PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU NULOJIX 250 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje belataceptum 250 mg. Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu belataceptum 25 mg.

Belatacept je fúzní protein produkovaný v ovariálních buňkách čínských křečíků pomocí rekombinantní DNA technologie.

Pomocná látka se známým účinkem Jedna injekční lahvička obsahuje 0,55 mmol sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát). Prášek je bílý až téměř bílý, ve formě celého nebo fragmentovaného koláče.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek NULOJIX je v kombinaci s kortikosteroidy a kyselinou mykofenolovou (MPA) indikován k profylaxi rejekce štěpu u dospělých příjemců transplantované ledviny (údaje o renální funkci viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu mají předepsat a kontrolovat specializovaní lékaři se zkušenostmi s imunosupresivní terapií a s pacienty po transplantaci ledvin.

Belatacept nebyl hodnocen u pacientů s panel-reaktivními protilátkami (PRA) > 30 % (kteří často potřebují zvýšenou imunosupresi). Kvůli riziku celkové vysoké zátěže imunosupresivy smějí tito pacienti dostávat belatacept pouze po zvážení alternativní léčby (viz bod 4.4).

Dávkování Zahájení v okamžiku transplantace

• U příjemců transplantátu, kterým je podáván přípravek NULOJIX od okamžiku transplantace (“pacienti po nové transplantaci”), se doporučuje přidání antagonisty receptoru pro interleukin-2 (IL-2).

Doporučená dávka je založena na tělesné hmotnosti pacienta (kg). Frekvence dávkování a léčby je uvedena níže.

Tabulka 1: Dávka belataceptu pro příjemce transplantované ledviny

Podrobnější informace o výpočtu dávky viz bod 6.6. Pacienti nevyžadují před podáním belataceptu premedikaci.

• V okamžiku transplantace se má NULOJIX podávat v kombinaci s indukcí basiliximabem, s mofetilmykofenolátem a kortikosteroidy. Snižování dávek kortikosteroidů u pacientů používajících belatacept se musí provádět opatrně, zejména u pacientů s neshodami lidských leukocytárních antigenů (HLA) 4 až 6 (viz bod 4.4 a 5.1).

Převedení z léčby inhibitorem kalcineurinu (CNI - Conversion from a calcineurin inhibitor) nejméně 6 měsíců po transplantaci

Při převádění pacientů, kteří jsou nejméně 6 měsíců po transplantaci, z udržovacího režimu CNI na udržovací režim přípravkem NULOJIX se doporučuje dávka přípravku NULOJIX 6 mg/kg podávaná každé 2 týdny po dobu prvních 8 týdnů, poté následuje podávání stejné dávky každé 4 týdny. Po zahájení léčby přípravkem NULOJIX se má pokračovat v podávání inhibitoru kalcineurinu ve snižujících se dávkách po dobu nejméně 4 týdnů po první infúzi přípravku NULOJIX (viz bod 5.1). Po převedení na přípravek NULOJIX se doporučuje častější sledování podle místních standardů péče kvůli akutnímu odhojení transplantátu po dobu nejméně 6 měsíců (viz bod 4.4).

V klinických studiích byly při podávání belataceptu hlášeny reakce související s infúzí. Pokud se objeví jakékoliv závažné alergické reakce nebo anafylaxe, je nutné léčbu belataceptem okamžitě přerušit a zahájit odpovídající terapii (viz bod 4.4). Terapeutické monitorování belataceptu není nutné. Během klinických studií nebyla provedena žádná úprava dávky belataceptu pro změnu tělesné hmotnosti menší než 10 %. Zvláštní populace Starší pacienti Není nutná žádná úprava dávky (viz body 5.1 a 5.2). Porucha funkce ledvin

• U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u dialyzovaných pacientů není doporučena žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce jater
• V protokolech transplantace ledvin nebyli hodnoceni žádní pacienti s poruchou funkce jater. Nelze proto doporučit úpravu dávkování u pacientů s poruchou funkce jater.

Pediatrická populace Dosud nebyla stanovena bezpečnost a účinnost belataceptu u dětí a dospívajících ve věku od 0 do 18 let. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Přípravek NULOJIX je určen pouze k intravenóznímu podání. Rozředěný roztok se musí podávat intravenózní infuzí s relativně konstantní rychlostí po dobu 30 minut. Infuzi první dávky je třeba podat v těsném předoperačním období nebo během operace, ale před dokončením cévních anastomóz transplantovaného orgánu. Návod k rekonstituci a naředění léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

EBV (Epstein-Barrové virus) séronegativní příjemci transplantovaného orgánu nebo příjemci bez vyšetřených protilátek proti EBV.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíSledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Potransplantační lymfoproliferativní porucha (PTLD) Ve studiích fáze 2 a 3 (3 studie) u pacientů po nové transplantaci byla incidence PTLD vyšší u pacientů léčených belataceptem než u pacientů léčených cyklosporinem (viz bod 4.8). Příjemci transplantovaného orgánu léčení belataceptem, kteří jsou EBV séronegativní, jsou vystaveni zvýšenému riziku vzniku PTLD ve srovnání s příjemci, kteří jsou EBV pozitivní (viz bod 4.8). Sérologie EBV by se má ověřit před zahájením podávání belataceptu. Příjemci transplantovaného orgánu, kteří jsou EBV séronegativní nebo jejichž status protilátek je neznámý, nemají belatacept dostávat (viz bod 4.3). Kromě EBV séronegativity zahrnují další známé rizikové faktory PTLD infekci cytomegalovirem (CMV) a léčbu způsobující depleci T-lymfocytů, která byla častěji používána k léčbě akutní rejekce

• u pacientů léčených belataceptem v klinických studiích fáze 3 (viz bod 5.1).

PTLD se u pacientů léčených belataceptem nejčastěji projevovala v centrálním nervovém systému (CNS). Lékaři mají zvážit PTLD v diferenciální diagnostice u pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými, kognitivními nebo behaviorálními příznaky.

Infekce Použití imunosupresiv, včetně belataceptu, může zvýšit citlivost k infekci, včetně fatálních infekcí, oportunních infekcí, tuberkulózy a herpesu (viz varování týkající se progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) níže a také bod 4.8). Profylaxe CMV se doporučuje po dobu alespoň 3 měsíců po transplantaci, zejména u pacientů se zvýšeným rizikem CMV infekce. Profylaxe pneumocystové pneumonie se doporučuje po dobu alespoň 6 měsíců po transplantaci. Tuberkulóza byla častěji pozorována u pacientů, kteří dostávali v klinických studiích belatacept namísto cyklosporinu (viz bod 4.8). Většina případů tuberkulózy se objevila u pacientů, kteří

• v současnosti žijí nebo žili v zemích s vysokou prevalencí tuberkulózy. Pacienti by mají být před zahájením podávání belataceptu vyšetřeni s ohledem na tuberkulózu a mají být testováni s ohledem na

latentní infekci. Před zahájením podávání belataceptu má být zavedena adekvátní léčba latentní tuberkulózy.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie PML je vzácná, často rychle progredující a fatální oportunní infekce CNS, která je způsobena John Cunninghamovým (JC) virem. V klinických studiích s belataceptem byly hlášeny 2 případy PML u pacientů, kteří dostávali belatacept ve vyšších dávkách, než je doporučený režim. Ve studiích hodnotících podávání belataceptu u pacientů po transplantaci ledvin byl hlášen jeden případ PML u pacienta, který dostal antagonistu receptoru pro IL-2, mofetil-mykofenolát (MMF) a kortikosteroidy jako souběžnou léčbu. Ve studii po transplantaci jater dostal pacient MMF a kortikosteroidy jako souběžnou léčbu. Vzhledem k tomu, že bylo s vyššími hladinami celkové imunosuprese spojeno vyšší riziko PML a dalších infekcí, nemají být překročeny doporučené dávky belataceptu a souběžně podávaných imunosupresiv včetně MMF nebo MPA (viz bod 4.5). Časná diagnóza a léčba může zmírnit dopad PML. Lékaři mají zvážit PML v diferenciální diagnostice u pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými, kognitivními nebo behaviorálními příznaky. PML je obvykle diagnostikována pomocí zobrazení mozku, které zahrnuje magnetickou rezonanci (MR) nebo počítačovou tomografii (CT) a vyšetření mozkomíšního moku na přítomnost DNA JC viru polymerázovou řetězovou reakcí (PCR). Pokud je klinické podezření na PML vysoké, je třeba u subjektů zvážit biopsii mozku, pokud není možné diagnózu PML stanovit pomocí PCR mozkomíšního moku a neurozobrazovacími metodami. U všech suspektních nebo potvrzených případů PML se doporučuje konzultace s neurologem. Pokud je diagnostikována PML, doporučuje se při zohlednění rizika pro štěp ukončení imunosuprese nebo její snížení. Plazmaferéza může urychlit odstranění belataceptu. Malignity Kromě PTLD jsou pacienti, kteří dostávají imunosupresivní režimy, včetně belataceptu, vystaveni zvýšenému riziku vzniku maligních onemocnění včetně rakoviny kůže (viz bod 4.8). Expozici slunečnímu a ultrafialovému (UV) záření je třeba omezit nošením ochranného oděvu a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem. Trombóza štěpu V klinických studiích byla zvýšená incidence trombózy štěpu pozorována v potransplantačním období u příjemců dárcovských alograftů s rozšířenými kritérii. V postmarketingovém sledování pacientů s jinými predispozičními rizikovými faktory trombózy ledvinového štěpu se trombóza ledvinového štěpu vyskytla, pokud byla počáteční dávka anti-thymocytárního globulinu jako imunosupresivní indukce podána zároveň nebo téměř ve stejnou dobu jako první dávka belataceptu (viz bod 4.8). Převedení z udržovací léčby CNI Převedení klinicky stabilních pacientů z udržovacího režimu CNI na léčbu belataceptem může zpočátku zvýšit riziko akutního odhojení transplantátu. Po převedení na belatacept se doporučuje po dobu nejméně 6 měsíců bližší sledování podle místních standardů péče kvůli akutnímu odhojení transplantátu. Údaje o převedení pacientů s vyšším imunologickým rizikem nejsou k dispozici, protože tito pacienti byli na základě protokolem definovaných kriterií souvisejících s předchozí anamnézou odhojení transplantátu (viz bod 5.1) z konverzních studií vyloučeni. Tito pacienti mohou být po převedení na belatacept zpočátku vystaveni dalšímu riziku akutního odhojení transplantátu oproti těm, kteří byli skutečně studováni. U subjektů s vysokým imunologickým rizikem má být převedení zváženo, pouze pokud se předpokládá, že potenciální přínosy převáží rizika.

Transplantace jater Bezpečnost a účinnost belataceptu nebyla stanovena u pacientů s transplantovanými játry, a proto se takovéto použití nedoporučuje. V jediné klinické studii fáze 2 bylo u pacientů, kterým byla játra transplantována de novo, pozorováno zvýšení počtu úmrtí u 2 ze 3 studovaných režimů zahrnujících belatacept. Tyto dávkovací režimy belataceptu se lišily od těch, které byly hodnoceny u příjemců transplantované ledviny (viz bod 5.1). Souběžné použití s jinými imunosupresivními látkami Belatacept byl podáván v klinických studiích s těmito imunosupresivními látkami: basiliximabem, MPA a kortikosteroidy. Terapie snižující počet leukocytů a MPA: Vzhledem k tomu, že celková zátěž imunosupresivy je rizikový faktor pro vznik maligních onemocnění a oportunních infekcí, je třeba se vyhýbat vyšším než doporučeným dávkám souběžné imunosupresivní léčby. Léčbu snižující počet lymfocytů v rámci terapie akutní rejekce je třeba používat opatrně. Pacienti s vysokým PRA často vyžadují zvýšenou imunosupresivní léčbu. Belatacept nebyl hodnocen

• u pacientů s PRA > 30 % (viz bod 4.2).

Omezování kortikosteroidů: Snižování dávek kortikosteroidů u pacientů používajících belatacept se musí provádět opatrně, zejména u pacientů s vysokým imunologickým rizikem, jako jsou pacienti s neshodami lidských leukocytárních antigenů (HLA) 4 až 6. Podle postmarketingových zkušeností bylo používání belataceptu ve spojení s indukcí basiliximabem, s mofetil-mykofenolátem a snížením dávky kortikosteroidů na 5 mg denně do 6. týdne po transplantaci spojeno se zvýšeným výskytem akutní rejekce, zejména rejekce stupně III. Tyto rejekce stupně III se vyskytly u pacientů s neshodami HLA 4 až 6 (viz body 4.2 a 5.1).

