PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablety MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablety Jedna tableta obsahuje 40 mg telmisartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu. MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablety Jedna tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu. Pomocné látky se známým účinkem MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablety Jedna tableta obsahuje 112 mg monohydrátu laktosy, což odpovídá 107 mg bezvodé laktosy. Jedna tableta obsahuje 169 mg sorbitolu (E 420). MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablety Jedna tableta obsahuje 112 mg monohydrátu laktosy, což odpovídá 107 mg bezvodé laktosy. Jedna tableta obsahuje 338 mg sorbitolu (E 420). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Tableta. MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablety

• Červeno-bílé podlouhlé dvouvrstvé tablety 5,2 mm s vyrytým logem firmy a kódem „H4“. MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablety

• Červeno-bílé podlouhlé dvouvrstvé tablety 6,2 mm s vyrytým logem firmy a kódem „H8“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Léčba esenciální hypertenze.

MicardisPlus s fixní kombinací dávek (40 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu [HCTZ] a 80 mg telmisartanu/12,5 mg HCTZ) je indikován u dospělých, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku při použití samotného telmisartanu.

• 4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování Fixní kombinaci dávek mají užívat pacienti, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven samotným telmisartanem. Ještě před přechodem na podávání fixní kombinace dávek se doporučuje provést individuální titraci jeho dvou složek. Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci dávek.

• MicardisPlus 40 mg/12,5 mg lze podávat jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven přípravkem Micardis 40 mg.
• MicardisPlus 80 mg/12,5 mg lze podávat jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven přípravkem Micardis 80 mg.

Starší pacienti Úprava dávky není u starších pacientů nutná.

Porucha funkce ledvin Zkušenosti s podáváním pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené, ale nenaznačují nežádoucí účinky na ledviny a úprava dávky není považována za nutnou. Doporučuje se pravidelná kontrola renální funkce (viz bod 4.4). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je vzhledem k hydrochlorothiazidové složce fixní kombinace dávek kontraindikována (viz bod 4.3). Telmisartan nelze z krve odstranit hemofiltrací a není dialyzovatelný.

Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je třeba přípravek MicardisPlus podávat opatrně. Dávkování telmisartanu nemá přesáhnout 40 mg jednou denně. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je fixní kombinace dávek kontraindikována (viz bod 4.3). U pacientů s poruchou funkce jater je třeba thiazidy podávat opatrně (viz bod 4.4).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku MicardisPlus nebyly u pacientů ve věku do 18 let stanoveny. Použití přípravku MicardisPlus u dětí a dospívajících se nedoporučuje.

Způsob podání Tablety přípravku MicardisPlus se užívají jednou denně perorálně a mají se spolknout celé s tekutinami. Přípravek MicardisPlus lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním MicardisPlus má být uchováván v uzavřeném blistru vzhledem k hygroskopickým vlastnostem tablet. Tablety mají být vyjmuty z blistru krátce před podáním (viz bod 6.6).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Hypersenzitivita na jiné látky příbuzné sulfonamidům (HCTZ je léčivo odvozené od sulfonamidů).
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
• Cholestáza a obstrukce žlučovodů.
• Těžká porucha funkce jater.
• Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), anurie.
• Refrakterní hypokalemie, hyperkalcemie.

Současné užívání telmisartanu/HCTZ s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s onemocněním diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Těhotenství Léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě blokátory receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí

blokátorů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Porucha funkce jater Vzhledem k tomu, že se telmisartan vylučuje především žlučí, nesmí být kombinace telmisartan/HCTZ podávána pacientům s cholestázou, obstrukcí žlučovodů nebo při těžké poruše funkce jater (viz bod 4.3). U těchto pacientů se předpokládá snížená jaterní clearance telmisartanu.

Dále má být kombinace telmisartan/HCTZ podávána opatrně u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivním jaterním onemocněním, protože malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů u nich mohou vyvolat jaterní koma. U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti s telmisartanem/HCTZ.

Renovaskulární hypertenze Pacientům s oboustrannou stenózou renální arterie nebo se stenózou arterie zásobující jedinou funkční ledvinu, kteří jsou léčeni přípravky ovlivňujícími renin-angiotenzin-aldosteronový systém, hrozí zvýšené riziko závažné hypotenze a renální insuficience.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin Kombinaci telmisartan/HCTZ nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3). Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s podáváním telmisartanu/HCTZ u pacientů krátce po transplantaci ledviny. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin existují určité zkušenosti s telmisartanem/HCTZ, a proto se doporučuje pravidelná kontrola hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové. U pacientů s poruchou funkce ledvin může dojít k azotemii navozené podáváním thiazidových diuretik. Telmisartan nelze odstranit z krve hemofiltrací a není dialyzovatelný.

Pacienti s poklesem objemu a/nebo deplecí sodíku

• U pacientů s poklesem objemu a/nebo deplecí sodíku v důsledku intenzivní diuretické terapie, omezování soli v dietě, průjmu nebo zvracení se zejména po první dávce může objevit symptomatická hypotenze. Tyto stavy, zejména pokles objemu a/nebo deplece sodíku, mají být upraveny před zahájením podávání přípravku MicardisPlus. Při užívání HCTZ byly pozorovány izolované případy hyponatremie doprovázené neurologickými příznaky (nauzea, progresivní dezorientace, apatie).

Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS) Bylo prokázáno, že současné užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Ostatní stavy provázené stimulací renin-angiotenzin-aldosteronového systému

• U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisejí převážně na aktivitě renin-angiotenzinaldosteronového systému (např. u pacientů se závažným kongestivním srdečním selháním nebo s průvodním onemocněním ledvin, včetně stenózy renální arterie), byla léčba přípravky, které ovlivňují tento systém, spojena s akutní hypotenzí, hyperazotemií, oligurií nebo vzácněji i s akutním renálním selháním (viz bod 4.8).

Primární aldosteronismus Pacienti s primárním aldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva působící mechanismem inhibice renin-angiotenzinového systému. V těchto případech se proto léčba telmisartanem/HCTZ nedoporučuje.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie Stejně jako u ostatních vazodilatancií je třeba věnovat zvláštní pozornost pacientům trpícím stenózou aortální nebo mitrální chlopně nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Metabolické a endokrinní účinky Léčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci, zatímco u pacientů s diabetem léčených inzulinem nebo antidiabetiky a telmisartanem se může objevit hypoglykemie. Proto je u těchto pacientů vhodné zvážit sledování hladiny glukózy v krvi, a pokud je to indikováno, upravit dávky inzulinu nebo antidiabetik. Během terapie thiazidy může dojít k manifestaci latentního diabetu mellitu.

Diuretická terapie thiazidy je spojena s nárůstem hladiny cholesterolu a triglyceridů; při dávce 12,5 mg obsažené v léčivém přípravku byly ale hlášeny minimální nebo žádné účinky. U některých pacientů může při podávání thiazidových diuretik dojít k hyperurikemii nebo k vyvolání manifestní dny.

Poruchy elektrolytové rovnováhy Stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky mají být ve vhodných intervalech prováděny periodické kontroly sérových elektrolytů. Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou vést k poruchám vodní a elektrolytové rovnováhy (včetně hypokalemie, hyponatremie a hypochloremické alkalózy). Varujícími známkami poruch vodní a elektrolytové rovnováhy jsou sucho v ústech, žízeň, astenie, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únava, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy jako nauzea nebo zvracení (viz bod 4.8).

• Hypokalemie Ačkoli může při léčbě thiazidovými diuretiky dojít k hypokalemii, současné podávání telmisartanu může diuretiky indukovanou hypokalemii redukovat. Riziko hypokalemie je větší u pacientů s jaterní cirhózou, u pacientů s výraznou diurézou, u pacientů s neadekvátním perorálním příjmem elektrolytů

• a u pacientů užívajících současně kortikosteroidy nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH) (viz bod 4.5).

• Hyperkalemie Naopak následkem blokování receptorů angiotenzinu II (AT1) vyvolaného telmisartanem jakožto složkou léčivého přípravku může dojít k hyperkalemii. Ačkoliv nebyla u telmisartanu/HCTZ klinicky významná hyperkalemie dokumentována, rizikové faktory pro vývoj hyperkalemie zahrnují renální insuficienci a/nebo srdeční selhání a diabetes mellitus. Draslík šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík nebo náhražky soli obsahující draslík mají být při léčbě telmisartanem/HCTZ podávány opatrně (viz bod 4.5).

• Hypochloremická alkalóza Deficit chloridu je většinou mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.

• Hyperkalcemie Thiazidy mohou snižovat močové vylučování kalcia a vést k intermitentní a mírné elevaci sérové hladiny kalcia při absenci známých poruch metabolismu kalcia. Výrazná hyperkalcemie může být projevem skrytě probíhající hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před provedením testů na funkci příštítných tělísek vysadit.

• Hypomagnezemie

• U thiazidů bylo prokázáno, že zvyšují močové vylučování hořčíku, což může vést k hypomagnezemii (viz bod 4.5).

Etnické rozdíly Podobně jako u všech ostatních blokátorů receptoru angiotenzinu II také telmisartan zjevně navozuje

• u černošských pacientů méně výrazné snížení krevního tlaku než u jiných lidských ras, pravděpodobně
• v souvislosti s vyšší prevalencí stavů s nízkou hladinou reninu v populaci hypertoniků černé pleti.

Ischemická choroba srdeční Analogicky jako u kterýchkoli jiných antihypertenziv může dojít při nadměrném snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiopatií nebo s ischemickou chorobou srdeční k infarktu myokardu nebo k cévní mozkové příhodě.

Obecné

• U pacientů s dřívějším výskytem alergie nebo bronchiálního astmatu i bez nich může dojít k hypersenzitivním reakcím na HCTZ, přičemž pravděpodobnost je vyšší u pacientů s dřívějším výskytem. Při podávání thiazidových diuretik, včetně HCTZ, byla hlášena exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes. Ve spojení s thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Jestliže se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, je doporučeno zastavit léčbu. Pokud je další podávání diuretik považováno za nutné, je doporučeno chránit exponovaná místa před sluncem nebo umělým zářením UVA.

Efuze cévnatky, akutní myopie a glaukom s uzavřeným úhlem Hydrochlorothiazid, lék sulfonamidové povahy, může vyvolat idiosynkratické reakce, které vedou k efuzi cévnatky s defektem zorného pole, akutní přechodné myopii a k akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují náhlý začátek snížené zrakové ostrosti nebo bolesti očí a objevují se typicky během hodin až týdnů po zahájení podávání léčivého přípravku. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčbou je co nejrychlejší ukončení podávání hydrochlorothiazidu. Může být nutné zvážit okamžitou lékařskou nebo chirurgickou léčbu, pokud se nedaří upravit nitrooční tlak. Rizikové faktory pro vývoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat anamnézu alergie na sulfonamidy nebo penicilin.

Nemelanomové kožní nádory Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se zvyšující se kumulativní dávkou expozice HCTZ pozorováno zvýšené riziko nemelanomových kožních nádorů (non-melanoma skin cancer, NMSC) (bazaliomy čili bazocelulární karcinomy [basal cell carcinoma, BCC] a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné karcinomy [squamous cell carcinoma, SCC]) (viz bod 4.8). Možným mechanismem vzniku NMSC by mohly být fotosenzitizační účinky HCTZ. Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření,

• a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány, případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Akutní respirační toxicita Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity, včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dyspnoe, horečka, zhoršení funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek MicardisPlus vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

Intestinální angioedém

• U pacientů léčených blokátory receptoru pro angiotenzin II byl hlášen intestinální angioedém (viz bod 4.8). U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha, nauzea, zvracení a průjem. Po vysazení blokátorů receptoru pro angiotenzin II příznaky odezněly. Je-li diagnostikován intestinální angioedém, léčba telmisartanem má být pozastavena a má být zahájeno odpovídající monitorování, dokud nedojde k úplnému odeznění příznaků.

Laktosa Tablety obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sorbitol MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablety Přípravek MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablety obsahuje 169 mg sorbitolu v jedné tabletě.

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablety Přípravek MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablety obsahuje 338 mg sorbitolu v jedné tabletě. Pacienti s hereditární intolerancí fruktózy (HIF) nemají užívat tento léčivý přípravek.

Sodík Jedna tableta obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lithium Při současném podávání lithia s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu bylo hlášeno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a zvýšení jeho toxicity. Vzácné případy byly hlášeny

• též při podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II (včetně telmisartanu/HCTZ). Současné podávání lithia a telmisartanu/HCTZ se nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je tato kombinace nevyhnutelná, je doporučeno během současného podávání hladinu lithia pečlivě monitorovat.

Léčivé přípravky související se ztrátou draslíku a s hypokalemií (např. jiná kaliuretická diuretika, laxativa, kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, kyselina salicylová a její deriváty) Pokud mají být tyto látky předepsány spolu s kombinací HCTZ-telmisartan, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Tyto léčivé přípravky mohou potencovat účinek HCTZ na hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4).

Jódované kontrastní látky

• V případě dehydratace způsobené diuretiky se zvyšuje riziko akutního funkčního renálního selhání, zvláště při podávání vysokých dávek jódovaných kontrastních látek. Před podáním jódované látky je nutná rehydratace.

Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku nebo vyvolat hyperkalemii (např. ACE inhibitory, draslík šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík, náhražky soli obsahující draslík, cyklosporin nebo jiné léčivé přípravky, jako je heparin sodný) Pokud mají být tyto léčivé přípravky předepsány spolu s kombinací HCTZ-telmisartan, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Na základě zkušeností s podáváním jiných léčivých přípravků, které působí proti systému renin-angiotenzin, může současné podávání výše zmíněných léčivých přípravků vést ke zvýšení sérové hladiny draslíku, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku Doporučuje se pravidelná kontrola sérového draslíku a EKG, je-li kombinace telmisartan/HCTZ podávána spolu s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérové hladiny draslíku (např. digitalisové glykosidy, antiarytmika) a s následně uvedenými léčivými přípravky vyvolávajícími torsade de pointes (které zahrnují některá antiarytmika), přičemž hypokalemie je predispozičním faktorem vzniku torsade de pointes.

• antiarytmika třídy I a (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid)
• antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
• jiné (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erythromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.)

Digitalisové glykosidy Thiazidy indukovaná hypokalemie nebo hypomagnezemie přispívá ke vzniku digitalisem indukované arytmie (viz bod 4.4).

Digoxin Při současném podávání telmisartanu s digoxinem bylo pozorováno zvýšení mediánu vrcholové plazmatické koncentrace digoxinu (49 %) i minimální plazmatické koncentrace digoxinu (20 %). Při zahájení léčby telmisartanem, při úpravách dávky a při ukončení léčby telmisartanem je nutno monitorovat hladinu digoxinu, aby se udržela v terapeutickém rozmezí.

Jiná antihypertenziva Telmisartan může zvýšit hypotenzní účinek jiných antihypertenziv.

Data z klinických hodnocení ukázala, že duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS) pomocí kombinovaného užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích příhod, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Antidiabetické léčivé přípravky (perorální antidiabetika a inzulin) Může vzniknout potřeba upravit dávku antidiabetik (viz bod 4.4).

Metformin Metformin je třeba podávat opatrně: existuje riziko laktátové acidózy navozené možným funkčním renálním selháním ve spojitosti s HCTZ.

Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice Absorpce HCTZ je narušena v přítomnosti těchto anionických iontoměničů na bázi pryskyřic.

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky NSA (tj. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní NSA) mohou snižovat diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidových diuretik a antihypertenzní účinek blokátorů receptoru angiotenzinu II.

• U určitých pacientů s narušenou funkcí ledvin (například u dehydratovaných pacientů nebo pacientů pokročilejšího věku s poruchou funkce ledvin) může mít současné podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II a přípravků, které inhibují cyklooxygenázu, za následek další zhoršení funkce ledvin, včetně možného vzniku akutního renálního selhání, které je obvykle reverzibilní. Z tohoto důvodu je třeba takovou kombinaci podávat velmi opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienti mají být adekvátně hydratováni a je třeba zvážit kontroly funkce ledvin po zahájení takové souběžné terapie a též v pravidelných intervalech během ní.
• V jedné studii vedlo současné podávání telmisartanu a ramiprilu ke 2,5násobnému zvýšení AUC0-24 a Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohoto zjištění není znám.

Vazopresory (např. norepinefrin) Účinek vazopresorů může být snížen.

Nedepolarizující relaxancia kosterního svalstva (např. tubokurarin) HCTZ může zesilovat účinek nedepolarizujících relaxancií kosterního svalstva.

Léčivé přípravky užívané k léčbě dny (např. probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol) Může nastat potřeba úpravy dávky urikosurických léků, protože HCTZ může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Nelze vyloučit nutnost zvýšení dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Současné podávání thiazidu může zvýšit frekvenci výskytu reakcí hypersenzitivity na alopurinol.

Soli kalcia Thiazidová diuretika mohou zvýšit sérovou hladinu kalcia následkem jeho sníženého vylučování. Pokud je nutné předepsat přípravky obsahující kalcium nebo léčivé přípravky zadržující kalcium (např. terapie vitaminem D), má být hladina sérového kalcia monitorována a jeho dávka případně příslušně upravena.

Beta-blokátory a diazoxid Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidy zvýrazněn.

Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost diuretik thiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.

Amantadin Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků amantadinu.

Cytotoxické látky (např. cyklosfosfamid, methotrexát) Thiazidy mohou snižovat renální vylučování cytotoxických léčivých přípravků a zvyšovat jejich myelosupresivní účinky.

Na základě farmakologických vlastností následně uvedených léků lze očekávat, že tyto léčivé přípravky mohou zvýraznit hypotenzní účinek všech antihypertenziv, včetně telmisartanu: baklofen, amifostin. Vedle toho může být ortostatická hypotenze potencována alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo antidepresivy.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání telmisartanu/HCTZ těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě blokátory receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice blokátorům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede

• u člověka k fetotoxicitě (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3). Pokud by došlo k expozici blokátorům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky. Děti, jejichž matky užívaly blokátory receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde

• o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

K dispozici jsou omezené zkušenosti s HCTZ v průběhu těhotenství, zejména během prvního trimestru. Studie na zvířatech nejsou dostatečné. Hydrochlorothiazid prochází placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku HCTZ může jeho použití během druhého a třetího trimestru

• ohrozit feto-placentární perfúzi a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.

Hydrochlorothiazid nemá být používán u gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie vzhledem k riziku snížení objemu plazmy a placentární hypoperfúze, bez příznivého vlivu na průběh onemocnění.

Hydrochlorothiazid nemá být používán při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy nelze použít jinou léčbu.

Kojení Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání telmisartanu/HCTZ během kojení, kombinace telmisartan/HCTZ se nedoporučuje; je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Hydrochlorothiazid se vylučuje do lidského mateřského mléka v malém množství. Thiazidy ve vysokých dávkách způsobující intenzivní diurézu mohou zabránit tvorbě mléka. Podávání telmisartanu/HCTZ během kojení se nedoporučuje. Pokud je kombinace telmisartan/HCTZ používána během kojení, má být dávka co možná nejnižší.

Fertilita Nebyly provedeny žádné studie fertility u člověka s fixní kombinací dávek ani s jednotlivými složkami.

