Načítání…
Načítání…
NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU NUBEQA 300 mg potahované tablety
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 300 mg darolutamidu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 186 mg monohydrátu laktózy (viz bod 4.4). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta).
Bílé až téměř bílé oválné tablety o délce 16 mm a šířce 8 mm, s označením „300“ na jedné straně a „BAYER“ na straně druhé.
4.1 Terapeutické indikace Přípravek NUBEQA je indikován k léčbě dospělých mužů
s nemetastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty (non-metastatic castration resistant prostate cancer, nmCRPC), u kterých je vysoké riziko rozvoje metastazujícího onemocnění (viz bod 5.1).
s metastazujícím hormonálně senzitivním karcinomem prostaty (metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) v kombinaci s androgen deprivační terapií (viz bod 5.1).
s metastazujícím hormonálně senzitivním karcinomem prostaty (mHSPC) v kombinaci s docetaxelem a androgen deprivační terapií (viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu má zahájit a dohlížet na ni odborný lékař se zkušenostmi s léčbou karcinomu prostaty. Dávkování
Doporučená dávka je 600 mg darolutamidu (dvě 300mg tablety) užívaných dvakrát denně, což odpovídá celkové denní dávce 1 200 mg (viz bod 5.2).
Léčba darolutamidem má pokračovat až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. U pacientů, kteří nebyli chirurgicky kastrováni, je třeba během léčby pokračovat ve farmakologické kastraci pomocí agonistů nebo antagonistů (analoga GnRH) hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH).
Metastazující hormonálně senzitivní karcinom prostaty (mHSPC) – léčba darolutamidem v kombinaci s docetaxelem Pacienti s mHSPC mají léčbu darolutamidem zahájit v kombinaci s docetaxelem (viz bod 5.1). První ze 6 cyklů docetaxelu má být podán do 6 týdnů po zahájení léčby darolutamidem. Mají být dodržována doporučení uvedená v informacích o přípravku pro docetaxel. Léčba darolutamidem má pokračovat až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity, i když dojde k odložení, přerušení nebo ukončení cyklu docetaxelu.
Vynechání dávky Pokud pacient vynechá dávku, má ji užít co nejdříve před následující plánovanou dávkou, jakmile si vzpomene. Pacient nemá užít dvě dávky současně, aby nahradil vynechanou dávku.
Úprava dávky Pokud se u pacienta vyvine toxicita ≥ 3. stupně nebo netolerovatelná nežádoucí reakce související s darolutamidem (viz body 4.4 a 4.8), je třeba přípravek vysadit nebo snížit dávkování na 300 mg dvakrát denně, dokud se příznaky nezmírní. V léčbě je pak možné pokračovat v dávce 600 mg dvakrát denně.
Snížení dávky na méně než 300 mg dvakrát denně se nedoporučuje, protože účinnost nebyla stanovena.
Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů není úprava dávky nutná (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2), kteří nepodstupují dialýzu, je doporučená zahajovací dávka 300 mg dvakrát denně (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není úprava dávky nutná.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater jsou údaje o farmakokinetice darolutamidu omezené.
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyl darolutamid studován.
U pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (třída B a C dle Childa a Pugha) je doporučená zahajovací dávka 300 mg dvakrát denně (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace Použití darolutamidu u pediatrické populace není relevantní. Způsob podání Přípravek NUBEQA je určen k perorálnímu podání. Tablety se mají užívat vcelku s jídlem (viz bod 5.2).
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Ženy, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět (viz bod 4.6).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou dostupné údaje omezené. Protože u těchto pacientů by mohla být expozice zvýšená, je třeba takové pacienty pečlivě sledovat z hlediska nežádoucích účinků (viz body 4.2 a 5.2). Porucha funkce jater
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater jsou dostupné údaje omezené a u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyl darolutamid studován. Protože u těchto pacientů by mohla být expozice zvýšená, je třeba takové pacienty pečlivě sledovat z hlediska nežádoucích účinků (viz body 4.2 a 5.2). Nedávné kardiovaskulární onemocnění Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním v průběhu posledních 6 měsíců, včetně cévní mozkové příhody, infarktu myokardu, těžké/nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární/periferní arterie a symptomatického kongestivního srdečního selhání, byli z klinických studií vyloučeni. Proto nebyla bezpečnost darolutamidu u těchto pacientů stanovena. Jestliže lékař předepíše přípravek NUBEQA, je třeba pacienty s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním léčit podle stanovených postupů. Hepatotoxicita
V případě abnormalit jaterních testů, naznačujících idiosynkratické léky navozené poškození jater, trvale ukončete léčbu darolutamidem (viz bod 4.8). Souběžné použití s jinými léčivými přípravky
Použití silných induktorů CYP3A4 a P-gp během léčby darolutamidem může snížit plazmatickou koncentraci darolutamidu a nedoporučuje se, pokud je k dispozici léčebná alternativa. Je třeba zvážit výběr alternativního souběžně podávaného léčivého přípravku s nižším potenciálem indukce CYP3A4 či P-gp (viz bod 4.5).
Pacienty je třeba sledovat z hlediska nežádoucích účinků substrátů BCRP, OATP1B1 a OATP1B3, protože souběžné podávání s darolutamidem může zvýšit plazmatickou koncentraci těchto substrátů. Souběžnému podávání rosuvastatinu je třeba se vyhnout, pokud je k dispozici léčebná alternativa (viz bod 4.5).
Androgen deprivační léčba může prodloužit QT interval
Přípravek NUBEQA obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinek jiných léčivých přípravků na darolutamid
Induktory CYP3A4 a P-gp Darolutamid je substrátem CYP3A4 a P-glykoproteinu (P-gp). Používání silných a středně silných induktorů CYP3A4 a P-gp (např. karbamazepinu, fenobarbitalu, třezalky tečkované, fenytoinu a rifampicinu) během léčby darolutamidem se nedoporučuje, pokud je k dispozici jiná léčebná alternativa. V takové situaci je třeba zvážit volbu jiného léčivého přípravku s nulovým nebo slabým potenciálem indukce CYP3A4 nebo P-gp. Opakované podávání rifampicinu (600 mg), silného induktoru CYP3A4 a P-gp, s jednou dávkou darolutamidu (600 mg) současně s jídlem vedlo k 72% snížení hodnoty průměrné expozice darolutamidu (AUC0-72) a 52% snížení hodnoty Cmax darolutamidu.
Inhibitory CYP3A4, P-gp a BCRP Darolutamid je substrátem CYP3A4, P-gp a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP). Při podávání inhibitorů CYP3A4, P-gp nebo BCRP se nepředpokládají žádné klinicky relevantní lékové interakce. Darolutamid lze podávat souběžně s inhibitory CYP3A4, P-gp či BCRP. Souběžné podávání darolutamidu s kombinovanými P-gp a silnými CYP3A4 zvyšuje expozici darolutamidu, což může zvyšovat riziko nežádoucích účinků darolutamidu. Doporučuje se častěji sledovat u pacientů výskyt nežádoucích účinků a podle potřeby upravovat dávku darolutamidu. Podávání itrakonazolu (200 mg dvakrát denně v den 1 a jednou denně po dobu následujících 7 dní), silného inhibitoru CYP3A4, P-gp a BCRP, s jednou dávkou darolutamidu (600 mg v den 5 současně s jídlem) vedlo k 1,7násobnému zvýšení hodnoty průměrné expozice darolutamidu (AUC0-72) a 1,4násobnému zvýšení hodnoty Cmax darolutamidu.
Inhibitory UGT1A9 Darolutamid je substrátem UGT1A9.