• U pacientů, kteří mohou být převedeni z belataceptu na jiné imunosupresivum, si mají být lékaři vědomi 9–10denního biologického poločasu belataceptu, aby se zabránilo potenciálnímu poddávkování nebo předávkování imunosupresivní léčbou po přerušení belataceptu. Alergické reakce

• V případě podání belataceptu byly v klinických studiích hlášeny reakce související s infúzí. Pacienti nemusí být předem léčeni, aby se zabránilo alergickým reakcím (viz bod 4.8). Zvláštní opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou alergických reakcí na belatacept nebo na jakoukoli pomocnou látku. Během post-marketingového sledování byla hlášena anafylaxe (viz bod 4.8). Pokud se objeví jakékoliv závažné alergické reakce nebo anafylaxe, je nutné léčbu přípravkem NULOJIX okamžitě přerušit a zahájit odpovídající terapii. Vakcinace

Imunosupresivní terapie může ovlivnit odpověď na vakcinaci. Proto může být během léčby belataceptem vakcinace méně účinná, i když toto nebylo hodnoceno v klinických studiích. Je třeba se vyvarovat použití živých vakcín (viz bod 4.5).

Autoimunitní proces Existuje teoretická obava, že by léčba belataceptem mohla zvýšit riziko autoimunních procesů (viz bod 4.8). Imunogenicita I když se vyskytlo několik pacientů, u nichž došlo ke vzniku protilátek a nedošlo k zjevné korelaci vzniku protilátek ke klinické odpovědi nebo nežádoucím účinkům, jsou data pro definitivní hodnocení příliš omezená (viz bod 4.8).

Bezpečnost a účinnost opakované léčby belataceptem nebyly hodnoceny. Potenciální působení již existujících protilátek proti belataceptu se musí vzít v úvahu při zvažování opakované léčby belataceptem, která následuje po dlouhotrvajícím přerušení, zejména u pacientů, kteří nedostávali imunosupresivní léčbu kontinuálně.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,55 mmol neboli 13 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 0,64 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g. Toto je třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Belatacept je fúzní protein, u něhož se neočekává, že bude metabolizován enzymy cytochromu P450 (CYP) a UDP-glukuronosyltransferázami (UGT). Zdá se, že belatacept nemá žádné relevantní přímé účinky na hladiny cytokinů u příjemců jaterního transplantátu nebo u zdravých dobrovolníků.

• U belataceptu se tedy nepředpokládá vliv na cytochrom P450 působením na cytokiny.

• U belataceptu se neočekává narušení enterohepatální recirkulace MPA. Při podané dávce MMF je expozice MPA přibližně o 40 % vyšší při současném podávání belataceptu než při současném podávání cyklosporinu.

Imunosupresivní terapie může ovlivnit odpověď na vakcinaci. Proto může být během léčby belataceptem vakcinace méně účinná, i když toto nebylo hodnoceno v klinických studiích. Je třeba se vyvarovat použití živých vakcín (viz bod 4.4)

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníŽeny ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku mají během léčby belataceptem a do 8 týdnů po poslední dávce léčby používat účinnou antikoncepci, protože není známo potenciální riziko pro embryonální nebo fetální vývoj.

Těhotenství Nejsou k dispozici žádná adekvátní data o použití přípravku belatacept u těhotných žen. Studie se zvířaty neukazují na přímé ani nepřímé škodlivé účinky s ohledem na embryonální nebo fetální vývoj při dávkách odpovídajících až 16 a 19násobku dávky 10 mg/kg u člověka na základě AUC. Ve studii hodnotící prenatální a postnatální vývoj u potkanů byly pozorovány omezené změny imunitních funkcí při 19násobku dávky u člověka 10 mg/kg na základě AUC (viz bod 5.3). Belatacept nemá být používán u těhotných žen, pokud to není nezbytně nutné. Kojení

Studie u potkanů prokázaly vylučování belataceptu do mléka. Není známo, zda je belatacept vylučován do mateřského mléka u člověka (viz bod 5.3). Ženy nemají během léčby režimem založeným na belataceptu kojit.

Fertilita K dispozici nejsou žádné údaje o použití belataceptu a účinku na fertilitu u člověka. U potkanů neměl belatacept žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců ani samic (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Belatacept má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, jelikož může způsobovat únavu, malátnost a/nebo nauzeu. Pacienti mají být instruováni, že pokud se u nich vyskytnou tyto příznaky, se mají vyhýbat potenciálně nebezpečným úkonům, jako je řízení nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinkyShrnutí bezpečnostního profilu

Profil nežádoucích účinků spojený s imunosupresivními léky je často obtížné stanovit v důsledku základní choroby a souběžného použití více léčivých přípravků.

Ve studiích provedených na podporu použití u pacientů po nové transplantaci byly nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky (≥ 2 %) hlášenými u belataceptu v obou režimech (více intenzivní [MI] a méně intenzivní [LI]) souhrnně až do 3. roku močová infekce, infekce CMV, pyrexie, zvýšená hladina kreatininu v krvi, pyelonefritida, průjem, gastroenteritida, dysfunkce štěpu, leukopenie, pneumonie, bazocelulární karcinom, anemie a dehydratace.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (≥ 20 %) mezi pacienty léčenými oběma režimy (MI a LI) založenými na belataceptu až do 3. roku byly průjem, anemie, močová infekce, periferní otoky, zácpa, hypertenze, pyrexie, nauzea, dysfunkce štěpu, kašel, zvracení, leukopenie, hypofosfatémie a bolest hlavy.

Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení nebo ukončení podávání belataceptu u ≥ 1 % pacientů až do 3. roku zahrnovaly trombózu renální žíly a CMV infekci.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

• V tabulce 2 je uveden dle klasifikace orgánových systémů a kategorií četností seznam nežádoucích účinků s přinejmenším očekávaným kauzálním vztahem, které byly hlášeny u pacientů po nové transplantaci v klinických studiích souhrnně až do 3. roku a sdruženě pro oba režimy belataceptu (MI a LI).

Kategorie četností jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky v klinických studiích pacientů po nové transplantaci

• • Viz bod "Popis vybraných nežádoucích účinků".

• ** Zahrnuje všechny události hlášené v mediánu 3,3 let ve studiích fáze 3 u pacientů po nové transplantaci a mediánu asi 7 let ve studii fáze

• 2 u pacientů po nové transplantaci.

Dlouhodobé následné sledování ve Studii 1 a Studii 2 Z 1209 randomizovaných a nově transplantovaných pacientů ve dvou studiích fáze 3 (viz bod 5.1) jich 761 pokračovalo i po 3. roce v dlouhodobém následném sledování po dobu dalších až 4 let a nadále dostávalo studijní přípravek podle jejich původního zařazení k léčbě. Ve srovnání s výsledky z prvních

• 3 let sledování nebyly v průběhu 4letého otevřeného následného sledování zjištěny žádné nové nežádoucí účinky či zvýšená incidence nežádoucích účinků (hlášených již v počátečním 3letém sledování).

Studie konverze 1 a 2 Celkový bezpečnostní profil belataceptu ve dvou studiích konverze byl u pacientů po nové transplantaci v souladu se známým bezpečnostním profilem stávající klinické populace uvedeným

• v Tabulce 2 výše. Popis vybraných nežádoucích účinků

Malignity a potransplantační lymfoproliferativní onemocnění Pro studie pacientů po nové transplantaci jsou frekvence maligních onemocnění pro 1. a 3. rok uvedeny v tabulce 3 s výjimkou případů PTLD, které jsou uvedené pro rok 1 a pro > 3 roky (medián počtu dnů následného sledování byl 1199 dnů pro MI režim belataceptu, 1206 dnů pro LI režim belataceptu a 1139 dnů pro cyklosporin). Frekvence výskytu maligních novotvarů v roce 3, s výjimkou nemelanomových kožních nádorů, byla podobná u skupiny s LI režimem belataceptu a skupiny s cyklosporinem a vyšší u skupiny s MI režimem belataceptu. PTLD se objevovalo s vyšší frekvencí u obou léčebných skupin belataceptu ve srovnání s cyklosporinem (viz bod 4.4). Nemelanomové kožní nádory se objevily méně často u LI režimu belataceptu než u režimu s cyklosporinem nebo MI režimu belataceptu.

Tabulka 3: Výskyt maligních onemocnění podle léčebné skupiny (%)

• *Medián následného sledování kromě PTLD pro sdružené studie je 1092 dnů pro každou léčebnou skupinu.
• **Medián následného sledování pro PTLD pro sdružené studie je 1199 dnů pro MI, 1206 dnů pro LI a 1139 dnů pro cyklosporin.

Ve 3 studiích u pacientů po nové transplantaci (jedna studie fáze 2 a dvě studie fáze 3, Studie 1 a Studie 2) byla kumulativní frekvence PTLD vyšší u pacientů léčených belataceptem při doporučeném dávkovacím režimu (LI) (1,3%; 6/472) než ve skupině s cyklosporinem (0,6%; 3/476) a byla nejvyšší ve skupině s MI belataceptem (1,7 %; 8/477). Devět ze 14 případů PTLD u pacientů léčených belataceptem se nacházelo v CNS. Ve sledovaném období bylo 8 ze 14 případů fatálních (6 z fatálních případů zahrnovalo postižení CNS). Z 6 případů PTLD v režimu LI postihovaly 3 CNS a byly fatální. EBV séronegativní pacienti dostávající imunosupresiva jsou vystaveni zvlášť vysokému riziku PTLD (viz body 4.3 a 4.4). V klinických studiích byli pacienti po transplantaci séronegativní pro EBV léčení belataceptem vystaveni vyššímu riziku PTLD ve srovnání s těmi, kteří byli EBV pozitivní (7,7%; 7/91 versus 0,7%; 6/810). Při doporučeném dávkovacím režimu belataceptu bylo 404 EBV pozitivních příjemců a objevily se 4 případy PTLD (1,0%); 2 z těchto případů se vyskytly v CNS. Během období dlouhodobého následného sledování byly malignity (včetně PTLD) hlášeny u 10,3 %, 8,4 % a 14,7 % pacientů ve skupině belataceptu MI, belataceptu LI a cyklosporinu ve Studii 1; a u 19,2 %, 13,3 % a 16,1 % pacientů ve skupině belataceptu MI, belataceptu LI a cyklosporinu ve Studii 2. Případy PTLD se lišily dle statusu protilátek. Ve Studii 1 byl zaznamenán jeden nový případ PTLD u cyklosporinové skupiny, a to u pacienta, který byl EBV séropozitivní v době transplantace. Ve Studii 2 byl zaznamenán jeden nový případ PTLD u každé ze tří léčebných skupin, a to u pacientů, kteří byli EBV séropozitivní v době transplantace. U pacientů ze Studie 2, kteří byli EBV séronegativní v době transplantace (u nichž se použití belataceptu nedoporučuje), byly zaznamenány tři případy PTLD ve skupině belataceptu LI a žádný případ ve skupině belataceptu MI a cyklosporinu. Infekce Pro studie pacientů po nové transplantaci jsou frekvence výskytu infekcí v roce 1 a 3, které se objevují dle léčebné skupiny, uvedeny v tabulce 4. Celková incidence tuberkulozy a nezávažných herpetických infekcí byla vyšší u režimů s belataceptem než u režimu s cyklosporinem. Většina případů tuberkulózy se objevila u pacientů, kteří v současnosti žijí nebo žili v zemích s vysokou prevalencí tuberkulózy (viz bod 4.4). Celková incidence infekcí polyomavirem a mykotických infekcí byla numericky nižší u skupiny s LI režimem belataceptu ve srovnání se skupinami s MI režimem belataceptu a cyklosporinu.

• V rámci klinického programu belataceptu byla u 2 pacientů diagnostikována PML. Jeden fatální případ PML byl hlášen u příjemce transplantované ledviny léčeného MI režimem belataceptu a

antagonisty receptoru pro IL-2, MMF a kortikosteroidy po dobu 2 let ve studii fáze 3. Druhý případ PML byl hlášen u příjemce transplantovaných jater ve studii fáze 2, který dostával 6měsíční léčbu augmentovaným MI režimem belataceptu, MMF ve vyšších dávkách, než je doporučená dávka, a kortikosteroidy (viz bod 4.4).

