PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Nustendi 180 mg/10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 180 mg kyseliny bempedoové a 10 mg ezetimibu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta 180 mg/10 mg obsahuje 71,6 mg laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta.

Modré oválné potahované tablety o rozměrech přibližně 15,00 mm × 7,00 mm × 5,00 mm s vyraženým číslem „818“ na jedné straně a označením „ESP“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Hypercholesterolemie a smíšená dyslipidemie

Přípravek Nustendi je indikován k léčbě dospělých s primární hypercholesterolemií (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo smíšenou dyslipidemií, jako doplněk diety:

• v kombinaci se statinem u pacientů neschopných dosáhnout cílové hladiny cholesterolu s lipoproteiny o nízké hustotě (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) pomocí maximální tolerované dávky statinu spolu s ezetimibem (viz body 4.2, 4.3 a 4.4),

• samostatně u pacientů, kteří buď statin netolerují, nebo je u nich statin kontraindikován, a nejsou schopni dosáhnout cílové hladiny LDL-C samotným ezetimibem,

• u pacientů již léčených kombinací kyseliny bempedoové a ezetimibu ve formě samostatných tablet se statinem nebo bez něj.

Kardiovaskulární onemocnění Přípravek Nustendi je indikován k léčbě dospělých s prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo s vysokým rizikem aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění za účelem snížení kardiovaskulárního rizika pomocí snížení hladiny LDL-C, jako doplněk ke korekci ostatních rizikových faktorů:

• u pacientů užívajících maximální tolerovanou dávku statinu, jejichž stav není dostatečně kontrolován doplňkovou léčbou ezetimibem, nebo

• u pacientů, kteří buď statin netolerují, nebo je u nich statin kontraindikován, a jejich stav není dostatečně kontrolován léčbou ezetimibem, nebo

• u pacientů již léčených kombinací kyseliny bempedoové a ezetimibu ve formě samostatných tablet.

Výsledky studií s ohledem na účinky na hladiny LDL-C, kardiovaskulární příhody a hodnocené populace jsou uvedeny v bodě 5.1.

• 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Doporučená dávka přípravku Nustendi je jedna potahovaná tableta 180 mg/10 mg denně. Podávání společně se sekvestranty žlučových kyselin Dávka přípravku Nustendi má být podávána buď alespoň 2 hodiny před, nebo alespoň 4 hodiny po podání sekvestrantu žlučových kyselin. Souběžná léčba simvastatinem Je-li přípravek Nustendi podáván souběžně se simvastatinem, dávka simvastatinu má být omezena na 20 mg denně (nebo 40 mg denně u pacientů se závažnou hypercholesterolemií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, kteří nedosáhli svých léčebných cílů na nižších dávkách a u nichž se očekává, že přínosy převáží nad potenciálními riziky) (viz body 4.4 a 4.5). Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti U starších pacientů není vyžadována žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (definovanou jako odhadovaná míra glomerulární filtrace [estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) a u pacientů s konečným stádiem onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD) na dialýze jsou k dispozici jen omezené údaje (viz bod 5.2).

• U těchto pacientů může být při podávání přípravku Nustendi vyžadováno zvýšené sledování nežádoucích účinků (viz bod 4.4). Pacienti s poruchou funkce jater

• U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A podle Childa a Pugha) není úprava dávky nutná. Léčba přípravkem Nustendi se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou (třída B podle Childa a Pugha) nebo těžkou (třída C podle Childa a Pugha) poruchou funkce jater, jelikož účinky zvýšené expozice ezetimibu nejsou známy (viz bod 4.4).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Nustendi u dětí mladších 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Potahovaná tableta se užívá perorálně, spolu s jídlem nebo bez něj. Tableta se polyká celá.

• 4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Těhotenství (viz bod 4.6).

• Souběžné užívání simvastatinu > 40 mg denně (viz body 4.2, 4.4 a 4.5).

• Podávání přípravku Nustendi společně se statiny je kontraindikováno u pacientů s aktivním onemocněním jater nebo neobjasněnými přetrvávajícími zvýšeními hladin sérových aminotransferáz.

• Je-li přípravek Nustendi podáván společně se statinem, věnujte prosím pozornost souhrnu údajů o přípravku pro danou statinovou terapii.

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Potenciální riziko myopatie při souběžném používání statinů

Kyselina bempedoová zvyšuje koncentraci statinů v plazmě (viz bod 4.5). Statiny v ojedinělých případech mohou způsobit myopatii. Ve vzácných případech může mít myopatie formu rhabdomyolýzy s akutním selháním ledvin nebo bez něj jako následek myoglobinurie a může vést k úmrtí. Po uvedení ezetimibu na trh byly hlášeny velmi vzácné případy myopatie a rhabdomyolýzy. Většina pacientů, u nichž se rozvinula rhabdomyolýza, užívala souběžně s ezetimibem statin.

• U pacientů, kterým je přípravek Nustendi podáván jako doplňková terapie statinu, je třeba sledovat výskyt nežádoucích účinků spojených s užíváním vysokých dávek statinů. Všichni pacienti, kterým je přípravek Nustendi podáván spolu se statinem, mají být informováni o potenciálním zvýšeném riziku myopatie a mají být instruováni, aby ihned hlásili jakoukoli neobjasněnou svalovou bolest, citlivost nebo slabost. Pokud se tyto symptomy vyskytnou v době, kdy pacient souběžně podstupuje léčbu přípravkem Nustendi a statinem, je namístě zvážit podávání nižší maximální dávky daného statinu nebo alternativního statinu nebo ukončení podávání přípravku Nustendi a zahájení alternativní terapie ke snížení hladiny lipidů, přičemž je zároveň třeba pečlivě monitorovat hladiny lipidů a nežádoucí reakce. Je-li myopatie potvrzena na základě hladiny kreatinfosfokinázy (creatine phosphokinase, CPK) > 10 × horní hranice normálních hodnot (upper limit of normal, ULN), podávání přípravku Nustendi a jakéhokoli souběžně užívaného statinu je třeba neprodleně ukončit.

Myositida s hladinou CPK > 10 × ULN byla u léčby kyselinou bempedoovou se základní terapií dávkou 40 mg simvastatinu hlášena vzácně. Souběžně s přípravkem Nustendi se nemají užívat dávky simvastatinu > 40 mg (viz body 4.2 a 4.3).