Docetaxel Podávání darolutamidu v kombinaci s docetaxelem nevedlo k žádným klinicky významným změnám ve farmakokinetice darolutamidu u pacientů s mHSPC (viz bod 5.1).
Účinek darolutamidu na jiné léčivé přípravky Substráty BCRP, OATP1B1 a OATP1B3 Darolutamid je inhibitorem proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP) a polypeptidů transportujících organické anionty (OATP) 1B1 a 1B3. Souběžnému podávání rosuvastatinu je třeba se vyhnout, pokud je k dispozici léčebná alternativa. Je třeba zvážit výběr alternativního souběžně podávaného léčivého přípravku s nižším potenciálem inhibice BCRP, OATP1B1 a OATP1B3. Podávání darolutamidu (600 mg dvakrát denně po dobu 5 dní) před souběžným podáním jedné dávky rosuvastatinu (5 mg) současně s jídlem vedlo k přibližně 5násobnému zvýšení průměrné hodnoty expozice (AUC) a Cmax rosuvastatinu. Pokud je to možné, je třeba se vyhnout souběžnému podávání darolutamidu s jinými BCRP substráty. Souběžné podávání darolutamidu může zvýšit plazmatickou koncentraci jiných souběžně podávaných substrátů BCRP, OATP1B1 a OATP1B3 (např. methotrexátu, sulfasalazinu, fluvastatinu, atorvastatinu, pitavastatinu). Z toho důvodu se doporučuje sledovat, zda se u pacientů nedostaví nežádoucí účinky substrátů BCRP, OATP1B1 a OATP1B3. Kromě toho je třeba při souběžném podávání s darolutamidem postupovat podle příslušných doporučení uvedených v informacích
Substráty P-gp Při podávání substrátů P-gp se nepředpokládají žádné klinicky relevantní lékové interakce. Darolutamid lze podávat souběžně se substráty P-gp (např. digoxinem, verapamilem či nifedipinem). Souběžné podávání darolutamidu s citlivým substrátem P-gp dabigatran-etexilátem neprokázalo žádné zvýšení hodnoty expozice (AUC a Cmax) dabigatranu.
Substráty CYP3A4 Darolutamid je slabým induktorem CYP3A4. Při podávání substrátů CYP se nepředpokládají žádné klinicky relevantní lékové interakce. Darolutamid lze podávat souběžně se substráty CYP (např. warfarinem, levothyroxinem,
omeprazolem). Podávání darolutamidu (600 mg dvakrát denně po dobu 9 dní) před souběžným podáním jedné dávky citlivého substrátu CYP3A4 midazolamu (1 mg) současně s jídlem snížilo průměrnou hodnotu expozice (AUC) midazolamu o 29 % a hodnotu Cmax midazolamu o 32 %.
V klinicky relevantních koncentracích darolutamid neinhiboval in vitro metabolismus vybraných substrátů CYP.
Docetaxel Podávání darolutamidu v kombinaci s docetaxelem nevedlo k žádným klinicky významným změnám ve farmakokinetice docetaxelu u pacientů s mHSPC (viz bod 5.1).
Léčivé přípravky, které prodlužují QT interval Protože androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval, je třeba souběžné podávání s léčivými přípravky, o kterých je známo, že QT interval prodlužují, nebo s léčivými přípravky, které mohou navodit vznik torsade de pointes, pečlivě zvážit. K těmto přípravkům patří léčivé přípravky, jako jsou antiarytmika třídy IA (např. chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon, moxifloxacin a antipsychotika (např. haloperidol).
Tento léčivý přípravek není indikován u žen ve fertilním věku. Nesmí se používat u žen, které jsou těhotné, které mohou otěhotnět nebo které kojí (viz body 4.1 a 4.3).
Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen Není známo, zda jsou darolutamid nebo jeho metabolity přítomny ve spermatu. Pokud je pacient sexuálně aktivní s ženou ve fertilním věku, musí během léčby přípravkem NUBEQA a po dobu 1 týdne po jejím skončení používat vysoce účinnou antikoncepční metodu (míra selhání < 1 % za rok), aby nedošlo k otěhotnění partnerky. Těhotenství Na základě mechanismu účinku může darolutamid způsobit poškození plodu. Nebyly provedeny žádné neklinické studie reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Není známo, zda jsou darolutamid nebo jeho metabolity přítomny ve spermatu. Pokud je pacient sexuálně aktivní s těhotnou ženou, musí během léčby přípravkem NUBEQA a po dobu 1 týdne po jejím skončení používat kondom. Je nutné zabránit expozici plodu inhibitoru androgenových receptorů přenosem spermatu na těhotnou ženu, neboť by to mohlo ovlivnit vývoj plodu. Kojení Není známo, zda se darolutamid nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Ke zhodnocení exkrece darolutamidu nebo jeho metabolitů do mléka nebyly provedeny žádné studie
Fertilita Údaje o účinku darolutamidu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Na základě studií na zvířatech může NUBEQA u mužů s reprodukčním potenciálem narušit plodnost (viz bod 5.3).
Přípravek NUBEQA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Další informace o bezpečnosti při podávání darolutamidu v kombinaci jsou uvedeny v informacích o přípravku k jednotlivým léčivým přípravkům.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce Pozorované nežádoucí účinky u pacientů s nmCRPC nebo mHSPC léčených darolutamidem jsou uvedeny v tabulce 1. Nežádoucí účinky u pacientů s mHSPC léčených darolutamidem v kombinaci s docetaxelem jsou uvedeny v tabulce 2. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů a jsou seskupeny na základě frekvence výskytu. Skupiny nežádoucích účinků podle frekvence výskytu jsou definovány pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Třídy orgánových systémů (MedDRA) | Velmi časté | Časté |
|---|---|---|
| Srdeční poruchy | Ischemická choroba srdečníb Srdeční selháníc | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážkad | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Bolest v končetině Zlomeniny | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Únava/astenické stavye | |
| Vyšetřeníf | Snížený počet neutrofilů Zvýšená koncentrace bilirubinu v krvi Zvýšená ALT Zvýšená AST |
a Medián trvání expozice ve studiích ARAMIS a ARANOTE byl 18,2 měsíců (rozmezí: 0,0 až 44,3 měsíce) u pacientů léčených darolutamidem a. 11,6 měsíců (rozmezí: 0,0 až 40,5 měsíců) u pacientů, kteří dostávali placebo.
b Zahrnuje aterosklerózu koronární tepny, onemocnění koronární tepny, okluzi koronární tepny, stenózu koronární tepny, akutní koronární syndrom, akutní infarkt myokardu, anginu pectoris, nestabilní anginu,
infarkt myokardu, ischemii myokardu.
c Zahrnuje srdeční selhání, akutní srdeční selhání, chronické srdeční selhání, kongestivní srdeční selhání, kardiogenní šok, srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí.
d Zahrnuje vyrážku, makulózní, makulopapulózní, papulózní a pustulózní vyrážku, erytém a dermatitidu.
e Zahrnuje únavu a astenii, letargii a malátnost.
f Obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), verze 5.0. Výskyt vychází z hodnot hlášených jako výsledky laboratorních rozborů mimo běžná rozmezí.
Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s mHSPC léčených darolutamidem
v kombinaci s docetaxelem ve studii ARASENSa, b
| Třídy orgánových systémů (MedDRA) | Velmi časté | Časté |
|---|---|---|
| Cévní poruchy | Hypertenzec | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážkad, e | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Zlomeniny | |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Gynekomastie | |
| Vyšetřeníf | Snížený počet neutrofilů Zvýšená koncentrace bilirubinu v krvi Zvýšená ALT Zvýšená AST |
Popis vybraných nežádoucích účinků Jaterní testy Při léčbě darolutamidem byly hlášeny případy idiosynkratických léky navozených poškození jater stupně 3 a 4 se zvýšením koncentrace alaninaminotransferázy (ALT) a/nebo aspartátaminotransferázy (AST) na ≥ 5násobek, resp. ≥ 20násobek horní hranice normálního rozmezí (ULN), včetně zvýšení aminotransferáz se současným zvýšením celkového bilirubinu na ≥ 2 x ULN. Projevilo se to v rozmezí od 1 měsíce do 12 měsíců po zahájení léčby darolutamidem. Po vysazení darolutamidu se v mnoha případech zvýšené hodnoty ALT i AST vrátily zpět na normální úroveň. Zvláštní doporučení viz bod
nemetastazující kastračně rezistentní karcinom prostaty (nmCRPC) a metastazující hormonálně senzitivní karcinom prostaty (mHSPC) – léčba darolutamidem Únava Únava/astenické stavy byly hlášeny u 13,7 % pacientů léčených darolutamidem a u 11,7 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Příhody s nejvyšším stupněm 3 byly hlášeny u 0,4 % pacientů léčených darolutamidem a u 0,9 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Únava (bez zahrnutí astenie, letargie či malátnosti) se vyskytla u většiny pacientů (10,0 % pacientů léčených darolutamidem a 8,5 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo).
Zlomeniny Zlomeniny se vyskytly u 4,1 % pacientů léčených darolutamidem a u 3,2 % pacientů, jimž bylo
podáváno placebo. Ischemická choroba srdeční a srdeční selhání Ischemická choroba srdeční se vyskytla u 3,4 % pacientů léčených darolutamidem a u 2,2 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Příhody stupně 5 se vyskytly u 0,4 % pacientů léčených darolutamidem a u 0,4 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Srdeční selhání se vyskytlo u 1,6 % pacientů léčených darolutamidem a u 0,9 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Snížený počet neutrofilů Snížený počet neutrofilů byl hlášen jako laboratorní abnormalita u 17,3 % pacientů léčených darolutamidem a u 7,4 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Medián doby do dosažení minima byl 225 dnů. Abnormality v laboratorních vyšetřeních se manifestovaly převážně s intenzitou stupně 1 nebo 2. Snížený počet neutrofilů stupně 3, resp. 4, byl hlášen u 2,6 %, resp. u 0,3 % pacientů. Darolutamid byl z důvodu neutropenie trvale vysazen pouze jednomu pacientovi. Neutropenie byla buď přechodná nebo reverzibilní (83 % pacientů) a nebyla spojena se žádnými klinicky relevantními známkami či příznaky. Zvýšená koncentrace bilirubinu v krvi Zvýšený bilirubin byl hlášen jako laboratorní abnormalita u 16,1 % pacientů léčených darolutamidem a u 6,1 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Epizody měly převážně intenzitu stupně 1 nebo 2, nebyly spojeny se žádnými klinicky relevantními známkami či příznaky a byly po vysazení darolutamidu reverzibilní. Zvýšení hladiny bilirubinu stupně 3 a 4 bylo hlášeno u 0,2 % pacientů léčených darolutamidem a u 0 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo.
Zvýšená ALT a AST Zvýšená ALT byla hlášena jako laboratorní abnormalita u 13,3 % pacientů léčených darolutamidem a u 9,7 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Zvýšená AST byla hlášena jako laboratorní abnormalita u 22,0 % pacientů léčených darolutamidem a u 13,4 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Epizody měly převážně intenzitu stupně 1 nebo 2, nebyly spojeny se žádnými klinicky relevantními známkami či příznaky a byly po vysazení darolutamidu reverzibilní. Zvýšení hladiny ALT stupně 3 a 4 bylo hlášeno u 0,9 % pacientů léčených darolutamidem a u 0,3 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Zvýšení hladiny AST stupně 3 a 4 bylo hlášeno u 1,2 % pacientů léčených darolutamidem a u 0,3 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo. V ramenu pacientů, kterým byl podáván darolutamid, byla průměrná doba do prvního nástupu zvýšení ALT 253 dní a do prvního nástupu zvýšení AST 257 dní. Průměrné trvání první epizody bylo 122 dní v případě zvýšení ALT a 121 dní v případě zvýšení AST. U dvou, resp. 3 pacientů byla léčba ukončena z důvodu zvýšené hladiny ALT, resp. AST.
metastazující hormonálně senzitivní karcinom prostaty (mHSPC) – léčba darolutamidem v kombinaci s docetaxelem Hypertenze Ve studii ARASENS byla hypertenze hlášena u 13,8 % pacientů léčených darolutamidem + docetaxelem a u 9,4 % pacientů léčených placebem + docetaxelem. Hypertenze 3. stupně byla hlášena u 6,4 % pacientů léčených darolutamidem + docetaxelem oproti 3,5 % pacientů léčených placebem + docetaxelem. V každém ramenu léčby byl jeden pacient s hypertenzí 4. stupně. Ve skupině darolutamid + docetaxel byl hlášen jeden případ hypertenze 5. stupně s arteriosklerózou
Zlomeniny Zlomeniny se vyskytly u 7,5 % pacientů léčených darolutamidem + docetaxelem a u 5,1 % pacientů léčených placebem + docetaxelem.
Snížený počet neutrofilů Snížený počet neutrofilů byl hlášen jako laboratorní abnormalita u 50,6 % pacientů léčených darolutamidem + docetaxelem a u 45,5 % pacientů léčených placebem + docetaxelem. Snížení počtu neutrofilů 3. a 4. stupně závažnosti bylo hlášeno u 34,4 % pacientů léčených darolutamidem + docetaxelem a u 31,4 % pacientů léčených placebem + docetaxelem. V obou léčebných ramenech byla incidence snížení počtu neutrofilů a neutropenie nejvyšší během prvních měsíců léčby, poté se incidence a závažnost příhod snížily.
Zvýšená koncentrace bilirubinu v krvi Zvýšená koncentrace bilirubinu byla jako výsledek laboratorních rozborů mimo běžná rozmezí hlášena u 19,6 % pacientů léčených darolutamidem + docetaxelem a u 10,0 % pacientů léčených placebem + docetaxelem. Jednalo se převážně o příhody 1. nebo 2. stupně závažnosti. Zvýšená koncentrace bilirubinu 3. a 4. stupně závažnosti byla hlášena u 0,5 % pacientů léčených darolutamidem + docetaxelem a u 0,3 % pacientů léčených placebem + docetaxelem.
Zvýšené hodnoty ALT a AST Zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) byly jako laboratorní abnormalita hlášeny u 42,3 % pacientů léčených darolutamidem + docetaxelem a u 38,0 % pacientů léčených placebem + docetaxelem. Zvýšené hodnoty aspartátaminotransferázy (AST) byly jako laboratorní abnormalita hlášeny u 43,9 % pacientů léčených darolutamidem + docetaxelem a u 39,3 % pacientů léčených placebem + docetaxelem. Zvýšení hodnot ALT a AST bylo převážně 1. stupně závažnosti. Zvýšené hodnoty ALT 3. a 4. stupně závažnosti byly hlášeny u 3,7 % pacientů léčených darolutamidem + docetaxelem a u 3,0 pacientů léčených placebem + docetaxelem. Zvýšené hodnoty AST 3. a 4. stupně závažnosti byly hlášeny u 3,6 % pacientů léčených darolutamidem + docetaxelem a u 2,3 % pacientů léčených placebem + docetaxelem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nejvyšší dávka darolutamidu zkoumaná klinicky byla 900 mg dvakrát denně, což odpovídá celkové denní dávce 1 800 mg. U této dávky nebyla pozorována žádná toxicita limitující dávku. Vezmeme-li v úvahu saturabilní absorpci (viz bod 5.2) a skutečnost, že neexistují důkazy akutní toxicity, neočekává se, že by požití vyšší dávky darolutamidu, než je dávka doporučená, způsobilo toxicitu. Pokud pacient požije vyšší než doporučenou dávku, lze v léčbě darolutamidem pokračovat následující dávkou, jak bylo plánováno. Specifické antidotum darolutamidu neexistuje a příznaky předávkování darolutamidem nebyly zjištěny.
Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii, antiandrogeny, ATC kód: L02BB06
Mechanismus účinku Darolutamid je inhibitor androgenových receptorů (AR) s flexibilní polárně substituovanou pyrazolovou strukturou, která se s vysokou afinitou váže přímo na vazebnou doménu receptorového
ligandu. Kompetitivně inhibuje vazbu androgenů na receptory, nukleární translokaci androgenových receptorů a transkripci zprostředkovanou androgenovými receptory. Hlavní metabolit ketodarolutamid vykazoval in vitro podobnou aktivitu jako darolutamid. Léčba darolutamidem snižuje proliferaci prostatických nádorových buněk, což způsobuje silnou protinádorovou aktivitu.
Farmakodynamické účinky Při perorálním podávání 600 mg darolutamidu dvakrát denně nebylo v porovnání s placebem pozorováno prodloužení průměrné hodnoty intervalu QTcF (tj. větší než 10 ms). Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost byla ověřena ve 3 randomizovaných, placebem kontrolovaných multicentrických studiích fáze III u pacientů s nmCRPC (studie ARAMIS) a mHSPC (studie ARANOTE a ARASENS). Všichni pacienti současně dostávali agonisty nebo antagonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) nebo podstoupili oboustrannou orchiektomii. nemetastazující kastračně rezistentní karcinom prostaty (nmCRPC) – léčba darolutamidem Účinnost a bezpečnost darolutamidu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii fáze III (ARAMIS) u pacientů s nemetastazujícím (posouzeným konvenčními zobrazovacími metodami – CT, kostním skenem, MRI) kastračně rezistentním karcinomem prostaty s dobou do zdvojnásobení hodnoty prostatického specifického antigenu (prostate-specific antigen doubling time, PSADT) ≤ 10 měsíců. Pacienti byli do klinického hodnocení zařazeni, pokud jim byly během androgen-deprivační terapie po nejnižší hodnotě zjištěny 3 zvyšující se hodnoty prostatického specifického antigenu (PSA), a to s odstupem minimálně 1 týdne, pokud měli ve screeningu PSA ≥ 2 ng/ml a měli kastrační hladinu testosteronu v séru < 1,7 nmol/l. Do studie bylo možno zařadit pacienty s epileptickými záchvaty v anamnéze. Do ramena s darolutamidem bylo zařazeno 12 pacientů (0,21 %) s epileptickými záchvaty v anamnéze. Ze studie byli vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypertenzí nebo recentní (v uplynulých
6 měsících) cévní mozkovou příhodou, infarktem myokardu, těžkou/nestabilní anginou pectoris, bypassem koronární/periferní arterie a kongestivním srdečním selháním třídy III nebo IV dle klasifikace New York Heart Association (NYHA). Ze studie byli vyloučeni pacienti, kteří již byli v minulosti léčeni inhibitory androgenových receptorů druhé generace, jako je enzalutamid, apalutamid a darolutamid, nebo inhibitory enzymu CYP17, jako je abirateron-acetát, a také pacienti, kterým byly během 28 dní před randomizací podávány systémové kortikosteroidy v dávce vyšší, než je ekvivalent 10 mg prednisonu/den. Celkem bylo v poměru 2:1 randomizováno 1 509 pacientů k užívání buď 600 mg darolutamidu perorálně dvakrát denně (n = 955) nebo odpovídajícího placeba (n = 554). Pacienti s pánevními lymfatickými uzlinami o velikosti < 2 cm v krátké ose pod bifurkací aorty mohli do studie vstoupit. Přítomnost či nepřítomnost metastáz byla hodnocena na základě nezávislého centrálního radiologického přezkumu. Do těchto analýz bylo zařazeno 89 pacientů, u nichž byly ve výchozím stavu retrospektivně zjištěny metastázy. Randomizace byla stratifikována podle doby do zdvojnásobení prostatického specifického antigenu (PSADT ≤ 6 měsíců nebo > 6 měsíců) a použití terapie cílené na osteoklasty při vstupu do studie (ano či ne).
V léčebných ramenech byly rovnoměrně zastoupeny následující demografické údaje pacientů a charakteristiky onemocnění. Medián věku byl 74 let (rozmezí 48-95), 9 % pacientů bylo ve věku 85 let nebo starších. Z hlediska rasové distribuce bylo 79 % pacientů bělošské rasy, 13 % pacientů byli Asiaté a 3 % černoši. U většiny pacientů (73 %) bylo při stanovení diagnózy zjištěno Gleasonovo skóre v hodnotě 7 nebo vyšší. Medián hodnoty PSADT byl 4,5 měsíce. Devět procent (9 %) pacientů mělo předchozí orchiektomii, 25 % pacientů mělo předchozí prostatektomii a 50 % pacientů absolvovalo alespoň jednu předchozí radioterapii. Sedmdesát šest procent (76 %) pacientů podstoupilo
více než jeden předchozí cyklus antihormonální terapie. Při vstupu do studie měli pacienti skóre výkonnostního stavu dle kritérií ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) v hodnotě 0 (69 %) nebo 1 (31 %).
Léčba darolutamidem pokračovala až do radiograficky potvrzené progrese onemocnění posuzované zaslepeným centrálním hodnocením pomocí konvenčních zobrazovacích metod (CT, kostní sken, MRI), nepřijatelné toxicity nebo odstoupení ze studie. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez výskytu metastáz (metastasis free survival, MFS). Sekundárními cílovými parametry bylo celkové přežití (OS), doba do progrese bolesti, doba do zahájení první cytotoxické chemoterapie karcinomu prostaty a doba do výskytu prvních symptomatických skeletálních příhod (definovaných jako výskyt kterékoli z následujících příhod: externí radioterapie k úlevě od skeletálních příznaků, nová symptomatická patologická fraktura kosti, komprese míchy nebo ortopedická chirurgická intervence související s nádorem).
V porovnání s placebem vedla léčba darolutamidem ke zlepšení hodnot přežití bez výskytu metastáz (viz tabulka 3 a obrázek 1). Výsledné hodnoty přežití bez výskytu metastáz byly v jednotlivých podskupinách pacientů konzistentní bez ohledu na PSADT, předchozí použití přípravků cílených na kosti či lokoregionální onemocnění. Další podskupiny s konzistentními výsledky hodnot přežití bez výskytu metastáz zahrnovaly hodnotu PSA ve výchozím stavu, Gleasonovo skóre při stanovení diagnózy, věk, geografický region, skóre ECOG PS ve výchozím stavu, rasu a počet předchozích cyklů hormonální terapie. Po primární analýze MFS po odslepení studie byla pacientům, kteří dostávali placebo, nabídnuta léčba darolutamidem v otevřené fázi s možností zkřížení (cross-over). Z 554 pacientů randomizovaných do placebo skupiny přešlo 170 (31 %) při zkřížení na léčbu darolutamidem. Analýza OS nebyla upravena pro zkreslující vlivy zkřížení.
V době konečné analýzy vedla léčba darolutamidem k statisticky významnému zlepšení hodnoty celkového přežití ve srovnání s placebem (mediánu nebylo dosaženo v žádném rameni, viz tabulka 3 a obrázek 2). Léčba darolutamidem vedla také ke statisticky významnému prodloužení doby do progrese bolesti, doby do zahájení první cytotoxické chemoterapie a doby do výskytu první symptomatické skeletální příhody ve srovnání s placebem (viz tabulka 3).
