PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Maviret 100 mg/40 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje glecaprevirum 100 mg a pibrentasvirum 40 mg. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 7,48 mg laktosy (ve formě monohydrátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta).

Růžová, podlouhlá, bikonvexní, potahovaná tableta o rozměrech 18,8 mm x 10,0 mm s vyraženým ‘NXT’ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Maviret je indikován k léčbě chronické virové hepatitidy C (CHC) u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 3 let a starších (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podáníLéčbu přípravkem Maviret musí zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi s léčbou infekce HCV.Dávkování

Dospělí, dospívající ve věku od 12 let nebo děti s tělesnou hmotností nejméně 45 kg Doporučená perorální dávka přípravku Maviret je 300 mg/120 mg (tři tablety 100 mg/40 mg) najednou jedenkrát denně s jídlem (viz bod 5.2).

Doporučená doba trvání léčby přípravkem Maviret u pacientů s HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 s kompenzovaným jaterním onemocněním (s cirhózou nebo bez ní) je uvedena v tabulkách 1 a 2.

Tabulka 1: Doporučená doba trvání léčby přípravkem Maviret u pacientů bez předchozí léčbyinfekce HCV

Tabulka 2: Doporučená doba trvání léčby přípravkem Maviret u pacientů, u kterých selhalapředchozí léčba kombinací peg-IFN + ribavirin +/- sofosbuvir nebo sofosbuvir + ribavirin

Pro pacienty, u kterých selhala léčba inhibitorem NS3/4A a/nebo inhibitorem NS5A, viz bod 4.4. Vynechaná dávka Pokud dojde k vynechání předepsané dávky přípravku Maviret, lze ji užít do 18 hodin od doby, kdy měla být dávka užita. Pokud od obvyklé doby užití přípravku Maviret uplynulo více než 18 hodin, vynechaná dávka se nemá užít a pacient užije následující dávku podle obvyklého rozpisu dávkování. Je třeba pacienty poučit, aby neužívali dvojnásobnou dávku.

Pokud dojde ke zvracení během 3 hodin po podání dávky, má být užita dodatečná dávka přípravku Maviret. Pokud dojde ke zvracení déle než 3 hodiny po podání dávky, dodatečná dávka přípravku Maviret není nutná.

Starší osoby U starších pacientů není třeba dávku přípravku Maviret upravovat (viz body 5.1 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

• U pacientů s jakýmkoli stupněm poruchy funkce ledvin, včetně pacientů na dialýze, není třeba dávku přípravku Maviret upravovat (viz body 5.1 a 5.2). Porucha funkce jater

• U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) není třeba dávku přípravku Maviret upravovat. Maviret se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) a je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pacienti po transplantaci jater nebo ledvin Byla hodnocena doba léčby trvající 12 týdnů a je doporučena u pacientů po transplantaci jater nebo ledvin s cirhózou nebo bez ní (viz bod 5.1). Doba léčby trvající 16 týdnů má být zvážena u pacientů s infekcí genotypu 3, kteří byli léčeni kombinací peg-INF + ribavirin +/- sofosbuvir nebo sofosbuvir + ribavirin.

Pacienti s koinfekcí HIV-1 Dodržujte doporučení pro dávkování uvedené v tabulkách 1 a 2. Přečtěte si bod 4.5 pro doporučení týkající se dávkování HIV antiretrovirotik.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Maviret u dětí ve věku < 3 roky nebo s tělesnou hmotností < 12 kg nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Přípravek Maviret ve formě obalených granulí je určen pro děti ve věku od 3 do < 12 let s tělesnou hmotností od 12 kg do < 45 kg. Pokynyk dávkování založeném na tělesné hmotnosti naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro přípravek Maviret ve formě obalených granulí. Z důvodu odlišných farmakokinetických profilů obou lékových forem nejsou tablety a obalené granule vzájemně zaměnitelné. Je proto nutné užívat stejnou lékovou formu po celou dobu léčby (viz bod 5.2).

Způsob podání Perorální podání. Pacienty je třeba poučit, že tablety se mají polykat celé s jídlem a nemají se žvýkat, drtit nebo lámat, protože to může snížit biologickou dostupnost látek (viz bod 5.2).

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

Současné použití s léčivými přípravky obsahujícími atazanavir, atorvastatinem, simvastatinem, dabigatran-etexilátem, přípravky obsahujícími ethinylestradiol, silnými induktory P-gp a CYP3A (např. rifampicinem, karbamazepinem, třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum), fenobarbitalem, fenytoinem a primidonem) (viz bod 4.5).

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Reaktivace viru hepatitidy B

Byly zaznamenány případy reaktivace viru hepatitidy typu B (HBV), některé z nich fatální, během nebo po léčbě přímo působícími antivirotiky. Screening HBV má být u každého pacienta proveden ještě před zahájením léčby. Pacienti s koinfekcí HBV/HCV jsou vystaveni riziku reaktivace HBV, a proto mají být monitorováni a má jim být poskytnuta péče podle aktuálních standardních léčebných postupů.

Porucha funkce jater Přípravek Maviret se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) a je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) (viz body 4.2, 4.3 a 5.2). Pacienti, u kterých selhal předchozí režim zahrnující inhibitor NS5A a/nebo inhibitor NS3/4A Pacienti s infekcí genotypu 1 (a velmi omezený počet pacientů s infekcí genotypu 4) s předchozím selháním na režimech, které mohou vést k rezistenci na glekaprevir/pibrentasvir, byli hodnoceni ve studiích MAGELLAN-1 a B16-439 (bod 5.1). Riziko selhání bylo podle očekávání nejvyšší u pacientů vystavených oběma skupinám inhibitorů. Algoritmus rezistence predikující riziko selhání podle výchozí rezistence nebyl stanoven. Výskyt rezistence k oběma skupinám inhibitorů byl obecným zjištěním u pacientů, u kterých selhala opakovaná léčba glekaprevirem/pibrentasvirem ve studii

• MAGELLAN-1. Nejsou k dispozici žádná data o léčbě u pacientů s infekcí genotypu 2, 3, 5 nebo 6. Přípravek Maviret není doporučen pro opakovanou léčbu pacientů s předchozí expozicí NS3/4A a/nebo NS5A. Lékové interakce

Současné podání není doporučeno s některými léčivými přípravky, jak je podrobně uvedeno v bodě

• 4.5. Použití u pacientů s diabetem mellitem

• U diabetiků může po zahájení léčby infekce HCV přímo působícími antivirotiky dojít ke zlepšení kontroly glykemie, což může potenciálně vést k symptomatické hypoglykemii. U diabetiků, u nichž je zahájena léčba přímo působícími antivirotiky, je třeba pečlivě monitorovat glykemii, zejména

v prvních 3 měsících, a v případě potřeby upravit jejich antidiabetickou medikaci. O zahájení léčby přímo působícími antivirotiky je třeba informovat lékaře, který má u pacienta na starosti léčbu diabetu.

Laktóza Přípravek Maviret obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek

• užívat. Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků přípravkem Maviret

Glekaprevir a pibrentasvir jsou inhibitory P-glykoproteinu (P-gp), proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP) a polypeptidu transportujícího organické anionty (OATP) 1B1/3. Současné podávání s přípravkem Maviret může zvýšit plazmatickou koncentraci léčivých přípravků, které jsou substráty P-gp (např. dabigatran-etexilát, digoxin), BCRP (např. rosuvastatin) nebo OATP1B1/3 (např.

• atorvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin). Viz tabulka 3 pro specifická doporučení týkající se interakcí s citlivými substráty P-gp, BCRP a OATP1B1/3. Pro další substráty P-gp, BCRP nebo OATP1B1/3 může být nutná úprava dávky.

Glekaprevir a pibrentasvir jsou in vivo slabé inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A, CYP1A2 a uridin glukuronosyltransferázy (UGT) 1A1. U citlivých substrátů CYP3A (midazolam, felodipin) nebo UGT1A1 (raltegravir) nebyla pozorována klinicky významná zvýšení expozice při podávání s přípravkem Maviret.

Jak glekaprevir, tak pibrentasvir inhibují exportní pumpu žlučových kyselin (BSEP) in vitro. Neočekává se významná inhibice CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 nebo MATE2K. Pacienti léčení antagonisty vitaminu K Jelikož se během léčby přípravkem Maviret může změnit funkce jater, je doporučeno pečlivé monitorování hodnot mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Možnost ovlivnění přípravku Maviret jinými léčivými přípravky Použití se silnými induktory P-gp/CYP3A Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory P-gp a CYP3A (např. rifampicin, karbamazepin, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenytoin a primidon), by mohly významně snížit plazmatické koncentrace glekapreviru nebo pibrentasviru a mohou vést ke sníženému terapeutickému účinku přípravku Maviret nebo ke ztrátě virologické odpovědi. Současné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Maviret je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Současné podávání přípravku Maviret s léčivými přípravky, které jsou středně silnými induktory Pgp/CYP3A, může snížit plazmatické koncentrace glekapreviru a pibrentasviru (např. oxkarbazepin, eslikarbazepin, lumakaftor, krizotinib). Současné podávání středně silných induktorů není doporučeno (viz bod 4.4).

Glekaprevir a pibrentasvir jsou substráty efluxních transportérů P-gp a/nebo BCRP. Glekaprevir je také substrátem transportérů hepatálního vychytávání OATP1B1/3. Současné podávání přípravku Maviret s léčivými přípravky, které inhibují P-gp a BCRP (např. cyklosporin, kobicistat, dronedaron, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir), může zpomalit eliminaci glekapreviru a pibrentasviru, a tím zvýšit plazmatickou expozici antivirotik. Léčivé přípravky, které inhibují OATP1B1/3 (např. elvitegravir, cyklosporin, darunavir, lopinavir), zvyšují systémové koncentrace glekapreviru.

Stanovené a další možné interakce s léčivými přípravky

• Tabulka 3 uvádí efekt poměru průměrných minimálních čtverců (90% interval spolehlivosti) na koncentraci přípravku Maviret a některých častých současně podávaných léčivých přípravků. Směr šipky ukazuje směr změny expozic (Cmax, AUC a Cmin) u glekapreviru, pibrentasviru a současně podávaného léčivého přípravku (↑ = zvýšení (více než 25 %), ↓ = snížení (více než 20 %), ↔ = žádná změna (rovno nebo méně než 20% snížení nebo 25% zvýšení)). Tento seznam není úplný. Všechny studie týkající se lékových interakcí byly provedeny u dospělých pacientů.

Tabulka 3: Interakce mezi přípravkem Maviret a dalšími léčivými přípravky

DAA = přímo působící antivirotika

• a. Účinek rifampicinu na glekaprevir a pibrentasvir 24 hodin po poslední dávce rifampicinu.
• b. Je nahlášen účinek atazanaviru a ritonaviru na první dávku glekapreviru a pibrentasviru.
• c. Pacienti s HCV po transplantaci, kteří dostávali cyklosporin s mediánem dávky 100 mg denně, měli 2,4násobně vyšší expozice glekapreviru než pacienti, kteří cyklosporin nedostávali.

Byly provedeny dodatečné interakční studie s následujícími léčivými přípravky a tyto studie neprokázaly žádné další významné interakce s přípravkem Maviret: abakavir, amlodipin, buprenorfin, kofein, dextromethorfan, dolutegravir, emtricitabin, felodipin, lamivudin, lamotrigin, methadon, midazolam, naloxon, norethisteron nebo jiné antikoncepční přípravky obsahující progesteron, rilpivirin, tenofovir-alafenamid a tolbutamid.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Údaje (méně než 300 dokončených těhotenství) o podávání glekapreviru nebo pibrentasviru těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Studie reprodukční toxicity na potkanech/myších s glekaprevirem nebo pibrentasvirem nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky. U králíků byla pozorována maternální toxicita související s embryofetální ztrátou u glekapreviru, což zabránilo hodnocení glekapreviru při klinických expozicích u těchto druhů (viz bod 5.3). Přípravek Maviret není z preventivních důvodů během těhotenství doporučován.

Kojení Není známo, zda se glekaprevir nebo pibrentasvir vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování glekapreviru a pibrentasviru do mateřského mléka (pro podrobnosti viz bod 5.3). Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit podávání přípravku Maviret. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje u lidí týkající se účinku glekapreviru a/nebo pibrentasviru na fertilitu. Studie na zvířatech neukazují škodlivé účinky glekapreviru nebo pibrentasviru na fertilitu při expozicích vyšších, než jsou expozice u člověka při doporučeném dávkování (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Maviret nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

• V souhrnných klinických studiích fáze 2 a 3 u dospělých s infekcí HCV s genotypem 1, 2, 3, 4, 5 nebo

• 6 léčených přípravkem Maviret byly nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (incidence ≥ 10 %) bolest hlavy a únava. Méně než 0,1 % pacientů léčených přípravkem Maviret mělo závažné nežádoucí účinky (tranzitorní ischemická ataka). Podíl pacientů léčených přípravkem Maviret, kteří trvale ukončili léčbu v důsledku nežádoucích účinků, byl 0,1 %. Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány v registračních studiích fáze 2 a 3 u dospělých infikovaných HCV, s cirhózou nebo bez ní, léčených přípravkem Maviret po dobu 8, 12 nebo 16 týdnů, nebo při postmarketingovém sledování. Nežádoucí účinky jsou uvedené níže podle třídy orgánového systému a frekvence. Frekvence jsou definované jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 4: Nežádoucí účinky zjištěné u přípravku Maviret

Popis vybraných nežádoucích účinků Nežádoucí účinky u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů na dialýze Bezpečnost přípravku Maviret u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (včetně pacientů na dialýze) a s chronickou infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 s kompenzovaným onemocněním jater (s cirhózou nebo bez ní) byla hodnocena u dospělých pacientů ve studiích EXPEDITION-4 (n=104) a EXPEDITION-5 (n=101). Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byly pruritus (17 %) a únava (12 %) ve studii EXPEDITION-4 a pruritus (14,9 %) ve studii EXPEDITION-5. Nežádoucí účinky u pacientů po transplantaci jater nebo ledvin Bezpečnost přípravku Maviret byla hodnocena u 100 dospělých pacientů po transplantaci jater nebo ledvin s chronickou infekcí HCV genotypů 1, 2, 3, 4 nebo 6 bez cirhózy (MAGELLAN-2). Celkový bezpečnostní profil u pacientů po transplantaci byl srovnatelný jako u pacientů ve studiích fáze 2 a 3. Nežádoucí účinky pozorované u 5 % nebo více pacientů léčených přípravkem Maviret po dobu 12 týdnů byly bolest hlavy (17 %), únava (16 %), nauzea (8 %) a pruritus (7 %). Bezpečnost u pacientů koinfikovaných HCV/HIV-1 Celkový bezpečnostní profil dospělých pacientů koinfikovaných HCV/HIV-1 (ENDURANCE-1 a EXPEDITION-2) byl srovnatelný jako u dospělých pacientů pouze s infekcí HCV. Pediatrická populace Bezpečnost přípravku Maviret u dospívajících s infekcí HCV GT1–6 je založena na údajích z fáze 2/3 otevřené studie u 47 pacientů ve věku od 12 do < 18 let léčených přípravkem Maviret po dobu 8 až 16 týdnů (DORA – část 1). Pozorované nežádoucí účinky byly srovnatelné s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s přípravkem Maviret u dospělých. Zvýšení hladiny bilirubinu v séru Zvýšení hladiny celkového bilirubinu nejméně na 2násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) bylo pozorováno u 1,3 % pacientů v souvislosti s inhibicí transportérů bilirubinu zprostředkovanou glekaprevirem a jeho metabolismem. Zvýšení hladiny bilirubinu byla asymptomatická, přechodná a typicky se vyskytovala během časných fází léčby. Zvýšena byla převážně hladina nepřímého bilirubinu a nesouvisela se zvýšením hladiny ALT. Zvýšení hladiny přímého bilirubinu bylo hlášeno

• u 0,3 % pacientů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

• 4.9 Předávkování Nejvyšší dokumentované dávky podané zdravým dobrovolníkům jsou 1 200 mg jednou denně po dobu

• 7 dnů pro glekaprevir a 600 mg jednou denně po dobu 10 dnů pro pibrentasvir. Asymptomatická zvýšení hladiny ALT v séru (> 5násobek ULN) byla pozorována u 1 ze 70 zdravých osob po podání

• více dávek glekapreviru (700 mg nebo 800 mg) jednou denně po dobu ≥ 7 dnů. V případě předávkování má být pacient monitorován s ohledem na jakékoli známky a příznaky toxicit (viz bod

• 4.8). Má být okamžitě zahájena příslušná symptomatická léčba. Glekaprevir a pibrentasvir nejsou významným způsobem odstraňovány hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AP57

Mechanismus účinku Přípravek Maviret je fixní kombinace dvou pangenotypických, přímo působících antivirotik, glekapreviru (inhibitor NS3/4A proteázy) a pibrentasviru (inhibitor NS5A), zacílených na více míst životního cyklu HCV. Glekaprevir Glekaprevir je pangenotypický inhibitor HCV NS3/4A proteázy, která je nezbytná pro proteolytické štěpení HCV kódovaného polyproteinu (na zralé formy proteinů NS3, NS4A, NS4B, NS5A a NS5B) a je zásadní pro replikaci viru. Pibrentasvir Pibrentasvir je pangenotypický inhibitor HCV NS5A, který je nezbytný pro replikaci virové RNA a kompletaci virionu. Mechanismus účinku pibrentasviru byl popsán podle antivirové aktivity

• v buněčné kultuře a studií mapujících rezistenci k léku. Antivirová aktivita

Hodnoty EC50 glekapreviru a pibrentasviru proti chimérickým replikonům o plné délce kódujícím NS3 nebo NS5A z laboratorních kmenů jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5. Aktivita glekapreviru a pibrentasviru proti buněčným liniím HCV genotypů 1–6

NA = neaplikuje se In vitro aktivita glekapreviru byla také hodnocena v biochemické analýze s podobně nízkými hodnotami IC50 napříč genotypy.

