Načítání…
Načítání…
Nintedanib Viatris 100 mg měkké tobolky Nintedanib Viatris 150 mg měkké tobolky
Pomocná látka se známým účinkem Jedna 100mg měkká tobolka obsahuje 1,2 mg sójového lecithinu. Nintedanib Viatris 150 mg měkké tobolky Jedna měkká tobolka obsahuje nintedanib-esilát odpovídající 150 mg nintedanibu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna 150mg měkká tobolka obsahuje 1,8 mg sójového lecithinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Nintedanib Viatris 100 mg měkké tobolky Nintedanib Viatris 100 mg měkké tobolky jsou neprůhledné, podlouhlé, měkké želatinové tobolky broskvové barvy, s potiskem „JF1“ a o velikosti přibližně 16 × 6 mm.
Nintedanib Viatris 150 mg měkké tobolky Nintedanib Viatris 150 mg měkké tobolky jsou neprůhledné, podlouhlé, měkké želatinové tobolky hnědé barvy, s potiskem „JF2“ a o velikosti přibližně 18 × 7 mm.
Nintedanib Viatris je také indikován k léčbě dospělých s jinými chronickými fibrotizujícími intersticiálními plicními procesy (ILD) s progresivním fenotypem (viz bod 5.1).
Nintedanib Viatris je indikován k léčbě dětí a dospívajících ve věku od 6 do 17 let s klinicky významnými progredujícími fibrotizujícími intersticiálními plicními procesy (ILD) (viz body 4.2 a 5.1).
Nintedanib Viatris je indikován k léčbě dospělých, dospívajících a dětí ve věku 6 let a starších se systémovou sklerodermií s přidruženým intersticiálním plicním procesem (systemic sclerosis associated interstitial lung disease, SSc-ILD).
Dospělí: Léčbu mají zahájit pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou onemocnění, k jejichž léčbě je nintedanib schválen.
Pediatričtí pacienti: Léčba má být zahájena až po zapojení multidisciplinárního týmu (lékaři, radiologové, patologové) se zkušenostmi v diagnostice a léčbě fibrotizujících intersticiálních plicních procesů (ILD).
Dávkování Dospělí
Doporučená dávka je 150 mg nintedanibu dvakrát denně podaných s odstupem přibližně 12 hodin. Dávku 100 mg dvakrát denně je doporučeno používat pouze u pacientů, kteří netolerují dávku 150 mg dvakrát denně.
Jestliže dojde k vynechání dávky, je třeba podávání obnovit podáním doporučené dávky v následující plánovaný termín. Jestliže dojde k vynechání dávky, pacient nemá užít dodatečnou dávku. Doporučená maximální denní dávka 300 mg nesmí být překročena.
Úpravy dávky
Kromě případné symptomatické léčby může zvládání nežádoucích účinků nintedanibu (viz body 4.4 a 4.8) zahrnovat snížení dávky a dočasné přerušení podávání do doby, než je příslušný nežádoucí účinek zvládnut do té míry, že lze pokračovat v léčbě. Léčbu nintedanibem lze znovu zahájit podáváním plné dávky (150 mg dvakrát denně u dospělých pacientů) nebo snížené dávky (100 mg dvakrát denně u dospělých pacientů). Pokud dospělý pacient netoleruje dávku 100 mg dvakrát denně, léčbu nintedanibem je třeba ukončit.
Pokud průjem, nauzea a/nebo zvracení přetrvávají navzdory náležité podpůrné léčbě (včetně antiemetické léčby), může být nezbytné snížení dávky nebo přerušení léčby. Léčbu je možné znovu zahájit sníženou dávkou (100 mg dvakrát denně u dospělých pacientů) nebo plnou dávkou (150 mg dvakrát denně u dospělých pacientů). V případě závažného průjmu, nauzey a/nebo zvracení přetrvávajících navzdory symptomatické léčbě má být léčba nintedanibem ukončena (viz bod 4.4).
V případě přerušení léčby z důvodu zvýšených hladin aspartátaminotransferázy (AST) nebo alaninaminotransferázy (ALT) > 3 × horní hranice normálních hodnot (upper limit of normal, ULN) lze po návratu hladin aminotransferáz na výchozí hodnotu obnovit léčbu nintedanibem podáním snížené dávky (100 mg dvakrát denně u dospělých pacientů) a dávku následně zvýšit na plnou výši (150 mg dvakrát denně u dospělých pacientů) (viz body 4.4 a 4.8).
Specifická doporučení ke snížení dávky k léčbě nežádoucích účinků u pediatrické populace jsou uvedena v tabulce 1.
Děti a dospívající ve věku od 6 do 17 let
Růst musí být pravidelně monitorován a u pacientů s otevřenými epifýzami se doporučuje jednou ročně posoudit změny růstových plotének pomocí zobrazovacího vyšetření. Přerušení léčby se má zvážit u pacientů, u nichž se vyvinou známky poruchy růstu nebo změny epifyzárních růstových plotének (viz body 4.4 a 4.8).
Minimálně jednou za 6 měsíců až do ukončení vývoje dentice se musí pravidelně provádět orální zubní vyšetření (viz body 4.4 a 4.8).
Doporučená dávka nintedanibu je u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 17 let založena na tělesné hmotnosti pacienta a podává se dvakrát denně s odstupem přibližně 12 hodin (viz tabulka 1). V průběhu léčby má být dávka upravována podle tělesné hmotnosti.
| Rozmezí tělesné hmotnosti | Dávka nintedanibu | Snížená dávka* nintedanibu |
|---|---|---|
| 13,5** – 22,9 kg | 50 mg (dvě tobolky po 25 mg#) dvakrát denně | 25 mg# (jedna tobolka 25 mg#) dvakrát denně |
| 23,0 – 33,4 kg | 75 mg (tři tobolky po 25 mg#) dvakrát denně | 50 mg (dvě tobolky po 25 mg#) dvakrát denně |
| 33,5 – 57,4 kg | 100 mg (jedna tobolka 100 mg nebo čtyři tobolky po 25 mg#) dvakrát denně | 75 mg (tři tobolky po 25 mg#) dvakrát denně |
| 57,5 kg a více | 150 mg (jedna tobolka 150 mg nebo šest tobolek po 25 mg#) dvakrát denně | 100 mg (jedna tobolka 100 mg nebo čtyři tobolky po 25 mg#) dvakrát denně |
| *Snížená dávka se doporučuje u dětí a dospívajících s lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha) a ke zvládání nežádoucích účinků u pediatrické populace. Další informace o léčbě nežádoucích účinků jsou uvedeny výše. | *Snížená dávka se doporučuje u dětí a dospívajících s lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha) a ke zvládání nežádoucích účinků u pediatrické populace. Další informace o léčbě nežádoucích účinků jsou uvedeny výše. | *Snížená dávka se doporučuje u dětí a dospívajících s lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha) a ke zvládání nežádoucích účinků u pediatrické populace. Další informace o léčbě nežádoucích účinků jsou uvedeny výše. |
| **Tělesná hmotnost pod 13,5 kg: Pokud tělesná hmotnost pacienta poklesne pod 13,5 kg, má být léčba přerušena. | **Tělesná hmotnost pod 13,5 kg: Pokud tělesná hmotnost pacienta poklesne pod 13,5 kg, má být léčba přerušena. | **Tělesná hmotnost pod 13,5 kg: Pokud tělesná hmotnost pacienta poklesne pod 13,5 kg, má být léčba přerušena. |
#Nintedanib Viatris je dostupný pouze jako 100mg a 150mg měkké tobolky. Přípravek Nintedanib Viatris tedy nelze podávat pediatrickým pacientům, kteří potřebují dávku menší než celých 100 mg. Pokud je zapotřebí alternativní dávka, je třeba použít jiný přípravek s nintedanibem, který takovou možnost nabízí.
Zvláštní populace Starší pacienti (≥ 65 let)
U starších pacientů nebyly celkově zjištěny rozdíly v bezpečnosti a účinnosti. U starších pacientů není třeba nutné dávku a priori upravovat. U pacientů ve věku ≥ 75 let existuje větší pravděpodobnost, že ke zvládnutí nežádoucích účinků bude třeba nutné dávku snížit (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin
U dospělých a pediatrických pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat úvodní dávku. Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika nintedanibu nebyly studovány
u dospělých a pediatrických pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min). Porucha funkce jater
U dospělých pacientů s lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha) je doporučená dávka nintedanibu 100 mg dvakrát denně v rozmezí přibližně 12 hodin. U pediatrických pacientů s lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha) se doporučuje nižší počáteční dávka (viz tabulka 1). U dospělých a pediatrických pacientů s lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha) je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby jako nástroj ke zvládání nežádoucích účinků. Bezpečnost a účinnost nintedanibu nebyly studovány u dospělých a pediatrických pacientů s poruchou funkce jater klasifikovanou jako skóre B a C dle Childa a Pugha. Léčba dospělých a pediatrických
pacientů se středně těžkou (skóre B dle Childa a Pugha) nebo těžkou (skóre C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater nintedanibem se nedoporučuje (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost nintedanibu nebyly studovány u pediatrických pacientů ve věku do 6 let. Proto se léčba nintedanibem u dětí do 6 let nedoporučuje. Nintedanib nebyl studován u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 13,5 kg, a proto se u této populace nedoporučuje (viz bod 5.1).
Způsob podání Přípravek Nintedanib Viatris je určen k perorálnímu podání. Tobolky je třeba užívat s jídlem, spolknout celé s vodou a nežvýkat. Tobolka se nesmí otevírat ani drtit (viz bod 6.6). Tobolky přípravku Nintedanib Viatris lze užívat s malým množstvím (jednou čajovou lžičkou)
Průjem byl v klinických hodnoceních nejčastějším hlášeným gastrointestinálním nežádoucím účinkem (viz bod 4.8). U většiny pacientů se jednalo o nežádoucí účinek mírné až střední intenzity a objevoval se během prvních 3 měsíců léčby.
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné případy průjmu vedoucí k dehydrataci a poruchám rovnováhy elektrolytů. Pacienty je třeba při prvních známkách léčit adekvátní hydratací a léčivými přípravky proti průjmu, např. loperamidem, přičemž může být nutné snížit dávku nebo přerušit léčbu.
V léčbě nintedanibem lze pokračovat podáváním snížené dávky nebo plné dávky (viz bod 4.2). Pokud závažný průjem přetrvává navzdory symptomatické léčbě, je třeba léčbu nintedanibem ukončit. Nauzea a zvracení Nauzea a zvracení byly často hlášenými gastrointestinálními nežádoucími účinky (viz bod 4.8).
U většiny pacientů byly nauzea a zvracení mírné až střední intenzity. V klinických hodnoceních vedla nauzea k ukončení podávání nintedanibu až u 2,1 % pacientů, zvracení vedlo k ukončení podávání nintedanibu až u 1,4 % pacientů.
Pokud příznaky přetrvávají i přes odpovídající podpůrnou péči (včetně antiemetické léčby), může být nutné snížit dávku nebo léčbu přerušit. Léčbu lze znovu zahájit podáváním snížené dávky nebo plné dávky (viz bod 4.2, Úpravy dávky). Pokud závažné příznaky přetrvávají, je třeba léčbu nintedanibem ukončit.
Funkce jater Bezpečnost a účinnost nintedanibu nebyly studovány u pacientů se středně těžkou (skóre B dle Childa a Pugha) nebo těžkou (skóre C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater. Léčba nintedanibem se proto u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 4.2). Vzhledem ke zvýšené expozici se u pacientů
s lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha) může zvýšit riziko nežádoucích účinků. Dospělí pacienti s lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha) mají být léčeni sníženou dávkou nintedanibu (viz body 4.2 a 5.2).
Při léčbě nintedanibem byly pozorovány případy lékem indukovaného poškození jater včetně závažného poškození jater s fatálními následky. K většině jaterních příhod došlo během prvních tří
Zvýšení hladin jaterních enzymů (ALT, AST, alkalická fosfatáza v krvi (ALKP), gamaglutamyltransferáza (GGT), viz bod 4.8) a bilirubinu bylo ve většině případů po snížení dávky nebo přerušení podávání přípravku reverzibilní. Jsou-li zjištěny zvýšené hladiny aminotransferáz (AST nebo ALT) > 3 × ULN, doporučuje se snížit dávku nebo přerušit léčbu nintedanibem a pacienta je třeba pečlivě sledovat. Po návratu hladin aminotransferáz na výchozí hodnotu lze v léčbě nintedanibem pokračovat podáváním plné dávky nebo léčbu obnovit podáváním snížené dávky, kterou lze následně zvýšit na plnou výši (viz bod 4.2, Úpravy dávky). Pokud se kterékoli zvýšení hodnot jaterních testů pojí s klinickými známkami nebo příznaky poškození jater, např. žloutenkou, je léčbu nintedanibem třeba trvale ukončit. Je třeba vyšetřit jiné možné příčiny zvýšení hladin jaterních enzymů.
Dospělí pacienti s nízkou tělesnou hmotností (< 65 kg), asijská populace a ženy jsou vystaveni vyššímu riziku zvýšení hladin jaterních enzymů. Expozice nintedanibu se zvyšovala lineárně s věkem pacientů, což může také vést ke zvýšenému riziku rozvoje vyšších hladin jaterních enzymů (viz bod 5.2). Doporučuje se pečlivě sledovat pacienty s těmito rizikovými faktory.