Infekce postihující CNS byly častější v MI skupině belataceptu (8 případů, včetně případů PML popsaných výše, 1,7%) než v LI skupině belataceptu (2 případy, 0,4%) a skupině cyklosporinu (jeden případ, 0,2%). Nejčastější infekcí CNS byly kryptokoková meningitida.

Tabulka 4: Výskyt infekcí podle léčebné skupiny ve studiích u pacientů po novétransplantaci (%)

*Medián expozice pro sdružené studie je 1092 dnů pro každou léčebnou skupinu.

Během období dlouhodobého následného sledování ve studiích pacientů po nové transplantaci byly hlášeny závažné infekce u 30,3 % a 23,5 % pacientů ve skupinách belataceptu MI a belataceptu LI, a u 27,2 % pacientů cyklosporinové skupiny ve Studii 1; ve Studii 2 u 35,6 % a 38,1 % pacientů ve skupině belataceptu MI a belataceptu LI, a u 37,9 % pacientů cyklosporinové skupiny. Hlášen byl jeden případ PML (Studie 1) v cyklosporinové skupině 82 měsíců po transplantaci (více než 56 dní po ukončení léčby).

Trombóza štěpu Ve studii fáze 3 u příjemců po nové transplantaci dárcovských ledvin s rozšířenými kritérii (ECD) (Studie 2) se objevovala trombóza štěpu častěji ve skupině s belataceptem (4,3 % a 5,1 % pro režimy MI, resp. LI) versus 2,2 % u cyklosporinu. V další studii fáze 3 u příjemců po nové transplantaci od živých dárců a při použití ledvin od zemřelých dárců při standardních kritériích (Studie 1) byla incidence trombózy štěpu 2,3 % a 0,4 % pro režimy MI, resp. LI, versus 1,8 % u cyklosporinu. Ve studii fáze 2 u pacientů po nové transplantaci byly 2 případy trombózy štěpu, po 1 ve skupině MI a LI (incidence 1,4 % pro oba), versus 0 ve skupině s cyklosporinem. Obecně se tyto příhody objevily časně a většina z nich vedla ke ztrátě štěpu. V postmarketingovém sledování pacientů s jinými predispozičními rizikovými faktory trombózy ledvinového štěpu se trombóza ledvinového štěpu vyskytla, pokud byla počáteční dávka anti-thymocytárního globulinu podána zároveň nebo téměř ve stejnou dobu jako první dávka belataceptu (viz bod 4.4).

Reakce spojené s infuzí V post-marketingovém sledování byla hlášena anafylaxe (viz bod 4.4).

Ve studiích u pacientů po nové transplantaci se akutní infuzní reakce (reakce, které se objevují do jedné hodiny od infuze) do 3. roku objevily u 5,5 % pacientů ve skupině MI belataceptu a u 4,4 % pacientů ve skupině LI belataceptu. Nejčastěji hlášené akutní infuzní reakce v kombinovaných režimech belataceptu byly hypotenze, hypertenze, zrudnutí a bolest hlavy. Většina z nich byla nezávažná, mírné až střední intenzity a neobjevila se znovu. Pokud byl belatacept srovnáván s infuzemi placeba, neobjevily se žádné rozdíly v incidenci těchto reakcí (infuze placeba byly podávány v týdnu 6 a 10 u LI režimu belataceptu pro zaslepení režimů MI a LI).

Imunogenicita Protilátky namířené proti molekule belataceptu byly hodnoceny u 796 příjemců transplantované ledviny (551 z nich bylo léčených po dobu minimálně 3 let) ve dvou studiích fáze 3 u pacientů po nové transplantaci. Dalších 51 pacientů bylo v dlouhodobém rozšíření studie fáze 2 u pacientů po nové transplantaci léčených v průměru po dobu 7 let. Rozvoj protilátek proti belataceptu nebyl spojený se změnou clearance belataceptu.

Celkem u 45 z 847 pacientů (5,3 %) došlo během léčby belataceptem ke vzniku protilátek. V jednotlivých studiích se procento pacientů s pozitivními protilátkami pohybovalo od 4,5 % a 5,2 % ve studiích fáze 3 do 11,8 % v dlouhodobém rozšíření studie fáze 2. Rozsah imunogenicity normalizovaný po dobu trvání expozice však byl mezi třemi studiemi konzistentní u 2,0 až 2,1 na 100 pacientoroků. U 153 pacientů hodnocených s ohledem na výskyt protilátek minimálně 56 dnů (asi 6 poločasů) po ukončení podávání belataceptu došlo k rozvoji protilátek u dalších 10 pacientů (6,5 %). Obecně byly titry protilátek nízké, obvykle nepřetrvávaly a často byly postupně nedetekovatelné při pokračující léčbě.

Pro hodnocení přítomnosti neutralizačních protilátek byly vzorky od 29 pacientů s potvrzenou vazebnou aktivitou proti modifikované oblasti cytotoxického T-lymfocytárního antigenu 4 (CTLA-4) molekuly hodnoceny pomocí in vitro analýzy. U 8 (27,6 %) pacientů byla prokázána přítomnost neutralizačních protilátek. Klinický význam takových protilátek není jasný.

Autoimunita Ve studiích pacientů po nové transplantaci byla incidence autoimunních příhod mezi hlavními klinickými studiemi vzácná a objevovala se s výskytem 1,7 %, 1,7 %, a 1,9 % do roku 3 pro skupinu MI, LI, resp. skupinu s cyklosporinem. U jednoho pacienta na MI režimu belataceptu došlo k rozvoji syndromu Guillian-Barré, který vedl k zastavení léčby a který následně odezněl. Celkově několik hlášení mezi klinickými studiemi ukázalo, že prodloužená expozice belataceptu nepredisponuje pacienty ke zvýšenému riziku rozvoje autoimunních příhod.

Během období dlouhodobého následného sledování byly hlášeny závažné infekce u 2,6 % a 3,0 % pacientů ve skupinách belataceptu MI a belataceptu LI, a u 3,7% pacientů cyklosporinové skupiny ve

• Studii 1; ve Studii 2 u 5,8 % a 3,5 % pacientů ve skupině belataceptu MI a belataceptu LI, a u 0 % pacientů cyklosporinové skupiny. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Jednotlivé dávky do 20 mg/kg byly podávány bez zjevného toxického účinku. V případě předávkování se doporučuje, aby byl pacient monitorován s ohledem na objektivní a subjektivní příznaky nežádoucích účinků a aby byla zahájena odpovídající symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA28.

Belatacept, selektivní kostimulační blokátor, je solubilní fúzní protein tvořený modifikovanou extracelulární doménou lidského cytotoxického T-lymfocytárního antigenu 4 (CTLA-4) sloučeného

s částí Fc domény lidského imunoglobulinu IgG1 (hinge-CH2-CH3 domény). Belatacept je produkován rekombinantní DNA technologií pomocí expresního systému savčích buněk. Dvě aminokyselinové náhrady (L104 -E, A29-Y) byly vyrobeny v oblasti vazby ligandu CTLA-4.

Mechanismus účinku

Belatacept se váže na CD80 a CD86 na antigen-prezentujících buňkách. V důsledku toho blokuje belatacept CD28 zprostředkovanou kostimulaci T-lymfocytů inhibicí jejich aktivace. Aktivované T-lymfocyty jsou hlavním mediátorem imunologické odpovědi na transplantovanou ledvinu. Belatacept, modifikovaná forma CTLA4-Ig, váže CD80 a CD86 intenzivněji než mateřská molekula CTLA4-Ig, z níž byl odvozen. Tato zvýšená avidita poskytuje úroveň imunosuprese, která je nutná k prevenci imunitně zprostředkovaného selhání štěpu a jeho dysfunkce.

Farmakodynamické účinky V klinické studii byla pozorována přibližně 90% saturace receptorů CD86 na povrchu antigen-prezentujících buněk v periferní krvi po úvodním podání belataceptu. Během prvního měsíce po transplantaci byla udržována 85% saturace CD86. Do 3. měsíce po transplantaci byla při doporučeném dávkovacím režimu hladina saturace CD86 udržována na přibližně 70 % a ve

12. měsíci na přibližně 65 %. Klinická účinnost a bezpečnost Studie 1 a 2: Studie fáze 3 u pacientů po nové transplantaci Bezpečnost a účinnost belataceptu jako součásti imunosupresivního režimu po transplantaci ledvin byla hodnocena ve dvou randomizovaných, částečně zaslepených, multicentrických, 3letých studiích s primárním koncovým parametrem specifikovaným v roce 1. Tyto studie srovnávaly dva dávkovací režimy belataceptu (MI a LI) s cyklosporinem u příjemců při standardních kritériích (studie 1) nebo při rozšířených kritériích (studie 2) dárcovských orgánů. Všichni pacienti dostávali basiliximab, MMF a kortikosteroidy. Intenzivnější režim (MI), který zahrnuje vyšší a častější dávkování během prvních šesti měsíců po transplantaci, vedl během 2. až 7. měsíce po transplantaci k 2krát vyšší expozici belataceptu než méně intenzivní režim (LI). Účinnost mezi MI a LI byla podobná, zatímco celkový bezpečnostní profil byl lepší pro LI. Proto je doporučeným dávkováním belataceptu dávkovací režim LI.

• Studie 1: Příjemci ledvin od živého dárce a příjemci ledvin od zemřelého dárce se standardními kritérii Standardní kritéria pro dárcovské orgány byly definovány jako orgány od živého dárce nebo od zemřelého dárce s očekávanou studenou ischémií < 24 hodin a nesplňujících definici rozšířených kritérií pro dárcovské orgány. Studie 1 vyloučila (1) příjemce podstupující první transplantaci, jejichž současné PRA byly ≥ 50 %; (2) příjemce podstupující retransplantaci, jejichž současné PRA byly ≥ 30 %; (3) příjemce, kdy předchozí ztráta štěpu byla z důvodu akutní rejekce a v případě pozitivního lymfocytotoxického křížového testu (cross match) T-lymfocytů.

V této studii bylo zařazeno, randomizováno a transplantováno 666 pacientů. 219 pro režim MI belataceptu, 226 pro režim LI belataceptu a 221 pro cyklosporin. Střední věk byl 45 let; 58 % dárcovských orgánů bylo od žijících pacientů; 3 % byla retransplantována; 69 % ze studijní populace byli muži; 61 % pacientů byli běloši; 8 % bylo černochů/Afroameričanů, 31 % bylo kategorizováno jako jiné rasy; 16 % mělo PRA ≥ 10 % a 41 % mělo neshody HLA 4 až 6.

Dávka kortikosteroidů použitých ve všech léčebných skupinách byla během prvních šesti měsíců po transplantaci postupně snižována. Střední dávky kortikosteroidů podávané v rámci doporučeného režimu s belataceptem byly 20 mg během prvního měsíce, 12 mg do třetího měsíce a 10 mg do šestého měsíce.

• Studie 2: Příjemci ledvin s rozšířenými kritérii Dárci s rozšířenými kritérii byli definováni jako mrtví dárci s minimálně jedním z následujících: (1) věk dárce ≥ 60 let; (2) věk dárce ≥ 50 let a další komorbidity dárce (≥ 2 z následujících: cévní mozková příhoda, hypertenze, sérový kreatinin > 1,5 mg/dl); (3) dárcovství po srdeční smrti nebo (4) očekávaná studená ischémie ≥ 24 hodin. Ze studie 2 byli vyloučeni příjemci se současnými PRA ≥ 30 %, retransplantovaní pacienti a v případě pozitivního lymfocytotoxického křížového testu T-lymfocytů.

V této studii bylo zařazeno, randomizováno a transplantováno 543 pacientů. 184 pro režim MI belataceptu, 175 pro režim LI belataceptu a 184 pro cyklosporin. Střední věk byl 58 let; 67 % ze studijní populace byli muži; 75 % pacientů byli běloši, 13 % bylo černochů/Afroameričanů, 12 % bylo kategorizováno jako jiné rasy; 3 % měla PRA ≥ 10 % a 53 % mělo neshody HLA 4 až 6.

Dávka kortikosteroidů použitých ve všech léčebných skupinách byla během prvních šesti měsíců po transplantaci snižována. Střední dávky kortikosteroidů podávaných s doporučeným režimem s belataceptem byly 21 mg během prvního měsíce, 13 mg do třetího měsíce a 10 mg do šestého měsíce.