Hodnoty EC50 glekapreviru a pibrentasviru proti chimérickým replikonům o plné délce kódujícím NS3 nebo NS5A z klinických izolátů jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6. Aktivita glekapreviru a pibrentasviru proti přechodným replikonům obsahujícímNS3 nebo NS5A z klinických izolátů HCV genotypů 1–6

NA = neaplikuje se Rezistence

• V buněčné kultuře Substituce aminokyselin v NS3 nebo NS5A zvolené v buněčné kultuře nebo důležité pro skupinu inhibitoru byly fenotypicky charakterizovány v replikonech.

Substituce důležité pro HCV skupinu proteázového inhibitoru na pozicích 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 nebo 170 u NS3 neměly dopad na aktivitu glekapreviru. Substituce v pozici aminokyselin 168 v NS3 neměla žádný dopad u genotypu 2, zatímco některé substituce v pozici 168 snížily citlivost glekapreviru až 55násobně (genotypy 1, 3, 4) nebo snížily citlivost > 100násobně (genotyp 6). Některé substituce v pozici 156 snížily citlivost glekapreviru (genotypu 1 až 4) > 100násobně. Substituce v pozici aminokyselin 80 nesnížily citlivost na glekaprevir kromě Q80R v genotypu 3a, která snížila citlivost glekapreviru 21násobně. Jednotlivé substituce důležité pro NS5A skupinu inhibitorů v pozicích 24, 28, 30, 31, 58, 92 nebo 93

• u NS5A v genotypech 1 až 6 neměly vliv na aktivitu pibrentasviru. Specificky v genotypu 3a, A30K nebo Y93H neměly žádný dopad na aktivitu pibrentasviru. Některé kombinace substitucí v genotypech 1a a 3a (včetně A30K+Y93H v genotypu 3a) prokázaly snížení citlivosti na pibrentasvir. V replikonu genotypu 3b snížila přítomnost přirozeně se vyskytujícího polymorfismu K30 a M31 v NS5A citlivost na pibrentasvir 24násobně vzhledem k aktivitě pibrentasviru v replikonu genotypu 3a.

• V klinických studiích

Studie u dosud neléčených dospělých pacientů a u dospělých pacientů dříve léčených peginterferonem (pegIFN), ribavirinem (RBV) a/nebo sofosbuvirem s cirhózou nebo bez cirhózy

U 22 z přibližně 2 300 pacientů léčených přípravkem Maviret po dobu 8, 12 nebo 16 týdnů

• v registračních klinických studiích fáze 2 a 3 bylo zaznamenáno virologické selhání (2 s infekcí genotypu 1, 2 s infekcí genotypu 2, 18 s infekcí genotypu 3).

Ze 2 pacientů s infekcí genotypu 1, kteří měli virologické selhání, byly u jednoho pozorovány substituce A156V u NS3 a Q30R/L31M/H58D u NS5A a u jednoho Q30R/H58D (zatímco Y93N byla přítomna při výchozím stavu a po léčbě) u NS5A vyskytující se během léčby.

U 2 pacientů s infekcí genotypu 2 nebyly pozorovány substituce vyskytující se během léčby u NS3 nebo NS5A (M31 polymorfismus u NS5A byl přítomný při výchozím stavu a po léčbě u obou pacientů).

U 18 pacientů s infekcí genotypu 3 léčených přípravkem Maviret po dobu 8, 12 nebo 16 týdnů, u kterých došlo k virologickému selhání, byly pozorovány substituce u NS3 vyskytující se během léčby Y56H/N, Q80K/R, A156G nebo Q168L/R u 11 pacientů. A166S nebo Q168R byly přítomny při výchozím stavu a po léčbě u 5 osob. NS5A Substituce u M28G, A30G/K, L31F, P58T nebo Y93H vyskytující se během léčby byly pozorovány u 16 pacientů a 13 pacientů mělo A30K (n=9) nebo Y93H (n=5) při výchozím stavu a po léčbě.

Studie u dospělých pacientů s kompenzovanou cirhózou nebo bez kompenzované cirhózy, kteří byli dříve léčeni pomocí inhibitorů NS3/4A a/nebo NS5A proteázy

Deset ze 113 osob léčených přípravkem Maviret ve studii MAGELLAN-1 po dobu 12 nebo 16 týdnů mělo virologické selhání.

Z 10 pacientů s infekcí genotypu 1 s virologickým selháním byly substituce NS3 vyskytující se během léčby V36A/M, R155K/T, A156G/T/V nebo D168A/T pozorovány u 7 pacientů. Pět z 10 mělo kombinace V36M, Y56H, R155K/T nebo D168A/E u NS3 při výchozím stavu a po léčbě. Všichni pacienti s infekcí genotypu 1, u kterých došlo k virologickému selhání, měli jednu nebo více NS5A substitucí u L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, deleci P32, H58C/D nebo Y93H při výchozím stavu s dalšími substitucemi u NS5A vyskytujícími se během léčby M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D nebo Y93H pozorovanými u 7 pacientů v době selhání.

Třináct ze 177 pacientů s chronickou infekcí HCV GT1 (všichni pacienti s virologickým selháním měli infekci GT1a), kteří byli dříve léčeni inhibitorem NS5A + SOF, bylo léčeno přípravkem Maviret ve studii B16-439 po dobu 12 týdnů (9 z 13) nebo 16 týdnů (4 z 13 a mělo virologické selhání. Z 13 virologických selhání byly v době selhání pozorovány substituce NS3 vznikající během léčby u 4 pacientů: A156V (n=2) nebo R155W + A156G (n=2); 3 z těchto 4 pacientů také měli Q80K ve výchozím stavu a v době selhání. Dvanáct z 13 virologických selhání mělo jeden nebo více NS5A polymorfismů detekovaných na aminokyselinových pozicích (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q, nebo Y93H/N) ve výchozím stavu a u 10 z 13 se vyvinuly další substituce NS5A (M28A/S/T (n=3), Q30N (n=1), L31M/V (n=2), P32del (n=1), H58D (n=4), E62D (n=1)) v době selhání léčby.

Účinek výchozích polymorfismů aminokyselin HCV na léčebnou odpověď Byla provedena souhrnná analýza u dosud neléčených dospělých pacientů a dospělých pacientů dříve léčených pegylovaným interferonem, ribavirinem a/nebo sofosbuvirem, kteří dostávali přípravek Maviret v klinických studiích fáze 2 a 3 pro výzkum souvislosti mezi výchozími polymorfismy a výsledkem léčby a pro popis substitucí pozorovaných po virologickém selhání. Výchozí polymorfismy související s referenční sekvencí specifickou pro podtyp na pozicích aminokyselin 155, 156 a 168 u NS3 a 24, 28, 30, 31, 58, 92 a 93 u NS5A byly hodnoceny s 15% detekčním prahem

pomocí sekvencování další generace. Výchozí polymorfismy u NS3 byly detekovány u 1,1 % (9/845),

• 0,8 % (3/398), 1,6 % (10/613), 1,2 % (2/164), 41,9 % (13/31) a 2,9 % (1/34) pacientů s infekcí HCV

• genotypu 1, 2, 3, 4, 5 a 6, v uvedeném pořadí. Výchozí polymorfismy u NS5A byly detekovány u 26,8 % (225/841), 79,8 % (331/415), 22,1 % (136/615), 49,7 % (80/161), 12,9 % (4/31) a 54,1 % (20/37) pacientů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 a 6, v uvedeném pořadí.

Genotyp 1, 2, 4, 5 a 6: výchozí polymorfismy u genotypů 1, 2, 4, 5 a 6 neměly dopad na výsledek léčby.

Genotyp 3: u pacientů, kteří dostali doporučený režim (n=313), neměl výchozí polymorfismus u NS5A (včetně Y93H) nebo NS3 významný dopad na výsledky léčby. Všichni pacienti (15/15) s Y93H a 77 % (17/22) s A30K u NS5A při výchozím stavu dosáhli SVR12. Celková prevalence A30K a Y93H při výchozím stavu byla 7,0 %, resp. 4,8 %. Schopnost vyhodnotit dopad výchozích polymorfismů u NS5A byl omezen u dosud neléčených pacientů s cirhózou a u dříve léčených pacientů v důsledku nízké prevalence A30K (3,0 %, 4/132) nebo Y93H (3,8 %, 5/132).

Zkřížená rezistence In vitro data ukazují, že většina substitucí u NS5A souvisejících s rezistencí v pozicích aminokyselin 24, 28, 30, 31, 58, 92 nebo 93, které vedou k rezistenci na ombitasvir, daklatasvir, ledipasvir, elbasvir nebo velpatasvir, zůstala citlivá na pibrentasvir. Některé kombinace substitucí NS5A na těchto pozicích prokázaly snížení citlivosti na pibrentasvir. Glekaprevir byl plně aktivní proti substitucím u NS5A souvisejících s rezistencí, zatímco pibrentasvir byl plně aktivní proti substitucím u NS3 souvisejícím s rezistencí. Jak glekaprevir, tak pibrentasvir byly plně aktivní proti substitucím souvisejícím s rezistencí proti nukleotidovým a nenukleotidovým inhibitorům NS5B. Klinická účinnost a bezpečnost

• Tabulka 7 shrnuje klinické studie provedené s přípravkem Maviret u dospělých pacientů a dospívajících s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6.

• Tabulka 7: Klinické studie provedené s přípravkem Maviret u pacientů s infekcí HCV genotypu

• 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6

TN=dosud neléčení, PRS-TE=dříve léčení (patří sem předchozí léčba, která zahrnovala pegIFN (nebo IFN) a/nebo RBV a/nebo sofosbuvir), PI=inhibitor proteázy, CKD = chronické onemocnění ledvin

• a. Ve studii ENDURANCE-1 bylo zařazeno 33 pacientů s koinfekcí infekcí HIV-1. Do studie DORA

• byli zařazeni 2 pacienti s koinfekcí HIV-1.

• b. GT2 ze studie SURVEYOR-2 část 1 a 2 – přípravek Maviret po dobu 8 týdnů (n=54) nebo 12 týdnů (n=25); GT2 ze studie SURVEYOR-2 část 4 – přípravek Maviret po dobu 8 týdnů (n=145).

• c. GT3 bez cirhózy ze studie SURVEYOR-2 část 1 a 2 – přípravek Maviret po dobu 8 týdnů (n=29) nebo 12 týdnů (n=54); GT3 bez cirhózy ze studie SURVEYOR-2 část 3 – přípravek Maviret po dobu 12 týdnů (n=22) nebo 16 týdnů (n=22).

• d. GT3 s cirhózou ze studie SURVEYOR-2 část 2 – přípravek Maviret po dobu 12 týdnů (n=24) nebo 16 týdnů (n=4); GT3 s cirhózou ze studie SURVEYOR-2 část 3 – přípravek Maviret po dobu 12 týdnů (n=40) nebo 16 týdnů (n=47).

• e. GT1, 4 ze studie MAGELLAN-1 část 1 – přípravek Maviret po dobu 12 týdnů (n=22); GT1, 4 ze studie MAGELLAN-1 část 2 – přípravek Maviret po dobu 12 týdnů (n=44) nebo 16 týdnů (n=47).

• f. VOYAGE-1 a VOYAGE-2 byly asijské regionální studie.

• g. Přípravek Maviret není doporučen k opakované léčbě pacientů s předchozí expozicí inhibitorům NS3/4A a/nebo NS5A (viz bod 4.4).

Hodnoty HCV RNA v séru byly měřeny během klinických studií s použitím testu Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verze 2.0) s dolním limitem kvantifikace (LLOQ) 15 IU/ml (kromě studií SURVEYOR-1 a SURVEYOR-2, ve kterých byl použit test Roche COBAS TaqMan real-time reverse transcriptase-PCR (RT-PCR) v. 2.0 s LLOQ 25 IU/ml). Trvalá virologická odpověď (SVR12) definovaná jako HCV RNA nižší než LLOQ 12 týdnů po ukončení léčby byla primárním cílovým ukazatelem ve všech studiích pro stanovení četnosti vyléčení HCV.

Klinické studie u dosud neléčených pacientů nebo u dříve léčených pacientů s cirhózou nebo bez cirhózy U 2 409 léčených dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním jater (s cirhózou nebo bez cirhózy), kteří dosud nebyli léčeni nebo kteří byli dříve léčeni kombinacemi peginterferonu, ribavirinu a/nebo sofosbuviru, byl medián věku 53 let (rozmezí: 19 až 88); 73,3 % dosud nebylo léčeno, 26,7 % bylo dříve léčeno kombinacemi zahrnujícími buď sofosbuvir, ribavirin a/nebo peginterferon; 40,3 % mělo HCV genotypu 1; 19,8 % mělo HCV genotypu 2; 27,8 % mělo HCV genotypu 3; 8,1 % mělo HCV genotypu 4; 3,4 % mělo HCV genotypu 5–6; 13,1 % bylo ve věku ≥ 65 let; 56,6 % byli muži; 6,2 % byli černoši; 12,3 % mělo cirhózu; 4,3 % mělo těžkou poruchu funkce ledvin nebo terminální stadium onemocnění ledvin; 20,0 % mělo index tělesné hmotnosti nejméně 30 kg na m2; 7,7 % bylo koinfikováno HIV-1 a medián výchozí hladiny HCV RNA byl 6,2 log10 IU/ml.

• Tabulka 8: SVR12 u dosud neléčených dospělých pacientů a dospělých pacientů dříve léčenýcha peginterferonem, ribavirinem a/nebo sofosbuvirem s infekcí genotypu 1, 2, 4, 5 a 6, kteří byli léčeni po doporučenou dobu (souhrnné údaje ze studií ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2 a EXPEDITION-1, -2b, -4 a -8)

VF = virologické selhání

• a. Procento pacientů, kteří byli dříve léčeni pomocí PRS, je 26 %, 14 %, 24 %, 0 % a 13 % pro genotypy 1, 2, 4, 5 a 6 v uvedeném pořadí. Žádný z pacientů s GT5 nebyl TE-PRS a 3 pacienti s GT6 byli TE-PRS.

• b. Patří sem celkem 154 pacientů koinfikovaných HIV-1 ve studii ENDURANCE-1 a EXPEDITION-

• 2, kteří byli léčeni po doporučenou dobu.

• c. Relaps je definován jako HCV RNA ≥ LLOQ po odpovědi na konci léčby z těch, kteří dokončili léčbu.

• d. Patří sem pacienti, kteří ukončili účast v důsledku nežádoucího účinku, ztráty z následného sledování nebo odvolání souhlasu.

Z pacientů s infekcí genotypu 1, 2, 4, 5 nebo 6 s terminálním stadiem onemocnění ledvin zařazených do studie EXPEDITION-4, dosáhlo 97,8 % (91/93) SVR12 bez virologického selhání.

Klinická studie u pacientů s infekcí genotypu 5 nebo 6 ENDURANCE-5,6 byla otevřená studie u 84 dospělých pacientů s infekcí HCV GT5 (n=23) nebo 6 (n=61) TN nebo TE-PRS. Pacienti bez cirhózy dostávali přípravek Maviret po dobu 8 týdnů, pacienti s kompenzovanou cirhózou dostávali přípravek Maviret po dobu 12 týdnů. U 84 léčených pacientů byl medián věku 59 let (rozmezí 24–79); 27 % mělo HCV genotypu 5, 73 % mělo HCV genotypu 6; 54 % byly ženy, 30 % byli běloši, 68 % byli Asiaté; 90 % bylo dosud neléčených; 11 % mělo kompenzovanou cirhózu.

• Celková SVR12 byla 97,6 % (82/84). SVR12 byla 95,7 % (22/23) u pacientů s infekcí genotypu 5 a 98,4 % (60/61) u pacientů s infekcí genotypu 6. U jednoho dosud neléčeného pacienta s infekcí genotypu 5 bez cirhózy došlo k relapsu a u jednoho dosud neléčeného pacienta s infekcí genotypu 6 s kompenzovanou cirhózou došlo k virologickému selhání během léčby.

Pacienti s infekcí genotypu 1, 2, 4, 5 nebo 6 s cirhózou, kteří dostávali přípravek Maviret po dobu 8 týdnů Bezpečnost a účinnost přípravku Maviret, podávaného po 8 týdnů dosud neléčeným dospělým pacientům s genotypem 1, 2, 4, 5 nebo 6 s kompenzovanou cirhózou, byla hodnocena v otevřené jednoramenné studii (EXPEDITION-8).

• U 280 léčených pacientů byl medián věku 60 let (rozmezí: 34 až 88); 81,8 % mělo HCV genotypu 1;10 % mělo HCV genotypu 2; 4,6 % mělo HCV genotypu 4; 0,4 % mělo HCV genotypu 5; 3,2 % mělo HCV genotypu 6; 60 % byli muži; 9,6 % byli černoši.

• Celková SVR12 byla 98,2 % (275/280). Nedošlo k žádnému virologickému selhání.

Pacienti s infekcí genotypu 3 Účinnost přípravku Maviret u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni, nebo u pacientů dříve léčených kombinacemi peginterferonu, ribavirinu a/nebo sofosbuviru s chronickou infekcí hepatitidy C genotypu 3 byla prokázána v klinické studii ENDURANCE-3 (dosud neléčení dospělí pacienti bez cirhózy), EXPEDITION-8 (dosud neléčení dospělí pacienti s cirhózou), a v klinických studiích SURVEYOR-2 část 3 (dospělí pacienti s cirhózou a bez ní a/nebo dříve léčení dospělí pacienti).

