Načítání…
Načítání…
Jedna potahovaná tableta obsahuje 38,4 mg monohydrátu laktosy a 0,06 mg [sójového] lecithinu (E 322).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Přípravek Macitentan Accord je v monoterapii indikován k dlouhodobé léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH) u dospělých pacientů funkční třídy WHO II až III (viz bod 5.1).
Pediatrická populace Přípravek Macitentan Accord je v monoterapii indikován k dlouhodobé léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH) u pediatrických pacientů ve věku méně než 18 let a s tělesnou hmotností ≥ 40 kg s funkční třídou WHO II až III (viz bod 5.1).
Dospělí a pediatričtí pacienti ve věku méně než 18 let a s tělesnou hmotností nejméně 40 kg Doporučená dávka je 10 mg denně. Přípravek Macitentan Accord se má užívat každý den přibližně ve stejnou dobu.
Pokud pacient vynechá dávku přípravku Macitentan Accord, má být informován, že si ji má vzít ihned jak je to možné a další dávku si vzít v plánovaném čase. Pacient má být informován, že pokud vynechá dávku, nemá užít dvě dávky najednou.
10mg potahované tablety se doporučují pouze u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 40 kg. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 40 kg je nutné použít jiné přípravky.
Zvláštní populace Starší pacienti
Porucha funkce jater Na základě farmakokinetických údajů není u pacientů s lehkou, středně těžkou ani těžkou poruchou funkce jater úprava dávky nutná (viz body 4.4 a 5.2). Nicméně s podáváním macitentanu u pacientů s PAH se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nejsou žádné klinické zkušenosti. Podávání macitentanu se nesmí zahajovat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebo s klinicky významně zvýšenými hladinami jaterních aminotransferáz (více než 3x nad horní hranici normy (> 3 × ULN); viz body 4.3 a 4.4).
Porucha funkce ledvin Na základě farmakokinetických údajů není u pacientů s poruchou funkce ledvin úprava dávky potřebná. S podáváním macitentanu pacientům s PAH s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou žádné klinické zkušenosti. Podávání macitentanu se nedoporučuje u pacientů na dialýze (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace Dávkování a účinnost macitentanu u dětí mladších 2 let nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání Potahované tablety nelze dělit a mají se polykat celé a zapíjet vodou. Mohou se užívat s jídlem nebo bez jídla.
Poměr přínosů a rizik macitentanu u pacientů s plicní arteriální hypertenzí funkční třídy WHO I nebyl stanoven.
Jaterní funkce S PAH a s antagonisty endotelinového receptoru (ERA) je spojováno zvýšení jaterních aminotransferáz (AST, ALT). Léčba macitentanem se nesmí zahajovat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebo se zvýšenými hodnotami aminotransferáz (> 3 × ULN) (viz body 4.2 a 4.3) a nedoporučuje se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Před zahájením léčby macitentanem mají být provedeny jaterní testy. Pacienti mají být sledováni s ohledem na známky poruchy funkce jater a doporučuje se monitorovat hodnoty ALT a AST každý měsíc. Pokud se objeví přetrvávající, nejasné, klinicky významné zvýšení hodnot aminotransferázy, pokud je zvýšení spojeno se zvýšením bilirubinu > 2 × ULN nebo s klinickými příznaky poruchy funkce jater (např. žloutenka), má být terapie macitentanem přerušena.
O obnovení léčby macitentanem lze u pacientů, u kterých se neobjevily klinické příznaky poruchy funkce jater, uvažovat poté, co se hladiny jaterního enzymu vrátí do normálního rozmezí. Doporučuje se porada s hepatologem.
Koncentrace hemoglobinu Léčba antagonisty endotelinového receptoru (ERA) včetně macitentanu byla spojena s poklesem koncentrace hemoglobinu (viz bod 4.8). V placebem kontrolovaných studiích nebyly poklesy koncentrace hemoglobinu související s macitentanem progresivní, stabilizovaly se po prvních 4 až 12 týdnech léčby a během chronické léčby zůstaly stabilní. U macitentanu a dalších antagonistů endotelinového receptoru byly hlášeny případy anemie vyžadující transfuzi krvinek. U pacientů s těžkou anemií se zahájení léčby macitentanem nedoporučuje. Před zahájením léčby se doporučuje změření koncentrací hemoglobinu a tato měření se během léčby mají opakovat podle klinických indikací. Plicní venookluzivní nemoc
U vazodilatátorů (zejména prostacyklinů) byly hlášeny případy plicního edému, pokud se používaly
u pacientů s plicní venookluzivní nemocí. Pokud se tedy při podávání macitentanu pacientům s PAH objeví příznaky plicního edému, je nutno zvážit možnost plicní venookluzivní nemoci. Použití u žen ve fertilním věku
Léčbu macitentanem lze u žen ve fertilním věku zahájit pouze pokud bylo vyloučeno těhotenství, bylo podáno vhodné poučení o antikoncepci a pokud se používá spolehlivá antikoncepce (viz body 4.3 a 4.6). Ženy nesmějí otěhotnět ještě 1 měsíc poté, co macitentan vysadily. Během léčby macitentanem se doporučuje provádět každý měsíc těhotenské testy, aby bylo možné těhotenství zjistit včas.
Souběžné podávání se silnými induktory CYP3A4 Za přítomnosti silných induktorů CYP3A4 může dojít ke snížení účinnosti macitentanu. Je nutno se vyhnout kombinaci macitentanu se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicinem, třezalkou tečkovanou, karbamazepinem a fenytoinem) (viz bod 4.5). Souběžné podávání se silnými inhibitory CYP3A4 Opatrnost je nutná při souběžném podávání macitentanu spolu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, klarithromycin, telithromycin, nefazodon, ritonavir, a sachinavir) (viz bod 4.5). Souběžné podávání se středně silnými duálními nebo kombinovanými inhibitory CYP3A4 a CYP2C9 Pokud se macitentan podává souběžně se středně silnými duálními inhibitory CYP3A4 a CYP2C9 (např. flukonazol a amiodaron), je nutná opatrnost (viz bod 4.5). Opatrnosti je také třeba, pokud se macitentan podává souběžně jak se středně silným inhibitorem CYP3A4 (např. ciprofloxacin, cyklosporin, diltiazem, erythromycin, verapamil), tak se středně silným inhibitorem CYP2C9 (např. mikonazol, piperin) (viz bod 4.5). Porucha funkce ledvin Pacienti s poruchou funkce ledvin mohou být během léčby macitentanem vystaveni vyššímu riziku hypotenze a anemie. Proto je nutno zvážit sledování krevního tlaku a hemoglobinu. S podáváním macitentanu pacientům s PAH s poruchou funkce ledvin nejsou žádné klinické zkušenosti. U této populace se doporučuje opatrnost. S podáváním macitentanu pacientům na dialýze nejsou žádné zkušenosti, proto se macitentan u této populace nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).
