PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nilotinib Accord 50 mg tvrdé tobolky Nilotinib Accord 150 mg tvrdé tobolky Nilotinib Accord 200 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Nilotinib Accord 50 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje 50 mg nilotinibu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje přibližně 40 mg laktózy (ve formě monohydrátu). Nilotinib Accord 150 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg nilotinibu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje přibližně 120 mg laktózy (ve formě monohydrátu). Nilotinib Accord 200 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje 200 mg nilotinibu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje přibližně 160 mg laktózy (ve formě monohydrátu) a červeň Allura AC. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka (tobolka) Nilotinib Accord 50 mg tvrdé tobolky

Tvrdá želatinová tobolka velikosti „4“ (přibližně 14 mm dlouhá) s červeným neprůhledným víčkem a světle žlutým neprůhledným tělem s černě vytištěným „SML“ na víčku a „39“ na těle tobolky, která obsahuje téměř bílý až šedý zrnitý prášek.

Nilotinib Accord 150 mg tvrdé tobolky Tvrdá želatinová tobolka velikosti „1“ (přibližně 19 mm dlouhá) s červeným neprůhledným víčkem a červeným neprůhledným tělem s černě vytištěným „SML“ na víčku a „26“ na těle tobolky, která obsahuje téměř bílý až šedý zrnitý prášek.

Nilotinib Accord 200 mg tvrdé tobolky Tvrdá želatinová tobolka velikosti „0“ (přibližně 21 mm dlouhá) se světle žlutým neprůhledným víčkem a světle žlutým neprůhledným tělem s červeně vytištěným „SML“ na víčku a „27“ na těle tobolky, která obsahuje téměř bílý až šedý zrnitý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Nilotinib Accord je indikován k léčbě:

• dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukemií (CML) s přítomností filadelfského chromozomu (Ph chromozom) v chronické fázi.

• dospělých pacientů s chronickou a akcelerovanou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu, kteří jsou rezistentní nebo netolerovali předcházející léčbu zahrnující imatinib. Údaje o účinnosti u pacientů s CML v blastické krizi nejsou k dispozici.

• pediatrických pacientů s chronickou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu, kteří jsou rezistentní nebo netolerovali předchozí léčbu zahrnující imatinib.

• 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba musí být zahájena lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou pacientů s CML. Dávkování Léčba má trvat tak dlouho, dokud je pozorován klinický benefit nebo do neakceptovatelné toxicity.

Pokud dojde k vynechání dávky, pacient nemá dávku zdvojnásobovat, ale má užít další obvyklou předepsanou dávku.

Dospělí pacienti s CML s přítomností filadelfského chromozomu Doporučená dávka je:

• 300 mg dvakrát denně u nově diagnostikovaných pacientů s CML v chronické fázi.
• 400 mg dvakrát denně u pacientů s chronickou nebo akcelerovanou fází CML, kteří jsou rezistentní nebo netolerovali předcházející léčbu.

Pediatričtí pacienti s CML s přítomností filadelfského chromozomu

Dávkování u pediatrických pacientů je individuální a počítá se podle plochy povrchu těla (mg/m2). Doporučená dávka nilotinibu je 230 mg/m2 dvakrát denně, zaokrouhleno na nejbližší 50 mg dávku (maximální jednorázová dávka je 400 mg) (viz tabulka 1). Pro dosažení požadované dávky je možné kombinovat různé síly nilotinibu.

Neexistují žádné zkušenosti s léčbou pediatrických pacientů do 2 let. Neexistují žádné údaje u nově diagnostikovaných pediatrických pacientů do 10 let a jsou jen omezené údaje týkající se pediatrických pacientů ve věku do 6 let, kteří jsou rezistentní nebo netolerují imatinib.

Tabulka 1 Dávkování nilotinibu u dětí, 230 mg/m2 dvakrát denně

Dospělí pacienti s CML s přítomností filadelfského chromozomu v chronické fázi, kteří byli léčeni nilotinibem v první linii léčby, a kteří dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi (MR 4,5)

Přerušení léčby může být zváženo u vybraných dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu (Ph+) v chronické fázi, kteří byli léčeni nilotinibem v dávce 300 mg dvakrát denně po dobu minimálně 3 let, pokud hluboká molekulární odpověď trvá minimálně 1 rok bezprostředně před přerušením léčby. Přerušení terapie nilotinibem má být zahájeno lékařem se zkušenostmi v léčbě pacientů s CML (viz body 4.4 a 5.1).

U vybraných pacientů, kteří přeruší léčbu nilotinibem, musí být monitorovány hladiny BCR-ABL transkriptů a kompletní krevní obraz s diferenciálem každý měsíc během prvního roku, každých 6 týdnů během druhého roku a dále každých 12 týdnů. Monitorování hladin BCR-ABL transkriptů musí být provedeno pomocí kvantitativního diagnostického testu ověřeného pro měření úrovní molekulární odpovědi na mezinárodní stupnici (IS) s citlivostí minimálně MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

U pacientů se ztrátou MR 4 (MR 4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) a bez ztráty MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) během období bez léčby mají být hladiny BCR-ABL transkriptů monitorovány každé 2 týdny do té doby, než se hladiny BCR-ABL navrátí do rozmezí MR 4 a MR 4,5. Pacienti se stálou hladinou BCR-ABL traskriptů mezi MMR a MR 4 po dobu minimálně 4 po sobě jdoucích měřeních se mohou vrátit do původního plánu sledování.

Pacienti, kteří ztratí MMR, musí znovu zahájit léčbu během 4 týdnů od doby, kdy se objevila ztráta remise. Terapie nilotinibem má být znovu zahájena v dávce 300 mg dvakrát denně nebo ve snížené dávce 400 mg jednou denně, pokud měl pacient dávku sníženou před přerušením terapie. Pacientům, kteří znovu zahajují léčbu nilotinibem, mají být monitorovány hladiny BCR-ABL transkriptů měsíčně do té doby, než se znovu objeví MMR, a dále každých 12 týdnů (viz bod 4.4).

Dospělí pacienti s CML s přítomností filadelfského chromozomu v chronické fázi, kteří dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi (MR 4,5) při užívání nilotinibu po předchozí terapii imatinibem

Přerušení léčby může být zváženo u vybraných dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu (Ph+) v chronické fázi, kteří byli léčeni nilotinibem po dobu minimálně 3 let, pokud hluboká molekulární odpověď trvá minimálně 1 rok bezprostředně před přerušením léčby. Přerušení terapie nilotinibem má být zahájeno lékařem se zkušenostmi v léčbě pacientů s CML (viz body 4.4 a

• 5.1).

• U vybraných pacientů, kteří přeruší léčbu nilotinibem, musí být monitorovány hladiny BCR-ABL transkriptů a kompletní krevní obraz s diferenciálem každý měsíc během prvního roku, každých 6 týdnů během druhého roku a dále každých 12 týdnů. Monitorování hladin BCR-ABL transkriptů musí být provedeno pomocí kvantitativního diagnostického testu ověřeného pro měření úrovní molekulární odpovědi na mezinárodní stupnici (IS) s citlivostí minimálně MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Pacienti s potvrzenou ztrátou MR 4 (MR 4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) během období bez léčby (dvě po sobě jdoucí měření provedená v odstupu minimálně 4 týdnů a ukazující na ztrátu MR 4) nebo ztrátou velké molekulární odpovědi (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) musí znovu zahájit léčbu během 4 týdnů od doby, kdy se objevila ztráta remise. Terapie nilotinibem má být znovu zahájena

dávkou 300 mg nebo 400 mg dvakrát denně. Pacientům, kteří znovu zahajují léčbu nilotinibem, mají být monitorovány hladiny BCR-ABL transkriptů měsíčně do té doby, než se znovu objeví předchozí velká molekulární odpověď nebo MR 4, a dále každých 12 týdnů (viz bod 4.4).

Úprava nebo modifikace dávkování

Nilotinib může být dočasně vysazen a/nebo může být snížena dávka z důvodu hematologické toxicity (neutropenie, trombocytopenie), která nesouvisí se základním onemocněním leukemií (viz tabulka 2).

Tabulka 2 Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii

*ANC = absolutní počet neutrofilů Jestliže se vyvine klinicky signifikantní středně těžká nebo těžká nehematologická toxicita, má být podávání přípravku přerušeno a pacienti mají být odpovídajícím způsobem sledováni a léčeni. Pokud u dospělých nově diagnostikovaných pacientů s CML v chronické fázi byla předchozí dávka 300 mg dvakrát denně, nebo 400 mg dvakrát denně u dospělých pacientů s imatinibem-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické nebo akcelerované fázi, nebo 230 mg/m2 dvakrát denně u pediatrických pacientů, dávkování může být znovu zahájeno dávkou 400 mg jednou denně u dospělých pacientů a u pediatrických pacientů dávkou 230 mg/m2jednou denně, jakmile toxické příznaky vymizí. Pokud byla předchozí dávka u dospělých pacientů 400 mg jednou denně, nebo u pediatrických pacientů 230 mg/m2 jednou denně, má být léčba přerušena. Pokud je to klinicky vhodné, má se zvážit opětovné navýšení dávky na počátečních 300 mg dvakrát denně u dospělých nově diagnostikovaných pacientů s CML v chronické fázi, nebo na 400 mg dvakrát denně u dospělých pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické nebo akcelerované fázi nebo u pediatrických pacientů na 230 mg/m2dvakrát denně.

Zvýšená hladina sérové lipázy: Při zvýšení sérové lipázy stupně 3–4 má být dávka u dospělých pacientů snížena na 400 mg jednou denně nebo léčba přerušena. U pediatrických pacientů musí být léčba přerušena až do návratu na stupeň  1. Potom, pokud byla předchozí dávka 230 mg/m2 dvakrát denně, může být léčba znovu zahájena dávkou 230 mg/m2 jednou denně. Pokud byla předchozí dávka 230 mg/m2 jednou denně, léčba má být přerušena. Hladiny sérové lipázy mají být vyšetřovány jednou měsíčně nebo dle klinické potřeby (viz bod 4.4).

Zvýšení bilirubinu a jaterních aminotransferáz: Při zvýšení bilirubinu a jaterních aminotransferáz na stupeň 3–4 má být dávka u dospělých pacientů snížena na 400 mg jednou denně nebo léčba přerušena.

• U pediatrických pacientů je při zvýšení bilirubinu na stupeň ≥ 2 nebo zvýšení jaterních aminotransferáz na stupeň ≥ 3 třeba léčbu přerušit, dokud se hodnoty nevrátí na stupeň  1. Pokud byla předchozí dávka 230 mg/m2 dvakrát denně, může být léčba znovu zahájena dávkou 230 mg/m2 jednou denně. Jestliže předchozí dávka byla 230 mg/m2 jednou denně a návratnost do stupně  1 trvá déle než 28 dnů, léčba má být přerušena. Hladiny bilirubinu a jaterních aminotransferáz mají být vyšetřovány jednou měsíčně nebo dle klinické potřeby. Zvláštní populace Starší osoby

• V klinických studiích bylo přibližně 12 % jedinců ve studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi a přibližně 30 % jedinců ve studii fáze II u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi a akcelerované fázi ve věku 65 let a starších. Žádné zásadní rozdíly v bezpečnosti a účinnosti nebyly pozorovány u pacientů ≥ 65 let ve srovnání s dospělými ve věku mezi 18 a 65 lety. Porucha funkce ledvin

• U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly klinické studie provedeny. Vzhledem k tomu, že nilotinib ani jeho metabolity nejsou vylučovány ledvinami, nepředpokládá se u pacientů s poruchou funkce ledvin snížení celkové tělesné clearance.

Porucha funkce jater Porucha funkce jater má mírný účinek na farmakokinetiku nilotinibu. Úprava dávky se u pacientů s poruchou funkce jater nepovažuje za nutnou. Nicméně pacienti s poruchou funkce jater mají být léčeni s opatrností (viz bod 4.4).

Srdeční poruchy Pacienti s nekompenzovaným nebo závažným srdečním onemocněním (např. nedávný infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris nebo klinicky významná bradykardie) byli z klinických studií vyloučeni. Pozornost je třeba věnovat pacientům s významnou srdeční poruchou (viz bod 4.4).

Během léčby nilotinibem byl hlášen vzestup hladin celkového cholesterolu v séru (viz bod 4.4). Lipidový profil má být stanoven před zahájením léčby nilotinibem a vyhodnocován 3. a 6. měsíc po zahájení léčby a dále během chronické léčby nejméně jednou za rok.

Během léčby nilotinibem byl hlášen vzestup glykémie (viz bod 4.4). Glykémii je třeba stanovit před zahájením léčby nilotinibem a během léčby sledovat.

Pediatrická populace

• U pediatrických pacientů ve věku od 2 do 18 let s chronickou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu byla stanovena bezpečnost a účinnost nilotinibu (viz body 4.8, 5.1 a 5.2). Neexistují žádné zkušenosti s léčbou pediatrických pacientů do 2 let věku nebo pediatrických pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu v akcelerované fázi nebo blastické krizi. Neexistují žádné údaje u nově diagnostikovaných pediatrických pacientů do 10 let a jsou jen omezené údaje týkající se pediatrických pacientů ve věku do 6 let, kteří jsou rezistentní nebo intolerantní na imatinib.

Způsob podání Nilotinib Accord má být užíván dvakrát denně přibližně po 12 hodinách a nesmí se užívat s jídlem. Tvrdé tobolky musí být spolknuty celé s vodou. Dvě hodiny před užitím dávky a alespoň jednu hodinu po užití dávky nesmí být konzumována žádná potrava. Pacientům, kteří nejsou schopni tvrdé tobolky spolknout, může být obsah každé tobolky rozmíchán v jedné čajové lžičce jablečné šťávy (jablečného pyré), takto připravený lék se má okamžitě užít. Nesmí být užita více než jedna čajová lžička s každou tobolkou a použita jiná potrava než jablečná šťáva (viz body 4.4 a 5.2).

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Myelosuprese

Léčba nilotinibem je doprovázena trombocytopenií, neutropenií a anemií (stupeň 3 a 4 podle kritérií National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Výskyt je častější u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML, zejména u pacientů s akcelerovanou fází CML. Kompletní vyšetření krevního obrazu má být prováděno v prvních 2 měsících léčby každé dva týdny a dále pak jednou měsíčně, nebo podle klinické indikace. Myelosuprese byla zpravidla reverzibilní a obvykle byla zvládnuta dočasným vysazením nilotinibu nebo snížením dávky (viz bod 4.2).

Prodloužení intervalu QT Ukázalo se, že nilotinib u dospělých a pediatrických pacientů prodlužuje repolarizaci srdečních komor; délka naměřeného intervalu QT na EKG byla závislá na koncentraci.

• V klinické studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi, kteří užívali 300 mg nilotinibu dvakrát denně, byla změna časově zprůměrovaného intervalu QTcF v ustáleném stavu od výchozí hodnoty 6 ms. Žádný pacient neměl QTcF > 480 ms. V klinických studiích nebyly pozorovány epizody torsade de pointes.

• V klinické studii fáze II u pacientů s CML v chronické a akcelerované fázi, kteří byli rezistentní a netolerující léčbu imatinibem a užívali 400 mg nilotinibu dvakrát denně, byla změna časově zprůměrovaného intervalu QTcF v ustáleném stavu od výchozí hodnoty 5 a 8 ms. U < 1 % těchto pacientů byl pozorován interval QTcF > 500 ms. V klinických studiích nebyly pozorovány žádné epizody torsade de pointes.

