PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mekinist 0,5 mg potahované tablety Mekinist 2 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍMekinist 0,5 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinib dimethylsulfoxid v množství odpovídajícím 0,5 mg trametinibu.

Mekinist 2 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinib dimethylsulfoxid v množství odpovídajícím 2 mg trametinibu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAPotahovaná tableta (tableta)Mekinist 0,5 mg potahované tablety

Žluté, téměř oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech přibližně 5,0 x 9,0 mm, s vyraženým logem společnosti na jedné straně a „TT“ na druhé straně.

Mekinist 2 mg potahované tablety Růžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety o rozměrech přibližně 7,6 mm, s vyraženým logem společnosti na jedné straně a „LL“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Melanom

Trametinib je indikován v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF (viz body 4.4 a 5.1).

Klinická účinnost trametinibu užívaného v monoterapii nebyla prokázána u pacientů, u nichž došlo k progresi onemocnění po předcházející léčbě inhibitorem BRAF (viz bod 5.1).

Adjuvantní léčba melanomu Trametinib je v kombinaci s dabrafenibem indikován k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s melanomem stadia III s mutací V600 genu BRAF po kompletní chirurgické resekci. Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) Trametinib v kombinaci s dabrafenibem je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s mutací V600 genu BRAF.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba trametinibem má být zahájena a vedena pouze kvalifikovaným lékařem se zkušenostmi s používáním protinádorové léčby.

Pacient musí mít před zahájením léčby trametinibem potvrzenou mutaci V600 genu BRAF pomocí validovaného testu.

Dávkování Doporučená dávka trametinibu, užívaného buď v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem, je

• 2 mg jednou denně. Doporučená dávka dabrafenibu užívaného v kombinaci s trametinibem je 150 mg dvakrát denně. Délka léčby

Je doporučeno pokračovat v léčbě trametinibem, dokud z ní má pacient prospěch nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita (viz tabulka 2). Při adjuvantní léčbě melanomu mají být pacienti léčeni po dobu 12 měsíců, pokud nedojde k rekurenci onemocnění nebo se neobjeví nepřijatelná toxicita.

Vynechání dávky

Pokud dojde k vynechání dávky trametinibu, má být tato dávka užita jenom tehdy, pokud do další plánované dávky zbývá více než 12 hodin.

Pokud dojde k vynechání dávky dabrafenibu, podávaného v kombinaci s trametinibem, má být dávka dabrafenibu užita jenom tehdy, pokud do další plánované dávky zbývá více než 6 hodin.

Úprava dávkování

Zvládnutí nežádoucích účinků může vyžadovat snížení dávky, přerušení léčby nebo trvalé ukončení léčby (viz tabulky 1 a 2).

Vyskytne-li se u pacienta spinocelulární karcinom (cuSCC) nebo nový primární melanom, úprava dávky se nedoporučuje (pro další informace viz SmPC dabrafenibu).

Tabulka 1 Doporučené snižování dávek

Tabulka 2 Schéma úpravy dávkování na základě stupně nežádoucích účinků (kromě pyrexie)

Tam, kde jsou nežádoucí účinky u pacienta úspěšně zvládány, lze zvážit opětovné postupné zvyšování dávky ve stejných krocích, jako probíhalo její snižování. Dávka nemá přesáhnout 2 mg jednou denně.

Pyrexie Pokud je tělesná teplota pacienta ≥ 38 °C, léčba (trametinibem, pokud se používá v monoterapii, a trametinibem i dabrafenibem, pokud se používají v kombinaci) má být přerušena. V případě recidivy lze terapii také přerušit při prvním příznaku pyrexie. Je třeba zahájit podávání antipyretik, jako jsou ibuprofen nebo paracetamol. V případech, kdy jsou antipyretika nedostatečně účinná, je nutné zvážit podávání perorálních kortikosteroidů. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky infekce, a pokud je to nezbytné, má být zahájena léčba v souladu s místní praxí (viz bod 4.4). Trametinib nebo trametinib i dabrafenib, pokud se používají v kombinaci, mají být znovu nasazeny, pokud je pacient bez příznaků po dobu nejméně 24 hodin, buď (1) ve stejné dávce, nebo (2) v dávce snížené o jednu dávkovací hladinu, pokud se pyrexie opakuje a/nebo byla doprovázena dalšími závažnými příznaky, včetně dehydratace, hypotenze nebo selhání ledvin.

V případě toxicity spojené s užíváním trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se musí dávka obou látek snížit, přerušit jejich podávání nebo ukončit léčba oběma látkami současně. Výjimky, kde jsou úpravy dávkování nezbytné jenom pro jednu z těchto dvou látek, jsou popsány níže pro uveitidu, malignity s RAS pozitivní mutací vyskytující se v jiné lokalitě než kožní (primárně spojené s dabrafenibem), snížení ejekční frakce levé komory (LVEF), okluze retinální žíly (retinal vein occlusion, RVO), odchlípení pigmentového epitelu sítnice (retinal pigment epithelial detachment, RPED) a intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida (primárně spojené s trametinibem).

Výjimky ve změně dávkování (kde je snížena dávka jenom jedné ze dvou látek) u vybraných nežádoucích účinků

Uveitida V případě výskytu uveitidy není nutná úprava dávkování, pokud je léčba uveitidy lokálně aplikovanými léky úspěšná. Pokud není lokální léčba uveitidy účinná, přerušte podávání dabrafenibu až do vymizení očního zánětu a poté opětovně zahajte podávání dabrafenibu sníženou dávkou o jednu dávkovací hladinu. Změna dávky trametinibu se nevyžaduje, když je užíván v kombinaci s dabrafenibem. (viz bod 4.4).

Malignity mimo kožní lokalizaci s mutací v RAS U pacientů s malignitou mimo kožní lokalizaci s mutací v RAS musí být zváženy přínosy a rizika před pokračováním léčby dabrafenibem. Změna dávky trametinibu se nevyžaduje, když je užíván v kombinaci s dabrafenibem.

Snížení ejekční frakce levé komory (LVEF)/dysfunkce levé komory

Léčba trametinibem má být přerušena u pacientů s asymptomatickým, > 10% absolutním poklesem LVEF proti výchozímu stavu a s ejekční frakcí pod stanoveným dolním limitem normálních hodnot

(LLN, lower limit of normal), (viz bod 4.4). Při užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se nevyžaduje změna dávky dabrafenibu. Pokud dojde k úpravě LVEF, může být léčba trametinibem obnovena, ale dávka má být snížena o jednu dávkovací hladinu a pacient má být pečlivě monitorován (viz bod 4.4).

Léčba trametinibem má být trvale ukončena u pacientů s dysfunkcí levé komory stupně 3 nebo 4 nebo s klinicky významným snížením LVEF, které se neupraví do 4 týdnů (viz bod 4.4).

Okluze retinální žíly (RVO) a odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED) Pokud pacienti kdykoli v průběhu léčby trametinibem hlásí nově vzniklé poruchy vidění, jako je zhoršení centrálního vidění, rozmazané vidění nebo ztráta zraku, doporučuje se okamžité provedení

• oftalmologického vyšetření. U pacientů, u nichž je diagnostikována okluze retinální žíly, má být léčba trametinibem podávaným jak v monoterapii, tak v kombinaci s dabrafenibem, trvale ukončena. Při užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se nevyžaduje změna dávky dabrafenibu. V případě diagnózy odchlípení sítnice je třeba upravit dávkování trametinibu podle tabulky 3 (viz bod 4.4).

Tabulka 3 Doporučená úprava dávkování trametinibu při odchlípení sítnice

Intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida

• U pacientů se suspektním intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou včetně pacientů s novými nebo progredujícími plicními symptomy a nálezy zahrnujícími kašel, dušnost, hypoxii, pleurální výpotek nebo infiltráty musí být léčba trametinibem přerušena a je nutné pokračovat v klinickém sledování. U pacientů s diagnostikovaným intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou související s léčbou musí být léčba trametinibem trvale ukončena. Při užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se v případě výskytu ILD či pneumonitidy změna dávky dabrafenibu nevyžaduje.

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin

• U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou pro trametinib k dispozici žádné klinické údaje, a proto potenciální nutnost úpravy úvodní dávky nelze stanovit. Trametinib je třeba u pacientů s

• těžkou poruchou funkce ledvin používat s opatrností, a to jak při užívání v monoterapii, tak v kombinaci s dabrafenibem. Porucha funkce jater

• U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování. Dostupné údaje z klinické farmakologické studie naznačují omezený vliv středně těžké až těžké poruchy funkce jater na expozici trametinibu (viz bod 5.2). Trametinib je třeba u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater používat s opatrností, a to jak při užívání v monoterapii, tak v kombinaci s dabrafenibem.

Pacienti jiné než bělošské rasy Bezpečnost a účinnost trametinibu u pacientů jiné než bělošské rasy nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti

• U pacientů > 65 let není nutná úprava úvodní dávky. U pacientů > 65 let může být častější potřeba úpravy dávkování (viz tabulky 1 a 2 výše), (viz bod 4.8).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost trametinibu ve formě tablet u dětí a dospívajících (< 18 let) nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Studie u zvířecích mláďat prokázaly nežádoucí účinky trametinibu, které u dospělých zvířat nebyly pozorovány (viz bod 5.3).

Způsob podání Trametinib se užívá perorálně a zapíjí se sklenicí vody. Tablety se nesmí žvýkat ani drtit a mají se

• užívat bez jídla, nejméně 1 hodinu před jídlem nebo nejméně 2 hodiny po jídle.

Je doporučeno užívat dávku trametinibu každý den přibližně ve stejnou dobu. Jakmile se užívá trametinib a dabrafenib v kombinaci, trametinib se podává jednou denně ve stejnou dobu každý den buď s ranní dávkou, nebo s večerní dávkou dabrafenibu.

Pokud pacient po užití trametinibu zvrací, nemá užít dávku přípravku znovu, ale má užít až další plánovanou dávku.

Informace o způsobu podání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem naleznete v SmPC dabrafenibu.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při podávání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem je nutné před zahájením léčby prostudovat SmPC dabrafenibu. V SmPC dabrafenibu naleznete další informace týkající se upozornění a opatření spojených s léčbou dabrafenibem.

Testování na přítomnost mutace V600 genu BRAF Účinnost a bezpečnost trametinibu nebyla stanovena u pacientů s melanomem s negativním výsledkem testu na přítomnost mutace V600 genu BRAF. Monoterapie trametinibem ve srovnání s inhibitory BRAF Monoterapie trametinibem u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF nebyla v klinické studii srovnávána s terapií BRAF inhibitorem. Na základě porovnání mezi studiemi se jeví celkové přežití a přežití bez progrese srovnatelné u trametinibu a BRAF inhibitoru, avšak celkový podíl odpovědí na léčbu byl nižší u pacientů léčených trametinibem než u pacientů léčených BRAF inhibitory. Trametinib v kombinaci s dabrafenibem u pacientů s melanomem po progresi onemocnění na léčbě inhibitorem BRAF Údaje u pacientů, kteří užívali trametinib v kombinaci s dabrafenibem po předchozí progresi onemocnění na léčbě inhibitorem BRAF, jsou omezené. Tyto údaje ukazují, že u těchto pacientů bude účinnost kombinace nižší (viz bod 5.1). Z toho důvodu by před léčbou touto kombinací měly být zváženy u pacientů po předchozí léčbě BRAF inhibitory jiné léčebné možnosti. Pořadí různých typů léčby u pacientů, u nichž došlo k progresi onemocnění na předcházející léčbě inhibitorem BRAF, nebyla dosud stanovena.

Nové malignity Nové malignity kožní lokalizace a lokalizace mimo kůži se můžou vyskytovat, když je trametinib podáván v kombinaci s dabrafenibem. Kožní malignity Spinocelulární karcinom (cuSCC) Případy cuSCC (včetně keratoakantomu) byly hlášeny u pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem. Spinocelulární karcinom je možné řešit excizí, změna léčby není vyžadována. Více informací naleznete v SmPC dabrafenibu (bod 4.4). Nový primární melanom

• U pacientů užívajících trametinib v kombinaci s dabrafenibem byly hlášeny případy nově diagnostikovaného primárního melanomu. Případy nového primárního melanomu je možné léčit excizí a nevyžadují změnu léčby. Více informací naleznete v SmPC dabrafenibu (bod 4.4). Malignity mimo kožní lokalizaci

• U pacientů s mutacemi v RAS může dabrafenib na základě mechanismu účinku zvyšovat riziko vzniku malignit mimo kožní lokalizaci. V případě užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem prostudujte SmPC dabrafenibu (bod 4.4). V případě malignit s pozitivními mutacemi v RAS se nevyžaduje změna dávky trametinibu užívaného v kombinaci s dabrafenibem. Hemoragie

• U pacientů užívajících trametinib v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem se vyskytly hemoragické příhody, včetně závažných hemoragických příhod a fatální hemoragie (viz bod 4.8). Pravděpodobnost vzniku těchto příhod u pacientů s nízkým počtem trombocytů (< 75 000) nebyla stanovena, protože tito pacienti byli z klinických studií vyloučeni. Riziko hemoragie může být zvýšené při současné antiagregační nebo antikoagulační léčbě. Pokud se hemoragie vyskytne, má být pacient léčen tak, jak je klinicky indikováno. Snížení ejekční frakce levé komory (LVEF)/dysfunkce levé komory

Při léčbě trametinibem v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem bylo hlášeno snížení LVEF (viz bod 4.8). V klinických studiích byl medián doby do výskytu dysfunkce levé komory, srdečního selhání a snížení LVEF 2 až 5 měsíců.

Trametinib má být u pacientů s poruchou funkce levé komory užíván s opatrností. Pacienti s dysfunkcí levé komory, se srdečním selháním třídy II, III nebo IV podle New York Heart Association, akutním koronárním syndromem v průběhu posledních 6 měsíců, klinicky významnými nekontrolovanými arytmiemi a nekontrolovanou hypertenzí byli vyloučeni z klinických studií a bezpečnost použití

• trametinibu u této populace proto není známa. LVEF má být posouzena u všech pacientů před zahájením léčby trametinibem, jeden měsíc po zahájení léčby a poté po celou dobu léčby v přibližně

• 3měsíčních intervalech (úprava dávkování viz bod 4.2).

• U pacientů užívajících trametinib v kombinaci s dabrafenibem se ojediněle objevila akutní, závažná dysfunkce levé komory srdeční, způsobená myokarditidou. Po ukončení léčby bylo pozorováno úplné odeznění obtíží. Při zhoršujících se známkách nebo příznacích srdeční dysfunkce mají mít lékaři na paměti možnost myokarditidy. Pyrexie

Horečka byla hlášena v klinických studiích s trametinibem v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem (viz bod 4.8). Výskyt a závažnost horečky jsou zvýšeny v případě kombinační terapie (viz bod 4.4 SmPC dabrafenibu). U pacientů, kteří užívají trametinib v kombinaci s dabrafenibem,

může být horečka doprovázena těžkým rigorem, dehydratací a hypotenzí, která může v některých případech vést k akutní renální insuficienci.