Pomocné látky se známým účinkem Přípravek Macitentan Accord obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Přípravek Macitentan Accord obsahuje (sójový) lecithin. Pokud pacient trpí hypersensitivitou na sóju, tento léčivý přípravek se u něj nesmí použít (viz bod 4.3). Další pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie in vitro
Hlavním enzymem, který se podílí na metabolismu macitentanu a tvorbě jeho aktivního metabolitu je CYP3A4 cytochromu P450, s menším přispěním enzymů CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 (viz bod 5.2). Macitentan a jeho aktivní metabolit nemají na enzymy cytochromu P450 klinicky relevantní inhibiční ani indukční účinky. Macitentan a jeho aktivní metabolit nejsou v klinicky relevantních koncentracích inhibitory jaterních ani renálních příjmových transportérů, včetně polypeptidů transportujících organické anionty (OATP1B1 a OATP1B3). Macitentan a jeho aktivní metabolit nejsou relevantními substráty OATP1B1 a OATP1B3, ale do jater vstupují pasivní difuzí. Macitentan a jeho aktivní metabolit nejsou v klinicky relevantních koncentracích inhibitory jaterních ani renálních efluxních pump, včetně proteinu mnohočetné lékové rezistence (P-gp, MDR-1) a mnohočetných lékových a toxinových extruzních transportérů (multidrug and toxin extrusion transporters - MATE1 a MATE2-K). Macitentan není substrátem P-gp/MDR-1.
Silné induktory CYP3A4 Souběžná léčba rifampicinem, což je silný induktor CYP3A4, v dávce 600 mg denně snížila expozici macitentanu v rovnovážném stavu o 79 %, ale na expozici aktivnímu metabolitu neměla vliv. Je nutno mít na zřeteli, že účinnost macitentanu může být za přítomnosti silného induktoru CYP3A4, jakým je rifampicin, snížena. Kombinaci macitentanu se silnými induktory CYP3A4 je nutno se vyhnout (viz
Ketokonazol Za přítomnosti ketokonazolu, což je silný inhibitor CYP3A4, v dávce 400 mg jednou denně, se expozice macitentanu zvýšila přibližně dvojnásobně. Při použití fyziologicky založeného farmakokinetického (PBPK) modelování byl očekávaný nárůst v přítomnosti ketokonazolu 200 mg dvakrát denně přibližně 3násobný. Je třeba vtít v úvahu nepřesnosti takového modelování. Expozice aktivnímu metabolitu macitentanu byla snížena o 26 %. Pokud se macitentan podává souběžně se silnými inhibitory CYP3A4, je nutná opatrnost (viz bod 4.4).
Flukonazol Za přítomnosti flukonazolu 400 mg denně, což je středně silný duální inhibitor CYP3A4 a CYP2C9, může na základě fyziologicky založeného farmakokinetického modelování expozice macitentanu
vzrůst přibližně 3,8krát. Nicméně k žádné klinicky relevantní změně v expozici aktivního metabolitu macitentanu nedošlo. Je třeba vzít v úvahu nejistoty takového modelování. Pokud se macitentan podává souběžně se středně silnými duálními inhibitory CYP3A4 a CYP2C9 (např. flukonazol a amiodaron), je nutná opatrnost (viz bod 4.4).
Opatrnosti je také třeba, pokud se macitentan podává souběžně se středně silným inhibitorem CYP3A4 (např. ciprofloxacin, cyklosporin, diltiazem, erythromycin, verapamil) a se středně silným inhibitorem CYP2C9 (např. mikonazol, piperin) (viz bod 4.4).
Warfarin Macitentan podávaný v opakovaných dávkách 10 mg jednou denně neměl po jednorázové dávce 25 mg warfarinu žádný vliv na expozici S-warfarinu (substrát CYP2C9) ani R-warfarinu (substrát CYP3A4). Farmakodynamické účinky warfarinu na mezinárodní normalizovaný poměr (International Normalised Ratio - INR) nebyly macitentanem ovlivněny. Farmakokinetika macitentanu a jeho aktivního metabolitu nebyla warfarinem ovlivněna.
Sildenafil
Cyklosporin A Souběžná léčba cyklosporinem A, což je kombinovaný inhibitor CYP3A4 a OATP, v dávce 100 mg dvakrát denně nenarušovala klinicky relevantní měrou expozici macitentanu a jeho aktivnímu metabolitu v rovnovážném stavu.
Hormonální antikoncepce Macitentan podávaný jednou denně v dávce 10 mg neovlivnil farmakokinetiku perorální antikoncepce (norethisteron 1 mg a ethinylestradiol 35 µg).
Substráty proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP - breast cancer resistance protein) Macitentan 10 mg jednou denně neměl vliv na farmakokinetiku substrátů BCRP (riociguát 1 mg; rosuvastatin 10 mg). Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Léčbu macitentanem lze u žen ve fertilním věku zahájit pouze pokud bylo vyloučeno těhotenství, bylo podáno vhodné poučení o antikoncepci a pokud se používá spolehlivá antikoncepce (viz body 4.3 a 4.4). Ženy nesmějí otěhotnět ještě 1 měsíc poté, co macitentan vysadily. Během léčby macitentanem se doporučuje provádět každý měsíc těhotenské testy, aby bylo možné těhotenství zjistit včas.
Těhotenství O používání macitentanu u těhotných žen nejsou žádné údaje. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka zůstává stále neznámé. Macitentan je v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají spolehlivou antikoncepci, kontraindikován (viz bod 4.3). Kojení
Není známo, zda se macitentan vylučuje do lidského mateřského mléka. U potkanů se macitentan a jeho metabolity do mléka v době kojení vylučují (viz bod 5.3). Riziko pro kojence nelze vyloučit. Macitentan je v období kojení kontraindikován (viz bod 4.3).
Mužská fertilita Po podávání macitentanu byl u zvířecích samců pozorován vznik testikulární tubulární atrofie (viz
Macitentan má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nebyly provedeny žádné studie vlivu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně se mohou objevit nežádoucí účinky (např. bolest hlavy, hypotenze), které mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky ve studii SERAPHIN byla nasofaryngitida (14 %), bolest hlavy (13,6 %) a anemie (13,2 %, viz bod 4.4).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků Bezpečnost macitentanu byla hodnocena v dlouhodobé placebem kontrolované studii u 742 dospělých a dospívajících pacientů se symptomatickou PAH (studie SERAPHIN). Průměr doby trvání léčby byl 103,9 týdne ve skupině léčené 10 mg macitentanu a 85,3 týdne ve skupině léčené placebem. Nežádoucí účinky spojené s macitentanem získané z této klinické studie jsou shrnuty v tabulce níže. Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Třída orgánových systémů | Frekvence | Nežádoucí účinek |
|---|---|---|
| Infekce a infestace<br><br> | Velmi časté | Nasofaryngitida |
| Infekce a infestace<br><br> | Velmi časté | Bronchitida |
| Infekce a infestace<br><br> | Časté | Faryngitida |
| Infekce a infestace<br><br> | Časté | Chřipka |
| Infekce a infestace<br><br> | Časté | Infekce močových cest |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Velmi časté | Anemie, snížení hladiny hemoglobinu5 |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Časté | Leukopenie6 |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Časté | Trombocytopenie7 |
| Poruchy imunitního systému | Méně časté | Hypersenzitivní reakce (např. angioedém, svědění, vyrážka)1 |
| Poruchy nervového systému | Velmi časté | Bolest hlavy |
| Cévní poruchy | Časté | Hypotenze2, zčervenání |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Časté | Nazální kongesce1 |
| Poruchy jater a žlučových cest | Časté | Zvýšení hladiny aminotransferázy4 |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Časté | Zvýšené krvácení z dělohy8 |
|---|---|---|
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Velmi časté | Edém, retence tekutin3 |
intermenstruační krvácení, krvácení z dělohy/vaginy, polymenorheu a nepravidelnou menstruaci. Frekvence je založena na expozici žen.