• V předklinických studiích nebyly u telmisartanu a HCTZ pozorovány žádné účinky na samčí nebo samičí fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

MicardisPlus může mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba antihypertenzivy, jako je kombinace telmisartan/HCTZ, může v některých případech způsobovat závrať, synkopu nebo vertigo.

Pokud se u pacientů tyto nežádoucí příhody vyskytnou, pacienti se mají vyhýbat potenciálně nebezpečným činnostem, jako je řízení nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je závrať. Vzácně (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) se může objevit závažný angioedém.

Celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených u telmisartanu/HCTZ byl v randomizovaných kontrolovaných klinických hodnoceních zahrnujících 1 471 randomizovaných pacientů užívajících telmisartan v kombinaci s HCTZ (835) nebo telmisartan samotný (636) srovnatelný. Vztah mezi dávkou a výskytem nežádoucích účinků nebyl prokázán a nežádoucí účinky nevykazovaly žádnou korelaci s pohlavím, věkem nebo rasou pacientů.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené ve všech klinických hodnoceních a objevující se častěji (p ≤ 0,05)

• u telmisartanu v kombinaci s HCTZ oproti placebu jsou níže rozděleny dle tříd orgánových systémů. Nežádoucí účinky, které se, jak známo, mohou objevovat při samostatném podávání některé ze složek přípravku, ale které nebyly pozorovány v klinických hodnoceních, mohou nastat i při léčbě telmisartanem/HCTZ. Nežádoucí účinky, které byly dříve hlášeny u jedné ze složek, mohou představovat případné nežádoucí účinky přípravku MicardisPlus, a to i když nebyly pozorovány v klinických hodnoceních tohoto přípravku. Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu rozděleny za použití následujícího pravidla:

velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

• V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Tabulkový přehled nežádoucích účinků (MedDRA) z placebem kontrolovaných studií a po uvedení přípravku na trh

• 1 Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh.
• 2 Podrobnější informace jsou uvedeny níže v příslušných podbodech. a Nežádoucí účinky se objevovaly s podobnou frekvencí výskytu u pacientů léčených placebem

i telmisartanem. V placebem kontrolovaných klinických hodnoceních byl celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených při podávání telmisartanu (41,4 %) obvykle srovnatelný s placebem (43,9 %). Nežádoucí účinky uvedené výše byly shromážděny ze všech klinických hodnocení u pacientů léčených pro hypertenzi telmisartanem nebo u pacientů ve věku 50 let a starších s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod.

Popis vybraných nežádoucích účinků Abnormální jaterní funkce/jaterní porucha Většina případů abnormální jaterní funkce/poruchy jater ze zkušeností s telmisartanem z postmarketingového období se vyskytla u japonských pacientů. U japonských pacientů se tyto nežádoucí účinky vyskytují s větší pravděpodobností.

Sepse

• V hodnocení PRoFESS byl pozorován zvýšený výskyt sepse u telmisartanu ve srovnání s placebem. Příhoda může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem (viz bod 5.1).

Intersticiální plicní proces Na základě zkušeností z postmarketingového období byly hlášeny případy intersticiálního plicního procesu v časové souvislosti s podáním telmisartanu. Příčinná souvislost ale nebyla stanovena.

Nemelanomový kožní nádor Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též body 4.4 a 5.1).

Intestinální angioedém Po užití blokátorů receptoru pro angiotenzin II byly hlášeny případy intestinálního angioedému (viz

• bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

K dispozici jsou pouze omezené informace týkající se předávkování telmisartanu u člověka. Míra odstranění HCTZ hemodialýzou nebyla stanovena.

Příznaky Nejnápadnějšími projevy předávkování telmisartanem byly hypotenze a tachykardie; hlášena byla také bradykardie, závrať, zvracení, zvýšení sérového kreatininu a akutní renální selhání. Předávkování HCTZ je spojeno s deplecí elektrolytů (hypokalemie, hypochloremie) a hypovolemií, která je důsledkem nadměrné diurézy. Nejčastějšími známkami a příznaky předávkování jsou nauzea a somnolence. Hypokalemie může vést ke svalovým křečím a/nebo může zvyšovat arytmii spojenou se současným podáváním digitalisových glykosidů nebo určitých antiarytmických léčivých přípravků.

Léčba Telmisartan nelze odstranit hemofiltrací a není dialyzovatelný. Pacient má být pečlivě monitorován, léčba má být symptomatická a podpůrná. Léčba závisí na časovém úseku, který uplynul od požití, a na závažnosti příznaků. Navrhovaná opatření zahrnují navození zvracení a/nebo výplach žaludku. Vhodnou léčbou předávkování může být použití aktivního uhlí. Hladiny elektrolytů a kreatininu v séru je třeba často monitorovat. Pokud dojde k hypotenzi, je třeba pacienta uložit do polohy vleže na zádech a urychleně podat soli a doplnit objem tekutin.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Blokátory receptorů pro angiotenzin II (ARB) a diuretika, ATC kód: C09DA07

MicardisPlus je kombinací blokátoru receptoru angiotenzinu II – telmisartanu – a thiazidového diuretika – hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto dvou složek má aditivní antihypertenzní účinek, který snižuje krevní tlak ve větším měřítku než jednotlivé složky v samostatném podání. MicardisPlus vede při dávkování jednou denně k účinnému a plynulému snížení krevního tlaku v terapeutickém rozmezí dávek.

Mechanismus účinku Telmisartan je specifický blokátor receptoru angiotenzinu II, subtypu receptoru 1 (AT1), účinný po perorálním podání. S velmi vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru AT1, který odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nevykazuje na receptoru AT1 žádnou parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních méně charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují. Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u člověka plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující angiotenzin (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem. Dávka telmisartanu 80 mg u zdravých dobrovolníků téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není úplně znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětného vstřebávání elektrolytů a přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů v přibližně ekvivalentním množství. Diuretické působení HCTZ snižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu s následným zvýšením močových ztrát draslíku a bikarbonátu a snížením draslíku

• v séru. Pravděpodobně blokádou renin-angiotenzin-aldosteronového systému má v kombinaci podávaný telmisartan tendenci zvrátit ztráty draslíku spojené s podáváním těchto diuretik. Po podání HCTZ dochází k nástupu diurézy po 2 hodinách, maximálního účinku je dosaženo přibližně za 4 hodiny a účinek přetrvává asi 6-12 hodin.

Farmakodynamické účinky Léčba esenciální hypertenze Po první dávce telmisartanu se do 3 hodin postupně začne projevovat jeho antihypertenzní účinek. Maximální redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle za 4-8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává během dlouhodobé terapie. Antihypertenzní účinek trvá nepřetržitě 24 hodin po podání dávky včetně posledních 4 hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantním monitorováním krevního tlaku. To je potvrzeno i měřením v okamžiku maximálního účinku a bezprostředně před následující dávkou (poměr v okamžiku minimálních a maximálních hladin konzistentně nad 80 % po dávkách telmisartanu 40 mg a 80 mg v placebem kontrolovaných klinických studiích).

• U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění tepové frekvence. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd antihypertenzních léčivých přípravků (což bylo prokázáno v klinických hodnoceních porovnávajících telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).

Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací k hodnotám před léčbou, aniž by došlo k „rebound hypertenzi“.

• V klinických hodnoceních přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle významně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin.

Klinická účinnost a bezpečnost Kardiovaskulární prevence Klinická studie ONTARGET (z anglického ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu a ramiprilu na kardiovaskulární výsledky u 25 620 pacientů ve věku 55 let nebo starších s anamnézou ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění periferních arterií nebo diabetu mellitu 2. typu s prokázaným poškozením cílových orgánů (např. retinopatie, hypertrofie levé srdeční komory, makro- nebo mikroalbuminurie), což je populace s rizikem vzniku kardiovaskulárních příhod.

Pacienti byli randomizováni do jedné ze 3 následujících léčebných skupin: telmisartan 80 mg (n = 8 542), ramipril 10 mg (n = 8 576) nebo kombinace telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8 502) a následně byli sledováni po dobu průměrně 4,5 roku.

Pokud jde o snížení hodnot primárního kombinovaného cílového parametru klinické studie – úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarktu myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace z důvodu kongestivního srdečního selhání –, telmisartan ukázal podobný účinek jako ramipril. Výskyt primárního cílového parametru u skupiny užívající telmisartan (16,7 %) a skupiny

• užívající ramipril (16,5 %) byl podobný. Poměr rizik pro telmisartan ve srovnání s ramiprilem byl 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p [non-inferiorita] = 0,0019, v rozpětí 1,13). Úmrtnost ze všech příčin byla

• u pacientů léčených telmisartanem 11,6 %, u pacientů léčených ramiprilem 11,8 %.

Bylo zjištěno, že telmisartan byl podobně účinný jako ramipril, pokud se týká předem stanoveného sekundárního cílového parametru – úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarktu myokardu a nefatální cévní mozková příhoda (0,99 [97,5% CI 0,90-1,08], p [non-inferiorita] = 0,0004), které byly primárním cílovým parametrem referenční studie HOPE (z anglického The Heart Outcomes

Prevention Evaluation Study), která zkoumala účinek ramiprilu ve srovnání s placebem.

Klinická studie TRANSCEND randomizovala pacienty netolerující ACE inhibitory, jinak byla vstupní kriteria podobná jako ve studii ONTARGET. Pacienti užívali telmisartan 80 mg (n = 2 954) nebo placebo (n = 2 972), obojí nad rámec standardní péče. Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového parametru (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkty myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace z důvodu kongestivního srdečního selhání) –15,7 % ve skupině s telmisartanem a 17,0 % ve skupině s placebem, s poměrem rizik 0,92 (95% CI 0,81-1,05, p = 0,22). Prokázal se prospěch telmisartanu ve srovnání s placebem v předem stanoveném sekundárním kombinovaném cílovém parametru – úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarktu myokardu a nefatální cévní mozková příhoda (0,87 [95% CI 0,76-1,00, p = 0,048]). Prospěch nebyl prokázán

• u kardiovaskulární mortality (poměr rizik 1,03, 95% CI 0,85-1,24).

• U pacientů léčených telmisartanem byl méně často hlášen kašel a angioedém než u pacientů, kterým byl podáván ramipril. Naopak v případě telmisartanu byla častěji hlášena hypotenze.

Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch ve srovnání se samotným ramiprilem nebo samotným telmisartanem. Výskyt kardiovaskulární mortality a mortality ze všech příčin byl

• u této kombinace numericky vyšší. Navíc došlo v rameni kombinované léčby k významně vyššímu výskytu hyperkalemie, renálního selhání, hypotenze a synkopy. U této populace se proto používání kombinace telmisartanu s ramiprilem nedoporučuje.

V hodnocení „Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod“ (PRoFESS, z anglického Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) u pacientů ve věku 50 let a starších, kteří nedávno prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70 % vs. 0,49 % (RR 1,43 [95% interval spolehlivosti 1,00-2,06]); výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33 %) ve srovnání s pacienty léčenými placebem (0,16 %) (RR 2,07 [95% interval spolehlivosti 1,14-3,76]). Pozorovaná zvýšená míra výskytu sepse spojená s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných hodnoceních (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] a VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) bylo hodnoceno podávání kombinace ACE inhibitoru s blokátorem receptorů pro angiotenzin II. Studie ONTARGET byla provedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2 typu s prokázaným poškozením cílových orgánů. Podrobnější informace viz výše uvedený odstavec „Kardiovaskulární prevence“. Studie VA NEPHRON-D byla provedena u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií. V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární výsledky a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotenzin II. ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nemají pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii ACE inhibitorem nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s onemocněním diabetes mellitus

2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích následků. Úmrtí z kardiovaskulárních příčin a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň byly nežádoucí příhody a sledované závažné nežádoucí příhody (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba HCTZ snižuje riziko kardiovaskulární mortality a morbidity.

Účinky fixní kombinace dávek telmisartanu/HCTZ na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu nejsou

• v současné době známé.

Nemelanomový kožní nádor Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥ 50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovaným poměrem šancí (OR) 1,29 (95% CI 1,23-1,35) u BCC a 3,98 (95% CI 3,68-4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl demonstrován s korigovaným OR 2,1 (95% CI 1,7-2,6), který vzrostl na 3,9 (3,0-4,9) při vysokých

dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7-10,5) v případě nejvyšší kumulativní dávky (~100 000 mg) (viz

• též bod 4.4).

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem MicardisPlus u všech podskupin pediatrické populace s hypertenzí (informace o použití

• u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Zdá se, že současné podávání HCTZ a telmisartanu nevede u zdravých subjektů k vzájemnému ovlivnění farmakokinetiky jednotlivých látek.

Absorpce Telmisartan: Po perorálním podání je vrcholové koncentrace telmisartanu dosaženo za 0,5-1,5 hodiny po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost telmisartanu v dávce 40 mg činila 42 %, v dávce 160 mg 58 %. Jídlo nepatrně redukuje biologickou dostupnost telmisartanu s redukcí plochy pod křivkou plazmatických koncentrací v čase (AUC) přibližně od 6 % (dávka 40 mg) do 19 % (dávka 160 mg). Po 3 hodinách po podání telmisartanu nalačno nebo současně s jídlem jsou jeho plazmatické koncentrace podobné. Nepředpokládá se, že by menší redukce AUC mohla vést ke snížení terapeutické účinnosti. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje. Hydrochlorothiazid: Po perorálním podání fixní kombinace dávek je vrcholových koncentrací HCTZ dosaženo přibližně za 1,0-3,0 hodiny po podání dávky. Na základě kumulativního renálního vylučování HCTZ byla absolutní biologická dostupnost okolo 60 %.

Distribuce Telmisartan je významně vázán na plazmatické proteiny (> 99,5 %), především na albumin a kyselý alfa-1-glykoprotein. Zjevný distribuční objem telmisartanu je přibližně 500 litrů, což svědčí o jeho rozšířenější tkáňové vazbě. Hydrochlorothiazid je z 64 % vázán na proteiny v plazmě a jeho zjevný distribuční objem je

• 0,8 ± 0,3 l/kg.

Biotransfomace Telmisartan je metabolizován konjugací na farmakologicky neaktivní acylglukuronid. Glukuronid mateřské sloučeniny je jediným metabolitem identifikovaným u člověka. Po podání jedné dávky telmisartanu značeného 14C představuje glukuronid přibližně 11 % měřené radioaktivity v plazmě. Izoenzymy cytochromu P450 nejsou do metabolismu telmisartanu zapojeny. Hydrochlorothiazid není u člověka metabolizován.

Eliminace Telmisartan: Po intravenózním i po perorálním podání byla většina telmisartanu značeného 14C

• v podané dávce (> 97 %) vyloučena stolicí cestou biliární exkrece. Jen nepatrné množství bylo nalezeno v moči. Celková plazmatická clearance telmisartanu po perorálním podání je > 1 500 ml/min. Terminální eliminační poločas byl ˃ 20 hodin. Hydrochlorothiazid je téměř kompletně v nezměněné podobě vylučován močí. Okolo 60 % perorální dávky je eliminováno během 48 hodin. Renální clearance činí přibližně 250-300 ml/min. Terminální eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10-15 hodin.

Linearita/nelinearita Telmisartan: Farmakokinetika perorálně podaného telmisartanu v dávkách 20-160 mg není lineární následkem většího než proporcionálního nárůstu plazmatických koncentrací (Cmax a AUC) při narůstajících dávkách. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje. Hydrochlorothiazid vykazuje lineární farmakokinetiku.

Farmakokinetika u specifických populací Starší pacienti Farmakokinetika telmisartanu pacientů starších a pacientů mladších se neliší.

Pohlaví Plazmatické koncentrace telmisartanu jsou obecně 2-3krát vyšší u žen než u mužů. Nicméně

• v klinických hodnoceních nebyl u žen shledán významně vyšší nárůst krevního tlaku nebo významně vyšší incidence ortostatické hypotenze. Úprava dávky není nutná. Existovala zde tendence k vyšším plazmatickým koncentracím HCTZ u žen oproti mužům. Není to považováno za klinicky významné. Porucha funkce ledvin

• U pacientů s renální insuficiencí podstupujících dialýzu byla pozorována nižší plazmatická koncentrace. U jedinců s renální insuficiencí je telmisartan významně vázán na plazmatické proteiny a nelze jej odstranit dialýzou. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou funkce ledvin nemění.

• U pacientů s poruchou renální funkce je rychlost eliminace HCTZ snížena. V typické studii u pacientů s průměrnou clearance kreatininu 90 ml/min byl eliminační poločas HCTZ prodloužen. U pacientů s nefunkční ledvinou je eliminační poločas okolo 34 hodin. Porucha funkce jater Farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater prokázaly zvýšení hodnot absolutní biologické dostupnosti telmisartanu téměř na 100 %. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou funkce jater nemění.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

• V předklinických studiích bezpečnosti provedených u normotenzních potkanů a psů za kombinovaného podávání telmisartanu s HCTZ nebyla po dávkách, které vedou ke stejné expozici, jaká vzniká po dávkách v klinickém terapeutickém rozmezí, zaznamenána žádná dodatečná zjištění oproti nálezům pozorovaným při podání jednotlivých látek samostatně. Nezdá se, že by shledané toxikologické nálezy měly nějaký význam pro terapeutické využití u člověka.

Toxikologické nálezy též velmi dobře známé z předklinických studií inhibitorů angiotenzinkonvertujícího enzymu a blokátorů receptoru angiotenzinu II byly: snížení hodnot červeného krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), změny renální hemodynamiky (nárůst dusíku močoviny a kreatininu v krvi), zvýšení plazmatické reninové aktivity, hypertrofie/hyperplazie renálních juxtaglomerulárních buněk a postižení žaludeční sliznice. Lézím žaludeční sliznice bylo možno zabránit nebo je zmírnit perorálním dodáním fyziologického roztoku a skupinovým chovem zvířat.

• U psů byla pozorována dilatace renálních tubulů a jejich atrofie. Tato zjištění jsou považována za důsledek farmakologické aktivity telmisartanu. Nebyly pozorovány žádné účinky telmisartanu na samčí nebo samičí fertilitu.

Nebyl zjištěn žádný jasný důkaz o teratogenním účinku, avšak bylo pozorováno, že podávání telmisartanu v toxických dávkách má vliv na postnatální vývoj potomstva, jako je nižší tělesná hmotnost a opožděné otevírání očí. Studie telmisartanu provedené in vitro neprokázaly mutagenní a významnou klastogenní aktivitu ,ani nebyl prokázán žádný kancerogenní účinek u potkanů a myší. Studie s HCTZ ukázaly v některých experimentálních modelech nejednoznačné důkazy pro genotoxický a kancerogenní účinek. Toxický potenciál kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid pro plod viz bod 4.6.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy Magnesium-stearát Kukuřičný škrob Meglumin Mikrokrystalická celulosa

Povidon (K25) Červený oxid železitý (E 172) Hydroxid sodný Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Sorbitol (E 420)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti

3 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Aluminium/aluminium blistry (PA/Al/PVC/Al nebo PA/PA/Al/PVC/Al). Jeden blistr obsahuje 7 nebo 10 tablet.