ENDURANCE-3 byla částečně randomizovaná, otevřená studie s aktivní kontrolou u dosud neléčených pacientů s infekcí genotypu 3. Pacienti byli randomizováni (2:1) na podávání přípravku Maviret po dobu 12 týdnů, nebo kombinace sofosbuviru a daklastaviru po dobu 12 týdnů; následně bylo do studie zařazeno třetí rameno (které nebylo randomizováno) s přípravkem Maviret po dobu

• 8 týdnů. EXPEDITION-8 byla jednoramenná, otevřená studie u dosud neléčených pacientů s kompenzovanou cirhózou a infekcí genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, kteří dostávali přípravek Maviret po dobu 8 týdnů. SURVEYOR-2 část 3 byla otevřená studie, která hodnotila účinnost přípravku

• Maviret u dříve léčených pacientů s infekcí genotypu 3 bez cirhózy a s kompenzovanou cirhózou po dobu 16 týdnů. Z pacientů, kteří byli již dříve léčeni, selhal předchozí režim zahrnující sofosbuvir

• u 46 % (42/91).

Tabulka 9: SVR12 u dosud neléčených pacientů s infekcí genotypu 3 bez cirhózy(ENDURANCE-3)

• a. Relaps je definován jako HCV RNA ≥ LLOQ po odpovědi na konci léčby z těch, kteří dokončili léčbu.

• b. Patří sem pacienti, kteří ukončili účast v důsledku nežádoucího účinku, byli ztraceni z následného sledování nebo odvolali souhlas.

• V souhrnné analýze dosud neléčených dospělých pacientů bez cirhózy (včetně údajů ze studií fáze 2 a 3), kde SVR12 byla hodnocena podle přítomnosti výchozí A30K, byla numericky nižší SVR12 dosažena u pacientů s A30K léčených po dobu 8 týdnů ve srovnání s pacienty léčenými po dobu 12 týdnů 78 % [(14/18) vs. 93 % (13/14)].

Tabulka 10: SVR12 u pacientů s infekcí genotypu 3 s cirhózou nebo bez cirhózy (SURVEYOR-2část 3 a EXPEDITION-8)

• a. Relaps je definován jako HCV RNA ≥ LLOQ po odpovědi na konci léčby z těch, kteří dokončili léčbu.

• b. Patří sem pacienti, kteří ukončili účast v důsledku nežádoucího účinku, ztráty z následného sledování nebo odvolání souhlasu. Z pacientů s infekcí genotypu 3 s terminálním stadiem onemocnění ledvin zařazených do studie

• EXPEDITION-4, dosáhlo 100 % (11/11) SVR12.

Pacienti s infekcí genotypu 3b GT3b je subtyp hlášený u relativně malého počtu pacientů s infekcí HCV v Číně a několika zemích jižní a jihovýchodní Asie, ale zřídka mimo tento region. Studie VOYAGE-1 a VOYAGE-2 byly prováděny v Číně, Singapuru a v Jižní Koreji u dospělých pacientů s HCV genotypu 1–6 bez cirhózy (VOYAGE-1) nebo s kompenzovanou cirhózou (VOYAGE-2), kteří dosud nebyli léčeni (TN) nebo kteří byli léčeni kombinacemi interferonu, peginterferonu, ribavirinu a/nebo sofosbuviru (TE-PRS).

Všichni pacienti bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou dostávali přípravek Maviret po dobu 8 nebo 12 týdnů, vyjma GT3 TE-PRS pacientů, kteří dostávali přípravek Maviret po dobu 16 týdnů. SVR12 byly 97,2 % (352/362) ve studii VOYAGE-1 a 99,4 % (159/160) ve studii VOYAGE-2.

Mezi pacienty s GT3b bez cirhózy byla pozorována numericky nižší SVR12 58,3 % (7/12) [62,5 % (5/8) u TN pacientů a 50 % (2/4) u TE-PRS pacientů] ve srovnání s GT3a pacienty bez cirhózy (92,9 % (13/14)). U tří GT3b TN pacientů došlo k relapsu a u dvou GT3b TE-PRS pacientů došlo k virologickému selhání během léčby. Mezi pacienty s kompenzovanou cirhózou byla SVR12 u GT3b pacientů 87,5 % (7/8) [85,7 % (6/7) u TN pacientů a 100 % (1/1) u TE-PRS pacientů] a 100 % (6/6)

• u pacientů s GT3a. U jednoho GT3b TN pacienta došlo k relapsu.

Celková SVR12 z klinických studií u dosud neléčených nebo dříve léčených dospělých pacientů s cirhózou nebo bez cirhózy

• U dosud neléčených pacientů (TN) nebo u pacientů již dříve léčených kombinacemi zahrnujícími interferon, peginterferon, ribavirin a/nebo sofosbuvir (TE-PRS), kteří byli léčeni po doporučenou dobu, dosáhlo celkem 97,5 % (1 395/1 431) SVR12, zatímco u 0,2 % (3/1 431)) došlo k virologickému selhání během léčby a u 0,9 % (12/1 407) k relapsu po léčbě.

Z TN nebo TE-PRS pacientů s kompenzovanou cirhózou, kteří byli léčeni po doporučenou dobu, dosáhlo 97,1 % (431/444) SVR12 (z nichž 97,7 % [335/343] z TN pacientů dosáhlo SVR12), zatímco

• u 0,2 % (1/444) došlo k virologickému selhání během léčby a u 0,9 % (4/434) k relapsu po léčbě.

Z TN pacientů bez cirhózy, kteří byli léčeni po doporučenou dobu 8 týdnů, dosáhlo 97,5 % (749/768) SVR12, zatímco u 0,1 % (1/768) došlo k virologickému selhání během léčby a u 0,7 % (5/755) k relapsu po léčbě.

Z TE-PRS pacientů bez cirhózy, kteří byli léčeni po doporučenou dobu, dosáhlo 98,2 % (215/219) SVR12, zatímco u 0,5 % (1/219) došlo k virologickému selhání během léčby a u 1,4 % (3/218) k relapsu po léčbě.

Přítomnost koinfekce HIV-1 neměla dopad na účinnost. SVR12 u TN nebo TE-PRS pacientů koinfikovaných HCV/HIV-1 léčených po dobu 8 nebo 12 týdnů (bez cirhózy, resp. s kompenzovanou cirhózou) bylo 98,2 % (165/168) ve studiích ENDURANCE-1 a EXPEDITION-2. U jednoho pacienta došlo k virologickému selhání během léčby (0,6 %, 1/168) a u žádného pacienta nedošlo k relapsu (0 %, 0/166).

Klinická studie u pacientů po transplantaci jater nebo ledvin

• MAGELLAN-2 byla otevřená jednoramenná studie u 100 dospělých pacientů s infekcí HCV genotypu GT1–6 po transplantaci jater nebo ledvin bez cirhózy, kteří dostávali přípravek Maviret po dobu

• 12 týdnů. Studie zahrnovala pacienty, kteří dosud nebyli léčeni pro infekci HCV nebo kteří byli léčeni kombinacemi (peg)interferonu, ribavirinu a/nebo sofosbuviru s výjimkou pacientů s infekcí genotypu GT3, kteří všichni dosud nebyli léčeni.

• U 100 léčených pacientů byl medián věku 60 let (rozmezí: 39 až 78); 57 % mělo HCV genotypu 1,

• 13 % mělo HCV genotypu 2, 24 % mělo HCV genotypu 3, 4 % mělo HCV genotypu 4, 2 % mělo HCV genotypu 6; 75 % byli muži; 8 % byli černoši; 66 % dosud nebylo léčeno pro infekci HCV; žádný pacient neměl cirhózu a 80 % mělo výchozí stav fibrózy F0 nebo F1; 80 % pacientů bylo po transplantaci jater a 20 % pacientů bylo po transplantaci ledvin. Imunosupresiva, která byla podávána současně, zahrnovala cyklosporin v dávce ≤ 100 mg/den, takrolimus, sirolimus, everolimus, azathioprin, kyselinu mykofenolovou, prednison a prednisolon.

Celková SVR12 u pacientů po transplantaci byla 98,0 % (98/100). Došlo k jednomu relapsu a k žádnému virologickému selhání během léčby.

Klinická studie u pacientů s poruchou funkce ledvin

• EXPEDITION-5 byla otevřená studie u 101 dospělých pacientů s infekcí HCV genotypu GT1–6 bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou a s chronickým onemocněním ledvin (CKD) stadia 3b, 4 nebo 5. Pacienti buď dosud nebyli léčeni pro infekci HCV, nebo byli léčeni kombinacemi interferonu nebo peginterferonu, ribavirinu a/nebo sofosbuviru a dostávali přípravek Maviret po schválenou dobu léčby 8, 12 nebo 16 týdnů.

• U 101 léčených pacientů byl medián věku 58 let (rozmezí 32–87); 53 % mělo HCV genotypu 1, 27 % mělo HCV genotypu 2, 15 % mělo HCV genotypu 3, 4 % měla HCV genotypu 4; 59 % byli muži; 73 % byli běloši; 80 % dosud nebylo léčeno pro infekci HCV; 13 % mělo cirhózu a 65 % mělo výchozí stav fibrózy F0 nebo F1; 7 % mělo CKD stadia 3b, 17 % mělo CKD stadia 4 a 76 % mělo CKD stadia 5 (všichni byli dialyzováni); 84 pacientů dostávalo léčbu po dobu 8 týdnů, 13 pacientů dostávalo léčbu po dobu 12 týdnů a 4 pacienti dostávali léčbu po dobu 16 týdnů. Celková SVR12 byla 97 % (98/101). Nedošlo k žádnému virologickému selhání. Stálost trvalé virologické odpovědi

• V dlouhodobé následné studii (M13-576) udrželo 99,5 % (374/376) dospělých pacientů, kteří dosáhli SVR12 v předcházejících klinických studiích s přípravkem Maviret, SVR až do jejich poslední následné návštěvy (medián následného sledování: 35,5 měsíců): 100 % pacientů, kteří dříve dostávali přípravek Maviret po dobu 8 týdnů, 99,6 % pacientů, kteří dříve dostávali přípraveke Maviret po dobu 12 týdnů, a 95,8 % pacientů, kteří dříve dostávali přípravek Maviret po dobu 16 týdnů. Ze 2 pacientů, kteří neudrželi SVR, u jednoho došlo k pozdnímu relapsu 390 dnů po léčbě přípravkem Maviret a u druhého se objevila reinfekce jiným genotypem HCV.

Starší osoby Klinické studie s přípravkem Maviret zahrnovaly 328 pacientů ve věku 65 let a více (13,8 % z celkového počtu pacientů). Míry odpovědí pozorované u pacientů ve věku ≥ 65 let byly podobné jako u pacientů ve věku < 65 let napříč léčebnými skupinami.

Pediatrická populace DORA (část 1) byla otevřená studie, která hodnotila bezpečnost a účinnost u dospívajících ve věku od 12 do < 18 let, kteří dostávali přípravek Maviret 300 mg/120 mg (tři potahované tablety s dávkou 100 mg/40 mg) po dobu 8 nebo 16 týdnů. Čtyřicet sedm pacientů bylo zařazeno do studie DORA (část 1). Medián věku byl 14 let (rozmezí: 12 až 17); 79 % mělo HCV genotypu 1, 6 % mělo HCV

• genotypu 2, 9 % mělo HCV genotypu 3, 6 % mělo HCV genotypu 4; 55 % byly ženy; 11 % byli černoši; 77 % dosud nebylo léčeno pro infekci HCV; 23 % bylo léčeno interferonem; 4 % byla koinfikována HIV; žádný pacient neměl cirhózu; průměrná tělesná hmotnost byla 59 kg (rozmezí: 32 až 109 kg).

Celková SVR12 byla 100 % (47/47). U žádného pacienta nedošlo k virologickému selhání během léčby.

Údaje z klinické studie DORA – část 2, která hodnotila bezpečnost a účinnost dávkování podle tělesné hmotnosti u přípravku Maviret ve formě granulí po dobu 8, 12 nebo 16 týdnů u 80 dětí ve věku od 3 do < 12 let, naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro přípravek Maviret ve formě granulí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

• Farmakokinetické vlastnosti komponent přípravku Maviret jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11: Farmakokinetické vlastnosti komponent přípravku Maviret u zdravých dospělýchosob

• a. Medián Tmax po jednorázových dávkách glekapreviru a pibrentasviru u zdravých osob.
• b. Průměrná systémová expozice při středně až vysoce tučném jídle.
• c. Podání jednorázové dávky [14C]glekapreviru nebo [14C]pibrentasviru ve studiích rovnováhy.
• d. Oxidativní metabolity nebo jejich produkty zodpovídaly za 26 % radioaktivní dávky. Žádné metabolity glekapreviru nebyly pozorovány v plazmě.

U pacientů s chronickou hepatitidou C bez cirhózy byly po 3 dnech monoterapie buď glekaprevirem 300 mg denně (n=6), nebo monoterapie pibrentasvirem 120 mg denně (n=8) hodnoty geometrického průměru AUC24 13 600 ng h/ml pro glekaprevir a 459 ng h/ml pro pibrentasvir. Odhad farmakokinetických parametrů za použití populačních farmakokinetických modelů vykazuje inherentní nejistotu kvůli nelinearitě dávky a zkřížené interakci mezi glekaprevirem a pibrentasvirem. Na základě populačních farmakokinetických modelů pro přípravek Maviret u pacientů s chronickou hepatitidou C byly hodnoty AUC24 při ustáleném stavu pro glekaprevir a pibrentasvir 4 800 a 1 430 ng h/ml u pacientů bez cirhózy (n=1 804) a 10 500 a 1 530 ng h/ml u pacientů s cirhózou (n=280),

• v uvedeném pořadí. V porovnání se zdravými jedinci (n=230) byly populační odhady pro AUC24,ss podobné (10% rozdíl) pro glekaprevir a o 34 % nižší pro pibrentasvir u pacientů s HCV bez cirhózy. Linearita/nelinearita

AUC glekapreviru se zvýšila více než v závislosti na dávce (dávka 1 200 mg jednou denně měla 516násobně vyšší expozici než dávka 200 mg jednou denně), což může souviset se saturací vychytávacích a efluxních transportérů.

AUC pibrentasviru se zvýšila více než v závislosti na dávce při dávkách až do 120 mg (více než 10násobné zvýšení expozice při dávce 120 mg jednou denně v porovnání s 30 mg jednou denně), ale vykazovala lineární farmakokinetiku při dávkách ≥ 120 mg. Zvýšení nelineární expozice < 120 mg může souviset se saturací efluxních transportérů.

Biologická dostupnost pibrentasviru při současném podávání s glekaprevirem je 3násobná v porovnání s pibrentasvirem v monoterapii. Glekaprevir je v nízkém rozsahu ovlivněn současným podáváním s pibrentasvirem.

Farmakokinetika u zvláštních populací Rasa/etnický původ Není nutná žádná úprava dávkování přípravku Maviret v závislosti na rase nebo etnickém původu. Pohlaví/tělesná hmotnost Není nutná žádná úprava dávkování přípravku Maviret v závislosti na pohlaví nebo tělesné hmotnosti ≥ 45 kg. Starší osoby

• U starších pacientů není třeba dávku přípravku Maviret upravovat. Populační farmakokinetická analýza u pacientů s infekcí HCV prokázala, že v analyzovaném věkovém rozmezí (od 12 do 88 let) neměl věk klinicky významný vliv na expozici glekapreviru nebo pibrentasviru. Pediatrická populace

• U dospívajících ve věku 12 let a starších nebo s tělesnou hmotností nejméně 45 kg není třeba dávku přípravku Maviret upravovat. Expozice glekapreviru a pibrentasviru u dospívajících ve věku od 12 do < 18 let byly srovnatelné jako u dospělých ze studií fáze 2/3. Přípravek Maviret je k dispozici v lékové formě granulí pro děti od 3 do < 12 let a s tělesnou hmotností od 12 kg do < 45 kg a je dávkován podle tělesné hmotnosti. Děti s tělesnou hmotností 45 kg nebo více mají používat lékovou formu tablety. Z důvodu odlišných farmakokinetických profilů obou lékových forem nejsou tablety a obalené granule vzájemně zaměnitelné.

Farmakokinetika glekapreviru a pibrentasviru nebyla hodnocena u dětí ve věku < 3 roky nebo s tělesnou hmotností pod 12 kg.

Porucha funkce ledvin AUC glekapreviru a pibrentasviru se zvýšily o ≤ 56 % u pacientů bez infekce HCV s lehkým, středně

• těžkým nebo těžkým terminálním stadiem poruchy funkce ledvin, kteří nebyli na dialýze, v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. AUC glekapreviru a pibrentasviru byly podobné při dialýze a bez dialýzy (≤ 18% rozdíl) u pacientů bez infekce HCV závislých na dialýze. V populační farmakokinetické analýze pacientů s infekcí HCV byla pozorována o 86 % vyšší AUC glekapreviru a o 54 % vyšší AUC pibrentasviru u pacientů s terminálním stadiem onemocnění ledvin s dialýzou nebo bez dialýzy v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Větší zvýšení lze očekávat při posouzení koncentrace nevázané frakce.

Celkem nebyly změny expozic přípravku Maviret u pacientů s infekcí HCV s poruchou funkce ledvin s dialýzou nebo bez dialýzy klinicky významné.

Porucha funkce jater

• V klinické dávce byla v porovnání s pacienty bez infekce HCV s normální funkcí jater AUC glekapreviru o 33 % vyšší u pacientů se skóre Child-Pugh A, o 100 % vyšší u pacientů se skóre ChildPugh B a 11krát vyšší u pacientů se skóre Child-Pugh C. AUC pibrentasviru byla podobná u pacientů se skóre Child-Pugh A, o 26 % vyšší u pacientů se skóre Child-Pugh B a o 114 % vyšší u pacientů se skóre Child-Pugh C. Větší zvýšení lze očekávat při posouzení koncentrace nevázané frakce.

Populační farmakokinetická analýza prokázala, že po podání přípravku Maviret u pacientů s infekcí HCV s kompenzovanou cirhózou byla expozice glekapreviru přibližně 2násobná a expozice pibrentasviru byla podobná jako u pacientů s infekcí HCV bez cirhózy. Mechanismus rozdílu mezi expozicí glekapreviru u pacientů s chronickou hepatitidou C s cirhózou nebo bez cirhózy není znám.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Glekaprevir a pibrentasvir nebyly genotoxické u řady analýz in vitro nebo in vivo, včetně bakteriální mutagenity, chromozomové aberace pomocí lidských periferních lymfocytů a v in vivo

mikronukleárním testu u hlodavců. Studie karcinogenity s glekaprevirem a pibrentasvirem nebyly provedeny.