Popis vybraných nežádoucích účinků
2 Hypotenze je spojována s podáváním antagonistů endotelinového receptoru včetně macitentanu. Ve studii SERAPHIN, což je dlouhodobá, dvojitě zaslepená studie u pacientů s PAH, byla hypotenze hlášena u 7,0 % pacientů léčených macitentanem v dávce 10 mg a u 4,4 % pacientů léčených placebem. To odpovídalo 3,5 příhody/100 paciento-roků u macitentanu v dávce 10 mg v porovnání s 2,7 příhody/100 paciento-roků u placeba.
3 S podáváním antagonistů endotelinového receptoru včetně macitentanu je spojován edém/retence tekutin. Ve studii SERAPHIN, což je dlouhodobá, dvojitě zaslepená studie u pacientů s PAH, byla incidence edematických nežádoucích příhod u skupiny léčené macitentanem v dávce 10 mg 21,9 % a
u skupiny léčené placebem 20,5 %. Ve dvojitě zaslepené studii u dospělých pacientů s idiopatickou plicní fibrózou byla incidence nežádoucích příhod periferního edému ve skupině léčené macitentanem 11,8 % a ve skupině léčené placebem 6,8 %. Ve dvou dvojitě zaslepených klinických studiích u dospělých pacientů s vředy na prstech spojenými se systémovou sklerózou se incidence nežádoucích příhod periferního edému pohybovala od 13,4 % do 16,1 % ve skupinách léčených macitentanem v dávce 10 mg a od 6,2 % do 4,5 % ve skupinách léčených placebem. Laboratorní abnormality
4 Jaterní aminotransferázy
Incidence zvýšení hodnot aminotransferázy (ALT/AST) > 3 × ULN byla ve studii SERAPHIN, což je dvojitě zaslepená studie u pacientů s PAH, 3,4 % u macitentanu v dávce 10 mg a 4,5 % u placeba. Zvýšení > 5 × ULN se vyskytla u 2,5 % pacientů léčených macitentanem v dávce 10 mg v porovnání se 2 % pacientů léčených placebem.
5 Hemoglobin
Ve studii SERAPHIN, což je dvojitě zaslepená studie u pacientů s PAH, byl v porovnání s placebem macitentan v dávce 10 mg spojen s průměrným poklesem hemoglobinu o 1 g/dl. Pokles z výchozí koncentrace hemoglobinu pod 10 g/dl byl hlášen u 8,7 % pacientů léčených macitentanem
v dávce 10 mg a u 3,4 % pacientů léčených placebem.
6 Bílé krvinky
Ve studii SERAPHIN, což je dvojitě zaslepená studie u pacientů s PAH, byl macitentan v dávce 10 mg spojen s poklesem průměrného počtu leukocytů z výchozích hodnot dosahujícím 0,7 × 109/l v porovnání s žádným poklesem u pacientů léčených placebem.
Ve studii SERAPHIN, což je dvojitě zaslepená studie u pacientů s PAH, byl macitentan v dávce 10 mg spojen s poklesem průměrného počtu trombocytů z výchozích hodnot dosahujících 17 × 109/l v porovnání s průměrným poklesem 11 × 109/l u pacientů léčených placebem.
Dlouhodobá bezpečnost Ze 742 pacientů, kteří se účastnili dvojitě zaslepené pivotní studie SERAPHIN, vstoupilo 550 do dlouhodobé otevřené (OL, open label) prodloužené studie. (Kohorta OL zahrnovala 182 pacientů, kteří pokračovali v léčbě macitentanem v dávce 10 mg, a 368 pacientů, kteří dostávali placebo nebo macitentan v dávce 3 mg a přešli na macitentan v dávce 10 mg.) Dlouhodobé sledování těchto 550 pacientů při mediánu expozice 3,3 roku a maximální expozici 10,9 roku ukázalo bezpečnostní profil, který byl konzistentní s profilem popsaným výše během dvojitě zaslepené fáze studie SERAPHIN. Pediatrická populace (ve věku ≥ 2 roky až méně než 18 let) Bezpečnost macitentanu byla hodnocena ve studii TOMORROW, což byla studie fáze 3 u pediatrických pacientů s PAH. Bylo randomizováno a macitentanem léčeno celkem 72 pacientů ve věku ≥ 2 roky až méně než 18 let. Průměrná hodnota věku při zařazení byla 10,5 roku (rozmezí 2,1 až 17,9 roku). Medián trvání léčby ve větvi léčené macitentanem v randomizované studii byl 168,4 týdne (rozmezí 12,9 až 312,4 týdne). Celkově byl bezpečnostní profil u této pediatrické populace konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u dospělé populace. Vedle nežádoucích účinků uvedených v tabulce výše byly hlášeny následující pediatrické nežádoucí účinky: infekce horních cest dýchacích (31,9 %), rhinitida (8,3 %) a gastroenteritida (11,1 %).
Bez randomizace bylo do skupiny léčené macitentanem zařazeno dalších 11 pacientů ve věku ≥ 1 měsíc až méně než 2 roky, 9 pacientů z otevřeného ramene studie TOMORROW a 2 japonští pacienti ze studie PAH3001. Při zařazení bylo věkové rozmezí pacientů ze studie TOMORROW 1,2 až 1,9 roku a medián trvání léčby byl 37,1 týdne (rozmezí 7,0 až 72,9 týdne). Při zařazení byl věk dvou pacientů ze studie PAH3001 21 měsíců a 22 měsíců.
Celkově byl bezpečnostní profil u této pediatrické populace konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u dospělé populace a pediatrické populace ve věku ≥ 2 roky až méně než 18 let, nicméně k tomu, aby bylo možno o bezpečnosti u pediatrické populace mladší 2 let učinit robustní závěry, jsou k dispozici velmi omezené klinické údaje o bezpečnosti.
Bezpečnost macitentanu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena (viz bod 4.2). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Macitentan se podával zdravým dospělým subjektům v jednorázové dávce až 600 mg. Byly pozorovány nežádoucí účinky bolest hlavy, nauzea a zvracení. Při předávkování se musí dle potřeby přijmout standardní podpůrná opatření. Kvůli vysokému stupni vazby macitentanu na proteiny není pravděpodobné, že by dialýza byla účinná.