V době závěrečné analýzy byl medián délky léčby v kombinovaném dvojitě zaslepeném a otevřeném období u pacientů léčených darolutamidem 33,3 měsíce (rozmezí: 0,0 až 74,0 měsíce). Všechny analýzy byly provedeny v celém souboru analýz.
| Parametr účinnosti<br><br> | Počet pacientů (%) s příhodami | Počet pacientů (%) s příhodami | Medián (v měsících) (95% CI) | Medián (v měsících) (95% CI) | Poměr rizika (95% interval spolehlivosti [CI]) p-hodnota (oboustranná) |
|---|---|---|---|---|---|
| Parametr účinnosti<br><br> | Darolutamid (n = 955) | Placebo (n = 554) | Darolutamid (n = 955) | Placebo (n = 554) | Poměr rizika (95% interval spolehlivosti [CI]) p-hodnota (oboustranná) |
| Přežití bez výskytu metastáz | 221 (23,1 %) | 216 (39,0 %) | 40,4 (34,3; NR) | 18,4 (15,5; 22,3) | 0,413 (0,341; 0,500) < 0,000001 |
| Celkové přežití | 148 (15,5 %) | 106 (19,1 %) | NR (56,1; NR) | NR (46,9; NR) | 0,685 (0,533; 0,881) 0,003048b |
| Doba do progrese bolestic,d | 251 (26,3 %) | 178 (32,1 %) | 40,3 (33,2; 41,2) | 25,4 (19,1; 29,6) | 0,647 (0,533; 0,785) 0,000008b |
| Doba do zahájení první cytotoxické chemoterapie | 127 (13,3 %) | 98 (17,7 %) | NR (NR; NR) | NR (NR;NR) | 0,579 (0,444; 0,755) < 0,000044b |
| Doba do první symptomatické skeletální příhody | 29 (3,0 %) | 28 (5,1 %) | NR (NR; NR) | NR (NR; NR) | 0,484 (0,287; 0,815) 0,005294 |
NR: Nedosaženo (not reached).
Léčba darolutamidem vedla k delší době přežití bez progrese (PFS, medián 36,8 vs. 14,8 měsíce, HR = 0,380, nominální p < 0,000001) a době do progrese PSA (medián 29,5 vs. 7,2 měsíce, HR = 0,164, nominální p < 0,000001). Ve všech parametrech přežití (MFS, OS a PFS) byl pozorován konzistentní účinek.
|Darolutamid Placebo<br><br>Pravděpodobnost přežití bez výskytu metastáz (%)<br><br>Rizikoví pacienti Měsíce od randomizace<br><br>|Darolutamid (n = 955) Placebo (n = 554)<br><br>| |---| | |---|
Pravděpodobnost přežití bez výskytu metastáz (%)
||Darolutamid (n = 955)<br><br>Placebo (n = 554)<br><br>| |---|
| <br><br>Měsíce od randomizace Rizikoví pacienti<br><br>Darolutamid Placebo<br><br>Pravděpodobnost celkového přežití (%) |
|---|
Pacienti užívající ve studii ARAMIS (ve dvojitě zaslepené části) darolutamid vykázali v porovnání s pacienty, jimž bylo podáváno placebo, významně vyšší potvrzený výskyt odpovědi PSA (definovanou jako ≥ 50% snížení hodnoty od výchozího stavu); šlo o hodnoty 84,0 % vs. 7,9 % (rozdíl = 76,1 %, p < 0,000001) (nominální hodnota p, pouze pro informaci).
Metastazující hormonálně senzitivní karcinom prostaty (mHSPC) – léčba darolutamidem Účinnost a bezpečnost darolutamidu byla hodnocena v multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III (studie ARANOTE) u pacientů s mHSPC. V poměru 2:1 bylo randomizováno celkem 669 pacientů, kteří pak dostávali 600 mg darolutamidu perorálně dvakrát denně (n = 446) nebo odpovídající placebo (n = 223). Léčba darolutamidem nebo placebem pokračovala až do progrese onemocnění, změny onkologické léčby, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo vyřazení ze studie.
Přítomnost metastáz byla posuzována podle nezávislého centrálního radiologického vyšetření. Pacienti s postižením pouze regionálních lymfatických uzlin (M0) byli ze studie vyloučeni. Randomizace byla stratifikována podle přítomnosti viscerálních metastáz a použití předchozí lokální léčby. Ze studie byli vyloučeni pacienti, kteří již byli v minulosti léčeni inhibitory androgenových receptorů druhé generace, jako je enzalutamid, apalutamid a darolutamid, nebo inhibitory enzymu CYP17, jako je abirateron acetát, případně chemoterapií zahrnující docetaxel.
Následující demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly v obou ramenech čby vyvážené. Medián věku byl 70 let (rozmezí 43-93) a 4,2 % pacientů bylo ve věku 85 let nebo starších. Rasové rozložení bylo 56,2 % bělochů, 31,2 % Asijců, 9,7 % černochů nebo Afroameričanů a 2,8 % ostatních. Většina pacientů měla v době diagnózy Gleasonovo skóre 8 nebo vyšší (68,3 %). Při zařazování do studie mělo skóre výkonnosti podle ECOG 0 celkem 49,8 % pacientů, skóre 1 mělo 47,2 % pacientů a skóre 2 mělo 3,0 % pacientů. U 72,5 % pacientů bylo zjištěno de novo onemocnění a u 21,7 % pacientů recidivující onemocnění. Při zařazování do studie mělo 3,8 % pacientů onemocnění ve stadiu M1a (metastázy pouze v neregionálních lymfatických uzlinách), 77,1 % ve stadiu M1b (kostní metastázy s metastázami v lymfatických uzlinách nebo bez nich) a 19,1 % ve stadiu M1c (viscerální metastázy s metastázami v lymfatických uzlinách nebo bez nich nebo s kostními metastázami nebo bez nich). Medián hodnoty PSA na začátku studie byl 21,3 µg/l. 70,6 % pacientů mělo onemocnění s velkým objemem (high-volume disease) a 29,4 % mělo onemocnění s malým objemem (low-volume disease). Onemocnění s velkým objemem bylo definováno jako přítomnost viscerálních metastáz nebo
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez radiograficky potvrzené progrese (rPFS). Sekundárními cílovými parametry bylo celkové přežití (OS), doba do zahájení následné onkologické léčby, doba do rozvoje kastračně rezistentního karcinomu prostaty, doba do progrese PSA, doba do nedetekovatelných hodnot PSA a doba do progrese bolesti. Progrese bolesti byla hodnocena podle pacientem hlášených výsledků (PRO) ve zkráceném dotazníku hodnocení bolesti (Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) definovaných jako zhoršení oproti nadiru minimálně o 2 body nebo zahájení užívání krátkodobě nebo dlouhodobě působících opioidů kvůli malignímu onemocnění po dobu ≥ 7 po sobě jdoucích dnů. Ukončení sběru údajů pro analýzu rPFS bylo 7. června 2024. Po primární analýze rPFS byla po odslepení studie pacientům, kteří dostávali placebo, nabídnuta léčba darolutamidem v otevřené fázi (zkřížená možnost). Mezi 63 pacienty, kteří byli stále léčeni placebem, při ukončení sběru údajů pro primární analýzu, 60 (95 %) přešlo zkříženě na léčbu darolutamidem. Ukončení sběru údajů pro konečnou analýzu OS bylo 10. ledna 2025. Analýza OS nebyla upravena vzhledem k matoucím účinkům křížení.