Nebyly pozorovány žádné účinky na páření, fertilitu samců nebo samic nebo na časný embryonální vývoj u hlodavců při až nejvyšších testovaných dávkách. Systémové expozice (AUC) glekapreviru a pibrentasviru byly přibližně 63-, resp. 102krát vyšší, než expozice u člověka v doporučené dávce.

• V reprodukčních studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné nežádoucí vývojové účinky, pokud byly složky přípravku Maviret podávány samostatně během organogeneze při expozicích až 53krát (potkani; glekaprevir) nebo 51-, resp. 1,5krát (myši a králíci; pibrentasvir) vyšších než expozice

• u člověka v doporučené dávce přípravku Maviret. Maternální toxicita (anorexie, nižší tělesná hmotnost a nižší přírůstek tělesné hmotnosti) s určitou embryofetální toxicitou (zvýšení postimplantační ztráty a množství resorpcí a snížení fetální tělesné hmotnosti) zabránily schopnosti vyhodnotit glekaprevir při klinických expozicích u králíků. U potkanů se nevyskytly u žádné z látek žádné vývojové účinky

• v peri/postnatálních vývojových studiích, ve kterých byly maternální systémové expozice (AUC) glekapreviru a pibrentasviru přibližně 47-, resp. 74krát vyšší než expozice u člověka v doporučené dávce. Nezměněný glekaprevir byl hlavní složkou pozorovanou v mléce kojících potkanů bez účinku na kojená mláďata. Pibrentasvir byl hlavní složkou pozorovanou v mléce kojících potkanů bez účinku na kojená mláďata.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety

Kopovidon (typ K 28) Tokofersolan Koloidní bezvodý oxid křemičitý Propylenglykol-monooktanoát (typ II) Sodná sůl kroskarmelosy Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva Hypromelosa 2910 (E464) Monohydrát laktosy Oxid titaničitý Makrogol 3350 Červený oxid železitý (E172)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti

5 let.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení PVC/PE/PCTFE Al blistr.

• Balení obsahuje 84 (4 krabičky obsahující 21 tablet) potahovaných tablet.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/17/1213/001
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. července 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 22. března 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Maviret 50 mg/20 mg obalené granule v sáčku
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden sáček obsahuje glecaprevirum 50 mg a pibrentasvirum 20 mg. Pomocná látka se známým účinkem

Jeden sáček obalených granulí obsahuje 26 mg laktosy (ve formě monohydrátu) a 4 mg propylenglykolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Obalené granule Růžové a žluté granule.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Maviret ve formě obalených granulí je indikován k léčbě chronické virové hepatitidy C (HCV) u dětí ve věku 3 let a starších (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podáníLéčbu přípravkem Maviret musí zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi s léčbou infekce HCV.Dávkování

Děti ve věku od 3 do < 12 let a s tělesnou hmotností od 12 do < 45 kg Doporučená doba trvání léčby přípravkem Maviret u pacientů s HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 s kompenzovaným jaterním onemocněním (s cirhózou nebo bez ní) je uvedena v tabulkách 1 a 2. Počet sáčků a dávka podle tělesné hmotnosti u dětí jsou uvedeny v tabulce 3. Sáčky je nutné užít současně, jednou denně s jídlem.

Tabulka 1: Doporučená doba trvání léčby přípravkem Maviret u pacientů bez předchozí léčbyinfekce HCV

Tabulka 2: Doporučená doba trvání léčby přípravkem Maviret u pacientů, u kterých selhalapředchozí léčba kombinací peg-IFN + ribavirin +/- sofosbuvir nebo sofosbuvir + ribavirin

Pro pacienty, u kterých selhala léčba inhibitorem NS3/4A a/nebo inhibitorem NS5A, viz bod 4.4.

Tabulka 3: Doporučená dávka u dětí ve věku od 3 do < 12 let

U dětí s tělesnou hmotností 45 kg nebo více má být použita dávka přípravku Maviret ve formě tablet pro dospělé. Pokyny k dávkování naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro přípravek Maviret ve formě potahovaných tablet.

Vynechaná dávka Pokud dojde k vynechání předepsané dávky přípravku Maviret, lze ji užít do 18 hodin od doby, kdy měla být dávka užita. Pokud od obvyklé doby užití přípravku Maviret uplynulo více než 18 hodin, vynechaná dávka se nemá užít a pacient užije následující dávku podle obvyklého rozpisu dávkování. Je třeba pacienty poučit, aby neužívali dvojnásobnou dávku.

Pokud dojde ke zvracení během 3 hodin po podání dávky, má být užita dodatečná dávka přípravku Maviret. Pokud dojde ke zvracení déle než 3 hodiny po podání dávky, dodatečná dávka přípravku Maviret není nutná.

Porucha funkce ledvin

• U pacientů s jakýmkoli stupněm poruchy funkce ledvin včetně pacientů na dialýze není třeba dávku přípravku Maviret upravovat (viz body 5.1 a 5.2). Porucha funkce jater

• U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) není třeba dávku přípravku Maviret upravovat. Přípravek Maviret se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) a je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pacienti po transplantaci jater nebo ledvin Byla hodnocena doba léčby trvající 12 týdnů a je doporučena u pacientů po transplantaci jater nebo ledvin s cirhózou nebo bez ní (viz bod 5.1). Doba léčby trvající 16 týdnů má být zvážena u pacientů s infekcí genotypu 3, kteří byli léčeni kombinací peg-INF + ribavirin +/- sofosbuvir nebo sofosbuvir + ribavirin.

Pacienti s koinfekcí HIV-1 Dodržujte doporučení pro dávkování uvedené v tabulkách 1 a 2. Přečtěte si bod 4.5 pro doporučení týkající se dávkování HIV antiretrovirotik.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Maviret u dětí ve věku < 3 roky nebo s tělesnou hmotností < 12 kg nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Děti s tělesnou hmotností 45 kg nebo více mají

• užívat přípravek ve formě tablet. Z důvodu odlišných farmakokinetických profilů nejsou tablety a obalené granule vzájemně zaměnitelné. Je proto nutné užívat stejnou lékovou formu po celou dobu léčby (viz bod 5.2).

Způsob podání Perorální podání

•  Pacienty je třeba poučit, že doporučenou dávku přípravku Maviret mají užít jednou denně s jídlem.

•  Celá denní dávka granulí (celý obsah potřebného počtu sáčků, růžové a žluté granule) se má nasypat na malé množství měkkých potravin s nízkým obsahem vody, takže přilne ke lžičce a lze ji spolknout bez žvýkání (např. na burákové máslo, oříškočokoládovou pomazánku, měkký/krémový sýr, hustou marmeládu nebo řecký jogurt).

•  Tekutiny nebo potraviny, které by ukáply nebo sklouzly ze lžičky, se nemají používat, protože přípravek by se rychle rozpustil a byl by méně účinný.

•  Směs potravin a granulí se má okamžitě spolknout; granule se nemají drtit ani žvýkat.

•  Přípravek Maviret ve formě granulí se nemá podávat enterální výživovou sondou.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

Současné použití s léčivými přípravky obsahujícími atazanavir, atorvastatinem, simvastatinem, dabigatran-etexilátem, přípravky obsahujícími ethinylestradiol, silnými induktory P-gp a CYP3A (např. rifampicinem, karbamazepinem, třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum), fenobarbitalem, fenytoinem a primidonem) (viz bod 4.5).

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Reaktivace viru hepatitidy B

Byly zaznamenány případy reaktivace viru hepatitidy typu B (HBV), některé z nich fatální, během nebo po léčbě přímo působícími antivirotiky. Screening HBV má být u každého pacienta proveden ještě před zahájením léčby. Pacienti s koinfekcí HBV/HCV jsou vystaveni riziku reaktivace HBV, a proto mají být monitorováni a má jim být poskytnuta péče podle aktuálních standardních léčebných postupů.

Porucha funkce jater Přípravek Maviret se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) a je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) (viz body 4.2, 4.3 a 5.2). Pacienti, u kterých selhal předchozí režim zahrnující inhibitor NS5A a/nebo inhibitor NS3/4A. Pacienti s infekcí genotypu 1 (a velmi omezený počet pacientů s infekcí genotypu 4) s předchozím selháním na režimech, které mohou vést k rezistenci na glekaprevir/pibrentasvir, byli hodnoceni ve studiích MAGELLAN-1 a B16-439 (bod 5.1). Riziko selhání bylo podle očekávání nejvyšší u pacientů vystavených oběma skupinám inhibitorů. Algoritmus rezistence predikující riziko selhání podle výchozí rezistence nebyl stanoven. Výskyt rezistence k oběma skupinám inhibitorů byl obecným zjištěním u pacientů, u kterých selhala opakovaná léčba glekaprevirem/pibrentasvirem ve studii

• MAGELLAN-1. Nejsou k dispozici žádná data o léčbě pacientů s infekcí genotypu 2, 3, 5 nebo 6. Přípravek Maviret není doporučen pro opakovanou léčbu pacientů s předchozí expozicí NS3/4A a/nebo NS5A.

Lékové interakce Současné podání není doporučeno s některými léčivými přípravky, jak je podrobně uvedeno v bodě

• 4.5. Použití u pacientů s diabetem mellitem

• U diabetiků může po zahájení léčby infekce HCV přímo působícími antivirotiky dojít ke zlepšení kontroly glykemie, což může potenciálně vést k symptomatické hypoglykemii. U diabetiků, u nichž je zahájena léčba přímo působícími antivirotiky, je třeba pečlivě monitorovat glykemii, zejména

• v prvních 3 měsících, a v případě potřeby upravit jejich antidiabetickou medikaci. O zahájení léčby přímo působícími antivirotiky je třeba informovat lékaře, který má u pacienta na starosti léčbu diabetu. Laktóza

Přípravek Maviret ve formě granulí obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Propylenglykol Tento léčivý přípravek obsahuje 4 mg propylenglykolu v jednom sáčku. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom sáčku, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků přípravkem Maviret

Glekaprevir a pibrentasvir jsou inhibitory P-glykoproteinu (P-gp), proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP) a polypeptidu transportujícího organické anionty (OATP) 1B1/3. Současné podávání s přípravkem Maviret může zvýšit plazmatickou koncentraci léčivých přípravků, které jsou substráty P-gp (např. dabigatran-etexilát, digoxin), BCRP (např. rosuvastatin) nebo OATP1B1/3 (např.

• atorvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin). Viz tabulka 4 pro specifická doporučení týkající se interakcí s citlivými substráty P-gp, BCRP a OATP1B1/3. Pro další substráty P-gp, BCRP nebo OATP1B1/3 může být nutná úprava dávky.

Glekaprevir a pibrentasvir jsou in vivo slabé inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A a uridin glukuronosyltransferázy (UGT) 1A1. U citlivých substrátů CYP3A (midazolam, felodipin) nebo UGT1A1 (raltegravir) nebyla pozorována klinicky významná zvýšení expozice při podávání s přípravkem Maviret.

Jak glekaprevir, tak pibrentasvir inhibují exportní pumpu žlučových kyselin (BSEP) in vitro. Neočekává se významná inhibice CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 nebo MATE2K. Pacienti léčení antagonisty vitaminu K Jelikož se během léčby přípravkem Maviret může změnit funkce jater, je doporučeno pečlivé monitorování hodnot mezinárodního normalizovaného poměru (INR).

Možnost ovlivnění přípravku Maviret jinými léčivými přípravky Použití se silnými induktory P-gp/CYP3A Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory P-gp a CYP3A (např. rifampicin, karbamazepin, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenytoin a primidon), by mohly významně snížit plazmatické koncentrace glekapreviru nebo pibrentasviru a mohou vést ke sníženému terapeutickému účinku přípravku Maviret nebo ke ztrátě virologické odpovědi. Současné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Maviret je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Současné podávání přípravku Maviret s léčivými přípravky, které jsou středně silnými induktory Pgp/CYP3A, může snížit plazmatické koncentrace glekapreviru a pibrentasviru (např. oxkarbazepin, eslikarbazepin, lumakaftor, krizotinib). Současné podávání středně silných induktorů není doporučeno (viz bod 4.4).

Glekaprevir a pibrentasvir jsou substráty efluxních transportérů P-gp a/nebo BCRP. Glekaprevir je také substrátem transportérů hepatálního vychytávání OATP1B1/3. Současné podávání přípravku Maviret s léčivými přípravky, které inhibují P-gp a BCRP (např. cyklosporin, kobicistat, dronedaron, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir), může zpomalit eliminaci glekapreviru a pibrentasviru, a tím zvýšit plazmatickou expozici antivirotik. Léčivé přípravky, které inhibují OATP1B1/3 (např. elvitegravir, cyklosporin, darunavir, lopinavir), zvyšují systémové koncentrace glekapreviru.

Stanovené a další možné interakce s léčivými přípravky

• Tabulka 4 uvádí efekt poměru průměrných minimálních čtverců (90% interval spolehlivosti) na koncentraci přípravku Maviret a některých častých současně podávaných léčivých přípravků. Směr šipky ukazuje směr změny expozic (Cmax, AUC a Cmin) u glekapreviru, pibrentasviru a současně podávaného léčivého přípravku (↑ = zvýšení (více než 25 %), ↓ = snížení (více než 20 %), ↔ = žádná změna (rovno nebo méně než 20% snížení nebo 25% zvýšení)). Tento seznam není úplný. Všechny studie interakcí byly provedeny u dospělých.

Tabulka 4: Interakce mezi přípravkem Maviret a dalšími léčivými přípravky

DAA = přímo působící antivirotika a. Účinek rifampicinu na glekaprevir a pibrentasvir 24 hodin po poslední dávce rifampicinu. b. Je nahlášen účinek atazanaviru a ritonaviru na první dávku glekapreviru a pibrentasviru. c. Pacienti s HCV po transplantaci, kteří dostávali cyklosporin s mediánem dávky 100 mg denně, měli 2,4násobně vyšší expozice glekapreviru než pacienti, kteří cyklosporin nedostávali.

Byly provedeny dodatečné interakční studie s následujícími léčivými přípravky a tyto studie neprokázaly žádné další významné interakce s přípravkem Maviret: abakavir, amlodipin, buprenorfin,

kofein, dextromethorfan, dolutegravir, emtricitabin, felodipin, lamivudin, lamotrigin, methadon, midazolam, naloxon, norethisteron nebo jiné antikoncepční přípravky obsahující progesteron, rilpivirin, tenofovir-alafenamid a tolbutamid.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Údaje (méně než 300 dokončených těhotenství) o podávání glekapreviru nebo pibrentasviru těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Studie reprodukční toxicity na potkanech/myších s glekaprevirem nebo pibrentasvirem nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky. U králíků byla pozorována maternální toxicita související s embryofetální ztrátou u glekapreviru, což zabránilo hodnocení glekapreviru při klinických expozicích u těchto druhů (viz bod 5.3). Přípravek Maviret není z preventivních důvodů během těhotenství doporučován.

Kojení Není známo, zda se glekaprevir nebo pibrentasvir vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování glekapreviru a pibrentasviru do mléka (podrobnosti viz bod 5.3). Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit podávání přípravku Maviret. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje u lidí týkající se účinku glekapreviru a/nebo pibrentasviru na fertilitu. Studie na zvířatech neukazují škodlivé účinky glekapreviru nebo pibrentasviru na fertilitu při expozicích vyšších, než jsou expozice u člověka při doporučeném dávkování (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Maviret nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

• V souhrnných klinických studiích fáze 2 a 3 u dospělých pacientů s infekcí HCV s genotypem 1, 2, 3,

• 4, 5 nebo 6 léčených přípravkem Maviret byly nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (incidence ≥ 10 %) bolest hlavy a únava. Méně než 0,1 % pacientů léčených přípravkem Maviret mělo závažné nežádoucí účinky (tranzitorní ischemická ataka). Podíl pacientů léčených přípravkem Maviret, kteří trvale ukončili léčbu v důsledku nežádoucích účinků, byl 0,1 %. Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány v registračních studiích fáze 2 a 3 u dospělých infikovaných HCV, s cirhózou nebo bez ní, léčených přípravkem Maviret po dobu 8, 12 nebo 16 týdnů, nebo při postmarketingovém sledování. Nežádoucí účinky jsou uvedené níže podle třídy orgánového systému a frekvence. Frekvence jsou definované jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 5: Nežádoucí účinky zjištěné u přípravku Maviret

Popis vybraných nežádoucích účinků Nežádoucí účinky u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů na dialýze Bezpečnost přípravku Maviret u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (včetně pacientů na dialýze) a s chronickou infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 s kompenzovaným onemocněním jater (s cirhózou nebo bez ní) byla hodnocena u dospělých pacientů ve studiích EXPEDITION-4 (n=104) a EXPEDITION-5 (n=101). Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byly pruritus (17 %) a únava (12 %) ve studii EXPEDITION-4 a pruritus (14,9 %) ve studii EXPEDITION-5. Nežádoucí účinky u pacientů po transplantaci jater nebo ledvin Bezpečnost přípravku Maviret byla hodnocena u 100 dospělých pacientů po transplantaci jater nebo ledvin s chronickou infekcí HCV genotypů 1, 2, 3, 4 nebo 6 bez cirhózy (MAGELLAN-2). Celkový bezpečnostní profil u pacientů po transplantaci byl srovnatelný jako u pacientů ve studiích fáze 2 a 3. Nežádoucí účinky pozorované u 5 % nebo více pacientů léčených přípravkem Maviret po dobu

• 12 týdnů byly bolest hlavy (17 %), únava (16 %), nauzea (8 %) a pruritus (7 %).