Zvýšení sérové hladiny kyseliny močové Kyselina bempedoová může zvyšovat sérovou hladinu kyseliny močové v důsledku inhibice renálního tubulárního OAT2, může způsobovat nebo zhoršovat hyperurikemii a vyvolávat dnu u pacientů s anamnézou dny nebo predispozicí k ní (viz bod 4.8). Léčba přípravkem Nustendi má být ukončena, jestliže se u pacienta projeví hyperurikemie doprovázená symptomy dny. Zvýšené hodnoty jaterních enzymů

• V klinických hodnoceních byla při užívání kyseliny bempedoové hlášena zvýšení hladin jaterních enzymů alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) > 3× ULN. Tato zvýšení byla asymptomatická a nebyla asociována se zvýšením bilirubinu ≥ 2× ULN ani s cholestázou, a při pokračující léčbě nebo po ukončení léčby se hladina vrátila na výchozí úroveň. V kontrolovaném hodnocení souběžného podání bylo u pacientů užívajících ezetimib společně se staninem pozorováno následné zvýšení hladiny aminotransferázy (≥ 3× ULN). Při zahájení léčby mají být provedeny testy jaterních funkcí. Léčba přípravkem Nustendi má být ukončena, jestliže zvýšená hladina aminotransferáz > 3× ULN přetrvává (viz body 4.3 a 4.8). Porucha funkce ledvin

• U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (definovanou jako eGFR < 30 ml/min/1,73 m2)

• a u pacientů s ESRD na dialýze jsou s terapií kyselinou bempedoovou omezené zkušenosti (viz bod 5.2). U těchto pacientů může být při podávání přípravku Nustendi vyžadováno zvýšené sledování nežádoucích účinků. Porucha funkce jater

Z důvodů neznámých účinků zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (třídy B a C podle Childa a Pugha) se u těchto pacientů léčba přípravkem Nustendi nedoporučuje (viz bod 5.2).

Souběžné použití fibrátů Souběžné použití fibrátů s kyselinou bempedoovou vedlo u některých pacientů v klinických studiích

• a v hlášeních po uvedení přípravku na trh ke zvýšení hladiny triglyceridů a snížení hladiny cholesterolu s lipoproteiny o vysoké hustotě (high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C). Hladinu cholesterolu s lipoproteiny o vysoké hustotě a hladinu triglyceridů je třeba monitorovat (viz bod 4.5).

Pokud u pacienta užívajícího přípravek Nustendi a fenofibrát existuje podezření na cholelitiázu, je indikováno vyšetření žlučníku a léčba má být ukončena (viz body 4.5 a 4.8).

Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného s fibráty nebyly stanoveny. Cyklosporin

• U pacientů užívajících cyklosporin je při zahájení léčby přípravkem Nustendi třeba postupovat s opatrností. U pacientů užívajících přípravek Nustendi a cyklosporin má být monitorována koncentrace cyklosporinu (viz bod 4.5). Antikoagulancia

• U pacientů užívajících warfarin, jiné kumarinové antikoagulans nebo fluindion, je v případě nasazení přípravku Nustendi třeba náležitě monitorovat mezinárodní normalizovaný poměr (INR) (viz bod 4.5). Antikoncepční opatření u žen ve fertilním věku

Před zahájením léčby u žen ve fertilním věku je třeba pacientkám poskytnout vhodné poradenství ohledně metod účinné antikoncepce a zahájit u nich účinnou antikoncepci. Pacientky, které užívají perorální antikoncepci na bázi estrogenů, je třeba poučit o možnosti její snížené účinnosti v případě výskytu průjmu a/nebo zvracení. Pacientky je nutné upozornit, aby v případě, že plánují těhotenství nebo v případě, že otěhotní, okamžitě kontaktovaly svého ošetřujícího lékaře a ukončily léčbu (viz bod 4.6).

Pacienti s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění Důkazy pro použití léčivého přípravku sestávajícího z fixní kombinace kyseliny bempedoové s ezetimibem u pacientů s vysokým rizikem kardiovaskulárních onemocnění jsou k dispozici pouze pro účinek snižující hladinu lipidů, přičemž není k dispozici jakýkoli odhad snížení kardiovaskulárního rizika u pacientů léčených ezetimibem v rámci primární prevence (viz bod 5.1). Pomocné látky Přípravek Nustendi obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné 180 mg/10 mg potahované tabletě (denní dávce), to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné specifické studie farmakokinetických lékových interakcí přípravku Nustendi. Lékové interakce, ke kterým může při užívání přípravku Nustendi docházet, odpovídají lékovým interakcím, které byly identifikovány v rámci studií s kyselinou bempedoovou nebo ezetimibem.

Účinek jiných léčivých přípravků na jednotlivé složky přípravku Nustendi Fibráty Souběžné použití fibrátů s kyselinou bempedoovou vedlo u některých pacientů v klinických studiích a v hlášeních po uvedení přípravku na trh ke zvýšení hladiny triglyceridů a snížení hladiny HDL-C. Po ukončení léčby kyselinou bempedoovou nebo fibráty byla zaznamenána reverzibilita zvýšených hladin triglyceridů i snížených hladin HDL-C.

Při souběžném používání kyseliny bempedoové s fibrátem mají být hladiny triglyceridů a HDL-C monitorovány po čtyřech týdnech a poté v pravidelných intervalech (viz bod 4.4).

Pokud je zjištěno klinicky relevantní zvýšení hladiny triglyceridů nebo snížení hladiny HDL-C, je třeba na základě klinického posouzení ukončit léčbu kyselinou bempedoovou nebo fibráty. Hladiny triglyceridů a HDL-C je třeba monitorovat, dokud se nevrátí na výchozí hodnoty.

• U pacientů, kteří souběžně používali kyselinu bempedoovou a fibráty, byl zaznamenán nárůst výskytu anémie a hyperurikémie (viz bod 4.8).

Souběžné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvyšovalo celkovou koncentraci ezetimibu (přibližně 1,5 × v případě fenofibrátu a 1,7 × u gemfibrozilu). Fenofibrát může zvyšovat vylučování cholesterolu do žluči a vést ke cholelitiáze. V preklinické studii na psech ezetimib zvyšoval hladinu cholesterolu ve žlučníkové žluči (viz bod 5.3). Nelze vyloučit, že terapeutické užívání přípravku Nustendi s sebou může nést riziko tvorby žlučových kamenů.

Pokud u pacienta užívajícího přípravek Nustendi a fenofibrát existuje podezření na cholelitiázu, je indikováno vyšetření žlučníku a je třeba zvážit alternativní terapii ke snížení hladiny lipidů (viz

• bod 4.4).