| Parametr účinnosti<br><br> | Počet pacientů (%) s příhodami | Počet pacientů (%) s příhodami | Medián (v měsících) (95% CI) | Medián (v měsících) (95% CI) | Poměr rizika (95% interval spolehlivosti [CI]) p-hodnota (jednostranná)b |
|---|---|---|---|---|---|
| Parametr účinnosti<br><br> | Darolutamid (n = 446) | Placebo (n = 223) | Darolutamid (n = 446) | Placebo (n = 223)a | Poměr rizika (95% interval spolehlivosti [CI]) p-hodnota (jednostranná)b |
| Přežití bez radiograficky potvrzené progresec | 128 (28,7 %) | 94 (42,2 %) | A (A; A) | 25,0 (19,0; A) | 0,541 (0,413; 0,707) < 0,0001 |
| Celkové přežitíd | 115 (25,8 %) | 70 (31,4 %) | A (A; A) | A (A; A) | 0,776 (0,577; 1,045) |
konečné analýzy OS. Ukončení sběru údajů bylo 10. ledna 2025. A: hodnotu nelze určit kvůli cenzorovaným údajům.
|Počet rizikových pacientů Měsíce<br><br>Pravděpodobnost přežití bez radiograficky potvrzené<br><br>progrese<br><br>|Plánovaná léčba<br><br>1: Darolutamid<br>2: Placebo Cenzorováno<br><br><br>| |---| | |---|
aMíra rPFS po 12 měsících byla 83,1 % (95% CI, 79,5 % až 86,7 %) v ramenu s darolutamidem oproti 74,1 % (95% CI, 68,0 % až 80,2 %) v ramenu s placebem. Míra rPFS po 24 měsících byla 70,3 % (95% CI, 65,7 % až 74,9 %) v ramenu s darolutamidem oproti 52,1 % (95% CI, 44,7 % až 59,5 %) v ramenu s placebem. Ukončení sběru údajů bylo 7. června 2024.
|Počet rizikových pacientů Měsíce<br><br>Pravděpodobnost přežití<br><br>|1: Darolutamid<br>2: Placebo Cenzorováno<br><br><br>| |---| | |---|
Pravděpodobnost přežití
Metastazující hormonálně senzitivní karcinom prostaty (mHSPC) – léčba darolutamidem v kombinaci s docetaxelem Účinnost a bezpečnost darolutamidu v kombinaci s docetaxelem byla hodnocena v multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III (studie ARASENS) u pacientů s mHSPC. V poměru 1:1 bylo randomizováno celkem 1306 pacientů, kteří pak po dobu 6 cyklů dostávali současně se 75 mg/m2 docetaxelu buď 600 mg darolutamidu perorálně dvakrát denně (n = 651), nebo odpovídající placebo (n = 655). Léčba darolutamidem nebo placebem pokračovala až do symptomatické progrese onemocnění, změny onkologické léčby, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo vyřazení ze studie.
Přítomnost metastáz byla posuzována podle nezávislého centrálního radiologického vyšetření. Pacienti s postižením pouze regionálních lymfatických uzlin (M0) byli ze studie vyloučeni. Randomizace byla stratifikována podle rozsahu onemocnění (metastázy pouze v neregionálních lymfatických uzlinách (M1a), kostní metastázy s metastázami v lymfatických uzlinách nebo bez nich (M1b), nebo viscerální metastázy s metastázami v lymfatických uzlinách nebo bez nich nebo s kostními metastázami nebo bez nich (M1c)) a podle hladiny alkalické fosfatázy (<, nebo ≥ než horní hranice normálního rozmezí) při zařazování do studie. Pacienti s metastázami do mozku mohli být zařazeni do studie, ale žádný pacient s metastázami do mozku zařazen nebyl.
Následující demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly v obou skupinách léčby vyvážené. Medián věku byl 67 let (rozmezí 41–89) a 0,5 % pacientů bylo starších 85 let. Rasové rozložení bylo 52 % bělochů, 36 % Asiatů a 4 % černochů. Většina pacientů měla v době diagnózy Gleasonovo skóre 8 nebo vyšší (78 %). Celkem 71 % pacientů mělo skóre výkonnosti 0 podle ECOG a 29 % pacientů mělo skóre výkonnosti 1 podle ECOG. U 86,1 % pacientů bylo zjištěno de novo onemocnění
zařazovat pacienty s anamnézou epileptických záchvatů. Do skupiny darolutamid + docetaxel byli zařazeni 4 takoví pacienti (0,6 %).
Celkem 77,0 % pacientů mělo onemocnění s velkým objemem (high-volume disease) a 23 % mělo nemoc s malým objemem (low-volume disease). Onemocnění s velkým objemem bylo definováno jako přítomnost viscerálních metastáz nebo 4 nebo více kostních lézí s nejméně 1 metastázou mimo páteř a pánevní kosti. Asi 25 % pacientů dostávalo souběžnou léčbu bisfosfonáty nebo denosumabem.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (OS). Sekundárními cílovými parametry byly doba do rozvoje kastračně rezistentního karcinomu prostaty, doba do progrese bolesti, doba přežití bez symptomatické skeletální příhody (SSE-FS), doba do první symptomatické skeletální příhody (SSE), doba do zahájení následné onkologické léčby, doba do zhoršení fyzických symptomů souvisejících s onemocněním a doba do zahájení užívání opioidů po dobu ≥ 7 dnů po sobě . Progrese bolesti byla hodnocena podle pacientem hlášených výsledků (PRO) ve zkráceném dotazníku hodnocení bolesti (Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) definovaných jako zhoršení oproti nadiru minimálně o 2 body nebo zahájení užívání krátkodobě nebo dlouhodobě působících opioidů na bolest ≥ 7 dnů po sobě.
Medián délky léčby byl 41,0 měsíce (rozmezí: 0,1 až 56,5 měsíce) u pacientů léčených darolutamidem + docetaxelem a 16,7 měsíce (rozmezí: 0,3 až 55,8 měsíce) u pacientů léčených placebem + docetaxelem. Ve skupině darolutamid + docetaxel podstoupili celých 6 cyklů docetaxelu 87,6 % pacientů, ve skupině placebo + docetaxel 85,5 % pacientů. Žádný docetaxel nedostalo 1,5 % ve skupině darolutamid+docetaxel a 2,0 % pacientů ve skupině placebo+docetaxel.
| Parametr účinnosti<br><br> | Počet pacientů (%) s příhodami | Počet pacientů (%) s příhodami | Medián (v měsících) (95% CI) | Medián (v měsících) (95% CI) | Poměr rizikb (95% interval spolehlivosti [CI]) Hodnota p (jednostranná)c |
|---|---|---|---|---|---|
| Parametr účinnosti<br><br> | Darolutamid + docetaxel (n = 651) | Placebo + docetaxel (n = 654)a | Darolutamid + docetaxel (n = 651) | Placebo + docetaxel (n = 654)a | Poměr rizikb (95% interval spolehlivosti [CI]) Hodnota p (jednostranná)c |
| Celkové přežitíd | 229 (35,2 %) | 304 (46,5 %) | NR (NR, NR) | 48,9 (44,4, NR) | 0,675 (0,568; 0,801) < 0,0001 |
NR: nedosaženo (not reached)
Následující sekundární cílové parametry účinnosti ukázaly statisticky významnou výhodu ve prospěch pacientů v rameni darolutamid+docetaxel ve srovnání s pacienty v rameni placebo+docetaxel: doba do rozvoje kastračně rezistentního karcinomu prostaty (medián NR vs 19,1 měsíce; HR=0,357, p<
|Měsíce od randomizace Rizikoví pacienti<br><br>Pravděpodobnost celkového přežití (%)<br><br>|1 – darolutamid + docetaxel (n = 651)<br>2 – placebo + docetaxel (n = 654)<br><br><br>| |---| | |---|
Pravděpodobnost celkového přežití (%)
Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s darolutamidem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci maligních novotvarů prostaty (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Darolutamid tvoří dva diastereomery [(S,R)-darolutamid a (S,S)-darolutamid], které interkonvertují prostřednictvím hlavního cirkulujícího metabolitu zvaného ketodarolutamid. Všechny tři látky vykazují in vitro podobnou farmakologickou aktivitu. Ve vodných rozpouštědlech se širokým rozmezím pH se darolutamid špatně rozpouští; obecně je lépe rozpustný v organických rozpouštědlech.