Farmakoterapeutická skupina: antihypertenziva, antihypertenziva k léčbě plicní arteriální hypertenze, ATC kód: C02KX04 Mechanismus účinku
Endotelin (ET)-1 a jeho receptory (ETA a ETB) zprostředkovávají řadu účinků, jako je vasokonstrikce, fibróza, proliferace, hypertrofie a zánět. Při chorobných stavech, jako je PAH, je lokální endotelinový systém upregulován a účastní se cévní hypertrofie a poškození orgánů.
Macitentan je perorálně účinný silný antagonista endotelinových receptorů, který působí na receptory ETA i ETB a je in vitro přibližně 100 krát selektivnější k receptoru ETA než ETB. Macitentan vykazuje vysokou afinitu a dlouhodobé obsazení endotelinových receptorů v lidských buňkách hladké svaloviny plicních arterií. To brání endotelinem zprostředkované aktivaci systému druhého posla, který vede k vasokonstrikci a proliferaci buněk hladké svaloviny.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost u pacientů s plicní arteriální hypertenzí
U 742 pacientů se symptomatickou PAH byla provedena multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie výsledků fáze 3 s paralelní skupinou a s délkou určenou počtem událostí potřebných pro statistické vyhodnocení (event-driven) (AC-055-302/SERAPHIN). Pacienti byli randomizováni do tří léčebných skupin (placebo [n = 250], 3 mg [n = 250] nebo 10 mg [n = 242] macitentanu jednou denně) s cílem vyhodnotit dlouhodobé účinky na morbiditu nebo mortalitu.
Na začátku studie byla většina zařazených pacientů (64 %) léčena stabilními dávkami specifické léčby PAH, buď perorálními inhibitory fosfodiesterázy (61 %) a/nebo inhalačními/perorálními prostanoidy (6 %).
Primárním cílovým parametrem byla doba do prvního výskytu morbiditní nebo mortalitní příhody, a to do konce dvojitě zaslepené léčby, definovaného jako úmrtí nebo síňová septostomie nebo transplantace plic nebo nasazení intravenózních (i.v.) nebo subkutánních (s.c.) prostanoidů nebo jiné zhoršení PAH. Jiné zhoršení PAH bylo definováno jako přítomnost všech tří následujících složek: trvalé zkrácení vzdálenosti ušlé za 6 minut (6 minute walk distance - 6MWD) o nejméně 15 % z výchozích hodnot; zhoršení symptomů PAH (zhoršení funkční třídy dle WHO nebo pravostranného srdečního selhání) a potřeba nové léčby PAH. Všechny příhody byly potvrzeny nezávislou posudkovou komisí, která neměla informace o tom, do které léčebné skupiny pacient patří.
Všichni pacienti byli sledováni do ukončení studie ohledně vitálního statusu. Ukončení studie bylo vyhlášeno při dosažení předem definovaného počtu příhod primárního cílového parametru. V období mezi ukončením léčby a ukončením studie mohl pacient dostávat otevřeně macitentan v dávce 10 mg nebo alternativní léčbu PAH. Celkový medián trvání dvojitě zaslepené léčby byl 115 týdnů (maximálně 188 týdnů léčby macitentanem).
Průměr věku všech pacientů byl 46 let (rozmezí 12 až 85 let věku), zahrnovala 20 pacientů mladších 18 let, 706 pacientů ve věku 18 až 74 let a 16 pacientů ve věku 75 let starších, přičemž většina subjektů byli běloši (55 %) a ženy (77 %). Přibližně 52 % pacientů bylo funkční třídy WHO II, 46 % funkční třídy WHO III a 2 % funkční třídy WHO IV.
Nejčastější etiologií u hodnocené populace byla idiopatická nebo dědičná PAH (57 %), následovaná PAH v důsledku poruch pojivové tkáně (31 %), PAH související s upravenou prostou vrozenou srdeční chorobou (8 %) a PAH související s jinými etiologiemi (léčivé přípravky a toxiny [3 %] a HIV [1 %]).
Léčba macitentanem v dávce 10 mg vedla do okamžiku ukončení léčby v porovnání s placebem ke 45 % snížení rizika (poměr rizik [HR] 0,55; 97,5% interval spolehlivosti: 0,39 až 0,76; logrank p < 0,0001) výskytu složeného cílového parametru morbidita-mortalita [Obr. 1 a Tabulka 1]. Léčebný účinek byl zjištěn brzy a byl setrvalý.
Účinnost macitentanu v dávce 10 mg na primární cílový parametr byla ve všech podskupinách dle věku, pohlaví, etnického původu, zeměpisné oblasti, etiologie, monoterapie nebo kombinace s jinou léčbou PAH a dle funkční třídy WHO (I/II a III/IV) shodná.
Obr. 1 Odhady první příhody morbidity/mortality ve studii SERAPHIN dle Kaplana-Meiera
Tabulka 1: Výsledný souhrn příhod
| Cílové parametry & statistika | Pacienti s příhodami | Pacienti s příhodami | Porovnání léčby: macitentan 10 mg vs placebo | Porovnání léčby: macitentan 10 mg vs placebo | Porovnání léčby: macitentan 10 mg vs placebo | Porovnání léčby: macitentan 10 mg vs placebo |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Cílové parametry & statistika | Placebo (n = 250) | Macitentan 10 mg (n = 242) | Absolutn í snížení rizika | Relativní snížení rizika (97,5% CI) | HRa (97,5% interval spolehlivosti) | Hodnota p logrank testu |
| Událost morbiditamortalita b | 53 % | 37 % | 16 % | 45 % (24 %; 61 %) | 0,55 (0,39; 0,76) | < 0,0001 |
| Úmrtí c n (%) | 19 (7,6 %) | 14 (5,8 %) | 2 % | 36 % (-42 %; 71 %) | 0,64 (0,29; 1,42) | 0,20 |
| Zhoršení PAH n (%) | 93 (37,2 %) | 59 (24,4 %) | 13 % | 49 % | 0,51 (0,35; 0,73) | < 0,0001 |
| i.v./s.c. Iniciace Prostanoidu n (%) | 6 (2,4 %) | 1 (0,4 %) | 2 % | (27 % 65 %) |
|---|
Počet úmrtí ze všech příčin do ukončení studie ve skupině léčené macitentanem v dávce 10 mg byl 35 versus 44 ve skupině léčené placebem (HR 0,77; 97,5% interval spolehlivosti: 0,46 až 1,28).
Riziko úmrtí na PAH nebo hospitalizace související s PAH do ukončení léčby bylo v porovnání s placebem (84 příhod) ve skupině pacientů léčených macitentanem v dávce 10 mg sníženo o 50 % (50 příhod) (HR 0,50; 97,5% interval spolehlivosti: 0,34 až 0,75; hodnota p logrank testu < 0,0001). Po 36 měsících bylo hospitalizováno pro PAH nebo zemřelo na příčiny související s PAH 44,6 % pacientů s placebem a 29,4 % pacientů léčených macitentanem v dávce 10 mg (absolutní snížení rizika - Absolute Risk Reduction = 15,2 %).