Cyklosporin Ve studii osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu > 50 ml/min, jimž byla podávána stabilní dávka cyklosporinu, vedlo podání jedné dávky 10 mg ezetimibu k 3,4násobnému (rozmezí 2,3× až 7,9×) zvýšení průměrné plochy pod křivkou (AUC) celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou kontrolní populací, která v další studii užívala pouze ezetimib (n=17). V jiné studii pacient po transplantaci ledvin s těžkou poruchou funkce ledvin, kterému byl podáván cyklosporin a několik dalších léčivých přípravků, vykazoval 12násobně vyšší expozici celkovému ezetimibu ve srovnání se souběžnou kontrolní skupinou pacientů, kterým byl podáván pouze ezetimib. Ve dvoufázové zkřížené studii u dvanácti zdravých subjektů denní podávání dávky 20 mg ezetimibu po dobu 8 dní s podáním jednorázové dávky 100 mg cyklosporinu v 7. dni vedlo k průměrnému 15% zvýšení AUC cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s podáním jednorázové dávky 100 mg cyklosporinu samostatně. Kontrolovaná studie účinku souběžně podávaného ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla provedena. U pacientů, kterým je podáván cyklosporin, je při zahájení léčby přípravkem Nustendi třeba postupovat s opatrností. U pacientů, kterým je podáván přípravek Nustendi a cyklosporin, má být monitorována koncentrace cyklosporinu

• (viz bod 4.4).

Kolestyramin Souběžné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou AUC celkového ezetimibu (ezetimibu a glukuronid ezetimibu) přibližně o 55 %. Postupné snižování hladiny cholesterolu s lipoproteiny o nízké hustotě (LDL-C) po nasazení přípravku Nustendi ke kolestyraminu může být v důsledku této interakce méně výrazné (viz bod 4.2).

Lékové interakce zprostředkované přenašeči In vitro studie lékových interakcí naznačují, že kyselina bempedoová, a to ani ve formě svých aktivních metabolitů a glukuronidů, není substrátem běžně známých lékových přenašečů s výjimkou glukuronidu kyseliny bempedoové, který je substrátem OAT3.

Probenecid Probenecid, inhibitor konjugace glukuronidu, byl zkoumán za účelem vyhodnocení potenciálního účinku těchto inhibitorů na farmakokinetiku kyseliny bempedoové. Podávání dávky 180 mg kyseliny bempedoové spolu s probenecidem v ustáleném stavu vedlo k 1,7násobnému zvýšení AUC kyseliny bempedoové a 1,9násobnému zvýšení AUC aktivního metabolitu kyseliny bempedoové (ESP15228). Tato zvýšení nebyla klinicky významná a nemají vliv na doporučení pro dávkování.

Účinky jednotlivých složek přípravku Nustendi na jiné léčivé přípravky Statiny Farmakokinetické interakce mezi kyselinou bempedoovou 180 mg a simvastatinem 40 mg, atorvastatinem 80 mg, pravastatinem 80 mg a rosuvastatinem 40 mg byly vyhodnoceny v rámci klinických hodnocení. Podání jednorázové dávky simvastatinu 40 mg s kyselinou bempedoovou 180 mg v ustáleném stavu vedlo k 2násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinu. Při podávání spolu s kyselinou bempedoovou 180 mg bylo zaznamenáno 1,4násobné až 1,5násobné zvýšení AUC atorvastatinu, pravastatinu a rosuvastatinu (podaných v jednorázových dávkách) a/nebo jejich hlavních metabolitů. Výraznější zvýšení bylo pozorováno v případech, kdy byly tyto statiny podány spolu se supraterapeutickou dávkou kyseliny bempedoové 240 mg (viz bod 4.4).

Při souběžném podání ezetimibu s atorvastatinem, simvastatinem, pravastatinem, lovastatinem, fluvastatinem ani rosuvastatinem nebyly zaznamenány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.

Lékové interakce zprostředkované přenašeči Kyselina bempedoová a její glukuronid v klinicky relevantních koncentracích slabě inhibují OATP1B1 a OATP1B3. Podávání přípravku Nustendi společně s léčivými přípravky, které jsou substráty OATP1B1 nebo OATP1B3 (tj. bosentan, fimasartan, asunaprevir, glekaprevir, grazoprevir, voxilaprevir, a statiny jako atorvastatin, pravastatin, fluvastatin, pitavastatin, rosuvastatin a simvastatin [viz bod 4.4]), může vést ke zvýšení koncentrace těchto léčivých přípravků v plazmě.

Kyselina bempedoová in vitro inhibuje OAT2, což může být mechanismus zodpovědný za mírné zvýšení hladiny sérového kreatininu a kyseliny močové (viz bod 4.8). Inhibice OAT2 kyselinou bempedoovou může také potenciálně zvyšovat plazmatickou koncentraci léčivých přípravků, které jsou substráty OAT2. Kyselina bempedoová může v klinicky relevantních koncentracích také slabě inhibovat OAT3.

Antikoagulancia Souběžné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) nemělo nijak významný účinek na biologickou dostupnost warfarinu a protrombinový čas ve studii dvanácti zdravých dospělých mužů. Po uvedení přípravku na trh byl nicméně hlášen zvýšený INR u pacientů, u nichž byl ezetimib přidán k léčbě warfarinem nebo fluindionem.

• U pacientů užívajících warfarin, jiné kumarinové antikoagulans nebo fluindion je v případě nasazení přípravku Nustendi třeba náležitě monitorovat INR (viz bod 4.4).

Další studované interakce Kyselina bempedoová neměla žádný vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv norethisteronu/ethinylestradiolu. V klinických studiích interakcí neměl ezetimib žádný vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv ethinylestradiolu a levonorgestrelu. Kyselina bempedoová neměla žádný vliv na farmakokinetiku ani farmakodynamiku metforminu.

• V klinických studiích interakcí neměl ezetimib při souběžném podávání žádný vliv na farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, glipizidu, tolbutamidu ani midazolamu.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Podávání přípravku Nustendi v průběhu těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Údaje o podávání přípravku Nustendi těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie s kyselinou bempedoovou na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Jelikož kyselina bempedoová snižuje syntézu cholesterolu a potenciálně také dalších derivátů cholesterolu potřebných k normálnímu vývoji plodu, při podávání těhotným ženám může přípravek Nustendi vést k poškození plodu. Podávání přípravku Nustendi je třeba ukončit ještě před početím nebo jakmile je těhotenství plánováno či rozpoznáno (viz bod 4.3).