Ve studii u zdravých dobrovolníků se srovnatelnou expozicí pozorovanou u pacientů byla změna průměrné časově zprůměrované hodnoty QTcF od výchozí hodnoty, po odečtení hodnot placeba, 7 ms (CI ± 4 ms). Žádný jedinec neměl hodnoty QTcF > 450 ms. Navíc nebyly během studie pozorovány žádné klinicky relevantní arytmie. Zejména nebyly pozorovány žádné epizody torsade de pointes (přechodné ani setrvalé).

Významné prodloužení intervalu QT se může objevit v případě, že je nilotinib nesprávně užíván se silnými inhibitory CYP3A4 a/nebo přípravky, o kterých je známo, že prodlužují interval QT, a/nebo s potravou (viz bod 4.5). Současná přítomnost hypokalemie nebo hypomagnezemie mohou tento účinek ještě zvyšovat. Prodloužení intervalu QT může vystavit pacienty riziku fatálního konce.

Nilotinib má být užíván opatrně u pacientů s prodlouženým intervalem QTc, nebo u kterých je významné riziko vývoje prodloužení intervalu QTc, jako jsou pacienti:

• s kongenitálním syndromem dlouhého intervalu QT.

• s nekompenzovaným nebo významným srdečním onemocněním, zahrnujícím nedávný infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris nebo klinicky významnou bradykardii.

• užívající antiarytmika nebo jiné přípravky, které prodlužují interval QT.

Doporučuje se pečlivé monitorování účinku na interval QTc a provedení výchozího EKG před zahájením léčby nilotinibem a dle klinické potřeby. Hypokalemie nebo hypomagnezemie musí být upraveny před podáním nilotinibu a mají být pravidelně sledovány během léčby.

Náhlá smrt Méně časté případy (0,1 až 1%) náhlé smrti byly hlášeny u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi nebo akcelerované fázi, u nichž se v minulosti vyskytlo onemocnění srdce nebo měli významné kardiální rizikové faktory. Často se navíc spolu se základním maligním onemocněním vyskytovaly komorbidity léčené jinými současně podávanými přípravky. Poruchy ventrikulární repolarizace mohly být přispívajícími faktory. V klinické studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi nebyly hlášené žádné případy náhlé smrti. Retence tekutin a edém Závažné formy retence tekutin související s přípravkem, jako je pleurální efuze, plicní edém a perikardiální efuze, byly pozorovány méně často (0,1 až 1 %) ve studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML. Podobné případy byly pozorovány v postmarketingových hlášeních. Nečekaný rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě prověřen. Pokud se během léčby nilotinibem objeví známky závažné retence tekutin, má být vyhodnocena etiologie a pacienti mají být léčeni příslušným způsobem (viz bod 4.2 pokyny ke zvládání nehematologických toxicit). Kardiovaskulární příhody Kardiovaskulární příhody byly hlášeny v randomizované studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML a pozorovány v postmarketingových hlášeních. V této klinické studii s mediánem doby léčby 60,5 měsíců se vyskytly případy kardiovaskulárních příhod stupně 3–4 zahrnující periferní arteriální okluze (1,4 % při dávce 300 mg nilotinibu dvakrát denně, respektive 1,1 % při dávce 400 mg dvakrát denně), ischemickou chorobu srdce (2,2 % při dávce 300 mg nilotinibu dvakrát denně, respektive 6,1 % při dávce 400 mg dvakrát denně) a ischemické cerebrovaskulární příhody (1,1 % při dávce 300 mg nilotinibu dvakrát denně, respektive 2,2 % při dávce 400 mg dvakrát denně). Pacienti musí být poučeni o nutnosti okamžitě vyhledat lékaře, pokud se

• u nich projeví akutní známky nebo příznaky kardiovaskulárních příhod. Má být vyhodnocen kardiovaskulární stav pacientů a kardiovaskulární rizikové faktory mají být během léčby nilotinibem sledovány a aktivně zvládány podle standardních doporučení. Ke zvládnutí kardiovaskulárních rizikových faktorů má být předepsána příslušná léčba (viz bod 4.2 pokyny ke zvládání nehematologických toxicit). Reaktivace hepatitidy B

• U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater, nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby nilotinibem mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně pacientů s aktivním onemocněním) a u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na hepatology se zkušeností s léčbou hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu nilotinibem, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Zvláštní monitorování dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu

• v chronické fázi, kteří dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi Předpoklady pro přerušení léčby

• U vybraných pacientů, u kterých je potvrzeno, že exprimují typické BCR-ABL transkripty, e13a2/b2a2 nebo e14a2/b3a2, může být zváženo přerušení léčby. Pacienti musí mít typické BCR-ABL transkripty umožňující kvantifikaci BCR-ABL, hodnocení hloubky molekulární odpovědi a určení možné ztráty molekulární remise po přerušení léčby nilotinibem. Monitorování pacientů, kteří přerušili léčbu

Časté monitorování hladin BCR-ABL transkriptů u pacientů vybraných k přerušení léčby musí být prováděno kvantitativním diagnostickým testem validovaným k měření hladin molekulární odpovědi s citlivostí alespoň MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Hladiny BCR-ABL transkriptů musí být hodnoceny před přerušením léčby a v průběhu jejího přerušení (viz body 4.2 a 5.1).

Ztráta velké molekulární odpovědi (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS)) u CML pacientů, kterým byl nilotinib podán jako léčba první nebo druhé linie nebo potvrzená ztráta MR 4 (dvě po sobě jdoucí měření v odstupu alespoň 4 týdnů ukazující na ztrátu MR 4 (MR 4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS)) u pacientů s CML, kterým byl nilotinib podán jako léčba druhé linie, je důvodem znovuzahájení léčby během 4 týdnů od doby, kdy se objevila ztráta remise. Během období bez léčby může dojít k molekulárnímu relapsu, údaje z dlouhodobých studií nejsou zatím k dispozici. Je proto důležité provádět časté monitorování hladin BCR-ABL transkriptů a kompletní krevní obraz s diferenciálem k detekci možné ztráty remise (viz bod 4.2). U pacientů, u nichž se po 3 měsících opětovného zahájení léčby nepodaří dosáhnout MMR, má být provedeno testování mutace BCR-ABL kinázové domény.

Laboratorní testy a monitorování Krevní lipidy

Ve studii fáze III u nově diagnostikovaných pacientů s CML vykazovalo 1,1 % pacientů léčených 400 mg nilotinibu dvakrát denně zvýšení hladin celkového cholesterolu stupně 3–4; žádné zvýšení stupně 3–4 však nebylo pozorováno ve skupině léčené 300 mg dvakrát denně (viz bod 4.8). Doporučuje se stanovit lipidové profily před zahájením léčby nilotinibem a vyhodnocovat je 3. a

6. měsíc po zahájení léčby a dále během chronické léčby nejméně jednou za rok (viz bod 4.2). Pokud je potřeba podávat inhibitor HMG-CoA reduktázy (látka snižující hladinu lipidů), přečtěte si před zahájením léčby bod 4.5, neboť některé inhibitory HMG-CoA reduktázy jsou rovněž metabolizovány systémem CYP3A4. Glykémie

Ve studii fáze III u nově diagnostikovaných pacientů s CML vykazovalo 6,9 % pacientů léčených 400 mg nilotinibu dvakrát denně a 7,2 % pacientů léčených 300 mg nilotinibu dvakrát denně zvýšení hladin glukózy stupně 3-4. Před zahájením léčby nilotinibem se doporučuje stanovit glykémii a monitorovat ji během léčby, pokud je to klinicky indikováno (viz bod 4.2). Pokud z výsledků testů vyplývá potřeba léčby, mají se lékaři řídit místními standardy a doporučeními léčby.

Interakce s jinými léčivými přípravky Nilotinib nemá být podáván s látkami, které jsou silnými inhibitory CYP3A4 (včetně, ale nejen, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klarithromycinu, telithromycinu, ritonaviru). V případě, že je léčba těmito látkami nezbytná, doporučuje se, pokud je to možné, léčbu nilotinibem přerušit (viz bod 4.5). Jestliže přechodné přerušení léčby není možné, je třeba nemocného pečlivě sledovat z hlediska prodloužení intervalu QT (viz body 4.2, 4.5 a 5.2).

Při souběžném užívání nilotinibu s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A4 (např. fenytoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital a třezalka tečkovaná), je pravděpodobné snížení expozice nilotinibu v klinicky významném rozsahu. Z tohoto důvodu mají být pacientům užívajícím nilotinib podávány souběžně alternativní léčivé látky s nižším potenciálem k indukci CYP3A4 (viz bod 4.5).

Vliv potravy Biologická dostupnost nilotinibu je zvýšena příjmem potravy. Nilotinib nesmí být užíván spolu s jídlem (viz body 4.2 a 4.5) a má být užíván 2 hodiny po jídle. Nejméně jednu hodinu po užití dávky přípravku nemá být přijímána žádná potrava. Je třeba se vyhnout grapefruitové šťávě a jiným potraviny, o kterých je známo, že inhibují CYP3A4. Pacientům, kteří nejsou schopni tvrdé tobolky spolknout, může být obsah každé tvrdé tobolky rozmíchán v jedné čajové lžičce jablečné šťávy (jablečného pyré), takto připravený lék se má okamžitě užít. Nesmí být užita více než jedna čajová lžička s každou tobolkou a použita jiná potrava než jablečná šťáva (viz bod 5.2). Porucha funkce jater

Porucha funkce jater má mírný účinek na farmakokinetiku nilotinibu. Výsledkem podání jednorázové dávky 200 mg nilotinibu bylo zvýšení AUC o 35 %, 35 % a 19 % u jedinců s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater ve srovnání s kontrolní skupinou jedinců s normální jaterní funkcí. Došlo

ke zvýšení predikované Cmax nilotinibu v ustáleném stavu o 29 %, 18 %, respektive 22 %. Do klinických studií nebyli zařazeni pacienti s hodnotami alaninaminotransferázy (ALT) a/nebo aspartátaminotransferázy (AST) > 2,5násobek (nebo > 5násobek, pokud souvisely s onemocněním) horní hranice normálních hodnot, a/nebo pokud měli celkový bilirubin > 1,5násobek horní hranice normálních hodnot. Nilotinib je metabolizován především v játrech. Pacienti s poruchou funkce jater proto mohou mít zvýšenou expozici nilotinibu a mají být léčeni s opatrností (viz bod 4.2).

Sérová lipáza Bylo pozorováno zvýšení lipázy v séru. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze se doporučuje opatrnost. Pokud je zvýšení lipázy spojené s břišními příznaky, má být podávání nilotinibu přerušeno a mají být provedena příslušná diagnostická vyšetření za účelem vyloučení pankreatitidy. Totální gastrektomie Biologická dostupnost nilotinibu může být u pacientů s totální gastrektomií omezená (viz bod 5.2). Má se zvážit častější sledování těchto pacientů. Syndrom nádorového rozpadu Před zahájením léčby nilotinibem je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a léčba vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu (viz bod 4.8). Pomocné látky se známým účinkem Laktóza (ve formě monohydrátu) (u 50 mg, 150 mg a 200 mg)

Tvrdé tobolky Nilotinib Accord obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Draslík (u 50 mg, 150 mg a 200 mg)

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (39 mg) draslíku v jedné tobolce, tj. v podstatě je „bez draslíku“.

Sodík (u 200 mg)

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Červeň Allura AC (u 200 mg) Tento léčivý přípravek obsahuje červeň Allura AC, která může způsobit alergické reakce. Pediatrická populace

• U dětí byly pozorovány laboratorní abnormality s přechodným lehkým až středně těžkým zvýšením hladin jaterních aminotransferáz a celkového bilirubinu s vyšším výskytem než u dospělých, což naznačuje vyšší riziko hepatotoxicity u pediatrické populace (viz bod 4.8). Funkce jater (hladina bilirubinu a jaterních aminotransferáz) má být sledována jednou měsíčně, nebo jak je klinicky indikováno. Zvýšená hladina bilirubinu a jaterních aminotransferáz má být léčena dočasným vysazením nilotinibu, snížením dávky a/nebo ukončením léčby nilotinibem (viz bod 4.2). Ve studii s CML u pediatrické populace bylo pozorováno zpomalení růstu u pacientů léčených nilotinibem (viz bod 4.8). U pediatrických pacientů léčených nilotinibem se doporučuje pečlivé sledování růstu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nilotinib může být podáván v kombinaci s hematopoetickými růstovými faktory, jako je erytropoetin nebo faktor stimulující granulocytární kolonie (G-CSF), pokud je podání klinicky indikováno. Může být podáván s hydroxykarbamidem (hydroxyureou) nebo anagrelidem, pokud je podání klinicky indikováno.

Nilotinib je metabolizován převážně játry, kde se na oxidativním metabolismu zřejmě podílí hlavně CYP3A4. Nilotinib je také substrátem pro efluxní pumpu mnoha léků, P-glykoprotein (P-gp). Proto absorpce a následná eliminace systémově absorbovaného nilotinibu může být ovlivněna látkami, které působí na CYP3A4 a/nebo P-gp.

Látky, které mohou zvyšovat koncentrace nilotinibu v séru Současné podání nilotinibu a imatinibu (substrát a ovlivňuje P-gp a CYP3A4) mělo mírný inhibiční účinek na CYP3A4 a/nebo P-gp. Došlo ke zvýšení AUC imatinibu o 18 % až 39 % a zvýšení AUC nilotinibu o 18 % až 40 %. Tyto změny pravděpodobně nejsou klinicky významné. Při současném podání silného inhibitoru CYP3A4, ketokonazolu, zdravým dobrovolníkům byla expozice nilotinibu zvýšena 3krát. Z tohoto důvodu nemají být současně podávány silné inhibitory CYP3A4, včetně ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, ritonaviru, klarithromycinu a telithromycinu (viz bod 4.4). Zvýšenou expozici nilotinibu je možné také očekávat se středně silnými inhibitory CYP3A4. Má se uvažovat o alternativních přípravcích, která nemají žádné nebo mají minimální inhibiční účinky na CYP3A4. Látky, které mohou snižovat koncentrace nilotinibu v séru Rifampicin, silný induktor CYP3A4, snižuje Cmax nilotinibu o 64 % a snižuje AUC nilotinibu o 80 %. Rifampicin a nilotinib se nemají užívat současně.

Souběžné podávání jiných léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a třezalka tečkovaná), může pravděpodobně také v klinicky významném rozsahu snižovat expozici nilotinibu. U pacientů, u kterých jsou induktory CYP3A4 indikovány, se má uvažovat o výběru alternativních přípravků s menším enzymovým indukčním potenciálem.

Rozpustnost nilotinibu je závislá na pH, při vyšším pH je rozpustnost nižší. U zdravých pacientů, kterým bylo podáváno 40 mg esomeprazolu jednou denně po dobu 5 dnů, se výrazně zvýšilo žaludeční pH, ale absorpce nilotinibu se snížila jen mírně (27% snížení Cmax a 34% snížení AUC0-∞). Nilotinib může být v případě potřeby užíván současně s esomeprazolem nebo jinými inhibitory protonové pumpy.

Ve studii u zdravých dobrovolníků nebyly při podání jednorázové dávky 400 mg nilotinibu 10 hodin po a 2 hodiny před podáním famotidinu zjištěny významné změny ve farmakokinetice nilotinibu.

• V případě nutného souběžného užívání může být H2 blokátor podáván přibližně 10 hodin před a přibližně 2 hodiny po podání nilotinibu.

Ve stejné studii podávání antacid (hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý/simetikon) 2 hodiny před nebo po jednorázové dávce 400 mg nilotinibu také nezměnilo farmakokinetiku nilotinibu. Pokud je to nutné, mohou být antacida podávána přibližně 2 hodiny před nebo přibližně 2 hodiny po podání nilotinibu.