Symptomatické cílové parametry Jako sekundární cílový parametr byla použita námahová kapacita. Léčba macitentanem v dávce 10 mg vedla v 6. měsíci k průměrnému prodloužení 6MWD korigovanému dle placeba o 22 metrů (97,5% interval spolehlivosti: 3 až 41; p = 0,0078). Vyhodnocení 6MWD dle funkční třídy vedlo k průměrnému prodloužení výchozích hodnot korigovanému dle placeba v 6. měsíci u pacientů funkční třídy III/IV o 37 metrů (97,5% interval spolehlivosti: 5 až 69) a u funkční třídy I/II o 12 metrů (97,5% interval spolehlivosti: -8 až 33). Prodloužení 6MWD dosažené pomocí macitentanu se během trvání studie udrželo. Léčba macitentanem v dávce 10 mg vedla v porovnání s placebem v 6. měsíci k o 74 % vyšší šanci na zlepšení funkční třídy WHO (poměr rizik 1,74; 97,5% interval spolehlivosti: 1,10 až 2,74; p = 0,0063). Macitentan v dávce 10 mg zlepšoval kvalitu života hodnocenou dotazníkem SF-36. Hemodynamické cílové parametry Hemodynamické parametry byly hodnoceny po 6 měsících léčby na podsouboru pacientů (placebo [n = 67], macitentan v dávce 10 mg [n = 57]). Pacienti léčení macitentanem v dávce 10 mg dosahovali v porovnání s placebem mediánu snížení plicní cévní resistence 36,5 % (97,5% interval spolehlivosti: 21,7 až 49,2 %) a zvýšení srdečního indexu 0,58 l/min/m2 (97,5% interval spolehlivosti: 0,28 až 0,93 l/min/m2). Dlouhodobé údaje u PAH
Během dlouhodobého sledování 242 pacientů, kteří byli ve dvojitě zaslepené (DB, double-blind) fázi studie SERAPHIN léčeni macitentanem v dávce 10 mg, z nich 182 pokračovalo v léčbě macitentanem v otevřené (OL) pokračovací studii (SERAPHIN OL) (kohorta DB/OL), byly Kaplan-Meierovy odhady přežití po 1, 2, 5, 7 a 9 letech 95 %, 89 %, 73 %, 63 % a 53 %, v uvedeném pořadí. Medián doby sledování byl 5,9 roku.
Pediatrická populace
K vyhodnocení farmakokinetiky, účinnosti a bezpečnosti macitentanu u pediatrických pacientů se symptomatickou PAH byla provedena multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze 3 s otevřeným prodloužením o jednom rameni (TOMORROW).
Primárním cílovým parametrem byla charakterizace farmakokinetiky (viz bod 5.2). Klíčovým sekundárním kombinovaným cílovým parametrem byla doba do první progrese onemocnění potvrzené Výborem pro klinické příhody (Clinical Events Committee - CEC) mezi randomizací a návštěvou na konci jádrového období (end of the core period - EOCP), definované jako úmrtí (všechny příčiny) nebo síňová septostomie nebo Pottsova anastomóza nebo zápis do seznamu čekatelů na transplantaci plic nebo hospitalizace v důsledku zhoršení PAH nebo klinické zhoršení PAH. Klinické zhoršení PAH bylo definováno jako: potřeba nebo zahájení nové specifické léčby PAH nebo i.v. diuretik nebo kontinuálního podávání kyslíku a nejméně 1 z následujících: zhoršení funkční třídy WHO nebo nový výskyt nebo zhoršení synkopy nebo nový výskyt nebo zhoršení nejméně 2 příznaků PAH nebo nový výskyt nebo zhoršení známek pravostranného srdečního selhání nereagujícího na perorální diuretika. Další sekundární cílový parametr zahrnoval dobu do první hospitalizace kvůli PAH potvrzené CEC, dobu do úmrtí v důsledku PAH potvrzeného CEC, obojí mezi randomizací a EOCP, dobu do úmrtí z jakékoli příčiny mezi randomizací a EOCP, změnu funkční třídy WHO a údajů o N-terminálním prohormonu mozkového natriuretického peptidu (NT-proBNP).
Celkem bylo v poměru 1:1 randomizováno 148 pacientů ve věku ≥ 2 roky až < 18 let do skupiny léčené buď macitentanem, nebo standardní péčí. Standardní péče zahrnovala léčbu nespecifickou pro PAH a/nebo až 2 léky specifické pro PAH (včetně jiného ERA) a nezahrnující macitentan a i.v./s.c. prostanoidy. Průměrný věk byl 9,8 roku (rozmezí 2,1 roku až 17,9 roku), kdy 35 (23,6 %) pacientů bylo ve věku ≥ 2 až < 6 let, 61 (41,2 %) ve věku ≥ 6 až < 12 let a 52 (35,1 %) ve věku ≥ 12 až < 18 let. Většina pacientů byli běloši (51,4 %) a dívky (59,5 %). Pacienti měli buď funkční třídu WHO I (25,0 %), funkční třídu II (56,1 %) nebo funkční třídu III (18,9 %).
Průměrná délka trvání léčby v randomizované studii byla 183,4 týdne v rameni léčeném macitentanem a 130,6 týdne v rameni léčeném standardní péčí. V rameni léčeném macitentanem bylo pozorováno méně příhod klíčového sekundárního cílového parametru progrese onemocnění potvrzené CEC (21 příhod/73 pacientů, 29 %) v porovnání s ramenem léčeným standardní péčí (24 příhod/75 pacientů, 32 %), snížení absolutního rizika o 3 %. Poměr rizik byl 0,828 (95% interval spolehlivosti 0,460; 1,492; dvoustranná stratifikovaná hodnota p = 0,567). Číselný trend k přínosu byl poháněn hlavně klinickým zhoršením PAH. Další analýzy sekundární účinnosti
V obou skupinách byly pozorovány stejné počty příhod první potvrzené hospitalizace kvůli PAH (macitentan 11 vs. standardní péče 11; upravený poměr rizik HR=0,912, 95% interval spolehlivosti = [0,393; 2,118]). Pokud jde o dobu do úmrtí v důsledku PAH potvrzeného CEC a úmrtí z jakékoli příčiny, v rameni léčeném macitentanem bylo pozorováno celkem 7 úmrtí (6 z nich bylo dle CEC v důsledku PAH) v porovnání se 6 úmrtími (4 z nich byla dle CEC v důsledku PAH) v rameni léčeném standardní péčí.
V rameni léčeném macitentanem byl v porovnání s ramenem léčeným standardní péčí ve 12. týdnu (88,7 % v rameni léčeném macitentanen versus 81,7 % v rameni léčeném standardní péčí) a ve
Léčba macitentanem měla sklon ke snížení procenta výchozí hodnoty NT-proBNP (pmol/l) ve
Výsledky účinnosti u pacientů ve věku ≥ 2 roky až méně než 18 let byly podobné jako u dospělých pacientů.