Funkce ledvin Po podání nintedanibu byly hlášeny případy poruchy funkce ledvin/renálního selhání, v některých případech s fatálními následky (viz bod 4.8). Během léčby nintedanibem je třeba pacienty sledovat a zvláštní pozornost přitom věnovat pacientům vykazujícím rizikové faktory poruchy funkce ledvin/renálního selhání. Pokud dojde k poruše funkce ledvin/renálnímu selhání, je třeba zvážit úpravu léčby (viz bod 4.2). Krvácení Inhibice receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR) může být spojena se zvýšeným rizikem krvácení. Pacienti se známým rizikem krvácení, včetně pacientů s dědičnou predispozicí ke krvácení nebo pacientů, kterým byly podávány plné dávky antikoagulační léčby, nebyli do klinických hodnocení zařazeni. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny nezávažné a závažné příhody krvácení, z nichž
Pacienti s nedávnou anamnézou infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody byli z klinických hodnocení vyřazeni. V klinických hodnoceních s dospělými pacienty byly arteriální tromboembolické příhody hlášeny s nízkou frekvencí (v klinickém hodnocení INPULSIS šlo o 2,5 % u nintedanibu versus 0,7 % u placeba, v klinickém hodnocení INBUILD o 0,9 % u nintedanibu versus 0,9 %
u placeba, v klinickém hodnocení SENSCIS o 0,7 % u nintedanibu versus 0,7 % u placeba).
V klinických hodnoceních INPULSIS došlo ve skupině s nintedanibem k infarktu myokardu u vyššího procenta pacientů (1,6 %) v porovnání se skupinou s placebem (0,5 %), zatímco nežádoucí příhody
odrážející ischemickou chorobu srdeční byly mezi skupinami s nintedanibem a placebem vyrovnané.
V klinickém hodnocení INBUILD byl infarkt myokardu pozorován s nízkou frekvencí: 0,9 %
u nintedanibu versus 0,9 % u placeba. V klinickém hodnocení SENSCIS byl infarkt myokardu pozorován s nízkou frekvencí ve skupině s placebem (0,7 %), nebyl ale pozorován ve skupině s nintedanibem.
Opatrnosti je zapotřebí při léčbě pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, včetně pacientů se známou koronární nemocí. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji známek nebo příznaků akutní ischemie myokardu, je třeba zvážit přerušení léčby.
Aneurysmata a arteriální disekce Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání nintedanibu toto riziko pečlivě zvážit. Venózní tromboembolie
V klinických hodnoceních s dospělými pacienty byl počet pacientů s perforací v obou léčebných skupinách až 0,3 %. Vzhledem k mechanismu účinku nintedanibu mohou mít pacienti zvýšené riziko gastrointestinálních perforací. Případy gastrointestinálních perforací a ischemické kolitidy, z nichž
Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno velmi málo případů proteinurie v nefrotickém rozmezí, a to s poruchou funkce ledvin či bez ní. Histologické nálezy v jednotlivých případech odpovídaly glomerulární mikroangiopatii s renálními tromby nebo bez nich. Po vysazení nintedanibu bylo pozorováno vymizení příznaků, v některých případech s reziduální proteinurií. U pacientů, u kterých se vyvinou známky nebo příznaky nefrotického syndromu, je třeba zvážit přerušení léčby.
Inhibitory dráhy VEGF jsou spojovány s trombotickou mikroangiopatií (TMA), což se týká i velmi malého počtu případů hlášených u nintedanibu. Pokud jsou u pacienta léčeného nintedanibem zjištěny laboratorní nebo klinické nálezy poukazující na TMA, má být léčba nintedanibem ukončena a provedeno důkladné vyšetření přítomnosti TMA.
Syndrom reverzibilní posteriorní encefalopatie (PRES) Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno několik případů syndromu reverzibilní posteriorní encefalopatie (PRES). PRES je neurologické onemocnění (potvrzené zobrazením magnetickou rezonancí), které se může projevovat bolestí hlavy, hypertenzí, poruchami zraku, epileptickými záchvaty (křečemi), letargií, zmateností a dalšími vizuálními a neurologickými poruchami a může být fatální. PRES byl hlášen u dalších inhibitorů VEGF. Při podezření na PRES musí být léčba nintedanibem ukončena. Zkušenosti s opětovným zahájením léčby nintedanibem u pacientů
s předchozím výskytem PRES nejsou k dispozici, a proto má být znovuzahájení léčby ponecháno na rozhodnutí lékaře.
Hypertenze Podávání nintedanibu může zvýšit krevní tlak. Systémový krevní tlak je třeba měřit pravidelně a dle klinické indikace. Plicní hypertenze Údaje o použití nintedanibu u pacientů s plicní hypertenzí jsou omezené. Pacienti s významnou plicní hypertenzí (srdeční index ≤ 2 l/min/m2 nebo parenterální epoprostenol/treprostinil nebo významné pravostranné srdeční selhání) byli z klinických hodnocení INBUILD a SENSCIS vyřazeni. Nintedanib nemají užívat pacienti s těžkou plicní hypertenzí. U pacientů s lehkou až středně těžkou plicní hypertenzí se doporučuje pečlivé sledování. Komplikace při hojení ran V klinických hodnoceních nebyla zjištěna zvýšená frekvence narušeného hojení ran. Na základě mechanismu účinku může nintedanib narušit hojení ran. Nebyly provedeny žádné studie, které by zkoumaly specificky účinek nintedanibu na hojení ran. Léčbu nintedanibem je proto možné zahájit nebo – v případě perioperativního přerušení – obnovit pouze na základě klinického zvážení adekvátního hojení ran. Současné podávání s pirfenidonem Ve studii zaměřené na farmakokinetiku byla zkoumána souběžná léčba nintedanibem a pirfenidonem
u pacientů s IPF. Na základě těchto výsledků nebyl při souběžném podávání zjištěn žádný průkaz relevantní farmakokinetické lékové interakce mezi nintedanibem a pirfenidonem (viz bod 5.2). S ohledem na podobnost bezpečnostních profilů obou léčivých přípravků lze očekávat aditivní nežádoucí účinky včetně gastrointestinálních a jaterních nežádoucích příhod. Poměr přínosu a rizika
nebyl u souběžné léčby s pirfenidonem stanoven. Účinek na interval QT
V programu klinického hodnocení nebylo prokázáno prodloužení intervalu QT nintedanibem (bod 5.1). Vzhledem k tomu, že u některých jiných inhibitorů tyrosinkinázy byl prokázán účinek na QT, je třeba opatrnosti, pokud je nintedanib podáván pacientům, u kterých by mohlo dojít k prodloužení QTc.
Alergická reakce Přípravek Nintedanib Viatris obsahuje sójový lecithin. Je známo, že potraviny obsahující sóju způsobují u osob s alergií na sóju alergické reakce, včetně závažné anafylaxe (viz bod 4.3). U pacientů se známou alergií na proteiny obsažené v arašídech existuje zvýšené riziko závažných reakcí na přípravky obsahující sóju. Pediatrická populace Údaje o použití nintedanibu u pediatrických pacientů jsou omezené na malou podskupinu fibrotizujících intersticiálních plicních procesů (viz bod 5.1). Tato podskupina nezahrnuje všechny etiologie související s progredujícími fibrotizujícími intersticiálními plicními procesy u pediatrických pacientů.
U pediatrických pacientů existuje větší nejistota týkající se rozsahu léčebného přínosu než
u dospělých.
Výše uvedená bezpečnostní opatření pro dospělé pacienty je nutné dodržovat také u pediatrické populace.
Specifická doporučení ke snížení dávky u pediatrické populace jsou uvedena v tabulce 1. Zvláštnosti u pediatrické populace jsou podrobně uvedené níže: Vývoj kostí a růst
V předklinických studiích byly pozorovány poruchy vývoje zubů (viz bod 5.3). V pediatrickém klinickém hodnocení se riziko poruch vývoje zubů nepotvrdilo. Jako preventivní opatření je nutné alespoň jednou za 6 měsíců pravidelně provádět orální zubní vyšetření, a to až do dokončení vývoje dentice.
Nintedanib je substrát P-gp (viz bod 5.2). Ve specifické lékové interakční studii došlo při současném podávání se silným inhibitorem P-gp ketokonazolem ke zvýšení expozice nintedanibu 1,61krát vzhledem k AUC a 1,83krát vzhledem k Cmax. V lékové interakční studii se silným induktorem P-gp rifampicinem došlo při současném podávání s rifampicinem v porovnání s podáváním samotného nintedanibu k poklesu expozice nintedanibu na 50,3 % vzhledem k AUC a na 60,3 % vzhledem k Cmax. Při současném podávání s nintedanibem mohou silné inhibitory P-gp (např. ketokonazol, erythromycin nebo cyklosporin) zvýšit expozici nintedanibu. V takových případech je třeba pečlivě sledovat, zda pacienti nintedanib snášejí. Léčba nežádoucích účinků může vyžadovat přerušení léčby, snížení dávky nebo ukončení léčby nintedanibem (viz bod 4.2).
Silné induktory P-gp (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin a třezalka tečkovaná) mohou snižovat expozici nintedanibu. Je třeba zvážit výběr alternativního souběžně podávaného léčivého přípravku, který nemá žádný nebo má minimální potenciál indukovat P-gp.
Cytochromové (CYP) enzymy CYP dráhy byly součástí biotransformace nintedanibu pouze v malé míře. V předklinických studiích nintedanib a jeho metabolity, volná kyselá frakce BIBF 1202 a její glukuronid BIBF 1202, neinhibovaly ani neindukovaly enzymy CYP (viz bod 5.2). Pravděpodobnost lékových interakcí s nintedanibem na základě CYP metabolismu je proto považována za nízkou. Současné podávání s jinými léčivými přípravky Současné podávání nintedanibu s perorálně podávanými hormonálními antikoncepčními přípravky nezměnilo ve významné míře farmakokinetiku perorálně podávaných antikoncepčních přípravků (viz bod 5.2).
Současné podávání nintedanibu s bosentanem nijak nezměnilo farmakokinetiku nintedanibu (viz bod 5.2).
Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/antikoncepce Nintedanib může poškozovat lidský plod (viz bod 5.3). Ženy ve fertilním věku je třeba poučit, aby se
v době, kdy jsou léčeny nintedanibem, vyhnuly otěhotnění a aby používaly vysoce účinné metody antikoncepce při zahájení léčby, během léčby a ještě nejméně 3 měsíce po poslední dávce nintedanibu. Nintedanib nemá významný vliv na plazmatickou expozici ethinylestradiolu a levonorgestrelu (viz bod 5.2). Účinnost perorálně podávaných hormonálních antikoncepčních přípravků může být snížena zvracením a/nebo průjmem či jinými stavy, které ovlivňují absorpci. Ženy, které užívají perorálně podávané hormonální antikoncepční přípravky, a u nichž se zmíněné stavy objevily, je třeba poučit, aby používaly alternativní vysoce účinné antikoncepční prostředky. Těhotenství
Údaje o podávání nintedanibu těhotným ženám nejsou k dispozici, ale předklinické studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu této léčivé látky (viz bod 5.3). Vzhledem k tomu, že nintedanib může poškozovat také lidský plod, nesmí se během těhotenství použít (viz bod 4.3) a před zahájením léčby nintedanibem a v jejím průběhu je nutné podle potřeby provádět těhotenské testy.
Pacientky je třeba poučit, aby v případě, že během léčby nintedanibem otěhotní, informovaly svého lékaře nebo lékárníka.
Jestliže pacientka v průběhu léčby nintedanibem otěhotní, léčba se musí přerušit a pacientka musí být informována o potenciálním nebezpečí pro plod.
Kojení Informace o vylučování nintedanibu a jeho metabolitů do lidského mateřského mléka nejsou k dispozici. Předklinické studie prokázaly, že se do mléka kojících samic potkanů vylučují malá množství nintedanibu a jeho metabolitů (≤ 0,5 % podané dávky). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby nintedanibem přerušeno. Fertilita Předklinické zkoumání nepotvrdilo negativní vliv na mužskou fertilitu (viz bod 5.3). Studie subchronické a chronické toxicity neposkytly při systémové expozici srovnatelné s maximální doporučenou dávkou pro člověka (maximum recommended human dose, MRHD) 150 mg dvakrát denně žádné důkazy o negativním vlivu na samičí fertilitu potkanů (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nintedanib má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba poučit, aby byli
v průběhu léčby nintedanibem při řízení a obsluze strojů opatrní.