• Tabulka 5 shrnuje výsledky pro režim LI belataceptu ve srovnání s cyklosporinem pro ko-primární koncové parametry účinnosti zahrnující úmrtí a ztrátu štěpu, kompozitní poruchu funkce ledvin a akutní rejekci (definovanou jako klinicky suspektní biopticky prokázanou akutní rejekci). Přežití pacienta a štěpu bylo podobné mezi belataceptem a cyklosporinem. Méně pacientů splnilo kompozitní koncový parametr poruchy funkce ledvin a průměrná GFR byla vyšší u belataceptu ve srovnání s cyklosporinem.

Akutní rejekce (AR) se objevila častěji u belataceptu oproti cyklosporinu ve Studii 1 a s podobnou frekvencí u belataceptu oproti cyklosporinu ve Studii 2. Asi 80 % epizod akutní rejekce se objevilo do

3. měsíce a byly méně časté po 6. měsíci. Ve Studii 1 bylo 11/39 akutních rejekcí u belataceptu a 3/21

• u cyklosporinu stupně Banff 97 ≥ IIb do roku 3. Ve Studii 2 bylo 9/33 akutních rejekcí u belataceptu a 5/29 ciclosporinu stupně Banff 97 ≥ IIb do roku 3. Akutní rejekce byla léčená častěji pomocí léčby snižující počet lymfocytů (rizikový faktor pro PTLD; viz bod 4.4) ve skupině s belataceptem než ve skupině s cyklosporinem. V obou studiích u pacientů s AR do roku 2 byly protilátky specifické pro dárce, což je jedno z kritérií pro diagnózu protilátkové rejekce, přítomné u 6 % (2/32, Studie 2) -8 % (3/39, Studie 1) a 20 % (4/20, Studie 1) -26 % (7/27, Studie 2) u skupiny s belataceptem, resp. s cyklosporinem během 3. roku. Do roku 3 byla recidiva AR podobná mezi skupinami (< 3 %) a subklinická AR byla identifikována při biopsii v 1. roce v 5 % u obou skupin. Ve Studii 1 došlo

• u 5/39 pacientů s belataceptem a AR oproti 1/21 pacientů s cyklosporinem a AR ke ztrátě štěpu.

• 5/39 pacientů s AR léčených belataceptem zemřelo během 3 let. Ve skupině s cyklosporinem a AR nezemřel do konce 3.roku žádný pacient. Ve Studii 2 došlo u 5/33 pacientů s belataceptem a AR oproti

• 6/29 pacientů s cyklosporinem a AR ke ztrátě štěpu a 5/33 pacientů s belataceptem a AR oproti 5/29 pacientů s cyklosporinem a AR zemřelo do konce roku 3. V obou studiích byla průměrná GFR po AR podobná u pacientů léčených belataceptem a cyklosporinem. Tabulka 5: Klíčové výsledky účinnosti v 1. a 3. roce

aPodíl pacientů s naměřenou GFR < 60 ml/min/1,73 m2 nebo s poklesem v naměřené GFR ≥ 10 ml/min/1,73 m2 od 3. do 12. měsíce. bNaměřená GFR byla hodnocena pomocí iothalamátu pouze v roce 1 a 2. cVypočtená GFR byla hodnocena pomocí vzorce MDRD v měsíci 1, roce 1, 2 a 3.

Progrese stagingu chronického onemocnění ledvin (CKD) Ve Studii 1 byla do roku 3 průměrná vypočtená GFR o 21 ml/min/1,73 m2 vyšší u belataceptu a 10 % pacientů léčených belataceptem, resp. 20 % pacientů léčených cyklosporinem dosáhlo stádia CKD 4/5 (GFR < 30 ml/min/1,73 m2). Ve Studii 2 byla do roku 3 průměrná vypočtená GFR

• o 11 ml/min/1,73 m2 vyšší u belataceptu a 27 % pacientů léčených belataceptem, resp. 44 % pacientů léčených cyklosporinem dosáhlo stádium CKD 4/5 (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Chronická nefropatie alograftu/Intersticiální fibróza a tubulární atrofie (IFTA) Prevalence CAN/IFTA v roce 1 ve Studiích 1 a 2 byla numericky nižší u belataceptu než

• u cyklosporinu (~ 9.4 %, resp. 5 %).

Nově vzniklý diabetes mellitus a krevní tlak V předem specifikované sdružené analýze Studií 1 a 2 v roce 1 byla incidence nově vzniklého diabetes mellitus (NODM), definovaná jako použití antidiabetik po dobu ≥ 30 dnů nebo ≥ 2 hodnoty glykémie na lačno > 126 mg/dl (7,0 mmol/l) po transplantaci, 5 % u belataceptu a 10 % u cyklosporinu. V roce 3 byla incidence NODM 8 % u belataceptu a 10 % u cyklosporinu.

U Studií 1 a 2 v roce 1 a 3 byl belatacept spojen s hodnotou o 6 až 9 mmHg nižším středním systolickým krevním tlakem, přibližně o 2 až 4 mmHg nižším středním diastolickým krevním tlakem a menším využitím antihypertenzních léčivých přípravků, než u cyklosporinu.

Dlouhodobé následné sledování ve Studii 1 a Studii 2 Celkem 321 pacientů ve skupině belataceptu (MI: 155 a LI: 166) a 136 pacientů ve skupině cyklosporinu dokončilo 3 roky trvající léčbu ve Studii 1 a vstoupilo do dlouhodobého 4letého

• otevřeného následného sledování (celkem až 7 let). Během dlouhodobého prodlouženého sledování ukončilo více pacientů léčbu v cyklosporinové skupině (32,4 %) ve srovnání s oběma skupinami belataceptu (17,4 % belatacept MI a 18,1 % belatacept LI). Celkem 217 pacientů ve skupině belataceptu (MI: 104 a LI: 113) a 87 pacientů ve skupině cyklosporinu dokončilo 3 roky léčby ve

• Studii 2 a vstoupilo do dlouhodobého 4letého otevřeného následného sledování (celkem až 7 let). Během dlouhodobého prodlouženého sledování ukončilo více pacientů léčbu v cyklosporinové skupině (34,5%) ve srovnání s oběma skupinami belataceptu (28,8% belatacept MI a 25,7% belatacept LI).

Při posuzování míry rizika (HR) (smrti nebo ztráty štěpu) ve srovnání s cyklosporinem z ad hoc regresní analýzy Cox bylo celkové přežití (pacienta a štěpu) ve Studii 1 vyšší ve skupině belataceptu: HR 0,588 (95% CI: 0,356-0,972) v MI skupině a HR 0,585 (95% CI: 0,356-0,961) v LI skupině a srovnatelné napříč léčebnými skupinami ve Studii 2, HR 0,932 (95% CI: 0,635-1,367) v MI skupině a HR 0,944 (95% CI: 0,644-1,383) v LI skupině. Celkový podíl výskytu úmrtí pacienta nebo ztráty štěpu byl ve Studii 1 nižší u pacientů skupin belataceptu (MI: 11,4 %, LI: 11,9 %) ve srovnání s pacienty léčenými cyklosporinem (17,6 %). Celkový podíl výskytu úmrtí pacienta nebo ztráty štěpu byl ve Studii 2 srovnatelný ve všech léčebných skupinách (29,3 %, 30,9 % a 28,3 % pro belatacept MI, LI a cyklosporin, v uvedeném pořadí). Ve Studii 1 došlo k úmrtí ve skupině belataceptu MI, LI a cyklosporinu (v tomto pořadí) u 7,8 %, 7,5 % a 11,3 % pacientů, a ke ztrátě štěpu došlo u 4,6 %, 4,9 % a 7,7 % pacientů. Ve Studii 2 došlo k úmrtí ve skupině belataceptu MI, LI a cyklosporinu (v tomto pořadí) u 20,1 %, 21,1 % a 15,8 % pacientů, a ke ztrátě štěpu došlo u 11,4 %, 13,1 % a 15,8 % pacientů. Vyšší podíl úmrtí ve skupině LI ve Studii 2 byl způsoben především novotvary (MI: 3,8 %, LI: 7,1 %, cyklosporin: 2,3 %).

Vyšší vypočtená GFR pozorovaná u pacientů léčených belataceptem ve srovnání se skupinou cyklosporinu během prvních 3 let pokračovala i v období dlouhodobého následného sledování. Ve Studii 1 byla průměrná vypočtená hodnota GFR po 7 letech 74,0, 77,9 a 50,7 ml/min/1,73 m2 ve skupinách belataceptu MI, belataceptu LI a cyklosporinu (v tomto pořadí). Ve Studii 2 byla průměrná vypočtená hodnota GFR po 7 letech 57,6; 59,1 a 44,6 ml/min/1,73 m2 ve skupinách belataceptu MI, belataceptu LI a cyklosporinu (v tomto pořadí). Byla analyzována doba do úmrtí, ztráta štěpu a GFR <30 ml/min/1,73 m2 během 7letého období: ve Studii 1 u pacientů ve skupinách belataceptu došlo k přibližně 60 % snížení rizika úmrtí, ztráty štěpu a hodnoty GFR <30 ml/min/1,73 m2 oproti pacientů ve skupině s cyklosporinem. Ve Studii 2 bylo toto snížení rizika pozorované u pacientů ve skupinách belataceptu ve srovnání s pacienty ve skupině s cyklosporinem přibližně 40 %.

Převedení z léčby inhibitorem kalcineurinu (CNI) na léčbu belataceptem

• Studie konverze 1: Do multicentrické, prospektivní, randomizované, otevřené studie bylo zařazeno celkem 173 příjemců transplantované ledviny s udržovací léčbou CNI (cyklosporin; CsA: 76 pacientů nebo takrolimus; TAC: 97 pacientů), kteří dostali ledvinový aloštěp od žijícího nebo zesnulého dárce 6 až 36 měsíců před účastí ve studii. Pacienti s anamnézou léčby pro akutní odhojení transplantátu potvrzeného biopsií (BPAR) během 3 měsíců před účastí ve studii, rekurentní BPAR, odhojení zprostředkovaného buňkami stupně IIA nebo vyššího dle Banffovy klasifikace nebo odhojení aktuálního aloštěpu zprostředkovaného protilátkami; odhojení předchozího aloštěpu pro BPAR nebo pozitivní křížové zkoušky na T-lymfocyty zprostředkovanou cytotoxicitu v době aktuální transplantace byli považováni za osoby s vyšším imunologickým rizikem a byli ze studie vyloučeni. Pacienti byli randomizováni 1:1, buď k pokračování v léčbě CNI nebo k převedení na léčbu belataceptem. Během konverzní fáze byla 1. den a každý druhý týden po dobu prvních 8 týdnů podávána udržovací dávka belataceptu (viz bod 4.2). Dávka CNI byla postupně snižována od 1. dne do 29. dne: 1. den byla pacientům podána 100% dávka CNI, následovala 40-60% dávka 15. den, 20-30% dávka 23. den a 29. den žádná dávka.

Po úvodní 8týdenní konverzní fázi byla následně podávána udržovací dávka belataceptu každý

4. týden, zahájení proběhlo ve 12. týdnu po první dávce (viz bod 4.2). Studie trvala 12 měsíců, dlouhodobé prodloužení („long-term extension“ – LTE) studie od 12. měsíce do 36. měsíce. Primárním (deskriptivním) cílovým parametrem byla funkce ledvin (změna eGFR od výchozí hodnoty) ve 12. měsíci.

Ve 12. měsíci všech 84 pacientů (100 %) ve skupině převedené na belatacept a 98,9 % (88/89) pacientů ve skupině pokračující v léčbě CNI přežilo s funkčním štěpem. BPAR bylo hlášeno u 7,1 % (6/84) pacientů ve skupině převedené na belatacept a žádné BPAR nebylo hlášeno ve skupině pokračující v léčbě CNI. Z 81 pacientů v každé ze skupin, kteří vstoupili do LTE (ITT-LT subpopulace), přežilo s funkčním štěpem do 36. měsíce 97 % (79/81) pacientů ve skupině převedené na belatacept a 98,8 % (80/81) pacientů ve skupině pokračující v léčbě CNI. Během LTE byl ve skupině převedené na belatacept hlášen jeden případ BPAR, ve skupině pokračující v léčbě CNI byly hlášeny tři případy BPAR; v ITT-LTE subpopulaci bylo do 36. měsíce BPAR hlášeno u 6,2 % (5/81) vs 3,7 % (3/81) u pacientů převedených na belatacept vs u pacientů pokračujících v léčbě CNI. Žádná z příhod BPAR nedosáhla závažnosti stupně III dle Banffovy klasifikace. U jednoho pacienta s BPAR

• v každé skupině došlo k následné ztrátě štěpu. Ve 12. měsíci byla průměrná hodnota (SD) změny cGFR oproti výchozímu stavu +7,0 (12,0) ml/min/1,73 m2 ve skupině převedené na belatacept (n = 84)

• v porovnání s +2,1 (10,3) ml/min/1,73 m2 ve skupině pokračující v léčbě CNI (n = 89). Do 36. měsíce byla průměrná hodnota změny cGFR oproti výchozímu stavu +8,2 (16,1) ml/min/1,73 m2 ve skupině převedené na belatacept (n = 72) v porovnání s +1,4 (16,9) ml/min/1,73 m2 ve skupině pokračující v léčbě CNI (n = 69).