Látky, jejichž systémové koncentrace mohou být změněny nilotinibem Nilotinib je in vitro relativně silný inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a UGT1A1, s nejnižší hodnotou Ki pro CYP2C9 (Ki = 0,13 mikromol).

• V interakční studii u zdravých dobrovolníků po jednorázovém podání 25 mg warfarinu, citlivého substrátu CYP2C9, a 800 mg nilotinibu nedošlo k žádným změnám farmakokinetických parametrů nebo farmakodynamiky warfarinu, měřených jako protrombinový čas (PT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR). Údaje o rovnovážném stavu neexistují. Tato studie naznačuje, že při dávce warfarinu do 25 mg je klinicky významná léková interakce mezi nilotinibem a warfarinem méně pravděpodobná. Protože není dostatek údajů o rovnovážném stavu, doporučuje se po zahájení léčby nilotinibem (minimálně během prvních 2 týdnů) kontrola farmakodynamických ukazatelů warfarinu (INR nebo PT).

• U pacientů s CML zvýšil nilotinib podávaný v dávce 400 mg dvakrát denně po dobu 12 dní systémovou expozici (AUC a Cmax) perorálního midazolamu (substrát CYP3A4) 2,6násobně, respektive 2,0násobně. Nilotinib je středně silný inhibitor CYP3A4. Proto může při souběžném podávání dojít ke zvýšení systémové expozice dalších léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP3A4 (např. některé inhibitory HMG-CoA reduktázy). Pro přípravky, které jsou CYP3A4 substráty a které mají úzký terapeutický index (například alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, sirolimus a takrolimus) může být při souběžném podávání s nilotinibem nezbytné příslušné sledování a úprava dávky.

Kombinace nilotinibu se statiny, které jsou eliminovány hlavně prostřednictvím CYP3A4, může zvýšit potenciál pro statinem indukovanou myopatii, včetně rhabdomyolýzy.

Antiarytmika a jiné látky, které mohou prodlužovat interval QT Nilotinib má být podáván opatrně pacientům s prodloužením intervalu QT nebo u kterých se může prodloužení QT vyvinout, včetně pacientů, kteří užívají antiarytmika, jako jsou amiodaron, disopyramid, prokainamid, chinidin a sotalol, nebo jiné přípravky, které mohou vést k prodloužení intervalu QT, např. chlorochin, halofantrin, klarithromycin, haloperidol, methadon a moxifloxacin (viz bod 4.4).

Interakce s potravou Absorpce a biologická dostupnost nilotinibu jsou zvýšeny při současném příjmu potravy s následným zvýšením koncentrace v séru (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Je třeba se vyhnout grapefruitové šťávě a jiným potravinám, o kterých je známo, že inhibují CYP3A4. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělé populace.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku / antikoncepce

Ženy ve fertilním věku musí během léčby a dva týdny po ukončení léčby nilotinibem používat vysoce účinnou antikoncepci.

Těhotenství Údaje o podávání nilotinibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Nilotinib nesmí být během těhotenství užíván, pokud klinický stav pacientky nevyžaduje léčbu nilotinibem. Pokud je přípravek užíván během těhotenství, musí být pacientka informována o potenciálním riziku pro plod. Pokud žena léčena nilotinibem plánuje otěhotnět, má být zvážena možnost vysazení léčby na základě kritérií vhodných pro přerušení léčby, jak je popsáno v bodech 4.2 a 4.4. Existuje omezené množství dat týkajících se těhotenství v období remise bez léčby (TFR). Pokud pacientka plánuje během fáze TFR otěhotnět, musí být informována o možné nutnosti opětovného zahájení léčby nilotinibem během těhotenství (viz body 4.2 a 4.4). Kojení Není známo, zda se nilotinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování nilotinibu do mléka (viz bod 5.3). Protože riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit, ženy nemají během léčby nilotinibem a 2 týdny po poslední dávce kojit. Fertilita Studie na zvířatech neprokázaly vliv na fertilitu u samců a samic potkanů (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nilotinib Accord nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Doporučuje se, aby pacienti, kteří pozorují závratě, únavu, zhoršení zraku nebo jiné nežádoucí účinky s potenciálním vlivem na schopnost bezpečně řídit nebo obsluhovat stroje, nevykonávali tyto činnosti, dokud nežádoucí účinky přetrvávají (viz bod 4.8).

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil je založen na sdružených datech od 3 422 pacientů léčených nilotinibem ve 13 klinických studiích ve schválených indikacích: dospělí a pediatričtí pacienti s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukemií (CML) s přítomností filadelfského chromozomu (Ph chromozom) v chronické fázi (5 klinických studií s 2 414 pacienty), dospělí pacienti s chronickou a akcelerovanou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu, kteří jsou rezistentní nebo netolerovali předchozí

léčbu zahrnující imatinib (6 klinických studií s 939 pacienty) a pediatričtí pacienti s chronickou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu, kteří jsou rezistentní nebo netolerovali předchozí léčbu zahrnující imatinib (2 klinické studie s 69 pacienty). Tyto sdružené údaje představují 9 039,34 pacientoroků expozice. Bezpečnostní profil nilotinibu je konzistentní ve všech indikacích.

Nejčastější nežádoucí účinky (výskyt ≥ 15 %) ze sdružených údajů o bezpečnosti byly: vyrážka (26,4 %), infekce horních cest dýchacích (včetně faryngitidy, nazofaryngitidy, rýmy) (24,8 %) bolest hlavy (21,9 %), hyperbilirubinemie (včetně zvýšené hladiny bilirubinu v krvi) (18,6 %), artralgie (15,8 %), únava (15,4 %), nauzea (16,8 %), pruritus (16,7 %) a trombocytopenie (16,4 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky z klinických studií a hlášení po uvedení přípravku na trh (tabulka 3) jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a kategorie frekvence. Kategorie frekvence jsou definovány pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 3 Nežádoucí účinky

Poznámka: V pediatrických studiích nebyly pozorovány všechny nežádoucí účinky. Popis vybraných nežádoucích účinků Náhlá smrt

Méně časté případy (0,1 až 1 %) náhlých smrtí byly hlášeny v klinických studiích s nilotinibem a/nebo při podávání z humánních důvodů u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické nebo akcelerované fázi, u nichž se v minulosti vyskytlo onemocnění srdce nebo u pacientů s významnými kardiálními rizikovými faktory (viz bod 4.4).

Reaktivace hepatitidy B

• V souvislosti s inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4). Pediatrická populace

Bezpečnost nilotinibu u pediatrických pacientů (ve věku od 2 do < 18 let) s chronickou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu (n = 58) byla zkoumána v jedné hlavní studii více než 60 měsíců (viz bod 5.1). U pediatrických pacientů byla frekvence, typ a závažnost pozorovaných nežádoucích účinků obecně shodná s frekvencí pozorovanou u dospělých, s výjimkou hyperbilirubinemie/zvýšené hladiny bilirubinu (stupeň 3/4: 10,3 %) a zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz (stupeň AST 3/4 : 1,7 %, stupeň ALT 3/4: 12,1 %), které byly hlášeny s vyšší frekvencí než u dospělých pacientů. Během léčby je třeba sledovat hladiny bilirubinu a jaterních aminotransferáz (viz body 4.2 a 4.4).

Růstová retardace u pediatrických pacientů

Ve studii s CML u pediatrické populace bylo pozorováno zpomalení růstu u osmi pacientů (překročení alespoň dvou hlavních percentilových linií od výchozí hodnoty) s mediánem expozice 51,9 měsíců u nově diagnostikovaných pacientů a 59,9 měsíců u pacientů s imatinib/dasatinib rezistentní nebo imatinib intolerantní Ph+ CML-CP): pět pacientů (8,6 %) překročilo dvě hlavní percentilové linie od výchozí hodnoty a tři pacienti (5,2 %) překročili tři hlavní percentilové linie od výchozí hodnoty. Nežádoucí účinky spojené se zpomalením růstu byly hlášeny u 3 pacientů (5,2 %). U pediatrických pacientů léčených nilotinibem se doporučuje pečlivé sledování růstu (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny ojedinělé případy záměrného předávkování nilotinibem, kdy byl požit nespecifikovaný počet tvrdých tobolek nilotinibu v kombinaci s alkoholem a jinými léčivými přípravky. Objevila se neutropenie, zvracení a ospalost. Nebyly hlášené změny na EKG nebo hepatotoxicita. Bylo hlášeno úplné uzdravení.

• V případě předávkování má být pacient sledován a musí mu být poskytnuta vhodná podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, tyrosinkinázové inhibitory BCR-ABL ATC kód: L01EA03

Mechanismus účinku Nilotinib je silný inhibitor aktivity ABL tyrozinkinázy BCR-ABL onkoproteinu v buněčných liniích i v primárně leukemických buňkách s filadelfským chromozomem. Přípravek se s vysokou afinitou váže na vazebná místa ATP, a tím účinně inhibuje divoký typ BCR-ABL. Přípravek je účinný proti 32 ze 33 imatinib-rezistentních mutantních forem BCR-ABL. V důsledku této biochemické aktivity nilotinib selektivně inhibuje proliferaci a vyvolává apoptózu buněčných linií a u primárně leukemických buněk

s filadelfským chromozomem pacientů s CML. U myších modelů CML nilotinib po perorálním podání samostatně redukuje nádorovou zátěž a prodlužuje přežití.

Farmakodynamické účinky Nilotinib má malý nebo žádný účinek na většinu dalších hodnocených proteinkináz, včetně Src, s výjimkou PDGF, KIT a Ephrin receptorových kináz, které jsou inhibovány v rozmezí koncentrací dosažených po perorálním podání terapeutických dávek doporučených k léčbě CML (viz tabulka 4).

Tabulka 4 Kinázový profil nilotinibu (fosforylace IC50nM)

Klinická účinnost Klinické studie u nově diagnostikovaných CML v chronické fázi

Byla provedena otevřená, multicentrická, randomizovaná studie fáze III za účelem stanovení účinnosti nilotinibu oproti imatinibu u 846 dospělých pacientů s cytogeneticky potvrzenou nově diagnostikovanou CML s přítomností filadelfského chromosomu v chronické fázi. Pacienti byli diagnostikováni maximálně 6 měsíců před zařazením do studie a nebyli dříve léčeni s výjimkou hydroxykarbamidu (hydroxyurey) a/nebo anagrelidu. Pacienti byli randomizováni v poměru 0.0.0.0::1 k podávání nilotinibu 300 mg dvakrát denně (n = 282), nilotinibu 400 mg dvakrát denně (n = 281) nebo imatinibu 400 mg jednou denně (n = 283). Randomizace byla stratifikována za pomoci Sokalova skóre v době diagnózy.

Výchozí charakteristiky tří terapeutických ramen byly dobře vyvážené. Průměrný věk byl 47 let v obou ramenech s nilotinibem a 46 let v rameni s imatinibem. Celkem 12,8 % pacientů bylo starších 65 let v rameni s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 10,0 % pacientů bylo starších 65 let v rameni s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 12,4 % pacientů bylo starších 65 let v rameni s imatinibem 400 mg jednou denně. Počet mužů byl mírně vyšší než počet žen (56,0 % v rameni s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 62,3 % v rameni s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 55,8 % v rameni s imatinibem 400 mg jednou denně). Více než 60 % pacientů byli běloši a 25 % všech pacientů byli Asijci.

Primární analýza dat byla provedena při dokončení 12měsíční léčby všech 846 pacientů (či dříve při předčasném ukončení léčby pacienta). Následné analýzy hodnotí stav pacientů po dosažení 24, 36, 48, 60 a 72 měsíců léčby (nebo ukončení léčby dříve). Medián doby léčby byl přibližně 70 měsíců v terapeutických skupinách s nilotinibem a 64 měsíců ve skupinách s imatinibem. Medián dávky byl 593 mg/den pro nilotinib 300 mg dvakrát denně, 772 mg/den pro nilotinib 400 mg dvakrát denně a 400 mg/den pro imatinib 400 mg jednou denně. Studie stále probíhá.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) ve 12 měsících. MMR byla definovaná jako ≤ 0,1 % BCR-ABL/ABL % dle mezinárodní stupnice (IS) měřená RQ-PCR, což odpovídá ≥ 3 log snížení BCR-ABL transkriptu od standardizované výchozí úrovně. Míra MMR ve 12 měsících byla statisticky významně vyšší pro nilotinib 300 mg dvakrát denně ve srovnání s imatinibem 400 mg jednou denně (44,3 % oproti 22,3 %, p < 0,0001). Míra MMR ve 12 měsících byla také statisticky významně vyšší pro nilotinib 400 mg dvakrát denně ve srovnání s imatinibem 400 mg jednou denně (42,7 % oproti 22,3 %, p < 0,0001).

Míry MMR ve 3, 6, 9 a 12 měsících byly 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % a 44,3 % pro nilotinib 300 mg dvakrát denně, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % a 42,7 % pro nilotinib 400 mg dvakrát denně a 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % a 22,3 % pro imatinib 400 mg jednou denně.

Míry MMR ve 12, 24, 36, 48, 60 a 72 měsících jsou uvedené v tabulce 5.

Tabulka 5 Míry MMR

1Cochran-Mantel-Haenszelův (CMH) test p-hodnoty pro míru odpovědi (oproti imatinibu 400 mg) < 0,0001

• 2Jako respondéři byli uvedeni pouze pacienti, kteří dosáhli MMR ve specifickém časovém bodě. Ve 36 měsících nebylo pro MMR hodnotitelných celkem 199 (35,2 %) pacientů (87 ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně a 112 ve skupině s imatinibem) z důvodu chybějících/nehodnotitelných stanovení PCR (n = 17), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n = 7) nebo ukončení před

36. měsícem léčby (n = 175).

• 3Jako respondéři jsou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto časovém bodě. Celkem u 305 (36,1 %) pacientů nebyla ve 48 měsících MMR vyhodnotitelná (98 ve skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 88 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 119 ve skupině s imatinibem) z důvodu chybějících/nevyhodnotitelných PCR vyšetření (n = 18), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n = 8), nebo pro ukončení před časovým bodem 48 měsíců (n = 279).
• 4Jako respondéři jsou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto časovém bodě. Celkem u 332 (38,1 %) pacientů nebyla v 60 měsících MMR vyhodnotitelná (99 ve skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 93 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 130 ve skupině s imatinibem) z důvodu chybějících/nevyhodnotitelných PCR vyšetření (n = 9), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n = 8), nebo pro ukončení před časovým bodem 60 měsíců (n = 305).
• 5Jako respondéři jsou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto časovém bodě. Celkem u 395 (46,7 %) pacientů nebyla v 72 měsících MMR vyhodnotitelná (130 ve skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 110 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 155 ve skupině s imatinibem) z důvodu chybějících/nevyhodnotitelných PCR vyšetření (n = 25), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n = 8), nebo pro ukončení před časovým bodem 72 měsíců (n = 362).

Míry MMR v různých časových bodech (mezi pacienty s odpovědí na léčbu jsou zahrnuti pacienti, kteří dosáhli MMR v časových bodech nebo před uplynutím těchto časových bodů) (viz obrázek 1).