Pokud je tělesná teplota pacienta ≥ 38 °C, léčba (trametinibem, pokud se používá v monoterapii, a trametinibem i dabrafenibem, pokud se používají v kombinaci) má být přerušena (viz bod 5.1). V případě recidivy lze terapii také přerušit při prvním příznaku pyrexie. Je třeba zahájit podávání antipyretik, jako jsou ibuprofen nebo paracetamol. V případech, kdy jsou antipyretika nedostatečně účinná, je nutné zvážit podávání perorálních kortikosteroidů. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky infekce. Pokud horečka ustoupí, lze léčbu zahájit znovu. Pokud je horečka spojena s dalšími závažnými známkami nebo příznaky, lze léčbu po poklesu horečky a na základě klinického obrazu znovu zahájit, ale s použitím nižší terapeutické dávky (viz bod 4.2).

Hypertenze

• V souvislosti s trametinibem užívaným v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem bylo hlášeno zvýšení krevního tlaku, a to u pacientů s preexistující hypertenzí i bez ní (viz bod 4.8). Krevní tlak má být měřen před zahájením léčby a monitorován v jejím průběhu, hypertenze má být léčena odpovídající standardní terapií. Intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida

• V klinické studii fáze III se u 2,4 % (5/211) pacientů léčených trametinibem v monoterapii rozvinulo intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida, všech pět pacientů muselo být hospitalizováno. Medián doby do prvního výskytu intersticiálního plicního onemocnění nebo pneumonitidy byl 160 dní (rozmezí 60 až 172 dní). Ve studiích MAA0000000 a MAA0000000 se u pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem u < 1 % (2/209), respektive 1 % (4/350), objevila pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění (viz bod 4.8).

Léčbu trametinibem je třeba přerušit a pokračovat v klinickém sledování u pacientů se suspektním intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou, včetně pacientů s novými nebo progresivními plicními symptomy a nálezy zahrnujícími kašel, dušnost, hypoxii, pleurální výpotek nebo infiltráty. Léčbu trametinibem je třeba trvale ukončit u pacientů s diagnostikovaným intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou související s léčbou (viz bod 4.2).

• V případě užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se může pokračovat v podávání dabrafenibu ve stejné dávce. Poruchy vidění

• U pacientů užívajících trametinib v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem se můžou objevit poruchy spojené s narušeným viděním, včetně odchlípení pigmentového epitelu sítnice a okluze retinální žíly. V klinických studiích s trametinibem byly hlášeny příznaky jako rozmazané vidění, snížená ostrost a další projevy spojené s viděním (viz bod 4.8). V klinických studiích byly také

• u pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem hlášeny případy uveitidy a iridocyklitidy.

Trametinib se nedoporučuje podávat pacientům s okluzí retinální žíly v anamnéze. Bezpečnost trametinibu nebyla stanovena u jedinců s predispozičními faktory pro okluzi retinální žíly, včetně nekontrolovaného glaukomu nebo okulární hypertenze, nekontrolované hypertenze, nekontrolovaného diabetu mellitu nebo hyperviskózního nebo hyperkoagulačního syndromu v anamnéze.

Pokud pacienti kdykoli v průběhu léčby trametinibem hlásí nově vzniklé poruchy vidění, jako je zhoršení centrálního vidění, rozmazané vidění nebo ztráta zraku, doporučuje se okamžité provedení

• oftalmologického vyšetření. V případě diagnózy odchlípení pigmentového epitelu sítnice je třeba upravit dávkování trametinibu podle tabulky 3 (viz bod 4.2); v případě diagnostikované uveitidy prostudujte SmPC dabrafenibu, bod 4.4. U pacientů, u nichž je diagnostikována okluze retinální žíly,

• má být léčba trametinibem trvale ukončena. Změna dávky dabrafenibu užívaného v kombinaci s trametinibem po stanovení diagnózy okluze retinální žíly nebo odchlípení retinálního pigmentu není

vyžadována. Změna dávky trametinibu užívaného v kombinaci s dabrafenibem po stanovení diagnózy uveitidy není vyžadována.

Vyrážka

Vyrážka byla pozorována u přibližně 60 % pacientů ve studiích s trametinibem v monoterapii a u přibližně 24 % pacientů užívajících trametinib v kombinaci s dabrafenibem (viz bod 4.8). Většina těchto případů byla stupně závažnosti 1 nebo 2 a nevyžadovala přerušení podávání trametinibu nebo snížení dávky.

Rhabdomyolýza Rhabdomyolýza byla hlášena u pacientů užívajících trametinib v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem (viz bod 4.8). V některých případech byli pacienti schopni pokračovat v léčbě trametinibem. V závažnějších případech byla nutná hospitalizace, přerušení nebo úplné ukončení podávání trametinibu nebo kombinace trametinibu a dabrafenibu. Známky či příznaky rhabdomyolýzy vyžadují odpovídající klinické zhodnocení a indikovanou léčbu. Selhání ledvin

• V klinických studiích bylo u pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem zjištěno selhání ledvin. Více informací naleznete v SmPC dabrafenibu (bod 4.4). Pankreatitida

• V klinických studiích byla u pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem hlášena pankreatitida. Více informací naleznete v SmPC dabrafenibu (bod 4.4). Účinky na játra

• V klinických studiích s trametinibem v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem (viz bod 4.8) byly hlášeny jaterní nežádoucí účinky. Doporučuje se, aby u pacientů léčených trametinibem bylo prováděno monitorování jaterních funkcí každé čtyři týdny po dobu 6 měsíců po zahájení léčby trametinibem v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem. V monitorování jaterních funkcí je možno následně pokračovat podle klinické potřeby. Porucha funkce jater

Protože metabolismus a vylučování žlučí jsou primárními cestami vylučování trametinibu, je při podávání trametinibu pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater zapotřebí opatrnost (viz body 4.2 a 5.2).

Hluboká žilní trombóza (DVT)/plicní embolie (PE) Plicní embolie nebo hluboká žilní trombóza se můžou vyskytnout v průběhu užívání trametinibu buď

• v monoterapii, nebo v kombinaci s dabrafenibem. Pokud se u pacientů objeví symptomy plicní embolie nebo hluboké žilní trombózy, jako jsou dušnost, bolest na hrudi nebo otok rukou či nohou, musí ihned vyhledat lékařskou pomoc. V případě život ohrožující plicní embolie léčbu trametinibem a dabrafenibem trvale ukončete. Závažné kožní nežádoucí reakce

• U pacientů užívajících kombinaci dabrafenib/trametinib byly hlášeny případy závažných kožních nežádoucích reakcí (SCAR), včetně Stevensova-Johnsonova syndromu a lékových reakcí s eozinofilií a systémovými symptomy (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Pacienti mají být před zahájením terapie poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí a v průběhu léčby pečlivě

sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující vznik SCAR, je nutné léčbu dabrafenibem a tramentinibem ukončit.

Gastrointestinální poruchy

• U pacientů užívajících trametinib v monoterapii a nebo v kombinaci s dabrafenibem (viz bod 4.8) byly hlášeny kolitidy a gastrointestinální perforace, a to včetně případů s fatálními následky. Při léčbě trametinibem v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem je zapotřebí zvýšené opatrnosti u pacientů s rizikovými faktory pro gastrointestinální perforaci, včetně divertikulitidy v anamnéze, metastáz v gastrointestinálním traktu a současného užívání léčivých přípravků se známým rizikem gastrointestinální perforace. Sarkoidóza

• U pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem byly hlášeny případy sarkoidózy většinou postihující kůži, plíce, oči a lymfatické uzliny. Ve většině případů se v léčbě trametinibem a dabrafenibem pokračovalo. V případě diagnózy sarkoidózy je třeba zvážit příslušnou léčbu. Je důležité neinterpretovat sarkoidózu chybně jako progresi onemocnění. Hemofagocytující lymfohistiocytóza

Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem pozorována hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH). Při podávání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Pokud se HLH potvrdí, musí být podávání trametinibu a dabrafenibu přerušeno a zahájena léčba HLH.

Syndrom nádorového rozpadu (TLS) Výskyt TLS, který může být fatální, byl spojen s užíváním trametinibu v kombinaci s dabrafenibem (viz bod 4.8). Mezi rizikové faktory TLS patří vysoká nádorová zátěž, preexistující chronická renální insuficience, oligurie, dehydratace, hypotenze a kyselá moč. Pacienti s rizikovými faktory TLS mají být pečlivě sledováni a je třeba u nich zvážit profylaktickou hydrataci. TLS má být léčen okamžitě, jak je klinicky indikováno. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinky jiných léčivých přípravků na trametinib

Vzhledem k tomu, že trametinib je metabolizován především deacetylací za pomoci hydrolytických enzymů (např. karboxylesterázy), je nepravděpodobné, že by jeho farmakokinetika byla ovlivněna jinými látkami přes metabolické interakce (viz bod 5.2). Lékové interakce prostřednictvím těchto hydrolytických enzymů nelze vyloučit a mohou mít vliv na expozici trametinibu.

Trametinib je in-vitro substrátem efluxního transportéru P-gp. Protože nelze vyloučit, že silná inhibice jaterního P-gp může vést ke zvýšení hladin trametinibu, doporučuje se obezřetnost při současném podávání s léčivými přípravky, které jsou silnými inhibitory P-gp (např. verapamil, cyklosporin, ritonavir, chinidin, itrakonazol).

Účinky trametinibu na jiné léčivé přípravky Jak vyplývá z in vitro a in vivo údajů, není pravděpodobné, že by trametinib významně ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků prostřednictvím interakce s CYP enzymy nebo

s transportéry (viz bod 5.2). Trametinib může způsobit přechodnou inhibici BCRP substrátů (např. pitavastatinu) ve střevě, která může být minimalizována odděleným podáním (s minimálně 2hodinovým odstupem) těchto léků a trametinibu.

Na základě klinických údajů se neočekává ztráta účinnosti hormonální antikoncepce při současném podávání s trametinibem v monoterapii (viz bod 5.2).

Léčba v kombinaci s dabrafenibem Informace o interakcích při užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem naleznete v bodech 4.4 a

• 4.5 v SmPC dabrafenibu. Vliv potravy na trametinib

Pacienti mají užívat trametinib v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem alespoň jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle, vzhledem k vlivu jídla na absorpci trametinibu (viz body 4.2 a

• 5.2).

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen

Pacientky ve fertilním věku musí být informovány, že mají v průběhu léčby trametinibem a po dobu 16 týdnů po ukončení léčby používat účinné antikoncepční metody.

Užívání s dabrafenibem může snížit účinnost hormonální antikoncepce, a proto se má při užívání

• trametinibu v kombinaci s dabrafenibem použít alternativní metoda antikoncepce (např. bariérová metoda antikoncepce). Další informace naleznete v SmPC dabrafenibu. Těhotenství

Odpovídající kontrolované studie s trametinibem u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Trametinib se nemá podávat těhotným ženám. Pokud je trametinib užíván v průběhu těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní v průběhu léčby trametinibem, musí být informována o možném riziku pro plod.

Kojení Není známo, zda se trametinib vylučuje do mateřského mléka. Protože se do mateřského mléka vylučuje mnoho léčivých přípravků, nelze riziko pro kojené dítě vyloučit. Trametinib se nemá podávat kojícím matkám. Rozhodnutí, zda kojení přerušit, nebo zda přerušit léčbu trametinibem, je třeba učinit s přihlédnutím k prospěchu kojení pro dítě a prospěchu z léčby pro ženu. Fertilita Údaje pro trametinib v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem týkající se člověka nejsou k dispozici. Studie fertility na zvířatech nebyly provedeny, ale byly pozorovány nežádoucí účinky na samičí pohlavní orgány (viz bod 5.3). Trametinib může narušit fertilitu u člověka. Muži užívající trametinib v kombinaci s dabrafenibem

Účinky dabrafenibu na spermatogenezi byly pozorovány u zvířat, kterým byl podáván dabrafenib. Pacienti (muži), užívající trametinib v kombinaci s dabrafenibem, musí být informováni o možném riziku narušení spermatogeneze, které může být ireversibilní. Další informace jsou uvedeny v SmPC dabrafenibu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Trametinib má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při zvažování, zda je pacient schopen provádět činnosti, které vyžadují úsudek a motorické nebo kognitivní schopnosti, je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků trametinibu. Pacienti mají být poučeni o možné únavě, závratích a potížích se zrakem, které mohou tyto činnosti ovlivnit.

4.8 Nežádoucí účinkySouhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost trametinibu v monoterapii byla hodnocena ve studiích MAA0000000, MAA0000000 a MAA0000000 u celkové populace 329 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF léčených trametinibem v dávce 2 mg jednou denně. Z těchto pacientů jich bylo 211 léčeno trametinibem pro melanom s mutací V600 genu BRAF v randomizované otevřené studii fáze III MAA0000000 (METRIC) (viz bod 5.1). Nejčastější nežádoucí účinky trametinibu (incidence ≥ 20 %) zahrnovaly vyrážku, průjem, únavu, periferní edém, nauzeu a akneiformní dermatitidu.

Bezpečnost trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se hodnotila u celkové populace 1 076 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF, pacientů po kompletní resekci melanomu stadia III s mutací V600 genu BRAF (adjuvantní léčba) a pacientů s pokročilým NSCLC s mutací V600 genu BRAF léčených trametinibem v dávce 2 mg jednou denně a dabrafenibem v dávce 150 mg dvakrát denně. Z těchto pacientů jich bylo 559 léčeno kombinací pro melanom s mutací V600 genu BRAF ve dvou randomizovaných studiích fáze III, MAA0000000 (COMBI-d) a MAA0000000 (COMBI-v), 435 pacientů bylo léčeno kombinací v adjuvantní léčbě melanomu stadia III s mutací V600 genu BRAF, po kompletní chirurgické resekci, v randomizované studii fáze III BAA0000000 (COMBI-AD) a 82 pacientů bylo léčeno kombinací pro NSCLC s mutací V600 genu BRAF v multikohortové, nerandomizované studii fáze II BAA0000000 (viz bod 5.1).

Nejčastější nežádoucí účinky (incidence ≥ 20 %) trametinibu v kombinaci s dabrafenibem byly horečka, únava, nauzea, zimnice, bolest hlavy, průjem, zvracení, bolest kloubů, a vyrážka.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky v souvislosti s trametinibem zaznamenané v klinických studiích a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže v tabulce pro monoterapii trametinibem (tabulka 4) a pro trametinib v kombinaci s dabrafenibem (tabulka 5).

Nežádoucí účinky jsou shrnuty níže podle tříd orgánových systémů MedDRA. Ke klasifikaci frekvence byla použita následující konvence: Velmi časté  1/10 Časté  1/100 až < 1/10 Méně časté  1/1 000 až < 1/100 Vzácné  1/10 000 až < 1/1 000 Velmi vzácné < 1/10 000 Není známo (z dostupných údajů nelze určit) Zařazení do jednotlivých kategorií bylo provedeno na základě absolutních frekvencí v klinických studiích. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uváděny sestupně dle závažnosti.

