PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Nilemdo 180 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 180 mg kyseliny bempedoové. Pomocná látka se známým účinkem Jedna 180mg potahovaná tableta obsahuje 28,5 mg laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta.

Bílé až téměř bílé, oválné potahované tablety o rozměrech přibližně 13,97 mm × 6,60 mm × 4,80 mm s vyraženým číslem „180“ na jedné straně a označením „ESP“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Hypercholesterolemie a smíšená dyslipidemie

Přípravek Nilemdo je indikován k léčbě dospělých s primární hypercholesterolemií (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo smíšenou dyslipidemií, jako doplněk diety:

• v kombinaci se statinem nebo statinem a jinými terapiemi ke snížení hladiny lipidů u pacientů neschopných dosáhnout cílové hladiny cholesterolu s lipoproteiny o nízké hustotě (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) pomocí maximální tolerované dávky statinu (viz body 4.2, 4.3 a 4.4), nebo

• samostatně nebo v kombinaci s jinými terapiemi ke snížení hladiny lipidů u pacientů, kteří statin netolerují nebo je u nich statin kontraindikován.

Kardiovaskulární onemocnění Přípravek Nilemdo je indikován k léčbě dospělých s prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo s vysokým rizikem aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění za účelem snížení kardiovaskulárního rizika pomocí snížení hladiny LDL-C, jako doplněk ke korekci ostatních rizikových faktorů:

• u pacientů užívajících maximální tolerovanou dávkou statinu s ezetimibem nebo bez ezetimibu, nebo

• samostatně nebo v kombinaci s ezetimibem u pacientů, kteří statin netolerují nebo je u nich statin kontraindikován.

Výsledky studií s ohledem na účinky na hladiny LDL-C, kardiovaskulární příhody a hodnocené populace jsou uvedeny v bodě 5.1.

• 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Doporučená dávka přípravku Nilemdo je jedna 180mg potahovaná tableta denně. Souběžná léčba simvastatinem Je-li přípravek Nilemdo podáván souběžně se simvastatinem, dávka simvastatinu má být omezena na 20 mg denně (nebo 40 mg denně u pacientů se závažnou hypercholesterolemií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, kteří nedosáhli svých léčebných cílů na nižších dávkách a u nichž se očekává, že přínosy převáží nad potenciálními riziky) (viz body 4.4 a 4.5). Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti

• U starších pacientů není vyžadována žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Pacienti s poruchou funkce ledvin

• U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (definovanou jako odhadovaná míra glomerulární filtrace [estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) a u pacientů s konečným stádiem onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD) na dialýze jsou k dispozici jen omezené údaje (viz bod 5.2).

• U těchto pacientů může být při podávání přípravku Nilemdo vyžadováno zvýšené sledování nežádoucích účinků (viz bod 4.4). Pacienti s poruchou funkce jater

• U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třídy A nebo B podle Childa a Pugha) není úprava dávky nutná. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha) nejsou dostupné žádné údaje. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je třeba zvážit pravidelné jaterní testy (viz bod 4.4).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Nilemdo u dětí mladších 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Potahovaná tableta se užívá perorálně, spolu s jídlem nebo bez něj. Tableta se polyká celá.

• 4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Těhotenství (viz bod 4.6).

• Souběžné užívání simvastatinu > 40 mg denně (viz body 4.2, 4.4 a 4.5).

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Potenciální riziko myopatie při souběžném používání statinů

Kyselina bempedoová zvyšuje koncentraci statinů v plazmě (viz bod 4.5). U pacientů, kterým je přípravek Nilemdo podáván jako doplňková terapie statinu, je třeba sledovat výskyt nežádoucích účinků spojených s užíváním vysokých dávek statinů. Statiny v ojedinělých případech mohou způsobit myopatii. Ve vzácných případech může mít myopatie formu rhabdomyolýzy s akutním selháním ledvin nebo bez něj jako následek myoglobinurie a může vést k úmrtí. Všichni pacienti, kterým je přípravek Nilemdo podáván spolu se statinem, mají být informováni o potenciálním zvýšeném riziku myopatie a mají být instruováni, aby ihned hlásili jakoukoli neobjasněnou svalovou bolest, citlivost nebo slabost. Pokud se tyto symptomy vyskytnou v době, kdy pacient souběžně podstupuje léčbu

přípravkem Nilemdo a statinem, je namístě zvážit podávání nižší maximální dávky daného statinu nebo alternativního statinu nebo ukončení podávání přípravku Nilemdo a zahájení alternativní terapie ke snížení hladiny lipidů, přičemž je zároveň třeba pečlivě monitorovat hladiny lipidů a nežádoucí reakce. Je-li myopatie potvrzena na základě hladiny kreatinfosfokinázy (creatine phosphokinase, CPK) > 10 × horní hranice normálních hodnot (upper limit of normal, ULN), podávání přípravku Nilemdo a jakéhokoli souběžně užívaného statinu je třeba neprodleně ukončit.

Myositida s hladinou CPK > 10 × ULN byla u léčby kyselinou bempedoovou se základní terapií dávkou 40 mg simvastatinu hlášena vzácně. Souběžně s přípravkem Nilemdo se nemají užívat dávky simvastatinu > 40 mg (viz body 4.2 a 4.3).

Souběžné použití fibrátů Souběžné použití fibrátů s kyselinou bempedoovou vedlo u některých pacientů v klinických studiích a v hlášeních po uvedení přípravku na trh ke zvýšení hladiny triglyceridů a snížení hladiny cholesterolu s lipoproteiny o vysoké hustotě (high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C). Hladinu cholesterolu s lipoproteiny o vysoké hustotě a hladinu triglyceridů je třeba monitorovat (viz bod 4.5). Zvýšení sérové hladiny kyseliny močové Kyselina bempedoová může zvyšovat sérovou hladinu kyseliny močové v důsledku inhibice renálního tubulárního OAT2, může způsobovat nebo zhoršovat hyperurikemii a vyvolávat dnu u pacientů s anamnézou dny nebo predispozicí k ní (viz bod 4.8). Léčba přípravkem Nilemdo má být ukončena, jestliže se u pacienta projeví hyperurikemie doprovázená symptomy dny. Zvýšené hodnoty jaterních enzymů

• V klinických hodnoceních byla při užívání kyseliny bempedoové hlášena zvýšení hladin jaterních enzymů alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) > 3× ULN. Tato zvýšení byla asymptomatická a nebyla asociována se zvýšením bilirubinu ≥ 2× ULN ani s cholestázou, a při pokračující léčbě i po ukončení léčby se hladina vrátila na výchozí úroveň. Při zahájení léčby mají být provedeny testy jaterních funkcí. Léčba přípravkem Nilemdo má být ukončena, jestliže zvýšená hladina aminotransferáz > 3 × ULN přetrvává (viz bod 4.8). Porucha funkce ledvin

• U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (definovanou jako eGFR < 30 ml/min/1,73 m2)

• a u pacientů s ESRD na dialýze jsou s terapií kyselinou bempedoovou omezené zkušenosti (viz bod 5.2). U těchto pacientů může být při podávání přípravku Nilemdo vyžadováno zvýšené sledování nežádoucích účinků. Porucha funkce jater

• U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha) nebyla léčba zkoumána (viz bod 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je třeba zvážit pravidelné jaterní testy. Antikoncepční opatření u žen ve fertilním věku

Před zahájením léčby u žen ve fertilním věku je třeba pacientkám poskytnout vhodné poradenství ohledně metod účinné antikoncepce a zahájit u nich účinnou antikoncepci. Pacientky, které užívají perorální antikoncepci na bázi estrogenů, je třeba poučit o možnosti její snížené účinnosti v případě výskytu průjmu a/nebo zvracení. Pacientky je nutné upozornit, aby v případě, že plánují těhotenství nebo v případě, že otěhotní, okamžitě kontaktovaly svého ošetřujícího lékaře a ukončily léčbu (viz bod 4.6).

Pomocné látky Přípravek Nilemdo obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné 180mg potahované tabletě (denní dávce), to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinek jiných léčivých přípravků na kyselinu bempedoovou

Lékové interakce zprostředkované přenašeči In vitro studie lékových interakcí naznačují, že kyselina bempedoová, a to ani ve formě svých aktivních metabolitů a glukuronidů, není substrátem běžně známých lékových přenašečů s výjimkou glukuronidu kyseliny bempedoové, který je substrátem OAT3.