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musejí během léčby používat účinná antikoncepční opatření (viz bod 4.4). Kojení Kyselina bempedoová, ezetimib a jejich aktivní metabolity se vylučují do lidského mateřského mléka ve velmi malých množstvích (průměrná relativní dávka pro kojence (relative infant dose, RID) je

• přibližně 0,5 % pro kyselinu bempedoovou a 0,04 % pro ezetimib), proto se při podávání terapeutických dávek přípravku Nustendi neočekávají žádné účinky na kojené novorozence/děti (viz

• bod 5.2).

Použití přípravku Nustendi v období kojení lze zvážit, přičemž se má posoudit přínos kojení pro dítě ve srovnání s přínosem léčby pro ženu.

Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu přípravku Nustendi na lidskou fertilitu. Na základě studií na zvířatech se nepředpokládá, že by přípravek Nustendi měl vliv na reprodukci či fertilitu (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Nustendi má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení nebo obsluhování strojů je třeba brát na vědomí, že při užívání kyseliny bempedoové a ezetimibu byla hlášena závrať (viz bod 4.8).

• 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky přípravku Nustendi byly hyperurikemie (4,7 %) a zácpa (4,7 %).

• V placebem kontrolovaných studiích primární hyperlipidemie fáze III s kyselinou bempedoovou byla léčba ukončena u více pacientů užívajících kyselinu bempedoovou oproti těm užívajícím placebo z důvodů svalových křečí (0,7 % oproti 0,3 %), průjmu (0,5 % oproti < 0,1 %), bolesti končetin (0,4 % oproti 0) a nevolnosti (0,3 % oproti 0,2 %), třebaže rozdíly mezi kyselinou bempedoovou a placebem nebyly významné.

Závažné nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu byly myopatie, rhabdomyolýza, hepatitida, hypersenzitivita, anafylaxe, angioedém, erythema multiforme, cholelitiáza, cholecystitida, pankreatitida a trombocytopenie.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

• V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s přípravkem Nustendi podle třídy orgánových systémů a frekvence výskytu. Jsou zde uvedeny i veškeré další nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s kyselinou bempedoovou (na základě frekvence výskytu ve studiích primární hyperlipidemie fáze III a frekvence výskytu upravené o expozici ze studie CLEAR Outcomes) a ezetimibem za účelem poskytnutí komplexnějšího profilu nežádoucích účinků přípravku Nustendi.

Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky (klinické studie a zkušenosti po uvedení na trh)

• a. Viz bod 4.5
• b. Hyperurikemie zahrnuje hyperurikemii a zvýšení hladiny kyseliny močové
• c. Zvýšené testy jaterních funkcí zahrnují zvýšené testy jaterních funkcí a abnormální testy jaterních funkcí
• d. Nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s ezetimibem podávaným společně se statinem
• e. (Studie CLEAR Outcomes) Snížení tělesné hmotnosti bylo pozorováno pouze u pacientů s výchozím indexem tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) ≥ 30 kg/m2, přičemž průměrné snížení tělesné hmotnosti v 36. měsíci bylo -2,28 kg. Průměrné snížení tělesné hmotnosti u pacientů s výchozím BMI 25 až < 30 kg/m2 bylo ≤ 0,5 kg. U pacientů s výchozím BMI < 25 kg/m2 nebyla s průměrným snížením tělesné hmotnosti kyselina bempedoová spojována.

Popis vybraných nežádoucích účinků Zvýšení sérové hladiny kyseliny močové Užívání přípravku Nustendi zvyšuje hladinu sérové kyseliny močové, potenciálně v důsledku inhibice renálního tubulárního OAT2 kyselinou bempedoovou (viz bod 4.5). Při užívání přípravku Nustendi bylo ve 12. týdnu pozorováno průměrné zvýšení hladiny kyseliny močové o 35,7 mikromolu/l (0,6 mg/dl) oproti výchozí hodnotě. Ke zvýšení sérové hladiny kyseliny močové obvykle docházelo v prvních 4 týdnech léčby a po ukončení léčby se hladina vrátila na výchozí hodnotu. Dna při užívání přípravku Nustendi nebyla hlášena. Dna byla ve studiích primární hyperlipidemie fáze III hlášena

• u 1,4 % pacientů léčených kyselinou bempedoovou a u 0,4 % pacientů léčených placebem. Ve studii CLEAR Outcomes bylo ve 3. měsíci u pacientů léčených kyselinou bempedoovou pozorováno průměrné zvýšení hladiny kyseliny močové o 47,6 mikromolu/l (0,8 mg/dl) oproti výchozí hodnotě

a také byla častěji hlášena dna u pacientů léčených kyselinou bempedoovou (3,1 %) než u pacientů léčených placebem (2,1 %). V obou léčených skupinách byla u pacientů, u kterých byla hlášena dna, větší pravděpodobnost anamnézy dny a/nebo výchozí hladiny kyseliny močové nad horní hranicí normálních hodnot (ULN) (viz bod 4.4). U pacientů léčených souběžně kyselinou bempedoovou a fibrátem byl pozorován nárůst incidence hyperurikémie. Ve studii CLEAR Outcomes byla hyperurikémie hlášena častěji u pacientů léčených kyselinou bempedoovou, kteří na počátku studie užívali fibrát (19,5 %), ve srovnání s pacienty, kteří fibrát neužívali (10,4 %), viz bod 4.5. U pacientů léčených kyselinou bempedoovou, kteří na počátku studie užívali fibrát (1,1 %), nebyl zaznamenán nárůst výskytu dny ve srovnání s pacienty, kteří fibrát neužívali (3,2 %).

Účinky na sérový kreatinin a dusík močoviny v krvi

• Užívání přípravku Nustendi zvyšuje hladiny sérového kreatininu a dusíku močoviny v krvi (blood urea nitrogen, BUN). Při užívání přípravku Nustendi bylo ve 12. týdnu pozorováno průměrné zvýšení hladiny sérového kreatininu o 1,8 mikromolu/l (0,02 mg/dl) a průměrné zvýšení hladiny BUN

• o 1,0 mmol/l (2,7 mg/dl) oproti výchozí hodnotě. K elevaci hladin sérového kreatininu a BUN obvykle docházelo v prvních 4 týdnech léčby, poté hladina zůstávala stabilní a po ukončení léčby se vrátila na výchozí hodnotu. Podobné průměrné zvýšení sérového kreatininu (5,8 mikromolu/l (0,066 mg/dl)) a BUN (0,82 mmol/l (2,3 mg/dl)) bylo pozorováno u kyseliny bempedoové ve studii CLEAR Outcomes.