Obrázek 1 Kumulativní výskyt MMR

Nilotinib 300 mg dvakrát denně (n = 282) Nilotinib 400 mg dvakrát denně (n = 281) Imatinib 400 mg jednou denně (n = 283)

100

90

Během 6 let

Během 4 let Během 5 let

Během 3 let

79 %; P < 0,0001

80

Během 2 let

76 %; P < 0,0001 77 %; P < 0,0001

73 %; P < 0,0001

71 %; P < 0,0001

77 %; P < 0,0001

77 %; P < 0,0001

70

Kumulativní výskyt MMR, %

73 %; P < 0,0001

70 %; P < 0,0001

Během 1 roku

60

61 %

61 %; P < 0,0001

55 %; P < 0,0001

60 % 56 %

51 %; P < 0,0001

50

53 %

40

44 %

30

20

27 %

10

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

66 72

Měsíce od randomizace

Pro všechny rizikové skupiny dle Sokalova skóre zůstala ve všech časových bodech míra MMR konzistentně vyšší v obou skupinách s nilotinibem oproti skupině s imatinibem.

• V retrospektivních analýzách dosáhlo 91 % (234/258) pacientů na nilotinibu 300 mg dvakrát denně hodnot BCR-ABL ≤ 10 % ve 3 měsících léčby oproti 67 % (176/264) pacientů na imatinibu 400 mg jednou denně. Pacienti s hodnotami BCR-ABL ≤ 10 % ve 3 měsících léčby vykazovali vyšší výskyt celkového přežití v 72 měsících v porovnání s pacienty, kteří nedosáhli této hodnoty molekulární odpovědi (94,5 % oproti 77,1 % [p = 0,0005]).

Na základě Kaplan-Meierovy analýzy doby do první MMR byla pravděpodobnost dosažení MMR v různých časových úsecích vyšší pro nilotinib v dávkách 300 mg a 400 mg dvakrát denně v porovnání s imatinibem 400 mg jednou denně (HR = 2,17 a stratifikovaná hodnota log-rank p < 0,0001 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem 400 mg jednou denně, HR = 1,88 a stratifikovaná hodnota log-rank p < 0,0001 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem 400 mg jednou denně).

Podíly pacientů, u nichž bylo dosaženo molekulární odpovědi ≤ 0,01 % a ≤ 0,0032 % podle IS v různých časových bodech, jsou uvedeny v tabulce 6, a podíly pacientů, u nichž bylo dosaženo molekulární odpovědi ≤ 0,01 % a ≤ 0,0032 % podle IS v různých časových bodech, jsou znázorněny na obrázcích 2 a 3. Molekulární odpověď ≤ 0,01 % IS odpovídá ≥ 4 log redukci hladiny transkriptu BCR-ABL a ≤ 0,0032 % IS odpovídá ≥ 4,5 log redukci hladiny transkriptu BCR-ABL oproti standardizovanému výchozímu stavu.

• Tabulka 6 Podíl pacientů, kteří dosáhli molekulární odpovědi ≤ 0,01% (pokles o 4 log) a ≤ 0,0032% (pokles o 4,5 log)

Obrázek 2 Kumulativní výskyt molekulární odpovědi ≤ 0,01% (pokles o 4-log)

100

Nilotinib 300 mg dvakrát denně (n = 282) Nilotinib 400 mg dvakrát denně (n = 281) Imatinib 400 mg jednou denně (n = 283)

≤0.01% v mezinárodním měřítku), %BCR-ABL(

4Kumulativní výskyt molekulární odpovědi

90

80

Během 6 let

Během 5 let

67 %; P < 0,0001

70

66 %; P < 0,0001

Během 4 let

65 %; P < 0,0001

60

56 %; P < 0,0001

Během 3 let

63 %; P < 0,0001

50 %; P < 0,0001

50

Během 2 let

Během 1 roku

50 %; P < 0,0001

39 %; P < 0,0001

40

44 %; P < 0,0001

43 %

42 %

20 %; P < 0,0001

30

32 % 26 %

33 %; P < 0,0001

15 %; P = 0,0004

20

18 %

10

6%

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

66 72

Měsíce od randomizace

Obrázek 3 Kumulativní výskyt molekulární odpovědi ≤ 0,0032% (pokles o 4,5-log)

100

Nilotinib 300 mg dvakrát denně (n = 282) Nilotinib 400 mg dvakrát denně (n = 281) Imatinib 400 mg jednou denně (n = 283)

≤0.0032% v mezinárodním měřítku), %BCR-ABL(

90

• 4.5Kumulativní výskyt molekulární odpovědi

80

70

Během 6 let

Během 5 let

60

56 %; P < 0,0001

54 %; P < 0,0001

Během 4 let

50

55 %; P < 0,0001

40 %; P < 0,0001

52 %; P < 0,0001

Během 3 let

40

32 %; P < 0,0001

Během 2 let

Během 1 roku

30

37 %; P = 0,0002

25 %; P < 0,0001

31 %

33 %

11 %; P < 0,0001 7 %; P < 0,0001

28 %; P = 0,0003

20

23 %

1 % 19 %; P = 0,0006

10

15 % 9 %

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

66 72

Měsíce od randomizace

Na základě Kaplan-Meierových analýz trvání první MMR, byl podíl pacientů, kteří udržovali odpověď po dobu 72 měsíců mezi pacienty, kteří dosáhli MMR, 92,5 % (95% CI: 88,6–96,4 %) ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 92,2 % (95% CI: 88,5–95,9 %) ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 88,0 % (95% CI: 83,0–93,1 %) ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně.

Kompletní cytogenetická odpověď (CCyR) byla definována jako 0 % Ph+ metafáze v kostní dřeni na základě minimálně 20 vyhodnocených metafází. Nejlepší dosažená míra CCyR ve 12 měsících (zahrnuje na léčbu odpovídající pacienty, kteří dosáhli CCyR během 12 měsíců) byla statisticky vyšší pro nilotinib 300 mg a 400 mg dvakrát denně oproti imatinibu 400 mg jednou denně, viz tabulka 7.

Míra CCyR během 24 měsíců (zahrnuje pacienty, kteří dosáhli CCyR ve 24 měsících nebo dříve, jako respondéry) byla statisticky významně vyšší pro obě skupiny s nilotinibem 300 mg dvakrát denně a 400 mg dvakrát denně v porovnání se skupinou s imatinibem 400 mg jednou denně.

Tabulka 7 Nejlepší míra CCyR

Na základě Kaplan-Meierových analýz byl podíl pacientů, kteří udržovali odpověď po dobu 72 měsíců mezi pacienty, kteří dosáhli CCyR, 99,1 % (95% CI: 97,9–100 %) ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 98,7 % (95% CI: 97,1–100 %) ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a

• 97,0 % (95% CI: 94,7–99,4 %) ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně.

Progrese do akcelerované fáze (AP) nebo blastické krize (BC) během léčby je definovaná jako doba od data randomizace do první dokumentované progrese onemocnění do akcelerované fáze nebo blastické krize nebo úmrtí v důsledku CML. Progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v průběhu léčby byla zjištěna celkem u 17 pacientů: u 2 pacientů na nilotinibu 300 mg dvakrát denně, u 3 pacientů na nilotinibu 400 mg dvakrát denně a u 12 pacientů na imatinibu 400 mg jednou denně. Odhadované podíly pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 72 měsících byly 99,3 %,

• 98,7 % a 95,2 % (HR = 0,1599 a stratifikovaný log-rank p = 0,0059 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně, HR = 0,2457 a stratifikovaný log-rank p = 0,0185 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně). Do 2letých analýz nebyly při léčbě hlášené nové případy progrese do AP/BC.

Při zahrnutí klonální evoluce jako kritéria progrese progredovalo do akcelerované fáze nebo blastické krize během léčby v době ukončení sběru dat celkem 25 pacientů (3 ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 5 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 17 ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně). Odhadované podíly pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize zahrnující klonální evoluci v 72 měsících byly 98,7 %, 97,9 % a 93,2 % (HR = 0,1626 a stratifikovaný log-rank p = 0,0009 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně, HR = 0,2848 a stratifikovaný log-rank p = 0,0085 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně).

Během léčby nebo během doby sledování po ukončení léčby zemřelo celkem 55 pacientů (21 ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 11 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 23 ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně). Dvacet šest (26) z těchto 55 úmrtí souviselo s CML (6 ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 4 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 16 ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně). Odhadované podíly přeživších pacientů v 72 měsících byly 91,6 %, 95,8 % a 91,4 % (HR = 0,8934 a stratifikovaný log-rank p = 0,7085 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem, HR = 0,4632 a stratifikovaný log-rank p = 0,0314 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem). Vezmou-li se v úvahu pouze úmrtí související s CML, odhadované míry celkového přežití v 72 měsících byly 97,7 %, 98,5 % a 93,9 % (HR = 0,3694 a stratifikovaný log-rank p = 0,0302 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem, HR = 0,2433 a stratifikovaný log-rank p = 0,0061 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem).

Klinické studie u imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi a akcelerované fázi Otevřená, nekontrolovaná, multicentrická studie fáze II byla provedena s cílem stanovit účinnost nilotinibu u dospělých pacientů s CML rezistentních nebo netolerujících imatinib, s odděleně léčenými rameny pro chronické a akcelerované fáze onemocnění. Účinnost byla stanovena na základě 321 pacientů v chronické fázi (CP) a 137 pacientů v akcelerované fázi (AP) zařazených do studie. Medián trvání léčby byl 561 dnů u pacientů v CP a 264 dnů u pacientů v AP (viz tabulka 8). Nilotinib byl podáván kontinuálně (dvakrát denně 2 hodiny po jídle a žádné jídlo nebylo podáváno nejméně jednu hodinu po aplikaci přípravku), dokud nebyla prokázána neadekvátní odpověď nebo progrese onemocnění. Byla povolena dávka 400 mg dvakrát denně a navýšení dávky na 600 mg dvakrát denně.

Tabulka 8 Trvání expozice nilotinibu

Rezistence na imatinib zahrnovala nedosažení kompletní hematologické odpovědi (do 3 měsíců), cytogenetické odpovědi (do 6 měsíců) nebo velké cytogenetické odpovědi (do 12 měsíců) nebo progresi onemocnění po předchozí cytogenetické nebo hematologické odpovědi. Intolerance imatinibu zahrnovala pacienty, kteří ukončili léčbu imatinibem z důvodu toxicity a v době vstupu do studie nedosáhli velké cytogenetické odpovědi.

Celkem bylo 73 % pacientů rezistentních na imatinib, zatímco 27 % pacientů imatinib netolerovalo. Většina pacientů měla dlouhodobou anamnézu CML, včetně extenzivní předchozí léčby jinými cytostatiky zahrnujícími imatinib, hydroxykarbamid a interferon, a rovněž byli zařazeni nemocní, u kterých selhala orgánová transplantace (tabulka 9). Medián nejvyšší předchozí dávky imatinibu byl 600 mg/den. Nejvyšší předchozí dávka imatinibu byla  600 mg/den u 74 % všech pacientů a 40 % pacientů dostávalo dávky imatinibu  800 mg/den.

Tabulka 9 Charakteristiky průběhu CML u zařazených pacientů

Primárním cílovým parametrem účinnosti u pacientů v chronické fázi (CP) byla velká cytogenetická odpověď (MCyR) definovaná jako eliminace (CCyR, kompletní cytogenetická odpověď) nebo signifikantní snížení na < 35 % Ph+ metafází (částečná cytogenetická odpověď) Ph+ hematopoetických buněk. Kompletní hematologická odpověď (CHR) byla u pacientů v CP hodnocena jako sekundární cílový parametr. Primárním cílovým parametrem účinnosti u pacientů v akcelerované fázi (AP) byla úplná, potvrzená hematologická odpověď (HR), definovaná buď jako kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie, nebo návrat do chronické fáze onemocnění.

Chronická fáze Míra MCyR byla u 321 pacientů v CP 51 %. Většina respondérů dosáhla své MCyR rychle, během 3 měsíců (medián 2,8 měsíce) od zahájení léčby nilotinibem a přetrvávala. Medián doby do dosažení CCyR lehce přesáhl 3 měsíce (medián 3,4 měsíce). Ve 24. měsíci stále vykazovalo MCyR 77 % (95% CI: 70–84 %) pacientů, kteří této odpovědi dosáhli. Medián trvání MCyR nebyl dosažen. Ve 24.

• měsíci stále vykazovalo CCyR 85 % (95% CI: 78–93 %) pacientů, kteří této odpovědi dříve dosáhli. Medián trvání CCyR nebyl dosažen. Pacienti s výchozí CHR dosáhli MCyR rychleji (1,9 vs

• 2,8 měsíce). Z pacientů v CP bez výchozí CHR dosáhlo CHR 70 %, medián doby dosažení CHR byl

• 1 měsíc a medián trvání CHR byl 32,8 měsíce. Odhadovaná míra 24měsíčního celkového přežití u pacientů s CML-CP byla 87 %.

Akcelerovaná fáze Celkový potvrzený výskyt HR u 137 pacientů v AP byl 50 %. Většina respondérů dosáhla HR při léčbě nilotinibem časně (medián 1,0 měsíc) a tato byla trvalá (medián trvání potvrzené HR byl 24,2 měsíce). Ve 24. měsíci stále vykazovalo HR 53 % (95% CI: 39–67 %) pacientů, kteří této odpovědi dříve dosáhli. Míra MCyR byla 30 % s mediánem doby do odpovědi 2,8 měsíce. Ve

24. měsíci stále vykazovalo MCyR 63 % (95% CI: 45–80 %) pacientů, kteří této odpovědi dříve dosáhli. Medián trvání MCyR byl 32,7 měsíce. Odhadovaná míra 24měsíčního celkového přežití u pacientů s CML-AP byla 70 %.

Míry odpovědí v obou větvích léčby jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10 Odpovědi u CML

NEL = žádný průkaz leukemie/odpověď kostní dřeně 1114 CP pacientů mělo výchozí CHR a nebyli proto hodnotitelní z hlediska kompletní hematologické odpovědi

*Chybějící informace o stavu rezistence/intolerance u jednoho pacienta. Data týkající se účinnosti u pacientů s CML v blastické krizi nejsou dosud k dispozici. Do studie fáze II byly také zahrnuty samostatná léčebná ramena za účelem hodnotit nilotinib ve skupině pacientů v CP a AP, kteří byli extenzivně předtím léčeni četnými druhy léčby zahrnujícími vedle imatinibu jiný inhibitor tyrosinkinázy. Z těchto pacientů bylo 30 ze 36 (83 %) rezistentních, ne intolerantních. U 22 pacientů v CP hodnocených pro účinnost vedla léčba nilotinibem u 32 % k MCyR a u 50 % ke CHR. U 11 pacientů v AP, hodnocených z hlediska účinnosti, vedla léčba k HR celkově u 36 % nemocných.

Po selhání léčby imatinibem bylo zaznamenáno 24 různých BCR-ABL mutací u 42 % pacientů v chronické fázi a 54 % pacientů v akcelerované fázi CML, u kterých byl hodnocen výskyt mutací. Nilotinib prokázal účinnost u pacientů majících různé BCR-ABL mutace související s rezistencí na imatinib, s výjimkou T315I.

Přerušení léčby u dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu v chronické fázi, kteří byli léčeni nilotinibem v první linii léčby a dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi

V otevřené, jednoramenné studii bylo 215 dospělých pacientů s Ph+ CML v chronické fázi, kteří byli léčeni nilotinibem v první linii léčby po dobu ≥ 2 roky, a kteří dosáhli MR 4,5, stanoveno pomocí monitorování hladin BCR-ABL transkriptů (MolecularMD MRDx BCR-ABL test), zařazeno do

skupiny pokračující s léčbou nilotinibem po dalších 52 týdnů (konsolidační fáze terapie nilotinibem). Celkem 190 z 215 pacientů (88,4 %) bylo zařazeno do fáze TFR po dosažení setrvalé hluboké molekulární odpovědi v průběhu konsolidační fáze terapie, definováno podle následujících kritérií:

• hodnoty za 4 poslední čtvrtletí (aktualizováno každých 12 týdnů) byly alespoň MR 4,0 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) s trváním po dobu jednoho roku
• poslední hodnota byla MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS)
• ne více než dvě měření byla v hodnotách mezi MR 4,0 a MR 4,5 (0,0032 % IS < BCRABL/ABL ≤ 0,01 % IS).