Tabulka 4 Nežádoucí účinky při monoterapii trametinibem

Tabulka 5 Nežádoucí účinky při podávání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem

Popis vybraných nežádoucích účinků Nové malignity

Nové malignity kožní lokalizace a lokalizace mimo kůži se můžou objevit, když je trametinib užíván v kombinaci s dabrafenibem. Více podrobností naleznete v SmPC dabrafenibu.

Hemoragie

• U pacientů užívajících trametinib v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem se vyskytly hemoragické příhody, včetně těžkých hemoragických příhod a fatálních hemoragií. Většina krvácivých příhod byla mírná. Fatální intrakraniální hemoragie se objevily u celkové populace při užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem u < 1 % (8/1 076) pacientů. Medián doby do výskytu prvních hemoragických příhod pro kombinaci trametinibu a dabrafenibu byl 94 dní ve studiích fáze III týkajících se melanomu a 75 dní ve studii u pacientů s NSCLC, kteří již dostávali předchozí protinádorovou terapii.

Riziko hemoragie může být zvýšené při současné antiagregační a antikoagulační léčbě. Pokud se hemoragie vyskytne, pacient má být léčen tak, jak je klinicky indikováno (viz bod 4.4).

Snížení ejekční frakce levé komory (LVEF)/dysfunkce levé komory Při léčbě trametinibem v monoterapii i v kombinaci s dabrafenibem bylo hlášeno snížení LVEF.

• V klinických studiích byl medián doby do prvního výskytu dysfunkce levé komory, srdečního selhání a snížení LVEF 2 až 5 měsíců. V celkové populaci pacientů užívajících trametinib v kombinaci s dabrafenibem byly hlášeny případy snížení LVEF u 6 % (65/1 076) pacientů, většina případů byla asymptomatická a reverzibilní. Pacienti s LVEF nižším než místní dolní hranice normy nebyli do

klinické studie s trametinibem zařazováni. U pacientů se stavy, které mohou ovlivnit funkci levé komory, má být trametinib používán s opatrností (viz body 4.2 a 4.4).

Pyrexie

Při léčbě trametinibem v monoterapii a v kombinaci s dabrafenibem v klinických studiích byla hlášena pyrexie, nicméně výskyt a závažnost pyrexie byly vyšší v kombinované terapii. Více viz body 4.4 a

• 4.8 SmPC dabrafenibu. Účinky na játra

• V klinických studiích s trametinibem v monoterapii a v kombinované léčbě s dabrafenibem byly hlášeny nežádoucí účinky na játra - nejčastěji zvýšení ALT a AST, většinou stupně závažnosti 1 nebo

2. Více než 90 % těchto nežádoucích účinků na játra se vyskytlo během prvních 6 měsíců léčby trametinibem v monoterapii. Nežádoucí účinky na játra byly zjištěny v klinických studiích, ve kterých byli pacienti monitorováni každé čtyři týdny. Doporučuje se, aby u pacientů léčených trametinibem v monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem bylo prováděno monitorování jaterních funkcí každé čtyři týdny po dobu 6 měsíců. V monitorování jaterních funkcí je možno dále pokračovat podle klinické potřeby (viz bod 4.4).

Hypertenze

• V souvislosti s trametinibem užívaným v monoterapii i v kombinaci s dabrafenibem bylo hlášeno zvýšení krevního tlaku, a to u pacientů s preexistující hypertenzí i bez ní. Krevní tlak má být měřen před zahájením léčby a monitorován v jejím průběhu, hypertenze má být léčena odpovídající standardní terapií (viz bod 4.4). Intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida

• U pacientů léčených trametinibem nebo kombinací s dabrafenibem se může objevit intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida. Léčbu trametinibem je třeba přerušit a pokračovat v klinickém sledování u pacientů se suspektním intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou, včetně pacientů s novými nebo progresivními plicními symptomy a nálezy zahrnujícími kašel, dušnost, hypoxii, pleurální výpotek nebo infiltráty. Léčbu trametinibem je třeba trvale ukončit u pacientů s diagnostikovaným intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou související s léčbou (viz body 4.2 a 4.4). Poruchy vidění

• U pacientů užívajících trametinib byly pozorovány poruchy spojené s narušeným viděním, včetně odchlípení pigmentového epitelu sítnice a okluze retinální žíly. V klinických studiích s trametinibem byly hlášeny příznaky jako rozmazané vidění, snížená ostrost a další projevy spojené s viděním (viz body 4.2 a 4.4). Vyrážka

Vyrážka byla pozorována u přibližně 60 % pacientů užívajících trametinib v monoterapii a u přibližně 24 % pacientů užívajících kombinaci trametinibu s dabrafenibem v celkové populaci. Většina těchto případů byla stupně závažnosti 1 nebo 2 a nevyžadovala přerušení podávání trametinibu nebo snížení dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Rhabdomyolýza

• U pacientů užívajících trametinib samotný nebo v kombinaci s dabrafenibem byla hlášena rhabdomyolýza. Známky a příznaky rhabdomyolýzy vyžadují odpovídající klinické vyšetření a indikovanou léčbu (viz bod 4.4).

Pankreatitida

• U pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem byla hlášena pankreatitida. Více viz SmPC dabrafenibu. Renální selhání

• U pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem bylo hlášeno renální selhání. Více viz SmPC dabrafenibu. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti

• V klinické studii fáze III s trametinibem u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem (n = 211) bylo 49 pacientů (23 %) ve věku ≥ 65 let a 9 pacientů (4 %) ve věku ≥ 75 let. Podíl pacientů, u kterých se vyskytly nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky, byl podobný u jedinců ve věku < 65 let jako u jedinců ve věku ≥ 65 let. U pacientů ve věku ≥ 65 let byla větší pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků, které vedly k trvalému ukončení léčby, snížení dávky a přerušení léčby, než u pacientů ve věku < 65 let.

• V celkové populaci léčené trametinibem v kombinaci s dabrafenibem (n = 1 076) bylo 265 pacientů (25 %) ve věku ≥ 65 let, 62 pacientů (6 %) bylo ve věku ≥ 75 let. Podíl pacientů, u kterých se objevily nežádoucí účinky, byl podobný u skupiny pacientů ve věku < 65 let a u skupiny pacientů ve věku ≥ 65 let ve všech studiích. U pacientů ve věku ≥ 65 let vedly nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky s větší frekvencí k trvalému vysazení léčivého přípravku, snížení dávky a přerušení léčby, než u pacientů ve věku < 65 let. Porucha funkce ledvin

• U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Trametinib je třeba u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin používat s opatrností (viz body 4.2 a 4.4). Porucha funkce jater

• U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Trametinib je třeba u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater používat s opatrností (viz body 4.2 a 4.4). Trametinib v kombinaci s dabrafenibem u pacientů s metastázami v mozku

Bezpečnost a účinnost kombinace trametinibu s dabrafenibem byla hodnocena v multikohortové, otevřené studii fáze II u pacientů s melanomem s mutací V600 v genu BRAF, který metastazoval do mozku. Bezpečnostní profil pozorovaný u těchto pacientů se zdá být stejný jako integrovaný bezpečnostní profil kombinace trametinibu s dabrafenibem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

• V klinických studiích s trametinibem v monoterapii byl hlášen jeden případ náhodného předávkování, a to jednotlivou dávkou 4 mg. Po tomto předávkování nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky.

• V klinických studiích s kombinací trametinibu a dabrafenibu bylo hlášeno 11 případů předávkování trametinibem (4 mg); žádné závažné nežádoucí účinky nebyly hlášeny. Pro předávkování trametinibem není k dispozici žádná specifická léčba. V případě předávkování je třeba zahájit podpůrnou léčbu a odpovídající monitoraci pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkinázy, inhibitory mitogenem aktivované proteinkinázy (MEK), ATC kód: L01EE01

Mechanismus účinku Trametinib je reverzibilní, vysoce selektivní, alosterický inhibitor aktivace mitogenem aktivované, mimobuněčným signálem regulované kinázy 1 (MEK1) a MEK2 a kinázové aktivity. Proteiny MEK jsou součástí kaskády kináz regulovaných mimobuněčným signálem (ERK). U melanomu a dalších

• nádorů je tato kaskáda často aktivována zmutovanými formami BRAF, který aktivuje MEK. Trametinib inhibuje aktivaci MEK vyvolanou BRAF a inhibuje aktivitu MEK kinázy. Trametinib inhibuje růst buněčných linií melanomu s V600 mutací genu BRAF a na zvířecích modelech vykazuje protinádorový účinek u melanomu s mutací V600 genu BRAF. Kombinace s dabrafenibem

Dabrafenib je inhibitor RAF kináz. Onkogenní mutace v genu BRAF vedou ke konstitutivní aktivaci RAS/RAF/MEK/ERK dráhy. Trametinib a dabrafenib tedy inhibují dvě různé kinázy této dráhy, MEK a RAF, a kombinace těchto inhibitorů tedy poskytuje současnou inhibici těchto dvou kináz. Kombinace trametinibu s dabrafenibem prokázala in vitro protinádorovou aktivitu v buněčných liniích melanomu pozitivních na mutaci V600 v genu BRAF a in vivo oddaluje vznik rezistence u xenograftů melanomu pozitivních na mutaci V600 v genu BRAF.

Stanovení mutace genu BRAF

Před zahájením léčby trametinibem nebo kombinace s dabrafenibem musí být u pacientů potvrzena pozitivní mutace V600 genu BRAF pomocí validovaného testu.

• V klinických studiích bylo testování mutace V600 genu BRAF za použití testu mutace BRAF prováděno centrálně na co nejčerstvějších dostupných vzorcích tumoru. Primární tumor nebo tumor z metastatického ložiska byl testován metodou validované polymerázové řetězové reakce (PCR) vyvinuté společností Response Genetics Inc. Test byl specificky navržen k odlišení mezi mutacemi V600E a V600K. K zařazení do studie byli vhodní pouze pacienti s pozitivní mutací V600E nebo V600K genu BRAF.

Všechny vzorky od pacientů byly následně znovu testovány za použití validovaného testu bioMerieux (bMx) THxID BRAF, který má certifikaci CE. Test bMx THxID BRAF je PCR specifická pro určitou alelu provedená na DNA extrahované z nádorové tkáně fixované formalinem a zalité v parafinu (FFPE). Tento test byl navržen ke stanovení mutací V600E a V600K genu BRAF s vysokou senzitivitou (méně než 5 % sekvence V600E a V600K na pozadí sekvence z divokých typů s použitím DNA extrahované z FFPE tkáňových bloků). Neklinické a klinické studie s retrospektivní dvousměrnou sekvenční analýzou dle Sangera prokázaly, že tento test rovněž detekoval méně častou mutaci V600D a V600E/K601E genu BRAF s nižší senzitivitou. U vzorků z neklinických i klinických

studií (n = 876), ve kterých byla prokázána pozitivní mutace pomocí testu THxID BRAF a které byly následně sekvenovány s použitím referenční metody, byla specifita této zkoušky 94 %.

Farmakodynamické účinky Trametinib snižuje množství fosforylovaných ERK v melanomových buněčných liniích s mutací genu BRAF a v melanomových xenograftových modelech.

• U pacientů s melanomem s pozitivní mutací genů BRAF a NRAS vedlo podávání trametinibu ke změnám v nádorových biomarkerech včetně inhibice fosforylovaných ERK, inhibice Ki67 (marker buněčné proliferace) a zvýšení p27 (marker apoptózy). Tyto změny byly závislé na dávce. Průměrné koncentrace trametinibu pozorované po podání opakované dávky 2 mg jednou denně překračují v 24hodinovém dávkovacím intervalu cílovou preklinickou koncentraci, čímž je zajištěna trvalá inhibice MEK dráhy. Klinická účinnost a bezpečnost Neresekovatelný nebo metastazující melanom

• V klinických studiích byli hodnoceni pouze pacienti s kožním melanomem. Účinnost u pacientů s očním nebo slizničním melanomem nebyla hodnocena.

• Trametinib v kombinaci s dabrafenibem Pacienti, kteří nebyli dříve léčeni Účinnost a bezpečnost doporučené dávky trametinibu (2 mg jednou denně) v kombinaci s dabrafenibem (150 mg dvakrát denně) k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 v genu BRAF byla hodnocena ve dvou studiích fáze III a v jedné podpůrné studii fáze I/II.

MAA0000000 (COMBI-d): MAA0000000 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III, porovnávající kombinaci dabrafenibu a trametinibu s dabrafenibem a placebem v první linii terapie u pacientů s neresekovatelným (stupeň IIIC) nebo metastazujícím (stupeň IV) kožním melanomem s pozitivní mutací V600E/K genu BRAF. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (progressionfree survival, PFS), s klíčovým sekundárním cílovým parametrem celkového přežití (overall survival, OS). Subjekty byly stratifikovány podle hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) (> horní limit normálu (ULN) versus  ULN) a mutace v genu BRAF (V600E versus V600K).

Všech 423 pacientů bylo randomizováno 1:1, a to na léčbu kombinovanou terapií (n = 211), nebo dabrafenibem (n = 212). Většina subjektů byla bělošské rasy (> 99 %) a mužského pohlaví (53 %), medián věku činil 56 let (28 % pacientů bylo ≥ 65 let). Většina subjektů (67 %) měla stupeň onemocnění IVM1c. Většina subjektů měla LDH ≤ ULN (65 %), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) výkonnostní stav 0 (72 %) a viscerální postižení (73 %) ve výchozím stavu. Většina subjektů měla mutaci V600E v genu BRAF (85 %). Do studie nebyli zahrnuti pacienti s metastázami v mozku.

Medián OS a odhadovaná míra přežití pro 1 rok, 2 roky, 3 roky, 4 roky a 5 let jsou uvedeny v tabulce 6. U analýzy OS po 5 letech byl medián OS v rameni s kombinovanou terapií přibližně o 7 měsíců delší než u monoterapie dabrafenibem (25,8 měsíců versus 18,7 měsíců) s 5letým přežitím 32 % u kombinace oproti 27 % u monoterapie dabrafenibem (tabulka 6, obrázek 1). Zdá se, že Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití se stabilizuje od 3 do 5 let (viz obrázek 1). Pětiletá míra celkového přežití byla 40 % (95% CI: 31,2; 48,4) v rameni s kombinovanou terapií oproti 33 % (95% CI: 25,0; 41,0) v rameni s monoterapií dabrafenibem u pacientů s normální hladinou laktátdehydrogenázy na počátku a 16 % (95% CI: 8,4; 26,0) v rameni s kombinovanou terapií oproti 14 % (95% CI: 6,8; 23,1) v rameni s monoterapií dabrafenibem u pacientů se zvýšenou hladinou laktátdehydrogenázy na počátku.