Pozorovaná elevace sérového kreatininu může souviset s inhibicí renální tubulární sekrece kreatininu závislé na OAT2 kyselinou bempedoovou (viz bod 4.5), která představuje interakci mezi léčivým přípravkem a endogenním substrátem a není zjevné, že by indikovala zhoršení funkce ledvin. Tento účinek je třeba zvážit při interpretaci změn odhadované clearance kreatininu u pacientů léčených přípravkem Nustendi, obzvláště pak u pacientů, jejichž onemocnění nebo užívaný léčivý přípravek vyžadují monitorování odhadované clearance kreatininu.

Zvýšené hladiny jaterních enzymů Elevace hladin jaterních aminotransferáz (AST a/nebo ALT) na ≥ 3 × ULN byly hlášeny u 2,4 % pacientů léčených přípravkem Nustendi oproti žádným pacientům na placebu. Ve čtyřech studiích primární hyperlipidemie fáze III s kyselinou bempedoovou byla incidence elevací (≥ 3 × ULN) jaterních aminotransferáz (AST a/nebo ALT) 0,7 % u pacientů léčených kyselinou bempedoovou a

• 0,3 % u pacientů léčených placebem. V kontrolovaném klinickém hodnocení ezetimibu nasazeného souběžně se statinem byla incidence následných elevací (≥ 3 × ULN) jaterních aminotransferáz 1,3 %

• u pacientů léčených ezetimibem podávaným spolu se statiny a 0,4 % u pacientů léčených pouze statiny. Ve studii CLEAR Outcomes byla také incidence zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz > 3 × ULN častější u pacientů léčených kyselinou bempedoovou (1,6 %) než u pacientů léčených placebem (1,0 %). Zvýšení hladiny aminotransferáz při podávání kyseliny bempedoové či ezetimibu nebylo asociováno s dalšími důkazy jaterní dysfunkce (viz bod 4.4).

Pokles hladiny hemoglobinu Ve studiích primární hyperlipidemie fáze III s kyselinou bempedoovou byl pozorován pokles hemoglobinu oproti výchozí hladině o ≥ 20 g/l a pod spodní hranici normálních hodnot (lower limit of normal, LLN) u 4,6 % pacientů ve skupině léčené kyselinou bempedoovou ve srovnání s 1,9 % pacientů na placebu. Pokles hladiny hemoglobinu o více než 50 g/l a pod LLN byl hlášen u stejného podílu pacientů ve skupinách léčených kyselinou bempedoovou i placebem (0,2 % oproti 0,2 %). K poklesu hemoglobinu obvykle docházelo v prvních 4 týdnech léčby a po ukončení léčby se vrátil na výchozí hodnotu. U pacientů, jejichž výchozí hodnota hemoglobinu byla normální, mělo v průběhu léčby 1,4 % pacientů ve skupině s kyselinou bempedoovou a 0,4 % pacientů ve skupině s placebem hodnotu hemoglobinu pod LLN. Ve studiích primární hyperlipidemie fáze III byla anémie hlášena

• u 2,5 % pacientů léčených kyselinou bempedoovou a u 1,6 % pacientů léčených placebem. Ve studii CLEAR Outcomes byl pozorován podobný pokles hladiny hemoglobinu a u pacientů léčených kyselinou bempedoovou byla také častěji hlášena anémie (4,7 %) ve srovnání s pacienty léčenými placebem (3,9 %). U pacientů léčených souběžně kyselinou bempedoovou a fibrátem byl pozorován nárůst incidence anémie. Ve studii CLEAR Outcomes byla anémie hlášena častěji u pacientů léčených kyselinou bempedoovou, kteří na počátku studie užívali fibrát (9,6 %), ve srovnání s pacienty, kteří fibrát neužívali (4,5 %).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

• V případě předávkování je třeba zahájit symptomatickou léčbu pacienta a dle potřeby zavést podpůrná opatření.

Kyselina bempedoová

• V rámci klinického hodnocení byly subjektům podávány dávky až do 240 mg/den (1,3násobek schválené doporučené dávky) bez důkazu toxicity limitující dávku. Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky při expozici až 14násobně vyšší než u pacientů léčených kyselinou bempedoovou v dávce 180 mg denně.

Ezetimib

• V klinických studiích podávání ezetimibu v dávce 50 mg/den 15 zdravým subjektům až po dobu 14 dnů nebo v dávce 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií až po dobu 56 dnů nevedlo ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků. U zvířat nebyla pozorována žádná toxicita po podání jednorázové dávky ezetimibu 5 000 mg/kg potkanům a myším a 3 000 mg/kg psům.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladinu lipidů Kombinace různých látek upravujících hladinu lipidů, ATC kód: C10BA10

Mechanismus účinku Přípravek Nustendi obsahuje kyselinu bempedoovou a ezetimib, dvě složky snižující hladinu LDL-C se vzájemně komplementárními mechanismy účinku. Snižuje zvýšenou hladinu LDL-C prostřednictvím duální inhibice syntézy cholesterolu v játrech a absorpce cholesterolu ve střevě. Kyselina bempedoová Kyselina bempedoová je inhibitor adenosintrifosfát citrát lyázy (ACL) snižující hladinu LDL-C prostřednictvím inhibice syntézy cholesterolu v játrech. ACL je upstream enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktázy v dráze biosyntézy cholesterolu. Kyselina bempedoová vyžaduje aktivaci koenzymu A (CoA) acyl-CoA syntetázou 1 s velmi dlouhým řetězcem (ACSVL1) na ETC-1002-CoA. ACSVL1 je exprimována primárně v játrech, a ne v kosterním svalstvu. Inhibice ACL pomocí ETC-1002-CoA vede ke snížené syntéze cholesterolu v játrech a snižuje hladinu LDL-C

• v krvi prostřednictvím up regulace receptorů lipoproteinů o nízké hustotě. Inhibice ACL pomocí ETC1002-CoA navíc vede k souběžné supresi biosyntézy mastných kyselin v játrech.

Ezetimib Ezetimib snižuje hladinu cholesterolu v krvi tím, že inhibuje absorpci cholesterolu tenkým střevem. Molekulárním cílem ezetimibu je podle všeho přenašeč sterolů Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), který se podílí na vychytávání cholesterolu a fytosterolů tenkým střevem. Ezetimib se lokalizuje

• u kartáčového lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, čímž vede k poklesu přenosu cholesterolu ze střeva do jater.