• Studie konverze 2: Do multicentrické, prospektivní, randomizované, otevřené studie bylo zařazeno celkem 446 pacientů s transplantovanou ledvinou s udržovací léčbou CNI (CsA: 48 pacientů nebo TAC: 398 pacientů), kteří dostali ledvinový aloštěp od žijícího nebo zesnulého dárce 6 až 60 měsíců před účastí na studii. Pacienti s anamnézou léčby pro akutní odhojení transplantátu potvrzeného biopsií (BPAR) během

• 3 měsíců před účastí ve studii, rekurentní BPAR, odhojení zprostředkovaného buňkami stupně IIA nebo vyššího dle Banffovy klasifikace nebo odhojení aktuálního aloštěpu zprostředkovaného protilátkami; odhojení předchozího aloštěpu pro BPAR nebo pozitivní křížové zkoušky na T-lymfocyty zprostředkovanou cytotoxicitu v době aktuální transplantace byli považováni za osoby s vyšším imunologickým rizikem a byli ze studie vyloučeni. Pacienti byli randomizováni 1:1, buď k pokračování v léčbě CNI nebo k převedení na léčbu belataceptem. Fáze snižování dávky CNI a převedení na léčbu belataceptem proběhla v obdobném režimu jako studie konverze 1 (viz výše). Studie trvala 24 měsíců. Primárním (deskriptivním) složeným cílovým parametrem byl počet subjektů, kteří přežili s funkčním štěpem ve 24. měsíci.

Počet pacientů, kteří přežili s funkčním štěpem, byl v 24. měsíci ve skupině převedené na belatacept (98,2 %; 219/223) a ve skupině pokračující v léčbě CNI (97,3 %; 217/223) podobný. Čtyři pacienti (1,8 %) v každé skupině zemřeli a u dvou pacientů (0,9 %) ve skupině pokračující v léčbě CNI došlo ke ztrátě štěpu. Ve 12. měsíci bylo hlášeno BPAR u 18/223 pacientů (8,1 %) ve skupině převedené na belatacept a u 4/223 (1,8 %) pacientů ve skupině pokračující v léčbě CNI. Ve 24. měsíci nebyly zaznamenány žádné další případy BPAR ve skupině převedené na belatacept, ale bylo hlášeno pět dalších případů BPAR ve skupině pokračující v užívání CNI (celkem 9/223 (4 %) ve 24. měsíci). Většina případů BPAR hlášených ve skupině převedené na belatacept se vyskytla během prvních

• 6 měsíců; všechny případy byly úspěšně vyléčeny bez následné ztráty štěpu. Celková závažnost příhod BPAR byla vyšší po převedení na belatacept ve srovnání s příhodami ve skupině pokračující v léčbě CNI. Při analýze s imputací úmrtí a ztráty štěpu na nulu byly hodnoty upraveného průměru cGFR ve

24. měsíci 55,5 a 48,5 ml/min/1,73m2 ve skupině převedené na belatacept, resp. ve skupině pokračující

• v léčbě CNI. Odpovídající upravená změna od výchozí hodnoty cGFR byla +5,2, resp. 1.9 ml/min/1,73 m2.

Studie fáze 2 u transplantace jater Byla provedena jediná randomizovaná multicentrická kontrolovaná studie fáze 2 hodnotící belatacept

• u příjemců, kterým byla ortotopicky transplantovaná játra de novo. Celkem 250 subjektů bylo randomizováno do jedné z pěti léčebných skupin (3 skupiny s belataceptem a 2 skupiny s takrolimem).

Dávkování belataceptu použité v této studii u transpalantce jater bylo vyšší ve všech třech belataceptových ramenech než dávkování belataceptu použité ve studiích fáze 2 a 3 u transplantací ledviny.

Zvýšení mortality a ztráty štěpu bylo pozorováno ve skupině belataceptu LI + MMF a zvýšení mortality bylo pozorováno ve skupině belataceptu MI + MMF. Nebyla zjištěna žádná kauzální příčina úmrtí. Ve skupině belataceptu byl nárůst virových a plísňových infekcí ve srovnání se skupinou takrolimu, nicméně celková frekvence závažných infekcí se nelišila napříč všemi léčebnými skupinami (viz bod 4.4).

Starší lidé Dvě stě sedmnáct (217) pacientů ve věku 65 let a starších dostalo belatacept v jedné studii fáze 2 a dvou studiích fáze 3 u transplantace ledvin. Starší pacienti vykazovali konzistenci s celkovou studijní populací s ohledem na bezpečnost a účinnost hodnocených dle přežití pacienta a štěpu, renálních funkcí a akutní rejekce. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s belataceptem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u transplantace ledvin (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Farmakokinetika belataceptu u pacientů s transplantací ledvin a zdravých subjektů se zdála být srovnatelná. Farmakokinetika belataceptu byla lineární a expozice belataceptu stoupala proporcionálně

• u zdravých subjektů po jednotlivé intravenózní infúzi dávky 1 až 20 mg/kg. Geometrický průměr (CV%) farmakokinetických parametrů belataceptu po opakovaném podání intravenózních infuzí v dávkách 6 mg/kg u subjektů po transplantaci ledvin na základě simulace z populačního farmakokinetického modelu byl: terminální poločas 9,6 (27) dnů, systémová clearance 0,59

(22) ml/h/kg a distribuční objem v ustáleném stavu 0,15 (21) l/kg. Při doporučeném dávkovacím režimu dosahovala sérová koncentrace ustáleného stavu obvykle do 8. týdne v úvodní fázi po transplantaci a do 6. měsíce během udržovací fáze. V měsíci 1, 4 a 6 po transplantaci byl geometrický průměr (CV%) predikovaných údolních koncentrací belataceptu 24 (31), 5,3 (50), resp. 3,1 (49) μg/ml.

Distribuce Na základě populační farmakokinetické analýzy 944 pacientů po transplantaci ledvin do 1 roku po transplantaci byla farmakokinetika belataceptu podobná v různých časových obdobích po transplantaci. Údolní koncentrace belataceptu byla setrvale udržována po dobu 5 let od transplantace. Ke stanovení systémové akumulace belataceptu po opakovaném podání infúzí v dávce 6 nebo

• 10 mg/kg každé 4 týdny byla použita analýza farmakokinetiky u populace pacientů po transplantaci ledvin. K minimální systémové akumulaci docházelo s akumulačním indexem v ustáleném stavu 1,1. Eliminace

Populační farmakokinetické analýzy u pacientů po transplantaci ledvin ukázaly, že se vyskytl trend k vyšší clearance belataceptu se zvýšenou tělesnou hmotností. Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní účinky věku, pohlaví, rasy, renálních funkcí (měřeno vypočtením GFR), diabetu nebo souběžné dialýzy na clearance belataceptu.

U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Belatacept má menší aktivitu u hlodavců než abatacept, což je fúzní protein, který se liší od belataceptu dvěma aminokyselinami ve vazebných doménách CD80/86. Vzhledem k podobnosti abataceptu k belataceptu ve struktuře a mechanismu účinku a jeho vyšší aktivitě u hlodavců byl abatacept používán jako účinnější aktivní homolog belataceptu u hlodavců. Proto byly preklinické studie provedené s abataceptem použity na podporu bezpečnosti belataceptu vedle studiích provedených s belataceptem.

• U abataceptu nebyla v baterii studií in vitro pozorována žádná mutagenita ani klastogenita. Ve studiích karcinogenity u myší došlo ke zvýšení incidence maligních lymfomů a tumorů prsu (u samic). Zvýšená incidence lymfomů a tumorů prsu pozorovaná u myší léčených abataceptem mohla být spojena se sníženou kontrolou viru myší leukemie a viru tumoru prsu myší při dlouhodobé imunomodulaci. V šestiměsíční a jednoroční studii toxicity u opic cynomolgus s belataceptem a abataceptem nebyla pozorována žádná významná toxicita. Reverzibilní farmakologické účinky byly tvořeny minimálním poklesem sérového IgG a minimální až těžkou deplecí lymfoidní tkáně

v zárodečných centrech ve slezině a/nebo lymfatických uzlinách. V žádné ze studií nebyly pozorovány žádné známky lymfomů nebo preneoplastických morfologických změn. To bylo navzdory přítomnosti viru ve studii abataceptu označovaného jako lymfokryptovirus, o němž je známo, že tyto léze způsobuje u imunosuprimovaných opic v časovém rámci těchto studií. Virový status nebyl ve studii belataceptu určen, ale vzhledem k prevalenci tohoto viru u opic se vyskytoval pravděpodobně také

• u těchto opic.

• U potkanů neměl belatacept žádné nežádoucí účinky na samčí nebo samičí fertilitu. Belatacept nebyl teratogenní při podávání březím potkanům a králíkům v dávkách do 200 mg/kg a 100 mg/kg denně, což představovalo asi 16 a 19násobek expozice spojené s maximální doporučenou dávkou u člověka (MRHD) 10 mg/kg na základě AUC. Betalacept podávaný samicím potkana denně během gestace a laktace byl spojen s infekcemi v malém procentu samic u všech dávek (≥ 20 mg/kg, ≥ 3krát MRHD expozice na základě AUC) a nezpůsoboval žádné nežádoucí účinky u potomků v dávkách do 200 mg/kg, což představuje 19násobek expozice MRHD na základě AUC. U belataceptu byl prokázán přechod placentou u potkanů a králíků. Abatacept podávaný samicím potkanů každé tři dny během gestace a během laktace nezpůsoboval žádné nežádoucí účinky u potomků při dávkách do 45 mg/kg, což představovalo 3násobek expozice spojené MRHD 10 mg/kg založenou na AUC. Nicméně při 200 mg/kg, což je expozice 11násobku MRHD, byly pozorovány změny imunitní funkce, zahrnující 9násobné zvýšení T-buněčné protilátkové odpovědi u mláďat (samic) a zánět štítné žlázy u jednoho mláděte (samice). Není známo, zda tyto nálezy ukazují na riziko vývoje autoimunního onemocnění

• u člověka exponovaného in utero abataceptu nebo belataceptu.

Studie u potkanů exponovaných abataceptu ukázaly abnormality imunitního systému zahrnující nízkou incidenci infekcí vedoucí ke smrti (mladí potkani) a také zánět štítné žlázy a pankreatu (mladí a dospělí potkani). Studie u dospělých myší a opic neukázaly podobné nálezy. Je pravděpodobné, že zvýšená náchylnost k oportunním infekcím pozorovaná u juvenilních potkanů je spojena s expozicí abataceptu před vývojem paměťových odpovědí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek

Sacharóza Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Chlorid sodný Hydroxid sodný (k úpravě pH) Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Přípravek NULOJIX se nemá používat se silikonovanými injekčními stříkačkami, aby se předešlo vzniku agregátů (viz bod 6.6).

• 6.3 Doba použitelnosti Neotevřená injekční lahvička

• 3 roky Po rekonstituci Rekonstituovaný roztok se má okamžitě přenést z injekční lahvičky do infuzního vaku nebo lahve. Po naředění

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím infuzního roztoku byla prokázána na dobu 24 hodin při uchování v chladničce (při 2 °C - 8 °C). Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, může být infuzní roztok uchováván v chladničce (2 °C - 8 °C) po dobu až 24 hodin. Z těchto 24 hodin může být infuzní roztok uchováván maximálně

• 4 hodiny při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem. Infuze přípravku NULOJIX musí být dokončena během 24 hodin od rekonstituce prášku.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8 °C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání léčivého přípravku po rekonstituci nebo naředění viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek NULOJIX je dodáván v injekční lahvičce (flintové sklo třídy I) se zátkou (šedá butylová pryž) a odklápěcím krytem (aluminium). Jedna injekční lahvička je současně balena s polypropylenovou injekční stříkačkou na jedno použití.