Velikost balení:

• Blistr s 14, 28, 56, 84 nebo 98 tabletami nebo

• Perforovaný jednodávkový blistr s 28 × 1, 30 × 1 nebo 90 × 1 tabletou Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

MicardisPlus má být uchováván v uzavřeném blistru vzhledem k hygroskopickým vlastnostem tablet. Tablety mají být vyjmuty z blistru krátce před podáním. Občas bylo pozorováno, že se mezi jamkami blistru oddělí vnější vrstva blistru od vrstvy vnitřní. V tomto případě není třeba žádného zvláštního opatření.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablety EU/1/02/213/001-005, 011, 013-014

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablety EU/1/02/213/006-010, 012, 015-016

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. dubna 2002 Datum posledního prodloužení registrace: 23. dubna 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU MicardisPlus 80 mg/25 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 25 mg hydrochlorothiazidu. Pomocné látky se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 99 mg monohydrátu laktosy, což odpovídá 94 mg bezvodé laktosy. Jedna tableta obsahuje 338 mg sorbitolu (E 420). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta. Žluto-bílé podlouhlé tablety 6,2 mm s vyrytým logem firmy a kódem „H9“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Léčba esenciální hypertenze.

MicardisPlus s fixní kombinací dávek (80 mg telmisartanu/25 mg hydrochlorothiazidu [HCTZ]) je indikován u dospělých, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku při použití přípravku MicardisPlus 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartanu/12,5 mg HCTZ), nebo u dospělých, kteří byli dříve stabilizováni při léčbě telmisartanem a hydrochlorothiazidem podávanými samostatně.

• 4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování Fixní kombinaci dávek mají užívat pacienti, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven samotným telmisartanem. Ještě před přechodem na podávání fixní kombinace dávek se doporučuje provést individuální titraci jeho dvou složek. Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci dávek.

• MicardisPlus 80 mg/25 mg lze podávat jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven přípravkem MicardisPlus 80 mg/12,5 mg, nebo pacientům, kteří byli dříve stabilizováni při podání telmisartanu a HCTZ odděleně.

MicardisPlus je k dispozici také v silách 40 mg/12,5 mg a 80 mg/12,5 mg. Starší pacienti Úprava dávky není u starších pacientů nutná. Porucha funkce ledvin Zkušenosti s podáváním pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené, ale nenaznačují nežádoucí účinky na ledviny a úprava dávky není považována za nutnou. Doporučuje se pravidelná kontrola renální funkce (viz bod 4.4). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je vzhledem k hydrochlorothiazidové složce fixní kombinace dávek kontraindikována (viz bod 4.3). Telmisartan nelze z krve odstranit hemofiltrací a není dialyzovatelný.

Porucha funkce jater

• U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je třeba přípravek MicardisPlus podávat opatrně. Dávkování telmisartanu nemá přesáhnout 40 mg jednou denně. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je fixní kombinace dávek kontraindikována (viz bod 4.3). U pacientů s poruchou funkce jater je třeba thiazidy podávat opatrně (viz bod 4.4).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku MicardisPlus nebyly u pacientů ve věku do 18 let stanoveny. Použití přípravku MicardisPlus u dětí a dospívajících se nedoporučuje.

Způsob podání Tablety přípravku MicardisPlus se užívají jednou denně perorálně a mají se spolknout celé s tekutinami. Přípravek MicardisPlus lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním MicardisPlus má být uchováván v uzavřeném blistru vzhledem k hygroskopickým vlastnostem tablet. Tablety mají být vyjmuty z blistru krátce před podáním (viz bod 6.6).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Hypersenzitivita na jiné látky příbuzné sulfonamidům (HCTZ je léčivo odvozené od sulfonamidů).
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
• Cholestáza a obstrukce žlučovodů.
• Těžká porucha funkce jater.
• Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), anurie.
• Refrakterní hypokalemie, hyperkalcemie.

Současné užívání telmisartanu/HCTZ s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s onemocněním diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Těhotenství Léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě blokátory receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Porucha funkce jater Vzhledem k tomu, že se telmisartan vylučuje především žlučí, nesmí být kombinace telmisartan/HCTZ podávána pacientům s cholestázou, obstrukcí žlučovodů nebo při těžké poruše funkce jater (viz bod 4.3). U těchto pacientů se předpokládá snížená jaterní clearance telmisartanu.

Dále má být kombinace telmisartan/HCTZ podávána opatrně u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivním jaterním onemocněním, protože malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů u nich mohou vyvolat jaterní koma. U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti s telmisartanem/HCTZ.

Renovaskulární hypertenze Pacientům s oboustrannou stenózou renální arterie nebo se stenózou arterie zásobující jedinou funkční ledvinu, kteří jsou léčeni přípravky ovlivňujícími renin-angiotenzin-aldosteronový systém, hrozí zvýšené riziko závažné hypotenze a renální insuficience.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin Kombinaci telmisartan/HCTZ nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3). Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s podáváním telmisartanu/HCTZ u pacientů krátce po transplantaci ledviny. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin existují určité zkušenosti s telmisartanem/HCTZ, a proto se doporučuje pravidelná kontrola hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové. U pacientů s poruchou funkce ledvin může dojít k azotemii navozené podáváním thiazidových diuretik. Telmisartan nelze odstranit z krve hemofiltrací a není dialyzovatelný.

Pacienti s poklesem objemu a/nebo deplecí sodíku

• U pacientů s poklesem objemu a/nebo deplecí sodíku v důsledku intenzivní diuretické terapie, omezování soli v dietě, průjmu nebo zvracení se zejména po první dávce může objevit symptomatická hypotenze. Tyto stavy, zejména pokles objemu a/nebo deplece sodíku, mají být upraveny před zahájením podávání přípravku MicardisPlus. Při užívání HCTZ byly pozorovány izolované případy hyponatremie doprovázené neurologickými příznaky (nauzea, progresivní dezorientace, apatie).

Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS) Bylo prokázáno, že současné užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Ostatní stavy provázené stimulací renin-angiotenzin-aldosteronového systému

• U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisejí převážně na aktivitě renin-angiotenzinaldosteronového systému (např. u pacientů se závažným kongestivním srdečním selháním nebo s průvodním onemocněním ledvin, včetně stenózy renální arterie), byla léčba přípravky, které ovlivňují tento systém, spojena s akutní hypotenzí, hyperazotemií, oligurií nebo vzácněji i s akutním renálním selháním (viz bod 4.8).

Primární aldosteronismus Pacienti s primárním aldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva působící mechanismem inhibice renin-angiotenzinového systému. V těchto případech se proto léčba telmisartanem/HCTZ nedoporučuje.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie Stejně jako u ostatních vazodilatancií je třeba věnovat zvláštní pozornost pacientům trpícím stenózou aortální nebo mitrální chlopně nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Metabolické a endokrinní účinky Léčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci, zatímco u pacientů s diabetem léčených inzulinem nebo antidiabetiky a telmisartanem se může objevit hypoglykemie. Proto je u těchto pacientů vhodné zvážit sledování hladiny glukózy v krvi, a pokud je to indikováno, upravit dávky inzulinu nebo antidiabetik. Během terapie thiazidy může dojít k manifestaci latentního diabetu mellitu.

Diuretická terapie thiazidy je spojena s nárůstem hladiny cholesterolu a triglyceridů; při dávce 12,5 mg obsažené v léčivém přípravku byly ale hlášeny minimální nebo žádné účinky. U některých

pacientů může při podávání thiazidových diuretik dojít k hyperurikemii nebo k vyvolání manifestní dny.

Poruchy elektrolytové rovnováhy Stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky mají být ve vhodných intervalech prováděny periodické kontroly sérových elektrolytů. Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou vést k poruchám vodní a elektrolytové rovnováhy (včetně hypokalemie, hyponatremie a hypochloremické alkalózy). Varujícími známkami poruch vodní a elektrolytové rovnováhy jsou sucho v ústech, žízeň, astenie, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únava, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy jako nauzea nebo zvracení (viz bod 4.8).

• Hypokalemie Ačkoli může při léčbě thiazidovými diuretiky dojít k hypokalemii, současné podávání telmisartanu může diuretiky indukovanou hypokalemii redukovat. Riziko hypokalemie je větší u pacientů s jaterní cirhózou, u pacientů s výraznou diurézou, u pacientů s neadekvátním perorálním příjmem elektrolytů

• a u pacientů užívajících současně kortikosteroidy nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH) (viz

• bod 4.5).

• Hyperkalemie Naopak následkem blokování receptorů angiotenzinu II (AT1) vyvolaného telmisartanem jakožto složkou léčivého přípravku může dojít k hyperkalemii. Ačkoliv nebyla u telmisartanu/HCTZ klinicky významná hyperkalemie dokumentována, rizikové faktory pro vývoj hyperkalemie zahrnují renální insuficienci a/nebo srdeční selhání a diabetes mellitus. Draslík šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík nebo náhražky soli obsahující draslík mají být při léčbě telmisartanem/HCTZ podávány opatrně (viz bod 4.5).

• Hypochloremická alkalóza Deficit chloridu je většinou mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.

• Hyperkalcemie Thiazidy mohou snižovat močové vylučování kalcia a vést k intermitentní a mírné elevaci sérové hladiny kalcia při absenci známých poruch metabolismu kalcia. Výrazná hyperkalcemie může být projevem skrytě probíhající hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před provedením testů na funkci příštítných tělísek vysadit.

• Hypomagnezemie

• U thiazidů bylo prokázáno, že zvyšují močové vylučování hořčíku, což může vést k hypomagnezemii (viz bod 4.5).

Etnické rozdíly Podobně jako u všech ostatních blokátorů receptoru angiotenzinu II také telmisartan zjevně navozuje

• u černošských pacientů méně výrazné snížení krevního tlaku než u jiných lidských ras, pravděpodobně
• v souvislosti s vyšší prevalencí stavů s nízkou hladinou reninu v populaci hypertoniků černé pleti.

Ischemická choroba srdeční Analogicky jako u kterýchkoli jiných antihypertenziv může dojít při nadměrném snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiopatií nebo s ischemickou chorobou srdeční k infarktu myokardu nebo k cévní mozkové příhodě.

Obecné

• U pacientů s dřívějším výskytem alergie nebo bronchiálního astmatu i bez nich může dojít k hypersenzitivním reakcím na HCTZ, přičemž pravděpodobnost je vyšší u pacientů s dřívějším výskytem. Při podávání thiazidových diuretik, včetně HCTZ, byla hlášena exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.

Ve spojení s thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Jestliže se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, je doporučeno zastavit léčbu. Pokud je další podávání diuretik považováno za nutné, je doporučeno chránit exponovaná místa před sluncem nebo umělým zářením UVA.

Efuze cévnatky, akutní myopie a glaukom s uzavřeným úhlem Hydrochlorothiazid, lék sulfonamidové povahy, může vyvolat idiosynkratické reakce, které vedou k efuzi cévnatky s defektem zorného pole, akutní přechodné myopii a k akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují náhlý začátek snížené zrakové ostrosti nebo bolesti očí a objevují se typicky během hodin až týdnů po zahájení podávání léčivého přípravku. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčbou je co nejrychlejší ukončení podávání hydrochlorothiazidu. Může být nutné zvážit okamžitou lékařskou nebo chirurgickou léčbu, pokud se nedaří upravit nitrooční tlak. Rizikové faktory pro vývoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat anamnézu alergie na sulfonamidy nebo penicilin.

Nemelanomové kožní nádory Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se zvyšující se kumulativní dávkou expozice HCTZ pozorováno zvýšené riziko nemelanomových kožních nádorů (non-melanoma skin cancer, NMSC) (bazaliomy čili bazocelulární karcinomy [basal cell carcinoma, BCC] a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné karcinomy [squamous cell carcinoma, SCC]) (viz bod 4.8). Možným mechanismem vzniku NMSC by mohly být fotosenzitizační účinky HCTZ. Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření,

• a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány, případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Akutní respirační toxicita Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,

• včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dyspnoe, horečka, zhoršení funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek MicardisPlus vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS. Intestinální angioedém

• U pacientů léčených blokátory receptoru pro angiotenzin II byl hlášen intestinální angioedém (viz bod 4.8). U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha, nauzea, zvracení a průjem. Po vysazení blokátorů receptoru pro angiotenzin II příznaky odezněly. Je-li diagnostikován intestinální angioedém, léčba telmisartanem má být pozastavena a má být zahájeno odpovídající monitorování, dokud nedojde k úplnému odeznění příznaků.

Laktosa Tablety obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sorbitol Přípravek MicardisPlus 80 mg/25 mg tablety obsahuje 338 mg sorbitolu v jedné tabletě. Pacienti s hereditární intolerancí fruktózy (HIF) nemají užívat tento léčivý přípravek.

Sodík Jedna tableta obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lithium Při současném podávání lithia s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu bylo hlášeno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a zvýšení jeho toxicity. Vzácné případy byly hlášeny

• též při podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II (včetně telmisartanu/HCTZ). Současné podávání lithia a telmisartanu/HCTZ se nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je tato kombinace nevyhnutelná, je doporučeno během současného podávání hladinu lithia pečlivě monitorovat.

Léčivé přípravky související se ztrátou draslíku a s hypokalemií (např. jiná kaliuretická diuretika, laxativa, kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, kyselina salicylová a její deriváty) Pokud mají být tyto látky předepsány spolu s kombinací HCTZ-telmisartan, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Tyto léčivé přípravky mohou potencovat účinek HCTZ na hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4).

Jódované kontrastní látky

• V případě dehydratace způsobené diuretiky se zvyšuje riziko akutního funkčního renálního selhání, zvláště při podávání vysokých dávek jódovaných kontrastních látek. Před podáním jódované látky je nutná rehydratace.

Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku nebo vyvolat hyperkalemii (např. ACE inhibitory, draslík šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík, náhražky soli obsahující draslík, cyklosporin nebo jiné léčivé přípravky, jako je heparin sodný) Pokud mají být tyto léčivé přípravky předepsány spolu s kombinací HCTZ-telmisartan, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Na základě zkušeností s podáváním jiných léčivých přípravků, které působí proti systému renin-angiotenzin, může současné podávání výše zmíněných léčivých přípravků vést ke zvýšení sérové hladiny draslíku, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku Doporučuje se pravidelná kontrola sérového draslíku a EKG, je-li kombinace telmisartan/HCTZ podávána spolu s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérové hladiny draslíku (např. digitalisové glykosidy, antiarytmika) a s následně uvedenými léčivými přípravky vyvolávajícími torsade de pointes (které zahrnují některá antiarytmika), přičemž hypokalemie je predispozičním faktorem vzniku torsade de pointes.

• antiarytmika třídy I a (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid)
• antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
• jiné (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erythromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.)

Digitalisové glykosidy Thiazidy indukovaná hypokalemie nebo hypomagnezemie přispívá ke vzniku digitalisem indukované arytmie (viz bod 4.4).

Digoxin Při současném podávání telmisartanu s digoxinem bylo pozorováno zvýšení mediánu vrcholové plazmatické koncentrace digoxinu (49 %) i minimální plazmatické koncentrace digoxinu (20 %). Při zahájení léčby telmisartanem, při úpravách dávky a při ukončení léčby telmisartanem je nutno monitorovat hladinu digoxinu, aby se udržela v terapeutickém rozmezí.

Jiná antihypertenziva Telmisartan může zvýšit hypotenzní účinek jiných antihypertenziv.

Data z klinických hodnocení ukázala, že duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS) pomocí kombinovaného užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo

aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích příhod, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Antidiabetické léčivé přípravky (perorální antidiabetika a inzulin) Může vzniknout potřeba upravit dávku antidiabetik (viz bod 4.4).

Metformin Metformin je třeba podávat opatrně: existuje riziko laktátové acidózy navozené možným funkčním renálním selháním ve spojitosti s HCTZ.

Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice Absorpce HCTZ je narušena v přítomnosti těchto anionických iontoměničů na bázi pryskyřic.

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky NSA (tj. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní NSA) mohou snižovat diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidových diuretik a antihypertenzní účinek blokátorů receptoru angiotenzinu II.

• U určitých pacientů s narušenou funkcí ledvin (například u dehydratovaných pacientů nebo pacientů pokročilejšího věku s poruchou funkce ledvin) může mít současné podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II a přípravků, které inhibují cyklooxygenázu, za následek další zhoršení funkce ledvin, včetně možného vzniku akutního renálního selhání, které je obvykle reverzibilní. Z tohoto důvodu je třeba takovou kombinaci podávat velmi opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienti mají být adekvátně hydratováni a je třeba zvážit kontroly funkce ledvin po zahájení takové souběžné terapie a též v pravidelných intervalech během ní.
• V jedné studii vedlo současné podávání telmisartanu a ramiprilu ke 2,5násobnému zvýšení AUC0-24 a Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohoto zjištění není znám.

Vazopresory (např. norepinefrin) Účinek vazopresorů může být snížen.

Nedepolarizující relaxancia kosterního svalstva (např. tubokurarin) HCTZ může zesilovat účinek nedepolarizujících relaxancií kosterního svalstva.

Léčivé přípravky užívané k léčbě dny (např. probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol) Může nastat potřeba úpravy dávky urikosurických léků, protože HCTZ může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Nelze vyloučit nutnost zvýšení dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Současné podávání thiazidu může zvýšit frekvenci výskytu reakcí hypersenzitivity na alopurinol.

Soli kalcia Thiazidová diuretika mohou zvýšit sérovou hladinu kalcia následkem jeho sníženého vylučování. Pokud je nutné předepsat přípravky obsahující kalcium nebo léčivé přípravky zadržující kalcium (např. terapie vitaminem D), má být hladina sérového kalcia monitorována a jeho dávka případně příslušně upravena.

Beta-blokátory a diazoxid Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidy zvýrazněn.

Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost diuretik thiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.

Amantadin Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků amantadinu.

Cytotoxické látky (např. cyklosfosfamid, methotrexát) Thiazidy mohou snižovat renální vylučování cytotoxických léčivých přípravků a zvyšovat jejich myelosupresivní účinky.

Na základě farmakologických vlastností následně uvedených léků lze očekávat, že tyto léčivé přípravky mohou zvýraznit hypotenzní účinek všech antihypertenziv, včetně telmisartanu: baklofen, amifostin. Vedle toho může být ortostatická hypotenze potencována alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo antidepresivy.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání telmisartanu/HCTZ těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě blokátory receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice blokátorům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u člověka k fetotoxicitě (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3). Pokud by došlo k expozici blokátorům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky. Děti, jejichž matky užívaly blokátory receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde

• o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

K dispozici jsou omezené zkušenosti s HCTZ v průběhu těhotenství, zejména během prvního trimestru. Studie na zvířatech nejsou dostatečné. Hydrochlorothiazid prochází placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku HCTZ může jeho použití během druhého a třetího trimestru

• ohrozit feto-placentární perfúzi a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.

Hydrochlorothiazid nemá být používán u gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie vzhledem k riziku snížení objemu plazmy a placentární hypoperfúze, bez příznivého vlivu na průběh onemocnění.

Hydrochlorothiazid nemá být používán při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy nelze použít jinou léčbu.

Kojení Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání telmisartanu/HCTZ během kojení, kombinace telmisartan/HCTZ se nedoporučuje; je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Hydrochlorothiazid se vylučuje do lidského mateřského mléka v malém množství. Thiazidy ve vysokých dávkách způsobující intenzivní diurézu mohou zabránit tvorbě mléka. Podávání telmisartanu/HCTZ během kojení se nedoporučuje. Pokud je kombinace telmisartan/HCTZ používána během kojení, má být dávka co možná nejnižší.