Bezpečnost u pacientů koinfikovaných HCV/HIV-1 Celkový bezpečnostní profil u dospělých pacientů koinfikovaných HCV/HIV-1 (ENDURANCE-1 a EXPEDITION-2) byl srovnatelný jako u dospělých pacientů pouze s infekcí HCV.

Pediatrická populace Bezpečnost přípravku Maviret u dospívajících s infekcí HCV GT1–6 je založena na údajích z fáze 2/3 otevřené studie u 47 pacientů ve věku od 12 do < 18 let léčených přípravkem Maviret po dobu 8 až 16 týdnů (DORA část 1). Pozorované nežádoucí účinky byly srovnatelné s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s přípravkem Maviret u dospělých.

Bezpečnost přípravku Maviret u dětí ve věku od 3 do < 12 let s infekcí HCV GT1–6 je založena na údajích z otevřené studie fáze 2/3 u 80 pacientů ve věku od 3 do < 12 let léčených přípravkem Maviret ve formě obalených granulí s dávkováním podle tělesné hmotnosti po dobu 8, 12 nebo 16 týdnů (DORA – část 2). Charakter pozorovaných nežádoucích účinků byl podobný jako v klinických studiích s přípravkem Maviret ve formě potahovaných tablet u dospívajících a dospělých. Průjem, nauzea a zvracení se vyskytly v nepatrně vyšší frekvenci u pediatrických pacientů než u dospívajících (nežádoucí účinky: 3,8 % vs. 0 %, 3,8 % vs. 0 % a 7,5 % vs. 2,1 %, v uvedeném pořadí).

Zvýšení hladiny bilirubinu v séru Zvýšení hladiny celkového bilirubinu nejméně na 2násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) bylo pozorováno u 1,3 % pacientů v souvislosti s inhibicí transportérů bilirubinu zprostředkovanou glekaprevirem a jeho metabolismem. Zvýšení hladiny bilirubinu byla asymptomatická, přechodná a typicky se vyskytovala během časných fází léčby. Zvýšena byla převážně hladina nepřímého

bilirubinu a nesouvisela se zvýšením hladiny ALT. Zvýšení hladiny přímého bilirubinu bylo hlášeno

• u 0,3 % pacientů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejvyšší dokumentované dávky podané zdravým dobrovolníkům jsou 1 200 mg jednou denně po dobu 7 dnů pro glekaprevir a 600 mg jednou denně po dobu 10 dnů pro pibrentasvir. Asymptomatická zvýšení hladiny ALT v séru (> 5násobek ULN) byla pozorována u 1 ze 70 zdravých osob po podání více dávek glekapreviru (700 mg nebo 800 mg) jednou denně po dobu ≥ 7 dnů. V případě předávkování má být pacient monitorován s ohledem na jakékoli známky a příznaky toxicit (viz bod

• 4.8). Má být okamžitě zahájena příslušná symptomatická léčba. Glekaprevir a pibrentasvir nejsou významným způsobem odstraňovány hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AP57

Mechanismus účinku Přípravek Maviret je fixní kombinace dvou pangenotypických, přímo působících antivirotik, glekapreviru (inhibitor NS3/4A proteázy) a pibrentasviru (inhibitor NS5A), zacílených na více míst životního cyklu HCV. Glekaprevir Glekaprevir je pangenotypický inhibitor HCV NS3/4A proteázy, která je nezbytná pro proteolytické štěpení HCV kódovaného polyproteinu (na zralé formy proteinů NS3, NS4A, NS4B, NS5A a NS5B) a je zásadní pro replikaci viru. Pibrentasvir Pibrentasvir je pangenotypický inhibitor HCV NS5A, který je nezbytný pro replikaci virové RNA a kompletaci virionu. Mechanismus účinku pibrentasviru byl popsán podle antivirové aktivity

• v buněčné kultuře a studií mapujících rezistenci k léku. Antivirová aktivita

Hodnoty EC50 glekapreviru a pibrentasviru proti chimérickým replikonům o plné délce kódujícím NS3 nebo NS5A z laboratorních kmenů jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6: Aktivita glekapreviru a pibrentasviru proti buněčným liniím HCV genotypů 1–6

NA = neaplikuje se In vitro aktivita glekapreviru byla také hodnocena v biochemické analýze s podobně nízkými hodnotami IC50 napříč genotypy. Hodnoty EC50 glekapreviru a pibrentasviru proti chimérickým replikonům kódujícím NS3 nebo NS5A z klinických izolátů jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Aktivita glekapreviru a pibrentasviru proti přechodným replikonům obsahujícímNS3 nebo NS5A z klinických izolátů HCV genotypů 1–6

NA = neaplikuje se Rezistence

• V buněčné kultuře Substituce aminokyselin v NS3 nebo NS5A zvolené v buněčné kultuře nebo důležité pro skupinu inhibitoru byly fenotypicky charakterizovány v replikonech.

Substituce důležité pro HCV skupinu proteázového inhibitoru na pozicích 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 nebo 170 u NS3 neměly dopad na aktivitu glekapreviru. Substituce v pozici aminokyselin 168 v NS3

neměla žádný dopad u genotypu 2, zatímco některé substituce v pozici 168 snížily citlivost glekapreviru až 55násobně (genotypy 1, 3, 4), nebo snížily citlivost > 100násobně (genotyp 6). Některé substituce v pozici 156 snížily citlivost glekapreviru (genotypu 1 až 4) > 100násobně. Substituce v pozici aminokyselin 80 nesnížily citlivost na glekaprevir kromě Q80R v genotypu 3a, která snížila citlivost glekapreviru 21násobně.

Jednotlivé substituce důležité pro NS5A skupinu inhibitorů v pozicích 24, 28, 30, 31, 58, 92 nebo 93

• u NS5A v genotypech 1 až 6 neměly vliv na aktivitu pibrentasviru. Specificky v genotypu 3a, A30K nebo Y93H neměly žádný dopad na aktivitu pibrentasviru. Některé kombinace substitucí v genotypech 1a a 3a (včetně A30K+Y93H v genotypu 3a) prokázaly snížení citlivosti na pibrentasvir. V replikonu genotypu 3b snížila přítomnost přirozeně se vyskytujícího polymorfismu K30 a M31 v NS5A citlivost na pibrentasvir 24násobně vzhledem k aktivitě pibrentasviru v replikonu genotypu 3a.

V klinických studiích Studie u dosud neléčených dospělých pacientů a u dospělých pacientů dříve léčených peginterferonem (pegIFN), ribavirinem (RBV) a/nebo sofosbuvirem s cirhózou nebo bez cirhózy U 22 z přibližně 2 300 dospělých pacientů léčených přípravkem Maviret po dobu 8, 12 nebo 16 týdnů

• v registračních klinických studiích fáze 2 a 3 bylo zaznamenáno virologické selhání (2 s infekcí genotypu 1, 2 s infekcí genotypu 2, 18 s infekcí genotypu 3).

Ze 2 pacientů s infekcí genotypu 1, kteří měli virologické selhání, byly u jednoho pozorovány substituce A156V u NS3 a Q30R/L31M/H58D u NS5A a u jednoho Q30R/H58D (zatímco Y93N byla přítomna při výchozím stavu a po léčbě) u NS5A vyskytující se během léčby.

U 2 pacientů s infekcí genotypu 2 nebyly pozorovány substituce vyskytující se během léčby u NS3 nebo NS5A (M31 polymorfismus u NS5A byl přítomný při výchozím stavu a po léčbě u obou pacientů).

• U 18 pacientů s infekcí genotypu 3 léčených přípravkem Maviret po dobu 8, 12 nebo 16 týdnů,

• u kterých došlo k virologickému selhání, byly pozorovány substituce u NS3 vyskytující se během léčby Y56H/N, Q80K/R, A156G nebo Q168L/R u 11 pacientů. A166S nebo Q168R byly přítomny při výchozím stavu a po léčbě u 5 osob. NS5A Substituce u M28G, A30G/K, L31F, P58T nebo Y93H vyskytující se během léčby byly pozorovány u 16 pacientů a 13 pacientů mělo A30K (n=9) nebo Y93H (n=5) při výchozím stavu a po léčbě.

Studie u dospělých pacientů s kompenzovanou cirhózou nebo bez kompenzované cirhózy, kteří byli dříve léčeni pomocí inhibitorů proteázy NS3/4A a/nebo NS5A

Deset ze 113 osob léčených přípravkem Maviret ve studii MAGELLAN-1 po dobu 12 nebo 16 týdnů mělo virologické selhání. Z 10 pacientů s infekcí genotypem 1 s virologickým selháním byly substituce NS3 V36A/M, R155K/T, A156G/T/V nebo D168A/T vznikající během léčby pozorovány

• u 7 pacientů. Pět z 10 mělo kombinace V36M, Y56H, R155K/T nebo D168A/E u NS3 ve výchozím stavu a po léčbě. Všichni pacienti s infekcí genotypem 1, u kterých došlo k virologickému selhání, měli jednu nebo více substitucí L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, deleci P32, H58C/D nebo Y93H u NS5A ve výchozím stavu, s dalšími substitucemi M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D, nebo Y93H u NS5A vznikajícími během léčby, pozorovaných u 7 pacientů v době selhání.

Třináct ze 177 pacientů s chronickou infekcí HCV GT1 (všichni pacienti s virologickým selháním měli infekci GT1a), kteří byli dříve léčeni inhibitorem NS5A + SOF, bylo léčeno přípravkem Maviret ve studii B16-439 po dobu 12 týdnů (9 z 13) nebo 16 týdnů (4 z 13 a mělo virologické selhání. Z 13 virologických selhání byly v době selhání pozorovány substituce NS3 vznikající během léčby u 4 pacientů: A156V (n=2) nebo R155W + A156G (n=2); 3 z těchto 4 pacientů také měli Q80K ve výchozím stavu a v době selhání. Dvanáct z 13 virologických selhání mělo jeden nebo více NS5A polymorfismů detekovaných na aminokyselinových pozicích (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q, nebo Y93H/N) ve výchozím stavu a u 10 z 13 se vyvinuly další substituce NS5A

(M28A/S/T (n=3), Q30N (n=1), L31M/V (n=2), P32del (n=1), H58D (n=4), E62D (n=1)) v době selhání léčby.

Účinek výchozích polymorfismů aminokyselin HCV na léčebnou odpověď Byla provedena souhrnná analýza u dosud neléčených dospělých pacientů a dospělých pacientů dříve léčených pegylovaným interferonem, ribavirinem a/nebo sofosbuvirem, kteří dostávali přípravek

• Maviret v klinických studiích fáze 2 a 3 pro výzkum souvislosti mezi výchozími polymorfismy a výsledkem léčby a pro popis substitucí pozorovaných po virologickém selhání. Výchozí polymorfismy související s referenční sekvencí specifickou pro podtyp na pozicích aminokyselin 155, 156 a 168 u NS3 a 24, 28, 30, 31, 58, 92 a 93 u NS5A byly hodnoceny s 15% detekčním prahem pomocí sekvencování další generace. Výchozí polymorfismy u NS3 byly detekovány u 1,1 % (9/845),

• 0,8 % (3/398), 1,6 % (10/613), 1,2 % (2/164), 41,9 % (13/31) a 2,9 % (1/34) pacientů s infekcí HCV

• genotypu 1, 2, 3, 4, 5 a 6, v uvedeném pořadí. Výchozí polymorfismy u NS5A byly detekovány

• u 26,8 % (225/841), 79,8 % (331/415), 22,1 % (136/615), 49,7 % (80/161), 12,9 % (4/31) a 54,1 % (20/37) pacientů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 a 6, v uvedeném pořadí.

Genotyp 1, 2, 4, 5 a 6: výchozí polymorfismy u genotypů 1, 2, 4, 5 a 6 neměly dopad na výsledek léčby.

Genotyp 3: u pacientů, kteří dostali doporučený režim (n=313), neměl výchozí polymorfismus u NS5A (včetně Y93H) nebo NS3 významný dopad na výsledky léčby. Všichni pacienti (15/15) s Y93H a 77 % (17/22) s A30K u NS5A při výchozím stavu dosáhli SVR12. Celková prevalence A30K a Y93H při výchozím stavu byla 7,0 %, resp. 4,8 %. Schopnost vyhodnotit dopad výchozích polymorfismů u NS5A byl omezen u dosud neléčených pacientů s cirhózou a u dříve léčených pacientů v důsledku nízké prevalence A30K (3,0 %, 4/132) nebo Y93H (3,8 %, 5/132).

Zkřížená rezistence In vitro data ukazují, že většina substitucí u NS5A souvisejících s rezistencí v pozicích aminokyselin 24, 28, 30, 31, 58, 92 nebo 93, které vedou k rezistenci na ombitasvir, daklatasvir, ledipasvir, elbasvir nebo velpatasvir, zůstala citlivá na pibrentasvir. Některé kombinace substitucí NS5A na těchto pozicích prokázaly snížení citlivosti na pibrentasvir. Glekaprevir byl plně aktivní proti substitucím

• u NS5A souvisejících s rezistencí, zatímco pibrentasvir byl plně aktivní proti substitucím u NS3 souvisejícím s rezistencí. Jak glekaprevir, tak pibrentasvir byly plně aktivní proti substitucím souvisejícím s rezistencí proti nukleotidovým a nenukleotidovým inhibitorům NS5B. Klinická účinnost a bezpečnost

Tabulka 8 shrnuje klinické studie provedené s přípravkem Maviret u pacientů s infekcí HCV genotypu

• 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6.

• Tabulka 8: Klinické studie provedené s přípravkem Maviret u pacientů s infekcí HCV genotypu

• 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6

TN=dosud neléčení, PRS-TE=dříve léčení (patří sem předchozí léčba, která zahrnovala pegIFN (nebo IFN) a/nebo RBV a/nebo sofosbuvir), PI=inhibitor proteázy, CKD = chronické onemocnění ledvin

• a. Do studie ENDURANCE-1 bylo zařazeno 33 pacientů s koinfekcí infekcí HIV-1. Do studie DORA

byli zařazeni 3 pacienti s koinfekcí HIV-1.

• b. GT2 ze studie SURVEYOR-2 část 1 a 2 – přípravek Maviret po dobu 8 týdnů (n=54) nebo 12 týdnů (n=25); GT2 ze studie SURVEYOR-2 část 4 – přípravek Maviret po dobu 8 týdnů (n=145).
• c. GT3 bez cirhózy ze studie SURVEYOR-2 část 1 a 2 – přípravek Maviret po dobu 8 týdnů (n=29) nebo 12 týdnů (n=54); GT3 bez cirhózy ze studie SURVEYOR-2 část 3 – přípravek Maviret po dobu 12 týdnů (n=22) nebo 16 týdnů (n=22).
• d. GT3 s cirhózou ze studie SURVEYOR-2 část 2 – přípravek Maviret po dobu 12 týdnů (n=24) nebo 16 týdnů (n=4); GT3 s cirhózou ze studie SURVEYOR-2 část 3 – přípravek Maviret po dobu 12 týdnů (n=40) nebo 16 týdnů (n=47).
• e. GT1, 4 ze studie MAGELLAN-1 část 1 – přípravek Maviret po dobu 12 týdnů (n=22); GT1, 4 ze studie MAGELLAN-1 část 2 – přípravek Maviret po dobu 12 týdnů (n=44) nebo 16 týdnů (n=47).
• f. VOYAGE-1 a VOYAGE-2 byly asijské regionální studie.
• g. Přípravek Maviret není doporučen k opakované léčbě pacientů s předchozí expozicí inhibitorům NS3/4A a/nebo NS5A (viz bod 4.4).

Hodnoty HCV RNA v séru byly měřeny během klinických studií s použitím testu Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verze 2.0) s dolním limitem kvantifikace (LLOQ) 15 IU/ml (kromě studií SURVEYOR-1 a SURVEYOR-2, ve kterých byl použit test Roche COBAS TaqMan real-time reverse transcriptase-PCR (RT-PCR) v. 2.0 s LLOQ 25 IU/ml). Trvalá virologická odpověď (SVR12) definovaná jako HCV RNA nižší než LLOQ 12 týdnů po ukončení léčby byla primárním cílovým ukazatelem ve všech studiích pro stanovení četnosti vyléčení HCV.

Klinické studie u dosud neléčených pacientů nebo u dříve léčených pacientů s cirhózou nebo bez cirhózy

• U 2 409 léčených dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním jater (s cirhózou nebo bez cirhózy), kteří dosud nebyli léčeni nebo kteří byli dříve léčeni kombinacemi peginterferonu, ribavirinu a/nebo sofosbuviru, byl medián věku 53 let (rozmezí: 19 až 88); 73,3 % dosud nebylo léčeno, 26,7 % bylo dříve léčeno kombinacemi zahrnujícími buď sofosbuvir, ribavirin a/nebo peginterferon; 40,3 % mělo HCV genotypu 1; 19,8 % mělo HCV genotypu 2; 27,8 % mělo HCV genotypu 3; 8,1 % mělo HCV genotypu 4; 3,4 % mělo HCV genotypu 5–6; 13,1 % bylo ve věku ≥ 65 let; 56,6 % byli muži; 6,2 % byli černoši; 12,3 % mělo cirhózu; 4,3 % mělo těžkou poruchu funkce ledvin nebo terminální stadium onemocnění ledvin; 20,0 % mělo index tělesné hmotnosti nejméně 30 kg na m2; 7,7 % bylo koinfikováno HIV-1 a medián výchozí hladiny HCV RNA byl 6,2 log10 IU/ml.