Pediatrická populace (ve věku ≥ 1 měsíc až méně než 2 roky)
Bez randomizace bylo do skupiny léčené macitentanem zařazeno dalších 11 pacientů ve věku ≥ 1 měsíc až méně než 2 roky, 9 pacientů z otevřeného ramene studie TOMORROW a 2 japonští pacienti ze studie PAH3001. PAH3001 byla multicentrická, otevřená jednoramenná studie fáze 3 u japonských pediatrických účastníků (ve věku mezi ≥ 3 měsíci a < 15 lety) s PAH, která byla provedena k vyhodnocení farmakokinetiky a účinnosti macitentanu.
Při zahájení bylo 6 pacientů ze studie TOMORROW léčeno PDE5i. Při zařazení se věk pacientů pohyboval od 1,2 do 1,9 roku. Pacienti byli buď ve funkční třídě II WHO (4), nebo ve funkční třídě I
(5). Nejčastější etiologií byla PAH související s vrozeným onemocněním srdce (5 pacientů), následovaná idiopatickou PAH (4 pacienti). Počáteční podávaná denní dávka byla 2,5 mg macitentanu dokud pacienti nedosáhli věku 2 let. Po mediánu sledování 37,3 týdne nedošlo u žádného pacienta k žádné příhodě progrese onemocnění potvrzené CEC, hospitalizaci v důsledku PAH potvrzené CEC, úmrtí v důsledku PAH potvrzenému CEC, ani k příhodě úmrtí z jakékoli příčiny. NT-proBNP byl ve
Farmakokinetika macitentanu a jeho aktivního metabolitu byla zdokumentována zejména u zdravých dospělých osob. Expozice macitentanu u pacientů s PAH byla přibližně 1,2krát vyšší, než u zdravých osob. Expozice pacientů aktivnímu metabolitu, který je přibližně 5krát slabší než macitentan, byla přibližně 1,3krát vyšší, než u zdravých osob. Farmakokinetika macitentanu u pacientů s PAH nebyla závažností choroby ovlivněna.
Po opakovaném podání je farmakokinetika macitentanu závislá na dávce do 30 mg včetně. Absorpce Maximálních plasmatických koncentrací macitentanu se u potahovaných tablet a dispergovatelných tablet dosáhne za asi 8 až 9 hodin po podání. Poté plasmatické koncentrace macitentanu a jeho aktivního metabolitu pomalu klesají, se zdánlivým eliminačním poločasem přibližně 16 hodin, respektive 48 hodin. U zdravých subjektů je expozice macitentanu a jeho aktivnímu metabolitu za přítomnosti jídla nezměněna, a proto lze macitentan užívat s jídlem nebo bez jídla.
Distribuce Macitentan a jeho aktivní metabolit se silně váží na plasmatické proteiny (> 99 %), převážně na albumin a menší měrou na alfa-1-kyselý glykoprotein. Macitentan a jeho aktivní metabolit ACT-132577 se dobře distribuují do tkání, jak ukazuje zdánlivý distribuční objem (Vss/F) přibližně 50 litrů u macitentanu a přibližně 40 litrů u ACT-132577. Biotransformace Macitentan se metabolizuje čtyřmi hlavními cestami. Oxidativní depropylace sulfamidu dává vznik farmakologicky aktivnímu metabolitu. Tato reakce je závislá na systému cytochromu P450, zejména CYP3A4 (přibližně 99 %) s menšími příspěvky CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19. Aktivní metabolit cirkuluje v lidské plasmě a může přispívat k farmakologickému účinku. Další metabolické cesty dávají vzniknout produktům bez farmakologické aktivity. U těchto cest hraje hlavní roli CYP2C9 s menším přispěním CYP2C8, CYP2C19 a CYP3A4. Eliminace Macitentan se vylučuje pouze po rozsáhlé metabolizaci. Hlavní cestou exkrece je moč, kterou se vyloučí asi 50 % dávky. Zvláštní populace Na farmakokinetiku macitentanu a jeho aktivního metabolitu nemá klinicky relevantní vliv věk, pohlaví ani etnický původ. Porucha funkce ledvin Expozice macitentanu a jeho aktivnímu metabolitu byla u dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin zvýšena 1,3krát, respektive 1,6krát. Toto zvýšení se nepovažuje za klinicky relevantní (viz body 4.2 a 4.4). Porucha funkce jater Expozice macitentanu byla u dospělých subjektů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater snížena o 21 %, 34 %, respektive o 6 % a u aktivního metabolitu o 20 %, 25 %, respektive o 25 %. Tento pokles se nepovažuje za klinicky relevantní (viz body 4.2 a 4.4). Pediatrická populace (ve věku ≥ 1 měsíc až méně než 18 let) Farmakokinetika macitentanu a jeho aktivního metabolitu aprocitentanu byla charakterizována u 47 pediatrických pacientů ve věku ≥ 2 roky a u 11 pacientů ve věku ≥ 1 měsíc až méně než 2 roky. Dávkovací režimy macitentanu založené na tělesné hmotnosti vedly k pozorovaným/simulovaným expozicím u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až méně než 18 let srovnatelným s expozicemi pozorovanými u dospělých pacientů s PAH a zdravých subjektů, kterým se podávalo 10 mg jednou denně. Expozic macitentanu srovnatelných s expozicemi u dospělých pacientů s PAH léčených 10 mg jednou denně nebylo u věkové skupiny ≥ 1 měsíc až méně než 2 roky dosaženo (viz bod 4.2).
U psů macitentan snižoval krevní tlak při expozicích podobných terapeutické expozici u lidí. Zesílení intimy koronárních arterií bylo pozorováno při 17násobku expozice u lidí po 4 až 39 týdnech podávání. S ohledem na druhově specifickou citlivost a bezpečnostní rezervu se tato zjištění nepovažují za relevantní pro člověka.
U myší, potkanů a psů bylo po podávání macitentanu pozorováno zvýšení hmotnosti jater a hepatocelulární hypertrofie. Tyto změny byly většinou reverzibilní a byly považovány za neškodné adaptace jater na zvýšenou metabolickou zátěž.
Ve studii kancerogenity u myší indukoval macitentan ve všech dávkách minimální až lehkou hyperplazii sliznic a zánětlivou infiltraci podslizniční tkáně nosní dutiny. Ve tříměsíční studii toxicity na myších ani ve studiích na potkanech a psech nebyly nálezy v nosní dutině zaznamenány.
Macitentan nebyl ve standardní sestavě in vitro a in vivo testů genotoxický. Macitentan nebyl in vivo po jednorázové dávce fototoxický při expozicích dosahujících 24násobku expozice u člověka. Studie karcinogenity trvající 2 roky neodhalily u potkanů a myší při expozicích 18násobných, respektive 116násobných v porovnání s expozicemi u člověka karcinogenní potenciál.
Ve studiích chronické toxicity se samci potkanů a psů s bezpečnostní rezervou 11,6; respektive 5,8 byla pozorována testikulární tubulární dilatace. Tubulární dilatace byla plně reverzibilní. Po 2 letech byla u potkanů při 4násobku lidské expozice pozorována testikulární tubulární atrofie.