Fertilita Nebyly provedeny žádné studie fertility u člověka s fixní kombinací dávek ani s jednotlivými složkami.

• V předklinických studiích nebyly u telmisartanu a HCTZ pozorovány žádné účinky na samčí nebo samičí fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

MicardisPlus může mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba antihypertenzivy, jako je kombinace telmisartan/HCTZ, může v některých případech způsobovat závrať, synkopu nebo vertigo.

Pokud se u pacientů tyto nežádoucí příhody vyskytnou, pacienti se mají vyhýbat potenciálně nebezpečným činnostem, jako je řízení nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je závrať. Vzácně (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) se může objevit závažný angioedém.

Celkový výskyt a typy nežádoucích účinků hlášených u přípravku MicardisPlus 80 mg/25 mg byly srovnatelné s přípravkem MicardisPlus 80 mg/12,5 mg. Vztah mezi dávkou a výskytem nežádoucích účinků nebyl prokázán a nežádoucí účinky nevykazovaly žádnou korelaci s pohlavím, věkem nebo rasou pacientů.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené ve všech klinických hodnoceních a objevující se častěji (p ≤ 0,05)

• u telmisartanu v kombinaci s HCTZ oproti placebu jsou níže rozděleny dle tříd orgánových systémů. Nežádoucí účinky, které se, jak známo, mohou objevovat při samostatném podávání některé ze složek přípravku, ale které nebyly pozorovány v klinických hodnoceních, mohou nastat i při léčbě telmisartanem/HCTZ. Nežádoucí účinky, které byly dříve hlášeny u jedné ze složek, mohou představovat případné nežádoucí účinky přípravku MicardisPlus, a to i když nebyly pozorovány v klinických hodnoceních tohoto přípravku.

Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu rozděleny za použití následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000

• až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

• V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Tabulkový přehled nežádoucích účinků (MedDRA) z placebem kontrolovaných studií a po uvedení přípravku na trh

Snížení hemoglobinu vzácné

• 1 Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh.
• 2 Podrobnější informace jsou uvedeny níže v příslušných podbodech. a Nežádoucí účinky se objevovaly s podobnou frekvencí výskytu u pacientů léčených placebem

i telmisartanem. V placebem kontrolovaných klinických hodnoceních byl celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených při podávání telmisartanu (41,4 %) obvykle srovnatelný s placebem (43,9 %). Nežádoucí účinky uvedené výše byly shromážděny ze všech klinických hodnocení u pacientů léčených pro hypertenzi telmisartanem nebo u pacientů ve věku 50 let a starších s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod.

Popis vybraných nežádoucích účinků Abnormální jaterní funkce/jaterní porucha Většina případů abnormální jaterní funkce/poruchy jater ze zkušeností s telmisartanem z postmarketingového období se vyskytla u japonských pacientů. U japonských pacientů se tyto nežádoucí účinky vyskytují s větší pravděpodobností.

Sepse

• V hodnocení PRoFESS byl pozorován zvýšený výskyt sepse u telmisartanu ve srovnání s placebem. Příhoda může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem (viz bod 5.1).

Intersticiální plicní proces Na základě zkušeností z postmarketingového období byly hlášeny případy intersticiálního plicního procesu v časové souvislosti s podáním telmisartanu. Příčinná souvislost ale nebyla stanovena.

Nemelanomový kožní nádor Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též body 4.4 a 5.1).

Intestinální angioedém Po užití blokátorů receptoru pro angiotenzin II byly hlášeny případy intestinálního angioedému (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

K dispozici jsou pouze omezené informace týkající se předávkování telmisartanu u člověka. Míra odstranění HCTZ hemodialýzou nebyla stanovena.

Příznaky Nejnápadnějšími projevy předávkování telmisartanem byly hypotenze a tachykardie; hlášena byla také bradykardie, závrať, zvracení, zvýšení sérového kreatininu a akutní renální selhání. Předávkování HCTZ je spojeno s deplecí elektrolytů (hypokalemie, hypochloremie) a hypovolemií, která je důsledkem nadměrné diurézy. Nejčastějšími známkami a příznaky předávkování jsou nauzea a somnolence. Hypokalemie může vést ke svalovým křečím a/nebo může zvyšovat arytmii spojenou se současným podáváním digitalisových glykosidů nebo určitých antiarytmických léčivých přípravků.

Léčba Telmisartan nelze odstranit hemofiltrací a není dialyzovatelný. Pacient má být pečlivě monitorován, léčba má být symptomatická a podpůrná. Léčba závisí na časovém úseku, který uplynul od požití, a na závažnosti příznaků. Navrhovaná opatření zahrnují navození zvracení a/nebo výplach žaludku. Vhodnou léčbou předávkování může být použití aktivního uhlí. Hladiny elektrolytů a kreatininu v séru je třeba často monitorovat. Pokud dojde k hypotenzi, je třeba pacienta uložit do polohy vleže na zádech a urychleně podat soli a doplnit objem tekutin.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Blokátory receptorů pro angiotenzin II (ARB) a diuretika, ATC kód: C09DA07

MicardisPlus je kombinací blokátoru receptoru angiotenzinu II – telmisartanu – a thiazidového diuretika – hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto dvou složek má aditivní antihypertenzní účinek, který snižuje krevní tlak ve větším měřítku než jednotlivé složky v samostatném podání. MicardisPlus vede při dávkování jednou denně k účinnému a plynulému snížení krevního tlaku v terapeutickém rozmezí dávek.

Mechanismus účinku Telmisartan je specifický blokátor receptoru angiotenzinu II, subtypu receptoru 1 (AT1), účinný po perorálním podání. S velmi vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru AT1, který odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nevykazuje na receptoru AT1 žádnou parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních méně charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují. Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u člověka plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující angiotenzin (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem. Dávka telmisartanu 80 mg u zdravých dobrovolníků téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není úplně znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětného vstřebávání elektrolytů a přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů v přibližně ekvivalentním množství. Diuretické působení HCTZ snižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu s následným zvýšením močových ztrát draslíku a bikarbonátu a snížením draslíku

• v séru. Pravděpodobně blokádou renin-angiotenzin-aldosteronového systému má v kombinaci podávaný telmisartan tendenci zvrátit ztráty draslíku spojené s podáváním těchto diuretik. Po podání HCTZ dochází k nástupu diurézy po 2 hodinách, maximálního účinku je dosaženo přibližně za

• 4 hodiny a účinek přetrvává asi 6-12 hodin.

Farmakodynamické účinky Léčba esenciální hypertenze Po první dávce telmisartanu se do 3 hodin postupně začne projevovat jeho antihypertenzní účinek. Maximální redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle za 4-8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává během dlouhodobé terapie. Antihypertenzní účinek trvá nepřetržitě 24 hodin po podání dávky včetně posledních 4 hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantním monitorováním krevního tlaku. To je potvrzeno i měřením v okamžiku maximálního účinku a bezprostředně před následující dávkou (poměr v okamžiku minimálních a maximálních hladin konzistentně nad 80 % po dávkách telmisartanu 40 mg a 80 mg v placebem kontrolovaných klinických studiích).

• U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění tepové frekvence. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd antihypertenzních léčivých přípravků (což bylo prokázáno v klinických hodnoceních porovnávajících telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).

• Ve dvojitě zaslepeném, kontrolovaném klinickém hodnocení (n = 687 pacientů k hodnocení účinnosti) byl u subjektů, které neodpovídaly na léčbu kombinací 80 mg/12,5 mg, prokázán postupně rostoucí účinek na snížení krevního tlaku při podávání kombinace 80 mg/25 mg, a to ve výši 2,7/1,6 mm Hg (rozdíl upravených průměrných změn od výchozích hodnot systolického a diastolického krevního tlaku, STK/DTK). V následujícím klinickém hodnocení s kombinací 80 mg/25 mg se krevní tlak dále snížil (což vedlo k celkovému snížení o 11,5/9,9 mm Hg (STK/DTK).

• V souhrnné analýze dvou obdobných dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnocení v trvání 8 týdnů provádějících srovnání oproti valsartanu/hydrochlorothiazidu v dávce 160 mg/25 mg (n = 2 121 pacientů k hodnocení účinnosti) byl prokázán významně větší účinek na snížení krevního tlaku ve výši 2,2/1,2 mm Hg (STK/DTK, rozdíl upravených průměrných změn od výchozích hodnot) ve prospěch kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid 80 mg/25 mg.

Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací k hodnotám před léčbou, aniž by došlo k „rebound hypertenzi“.

• V klinických hodnoceních přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle významně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin.

Klinická účinnost a bezpečnost Kardiovaskulární prevence Klinická studie ONTARGET (z anglického ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu a ramiprilu na kardiovaskulární výsledky u 25 620 pacientů ve věku 55 let nebo starších s anamnézou ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění periferních arterií nebo diabetu mellitu 2. typu s prokázaným poškozením cílových orgánů (např. retinopatie, hypertrofie levé srdeční komory, makro- nebo mikroalbuminurie), což je populace s rizikem vzniku kardiovaskulárních příhod.

Pacienti byli randomizováni do jedné ze 3 následujících léčebných skupin: telmisartan 80 mg (n = 8 542), ramipril 10 mg (n = 8 576) nebo kombinace telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8 502) a následně byli sledováni po dobu průměrně 4,5 roku.

Pokud jde o snížení hodnot primárního kombinovaného cílového parametru klinické studie – úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarktu myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace z důvodu kongestivního srdečního selhání –, telmisartan ukázal podobný účinek jako ramipril. Výskyt primárního cílového parametru u skupiny užívající telmisartan (16,7 %) a skupiny

• užívající ramipril (16,5 %) byl podobný. Poměr rizik pro telmisartan ve srovnání s ramiprilem byl

• 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p [non-inferiorita] = 0,0019, v rozpětí 1,13). Úmrtnost ze všech příčin byla

• u pacientů léčených telmisartanem 11,6 %, u pacientů léčených ramiprilem 11,8 %.

Bylo zjištěno, že telmisartan byl podobně účinný jako ramipril, pokud se týká předem stanoveného sekundárního cílového parametru – úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarktu myokardu a nefatální cévní mozková příhoda (0,99 [97,5% CI 0,90-1,08], p [non-inferiorita] = 0,0004), které byly primárním cílovým parametrem referenční studie HOPE (z anglického The Heart Outcomes

Prevention Evaluation Study), která zkoumala účinek ramiprilu ve srovnání s placebem.

Klinická studie TRANSCEND randomizovala pacienty netolerující ACE inhibitory, jinak byla vstupní kriteria podobná jako ve studii ONTARGET. Pacienti užívali telmisartan 80 mg (n = 2 954) nebo placebo (n = 2 972), obojí nad rámec standardní péče. Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového parametru (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarktu myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace z důvodu kongestivního srdečního selhání) –15,7 % ve skupině s telmisartanem a 17,0 % ve skupině s placebem, s poměrem rizik 0,92 (95% CI 0,81-1,05, p = 0,22). Prokázal se prospěch telmisartanu ve srovnání s placebem v předem stanoveném sekundárním kombinovaném cílovém parametru – úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarktu myokardu

a nefatální cévní mozková příhoda (0,87 [95% CI 0,76-1,00, p = 0,048]). Prospěch nebyl prokázán

• u kardiovaskulární mortality (poměr rizik 1,03, 95% CI 0,85-1,24).

• U pacientů léčených telmisartanem byl méně často hlášen kašel a angioedém než u pacientů, kterým byl podáván ramipril. Naopak v případě telmisartanu byla častěji hlášena hypotenze.

Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch ve srovnání se samotným ramiprilem nebo samotným telmisartanem. Výskyt kardiovaskulární mortality a mortality ze všech příčin byl

• u této kombinace numericky vyšší. Navíc došlo v rameni kombinované léčby k významně vyššímu výskytu hyperkalemie, renálního selhání, hypotenze a synkopy. U této populace se proto používání kombinace telmisartanu s ramiprilem nedoporučuje.

V hodnocení „Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod“ (PRoFESS, z anglického Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) u pacientů ve věku 50 let a starších, kteří nedávno prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70 % vs. 0,49 % (RR 1,43 [95% interval spolehlivosti 1,00-2,06]); výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33 %) ve srovnání s pacienty léčenými placebem (0,16 %) (RR 2,07 [95% interval spolehlivosti 1,14-3,76]). Pozorovaná zvýšená míra výskytu sepse spojená s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných hodnoceních (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] a VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) bylo hodnoceno podávání kombinace ACE inhibitoru s blokátorem receptorů pro angiotenzin II. Studie ONTARGET byla provedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu s prokázaným poškozením cílových orgánů. Podrobnější informace viz výše uvedený odstavec „Kardiovaskulární prevence“. Studie VA NEPHRON-D byla provedena u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií. V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární výsledky a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotenzin II. ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nemají pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii ACE inhibitorem nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s onemocněním diabetes mellitus

2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích následků. Úmrtí z kardiovaskulárních příčin a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň byly nežádoucí příhody a sledované závažné nežádoucí příhody (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba HCTZ snižuje riziko kardiovaskulární mortality a morbidity.

Účinky fixní kombinace dávek telmisartanu/HCTZ na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu nejsou

• v současné době známé.

Nemelanomový kožní nádor Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp.

172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥ 50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovaným poměrem šancí (OR) 1,29 (95% CI 1,23-1,35) u BCC a 3,98 (95% CI 3,68-4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl demonstrován s korigovaným OR 2,1 (95% CI 1,7-2,6), který vzrostl na 3,9 (3,0-4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7-10,5) v případě nejvyšší kumulativní dávky (~100 000 mg) (viz

• též bod 4.4).

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem MicardisPlus u všech podskupin pediatrické populace s hypertenzí (informace o použití

• u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Zdá se, že současné podávání HCTZ a telmisartanu nevede u zdravých subjektů k vzájemnému ovlivnění farmakokinetiky jednotlivých látek.

Absorpce Telmisartan: Po perorálním podání je vrcholové koncentrace telmisartanu dosaženo za 0,5-1,5 hodiny po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost telmisartanu v dávce 40 mg činila 42 %, v dávce 160 mg 58 %. Jídlo nepatrně redukuje biologickou dostupnost telmisartanu s redukcí plochy pod křivkou plazmatických koncentrací v čase (AUC) přibližně od 6 % (dávka 40 mg) do 19 % (dávka 160 mg). Po 3 hodinách po podání telmisartanu nalačno nebo současně s jídlem jsou jeho plazmatické koncentrace podobné. Nepředpokládá se, že by menší redukce AUC mohla vést ke snížení terapeutické účinnosti. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje. Hydrochlorothiazid: Po perorálním podání fixní kombinace dávek je vrcholových koncentrací HCTZ dosaženo přibližně za 1,0-3,0 hodiny po podání dávky. Na základě kumulativního renálního vylučování HCTZ byla absolutní biologická dostupnost okolo 60 %.

Distribuce Telmisartan je významně vázán na plazmatické proteiny (> 99,5 %), především na albumin a kyselý alfa-1-glykoprotein. Zjevný distribuční objem telmisartanu je přibližně 500 litrů, což svědčí o jeho rozšířenější tkáňové vazbě. Hydrochlorothiazid je z 64 % vázán na proteiny v plazmě a jeho zjevný distribuční objem je 0,8 ± 0,3 l/kg.

Biotransfomace Telmisartan je metabolizován konjugací na farmakologicky neaktivní acylglukuronid. Glukuronid mateřské sloučeniny je jediným metabolitem identifikovaným u člověka. Po podání jedné dávky telmisartanu značeného 14C představuje glukuronid přibližně 11 % měřené radioaktivity v plazmě. Izoenzymy cytochromu P450 nejsou do metabolismu telmisartanu zapojeny. Hydrochlorothiazid není u člověka metabolizován.

Eliminace Telmisartan: Po intravenózním i po perorálním podání byla většina telmisartanu značeného 14C

• v podané dávce (> 97 %) vyloučena stolicí cestou biliární exkrece. Jen nepatrné množství bylo nalezeno v moči. Celková plazmatická clearance telmisartanu po perorálním podání je > 1 500 ml/min. Terminální eliminační poločas byl ˃ 20 hodin. Hydrochlorothiazid je téměř kompletně v nezměněné podobě vylučován močí. Okolo 60 % perorální dávky je eliminováno během 48 hodin. Renální clearance činí přibližně 250-300 ml/min. Terminální eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10-15 hodin.

Linearita/nelinearita Telmisartan: Farmakokinetika perorálně podaného telmisartanu v dávkách 20-160 mg není lineární následkem většího než proporcionálního nárůstu plazmatických koncentrací (Cmax a AUC) při narůstajících dávkách. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje. Hydrochlorothiazid vykazuje lineární farmakokinetiku.

Farmakokinetika u specifických populací Starší pacienti Farmakokinetika telmisartanu pacientů starších a pacientů mladších se neliší.

Pohlaví Plazmatické koncentrace telmisartanu jsou obecně 2-3krát vyšší u žen než u mužů. Nicméně

• v klinických hodnoceních nebyl u žen shledán významně vyšší nárůst krevního tlaku nebo významně vyšší incidence ortostatické hypotenze. Úprava dávky není nutná. Existovala zde tendence k vyšším plazmatickým koncentracím HCTZ u žen oproti mužům. Není to považováno za klinicky významné. Porucha funkce ledvin

• U pacientů s renální insuficiencí podstupujících dialýzu byla pozorována nižší plazmatická koncentrace. U jedinců s renální insuficiencí je telmisartan významně vázán na plazmatické proteiny a nelze jej odstranit dialýzou. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou funkce ledvin nemění.

• U pacientů s poruchou renální funkce je rychlost eliminace HCTZ snížena. V typické studii u pacientů s průměrnou clearance kreatininu 90 ml/min byl eliminační poločas HCTZ prodloužen. U pacientů s nefunkční ledvinou je eliminační poločas okolo 34 hodin. Porucha funkce jater Farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater prokázaly zvýšení hodnot absolutní biologické dostupnosti telmisartanu téměř na 100 %. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou funkce jater nemění.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti S fixní kombinací dávek 80 mg/25 mg nebyly provedeny žádné dodatečné předklinické studie.

• V dřívějších předklinických studiích bezpečnosti provedených u normotenzních potkanů a psů za kombinovaného podávání telmisartanu s HCTZ nebyla po dávkách, které vedou ke stejné expozici, jaká vzniká po dávkách v klinickém terapeutickém rozmezí, zaznamenána žádná dodatečná zjištění oproti nálezům pozorovaným při podání jednotlivých látek samostatně. Nezdá se, že by shledané toxikologické nálezy měly nějaký význam pro terapeutické využití u člověka.

Toxikologické nálezy též velmi dobře známé z předklinických studií inhibitorů angiotenzinkonvertujícího enzymu a blokátorů receptoru angiotenzinu II byly: snížení hodnot červeného krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), změny renální hemodynamiky (nárůst dusíku močoviny a kreatininu v krvi), zvýšení plazmatické reninové aktivity, hypertrofie/hyperplazie renálních juxtaglomerulárních buněk a postižení žaludeční sliznice. Lézím žaludeční sliznice bylo možno zabránit nebo je zmírnit perorálním dodáním fyziologického roztoku a skupinovým chovem zvířat.