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo procento pacientů s MMR po 48 týdnech od zahájení TFR fáze (pacient, který vyžadoval opětovné zahájení léčby, byl označen jako nonrespondér).

Tabulka 11 Remise bez léčby po léčbě nilotinibem v první linii léčby

• [1] Jeden pacient neztratil MMR do 48. týdne, ale ukončil fázi TFR.
• [2] U dvou pacientů nebylo hodnocení PCR dostupné v týdnu 264, proto jejich odpověď nebyla zohledněna v analýze 264. týdne při ukončení sběru dat.

Období, do kdy 50 % všech opětovně léčených pacientů znovu získalo MMR a MR 4,5, bylo 7 a 12,9 týdnů v uvedeném pořadí. Kumulativní míra opětovně dosaženého MMR v týdnu 24 po opětovném zahájení léčby byla 97,8 % (89/91 pacientů) a opětovně dosažené MR 4,5 v týdnu 48 bylo 91,2 % (83/91 pacientů).

Na základě Kaplan-Meierových analýz byl medián trvání přežití bez léčby (TFS) 120,1 týdnů (95% CI: 36,9, nelze odhadnout [NE]) (obrázek 4); u 91 ze 190 pacientů (47,9 %) nebylo TFS hodnoceno.

Obrázek 4 Odhad přežití bez léčby od počátku TFR fáze podle Kaplan-Meiera (kompletnísoubor pro analýzu)

100

90 80 70 60 50 40

Přežití bez léčby (%)

30

20 10

0

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312

Doba od TFR (týdny)

V riziku : Události

190:0 120:70 99:89 95:91 93:93 92:94 89:97 88:97 85:97 85:97 82:98 67:98 10:99 0:99

Přerušení léčby u dospělých pacientů s CML v chronické fázi, kteří dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi při léčbě nilotinibem po předchozí terapii imatinibem

V otevřené, jednoramenné studii bylo 163 dospělých pacientů s Ph+ CML v chronické fázi, kteří

• užívali inhibitory tyrosinkinázy (TKI) po dobu ≥ 3 roky (imatinib jako počáteční TKI terapie po dobu

• více než 4 týdnů bez prokazatelné MR 4,5 na imatinib v době přechodu na nilotinib, následně léčba nilotinibem po dobu alespoň 2 let), a kteří při léčbě nilotinibem dosáhli MR 4,5, stanoveno pomocí monitorování hladin BCR-ABL transkriptů (MolecularMD MRDx BCR-ABL test), zařazeno do skupiny pokračující s léčbou nilotinibem po dalších 52 týdnů (konsolidační terapie nilotinibem). Celkem 126 ze 163 pacientů (77,3 %) bylo zařazeno do fáze TFR po dosažení setrvalé hluboké molekulární odpovědi v průběhu konsolidační fáze terapie, definované podle následujícího kritéria:

• hodnoty za 4 poslední čtvrtletí (aktualizováno každých 12 týdnů) nepotvrdily ztrátu MR 4,5 (BCR-ABL/ABL 0,0032 % IS) v průběhu jednoho roku.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl pacientů bez potvrzené ztráty MR 4,0 nebo ztráty MMR během 48 týdnů po ukončení léčby.

• Tabulka 12 Remise bez léčby po léčbě nilotinibem po předchozí léčbě imatinibem

[1] dva pacienti měli MMR (PCR hodnocení) v týdnu 264, ale ukončili později léčbu a neměli další PCR hodnocení.

Na základě Kaplan-Meierových analýz byl odhadovaný medián doby léčby nilotinibem pro opětovné dosažení MR 4,0 a MR 4,5 11,1 týdnů (95% CI: 8,1, 12,1) a 13,1 týdnů (95% CI: 12,0, 15,9). Kumulativní míra opětovně dosaženého MR4 a MR5 do týdne 48 po opětovném zahájení léčby byla 94,9 % (56/59 pacientů) a 91,5 % (54/59 pacientů) v uvedeném pořadí.

Medián přežití bez léčby (TFS) je 224 týdnů (95% CI: 39,9, NE) (obrázek 5); 63 ze 126 pacientů (50,0 %) nebylo TFS hodnoceno.

Obrázek 5 Odhad přežití bez léčby od počátku TFR fáze podle Kaplan-Meiera (kompletníanalýza)

100

90 80 70 60

Přežití bez léčby (%)

50

40 30 20 10

Pat Evt Cen 126 63 63

Cenzorovaná pozorování

0

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312

Doba od TFR (týdny)

V riziku : Události

126:0 107:19 76:49 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52 0:52 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52

Pediatrická populace V hlavní pediatrické studii s nilotinibem byl nilotinib podáván celkem 58 pacientům ve věku od 2 do < 18 let (25 pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi s přítomností filadelfského chromozomu a 33 pacientů s imatinib/dasatinib rezistentní nebo imatinib intolerantní CML v chronické fázi s přítomností filadelfského chromozomu) v dávce 230 mg/m2 dvakrát denně, zaokrouhleno na nejbližší možnou dávku 50 mg (až na maximální jednorázovou dávku 400 mg). Klíčové údaje ze studie jsou uvedeny v tabulce 13.

• Tabulka 13 Souhrn údajů hlavní pediatrické studie s nilotinibem

*Jeden pacient dočasně odpovídal technické definici pro progresi do AP/BC (kvůli zvýšenému počtu bazofilních granulocytů) jeden měsíc po zahájení léčby nilotinibem (s dočasným přerušením léčby na 13 dní během prvního cyklu). Pacient setrval ve studii, vrátil se do CP a byl v CHR a CCyR po

• 6 cyklech léčby nilotinibem.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Vrcholové koncentrace nilotinibu je dosaženo za 3 hodiny po perorálním podání. Absorpce nilotinibu po perorálním podání byla přibližně 30%. Absolutní biologická dostupnost nilotinibu nebyla stanovena. V porovnání s perorálním roztokem (pH 1,2 až 1,3) je relativní biologická dostupnost tobolky s nilotinibem přibližně 50%. Pokud byl zdravým dobrovolníkům podán nilotinib s jídlem, zvýšila se Cmax nilotinibu o 112 % a plocha pod křivkou koncentrace v séru (AUC) o 82 %, ve

srovnání s podáním nilotinibu nalačno. Po podání nilotinibu 30 minut nebo 2 hodiny po jídle stoupla biologická dostupnost nilotinibu o 29 %, respektive o 15 % (viz body 4.2, 4.4 a 4.5).

Absorpce nilotinibu (relativní biologická dostupnost) může být snížena přibližně o 48 % u pacientů s totální gastrektomií a přibližně o 22 % u pacientů s částečnou gastrektomií.

Distribuce Poměr krev/plazma nilotinibu je 0,71. Na základě in vitro experimentů je vazba na plazmatické proteiny přibližně 98%. Biotransformace Hlavní metabolické cesty, zjištěné u zdravých dobrovolníků, jsou oxidace a hydroxylace. Nilotinib je hlavní cirkulující složkou v séru. Žádný z metabolitů nepřispívá významným způsobem k farmakologické aktivitě nilotinibu. Nilotinib je primárně metabolizován CYP3A4 s možným menším přispěním CYP2C8. Eliminace Po jednorázové dávce radioaktivně značeného nilotinibu zdravým dobrovolníkům bylo více než 90 % dávky vyloučeno během 7 dnů, a to převážně stolicí (94 % dávky). Nezměněný nilotinib odpovídal 69 % dávky. Zdánlivý eliminační poločas stanovený z farmakokinetiky po opakovaném denním podávání byl přibližně 17 hodin. Variabilita farmakokinetiky mezi pacienty byla střední až vysoká. Linearita/nelinearita Expozice nilotinibu v rovnovážném stavu byla závislá na dávce, při dávkách vyšších než 400 mg podávaných jednou denně byla systémová expozice méně úměrná dávce. Denní systémová expozice nilotinibu při dávkování 400 mg dvakrát denně byla v rovnovážném stavu o 35 % vyšší než při dávkování 800 mg jednou denně. Systémová expozice (AUC) nilotinibu v rovnovážném stavu při dávce 400 mg dvakrát denně byla přibližně o 13,4 % vyšší oproti dávce 300 mg dvakrát denně. Průměrné minimální a maximální koncentrace nilotinibu po dobu 12 měsíců byly přibližně o 15,7 % a 14,8 % vyšší při dávkování 400 mg dvakrát denně oproti dávkování 300 mg dvakrát denně. Při zvýšení dávky ze 400 mg dvakrát denně na 600 mg dvakrát denně nebylo pozorováno žádné relevantní zvýšení expozice nilotinibu. Podmínek rovnovážného stavu bylo v zásadě dosaženo do 8 dnů. Zvýšení sérové expozice nilotinibu mezi první dávkou a rovnovážným stavem bylo přibližně 2násobné při dávkování jednou denně a

• 3,8násobné při dávkování dvakrát denně. Biodostupnost/bioekvivalenční studie

Bylo prokázáno, že jednorázové podání 400 mg nilotinibu ve 2 tvrdých tobolkách o síle 200 mg, kde obsah každé tvrdé tobolky byl rozmíchaný v jedné lžičce jablečné šťávy, bylo bioekvivalentní jednorázovému podání 2 neporušených tvrdých tobolek o síle 200 mg.

Pediatrická populace Po podání nilotinibu pediatrickým pacientům v dávce 230 mg/m2 dvakrát denně, zaokrouhleno na nejbližší 50mg dávku (při maximální jednorázové dávce 400 mg), bylo zjištěno, že expozice v rovnovážném stavu a clearance nilotinibu jsou podobné dospělým pacientům léčeným dávkou 400 mg dvakrát denně (v mezích 2násobku). Farmakokinetická expozice nilotinibu po jednorázové nebo

opakované dávce byla srovnatelná u pediatrických pacientů ve věku od 2 let do < 10 let a ve věku od ≥ 10 let do < 18 let.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nilotinib byl hodnocen ve farmakologických studiích bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity, reprodukční toxicity, fototoxicity a kancerogenity u potkanů a myší.

Farmakologické studie bezpečnosti Nilotinib neměl účinky na CNS nebo respirační funkce. Výsledky in vitro studie srdeční bezpečnosti provedené s nilotinibem na izolovaných králičích srdcích prokázaly preklinický signál pro prodloužení intervalu QT: byla zřejmá blokáda hERG proudů a prodloužení trvání akčního potenciálu. Žádné účinky nebyly pozorovány při vyšetření EKG u psů nebo opic léčených až 39 týdnů nebo ve speciální telemetrické studii u psů. Studie toxicity po opakovaném podání Studie toxicity po opakovaném podávání psům až po dobu 4 týdnů a makakům jávským po podávání až 9 měsíců ukázaly, že játra jsou primárním cílovým orgánem toxicity nilotinibu. Změny zahrnují zvýšení alaninaminotransferázy a aktivity alkalické fosfatázy a histopatologické nálezy (především hyperplazie/hypertrofie sinusoidálních buněk a Kupfferových buněk, hyperplazie žlučovodů a periportální fibróza). Po čtyřech týdnech rekonvalescence byly obvykle změny klinické biochemie plně reverzibilní a histologické změny částečně reverzibilní. Expozice při nejnižších dávkových hladinách, při kterých byly pozorovány účinky na játra, byly nižší než expozice u člověka při dávce 800 mg/den. U myší nebo potkanů, léčených až 26 týdnů, byly pozorovány pouze malé změny na játrech. U potkanů, psů a opic bylo pozorováno převážně reverzibilní zvýšení hladin cholesterolu. Studie genotoxicity Studie genotoxicity na bakteriálních systémech in vitro a na savčích modelech in vitro a in vivo s metabolickou aktivací a bez ní nepřinesly žádný důkaz mutagenního potenciálu nilotinibu. Studie kancerogenity Ve 2leté studii kancerogenity u potkanů byla hlavním cílovým orgánem, kde vznikaly jiné než neoplastické léze, děloha (dilatace, vaskulární ektázie, hyperplazie endoteliálních buněk, zánět a/nebo epiteliální hyperplazie). Při podání nilotinibu v dávkách 5, 15 a 40 mg/kg/den nebyla kancerogenita prokázána. Expozice (vyjádřená pomocí AUC) při nejvyšší dávce představovaly přibližně 2- až 3násobek denní expozice nilotinibu v ustáleném stavu u člověka (na základě AUC) při dávce 800 mg/den. Ve 26týdenní studii kancerogenity u myší (Tg.rasH2), v níž byl nilotinib podáván v dávkách 30, 100 a 300 mg/kg/den, byly pozorovány kožní papilomy/karcinomy při dávce 300 mg/kg, což představuje přibližně 30- až 40násobek expozice u člověka (na základě AUC) při maximální schválené dávce 800 mg/den (při dávkování 400 mg 2x denně). Hladina, při které nebyl pozorován žádný účinek (No-Observed-Effect-Levels) na kožní neoplastické léze, byla 100 mg/kg/den, což představuje přibližně 10- až 20násobek expozice u člověka při maximální schválené dávce 800 mg/den (při dávkování 400 mg 2x denně). Hlavními cílovými orgány non-neoplastických lézí byly: kůže (epidermální hyperplazie), rostoucí zuby (degenerace/atrofie skloviny horních řezáků a zánět dásní/odontogenního epitelu řezáků) a thymus (zvýšený výskyt a/nebo závažnost úbytku lymfocytů). Studie reprodukční toxicity a fertility Nilotinib neindukoval teratogenitu, ale v dávkách toxických pro matku byl embryo- a fetotoxický. Zvýšení postimplantační ztráty bylo pozorováno jak ve studii fertility, která zahrnovala léčbu samců i

samic, tak ve studii embryotoxicity, která zahrnovala léčbu samic. Embryoletalita a účinky na plod (především snížení tělesné hmotnosti plodu, předčasný srůst obličejových kostí (fúze maxily a os zygomaticum), viscerální a skeletální změny) u potkanů a zvýšení resorpce plodů a změny na skeletu u králíků byly přítomny ve studiích embryotoxicity. Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů expozice nilotinibu u matek způsobila snížení tělesné hmotnosti u mláďat spojené se změnami fyzických vývojových parametrů, stejně jako snížení ukazatelů páření a fertility u potomků. Expozice nilotinibu u samic, při hladině bez nežádoucích účinků (No-Observed-Adverse-Effect-Levels), byla obvykle nižší nebo stejná jako u člověka při dávce 800 mg/den.

• U samců a samic potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na počet/motilitu spermií nebo na fertilitu až po nejvyšší testovanou dávku, přibližně pětinásobek doporučené dávky pro člověka. Studie na juvenilních zvířatech

Ve studii zaměřené na sledování vývoje v juvenilním období byl podáván nilotinib perorální sondou juvenilním potkanům od prvního týdne po narození do časné dospělosti (den 70 po narození) v dávkách 2, 6 a 20 mg/kg/den. Vedle standardních parametrů studie bylo provedeno hodnocení vývojových mezníků, účinků na CNS, páření a fertilitu. Na základě snížení tělesné hmotnosti obou pohlaví a zpoždění separace prepucia u samců (které může být spojeno se snížením tělesné hmotnosti) byla stanovena výše dávky bez pozorovatelného efektu u juvenilních potkanů na 6 mg/kg/den. Juvenilní zvířata nevykazovala zvýšenou citlivost na nilotinib při porovnání s dospělými. Navíc byl profil toxicity u juvenilních potkanů srovnatelný s profilem toxicity zjištěným u dospělých potkanů.