Macitentan byl teratogenní u králíků a potkanů ve všech testovaných dávkách. U obou druhů šlo o kardiovaskulární abnormality a abnormality fúze mandibulárního oblouku.
Podávání macitentanu samicím potkanů od pozdní březosti do laktace při expozicích matky dosahujících 5násobku expozice u člověka vedlo ke sníženému přežívání mláďat a ke zhoršení reprodukční schopnosti potomstva, které bylo vystaveno působení macitentanu v pozdní fázi intrauterinního života a prostřednictvím mléka během kojení.
Ošetřování juvenilních potkanů od 4. do 114. dne po vrhu vedlo ke sníženým přírůstkům tělesné hmotnosti vedoucím k sekundárním vlivům na vývoj (lehké zpoždění descensus testis, reverzibilní zkrácení délky dlouhých kostí, prodloužený estrogenní cyklus). Při expozicicích dosahujících 7násobku expozice u člověka byly pozorovány mírně zvýšené pre- a postimplantační ztráty, snížení průměrného počtu mláďat a snížení hmotnosti testis a epididymis. Při expozicích dosahujících 3,8násobku expozice u člověka byla zaznamenána testikulární tubulární atrofie a minimální účinky na reprodukční proměnné a morfologii spermatu.
Jádro tablety Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa (E 460) Sodná sůl karboxymethylškrobu Poloxamer 188 Povidon K-30 Magnesium-stearát
Potah tablety Polyvinylalkohol (E 1203) Oxid titaničitý (E 171) Mastek (E 553b)
[Sójový] lecithin (E 322) Xanthanová klovatina (E 415)
Průhledné PVC/PE/PVDC blistrové balení nebo průhledné PVC/PVDC blistrové balení v krabičkách obsahujících 15 nebo 30 potahovaných tablet a 15 x 1 nebo 30 x 1 potahovanou tabletu v perforovaných jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Španělsko
EU/1/25/1970/001 15 tablet
EU/1/25/1970/002 30 tablet
EU/1/25/1970/003 15 x 1 tableta (jednodávkový blistr)
EU/1/25/1970/004 30 x 1 tableta (jednodávkový blistr) PVC/PVDC blistr
EU/1/25/1970/005 15 tablet
EU/1/25/1970/006 30 tablet
EU/1/25/1970/007 15 x 1 tableta (jednodávkový blistr)
EU/1/25/1970/008 30 x 1 tableta (jednodávkový blistr)
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o. ul. Lutomierska 50, 95-200, Pabianice, Polsko
Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta
Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Nizozemsko
Accord Healthcare Single Member S.A., 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Řecko
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
Další opatření k minimalizaci rizik
Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, že v každém členském státě, ve kterém je přípravek Macitentan Accord uvedený na trh, obdrží všichni pacienti, u kterých se předpokládá, že budou užívat přípravek Macitentan Accord, následující edukační materiál:
Karta pacienta.
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA – balení po 15, 30 tabletách a 15 x 1, 30 x 1 tableta<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Macitentan Accord 10 mg potahované tablety macitentan
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg macitentanu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje také laktosu a sójový lecithin (E 322). Další údaje naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
potahovaná tableta
15 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 15 x 1 potahovaná tableta 30 x 1 potahovaná tableta
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est, 6a Planta, 08039 Barcelona, Španělsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
PVC/PE/PVDC blistr
EU/1/25/1970/001
EU/1/25/1970/002
EU/1/25/1970/003
EU/1/25/1970/004 PVC/PVDC blistr
EU/1/25/1970/005
EU/1/25/1970/006
EU/1/25/1970/007
EU/1/25/1970/008
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Macitentan Accord 10 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH Blistry a perforované jednodávkové blistry<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Macitentan Accord 10 mg tablety macitentan
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Accord
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Perorální podání
Tato karta obsahuje důležité bezpečnostní informace, které potřebujete znát, pokud se léčíte přípravkem Macitentan Accord. Noste tuto kartu stále u sebe a ukažte ji každému lékaři, který Vám bude poskytovat lékařskou péči
Macitentan Accord macitentan
Je důležité, abyste ihned svému předepisujícímu lékaři hlásil(a) každé otěhotnění nebo nežádoucí účinek, které se mohou objevit během léčby přípravkem Macitentan Accord.
Léčebné centrum: _____________________________ Jméno předepisujícího lékaře:______________________ Telefonní číslo předepisujícího lékaře:______________________ Těhotenství
Přípravek Macitentan Accord může narušit vývoj plodu. Proto nesmíte přípravek Macitentan Accord užívat, pokud jste těhotná a rovněž nesmíte během užívání přípravku Macitentan Accord otěhotnět. Navíc, pokud trpíte plicní arteriální hypertenzí, může těhotenství vážně zhoršit příznaky nemoci.
Antikoncepce Během užívání přípravku Macitentan Accord musíte používat spolehlivou formu antikoncepce. Každou případnou otázku neváhejte probrat se svým lékařem.
Před zahájením léčby přípravkem Macitentan Accord a každý další měsíc léčby si musíte udělat těhotenský test, i když si myslíte, že nejste těhotná.
Podobně jako ostatní léky z této třídy může mít přípravek Macitentan Accord vliv na játra. Lékař Vám provede krevní testy před zahájením léčby přípravkem Macitentan Accord a potom během léčby, aby ověřil, jestli Vaše játra pracují správně.
Známky toho, že játra nemusí pracovat správně, zahrnují:
Příbalová informace: informace pro pacienta Macitentan Accord 10 mg potahované tablety macitentan
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Tablety přípravku Macitentan Accord obsahují léčivou látku macitentan, který patří do skupiny léčiv nazývaných „antagonisté endotelinového receptoru“. Přípravek Macitentan Accord se používá k dlouhodobé léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH):
u dospělých s funkční třídou WHO II až III
u dětí do 18 let a s tělesnou hmotností nejméně 40 kg s funkční třídou WHO II až III.
PAH je vysoký krevní tlak v cévách, které vedou krev ze srdce do plic (plicních tepen). U lidí s PAH jsou tyto tepny zúžené, takže srdce musí vykonávat větší práci, když jimi pumpuje krev. To vede k pocitu únavy, točení hlavy a dušnosti.
Přípravek Macitentan Accord rozšiřuje plicní tepny, což srdci usnadňuje jimi pumpovat krev. Tím snižuje krevní tlak, což přináší úlevu od příznaků a zlepšuje průběh nemoci.
Neužívejte přípravek Macitentan Accord
Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, informujte prosím svého lékaře.
Upozornění a opatření Před užitím přípravku Macitentan Accord se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Bude třeba, abyste podle pokynů svého lékaře podstoupil(a) krevní testy: Před zahájením léčby přípravkem Macitentan Accord Vám lékař provede krevní test a bude jej provádět i v jejím průběhu s cílem zjistit:
Jestliže máte potíže s ledvinami, před užitím přípravku Macitentan Accord se poraďte se svým lékařem. Macitentan může u pacientů, kteří mají potíže s ledvinami, vést k dalšímu snížení krevního tlaku a ke snížení hladiny hemoglobinu.