Velikost balení: 1 injekční lahvička a 1 injekční stříkačka nebo 2 injekční lahvičky a 2 injekční stříkačky.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

•  Použijte aseptickou techniku pro rekonstituci injekčních lahviček a nařeďte roztok pro podávání.
•  Používejte jednorázovou injekční stříkačku bez silikonu dodávanou pro plnění injekčních lahviček a pro přidání roztoku do infuze. Tím se zabrání vzniku agregátu (viz bod 6.2).
•  Injekční lahvičkou netřeste. Tím se zabrání vzniku pěny.
•  Infuzní roztok se používá ve spojení se sterilním, nepyrogenním filtrem vázajícím malé proteiny (velikost pórů 0,2 μm až 1,2 μm).

Volba dávky a rekonstituce injekčních lahviček Vypočtěte dávku a potřebný počet injekčních lahviček přípravku NULOJIX. Jedna injekční lahvička přípravku NULOJIX poskytuje 250 mg belataceptu.

•  Celková dávka belataceptu v mg je rovna hmotnosti pacienta v kg násobená dávkou belataceptu v mg/kg (6 nebo 10 mg/kg, viz bod 4.2).
•  Úprava dávky přípravku NULOJIX se nedoporučuje pro změnu tělesné hmotnosti menší než 10 %.
•  Počet injekčních lahviček se rovná dávce belataceptu v mg vydělené 250 zaokrouhleno nahoru k celému počtu injekčních lahviček.
•  Smíchejte každou injekční lahvičku s 10,5 ml rekonstituovaného roztoku.
•  Objem potřebného rekonstituovaného roztoku (ml) se rovná celkové dávce belataceptu v mg děleno 25.

Praktické podrobnosti o rekonstituci injekčních lahviček Za použití aseptické techniky naplňte každou injekční lahvičku pomocí 10,5 ml jednoho z následujících rozpouštědel (sterilní voda na injekce, injekční roztok chloridu sodného o koncentraci

• 9 mg/ml (0,9 %) nebo injekce 5% roztoku glukózy) s použitím přibalené jednorázové injekční stříkačky (nezbytné k tomu, aby se předešlo vzniku agregátu) a jehly velikosti 18–21 G. injekční stříkačky jsou označeny v jednotkách po 0,5 ml, proto má být vypočtená dávka zaokrouhlena na nejbližší 0,5 ml.

Odstraňte odklápěcí kryt z lahvičky a otřete horní část alkoholovým tamponem. Vpíchněte jehlu stříkačky do lahvičky skrz střed gumové zátky. Nasměrujte proud tekutiny na skleněnou stěnu lahvičky a nikoliv do prášku. Odstraňte injekční stříkačku a jehlu poté, co bylo přímo do injekční lahvičky přidáno 10,5 ml rekonstitučního roztoku.

Aby se minimalizoval vznik pěny, jemně míchejte a převracejte lahvičku po dobu alespoň 30 sekund nebo do okamžiku, kdy se prášek zcela rozpustí. Netřepejte s ní. I když může na povrchu rekonstituovaného roztoku zůstat trochu pěny, je do každé injekční lahvičky přidán dostatečný nadbytek belataceptu, který zohledňuje ztráty při odběru. Proto je možné z každé lahvičky odebrat

• 10 ml roztoku belataceptu o koncentraci 25 mg/ml.

Rekonstituovaný roztok má být čirý až lehce opalescentní a bezbarvý až světle žlutý. Nepoužívejte ho, pokud jsou přítomné neprůhledné částice, změna barvy nebo jiná cizí tělesa. Doporučuje se okamžitě přenést rekonstituovaný roztok z injekční lahvičky do infuzního vaku nebo lahve.

Praktické podrobnosti o přípravě infuzního roztoku Po rekonstituci nařeďte přípravek na 100 ml pomocí injekčního roztoku chloridu sodného

• o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo 5% roztoku glukózy. Ze 100ml infuzního vaku nebo láhve (typicky bude infuzní objem 100 ml vhodný pro většinu pacientů a dávek, ale může být použit celkový

• objem infuze od 50 ml do 250 ml) odeberte objem injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci

• 9 mg/ml (0,9 %) nebo 5% roztoku glukózy, který se rovná objemu (ml se rovná celkové dávce v mg dělené 25) rekonstituovaného roztoku belataceptu nutného pro aplikaci dávky, a vak nebo láhev zlikvidujte. Pomalu přidejte požadované množství rekonstituovaného roztoku belataceptu z každé injekční lahvičky do infuzního vaku nebo láhve za použití stejné jednorázové injekční stříkačky použité pro rekonstituci prášku. Jemně míchejte infuzní kontejner. Koncentrace belataceptu v infúzi má být mezi 2 mg a 10 mg belataceptu na 1 ml roztoku. Jakákoliv nepoužitá část v injekční lahvičce musí být zlikvidována dle místních předpisů. Podávání

Po provedení rekonstituce a rozředění za aseptických podmínek musí být infuze přípravku NULOJIX zahájena okamžitě nebo musí být dokončena během 24 hodin od rekonstituce prášku. Pokud se

nepoužije okamžitě, může být infuzní roztok uložen v chladničce (2 °C - 8 °C) po dobu až 24 hodin. Chraňte před mrazem. Infuzní roztok lze uchovávat maximálně 4 hodiny z celkem 24 hodin při teplotě do 25 °C. Infuze musí být dokončena během 24 hodin od rekonstituce prášku. Před podáním infuzního roztoku je třeba vizuálně zkontrolovat přítomnost částic nebo změnu zbarvení. Zlikvidujte roztok, pokud uvidíte jakékoliv částice nebo změnu barvy. Celá a kompletně rozředěná infuze má být podána během 30 minut a musí se podávat infuzním setem a sterilním nepyrogenním filtrem vázajícím malé proteiny (velikost póru 0,2 μm až 1,2 μm). Po podání se doporučuje, aby byla intravenózní linka vypláchnuta infuzním roztokem, aby se zajistilo podání úplné dávky. Neuchovávejte žádnou nepoužitou část infuzního roztoku pro nové použití.

Infuze přípravku NULOJIX se nemá podávat v jedné intravenózní lince s jinými látkami. Studie fyzikální nebo biochemické kompatibility ke zhodnocení společného podání přípravku NULOJIX s jinými látkami nebyly provedeny.

Likvidace Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA EU/1/11/694/001-002
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. června 2011 Datum posledního prodloužení registrace: 18. února 2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZAPROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců biologické léčivé látky Lotte Biologics USA, LLC 6000 Thompson Road, East Syracuse New York 13057 – USA Samsung Biologics Co. Ltd. 300, Songdo Bio Way (Daero) Yeonsu-gu, Incheon, 21987 Korea Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics Cruiserath Road, Mulhuddart Dublin 15, D15 H6EF Irsko

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

 Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍLÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•  Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•  na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
•  při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

NULOJIX 250 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok belataceptum

Jedna injekční lahvička obsahuje belataceptum 250 mg. Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu belataceptum 25 mg.

Pomocné látky: sacharóza, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný a k úpravě pH hydroxid sodný a kyselina chlorovodíková. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

• 1 injekční lahvička

• 1 injekční stříkačka

• 2 injekční lahvičky

• 2 injekční stříkačky

Pouze k jednorázovému použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Používejte přibalenou injekční stříkačku pouze pro rekonstituci a rozředění. DŮLEŽITÁ INFORMACE Nová udržovací dávka, viz příbalová informace

EXP Doba použitelnosti po rekonstituci a naředění viz Příbalová informace

Uchovávejte v chladničce. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Zlikvidujte veškerý nepoužitý roztok.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko

• EU/1/11/694/001
• EU/1/11/694/002

Lot

NULOJIX

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC: SN: NN:

NULOJIX 250 mg prášek pro koncentrát belataceptum

Jedna injekční lahvička obsahuje belataceptum 250 mg. Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu belataceptum 25 mg.

Pomocné látky: sacharóza, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný a k úpravě pH hydroxid sodný a kyselina chlorovodíková. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Prášek pro koncentrát 250 mg

Pouze k jednorázovému použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Používejte přibalenou injekční stříkačku pouze pro rekonstituci a rozředění.

EXP Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte v chladničce. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Zlikvidujte veškerý nepoužitý roztok.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Dublin 15, D15 T867 Irsko

• EU/1/11/694/001
• EU/1/11/694/002

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE NULOJIX 250 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok belataceptum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

•  Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
•  Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
•  Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je NULOJIX a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek NULOJIX používat
3. Jak se přípravek NULOJIX používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek NULOJIX uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je NULOJIX a k čemu se používá

Přípravek NULOJIX obsahuje léčivou látku belatacept, která patří do skupiny léků nazývaných imunosupresiva. To jsou léky snižující aktivitu imunitního systému, přirozené obranyschopnosti těla. NULOJIX se používá u dospělých k prevenci napadání transplantované ledviny imunitním systémem a odmítnutí transplantátu. Používá se s dalšími imunosupresivními léky, včetně kyseliny mykofenolové a kortikosteroidů.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek NULOJIX používat

Nepoužívejte přípravek NULOJIX

•  jestliže jste alergický(á) na belatacept nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Alergické reakce spojené s používáním belataceptu byly hlášeny v klinických studiích.
•  jestliže jste nebyl(a) vystaven(a) viru Epstein-Barrové (EBV) nebo si nejste jist(a) předešlým vystavením, nesmíte být léčen(a) přípravkem NULOJIX. EBV je virus, který způsobuje infekční mononukleózu. Pokud jste mu nebyl(a) vystaven(a), máte vyšší riziko, že dostanete určitý druh rakoviny nazývaný potransplantační lymfoproliferativní porucha (PTLD). Pokud si nejste jistý(á), že jste již byl(a) infikován(a) tímto virem, zeptejte se svého lékaře.

Upozornění a opatření Potransplantační lymfoproliferativní porucha Léčba přípravkem NULOJIX zvyšuje riziko, že dostanete určitý druh rakoviny nazývaný potransplantační lymfoproliferativní porucha (PTLD). Při léčbě přípravkem NULOJIX se častěji vyvine v mozku a může vést k úmrtí. Lidé mají vyšší riziko, že se u nich vyvine PTLD v následujících případech:

•  Pokud jste nebyl(a) vystaven(a) EBV před transplantací

•  Pokud jste infikován(a) virem nazývaným cytomegalovirus (CMV).

•  Pokud jste podstoupil(a) léčbu akutního odmítnutí transplantátu, jako je antithymocytární globulin ke snížení počtu T-lymfocytů. T-lymfocyty jsou buňky zodpovědné za udržování schopnosti těla odolávat nemocem a infekcím. Mohou způsobit odmítnutí transplantované ledviny.

•  Pokud si nejste jist(a) o jakémkoli z těchto stavů, zeptejte se svého lékaře. Závažné infekce Při léčbě přípravkem NULOJIX může dojít k závažným infekcím, které mohou vést k úmrtí. Přípravek NULOJIX oslabuje schopnost těla bojovat s infekcemi. Mezi vážné infekce mohou patřit:

•  tuberkulóza

•  Cytomegalovirus (CMV), virus, který může způsobit závažné infekce tkání a krve,

•  pásový opar

•  další infekce způsobené herpetickým virem.

Existují zprávy o vzácném druhu mozkové infekce nazývané progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), ke kterým došlo u pacientů, kterým byl podáván přípravek NULOJIX. PML často vede k vážnému postižení nebo k úmrtí.

Řekněte své rodině nebo ošetřovateli/ce o své léčbě. Mohou se u Vás objevit příznaky, kterých si sám(sama) nemusíte být vědom(a). Lékař bude možná potřebovat vyšetřit Vaše příznaky, aby vyloučil PML, PTLD či další infekce. Seznam příznaků viz bod 4, "Možné nežádoucí účinky".

Rakovina kůže Omezte vystavování se slunečnímu a ultrafialovému (UV) záření, zatímco používáte přípravek NULOJIX. Noste ochranný oděv a používejte opalovací krém s vysokým ochranným faktorem. Lidé, kteří používají přípravek NULOJIX, mají vyšší riziko určitých dalších typů rakoviny, zejména rakoviny kůže.

Srážení krve v transplantované ledvině

• V závislosti na typu transplantované ledviny, kterou jste dostal(a), můžete mít vyšší riziko srážení krve

• v transplantované ledvině.