• U psů byla pozorována dilatace renálních tubulů a jejich atrofie. Tato zjištění jsou považována za důsledek farmakologické aktivity telmisartanu. Nebyly pozorovány žádné účinky telmisartanu na samčí nebo samičí fertilitu.

Nebyl zjištěn žádný jasný důkaz o teratogenním účinku, avšak bylo pozorováno, že podávání telmisartanu v toxických dávkách má vliv na postnatální vývoj potomstva, jako je nižší tělesná hmotnost a opožděné otevírání očí. Studie telmisartanu provedené in vitro neprokázaly mutagenní a významnou klastogenní aktivitu ,ani nebyl prokázán žádný kancerogenní účinek u potkanů a myší. Studie s HCTZ ukázaly v některých experimentálních modelech nejednoznačné důkazy pro genotoxický a kancerogenní účinek. Toxický potenciál kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid pro plod viz bod 4.6.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy Magnesium-stearát Kukuřičný škrob Meglumin Mikrokrystalická celulosa Povidon (K25) Žlutý oxid železitý (E 172) Hydroxid sodný Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Sorbitol (E 420)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti

3 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Aluminium/aluminium blistry (PA/Al/PVC/Al nebo PA/PA/Al/PVC/Al). Jeden blistr obsahuje 7 nebo 10 tablet.

Velikost balení:

• Blistr s 14, 28, 56 nebo 98 tabletami nebo

• Perforovaný jednodávkový blistr s 28 × 1, 30 × 1 nebo 90 × 1 tabletou Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

MicardisPlus má být uchováván v uzavřeném blistru vzhledem k hygroskopickým vlastnostem tablet. Tablety mají být vyjmuty z blistru krátce před podáním. Občas bylo pozorováno, že se mezi jamkami blistru oddělí vnější vrstva blistru od vrstvy vnitřní. V tomto případě není třeba žádného zvláštního opatření.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/02/213/017-023
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. dubna 2002 Datum posledního prodloužení registrace: 23. dubna 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A. 5th km Paiania – Markopoulo Koropi Attiki, 19441 Řecko

Rottendorf Pharma GmbH Ostenfelder Strasse 51 - 61 59320 Ennigerloh Německo

Boehringer Ingelheim France 100-104 Avenue de France 75013 Paříž Francie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP se předkládá každé tři roky. Dále je třeba aktualizovaný RMP předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablety telmisartan/hydrochlorothiazid

Jedna tableta obsahuje 40 mg telmisartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.

Obsahuje monohydrát laktosy a sorbitol (E 420). Další informace naleznete v příbalové informaci.

14 tablet 28 tablet 30 × 1 tableta 56 tablet 84 tablet 90 × 1 tableta 98 tablet 28 × 1 tableta

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo

• EU/1/02/213/001 14 tablet

• EU/1/02/213/002 28 tablet

• EU/1/02/213/003 28 × 1 tableta

• EU/1/02/213/013 30 × 1 tableta

EU/1/02/213/004 56 tablet

• EU/1/02/213/011 84 tablet

• EU/1/02/213/014 90 × 1 tableta

• EU/1/02/213/005 98 tablet

Lot

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC

• SN NN

EXP

Lot

PO ÚT ST ČT PÁ

• SO NE

EXP

Lot

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablety telmisartan/hydrochlorothiazid

Jedna tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.

Obsahuje monohydrát laktosy a sorbitol (E 420). Další informace naleznete v příbalové informaci.

14 tablet 28 tablet 30 × 1 tableta 56 tablet 84 tablet 90 × 1 tableta 98 tablet 28 × 1 tableta

Perorální podání

• Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo

• EU/1/02/213/006 14 tablet

• EU/1/02/213/007 28 tablet

• EU/1/02/213/008 28 × 1 tableta

• EU/1/02/213/015 30 × 1 tableta

EU/1/02/213/009 56 tablet

• EU/1/02/213/012 84 tablet

• EU/1/02/213/016 90 × 1 tableta

• EU/1/02/213/010 98 tablet

Lot

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC

• SN NN

EXP

Lot

PO ÚT ST ČT PÁ

• SO NE

EXP

Lot

Jedna tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 25 mg hydrochlorothiazidu.

Obsahuje monohydrát laktosy a sorbitol (E 420). Další informace naleznete v příbalové informaci.

14 tablet 28 tablet 30 × 1 tableta 56 tablet 90 × 1 tableta 98 tablet 28 × 1 tableta

Perorální podání

• Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo

• EU/1/02/213/017 14 tablet

• EU/1/02/213/018 28 tablet

• EU/1/02/213/019 28 × 1 tableta

• EU/1/02/213/020 30 × 1 tableta

• EU/1/02/213/021 56 tablet

• EU/1/02/213/022 90 × 1 tableta

• EU/1/02/213/023 98 tablet

Lot

MicardisPlus 80 mg/25 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC

• SN NN

EXP

Lot

PO ÚT ST ČT PÁ

• SO NE

EXP

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablety telmisartan/hydrochlorothiazid

• Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je MicardisPlus a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete MicardisPlus užívat
3. Jak se MicardisPlus užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak MicardisPlus uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je MicardisPlus a k čemu se používá

MicardisPlus je kombinace dvou léčivých látek, telmisartanu a hydrochlorothiazidu, v jedné tabletě. Obě tyto látky pomáhají upravit vysoký krevní tlak.

• Telmisartan patří do skupiny léků, které se nazývají blokátory receptoru angiotenzinu II. Angiotenzin II je látka, která vzniká v těle. Jejím účinkem dochází ke zúžení cév, čímž se zvyšuje krevní tlak. Telmisartan blokuje účinek angiotenzinu II, takže dochází k roztažení cév, a tím ke snížení krevního tlaku.
• Hydrochlorothiazid patří do skupiny léků, které se nazývají thiazidová diuretika. Způsobují zvýšení vylučování moči, což vede ke snížení krevního tlaku.

Pokud není vysoký krevní tlak léčen, může poškozovat krevní cévy v řadě orgánů, což může někdy vést k srdečnímu infarktu, k selhání srdce nebo ledvin, k cévní mozkové příhodě nebo ke slepotě. V době před vznikem poškození zvýšený krevní tlak obvykle nemá žádné příznaky. Proto je velmi důležité pravidelným měřením ověřovat, zda jsou hodnoty krevního tlaku v normálním rozmezí.

MicardisPlus je používán k léčbě vysokého krevního tlaku (esenciální hypertenze) u dospělých, u kterých není krevní tlak dostatečně upraven při použití samotného telmisartanu.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete MicardisPlus užívat

Neužívejte MicardisPlus

• jestliže jste alergický(á) na telmisartan nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

• jestliže jste alergický(á) na hydrochlorothiazid nebo na jiné léky příbuzné sulfonamidům.

• jestliže jste více než 3 měsíce těhotná. (Také je lepší vyhnout se užívání přípravku MicardisPlus v časném těhotenství – viz bod „Těhotenství“.)

• jestliže máte závažné problémy s játry, jako je cholestáza nebo obstrukce žlučových cest (problémy s odváděním žluči z jater a ze žlučníku), nebo jakékoliv jiné závažné jaterní onemocnění.

• jestliže máte závažné onemocnění ledvin nebo anurii (vyloučíte méně než 100 ml moči denně).

• jestliže Váš lékař určí, že máte nízkou hladinu draslíku nebo vysokou hladinu vápníku v krvi, která se léčbou nezlepšila.

• jestliže máte cukrovku (diabetes) nebo poruchu funkce ledvin a jste léčen(a) přípravkem ke snížení krevního tlaku obsahujícím aliskiren.

Pokud se Vás týká kterýkoli z výše uvedených stavů, informujte o tom svého lékaře nebo lékárníka před užitím přípravku MicardisPlus.

Upozornění a opatření Před užitím přípravku MicardisPlus se poraďte se svým lékařem, pokud trpíte nebo jste trpěl(a) jakýmkoli z následně uvedených stavů nebo onemocnění:

• nízký krevní tlak (hypotenze); může se objevit tehdy, jestliže jste nedostatečně zavodněn(a) (při dehydrataci způsobené nadměrnou ztrátou vody z těla), pokud je v těle nedostatek soli způsobený diuretiky (léky zvyšující tvorbu a vylučování moči, tzv. „tablety na odvodnění“), při dietě s nízkým obsahem soli, průjmu, zvracení nebo hemofiltraci
• onemocnění ledvin nebo prodělaná transplantace ledvin
• stenóza renální tepny (zúžení krevní cévy, která přivádí krev do jedné nebo do obou ledvin)
• onemocnění jater
• problémy se srdcem
• cukrovka
• dna
• zvýšená hladina hormonu aldosteron (zadržování vody a solí v těle spolu s kolísáním hladiny různých krevních minerálů)
• onemocnění nazývané systémový lupus erythematodes (nebo krátce „lupus“ či „SLE“), při kterém imunitní systém organismu útočí na vlastní tělo
• léčivá látka hydrochlorothiazid může způsobovat neobvyklou reakci, která vede k poklesu zrakové ostrosti a ke vzniku bolesti oka. To mohou být příznaky prosáknutí cévnatky (nahromadění tekutiny v cévní vrstvě oka) nebo zvýšeného tlaku uvnitř oka, k nimž může dojít během hodin až týdnů od začátku užívání přípravku MicardisPlus. Tento stav může vést k trvalému poškození zraku, pokud není léčen.
• jestliže jste prodělal(a) nádorové onemocnění kůže nebo se Vám na kůži během léčby objevily neočekávané kožní léze (poškození kůže či jiné změny na kůži). Léčba hydrochlorothiazidem, zejména dlouhodobé užívání vysokých dávek, může zvýšit riziko vzniku některých typů nádorového onemocnění kůže a rtů (nemelanomový kožní nádor). Během užívání přípravku MicardisPlus si chraňte kůži před vystavením slunečnímu nebo ultrafialovému záření.

Před užitím přípravku MicardisPlus se poraďte s lékařem:

• pokud užíváte kterýkoli z následujících přípravků používaných k léčbě vysokého krevního tlaku:

• ACE inhibitor (například enalapril, lisinopril, ramipril), a to zejména pokud máte problémy s ledvinami související s cukrovkou.

• aliskiren. Váš lékař může v pravidelných intervalech kontrolovat funkci ledvin, krevní tlak a množství elektrolytů (např. draslíku) v krvi. Viz také informace v bodě „Neužívejte MicardisPlus“.

• pokud užíváte digoxin.

• pokud jste v minulosti při užívání hydrochlorothiazidu měl(a) dechové nebo plicní obtíže (včetně zánětu nebo tekutiny v plicích). Pokud se u Vás po užití přípravku MicardisPlus objeví závažná dušnost nebo potíže s dýcháním, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

Poraďte se se svým lékařem, jestliže se u Vás po užití přípravku MicardisPlus objeví bolest břicha, pocit na zvracení, zvracení nebo průjem. Váš lékař rozhodne o další léčbě. Nepřestávejte užívat přípravek MicardisPlus bez porady s lékařem.

Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste (nebo můžete být) těhotná. Podávání přípravku MicardisPlus se nedoporučuje v časném těhotenství a přípravek se nesmí užívat, jestliže jste těhotná déle než 3 měsíce, protože může způsobit závažné poškození dítěte, pokud se užívá v tomto období (viz bod „Těhotenství“).

Léčba hydrochlorothiazidem může vést k poruchám rovnováhy elektrolytů v těle. Mezi typické příznaky svědčící pro poruchu rovnováhy vody a elektrolytů patří sucho v ústech, slabost, letargie, ospalost, neklid, bolest svalů nebo svalové křeče, pocit na zvracení (nauzea), zvracení, svalová únava a abnormálně rychlý srdeční rytmus (rychlejší než 100 úderů za minutu). Jestliže se u Vás projeví některý z uvedených příznaků, informujte svého lékaře.

• Máte také oznámit svému lékaři, jestliže zjistíte zvýšenou citlivost kůže na účinky slunečního záření s příznaky spálení (jako je zčervenání, svědění, otok, tvorba puchýřů), které se objevují rychleji, než je

• běžné.

Jestliže Vás čeká operace nebo narkóza, je třeba, abyste informoval(a) lékaře o tom, že užíváte přípravek MicardisPlus.

MicardisPlus může být méně účinný při snižování krevního tlaku u pacientů černošské rasy. Děti a dospívající Použití přípravku MicardisPlus u dětí a dospívajících ve věku do 18 let se nedoporučuje. Další léčivé přípravky a MicardisPlus Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

• užíval(a) nebo které možná budete užívat. Váš lékař může dospět k závěru, že je třeba změnit dávku těchto jiných léčivých přípravků nebo že je nutno přijmout další opatření. V některých případech možná budete muset užívání jednoho z léků ukončit. To se týká zejména léků uvedených níže, pokud se užívají současně s přípravkem MicardisPlus:

• léky obsahující lithium, používané k léčbě některých typů deprese.

• léky spojené s nízkou hladinou draslíku v krvi (s hypokalemií), jako jsou jiná diuretika (léky zvyšující tvorbu a vylučování moči, tzv. „tablety na odvodnění“), projímadla (například ricinový olej), kortikosteroidy (například prednison), hormon ACTH, amfotericin (lék proti plísním), karbenoxolon (užívaný k léčbě vředů v ústech), sodná sůl penicilinu G (antibiotikum), kyselina salicylová a od ní odvozené přípravky.

• jódované kontrastní látky, které se používají při vyšetření pomocí snímkování.

• léky, které mohou zvýšit hladinu draslíku v krvi, například draslík šetřící diuretika, přípravky doplňující draslík, náhražky soli obsahující draslík, ACE inhibitory, cyklosporin (imunitu potlačující lék) a další léčivé přípravky, jako je heparin sodný (přípravek působící proti srážení krve).

• léky, které jsou ovlivněny změnami hladiny draslíku v krvi, jako jsou léky užívané při onemocnění srdce (například digoxin), nebo léky užívané ke kontrole srdečního rytmu (například chinidin, disopyramid, amiodaron, sotalol), léky užívané u poruch duševního zdraví (například thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin) a jiné léky, jako určitá antibiotika (například sparfloxacin, pentamidin) nebo určité léky užívané při léčbě alergických reakcí (například terfenadin).

• léky používané při léčbě cukrovky (inzuliny nebo ústy užívané přípravky, jako je metformin).

• cholestyramin a kolestipol, tj. léky ke snížení hladiny tuků v krvi.

• léky zvyšující krevní tlak, jako je norepinefrin.

• léky uvolňující svalové napětí, jako je tubokurarin.

• léky doplňující přísun vápníku a/nebo vitaminu D.

• anticholinergní léky (léky používané k léčbě řady onemocnění, jako jsou křeče v oblasti trávicího traktu, bolestivé stahy močového měchýře, astma, kinetóza neboli nevolnost při jízdě dopravními prostředky, bolestivé svalové stahy či Parkinsonova nemoc, nebo jako pomocné

• léky při anestezii, což je uvedení do umělého spánku nebo znecitlivění), například atropin a biperiden.

• amantadin (lék používaný k léčbě Parkinsonovy nemoci a také k léčbě nebo předcházení určitým onemocněním způsobeným viry).

• jiné přípravky užívané k léčbě vysokého krevního tlaku, kortikosteroidy, léky proti bolesti (například nesteroidní protizánětlivé léky neboli NSAID), přípravky k léčbě nádorových onemocnění, dny nebo artritidy.

• pokud užíváte ACE inhibitory nebo aliskiren (viz také informace v bodě „Neužívejte MicardisPlus“ a „Upozornění a opatření“).

• digoxin.

MicardisPlus může zesilovat účinek jiných léků, které jsou užívány k léčbě vysokého krevního tlaku a krevní tlak snižují, nebo léků, které by mohly krevní tlak snižovat (např. baklofen, amifostin). Krevní tlak může být dále snížen alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo antidepresivy. Můžete to pocítit jako závrať, když vstanete. Pokud potřebujete upravit dávku jiných léků, když užíváte přípravek MicardisPlus, musíte se poradit s lékařem.

Účinek přípravku MicardisPlus může být omezen při současném užíváním léků ze skupiny NSA (tzv. nesteroidní protizánětlivé léky, například kyselina acetylsalicylová nebo ibuprofen).

MicardisPlus s jídlem a alkoholem MicardisPlus lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Vyhněte se konzumaci alkoholu, dokud se neporadíte s lékařem. Požití alkoholu může vést k výraznějšímu poklesu krevního tlaku a/nebo ke zvýšení rizika vzniku závratí či mdloby.

Těhotenství a kojení Těhotenství Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste (nebo můžete být) těhotná. Lékař Vám obvykle poradí přestat s užíváním přípravku MicardisPlus dříve, než otěhotníte, nebo jakmile zjistíte, že jste těhotná, a doporučí Vám užívat jiný lék místo přípravku MicardisPlus. MicardisPlus se nedoporučuje během těhotenství a nesmí se užívat, jestliže jste těhotná déle než 3 měsíce, protože může při užívání v období po třetím měsíci těhotenství způsobit závažné poškození dítěte.

Kojení Poraďte se s lékařem, pokud kojíte nebo začínáte s kojením. MicardisPlus se nedoporučuje u kojících matek a lékař Vám zřejmě zvolí jinou léčbu, pokud si budete přát kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Někteří lidé mohou při užívání přípravku MicardisPlus cítit závrať, omdlévat nebo mít pocit, že se vše kolem nich točí. Jestliže se u Vás vyskytne kterýkoli z těchto nežádoucích účinků, neřiďte dopravní prostředky a neobsluhujte stroje.

MicardisPlus obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

MicardisPlus obsahuje mléčný cukr (laktosu) Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

MicardisPlus obsahuje sorbitol Tento léčivý přípravek obsahuje 169 mg sorbitolu v jedné tabletě.

3. Jak se MicardisPlus užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka je jedna tableta denně. Snažte se užívat tabletu každý den ve stejnou dobu. MicardisPlus můžete užívat s jídlem i bez jídla. Tablety polykejte celé a zapíjejte je vodou nebo jiným nealkoholickým nápojem. Pokud lékař neurčí jinak, je důležité užívat MicardisPlus každý den.