U pacientů s plicní venookluzivní nemocí (ucpání plicních žil) může použití léků k léčbě PAH včetně přípravku Macitentan Accord vést k plicnímu edému (otok plic). Pokud máte při užívání přípravku Macitentan Accord známky plicního otoku, jako je náhlé, významné zvýšení dušnosti a nedostatek kyslíku, ihned informujte svého lékaře. Váš lékař může provést další testy a určí, jaký léčebný režim je pro vás nejvhodnější.
Děti a dospívající Tento lék nedávejte dětem mladším 2 let věku, protože účinnost a bezpečnost nebyly stanoveny.
Další léčivé přípravky a Macitentan Accord Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Macitentan Accord může ovlivnit účinek ostatních léčivých přípravků.
Jestliže užíváte Macitentan Accord společně s dalšími léky, včetně níže uvedených, účinek přípravku Macitentan Accord nebo dalších léků může být ovlivněn. Informujte svého lékaře, jestliže užíváte některý z následujících léků:
rifampicin, klarithromycin, telithromycin, ciprofloxacin, erythromycin (antibiotika k léčbě infekcí),
fenytoin (lék užívaný k léčbě epileptických záchvatů),
karbamazepin (používaný k léčbě deprese a epilepsie),
třezalka tečkovaná (bylinný přípravek používaný k léčbě deprese),
ritonavir, sachinavir (používané k léčbě HIV infekce),
nefazodon (používaný k léčbě deprese),
ketokonazol (kromě šamponu), flukonazol, itrakonazol, mikonazol, vorikonazol (léky používané proti plísňovým infekcím),
amiodaron (ke kontrole srdečního tepu),
cyklosporin (používá se k zabránění odmítnutí orgánu po transplantaci),
diltiazem, verapamil (k léčbě vysokého krevního tlaku nebo specifických problémů se srdcem).
Přípravek Macitentan Accord s jídlem Pokud užíváte jako doplněk stravy piperin, mohlo by to narušit reakci těla na některé léčivé přípravky, včetně přípravku Macitentan Accord. Pokud takový doplněk stravy užíváte, poraďte se prosím se svým lékařem nebo lékárníkem.
Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Přípravek Macitentan Accord může poškodit nenarozené děti počaté před léčbou, během léčby nebo brzy po léčbě.
Pokud jste žena, která může otěhotnět, Váš lékař Vás před zahájením užívání přípravku Macitentan Accord požádá o provedení těhotenského testu a o jeho pravidelné provádění (jednou za měsíc) během léčby přípravkem Macitentan Accord.
Není známo, zda macitentan přechází do mateřského mléka. Během užívání přípravku Macitentan Accord nekojte. Promluvte si o tom se svým lékařem.
Plodnost Pokud jste muž užívající přípravek Macitentan Accord, je možné, že tento přípravek může snížit počet Vašich spermií. Pokud máte nějaké otázky nebo obavy, poraďte se se svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Macitentan Accord může vyvolat nežádoucí účinky, jako jsou bolest hlavy a nízký krevní tlak (uvedené v bodě 4), přičemž příznaky nemoci mohou také omezit Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Přípravek Macitentan Accord obsahuje laktosu, sójový lecithin a sodík Přípravek Macitentan Accord obsahuje cukr nazývaný laktosa. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.
Přípravek Macitentan Accord obsahuje lecithin ze sóji. Jestliže jste alergický(á) na sóju, neužívejte tento přípravek (viz bod 2 „Neužívejte přípravek Macitentan Accord“).
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Přípravek Macitentan Accord může být předepisován pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou plicní arteriální hypertenze.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.
Dospělí a děti mladší 18 let věku s tělesnou hmotností nejméně 40 kg Doporučená dávka přípravku Macitentan Accord je jedna 10mg tableta jednou denně. Tabletu polykejte celou, zapíjejte ji sklenicí vody a nežvýkejte ji ani ji nerozlamujte. Přípravek Macitentan Accord můžete užívat s jídlem nebo bez jídla. Nejvhodnější je užívat tabletu každý den ve stejnou dobu.
Pro děti s tělesnou hmotností méně než 40 kg je nutné použít jiné přípravky. Jestliže jste užil(a) více přípravku Macitentan Accord, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více tablet, než jste měl(a), může u Vás nastat bolest hlavy, pocit na zvracení nebo zvracení. Požádejte o radu lékaře. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Macitentan Accord Jestliže zapomenete Macitentan Accord užít, dávku užijte ihned, jakmile si vzpomenete, a poté pokračujte v užívání tablet v obvyklý čas. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Macitentan Accord Přípravek Macitentan Accord je léčba, ve které budete muset pokračovat, abyste svou PAH zvládal(a). Nepřestávejte užívat přípravek Macitentan Accord, ledaže byste se tak dohodl(a) se svým lékařem.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
• Alergické reakce (otok oblasti kolem očí, obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla, svědění a/nebo
vyrážka) Pokud zaznamenáte kteroukoli z těchto známek, ihned informujte svého lékaře. Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)
Anemie (nízké počty červených krvinek) nebo snížení hemoglobinu
Bolest hlavy
Bronchitida (zánět dýchacích cest)
Nasofaryngitida (zánět v hrdle a nosních cestách)
Edém (otok), zejména kotníků a nohou Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob)
Faryngitida (zánět v hrdle)
Chřipka
Infekce močových cest (zánět močového měchýře)
Hypotenze (nízký krevní tlak)
Nosní kongesce (ucpaný nos)
Zvýšené hodnoty jaterních testů
Leukopenie (snížený počet bílých krvinek)
Trombocytopenie (snížený počet krevních destiček)
Zčervenání (zčervenání kůže)
Zvýšené krvácení z dělohy
Nežádoucí účinky u dětí a dospívajcích Výše uvedené nežádoucí účinky lze pozorovat také u dětí. Další nežádoucí účinky, velmi často pozorované u dětí, zahrnují infekce horních dýchacích cest (infikované nosní dutiny nebo hrdlo) a gastroenteritidu (zánět žaludku a střev). Často se u dětí vyskytovala rhinitida (svědění v nose, rýma nebo ucpaný nos).
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Macitentan Accord obsahuje Léčivou látkou je macitentan. Jedna tableta obsahuje 10 mg macitentanu.
Macitentan Accord 10 mg potahované tablety jsou bílé až téměř bílé kulaté bikonvexní potahované tablety na jedné straně s vyraženým nápisem „NL” a na druhé straně hladké.
Přípravek Macitentan Accord se dodává jako 10mg potahované tablety v průhledném PVC/PE/PVDC blistrovém balení nebo průhledném PVC/PVDC blistrovém balení v papírových krabičkách obsahujících 15 nebo 30 potahovaných tablet a 15 x 1 nebo 30 x 1 potahovanou tabletu v perforovaných blistrech s jednotlivou dávkou.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est, 6a Planta,
08039 Barcelona, Španělsko
Výrobce Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o. ul. Lutomierska 50, 95-200, Pabianice, Polsko
Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta
Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Nizozemsko
Accord Healthcare Single Member S.A., 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Řecko
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com