• Tabulka 9: SVR12 u dosud neléčených dospělých pacientů a dospělých pacientů dříve léčenýcha peginterferonem, ribavirinem a/nebo sofosbuvirem s infekcí genotypu 1, 2, 4, 5 a 6, kteří byli léčeni po doporučenou dobu (souhrnné údaje ze studií ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2 a EXPEDITION-1, -2b, -4 a -8)

VF = virologické selhání

• a. Procento pacientů, kteří byli dříve léčeni pomocí PRS, je 26 %, 14 %, 24 %, 0 % a 13 % pro genotypy 1, 2, 4, 5 a 6, v uvedeném pořadí. Žádný z pacientů s GT5 nebyl TE-PRS a 3 pacienti s GT6 byli TE-PRS.
• b. Patří sem celkem 154 pacientů koinfikovaných HIV-1 ve studii ENDURANCE-1 a EXPEDITION-

2, kteří byli léčeni po doporučenou dobu.

• c. Relaps je definován jako HCV RNA ≥ LLOQ po odpovědi na konci léčby z těch, kteří dokončili léčbu.
• d. Patří sem pacienti, kteří ukončili účast v důsledku nežádoucího účinku, ztráty z následného sledování nebo odvolání souhlasu.

Z pacientů s infekcí genotypu 1, 2, 4, 5 nebo 6 s terminálním stadiem onemocnění ledvin zařazených do studie EXPEDITION-4 dosáhlo 97,8 % (91/93) SVR12 bez virologického selhání.

Klinická studie u pacientů s infekcí genotypu 5 nebo 6 ENDURANCE-5,6 byla otevřená studie u 84 dospělých pacientů s infekcí HCV GT5 (n=23) nebo 6 (n=61) TN nebo TE-PRS. Pacienti bez cirhózy dostávali přípravek Maviret po dobu 8 týdnů, pacienti s kompenzovanou cirhózou dostávali přípravek Maviret po dobu 12 týdnů. U 84 léčených pacientů byl medián věku 59 let (rozmezí 24–79); 27 % mělo HCV genotypu 5, 73 % mělo HCV genotypu 6; 54 % byly ženy, 30 % byli běloši, 68 % byli Asiaté; 90 % bylo dosud neléčených; 11 % mělo kompenzovanou cirhózu.

• Celková SVR12 byla 97,6 % (82/84). SVR12 byla 95,7 % (22/23) u pacientů s infekcí genotypu 5 a 98,4 % (60/61) u pacientů s infekcí genotypu 6. U jednoho dosud neléčeného pacienta s infekcí genotypu 5 bez cirhózy došlo k relapsu a u jednoho dosud neléčeného pacienta s infekcí genotypu 6 s kompenzovanou cirhózou došlo k virologickému selhání během léčby.

Pacienti s infekcí genotypu 1, 2, 4, 5 nebo 6 s cirhózou, kteří dostávali přípravek Maviret po dobu 8 týdnů Bezpečnost a účinnost přípravku Maviret, podávaného po 8 týdnů dosud neléčeným dospělým pacientům s genotypem 1, 2, 4, 5 nebo 6 s kompenzovanou cirhózou, byla hodnocena v otevřené jednoramenné studii (EXPEDITION-8).

• U 280 léčených pacientů byl medián věku 60 let (rozmezí: 34 až 88); 81,8 % mělo HCV genotypu 1;10 % mělo HCV genotypu 2; 4,6 % mělo HCV genotypu 4; 0,4 % mělo HCV genotypu 5; 3,2 % mělo HCV genotypu 6; 60 % byli muži; 9,6 % byli černoši.

• Celková SVR12 byla 98,2 % (275/280). Nedošlo k žádnému virologickému selhání.

Pacienti s infekcí genotypu 3 Účinnost přípravku Maviret u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni, nebo u pacientů dříve léčených kombinacemi peginterferonu, ribavirinu a/nebo sofosbuviru s chronickou infekcí hepatitidy C

• genotypu 3 byla prokázána v klinické studii ENDURANCE-3 (dosud neléčení dospělí bez cirhózy), EXPEDITION-8 (dosud neléčení dospělí s cirhózou), a v klinických studiích SURVEYOR-2 část 3 (dospělí pacienti s cirhózou a bez cirhózy a/nebo dříve léčení pacienti).

ENDURANCE-3 byla částečně randomizovaná, otevřená studie s aktivní kontrolou u dosud neléčených pacientů s infekcí genotypu 3. Pacienti byli randomizováni (2:1) na podávání přípravku Maviret po dobu 12 týdnů nebo na kombinaci sofosbuviru a daklastaviru po dobu 12 týdnů; následně bylo do studie zařazeno třetí rameno (které nebylo randomizováno) s přípravkem Maviret po dobu 8 týdnů. EXPEDITION-8 byla jednoramenná, otevřená studie u dosud neléčených pacientů s kompenzovanou cirhózou a infekcí genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, kteří dostávali přípravek Maviret po dobu 8 týdnů. SURVEYOR-2 část 3 byla otevřená studie, která hodnotila účinnost přípravku Maviret u dříve léčených pacientů s infekcí genotypu 3 bez cirhózy a s kompenzovanou cirhózou po dobu 16 týdnů. Z pacientů, kteří byli již dříve léčeni, selhal předchozí režim zahrnující sofosbuvir

• u 46 % (42/91).

Tabulka 10: SVR12 u dosud neléčených dospělých pacientů s infekcí genotypu 3 bez cirhózy(ENDURANCE-3)

a. Relaps je definován jako HCV RNA ≥ LLOQ po odpovědi na konci léčby z těch, kteří dokončili léčbu. b. Patří sem pacienti, kteří ukončili účast v důsledku nežádoucího účinku, byli ztraceni z následného sledování nebo odvolali souhlas.

• V souhrnné analýze dosud neléčených dospělých pacientů bez cirhózy (včetně údajů ze studií fáze 2 a 3), kde byla SVR12 hodnocena podle přítomnosti výchozí A30K, byla numericky nižší SVR12 dosažena u pacientů s A30K léčených po dobu 8 týdnů ve srovnání s pacienty léčenými po dobu 12 týdnů 78 % [(14/18) vs. 93 % (13/14)].

Tabulka 11: SVR12 u pacientů s infekcí genotypu 3 s cirhózou nebo bez cirhózy (SURVEYOR-2část 3 a EXPEDITION-8)

a. Relaps je definován jako HCV RNA ≥ LLOQ po odpovědi na konci léčby z těch, kteří dokončili léčbu. b. Patří sem pacienti, kteří ukončili účast v důsledku nežádoucího účinku, byli ztraceni z následného sledování nebo odvolali souhlas.

Z pacientů s infekcí genotypu 3 s terminálním stadiem onemocnění ledvin zařazených do studie

• EXPEDITION-4, dosáhlo 100 % (11/11) SVR12.

Pacienti s infekcí genotypu 3b GT3b je subtyp hlášený u relativně malého počtu pacientů s infekcí HCV v Číně a několika zemích jižní a jihovýchodní Asie, ale zřídka mimo tento region. Studie VOYAGE-1 a VOYAGE-2 byly prováděny v Číně, Singapuru a v Jižní Koreji u dospělých pacientů s HCV genotypu 1–6 bez cirhózy (VOYAGE-1) nebo s kompenzovanou cirhózou (VOYAGE-2), kteří dosud nebyli léčeni (TN), nebo kteří byli léčeni kombinacemi interferonu, peginterferonu, ribavirinu a/nebo sofosbuviru (TE-PRS).

Všichni pacienti bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou dostávali přípravek Maviret po dobu 8 nebo 12 týdnů, vyjma GT3 TE-PRS pacientů, kteří dostávali přípravek Maviret po dobu 16 týdnů. SVR12 byly 97,2 % (352/362) ve studii VOYAGE-1 a 99,4 % (159/160) ve studii VOYAGE-2.

Mezi pacienty s GT3b bez cirhózy byla pozorována numericky nižší SVR12 58,3 % (7/12) [62,5 % (5/8) u TN pacientů a 50 % (2/4) u TE-PRS pacientů] ve srovnání s GT3a pacienty bez cirhózy (92,9 % (13/14)). U tří GT3b TN pacientů došlo k relapsu a u dvou GT3b TE-PRS pacientů došlo k virologickému selhání během léčby. Mezi pacienty s kompenzovanou cirhózou byla SVR12 u GT3b pacientů 87,5 % (7/8) [85,7 % (6/7) u TN pacientů a 100 % (1/1) u TE-PRS pacientů] a 100 % (6/6) u pacientů s GT3a. U jednoho GT3b TN pacienta došlo k relapsu.

Celková SVR12 z klinických studií u dosud neléčených nebo dříve léčených dospělých pacientů s cirhózou nebo bez cirhózy U dosud neléčených pacientů (TN) nebo u pacientů již dříve léčených kombinacemi zahrnujícími interferon, peginterferon, ribavirin a/nebo sofosbuvir (TE-PRS), kteří byli léčeni po doporučenou dobu, dosáhlo celkem 97,5 % (1 395/1 431) SVR12, zatímco u 0,2 % (3/1 431)) došlo k virologickému selhání během léčby a u 0,9 % (12/1 407) k relapsu po léčbě.

Z TN nebo TE-PRS pacientů s kompenzovanou cirhózou, kteří byli léčeni po doporučenou dobu, dosáhlo 97,1 % (431/444) SVR12 (z nichž 97,7 % [335/343] z TN pacientů dosáhlo SVR12), zatímco

• u 0,2 % (1/444) došlo k virologickému selhání během léčby a u 0,9 % (4/434) k relapsu po léčbě.

Z TN pacientů bez cirhózy, kteří byli léčeni po doporučenou dobu 8 týdnů, dosáhlo 97,5 % (749/768) SVR12, zatímco u 0,1 % (1/768) došlo k virologickému selhání během léčby a u 0,7 % (5/755) k relapsu po léčbě.

Z TE-PRS pacientů bez cirhózy, kteří byli léčeni po doporučenou dobu, dosáhlo 98,2 % (215/219) SVR12, zatímco u 0,5 % (1/219) došlo k virologickému selhání během léčby a u 1,4 % (3/218) k relapsu po léčbě.

Přítomnost koinfekce HIV-1 neměla dopad na účinnost. SVR12 u TN nebo TE-PRS pacientů koinfikovaných HCV/HIV-1 léčených po dobu 8 nebo 12 týdnů (bez cirhózy, resp. s kompenzovanou cirhózou) bylo 98,2 % (165/168) ve studiích ENDURANCE-1 a EXPEDITION-2. U jednoho pacienta došlo k virologickému selhání během léčby (0,6 %, 1/168) a u žádného pacienta nedošlo k relapsu (0 %, 0/166).

Klinická studie u pacientů po transplantaci jater nebo ledvin

• MAGELLAN-2 byla otevřená jednoramenná studie u 100 dospělých pacientů s infekcí HCV genotypu GT1–6 po transplantaci jater nebo ledvin bez cirhózy, kteří dostávali přípravek Maviret po dobu

• 12 týdnů. Studie zahrnovala pacienty, kteří dosud nebyli léčeni pro infekci HCV nebo kteří byli léčeni kombinacemi (peg)interferonu, ribavirinu a/nebo sofosbuviru, s výjimkou pacientů s infekcí genotypu GT3, kteří všichni dosud nebyli léčeni. U 100 léčených pacientů byl medián věku 60 let (rozmezí: 39 až 78); 57 % mělo HCV genotypu 1,

• 13 % mělo HCV genotypu 2, 24 % mělo HCV genotypu 3, 4 % mělo HCV genotypu 4, 2 % mělo HCV genotypu 6; 75 % byli muži; 8 % byli černoši; 66 % dosud nebylo léčeno pro infekci HCV; žádný pacient neměl cirhózu a 80 % mělo výchozí stav fibrózy F0 nebo F1; 80 % pacientů bylo po transplantaci jater a 20 % pacientů bylo po transplantaci ledvin. Imunosupresiva, která byla podávána současně, zahrnovala cyklosporin v dávce ≤ 100 mg/den, takrolimus, sirolimus, everolimus, azathioprin, kyselinu mykofenolovou, prednison a prednisolon.

Celková SVR12 u pacientů po transplantaci byla 98,0 % (98/100). Došlo k jednomu relapsu a k žádnému virologickému selhání během léčby.

Klinická studie u pacientů s poruchou funkce ledvin

• EXPEDITION-5 byla otevřená studie u 101 dospělých pacientů s infekcí HCV genotypu GT1–6 bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou a s chronickým onemocněním ledvin (CKD) stadia 3b, 4 nebo 5. Pacienti buď dosud nebyli léčeni pro infekci HCV, nebo byli léčeni kombinacemi interferonu nebo peginterferonu, ribavirinu a/nebo sofosbuviru a dostávali přípravek Maviret po schválenou dobu léčby 8, 12 nebo 16 týdnů.

U 101 léčených pacientů byl medián věku 58 let (rozmezí 32–87); 53 % mělo HCV genotypu 1, 27 % mělo HCV genotypu 2, 15 % mělo HCV genotypu 3, 4 % měla HCV genotypu 4; 59 % byli muži; 73 % byli běloši; 80 % dosud nebylo léčeno pro infekci HCV; 13 % mělo cirhózu a 65 % mělo výchozí stav fibrózy F0 nebo F1; 7 % mělo CKD stadia 3b, 17 % mělo CKD stadia 4 a 76 % mělo CKD stadia 5 (všichni byli dialyzováni); 84 pacientů dostávalo léčbu po dobu 8 týdnů, 13 pacientů dostávalo léčbu po dobu 12 týdnů a 4 pacienti dostávali léčbu po dobu 16 týdnů.

Celková SVR12 byla 97 % (98/101). Nedošlo k žádnému virologickému selhání. Stálost trvalé virologické odpovědi

V dlouhodobé následné studii (M13-576) udrželo 99,5 % (374/376) dospělých pacientů, kteří dosáhli SVR12 v předcházejících klinických studiích s přípravkem Maviret, SVR až do jejich poslední následné návštěvy (medián následného sledování: 35,5 měsíců): 100 % pacientů, kteří dříve dostávali přípravek Maviret po dobu 8 týdnů, 99,6 % pacientů, kteří dříve dostávali přípraveke Maviret po dobu 12 týdnů, a 95,8 % pacientů, kteří dříve dostávali přípravek Maviret po dobu 16 týdnů. Ze 2 pacientů, kteří neudrželi SVR, u jednoho došlo k pozdnímu relapsu 390 dnů po léčbě přípravkem Maviret a u druhého se objevila reinfekce jiným genotypem HCV

Starší osoby Klinické studie s přípravkem Maviret zahrnovaly 328 pacientů ve věku 65 let a více (13,8 % z celkového počtu pacientů). Míry odpovědí pozorované u pacientů ve věku ≥ 65 let byly podobné jako u pacientů ve věku < 65 let napříč léčebnými skupinami

Pediatrická populace Účinnost, bezpečnost a farmakokinetika přípravku Maviret u dětí a dospívajících ve věku od 3 do < 18 let byly prokázány v otevřené studii DORA sestávající ze dvou částí: části 1 a části 2. Ve studii DORA – část 1 byly hodnoceny bezpečnost a účinnost přípravku Maviret 300 mg/120 mg (tři potahované tablety 100 mg/40 mg) po dobu 8 nebo 16 týdnů u 47 dospívajících ve věku od 12 do < 18 let. Medián věku byl 14 let (rozmezí: 12 až 17); 79 % mělo HCV genotypu 1, 6 % mělo HCV

• genotypu 2, 9 % mělo HCV genotypu 3, 6 % mělo HCV genotypu 4; 55 % byly ženy; 11 % byli černoši; 77 % dosud nebylo léčeno pro infekci HCV; 23 % bylo léčeno interferonem; 4 % byla koinfikována HIV; žádný pacient neměl cirhózu; průměrná tělesná hmotnost byla 59 kg (rozmezí: 32 až 109).

• Ve studii DORA – část 1 byla celková SVR12 100 % (47/47). U žádného pacienta nedošlo k virologickému selhání.

• Ve studii DORA – část 2 byly hodnoceny bezpečnost a účinnost přípravku Maviret ve formě granulí

• v dávce stanovené podle tělesné hmotnosti a podávané po dobu 8, 12 nebo 16 týdnů u 80 dětí ve věku od 3 do < 12 let. Osmnáct pacientů dostávalo počáteční nižší dávku a 62 pacientů dostávalo finální doporučenou dávku. Medián věku byl 7 let (rozmezí: 3 až 11); 73 % mělo HCV genotypu 1; 3 % mělo HCV genotypu 2; 23 % mělo HCV genotypu 3; 3 % měla HCV genotypu 4; 55 % byly ženy; 6 % byli černoši; 97,5 % dosud nebylo léčeno pro infekci HCV; 2,5 % bylo léčeno interferonem; 1 % bylo koinfikováno HIV; žádný pacient neměl cirhózu; průměrná tělesná hmotnost byla 26 kg (rozmezí: 13 až 44).

Ve studii DORA, část 2 byla celková SVR12 u pacientů, kteří dostávali finální doporučenou dávku, 98,4 % (61/62). U žádného pacienta, který dostal finální doporučenou dávku, nedošlo k virologickému selhání. U jednoho 9letého dítěte s infekcí HCV Gt3b, které dostávalo počáteční nižší dávku, došlo k virologickému selhání. Dítě mělo na začátku léčby K30R a V31M a při léčbě v době relapsu vzniklou Y93H v NS5A; u NS3 nebyly zjištěny substituce před léčbou ani vzniklé při léčbě.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

• Farmakokinetické vlastnosti komponent přípravku Maviret jsou uvedeny v tabulce 12. Tabulka 12: Farmakokinetické vlastnosti komponent přípravku Maviret u zdravých osob

• a. Medián Tmax po jednorázových dávkách glekapreviru a pibrentasviru u zdravých osob.

• b. Průměrná systémová expozice při středně až vysoce tučném jídle.

• c. Podání jednorázové dávky [14C]glekapreviru nebo [14C]pibrentasviru ve studiích rovnováhy.

• d. Oxidativní metabolity nebo jejich produkty zodpovídaly za 26 % radioaktivní dávky. Žádné metabolity glekapreviru nebyly pozorovány v plazmě.

