulce 2.
| Seladelpar 10 mg (n = 128) | Placebo (n = 65) | Rozdíl v léčbě % (95% CI)e | |
|---|---|---|---|
| Primární složený cílový parametr ve 12. měsícib | |||
| Míra odpovědi, (%)c (95% CI) | 62 (53, 70) | 20 (10, 30) | 42 (28, 53) |
| Složky primárního cílového parametru | |||
| Koncentrace ALP méně než 1,67násobek ULN, (%) | 66 | 26 | 39 (25, 52) |
| Pokles koncentrace ALP o alespoň 15 %, (%) | 84 | 32 | 51 (37, 63) |
| Koncentrace celkového bilirubinu menší nebo rovna ULNd, (%) | 81 | 77 | 4 (–7, 17) |
| Normalizace hladiny ALP | |||
| Normalizace hladiny ALP ve 12. měsíci, ≤ 1,0násobek ULN, (%)c (95% CI) | 25 (18, 33) | 0 (0, 0) | 25 (18, 33) |
n = počet CI = interval spolehlivosti
a Ve studii bylo 12 pacientů (6 %) s intolerancí UDCA, kteří zahájili léčbu jako monoterapii: 8 subjektů (6 %) v rameni se seladelparem 10 mg a 4 pacienti (6 %) v rameni s placebem.
b Procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako hodnota koncentrace ALP nižší než 1,67násobek ULN, pokles koncentrace ALP o alespoň 15 % a koncentrace celkového bilirubinu nižší nebo rovna ULN. Pacienti s chybějícími hodnotami byli považováni za pacienty, kteří nedosáhli odpovědi.
c p < 0,0001 pro 10mg dávku seladelparu oproti placebu. p-hodnota byla získána pomocí Cochranova-MantelovaHaenszelova testu stratifikovaného podle výchozí koncentrace ALP < 350 U/l oproti koncentraci ALP ≥ 350 U/l a výchozí hodnoty NRS pruritu < 4 oproti ≥ 4.
d Průměrná výchozí koncentrace celkového bilirubinu byla 0,758 mg/dl a byla nižší nebo rovna ULN u 87 % zařazených pacientů.
e Jsou uvedeny 95% nestratifikované Miettinenovy a Nurminenovy intervaly spolehlivosti (CI). Alkalická fosfatáza v krvi (ALP)
Obrázek 1 zobrazuje průměrné snížení koncentrací ALP u pacientů léčených seladelparem ve srovnání s placebem. Poklesy byly pozorovány v 1. měsíci, pokračovaly až do 6. měsíce a přetrvávaly až do
RESPONSE podle léčebného ramene s UDCA nebo bez UDCAa
Změna ALP oproti výchozí hodnotě,
U/l (průměr LS ± SE)
Placebo n = 10 mg n =
Placebo (n = 65) Seladelpar 10 mg (n = 128)
a Ve studii bylo 12 pacientů (6 %) s intolerancí UDCA, kteří zahájili léčbu jako monoterapii: 8 pacientů (6 %) v rameni se seladelparem 10 mg a 4 pacienti (6 %) v rameni s placebem.
Z podskupiny pacientů s koncentrací ALP < 350 U/l (< přibližně 3násobek ULN) na počátku studie
dosáhlo odpovědi ve 12. měsíci 76 % (71/93) pacientů v rameni se seladelparem 10 mg a 23 % (11/47) pacientů v rameni s placebem. U pacientů s koncentrací ALP ≥ 350 U/l na počátku studie dosáhlo odpovědi ve 12. měsíci 23 % (8/35) pacientů v rameni se seladelparem 10 mg a 11 % (2/18) pacientů v rameni s placebem.
Parametry lipidového metabolizmu Rozdíl průměrných hodnot LS v procentuální změně oproti výchozímu stavu ve 12. měsíci oproti placebu u hladin celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a triacylglyerolů byl (v uvedeném pořadí) −4,4 (95% CI: −8,5; −0,3) mg/dl, −9,0 (95% CI: −15,0; −2,9) mg/dl a −15,1 (95% CI: −22,1; −8,1) mg/dl. Hladina HDL-cholesterolu zůstala při léčbě seladelparem stabilní. Pruritus
Seladelpar signifikantně snížil pruritus ve srovnání s placebem v 6. měsíci u pacientů s průměrným výchozím skóre pruritu ≥ 4 podle NRS pruritu, což je klíčový sekundární cílový parametr ve studii RESPONSE (tabulka 3). Seladelpar vedl ke snížení intenzity pruritu hlášené pacienty v 1. měsíci, přičemž toto snižování pokračovalo až do 6. měsíce.