• Tabulka 6 Výsledky celkového přežití ve studii MAA0000000 (COMBI-d)

5letá OS analýza (ukončení sběru dat: 10. 12. 2018) Dabrafenib + Trametinib (n=211)

OS analýza (ukončení sběru dat: 12. 1. 2015)

Dabrafenib + Placebo (n=212)

Dabrafenib + Trametinib (n=211)

Dabrafenib+ Placebo (n=212)

Počet pacientů Zemřelí (příhoda), n (%)

99 (47) 123 (58) 135 (64) 151 (71)

Odhad OS (měsíce) Medián (95% CI)

25,1 (19,2; NR)

18,7 (15,2; 23,7)

25,8 (19,2; 38,2)

18,7 (15,2; 23,1)

0,80 (0,63; 1,01) P-hodnota 0,011 NA Odhad celkového přežití, % (95% CI)

Poměr rizika (95% CI)

0,71 (0,55; 0,92)

Dabrafenib + Trametinib (n=211)

Dabrafenib + Placebo (n=212)

• Pro 1 rok 74 (66,8; 79,0) 68 (60,8; 73,5)

• Pro 2 roky 52 (44,7; 58,6) 42 (35,4; 48,9)

• Pro 3 roky 43 (36,2; 50,1) 31 (25,1; 37,9)

• Pro 4 roky 35 (28,2; 41,8) 29 (22,7; 35,2)

• Pro 5 let 32 (25,1; 38,3) 27 (20,7; 33,0) NR = Nedosaženo, NA = Neuplatněno

Obrázek 1 Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití pro studii MAA0000000 (ITTpopulace)

• 0,8
• 1,0

Dabrafenib + Trametinib

Dabrafenib + Placebo

Funkce ohadovaného přežití

0,6

0,4

0,2

0,0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

Čas od randomizace (měsíce)

Ohrožené subjekty:

Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib + Placebo

• 211 188 145 113 98 86 79 71 63 60 57 54 12 0
• 212 175 137 104 84 69 60 56 54 51 50 46 10 0

Zlepšení u primárního cílového parametru PFS bylo v rameni s kombinovanou terapií udržováno po dobu 5 let ve srovnání s monoterapií dabrafenibem. Zlepšení bylo také pozorováno u celkového podílu odpovědí na léčbu (ORR) a delší trvání odpovědi (DoR) bylo pozorováno v rameni s kombinovanou terapií ve srovnání s monoterapií dabrafenibem (tabulka 7).

Tabulka 7 Výsledky účinnosti ve studii MAA0000000 (COMBI-d)

MAA0000000 (COMBI-v): Studie MAA0000000 (COMBI-v) byla 2ramenná randomizovaná otevřená studie fáze III, porovnávající kombinaci dabrafenibu a trametinibu s vemurafenibem v monoterapii u neresekovatelného nebo metastazujícícho melanomu s pozitivní mutací V600 v genu BRAF. Primárním cílovým parametrem studie bylo celkové přežití (OS) s klíčovým sekundárním cílovým parametrem PFS. Subjekty byly stratifikovány podle hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) (> horní limit normálu (ULN) versus

 ULN) a mutace v genu BRAF (V600E versus V600K).

Všech 704 subjektů bylo randomizováno 1:1, a to buď na léčbu kombinovanou terapií, nebo na léčbu vemurafenibem. Většina subjektů byla bělošské rasy (> 96 %) a mužského pohlaví (55 %), medián věku činil 55 let (24 % pacientů bylo ≥ 65 let). Většina subjektů (61 % celkově) měla stupeň onemocnění IVM1c. U většiny subjektů bylo LDH ≤ ULN (67 %), ECOG výkonnostní stav 0 (70 %) a viscerální postižení (78 %) ve výchozím stavu. Většina subjektů měla mutaci V600E v genu BRAF (89 %). Do studie nebyli zahrnuti pacienti s metastázami v mozku.

Medián OS a odhadovaná míra přežití pro 1 rok, 2 roky, 3 roky, 4 roky a 5 let jsou uvedeny v tabulce 8. U analýzy OS po 5 letech byl medián OS v rameni s kombinovanou terapií přibližně o

8 měsíců delší než medián OS u monoterapie vemurafenibem (26,0 měsíců versus 17,8 měsíců)s 5letým přežitím 36 % u kombinace oproti 23 % u monoterapie vemurafenibem (tabulka 8,obrázek 2). Zdá se, že Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití se stabilizuje od 3 do 5 let (vizobrázek 2). Pětiletá míra celkového přežití byla 46 % (95% CI: 38,8; 52,0) v rameni s kombinovanouterapií oproti 28 % (95% CI: 22,5; 34,6) v rameni s monoterapií vemurafenibem u pacientů s normální

hladinou laktátdehydrogenázy na počátku a 16 % (95% CI: 9,3; 23,3) v rameni s kombinovanou terapií oproti 10 % (95% CI: 5,1; 17,4) v rameni s monoterapií vemurafenibem u pacientů se zvýšenou hladinou laktátdehydrogenázy na počátku.

• Tabulka 8 Výsledky celkového přežití ve studii MAA0000000 (COMBI-v)

5letá OS analýza (ukončení sběru dat: 8. 10. 2018) Dabrafenib + Trametinib (n=352)

OS analýza (ukončení sběru dat: 13. 3. 2015)

Dabrafenib + Trametinib (n=352)

Vemurafenib (n=352)

Vemurafenib (n=352)

Počet pacientů Zemřelí (příhoda), n (%)

155 (44) 194 (55) 216 (61) 246 (70)

Odhad OS (měsíce) Medián (95% CI)

17,8 (15,6; 20,7) Poměr rizika (95% CI)

25,6 (22,6; NR)

18,0 (15,6; 20,7)

26,0 (22,1; 33,8)

0,66 (0,53; 0,81)

0,70 (0,58; 0,84)

P-hodnota < 0,001 NA Odhad celkového přežití, % (95% CI)

Dabrafenib + Trametinib (n=352)

Vemurafenib (n=352)

• Pro 1 rok 72 (67; 77) 65 (59; 70)

• Pro 2 roky 53 (47,1; 57,8) 39 (33,8; 44,5)

• Pro 3 roky 44 (38,8; 49,4) 31 (25,9; 36,2)

• Pro 4 roky 39 (33,4; 44,0) 26 (21,3; 31,0)

• Pro 5 let 36 (30,5; 40,9) 23 (18,1; 27,4) NR = Nedosaženo, NA = Neuplatněno

Obrázek 2 Kaplanovy-Meierovy křivky aktualizovaných analýz celkového přežití studieMAA0000000

• 0,8

• 1,0

Dabrafenib + Trametinib

Vemurafenib

Funkce předpokládaného přežití

0,6

0,4

0,2

0,0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

Čas od randomizace (měsíce)

Ohrožené subjekty Vemurafenib

352 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49 4 0 352 287 201 154 120 104 94 86 78 72 65 30 1 0

Dabrafenib + Trametinib

Zlepšení u sekundárního cílového parametru PFS bylo v rameni s kombinovanou terapií udržováno po dobu 5 let ve srovnání s monoterapií vemurafenibem. Zlepšení bylo také pozorováno u ORR a delší DoR bylo pozorováno v rameni s kombinovanou terapií ve srovnání s monoterapií vemurafenibem (tabulka 9).

Tabulka 9 Výsledky účinnosti ve studii MAA0000000 (COMBI-v)

Předchozí léčba BRAF inhibitorem Údaje o pacientech užívajících kombinaci trametinibu s dabrafenibem, u nichž došlo k progresi onemocnění po předcházející léčbě inhibitorem BRAF, jsou omezené.

Část B studie BAA0000000 zahrnovala kohortu 26 pacientů, kteří zprogredovali na léčbě BRAF inhibitorem. Kombinace trametinibu v dávce 2 mg jednou denně s dabrafenibem v dávce 150 mg vykazovala omezenou klinickou aktivitu u pacientů, kteří zprogredovali na léčbě BRAF inhibitorem (viz bod 4.4). Míra odpovědi hodnocená zkoušejícími byla 15 % (95% CI: 4,4; 34,9) a medián PFS byl 3,6 měsíce (95% CI: 1,9; 5,2). Podobné výsledky byly hlášeny u 45 % pacientů, kteří přestoupili z monoterapie dabrafenibem na léčbu kombinací trametinibu 2 mg jednou denně s dabrafenibem 150 mg dvakrát denně v části C této studie. Výskyt odpovědí u těchto pacientů byl 13 % (95% CI: 5,0; 27,0), medián PFS byl 3,6 měsíce (95% CI: 2; 4).

Pacienti s metastázami v mozku

Účinnost a bezpečnost kombinace trametinibu s dabrafenibem u pacientů s melanomem s pozitivní mutací v genu BRAF, který metastazoval do mozku, byla studována v nerandomizované, otevřené, multicentrické studii fáze II (COMBI-MB). Celkový počet 125 pacientů byl rozdělen do 4 kohort:

• Kohorta A: pacienti s melanomem s mutací V600E v genu BRAF s asymptomatickými metastázami v mozku bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním stavem 0 nebo 1.
• Kohorta B: pacienti s melanomem s mutací V600E v genu BRAF s dříve léčenými asymptomatickými metastázami v mozku a s ECOG výkonnostním stavem 0 nebo 1.
• Kohorta C: pacienti s melanomem s mutací V600D/K/R v genu BRAF s asymptomatickými metastázami v mozku s nebo bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním stavem 0 nebo 1.
• Kohorta D: pacienti s melanomem s mutací V600D/E/K/R v genu BRAF se symptomatickými metastázami v mozku s nebo bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním stavem 0, 1 nebo 2.

Primárním cílovým parametrem studie byla intrakraniální odpověď v kohortě A, definovaná jako podíl pacientů s potvrzenou intrakraniální odpovědí, vyhodnocený zkoušejícím dle RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) verze 1.1. Sekundárními cílovými parametry studie byly zkoušejícím vyhodnocené intrakraniální odpovědi v kohortě B, C a D. Vzhledem k malé velikosti vzorku a s ohledem na zvolený 95% interval spolehlivosti by výsledky v kohortách B, C a D měly být interpretovány s opatrností. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 10.

Tabulka 10 Výsledky účinnosti hodnocené zkoušejícím ve studii COMBI-MB

• Trametinib v monoterapii Pacienti dříve neléčení Účinnost a bezpečnost trametinibu byla hodnocena u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací genu BRAF (V600E a V600K) v randomizované, otevřené studii fáze III (MAA0000000 [METRIC]). U pacientů bylo nutné ověřit stav mutace V600 genu BRAF.

Pacienti (n = 322), kteří nebyli dříve léčeni nebo absolvovali jednu předchozí chemoterapii pro metastazující onemocnění [populace podle léčebného záměru, Intent to Treat (ITT) population], byli randomizováni 2:1 buď do ramene s trametinibem v dávce 2 mg jednou denně nebo do ramene

s chemoterapií (dakarbazin 1 000 mg/m2 každé 3 týdny nebo paklitaxel 175 mg/m2 každé 3 týdny).

• Léčba u všech pacientů pokračovala do progrese onemocnění, úmrtí nebo vysazení léčby.

Primárním cílovým parametrem studie bylo hodnocení účinnosti trametinibu v porovnání s chemoterapií se zaměřením na PFS u pacientů s pokročilým/metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600E/K genu BRAF bez anamnézy mozkových metastáz (n = 273), kteří byli označeni jako primární populace k hodnocení účinnosti. Sekundární cílové parametry byly PFS u ITT populace a OS, ORR a DoR u primární populace k hodnocení účinnosti a u ITT populace. Pacientům v rameni s chemoterapií bylo po nezávislém potvrzení progrese onemocnění umožněno přejít do ramene s trametinibem. Z pacientů v rameni s chemoterapií, u kterých byla potvrzena progrese onemocnění, přešlo celkem 51 (47 %) na léčbu trametinibem.

Výchozí charakteristiky byly mezi léčebnými skupinami v primární populaci k hodnocení účinnosti a v ITT populaci vyrovnané. V ITT populaci bylo 54 % mužů a všichni byli běloši. Medián věku činil 54 let (22 % bylo ve věku  65 let); všichni pacienti měli ECOG stav 0 nebo 1; a 3 % pacientů měla mozkové metastázy v anamnéze. Většina pacientů (87 %) v ITT populaci měla mutaci V600E genu BRAF a 12 % pacientů mělo mutaci V600K genu BRAF. Většina pacientů (66 %) neabsolvovala žádnou předchozí chemoterapii pro pokročilé nebo metastazující onemocnění.

Výsledky účinnosti v primární populaci k hodnocení účinnosti byly shodné s výsledky v ITT populaci, z tohoto důvodu jsou v tabulce 11 uvedeny pouze výsledky účinnosti pro ITT populaci. KaplanovyMeierovy křivky OS hodnoceného zkoušejícími (post-hoc analýza z 20. května 2013) jsou zobrazeny na obrázku 3.

Tabulka 11 Výsledky účinnosti hodnocené zkoušejícími (ITT populace)

• V podskupině pacientů s melanomem s pozitivní mutací V600K byly výsledky PFS shodné (HR = 0,50; [95% CI: 0,18; 1,35], p = 0,0788).

Dodatečná analýza OS byla provedena na základě údajů, které byly k dispozici k 20. květnu 2013, viz tabulka 12.

• V říjnu 2011 přešlo 47 % pacientů z původní léčby na léčbu trametinibem, zatímco v květnu 2013 to bylo 65 % pacientů.

• Tabulka 12 Údaje o přežití pacientů z primární a post-hoc analýzy

• Obrázek 3 Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití (OS - ad hoc analýza 20. května 2013)

Vysvětlivky: Proportion alive: Poměr přežívajících pacientů; Time from randomization (months): Doba od randomizace pacientů (měsíce)

Předchozí léčba BRAF inhibitory Do klinické studie fáze II s jedním ramenem, která byla navržena k hodnocení objektivního podílu odpovědí na léčbu, bezpečnosti a farmakokinetiky po podání trametinibu v dávce 2 mg jednou denně u pacientů s metastazujícím melanomem s pozitivními mutacemi V600E, V600K nebo V600D genu BRAF byly zařazeny dvě oddělené kohorty pacientů: kohorta A: pacienti po předchozí léčbě BRAF inhibitorem s předchozí léčbou nebo bez další předchozí léčby, kohorta B: pacienti po alespoň jedné předchozí chemoterapii nebo imunoterapii, bez předchozí léčby BRAF inhibitorem.

• V kohortě A v této studii nebyla prokázána klinická účinnost trametinibu u pacientů, u kterých došlo k progresi onemocnění po předchozí léčbě BRAF inhibitorem. Adjuvantní léčba melanomu stadia III

BAA0000000 (COMBI-AD) Účinnost a bezpečnost trametinibu v kombinaci s dabrafenibem byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III u pacientů s kožním melanomem stadia III (Stadium IIIA [metastázy v lymfatických uzlinách > 1 mm], IIIB nebo IIIC) s mutací V600 E/K genu BRAF po kompletní chirurgické resekci.