4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s použitím nintedanibu byly v klinických hodnoceních a po uvedení přípravku na trh průjem, nauzea a zvracení, bolest břicha, snížená chuť k jídlu, úbytek tělesné hmotnosti a zvýšení hladin jaterních enzymů. Informace k léčbě vybraných nežádoucích účinků viz bod 4.4.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
| Frekvence | Frekvence | Frekvence | Frekvence |
|---|---|---|---|
| Třídy orgánových systémů preferovaný termín | Idiopatická plicní fibróza | Jiné chronické fibrotizující ILD s progresivním fenotypem | Systémová sklerodermie s přidruženým intersticiálním plicním procesem |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému |
| Trombocytopenie | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy metabolismu a výživy |
| Snížená tělesná hmotnost | Časté | Časté | Časté |
| Snížená chuť k jídlu | Časté | Velmi časté | Časté |
| Dehydratace | Méně časté | Méně časté | Není známo |
| Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému |
| Bolest hlavy | Časté | Časté | Časté |
| Syndrom reverzibilní posteriorní encefalopatie | Není známo | Není známo | Není známo |
| Srdeční poruchy | Srdeční poruchy | Srdeční poruchy | Srdeční poruchy |
| Infarkt myokardu | Méně časté | Méně časté | Není známo |
| Cévní poruchy | Cévní poruchy | Cévní poruchy | Cévní poruchy |
| Krvácení (viz bod 4.4) | Časté | Časté | Časté |
| Hypertenze | Méně časté | Časté | Časté |
| Aneurysmata a arteriální disekce | Není známo | Není známo | Není známo |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy |
| Průjem | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Nauzea | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Bolest břicha | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Zvracení | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Pankreatitida | Méně časté | Méně časté | Není známo |
| Kolitida | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Frekvence | Frekvence | Frekvence | Frekvence |
|---|---|---|---|
| Třídy orgánových systémů preferovaný termín | Idiopatická plicní fibróza | Jiné chronické fibrotizující ILD s progresivním fenotypem | Systémová sklerodermie s přidruženým intersticiálním plicním procesem |
| Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest |
| Lékem indukované poškození jater | Méně časté | Časté | Méně časté |
| Zvýšené hladiny jaterních enzymů | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Zvýšené hladiny alaninaminotransferázy (ALT) | Časté | Velmi časté | Časté |
| Zvýšené hladiny aspartátaminotransferázy (AST) | Časté | Časté | Časté |
| Zvýšené hladiny gamaglutamyltransferázy (GGT) | Časté | Časté | Časté |
| Hyperbilirubinemie | Méně časté | Méně časté | Není známo |
| Zvýšené hladiny alkalické fosfatázy (ALKP) v krvi | Méně časté | Časté | Časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně |
| Vyrážka | Časté | Časté | Méně časté |
| Pruritus | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Alopecie | Méně časté | Méně časté | Není známo |
| Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest |
| Renální selhání (viz bod 4.4) | Není známo | Není známo | Méně časté |
| Proteinurie | Méně časté | Méně časté | Není známo |
Popis vybraných nežádoucích účinků Průjem V klinických hodnoceních (viz bod 5.1) byl průjem nejčastěji hlášenou gastrointestinální příhodou.
| INPULSIS | INPULSIS | INBUILD | INBUILD | SENSCIS | SENSCIS | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo | Nintedanib | Placebo | Nintedanib | Placebo | Nintedanib | |
| Průjem | 18,4 % | 62,4 % | 23,9 % | 66,9 % | 31,6 % | 75,7 % |
| Závažný průjem | 0,5 % | 3,3 % | 0,9 % | 2,4 % | 1,0 % | 4,2 % |
| Průjem vedoucí ke snížení dávky nintedanibu | 0 % | 10,7 % | 0,9 % | 16,0 % | 1,0 % | 22,2 % |
| Průjem vedoucí k ukončení podávání nintedanibu | 0,2 % | 4,4 % | 0,3 % | 5,7 % | 0,3 % | 6,9 % |
Zvýšené hladiny jaterních enzymů
V klinických hodnoceních INPULSIS byly zvýšené hladiny jaterních enzymů (viz bod 4.4) hlášeny
u 13,6 % pacientů léčených nintedanibem oproti 2,6 % pacientů užívajících placebo. V klinickém hodnocení INBUILD byly zvýšené hladiny jaterních enzymů hlášeny u 22,6 % pacientů léčených nintedanibem oproti 5,7 % pacientů užívajících placebo. V klinickém hodnocení SENSCIS byly zvýšené hladiny jaterních enzymů hlášeny u 13,2 % pacientů léčených nintedanibem oproti 3,1 % pacientů užívajících placebo. Zvýšené hladiny jaterních enzymů byly reverzibilní a nesouvisely s klinicky prokázanou chorobou jater.
Další informace ke zvláštním populacím, doporučeným opatřením a úpravám dávkování v případě průjmu a zvýšených hladin jaterních enzymů jsou uvedeny také v bodech 4.4, respektive 4.2.
Krvácení V klinických hodnoceních byl počet pacientů, u kterých se vyskytlo krvácení, o něco vyšší u pacientů léčených nintedanibem, nebo byl v obou léčebných ramenech srovnatelný (v klinickém hodnocení INPULSIS šlo o 10,3 % u nintedanibu versus 7,8 % u placeba, v klinickém hodnocení INBUILD
o 11,1 % u nintedanibu versus 12,7 % u placeba, v klinickém hodnocení SENSCIS o 11,1 %
u nintedanibu versus 8,3 % u placeba). Nejčastější hlášenou krvácivou příhodou byla nezávažná epistaxe. Závažné krvácivé příhody se vyskytly s nízkou frekvencí ve 2 léčebných skupinách (v klinickém hodnocení INPULSIS šlo o 1,3 % u nintedanibu versus 1,4 % u placeba, v klinickém hodnocení INBUILD o 0,9 % u nintedanibu versus 1,5 % u placeba, v klinickém hodnocení SENSCIS
o 1,4 % u nintedanibu versus 0,7 % u placeba). Krvácivé příhody po uvedení přípravku na trh zahrnují mimo jiné krvácení v gastrointestinálním, respiračním a centrálním nervovém systému, přičemž nejvyšší frekvence byla u krvácení
Proteinurie V klinických hodnoceních byl počet pacientů, u kterých se vyskytla proteinurie, nízký a v léčebných ramenech srovnatelný (v klinickém hodnocení INPULSIS šlo o 0,8 % u nintedanibu versus 0,5 %
nebyl v klinických hodnoceních hlášen. Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno velmi málo případů proteinurie v nefrotickém rozmezí, a to s poruchou funkce ledvin či bez ní. Histologické nálezy
Pediatrická populace O bezpečnosti nintedanibu u pediatrických pacientů jsou k dispozici pouze omezené údaje. Celkem 39 pacientů ve věku od 6 do 17 let bylo léčeno v randomizovaném, dvojitě zaslepeném a placebem kontrolovaném klinickém hodnocení trvajícím 24 týdnů; poté následovala nezaslepená léčba nintedanibem s různým trváním (viz bod 5.1). V souladu s bezpečnostním profilem zjištěným
Hepatobiliární poruchy hlášené u nintedanibu během placebem kontrolovaného období byly poškození jater (3,8 %) a zvýšené hodnoty jaterních testů (3,8 %). Vzhledem k omezeným údajům není jisté, zda je riziko lékem indukovaného poškození jater podobné u dětí jako u dospělých (viz bod 4.4).
Na základě předklinických nálezů byly v pediatrickém klinickém hodnocení jako potenciální rizika monitorovány kosti, růst a vývoj zubů (viz body 4.2, 4.4 a 5.3).
Procentuální podíl pacientů s patologickými nálezy na epifyzární růstové ploténce vzniklými při léčbě byl ve 24. týdnu napříč léčebnými skupinami podobný (7,7 % v obou léčebných skupinách). Až do
Procentuální podíl pacientů s patologickými nálezy při vyšetření zubů vzniklými při léčbě nebo při zobrazovacích vyšetřeních byl až do 24. týdne 46,2 % ve skupině s nintedanibem a 38,5 % ve skupině s placebem. Do 52. týdne byl procentuální podíl pacientů s patologickými nálezy: nintedanib/nintedanib 50,0 % a placebo/nintedanib 46,2 %.
Dlouhodobé bezpečnostní údaje u pediatrických pacientů nejsou k dispozici. Existují nejistoty týkající se potenciálního vlivu na růst, vývoj zubů, pubertu a riziko poškození jater.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování Pro předávkování nintedanibem neexistuje specifické antidotum ani léčba. U dvou pacientů
Mechanismus účinku Nintedanib je malomolekulární inhibitor tyrosinkináz včetně receptorů destičkového růstového faktoru (PDGFR) α a ß, receptoru fibroblastového růstového faktoru (FGFR) 1-3 a VEGFR 1-3. Kromě toho nintedanib inhibuje Lck (tyrosinkinázu specifickou pro lymfocyty), Lyn (tyrosinkinázu lyn), Src (protoonkogen tyrosinkinázu src) a CSF1R (receptor kolonie stimulujícího faktoru 1) kinázy. Nintedanib se kompetitivně váže na adenosintrifosfátovou (ATP) vazebnou kapsu těchto kináz a blokuje intracelulární signální kaskády, u nichž se prokázalo, že se podílejí na patogenezi remodelace fibrotické tkáně u intersticiálních plicních procesů. Farmakodynamické účinky Ve studiích in vitro s humánními buňkami bylo prokázáno, že nintedanib inhibuje procesy, u nichž se předpokládá, že se podílejí na iniciaci patogeneze fibrózy, uvolňování profibrotických mediátorů z monocytoidních buněk periferní krve a polarizaci makrofágů na alternativně aktivované makrofágy. Bylo rovněž prokázáno, že nintedanib inhibuje základní procesy orgánové fibrózy, proliferaci a migraci fibroblastů a jejich transformaci na aktivní fenotyp myofibroblastů a sekreci extracelulární matrix. Ve studiích na zvířatech vycházejících z řady různých modelů IPF, SSc/SSc-ILD, revmatoidní artritidy s přidruženým intersticiálním plicním procesem (rheumatoid arthritisassociated-(RA)-ILD) a dalších orgánových fibróz bylo prokázáno, že nintedanib má protizánětlivé a antifibrotické účinky na plíce, kůži, srdce, ledviny a játra. Kromě toho vykazoval nintedanib vaskulární aktivitu. Redukoval apoptózu buněk endotelu z kožních kapilár a zmírňoval remodelaci plicních cév snížením proliferace buněk hladkého svalstva cév, tloušťky stěny plicních cév a procentuálního podílu okludovaných plicních cév. Klinická účinnost a bezpečnost Idiopatická plicní fibróza (IPF) Klinická účinnost nintedanibu byla hodnocena u pacientů s IPF ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III se stejným uspořádáním (INPULSIS-1 (1199.32) a INPULSIS-2 (1199.34)). Pacienti s výchozí hodnotou FVC < 50 % náležité hodnoty (n.h.) nebo s výchozí difúzní kapacitou pro oxid uhelnatý (DLCO, korigovanou na koncentraci hemoglobinu) < 30 % n.h. byli ze studií vyřazeni. Pacienti byli randomizováni v poměru 3 : 2 k léčbě nintedanibem 150 mg nebo placebem dvakrát denně po dobu 52 týdnů.
Primárním cílovým parametrem byla roční míra poklesu usilovné vitální kapacity (forced vital capacity, FVC). Klíčovými sekundárními cílovými parametry byla změna kvality života oproti výchozímu celkovému skóre hodnocená v 52. týdnu pomocí dotazníku Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) a doba do první akutní exacerbace IPF.
Roční míra poklesu FVC
Roční míra poklesu FVC (v ml) byla významně snížena u pacientů, kteří byli léčeni nintedanibem, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo. Výsledný léčebný účinek byl v obou klinických hodnoceních konzistentní. Výsledky jednotlivých studií a souhrnné výsledky viz tabulka 4.
| INPULSIS-1 | INPULSIS-1 | INPULSIS-2 | INPULSIS-2 | INPULSIS-1 a INPULSIS-2 souhrnné výsledky | INPULSIS-1 a INPULSIS-2 souhrnné výsledky | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo | Nintedanib 150 mg dvakrát denně | Placebo | Nintedanib 150 mg dvakrát denně | Placebo | Nintedanib 150 mg dvakrát denně | |
| Počet pacientů, jejichž data byla použita k analýze | 204 | 309 | 219 | 329 | 423 | 638 |
| Míra1 (SE) poklesu FVC během 52 týdnů | -239,9 (18,71) | -114,7 (15,33) | -207,3 (19,31) | -113,6 (15,73) | -223,5 (13,45) | -113,6 (10,98) |
| Porovnání s placebem | Porovnání s placebem | Porovnání s placebem | Porovnání s placebem | Porovnání s placebem | Porovnání s placebem | Porovnání s placebem |
| Rozdíl1 | 125,3 | 93,7 | 109,9 | |||
| 95% CI | (77,7; 172,8) | (44,8; 142,7) | (75,9; 144,0) | |||
| Hodnota p | < 0,0001 | 0,0002 | < 0,0001 |
1Odhad na základě modelu regrese náhodných koeficientů. CI: interval spolehlivosti.
V analýze citlivosti, která předpokládá, že u pacientů s chybějícími údaji v 52. týdnu je pokles FVC po posledním měření, jehož výsledek je znám, stejný jako u všech pacientů na placebu, byl upravený rozdíl v roční míře poklesu FVC mezi nintedanibem a placebem 113,9 ml/rok (95% CI: 69,2; 158,5) ve studii INPULSIS-1 a 83,3 ml/rok (95% CI: 37,6; 129,0) ve studii INPULSIS-2.