| Seladelpar 10 mg (n = 49) | Placebo (n = 23) | Rozdíl v léčbě % (95% CI) | |
|---|---|---|---|
| Průměrné skóre pruritu na počátku studie, průměr (SD)b | 6,1 (1,4) | 6,6 (1,4) | – |
| Změna skóre pruritu od počátku studie v 6. měsícic | Změna skóre pruritu od počátku studie v 6. měsícic | Změna skóre pruritu od počátku studie v 6. měsícic | Změna skóre pruritu od počátku studie v 6. měsícic |
| Průměr (SE) | −3,2 (0,28) | −1,7 (0,41) | −1,5 (−2,5; −0,5)d |
Účinek seladelparu na pruritus byl ve studii RESPONSE rovněž zhodnocen pomocí měření dalších ukazatelů hlášených pacienty. V 6. měsíci bylo u seladelparu pozorováno zlepšení pruritu, což bylo zaznamenáno jako snížení celkových skóre dle škály PBC-40 Itch Domain a škály 5-D Itch (tabulka 4).
| Seladelpar 10 mg (n = 49) | Placebo (n = 23) | Rozdíl v léčbě % (95% CI) | |
|---|---|---|---|
| Škála PBC-40 Itch Domaina | Škála PBC-40 Itch Domaina | Škála PBC-40 Itch Domaina | Škála PBC-40 Itch Domaina |
| Průměr (SE) | −2,2 (0,38) | −0,40 (0,60) | −1,8 (−3,2; −0,39) |
| Škála 5-D Itchb | Škála 5-D Itchb | Škála 5-D Itchb | Škála 5-D Itchb |
| Průměr (SE) | −4,7 (0,53) | −1,3 (0,80) | −3,4 (−5,3; −1,5) |
Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se seladelparem u všech podskupin pediatrické populace při léčbě primární biliární cholangitidy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí jakékoli nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
Po perorálním podání jednorázové 10mg dávky se seladelpar snadno vstřebával s mediánem doby do dosažení maximální koncentrace (tmax) přibližně 1,5 hodiny.
Expozice seladelparu se zvyšovala přibližně úměrně dávce při podání jednorázových dávek od 2 mg do 15 mg, poté byl nárůst Cmax větší než úměrný dávce.
Seladelpar nevykazoval žádné známky významné kumulace přípravku po vícenásobném denním dávkování a ustáleného stavu bylo dosaženo počínaje 4. dnem po každodenním dávkování.
Současné podávání seladelparu s jídlem zpozdilo tmax o 2,5 hodiny v porovnání s podáváním nalačno a vedlo k přibližně 32% snížení Cmax seladelparu. Vzhledem k tomu, že celková expozice (AUC) je podobná, nepovažuje se vliv jídla na farmakokinetiku seladelparu za klinicky relevantní.
Distribuce
Seladelpar je primárně metabolizován enzymem CYP2C9 a v menší míře enzymy CYP2C8 a CYP3A4. M2 je hlavní metabolit pozorovaný v lidské plazmě, který ve studii hmotnostní bilance představuje 17,6 % celkové radioaktivity v plazmě, přičemž plazmatická expozice byla přibližně dvojnásobná ve srovnání s expozicí seladelparu. Neočekává se, že by metabolit M2 měl klinicky relevantní farmakologické účinky.
Eliminace
U pacientů s PBC je zdánlivá perorální clearance seladelparu 12,6 l/h. Po podání jednorázové 10mg dávky seladelparu zdravým subjektům byl průměrný eliminační poločas seladelparu 6 hodin.
U pacientů s PBC byl rozsah poločasu seladelparu 3,8 až 6,7 hodiny.
Po podání perorální dávky radioaktivně značeného seladelparu bylo zpětně získáno 92,9 % radioaktivity: 73,4 % v moči a 19,5 % ve stolici. Močová exkrece dávky ve formě nezměněného seladelparu byla zanedbatelná (méně než 0,01 %).
Charakteristiky u zvláštních skupin pacientů Genotyp CYP2C9 Seladelpar je primárně metabolizován in vitro polymorfním enzymem CYP2C9. Plazmatická expozice seladelparu (AUC0-inf normalizovaná podle dávky) byla po podání jednorázové dávky seladelparu
1 mg až 15 mg o 18 % vyšší u středně rychlých metabolizátorů CYP2C9 (*1/*2, *1/*8, *1/*3, *2/*2,
n = 28) ve srovnání s normálními metabolizátory CYP2C9 (*1/*1, n = 84). U pomalých metabolizátorů nebylo možné vyvodit žádný závěr vzhledem k tomu, že byl identifikován pouze jeden subjekt s *2/*3 a žádný subjekt s *3/*3.
Věk, hmotnost, pohlaví a rasa Na základě populační farmakokinetické analýzy nemají věk (19 až 79 let), hmotnost (45,8 až 127,5 kg), pohlaví ani rasa (běloch, černoch, Asijec, ostatní) klinicky významný vliv na farmakokinetiku seladelparu. Na základě těchto faktorů není opodstatněná žádná úprava dávky.