Pacienti byli randomizováni 1:1 tak, že dostávali buď kombinovanou léčbu (dabrafenib 150 mg dvakrát denně a trametinib 2 mg jednou denně) nebo 2 placeba po dobu 12 měsíců. Zařazení do studie bylo podmíněno kompletní chirurgickou resekcí melanomu s kompletní lymfadenektomií provedenou do 12 týdnů před randomizací. Pacienti s jakoukoli předchozí systémovou protinádorovou léčbou, včetně radioterapie, nemohli být do studie zařazeni. Pacienti s anamnézou předchozí malignity mohli být do studie zařazeni, pokud splnili podmínku alespoň 5 let bez známek onemocnění. Pacienti s malignitami s potvrzenou aktivační mutací RAS nemohli být do studie zařazeni. Pacienti byli stratifikováni dle typu mutace genu BRAF (V600E versus V600K) a dle úrovně melanomu stadia III (klasifikace dle 7. vydání American Joint Committee on Cancer [AJCC] Melanoma Staging System) před operací (různá úroveň postižení lymfatických uzlin, velikost primárního nádoru, přítomnost ulcerace). Primárním cílovým parametrem byla délka přežití bez relapsu onemocnění (RFS-relapsefree survival) hodnocená zkoušejícím, definovaná jako čas od randomizace po rekurenci onemocnění nebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Radiologické hodnocení nádoru bylo prováděno každé 3 měsíce první dva roky a poté každých 6 měsíců až do prokázání prvního relapsu. Sekundární cílové parametry zahrnují celkové přežití (OS -overall survival – klíčový sekundární cílový parametr), stav bez relapsu (FFR-freedom from relapse) a přežití bez vzdálených metastáz (DMFS- distant metastasis-free survival).

Celkový počet 870 pacientů byl randomizován do 2 ramen: kombinovaná léčba (n=438) a placebo (n=432). Většina pacientů byla bělošské rasy (99 %), muži (55 %) s mediánem věku 51 let (18 % bylo ≥ 65 let). Do studie byli zařazeni pacienti s různými úrovněmi melanomu stádia III, před resekcí; 18 % pacientů mělo postižení lymfatických uzlin, identifikovatelné pouze mikroskopicky a primární nádor bez ulcerace. Většina pacientů (91 %) mělo mutaci V600E genu BRAF.

Medián doby sledování byl v době primární analýzy 2,83 roky v rameni pacientů užívajících kombinovanou léčbu dabrafenib a trametinib a 2,75 roky v rameni pacientů užívajících placebo.

Výsledky primární analýzy RFS jsou prezentovány v tabulce 13. Studie prokázala statisticky významný rozdíl pro primární výsledek RFS hodnocený zkoušejícím mezi léčebnými rameny, medián RFS byl 16.6 měsíců v rameni s placebem, v rameni s kombinovanou léčbou dosud nebyl dosažen (HR: 0,47; 95 % interval spolehlivosti: (0,39; 0,58), p = 1,53 × 10-14). Pozorovaný přínos RFS byl demonstrován u všech podskupin pacientů, včetně věku, pohlaví a rasy. Výsledky byly také konzistentní napříč stratifikačními faktory pro stupeň onemocnění a typ mutace V600 genu BRAF.

• Tabulka 13 Délka přežití bez relapsu (RFS), stanovená zkoušejícím ve studii BAA0000000 (COMBI-AD primární analýza)

Dabrafenib + Trametinib Placebo RFS parametr n=438 n=432 Počet příhod, n (%)

248 (57 %) 247 (57 %) 133 (31 %) 1 (< 1 %) Medián (měsíce)

166 (38 %) 163 (37 %) 103 (24 %) 3 (< 1 %)

Rekurence

Relaps s distálními metastázami Úmrtí

NE (44,5; NE)

16,6 (12,7; 22,1)

(95% CI)

Poměr rizik[1] (95% CI) P-hodnota[2]

• 0,47

(0,39; 0,58)

• 1,53×10-14

• Výskyt RFS po 1 roce (95% CI) 0,88 (0,85; 0,91) 0,56 (0,51; 0,61)

• Výskyt RFS po 2 letech (95% CI) 0,67 (0,63; 0,72) 0,44 (0,40; 0,49)

• Výskyt RFS po 3 letech (95% CI) 0,58 (0,54; 0,64) 0,39 (0,35; 0,44)

• [1] Poměr rizik je získán ze stratifikovaného Pikeho modelu.

• [2] p-hodnota je získána z dvoustranného stratifikovaného log-rank testu (stratifikačními faktory byly stupně onemocnění – IIIA vs. IIIB vs. IIIC – a typy mutace V600 genu BRAF– V600E vs. V600K) NE = nelze odhadnout

Na základě dat aktualizovaných o následné 29měsíční sledování, porovnaných s primární analýzou (minimální doba sledování 59 měsíců), byl přínos RFS parametru zachován s odhadovanou hodnotou HR 0,51 (95% CI: 0,42; 0,61) (obrázek 4). V rameni s kombinací byla 5letá míra RFS 52% (95% CI: 48; 58) ve srovnání s 36% (95% CI: 32; 41) v rameni s placebem.

Obrázek 4 Kaplanovy-Meierovy křivky RFS ve studii BAA0000000 (ITT populace,aktualizované výsledky)

1,0

0,9

Poměr přežívajících pacientů a pacientů bez relapsu

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

Skupina

n Příhody Medián, měsíce (95% CI) 438 190 NA (47,9; NA) 432 262 16,6 (12,7; 22,1) HR pro rekurenci = 0,51

Dabrafenib+ trametinib Placebo

0,1

0,0

95% CI (0,42; 0,61)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76

54 56 78 80

Doba od randomizace (měsíce)

Počet sledovaných subjektů

Dabrafenib+Trametinib Placebo

438 413 405 391 381 372 354 335 324 298 281 275 262 256 249 242 236 233 229 228 221 217 213 210 204 202 199 195 176 156 133 109 92 80 45 38 17 8 6 2 0 432 387 322 280 263 243 219 204 199 185 178 175 168 166 164 158 157 151 147 146 143 140 139 137 136 133 133 132 121 115 99 80 69 56 35 26 13 1 1 2 0

• V době závěrečné analýzy OS byl medián doby sledování 8,3 roku v rameni s kombinovanou léčbou a 6,9 roku v rameni s placebem. Pozorovaný rozdíl v OS nebyl statisticky významný (HR: 0,80; 95% CI: 0,62; 1,01), s 125 příhodami (29 %) v rameni s kombinovanou léčbou a 136 příhodami (31 %) v rameni s placebem. Odhadovaná míra 5letého OS byla 79 % v rameni s kombinovanou léčbou a 70 %

v rameni s placebem a odhadovaná míra 10letého OS byla 66 % v rameni s kombinovanou léčbou a 63 % v rameni s placebem.

Nemalobuněčný karcinom plic Studie BAA0000000 Účinnost a bezpečnost trametinibu v kombinaci s dabrafenibem byla sledována v tříkohortové, multicentrické, nerandomizované a otevřené studii fáze II, do které byli zařazeni pacienti se stadiem IV NSCLC s mutací V600E genu BRAF. Primárním cílovým parametrem bylo ORR dle kritérií RECIST 1.1 hodnocené zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly DoR, PFS, OS, bezpečnost a populační farmakokinetiku. ORR, DoR a PFS byly také hodnoceny nezávislou komisí (Independent Review Committee; IRC) jako analýza citlivosti. Kohorty byly zařazovány postupně:

• Kohorta A: Monoterapie (dabrafenib 150 mg dvakrát denně), 84 pacientů bylo zařazeno, 78 pacientů dostávalo předchozí systémovou terapii metastazujícího onemocnění.
• Kohorta B: Kombinovaná terapie (dabrafenib 150 mg dvakrát denně a trametinib 2 mg jednou denně), zařazeno 59 pacientů, 57 pacientů podstoupilo 1-3 cykly předchozí systémové terapie metastazujícího onemocnění, 2 pacienti žádnou předchozí systémovou léčbu neměli a byli zahrnuti v analýze pacientů zařazených do kohorty C.
• Kohorta C: Kombinovaná terapie (dabrafenib 150 mg dvakrát denně a trametinib 2 mg jednou denně), 34 pacientů. Všichni pacienti dostávali studovaný léčivý přípravek jako první linii léčby metastazujícího onemocnění.

Mezi celkem 93 pacienty, kteří byli zařazeni ve skupině B a C kombinované terapie, byla většina pacientů bělošské rasy (˃ 90 %) se srovnatelným zastoupením žen a mužů (54 % vs. 46 %) a mediánem věku 64 let u pacientů léčených v druhé a další linii a 68 let u pacientů v první linii. Většina pacientů (94 %) zařazených ve skupinách léčených kombinovanou terapií měla ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. 26 pacientů (28 %) nikdy nekouřilo. Většina pacientů měla jinou než dlaždicobuněčnou histologii. Ve dříve léčené populaci 38 pacientů (67 %) dostávalo jeden cyklus systémové protinádorové terapie metastazujícího onemocnění.

• V době primární analýzy byl primární cílový parametr ORR, který byl hodnocený zkoušejícím, v primární populaci 61,1 % (95% CI, 43,5 %; 76,9 %) a v dříve léčené populaci 66,7 % (95% CI, 52,9 %; 78,6 %). To splnilo statistickou významnost k zamítnutí nulové hypotézy, že ORR pro dabrafenib kombinovaný s trametinibem u této NSCLC populace byl méně nebo rovný 30 %. Výsledky ORR hodnocené IRC komisí byly stejné jako hodnocení zkoušejícího. Konečná analýza účinnosti provedená 5 let po první dávce u posledního pacienta je uvedena v tabulce 14.

Tabulka 14 Souhrn účinnosti ve skupinách kombinované léčby na základě hodnocenízkoušejícího a nezávislého radiologického přezkoumání

Další studie - analýza postupu u pyrexie Studie CPDR001F2301 (COMBI-i) a studie CDRB436F2410 (COMBI-Aplus) Pyrexie je pozorována u pacientů léčených kombinací dabrafenibu a trametinibu. Počáteční registrační studie hodnotící kombinovanou terapii u neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu (COMBI-d a COMBI-v; celkem n=559) a v adjuvantní terapii melanomu (COMBI-AD, n=435) doporučovaly přerušit pouze dabrafenib v případě pyrexie (horečka ≥38,5 °C). Ve dvou následujících studiích u neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu (kontrolní rameno COMBI-i, n=264) a v adjuvantní léčbě melanomu (COMBI-Aplus, n=552) bylo doporučeno přerušení podávání obou léčivých přípravků, při teplotě pacienta ≥ 38 °C (COMBI-Aplus), nebo při prvním příznaku pyrexie (COMBI-i; COMBI-Aplus pro opakující se pyrexii). U COMBI-i a COMBI-Aplus byl nižší výskyt pyrexie stupně 3/4, komplikované pyrexie, hospitalizace kvůli závažné pyrexii u nežádoucích účinků zvláštního zájmu (AESI), času stráveného v pyrexii AESI a trvalého vysazení obou léčivých přípravků v důsledku pyrexie AESI (druhý pouze v adjuvantní léčbě) ve srovnání s COMBI-d, COMBI-v a COMBI-AD. Studie COMBI-Aplus dosáhla svého primárního cílového parametru se souhrnným výskytem 8,0 % (95% CI: 5,9; 10,6) pro pyrexii stupně 3/4, hospitalizaci kvůli pyrexii nebo trvalé přerušení léčby kvůli pyrexii ve srovnání s 20,0 % (95 % CI: 16,3; 24,1) u původního kontrolního ramene (COMBI-AD).

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s trametinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s melanomem a maligními novotvary (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Trametinib je po perorálním podání absorbován s mediánem doby do dosažení maximálních plazmatických koncentrací 1,5 hodiny po podání dávky. Průměrná absolutní biologická dostupnost trametinibu po podání jedné 2mg tablety je 72 % v porovnání s mikrodávkou podanou intravenózně. Expozice trametinibu (Cmax a AUC) se po opakovaném podání zvyšovala úměrně podané dávce. Po podání dávky 2 mg jednou denně byl geometrický průměr Cmax a AUC(0-) v rovnovážném stavu 22,2 ng/ml a 370 ng*h/ml a koncentrace před podáním dávky byla 12,1 ng/ml s nízkým poměrem

maximální a minimální hladiny (1,8). Variabilita mezi jedinci v rovnovážném stavu byla nízká (< 28 %).

Trametinib je po opakované denní dávce akumulován s poměrem průměrné akumulace 6,0 při dávce

• 2 mg jednou denně. Rovnovážného stavu bylo dosaženo do 15. dne.

Podání jednorázové dávky trametinibu s vysoce tučným, vysoce kalorickým jídlem vedlo k 70% snížení Cmax a 10% snížení AUC ve srovnání s podáním nalačno (viz body 4.2 a 4.5).

Distribuce Trametinib je z 97,4 % navázán na lidské plazmatické proteiny. Distribuční objem trametinibu stanovený po intravenózním podání mikrodávky 5 g je přibližně 1 200 l. Biotransformace In vitro a in vivo studie prokázaly, že hlavní cestou metabolizace trametinibu je deacetylace, a to buď samotná nebo v kombinaci s monooxygenací. Deacetylovaný metabolit byl dále metabolizován glukuronidací. Oxidace prostřednictvím CYP3A4 je považována za minoritní metabolickou dráhu. Deacetylace je zprostředkována karboxylesterázami 1b, 1c a 2 s možnou účastí jiných hydrolytických enzymů.

Po jednorázovém i opakovaném podání dávek trametinibu je nemetabolizovaný trametinib hlavní cirkulující složkou v plazmě.

Eliminace Průměrný terminální poločas po podání jednorázové dávky je 127 hodin (5,3 dne). Plazmatická clearance intravenózně podaného trametinibu je 3,2 l/h. Celková získaná dávka byla po 10denní době odběru po podání jednorázové perorální dávky radioaktivně značeného trametinibu ve formě roztoku nízká (< 50 %) z důvodu dlouhého eliminačního poločasu. Látky související s lékem byly vylučovány převážně stolicí (˃ 80 % vyloučené radioaktivity) a v menším rozsahu močí (≤ 19 %) Z močí vyloučené dávky radioaktivity připadalo na původní léčivo méně než 0,1 %. Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce jater

Populační farmakokinetické analýzy a údaje z klinické farmakologické studie u pacientů s normální funkcí jater nebo s mírným, středním nebo závažným zvýšením hladiny bilirubinu a/nebo AST (na základě klasifikace Národního onkologického ústavu [National Cancer Institute - NCI]) ukazují, že jaterní funkce významně neovlivňuje perorální clearance trametinibu.

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k nízké renální exkreci nemá porucha funkce ledvin pravděpodobně klinicky významný vliv na farmakokinetiku trametinibu. Farmakokinetika trametinibu byla hodnocena za použití populační farmakokinetické analýzy u 223 pacientů zařazených do klinických studií s trametinibem, kteří měli lehkou poruchu funkce ledvin, a u 35 pacientů, kteří měli středně těžkou poruchu funkce ledvin. Lehká a středně těžká porucha funkce ledvin neměly žádný vliv na expozici trametinibu (< 6 % v obou skupinách). Od pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.2).

Starší pacienti

Na základě populační farmakokinetické analýzy (věkové rozmezí 19 až 92 let) neměl věk klinicky významný vliv na farmakokinetiku trametinibu. Bezpečnostní údaje u pacientů ve věku ≥ 75 let jsou omezené (viz bod 4.8).