Použití při převedení z jiného typu imunosupresivní udržovací léčby Pokud Vám lékař změní udržovací imunosupresivní léčbu na přípravek NULOJIX, může po určitou dobu po změně častěji kontrolovat funkci Vašich ledvin, aby Vás sledoval kvůli jejímu odmítnutí.

Použití u transplantovaných jater Použití přípravku NULOJIX není doporučeno, pokud jste měl(a) transplantovaná játra.

Použití s dalšími imunosupresivními léky Nulojix se běžně podává se steroidy. Příliš rychlé snížení příjmu steroidů může zvýšit riziko, že tělo může odmítnout transplantovanou ledvinu. Prosím, užívejte přesnou dávku steroidů tak, jak je stanovená Vaším lékařem.

Děti a dospívající Přípravek NULOJIX nebyl hodnocen u dětí a dospívajících mladších 18 let, proto není doporučen pro tuto věkovou skupinu.

Další léčivé přípravky a NULOJIX Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, nebo které jste v nedávné době užíval(a). Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv jiný přípravek během používání přípravku NULOJIX.

Je třeba se vyvarovat použití živých vakcín při používání přípravku NULOJIX. Řekněte svému lékaři, pokud musíte být očkován(a). Lékař Vám poradí, co dělat.

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat. Pokud otěhotníte během používání přípravku NULOJIX, informujte o tom svého lékaře. Nepoužívejte přípravek NULOJIX, pokud jste těhotná, kromě případů, kdy Vám to lékař výslovně doporučí. Účinky přípravku NULOJIX u těhotných žen nejsou známy. Při používání přípravku NULOJIX nesmíte otěhotnět. Pokud jste žena ve fertilním věku, máte během léčby přípravkem NULOJIX a do 8 týdnů po poslední dávce léčby používat účinnou antikoncepci, protože není známo potenciální riziko pro embryonální nebo fetální vývoj. Váš lékař Vám poradí ohledně užívání spolehlivé antikoncepce.

Pokud se léčíte přípravkem NULOJIX, musíte přestat kojit. Není známo, zda belatacept, léčivá látka, přechází do lidského mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Belatacept má nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Neměl(a) byste ale řídit ani obsluhovat žádné stroje, pokud se cítíte unavený(á) nebo se necítíte dobře po podání přípravku NULOJIX.

Přípravek NULOJIX obsahuje sodík Sdělte svému lékaři, pokud dodržujete dietu s nízkým příjmem sodíku (s nízkým příjmem soli) předtím, než budete léčeni přípravkem NULOJIX. Tento lék obsahuje 0,55 mmol (neboli 13 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce. To odpovídá 0,64 % doporučeného celkového denního příjmu sodíku v potravě pro dospělého.

3. Jak se přípravek NULOJIX používá

Léčba přípravkem NULOJIX bude předepsána lékařem specializovaným na transplantace ledvin a pod jeho dohledem bude také léčba probíhat. Přípravek NULOJIX Vám bude podáván zdravotnickým pracovníkem.

Bude Vám podán infuzí (jako „kapačka“) do jedné z žil během asi 30 minut. Doporučená dávka je založena na Vaší tělesné hmotnosti (v kg) a bude vypočítána zdravotnickým pracovníkem. Frekvence dávkování a léčby je uvedena níže. Úvodní fáze Dávka Den transplantace, před implantací (den 1) Den 5, den 14 a den 28 10 mg/kg Konec týdne 8 a týdne 12 po transplantaci Udržovací fáze Dávka Každé 4 týdny (± 3 dny), počínaje koncem týdne 16 po transplantaci 6 mg/kg

• V okamžiku transplantace ledviny Vám může být podán přípravek NULOJIX v kombinaci s jinými typy imunosupresivních léků, aby zabránil odmítnutí transplantované ledviny Vaším tělem.

Váš lékař se může během udržovací fáze po transplantaci ledviny rozhodnout změnit imunosupresivní lék na přípravek NULOJIX.

Informace pro zdravotnické pracovníky o výpočtu dávky, přípravě a podávání přípravku NULOJIX je uvedena na konci této příbalové informace.

Pokud jste dostal(a) více přípravku NULOJIX, než jste měl(a) Pokud k tomu dojde, lékař Vás bude sledovat s ohledem na jakékoli známky nebo příznaky nežádoucích účinků a bude tyto příznaky léčit, pokud to bude nutné.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek NULOJIX Je pro Vás velmi důležité dodržovat všechny návštěvy, abyste dostal(a) přípravek NULOJIX. Pokud zmeškáte dávku přípravku NULOJIX, když jste jej měl(a) obdržet, zeptejte se svého lékaře, na kdy naplánovat Vaši další dávku.

Jestliže jste přestal(a) používat přípravek NULOJIX Vaše tělo může odmítnout transplantovanou ledvinu, pokud přestanete používat přípravek NULOJIX. Rozhodnutí přestat používat přípravek NULOJIX má být prodiskutováno s Vaším lékařem a obvykle

• má být zahájena jiná léčba. Pokud přerušíte léčbu přípravkem NULOJIX na dlouhou dobu, aniž byste užíval(a) jiné léky zabraňující odmítnutí, a pak tento lék začnete znovu používat, není známo, zda bude mít belatacept stejný účinek jako předtím.

• Máte-li jakékoli další otázky, týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Přípravek NULOJIX však může způsobit vážné nežádoucí účinky, které mohou vyžadovat léčbu. Řekněte své rodině nebo ošetřovateli/ce o své léčbě, jelikož můžete mít příznaky, kterých si sám(sama) nemusíte být vědom(a).

Neprodleně informujte svého lékaře, pokud Vy nebo Vaše rodina zaznamenáte jakékoli příznaky uvedené níže:

Příznaky nervového systému mohou zahrnovat výpadek paměti; obtíže s řečí a komunikací; změnu

• nálady či chování; zmatenost nebo neschopnost ovládat svaly; slabost na jedné straně těla; změny vidění; nebo bolest hlavy.

Příznaky infekce mohou zahrnovat horečku; nevysvětlenou ztrátu tělesné hmotnosti; zduřelé mízní uzliny; příznaky nachlazení jako rýma nebo bolest v krku; kašel s hlenem nebo krví v hlenu; bolest uší; škrábance nebo odřeniny, které jsou červené; teplé a vytéká z nich hnis.

Příznaky ledvin nebo močového měchýře mohou zahrnovat citlivost na místě transplantované ledviny; obtížné močení; změny v množství produkované moči; krev v moči; bolest nebo pálení při močení.

Gastrointestinální příznaky mohou zahrnovat bolest při polykání; bolestivé vředy v ústech; bílé skvrny

• v ústech nebo krku; podrážděný žaludek; bolest břicha; zvracení nebo průjem.

Změny kůže mohou zahrnovat neočekávané modřiny nebo krvácení; hnědé nebo černé kožní rány s nerovným ohraničením nebo jedna část rány nevypadá jako druhá; změna velikosti a barvy pigmentové skvrny (mateřského znaménka) nebo nové kožní ložisko či nerovnost.

Alergické reakce mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny pouze na: vyrážku zčervenalou kůži; kopřivku; svědění; zduření rtů; zduření jazyka; otoky obličeje; otoky po celém těle; bolest na hrudi; dušnost; sípání; nebo závratě.

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů) jsou:

•  infekce močového měchýře nebo ledvin, infekce horních cest dýchacích, infekce CMV (může způsobit závažné infekce krve a tkání), horečka, kašel, bronchitida (zánět průdušek),

•  dušnost,

•  zácpa, průjem, pocit na zvracení, zvracení, bolest břicha,

•  vysoký krevní tlak, nízký krevní tlak,

•  bolest hlavy, nespavost, pocit nervozity nebo úzkosti, otoky rukou a chodidel,

•  bolest kloubů, bolest zad, bolest v končetinách,

•  bolest při močení, krev v moči. Vyšetření mohou ukázat:

•  nízký počet krevních buněk nebo anémii, nízký počet bílých krvinek,

•  zvýšenou hladinu kreatininu v krvi (krevní test používaný ke stanovení ledvinných funkcí), zvýšenou hladinu bílkovin v moči

•  změny v hladině různých solí nebo elektrolytů v krvi

•  zvýšenou hladinu cholesterolu a triglyceridu (krevní tuky),

•  vysokou hladinu cukru v krvi. Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů) jsou:

•  rakovina a nerakovinné bujení kůže,

•  nebezpečné snížení krevního tlaku, které, pokud není léčeno, může vést ke kolapsu (mdlobám), bezvědomí a úmrtí

•  mrtvice

•  odumření tkáně v důsledku poruchy prokrvení

•  zánět jater (cytolytická hepatitida),

•  poškození ledviny,

•  tekutina v plicích, sípání, bolest na hrudi nebo angina pectoris, zvětšení srdečního svalu (ve spodní části srdce)

•  Infekce krve nebo tkáně, infekce dýchacích cest, pneumonie (zápal plic), chřipka, zánět vedlejších nosních dutin, příznaky rýmy, bolest v krku, bolest v ústech/oblasti krku, virové herpetické infekce, pásový opar a další virové infekce, vředy v ústech, moučnivka, infekce ledvin, plísňové infekce kůže, plísňové infekce nehtů a další plísňové infekce, kožní infekce, infekce měkkých tkání, infekce ran, infekce omezená na jednu oblast, zpomalené hojení,krvavé modřiny, prosáknutí oblasti transplantované ledviny mízou (lymfou)

•  zrychlený srdeční rytmus, zpomalený srdeční rytmus, neobvyklý nebo nepravidelný srdeční tep, oslabení srdce

•  diabetes,

•  dehydratace,

•  zánět žaludku a střev obvykle způsobený virem

•  podrážděný žaludek,

•  neobvyklý pocit mravenčení, necitlivost nebo slabost rukou a nohou

•  vyrážka, svědění,

•  bolest svalů, svalová slabost, bolest kostí, otok kloubů, poruchy meziobratlové ploténky, náhlá neschopnost ohnout kloub, svalové křeče, artritida (zánět kloubů)

•  ucpání ledvinných cév, zvětšená ledvina v důsledku blokády moči vytékající z ledvin, zpětný tok moči z močového měchýře do močovodů, neschopnost udržet moč, neúplné vyprázdnění močového měchýře, noční pomočování, cukr v moči

•  zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti,

•  šedý zákal, zvýšené hromadění krve v očích, rozmazané vidění

•  třes nebo chvění, závrať, náhlá slabost nebo omdlévání, bolest uší, bzučení, zvonění nebo jiné trvalé zvuky v uších

•  akné, ztráta vlasů, neobvyklé změny na kůži, nadměrné pocení a noční pocení,

•  slabost/ochabnutí břišních svalů a vyklenování kůže v místě jizvy, břišní kýla

•  deprese, únava, pocit únavy, ospalost nebo nedostatek energie, celkový pocit nepohody, dýchací potíže při poloze vleže, krvácení z nosu

•  typický vzhled osoby s vysokou hladinou steroidů, jako je měsíčkovitý obličej, shrbená záda, obezita horní části těla

•  výpotek (abnormální kolekce tekutiny). Vyšetření mohou ukázat:

•  nízký počet krevních destiček v krvi, příliš mnoho bílých krvinek, příliš mnoho červených krvinek,

•  změny v hladině oxidu uhličitého v krvi, zadržování tekutin, nízkou hladinu bílkovin v krvi

•  abnormální výsledky vyšetření jaterních funkcí, zvýšenou hladinu hormonu příštítných tělísek

•  zvýšenou hladinu bílkoviny (C-reaktivní protein) v krvi, která ukazuje na zánět

•  sníženou hladinu protilátek (bílkovin, které bojují s infekcí) v krvi.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů) jsou:

•  rakovina plic, rakovina konečníku, rakovina prsu, typ rakoviny kostí, svalů nebo tukových tkání, nádor kůže a nádor střeva způsobený herpetickým virem, pozorovaný u pacientů s oslabeným imunitním systémem, rakovina prostaty, rakovina děložního čípku, rakovina hrdla, rakovina mízních uzlin, rakovina kostní dřeně, rakovina ledvin, močových cest nebo močového měchýře

•  plísňová infekce mozku, zánět mozku, závažná infekce mozku nazývaná PML (progresivní multifokální leukoencefalopatie),

•  abnormální otok mozku, zvýšený tlak uvnitř lebky a mozku, záchvat, slabost působící ztrátu pohybu na jedné straně těla, ztráta nervových obalů, neschopnost pohybovat svaly v obličeji