Porucha funkce ledvin
Porucha funkce jater Na základě klinické farmakologické studie u osob s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (skóre A, B a C dle Childa a Pugha) byla AUC seladelparu zvýšena (v uvedeném pořadí) 1,10krát, 2,52krát a 2,12krát a Cmax byla zvýšena 1,33krát, 5,19krát a 5,03krát ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater.
Po podávání 10 mg seladelparu jednou denně po dobu 28 dnů u pacientů s PBC a mírnou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha) s portální hypertenzí a u pacientů s PBC a středně těžkou poruchou funkce jater (skóre B dle Childa a Pugha) nedošlo ke klinicky významné kumulaci seladelparu (poměr kumulace byl menší než 1,2násobek).
Studie lékových interakcí Vliv seladelparu na jiné léčivé přípravky Seladelpar nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku tolbutamidu (substrát CYP2C9), midazolamu (substrát CYP3A4), simvastatinu (substrát CYP3A4 a OATP), atorvastatinu (substrát CYP3A4 a OATP) a rosuvastatinu (substrát BCRP a OATP).
Vliv jiných léčivých přípravků na seladelpar Inhibitor P-gp
V klinické studii lékových interakcí se expozice seladelparu významně nezměnila při současném podání jednorázové 600mg dávky chinidinu (inhibitor P-gp) u zdravých subjektů.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Reprodukční a vývojová toxicita Seladelpar nezpůsobil u potkanů ani králíků žádné malformace plodu ani neměl účinky na přežívání nebo růst embrya. U potkanů byla expozice při NOAEL 145krát vyšší než klinická AUC při doporučené dávce 10 mg a 2krát vyšší než klinická AUC u králíků. Perorální podávání seladelparu v dávkách 0, 5, 20 nebo 100 mg/kg/den potkanům během gestace a laktace vedlo ke snížení tělesné hmotnosti mláďat závislému na dávce v období před odstavením
Mikrokrystalická celulóza Mannitol Sodná sůl kroskarmelózy Butylhydroxytoluen Magnesium-stearát Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Obal tobolky Želatina Oxid titaničitý Černý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Žlutý oxid železitý (E172) Indigokarmín (E132)
Černý inkoust použitý k potisku „10“ (na těle tobolky) obsahuje Šelak (E904) Propylenglykol (E1520) Hydroxid draselný (E525) Černý oxid železitý (E172) Bílý inkoust použitý k potisku „CBAY“ (na víčku tobolky) obsahuje Šelak (E904) Propylenglykol (E1520) Hydroxid sodný (E524) Povidon (E1201) Oxid titaničitý
Tvrdé tobolky Lyvdelzi jsou baleny v lahvičce z vysokohustotního polyetylenu uzavřené polypropylenovým dětským bezpečnostním víčkem obsahujícím indukční těsnění. Jedna lahvička obsahuje 30 tobolek.
K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující jednu lahvičku s 30 tvrdými tobolkami a krabička obsahující 90 (3 lahvičky po 30) tvrdých tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irsko
Datum první registrace: 20. února 2025 Datum posledního prodloužení registrace: {DD. měsíc RRRR}
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO PODMÍNEČNOU REGISTRACI PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Gilead Sciences Ireland UC IDA Business and Technology Park Carrigtohill Co. Cork Irsko
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
Tato registrace byla schválena postupem tzv. podmínečného schválení, a proto podle čl. 14-a nařízení (ES) č. 726/2004 držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu následující opatření:
| Popis | Termín splnění |
|---|---|
| Za účelem potvrzení účinnosti a bezpečnosti seladelparu při léčbě primární biliární cholangitidy (PBC) v kombinaci s kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA) u dospělých pacientů, kteří mají nedostatečnou odpověď na samotnou UDCA, nebo jako monoterapie u dospělých pacientů s intolerancí UDCA musí držitel rozhodnutí o registraci pořídít a předložit konečné výsledky randomizované placebem kontrolované klinické studie fáze III (AFFIRM), jejímž cílem je na dlouhodobých klinických výsledcích zhodnotit účinnost a bezpečnost seladelparu u dospělých pacientů s primární biliární cholangitidou (PBC) a kompenzovanou cirhózou podle schváleného protokolu. | Únor 2031 |
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Další informace naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
30 tvrdých tobolek 90 (3 lahvičky po 30) tvrdých tobolek
| 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Lyvdelzi 10 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Další informace naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
30 tvrdých tobolek
| 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
Příbalová informace: informace pro pacienta Lyvdelzi 10 mg tvrdé tobolky seladelpar
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Co je přípravek Lyvdelzi Přípravek Lyvdelzi obsahuje léčivou látku seladelpar. Patří do skupiny léčivých přípravků nazývaných agonisté receptorů aktivovaných proliferátory peroxizomů delta.