Vývoj změny oproti výchozí hodnotě v čase u obou léčebných skupin ve studii INPULSIS-1 a INPULSIS-2 (souhrnná analýza dat) je znázorněn na obr. 1.
b.i.d. = dvakrát denně
Analýza dat pacientů reagujících na léčbu (hodnoceno pomocí parametru FVC)
V obou klinických hodnoceních INPULSIS byl podíl pacientů reagujících na léčbu z pohledu FVC, kteří jsou definováni jako pacienti s maximálním absolutním poklesem FVC do výše 5 % n.h. (prahová hodnota signalizující zvýšené riziko mortality u IPF), významně vyšší ve skupině s nintedanibem než s placebem. Podobné výsledky byly zjištěny v analýzách s využitím konzervativní prahové hodnoty 10 %. Výsledky jednotlivých studií a souhrnné výsledky viz tabulka 5.
| INPULSIS-1 | INPULSIS-1 | INPULSIS-2 | INPULSIS-2 | INPULSIS-1 a INPULSIS-2 souhrnné výsledky | INPULSIS-1 a INPULSIS-2 souhrnné výsledky | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo | Nintedanib 150 mg dvakrát denně | Placebo | Nintedanib 150 mg dvakrát denně | Placebo | Nintedanib 150 mg dvakrát denně | |
| Počet pacientů, jejichž data byla použita k analýze | 204 | 309 | 219 | 329 | 423 | 638 |
| 5% práh | 5% práh | 5% práh | 5% práh | 5% práh | 5% práh | 5% práh |
| Počet (%) pacientů s odpovědí na léčbu (hodnoceno pomocí FVC)1 | 78 (38,2) | 163 (52,8) | 86 (39,3) | 175 (53,2) | 164 (38,8) | 338 (53,0) |
| Porovnání s placebem | Porovnání s placebem | Porovnání s placebem | Porovnání s placebem | Porovnání s placebem | Porovnání s placebem | Porovnání s placebem |
| Poměr šancí | 1,85 | 1,79 | 1,84 | |||
| 95% CI | (1,28; 2,66) | (1,26; 2,55) | (1,43; 2,36) | |||
| Hodnota p2 | 0,0010 | 0,0011 | < 0,0001 | |||
| 10% práh | 10% práh | 10% práh | 10% práh | 10% práh | 10% práh | 10% práh |
| Počet (%) pacientů s odpovědí na léčbu (hodnoceno pomocí FVC)1 | 116 (56,9) | 218 (70,6) | 140 (63,9) | 229 (69,6) | 256 (60,5) | 447 (70,1) |
| Porovnání s placebem | Porovnání s placebem | Porovnání s placebem | Porovnání s placebem | Porovnání s placebem | Porovnání s placebem | Porovnání s placebem |
| Poměr šancí | 1,91 | 1,29 | 1,58 | |||
| 95% CI | (1,32; 2,79) | (0,89; 1,86) | (1,21; 2,05) | |||
| Hodnota p2 | 0,0007 | 0,1833 | 0,0007 |
V obou klinických hodnoceních INPULSIS bylo riziko progrese statisticky významně nižší u pacientů léčených nintedanibem než u pacientů na placebu. V souhrnné analýze bylo HR 0,60, což představuje 40% snížení rizika progrese u pacientů léčených nintedanibem v porovnání s pacienty na placebu.
| INPULSIS-1 | INPULSIS-1 | INPULSIS-2 | INPULSIS-2 | INPULSIS-1 a INPULSIS-2 souhrnné výsledky | INPULSIS-1 a INPULSIS-2 souhrnné výsledky | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo | Nintedanib 150 mg dvakrát denně | Placebo | Nintedanib 150 mg dvakrát denně | Placebo | Nintedanib 150 mg dvakrát denně | |
| Počet osob v riziku | 204 | 309 | 219 | 329 | 423 | 638 |
| Pacienti s příhodami, n (%) | 83 (40,7) | 75 (24,3) | 92 (42,0) | 98 (29,8) | 175 (41,4) | 173 (27,1) |
| Porovnání s placebem1 | Porovnání s placebem1 | Porovnání s placebem1 | Porovnání s placebem1 | Porovnání s placebem1 | Porovnání s placebem1 | Porovnání s placebem1 |
| Hodnota p2 | 0,0001 | 0,0054 | < 0,0001 | |||
| Poměr rizik3 | 0,53 | 0,67 | 0,60 | |||
| 95% CI | (0,39; 0,72) | (0,51; 0,89) | (0,49; 0,74) |
V souhrnné analýze klinických hodnocení INPULSIS byla výchozí skóre SGRQ v hodnotě 39,51 ve skupině s nintedanibem a 39,58 ve skupině s placebem. Odhadovaná průměrná změna celkového skóre SGRQ mezi výchozím stavem a 52. týdnem byla menší u skupiny s nintedanibem (3,53) než u skupiny
V souhrnné analýze klinických hodnocení INPULSIS bylo u pacientů, kteří dostávali nintedanib, zjištěno číselně nižší riziko první akutní exacerbace než u pacientů, kteří dostávali placebo. Výsledky jednotlivých studií a souhrnné výsledky viz tabulka 7.
| INPULSIS-1 | INPULSIS-1 | INPULSIS-2 | INPULSIS-2 | INPULSIS-1 a INPULSIS-2 souhrnné výsledky | INPULSIS-1 a INPULSIS-2 souhrnné výsledky | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo | Nintedanib 150 mg dvakrát denně | Placebo | Nintedanib 150 mg dvakrát denně | Placebo | Nintedanib 150 mg dvakrát denně | |
| Počet osob v riziku | 204 | 309 | 219 | 329 | 423 | 638 |
| Pacienti s příhodami, n (%) | 11 (5,4) | 19 (6,1) | 21 (9,6) | 12 (3,6) | 32 (7,6) | 31 (4,9) |
| INPULSIS-1 | INPULSIS-1 | INPULSIS-2 | INPULSIS-2 | INPULSIS-1 a INPULSIS-2 souhrnné výsledky | INPULSIS-1 a INPULSIS-2 souhrnné výsledky | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo | Nintedanib 150 mg dvakrát denně | Placebo | Nintedanib 150 mg dvakrát denně | Placebo | Nintedanib 150 mg dvakrát denně | |
| Porovnání s placebem1 | Porovnání s placebem1 | Porovnání s placebem1 | Porovnání s placebem1 | Porovnání s placebem1 | Porovnání s placebem1 | Porovnání s placebem1 |
| Hodnota p2 | 0,6728 | 0,0050 | 0,0823 | |||
| Poměr rizik3 | 1,15 | 0,38 | 0,64 | |||
| 95% CI | (0,54; 2,42) | (0,19; 0,77) | (0,39; 1,05) |
V předem specifikované analýze citlivosti byl počet pacientů, u nichž v průběhu 52 týdnů došlo minimálně k 1 potvrzené exacerbaci, nižší u skupiny s nintedanibem (1,9 % pacientů) než u skupiny
Předem specifikovanou souhrnnou analýzou údajů o přežití v klinických hodnoceních INPULSIS se zjistilo, že celková mortalita v průběhu 52 týdnů byla nižší u skupiny s nintedanibem (5,5 % pacientů) než u skupiny s placebem (7,8 % pacientů). Analýzou doby do úmrtí byl zjištěn HR ve výši 0,70 (95% CI: 0,43; 1,12; p = 0,1399). Výsledky všech cílových parametrů přežití (např. mortalita
v průběhu léčby a úmrtí v souvislosti s respiračním selháním) vykazovaly soustavné numerické rozdíly ve prospěch nintedanibu.
Tabulka 8: Mortalita ze všech příčin během 52 týdnů v klinických hodnoceních INPULSIS-1 a INPULSIS-2 a souhrnné údaje – léčená skupina
| INPULSIS-1 | INPULSIS-1 | INPULSIS-2 | INPULSIS-2 | INPULSIS-1 a INPULSIS-2 souhrnné výsledky | INPULSIS-1 a INPULSIS-2 souhrnné výsledky | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo | Nintedanib 150 mg dvakrát denně | Placebo | Nintedanib 150 mg dvakrát denně | Placebo | Nintedanib 150 mg dvakrát denně | |
| Počet osob v riziku | 204 | 309 | 219 | 329 | 423 | 638 |
| Pacienti s příhodami, n (%) | 13 (6,4) | 13 (4,2) | 20 (9,1) | 22 (6,7) | 33 (7,8) | 35 (5,5) |
| Porovnání s placebem1 | Porovnání s placebem1 | Porovnání s placebem1 | Porovnání s placebem1 | Porovnání s placebem1 | Porovnání s placebem1 | Porovnání s placebem1 |
| Hodnota p2 | 0,2880 | 0,2995 | 0,1399 | |||
| Poměr rizik3 | 0,63 | 0,74 | 0,70 | |||
| 95% CI | (0,29; 1,36) | (0,40; 1,35) | (0,43; 1,12) |
Do otevřeného pokračování klinického hodnocení nintedanibu bylo zařazeno 734 pacientů s IPF. Pacienti, kteří dokončili 52týdenní léčebné období v klinickém hodnocení INPULSIS, absolvovali
léčbu nintedanibemv otevřeném pokračovacím klinickém hodnocení INPULSIS-ON. Medián doby expozice u pacientů léčených nintedanibem byl v obou klinických hodnoceních, INPULSIS a INPULSIS-ON, 44,7 měsíce (rozsah 11,9-68,3). Explorativní cílové parametry účinnosti zahrnovaly roční míru poklesu FVC po dobu 192 týdnů, která byla u všech léčených pacientů -135,1 (5,8) ml/rok a odpovídala roční míře poklesu FVC u pacientů léčených nintedanibem v klinických hodnoceních fáze III INPULSIS (-113,6 ml za rok). Profil nežádoucích příhod u nintedanibu v klinickém hodnocení INPULSIS-ON odpovídal profilu nežádoucích příhod v klinických hodnoceních fáze III INPULSIS.
Pacienti s IPF se závažnou poruchou plicních funkcí (INSTAGE)
INSTAGE bylo multicentrické, multinárodní, prospektivní, randomizované a dvojitě zaslepené klinické hodnocení s paralelními skupinami u pacientů s IPF se závažnou poruchou plicních funkcí (DLCO ≤ 35 % n.h.) prováděné po dobu 24 týdnů. Nintedanibem v monoterapii bylo léčeno 136 pacientů. Výsledek primárního cílového parametru ukázal ve 12. týdnu na základě upravené průměrné změny oproti výchozímu stavu snížení celkového skóre Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) o -0,77 jednotek. Post-hoc porovnáním bylo prokázáno, že pokles FVC
Další údaje z klinického hodnocení fáze IV INJOURNEY s nintedanibem podávaným v dávce 150 mg dvakrát denně a s přidáním pirfenidonu
Souběžná léčba nintedanibem a pirfenidonem byla zkoumána v explorativním, otevřeném, randomizovaném klinickém hodnocení nintedanibu podávaného v dávce 150 mg dvakrát denně s přidáním pirfenidonu (v dávce titrované na 801 mg třikrát denně) v porovnání s nintedanibem podávaným v dávce 150 mg dvakrát denně v monoterapii u 105 randomizovaných pacientů po dobu 12 týdnů. Primárním cílovým parametrem byl procentuální podíl pacientů s gastrointestinálními nežádoucími příhodami od výchozího stavu do týdne 12. Gastrointestinální nežádoucí příhody byly časté a odpovídaly stanovenému bezpečnostnímu profilu obou přípravků. Nejčastějšími nežádoucími příhodami hlášenými u pacientů léčených pirfenidonem přidaným k nintedanibu oproti nintedanibu
Průměrné (SE) absolutní změny FVC od výchozího stavu do týdne 12 byly -13,3 (17,4) ml u pacientů léčených nintedanibem s přidáním pirfenidonu (n = 48) v porovnání s -40,9 (31,4) ml u pacientů léčených nintedanibem v monoterapii (n = 44).
Jiné chronické fibrotizující intersticiální plicní procesy (ILD) s progresivním fenotypem
Klinická účinnost nintedanibu byla zkoumána u pacientů s jinými chronickými fibrotizujícími ILD s progresivním fenotypem ve dvojitě zaslepeném, randomizovaném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze III (INBUILD). Pacienti s IPF byli vyloučeni. Pacienti s klinickou diagnózou chronického fibrotizujícího ILD byli zařazeni, pokud vyšetření HRCT prokázalo relevantní rozsah fibrózy (více než 10 % fibrotického postižení) a vykazovali klinické známky progrese (definované jako ≥ 10% pokles FVC, ≥ 5% a < 10% pokles FVC se zhoršením příznaků nebo výsledků na HRCT, či zhoršením příznaků a zhoršením výsledků na HRCT, vše během 24 měsíců před screeningem). Pacienti museli mít hodnotu FVC větší nebo rovnou 45 % n.h. a hodnotu DLCO
o 30 % až méně než 80 % n.h. Pacienti museli mít progresi onemocnění navzdory léčbě považované
v rámci klinické praxe za přiměřenou relevantnímu ILD pacienta.
K podávání buď nintedanibu 150 mg dvakrát denně, nebo odpovídajícího placeba po dobu alespoň 52 týdnů bylo randomizováno celkem 663 pacientů, a to v poměru 1 : 1. Medián expozice nintedanibu po celou dobu trvání klinického hodnocení byl 17,4 měsíce a průměrná expozice nintedanibu po celou dobu trvání klinického hodnocení byla 15,6 měsíce. Randomizace byla stratifikována na základě fibrotického nálezu z vyšetření HRCT hodnoceného centrálními hodnotiteli. Randomizováno bylo 412 pacientů s obrazem obvyklé intersticiální pneumonie (usual interstitial pneumonia, UIP) na HRCT
a 251 pacientů s jinými fibrotickými změnami na HRCT. V tomto klinickém hodnocení byly k analýze definovány 2 koprimární populace: všichni pacienti (celková populace) a pacienti s obrazem obvyklé intersticiální pneumonie (UIP) na HRCT. Pacienti s jinými fibrotickými změnami na HRCT představovali „doplňkovou“ populaci.