Studie fototoxicity Bylo zjištěno, že nilotinib, který absorbuje světlo v pásmu UV-B a UV-A, je distribuován do kůže a

• má tedy fototoxický potenciál in vitro, ale tento účinek nebyl pozorován in vivo. Proto se riziko, že nilotinib bude příčinou fotosenzitivity u pacientů, považuje ze velmi nízké.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Monohydrát laktózy Krospovidon Polysorbát 80 Metakřemičitan hořečnato-hlinitý Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

Nilotinib Accord 50 mg a 150 mg tvrdé tobolky

Tobolka Želatina Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172)

Nilotinib Accord 200 mg tvrdé tobolky

Tobolka Želatina Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172)

Nilotinib Accord 50 mg a 150 mg tvrdé tobolky Potiskový inkoust Šelak Černý oxid železitý (E 172) Propylenglykol Hydroxid draselný Nilotinib Accord 200 mg tvrdé tobolky Potiskový inkoust Šelak Propylenglykol Hydroxid sodný Oxid titaničitý (E 171) Povidon Červeň Allura AC

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Nilotinib Accord je dostupný v následujících velikostech balení: Nilotinib Accord 50 mg tvrdé tobolky PVC/PVDC/Al blistry nebo PVC/PVDC/Al jednodávkové perforované blistry

• Balení obsahující 40 tvrdých tobolek (5 blistrů, z nichž každý obsahuje 8 tvrdých tobolek) nebo jednodávkové perforované blistry obsahující 40 × 1 tvrdou tobolku (5 blistrů, z nichž každý obsahuje 8 tvrdých tobolek)
• Vícečetná balení obsahující 120 tvrdých tobolek (3 balení po 40) nebo 120 × 1 tvrdou tobolku (3 balení po 40 × 1)

Nilotinib Accord 150 mg a 200 mg tvrdé tobolky PVC/PVDC/Al blistry nebo PVC/PVDC/Al jednodávkové perforované blistry

• Balení obsahující 28 tvrdých tobolek (4 blistry, z nichž každý obsahuje 7 tvrdých tobolek, nebo 2 blistry, z nichž každý obsahuje 14 tvrdých tobolek, nebo 7 denních blistrů, z nichž každý obsahuje 4 tvrdé tobolky) nebo 40 tvrdých tobolek (5 blistrů, z nichž každý obsahuje 8 tvrdých tobolek) nebo jednodávkové perforované blistry obsahující 28 × 1 tvrdou tobolku (4 blistry, z nichž každý obsahuje 7 tvrdých tobolek, nebo 2 blistry, z nichž každý obsahuje 14 tvrdých tobolek, nebo 7 denních blistrů, z nichž každý obsahuje 4 tvrdé tobolky) nebo 40 × 1 tvrdou tobolku (5 blistrů, z nichž každý obsahuje 8 tvrdých tobolek)
• Vícečetná balení obsahující 112 tvrdých tobolek (4 balení po 28), 120 tvrdých tobolek (3 balení po

40. nebo 392 tvrdých tobolek (14 balení po 28) nebo jednodávkové perforované blistry obsahující 112 × 1 tvrdou tobolku (4 balení po 28 × 1), 120 × 1 tvrdou tobolku (3 balení po 40 × 1) nebo 392 × 1 tvrdou tobolku (14 balení po 28 × 1)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Španělsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA 50mg tvrdá tobolka

• EU/1/24/1845/001 40 tobolek
• EU/1/24/1845/002 40 x 1 tobolka (jednodávkové balení)
• EU/1/24/1845/003 120 tobolek (3 x 40) (vícečetné balení)
• EU/1/24/1845/004 120 tobolek (3 x 40 x 1) (jednodávkové balení) (vícečetné balení) 150mg tvrdá tobolka
• EU/1/24/1845/005 28 tobolek
• EU/1/24/1845/006 28 x 1 tobolka (jednodávkové balení)
• EU/1/24/1845/007 40 tobolek
• EU/1/24/1845/008 40 x 1 tobolka (jednodávkové balení)
• EU/1/24/1845/009 112 tobolek (4 x 28) (vícečetné balení)
• EU/1/24/1845/010 120 tobolek (3 x 40) (vícečetné balení)
• EU/1/24/1845/011 392 tobolek (14 x 28) (vícečetné balení)
• EU/1/24/1845/012 112 tobolek (4 x 28 x 1) (jednodávkové balení) (vícečetné balení)
• EU/1/24/1845/013 120 tobolek (3 x 40 x 1) (jednodávkové balení) (vícečetné balení)
• EU/1/24/1845/014 392 tobolek (14 x 28 x 1) (jednodávkové balení) (vícečetné balení) 200mg tvrdá tobolka
• EU/1/24/1845/015 28 tobolek
• EU/1/24/1845/016 28 x 1 tobolka (jednodávkové balení)
• EU/1/24/1845/017 40 tobolek
• EU/1/24/1845/018 40 x 1 tobolka (jednodávkové balení)
• EU/1/24/1845/019 112 tobolek (4 x 28) (vícečetné balení)
• EU/1/24/1845/020 120 tobolek (3 x 40) (vícečetné balení)
• EU/1/24/1845/021 392 tobolek (14 x 28) (vícečetné balení)
• EU/1/24/1845/022 112 tobolek (4 x 28 x 1) (jednodávkové balení) (vícečetné balení)
• EU/1/24/1845/023 120 tobolek (3 x 40 x 1) (jednodávkové balení) (vícečetné balení)
• EU/1/24/1845/024 392 tobolek (14 x 28 x 1) (jednodávkové balení) (vícečetné balení)

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 22. srpna 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

LABORATORI FUNDACIÓ DAU C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, Barcelona, 08040, Španělsko

Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o. Ul. Lutomierska 50, 95-200, Pabianice, Polsko

APIS Labor GmbH Resslstraβe 9 9065 Ebenthal in Kärnten, Rakousko

Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park Paola, PLA 3000 Malta

Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Řecko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, kterémohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačnéhomilníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Nilotinib Accord 50 mg tvrdé tobolky nilotinib

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 50 mg nilotinibu.

Přípravek obsahuje laktózu, další informace – viz příbalová informace.

Tvrdé tobolky 40 tvrdých tobolek 40 × 1 tvrdá tobolka

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Španělsko

• EU/1/24/1845/001
• EU/1/24/1845/002

Lot

Nilotinib Accord 50 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Nilotinib Accord 50 mg tvrdé tobolky nilotinib

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 50 mg nilotinibu.

Přípravek obsahuje laktózu, další informace – viz příbalová informace.

Tvrdé tobolky Vícečetné balení: 120 tvrdých tobolek (3 balení po 40)

120 × 1 tvrdá tobolka (3 balení po 40 × 1)

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

EU/1/24/1845/004

Lot

Nilotinib Accord 50 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Nilotinib Accord 50 mg tvrdé tobolky nilotinib

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 50 mg nilotinibu.

Přípravek obsahuje laktózu, další informace – viz příbalová informace.

Tvrdé tobolky 40 tvrdých tobolek. Součást vícečetného balení. Samostatně neprodejné. 40 × 1 tvrdá tobolka. Součást vícečetného balení. Samostatně neprodejné.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

• EU/1/24/1845/004

Lot

Nilotinib Accord 50 mg

Nilotinib Accord 50 mg tobolky nilotinib

Accord

EXP

Lot

Perorální podání

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg nilotinibu.

Přípravek obsahuje laktózu, další informace – viz příbalová informace.

Tvrdé tobolky

28 tvrdých tobolek 40 tvrdých tobolek 28 × 1 tvrdá tobolka 40 × 1 tvrdá tobolka

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

• EU/1/24/1845/005

• EU/1/24/1845/007

EU/1/24/1845/006

• EU/1/24/1845/008

Lot

Nilotinib Accord 150 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg nilotinibu.

Přípravek obsahuje laktózu, další informace – viz příbalová informace.

Tvrdé tobolky Vícečetné balení: 112 tvrdých tobolek (4 balení po 28)

120 tvrdých tobolek (3 balení po 40) 392 tvrdých tobolek (14 balení po 28) 112 × 1 tvrdá tobolka (4 balení po 28 × 1) 120 × 1 tvrdá tobolka (3 balení po 40 × 1) 392 × 1 tvrdá tobolka (14 balení po 40 × 1)

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

• EU/1/24/1845/010
• EU/1/24/1845/011
• EU/1/24/1845/012
• EU/1/24/1845/013
• EU/1/24/1845/014

Lot

Nilotinib Accord 150 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg nilotinibu.

Přípravek obsahuje laktózu, další informace – viz příbalová informace.

Tvrdé tobolky

28 tvrdých tobolek. Součást vícečetného balení. Samostatně neprodejné. 40 tvrdých tobolek. Součást vícečetného balení. Samostatně neprodejné. 28 × 1 tvrdá tobolka. Součást vícečetného balení. Samostatně neprodejné. 40 × 1 tvrdá tobolka. Součást vícečetného balení. Samostatně neprodejné.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

• EU/1/24/1845/010
• EU/1/24/1845/011
• EU/1/24/1845/012
• EU/1/24/1845/013
• EU/1/24/1845/014

Lot

Nilotinib Accord 150 mg

Nilotinib Accord 150 mg tobolky nilotinib

Accord

EXP

Lot

Perorální podání

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 200 mg nilotinibu.

Přípravek obsahuje laktózu a červeň Allura AC, další informace – viz příbalová informace.

Tvrdé tobolky

28 tvrdých tobolek 40 tvrdých tobolek 28 × 1 tvrdá tobolka 40 × 1 tvrdá tobolka

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Španělsko

• EU/1/24/1845/015

• EU/1/24/1845/017

EU/1/24/1845/016

• EU/1/24/1845/018

Lot

Nilotinib Accord 200 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 200 mg nilotinibu.

Přípravek obsahuje laktózu a červeň Allura AC, další informace – viz příbalová informace.

Tvrdé tobolky Vícečetné balení: 112 tvrdých tobolek (4 balení po 28)

120 tvrdých tobolek (3 balení po 40) 392 tvrdých tobolek (14 balení po 28) 112 × 1 tvrdá tobolka (4 balení po 28 × 1) 120 × 1 tvrdá tobolka (3 balení po 40 × 1) 392 × 1 tvrdá tobolka (14 balení po 40 × 1)

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Španělsko

• EU/1/24/1845/019
• EU/1/24/1845/020
• EU/1/24/1845/021
• EU/1/24/1845/022
• EU/1/24/1845/023
• EU/1/24/1845/024

Lot

Nilotinib Accord 200 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 200 mg nilotinibu.

Přípravek obsahuje laktózu a červeň Allura AC, další informace – viz příbalová informace.

Tvrdé tobolky

28 tvrdých tobolek. Součást vícečetného balení. Samostatně neprodejné. 40 tvrdých tobolek. Součást vícečetného balení. Samostatně neprodejné. 28 × 1 tvrdá tobolka. Součást vícečetného balení. Samostatně neprodejné. 40 × 1 tvrdá tobolka. Součást vícečetného balení. Samostatně neprodejné.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Španělsko

• EU/1/24/1845/019
• EU/1/24/1845/020
• EU/1/24/1845/021
• EU/1/24/1845/022
• EU/1/24/1845/023
• EU/1/24/1845/024

Lot

Nilotinib Accord 200 mg

Nilotinib Accord 200 mg tobolky nilotinib

Accord

EXP

Lot

Perorální podání

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele Nilotinib Accord 50 mg tvrdé tobolky Nilotinib Accord 150 mg tvrdé tobolky Nilotinib Accord 200 mg tvrdé tobolky nilotinib

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Nilotinib Accord a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Nilotinib Accord užívat
3. Jak se přípravek Nilotinib Accord užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Nilotinib Accord uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Nilotinib Accord a k čemu se používá

Co je Nilotinib Accord Nilotinib Accord je přípravek, který obsahuje léčivou látku zvanou nilotinib.

K čemu se Nilotinib Accord používá

Nilotinib Accord se používá k léčbě leukemie nazývané chronická myeloidní leukemie s přítomností filadelfského chromozomu (Ph-pozitivní CML). Chronická myeloidní leukemie (anglická zkratka je CML) je nádorové onemocnění krve, kdy tělo tvoří příliš mnoho abnormálních bílých krvinek.

Nilotinib Accord se používá u dospělých a dětských pacientů s nově diagnostikovanou CML nebo u pacientů s CML, u kterých již není předchozí léčba zahrnující imatinib účinná. Používá se také u dospělých a dětských pacientů, u kterých se při předchozí léčbě objevily závažné nežádoucí účinky a nemohou v této léčbě pokračovat.

Jak Nilotinib Accord účinkuje U pacientů s CML spouští změna v DNA (genetickém materiálu) signál, který tělu říká, aby tvořilo abnormální bílé krvinky. Přípravek Nilotinib Accord tento signál blokuje, a tak zastavuje tvorbu těchto buněk.

Sledování během léčby přípravkem Nilotinib Accord Během léčby budete pravidelně vyšetřován(a) včetně vyšetření krve. Tyto testy budou sledovat:

• počet krvinek ve Vašem těle (bílé krvinky, červené krvinky, krevní destičky), aby se zjistilo, jak přípravek Nilotinib Accord snášíte.
• funkci slinivky břišní a jater, aby se zjistilo, jak přípravek Nilotinib Accord snášíte.
• hladinu elektrolytů (draslík, hořčík). Ty jsou velmi důležité pro funkci srdce.
• hladinu cukru a tuků v krvi. Rovněž Vám bude kontrolován srdeční rytmus pomocí přístroje, který měří elektrickou aktivitu srdce (EKG).

Lékař bude pravidelně vyhodnocovat léčbu a rozhodne, zda máte přípravek Nilotinib Accord i nadále užívat. Pokud Vám řekne, abyste přestal(a) přípravek Nilotinib Accord užívat, bude i nadále CML sledovat a pokud to bude nezbytné, může znovu rozhodnout o opětovném užívání přípravku Nilotinib Accord.

Jestliže máte jakékoli dotazy týkající se toho, jak přípravek Nilotinib Accord účinkuje, nebo proč Vám či Vašemu dítěti byl předepsán, zeptejte se svého lékaře.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Nilotinib Accord užívat

Dodržujte pečlivě všechna doporučení lékaře. Mohou se lišit od obecných informací uvedených v této příbalové informaci.