Rasa

Ke stanovení vlivu rasy na farmakokinetiku trametinibu není k dispozici dostatek údajů, protože klinická zkušenost je omezená na pacienty bělošské rasy.

Pediatrická populace

Farmakokinetické expozice trametinibu v dávce upravené podle tělesné hmotnosti dospívajících pacientů byly v rozmezí dávek pozorovaných u dospělých.

Tělesná hmotnost a pohlaví

Na základě populační farmakokinetické analýzy mají pohlaví i tělesná hmotnost vliv na perorální clearance trametinibu. Ačkoliv se dá předpokládat, že u žen s nižší tělesnou hmotností bude vyšší expozice trametinibu než u mužů s vyšší tělesnou hmotností, nejsou tyto farmakokinetické rozdíly považovány za klinicky významné a úprava dávkování není zapotřebí.

Interakce léčivého přípravku

Účinky trametinibu na enzymy metabolizující léčiva a na transportéry: In vitro a in vivo údaje naznačují, že trametinib pravděpodobně nemá vliv na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků. Na základě in vitro studií trametinib neinhibuje CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 a CYP3A4. Bylo zjištěno, že trametinib in vitro inhibuje CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 a indukuje CYP3A4 a inhibuje transportéry OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp a BCRP. Vzhledem k nízké dávce a nízké klinické systémové expozici oproti in vitro hodnotám pro sílu inhibice nebo indukce se nepředpokládá, že by trametinib in vivo inhiboval nebo indukoval tyto enzymy nebo transportéry, ačkoli přechodná inhibice substrátu BCRP ve střevě může nastat (viz bod 4.5).

Účinky jiných léčivých přípravků na trametinib: In vivo a in vitro údaje naznačují, že farmakokinetika trametinibu pravděpodobně není ovlivněna jinými léčivými přípravky. Trametinib není substrátem enzymů CYP ani transportérů BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 a MATE1. Trametinib je in vitro substrátem BSEP a efluxního transportéru P-gp. Ačkoli je nepravděpodobné, že expozice trametinibu je ovlivněna inhibicí BSEP, zvýšené hladiny trametinibu po silné inhibici hepatického P-gp nemůžou být vyloučeny (viz bod 4.5).

Účinky trametinibu na jiné léčivé přípravky: vliv opakované dávky trametinibu na farmakokinetiku ustáleného stavu kombinovaných perorálních kontraceptiv, norethindronu a ethinylestradiolu, byl hodnocen v klinické studii, která zahrnovala 19 pacientek se solidními tumory. Expozice norethindronu se zvýšila o 20 % a expozice ethinylestradiolu byla při současném podávání s trametinibem podobná. Na základě těchto výsledků se neočekává ztráta účinnosti hormonální antikoncepce při současném podávání s trametinibem v monoterapii.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie kancerogenity nebyly s trametinibem provedeny. Trametinib nebyl genotoxický ve studiích hodnotících reverzní mutace u bakterií, chromozomální aberace v savčích buňkách a tvorbu mikrojader v kostní dřeni potkanů.

Trametinib může narušovat fertilitu u žen, protože ve studiích s opakovanou dávkou u samic potkanů bylo při expozicích nižších, než je klinická expozice u člověka podle AUC, pozorováno zvýšení počtu folikulárních cyst a snížení počtu žlutých tělísek.

Dodatečně u mláďat potkanů, kterým byl podáván trametinib, bylo pozorováno snížení hmotnosti ovárií, mírné zpoždění charakteristických znaků pohlavního dospívání samic (vaginální otvírání a zvýšený výskyt prominentních terminálních koncových pupenů uvnitř mléčné žlázy) a lehká hypertrofie povrchového epitelu dělohy. Všechny tyto účinky byly reverzibilní po vysazení léčby a přisuzované farmakologii. Ve studiích toxicity u potkanů a u psů v trvání až 13 týdnů však nebyly pozorovány žádné účinky na samčí reprodukční tkáně.

• V embryofetálních vývojových studiích toxicity u potkanů a králíků trametinib způsoboval maternální a vývojovou toxicitu. U potkanů byly při expozicích nižších nebo mírně vyšších, než jsou klinické expozice u člověka podle AUC, pozorovány snížená fetální hmotnost a zvýšené postimplantační ztráty. V embryofetálních vývojových studiích toxicity u králíků byly při subklinických expozicích u člověka podle AUC pozorovány snížená fetální hmotnost, zvýšený počet potratů, zvýšená incidence nekompletní osifikace a skeletálních malformací.

Ve studiích s opakovanou dávkou byl vliv expozice trametinibu pozorován převážně na kůži, gastrointestinální trakt, kosti a játra. Většina nálezů byla po vysazení léčiva reverzibilní. U potkanů byly po 8 týdnech podávání dávky ≥ 0,062 mg/kg/den (přibližně 0,8násobek klinické expozice u člověka podle AUC) pozorovány hepatocelulární nekróza a zvýšení aminotransferáz.

• U myší byly po 3 týdnech podávání trametinibu v dávce ≥ 0,25 mg/kg/den (přibližně 3násobek klinické expozice u člověka) pozorovány nižší srdeční frekvence, snížení hmotnosti srdce a snížení funkce levé komory bez kardiální histopatologie. U dospělých potkanů byla při expozicích srovnatelných s klinickou expozicí u člověka pozorována mineralizace více orgánů, která souvisela se zvýšenou sérovou hladinou fosforu a byla úzce spojena s nekrózou srdce, jater a ledvin a krvácením do plic. U potkanů byly pozorovány hypertrofie fýzy a zvýšený kostní obrat, ale neočekává se, že by hypertrofie fýzy byla u dospělého člověka klinicky významná. U potkanů a u psů byly po podávání trametinibu v dávce odpovídající klinické expozici u člověka nebo nižší pozorovány nekróza kostní dřeně, lymfoidní atrofie v thymu a GALT a lymfoidní nekróza v lymfatických uzlinách, slezině a thymu. Tyto účinky mohou potenciálně narušit imunitní systém. U mláďat potkanů byla po podávání dávky 0,35 mg/kg/den (přibližně 2násobek klinické expozice u dospělého člověka podle AUC) pozorována zvýšená hmotnost srdce bez histopatologie.

Trametinib byl fototoxický v in vitro testu fototoxicity vychytávání neutrálního červeného světla (neutral red uptake, NRU) na myších fibroblastech 3T3 ve výrazně vyšších koncentracích, než jsou klinické expozice u člověka (IC50 při 2,92 µg/ml, ≥ 130násobek klinické expozice u člověka stanovené na základě Cmax). Tyto výsledky naznačují, že riziko fototoxicity u pacientů užívajících trametinib je nízké.

• Léčba v kombinaci s dabrafenibem

Ve studii na psech, ve které byla podávaná kombinace trametinibu a dabrafenibu po dobu 4 týdnů, byly pozorovány příznaky gastrointestinální toxicity a snížení množství lymfatických buněk v thymu při užití nižších dávek než u psů, kterým byl podáván trametinib samostatně. Jinak byla pozorována obdobná toxicita jako u srovnatelných studií s monoterapií.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Mekinist 0,5 mg potahované tablety

Jádro tablety Mannitol (E 421) Mikrokrystalická celulóza (E 460) Hypromelóza (E 464) Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Magnesium-stearát (E 470b) Natrium-lauryl-sulfát Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)

Potahová vrstva tablety Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol Žlutý oxid železitý (E 172)

Mekinist 2 mg potahované tablety Jádro tablety Mannitol (E 421) Mikrokrystalická celulóza (E 460) Hypromelóza (E 464) Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Magnesium-stearát (E 470b) Natrium-lauryl-sulfát Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Potahová vrstva tablety Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol Polysorbát 80 (E 433) Červený oxid železitý (E 172)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti Neotevřená lahvička:

3 roky Lahvička po otevření: Po otevření uchovávejte při teplotě do 30 °C a spotřebujte do 30 dnů.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem. Lahvička obsahuje vysoušedlo.

Velikosti balení: Lahvička obsahuje 7 nebo 30 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLAMekinist 0,5 mg potahované tablety

• EU/1/14/931/001

• EU/1/14/931/002 Mekinist 2 mg potahované tablety

• EU/1/14/931/005

• EU/1/14/931/006

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. června 2014 Datum posledního prodloužení registrace: 14. února 2019

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova ulica 57 1526, Ljubljana Slovinsko

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova ulica 57 1000, Ljubljana Slovinsko

Glaxo Wellcome, S.A. Avda. Extremadura, 3 09400, Aranda de Duero Burgos Španělsko

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Norimberk Německo

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Mekinist 0,5 mg potahované tablety trametinib

Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinib dimethylsulfoxid v množství odpovídajícím 0,5 mg trametinibu.

Potahovaná tableta

• 7 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Lahvička obsahuje vysoušedlo, neodstraňujte jej, ani jej nejezte.

EXP

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

• EU/1/14/931/001 7 potahovaných tablet

• EU/1/14/931/002 30 potahovaných tablet

Lot

mekinist 0,5 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Mekinist 0,5 mg tablety trametinib

Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinib dimethylsulfoxid v množství odpovídajícím 0,5 mg trametinibu.

Potahovaná tableta

• 7 tablet 30 tablet

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Novartis Europharm Limited

• EU/1/14/931/001 7 potahovaných tablet

• EU/1/14/931/002 30 potahovaných tablet

Lot

Mekinist 2 mg potahované tablety trametinib

Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinib dimethylsulfoxid v množství odpovídajícím 2 mg trametinibu.

Potahovaná tableta 7 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Lahvička obsahuje vysoušedlo, neodstraňujte jej, ani jej nejezte.

EXP

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

• EU/1/14/931/005 7 potahovaných tablet

• EU/1/14/931/006 30 potahovaných tablet

Lot

mekinist 2 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Mekinist 2 mg tablety trametinib

Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinib dimethylsulfoxid v množství odpovídajícím 2 mg trametinibu.

Potahovaná tableta

• 7 tablet 30 tablet

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Novartis Europharm Limited

EU/1/14/931/005 7 potahovaných tablet EU/1/14/931/006 30 potahovaných tablet

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Mekinist 0,5 mg potahované tablety Mekinist 2 mg potahované tablety trametinib

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Mekinist a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Mekinist užívat
3. Jak se přípravek Mekinist užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Mekinist uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Mekinist a k čemu se používá

Přípravek Mekinist je lék, který obsahuje léčivou látku trametinib. Používá se buď samostatně, nebo v kombinaci s jiným lékem obsahujícím dabrafenib, k léčbě určitého typu nádorového onemocnění kůže nazývaného melanom, který se rozšířil do dalších částí těla nebo jej nelze odstranit chirurgicky.

Přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem se také užívá k prevenci návratu melanomu, který byl předtím chirurgicky odstraněn.

Přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem je také užíván k léčbě nádoru plic nazývaného nemalobuněčný karcinom plic (anglická zkratka je NSCLC).

Oba nádory mají určitou změnu (mutaci) v genu nazývaném BRAF na pozici V600. Tato mutace v genu mohla způsobit, že nádor vznikl. Tento přípravek se zaměřuje na bílkoviny vytvořené tímto mutovaným genem BRAF a zpomaluje nebo zastavuje vývoj nádorového onemocnění.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Mekinist užívat

Přípravek Mekinist má být používán pouze k léčbě melanomu a NSCLC, který má BRAF mutaci. Proto Vám lékař před zahájením léčby provede vyšetření ke stanovení této mutace.

• Pokud lékař rozhodne, že budete užívat přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem, přečtěte si příbalovou informaci dabrafenibu stejně pečlivě jako tuto příbalovou informaci.
• Pokud máte jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Neužívejte přípravek Mekinist

• jestliže jste alergický(á) na trametinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6). Pokud si myslíte, že se Vás to týká, poraďte se se svým lékařem. Upozornění a opatření Před užitím přípravku Mekinist se poraďte se svým lékařem. Váš lékař potřebuje vědět, jestli:

• máte problémy s játry. Lékař Vám může během léčby tímto přípravkem odebírat vzorky krve, aby sledoval činnost jater.
• máte nebo jste někdy měl(a) problémy s ledvinami.
• máte nebo jste někdy měl(a) problémy s plícemi nebo s dýcháním.
• máte problémy se srdcem, jako je srdeční selhání (které může způsobovat dušnost, obtížné dýchání vleže, otoky chodidel nebo nohou) nebo problémy se srdeční činností. Lékař by měl zkontrolovat Vaše srdeční funkce před a během léčby.
• máte problémy s očima, včetně ucpání sítnicové žíly nebo otoku v oku, který může být způsoben onemocněním sítnice, kdy dochází k hromadění tekutiny pod sítnicí, zvaným chorioretinopatie.

Dříve než začnete užívat přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem, lékař potřebujete vědět, jestli:

• jste měl(a) jiný typ nádorového onemocnění, než je melanom nebo NSCLC, neboť u Vás může být při užívání přípravku Mekinist vyšší riziko vzniku nádorového onemocnění mimo kůži.

Pokud si myslíte, že se Vás cokoliv z tohoto týká, poraďte se se svým lékařem. Stavy, kterým musíte věnovat pozornost

• U některých osob, které užívají přípravek Mekinist, se mohou rozvinout další stavy (onemocnění), které mohou být závažné. Musíte vědět o důležitých příznacích, kterým máte věnovat pozornost.

Krvácení Užívání přípravku Mekinist nebo kombinace přípravku Mekinist s dabrafenibem může způsobit vážné krvácení, včetně krvácení do mozku, do zažívacího ústrojí (např. žaludku, střev, konečníku), nebo do plic a dalších orgánů, které může vést k úmrtí. Příznaky mohou zahrnovat:

• bolest hlavy, závratě, nebo pocit slabosti
• krev ve stolici nebo černou stolici
• krev v moči
• bolest břicha
• vykašlávání / zvracení krve Pokud se u Vás objeví některý z těchto příznaků, co nejdříve informujte svého lékaře.

Horečka Užívání přípravku Mekinist nebo kombinace přípravku Mekinist s dabrafenibem může způsobit horečku, přičemž pravděpodobnost vzniku horečky je vyšší u kombinované léčby (viz také bod 4).

• V některých případech se u lidí s horečkou může objevit nízký krevní tlak, závratě nebo jiné příznaky. Pokud máte teplotu nad 38 °C nebo pokud pociťujete nástup horečky v průběhu užívání tohoto přípravku, okamžitě informujte svého lékaře.

Porucha srdeční činnosti Přípravek Mekinist může způsobovat problémy se srdcem nebo může zhoršovat již přítomné problémy (viz také odstavec „Srdeční choroby“ v bodě 4) u pacientů užívajících přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem. Pokud máte poruchu srdeční činnosti, sdělte to svému lékaři. Lékař bude před zahájením léčby a v průběhu léčby tímto přípravkem provádět vyšetření, aby zkontroloval, zda Vaše srdce pracuje správně. Neprodleně sdělte svému lékaři, pokud máte: pocit bušení srdce, rychlé nebo

nepravidelné činnosti srdce, nebo pokud se u Vás vyskytnou závratě, únava, pocit na omdlení, dušnost, nebo otoky nohou. Pokud to bude nutné, lékař může rozhodnout o přerušení léčby nebo o jejím trvalém ukončení.