Primárním cílovým parametrem byla roční míra poklesu usilovné vitální kapacity (FVC) (v ml) během 52 týdnů. Hlavními sekundárními cílovými parametry byly absolutní změna celkového skóre dotazníku King’s Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) od výchozího stavu do
Pacienti měli průměrný (standardní odchylka [SD, minimum-maximum]) věk 65,8 (9,8; 27-87) let a průměrnou hodnotu FVC 69,0 % n.h. (15,6; 42-137). Základní klinické diagnózy ILD ve skupinách zastoupených v klinickém hodnocení byly hypersenzitivní pneumonitida (26,1 %), autoimunitní ILD (25,6 %), idiopatická nespecifická intersticiální pneumonie (18,9 %), neklasifikovatelná idiopatická intersticiální pneumonie (17,2 %) a jiná ILD (12,2 %).
Klinické hodnocení INBUILD nebylo navrženo, ani síla testu v něm použitého nebyla nastavena k tomu, aby se prokázal přínos nintedanibu v podskupinách se specifickými diagnózami. Konzistentní účinky byly prokázány v podskupinách s diagnózou ILD. Zkušenosti s nintedanibem u velmi vzácných progredujících fibrotizujících ILD jsou omezené.
Roční míra poklesu FVC
Roční míra poklesu FVC (v ml) během 52 týdnů se u pacientů léčených nintedanibem v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, významně snížila, a to o 107,0 ml (tabulka 9), což odpovídá relativní účinnosti léčby 57,0 %.
| Placebo | Nintedanib 150 mg dvakrát denně | |
|---|---|---|
| Počet analyzovaných pacientů | 331 | 332 |
| Míra1 (SE) poklesu během 52 týdnů | -187,8 (14,8) | -80,8 (15,1) |
| Porovnání s placebem | Porovnání s placebem | Porovnání s placebem |
| Rozdíl1 | 107,0 | |
| 95% CI | (65,4; 148,5) | |
| p-hodnota | < 0,0001 |
1 Vychází z regresního modelu náhodných koeficientů s fixními kategorickými účinky léčby, nálezu z vyšetření HRCT, fixního spojitého účinku času a výchozí hodnoty FVC (ml) a zahrnuje interakci léčba-čas a výchozí stav-čas.
Podobné výsledky byly pozorovány u koprimární populace pacientů s obrazem obvyklé intersticiální pneumonie (UIP) na HRCT. Léčebný účinek byl konzistentní v doplňkové populaci pacientů s jinými fibrotickými změnami na HRCT (p-hodnota interakcí 0,2268) (obrázek 2).
nominální p-hodnota (p=0,014)
b.i.d. = dvakrát denně
Výsledky působení nintedanibu na snížení roční míry poklesu FVC byly potvrzeny všemi předem specifikovanými analýzami citlivosti a konzistentní výsledky byly pozorovány v podskupinách předem specifikovaných k hodnocení účinnosti podle pohlaví, věkové skupiny, rasy, vstupní hodnoty FVC (% n.h.) a původní základní klinické diagnózy ILD ve skupinách.
Na obrázku 3 je znázorněn vývoj změny FVC v léčebných skupinách od výchozího stavu v čase.
b.i.d. = dvakrát denně
Příznivé účinky nintedanibu byly navíc pozorovány v rámci upravené průměrné absolutní změny FVC (% n.h.) v 52. týdnu oproti výchozí hodnotě. Upravená průměrná absolutní změna FVC (% n.h.) v 52. týdnu oproti výchozí hodnotě byla nižší ve skupině s nintedanibem (-2,62 %) než ve skupině s placebem (-5,86 %). Upravený průměrný rozdíl mezi léčebnými skupinami byl 3,24 (95% CI: 2,09; 4,40; nominální p < 0,0001).
Analýza dat pacientů reagujících na léčbu (hodnoceno pomocí parametru FVC)
Podíl pacientů reagujících na léčbu stanovený podle změny FVC, definovaný jako pacienti s relativním poklesem FVC (% n.h.) ne větším než 5 %, byl vyšší ve skupině s nintedanibem než ve skupině s placebem. Podobné výsledky byly zjištěny v analýzách používajících 10% práh (tabulka 10).
| Placebo | Nintedanib 150 mg dvakrát denně | |
|---|---|---|
| Počet analyzovaných pacientů | 331 | 332 |
| 5% práh | 5% práh | 5% práh |
| Počet pacientů reagujících na léčbu (%) dle FVC1 | 104 (31,4) | 158 (47,6) |
| Porovnání s placebem | Porovnání s placebem | Porovnání s placebem |
| Poměr šancí² | 2,01 | |
| 95% CI | (1,46; 2,76) | |
| Nominální p-hodnota | < 0,0001 |
| Placebo | Nintedanib 150 mg dvakrát denně | |
|---|---|---|
| 10% práh | 10% práh | 10% práh |
| Počet pacientů reagujících na léčbu (%) dle FVC1 | 169 (51,1) | 197 (59,3) |
| Porovnání s placebem | Porovnání s placebem | Porovnání s placebem |
| Poměr šancí² | 1,42 | |
| 95% CI | (1,04; 1,94) | |
| Nominální p-hodnota | 0,0268 |
Doba do první akutní exacerbace ILD nebo do úmrtí
V průběhu celého klinického hodnocení byl podíl pacientů s alespoň jednou příhodou první akutní exacerbace ILD nebo s úmrtím 13,9 % ve skupině s nintedanibem a 19,6 % ve skupině s placebem. Hodnota HR byla 0,67 (95% CI: 0,46; 0,98; nominální p = 0,0387), což ukazuje na 33% snížení rizika první akutní exacerbace ILD nebo úmrtí u pacientů léčených nintedanibem v porovnání s placebem (obrázek 4).
exacerbace
b.i.d. = dvakrát denně
Analýza přežití
Riziko úmrtí bylo nižší ve skupině s nintedanibem v porovnání se skupinou s placebem. Hodnota HR byla 0,78 (95% CI: 0,50; 1,21; nominální p = 0,2594), což znamená 22% snížení rizika úmrtí
V klinickém hodnocení INBUILD se riziko progrese (≥ 10% absolutní pokles FVC v % n.h.) nebo úmrtí snížilo u pacientů léčených nintedanibem. Podíl pacientů s příhodou byl 40,4 % ve skupině s nintedanibem a 54,7 % ve skupině s placebem. Hodnota HR byla 0,66 (95% CI: 0,53; 0,83; p = 0,0003), což znamená 34% pokles rizika progrese (≥ 10% absolutní pokles FVC v % n.h.) nebo úmrtí u pacientů léčených nintedanibem v porovnání s placebem.
Kvalita života
Upravená průměrná změna celkového skóre dotazníku K-BILD od výchozího stavu do 52. týdne byla -0,79 jednotky ve skupině s placebem a 0,55 jednotky ve skupině s nintedanibem. Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl 1,34 (95% CI: -0,31; 2,98; nominální p = 0,1115).
Upravená průměrná absolutní změna doménového skóre příznaků dyspnoe v dotazníku Living with pulmonary fibrosis (L-PF) oproti výchozímu stavu byla v 52. týdnu 4,28 ve skupině s nintedanibem
Klinická účinnost nintedanibu byla zkoumána u pacientů s SSc-ILD ve dvojitě zaslepeném, randomizovaném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze III (SENSCIS). SSc-ILD byla pacientům diagnostikována na základě klasifikačních kritérií systémové sklerodermie podle Americké revmatologické asociace/Evropské ligy proti revmatismu z roku 2013 (2013 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism) a skenu provedeného počítačovou tomografií hrudníku s vysokým rozlišením (high resolution computed tomography, HRCT) během předchozích 12 měsíců. Celkem bylo v poměru 1 : 1 randomizováno 580 pacientů, a to buď k užívání nintedanibu 150 mg dvakrát denně, nebo odpovídajícího placeba po dobu minimálně 52 týdnů. Z uvedeného počtu pacientů podstoupilo léčbu 576. Randomizace byla stratifikována podle stavu protilátek proti antitopoizomeráze (ATA). Jednotliví pacienti podstupovali zaslepenou léčbu v klinickém hodnocení po dobu až 100 týdnů (medián expozice nintedanibu 15,4 měsíce; průměrná expozice nintedanibu 14,5 měsíce).
Primárním cílovým parametrem byla roční míra poklesu FVC během 52 týdnů. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byla absolutní změna výchozí hodnoty modifikovaného kožního skóre podle Rodnana (modified Rodnan Skin Score, mRSS) oproti 52. týdnu a absolutní změna výchozí hodnoty celkového skóre dotazníku Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) oproti 52. týdnu.
Z celkové populace pacientů tvořily 75,2 % ženy. Průměrný (standardní odchylka [SD, minimum-maximum]) věk byl 54,0 (12,2; 20-79) let. Celkem mělo 51,9 % pacientů kožně difuzní systémovou sklerodermii (SSc) a 48,1 % mělo kožně limitovanou SSc. Průměr (SD) doby od prvního výskytu příznaku neasociovaného s Raynaudovým syndromem byl 3,49 (1,7) roku. Ve výchozím stavu užívalo 49,0 % pacientů stabilní léčbu mykofenolátem (46,5 % mofetil-mykofenolátem, 1,9 % natrium-mykofenolátem, 0,5 % kyselinou mykofenolovou). Bezpečnostní profil u pacientů s mykofenolátem nebo bez mykofenolátu ve výchozím stavu byl srovnatelný.
Roční míra poklesu FVC
Roční míra poklesu FVC (ml) během 52 týdnů se u pacientů užívajících nintedanib oproti pacientům užívajícím placebo významně snížila, a to o 41,0 ml (tabulka 11). To odpovídá relativnímu léčebnému účinku 43,8 %.
| Placebo | Nintedanib 150 mg dvakrát denně | |
|---|---|---|
| Počet analyzovaných pacientů | 288 | 287 |
| Míra1 (SE) poklesu během 52 týdnů | -93,3 (13,5) | -52,4 (13,8) |
| Porovnání s placebem | Porovnání s placebem | Porovnání s placebem |
| Rozdíl1 | 41,0 | |
| 95% CI | (2,9; 79,0) | |
| p-hodnota | < 0,05 |
1 Vychází z regresního modelu náhodných koeficientů s fixními kategorickými účinky léčby, stavu ATA, pohlaví, fixního spojitého účinku času, výchozí hodnoty FVC (ml), věku a výšky a zahrnuje interakce léčbačas a výchozí stav-čas. Náhodný efekt byl uveden ve vztahu k interceptu a času specifických pacientů. Intraindividuální chyby vycházely z modelu nestrukturované matice variance-kovariance. Interindividuální variabilita vycházela z modelu matice variance-komponenty variance-kovariance.
Účinek nintedanibu na roční míru poklesu FVC byl podobný ve všech předem specifikovaných analýzách citlivosti a v předem specifikovaných podskupinách (např. podle věku, pohlaví a používání mykofenolátu) nebyla zjištěna heterogenita.
Kromě toho byly podobné účinky pozorovány u dalších cílových parametrů funkce plic, např. absolutní změny výchozí hodnoty FVC v ml oproti 52. týdnu (obrázek 5 a tabulka 12) a míry poklesu FVC v % n.h. během 52 týdnů (tabulka 13), což bylo dalším důkazem účinků nintedanibu na zpomalení progrese SSc-ILD. Mimoto došlo ve skupině s nintedanibem k absolutnímu poklesu FVC > 5 % n.h. u menšího počtu pacientů (20,6 % ve skupině s nintedanibem versus 28,5 % ve skupině s placebem, OR = 0,65, p = 0,0287). Relativní pokles FVC v ml > 10 % byl srovnatelný u obou skupin (16,7 % ve skupině s nintedanibem versus 18,1 % ve skupině s placebem, OR = 0,91, p = 0,6842). Chybějící hodnoty FVC pro 52. týden byly v těchto analýzách imputovány jako pacientova nejhorší hodnota během léčby.
Explorativní analýza údajů z doby až do 100 týdnů (maximální délka léčby v klinickém hodnocení SENSCIS) naznačila, že účinek nintedanibu na zpomalení progrese SSc-ILD z doby léčby přetrval období 52 týdnů.
b.i.d. = dvakrát denně
| Placebo | Nintedanib 150 mg dvakrát denně | |
|---|---|---|
| Počet analyzovaných pacientů | 288 | 288 |
| Průměr (SD) ve výchozím stavu | 2 541,0 (815,5) | 2 458,5 (735,9) |
| Průměr1 (SE) změny výchozí hodnoty oproti 52. týdnu | -101,0 (13,6) | -54,6 (13,9) |
| Porovnání s placebem | Porovnání s placebem | Porovnání s placebem |
| Průměr1 | 46,4 | |
| 95% CI | (8,1; 84,7) | |
| p-hodnota | < 0,05 |
| Placebo | Nintedanib 150 mg dvakrát denně | |
|---|---|---|
| Počet analyzovaných pacientů | 288 | 287 |
| Míra1 (SE) poklesu během 52 týdnů | -2,6 (0,4) | -1,4 (0,4) |
| Porovnání s placebem | Porovnání s placebem | Porovnání s placebem |
| Rozdíl1 | 1,15 | |
| 95% CI | (0,09; 2,21) | |
| p-hodnota | < 0,05 |
Změna výchozí hodnoty modifikovaného kožního skóre podle Rodnana (mRSS) oproti 52. týdnu
Upravená průměrná absolutní změna výchozí hodnoty mRSS oproti 52. týdnu byla u skupiny s nintedanibem (-2,17 (95% CI: -2,69; -1,65)) a skupiny s placebem (-1,96 (95% CI: -2,48; -1,45)) srovnatelná. Upravený průměrný rozdíl mezi léčebnými skupinami byl -0,21 (95% CI: -0,94; 0,53; p = 0,5785).