Neužívejte přípravek Nilotinib Accord

• jestliže jste alergický(á) na nilotinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou

v bodě 6). Jestliže si myslíte, že byste mohl(a) být alergický(á), řekněte to svému lékaři před tím, než začnete přípravek Nilotinib Accord užívat. Upozornění a opatření Před užitím přípravku Nilotinib Accord se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:

• pokud u Vás dříve došlo ke kardiovaskulárním příhodám (týkající se srdce a cév), jako je srdeční příhoda (infarkt), bolest na hrudi (angina pectoris), potíže s krevním zásobením mozku (cévní mozková příhoda) nebo potíže s přívodem krve do dolních končetin (kulhání kvůli bolesti při chůzi), nebo pokud máte rizikové faktory pro kardiovaskulární onemocnění, jako je vysoký krevní tlak (hypertenze), cukrovka (diabetes) nebo potíže s hladinou tuků v krvi (poruchy metabolizmu tuků).
• jestliže máte srdeční poruchu, jako je abnormální vedení elektrického signálu nazývaného „prodloužení intervalu QT“.
• jestliže se léčíte přípravky, které snižují hladinu cholesterolu v krvi (statiny) nebo ovlivňují tepovou frekvenci srdce (antiarytmika) nebo játra (viz Další léčivé přípravky a Nilotinib Accord).
• jestliže trpíte nedostatkem draslíku nebo hořčíku.
• jestliže máte onemocnění jater nebo slinivky břišní.
• jestliže máte příznaky, jako je snadný vznik modřin, pocit únavy nebo dušnost, nebo jste prodělal(a) opakované infekce.
• jestliže jste prodělal(a) chirurgický zákrok zahrnující odstranění celého žaludku (totální gastrektomie).
• pokud jste někdy měl(a) infekční hepatitidu B (žloutenka typu B) nebo toto onemocnění máte v současné době. Přípravek Nilotinib Accord může hepatitidu B znovu aktivovat, což může v některých případech vést k úmrtí. Před zahájením léčby lékař pacienty pečlivě vyšetří s ohledem na možný výskyt známek této infekce.

Pokud se Vás nebo Vašeho dítěte cokoli z výše uvedeného týká, řekněte to svému lékaři. Během léčby přípravkem Nilotinib Accord

• pokud omdléváte (ztráta vědomí) nebo máte nepravidelný srdeční tep během léčby tímto přípravkem, řekněte to okamžitě svému lékaři, protože může jít o známku závažného onemocnění srdce. Prodloužení intervalu QT nebo nepravidelný srdeční tep mohou vést k náhlému úmrtí. Méně časté případy náhlého úmrtí byly hlášeny u pacientů, kteří užívali přípravek Nilotinib Accord.

• pokud u Vás došlo k náhlému bušení srdce, závažné svalové slabosti nebo ochrnutí, epileptickým záchvatům nebo náhlým změnám v myšlení nebo míře bdělosti, řekněte to okamžitě svému lékaři, protože může jít o známku rychlého ničení nádorových buněk zvaný syndrom nádorového rozpadu. U pacientů léčených přípravkem Nilotinib Accord byly hlášeny vzácné případy syndromu nádorového rozpadu.

• pokud se u Vás objevila bolest nebo nepříjemný pocit na hrudi, necitlivost nebo slabost, potíže s chůzí nebo řečí, bolest, bledost nebo pocit chladu v končetinách, okamžitě informujte svého lékaře, protože může jít o známku kardiovaskulární příhody (týkající se srdce a cév). Závažné kardiovaskulární příhody zahrnující potíže s přívodem krve do dolních končetin (periferní arteriální okluzivní onemocnění), potíže s krevním zásobením srdce (ischemická choroba srdeční) a potíže s přívodem krve do mozku (ischemické cévní onemocnění mozku) byly hlášeny u pacientů užívajících přípravek Nilotinib Accord. Před zahájením léčby i během léčby Vám lékař posoudí hladinu tuků (lipidů) a cukru v krvi.

• pokud u Vás dojde k otokům rukou nebo nohou, celkovým otokům nebo k rychlému nárůstu tělesné hmotnosti, sdělte to svému lékaři, protože může jít o známky závažného zadržování tekutin. Případy závažného zadržování tekutin byly hlášeny u pacientů léčených přípravkem Nilotinib Accord méně často.

Pokud je Vaše dítě léčeno přípravkem Nilotinib Accord a vztahuje se na něj něco z výše uvedeného, okamžitě informujte lékaře.

Děti a dospívající Přípravek Nilotinib Accord je určen k léčbě dětí a dospívajících s CML. Neexistují žádné zkušenosti s užíváním tohoto přípravku u dětí do 2 let. Neexistují žádné zkušenosti s užíváním přípravku Nilotinib Accord u dětí do 10 let s nově diagnostikovanou CML a jsou jen omezené zkušenosti u pacientů s CML ve věku do 6 let, u kterých již není předchozí léčba účinná.

U některých dětí a dospívajících užívajících přípravek Nilotinib Accord může být pozorován pomalejší růst, než je obvyklé. Lékař bude při pravidelných návštěvách růst sledovat.

Další léčivé přípravky a Nilotinib Accord Nilotinib Accord se může navzájem ovlivňovat s některými jinými přípravky. Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Toto se týká především těchto léků:

• antiarytmika – užívaná k léčbě nepravidelného tlukotu srdce;
• chlorochin, halofantrin, klarithromycin, haloperidol, methadon, moxifloxacin – přípravky, které mohou mít nechtěný účinek na elektrickou aktivitu srdce;
• ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klarithromycin, telithromycin – užívané k léčbě infekcí;
• ritonavir – lék ze skupiny „inhibitorů proteáz“, užívaný k léčbě HIV;
• karbamazepin, fenobarbital, fenytoin – užívané k léčbě epilepsie;
• rifampicin – užívaný k léčbě tuberkulózy;
• třezalka tečkovaná – rostlinný přípravek, užívaný k léčbě deprese a jiných stavů (také známý jako Hypericum perforatum);
• midazolam – užívaný ke zmírnění úzkosti před chirurgickým zákrokem;
• alfentanil a fentanyl – užívané k léčbě bolesti a ke zklidnění před a během chirurgického zákroku nebo léčebných procedur;
• cyklosporin, sirolimus a takrolimus – léky, které potlačují “sebeobrannou” schopnost těla a boj proti infekcím a jsou často užívané k prevenci odmítnutí (rejekce) transplantovaných orgánů, jako jsou játra, srdce a ledviny;
• dihydroergotamin a ergotamin – užívané k léčbě demence;
• lovastatin, simvastatin – užívané k léčbě vysoké hladiny tuků v krvi;
• warfarin – užívaný k léčbě poruchy krevní srážlivosti (např. krevní sraženiny nebo trombózy);
• astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo námelové alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin).

Tyto léky nemáte užívat během léčby přípravkem Nilotinib Accord. Pokud užíváte kterýkoli z těchto léků, může Vám lékař předepsat jiný alternativní přípravek.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka v případě, že užíváte statiny (přípravky ke snížení hladiny cholesterolu v krvi). Pokud se přípravek Nilotinib Accord užívá s některými statiny, může zvýšit riziko

svalových problémů způsobených statiny, které mohou ve vzácných případech vést k závažnému rozpadu svalů (rhabdomyolýza) vedoucí k poškození ledvin.

Před zahájením léčby přípravkem Nilotinib Accord informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte antacida, což jsou léky proti pálení žáhy. Tyto léky musí být užívány odděleně od přípravku Nilotinib Accord:

• blokátory H2, které snižují tvorbu kyseliny v žaludku. Blokátory H2 mají být užívány přibližně 10 hodin před a přibližně 2 hodiny poté, kdy jste užil(a) přípravek Nilotinib Accord;
• antacida, která obsahují hydroxid hlinitý, hydroxid hořečnatý a simetikon, které neutralizují vysokou kyselost v žaludku. Tato antacida mají být užívána přibližně 2 hodiny před nebo přibližně 2 hodiny poté, kdy jste užil(a) přípravek Nilotinib Accord.

Jestliže již užíváte přípravek Nilotinib Accord a bude Vám předepisován k užívání nový (další) lék, musíte lékaře informovat o tom, že jste ještě tento lék společně s přípravkem Nilotinib Accord neužíval(a).

Přípravek Nilotinib Accord s jídlem a pitím Přípravek Nilotinib Accord neužívejte s jídlem. Jídlo může zvýšit vstřebávání přípravku Nilotinib Accord, a tak zvýšit množství přípravku Nilotinib Accord v krvi až na škodlivou hladinu. Nepijte grapefruitovou šťávu ani nejezte grapefruit. To může zvýšit množství přípravku Nilotinib Accord v krvi až na škodlivou hladinu.

Těhotenství a kojení

• Nilotinib Accord se nedoporučuje užívat během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Pokud jste těhotná, nebo si myslíte, že můžete být těhotná, řekněte to svému lékaři, který s Vámi probere, zda můžete tento přípravek užívat během těhotenství.
• Ženám, které mohou otěhotnět, se doporučuje, aby během léčby a dva týdny po ukončení léčby používaly velmi účinnou antikoncepci.
• Během léčby přípravkem Nilotinib Accord a dva týdny po poslední dávce se kojení nedoporučuje. Pokud kojíte, řekněte to svému lékaři.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Pokud se u Vás objeví po užití tohoto přípravku nežádoucí účinky (např. závratě nebo poruchy zraku), které mohou ovlivnit schopnost bezpečně řídit nebo používat nástroje nebo obsluhovat stroje, musíte se těchto činností vyvarovat, dokud tyto účinky nevymizí.

Nilotinib Accord obsahuje laktózu (ve formě monohydrátu) Tento přípravek obsahuje laktózu (také známou jako mléčný cukr). Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Nilotinib Accord obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Nilotinib Accord obsahuje draslík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (39 mg) draslíku v jedné tobolce, tj. v podstatě je „bez draslíku“.

Nilotinib Accord obsahuje červeň Allura AC Tento léčivý přípravek obsahuje červeň Allura AC, která může způsobit alergické reakce.

3. Jak se přípravek Nilotinib Accord užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Jaké množství přípravku Nilotinib Accord se užívá Dospělí

• Pacienti s nově diagnostikovanou CML: Doporučená dávka je 600 mg denně. Této dávky je dosaženo užitím dvou 150mg tvrdých tobolek dvakrát denně.
• Pacienti s CML, u kterých již není předchozí léčba účinná: Doporučená dávka je 800 mg denně. Této dávky je dosaženo užitím dvou 200mg tvrdých tobolek dvakrát denně.

Děti a dospívající

• Dávka podaná Vašemu dítěti závisí na jeho tělesné hmotnosti a výšce. Lékař vypočítá správnou

dávku a řekne Vám, které tobolky přípravku Nilotinib Accord máte svému dítěti podat a kolik jich máte podat. Celková denní dávka, kterou podáváte svému dítěti, nesmí překročit 800 mg.

Lékař Vám může předepsat nižší dávku v závislosti na Vaší odpovědi na léčbu. Starší osoby (65 let a více) Nilotinib Accord mohou užívat lidé ve věku 65 let a více ve stejných dávkách jako ostatní dospělí. Kdy užívat přípravek Nilotinib Accord Tvrdé tobolky užívejte:

• dvakrát denně (přibližně každých 12 hodin);
• nejméně 2 hodiny po jakémkoli jídle;
• potom počkejte 1 hodinu, než budete znovu jíst. Pokud máte dotazy, kdy máte přípravek užívat, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Užívání přípravku Nilotinib Accord každý den ve stejnou dobu Vám pomůže si zapamatovat, kdy máte tvrdé tobolky užít. Jak se Nilotinib Accord užívá
• Tvrdé tobolky polykejte celé a zapíjejte je vodou.
• Tvrdé tobolky neužívejte dohromady s žádným jídlem.
• Tvrdé tobolky otevřete pouze v případě, že je nemůžete spolknout. V tomto případě můžete rozmíchat obsah každé tvrdé tobolky v jedné čajové lžičce jablečné šťávy (jablečného pyré) a okamžitě užít. Neužívejte více než jednu čajovou lžičku s každou tvrdou tobolkou a nepoužívejte jinou potravu než jablečnou šťávu.

Jak dlouho se Nilotinib Accord užívá Pokračujte v užívání přípravku Nilotinib Accord tak dlouho, jak Vám řekl lékař. Toto je dlouhodobá léčba. Lékař bude pravidelně sledovat Váš zdravotní stav, aby zjistil, zda má léčba požadovaný účinek. Lékař může na základě určitých kritérií rozhodnout o přerušení léčby přípravkem Nilotinib Accord. Jestliže máte dotazy, jak dlouho bude užívání přípravku Nilotinib Accord trvat, zeptejte se svého lékaře.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Nilotinib Accord, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více přípravku Nilotinib Accord, než jste měl(a), nebo pokud někdo jiný náhodně užil tvrdé tobolky, okamžitě vyhledejte lékaře nebo nemocniční zařízení, abyste se mohl(a) o této věci poradit. Ukažte jim balení tvrdých tobolek a tuto příbalovou informaci. Může být nutné lékařské ošetření.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Nilotinib Accord Pokud jste vynechal(a) dávku, vezměte si následující dávku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte

• následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tvrdou tobolku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Nilotinib Accord Nepřestávejte užívat tento přípravek, dokud Vám to neřekne lékař. Při ukončení léčby přípravkem Nilotinib Accord bez doporučení lékaře riskujete zhoršení svého onemocnění, což může mít život ohrožující následky. Pokud zvažujete ukončení léčby přípravkem Nilotinib Accord, poraďte se se svým lékařem, zdravotní sestrou a/nebo lékárníkem.

Jestliže lékař doporučí přerušit léčbu přípravkem Nilotinib Accord Lékař bude pravidelně vyhodnocovat léčbu pomocí konkrétního diagnostického testu a rozhodne, zda máte tento přípravek i nadále užívat. Pokud Vám řekne, abyste přestal(a) přípravek Nilotinib Accord užívat, bude i nadále CML sledovat, a to před, během i po přerušení léčby. A pokud to bude nutné, může znovu rozhodnout o opětovném užívání přípravku Nilotinib Accord.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Většina nežádoucích účinků jsou lehké až středně těžké a obvykle vymizí za

• několik dnů až týdnů léčby. Některé nežádoucí účinky mohou být závažné.