Tento přípravek se používá u dospělých k léčbě primární biliární cholangitidy (PBC) – typu onemocnění jater, při kterém dochází k pomalému poškození žlučových cest, což ztěžuje průtok žluči. Žluč je tekutina, která napomáhá trávit potravu, zejména tuky. V případě, kdy žluč nemůže proudit do trávicího traktu, hromadí se v játrech (tento stav se nazývá cholestáza), což poškozuje jaterní tkáň. To může snížit funkci jater a způsobit zánět. Přípravek Lyvdelzi lze používat společně s přípravky s obsahem kyseliny ursodeoxycholové (UDCA), anebo samostatně u pacientů, kteří UDCA nemohou užívat.
Léčivá látka seladelpar přípravku Lyvdelzi, účinkuje tak, že aktivuje receptor PPAR delta. Tato bílkovina reguluje hladiny žlučových kyselin, zánět a fibrózu (tvorba jizevnaté tkáně). Tím se snižuje produkce a hromadění žluči v játrech a také se snižuje zánět jater.
Neužívejte přípravek Lyvdelzi:
• jestliže jste alergický(á) na seladelpar nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
Před zahájením léčby přípravkem Lyvdelzi a v jejím průběhu Vám lékař může nechat provést krevní testy, aby zjistil, jak dobře fungují Vaše játra (kontrola funkce jater). Pokud výsledky krevních testů ukážou, že se funkce Vašich jater zhoršila, může lékař léčbu pozastavit. Po zotavení jater může pak lékař léčbu znovu zahájit. Pokud se funkce Vašich jater po opětovném zahájení léčby opět zhorší, může Váš lékař léčbu přípravkem Lyvdelzi trvale ukončit. Okamžitě kontaktujte svého lékaře, pokud se u Vás během léčby vyskytnou příznaky poruchy funkce jater (zánět jater) nebo úplné obstrukce (ucpání) žlučových cest, včetně těchto:
Děti a dospívající Přípravek Lyvdelzi se nesmí podávat dětem a dospívajícím do 18 let.
Další léčivé přípravky a přípravek Lyvdelzi Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích nebo bylinných přípravcích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru zejména, pokud užíváte následující léky:
Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Tento léčivý přípravek pravděpodobně neovlivní Vaši schopnost řídit dopravní prostředky, jezdit na kole nebo používat jakékoli nástroje či přístroje.
Přípravek Lyvdelzi obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tvrdé tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Kolik přípravku užívat Doporučená dávka přípravku je jedna 10mg tobolka užívaná jednou denně.
Pokud již užíváte přípravek s obsahem pryskyřice vázající žlučové kyseliny:
Jestliže jste užil(a) více přípravku Lyvdelzi, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více přípravku Lyvdelzi, než jste měl(a), ihned informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru.
Příznaky předávkování mohou zahrnovat tmavou moč nebo bolest svalů. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Lyvdelzi Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Lyvdelzi, vynechte zapomenutou dávku a vezměte si další dávku v čase, kdy ji běžně užíváte. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Lyvdelzi Nepřestávejte užívat tento přípravek bez konzultace se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Nežádoucí účinky Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jestliže zaznamenáte některý z následujících nežádoucích účinků.
Velmi časté: mohou se vyskytnout u více než 1 osoby z 10
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte tento přípravek při teplotě do 30 °C. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Lyvdelzi obsahuje
Neužívejte přípravek Lyvdelzi, pokud jste alergický(á) na některou ze složek uvedených v bodu 2. Jak přípravek Lyvdelzi vypadá a co obsahuje toto balení Léčivý přípravek jsou tvrdé tobolky s tmavě modrým neprůhledným víčkem a světle šedým neprůhledným tělem. Na víčku tobolky je potisk „CBAY“ bílým inkoustem a na těle tobolky „10“ černým inkoustem. Tobolky jsou baleny v lahvičce s dětským bezpečnostním víčkem. Jedna lahvička obsahuje 30 tobolek. Jednotlivé balení obsahuje jednu lahvičku s 30 tobolkami a balení sestávající ze
Držitel rozhodnutí o registraci Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irsko
Výrobce Gilead Sciences Ireland UC IDA Business and Technology Park Carrigtohill Co. Cork Irsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Lietuva Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888
Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986
Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf.: + 46 (0) 8 5057 1849
Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Eesti Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100
España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30
France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 214 825 999
Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201
Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 353 (0) 1 686 1888
Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98
Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830
Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 262 8702
Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790
România Gilead Sciences (GSR) S.R.L. Tel: + 40 31 631 18 00
Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210
Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100
Latvija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Tomuto léčivému přípravku bylo uděleno tzv. podmínečné schválení. Znamená to, že informace o tomto přípravku budou přibývat. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com