Změna výchozí hodnoty celkového skóre dotazníku Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) oproti 52. týdnu
Upravená průměrná absolutní změna výchozí hodnoty celkového skóre SGRQ oproti 52. týdnu byla u skupiny s nintedanibem (0,81 (95% CI: -0,92; 2,55)) a skupiny s placebem (-0,88 (95% CI: -2,58; 0,82)) srovnatelná. Upravený průměrný rozdíl mezi léčebnými skupinami byl 1,69 (95% CI: -0,73; 4,12; p = 0,1711).
Analýza přežití
Mortalita v průběhu celého klinického hodnocení byla u skupiny s nintedanibem (n = 10; 3,5 %) a skupiny s placebem (n = 9; 3,1 %) srovnatelná. Analýzou doby do úmrtí v průběhu celého klinického hodnocení byl zjištěn HR v hodnotě 1,16 (95% CI: 0,47; 2,84; p = 0,7535).
Interval QT Ve specifické studii u pacientů s rakovinou ledvinových buněk bylo měřením QT/QTc zjištěno, že jednotlivá perorální dávka 200 mg nintedanibu ani opakované perorální dávky 200 mg nintedanibu podávané dvakrát denně po dobu 15 dnů neprodlužovaly interval QTcF. Pediatrická populace
Klinicky významný, progredující fibrotizující intersticiální plicní proces (ILD) a systémová sklerodermie s přidruženým intersticiálním plicním procesem (SSc-ILD) u dětí a dospívajících ve věku od 6 do 17 let
Klinická bezpečnost a účinnost nintedanibu u dětí a dospívajících ve věku od 6 do 17 let s klinicky významným fibrotizujícím intersticiálním plicním procesem (ILD) byly zkoumány v explorativním, randomizovaném, dvojitě zaslepeném a placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze III (InPedILD 1199-0337).
Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 k užívání buď nintedanibu dvakrát denně (dávky upravené podle tělesné hmotnosti, včetně použití 25mg tobolky), nebo odpovídajícího placeba po dobu
24 týdnů, po které následovala otevřená léčba nintedanibem s různým trváním. Použití standardní léčby považované ošetřujícím lékařem za klinicky indikovanou bylo povoleno.
Primárním cílem klinického hodnocení InPedILD bylo zhodnocení dávky-expozice a bezpečnosti nintedanibu u dětí a dospívajících s klinicky významným fibrotizujícím ILD. Účinnost byla hodnocena pouze jako sekundární cíl.
Do klinického hodnocení InPedILD byli zařazeni děti a dospívající ve věku od 6 do 17 let s klinicky významnou fibrotizující ILD a nejméně 25 % náležité hodnoty FVC. Pacienti byli klasifikováni jako pacienti s fibrotizující ILD na základě průkazu fibrózy na dvou vyšetřeních HRCT (jedno HRCT vyšetření provedené během předešlých 12 měsíců) nebo na základě průkazu fibrózy v biopsii plic a jednoho vyšetření HRCT provedeného během předešlých 12 měsíců.
Klinicky významné onemocnění bylo definováno jako skóre FAN ≥ 3 nebo dokumentovaný průkaz klinické progrese během jakéhokoli časového úseku. Průkaz klinické progrese byl založen na relativním poklesu FVC ≥ 10 % náležité hodnoty, relativním poklesu FVC o 5-10 % náležité hodnoty se zhoršením příznaků, zhoršením fibrózy na HRCT nebo na jiných měřítcích klinického zhoršení připisovaného progresivní plicní fibróze (např. zvýšená spotřeba kyslíku, snížená difuzní kapacita), nicméně nejednalo se o podmínku pro zařazení pacientů se skóre FAN ≥ 3.
Randomizováno bylo celkem 39 pacientů (61,5 % dívek). Hodnoty ve výchozím stavu byly následující:
Výsledky primárního cílového parametru byly:
stavu byla u dětí a dospívajících všeobecně podobná a byla srovnatelná s AUCτ,ss pozorovanou u dospělých (viz bod 5.2).
Procentuální změna usilovné vitální kapacity (FVC) náležité hodnoty od výchozího stavu byla zkoumána jako sekundární cílový parametr týkající se účinnosti. Výsledky (obr. 6):
nintedanibu = 1,21 (95% CI: -3,40; 5,81)
4,53) ο Skupina randomizovaná k placebu: upravená průměrná změna = -0,98 (95% CI: -6,26; 4,30)
Mezi pediatrickými pacienty byla pozorována velká variabilita v odpovědích na léčbu nintedanibem u FVC v % náležitých hodnot jako cílového parametru a u mnoha dalších explorativních cílových parametrů účinnosti.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím nintedanib u všech podskupin pediatrické populace s IPF.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím nintedanib u pediatrické populace ve věku do 6 let s fibrotizujícími ILD (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Nintedanib dosáhl maximálních plazmatických koncentrací přibližně 2-4 hod. po perorálním podání měkkých želatinových tobolek ve stavu sytosti (rozpětí 0,5-8 hod.). Absolutní biologická dostupnost 100mg dávky byla u zdravých dobrovolníků 4,69 % (90% CI: 3,615-6,078). Absorpce a biologická dostupnost jsou sníženy účinky transportérů a významným metabolismem při prvním průchodu játry. Expozice nintedanibu se zvyšovala úměrně dávce v rozpětí dávek 50-450 mg jednou denně a 150-300 mg dvakrát denně. Rovnovážného stavu plazmatických koncentrací bylo dosaženo nejdéle do týdne od podání dávky.
Po požití stravy se expozice nintedanibu zvýšila o přibližně 20 % v porovnání s podáním nalačno (CI: 95,3-152,5 %) a absorpce byla zpožděna (medián tmax nalačno: 2,00 hod.; po jídle: 3,98 hod.).
Ve studii in vitro nemělo míchání tobolek nintedanibu s malým množstvím jablečné přesnídávky nebo čokoládového pudinku po dobu až 15 minut žádný vliv na farmaceutickou kvalitu. Bylo pozorováno bobtnání a deformace tobolek v důsledku absorpce vody do želatinového obalu při delší době expozice měkkému jídlu. Proto se neočekává, že by užívání tobolek s měkkým jídlem změnilo klinický účinek při okamžitém užití.
Ve studii biologické dostupnosti u zdravých dospělých jedinců mužského pohlaví po jediné dávce nintedanibu, podané buď jako jedna 100mg měkká želatinová tobolka, nebo jako čtyři 25mg měkké želatinové tobolky, byla biologická dostupnost v obou skupinách podobná.
Distribuce Nintedanib má nejméně dvoufázovou dispoziční kinetiku. Po intravenózní infuzi byl zjištěn vysoký distribuční objem (Vss: 1 050 l, 45,0 % gCV). Vazba nintedanibu na proteiny lidské plazmy in vitro byla vysoká, vázaná frakce činila 97,8 %. Za hlavní vazebný protein je považován sérový albumin. Nintedanib je distribuován především plazmou, přičemž poměr krev ku plazmě je 0,869. Biotransformace Převažující metabolickou reakcí u nintedanibu je hydrolytické štěpení esterázami, které vede k tvorbě volné kyselé frakce BIBF 1202. BIBF 1202 je následně glukuronidována uridin-5-difosfátglukuronosyltransferázami (UGT enzymy), především UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8 a UGT1A10 na BIBF 1202 glukuronid. CYP dráhy byly součástí biotransformace nintedanibu pouze v malé míře, přičemž hlavním enzymem byl CYP3A4. Ve studii absorpce, distribuce, metabolismu a eliminace (ADME) u člověka nebylo možné hlavní CYP-dependentní metabolit v plazmě zjistit. In vitro představoval metabolismus závislý na CYP přibližně 5 % v porovnání s 25 % esterického štěpení. V předklinických studiích nintedanib, BIBF 1202 a glukuronid BIBF 1202 neinhibovaly ani neindukovaly enzymy CYP. Nepředpokládá se proto, že budou existovat lékové interakce mezi nintedanibem a substráty CYP, CYP inhibitory nebo CYP induktory. Eliminace Celková plazmatická clearance po intravenózní infuzi byla vysoká (Cl: 1 390 ml/min, 28,8 % gCV). V podobě nezměněné léčivé látky bylo během 48 hodin močí vyloučeno přibližně 0,05 % perorálně podané dávky (31,5 % gCV) a přibližně 1,4 % intravenózně podané dávky (24,2 % gCV); renální clearance byla 20 ml/min (32,6 % gCV). Hlavní cestou eliminace lékové radioaktivity po perorálním podání [14C] nintedanibu bylo vylučování stolicí a žlučí (93,4 % dávky, 2,61 % gCV). Renální
vylučování přispívalo k celkové clearanci jen v malé míře (0,649 % dávky, 26,3 % gCV). Celkové množství zjištěné látky (recovery) bylo považováno za úplné (více než 90 %) do 4 dnů po podání dávky. Terminální poločas nintedanibu byl mezi 10 a 15 hod. (gCV % přibližně 50 %).
Linearita/nelinearita Farmakokinetiku (FK) nintedanibu lze považovat za lineární vzhledem k času (tedy údaje o podání jednotlivých dávek lze extrapolovat na opakované dávky). Při opakovaném podání docházelo k akumulaci 1,04krát u Cmax a 1,38krát u AUCτ. Minimální koncentrace nintedanibu zůstaly stabilní po dobu více než jednoho roku. Transport Nintedanib je substrát P-gp. Informace o interakčním potenciálu nintedanibu s tímto transportérem jsou uvedeny v bodě 4.5. Bylo prokázáno, že nintedanib není in vitro substrátem ani inhibitorem OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT2 ani MRP2. Nintedanib rovněž nebyl substrátem BCRP. In vitro byl pozorován pouze slabý inhibiční potenciál na OCT1, BCRP a P-gp, což je považováno za klinicky málo významné. Totéž platí pro nintedanib jako substrát OCT1. Populační analýza farmakokinetiky u zvláštních populací Farmakokinetické vlastnosti nintedanibu byly podobné u zdravých dobrovolníků, pacientů s IPF, pacientů s jinými chronickými fibrotizujícími ILD s progresivním fenotypem, pacientů s SSc-ILD a onkologických pacientů. Podle populačních analýz farmakokinetiky (PopFK) u pacientů s IPF a nemalobuněčným karcinomem plic (non-small cell lung cancer, NSCLC) (n = 1 191) a deskriptivního výzkumu nebyla expozice nintedanibu ovlivněna pohlavím (korigováno dle tělesné hmotnosti), lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin (odhadnuto na základě clearance kreatininu), požíváním alkoholu ani genotypem P-gp. Populační analýzy FK naznačily středně významný vliv na expozici nintedanibu v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a rase (viz níže). Vzhledem k velkým interindividuálním rozdílům v expozici nejsou zjištěné středně významné účinky považovány za klinicky relevantní (viz bod 4.4). Věk
Expozice nintedanibu se zvyšovala lineárně s věkem. AUCτ,ss se u 45letého pacienta snížila o 16 % a u 76letého pacienta zvýšila o 13 % v porovnání s pacientem s mediánem věku 62 let. Věkové rozpětí pacientů v analýze bylo 29 až 85 let; přibližně 5 % populace bylo starších 75 let. Dle PopFK modelu měli pacienti ve věku ≥ 75 let přibližně o 20-25 % vyšší expozici nintedanibu než pacienti mladší 65 let.
Pediatrická populace
Na základě analýzy farmakokinetických údajů studie InPedILD (1199-0337) vedlo perorální podávání nintedanibu podle dávkovacího algoritmu založeného na tělesné hmotnosti k expozici v rozmezí pozorovaném u dospělých pacientů. Zjištěné geometrické průměry AUCτ,ss (geometrický variační koeficient) expozic byly 175 ng/mlh (85,1 %) u 10 pacientů ve věku od 6 do 11 let, resp. 167 ng/mlh (83,6 %) u 23 pacientů ve věku od 12 do 17 let.
Analýzy údajů odpovědi na expozici ve studii InPedILD ukázaly vztah podobný jako Emax mezi expozicí a v procentech náležité hodnoty FVC a rovněž Z-skóre FVC, což podporují údaje u dospělých. U procent náležité hodnoty FVC byla EC50 4,4 ng/ml (relativní standardní chyba: 28,6 %), a u Z-skóre FVC byla EC50 5,0 ng/ml (relativní standardní chyba: 75,3 %).
Nintedanib nebyl zkoumán u dětí a dospívajících s poruchou funkce jater. U dětí a dospívajících s fibrotizujícím ILD a lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha) populační farmakokinetické modelování ukazuje, že doporučené snížení dávky (viz bod 4.2)
by vedlo při příslušném doporučeném snížení dávky k expozicím odpovídajícím expozicím
Byl zjištěn inverzní vztah mezi tělesnou hmotností a expozicí nintedanibu. AUCτ,ssse zvýšila o 25 % u 50kg pacienta (5. percentil) a snížila o 19 % u 100kg pacienta (95. percentil) v porovnání s pacientem s mediánem tělesné hmotnosti 71,5 kg.