Pokud Vaše játra nepracují správně, obvyklá dávka nemá překročit 40 mg telmisartanu jednou denně. Jestliže jste užil(a) více přípravku MicardisPlus, než jste měl(a) Pokud nedopatřením užijete příliš mnoho tablet, mohou se objevit příznaky, jako je nízký krevní tlak a rychlý srdeční tep. Též byl hlášen pomalý srdeční tep, závratě, zvracení, pokles funkce ledvin až selhání funkce ledvin. Z důvodu obsahu hydrochlorothiazidové složky může dojít též k významnému snížení krevního tlaku a krevní hladiny draslíku, což může vyvolat pocit na zvracení, spavost a svalové křeče a/nebo nepravidelný srdeční tep spojený se současným užíváním léčivých přípravků, jako je digitalis nebo některé antiarytmické léčivé přípravky. Poraďte se ihned s lékařem, lékárníkem nebo na nejbližším pohotovostním oddělení nemocnice. Jestliže jste zapomněl(a) užít MicardisPlus

Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku přípravku MicardisPlus, nedělejte si starosti. Vezměte ji, jakmile si vzpomenete, a poté pokračujte jako dříve. Jestliže tabletu jeden den neužijete, vezměte si normální dávku následující den. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné a vyžadují okamžitou lékařskou pomoc: Musíte okamžitě navštívit lékaře, pokud zaznamenáte některý z následujících příznaků: Sepse* (často nazývaná „otrava krve“, je závažná infekce se zánětlivou odpovědí celého těla), rychlý otok kůže a sliznic (angioedém včetně případů vedoucích k úmrtí), vznik puchýřů a olupování horní vrstvy kůže (toxická epidermální nekrolýza); tyto nežádoucí účinky jsou vzácné (mohou se vyskytnout

• až u 1 pacienta z 1 000) nebo velmi vzácné (toxická epidermální nekrolýza; může se vyskytnout až u 1 pacienta z 10 000), ale jsou extrémně závažné a pacienti mají tento přípravek přestat užívat a okamžitě navštívit lékaře. Pokud se tyto nežádoucí účinky neléčí, mohou vést k úmrtí. Zvýšený výskyt sepse byl pozorován pouze u telmisartanu, nicméně může se vyskytnout také u přípravku MicardisPlus. Možné nežádoucí účinky přípravku MicardisPlus:

Časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 10) Závrať.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta ze 100) Pokles hladiny draslíku v krvi, úzkost, mdloba (synkopa), pocity brnění, mravenčení (parestezie), pocity točení hlavy (vertigo), rychlá srdeční činnost (tachykardie), poruchy srdečního rytmu, nízký krevní tlak, náhlý pokles krevního tlaku při vstávání, dušnost, průjem, sucho v ústech, plynatost, bolest

zad, stahy svalů (spasmy), bolest svalů, poruchy erekce (neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci), bolest na hrudi, zvýšení hladiny kyseliny močové v krvi.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 1 000) Zánět dýchacích cest vedoucích do plic (zánět průdušek), bolest v hrdle, zánět vedlejších dutin nosních, zvýšená hladina kyseliny močové, nízká hladina sodíku, pocity smutku (deprese), potíže s usínáním (nespavost), poruchy spánku, poruchy zraku, rozmazané vidění, dechové potíže, bolest břicha, zácpa, pocit nadmutí břicha (dyspepsie), pocit na zvracení (zvracení), zánět žaludku (gastritida), abnormální jaterní funkce (tento nežádoucí účinek se vyskytuje s větší pravděpodobností

• u japonských pacientů), zčervenání kůže (erytém), alergické reakce, jako je svědění nebo vyrážka, zvýšené pocení, kopřivka (urtikárie), bolest kloubů (artralgie) a bolest v končetinách (bolest nohou), svalové křeče, aktivace nebo zhoršení systémového lupus erythematodes (onemocnění, při kterém imunitní systém organismu útočí na vlastní tělo a které způsobuje bolest kloubů, kožní vyrážky a horečku), onemocnění podobné chřipce, bolest, zvýšení hladiny kreatininu, jaterních enzymů nebo kreatinfosfokinázy v krvi. Nežádoucí účinky hlášené u jednotlivých léčivých látek mohou být možným nežádoucím účinkem

• u přípravku MicardisPlus, i když nebyly v klinických hodnoceních s tímto přípravkem pozorovány. Telmisartan

• U pacientů užívajících samotný telmisartan byly hlášeny další, následně uvedené nežádoucí účinky:

Méně časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta ze 100) Infekce horních cest dýchacích (například bolest v hrdle, zánět vedlejších nosních dutin neboli sinusitida, běžné nachlazení), infekce močových cest, infekce močového měchýře, nedostatek červených krvinek (anémie), vysoká hladina draslíku, zpomalení srdeční činnosti (bradykardie), kašel, zhoršení funkce ledvin včetně akutního selhání ledvin, slabost.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 1 000) Nízký počet krevních destiček (trombocytopenie), zvýšení určitého druhu bílých krvinek (eozinofilie), závažné alergické reakce (například přecitlivělost, anafylaktická reakce), nízká hladina krevního cukru (u pacientů s cukrovkou), spavost, žaludeční nevolnost, ekzém (porucha kůže), polékový kožní výsev, toxický kožní výsev, bolest šlach (příznaky připomínající tendinitidu neboli zánět šlach), pokles hemoglobinu (krevní bílkovina).

Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 10 000) Progresivní zjizvení plicní tkáně (intersticiální plicní proces)**.

Není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit) Intestinální angioedém: po užití podobných přípravků byl hlášen otok střeva s určitými příznaky, například bolestí břicha, pocitem na zvracení, zvracením a průjmem.

• *Příhoda se mohla stát náhodně nebo mohla souviset s dosud neznámým mechanismem.

• **Případy progresivního zjizvení plicní tkáně byly hlášeny během podávání telmisartanu. Nicméně není známo, zda telmisartan byl jeho příčinou. Hydrochlorothiazid

• U pacientů užívajících samotný hydrochlorothiazid byly hlášeny další, následně uvedené nežádoucí účinky:

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u více než 1 pacienta z 10) Zvýšení hladiny tuků v krvi.

Časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 10) Pocit na zvracení (nauzea), nízká hladina hořčíku v krvi, snížená chuť k jídlu.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta ze 100)

• Náhlé (akutní) selhání ledvin.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 1 000) Nízký počet krevních destiček (trombocytopenie), což zvyšuje riziko krvácení nebo tvorby podlitin (malá, tmavě červená místa na kůži nebo jiných tkáních v důsledku krvácení), vysoká hladina vápníku

• v krvi, vysoká hladina cukru v krvi, bolest hlavy, nepříjemné pocity v břiše, zežloutnutí kůže nebo očí (žloutenka), nadměrné množství žlučových látek v krvi (cholestáza), reakce přecitlivělosti na světlo, nekontrolované hladiny glukózy v krvi u pacientů s diagnózou cukrovky (diabetes mellitus), přítomnost cukrů v moči (glykosurie).

Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 10 000) Abnormální rozpad červených krvinek (hemolytická anémie), neschopnost kostní dřeně správně fungovat, snížení počtu bílých krvinek (leukopenie, agranulocytóza), závažné alergické reakce (například přecitlivělost), zvýšené pH následkem nízké hladiny chloridů v krvi (narušená rovnováha kyselých a zásaditých látek, hypochloremická alkalóza), akutní respirační tíseň (známky zahrnují závažnou dušnost, horečku, slabost a zmatenost), zánět slinivky břišní, syndrom podobný systémovému lupusu (onemocnění připomínající systémový lupus erythematodes, kdy imunitní systém útočí na vlastní tělo), zánět krevních cév (nekrotizující vaskulitida).

Není známo (četnost nelze určit z dostupných údajů)

• Nádorové onemocnění kůže a rtů (nemelanomový kožní nádor), nedostatek krvinek (aplastická anémie), pokles ostrosti zraku a vznik bolesti oka (možné známky prosáknutí cévnatky čili nahromadění tekutiny v cévní vrstvě oka nebo akutního glaukomu s uzavřeným úhlem), kožní poruchy, jako je zánět krevních cév v kůži, zvýšená citlivost k slunečnímu světlu, vyrážka, zčervenání kůže, tvorba puchýřů na rtech, v očích nebo ústech, odlupování kůže, horečka (možné známky erythema multiforme), slabost, porucha funkce ledvin.

• V ojedinělých případech dochází ke vzniku nízké hladiny sodíku doprovázené příznaky souvisejícími s mozkem nebo nervy (pocit na zvracení, zhoršující se schopnost orientace, nedostatek zájmu nebo energie).

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak MicardisPlus uchovávat Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Vyjměte tablety přípravku MicardisPlus ze zataveného blistru až bezprostředně před užitím.

Příležitostně se mezi jamkami blistru oddělí vnější vrstvy blistru od vrstvy vnitřní. V tomto případě není třeba žádného zvláštního opatření.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co MicardisPlus obsahuje

• Léčivými látkami jsou telmisartan a hydrochlorothiazid. Jedna tableta obsahuje 40 mg telmisartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.
• Pomocnými látkami jsou monohydrát laktosy, magnesium-stearát, kukuřičný škrob, meglumin, mikrokrystalická celulosa, povidon K25, červený oxid železitý (E 172), hydroxid sodný, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), sorbitol (E 420).

Jak MicardisPlus vypadá a co obsahuje toto balení Tablety MicardisPlus 40 mg/12,5 mg jsou červeno-bílé podlouhlé dvouvrstvé tablety s vyrytým logem firmy a kódem „H4“. Tablety MicardisPlus jsou k dispozici v blistrech, obsahujících 14, 28, 56, 84 nebo 98 tablet nebo

• v jednodávkovém blistru obsahujícím 28 × 1, 30 × 1 nebo 90 × 1 tabletu. Všechny uvedené velikosti balení nemusí být k dispozici ve Vaší zemi.

Držitel rozhodnutí o registraci Výrobce Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo

Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A. 5th km Paiania – Markopoulo Koropi Attiki, 19441 Řecko

a Rottendorf Pharma GmbH Ostenfelder Strasse 51 - 61 59320 Ennigerloh Německo a Boehringer Ingelheim France 100-104 Avenue de France 75013 Paříž Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ клон България Тел.: +359 2 958 79 98

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel.: +420 234 655 111

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf.: +45 39 15 88 88

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel.: +36 1 299 89 00

Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland

Boehringer Ingelheim B.V. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Norge Boehringer Ingelheim Danmark Norwegian branch Tlf: +47 66 76 13 00

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-7870

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel.: +48 22 699 0 699

Portugal Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucureşti Tel: +40 21 302 28 00

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1

Κύπρος Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211

Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR} Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Příbalová informace: informace pro uživatele MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablety telmisartan/hydrochlorothiazid

Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je MicardisPlus a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete MicardisPlus užívat
3. Jak se MicardisPlus užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak MicardisPlus uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je MicardisPlus a k čemu se používá

MicardisPlus je kombinace dvou léčivých látek, telmisartanu a hydrochlorothiazidu, v jedné tabletě. Obě tyto látky pomáhají upravit vysoký krevní tlak.

• Telmisartan patří do skupiny léků, které se nazývají blokátory receptoru angiotenzinu II. Angiotenzin II je látka, která vzniká v těle. Jejím účinkem dochází ke zúžení cév, čímž se zvyšuje krevní tlak. Telmisartan blokuje účinek angiotenzinu II, takže dochází k roztažení cév, a tím ke snížení krevního tlaku.
• Hydrochlorothiazid patří do skupiny léků, které se nazývají thiazidová diuretika. Způsobují zvýšení vylučování moči, což vede ke snížení krevního tlaku.

Pokud není vysoký krevní tlak léčen, může poškozovat krevní cévy v řadě orgánů, což může někdy vést k srdečnímu infarktu, k selhání srdce nebo ledvin, k cévní mozkové příhodě nebo ke slepotě.

• V době před vznikem poškození zvýšený krevní tlak obvykle nemá žádné příznaky. Proto je velmi důležité pravidelným měřením ověřovat, zda jsou hodnoty krevního tlaku v normálním rozmezí.

MicardisPlus je používán k léčbě vysokého krevního tlaku (esenciální hypertenze) u dospělých, u kterých není krevní tlak dostatečně upraven při použití samotného telmisartanu.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete MicardisPlus užívat

Neužívejte MicardisPlus

• jestliže jste alergický(á) na telmisartan nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

• jestliže jste alergický(á) na hydrochlorothiazid nebo na jiné léky příbuzné sulfonamidům.

• jestliže jste více než 3 měsíce těhotná. (Také je lepší vyhnout se užívání přípravku MicardisPlus v časném těhotenství – viz bod „Těhotenství“.)

• jestliže máte závažné problémy s játry, jako je cholestáza nebo obstrukce žlučových cest (problémy s odváděním žluči z jater a ze žlučníku), nebo jakékoliv jiné závažné jaterní onemocnění.

• jestliže máte závažné onemocnění ledvin nebo anurii (vyloučíte méně než 100 ml moči denně).

• jestliže Váš lékař určí, že máte nízkou hladinu draslíku nebo vysokou hladinu vápníku v krvi, která se léčbou nezlepšila.

• jestliže máte cukrovku (diabetes) nebo poruchu funkce ledvin a jste léčen(a) přípravkem ke snížení krevního tlaku obsahujícím aliskiren.

Pokud se Vás týká kterýkoli z výše uvedených stavů, informujte o tom svého lékaře nebo lékárníka před užitím přípravku MicardisPlus.

Upozornění a opatření Před užitím přípravku MicardisPlus se poraďte se svým lékařem, pokud trpíte nebo jste trpěl(a) jakýmkoli z následně uvedených stavů nebo onemocnění:

• nízký krevní tlak (hypotenze); může se objevit tehdy, jestliže jste nedostatečně zavodněn(a) (při dehydrataci způsobené nadměrnou ztrátou vody z těla), pokud je v těle nedostatek soli způsobený diuretiky (léky zvyšující tvorbu a vylučování moči, tzv. „tablety na odvodnění“), při dietě s nízkým obsahem soli, průjmu, zvracení nebo hemofiltraci
• onemocnění ledvin nebo prodělaná transplantace ledvin
• stenóza renální tepny (zúžení krevní cévy, která přivádí krev do jedné nebo do obou ledvin)
• onemocnění jater
• problémy se srdcem
• cukrovka
• dna
• zvýšená hladina hormonu aldosteron (zadržování vody a solí v těle spolu s kolísáním hladiny různých krevních minerálů)
• onemocnění nazývané systémový lupus erythematodes (nebo krátce „lupus“ či „SLE“), při kterém imunitní systém organismu útočí na vlastní tělo
• léčivá látka hydrochlorothiazid může způsobovat neobvyklou reakci, která vede k poklesu zrakové ostrosti a ke vzniku bolesti oka. To mohou být příznaky prosáknutí cévnatky (nahromadění tekutiny v cévní vrstvě oka) nebo zvýšeného tlaku uvnitř oka, k nimž může dojít během hodin až týdnů od začátku užívání přípravku MicardisPlus. Tento stav může vést k trvalému poškození zraku, pokud není léčen.
• jestliže jste prodělal(a) nádorové onemocnění kůže nebo se Vám na kůži během léčby objevily neočekávané kožní léze (poškození kůže či jiné změny na kůži). Léčba hydrochlorothiazidem, zejména dlouhodobé užívání vysokých dávek, může zvýšit riziko vzniku některých typů nádorového onemocnění kůže a rtů (nemelanomový kožní nádor). Během užívání přípravku MicardisPlus si chraňte kůži před vystavením slunečnímu nebo ultrafialovému záření.

Před užitím přípravku MicardisPlus se poraďte s lékařem:

• pokud užíváte kterýkoli z následujících přípravků používaných k léčbě vysokého krevního tlaku:

• ACE inhibitor (například enalapril, lisinopril, ramipril), a to zejména pokud máte problémy s ledvinami související s cukrovkou.

• aliskiren. Váš lékař může v pravidelných intervalech kontrolovat funkci ledvin, krevní tlak a množství elektrolytů (např. draslíku) v krvi. Viz také informace v bodě „Neužívejte MicardisPlus“.

• pokud užíváte digoxin.

• pokud jste v minulosti při užívání hydrochlorothiazidu měl(a) dechové nebo plicní obtíže (včetně zánětu nebo tekutiny v plicích). Pokud se u Vás po užití přípravku MicardisPlus objeví závažná dušnost nebo potíže s dýcháním, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

Poraďte se se svým lékařem, jestliže se u Vás po užití přípravku MicardisPlus objeví bolest břicha, pocit na zvracení, zvracení nebo průjem. Váš lékař rozhodne o další léčbě. Nepřestávejte užívat přípravek MicardisPlus bez porady s lékařem.

Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste (nebo můžete být) těhotná. Podávání přípravku MicardisPlus se nedoporučuje v časném těhotenství a přípravek se nesmí užívat, jestliže jste těhotná déle než 3 měsíce, protože může způsobit závažné poškození dítěte, pokud se užívá v tomto období (viz bod „Těhotenství“).

• Léčba hydrochlorothiazidem může vést k poruchám rovnováhy elektrolytů v těle. Mezi typické příznaky svědčící pro poruchu rovnováhy vody a elektrolytů patří sucho v ústech, slabost, letargie, ospalost, neklid, bolest svalů nebo svalové křeče, pocit na zvracení (nauzea), zvracení, svalová únava a abnormálně rychlý srdeční rytmus (rychlejší než 100 úderů za minutu). Jestliže se u Vás projeví některý z uvedených příznaků, informujte svého lékaře.

• Máte také oznámit svému lékaři, jestliže zjistíte zvýšenou citlivost kůže na účinky slunečního záření s příznaky spálení (jako je zčervenání, svědění, otok, tvorba puchýřů), které se objevují rychleji, než je

• běžné.

Jestliže Vás čeká operace nebo narkóza, je třeba, abyste informoval(a) lékaře o tom, že užíváte přípravek MicardisPlus.

MicardisPlus může být méně účinný při snižování krevního tlaku u pacientů černošské rasy. Děti a dospívající Použití přípravku MicardisPlus u dětí a dospívajících ve věku do 18 let se nedoporučuje. Další léčivé přípravky a MicardisPlus Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Váš lékař může dospět k závěru, že je třeba změnit dávku těchto jiných léčivých přípravků nebo že je nutno přijmout další opatření. V některých případech možná budete muset užívání jednoho z léků ukončit. To se týká zejména léků uvedených níže, pokud se užívají současně s přípravkem MicardisPlus:

• léky obsahující lithium, používané k léčbě některých typů deprese.
• léky spojené s nízkou hladinou draslíku v krvi (s hypokalemií), jako jsou jiná diuretika (léky zvyšující tvorbu a vylučování moči, tzv. „tablety na odvodnění“), projímadla (například ricinový olej), kortikosteroidy (například prednison), hormon ACTH, amfotericin (lék proti plísním), karbenoxolon (užívaný k léčbě vředů v ústech), sodná sůl penicilinu G (antibiotikum), kyselina salicylová a od ní odvozené přípravky.
• jódované kontrastní látky, které se používají při vyšetření pomocí snímkování.
• léky, které mohou zvýšit hladinu draslíku v krvi, například draslík šetřící diuretika, přípravky doplňující draslík, náhražky soli obsahující draslík, ACE inhibitory, cyklosporin (imunitu potlačující lék) a další léčivé přípravky, jako je heparin sodný (přípravek působící proti srážení krve).
• léky, které jsou ovlivněny změnami hladiny draslíku v krvi, jako jsou léky užívané při onemocnění srdce (například digoxin), nebo léky užívané ke kontrole srdečního rytmu (například chinidin, disopyramid, amiodaron, sotalol), léky užívané u poruch duševního zdraví (například thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin) a jiné léky, jako určitá antibiotika (například sparfloxacin, pentamidin) nebo určité léky užívané při léčbě alergických reakcí (například terfenadin).
• léky používané při léčbě cukrovky (inzuliny nebo ústy užívané přípravky, jako je metformin).
• cholestyramin a kolestipol, tj. léky ke snížení hladiny tuků v krvi.
• léky zvyšující krevní tlak, jako je norepinefrin.
• léky uvolňující svalové napětí, jako je tubokurarin. - léky doplňující přísun vápníku a/nebo vitaminu D. - anticholinergní léky (léky používané k léčbě řady onemocnění, jako jsou křeče v oblasti

trávicího traktu, bolestivé stahy močového měchýře, astma, kinetóza neboli nevolnost při jízdě dopravními prostředky, bolestivé svalové stahy či Parkinsonova nemoc, nebo jako pomocné

léky při anestezii, což je uvedení do umělého spánku nebo znecitlivění), například atropin a biperiden.