Farmakodynamické účinky Podávání kyseliny bempedoové a ezetimibu samostatně a v kombinaci s dalšími lipidy modifikujícími léčivými přípravky snižuje hladinu LDL-C, non-HDL cholesterolu (non-high density lipoprotein cholesterol, non-HDL-C), apolipoproteinu B (apo B) a celkového cholesterolu (total cholesterol, TC)

• u pacientů s hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií. U pacientů s hyperlipidémií kyselina bempedoová snižuje hladinu C-reaktivního proteinu (CRP).

Jelikož u pacientů s diabetem existuje zvýšené riziko aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění, klinická hodnocení s kyselinou bempedoovou zahrnovala pacienty s diabetem mellitem. V podskupině pacientů s diabetem byly pozorovány nižší hodnoty hemoglobinu A1c (HbA1c) ve srovnání s placebem (v průměru 0,2 %). U pacientů bez diabetu nebyl pozorován žádný rozdíl

• v hladině HbA1c mezi kyselinou bempedoovou a placebem a nebyly zaznamenány žádné rozdíly

• v četnosti hypoglykemie.

Elektrofyziologie srdce U kyseliny bempedoové bylo provedeno klinické hodnocení QT. Dávka 240 mg (1,3násobek schválené doporučené dávky) kyseliny bempedoové neprodlužuje interval QT v klinicky významné míře.

Účinek ezetimibu nebo kombinovaného režimu kyseliny bempedoové /ezetimibu na interval QT dosud nebyl hodnocen.

Klinická účinnost a bezpečnost

• U ezetimibu v dávce 10 mg bylo pozorováno snížení frekvence kardiovaskulárních příhod.

• Klinická účinnost a bezpečnost u primární hypercholesterolemie a smíšené dyslipidemie Účinnost přípravku Nustendi byla posouzena analýzou citlivosti u 301 pacientů, kterým byla léčba podávána v rámci studie CLEAR Combo (Studie 1002-053). V rámci této analýzy byly vyloučeny veškeré údaje z 3 zařízení (81 pacientů) v důsledku systematické non-compliance ze strany pacientů ve všech čtyřech léčebných režimech. Studie měla podobu 4ramenného, multicentrického, randomizovaného, dvojitě zaslepeného 12týdenního klinického hodnocení s paralelními skupinami pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem a hyperlipidemií. Pacienti randomizovaní v poměru 2 : 2 : 2 : 1 užívali buď přípravek Nustendi perorálně v dávce 180 mg/10 mg denně (n=86), kyselinu bempedoovou v dávce 180 mg denně (n=88), ezetimib v dávce 10 mg denně (n=86), nebo placebo jednou denně (n=41) jako doplněk k maximální tolerované statinové terapii. Maximální tolerovaná statinová terapie mohla zahrnovat režimy statinové terapie jiné než denní dávkování, nebo nepodávání statinu. Pacienti byli stratifikováni podle kardiovaskulárního rizika a výchozí intenzity statinové terapie. Pacienti na simvastatinu v dávce 40 mg denně nebo vyšší nebyli do klinického hodnocení zařazeni.

Demografické údaje a výchozí charakteristiky onemocnění byly mezi jednotlivými léčebnými rameny vyrovnané. Celkově činil průměrný věk na začátku studie 64 let (rozmezí: 30 až 87 let), 50 % bylo ve věku 65 let nebo starších, 50 % tvořily ženy, 81 % subjektů byli běloši, 17 % černoši, 1 % Asijci a 1 % bylo jiné rasy. V době randomizace 61 % pacientů užívajících kyselinu bempedoovou/ezetimib, 69 % pacientů na kyselině bempedoové, 63 % pacientů na ezetimibu a 66 % pacientů na placebu užívalo statinovou terapii; u 36 % pacientů užívajících kyselinu bempedoovou/ezetimib, 35 % pacientů na kyselině bempedoové, 29 % pacientů na ezetimibu a 41 % pacientů na placebu se jednalo o vysoce intenzivní statinovou terapii. Průměrná výchozí hladina LDL-C činila 3,9 mmol/l (149,7 mg/dl). Většina pacientů (94 %) studii dokončila.

Od zahájení studie do 12. týdne přípravek Nustendi významně snížil hladinu LDL-C ve srovnání s placebem (-38,0 %; 95% CI: -46,5 %, -29,6 %; p < 0,001). Maximální účinky na snížení hladiny LDL-C byly pozorovány již ve 4. týdnu a účinnost byla zachována po celou dobu klinického hodnocení. Přípravek Nustendi také významně snížil hladiny non-HDL-C, apo B a TC (viz tabulka 2).

Tabulka 2: Účinky léčby přípravkem Nustendi na lipidové parametry u pacientů s vysokýmkardiovaskulárním rizikem a hyperlipidemií v základních režimech statinové terapie (průměrnáprocentuální změna od zahájení studie do 12. týdne)

apo B=apolipoprotein B; HDL-C=cholesterol lipoproteinu o vysoké hustotě, LDL-C=cholesterol lipoproteinu o nízké hustotě; LS=metoda nejmenších čtverců; TC=celkový cholesterol. Základní statin: atorvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin.

Podávání kyseliny bempedoové k základní terapii ezetimibem Studie CLEAR Tranquility (Studie 1002-048) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná 12týdenní studie primární hyperlipidemie fáze III, jejímž cílem bylo vyhodnotit účinnost kyseliny bempedoové oproti placebu na snížení hladiny LDL-C, pokud byla přidána jako doplněk k ezetimibu u pacientů se zvýšenou hladinou LDL-C a anamnézou intolerance statinu, kteří nedokázali tolerovat vyšší než nejnižší schválenou počáteční dávku statinu. Do klinického hodnocení bylo zařazeno 269 pacientů randomizovaných v poměru 2 : 1 k užívání kyseliny bempedoové (n=181) nebo placeba (n=88) jako doplňku k ezetimibu 10 mg denně po dobu 12 týdnů.

Celkově byl průměrný věk na začátku studie 64 let (rozmezí: 30 až 86 let), přičemž 55 % osob bylo ve věku 65 let nebo starších, 61 % tvořily ženy, 89 % subjektů byli běloši, 8 % černoši, 2 % Asijci a 1 % bylo jiné rasy. Průměrná výchozí hladina LDL-C činila 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). V době randomizace podstupovalo 33 % pacientů na kyselině bempedoové oproti 28 % na placebu statinovou terapii v dávkách nižších nebo rovných nejnižším schváleným dávkám. Podávání kyseliny bempedoové pacientům se základní terapií ezetimibem významně snížilo hladinu LDL-C od zahájení studie do 12. týdne ve srovnání s kombinací placeba a ezetimibu (p < 0,001). Podávání kyseliny bempedoové se základní terapií ezetimibem také významně snížilo hladiny non-HDL-C, apo B a TC (viz tabulka 3).