Rasa
Průměrná populační expozice nintedanibu byla u pacientů z Číny, Tchaj-wanu a Indie o 33-50 % vyšší, u pacientů z Japonska o 16 % vyšší, zatímco u pacientů z Koreje o 16-22 % nižší v porovnání s kavkazskou populací (korigováno dle tělesné hmotnosti). Údaje u afroamerické populace byly velmi omezené, ale ve stejném rozpětí jako u kavkazské populace.
Porucha funkce jater
Ve specifické studii fáze I s jednorázovou dávkou a v porovnání se zdravými jedinci byla expozice nintedanibu dle Cmax a AUC 2,2krát vyšší u dobrovolníků s lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha; 90% CI: 1,3-3,7 u Cmax a 1,2-3,8 u AUC). U dobrovolníků se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre B dle Childa a Pugha) byla v porovnání se zdravými dobrovolníky expozice 7,6krát vyšší dle Cmax (90% CI: 4,4-13,2) a 8,7krát vyšší dle AUC (90% CI: 5,7-13,1). Jedinci s těžkou poruchou funkce jater (skóre C dle Childa a Pugha) nebyli studováni.
Souběžná léčba pirfenidonem
Ve studii zaměřené na farmakokinetiku byla zkoumána souběžná léčba nintedanibem a pirfenidonem u pacientů s IPF. Skupina 1 dostávala jednu dávku 150 mg nintedanibu před titrací dávky pirfenidonu směrem nahoru na 801 mg třikrát denně v ustáleném stavu a po této titraci (n = 20 léčených pacientů). Skupina 2 byla v ustáleném stavu léčena 801 mg pirfenidonu třikrát denně a pacientům bylo provedeno FK profilování před souběžnou léčbou nintedanibem v dávce 150 mg dvakrát denně a po alespoň 7 dnech této léčby (n = 17 léčených pacientů).
Ve skupině 1 byl upravený poměr geometrických průměrů (90% interval spolehlivosti (CI)) 93 % (57 % – 151 %) u Cmax a 96 % (70 % – 131 %) u AUC0-tz nintedanibu (n = 12 při intraindividuálním porovnání). Ve skupině 2 byl upravený poměr geometrických průměrů (90% CI)) 97 % (86 % – 110 %) u Cmax a 95 % (86 % – 106 %) u AUCτ,ss pirfenidonu (n = 12 při intraindividuálním porovnání).
Na základě těchto výsledků nebyl při souběžném podávání zjištěn žádný průkaz relevantní farmakokinetické lékové interakce mezi nintedanibem a pirfenidonem (viz bod 4.4).
Souběžná léčba bosentanem
Ve studii farmakokinetiky byla u zdravých dobrovolníků specificky zkoumána souběžná léčba nintedanibem a bosentanem. Jedincům byla v ustáleném stavu podávána jedna dávka 150 mg nintedanibu před opakovaným podáním a po opakovaném podání bosentanu v dávce 125 mg dvakrát denně. Upravený poměr geometrických průměrů (90% interval spolehlivosti (CI)) byl 103 % (86 % – 124 %) u Cmax nintedanibu a 99 % (91 % – 107 %) u AUC0-tz nintedanibu (n = 13). Tyto výsledky naznačují, že souběžné podávání nintedanibu a bosentanu nezměnilo farmakokinetiku nintedanibu.
Souběžná léčba s perorálně podávanými hormonálními antikoncepčními přípravky
Ve studii zaměřené na farmakokinetiku byla pacientkám s SSc-ILD podána jednotlivá dávka kombinující 30 µg ethinylestradiolu a 150 µg levonorgestrelu, a to před podáním a po podání
Analýzy expozice a odpovědi u pacientů s IPF a jinými chronickými fibrotizujícími ILD s progresivním fenotypem ukázaly slabý vztah mezi plazmatickou expozicí nintedanibu a zvýšením hladiny ALT a/nebo AST. Lepším prediktorem rizika rozvoje průjmu jakékoli intenzity může být skutečně podaná dávka, i když plazmatickou expozici jako určující faktor rizika nelze vyloučit (viz bod 4.4). Analýzy vztahu expozice-odpověď u pediatrické populace jsou uvedeny v odstavci Pediatrická populace.
Studie toxicity po podání jednotlivé dávky potkanům a myším naznačily nízký potenciál nintedanibu k akutní toxicitě. V toxikologických studiích s opakovaným podáváním u mladých potkanů byly pozorovány ireverzibilní změny skloviny a dentinu na rychle rostoucích řezácích, ale nikoli na premolárech či molárech. Kromě toho bylo pozorováno ztluštění epifyzárních růstových plotének během růstových fází kostí, které bylo po vysazení přípravku reverzibilní. Tyto změny jsou známy i u jiných VEGFR-2 inhibitorů a mohou být považovány za skupinový účinek.
Ve studiích toxicity s jinými živočichy než hlodavci byly pozorovány průjem a zvracení spojené se snížením příjmu potravy a ztrátou tělesné hmotnosti.
U potkanů, psů a makaků jávských nebyl zjištěn nárůst hladin jaterních enzymů. Mírné zvýšení hladin jaterních enzymů, které nebylo spojeno se závažnými nežádoucími účinky, jako je průjem, bylo zjištěno pouze u makaků rhesus.
Reprodukční toxicita U potkanů byly embryofetální letalita a teratogenní účinky pozorovány při hladinách expozice nižších, než je expozice u člověka při maximální doporučené humánní dávce (MRHD) 150 mg dvakrát denně. Účinky na vývoj axiálního skeletu a na vývoj velkých arterií byly rovněž zaznamenány při subterapeutických hladinách expozice. U králíků byly embryofetální letalita a teratogenní účinky pozorovány při expozici přibližně 3krát vyšší než u MRHD, ale nejednoznačné účinky na embryofetální vývoj axiálního skeletu a srdce byly zaznamenány již při expozici nižší než MRHD, tedy 150 mg dvakrát denně. Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů byly účinky na pre- a postnatální vývoj pozorovány při expozici nižší než MRHD. Studie samčí fertility a časného embryonálního vývoje až do nidace u potkanů neprokázala účinky na samčí reprodukční soustavu a samčí fertilitu.
Dvouleté studie kancerogenity u myší a potkanů nepřinesly žádné důkazy o kancerogenním potenciálu nintedanibu.
Studie genotoxicity nenaznačily žádný mutagenní potenciál nintedanibu.
triacylglyceroly se středním řetězcem glyceromakrogol-lauráty sójový lecithin (E 322)
Tobolka želatina glycerol (E 422) oxid titaničitý (E 171) červený oxid železitý (E 172) žlutý oxid železitý (E 172) Černý potisk šelak černý oxid železitý (E 172) hydroxid amonný propylenglykol (E 1520)
3 roky
Pokud dojde ke kontaktu s obsahem tobolky, je nutné si okamžitě umýt ruce velkým množstvím vody (viz bod 4.2).
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Irsko
EU/1/25/1959/001
EU/1/25/1959/002 Nintedanib Viatris 150 mg měkké tobolky
EU/1/25/1959/003
EU/1/25/1959/004
Datum první registrace: {DD. měsíc RRRR} Datum posledního prodloužení registrace: {DD. měsíc RRRR}
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Mylan Germany GmbH Benzstrasse 1 61352 Bad Homburg v. d. Hohe Německo
Mylan Hungary Kft./Mylan Hungary Ltd. Mylan utca 1 Komarom 2900 Maďarsko
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Nintedanib Viatris 100 mg měkké tobolky nintedanib
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna měkká tobolka obsahuje nintedanib-esilát odpovídající 100 mg nintedanibu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje sójový lecithin. Další informace viz příbalová informace.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Měkké tobolky
30 × 1 měkká tobolka 60 × 1 měkká tobolka
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/25/1959/001 (30 × 1 tobolka)
EU/1/25/1959/002 (60 × 1 tobolka)
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Nintedanib Viatris 100 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH JEDNODÁVKOVÝ BLISTR<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Nintedanib Viatris 100 mg měkké tobolky nintedanib
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Viatris Limited
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Perorální podání
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Nintedanib Viatris 150 mg měkké tobolky nintedanib
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna měkká tobolka obsahuje nintedanib-esilát odpovídající 150 mg nintedanibu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje sójový lecithin. Další informace viz příbalová informace.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
30 × 1 měkká tobolka 60 × 1 měkká tobolka
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/25/1959/003 (30 × 1 tobolka)
EU/1/25/1959/004 (60 × 1 tobolka)
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Nintedanib Viatris 150 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH JEDNODÁVKOVÝ BLISTR<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Nintedanib Viatris 150 mg měkké tobolky nintedanib
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Viatris Limited
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Perorální podání
Příbalová informace: informace pro pacienta
Nintedanib Viatris 100 mg měkké tobolky Nintedanib Viatris 150 mg měkké tobolky nintedanib
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Přípravek Nintedanib Viatris obsahuje léčivou látku nintedanib. To je lék, který patří do třídy takzvaných inhibitorů tyrosinkináz a používá se k léčbě těchto onemocnění:
Idiopatická plicní fibróza (IPF) u dospělých IPF je stav, při kterém tkáň v plicích v průběhu času zbytňuje, tuhne a jizví se. Zjizvení následně omezuje schopnost přenášet kyslík z plic do krevního oběhu a začne být obtížné zhluboka dýchat. Přípravek Nintedanib Viatris pomáhá omezit další jizvení a tuhnutí plic.
Jiné chronické fibrotizující intersticiální plicní procesy (anglická zkratka je ILD) s progresivním fenotypem u dospělých Kromě IPF existují i další onemocnění, při kterých tkáň v plicích časem zbytňuje, tuhne a jizví se (plicní fibróza) a která se stále zhoršují (progresivní fenotyp). Příkladem těchto onemocnění je hypersenzitivní pneumonitida, autoimunitní ILD (např. ILD při revmatoidní artritidě), idiopatická nespecifická intersticiální pneumonie, neklasifikovatelná idiopatická intersticiální pneumonie a další ILD. Přípravek Nintedanib Viatris pomáhá omezit další jizvení a tuhnutí plic.
Klinicky významné progredující fibrotizující intersticiální plicní procesy (ILD) u dětí a dospívajících ve věku od 6 do 17 let Plicní fibróza se může vyskytnout u pacientů s intersticiálním plicním procesem v dětském věku (anglická zkratka je chILD). V tomto případě plicní tkáň dětí a dospívajících v průběhu času zbytňuje, tuhne a jizví se. Přípravek Nintedanib Viatris pomáhá omezit další jizvení a tuhnutí plic.
Systémová sklerodermie s přidruženým intersticiálním plicním procesem (SSc-ILD) u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 6 let a starších Systémová sklerodermie (SSc), známá také jako skleroderma (a juvenilní systémová sklerodermie u dětí a dospívajících), je vzácné chronické autoimunitní onemocnění, které postihuje pojivové tkáně mnoha částí těla. Systémová sklerodermie způsobuje fibrózu (zjizvení a ztuhnutí) kůže a jiných vnitřních orgánů, jako jsou plíce. Pokud fibróza napadne plíce, říká se jí intersticiální plicní proces (ILD), a takový stav se nazývá SSc-ILD. Fibróza plic snižuje schopnost převádět kyslík do krevního
oběhu a omezuje schopnost dýchat. Přípravek Nintedanib Viatris pomáhá snižovat rozsah dalšího zjizvování a tuhnutí plic.
Neužívejte přípravek Nintedanib Viatris
Upozornění a opatření Před užitím přípravku Nintedanib Viatris se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:
Na základě těchto informací může lékař provést některé krevní testy, například zkontrolovat funkci jater. Lékař s Vámi výsledky těchto testů prodiskutuje a rozhodne, zda můžete dostat přípravek Nintedanib Viatris.
Během užívání tohoto přípravku svého lékaře okamžitě informujte:
jestliže dostanete průjem. Je důležité průjem včas léčit (viz bod 4, „Možné nežádoucí účinky“);
jestliže zvracíte nebo trpíte nevolností (pocit na zvracení);
jestliže se u Vás objeví neobjasněné příznaky, jako je zežloutnutí kůže nebo očního bělma (žloutenka), tmavá nebo hnědá moč (barvy čaje), bolest v pravé horní části břicha, budete krvácet častěji než obvykle či se Vám budou snadněji tvořit podlitiny nebo se budete cítit unaven(a); mohlo by se jednat o příznaky závažných problémů s játry;
jestliže pociťujete silnou bolest v oblasti břicha, máte horečku, zimnici, trpíte nevolností, zvracíte nebo máte napnuté břicho nebo se cítíte nafouklý(á), protože to by mohly být příznaky proděravění stěny trávicího traktu (gastrointestinální perforace). Rovněž informujte svého lékaře, pokud jste v minulosti měl(a) žaludeční nebo dvanáctníkové vředy nebo divertikulární nemoc (tvorba výchlipek v tlustém střevě) nebo jste souběžně léčen(a) protizánětlivými léky (nesteroidní přípravky, slouží k úlevě od bolesti a otoku) nebo steroidy (používají se proti zánětům a alergiím), protože tím se může toto riziko zvýšit;
jestliže máte kombinaci silné bolesti nebo křečí v břiše, červené krve ve stolici nebo průjmu, protože to mohou být příznaky zánětu střeva způsobeného nedostatečným krevním zásobením;
jestliže pociťujete bolest v končetině nebo ji máte oteklou, zarudlou či teplou, protože to by mohly být příznaky krevní sraženiny v jedné z žil (druh krevní cévy);
jestliže pociťujete tlak nebo bolest na hrudi, obvykle na levé straně těla, bolest šíje, čelisti, ramene nebo paže, máte rychlý srdeční tep, dušnost, pocit na zvracení nebo zvracíte, protože to mohou být příznaky srdeční příhody;
jestliže silně krvácíte;
jestliže se u Vás vyskytnou podlitiny, krvácení, horečka, únava a zmatenost. Může se jednat o známky poškození krevních cév známé jako trombotická mikroangiopatie (TMA);
jestliže se u Vás vyskytnou příznaky, jako jsou bolest hlavy, změny vidění, zmatenost, epileptický záchvat (křeče) nebo jiné neurologické poruchy, jako je slabost horní nebo dolní končetiny, s vysokým krevním tlakem nebo bez něj. Mohou to být příznaky onemocnění mozku zvaného syndrom reverzibilní posteriorní encefalopatie (PRES).