Absorpce Po perorálním podání 600 mg darolutamidu (dvě 300mg tablety) dvakrát denně byly maximální plazmatické koncentrace v ustáleném stavu 4,79 mg/l (variační koeficient 30,9 %) u pacientů s nmCRPC ve studii ARAMIS a 3,84 mg/l (variační koeficient 35,6 %) u pacientů s mHSCP v studii ARASENS. Medián doby k dosažení maximální plasmatické koncentrace byl 3 až 4 hodiny. Bylo zjištěno, že při hodnotě AUC0-12 v ustáleném stavu se poměr dvou diastereomerů, (S,R)-darolutamidu k (S,S)-darolutamidu, změnil z poměru 1:1 v tabletě na poměr přibližně 1:9 v plazmě. Při perorálním podávání současně s jídlem je ustáleného stavu dosaženo po 2-5 dnech opakovaného užívání dvakrát denně.
Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání jedné tablety přípravku NUBEQA obsahující 300 mg darolutamidu nalačno je v porovnání s intravenózním podáním přibližně 30 %. Při podávání s jídlem se biologická dostupnost darolutamidu zvýšila 2,0 až 2,5násobně. Podobné zvýšení expozice bylo pozorováno u hlavního metabolitu ketodarolutamidu.
Distribuce Zdánlivý distribuční objem darolutamidu po intravenózním podání je 119 l, což poukazuje na skutečnost, že darolutamid je v organismu rozsáhle distribuován jak do intracelulární, tak extracelulární tekutiny. Darolutamid se ve střední míře váže na lidské plazmatické proteiny (92 %); mezi oběma diastereomery není žádný rozdíl. Hlavní metabolit darolutamidu, ketodarolutamid, se na plazmatické proteiny váže ve vysoké míře (99,8 %). Průnik darolutamidu hematoencefalickou bariérou nebyl klinicky zkoumán. Expozice mozku darolutamidu při hodnotě AUC0-24 je však velmi nízká – 4,5 % plazmatické expozice po podání jedné dávky u potkanů a 1,9-3,9 % po podávání opakovaných dávek u myší. Z toho vyplývá, že průnik darolutamidu neporušenou hematoencefalickou bariérou u potkanů a myší je nízký a že i pravděpodobnost průniku darolutamidu neporušenou hematoencefalickou bariérou u člověka je v klinicky relevantním rozsahu nízká. Biotransformace Diastereomery (S,R)-darolutamid a (S,S)-darolutamid jsou schopny interkonvertovat prostřednictvím metabolitu ketodarolutamidu; existuje přitom preference pro (S,S)-darolutamid. Po jednom perorálním podání 300 mg darolutamidu označeného 14C ve formě perorálního roztoku je ketodarolutamid jediným významným metabolitem s přibližně 2násobně vyšší celkovou plazmatickou expozicí v porovnání s darolutamidem. Darolutamid a ketodarolutamid společně představovaly 87,4 % radioaktivity 14C v plazmě. To ukazuje, že všechny další metabolity jsou jen malého významu. Darolutamid je primárně metabolizován oxidačním metabolismem zprostředkovaným především CYP3A4 a rovněž přímou glukuronidací zprostředkovanou zejména UGT1A9 a UGT1A1. Kromě toho bylo prokázáno, že redukci ketodarolutamidu na diastereomery látky katalyzují především izoformy AKR1C. Eliminace Efektivní poločas darolutamidu a ketodarolutamidu v plazmě pacientů je přibližně 18 až 20 hodin. Ze dvou diastereomerů, které tvoří darolutamid, má (S,R)-darolutamid kratší efektivní poločas 9 hodin v porovnání s (S,S)-darolutamidem s efektivním poločasem 22 hodin. Clearance darolutamidu po intravenózním podání byla 116 ml/min (CV: 39,7 %). Celkem 63,4 % derivátů této látky se vylučuje močí (přibližně 7 % v nezměněné podobě), 32,4 % se vylučuje stolicí. Během 7 dní po podání bylo zachyceno více než 95 % dávky. Linearita/nelinearita V rozmezí dávky 100 až 700 mg (po podání jedné dávky a v ustáleném stavu) se expozice uvedeným dvěma diastereomerům a hlavnímu metabolitu ketodarolutamidu zvyšuje s rostoucí dávkou téměř lineárně. Při dávce 900 mg dvakrát denně nebylo na základě saturované absorpce pozorováno žádné další zvýšení expozice darolutamidu. Zvláštní populace Starší pacienti Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice darolutamidu (65-95 let). Porucha funkce ledvin
V klinické farmakokinetické studii byly hodnoty AUC a Cmax darolutamidu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná glomerulární filtrace [eGFR] 15 až 29 ml/min/1,73 m2)
v porovnání se zdravými dobrovolníky 2,5krát, resp. 1,6krát vyšší. Populační farmakokinetická analýza ukazuje, že pacienti s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 15 až 89 ml/min/1,73 m2) mají 1,1násobně, 1,3násobně a přibližně 1,5násobně vyšší expozici (AUC) darolutamidu než pacienti s normální funkcí ledvin. Farmakokinetika darolutamidu nebyla zkoumána u pacientů v terminálním stadiu renálního onemocnění léčených dialýzou (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2).
Porucha funkce jater V klinické farmakokinetické studii byly hodnoty Cmax a AUC darolutamidu u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha) v porovnání se zdravými dobrovolníky
Etnické rozdíly Na základě etnicity (bělošští, japonští, nejaponští, asijští, černošští nebo afroameričtí pacienti) nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice darolutamidu. Populační farmakokinetická analýza ukázala geometrický průměr zvýšení expozice (AUC) až 1,56krát (90% CI:
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Systémová toxicita Hlavním zjištěním ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů a psů byly změny samčích reprodukčních orgánů (snížení hmotnosti orgánů s atrofií prostaty a nadvarlat). Tyto účinky se vyskytly při systémových expozicích v rozmezí expozice předpokládané u člověka nebo nižších (na základě srovnání hodnot AUC). Další změny tkání reprodukčních orgánů zahrnovaly minimální zvýšení vakuolizace v hypofýze, atrofii a snížení sekrece semenných váčků a prsních žláz u potkanů a testikulární hypospermii a dilataci a degeneraci semenotvorných kanálků u psů. Změny samčích reprodukčních orgánů u obou druhů byly konzistentní s farmakologickou aktivitou darolutamidu a po 4 až 8týdenním období zotavení došlo k jejich reverzi nebo částečné úpravě. Embryotoxicita/teratogenita Studie vývojové toxicity nebyly provedeny. Reprodukční toxicita Studie reprodukční toxicity nebyly provedeny. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů a psů byla narušena samčí fertilita, což koresponduje s farmakologickou aktivitou darolutamidu. Genotoxicita a kancerogenita V testu mikrobiální mutageneze (Amesův test) darolutamid nezpůsoboval mutace. Ve vysoké koncentraci indukoval darolutamid in vitro strukturální chromozomové aberace u kultivovaných lidských lymfocytů. V kombinovaném testu kostní dřeně a mikrojader provedeném in vivo a v kometovém testu jater a duodena u potkanů však nebyla genotoxicita prokázána při expozici přesahující maximální expozici u člověka. Perorální podávání darolutamidu samcům rasH2 transgenních myší po dobu 6 měsíců nevykazovalo kancerogenní potenciál při dávkách až 1000 mg/kg/den, což je 0,9–1,3násobek klinické expozice (AUC) pro darolutamid, resp. 2,1–
In vitro má darolutamid slabý inhibiční účinek na draslíkový proud hERG a vápníkový kanál typu L. In vivo na EKG psů pod anestezií darolutamid mírně snižoval trvání QT intervalu, u psů při vědomí však tento účinek nalezen nebyl.