• U pacientů s chronickou hepatitidou C bez cirhózy byly po 3 dnech monoterapie buď glekaprevirem 300 mg denně (n=6), nebo monoterapie pibrentasvirem 120 mg denně (n=8) hodnoty geometrického průměru AUC24 13 600 ng•h/ml pro glekaprevir a 459 ng•h/ml pro pibrentasvir. Odhad farmakokinetických parametrů za použití populačních farmakokinetických modelů vykazuje inherentní nejistotu kvůli nelinearitě dávky a zkřížené interakci mezi glekaprevirem a pibrentasvirem. Na základě populačních farmakokinetických modelů pro přípravek Maviret u pacientů s chronickou hepatitidou C byly hodnoty AUC24 při ustáleném stavu pro glekaprevir a pibrentasvir 4 800 a 1 430 ng•h/ml u pacientů bez cirhózy (n=1 804) a 10 500 a 1 530 ng∙h/ml u pacientů s cirhózou (n=280), v uvedeném pořadí. V porovnání se zdravými jedinci (n=230) byly populační odhady pro AUC24, ss podobné (10% rozdíl) pro glekaprevir a o 34 % nižší pro pibrentasvir u pacientů s HCV bez cirhózy. Linearita/nelinearita

AUC glekapreviru se zvýšila více než v závislosti na dávce (dávka 1 200 mg jednou denně měla 516násobně vyšší expozici než dávka 200 mg jednou denně), což může souviset se saturací vychytávacích a efluxních transportérů.

AUC pibrentasviru se zvýšila více než v závislosti na dávce při dávkách až do 120 mg (více než 10násobné zvýšení expozice při dávce 120 mg jednou denně v porovnání s 30 mg jednou denně), ale vykazovala lineární farmakokinetiku při dávkách ≥ 120 mg. Zvýšení nelineární expozice < 120 mg může souviset se saturací efluxních transportérů.

Biologická dostupnost pibrentasviru při současném podávání s glekaprevirem je 3násobná v porovnání s pibrentasvirem v monoterapii. Glekaprevir je v nízkém rozsahu ovlivněn současným podáváním s pibrentasvirem.

Farmakokinetika u zvláštních populací Rasa/etnický původ Není nutná žádná úprava dávkování přípravku Maviret v závislosti na rase nebo etnickém původu. Pohlaví Není nutná žádná úprava dávkování přípravku Maviret v závislosti na pohlaví. Starší osoby

• U starších pacientů není třeba dávku přípravku Maviret upravovat. Populační farmakokinetická analýza u pacientů s infekcí HCV prokázala, že v analyzovaném věkovém rozmezí (od 12 do 88 let) neměl věk klinicky významný vliv na expozici glekapreviru nebo pibrentasviru. Pediatrická populace

• V dávkách doporučených podle tělesné hmotnosti pacienta byla expozice glekapreviru a pibrentasviru

• u dětí ve věku od 3 do < 12 let v rozmezí expozice zjištěném ve studiích fáze 2/3 jako účinné

• u dospělých. Přípravek Maviret je k dispozici ve formě tablet pro dospívající ve věku od 12 do < 18 let nebo s tělesnou hmotností ≥ 45 kg. Granule nebyly posuzovány u dospívajících starších než 12 let. Tablety a granule nejsou vzájemně zaměnitelné. Farmakokinetika glekapreviru a pibrentasviru nebyla stanovena u dětí ve věku < 3 roky, ani u dětí s tělesnou hmotností < 12 kg.

Porucha funkce ledvin AUC glekapreviru a pibrentasviru se zvýšily o ≤ 56 % u pacientů bez infekce HCV s lehkým, středně

• těžkým, těžkým nebo terminálním stadiem poruchy funkce ledvin, kteří nebyli na dialýze, v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. AUC glekapreviru a pibrentasviru byly podobné při dialýze a bez dialýzy (≤ 18% rozdíl) u pacientů bez infekce HCV závislých na dialýze. V populační farmakokinetické analýze pacientů s infekcí HCV byla pozorována o 86 % vyšší AUC glekapreviru a o 54 % vyšší AUC pibrentasviru u pacientů s terminálním stadiem onemocnění ledvin s dialýzou nebo bez dialýzy v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Větší zvýšení lze očekávat při posouzení koncentrace nevázané frakce.

Celkem nebyly změny expozic přípravku Maviret u pacientů s infekcí HCV s poruchou funkce ledvin s dialýzou nebo bez dialýzy klinicky významné.

Porucha funkce jater

• V klinické dávce byla v porovnání s pacienty bez infekce HCV s normální funkcí jater AUC glekapreviru o 33 % vyšší u pacientů se skóre Child-Pugh A, o 100 % vyšší u pacientů se skóre ChildPugh B a 11krát vyšší u pacientů se skóre Child-Pugh C. AUC pibrentasviru byla podobná u pacientů se skóre Child-Pugh A, o 26 % vyšší u pacientů se skóre Child-Pugh B a o 114 % vyšší u pacientů se skóre Child-Pugh C. Větší zvýšení lze očekávat při posouzení koncentrace nevázané frakce.

Populační farmakokinetická analýza prokázala, že po podání přípravku Maviret u pacientů s infekcí HCV s kompenzovanou cirhózou byla expozice glekapreviru přibližně 2násobná a expozice pibrentasviru byla podobná jako u pacientů s infekcí HCV bez cirhózy. Mechanismus rozdílu mezi expozicí glekapreviru u pacientů s chronickou hepatitidou C s cirhózou nebo bez cirhózy není znám.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Glekaprevir a pibrentasvir nebyly genotoxické u řady analýz in vitro nebo in vivo, včetně bakteriální mutagenity, chromozomové aberace pomocí lidských periferních lymfocytů a v in vivo mikronukleárním testu u hlodavců. Studie karcinogenity s glekaprevirem a pibrentasvirem nebyly provedeny.

Nebyly pozorovány žádné účinky na páření, fertilitu samců nebo samic nebo na časný embryonální vývoj u hlodavců při až nejvyšších testovaných dávkách. Systémové expozice (AUC) glekapreviru a pibrentasviru byly přibližně 63-, resp. 102krát vyšší, než expozice u člověka v doporučené dávce.

• V reprodukčních studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné nežádoucí vývojové účinky, pokud byly složky přípravku Maviret podávány samostatně během organogeneze při expozicích až 53krát (potkani; glekaprevir) nebo 51-, resp. 1,5krát (myši a králíci; pibrentasvir) vyšších než expozice

• u člověka v doporučené dávce přípravku Maviret. Maternální toxicita (anorexie, nižší tělesná hmotnost a nižší přírůstek tělesné hmotnosti) s určitou embryofetální toxicitou (zvýšení postimplantační ztráty a množství resorpcí a snížení fetální tělesné hmotnosti) zabránily schopnosti vyhodnotit glekaprevir při klinických expozicích u králíků. U potkanů se nevyskytly u žádné z látek žádné vývojové účinky

• v peri/postnatálních vývojových studiích, ve kterých byly maternální systémové expozice (AUC) glekapreviru a pibrentasviru přibližně 47-, resp. 74krát vyšší než expozice u člověka v doporučené dávce. Nezměněný glekaprevir byl hlavní složkou pozorovanou v mléce kojících potkanů bez účinku na kojená mláďata. Pibrentasvir byl hlavní složkou pozorovanou v mléce kojících potkanů bez účinku na kojená mláďata.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro granule Kopovidon Tokofersolan Propylenglykol-monooktanoát Koloidní bezvodý oxid křemičitý Sodná sůl kroskarmelosy (pouze v granulích glekapreviru) Natrium-stearyl-fumarát Potahová vrstva granule Hypromelosa (E464) Monohydrát laktosy Oxid titaničitý Makrogol Červený oxid železitý (E172) Žlutý oxid železitý (E172)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti

3 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Maviret ve formě obalených granulí je dodáván ve fóliových sáčcích z polyethylen tereftalátu (PET)/hliníku/polyethylenu v krabičkách. Jedna krabička obsahuje 28 sáčků.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/17/1213/003
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. července 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 22. března 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Jméno a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží potahovaných tablet

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen NĚMECKO

nebo AbbVie Logistics B.V Zuiderzeelaan 53 8017 JV Zwolle NIZOZEMSKO V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže. Jméno a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží obalených granulí v sáčku AbbVie S.r.l. S.R. 148 Pontina, km 52 SNC 04011 Campoverde di Aprilia (LT) Itálie

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE  Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

 Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•  na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
•  při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Obsahuje laktosu. Pro další informace si přečtěte příbalovou informaci.

Potahované tablety 84 (4 x 21) potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Č. šarže

maviret 100 mg/40 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Obsahuje laktosu. Pro další informace si přečtěte příbalovou informaci.

Potahované tablety 21 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

• Užívejte všechny 3 tablety z 1 blistru jednou denně s jídlem.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Č. šarže

maviret 100 mg/40 mg

Maviret 100 mg/40 mg tablety glecaprevirum/pibrentasvirum

AbbVie (logo)

EXP

Lot

Maviret 50 mg/20 mg obalené granule v sáčku glecaprevirum/pibrentasvirum

Jeden sáček obsahuje glecaprevirum 50 mg a pibrentasvirum 20 mg.

Obsahuje laktosu a propylenglykol. Pro další informace si přečtěte příbalovou informaci.

obalené granule 28 sáčků

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo

EU/1/17/1213/003

Č. šarže

maviret 50 mg/20 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Maviret 50 mg/20 mg obalené granule v sáčku glecaprevirum/pibrentasvirum perorální podání

EXP

Lot

AbbVie (logo)

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele Maviret 100 mg/40 mg potahované tablety glecaprevirum/pibrentasvirum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

•  Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
•  Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
•  Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
•  Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Maviret a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Maviret užívat
3. Jak se přípravek Maviret užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Maviret uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Maviret a k čemu se používá

Přípravek Maviret je antivirotikum používané k léčbě dospělých, dospívajících a dětí ve věku 3let a starších s vleklou (chronickou) hepatitidou C (zánětem jater typu C). To je infekční onemocnění, které postihuje játra, způsobené virem hepatitidy C. Přípravek Maviret obsahuje léčivé látky glekaprevir a pibrentasvir.

Přípravek Maviret působí tak, že zastavuje množení viru hepatitidy C a infikování nových buněk. To umožní odstranění infekce z těla.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Maviret užívat

Neužívejte přípravek Maviret

•  jestliže jste alergický(á) na glekaprevir, pibrentasvir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
•  jestliže máte závažné jaterní problémy jiného typu, než je hepatitida C.
•  jestliže užíváte některý z následujících léků:
•  atazanavir (k léčbě infekce HIV),
•  atorvastatin nebo simvastatin (ke snížení hladiny cholesterolu v krvi),
•  karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, primidon (normálně používané k léčbě epilepsie),
•  dabigatran-etexilát (k zabránění srážení krve),
•  léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol (jako jsou antikoncepční přípravky, včetně poševních kroužků, transdermálních náplastí a tablet),
•  rifampicin (k léčbě infekcí),
•  třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) (rostlinný lék používaný k léčbě mírné deprese).

Pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného, neužívejte přípravek Maviret. Před užitím přípravku Maviret se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud si nejste jistý(á).

Upozornění a opatření Informujte svého lékaře, pokud máte následující stavy, protože Váš lékař může rozhodnout o provedení důkladnějšího vyšetření:

•  jaterní problémy jiného typu, než je hepatitida C,
•  současnou nebo předchozí infekci virem hepatitidy B,
•  cukrovku. Po zahájení léčby přípravkem Maviret u Vás možná bude nutné pečlivější monitorování hladiny glukózy v krvi anebo změna léčby cukrovky. U některých diabetiků došlo po zahájení léčby léčivými přípravky, jako je přípravek Maviret, ke snížení hladiny cukru v krvi (hypoglykemii). Vyšetření krve Váš lékař vyšetří Vaši krev před, během a po léčbě přípravkem Maviret. To je proto, aby mohl rozhodnout, zda:
•  máte užívat přípravek Maviret a jak dlouho,
•  Vaše léčba byla účinná a nemáte virus hepatitidy C.

Děti Nepodávejte tento přípravek dětem mladším než 3 roky nebo dětem s tělesnou hmotností méně než 12 kg. Použití přípravku Maviret u dětí mladších než 3 roky nebo u dětí s tělesnou hmotností méně než 12 kg nebylo dosud hodnoceno.

Další léčivé přípravky a přípravek Maviret Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

• užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Před užitím přípravku Maviret informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte některé z léků uvedených v tabulce níže. Lékař možná změní dávku těchto léků.

• Váš lékař může zvýšit frekvenci vyšetření krve, aby zkontroloval, jak dobře se Vaše krev sráží. Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká (nebo pokud si nejste jistý(á)), poraďte se před užitím přípravku Maviret se svým lékařem nebo lékárníkem. Těhotenství a antikoncepce Účinky přípravku Maviret během těhotenství nejsou známy. Před užitím tohoto léčivého přípravku se poraďte se svým lékařem, pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná nebo se snažíte otěhotnět. Antikoncepční přípravky, které obsahují ethinylestradiol, nesmí být užívány v kombinaci s přípravkem Maviret. Kojení Před užitím přípravku Maviret informujte svého lékaře, pokud kojíte. Není známo, zda se dva léky

• v přípravku Maviret vylučují do mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Maviret neovlivňuje Vaši schopnost řídit nebo používat jakékoli nástroje nebo stroje.

Přípravek Maviret obsahuje laktosu Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek Maviret obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Maviret užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Přípravek Maviret ve formě tablet je určen pro dospělé, dospívající ve věku 12 let a starší nebo děti s tělesnou hmotností 45 kg nebo více. Přípravek Maviret ve formě obalených granulí je určen pro děti ve věku od 3 do méně než 12 let a děti s tělesnou hmotností od 12 kg do méně než 45 kg.

Jaká dávka se užívá Doporučená dávka u dospělých, dospívajících ve věku 12 let a starších nebo dětí s tělesnou hmotností nejméně 45 kg jsou 3 tablety přípravku Maviret 100 mg/40 mg, které se užívají najednou, jednou denně. Tři tablety v jednom blistru je denní dávka.

Jak se přípravek užívá

•  Užívejte tablety s jídlem.
•  Tablety polykejte celé.
•  Tablety nekousejte, nedrťte nebo nelámejte, protože to může ovlivnit množství přípravku Maviret v krvi.

Pokud zvracíte po užití přípravku Maviret, může to ovlivnit množství přípravku Maviret v krvi. To může ještě snížit účinnost přípravku Maviret.

•  Pokud zvracíte do 3 hodin po užití přípravku Maviret, užijte další dávku.
•  Pokud zvracíte více než 3 hodiny po užití přípravku Maviret, nepotřebujete užívat další dávku až do Vaší další naplánované dávky.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Maviret, než jste měl(a) Pokud náhodně užijete vyšší než doporučenou dávku, kontaktujte ihned svého lékaře nebo navštivte nejbližší nemocnici. Vezměte si s sebou balení přípravku, abyste mohl(a) ukázat lékaři, co jste užil(a).

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Maviret Je důležité nevynechat dávku tohoto přípravku. Pokud dávku vynecháte, spočítejte, kolik času uplynulo od doby, kdy jste naposledy užil(a) přípravek Maviret.

•  Pokud si vzpomenete do 18 hodin od doby, kdy obvykle přípravek Maviret užíváte, užijte další dávku co možná nejdříve. Poté užijte další dávku v obvyklou dobu.
•  Pokud si vzpomenete za 18 hodin nebo později od doby, kdy obvykle přípravek Maviret užíváte, počkejte a užijte další dávku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu.

Máte-li jakékoli další otázky ohledně užívání tohoto léčivého přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud si všimnete jakýchkoli z následujících nežádoucích účinků, informujte svého lékaře nebo lékárníka.

Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob

•  pocit výrazné únavy
•  bolest hlavy Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob
•  pocit na zvracení (nauzea)
•  průjem
•  pocit slabosti nebo nedostatku energie (astenie)
•  zvýšení hodnoty laboratorního testu týkajícího se funkce jater (bilirubin) Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob
•  otok obličeje, rtů, jazyka, krku, břicha, rukou nebo nohou Není známo: nelze z dostupných údajů určit
•  svědění

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Maviret uchovávatUchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Maviret obsahuje

•  Léčivými látkami jsou glecaprevirum a pibrentasvirum. Jedna potahovaná tableta obsahuje glecaprevirum 100 mg a pibrentasvirum 40 mg.
•  Dalšími složkami jsou:  Jádro tablety: kopovidon (typ K 28), tokofersolan, koloidní bezvodý oxid křemičitý,

propylenglykol-monooktanoát (typ II), sodná sůl kroskarmelosy, natrium-stearyl-fumarát.  Potahová vrstva tablety: hypromelosa (E464), monohydrát laktosy, oxid titaničitý, makrogol 3350, červený oxid železitý (E172).

Přípravek Maviret obsahuje laktosu a sodík. Viz bod 2. Jak přípravek Maviret vypadá a co obsahuje toto balení Tablety přípravku Maviret jsou růžové, podlouhlé, bikonvexní, potahované tablety (tablety) o rozměrech 18,8 mm x 10,0 mm s vyraženým ‘NXT’ na jedné straně.

Přípravek Maviret je balený v blistrech po 3 tabletách. Přípravek Maviret je k dispozici v balení obsahujícím 84 tablet ve 4 krabičkách, jedna obsahuje 21 tablet.