Změny na kůži, které mohou být příznakem nového nádorového onemocnění kůže Lékař Vám kůži zkontroluje před zahájením léčby tímto přípravkem a poté ji bude pravidelně kontrolovat i v jejím průběhu. Pokud zaznamenáte v průběhu užívání tohoto přípravku nebo po ukončení léčby jakékoli změny na kůži, sdělte to neprodleně svému lékaři (viz rovněž bod 4).

Problémy s očima Při užívání tohoto přípravku je nutné podstoupit lékařské oční vyšetření. Pokud v průběhu léčby zaznamenáte zarudnutí nebo podráždění očí, rozmazané vidění, bolest očí nebo další změny zraku, sdělte to ihned svému lékaři (viz rovněž bod 4). Užívání přípravku Mekinist může způsobovat problémy s očima, včetně slepoty. Užívání přípravku Mekinist se nedoporučuje, pokud u Vás kdykoli v minulosti došlo k ucpání žíly, která odvádí krev z oka (okluze retinální žíly). Neprodleně sdělte svému lékaři, pokud se u Vás v průběhu léčby vyskytnou následující příznaky: rozmazané vidění, ztráta vidění nebo jiné změny zraku, barevné body v zorném poli nebo vidění rozostřeného obrysu kolem předmětů. Pokud to bude nutné, lékař může rozhodnout o přerušení léčby nebo o jejím trvalém ukončení.

Problémy s játry Přípravek Mekinist, nebo kombinace přípravku Mekinist s dabrafenibem, může způsobit problémy s játry, které se mohou vyvinout do tak závažných stavů, jako je hepatitida (zánět jater) a jaterní selhání, jež mohou vést k úmrtí. Lékař Vás bude pravidelně sledovat. Příznaky toho, že Vám játra nepracují správně, mohou zahrnovat:

• ztrátu chuti k jídlu
• pocit na zvracení
• zvracení
• bolest břicha
• zežloutnutí kůže nebo očního bělma (žloutenka)
• tmavou moč
• svědění kůže Pokud se objeví některé z těchto příznaků, co nejdříve informujte svého lékaře.

Problémy s plícemi nebo s dýcháním Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoliv plicní nebo dýchací problémy, včetně potíží s dýcháním, které jsou často doprovázené suchým kašlem, dušností a únavou. Lékař může nechat funkci Vašich plic zkontrolovat předtím, než začnete přípravek užívat.

Bolest svalů Mekinist může vést k rozpadu svalů (rhabdomyolýza). Informujte svého lékaře co nejdříve, pokud máte některý z těchto příznaků:

• bolest svalů
• tmavou moč v důsledku poškození ledvin Pokud je to nutné, může lékař rozhodnout o přerušení léčby nebo ji úplně ukončit.

→ Přečtěte si informace v odstavci „Možné závažné nežádoucí účinky“ v bodě 4 této příbalové informace.

Proděravění stěny žaludku nebo střeva (perforace) Užívání přípravku Mekinist nebo kombinace přípravku Mekinist s dabrafenibem může zvýšit riziko vzniku proděravění stěny žaludku nebo střeva. Pokud máte silné bolesti břicha, informujte co nejdříve svého lékaře.

Závažné kožní reakce U pacientů užívajících přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem byly hlášeny závažné kožní reakce. Pokud zaznamenáte jakékoli změny na kůži, okamžitě kontaktujte svého lékaře (více informací o příznacích viz bod 4).

Zánětlivé onemocnění postihující převážně kůži, plíce, oči a mízní (lymfatické) uzliny Zánětlivé onemocnění postihující převážně kůži, plíce, oči a mízní (lymfatické) uzliny (sarkoidóza). Mezi časté příznaky sarkoidózy mohou patřit kašel, dušnost, otok lymfatických uzlin, poruchy zraku, horečka, únava, bolest a otok kloubů a citlivé hrbolky na kůži. Informujte svého lékaře, pokud se u Vás objeví kterýkoli z těchto příznaků.

Poruchy imunitního systému Přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem může ve vzácných případech způsobit onemocnění (hemofagocytující lymfohistiocytózu neboli HLH), při němž imunitní systém vytváří příliš mnoho buněk bojujících s infekcí, jež se nazývají histiocyty a lymfocyty. Příznaky zahrnují zvětšená játra a/nebo zvětšenou slezinu, kožní vyrážku, zvětšené mízní uzliny, problémy s dýcháním, snadnou tvorbu modřin, ledvinové abnormality a srdeční problémy. Neprodleně informujte svého lékaře, pokud se u Vás současně objeví více příznaků, jako je horečka, zduření mízních uzlin, podlitiny nebo kožní vyrážka.

Syndrom nádorového rozpadu Pokud zaznamenáte následující příznaky, okamžitě informujte svého lékaře, protože se může jednat o život ohrožující stav: pocit na zvracení, dušnost, nepravidelný srdeční tep, svalové křeče, záchvaty, zakalení moči, snížení výdeje moči a únava. Ty mohou být způsobeny skupinou metabolických komplikací, které se mohou vyskytnout během léčby nádorového oněmocnění a které jsou způsobeny produkty rozpadu odumírajících nádorových buněk (syndrom nádorového rozpadu nebo TLS) a mohou vést ke změnám funkce ledvin (viz také bod 4).

Děti a dospívající Přípravek Mekinist není doporučen pro děti a dospívající, protože účinky přípravku Mekinist na osoby mladší 18 let nejsou známy.

Další léčivé přípravky a přípravek Mekinist Před započetím léčby informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To se týká i léků dostupných bez lékařského předpisu. Mějte u sebe seznam léků, které užíváte, abyste ho mohl(a) ukázat svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře, když dostáváte nový lék.

Přípravek Mekinist s jídlem a pitím Je důležité, abyste přípravek Mekinist užíval(a) nalačno, protože potrava ovlivňuje způsob, jakým je přípravek vstřebáván (viz bod 3).

Těhotenství, kojení a plodnost Přípravek Mekinist se nedoporučuje užívat v průběhu těhotenství.

• Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Přípravek Mekinist může poškodit nenarozené dítě.
• Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte v průběhu léčby přípravkem Mekinist a alespoň po dobu 16 týdnů po ukončení léčby používat vhodný způsob antikoncepce.
• Hormonální antikoncepce (jako jsou tablety, injekce nebo náplasti) nemusí účinkovat správně, pokud užíváte přípravek Mekinist v kombinované léčbě s dabrafenibem. Je nutné, abyste v průběhu této kombinované léčby používala další účinnou metodu antikoncepce, abyste neotěhotněla. Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
• Pokud otěhotníte v průběhu léčby přípravkem Mekinist, sdělte to neprodleně svému lékaři.

Přípravek Mekinist se nedoporučuje užívat v průběhu kojení. Není známo, zda složky přípravku Mekinist mohou procházet do mateřského mléka. Pokud kojíte nebo kojení plánujete, musíte to sdělit svému lékaři. V průběhu léčby přípravkem Mekinist se nedoporučuje kojit. Vy a Váš lékař společně rozhodnete, zda budete užívat přípravek Mekinist, nebo kojit.

Plodnost – muži i ženy Přípravek Mekinist může narušit plodnost u mužů i u žen.

• Užívání přípravku Mekinist s dabrafenibem: Dabrafenib může trvale snížit mužskou plodnost. Muži, kteří užívají dabrafenib, mohou mít navíc snížený počet spermií a jejich počet se po ukončení léčby tímto přípravkem nemusí vrátit na normální hodnoty.

Před zahájením léčby dabrafenibem se poraďte se svým lékařem o možnostech zvýšení Vaší šance mít v budoucnosti děti.

Pokud máte další otázky týkající se vlivu tohoto léčivého přípravku na plodnost, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Mekinist může mít nežádoucí účinky, které mohou ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vyvarujte se řízení dopravních prostředků a obsluhy strojů, pokud se cítíte unavený(á) nebo slabý(á), pokud máte problémy se zrakem nebo pokud máte pocit, že máte nedostatek energie. Popis těchto účinků naleznete v dalších bodech (viz body 2 a 4). Přečtěte si všechny informace uvedené v této příbalové informaci, abyste se seznámil(a) s příslušnými pokyny. Promluvte si se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, pokud si čímkoli nejste jistý(á). Schopnost řídit nebo obsluhovat stroje může ovlivnit i Vaše onemocnění, příznaky a léčebná situace.

Přípravek Mekinist obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Mekinist užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Kolik přípravku se užívá Obvyklá dávka přípravku Mekinist užívaná buď samostatně nebo v kombinaci s dabrafenibem je jedna 2mg tableta jednou denně. Doporučená dávka dabrafenibu, pokud se užívá v kombinaci s přípravkem Mekinist, je 150 mg dvakrát denně.

Pokud se u Vás objeví nežádoucí účinky, lékař může rozhodnout o snížení dávky. Neužívejte více přípravku Mekinist, než Vám doporučil lékař, protože to může zvýšit riziko nežádoucích účinků. Jak se přípravek užívá Tabletu spolkněte celou a zapijte ji sklenicí vody. Přípravek Mekinist užívejte jednou denně, nalačno (nejméně 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle). To znamená:

• po užití přípravku Mekinist musíte počkat alespoň 1 hodinu, než se můžete najíst.
• nebo naopak po jídle musíte počkat alespoň 2 hodiny, než můžete užít přípravek Mekinist. Přípravek Mekinist užívejte každý den přibližně ve stejnou denní dobu.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Mekinist, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) příliš mnoho tablet přípravku Mekinist, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Je-li to možné, ukažte jim balení přípravku Mekinist a tuto příbalovou informaci.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Mekinist Pokud od vynechané dávky uplynulo méně než 12 hodin, dávku si vezměte, jakmile si vzpomenete. Pokud od vynechané dávky uplynulo více než 12 hodin, dávku vynechejte a vezměte si až následující dávku v obvyklý čas. Poté pokračujte v užívání tablet pravidelně dále jako obvykle. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Mekinist Užívejte přípravek Mekinist tak dlouho, jak Vám doporučil lékař. Nepřestávejte s léčbou, dokud Vám to nedoporučí Váš lékař.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Jak byste měl(a) užívat přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem

• Užívejte přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem přesně dle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Neměňte dávku nebo nepřestávejte užívat přípravek Mekinist nebo dabrafenib, dokud Vám to lékař, lékárník nebo zdravotní sestra neřekne.
• Užívejte přípravek Mekinist jedenkrát denně a dabrafenib užívejte dvakrát denně. Užívat oba léky ve stejnou dobu může být vhodné k osvojení si návyku na každý den. Přípravek Mekinist se má užívat buď společně s ranní dávkou dabrafenibu, nebo s večerní dávkou. Dabrafenib se má užívat 12 hodin poté.
• Užívejte Mekinist a dabrafenib nalačno nejméně hodinu před jídlem, nebo dvě hodiny po jídle. Zapíjejte ho plnou sklenicí vody.
• Jestliže zapomenete užít dávku přípravku Mekinist nebo dabrafenibu, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete: Tuto zapomenutou dávku si neberte v případě, že: o Je to méně než 12 hodin do následující dávky přípravku Mekinist, který se užívá jednou

denně. o Jestliže je to méně než 6 hodin do následující dávky dabrafenibu, který se užívá dvakrát denně.

• Jestliže jste užil(a) více přípravku Mekinist nebo dabrafenibu, okamžitě kontaktujte lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru. Vezměte si tablety přípravku Mekinist a tobolky dabrafenibu s sebou, pokud to bude možné. Jestliže to bude možné, ukažte jim balení přípravku Mekinist a dabrafenibu s jednotlivými příbalovými informacemi.
• Jestliže se u Vás objeví nežádoucí účinky, lékař se může rozhodnout, že Vám sníží dávky přípravku Mekinist a dabrafenibu. Užívejte dávku přípravku Mekinist a dabrafenibu přesně dle toho, jak Vám řekl lékař, lékárník nebo zdravotní sestra.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Možné závažné nežádoucí účinky Srdeční choroby Přípravek Mekinist může ovlivnit schopnost srdce pumpovat krev. To může s větší pravděpodobností nastat u lidí, kteří již mají nějaké srdeční problémy. Během léčby přípravkem Mekinist budete podstupovat vyšetření, aby byly odhaleny jakékoli srdeční problémy. Známky a příznaky srdečních problémů zahrnují:

• pocit bušení srdce, rychlého nebo nepravidelného tepu,

• závratě,

• únavu,

• pocit na omdlení,

• dušnost,

• otoky nohou.

Neprodleně informujte svého lékaře, pokud se u Vás vyskytnou tyto příznaky, ať už poprvé nebo se zhoršují.

Vysoký krevní tlak Přípravek Mekinist může způsobit vznik nebo zhoršení vysokého krevního tlaku (hypertenze). Lékař nebo zdravotní sestra Vám mají během léčby přípravkem Mekinist kontrolovat krevní tlak. Neprodleně kontaktujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se u Vás vyskytne vysoký krevní tlak, dojde ke zhoršení, pokud už vysoký tlak máte, nebo máte silné bolesti hlavy, pocit na omdlení nebo závratě.

Problémy s krvácením Přípravek Mekinist může způsobit závažné problémy s krvácením, zejména v mozku nebo žaludku. Neprodleně kontaktujte svého lékaře nebo zdravotní sestru a zajistěte si lékařskou pomoc, pokud máte jakékoli neobvyklé příznaky krvácení:

• bolesti hlavy, závratě nebo slabost,
• vykašlávání krve nebo krevních sraženin,
• zvracení krve nebo hmoty, která vypadá jako kávová sedlina,
• červenou nebo černou stolici, která má dehtovitý vzhled.

Problémy s očima (viděním) Přípravek Mekinist může způsobit problémy s očima. Užívání přípravku Mekinist se nedoporučuje, pokud u Vás kdykoli v minulosti došlo k ucpání žíly, která odvádí krev z oka (okluze retinální žíly). Před zahájením léčby přípravkem Mekinist a v jejím průběhu Vám může lékař doporučit oční vyšetření. Lékař Vám může nařídit, abyste přestal(a) užívat přípravek Mekinist nebo Vás poslat ke specializovanému lékaři, pokud se u Vás vyskytnou známky a příznaky týkající se vidění, které zahrnují:

• ztrátu zraku,
• zarudnutí a podráždění očí,
• barevné body v zorném poli,
• haló (vidění rozostřeného obrysu kolem předmětů),
• rozmazané vidění.

Změny na kůži U pacientů užívajících přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem byly hlášeny případy závažných kožních reakcí (četnost výskytu není známa). Pokud zaznamenáte cokoli z níže zmíněného:

• načervenalá místa podobná terčům nebo kulaté skvrny uprostřed s puchýřem. Olupování kůže. Vředy v ústech, v hrdle, v nose, na genitálu či v očích. Těmto závažným kožním vyrážkám často předchází horečka a příznaky podobné chřipce (Stevensův-Johnsonův syndrom).
• rozsáhlá vyrážka, horečka a zvětšené mízní uzliny (DRESS - léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky nebo příznaky lékem způsobené přecitlivělosti).