Probenecid Probenecid, inhibitor konjugace glukuronidu, byl zkoumán za účelem vyhodnocení potenciálního účinku těchto inhibitorů na farmakokinetiku kyseliny bempedoové. Podávání dávky 180 mg kyseliny bempedoové spolu s probenecidem v ustáleném stavu vedlo k 1,7násobnému zvýšení plochy pod křivkou (AUC) kyseliny bempedoové a 1,9násobnému zvýšení AUC aktivního metabolitu kyseliny bempedoové (ESP15228). Tato zvýšení nebyla klinicky významná a nemají vliv na doporučení pro dávkování.

Účinky kyseliny bempedoové na jiné léčivé přípravky Statiny Farmakokinetické interakce mezi kyselinou bempedoovou 180 mg a simvastatinem 40 mg, atorvastatinem 80 mg, pravastatinem 80 mg a rosuvastatinem 40 mg byly vyhodnoceny v rámci klinických hodnocení. Podání jednorázové dávky simvastatinu 40 mg s kyselinou bempedoovou 180 mg v ustáleném stavu vedlo k 2násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinu. Při podávání spolu s kyselinou bempedoovou 180 mg bylo zaznamenáno 1,4násobné až 1,5násobné zvýšení AUC atorvastatinu, pravastatinu a rosuvastatinu (podaných v jednorázových dávkách) a/nebo jejich hlavních metabolitů. Výraznější zvýšení bylo pozorováno v případech, kdy byly tyto statiny podány spolu se supraterapeutickou dávkou kyseliny bempedoové 240 mg (viz bod 4.4). Lékové interakce zprostředkované přenašeči Kyselina bempedoová a její glukuronid v klinicky relevantních koncentracích slabě inhibují OATP1B1 a OATP1B3. Podávání kyseliny bempedoové společně s léčivými přípravky, které jsou substráty OATP1B1 nebo OATP1B3 (tj. bosentan, fimasartan, asunaprevir, glekaprevir, grazoprevir, voxilaprevir, a statiny jako atorvastatin, pravastatin, fluvastatin, pitavastatin, rosuvastatin a simvastatin [viz bod 4.4]), může vést ke zvýšení koncentrace těchto léčivých přípravků v plazmě.

Kyselina bempedoová in vitro inhibuje OAT2, což může být mechanismus zodpovědný za mírné zvýšení hladiny sérového kreatininu a kyseliny močové (viz bod 4.8). Inhibice OAT2 kyselinou bempedoovou může také potenciálně zvyšovat plazmatickou koncentraci léčivých přípravků, které jsou substráty OAT2. Kyselina bempedoová může v klinicky relevantních koncentracích také slabě inhibovat OAT3.

Ezetimib AUC a maximální sérová koncentrace (Cmax) celkového ezetimibu (ezetimib a jeho glukuronidová forma) a ezetimib-glukuronidu vzrostly přibližně 1,6násobně, resp. 1,8násobně, pokud byla užita jednorázová dávka ezetimibu s kyselinou bempedoovou v ustáleném stavu. Toto zvýšení je pravděpodobně způsobeno inhibicí OATP1B1 kyselinou bempedoovou, což má za následek sníženou absorpci v játrech a následně sníženou eliminaci ezetimib-glukuronidu. Zvýšení AUC a Cmaxv případě

ezetimibu bylo méně než 20 %. Tato zvýšení nejsou klinicky významná a nemají vliv na doporučení pro dávkování.

Fibráty Souběžné použití fibrátů s kyselinou bempedoovou vedlo u některých pacientů v klinických studiích

• a v hlášeních po uvedení přípravku na trh ke zvýšení hladiny triglyceridů a snížení hladiny HDL-C. Po ukončení léčby kyselinou bempedoovou nebo fibráty byla zaznamenána reverzibilita zvýšených hladin triglyceridů i snížených hladin HDL-C.

Při souběžném používání kyseliny bempedoové s fibrátem mají být hladiny triglyceridů a HDL-C monitorovány po čtyřech týdnech a poté v pravidelných intervalech (viz bod 4.4).

Pokud je zjištěno klinicky relevantní zvýšení hladiny triglyceridů nebo snížení hladiny HDL-C, je třeba na základě klinického posouzení ukončit léčbu kyselinou bempedoovou nebo fibráty. Hladiny triglyceridů a HDL-C je třeba monitorovat, dokud se nevrátí na výchozí hodnoty.

• U pacientů, kteří souběžně používali kyselinu bempedoovou a fibráty, byl zaznamenán nárůst výskytu anémie a hyperurikémie (viz bod 4.8).

Další studované interakce Kyselina bempedoová neměla žádný vliv na farmakokinetiku ani farmakodynamiku metforminu nebo na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv norethisteronu/ethinylestradiolu.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Přípravek Nilemdo je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Údaje o podávání kyseliny bempedoové těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie s kyselinou bempedoovou na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Jelikož kyselina bempedoová snižuje syntézu cholesterolu a potenciálně také dalších derivátů cholesterolu potřebných k normálnímu vývoji plodu, při podávání těhotným ženám může přípravek Nilemdo vést k poškození plodu. Podávání přípravku Nilemdo je třeba ukončit ještě před početím nebo jakmile je těhotenství plánováno či rozpoznáno (viz bod 4.3).

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Kojení Kyselina bempedoová a její aktivní metabolit se vylučují do lidského mateřského mléka ve velmi malých množstvích (průměrná relativní dávka pro kojence (relative infant dose, RID) je pro kyselinu bempedoovou přibližně 0,5 %), proto se při podávání terapeutických dávek přípravku Nilemdo neočekávají žádné účinky na kojené novorozence/děti (viz bod 5.2). Použití přípravku Nilemdo v období kojení lze zvážit, přičemž se má posoudit přínos kojení pro dítě ve srovnání s přínosem léčby pro ženu. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu přípravku Nilemdo na lidskou fertilitu. Na základě studií na zvířatech se nepředpokládá, že by přípravek Nilemdo měl vliv na reprodukci či fertilitu (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Nilemdo má nulový nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
• 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během pivotních klinických hodnocení hlášenými v souvislosti s kyselinou bempedoovou byly hyperurikemie (3,8 %), bolest končetin (3,1 %), anémie (2,5 %) a dna (1,4 %). Více pacientů užívajících kyselinu bempedoovou oproti těm užívajícím placebo ukončilo léčbu z důvodů svalových křečí (0,7 % oproti 0,3 %), průjmu (0,5 % oproti < 0,1 %), bolesti končetin (0,4 % oproti 0) a nevolnosti (0,3 % oproti 0,2 %), třebaže rozdíly mezi kyselinou bempedoovou a placebem nebyly významné.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

• V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s kyselinou bempedoovou na základě frekvence výskytu ve studiích primární hyperlipidemie fáze III a frekvence výskytu upravené o expozici ze studie CLEAR Outcomes, podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu.

Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky

• a. Viz bod 4.5
• b. Hyperurikemie zahrnuje hyperurikemii a zvýšení hladiny kyseliny močové v krvi.
• c. (Studie CLEAR Outcomes) Snížení tělesné hmotnosti bylo pozorováno pouze u pacientů s výchozím indexem tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) ≥ 30 kg/m2, přičemž průměrné snížení tělesné hmotnosti v 36. měsíci bylo -2,28 kg. Průměrné snížení tělesné hmotnosti u pacientů s výchozím BMI 25 až < 30 kg/m2 bylo ≤ 0,5 kg. U pacientů s výchozím BMI < 25 kg/m2 nebyla s průměrným snížením tělesné hmotnosti kyselina bempedoová spojována.