Držitel rozhodnutí o registraci AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo

Výrobce AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo

nebo AbbVie Logistics B.V Zuiderzeelaan 53 8017 JV Zwolle Nizozemsko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

België/Belgique/Belgien AbbVie SA Tél/Tel: +32 10 477811

България АбВи ЕООД Тел.: +359 2 90 30 430

Česká republika AbbVie s.r.o. Tel: +420 233 098 111

Danmark AbbVie A/S Tlf: +45 72 30-20-28

Deutschland AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel: +49 (0) 611 / 1720-0

Eesti AbbVie OÜ Tel: +372 623 1011

Lietuva AbbVie UAB Tel: +370 5 205 3023

Luxembourg/Luxemburg AbbVie SA Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 10 477811

Magyarország AbbVie Kft. Tel.: +36 1 455 8600

Malta V.J.Salomone Pharma Limited Tel: +356 22983201

Nederland AbbVie B.V. Tel: +31 (0)88 322 2843

Norge AbbVie AS Tlf: +47 67 81 80 00

Ελλάδα AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: +30 214 4165 555

España

AbbVie Spain, S.L.U. Tel: +34 91 384 09 10

France AbbVie Tél: +33 (0)1 45 60 13 00

Hrvatska AbbVie d.o.o. Tel: +385 (0)1 5625 501

Ireland AbbVie Limited Tel: +353 (0)1 4287900

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Österreich AbbVie GmbH Tel: +43 1 20589-0

Polska AbbVie Sp. z o.o. Tel.: +48 22 372 78 00

Portugal AbbVie, Lda. Tel: +351 (0)21 1908400

România AbbVie S.R.L. Tel: +40 21 529 30 35

Slovenija AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (1)32 08 060

Slovenská republika AbbVie s.r.o. Tel: +421 2 5050 0777

Italia AbbVie S.r.l. Tel: +39 06 928921

Suomi/Finland AbbVie Oy Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200

Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: +357 22 34 74 40

Sverige AbbVie AB Tel: +46 (0)8 684 44 600

Latvija AbbVie SIA

• Tel: +371 67605000

United Kingdom (Northern Ireland) AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: +44 (0)1628 561090

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Chcete-li si tuto příbalovou informaci poslechnout, nebo chcete-li si vyžádat její kopii

• v <Braillově písmu>, <velkým tiskem> nebo <ve formě audionahrávky>, kontaktujte místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

Příbalová informace: informace pro uživatele Maviret 50 mg/20 mg obalené granule v sáčku glecaprevirum/pibrentasvirum

Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než Vaše dítě začne tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vaše dítě důležité údaje.

 Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.  Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se lékaře Vašeho dítěte nebo lékárníka.  Tento přípravek byl předepsán výhradně Vašemu dítěti. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl

by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vaše dítě.

 Pokud se u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to jeho lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Maviret a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vaše dítě začne přípravek Maviret užívat

3. Jak se přípravek Maviret užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Maviret uchovávat

6. Obsah balení a další informace

7. Návod k použití

1. Co je přípravek Maviret a k čemu se používá

Přípravek Maviret je antivirotikum používané k léčbě dětí ve věku 3 let a starších s vleklou (chronickou) hepatitidou C (zánětem jater typu C). To je infekční onemocnění, které postihuje játra, způsobené virem hepatitidy C. Přípravek Maviret obsahuje léčivé látky glekaprevir a pibrentasvir.

Přípravek Maviret působí tak, že zastavuje množení viru hepatitidy C a infikování nových buněk. To umožní odstranění infekce z těla.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vaše dítě začne přípravek Maviret užívat

Nepodávejte přípravek Maviret  jestliže je Vaše dítě alergické na glekaprevir, pibrentasvir nebo na kteroukoli další složku tohoto

přípravku (uvedenou v bodě 6).  jestliže Vaše dítě má závažné jaterní problémy jiného typu, než je hepatitida C.  jestliže Vaše dítě užívá některý z následujících léků:

 atazanavir (k léčbě infekce HIV),  atorvastatin nebo simvastatin (ke snížení hladiny cholesterolu v krvi),  karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, primidon (normálně používané k léčbě epilepsie),  dabigatran-etexilát (k zabránění srážení krve),  léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol (jako jsou antikoncepční přípravky, včetně

poševních kroužků, transdermálních náplastí a tablet),  rifampicin (k léčbě infekcí),  třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) (rostlinný lék používaný k léčbě mírné

deprese).

Pokud se Vašeho dítěte týká cokoli z výše uvedeného, nepodávejte mu přípravek Maviret. Před podáním přípravku Maviret se poraďte s lékařem Vašeho dítěte nebo lékárníkem, pokud si nejste jistý(á).

Upozornění a opatření Informujte lékaře Vašeho dítěte, pokud má následující stavy, protože jeho lékař může rozhodnout o provedení důkladnějšího vyšetření:

 jaterní problémy jiného typu, než je hepatitida C,  současnou nebo předchozí infekci virem hepatitidy B,  cukrovku. Po zahájení léčby přípravkem Maviret možná bude u Vašeho dítěte nutné pečlivější

monitorování hladiny glukózy v krvi anebo změna léčby cukrovky. U některých diabetiků došlo po zahájení léčby léčivými přípravky, jako je přípravek Maviret, ke snížení hladiny cukru v krvi (hypoglykemii).

Vyšetření krve Lékař vyšetří Vašemu dítěti krev před, během a po léčbě přípravkem Maviret. To je proto, aby mohl rozhodnout, zda:

 má Vaše dítě užívat přípravek Maviret a jak dlouho,  byla léčba Vašeho dítěte účinná a dítě nemá virus hepatitidy C.

Děti ve věku do 3 let Nepodávejte tento přípravek dětem mladším než 3 roky nebo dětem s tělesnou hmotností méně než 12 kg. Použití přípravku Maviret u dětí mladších než 3 roky nebo u dětí s tělesnou hmotností méně než 12 kg nebylo dosud hodnoceno.

Další léčivé přípravky a přípravek Maviret Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které Vaše dítě užívá, které v nedávné době užívalo nebo které možná bude užívat.

Před podáním přípravku Maviret informujte lékaře Vašeho dítěte nebo lékárníka, pokud Vaše dítě užívá některé z léků uvedených v tabulce níže. Lékař možná změní dávku těchto léků.

• Lékař Vašeho dítěte může zvýšit frekvenci vyšetření krve, aby zkontroloval, jak dobře se krev Vašeho dítěte sráží.

Pokud se cokoli z výše uvedeného týká Vašeho dítěte (nebo pokud si nejste jistý(á)), poraďte se před podáním přípravku Maviret s lékařem Vašeho dítěte nebo lékárníkem.

Přípravek Maviret obsahuje laktosu Pokud Vám lékař řekl, že Vaše dítě nesnáší některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než tento léčivý přípravek podáte.

Přípravek Maviret obsahuje propylenglykol Tento léčivý přípravek obsahuje 4 mg propylenglykolu v jednom sáčku.

Přípravek Maviret obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom sáčku, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Maviret užívá

Vždy podávejte tento přípravek přesně podle pokynů lékaře Vašeho dítěte nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se s lékařem Vašeho dítěte nebo lékárníkem. Přípravek Maviret obalené granule je určen pro děti ve věku od 3 do méně než 12 let a děti s tělesnou hmotností od 12 kg do méně než 45 kg. Přípravek Maviret ve formě tablet je určen pro dospělé, dospívající ve věku od 12 let a starší nebo děti s tělesnou hmotností 45 kg nebo více.

Lékař Vašeho dítěte Vám řekne, jak dlouho má Vaše dítě přípravek Maviret užívat. Jaká dávka se užívá Doporučená dávka pro děti od 3 do 12 let je založena na tělesné hmotnosti, jak je uvedeno v tabulce níže.

U dětí s tělesnou hmotností 45 kg nebo více se poraďte s lékařem Vašeho dítěte o podávání přípravku Maviret ve formě tablet.

Jak se přípravek Maviret užívá

•  Přípravek Maviret podávejte jednou denně těsně před svačinou či hlavním jídlem nebo těsně po nich.
•  Smíchejte všechny granule v sáčku s malým množstvím doporučené potraviny a spolkněte. Granule se nemají drtit nebo žvýkat (viz seznam doporučených potravin v návodu k použití).
•  Přípravek Maviret ve formě granulí nepodávejte výživovou sondou.

Pokud Vaše dítě po užití přípravku Maviret zvrací, může to ovlivnit množství přípravku Maviret

• v krvi. To může způsobit snížení účinku přípravku Maviret.

•  Pokud dítě zvrací do 3 hodin po užití přípravku Maviret, podejte mu další dávku.

•  Pokud dítě zvrací více než 3 hodiny po užití přípravku Maviret, nemusíte mu podat další dávku až do další naplánované dávky.

Jestliže dítě užilo více přípravku Maviret, než mělo Pokud dítě náhodně užije vyšší než doporučenou dávku, kontaktujte ihned lékaře Vašeho dítěte nebo navštivte nejbližší nemocnici. Vezměte si s sebou balení přípravku, abyste mohl(a) ukázat lékaři, co dítě užilo.

Jestliže jste dítěti zapomněl(a) podat přípravek Maviret Je důležité nevynechat dávku tohoto přípravku. Pokud dítě dávku vynechá, spočítejte, kolik času uplynulo od doby, kdy dítě naposledy užilo přípravek Maviret:

•  Pokud si vzpomenete do 18 hodin od doby, kdy obvykle dítě přípravek Maviret užívá, podejte mu dávku co možná nejdříve. Poté dítěti podejte další dávku v obvyklou dobu.
•  Pokud si vzpomenete za 18 hodin nebo později od doby, kdy obvykle dítě přípravek Maviret užívá, počkejte a podejte mu další dávku v obvyklou dobu. Nepodávejte dvojnásobnou dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se lékaře Vašeho dítěte nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud si všimnete jakýchkoli z následujících nežádoucích účinků, informujte lékaře Vašeho dítěte nebo lékárníka.

Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob  pocit výrazné únavy  bolest hlavy

Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob  pocit na zvracení (nauzea)  průjem  pocit slabosti nebo nedostatku energie (astenie)  zvýšení hodnoty laboratorního testu týkajícího se funkce jater (bilirubin)

Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob  otok obličeje, rtů, jazyka, krku, břicha, rukou nebo nohou

Není známo: frekvenci nelze z dostupných údajů určit  svědění

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to lékaři Vašeho dítěte nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Maviret uchovávatUchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a sáčku za „EXP“. Datum použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Maviret obsahuje  Léčivými látkami jsou glecaprevirum a pibrentasvirum. Jeden sáček obsahuje glecaprevirum

50 mg a pibrentasvirum 20 mg.

 Dalšími složkami jsou: kopovidon, tokofersolan, propylenglykol-monooktanoát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl kroskarmelosy (pouze v granulích glekapreviru), natrium-stearyl-fumarát, hypromelosa (E464), monohydrát laktosy, oxid titaničitý, makrogol, červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172).

Přípravek Maviret obsahuje laktosu, propylenglykol a sodík. Viz bod 2. Jak přípravek Maviret vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Maviret obalené granule je dodáván ve fóliových sáčcích z polyesteru/hliníku/polyethylenu

• v krabičkách. Jedna krabička obsahuje 28 sáčků. Každý sáček obsahuje růžové a žluté granule.

Držitel rozhodnutí o registraci AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo

Výrobce AbbVie S.r.l. S.R. 148 Pontina, km 52 SNC 04011 Campoverde di Aprilia (LT) Itálie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien AbbVie SA Tél/Tel: +32 10 477811

Lietuva AbbVie UAB Tel: +370 5 205 3023

България АбВи ЕООД Тел.: +359 2 90 30 430

Luxembourg/Luxemburg AbbVie SA Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 10 477811

Česká republika AbbVie s.r.o. Tel.: +420 233 098 111

Danmark AbbVie A/S Tlf: +45 72 30-20-28

Deutschland AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel: +49 (0) 611 / 1720-0

Eesti AbbVie OÜ

• Tel: +372 623 1011

Ελλάδα AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: +30 214 4165 555

España

AbbVie Spain, S.L.U. Tel: +34 91 384 09 10

Magyarország AbbVie Kft. Tel.: +36 1 455 8600

Malta V.J. Salomone Pharma Limited Tel: +356 22983201

Nederland AbbVie B.V. Tel: +31 (0)88 322 2843

Norge AbbVie AS Tlf: +47 67 81 80 00

Österreich AbbVie GmbH Tel: +43 1 20589-0

Polska AbbVie Sp. z o.o. Tel.: +48 22 372 78 00

France AbbVie Tél: +33 (0)1 45 60 13 00

Hrvatska AbbVie d.o.o. Tel: +385 (0)1 5625 501

Ireland AbbVie Limited Tel: +353 (0)1 4287900

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Italia AbbVie S.r.l. Tel: +39 06 928921

Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: +357 22 34 74 40

Portugal AbbVie, Lda. Tel: +351 (0)21 1908400

România AbbVie S.R.L. Tel: +40 21 529 30 35

Slovenija AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (1)32 08 060

Slovenská republika AbbVie s.r.o. Tel: +421 2 5050 0777

Suomi/Finland AbbVie Oy Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200

Sverige AbbVie AB Tel: +46 (0)8 684 44 600

Latvija AbbVie SIA Tel: +371 67605000

United Kingdom (Northern Ireland) AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: +44 (0)1628 561090

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Chcete-li si tuto příbalovou informaci poslechnout, nebo chcete-li si vyžádat její kopii

• v <Braillově písmu>, <velkým tiskem> nebo <ve formě audionahrávky>, kontaktujte místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

7. Návod k použití Před použitím přípravku Maviret ve formě granulí v sáčcích si přečtěte celý bod 7.

Krok 1. Připravte si počet sáčků, který Vám doporučil lékař Vašeho dítěte

U dětí s tělesnou hmotností 45 kg nebo více se poraďte s lékařem Vašeho dítěte o podávání přípravku Maviret ve formě tablet. Nepodávejte více než 5 sáčků.

Krok 2. Zvolte potravinu vhodnou ke smíchání s granulemi přípravku MaviretVhodná potravina má ulpívat na lžičce. Musí být měkká, mít malý obsah vodya musí ji být možné spolknout bez žvýkání.

Příklad doporučených potravin:

 řecký jogurt

 krémový/měkký sýr

 burákové máslo

 oříškočokoládová pomazánka

 hustá marmeláda

 jiné potraviny, které ulpívají na lžičce

Poznámka: kromě potravin, které se použijí ke smíchání s granulemi, se přípravek Maviret má užít současně s hlavním jídlem či svačinou nebo těsně po nich. Potravina použitá ke smíchání s granulemi nenahrazuje svačinu či hlavní jídlo, které se musí sníst s přípravkem Maviret.

Nepoužívejte potravinu, která kape ze lžičky, protože léčivý přípravek se může rychle rozpustit, má hořkou chuť a byl by méně účinný. Nepoužívejte potravinu, na kterou je Vaše dítě alergické.

Příklady potravin, které se nemají používat:

✘ tekutiny nebo vodnaté potraviny

✘ jablečná šťáva

✘ velmi teplé nebo zmrazené potraviny

✘ chléb nebo jiné potraviny, které se musí žvýkat

✘ jogurt jiný než řecký

✘ dětská výživa

✘ potravina, která kape ze lžičky

Další informace o vhodných potravinách získáte od lékaře Vašeho dítěte nebo lékárníka.

• Krok 3. Připravte si vše potřebné Na čistý povrch si připravte:

•  krabičku se sáčky,

•  měkkou potravinu,

•  misku ke smíchání,

•  čajovou lžičku,

•  nůžky.

Krok 4. Odměřte potravinu

•  Vložte malé množství potraviny (1–2 čajové lžičky nebo 5–10 ml) měkké potraviny do misky.
•  Granule v sáčku jsou velmi malé, pokud tedy vložíte do misky nejprve potravinu, snáze se v potravině zadrží.

Krok 5. Připravte sáček

•  Na sáčku najděte tečkovanou čáru, kterou naleznete na horním konci.
•  Držte sáček svisle a poklepte na jeho horní konec. Dále poklepávejte na sáček, dokud nespadnou všechny granule do dolní části.
•  Pečlivě prohmatejte horní část sáčku a ujistěte se, že všechny granule jsou v dolní části.

Krok 6. Odstřihněte horní část sáčku

 Uchopte sáček ve střední části nad granulemi uvnitř.  Nůžkami úplně odstřihněte horní část sáčku.

Dejte pozor: Granule jsou velmi malé a mohou snadno vypadnout.

Krok 7. Vysypejte sáček

•  Ujistěte se, že je sáček úplně otevřený.
•  Opatrně vysypejte všechny granule (růžové i žluté) ze sáčku do misky s potravinou.
•  Poklepejte na sáček, aby se vysypaly všechny granule.
•  Totéž opakujte se všemi sáčky, které tvoří denní dávku Vašeho dítěte.

Krok 8. Zkontrolujte sáčekPodívejte se dovnitř všech sáčků a ujistěte se, že uvnitř nezůstaly žádné granule.

Nenechejte v sáčku žádné granule, protože účinek léčivého přípravku nebude dostatečný, pokud nebude užita plná dávka.

Krok 9. Smíchejte

•  Čajovou lžičkou opatrně vmíchejte granule do potraviny.
•  Granule nedrťte. Rozdrcené granule by měly hořkou chuť.
•  Směs neuchovávejte, okamžitě ji dítěti podejte.

Pokud by nebyla podána do 5 minut, mohla by mít hořkou chuť. Pokud by nebyla podána do 15 minut, mohla by být méně účinná. Zlikvidujte ji a začněte znovu.

Krok 10. Podejte léčivý přípravek

•  Lžičkou naberte malé množství směsi.
•  Ujistěte se, že dítě směs spolklo bez žvýkání.
•  Opakujte, dokud dítě nespolkne všechnu směs.
•  Zůstanou-li nějaké granule, přidejte k nim potravinu a promíchejte. Pak dokončete podání dávky.
•  Ujistěte se, že dítě užilo celou dávku léčivého přípravku.

⚠ Pokud Vaše dítě vynechá dávku, přečtěte si bod 3 „Jak se přípravek Maviret užívá“, v němž naleznete další informace.

Krok 11. Ověřte si, že máte k dispozici zítřejší dávku

Zkontrolujte, zda máte pro Vaše dítě dostatek sáčků k podání další dávky přípravku Maviret.

K získání náhradních sáčků nebo k doplnění předepsané dávky se obraťte na lékaře Vašeho dítěte nebo na lékárníka.