• amantadin (lék používaný k léčbě Parkinsonovy nemoci a také k léčbě nebo předcházení určitým onemocněním způsobeným viry).
• jiné přípravky užívané k léčbě vysokého krevního tlaku, kortikosteroidy, léky proti bolesti (například nesteroidní protizánětlivé léky neboli NSAID), přípravky k léčbě nádorových onemocnění, dny nebo artritidy.
• pokud užíváte ACE inhibitory nebo aliskiren (viz také informace v bodě „Neužívejte MicardisPlus“ a „Upozornění a opatření“).
• digoxin. MicardisPlus může zesilovat účinek jiných léků, které jsou užívány k léčbě vysokého krevního tlaku a krevní tlak snižují, nebo léků, které by mohly krevní tlak snižovat (např. baklofen, amifostin). Krevní tlak může být dále snížen alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo antidepresivy. Můžete to pocítit jako závrať, když vstanete. Pokud potřebujete upravit dávku jiných léků, když užíváte přípravek MicardisPlus, musíte se poradit s lékařem. Účinek přípravku MicardisPlus může být omezen při současném užíváním léků ze skupiny NSA (tzv. nesteroidní protizánětlivé léky, například kyselina acetylsalicylová nebo ibuprofen). MicardisPlus s jídlem a alkoholem MicardisPlus lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Vyhněte se konzumaci alkoholu, dokud se neporadíte s lékařem. Požití alkoholu může vést k výraznějšímu poklesu krevního tlaku a/nebo ke zvýšení rizika vzniku závratí či mdloby. Těhotenství a kojení Těhotenství Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste (nebo můžete být) těhotná. Lékař Vám obvykle poradí přestat s užíváním přípravku MicardisPlus dříve, než otěhotníte, nebo jakmile zjistíte, že jste těhotná, a doporučí Vám užívat jiný lék místo přípravku MicardisPlus. MicardisPlus se nedoporučuje během těhotenství a nesmí se užívat, jestliže jste těhotná déle než 3 měsíce, protože může při užívání v období po třetím měsíci těhotenství způsobit závažné poškození dítěte.

Kojení Poraďte se s lékařem, pokud kojíte nebo začínáte s kojením. MicardisPlus se nedoporučuje u kojících matek a lékař Vám zřejmě zvolí jinou léčbu, pokud si budete přát kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Někteří lidé mohou při užívání přípravku MicardisPlus cítit závrať, omdlévat nebo mít pocit, že se vše kolem nich točí. Jestliže se u Vás vyskytne kterýkoli z těchto nežádoucích účinků, neřiďte dopravní prostředky a neobsluhujte stroje.

MicardisPlus obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

MicardisPlus obsahuje mléčný cukr (laktosu) Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

MicardisPlus obsahuje sorbitol Tento léčivý přípravek obsahuje 338 mg sorbitolu v jedné tabletě. Sorbitol je zdrojem fruktózy. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, nebo pokud máte diagnostikovanou vrozenou nesnášenlivost fruktózy, což je vzácné genetické onemocnění, při kterém pacienti nejsou schopni rozložit fruktózu, informujte svého lékaře, než tento léčivý přípravek užijete nebo než je Vám podán.

3. Jak se MicardisPlus užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka je jedna tableta denně. Snažte se užívat tabletu každý den ve stejnou dobu. MicardisPlus můžete užívat s jídlem i bez jídla. Tablety polykejte celé a zapíjejte je vodou nebo jiným nealkoholickým nápojem. Pokud lékař neurčí jinak, je důležité užívat MicardisPlus každý den.

Pokud Vaše játra nepracují správně, obvyklá dávka nemá překročit 40 mg telmisartanu jednou denně. Jestliže jste užil(a) více přípravku MicardisPlus, než jste měl(a) Pokud nedopatřením užijete příliš mnoho tablet, mohou se objevit příznaky, jako je nízký krevní tlak a rychlý srdeční tep. Též byl hlášen pomalý srdeční tep, závratě, zvracení, pokles funkce ledvin až selhání funkce ledvin. Z důvodu obsahu hydrochlorothiazidové složky může dojít též k významnému snížení krevního tlaku a krevní hladiny draslíku, což může vyvolat pocit na zvracení, spavost a svalové křeče a/nebo nepravidelný srdeční tep spojený se současným užíváním léčivých přípravků, jako je digitalis nebo některé antiarytmické léčivé přípravky. Poraďte se ihned s lékařem, lékárníkem nebo na nejbližším pohotovostním oddělení nemocnice. Jestliže jste zapomněl(a) užít MicardisPlus

Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku přípravku MicardisPlus, nedělejte si starosti. Vezměte ji, jakmile si vzpomenete, a poté pokračujte jako dříve. Jestliže tabletu jeden den neužijete, vezměte si normální dávku následující den. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné a vyžadují okamžitou lékařskou pomoc: Musíte okamžitě navštívit lékaře, pokud zaznamenáte některý z následujících příznaků: Sepse* (často nazývaná „otrava krve“, je závažná infekce se zánětlivou odpovědí celého těla), rychlý otok kůže a sliznic (angioedém včetně případů vedoucích k úmrtí), vznik puchýřů a olupování horní vrstvy kůže (toxická epidermální nekrolýza); tyto nežádoucí účinky jsou vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 1 000) nebo velmi vzácné (toxická epidermální nekrolýza; může se vyskytnout až u 1 pacienta z 10 000), ale jsou extrémně závažné a pacienti mají tento přípravek přestat užívat a okamžitě navštívit lékaře. Pokud se tyto nežádoucí účinky neléčí, mohou vést k úmrtí. Zvýšený výskyt sepse byl pozorován pouze u telmisartanu, nicméně může se vyskytnout také u přípravku MicardisPlus. Možné nežádoucí účinky přípravku MicardisPlus: Časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 10) Závrať. Méně časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta ze 100) Pokles hladiny draslíku v krvi, úzkost, mdloba (synkopa), pocity brnění, mravenčení (parestezie), pocity točení hlavy (vertigo), rychlá srdeční činnost (tachykardie), poruchy srdečního rytmu, nízký krevní tlak, náhlý pokles krevního tlaku při vstávání, dušnost, průjem, sucho v ústech, plynatost, bolest

zad, stahy svalů (spasmy), bolest svalů, poruchy erekce (neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci), bolest na hrudi, zvýšení hladiny kyseliny močové v krvi.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 1 000) Zánět dýchacích cest vedoucích do plic (zánět průdušek), bolest v hrdle, zánět vedlejších dutin nosních, zvýšená hladina kyseliny močové, nízká hladina sodíku, pocity smutku (deprese), potíže s usínáním (nespavost), poruchy spánku, poruchy zraku, rozmazané vidění, dechové potíže, bolest břicha, zácpa, pocit nadmutí břicha (dyspepsie), pocit na zvracení (zvracení), zánět žaludku (gastritida), abnormální jaterní funkce (tento nežádoucí účinek se vyskytuje s větší pravděpodobností u japonských pacientů), zčervenání kůže (erytém), alergické reakce, jako je svědění nebo vyrážka, zvýšené pocení, kopřivka (urtikárie), bolest kloubů (artralgie) a bolest v končetinách (bolest nohou), svalové křeče, aktivace nebo zhoršení systémového lupus erythematodes (onemocnění, při kterém imunitní systém organismu útočí na vlastní tělo a které způsobuje bolest kloubů, kožní vyrážky a horečku), onemocnění podobné chřipce, bolest, zvýšení hladiny kreatininu, jaterních enzymů nebo kreatinfosfokinázy v krvi.

Nežádoucí účinky hlášené u jednotlivých léčivých látek mohou být možným nežádoucím účinkem u přípravku MicardisPlus, i když nebyly v klinických hodnoceních s tímto přípravkem pozorovány.

Telmisartan U pacientů užívajících samotný telmisartan byly hlášeny další, následně uvedené nežádoucí účinky:

Méně časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta ze 100) Infekce horních cest dýchacích (například bolest v hrdle, zánět vedlejších nosních dutin neboli sinusitida, běžné nachlazení), infekce močových cest, infekce močového měchýře, nedostatek červených krvinek (anémie), vysoká hladina draslíku, zpomalení srdeční činnosti (bradykardie), kašel, zhoršení funkce ledvin včetně akutního selhání ledvin, slabost.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 1 000) Nízký počet krevních destiček (trombocytopenie), zvýšení určitého druhu bílých krvinek (eozinofilie), závažné alergické reakce (například přecitlivělost, anafylaktická reakce), nízká hladina krevního cukru (u pacientů s cukrovkou), spavost, žaludeční nevolnost, ekzém (porucha kůže), polékový kožní výsev, toxický kožní výsev, bolest šlach (příznaky připomínající tendinitidu neboli zánět šlach), pokles hemoglobinu (krevní bílkovina).

Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 10 000) Progresivní zjizvení plicní tkáně (intersticiální plicní proces)**.

Není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit) Intestinální angioedém: po užití podobných přípravků byl hlášen otok střeva s určitými příznaky, například bolestí břicha, pocitem na zvracení, zvracením a průjmem.

• *Příhoda se mohla stát náhodně nebo mohla souviset s dosud neznámým mechanismem.
• **Případy progresivního zjizvení plicní tkáně byly hlášeny během podávání telmisartanu. Nicméně není známo, zda telmisartan byl jeho příčinou.

Hydrochlorothiazid U pacientů užívajících samotný hydrochlorothiazid byly hlášeny další, následně uvedené nežádoucí účinky:

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u více než 1 pacienta z 10) Zvýšení hladiny tuků v krvi.

Časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 10) Pocit na zvracení (nauzea), nízká hladina hořčíku v krvi, snížená chuť k jídlu.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta ze 100) Náhlé (akutní) selhání ledvin.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 1 000) Nízký počet krevních destiček (trombocytopenie), což zvyšuje riziko krvácení nebo tvorby podlitin (malá, tmavě červená místa na kůži nebo jiných tkáních v důsledku krvácení), vysoká hladina vápníku v krvi, vysoká hladina cukru v krvi, bolest hlavy, nepříjemné pocity v břiše, zežloutnutí kůže nebo očí (žloutenka), nadměrné množství žlučových látek v krvi (cholestáza), reakce přecitlivělosti na světlo, nekontrolované hladiny glukózy v krvi u pacientů s diagnózou cukrovky (diabetes mellitus), přítomnost cukrů v moči (glykosurie).

Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 10 000) Abnormální rozpad červených krvinek (hemolytická anémie), neschopnost kostní dřeně správně fungovat, snížení počtu bílých krvinek (leukopenie, agranulocytóza), závažné alergické reakce (například přecitlivělost), zvýšené pH následkem nízké hladiny chloridů v krvi (narušená rovnováha kyselých a zásaditých látek, hypochloremická alkalóza), akutní respirační tíseň (známky zahrnují závažnou dušnost, horečku, slabost a zmatenost), zánět slinivky břišní, syndrom podobný systémovému lupusu (onemocnění připomínající systémový lupus erythematodes, kdy imunitní systém útočí na vlastní tělo), zánět krevních cév (nekrotizující vaskulitida).

Není známo (četnost nelze určit z dostupných údajů) Nádorové onemocnění kůže a rtů (nemelanomový kožní nádor), nedostatek krvinek (aplastická anémie), pokles ostrosti zraku a vznik bolesti oka (možné známky prosáknutí cévnatky čili nahromadění tekutiny v cévní vrstvě oka nebo akutního glaukomu s uzavřeným úhlem), kožní poruchy, jako je zánět krevních cév v kůži, zvýšená citlivost k slunečnímu světlu, vyrážka, zčervenání kůže, tvorba puchýřů na rtech, v očích nebo ústech, odlupování kůže, horečka (možné známky erythema multiforme), slabost, porucha funkce ledvin.

V ojedinělých případech dochází ke vzniku nízké hladiny sodíku doprovázené příznaky souvisejícími s mozkem nebo nervy (pocit na zvracení, zhoršující se schopnost orientace, nedostatek zájmu nebo energie).

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak MicardisPlus uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Vyjměte tablety přípravku MicardisPlus ze zataveného blistru až bezprostředně před užitím. Příležitostně se mezi jamkami blistru oddělí vnější vrstvy blistru od vrstvy vnitřní. V tomto případě není třeba žádného zvláštního opatření. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co MicardisPlus obsahuje

• Léčivými látkami jsou telmisartan a hydrochlorothiazid. Jedna tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.
• Pomocnými látkami jsou monohydrát laktosy, magnesium-stearát, kukuřičný škrob, meglumin, mikrokrystalická celulosa, povidon K25, červený oxid železitý (E 172), hydroxid sodný, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), sorbitol (E 420).

Jak MicardisPlus vypadá a co obsahuje toto balení Tablety MicardisPlus 80 mg/12,5 mg jsou červeno-bílé podlouhlé dvouvrstvé tablety s vyrytým logem

• firmy a kódem „H8“. Tablety MicardisPlus jsou k dispozici v blistrech, obsahujících 14, 28, 56, 84 nebo 98 tablet nebo v jednodávkovém blistru obsahujícím 28 × 1, 30 × 1 nebo 90 × 1 tabletu. Všechny uvedené velikosti balení nemusí být k dispozici ve Vaší zemi.

Držitel rozhodnutí o registraci Výrobce Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo

Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A. 5th km Paiania – Markopoulo Koropi Attiki, 19441 Řecko

a Rottendorf Pharma GmbH Ostenfelder Strasse 51 - 61 59320 Ennigerloh Německo a Boehringer Ingelheim France 100-104 Avenue de France 75013 Paříž Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ клон България Тел.: +359 2 958 79 98

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel.: +420 234 655 111

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf.: +45 39 15 88 88

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel.: +36 1 299 89 00

Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland

Boehringer Ingelheim B.V. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Norge Boehringer Ingelheim Danmark Norwegian branch Tlf: +47 66 76 13 00

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-7870

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel.: +48 22 699 0 699

Portugal Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucureşti Tel: +40 21 302 28 00

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1

Κύπρος Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211

Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR} Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Příbalová informace: informace pro uživatele MicardisPlus 80 mg/25 mg tablety telmisartan/hydrochlorothiazid

Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je MicardisPlus a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete MicardisPlus užívat
3. Jak se MicardisPlus užívá
4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak MicardisPlus uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je MicardisPlus a k čemu se používá

MicardisPlus je kombinace dvou léčivých látek, telmisartanu a hydrochlorothiazidu, v jedné tabletě. Obě tyto látky pomáhají upravit vysoký krevní tlak.

• Telmisartan patří do skupiny léků, které se nazývají blokátory receptoru angiotenzinu II. Angiotenzin II je látka, která vzniká v těle. Jejím účinkem dochází ke zúžení cév, čímž se zvyšuje krevní tlak. Telmisartan blokuje účinek angiotenzinu II, takže dochází k roztažení cév, a tím ke snížení krevního tlaku.
• Hydrochlorothiazid patří do skupiny léků, které se nazývají thiazidová diuretika. Způsobují zvýšení vylučování moči, což vede ke snížení krevního tlaku.

Pokud není vysoký krevní tlak léčen, může poškozovat krevní cévy v řadě orgánů, což může někdy vést k srdečnímu infarktu, k selhání srdce nebo ledvin, k cévní mozkové příhodě nebo ke slepotě. V době před vznikem poškození zvýšený krevní tlak obvykle nemá žádné příznaky. Proto je velmi důležité pravidelným měřením ověřovat, zda jsou hodnoty krevního tlaku v normálním rozmezí.

MicardisPlus je používán k léčbě vysokého krevního tlaku (esenciální hypertenze) u dospělých, u kterých není krevní tlak dostatečně upraven při použití přípravku MicardisPlus 80 mg/12,5 mg, nebo

• u pacientů, jejichž stav se předtím ustálil při léčbě telmisartanem a hydrochlorothiazidem podávanými samostatně.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete MicardisPlus užívat

Neužívejte MicardisPlus

• jestliže jste alergický(á) na telmisartan nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

• jestliže jste alergický(á) na hydrochlorothiazid nebo na jiné léky příbuzné sulfonamidům.

• jestliže jste více než 3 měsíce těhotná. (Také je lepší vyhnout se užívání přípravku MicardisPlus v časném těhotenství – viz bod „Těhotenství“.)

• jestliže máte závažné problémy s játry, jako je cholestáza nebo obstrukce žlučových cest (problémy s odváděním žluči z jater a ze žlučníku), nebo jakékoliv jiné závažné jaterní onemocnění.

• jestliže máte závažné onemocnění ledvin nebo anurii (vyloučíte méně než 100 ml moči denně).

• jestliže Váš lékař určí, že máte nízkou hladinu draslíku nebo vysokou hladinu vápníku v krvi, která se léčbou nezlepšila.

• jestliže máte cukrovku (diabetes) nebo poruchu funkce ledvin a jste léčen(a) přípravkem ke snížení krevního tlaku obsahujícím aliskiren.

Pokud se Vás týká kterýkoli z výše uvedených stavů, informujte o tom svého lékaře nebo lékárníka před užitím přípravku MicardisPlus.

Upozornění a opatření Před užitím přípravku MicardisPlus se poraďte se svým lékařem, pokud trpíte nebo jste trpěl(a) jakýmkoli z následně uvedených stavů nebo onemocnění:

• nízký krevní tlak (hypotenze); může se objevit tehdy, jestliže jste nedostatečně zavodněn(a) (při dehydrataci způsobené nadměrnou ztrátou vody z těla), pokud je v těle nedostatek soli způsobený diuretiky (léky zvyšující tvorbu a vylučování moči, tzv. „tablety na odvodnění“), při dietě s nízkým obsahem soli, průjmu, zvracení nebo hemofiltraci
• onemocnění ledvin nebo prodělaná transplantace ledvin
• stenóza renální tepny (zúžení krevní cévy, která přivádí krev do jedné nebo do obou ledvin)
• onemocnění jater
• problémy se srdcem
• cukrovka
• dna
• zvýšená hladina hormonu aldosteron (zadržování vody a solí v těle spolu s kolísáním hladiny různých krevních minerálů)
• onemocnění nazývané systémový lupus erythematodes (nebo krátce „lupus“ či „SLE“), při kterém imunitní systém organismu útočí na vlastní tělo
• léčivá látka hydrochlorothiazid může způsobovat neobvyklou reakci, která vede k poklesu zrakové ostrosti a ke vzniku bolesti oka. To mohou být příznaky prosáknutí cévnatky (nahromadění tekutiny v cévní vrstvě oka) nebo zvýšeného tlaku uvnitř oka, k nimž může dojít během hodin až týdnů od začátku užívání přípravku MicardisPlus. Tento stav může vést k trvalému poškození zraku, pokud není léčen.
• jestliže jste prodělal(a) nádorové onemocnění kůže nebo se Vám na kůži během léčby objevily neočekávané kožní léze (poškození kůže či jiné změny na kůži). Léčba hydrochlorothiazidem, zejména dlouhodobé užívání vysokých dávek, může zvýšit riziko vzniku některých typů nádorového onemocnění kůže a rtů (nemelanomový kožní nádor). Během užívání přípravku MicardisPlus si chraňte kůži před vystavením slunečnímu nebo ultrafialovému záření.