➔ přestaňte přípravek užívat a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

Až u 3 ze 100 lidí, kteří užívají Mekinist v kombinaci s dabrafenibem, se může vyskytnout jiný typ rakoviny kůže zvaný spinocelulární karcinom (kožní karcinom ze skvamózních buněk, anglická zkratka je cuSCC). U jiných se může rozvinout určitý typ rakoviny kůže zvaný bazaliom (anglická zkratka je BCC). Obvykle tyto kožní změny zůstanou ohraničené, mohou být chirurgicky odstraněny a léčba přípravkem Mekinist a dabrafenibem může pokračovat bez přerušení.

U některých lidí, kteří užívají přípravek Mekinist v kombinaci s dabrafenibem, se může vyskytnout nový melanom. Tyto melanomy jsou obvykle chirurgicky odstraněny a léčba přípravkem Mekinist a dabrafenibem může pokračovat bez přerušení.

Lékař Vám zkontroluje kůži dříve, než začnete dabrafenib užívat, znovu ji bude kontrolovat každý měsíc během užívání dabrafenibu a ještě 6 měsíců po ukončení léčby. To vše proto, aby včas zjistil případné nové nádory kůže.

Lékař Vám bude také kontrolovat hlavu, krk, ústa, lymfatické (mízní) uzliny a bude Vám také pravidelně vyšetřovat oblast hrudníku a břicha (pomocí tzv. CT). Může také provádět krevní testy. Jedním z účelů těchto kontrol je zjistit, zda se uvnitř Vašeho těla nevyvíjí některý jiný typ nádorového onemocnění, včetně spinocelulárního karcinomu. Vyšetření pánve (u žen) a vyšetření konečníku se rovněž doporučuje před začátkem a na konci léčby.

Přípravek Mekinist jak samostatně, tak v kombinaci s dabrafenibem může způsobit vyrážku nebo vyrážku podobnou akné. Řiďte se pokyny svého lékaře, které se týkají předcházení vzniku vyrážky. Co nejdříve sdělte svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud se u Vás vyskytnou tyto příznaky poprvé nebo pokud se zhoršují. Neprodleně kontaktujte svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne závažná kožní vyrážka s některým z následujících příznaků: puchýře na kůži, puchýře nebo vředy v ústech, odlupování kůže, horečka, zarudnutí nebo otok obličeje nebo chodidel.

Neprodleně informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se u Vás vyskytne jakákoli kožní vyrážka, nebo pokud se již přítomná vyrážka zhoršuje.

Bolest svalů Přípravek Mekinist může způsobit rozpad svalové tkáně (rhabdomyolýzu). Sdělte svému lékaři nebo zdravotní sestře, jestliže máte jakékoli nové nebo zhoršující se příznaky, zahrnující:

• bolest svalů,
• tmavou moč v důsledku poškození ledvin.

Problémy s plícemi nebo dýcháním Přípravek Mekinist může způsobit zánět plic (pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění). Sdělte svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud u Vás nově vzniknou, nebo se zhoršují problémy s plícemi nebo dýcháním, které zahrnují:

• dušnost,
• kašel,
• únavu.

Poruchy imunitního systému Pokud se u Vás současně objeví více příznaků, jako je horečka, zduření mízních uzlin, podlitiny nebo kožní vyrážka, neprodleně informujte svého lékaře. Může se jednat o známky onemocnění (hemofagocytární lymfohistiocytóza), při němž imunitní systém vytváří příliš mnoho buněk bojujících s infekcí zvaných histiocyty a lymfocyty, které mohou vyvolávat různé příznaky, viz bod 2 (četnost výskytu je vzácná).

Syndrom nádorového rozpadu Okamžitě informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte následující příznaky: pocit na zvracení, dušnost, nepravidelný srdeční tep, svalové křeče, záchvaty, zakalení moči, snížení výdeje moči a únavu. Mohou to být známky stavu způsobeného rychlým rozpadem nádorových buněk, který může být u některých lidí smrtelný (syndrom nádorového rozpadu nebo TLS), viz bod 2 (četnost výskytu není známa).

Možné nežádoucí účinky u pacientů užívajících přípravek Mekinist samostatně Nežádoucí účinky, které se mohou objevit, když budete užívat přípravek Mekinist samostatně, jsou: Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10):

• vysoký krevní tlak (hypertenze),

• krvácení na různých místech těla, které může být mírné nebo závažné,

• kašel,

• dušnost,

• průjem,

• pocit na zvracení, zvracení,

• zácpa,

• bolest břicha,

• sucho v ústech,

• kožní vyrážka, kožní vyrážka podobná akné, zčervenání obličeje, suchá nebo svědivá kůže (viz také odstavec „Změny na kůži“ v předchozím textu bodu 4),

• neobvyklá ztráta vlasů nebo jejich řídnutí,

• nedostatek energie, pocit slabosti nebo únavy,

• otoky rukou nebo nohou (periferní edém),

• horečka. Velmi časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech

• Abnormální výsledky krevních jaterních testů. Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10)

• zánět vlasových váčků v kůži,

• poruchy nehtů, jako jsou změny nehtového lůžka, bolest nehtu, infekce a otok kutikuly (kůžičky kryjící okraj nehtu),

• infekce kůže (celulitida),

• kožní vyrážka s hnisavými puchýři (viz také odstavec „Změny na kůži“ v předchozím textu bodu 4),

• alergická reakce (přecitlivělost),

• dehydratace (nízká hladina vody nebo tělesných tekutin),

• rozmazané vidění,

• otok kolem očí,

• problémy se zrakem (viz také odstavec „Problémy s očima (viděním)“ v předchozím textu bodu 4),

• změny ve způsobu, jakým srdce pumpuje krev (porucha funkce levé komory srdeční), (viz také odstavec „Srdeční choroby“ v předchozím textu bodu 4),

• nižší tepová frekvence, než je normální rozmezí a/nebo pokles tepové frekvence,

• ohraničený tkáňový otok,

• zánět plic (pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění),

• bolest úst nebo vředy v ústech, zánět sliznic,

• zčervenání, rozpraskání kůže,

• červené, bolestivé ruce a nohy,

• otok obličeje,

• zánět sliznic,

• pocit slabosti,

• problémy s nervy, které mohou způsobovat bolest, ztrátu citlivosti nebo brnění rukou a nohou a/nebo svalovou slabost (periferní neuropatie).

Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech:

• snížení počtu červených krvinek (anemie), abnormální výsledky testu ke stanovení

kreatinkinázy, enzymu, který se nachází zejména v srdci, mozku a kosterních svalech. Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)

• otok oka způsobený pronikáním tekutiny (chorioretinopatie), (viz také odstavec „Problémy s očima (viděním)“ v předchozím textu bodu 4),

• otok nervů na zadní straně oka (edém papily zrakového nervu), (viz také odstavec „Problémy s očima (viděním)“ v předchozím textu bodu 4),

• oddělení zadní vrstvy oka citlivé na světlo (sítnice) od podpůrné vrstvy (odchlípení sítnice), (viz také odstavec „Problémy s očima (viděním)“ v předchozím textu bodu 4),

• ucpání žíly, která odvádí krev z oka (okluze retinální žíly), (viz také odstavec „Problémy s očima (viděním)“ v předchozím textu bodu 4),

• méně účinné pumpování krve srdcem, což způsobuje dušnost, extrémní únavu a otoky kotníků a nohou (srdeční selhání),

• proděravění (perforace) stěny žaludku nebo střeva,

• zánět střev (kolitida),

• rozpad svalů, který může způsobovat bolest svalů a poškození ledvin (rhabdomyolýza). Není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit):

• nepravidelný srdeční tep (atrioventrikulární blokáda) Nežádoucí účinky při užívání přípravku Mekinist společně s dabrafenibem

Budete-li užívat Mekinist společně s dabrafenibem, může u Vás dojít k některému z nežádoucích účinků uvedených v seznamu výše, i když četnost se může lišit (může být zvýšena nebo snížena).

Může u Vás dojít také k dalším nežádoucím účinkům kvůli současnému užívání dabrafenibu, které jsou zmíněny v níže uvedeném seznamu.

Jestliže se u Vás objeví některý z těchto příznaků, sdělte to co nejdříve svému lékaři, a to jak při prvních projevech, tak při jejich zhoršení.

Pro získání detailní informace o nežádoucích účincích dabrafenibu si přečtěte jeho příbalovou informaci.

Nežádoucí účinky, které se u Vás mohou objevit při užívání přípravku Mekinist v kombinaci s dabrafenibem, jsou následující:

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10):

• nosní a krční zánět,
• snížená chuť k jídlu,
• bolest hlavy,
• závratě,
• vysoký krevní tlak (hypertenze),
• krvácení na různých místech těla, které může být mírné nebo závažné (hemoragie),
• kašel,
• bolest břicha,
• zácpa,
• průjem,
• pocit na zvracení, zvracení,
• vyrážka, suchá kůže, svědění, zčervenání kůže,
• bolest kloubů, bolest svalů nebo bolest v rukou či nohou,
• svalové křeče,
• nedostatek energie, pocit slabosti,
• zimnice,
• otok rukou nebo nohou (periferní edém),
• horečka,
• onemocnění podobné chřipce. Velmi časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech
• abnormální výsledky krevních testů vztahující se k játrům.

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10)

• infekce močových cest,
• kožní účinky včetně infekce kůže (celulitida), zánětu vlasových váčků v kůži, poruchy nehtů, jako jsou změny nehtového lůžka, bolest nehtů, infekce a otok okolní kůže, kožní vyrážka s puchýřky naplněnými hnisem, spinocelulární karcinom (typ rakoviny kůže), papilom (typ nádoru kůže, který není většinou škodlivý), výrůstky na kůži podobné bradavicím, zvýšená citlivost kůže na slunce (viz také „Změny na kůži“ v předešlém textu bodu 4),
• dehydratace (nízká hladina vody nebo tekutiny),
• rozmazané vidění, problémy se zrakem, zánět oka (uveitida),
• méně účinné pumpování krve srdcem,
• nízký krevní tlak (hypotenze),
• ohraničený tkáňový otok,
• dušnost,
• sucho v ústech,
• bolest v ústech nebo vředy v ústech, zánět sliznice,
• projevy podobné akné,
• zesílení vnější vrstvy kůže (hyperkeratóza), oblasti ztluštělé, šupinaté nebo strupovité kůže (aktinická keratóza), rozpraskání kůže,
• zvýšené pocení, noční pocení,
• neobvyklá ztráta vlasů nebo jejich řídnutí,
• červené, bolestivé ruce a nohy,
• zánět podkožní tukové tkáně (panikulitida),
• zánět sliznic,
• otok obličeje,
• problémy s nervy, které mohou způsobovat bolest, ztrátu citlivosti nebo brnění rukou a nohou a/nebo svalovou slabost (periferní neuropatie).

Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech

• nízká hladina bílých krvinek,

• snížení počtu červených krvinek (anemie), krevních destiček (buňky, které pomáhají srážení krve) a určitého typu bílých krvinek (leukopenie),

• nízká hladina sodíku (hyponatremie) a fosfátu (hypofosfatemie) v krvi,

• zvýšení hladiny cukru v krvi,

• zvýšení kreatinkinázy, enzymu, který se vyskytuje převážně v srdci, mozku a kosterním svalstvu,

• zvýšení některých látek (enzymů) produkovaných játry. Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)

• vznik nových kožních nádorů (melanomy),

• hrbolky na kůži,

• alergické reakce (hypersenzitivita),

• oční změny včetně otoku v oku způsobeného pronikáním tekutin (chorioretinopatie), oddělení sítnice (vrstvy citlivé na světlo v zadní části oka) z její podpůrné vrstvy (odchlípení sítnice) a otok kolem očí,

• nižší tepová frekvence, než je normální rozmezí a/nebo pokles tepové frekvence,

• zánět plic (pneumonitida),

• zánět slinivky břišní,

• zánět střev (kolitida),

• selhání ledvin,

• zánět ledvin,

• zánětlivé onemocnění postihující převážně kůži, plíce, oči a mízní (lymfatické) uzliny (sarkoidóza),

• nepravidelný srdeční tep (atrioventrikulární blokáda),

• vyvýšené, bolestivé, červené až červenofialové kožní skvrny nebo boláky, které se objevují zejména na horních a dolních končetinách, obličeji a krku a jsou doprovázené horečkou (známky akutní febrilní neutrofilní dermatózy). Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1 000 osob)

• proděravění (perforace) stěny žaludku nebo střeva. Není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit):

• zánět srdečního svalu (myokarditida), který se může projevit jako dušnost, horečka, bušení srdce a bolest na hrudi,

• zanícená, šupinatá kůže (exfoliativní dermatitida),

• kožní reakce lokalizované v místě tetování.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Mekinist uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, s vysoušedlem (malý obal tvaru válce) uvnitř.

Před otevřením: tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Po otevření: Po otevření uchovávejte při teplotě do 30 °C a spotřebujte do 30 dnů.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Mekinist obsahuje

• Léčivou látkou je trametinibum. Jedna potahovaná tableta obsahuje trametinib dimethylsulfoxid v množství odpovídajícím 0,5 mg nebo 2 mg trametinibu.
• Dalšími složkami jsou
• Tableta: mannitol (E 421), mikrokrystalická celulóza (E 460), hypromelóza (E 464), sodná sůl kroskarmelózy (E 468), magnesium-stearát (E 470b), natrium-lauryl-sulfát a koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551).
• Potahová vrstva: hypromelóza (E 464), oxid titaničitý (E 171), makrogol, žlutý oxid železitý (E 172) (v 0,5mg tabletách), polysorbát 80 (E 433) (v 2mg tabletách) a červený oxid železitý (E 172) (v 2mg tabletách).

Jak přípravek Mekinist vypadá a co obsahuje toto balení Mekinist 0,5 mg potahované tablety jsou žluté, téměř oválné, bikonvexní tablety s vyraženým logem společnosti na jedné straně a „TT“ na druhé straně.

Mekinist 2 mg potahované tablety jsou růžové, kulaté, bikonvexní tablety s vyraženým logem společnosti na jedné straně a „LL“ na druhé straně.

Potahované tablety jsou dodávány v neprůhledných bílých plastových lahvičkách s plastovým šroubovacím uzávěrem. Lahvička obsahuje 7 nebo 30 tablet.

Lahvička rovněž obsahuje jako vysoušedlo silikagel v malém obalu tvaru válce. Toto vysoušedlo musíte ponechat uvnitř lahvičky a nesmíte ho sníst.

Držitel rozhodnutí o registraci Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

Výrobce Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova ulica 57 1526, Ljubljana Slovinsko

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova ulica 57 1000, Ljubljana Slovinsko

Glaxo Wellcome, S.A. Avda. Extremadura, 3 09400, Aranda de Duero Burgos Španělsko

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Norimberk Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28

Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf.: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690

Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070

Nederland

Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 555

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Sverige

Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.