• známky muskuloskeletální bolesti: bolest kloubů a svalů

• známky srdečních poruch: bolest nebo nepříjemný pocit na hrudi, vysoký nebo nízký krevní tlak, nepravidelný srdeční rytmus (rychlý nebo pomalý), bušení srdce (pocit zrychleného srdečního tepu), mdloby, modré zbarvení rtů, jazyka nebo kůže)

• známky ucpání tepny: bolest, nepříjemný pocit, slabost nebo křeče ve svalech nohou, které mohou být způsobeny sníženým průtokem krve, vředy na nohou nebo pažích, které se hojí pomalu nebo se nehojí a znatelné změny barvy (zmodrání nebo bledost) nebo teploty (chlad) postižené nohy, paže, prstů nohou nebo rukou

• známky nedostatečné činnosti štítné žlázy: nárůst tělesné hmotnosti, únava, vypadávání vlasů, svalová slabost, pocit chladu

• známky zvýšené činnosti štítné žlázy: rychlý srdeční tep, vypouklé oči, úbytek tělesné hmotnosti, otok v přední části krku

• známky poruch ledvin nebo močových cest: žízeň, suchá kůže, podrážděnost, tmavá moč, snížené množství moči, potíže a bolest při močení, přehnaný pocit potřeby močit, krev v moči, abnormální barva moči

• známky vysoké hladiny cukru v krvi: nadměrná žízeň, nadměrná tvorba moči, zvýšená chuť k jídlu s úbytkem tělesné hmotnosti, únava

• známky závratě: pocit točení hlavy

• známky zánětu slinivky břišní: silná bolest v horní (střední nebo levá část) části břicha

• známky kožních poruch: bolestivé červené bulky, bolest kůže, zarudnutí kůže, olupování nebo puchýře

• známky zadržování vody v těle: rychlý nárůst tělesné hmotnosti, otoky rukou, kotníků, nohou nebo obličeje

• známky migrény: silná bolest hlavy často doprovázená pocitem na zvracení, zvracením a citlivostí na světlo

• známky krevních poruch: horečka, snadná tvorba modřin nebo nevysvětlitelné krvácení, těžké nebo časté infekce, nevysvětlitelná slabost

• známky sraženin v žíle: otok a bolest v jedné části těla

• známky poruch nervového systému: slabost nebo ochrnutí končetin nebo obličeje, potíže s mluvením, silná bolest hlavy, vidění, cítění nebo slyšení věcí, které neexistují, změny zraku, ztráta vědomí, zmatenost, dezorientace, třes, pocit brnění, bolest nebo necitlivost prstů rukou a nohou

• známky plicních poruch: potíže s dýcháním nebo bolestivé dýchání, kašel, sípot s horečkou nebo bez horečky, otoky chodidel nebo nohou

• známky poruch trávicího ústrojí: bolest břicha, pocit na zvracení, zvracení krve, černá nebo krvavá stolice, zácpa, pálení žáhy, reflux žaludeční kyseliny, vyklenuté břicho

• známky poruch jater: žlutá kůže a oči, pocit na zvracení, ztráta chuti k jídlu, tmavě zbarvená moč

• známky infekce jater: návrat onemocnění (reaktivace infekce hepatitidy B)

• známky očních poruch: poruchy zraku včetně rozmazaného vidění, dvojitého vidění nebo vnímaní záblesků světla, snížená ostrost nebo ztráta zraku, krev v oku, zvýšená citlivost očí na světlo, bolest oka, zarudnutí, svědění nebo podráždění, pocit suchého oka, otok nebo svědění očních víček

• známky nerovnováhy elektrolytů: pocit na zvracení, dušnost, nepravidelný srdeční tep, zakalená moč, únava a/nebo kloubní potíže spojené s abnormálními výsledky krevních testů (jako jsou vysoké hladiny draslíku, kyseliny močové a fosforu a nízké hladiny vápníku) Okamžitě kontaktujte svého lékaře, pokud zaznamenáte některý z výše uvedených nežádoucích účinků. Některé nežádoucí účinky jsou velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

• průjem

• bolest hlavy

• nedostatek energie

• bolest svalů

• svědění, vyrážka

• pocit na zvracení

• zácpa

• zvracení

• padání vlasů

• bolest končetin, bolest kostí a bolest páteře po přerušení léčby přípravkem Nilotinib Accord

• zpomalený růst u dětí a dospívajících

• infekce horních cest dýchacích včetně bolesti v krku a rýmy nebo ucpaného nosu, kýchání

• nízká hladina krvinek (červených krvinek, krevních destiček) nebo hemoglobinu

• vysoká hladina lipázy (funkce slinivky břišní) v krvi

• vysoká hladina bilirubinu (funkce jater) v krvi

• vysoká hladina alaninaminotransferázy (jaterního enzymu) v krvi Některé nežádoucí účinky jsou časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob)

• zápal plic

• bolest břicha, nepříjemné pocity po jídle, plynatost, otok nebo nadýmání břicha

• bolest kostí, křeče svalů

• bolest (včetně bolesti za krkem)

• suchá kůže, akné, snížená citlivost kůže

• snížení nebo zvýšení tělesné hmotnosti

• nespavost, deprese, úzkost

• noční poty, nadměrné pocení

• celkově špatný pocit

• krvácení z nosu

• známky dny: bolestivé a oteklé klouby

• neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci

• příznaky podobné chřipce

• bolest v krku

• zánět průdušek

• bolest ucha, slyšení zvuků (např. zvonění, hučení) v uších, které nemají žádný vnější zdroj (také nazývané ušní šelest, tinitus)

• hemoroidy

• silná menstruace

• svědění u vlasových míšků (folikulů)

• ústní nebo poševní moučnivka (soor)

• známky zánětu spojivek: výtok z oka se svěděním, zarudnutím a otokem

• podráždění očí, červené oči

• známky hypertenze: vysoký krevní tlak, bolest hlavy, závratě

• zrudnutí

• známky okluzivního onemocnění periferních tepen: bolest, nepříjemné pocity, slabost nebo křeče ve svalech nohou, které mohou být způsobeny sníženým průtokem krve, vředy na nohou nebo pažích, které se hojí pomalu nebo se nehojí, a znatelné změny barvy (modrá nebo bledost) nebo teploty (chlad) nohou nebo paží (možné známky ucpané tepny v postižené noze, paži, prstech nohou nebo rukou)

• dušnost

• vředy v ústech se zánětem dásní (stomatitida)

• vysoká hladina amylázy (funkce slinivky břišní) v krvi

• vysoká hladina kreatininu v krvi (funkce ledvin)

• vysoká hladina alkalické fosfatázy nebo kreatinfosfokinázy v krvi

• vysoká hladina aspartátaminotransferázy (jaterního enzymu)

• vysoká hladina gamaglutamyltransferázy (jaterního enzymu) v krvi

• známky leukopenie nebo neutropenie: nízký počet bílých krvinek

• zvýšení počtu krevních destiček nebo bílých krvinek v krvi

• nízká hladina hořčíku, draslíku, sodíku, vápníku nebo fosforu v krvi

• zvýšená hladina draslíku, vápníku nebo fosforu v krvi

• vysoká hladina tuků v krvi (včetně cholesterolu)

• vysoká hladina kyseliny močové v krvi Některé nežádoucí účinky jsou méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)

• alergie (přecitlivělost na přípravek Nilotinib Accord)

• sucho v ústech

• bolest prsů

• bolest nebo nepříjemné pocity na jedné straně těla

• zvýšení chuti k jídlu

• zvětšení prsů u mužů

• infekce herpetickými viry

• svalová a kloubní ztuhlost, otok kloubů

• pocit změn tělesné teploty (zahrnující pocit horka, pocit chladu)

• porucha chuti

• časté močení

• známky zánětu žaludeční sliznice: bolest břicha, pocit na zvracení, zvracení, průjem, nadýmání břicha

• ztráta paměti

• kožní cysta, ztenčení nebo ztluštění kůže, ztluštění vnější vrstvy kůže, změna barvy kůže

• známky lupénky: ztluštělé červené/stříbrné skvrny na kůži

• zvýšená citlivost kůže na světlo

• potíže se sluchem

• zánět kloubů

• únik moči

• zánět střev (enterokolitida)

• anální absces (dutina vyplněná hnisem v blízkosti konečníku)

• otok bradavek

• známky syndromu neklidných nohou (neodolatelné nutkání pohnout částí těla, obvykle nohou, doprovázené nepříjemnými pocity)

• známky sepse: horečka, bolest na hrudi, zvýšená/snížená srdeční frekvence, dušnost nebo zrychlené dýchání

• kožní infekce (subkutánní absces)

• kožní bradavice

• zvýšení počtu specifických druhů bílých krvinek (nazývaných eozinofily)

• známky lymfopenie: nízký počet bílých krvinek

• vysoká hladina parathormonu v krvi (hormonu regulujícího hladinu vápníku a fosforu)

• vysoká hladina laktátdehydrogenázy (enzymu) v krvi

• známky nízké hladiny cukru v krvi: pocit na zvracení, pocení, slabost, závratě, třes, bolest hlavy

• dehydratace

• abnormální hladina tuku v krvi

• mimovolní třes (tremor)

• potíže se soustředěním

• nepříjemný a abnormální pocit při dotyku (dysestezie)

• slabost (únava)

• pocit necitlivosti nebo brnění v prstech na rukou a nohou (periferní neuropatie)

• ochrnutí některého svalu v obličeji

• červená skvrna v očním bělmu způsobená prasklými krevními cévami (spojivkové krvácení)

• krev v očích (oční krvácení)

• podráždění očí

• známky srdeční příhody (srdečního infarktu): náhlá a velmi silná bolest na hrudi, únava, nepravidelný srdeční tep

• známky srdečního šelestu: únava, nepříjemné pocity na hrudi, točení hlavy, bolest na hrudi, bušení srdce

• plísňová infekce nohou

• známky srdečního selhání: dušnost, potíže s dýcháním vleže, otoky chodidel nebo nohou

• bolest za hrudní kostí (zánět osrdečníku, obalu srdce)

• známky hypertenzní krize: silná bolest hlavy, závratě, pocit na zvracení

• bolest a slabost nohou způsobená chůzí (intermitentní klaudikace)

• známky zúžení tepen končetin: možný vysoký krevní tlak, bolestivé křeče v jedné nebo obou kyčlích, stehnech nebo lýtkových svalech po určitých činnostech, jako je chůze nebo chůze do schodů, necitlivost nebo slabost nohou

• modřiny (bez zjevné příčiny)

• tukové usazeniny v tepnách, které mohou způsobit ucpání (arterioskleróza)

• známky nízkého krevního tlaku (hypotenze): točení hlavy, závratě nebo mdloby

• známky plicního edému: dušnost

• známky pohrudničního výpotku: nahromadění tekutiny mezi vrstvami tkáně, které vyplňují prostor mezi plícemi a hrudní dutinou (což, pokud je závažné, může snížit schopnost srdce pumpovat krev), bolest na hrudi, kašel, škytavka, zrychlené dýchání

• známky intersticiálního plicního onemocnění: kašel, potíže s dýcháním, bolestivé dýchání

• známky bolesti pohrudnice: bolest na hrudi

• známky zánětu pohrudnice: kašel, bolestivé dýchání

• chrapot

• známky plicní hypertenze: vysoký krevní tlak v plicních tepnách

• sípot

• citlivé zuby

• známky zánětu dásní (gingivitida): krvácení z dásní, citlivé nebo zvětšené dásně

• vysoká hladina močoviny v krvi (funkce ledvin)

• změna krevních bílkovin (nízká hladina globulinů nebo přítomnost paraproteinu)

• vysoká hladina nekonjugovaného bilirubinu v krvi

• vysoká hladina troponinů v krvi Některé nežádoucí účinky jsou vzácné (mohou postihnout až 1 z 1 000 osob)

• zarudnutí a/nebo otoky a případně olupování kůže na dlaních a ploskách nohou (takzvaný syndrom ruka-noha)

• bradavice v ústech

• pocit tvrdnutí nebo ztuhlosti v prsech

• zánět štítné žlázy (tyreoiditida)

• podrážděná nebo depresivní nálada

• známky sekundární hyperparatyreózy: bolest kostí a kloubů, nadměrné močení, bolest břicha, slabost, únava

• známky zúžení tepen v mozku: částečná nebo úplná ztráta zraku, dvojité vidění, pocit točení, necitlivost nebo brnění, ztráta koordinace, závratě nebo zmatenost

• otok mozku (možná bolest hlavy a/nebo změny duševního stavu)

• známky zánětu zrakového nervu: rozmazané vidění, ztráta zraku

• známky špatné funkce srdce (snížená ejekční frakce): únava, nepříjemné pocity na hrudi, točení hlavy, bolest, bušení srdce

• nízká nebo vysoká hladina inzulínu v krvi (hormonu regulujícího hladinu cukru v krvi)

• nízká hladina C-peptidu inzulínu v krvi (funkce slinivky břišní)

• náhlá smrt

• Následující další nežádoucí účinky byly hlášeny s četností není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit):

• známky špatné funkce srdce (komorová dysfunkce): dušnost, pocit tělesné únavy v klidu, nepravidelný srdeční tep, nepříjemné pocity na hrudi, točení hlavy, bolest, bušení srdce, nadměrné močení, otoky nohou, kotníků a břicha.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Nilotinib Accord uchovávat

• Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
• Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že je obal poškozený nebo má viditelné známky porušení.
• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co Nilotinib Accord obsahuje

• Léčivou látkou je nilotinib.
• Jedna tvrdá tobolka obsahuje 50 mg, 150 mg a 200 mg nilotinibu. Dalšími složkami jsou: Obsah tobolky: monohydrát laktózy, krospovidon, polysorbát 80, metakřemičitan hořečnatohlinitý, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát Složení tobolky (u 50 mg a 150 mg): želatina, oxid titaničitý (E 171), červený oxid železitý (E 172), žlutý oxid železitý (E 172) Složení tobolky (u 200 mg): želatina, oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172) Potiskový inkoust (u 50 mg a 150 mg): šelak, černý oxid železitý (E 172), propylenglykol, hydroxid draselný Potisková inkoust (u 200 mg): šelak, propylenglykol, hydroxid sodný, oxid titaničitý (E 171), povidon, červeň Allura AC (E 129).

Viz bod 2 Nilotinib Accord obsahuje laktózu, draslík a červeň Allura AC.

Jak Nilotinib Accord vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Nilotinib Accord 50 mg je dodáván jako tvrdé tobolky. Tvrdá želatinová tobolka velikosti „4“ (přibližně 14 mm dlouhá) s červeným neprůhledným víčkem a světle žlutým neprůhledným tělem s černě vytištěným „SML“ na víčku a „39“ na těle tobolky, která obsahuje téměř bílý až šedý zrnitý prášek.

Přípravek Nilotinib Accord 150 mg je dodáván jako tvrdé tobolky. Tvrdá želatinová tobolka velikosti „1“ (přibližně 19 mm dlouhá) s červeným neprůhledným víčkem a červeným neprůhledným tělem s černě vytištěným „SML“ na víčku a „26“ na těle tobolky, která obsahuje téměř bílý až šedý zrnitý prášek.

Přípravek Nilotinib Accord 200 mg je dodáván jako tvrdé tobolky. Tvrdá želatinová tobolka velikosti „0“ (přibližně 21 mm dlouhá) se světle žlutým neprůhledným víčkem a světle žlutým neprůhledným tělem s červeně vytištěným „SML“ na víčku a „27“ na těle tobolky, která obsahuje téměř bílý až šedý zrnitý prášek.

Přípravek Nilotinib Accord 50 mg tvrdé tobolky je dostupný v baleních obsahujících 40 tvrdých tobolek a ve vícečetných baleních po 120 tvrdých tobolkách (obsahujících 3 krabičky, z nichž každá obsahuje 40 tvrdých tobolek) nebo jednodávkových perforovaných blistrech obsahujících 40 × 1 tvrdou tobolku a ve vícečetných baleních obsahujících 120 × 1 tvrdou tobolku (obsahujících

• 3 krabičky, z nichž každá obsahuje 40 × 1 tvrdou tobolku).

Přípravek Nilotinib Accord 150 mg a 200 mg tvrdé tobolky je dostupný v baleních obsahujících 28 nebo 40 tvrdých tobolek a ve vícečetných baleních po 112 tvrdých tobolkách (obsahujících 4 krabičky, z nichž každá obsahuje 28 tvrdých tobolek), 120 tvrdých tobolkách (obsahujících 3 krabičky, z nichž každá obsahuje 40 tvrdých tobolek) nebo 392 tvrdých tobolkách (obsahujících 14 krabiček, z nichž každá obsahuje 28 tvrdých tobolek) nebo jednodávkových perforovaných blistrech obsahujících 28 × 1 nebo 40 × 1 tvrdou tobolku a ve vícečetných baleních obsahujících 112 × 1 tvrdou tobolku (obsahujících 4 krabičky, z nichž každá obsahuje 28 × 1 tvrdou tobolku), 120 × 1 tvrdou tobolku (obsahujících 3 krabičky, z nichž každá obsahuje 40 × 1 tvrdou tobolku) nebo 392 × 1 tvrdou tobolku (obsahujících 14 krabiček, z nichž každá obsahuje 28 × 1 tvrdou tobolku).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Španělsko

Výrobce LABORATORI FUNDACIÓ DAU C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, Barcelona, 08040, Španělsko

Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o. Ul. Lutomierska 50, 95-200, Pabianice, Polsko

APIS Labor GmbH Resslstraβe 9

9065 Ebenthal in Kärnten, Rakousko Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park Paola, PLA 3000 Malta Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Řecko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / ES / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PL / PT / RO / SE / SI / SK Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64 EL Win Medica Α.Ε. Τηλ: +30 210 74 88 821 Tato příbalová informace byla naposledy revidována v {MM/RRRR}. Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com