Popis vybraných nežádoucích účinků Zvýšené hladiny jaterních enzymů Při použití kyseliny bempedoové bylo hlášeno zvýšení sérových aminotransferáz (AST a/nebo ALT). Ve studiích primární hyperlipidemie fáze III byla incidence zvýšené hladiny (≥ 3 × ULN) jaterních aminotransferáz 0,7 % u pacientů léčených kyselinou bempedoovou a 0,3 % u pacientů léčených placebem. Ve studii CLEAR Outcomes byla také incidence zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz > 3 × ULN častější u pacientů léčených kyselinou bempedoovou (1,6 %) než u pacientů léčených placebem (1,0 %). Zvýšené hladiny aminotransferáz nebyly spojovány s dalšími důkazy jaterní dysfunkce (viz bod 4.4). Zvýšení sérové hladiny kyseliny močové

• V klinických hodnoceních s kyselinou bempedoovou bylo pozorováno zvýšení hladiny sérové kyseliny močové, pravděpodobně v souvislosti s inhibicí renálního tubulárního OAT2 (viz bod 4.5). Ve studiích primární hyperlipidemie fáze III bylo při užívání kyseliny bempedoové pozorováno ve

12. týdnu průměrné zvýšení hladiny kyseliny močové o 47,6 mikromolu/l (0,8 mg/dl) oproti výchozí hodnotě. Ke zvýšení sérové hladiny kyseliny močové obvykle docházelo v prvních 4 týdnech léčby a po ukončení léčby se hladina vrátila na výchozí hodnotu. Dna byla ve studiích primární hyperlipidemie fáze III hlášena u 1,4 % pacientů léčených kyselinou bempedoovou a u 0,4 % pacientů léčených placebem (viz bod 4.4). Ve studii CLEAR Outcomes bylo ve 3. měsíci u pacientů léčených kyselinou bempedoovou pozorováno průměrné zvýšení hladiny kyseliny močové o 47,6 mikromolu/l (0,8 mg/dl) oproti výchozí hodnotě a také byla častěji hlášena dna u pacientů léčených kyselinou bempedoovou (3,1 %) než u pacientů léčených placebem (2,1 %). V obou léčených skupinách byla

• u pacientů, u kterých byla hlášena dna, větší pravděpodobnost anamnézy dny a/nebo výchozí hladiny kyseliny močové nad horní hranicí normálních hodnot (ULN). U pacientů léčených souběžně kyselinou bempedoovou a fibrátem byl pozorován nárůst incidence hyperurikémie. Ve studii CLEAR Outcomes byla hyperurikémie hlášena častěji u pacientů léčených kyselinou bempedoovou, kteří na počátku studie užívali fibrát (19,5 %), ve srovnání s pacienty, kteří fibrát neužívali (10,4 %), viz bod 4.5. U pacientů léčených kyselinou bempedoovou, kteří na počátku studie užívali fibrát (1,1 %), nebyl zaznamenán nárůst výskytu dny ve srovnání s pacienty, kteří fibrát neužívali (3,2 %).

Účinky na sérový kreatinin a dusík močoviny v krvi Bylo prokázáno, že užívání kyseliny bempedoové zvyšuje hladiny sérového kreatininu a dusíku močoviny v krvi (blood urea nitrogen, BUN). Při užívání kyseliny bempedoové bylo ve studiích primární hyperlipidemie fáze III ve 12. týdnu pozorováno průměrné zvýšení hladiny sérového kreatininu o 4,4 mikromolu/l (0,05 mg/dl) a průměrné zvýšení hladiny BUN o 0,61 mmol/l (1,7 mg/dl) oproti výchozí hodnotě. K elevaci hladin sérového kreatininu a BUN obvykle docházelo v prvních 4 týdnech léčby, poté hladina zůstávala stabilní a po ukončení léčby se vrátila na výchozí hodnotu. Podobné průměrné zvýšení sérového kreatininu (5,8 mikromolu/l (0,066 mg/dl)) a BUN (0,82 mmol/l (2,3 mg/dl)) bylo pozorováno u kyseliny bempedoové ve studii CLEAR Outcomes.

Pozorovaná elevace sérového kreatininu může souviset s inhibicí renální tubulární sekrece kreatininu závislé na OAT2 kyselinou bempedoovou (viz bod 4.5), která představuje interakci mezi léčivým přípravkem a endogenním substrátem, a není zjevné, že by indikovala zhoršení funkce ledvin. Tento účinek je třeba zvážit při interpretaci změn odhadované clearance kreatininu u pacientů léčených přípravkem Nilemdo, obzvláště pak u pacientů, jejichž onemocnění nebo užívaný léčivý přípravek vyžadují monitorování odhadované clearance kreatininu.

Pokles hladiny hemoglobinu

• V klinických hodnoceních s kyselinou bempedoovou byl pozorován pokles hemoglobinu. Ve studiích primární hyperlipidemie fáze III byl pozorován pokles hemoglobinu oproti výchozí hladině o ≥ 20 g/l a pod spodní hranici normálních hodnot (lower limit of normal, LLN) u 4,6 % pacientů ve skupině léčené kyselinou bempedoovou ve srovnání s 1,9 % pacientů na placebu. Pokles hladiny hemoglobinu

• o více než 50 g/l a pod LLN byl hlášen u stejného podílu pacientů ve skupinách léčených kyselinou bempedoovou i placebem (0,2 % oproti 0,2 %). K poklesu hemoglobinu obvykle docházelo v prvních

• 4 týdnech léčby a po ukončení léčby se vrátil na výchozí hodnotu. U pacientů, jejichž výchozí hodnota hemoglobinu byla normální, mělo v průběhu léčby 1,4 % pacientů ve skupině s kyselinou

• bempedoovou a 0,4 % pacientů ve skupině s placebem hodnotu hemoglobinu pod LLN. Ve studiích primární hyperlipidemie fáze III byla anémie hlášena u 2,5 % pacientů léčených kyselinou

• bempedoovou a 1,6 % pacientů léčených placebem. Ve studii CLEAR Outcomes byl pozorován podobný pokles hladiny hemoglobinu a u pacientů léčených kyselinou bempedoovou byla také častěji hlášena anémie (4,7 %) ve srovnání s pacienty léčenými placebem (3,9 %). U pacientů léčených souběžně kyselinou bempedoovou a fibrátem byl pozorován nárůst incidence anémie. Ve studii CLEAR Outcomes byla anémie hlášena častěji u pacientů léčených kyselinou bempedoovou, kteří na počátku studie užívali fibrát (9,6 %), ve srovnání s pacienty, kteří fibrát neužívali (4,5 %). Starší pacienti

Ve studiích primární hyperlipidemie fáze III bylo z 3 621 pacientů léčených kyselinou bempedoovou 2 098 (58 %) pacientů starších 65 let. Ve studii CLEAR Outcomes bylo 4 141 (59 %) pacientů léčených kyselinou bempedoovou ve věku ≥ 65 let a 1 066 (15 %) pacientů ve věku ≥ 75 let. Mezi staršími a mladšími pacienty nebyl celkově pozorován žádný rozdíl v bezpečnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

• V rámci klinického hodnocení byly subjektům podávány dávky až do 240 mg/den (1,3násobek schválené doporučené dávky) bez důkazu toxicity limitující dávku.

Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky při expozici až 14násobně vyšší než u pacientů léčených kyselinou bempedoovou v dávce 180 mg denně.

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování přípravkem Nilemdo. V případě předávkování je třeba zahájit symptomatickou léčbu pacienta a dle potřeby zavést podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů, další látky upravující hladinu lipidů, ATC kód: C10AX15 Mechanismus účinku Kyselina bempedoová je inhibitor adenosintrifosfát citrát lyázy (ACL) snižující hladinu LDL-C prostřednictvím inhibice syntézy cholesterolu v játrech. ACL je upstream enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktázy v dráze biosyntézy cholesterolu. Kyselina bempedoová vyžaduje aktivaci koenzymu A (CoA) acyl-CoA syntetázou 1 s velmi dlouhým řetězcem (ACSVL1) na ETC-1002-CoA. ACSVL1 je exprimována primárně v játrech, a ne v kosterním svalstvu. Inhibice ACL pomocí ETC-1002-CoA vede ke snížené syntéze cholesterolu v játrech a snižuje hladinu LDL-C

• v krvi prostřednictvím up regulace receptorů lipoproteinů o nízké hustotě. Inhibice ACL pomocí ETC1002-CoA navíc vede k souběžné supresi biosyntézy mastných kyselin v játrech. Farmakodynamické účinky

Podávání kyseliny bempedoové samostatně a v kombinaci s dalšími lipidy modifikujícími léčivými přípravky snižuje hladinu LDL-C, non-HDL cholesterolu (non-high density lipoprotein cholesterol,

non-HDL-C), apolipoproteinu B (apo B), celkového cholesterolu (total cholesterol, TC) a Creaktivního proteinu (CRP) u pacientů s hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií.

Jelikož u pacientů s diabetem existuje zvýšené riziko aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění, klinická hodnocení s kyselinou bempedoovou zahrnovala pacienty s diabetem mellitem.