6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety Hydrogenfosforečnan vápenatý (E 341) Sodná sůl kroskarmelózy Monohydrát laktózy Magnesium-stearát (E 470b) Povidon (E 1201) Potahová vrstva tablety Hypromelóza Monohydrát laktózy Makrogol (E 1521) Oxid titaničitý (E 171)
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti 3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistry z fólie PVC/Al obsahující 16 potahovaných tablet. Balení obsahuje 112 potahovaných tablet.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Bayer AG 51368 Leverkusen Německo
Datum první registrace: 27. března 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 24. října 2024
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží
Orion Corporation, Orion Pharma 24100 Salo Finsko
Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Německo
V tištěné příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
NUBEQA 300 mg potahované tablety darolutamid
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje 300 mg darolutamidu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje laktózu. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
112 potahovaných tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Bayer AG 51368 Leverkusen Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/20/1432/001 112 potahovaných tablet
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
NUBEQA 300 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
NUBEQA 300 mg tablety darolutamid
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Bayer (logo)
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE INFORMACE PRO PACIENTA
NUBEQA 300 mg potahované tablety darolutamid
Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Přípravek NUBEQA obsahuje léčivou látku darolutamid. Používá se k léčbě dospělých mužů s rakovinou prostaty, která:
nebo
V tomto případě Vám může lékař podat také docetaxel. Jak přípravek NUBEQA působí NUBEQA blokuje činnost mužských pohlavních hormonů zvaných androgeny, jako je např. testosteron. Androgeny mohou způsobit růst rakoviny prostaty. Zablokováním těchto hormonů darolutamid brání buňkám rakoviny prostaty v růstu a dělení.
Neužívejte přípravek NUBEQA, jestliže
Upozornění a opatření Před užitím přípravku NUBEQA se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, jestliže
máte potíže s ledvinami,
máte potíže s játry,
máte jakékoli onemocnění srdce včetně potíží se srdečním rytmem nebo pokud na tyto stavy užíváte léky,
jste byl operován kvůli onemocnění krevních cév.
Užívání tohoto přípravku může ovlivnit Vaše jaterní funkce. Pokud Vaše jaterní testy ukazují abnormální výsledky funkce jater, lékař se může rozhodnout, že máte přípravek NUBEQA přestat trvale užívat.
Děti a dospívající Tento léčivý přípravek není určen k použití u dětí a dospívajících do 18 let. V této věkové skupině se rakovina prostaty nevyskytuje.
Další léčivé přípravky a přípravek NUBEQA Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval nebo které možná budete užívat.
Níže uvedené léčivé přípravky mohou mít vliv na účinek přípravku NUBEQA nebo naopak přípravek NUBEQA může ovlivňovat léčivé účinky těchto přípravků. Tyto léčivé přípravky se obvykle užívají na:
methotrexát),
Těhotenství, kojení a plodnost Přípravek NUBEQA není určen k použití u žen. Tento přípravek může snížit plodnost muže. Během léčby a 1 týden po jejím ukončení se musíte řídit těmito pokyny:
Doporučená dávka přípravku je 2 tablety dvakrát denně. Neužívejte více než 4 tablety za den. Lékař může snížit dávku na 1 tabletu dvakrát denně, pokud máte potíže s játry nebo ledvinami. Způsob užívání Tablety polykejte vcelku – nedělte je ani je nedrťte. Užívejte tablety s jídlem a zapijte sklenicí vody. V době, kdy přípravek NUBEQA užíváte, Vám lékař může předepsat i jiné léky. Jestliže jste užil více přípravku NUBEQA, než jste měl Pokračujte v léčbě další plánovanou dávkou. Jestliže jste zapomněl užít přípravek NUBEQA Užijte zapomenutou dávku co nejdříve před následující plánovanou dávkou, jakmile si vzpomenete. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil jednu nebo více vynechaných tablet. Jestliže jste přestal užívat přípravek NUBEQA Nepřestávejte tento přípravek užívat, pokud Vám k tomu lékař nedal pokyn. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Nežádoucí účinky přípravku NUBEQA se vyskytují s níže uvedenou četností: Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10):
Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10):
Nežádoucí účinky při užívání přípravku NUBEQA v kombinaci s docetaxelem se vyskytují s níže uvedenou četností: Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10):
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na každém blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek NUBEQA obsahuje Léčivou látkou je darolutamid. Jedna potahovaná tableta obsahuje 300 mg darolutamidu. Dalšími složkami jsou:
Jak přípravek NUBEQA vypadá a co obsahuje toto balení Potahované tablety (tablety) jsou bílé až téměř bílé, oválné o délce 16 mm a šířce 8 mm. Na jedné straně mají tablety označení „300“, na straně druhé „BAYER“.
Krabička obsahuje 112 potahovaných tablet v 7 blistrech, každý blistr obsahuje 16 potahovaných tablet.
Držitel rozhodnutí o registraci Bayer AG 51368 Leverkusen Německo
Výrobce Výrobce může být identifikován podle čísla šarže vytištěného na krabičce a na každém blistru:
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-5356311
България Байер България ЕООД Tел.: +359 (0)2 424 72 80
Česká republika Bayer s.r.o. Tel.: +420 266 101 111
Danmark Bayer A/S Tlf: +45 45 23 50 00
Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49 (0)214-30 513 48
Eesti Bayer OÜ Tel: +372 655 8565
Ελλάδα Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Τηλ: +30 210-618 75 00
España Bayer Hispania S.L. Tel: +00-0000-0000 65 00
France Bayer HealthCare Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Hrvatska Bayer d.o.o. Tel: +385-(0)1-6599 900
Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 216 3300
Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000
Italia Bayer S.p.A. Tel: +39 02 397 81
Κύπρος NOVAGEM Limited Tηλ: +357 22 48 38 58
Latvija SIA Bayer Tel: +371 67 84 55 63
Lietuva UAB Bayer Tel. +37 05 23 36 868
Luxembourg/Luxemburg Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Magyarország Bayer Hungária KFT Tel:+36 14 87-41 00
Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +35 621 44 62 05
Nederland Bayer B.V. Tel: +00-0000-0000 1000
Norge Bayer AS Tlf: +47 24 11 18 00
Österreich Bayer Austria Ges.m.b.H. Tel: +43-(0)1-711 46-0
Polska Bayer Sp. z o.o. Tel: +48 22 572 35 00
Portugal Bayer Portugal, Lda. Tel: +351 21 416 42 00
România SC Bayer s.r.l. Tel: +40 21 529 59 00
Slovenija Bayer d. o. o. Tel: +386 1 58 14 400
Slovenská republika Bayer spol. s r.o. Tel. +421 2 59 21 31 11
Suomi/Finland Bayer Oy Puh/Tel: +358 20 785 21
Sverige Bayer AB Tel: +46 (0) 8 580 223 00
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com