•  různá onemocnění mozku působící bolest hlavy, horečku, halucinace, zmatenost, poruchy řeči a neobvyklé tělesné pohyby

•  omezený přítok krve do srdce, zástava srdečního tepu, poruchy aortální chlopně, neobvykle rychlý srdeční tep

•  náhlé potíže dýchání vedoucí k poškození plic, zvýšený krevní tlak v plicích, zánět plic, vykašlávání krve, porucha plic a dýchacích cest přivádějících vzduch do a ven z plic, výpotek (tekutina) v okolí plic, dýchání, které se dočasně zastavuje během spánku, neobvyklý hlas

•  genitální opar,

•  zánět tlustého střeva způsobený cytomegalovirem, zánět slinivky břišní, vřed žaludku, tenkého nebo tlustého střeva, zablokování tenkého střeva, černá dehtová barva stolice, krvácení z konečníku, nenormální barva stolice

•  bakteriální infekce, zánět nebo infekce vnitřní výstelky srdce, tuberkulóza, infekce kostí, zánět mízních uzlin, chronické rozšíření dýchacích cest v plicích s častými plicními infekcemi,

•  infekce způsobená červem háďátkem střevním, infekce průjmového charakteru způsobená parazitem Giardia

•  onemocnění ledvin, které je způsobeno virem (polyomavirová nefropatie), zánět ledvin, zjizvení ledvin, smršťování ledvinných klubíček, zánět močového měchýře s krvácením

•  srážení krve v ledvinové tepně,

•  syndrom Guillian-Barré (onemocnění, které způsobuje svalovou slabost nebo paralýzu),

•  lymfoproliferativní porucha EBV (virus Epstein-Barrové)

•  srážení krve v žílách, zánět žil, pravidelné křeče nohou

•  porucha tepen, zjizvení tepen, srážení krve v tepnách, zúžení tepen, dočasné zčervenání obličeje/kůže, otok obličeje

•  kameny ve žlučníku, dutiny v játrech vyplněné tekutinou, ztukovatění jater

•  onemocnění kůže se zesílenými červenými skvrnami, často se stříbrošedými šupinami, neobvyklý růst vlasů, nadměrná lámavost vlasů a nehtů, vřed na penisu

•  porucha rovnováhy minerálů v těle způsobená kostními problémy, zánět kostí, neobvyklé oslabení kostí vedoucí k problémům kostí, zánět kloubní výstelky, vzácná kostní onemocnění

•  zánět varlat, neobvykle prodloužené ztopoření údu, abnormální buňky na děložním hrdle, útvar v prsu, bolest ve varlatech, vřed v oblasti ženských zevních pohlavních orgánů, ztenčení poševní stěny, neplodnost nebo neschopnost otěhotnět, otok šourku

•  sezónní alergie

•  snížená chuť k jídlu, ztráta chuti, snížené slyšení

•  neobvyklé sny, výkyvy nálady, neobvyklý nedostatek schopnosti koncentrace a klidně sedět, potíže porozumět nebo přemýšlet, poruchy paměti, migréna, podrážděnost

•  znecitlivění nebo slabost z důvodu špatně kontrolované cukrovky, změny na chodidlech kvůli cukrovce, neschopnost udržet nohy v klidu

•  otok zadní části oka způsobující změny zraku, zanícení očí, nepříjemná/zvýšená citlivost na světlo, otok očních víček

•  praskání ústních koutků, otok dásní, bolest slinných žláz

•  zvýšená sexuální touha

•  pocit pálení

•  reakce na podání infuze, zjizvení tkáně, zánět, návrat onemocnění, pocit horka, vředy

•  nedostatečná tvorba moči

•  selhání funkce transplantovaného orgánu, problémy během a po transfuzi, oddělení okrajů rány před zahojením, zlomeniny kostí, úplné přetržení nebo oddělení šlachy, nízký krevní tlak během nebo po zákroku, vysoký krevní tlak během nebo po zákroku, modřiny/nahromadění krve v měkkých tkání po zákroku, bolest spojená se zákrokem, bolest hlavy spojená se zákrokem, modřiny měkkých tkání

Vyšetření mohou ukázat:

•  nebezpečně nízký počet červených krvinek, nebezpečně nízký počet bílých krvinek, destrukce červených krvinek, potíže se srážením krve, kyselinu v krvi z důvodu cukrovky, nedostatek kyseliny v krvi
•  nepatřičnou tvorbu hormonů v nadledvinkách
•  nízkou hladinu vitaminu D
•  zvýšenou hladinu enzymů slinivky břišní v krvi, zvýšenou hladinu troponinu v krvi, zvýšení PSA (specifický antigen prostaty) v krvi, vysokou hladinu kyseliny močové v krvi, snížený počet lymfocytů CD-4, nízkou hladinu cukru v krvi

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek NULOJIX uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku injekční lahvičky a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek bude uchováván ve zdravotnickém zařízení, kde se podává. Uchovávejte v chladničce (2°C - 8 °C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Po rekonstituci má být rekonstituovaný roztok okamžitě přenesen z injekční lahvičky do infuzního vaku nebo lahve.

Po naředění a z mikrobiologického hlediska se má přípravek použít okamžitě. Pokud se nepoužije okamžitě, může být infuzní roztok uložen v chladničce (2 C°- 8 °C) po dobu až 24 hodin. Infuzní roztok může být uchován maximálně 4 hodiny z celkem 24 hodin při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem. Infuze přípravku NULOJIX musí být dokončena během 24 hodin od rekonstituce prášku.

Nepoužívejte přípravek NULOJIX, pokud si všimnete jakýchkoli částic nebo změny barvy rekonstituovaného či naředěného roztoku.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek NULOJIX obsahuje

•  Léčivou látkou je belataceptum. Jedna injekční lahvička obsahuje belataceptum 250 mg. Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu belataceptum 25 mg.
•  Dalšími složkami jsou chlorid sodný, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, sacharóza, hydroxid sodný (k úpravě pH) a kyselina chlorovodíková (k úpravě pH). (Viz bod 2.)

Jak přípravek NULOJIX vypadá a co obsahuje toto balení

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát) NULOJIX je bílý až téměř bílý prášek, který může mít celistvý vzhled nebo být rozdrobený na menší kousky. Jedna injekční lahvička obsahuje belataceptum 250 mg. Balení s 1 skleněnou injekční lahvičkou a 1 injekční stříkačkou nebo 2 skleněnými injekčními lahvičkami a 2 injekčními stříkačkami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko

Výrobce: Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics Cruiserath Road, Mulhuddart Dublin 15, D15 H6EF Irsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

•  Použijte aseptickou techniku pro plnění injekčních lahviček a naředění roztoku pro podávání.
•  Používejte jednorázovou injekční stříkačku bez silikonu dodávanou pro plnění injekčních lahviček a pro přidání roztoku do infuze. Tím se zabrání vzniku agregátu.
•  Injekční lahvičkou netřeste. Tím se zabrání vzniku pěny.
•  Infuzní roztok se používá ve spojení se sterilním, nepyrogenním filtrem vázajícím malé proteiny (velikost pórů 0,2 μm až 1,2 μm).

Volba dávky a rekonstituce injekčních lahviček Vypočtěte dávku a potřebný počet lahviček přípravku NULOJIX. Jedna injekční lahvička přípravku NULOJIX poskytuje 250 mg belataceptu.

•  Celková dávka belataceptu v mg je rovna hmotnosti pacienta v kg násobená dávkou belataceptu v mg/kg (6 nebo 10 mg/kg, viz bod 3).

•  Úprava dávky přípravku NULOJIX se nedoporučuje pro změnu tělesné hmotnosti menší než 10 %.

•  Počet potřebných injekčních lahviček se rovná dávce belataceptu v mg vydělené 250 zaokrouhleno nahoru k celému počtu injekčních lahviček.

•  Smíchejte každou injekční lahvičku s 10,5 ml rekonstituovaného roztoku.

•  Objem potřebného rekonstituovaného roztoku (ml) se rovná celkové dávce belataceptu v mg děleno 25.

Praktické podrobnosti o rekonstituci injekčních lahviček Za použití aseptické techniky naplňte každou injekční lahvičku pomocí 10,5 ml jedním z následujících rozpouštědel (sterilní voda na injekce, injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo injekce 5% roztoku glukózy) s použitím přibalené jednorázové stříkačky (nezbytné k tomu, aby se předešlo vzniku agregátu) a jehly velikosti 18–21 G. Injekční stříkačky jsou označeny v jednotkách po 0,5 ml, proto má být vypočtená dávka zaokrouhlena na nejbližší 0,5 ml.

Odstraňte odklápěcí kryt z lahvičky a otřete horní část alkoholovým tamponem. Vpíchněte jehlu stříkačky do injekční lahvičky skrz střed gumové zátky. Nasměrujte proud tekutiny na skleněnou stěnu injekční lahvičky a nikoliv do prášku. Odstraňte injekční stříkačku a jehlu poté, co bylo přímo do lahvičky přidáno 10,5 ml rekonstitučního roztoku.

Aby se minimalizoval vznik pěny, jemně míchejte a převracejte lahvičku po dobu alespoň 30 sekund nebo do okamžiku, kdy se prášek zcela rozpustí. Netřepejte s ní. I když může na povrchu rekonstituovaného roztoku zůstat trochu pěny, je do každé injekční lahvičky přidán dostatečný nadbytek belataceptu, který zohledňuje ztráty při odběru. Proto je možné z každé lahvičky odebrat

• 10 ml roztoku belataceptu o koncentraci 25 mg/ml.

Rekonstituovaný roztok má být čirý až lehce opalescentní a bezbarvý až světle žlutý. Nepoužívejte ho, pokud jsou přítomné neprůhledné částice, změna barvy nebo jiná cizí tělesa. Doporučuje se okamžitě přenést rozpuštěný roztok z injekční lahvičky do infuzního vaku nebo lahve.

Praktické podrobnosti o přípravě infuzního roztoku Po rekonstituci rozřeďte přípravek na 100 ml pomocí injekčního roztoku chloridu sodného

• o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo 5% roztoku glukózy. Ze 100ml infuzního vaku nebo láhve (typicky bude infuzní objem 100 ml vhodný pro většinu pacientů a dávek, ale může být použit celkový

• objem infuze od 50 ml do 250 ml) odeberte objem injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo 5% roztoku glukózy, který se rovná objemu (ml se rovná celkové dávce v mg dělené 25) rekonstituovaného roztoku přípravku NULOJIX nutného pro aplikaci dávky, a vak nebo láhev zlikvidujte. Pomalu přidejte požadované množství rekonstituovaného roztoku přípravku NULOJIX z každé injekční lahvičky do infuzního vaku nebo láhve za použití stejné jednorázové stříkačky použité pro rekonstituci prášku. Jemně míchejte infuzní kontejner. Koncentrace belataceptu

• v infuzi má být mezi 2 mg a 10 mg belataceptu na 1 ml roztoku. Jakákoliv nepoužitá část v injekční lahvičce musí být zlikvidována dle místních předpisů.

Podávání Po provedení rekonstituce a rozředění za aseptických podmínek musí být infuze přípravku NULOJIX zahájena okamžitě nebo musí být dokončena během 24 hodin od rekonstituce prášku. Pokud se nepoužije okamžitě, může být infuzní roztok uložen v chladničce (2 °C - 8 °C) po dobu až 24 hodin. Chraňte před mrazem. Infuzní roztok může být uchován maximálně 4 hodiny z celkem 24 hodin při teplotě do 25 °C. Infuze musí být dokončena během 24 hodin od rekonstituce prášku. Před podáním infuzního roztoku je třeba vizuálně zkontrolovat přítomnost částic nebo změnu zbarvení. Zlikvidujte roztok, pokud uvidíte jakékoliv částice nebo změnu barvy. Celá a kompletně rozředěná infuze má být podána během 30 minut a musí se podávat infuzním setem a sterilním nepyrogenním filtrem vázajícím malé proteiny (velikost póru 0,2 μm až 1,2 μm). Po podání se doporučuje, aby byla intravenózní linka vypláchnuta infuzním roztokem, aby se zajistilo podání úplné dávky.

Infuze přípravku NULOJIX se nemá podávat v jedné intravenózní lince s jinými látkami. Studie fyzikální nebo biochemické kompatibility ke zhodnocení společného podání přípravku NULOJIX s jinými látkami nebyly provedeny.

Neuchovávejte žádnou nepoužitou část infuzního roztoku pro nové použití. Likvidace Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.