• V podskupině pacientů s diabetem byly pozorovány nižší hodnoty hemoglobinu A1c (HbA1c) ve srovnání s placebem (v průměru 0,2 %). U pacientů bez diabetu nebyl pozorován žádný rozdíl v hladině HbA1c mezi kyselinou bempedoovou a placebem a nebyly zaznamenány žádné rozdíly v četnosti hypoglykemie.

Elektrofyziologie srdce Dávka 240 mg (1,3násobek schválené doporučené dávky) kyseliny bempedoové neprodlužuje interval QT v klinicky významné míře. Klinická účinnost a bezpečnost

• Klinická účinnost a bezpečnost u primární hypercholesterolemie a smíšené dyslipidemie Účinnost přípravku Nilemdo byla zkoumána ve čtyřech multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích primární hyperlipidemie fáze III, do kterých bylo zařazeno 3 623 dospělých pacientů s hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií, přičemž 2 425 pacientů bylo randomizováno k užívání kyseliny bempedoové. Všichni pacienti užívali perorálně 180 mg kyseliny bempedoové nebo placebo jednou denně. Ve dvou klinických hodnoceních pacienti užívali základní lipidy modifikující terapie sestávající z maximální tolerované dávky statinu spolu s dalšími lipidy modifikujícími terapiemi nebo bez nich. U pacientů se zdokumentovanou intolerancí statinu byla provedena dvě klinická hodnocení. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve všech klinických hodnoceních fáze III bylo průměrné procentuální snížení LDL-C oproti výchozímu stavu ve 12. týdnu v porovnání s placebem.

Kombinovaná terapie se statiny Studie CLEAR Wisdom (Studie 1002-047) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 52týdenní studie primární hyperlipidemie fáze III u pacientů s hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií. Účinnost přípravku Nilemdo byla hodnocena ve

12. týdnu. Do klinického hodnocení bylo zařazeno 779 pacientů randomizovaných v poměru 2 : 1, kteří jako doplněk k maximální tolerované terapii snižující lipidy dostávali buď kyselinu bempedoovou (n=522), nebo placebo (n=257). Maximální tolerovaná terapie snižující lipidy byla definována jako maximální tolerovaná dávka statinu (zahrnující režimy statinové terapie jiné než denní dávkování a žádné až velmi nízké dávky) podávaná samostatně nebo v kombinaci s jinými terapiemi snižujícími lipidy. Pacienti na simvastatinu v dávce 40 mg denně nebo vyšší nebyli do klinického hodnocení zařazeni.

Celkově byl průměrný věk na začátku studie 64 let (rozmezí: 28 až 91 let), přičemž 51 % osob bylo ve věku 65 let a starších, 36 % tvořily ženy, 94 % subjektů byli běloši, 5 % černoši a 1 % Asijci. Průměrná výchozí hladina LDL-C činila 3,1 mmol/l (120,4 mg/dl). V době randomizace 91 % pacientů užívalo statinovou terapii a 53 % pacientů užívalo vysoce intenzivní statinovou terapii. Od zahájení studie do 12. týdne kyselina bempedoová významně snížila hladinu LDL-C ve srovnání s placebem (p < 0,001). Kyselina bempedoová také významně snížila hladinu non-HDL-C, apo B a TC.

Studie CLEAR Harmony (Studie 1002-040) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 52týdenní studie primární hyperlipidemie fáze III, jejímž cílem bylo vyhodnotit bezpečnost a účinnost kyseliny bempedoové u pacientů s hypercholesterolemií nebo

• smíšenou dyslipidemií. Účinnost přípravku Nilemdo byla hodnocena ve 12. týdnu. Do klinického hodnocení bylo zařazeno 2 230 pacientů randomizovaných v poměru 2 : 1, kteří jako doplněk k maximální tolerované terapii snižující lipidy dostávali buď kyselinu bempedoovou (n=1 488), nebo placebo (n=742). Maximální tolerovaná terapie snižující lipidy byla definována jako maximální tolerovaná dávka statinu (zahrnující režimy statinové terapie jiné než denní dávkování, a velmi nízké dávky) podávaná samostatně nebo v kombinaci s jinými terapiemi snižujícími lipidy. Pacienti na

simvastatinu v dávce 40 mg denně nebo vyšší a pacienti na inhibitorech PCSK9 nebyli do klinického hodnocení zařazeni.

Celkově byl průměrný věk na začátku studie 66 let (rozmezí: 24 až 88 let), přičemž 61 % osob bylo ve věku 65 let a starších, 27 % tvořily ženy, 96 % subjektů byli běloši, 3 % černoši a 1 % Asijci. Průměrná výchozí hladina LDL-C činila 2,7 mmol/l (103,2 mg/dl). V době randomizace všichni pacienti užívali statinovou terapii a 50 % pacientů užívalo vysoce intenzivní statinovou terapii. Od zahájení studie do 12. týdne kyselina bempedoová významně snížila hladinu LDL-C ve srovnání s placebem (p < 0,001). Významně vyšší podíl pacientů dosáhl ve 12. týdnu hladiny LDL-C ˂ 1,81 mmol/l (˂ 70 mg/dl) ve skupině užívající kyselinu bempedoovou ve srovnání se skupinou užívající placebo (32 % oproti 9 %, p < 0,001). Kyselina bempedoová také významně snížila hladinu non-HDL-C, apo B a TC (viz tabulka 2).

Tabulka 2. Účinky léčby přípravkem Nilemdo ve srovnání s placebem u pacientů s primární hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií – průměrná procentuální změna od zahájení studie do 12. týdne

apo B=apolipoprotein B; HDL-C=cholesterol lipoproteinu o vysoké hustotě, LDL-C=cholesterol lipoproteinu o nízké hustotě; LS= metoda nejmenších čtverců; TC=celkový cholesterol.

• Základní statin (1002-047): atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pravastatin, fluvastatin, pitavastatin a lovastatin. Základní statin (1002-040): atorvastatin, simvastatin, pravastatin. a. Procentuální změna od výchozí hodnoty byla analyzována pomocí analýzy kovariance (ANCOVA), přičemž strata léčby

a randomizace byla použita jako faktory a výchozí parametr lipidů jako kovariát.

Pacienti s intolerancí statinu Studie CLEAR Tranquility (Studie 1002-048) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná 12týdenní studie primární hyperlipidemie fáze III, jejímž cílem bylo vyhodnotit účinnost přípravku Nilemdo oproti placebu na snížení hladiny LDL-C, pokud byl přidán jako doplněk k ezetimibu u pacientů se zvýšenou hladinou LDL-C a anamnézou intolerance statinu, kteří nedokázali tolerovat vyšší než nejnižší schválenou počáteční dávku statinu. Do klinického hodnocení bylo zařazeno 269 pacientů randomizovaných v poměru 2 : 1 k užívání kyseliny bempedoové (n=181) nebo placeba (n=88) jako doplňku k ezetimibu 10 mg denně po dobu 12 týdnů.

• Celkově byl průměrný věk na začátku studie 64 let (rozmezí: 30 až 86 let), přičemž 55 % osob bylo ve věku 65 let nebo starších, 61 % tvořily ženy, 89 % subjektů byli běloši, 8 % černoši, 2 % Asijci a 1 %

• bylo jiné rasy. Průměrná výchozí hladina LDL-C činila 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). V době randomizace podstupovalo 33 % pacientů na kyselině bempedoové oproti 28 % na placebu statinovou terapii v dávce nižší nebo rovné nejnižší schválené dávce. Od zahájení studie do 12. týdne kyselina bempedoová významně snížila hladinu LDL-C ve srovnání s placebem (p < 0,001). Kyselina bempedoová také významně snížila hladinu non-HDL-C, apo B a TC (viz tabulka 3).

Studie CLEAR Serenity (Studie 1002-046) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 24týdenní studie primární hyperlipidemie fáze III, jejímž cílem bylo vyhodnotit účinnost přípravku Nilemdo v porovnání s placebem u pacientů se zvýšenou hladinou LDL-C, s intolerancí statinů nebo neschopných tolerovat dva nebo více statinů, přičemž jeden z nich byl podáván v nejnižší dávce. Pacientům schopným tolerovat nižší než schválenou počáteční dávku statinu bylo povoleno během studie setrvat na této dávce. Účinnost kyseliny bempedoové byla hodnocena ve 12. týdnu. Do klinického hodnocení bylo zařazeno 345 pacientů randomizovaných v poměru 2 : 1 k užívání buď kyseliny bempedoové (n=234) nebo placeba (n=111) po dobu 24 týdnů.