Děti a dospívající Děti ve věku do 6 let nemají přípravek Nintedanib Viatris užívat. Lékař může po dobu, kdy užíváte tento léčivý přípravek, až do dokončení vývoje zubů provádět nejméně jednou za 6 měsíců pravidelná vyšetření zubů, a může jednou ročně (podle zobrazovacího vyšetření kostí) sledovat Váš růst.
Další léčivé přípravky a přípravek Nintedanib Viatris Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, včetně rostlinných přípravků a přípravků, které jste získal(a) bez lékařského předpisu. Přípravek Nintedanib Viatris se může vzájemně ovlivňovat s některými jinými léčivými přípravky. Následující přípravky jsou příklady léků, které mohou zvyšovat hladiny nintedanibu v krvi, a tak mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků (viz bod 4, „Možné nežádoucí účinky“):
Následující léčivé přípravky jsou příklady léků, které mohou snižovat hladiny nintedanibu v krvi, a tak mohou snižovat účinnost přípravku Nintedanib Viatris:
Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Těhotenství Neužívejte tento přípravek během těhotenství, neboť může poškodit Vaše nenarozené dítě a způsobovat vrozené vady.
Než zahájíte léčbu přípravkem Nintedanib Viatris, musíte podstoupit těhotenský test, aby bylo jisté, že nejste těhotná. Poraďte se se svým lékařem.
Antikoncepce
Kojení Během léčby přípravkem Nintedanib Viatris nekojte, protože existuje možné riziko poškození kojeného dítěte.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Nintedanib Viatris může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Jestliže se necítíte dobře, neřiďte ani neobsluhujte stroje.
Přípravek Nintedanib Viatris obsahuje sójový lecithin Jestliže jste alergický(á) na sóju nebo arašídy, neužívejte tento léčivý přípravek (viz bod 2, část „Neužívejte přípravek Nintedanib Viatris“).
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Tobolky užijte dvakrát denně s odstupem přibližně 12 hodin každý den přibližně ve stejnou dobu, například jednu tobolku ráno a jednu tobolku večer. To zajistí, že se v krevním oběhu udržuje stálé množství nintedanibu. Tobolky spolkněte celé s vodou, tobolky nežvýkejte. Doporučuje se, abyste tobolky užíval(a) s jídlem, tedy během jídla nebo těsně před jídlem nebo po něm. Tobolku neotevírejte ani nedrťte (viz bod 5, část „Jak přípravek Nintedanib Viatris uchovávat“). Aby se přípravek lépe polykal, můžete tobolky užívat s malým množstvím (jednou čajovou lžičkou) měkkého jídla, např. jablečné přesnídávky nebo čokoládového pudinku, chladného nebo o pokojové teplotě. Tobolku spolkněte okamžitě a nežvýkejte, aby bylo zajištěno, že zůstane neporušená.
Dospělí Doporučená dávka je jedna 100mg tobolka nebo jedna 150mg tobolka dvakrát denně (celkem 200 mg nebo 300 mg denně).
Neužívejte víc než doporučenou dávku 200 mg nebo 300 mg denně. Jestliže doporučenou dávku nesnášíte (viz možné nežádoucí účinky v bodě 4), lékař může snížit denní dávku přípravku Nintedanib Viatris nebo Vám může sdělit, abyste přípravek Nintedanib Viatris přestal(a) užívat. Sám (sama) dávku nesnižujte ani léčbu neukončujte bez předchozí porady s lékařem. Použití u dětí a dospívajících Doporučená dávka závisí na tělesné hmotnosti pacienta. Informujte svého lékaře, pokud kdykoli během léčby poklesne tělesná hmotnost pacienta pod 13,5 kg. Informujte svého lékaře, pokud máte problémy s játry. Lékař Vám určí správnou dávku. V průběhu léčby Vám může dávku upravit. Pokud nesnášíte doporučenou denní dávku tobolek Nintedanib Viatris (viz možné nežádoucí účinky v bodě 4), lékař Vám může denní dávku přípravku Nintedanib Viatris snížit. Nesnižujte dávku ani léčbu neukončujte sám (sama) bez předchozí porady se svým lékařem.
Dávkování nintedanibu podle tělesné hmotnosti dětí a dospívajících:
| Rozmezí tělesné hmotnosti v kilogramech (kg) | Dávka nintedanibu v miligramech (mg) |
|---|---|
| 13,5 – 22,9 kg | 50 mg (dvě tobolky po 25 mg#) dvakrát denně |
| 23,0 – 33,4 kg | 75 mg (tři tobolky po 25 mg#) dvakrát denně |
| 33,5 – 57,4 kg | 100 mg (jedna tobolka 100 mg nebo čtyři tobolky po 25 mg#) dvakrát denně |
| 57,5 kg a více | 150 mg (jedna tobolka 150 mg nebo šest tobolek po 25 mg#) dvakrát denně |
#Nintedanib Viatris je dostupný pouze jako 100mg a 150mg měkké tobolky. Přípravek Nintedanib Viatris tedy nelze podávat pediatrickým pacientům, kteří potřebují dávku menší než celých 100 mg. Pokud je zapotřebí alternativní dávka, je třeba použít jiný přípravek s nintedanibem, který takovou možnost nabízí.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Nintedanib Viatris, než jste měl(a) Okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka.
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Nintedanib Viatris Jestliže jste zapomněl(a) užít předchozí dávku, neužívejte dvě tobolky najednou. Další dávku přípravku Nintedanib Viatris užijte dle plánu v další plánovanou dobu doporučenou lékařem nebo lékárníkem.
Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Nintedanib Viatris Neukončujte užívání přípravku Nintedanib Viatris bez toho, aniž byste se nejprve poradil(a) s lékařem. Je důležité, abyste tento přípravek užíval(a) každý den po celou dobu, kdy Vám jej lékař předepisuje.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Musíte být obzvlášť obezřetný(á) v případě, že se u Vás v průběhu léčby přípravkem Nintedanib Viatris objeví následující nežádoucí účinky:
Průjem (velmi časté, může postihnout více než 1 z 10 osob): Průjem může vést k dehydrataci: ke ztrátě tekutin a důležitých solí (elektrolytů, jako je sodík nebo draslík) z těla. Při prvních známkách průjmu pijte velká množství tekutin a okamžitě kontaktujte svého lékaře. Co nejdříve začněte užívat vhodnou léčbu průjmu, například loperamid.
Během léčby tímto přípravkem byly pozorovány tyto další nežádoucí účinky. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Idiopatická plicní fibróza (IPF) Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)
Nevolnost (pocit na zvracení)
Bolest ve spodní části těla (břicho)
Jiné než normální výsledky jaterních testů
Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob)
Zvracení
Ztráta chuti k jídlu
Snížení tělesné hmotnosti
Krvácení
Vyrážka
Bolest hlavy Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)
Zánět slinivky břišní (pankreatitida)
Zánět tlustého střeva
Závažné problémy s játry
Nízký počet krevních destiček (trombocytopenie)
Vysoký krevní tlak (hypertenze)
Žloutenka, tedy žlutá barva kůže a očního bělma způsobená vysokými hladinami bilirubinu
Svědění
Srdeční příhoda
Vypadávání vlasů (alopecie)
Zvýšené množství bílkoviny v moči (proteinurie) Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Selhání ledvin
Rozšíření a oslabení stěny cévy nebo trhlina ve stěně cévy (aneurysmata a arteriální disekce)
Onemocnění mozku s příznaky, jako jsou bolest hlavy, změny vidění, zmatenost, epileptický záchvat (křeče) nebo jiné neurologické poruchy, jako je slabost horní nebo dolní končetiny, s vysokým krevním tlakem nebo bez něj (syndrom reverzibilní posteriorní encefalopatie) Jiné chronické fibrotizující intersticiální plicní procesy (ILD) s progresivním fenotypem Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)
Nevolnost (pocit na zvracení)
Zvracení
Ztráta chuti k jídlu
Bolest ve spodní části těla (břicho)
Jiné než normální výsledky jaterních testů Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob)
Snížení tělesné hmotnosti
Vysoký krevní tlak (hypertenze)
Krvácení
Závažné problémy s játry
Vyrážka
Bolest hlavy Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)
Zánět slinivky břišní (pankreatitida)
Zánět tlustého střeva
Nízký počet krevních destiček (trombocytopenie)
Žloutenka, tedy žlutá barva kůže a očního bělma způsobená vysokými hladinami bilirubinu
Svědění
Srdeční příhoda
Vypadávání vlasů (alopecie)
Zvýšené množství bílkoviny v moči (proteinurie) Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Selhání ledvin
Rozšíření a oslabení stěny cévy nebo trhlina ve stěně cévy (aneurysmata a arteriální disekce)
Onemocnění mozku s příznaky, jako jsou bolest hlavy, změny vidění, zmatenost, epileptický záchvat (křeče) nebo jiné neurologické poruchy, jako je slabost horní nebo dolní končetiny, s vysokým krevním tlakem nebo bez něj (syndrom reverzibilní posteriorní encefalopatie)
Systémová sklerodermie s přidruženým intersticiálním plicním procesem (SSc-ILD) Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)
Fibrotizující intersticiální plicní proces (ILD) u dětí a dospívajících Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících byly podobné nežádoucím účinkům u dospělých pacientů. Jestliže se u Vás vyskytnou jakékoli nežádoucí účinky, sdělte to svému lékaři. Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Teto léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že blistr, ve kterém jsou tobolky umístěny, je otevřený nebo je tobolka poškozená. Pokud se dostanete do kontaktu s obsahem tobolky, okamžitě si umyjte ruce velkým množstvím vody (viz bod 3). Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Nintedanib Viatris obsahuje
Jedna 100mg měkká tobolka Nintedanib Viatris obsahuje nintedanib-esilát odpovídající 100 mg nintedanibu. Jedna 150mg měkká tobolka Nintedanib Viatris obsahuje nintedanib-esilát odpovídající 150 mg nintedanibu.
Přípravek Nintedanib Viatris 100 mg měkké tobolky jsou neprůhledné, podlouhlé, měkké želatinové tobolky broskvové barvy s potiskem „JF1“ a o velikosti přibližně 16 mm x 6 mm. Přípravek Nintedanib Viatris 150 mg měkké tobolky jsou neprůhledné, podlouhlé, měkké želatinové tobolky hnědé barvy s potiskem „JF2“ a o velikosti přibližně 18 mm x 7 mm.
Přípravek Nintedanib Viatris je dostupný v jednodávkových blistrech obsahujících 30 × 1 nebo 60 × 1 tobolek:
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Irsko Výrobce Mylan Germany GmbH Benzstrasse 1 61352 Bad Homburg v. d. Hohe
Mylan Hungary Kft./Mylan Hungary Ltd. Mylan utca 1 Komarom 2900 Maďarsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien Viatris Tél/Tel: +32 (0)2 658 61 00
България Майлан ЕООД Тел.: +359 2 44 55 400
Česká republika Viatris CZ s. r.o. Tel: +420 222 004 400
Danmark Viatris ApS Tlf.: +45 28 11 69 32
Deutschland Viatris Healthcare GmbH Tel: +49 800 0700 800
Eesti Viatris OÜ Tel: +372 6363 052
Ελλάδα Viatris Hellas Ltd Tηλ: +30 2100 100 002
España Viatris Pharmaceuticals., S.L. Tel: +34 900 102 712
France Viatris Santé Tél: +33 4 37 25 75 00
Viatris Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599
Ireland Viatris Limited Tel: +353 1 8711600
Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000
Lietuva Viatris UAB Tel: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg Viatris Tél/Tel: +32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország Viatris Healthcare Kft. Tel.: +36 1 465 2100
Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: +356 21 22 01 74
Nederland Mylan BV Tel: +31 (0) 20 426 3300
Norge Viatris AS Tlf: +47 66 75 33 00
Österreich Viatris Austria GmbH Tel: +43 1 86390
Polska Viatris Healthcare Sp. z o.o. Tel.: +48 22 546 64 00
Portugal Mylan, Lda. Tel: +351 214 127 200
România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000
Slovenija Viatris d.o.o Tel: +386 1 3 63 180
Slovenská republika Viatris Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100
Italia Viatris Italia S.r.l. Tel: +39 (0) 2 612 46921
Κύπρος CPO Pharmaceuticals Limited Tηλ: +357 22863100
Latvija Viatris SIA Tel: +371 676 055 80
Suomi/Finland Viatris Oy Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige Viatris AB Tel: +46 (0)8 630 19 00
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com