Před užitím přípravku MicardisPlus se poraďte s lékařem:

• pokud užíváte kterýkoli z následujících přípravků používaných k léčbě vysokého krevního tlaku:

• ACE inhibitor (například enalapril, lisinopril, ramipril), a to zejména pokud máte problémy s ledvinami související s cukrovkou.

• aliskiren. Váš lékař může v pravidelných intervalech kontrolovat funkci ledvin, krevní tlak a množství elektrolytů (např. draslíku) v krvi. Viz také informace v bodě „Neužívejte MicardisPlus“.

• pokud užíváte digoxin.

• pokud jste v minulosti při užívání hydrochlorothiazidu měl(a) dechové nebo plicní obtíže (včetně zánětu nebo tekutiny v plicích). Pokud se u Vás po užití přípravku MicardisPlus objeví závažná dušnost nebo potíže s dýcháním, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

Poraďte se se svým lékařem, jestliže se u Vás po užití přípravku MicardisPlus objeví bolest břicha, pocit na zvracení, zvracení nebo průjem. Váš lékař rozhodne o další léčbě. Nepřestávejte užívat přípravek MicardisPlus bez porady s lékařem.

Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste (nebo můžete být) těhotná. Podávání přípravku MicardisPlus se nedoporučuje v časném těhotenství a přípravek se nesmí užívat, jestliže jste těhotná déle než 3 měsíce, protože může způsobit závažné poškození dítěte, pokud se užívá v tomto období (viz bod „Těhotenství“).

• Léčba hydrochlorothiazidem může vést k poruchám rovnováhy elektrolytů v těle. Mezi typické příznaky svědčící pro poruchu rovnováhy vody a elektrolytů patří sucho v ústech, slabost, letargie, ospalost, neklid, bolest svalů nebo svalové křeče, pocit na zvracení (nauzea), zvracení, svalová únava a abnormálně rychlý srdeční rytmus (rychlejší než 100 úderů za minutu). Jestliže se u Vás projeví některý z uvedených příznaků, informujte svého lékaře.
• Máte také oznámit svému lékaři, jestliže zjistíte zvýšenou citlivost kůže na účinky slunečního záření s příznaky spálení (jako je zčervenání, svědění, otok, tvorba puchýřů), které se objevují rychleji, než je běžné.

Jestliže Vás čeká operace nebo narkóza, je třeba, abyste informoval(a) lékaře o tom, že užíváte přípravek MicardisPlus.

MicardisPlus může být méně účinný při snižování krevního tlaku u pacientů černošské rasy. Děti a dospívající Použití přípravku MicardisPlus u dětí a dospívajících ve věku do 18 let se nedoporučuje. Další léčivé přípravky a MicardisPlus Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Váš lékař může dospět k závěru, že je třeba změnit dávku těchto jiných léčivých přípravků nebo že je nutno přijmout další opatření. V některých případech možná budete muset užívání jednoho z léků ukončit. To se týká zejména léků uvedených níže, pokud se užívají současně s přípravkem MicardisPlus:

• léky obsahující lithium, používané k léčbě některých typů deprese.
• léky spojené s nízkou hladinou draslíku v krvi (s hypokalemií), jako jsou jiná diuretika (léky zvyšující tvorbu a vylučování moči, tzv. „tablety na odvodnění“), projímadla (například ricinový olej), kortikosteroidy (například prednison), hormon ACTH, amfotericin (lék proti plísním), karbenoxolon (užívaný k léčbě vředů v ústech), sodná sůl penicilinu G (antibiotikum), kyselina salicylová a od ní odvozené přípravky.
• jódované kontrastní látky, které se používají při vyšetření pomocí snímkování.
• léky, které mohou zvýšit hladinu draslíku v krvi, například draslík šetřící diuretika, přípravky doplňující draslík, náhražky soli obsahující draslík, ACE inhibitory, cyklosporin (imunitu potlačující lék) a další léčivé přípravky, jako je heparin sodný (přípravek působící proti srážení krve).
• léky, které jsou ovlivněny změnami hladiny draslíku v krvi, jako jsou léky užívané při onemocnění srdce (například digoxin), nebo léky užívané ke kontrole srdečního rytmu (například chinidin, disopyramid, amiodaron, sotalol), léky užívané u poruch duševního zdraví (například thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin) a jiné léky, jako určitá antibiotika (například sparfloxacin, pentamidin) nebo určité léky užívané při léčbě alergických reakcí (například terfenadin).
• léky používané při léčbě cukrovky (inzuliny nebo ústy užívané přípravky, jako je metformin).
• cholestyramin a kolestipol, tj. léky ke snížení hladiny tuků v krvi.
• léky zvyšující krevní tlak, jako je norepinefrin.
• léky uvolňující svalové napětí, jako je tubokurarin. - léky doplňující přísun vápníku a/nebo vitaminu D. - anticholinergní léky (léky používané k léčbě řady onemocnění, jako jsou křeče v oblasti

trávicího traktu, bolestivé stahy močového měchýře, astma, kinetóza neboli nevolnost při jízdě dopravními prostředky, bolestivé svalové stahy či Parkinsonova nemoc, nebo jako pomocné

léky při anestezii, což je uvedení do umělého spánku nebo znecitlivění), například atropin a biperiden.

• amantadin (lék používaný k léčbě Parkinsonovy nemoci a také k léčbě nebo předcházení určitým onemocněním způsobeným viry).
• jiné přípravky užívané k léčbě vysokého krevního tlaku, kortikosteroidy, léky proti bolesti (například nesteroidní protizánětlivé léky neboli NSAID), přípravky k léčbě nádorových onemocnění, dny nebo artritidy.
• pokud užíváte ACE inhibitory nebo aliskiren (viz také informace v bodě „Neužívejte MicardisPlus“ a „Upozornění a opatření“).
• digoxin. MicardisPlus může zesilovat účinek jiných léků, které jsou užívány k léčbě vysokého krevního tlaku a krevní tlak snižují, nebo léků, které by mohly krevní tlak snižovat (např. baklofen, amifostin). Krevní tlak může být dále snížen alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo antidepresivy. Můžete to pocítit jako závrať, když vstanete. Pokud potřebujete upravit dávku jiných léků, když užíváte přípravek MicardisPlus, musíte se poradit s lékařem. Účinek přípravku MicardisPlus může být omezen při současném užíváním léků ze skupiny NSA (tzv. nesteroidní protizánětlivé léky, například kyselina acetylsalicylová nebo ibuprofen). MicardisPlus s jídlem a alkoholem MicardisPlus lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Vyhněte se konzumaci alkoholu, dokud se neporadíte s lékařem. Požití alkoholu může vést k výraznějšímu poklesu krevního tlaku a/nebo ke zvýšení rizika vzniku závratí či mdloby. Těhotenství a kojení Těhotenství Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste (nebo můžete být) těhotná. Lékař Vám obvykle poradí přestat s užíváním přípravku MicardisPlus dříve, než otěhotníte, nebo jakmile zjistíte, že jste těhotná, a doporučí Vám užívat jiný lék místo přípravku MicardisPlus. MicardisPlus se nedoporučuje během těhotenství a nesmí se užívat, jestliže jste těhotná déle než 3 měsíce, protože může při užívání v období po třetím měsíci těhotenství způsobit závažné poškození dítěte.

Kojení Poraďte se s lékařem, pokud kojíte nebo začínáte s kojením. MicardisPlus se nedoporučuje u kojících matek a lékař Vám zřejmě zvolí jinou léčbu, pokud si budete přát kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Někteří lidé mohou při užívání přípravku MicardisPlus cítit závrať, omdlévat nebo mít pocit, že se vše kolem nich točí. Jestliže se u Vás vyskytne kterýkoli z těchto nežádoucích účinků, neřiďte dopravní prostředky a neobsluhujte stroje.

MicardisPlus obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

MicardisPlus obsahuje mléčný cukr (laktosu) Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

MicardisPlus obsahuje sorbitol Tento léčivý přípravek obsahuje 338 mg sorbitolu v jedné tabletě. Sorbitol je zdrojem fruktózy. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, nebo pokud máte diagnostikovanou vrozenou nesnášenlivost fruktózy, což je vzácné genetické onemocnění, při kterém pacienti nejsou schopni rozložit fruktózu, informujte svého lékaře, než tento léčivý přípravek užijete nebo než je Vám podán.

3. Jak se MicardisPlus užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka je jedna tableta denně. Snažte se užívat tabletu každý den ve stejnou dobu. MicardisPlus můžete užívat s jídlem i bez jídla. Tablety polykejte celé a zapíjejte je vodou nebo jiným nealkoholickým nápojem. Pokud lékař neurčí jinak, je důležité užívat MicardisPlus každý den.

Pokud Vaše játra nepracují správně, obvyklá dávka nemá překročit 40 mg telmisartanu jednou denně. Jestliže jste užil(a) více přípravku MicardisPlus, než jste měl(a) Pokud nedopatřením užijete příliš mnoho tablet, mohou se objevit příznaky, jako je nízký krevní tlak a rychlý srdeční tep. Též byl hlášen pomalý srdeční tep, závratě, zvracení, pokles funkce ledvin až selhání funkce ledvin. Z důvodu obsahu hydrochlorothiazidové složky může dojít též k významnému snížení krevního tlaku a krevní hladiny draslíku, což může vyvolat pocit na zvracení, spavost a svalové křeče a/nebo nepravidelný srdeční tep spojený se současným užíváním léčivých přípravků, jako je digitalis nebo některé antiarytmické léčivé přípravky. Poraďte se ihned s lékařem, lékárníkem nebo na nejbližším pohotovostním oddělení nemocnice. Jestliže jste zapomněl(a) užít MicardisPlus

Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku přípravku MicardisPlus, nedělejte si starosti. Vezměte ji, jakmile si vzpomenete, a poté pokračujte jako dříve. Jestliže tabletu jeden den neužijete, vezměte si normální dávku následující den. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné a vyžadují okamžitou lékařskou pomoc: Musíte okamžitě navštívit lékaře, pokud zaznamenáte některý z následujících příznaků: Sepse* (často nazývaná „otrava krve“, je závažná infekce se zánětlivou odpovědí celého těla), rychlý otok kůže a sliznic (angioedém včetně případů vedoucích k úmrtí), vznik puchýřů a olupování horní vrstvy kůže (toxická epidermální nekrolýza); tyto nežádoucí účinky jsou vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 1 000) nebo velmi vzácné (toxická epidermální nekrolýza; může se vyskytnout až u 1 pacienta z 10 000), ale jsou extrémně závažné a pacienti mají tento přípravek přestat užívat a okamžitě navštívit lékaře. Pokud se tyto nežádoucí účinky neléčí, mohou vést k úmrtí. Zvýšený výskyt sepse byl pozorován pouze u telmisartanu, nicméně může se vyskytnout také u přípravku MicardisPlus. Možné nežádoucí účinky přípravku MicardisPlus: Časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 10) Závrať. Méně časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta ze 100) Pokles hladiny draslíku v krvi, úzkost, mdloba (synkopa), pocity brnění, mravenčení (parestezie), pocity točení hlavy (vertigo), rychlá srdeční činnost (tachykardie), poruchy srdečního rytmu, nízký krevní tlak, náhlý pokles krevního tlaku při vstávání, dušnost, průjem, sucho v ústech, plynatost, bolest

zad, stahy svalů (spasmy), bolest svalů, poruchy erekce (neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci), bolest na hrudi, zvýšení hladiny kyseliny močové v krvi.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 1 000) Zánět dýchacích cest vedoucích do plic (zánět průdušek), bolest v hrdle, zánět vedlejších dutin nosních, zvýšená hladina kyseliny močové, nízká hladina sodíku, pocity smutku (deprese), potíže s usínáním (nespavost), poruchy spánku, poruchy zraku, rozmazané vidění, dechové potíže, bolest břicha, zácpa, pocit nadmutí břicha (dyspepsie), pocit na zvracení (zvracení), zánět žaludku (gastritida), abnormální jaterní funkce (tento nežádoucí účinek se vyskytuje s větší pravděpodobností u japonských pacientů), zčervenání kůže (erytém), alergické reakce, jako je svědění nebo vyrážka, zvýšené pocení, kopřivka (urtikárie), bolest kloubů (artralgie) a bolest v končetinách (bolest nohou), svalové křeče, aktivace nebo zhoršení systémového lupus erythematodes (onemocnění, při kterém imunitní systém organismu útočí na vlastní tělo a které způsobuje bolest kloubů, kožní vyrážky a horečku), onemocnění podobné chřipce, bolest, zvýšení hladiny kreatininu, jaterních enzymů nebo kreatinfosfokinázy v krvi.

Nežádoucí účinky hlášené u jednotlivých léčivých látek mohou být možným nežádoucím účinkem u přípravku MicardisPlus, i když nebyly v klinických hodnoceních s tímto přípravkem pozorovány.

Telmisartan U pacientů užívajících samotný telmisartan byly hlášeny další, následně uvedené nežádoucí účinky:

Méně časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta ze 100) Infekce horních cest dýchacích (například bolest v hrdle, zánět vedlejších nosních dutin neboli sinusitida, běžné nachlazení), infekce močových cest, infekce močového měchýře, nedostatek červených krvinek (anémie), vysoká hladina draslíku, zpomalení srdeční činnosti (bradykardie), kašel, zhoršení funkce ledvin včetně akutního selhání ledvin, slabost.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 1 000) Nízký počet krevních destiček (trombocytopenie), zvýšení určitého druhu bílých krvinek (eozinofilie), závažné alergické reakce (například přecitlivělost, anafylaktická reakce), nízká hladina krevního cukru (u pacientů s cukrovkou), spavost, žaludeční nevolnost, ekzém (porucha kůže), polékový kožní výsev, toxický kožní výsev, bolest šlach (příznaky připomínající tendinitidu neboli zánět šlach), pokles hemoglobinu (krevní bílkovina).

Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 10 000) Progresivní zjizvení plicní tkáně (intersticiální plicní proces)**.

Není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit) Intestinální angioedém: po užití podobných přípravků byl hlášen otok střeva s určitými příznaky, například bolestí břicha, pocitem na zvracení, zvracením a průjmem.

• *Příhoda se mohla stát náhodně nebo mohla souviset s dosud neznámým mechanismem.
• **Případy progresivního zjizvení plicní tkáně byly hlášeny během podávání telmisartanu. Nicméně není známo, zda telmisartan byl jeho příčinou.

Hydrochlorothiazid U pacientů užívajících samotný hydrochlorothiazid byly hlášeny další, následně uvedené nežádoucí účinky:

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u více než 1 pacienta z 10) Zvýšení hladiny tuků v krvi.

Časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 10) Pocit na zvracení (nauzea), nízká hladina hořčíku v krvi, snížená chuť k jídlu.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta ze 100) Náhlé (akutní) selhání ledvin.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 1 000) Nízký počet krevních destiček (trombocytopenie), což zvyšuje riziko krvácení nebo tvorby podlitin (malá, tmavě červená místa na kůži nebo jiných tkáních v důsledku krvácení), vysoká hladina vápníku v krvi, vysoká hladina cukru v krvi, bolest hlavy, nepříjemné pocity v břiše, zežloutnutí kůže nebo očí (žloutenka), nadměrné množství žlučových látek v krvi (cholestáza), reakce přecitlivělosti na světlo, nekontrolované hladiny glukózy v krvi u pacientů s diagnózou cukrovky (diabetes mellitus), přítomnost cukrů v moči (glykosurie).

Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 10 000) Abnormální rozpad červených krvinek (hemolytická anémie), neschopnost kostní dřeně správně fungovat, snížení počtu bílých krvinek (leukopenie, agranulocytóza), závažné alergické reakce (například přecitlivělost), zvýšené pH následkem nízké hladiny chloridů v krvi (narušená rovnováha kyselých a zásaditých látek, hypochloremická alkalóza), akutní respirační tíseň (známky zahrnují závažnou dušnost, horečku, slabost a zmatenost), zánět slinivky břišní, syndrom podobný systémovému lupusu (onemocnění připomínající systémový lupus erythematodes, kdy imunitní systém útočí na vlastní tělo), zánět krevních cév (nekrotizující vaskulitida).

Není známo (četnost nelze určit z dostupných údajů) Nádorové onemocnění kůže a rtů (nemelanomový kožní nádor), nedostatek krvinek (aplastická anémie), pokles ostrosti zraku a vznik bolesti oka (možné známky prosáknutí cévnatky čili nahromadění tekutiny v cévní vrstvě oka nebo akutního glaukomu s uzavřeným úhlem), kožní poruchy, jako je zánět krevních cév v kůži, zvýšená citlivost k slunečnímu světlu, vyrážka, zčervenání kůže, tvorba puchýřů na rtech, v očích nebo ústech, odlupování kůže, horečka (možné známky erythema multiforme), slabost, porucha funkce ledvin.

V ojedinělých případech dochází ke vzniku nízké hladiny sodíku doprovázené příznaky souvisejícími s mozkem nebo nervy (pocit na zvracení, zhoršující se schopnost orientace, nedostatek zájmu nebo energie).

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak MicardisPlus uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Vyjměte tablety přípravku MicardisPlus ze zataveného blistru až bezprostředně před užitím.

Příležitostně se mezi jamkami blistru oddělí vnější vrstvy blistru od vrstvy vnitřní. V tomto případě není třeba žádného zvláštního opatření.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co MicardisPlus obsahuje

• Léčivými látkami jsou telmisartan a hydrochlorothiazid. Jedna tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 25 mg hydrochlorothiazidu.
• Pomocnými látkami jsou monohydrát laktosy, magnesium-stearát, kukuřičný škrob, meglumin, mikrokrystalická celulosa, povidon K25, žlutý oxid železitý (E 172), hydroxid sodný, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), sorbitol (E 420).

Jak MicardisPlus vypadá a co obsahuje toto balení Tablety MicardisPlus 80 mg/25 mg jsou žluto-bílé podlouhlé dvouvrstvé tablety s vyrytým logem

• firmy a kódem „H9“. Tablety MicardisPlus jsou k dispozici v blistrech, obsahujících 14, 28, 56 nebo 98 tablet nebo v jednodávkovém blistru obsahujícím 28 × 1, 30 × 1 nebo 90 × 1 tabletu. Všechny uvedené velikosti balení nemusí být k dispozici ve Vaší zemi.

Držitel rozhodnutí o registraci Výrobce Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo

Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A. 5th km Paiania – Markopoulo Koropi Attiki, 19441 Řecko

a Rottendorf Pharma GmbH Ostenfelder Strasse 51 - 61 59320 Ennigerloh Německo a Boehringer Ingelheim France 100-104 Avenue de France 75013 Paříž Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ клон България Тел.: +359 2 958 79 98

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel.: +420 234 655 111

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf.: +45 39 15 88 88

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel.: +36 1 299 89 00

Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland

Boehringer Ingelheim B.V. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Norge Boehringer Ingelheim Danmark Norwegian branch Tlf: +47 66 76 13 00

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-7870

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel.: +48 22 699 0 699

Portugal Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucureşti Tel: +40 21 302 28 00

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1

Κύπρος Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211

Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR} Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com