• V době randomizace podstupovalo 8 % pacientů na bempedoové kyselině oproti 10 % pacientů na placebu statinovou terapii v dávce nižší než je nejnižší schválená dávka, a 36 % pacientů na kyselině bempedoové oproti 30 % pacientů na placebu podstupovalo jiné lipidy modifikující terapie nezahrnující statiny.

• Celkově byl průměrný věk na začátku studie 65 let (rozmezí: 26 až 88 let), přičemž 58 % osob bylo ve věku 65 let a starších, 56 % tvořily ženy, 89 % subjektů byli běloši, 8 % černoši, 2 % Asijci a 1 %

• bylo jiné rasy. Průměrná výchozí hladina LDL-C činila 4,1 mmol/l (157,6 mg/dl).

Od zahájení studie do 12. týdne kyselina bempedoová významně snížila hladinu LDL-C ve srovnání s placebem (p < 0,001). Kyselina bempedoová také významně snížila hladinu non-HDL-C, apo B a TC (viz tabulka 3).

Léčba v případě nepodávání terapií modifikujících lipidy Ve studii CLEAR Serenity (Studie 1002-046) nepodstupovalo 133 pacientů ve skupině léčené kyselinou bempedoovou a 67 pacientů ve skupině užívající placebo žádnou základní lipidy modifikující terapii. V této podskupině kyselina bempedoová od zahájení studie do 12. týdne významně snížila hladinu LDL-C ve srovnání s placebem. Rozdíl mezi kyselinou bempedoovou a placebem v průměrné procentuální změně LDL-C od zahájení studie do 12. týdne byl -22,1 % (CI: 26,8 %; -17,4 %; p < 0,001).

Tabulka 3: Účinky léčby přípravkem Nilemdo ve srovnání s placebem u pacientů sintolerancí statinu – průměrná procentuální změna od zahájení studie do 12. týdne

apo B=apolipoprotein B; HDL-C=cholesterol lipoproteinu o vysoké hustotě, LDL-C=cholesterol lipoproteinu o nízké hustotě; LS=metoda nejmenších čtverců; TC=celkový cholesterol.

• Základní statin (1002-048): atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pravastatin, lovastatin Základní statin (1002-046): atorvastatin, simvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, pravastatin, lovastatin a. Procentuální změna od výchozí hodnoty byla analyzována pomocí analýzy kovariance (ANCOVA), přičemž strata léčby

a randomizace byla použita jako faktory a výchozí parametr lipidů jako kovariát.

Ve všech čtyřech klinických hodnoceních byly pozorovány maximální účinky na snižování LDL-C již ve 4. týdnu, přičemž účinnost byla v průběhu hodnocení zachována. Tyto výsledky byly konzistentní

ve všech podskupinách zkoumaných v kterémkoli z hodnocení, ať již se jednalo o podskupiny z hlediska věku, pohlaví, rasy, etnického původu, regionu, anamnézy diabetu, výchozí hodnoty LDL-

• C, indexu tělesné hmotnosti (BMI), heterozygotní familiární hypercholesterolemie, nebo základních terapií.

• Klinická účinnost a bezpečnost v prevenci kardiovaskulárních příhod Studie CLEAR Outcomes (Studie 1002-043) byla multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, příhodami řízené klinické hodnocení u 13 970 dospělých pacientů s prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním (cardiovascular disease, CVD) (70 %) nebo s vysokým rizikem aterosklerotického CVD (30 %). Pacienti s prokázaným CVD měli v anamnéze potvrzenou ischemickou chorobu srdeční, symptomatické onemocnění periferních tepen a/nebo cerebrovaskulární aterosklerotické onemocnění. Za pacienty s vysokým rizikem vzniku CVD,

• u kterých nebylo CVD prokázáno, byli považování ti, kteří splnili alespoň jedno z následujících kritérií: (1) diabetes mellitus (1. nebo 2. typu) u žen starších 65 let nebo u mužů starších 60 let; nebo

(2) Reynoldsovo skóre rizika > 30 % nebo skóre rizika dle SCORE > 7,5 % v průběhu 10 let; nebo (3) kalciové skóre v koronárních tepnách > 400 Agatstonových jednotek kdykoli v minulosti. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 :1 k užívání buď přípravku Nilemdo v dávce 180 mg za den (n = 6 992) nebo placeba (n = 6 978) samostatně nebo jako doplněk k jiné základní terapii snižující hladinu lipidů, která mohla zahrnovat velmi nízké dávky statinů. Celkově bylo více než 95 % pacientů sledováno až do konce studie nebo do úmrtí a méně než 1 % pacientů bylo ztraceno ze sledování. Medián doby sledování byl 3,4 roku.

Průměrný věk na začátku studie byl 65,5 let, přičemž 48 % osob byly ženy, 91 % subjektů byli běloši. Mezi vybrané další výchozí charakteristiky patřila hypertenze (85 %), diabetes mellitus (46 %), prediabetes mellitus (42 %), stávající uživatel tabáku (22 %), eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 (21 %) a průměrný index tělesné hmotnosti (BMI) 29,9 kg/m2. Průměrná výchozí hodnota LDL-C byla 3,6 mmol/l (139 mg/dl). Na začátku studie 41 % pacientů užívalo alespoň jednu lipidy modifikující terapii, včetně ezetimibu (12 %), a velmi nízké dávky statinů (23 %).

Přípravek Nilemdo významně snižoval riziko primárního složeného cílového parametru závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (major adverse cardiovascular events, MACE-4) zahrnující kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu nebo koronární revaskularizaci, a to o 13 % ve srovnání s placebem (poměr rizik: 0,87; 95% CI: 0,79; 0,96;

• p = 0,0037); a riziko klíčového sekundárního složeného cílového parametru MACE-3 (kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozková příhoda) bylo významně sníženo o 15 % ve srovnání s placebem (poměr rizik: 0,85; 95% CI: 0,76; 0,96; p = 0,0058). Primární složený cílový parametr byl obecně konzistentní ve všech předem specifikovaných podskupinách (včetně výchozího věku, rasy, etnické příslušnosti, pohlaví, kategorie LDL-C, užívání statinů, užívání ezetimibu a přítomnosti diabetu). Účinek přípravku Nilemdo na jednotlivé složky primárního cílového parametru zahrnoval 27% snížení rizika nefatálního infarktu myokardu a 19%

• snížení rizika koronární revaskularizace ve srovnání s placebem. Ve srovnání s placebem nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl ve snížení rizika nefatální cévní mozkové příhody a rizika kardiovaskulárního úmrtí. Výsledky primárních a klíčových sekundárních cílových parametrů účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4. Níže na obrázcích 1 a 2 jsou uvedeny odhady KaplanovyMeierovy křivky kumulativní incidence primárního cílového parametru MACE-4 a sekundárního cílového parametru MACE-3. Kumulativní incidence primárního cílového parametru MACE-4 se liší od 6. měsíce.

Dále byl rozdíl mezi přípravkem Nilemdo a placebem v průměrné procentuální změně LDL-C od výchozího stavu do 6. měsíce -20 % (95% CI: -21 %, -19 %).

Tabulka 4: Účinek přípravku Nilemdo na závažné kardiovaskulární příhody

• CI = interval spolehlivosti (confidence interval); MACE = závažná nežádoucí kardiovaskulární příhoda (major adverse cardiovascular event); NS = nevýznamný (not significant)

• a. Poměr rizik a odpovídající 95% CI byly založeny na Coxově modelu proporcionálního rizika, kde léčba byla vysvětlující proměnná.

• b. p-hodnota byla založena na logaritmickém testu. Poznámka: Tato tabulka též znázorňuje dobu do prvního výskytu pro každou ze složek MACE; pacienti mohou být zahrnuti do více než 1 kategorie.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka doby do prvního výskytu MACE-4

MACE = závažná nežádoucí kardiovaskulární příhoda (major adverse cardiovascular event) Poznámka: MACE-4 je definován jako složený cílový parametr zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu nebo koronární revaskularizaci.

Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka doby do prvního výskytu MACE-3

MACE = závažná nežádoucí kardiovaskulární příhoda (major adverse cardiovascular event) Poznámka: MACE-3 je definován jako složený cílový parametr zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozkovou příhodu.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s kyselinou bempedoovou u pediatrické populace ve věku od 4 do 18 let při léčbě zvýšené hladiny cholesterolu. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Farmakokinetické údaje naznačují, že kyselina bempedoová je vstřebána do maximální koncentrace s mediánem doby 3,5 hodiny při podání ve formě přípravku Nilemdo 180 mg tablety. Farmakokinetické parametry kyseliny bempedoové jsou uvedeny jako průměr [směrodatná odchylka (standard deviation, SD)], není-li uvedeno jinak. Kyselinu bempedoovou lze považovat za proléčivo, které je aktivováno intracelulárně prostřednictvím ACSVL1 na ETC-1002-CoA. Cmax a AUC

• v ustáleném stavu po podání několika dávek pacientům s hypercholesterolemií činily 24,8 (6,9) mikrogramů/ml a 348 (120) mikrogram∙h/ml. Farmakokinetika kyseliny bempedoové v ustáleném stavu byla obecně lineární v rozmezí 120 mg až 220 mg. Ve farmakokinetice kyseliny bempedoové nebyly pozorovány žádné změny závislé na čase po opakovaném podání doporučené dávky, přičemž ustáleného stavu bylo u kyseliny bempedoové dosaženo po 7 dnech. Průměrný akumulační poměr kyseliny bempedoové byl přibližně 2,3násobný.

Pokud je kyselina bempedoová podána ve formě přípravku Nilemdo 180 mg tablety, souběžné podání potravy nemá na perorální biologickou dostupnost žádný vliv. Potrava zpomaluje míru absorpce kyseliny bempedoové, přičemž konstanta míry absorpce s potravou je 0,32/hod.

Distribuce Zdánlivý distribuční objem (V/F) kyseliny bempedoové činil 18 l. Na plazmatické bílkoviny se váže 99,3 % kyseliny bempedoové, 98,8 % jejího glukuronidu a 99,2 % jejího aktivního metabolitu ESP15228. Kyselina bempedoová se nepřenáší do červených krvinek. Studie zabývající se laktací u 8 zdravých kojících žen hodnotila koncentrace kyseliny bempedoové ve zralém mateřském mléce. Tableta přípravku Nilemdo 180 mg byla podávána perorálně jednou denně po dobu šesti po sobě jdoucích dnů. Odhad geometrického průměru Cmaxkyseliny bempedoové v mateřském mléce byl 118 ng/ml (rozmezí: 79,6 až 251 ng/ml) s mediánem Tmax přibližně 3 hodiny. Kyselina bempedoová byla zjištěna v mateřském mléce kojících žen, které dostávaly denní dávku 180 mg kyseliny bempedoové po dobu šesti po sobě jdoucích dnů. Průměrná denní dávka kyseliny bempedoové přijaté prostřednictvím mateřského mléka byla u kojenců přibližně 0,03 mg/den (95% CI: 0,02; 0,05) s průměrnou vypočtenou denní perorální dávkou pro kojence 0,012 mg/kg/den vycházející ze standardního příjmu mléka kojencem 150 ml/kg/den. Průměrná (SD) relativní dávka pro kojence (RID) byla přibližně 0,5 (0,2) % dávky upravené dle tělesné hmotnosti matky. Koncentrace aktivního metabolitu ESP15228 v mateřském mléce byly pod mezí stanovitelnosti (20 ng/ml) u 7 z 8 studovaných subjektů. Nejsou k dispozici žádné informace týkající se účinků přípravku Nilemdo na kojené dítě nebo účinků na produkci mléka. Je třeba zvážit přínosy kojení pro vývoj a zdraví spolu s klinickou potřebou matky užívat přípravek Nilemdo a případné nežádoucí účinky přípravku Nilemdo nebo základního onemocnění matky na kojené dítě. Biotransformace Studie metabolických interakcí in vitro naznačují, že kyselina bempedoová ani její formy aktivního metabolitu a glukoronidu nejsou metabolizovány enzymy cytochromu P450, ani je neinhibují, ani neindukují.

Primární cesta eliminace kyseliny bempedoové je jejím metabolismem na acyl glukuronid. Kyselina bempedoová je také reverzibilně konvertována na aktivní metabolit (ESP15228), jak bylo stanoveno

na základě aktivity aldo-keto reduktázy v lidských játrech pozorované in vitro. Průměrný poměr plazmatické AUC metabolitu/výchozího léku u ESP15228 po podání opakované dávky činil 18 % a v průběhu času zůstával konstantní. In vitro jsou obě složky konvertovány prostřednictvím UDPglukuronosyltransferázy-2B7 (UGT2B7) na neaktivní glukuronidové konjugáty. Kyselina bempedoová, ESP15228 a jejich příslušné konjugované formy byly detekovány v plazmě, přičemž kyselina bempedoová byla zodpovědná za většinu (46 %) AUC0-48 h a její glukuronid za druhý největší podíl AUC0-48 h (30 %). ESP15228 a jeho glukuronid představovaly 10 %, respektive 11 % AUC0-48 h v plazmě.

Cmax a AUC v ustáleném stavu ekvipotentního aktivního metabolitu (ESP15228) kyseliny bempedoové

• u pacientů s hypercholesterolemií činily 3,0 (1,4) mikrogramu/ml, respektive 54,1 (26,4) mikrogram∙h/ml. Na základě systémové expozice a farmakokinetických vlastností ESP15228 pravděpodobně v malé míře přispěl k celkové klinické aktivitě kyseliny bempedoové. Eliminace

Clearance (CL/F) kyseliny bempedoové v ustáleném stavu stanovená populační farmakokinetickou analýzou u pacientů s hypercholesterolemií činila 12,1 ml/min při dávkování jednou denně, renální clearance nezměněné kyseliny bempedoové představovala méně než 2 % celkové clearance. Průměrný (SD) poločas kyseliny bempedoové u člověka činil 19 (10) hodin v ustáleném stavu.

Po podání jednorázové perorální dávky 240 mg kyseliny bempedoové (1,3násobek schválené doporučené dávky) bylo 62,1 % celkové dávky (kyseliny bempedoové a jejích metabolitů) nalezeno

• v moči, především ve formě konjugátu kyseliny bempedoové acyl glukuronidu, a 25,4 % bylo nalezeno ve stolici. Méně než 5 % podané dávky bylo vyloučeno jako nezměněná kyselina bempedoová ve stolici a moči dohromady. Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin Farmakokinetika kyseliny bempedoové byla vyhodnocena ve studiích s jednorázovou dávkou a v populačních farmakokinetických analýzách u pacientů s různou úrovní poruchy funkce ledvin. Ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin byla AUC kyseliny bempedoové vyšší u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin, a to 1,4násobně až 2,2násobně.

• U subjektů s konečným stádiem onemocnění ledvin (ESRD), kterým byla kyselina bempedoová (jednorázová dávka, 180 mg) podána 1 hodinu před hemodialýzou, byla AUC kyseliny bempedoové 1,47násobně vyšší (90% CI: 1,01; 2,15) a u subjektů s ESRD, kterým byla kyselina bempedoová podána 23 hodin po hemodialýze, 1,75násobně vyšší (90% CI: 1,15; 2,68), ve srovnání se zdravými pacienty s normální funkcí ledvin.

Vylučování ledvinami představuje vedlejší cestu celkové eliminace nezměněné kyseliny bempedoové (viz bod 5.2, eliminace) a ve studiích s jednotlivými dávkami se geometrické průměry expozice AUC pohybovaly v rozmezí od 392 do 480 mikrogram∙h/ml u subjektů se středně těžkým poškozením funkce ledvin až po subjekty s ESRD na hemodialýze.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika kyseliny bempedoové a jejího metabolitu (ESP15228) byla studována u pacientů s normální funkcí jater nebo lehkou či středně těžkou poruchou funkce jater (třída A nebo B podle Childa a Pugha) po podání jednorázové dávky (n=8/skupinu). Ve srovnání s pacienty s normální

funkcí jater byly průměrné Cmax a AUC kyseliny bempedoové o 11 %, respektive o 22 % nižší

• u pacientů s lehkou poruchou funkce jater, a o 14 %, respektive 16 % u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Nepředpokládá se, že by toto vedlo k nižší účinnosti. Není proto nutná úprava dávky u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater.

Kyselina bempedoová nebyla hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha).

Jiné zvláštní skupiny pacientů Farmakokinetika kyseliny bempedoové nebyla ovlivněna věkem, pohlavím ani rasou. Statisticky významným kovariátem byla tělesná hmotnost. Nejnižší kvartil tělesné hmotnosti (< 73 kg) byl asociován s přibližně o 30 % vyšší expozicí. Zvýšená expozice nebyla klinicky významná a nedoporučuje se žádná úprava dávky na základě tělesné hmotnosti.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve standardní sérii studií genotoxicity nebyl identifikován žádný mutagenní ani klastogenní potenciál kyseliny bempedoové. V celoživotních studiiích kancerogenity na hlodavcích kyselina bempedoová zvyšovala incidenci hepatocelulárních tumorů a tumorů folikulů štítné žlázy u potkaních samců a incidenci hepatocelulárních tumorů u myších samců. Jelikož v celoživotních biologických zkouškách na hlodavcích se jedná o časté tumory a mechanismus tumorigeneze je sekundární vzhledem k aktivaci alfa receptorů aktivovaných proliferátory peroxizomů (peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR) specifických pro hlodavce, nepředpokládá se obdobné riziko vzniku tumorů u člověka.

Nárůst hmotnosti jater a hepatocelulární hypertrofie byly pozorovány pouze u potkanů a byly částečně reverzibilní po 1 měsíci rekonvalescence při dávce ≥ 30 mg/kg/den nebo 4násobku expozice u lidí při dávce 180 mg. Reverzibilní, neadverzní změny laboratorních parametrů indikující účinky na játra, pokles parametrů červených krvinek a koagulace a zvýšení hladiny dusíku močoviny a kreatininu byly pozorovány u potkanů i opic při tolerovaných dávkách. Dávka, při které nebyly pozorovány nežádoucí účinky (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) v chronických studiích, činila 10 mg/kg/den

• u potkanů, asociovaná s expozicí nižší než expozice dávce 180 mg u lidí, a 60 mg/kg/den u opic, asociovaná s 15násobkem expozice dávce 180 mg u lidí.

Kyselina bempedoová nebyla teratogenní ani toxická pro zárodek ani plod březích králíků v dávkách do 80 mg/kg/den nebo 12násobku systémové expozice dávce 180 mg u lidí. Březí potkaní samice, kterým byla kyselina bempedoová podávána v dávkách 10, 30 a 60 mg/kg/den v období organogeneze, měly nižší počet životaschopných plodů a jejich plody vykazovaly sníženou tělesnou hmotnost při dávkách ≥ 30 mg/kg/den nebo 4násobku systémové expozice dávce 180 mg u lidí. Při všech dávkách byla pozorována zvýšená incidence nálezů na kostře plodů (ohnutá lopatka a žebra) při expozici nižší než systémová expozice dávce 180 mg u lidí. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje vykazovali potkani, kterým byla v období březosti a laktace podávána kyselina bempedoová v dávkách 5, 10, 20 a 30 mg/kg/den, nežádoucí maternální účinky při dávkách ≥ 20 mg/kg/den a snížení počtu živých mláďat a přežití mláďat, zhoršení růstu mláďat, učení a paměti při dávkách ≥ 10 mg/kg/den, při expozici matky dávce 10 mg/kg/den, což je méně než expozice dávce 180 mg u lidí.

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Nilemdo na lidskou fertilitu. Podávání kyseliny bempedoové samcům a samicím potkanů před pářením a samicím potkanů v průběhu 7. dne gestace vedlo ke změnám estrálního cyklu, snížení počtu žlutých tělísek a nidací při dávkách ≥ 30 mg/kg/den, bez účinku na fertilitu samců či samic nebo na parametry spermatu při dávce 60 mg/kg/den (4násobek, respektive 9násobek systémové expozice dávce 180 mg u lidí).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety

Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza (E 460) Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Hyprolóza (E 463) Magnesium-stearát (E 470b) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)

Potahová vrstva Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E 1203) Mastek (E 553b) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol/PEG 3350 (E 1521)

• 6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

• 6.3 Doba použitelnosti

3 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Polyvinylchloridové (PVC)/hliníkové blistry. Velikosti balení 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98 nebo 100 potahovaných tablet. Polyvinylchloridové (PVC)/hliníkové perforované jednodávkové blistry. Velikosti balení 10 × 1, 50 × 1 nebo 100 × 1 potahovaná tableta.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 81379 Mnichov Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/20/1425/001 - 011
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. dubna 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 18. listopadu 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

Daiichi Sankyo Europe GmbH Luitpoldstrasse 1 85276 Pfaffenhofen Německo

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Nilemdo 180 mg potahované tablety kyselina bempedoová

Jedna tableta obsahuje 180 mg kyseliny bempedoové.

Obsahuje laktózu. Další informace jsou uvedeny v příbalové informaci.

Potahované tablety

• 10 potahovaných tablet 14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 84 potahovaných tablet 90 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet 10 × 1 potahovaná tableta 50 × 1 potahovaná tableta 100 × 1 potahovaná tableta

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Daiichi Sankyo Europe GmbH 81366 Mnichov, Německo

• EU/1/20/1425/001 10 potahovaných tablet

• EU/1/20/1425/007 14 potahovaných tablet

EU/1/20/1425/002 28 potahovaných tablet EU/1/20/1425/003 30 potahovaných tablet

• EU/1/20/1425/008 84 potahovaných tablet

EU/1/20/1425/004 90 potahovaných tablet EU/1/20/1425/005 98 potahovaných tablet EU/1/20/1425/006 100 potahovaných tablet

• EU/1/20/1425/009 10 × 1 potahovaná tableta

• EU/1/20/1425/010 50 × 1 potahovaná tableta

• EU/1/20/1425/011 100 × 1 potahovaná tableta

Lot

Nilemdo 180 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem

PC

SN NN

Nilemdo 180 mg potahované tablety kyselina bempedoová

Daiichi-Sankyo (logo)

EXP

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Nilemdo 180 mg potahované tablety kyselina bempedoová

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Nilemdo a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Nilemdo užívat
3. Jak se přípravek Nilemdo užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Nilemdo uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Nilemdo a k čemu se používá

Co je přípravek Nilemdo a jak funguje

Nilemdo je léčivý přípravek, který snižuje hladinu „špatného“ cholesterolu (také nazývaného „LDLcholesterol), což je typ tuku, v krvi. Tím, že přípravek Nilemdo snižuje hladinu „špatného“ cholesterolu, může pomoci snížit riziko kardiovaskulárního onemocnění.

Přípravek Nilemdo obsahuje léčivou látku kyselinu bempedoovou, která je neaktivní, dokud nevstoupí do jater, kde se změní na svou aktivní formu. Kyselina bempedoová snižuje produkci cholesterolu

• v játrech a zvyšuje odstraňování LDL-cholesterolu z krve blokováním enzymu (ATP citrátlyázy) potřebného k produkci cholesterolu. K čemu se přípravek Nilemdo používá

• K léčbě dospělých s primární hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií, což jsou onemocnění způsobující vysokou hladinu cholesterolu v krvi. Užívá se jako doplněk k dietě snižující hladinu cholesterolu.

• K léčbě dospělých s vysokou hladinou cholesterolu v krvi, kteří již trpí kardiovaskulárním onemocněním nebo mají jiná onemocnění, která je vystavují vyššímu riziku kardiovaskulárních příhod.

Přípravek Nilemdo se podává:

• pokud jste užíval(a) statin (jako např. simvastatin, často používaný lék na snížení hladiny cholesterolu), ale Vaše hladina LDL-cholesterolu se dostatečně nesnížila,
• samostatně nebo společně s dalšími přípravky snižujícími hladinu cholesterolu, pokud nejsou statiny snášeny nebo nesmí být užívány.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Nilemdo užívat

Neužívejte přípravek Nilemdo

• jestliže jste alergický(á) na kyselinu bempedoovou nebo na kteroukoli další složku tohoto léčivého přípravku (uvedenou v bodě 6),
• jestliže jste těhotná,
• jestliže užíváte více než 40 mg simvastatinu denně (další lék používaný ke snížení hladiny cholesterolu). Upozornění a opatření Před užitím přípravku Nilemdo se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem,
• jestliže jste někdy onemocněl(a) dnou,
• jestliže máte závažné problémy s ledvinami,
• jestliže máte závažné problémy s játry.

Lékař Vám může provést krevní test, než začnete přípravek Nilemdo užívat. Důvodem je ověření správné funkce jater.

Pokud užíváte další léky známé jako statiny (léky používané ke snížení hladiny cholesterolu), neprodleně informujte svého lékaře o jakékoli neobjasněné svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti (viz „Další léčivé přípravky a přípravek Nilemdo“).

• V případě souběžného podávání fibrátů s přípravkem Nilemdo má Váš lékař čtyři týdny po zahájení léčby přípravkem Nilemdo a poté v pravidelných intervalech provádět krevní testy, aby monitoroval hladinu:

• určitého typu tuku (také nazývaného triglyceridy) a

• „dobrého“ cholesterolu (také nazývaného „HDL-cholesterol“).

Pokud plánujete otěhotnět, promluvte si nejdříve se svým lékařem. Lékař Vám poradí, jak ukončit užívání přípravku Nilemdo dříve, než přestanete používat jakoukoli formu antikoncepce.

Děti a dospívající

Nepodávejte přípravek Nilemdo dětem a dospívajícím ve věku do 18 let. Použití přípravku Nilemdo nebylo u této věkové skupiny zkoumáno.

Další léčivé přípravky a přípravek Nilemdo

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Zejména svého lékaře informujte, jestliže užíváte kterýkoli z léků s následujícími léčivými látkami:

• atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin (používané ke snížení hladiny cholesterolu a známé jako statiny). Při společném užívání statinu a přípravku Nilemdo se může zvýšit riziko onemocnění svalů. O jakékoli neobjasněné svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti neprodleně informujte svého lékaře.
• bosentan (používaný při onemocnění zvaném plicní arteriální hypertenze),
• fimasartan (používaný k léčbě vysokého krevního tlaku a srdečního selhání),
• asunaprevir, glekaprevir, grazoprevir, voxilaprevir (používané k léčbě žloutenky (zánětu jater) typu C),
• fenofibrát nebo jiné fibráty (používané ke snížení hladiny cholesterolu).

Těhotenství a kojení

Neužívejte tento léčivý přípravek, pokud jste těhotná, pokoušíte se otěhotnět nebo se domníváte, že můžete být těhotná, protože existuje možnost, že by mohl poškodit Vaše nenarozené dítě. Pokud otěhotníte během užívání tohoto léčivého přípravku, okamžitě se obraťte na svého lékaře a přestaňte přípravek Nilemdo užívat.

• Těhotenství Před zahájením léčby je třeba potvrdit, že nejste těhotná a že používáte účinnou antikoncepci dle doporučení lékaře. Pokud užíváte perorální antikoncepci a objeví se u Vás průjem nebo zvracení, které trvají déle než 2 dny, musíte používat alternativní metodu antikoncepce (např. kondom, diafragma) po dobu 7 dní od odeznění těchto příznaků.

Pokud se po zahájení léčby přípravkem Nilemdo rozhodnete, že byste chtěla otěhotnět, informujte svého lékaře, jelikož bude nutné změnit Vaši léčbu.

• Kojení Pokud kojíte, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento léčivý přípravek užívat, protože přípravek Nilemdo může přecházet do mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Nilemdo má nulový nebo malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přípravek Nilemdo obsahuje laktózu a sodík

Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Nilemdo užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka přípravku je jedna tableta denně. Tabletu spolkněte celou, s jídlem nebo v době mezi jídly. Jestliže jste užil(a) více přípravku Nilemdo, než jste měl(a) Ihned kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Nilemdo Pokud si všimnete, že jste zapomněl(a) užít:

• dávku ještě tentýž den, užijte zapomenutou dávku a další den pokračujte další dávkou v obvyklou dobu,
• dávku z předchozího dne, užijte tabletu v obvyklou dobu a nenahrazujte zapomenutou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Nilemdo

Nepřestávejte užívat přípravek Nilemdo, pokud Vám to nepovolil lékař, protože hladina cholesterolu by se mohla znovu zvýšit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Nežádoucí účinky se mohou vyskytnout s touto frekvencí: Časté (mohou postihnout až 1 osobu z 10)

• pokles počtu červených krvinek (anémie)
• zvýšená hladina kyseliny močové v krvi, dna
• bolest ramenou, nohou nebo paží
• výsledky krevních testů indikující jaterní abnormality
• snížená míra glomerulární filtrace (ukazatel toho, jak dobře pracují ledviny) Méně časté (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)
• pokles hladiny hemoglobinu (protein v červených krvinkách, který přenáší kyslík)
• zvýšené hladiny kreatininu a dusíku močoviny v krvi (laboratorní testy funkce ledvin)
• úbytek tělesné hmotnosti Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Nilemdo uchovávatUchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Nilemdo obsahuje

• Léčivou látkou je kyselina bempedoová. Jedna potahovaná tableta obsahuje 180 mg kyseliny bempedoové.

• Dalšími složkami jsou:

• monohydrát laktózy (viz závěr bodu 2 „Přípravek Nilemdo obsahuje laktózu a sodík“)

• mikrokrystalická celulóza (E 460)

• sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) (viz závěr bodu 2 „přípravek Nilemdo obsahuje laktózu a sodík“)

• hyprolóza (E 463)

• magnesium-stearát (E 470b)

• koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)

• částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E 1203), mastek (E 553b), oxid titaničitý (E 171), makrogol/PEG 3350 (E 1521)

Jak přípravek Nilemdo vypadá a co obsahuje toto balení

Potahované tablety jsou bílé až téměř bílé, oválného tvaru a s vyraženým číslem „180“ na jedné straně a označením „ESP“ na druhé straně. Rozměry tablet: 13,97 mm × 6,60 mm × 4,80 mm.

Přípravek Nilemdo se dodává v blistrech z plastu a hliníku v krabičkách po 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98 nebo 100 potahovaných tabletách, nebo v jednodávkových blistrech v krabičkách obsahujících 10 × 1, 50 × 1 nebo 100 × 1 potahovanou tabletu.

Ve Vaší zemi nemusejí být na trhu všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci

Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 81379 Mnichov Německo

Výrobce

Daiichi Sankyo Europe GmbH Luitpoldstrasse 1 85276 Pfaffenhofen Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A Tél/Tel: +32-(0) 2 227 18 80

Lietuva Zentiva, k.s. Tel: +370 52152025

България Zentiva, k.s. Тел.: + 359 24417136

Česká republika Zentiva, k.s. Tel: +420 267 241 111

Danmark Organon Denmark ApS Tlf.: +45 4484 6800

Deutschland Daiichi Sankyo Deutschland GmbH Tel: +49-(0) 89 7808 0

Luxembourg/Luxemburg Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A Tél/Tel: +32-(0) 2 227 18 80

Magyarország Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel.: +49-(0) 89 7808 0

Malta Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel: +49-(0) 89 7808 0

Nederland Daiichi Sankyo Nederland B.V. Tel: +31-(0) 20 4 07 20 72

Eesti Zentiva, k.s. Tel: +372 52 70308

Ελλάδα Daiichi Sankyo Europe GmbH Τηλ: +49-(0) 89 7808 0

España Daiichi Sankyo España, S.A. Tel: +34 91 539 99 11

France Organon France Tél: +33 (0) 1 57 77 32 00

Hrvatska Zentiva d.o.o. Tel: +385 1 6641 830

Ireland Daiichi Sankyo Ireland Ltd Tel: +353-(0) 1 489 3000

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Italia Daiichi Sankyo Italia S.p.A. Tel: +00-0000-0000 85 2551

Κύπρος Daiichi Sankyo Europe GmbH Τηλ: +49-(0) 89 7808 0

Latvija Zentiva, k.s. Tel: +371 67893939

Norge

Organon Norway AS Tlf: +47 24 14 56 60

Österreich Daiichi Sankyo Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 485 86 42 0

Polska Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel.: +49-(0) 89 7808 0

Portugal Daiichi Sankyo Portugal, Unip. LDA Tel: +351 21 4232010

România Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel: +49-(0) 89 7808 0

Slovenija Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel: +49-(0) 89 7808 0

Slovenská republika Zentiva, a.s. Tel: +421 2 3918 3010

Suomi/Finland Organon Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 29 170 3520

Sverige Organon Sweden AB Tel: +46 8 502 597 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com