Tabulka 3: Účinky léčby kyselinou bempedoovou ve srovnání s placebem u pacientů sintolerancí statinu na základní terapii ezetimibem (průměrná procentuální změna od zahájenístudie do 12. týdne)

apo B=apolipoprotein B; HDL-C=cholesterol lipoproteinu o vysoké hustotě, LDL-C=cholesterol lipoproteinu o nízké hustotě; LS=metoda nejmenších čtverců; TC=celkový cholesterol. Základní statin: atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pravastatin, lovastatin a. Procentuální změna od výchozí hodnoty byla analyzována pomocí analýzy kovariance (ANCOVA), přičemž strata léčby

a randomizace byla použita jako faktory a výchozí parametr lipidů jako kovariát.

• Klinická účinnost a bezpečnost v prevenci kardiovaskulárních příhod Studie CLEAR Outcomes (Studie 1002-043) byla multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, příhodami řízené klinické hodnocení u 13 970 dospělých pacientů s prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním (cardiovascular disease, CVD) (70 %) nebo s vysokým rizikem aterosklerotického CVD (30 %). Pacienti s prokázaným CVD měli v anamnéze potvrzenou ischemickou chorobu srdeční, symptomatické onemocnění periferních tepen a/nebo cerebrovaskulární aterosklerotické onemocnění. Za pacienty s vysokým rizikem vzniku CVD,

• u kterých nebylo CVD prokázáno, byli považování ti, kteří splnili alespoň jedno z následujících kritérií: (1) diabetes mellitus (1. nebo 2. typu) u žen starších 65 let nebo u mužů starších 60 let; nebo

(2) Reynoldsovo skóre rizika > 30 % nebo skóre rizika dle SCORE > 7,5 % v průběhu 10 let; nebo (3) kalciové skóre v koronárních tepnách > 400 Agatstonových jednotek kdykoli v minulosti. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 :1 k užívání buď kyseliny bempedoové v dávce 180 mg za den (n = 6 992) nebo placeba (n = 6 978) samostatně nebo jako doplněk k jiné základní terapii snižující hladinu lipidů, která mohla zahrnovat velmi nízké dávky statinů. Celkově bylo více než 95 % pacientů sledováno až do konce studie nebo do úmrtí a méně než 1 % pacientů bylo ztraceno ze sledování. Medián doby sledování byl 3,4 roku.

Průměrný věk na začátku studie byl 65,5 let, přičemž 48 % osob byly ženy, 91 % subjektů byli běloši. Mezi vybrané další výchozí charakteristiky patřila hypertenze (85 %), diabetes mellitus (46 %), prediabetes mellitus (42 %), stávající uživatel tabáku (22 %), eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 (21 %) a průměrný index tělesné hmotnosti (BMI) 29,9 kg/m2. Průměrná výchozí hodnota LDL-C byla

• 3,6 mmol/l (139 mg/dl). Na začátku studie 41 % pacientů užívalo alespoň jednu lipidy modifikující terapii, včetně ezetimibu (12 %), a velmi nízké dávky statinů (23 %).

Kyselina bempedoová významně snižovala riziko primárního složeného cílového parametru závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (major adverse cardiovascular events, MACE-4) zahrnující kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu nebo koronární revaskularizaci, a to o 13 % ve srovnání s placebem (poměr rizik: 0,87; 95% CI: 0,79; 0,96;

• p = 0,0037); a riziko klíčového sekundárního složeného cílového parametru MACE-3 (kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozková příhoda) bylo významně sníženo o 15 % ve srovnání s placebem (poměr rizik: 0,85; 95% CI: 0,76; 0,96; p = 0,0058). Primární složený cílový parametr byl obecně konzistentní ve všech předem specifikovaných podskupinách (včetně výchozího věku, rasy, etnické příslušnosti, pohlaví, kategorie LDL-C, užívání statinů, užívání ezetimibu a přítomnosti diabetu). Bodový odhad poměru rizik MACE-4 byl 0,94 (95%

CI: 0,74; 1,20) v podskupině pacientů užívajících ezetimib na počátku léčby. U omezené podskupiny pacientů užívajících ezetimib na počátku léčby a s vysokým kardiovaskulárním rizikem (n=335) bylo snížení hladiny LDL-C -26,7 % (95% CI; -30,9 %; -22,4 %), ale snížení kardiovaskulárního rizika nebylo možné odhadnout.

Účinek kyseliny bempedoové na jednotlivé složky primárního cílového parametru zahrnoval 27% snížení rizika nefatálního infarktu myokardu a 19% snížení rizika koronární revaskularizace ve srovnání s placebem. Ve srovnání s placebem nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl ve snížení rizika nefatální cévní mozkové příhody a rizika kardiovaskulárního úmrtí. Výsledky primárních a klíčových sekundárních cílových parametrů účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4. Níže na obrázcích 1 a 2 jsou uvedeny odhady Kaplanovy-Meierovy křivky kumulativní incidence primárního cílového parametru MACE-4 a sekundárního cílového parametru MACE-3. Kumulativní incidence primárního cílového parametru MACE-4 se liší od 6. měsíce.

Dále byl rozdíl mezi kyselinou bempedoovou a placebem v průměrné procentuální změně LDL-C od výchozího stavu do 6. měsíce -20 % (95% CI: -21 %, -19 %).

Tabulka 4: Účinek kyseliny bempedoové na závažné kardiovaskulární příhody

CI = interval spolehlivosti (confidence interval); MACE = závažná nežádoucí kardiovaskulární příhoda (major adverse cardiovascular event); NS = nevýznamný (not significant)

• a. Poměr rizik a odpovídající 95% CI byly založeny na Coxově modelu proporcionálního rizika, kde léčba byla vysvětlující proměnná.
• b. p-hodnota byla založena na logaritmickém testu. Poznámka: Tato tabulka též znázorňuje dobu do prvního výskytu pro každou ze složek MACE; pacienti mohou být zahrnuti do více než 1 kategorie.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka doby do prvního výskytu MACE-4

MACE = závažná nežádoucí kardiovaskulární příhoda (major adverse cardiovascular event) Poznámka: MACE-4 je definován jako složený cílový parametr zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu nebo koronární revaskularizaci.

Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka doby do prvního výskytu MACE-3

MACE = závažná nežádoucí kardiovaskulární příhoda (major adverse cardiovascular event) Poznámka: MACE-3 je definován jako složený cílový parametr zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozkovou příhodu.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Nustendi u všech podskupin pediatrické populace při léčbě zvýšené hladiny cholesterolu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Přípravek Nustendi Biologická dostupnost tablet kyseliny bempedoové/ezetimibu byla obdobná jako při společném podávání jednotlivých tablet. Hodnoty maximální sérové koncentrace (Cmax) kyseliny bempedoové a jejího aktivního metabolitu (ESP15228) byly u přípravků obdobné, ale hodnoty Cmax ezetimibu a ezetimib-glukuronidu byly přibližně o 13 %, respektive o 22 % nižší u kyseliny bempedoové/ezetimibu ve srovnání s jednotlivými tabletami při společném podávání. Vzhledem k obdobnému celkovému rozsahu expozice ezetimibu a ezetimib-glukuronidu (podle AUC) pravděpodobně nebude o 22 % nižší Cmax klinicky významná.

Při souběžném podávání ezetimibu s kyselinou bempedoovou nebyla pozorována žádná klinicky významná farmakokinetická interakce. AUC a Cmax celkového ezetimibu (ezetimib a jeho glukuronidová forma) a ezetimib-glukuronidu se zvýšily přibližně 1,6násobně, respektive 1,8násobně při podání jednorázové dávky ezetimibu s kyselinou bempedoovou v ustáleném stavu. K tomuto zvýšení došlo pravděpodobně v důsledku inhibice OATP1B1 kyselinou bempedoovou, což vede ke snížení vychytávání ezetimib-glukuronidu v játrech a následně k jeho sníženému odbourávání. AUC a Cmax ezetimibu se zvýšily o méně než 20 %.

Farmakokinetické údaje naznačují, že kyselina bempedoová je vstřebána do maximální koncentrace s mediánem doby 3,5 hodiny při podání ve formě přípravku Nustendi 180 mg tablety. Farmakokinetické parametry kyseliny bempedoové jsou uvedeny jako průměr [směrodatná odchylka (standard deviation, SD)], není-li uvedeno jinak. Kyselinu bempedoovou lze považovat za proléčivo, které je aktivováno intracelulárně prostřednictvím ACSVL1 na ETC-1002-CoA. Cmax a AUC

• v ustáleném stavu po podání několika dávek pacientům s hypercholesterolemií činily 24,8 (6,9) mikrogramů/ml a 348 (120) mikrogram∙h/ml. Farmakokinetika kyseliny bempedoové v ustáleném stavu byla obecně lineární v rozmezí 120 mg až 220 mg. Ve farmakokinetice kyseliny bempedoové nebyly pozorovány žádné změny závislé na čase po opakovaném podání doporučené dávky, přičemž ustáleného stavu bylo u kyseliny bempedoové dosaženo po 7 dnech. Průměrný akumulační poměr kyseliny bempedoové byl přibližně 2,3násobný.

Ezetimib Po perorálním podání je ezetimib velmi rychle vstřebán a ve velké míře konjugován na farmakologicky aktivní fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrné Cmax je u ezetimibglukuronidu dosaženo po 1 až 2 hodinách a u ezetimibu po 4 až 12 hodinách. Absolutní biologická dostupnost ezetimibu nemůže být stanovena, jelikož tato sloučenina je prakticky nerozpustná v médiu na bázi vody vhodném k injekci. Ezetimib ve velké míře podléhá enterohepatické cirkulaci, přičemž

• u něj lze pozorovat několik vrcholů.

Vliv stravy Po podání kyseliny bempedoové/ezetimibu zdravým subjektům spolu s vysoce kalorickou snídaní obsahující velké množství tuku byly AUC kyseliny bempedoové a ezetimibu srovnatelné se stavem nalačno. Ve srovnání se stavem nalačno sytý stav vedl ke 30% a 12% snížení Cmax kyseliny bempedoové, resp. ezetimibu. Ve srovnání se stavem nalačno sytý stav vedl ke 12% a 42% snížení AUC, resp. Cmax ezetimib-glukuronidu. Tento vliv stravy není považován za klinicky významný.

Distribuce

Studie zabývající se laktací u 8 zdravých kojících žen hodnotila koncentrace kyseliny bempedoové a ezetimibu ve zralém mateřském mléce. Tableta přípravku Nustendi 180 mg/10 mg byla podávána perorálně jednou denně po dobu šesti po sobě jdoucích dnů. Odhady geometrických průměrů Cmax kyseliny bempedoové a ezetimibu v mateřském mléce byly 107,5 ng/ml (rozmezí: 56 až 234 ng/ml) resp. 0,630 ng/ml (rozmezí: 0,300 až 1,1 ng/ml). Vylučování kyseliny bempedoové a ezetimibu dosáhlo maxima během 3 hodin od podání dávky.

Kyselina bempedoová a ezetimib byly zjištěny v mateřském mléce kojících žen, které dostávaly denní dávky 180 mg kyseliny bempedoové spolu s 10 mg ezetimibu podávané ve formě jedné tablety po dobu šesti po sobě jdoucích dnů. Průměrná denní dávka přijatá prostřednictvím mateřského mléka byla

• u kojenců přibližně 0,03 mg/den (95% CI: 0,01; 0,06) v případě kyseliny bempedoové a 0,0002 mg/den (95% CI: 0,0001; 0,0003) v případě ezetimibu. Průměrná vypočtená denní perorální dávka pro kojence vycházející ze standardního příjmu mléka kojencem 150 ml/kg/den byla

• 0,0109 mg/kg/den u kyseliny bempedoové a 0,0001 mg/kg/den u ezetimibu. Průměrná (SD) relativní dávka pro kojence (RID) byla u kyseliny bempedoové přibližně 0,5 (0,29) % a u ezetimibu

• 0,04 (0,01) % odpovídajících dávek upravených dle tělesné hmotnosti matky. Koncentrace ESP15228, aktivního metabolitu kyseliny bempedoové, v mateřském mléce byly pod mezí stanovitelnosti (20 ng/ml) u 7 z 8 studovaných subjektů. Průměrné množství 0,0010 mg ezetimib-glukuronidu, aktivního metabolitu ezetimibu, bylo zjištěno v mateřském mléce během 24 hodin po podání poslední dávky 180 mg/10 mg matce. Nejsou k dispozici žádné informace týkající se účinků přípravku Nustendi na kojené dítě nebo účinků na produkci mléka. Je třeba zvážit přínosy kojení pro vývoj a zdraví spolu s klinickou potřebou matky užívat přípravek Nustendi a případné nežádoucí účinky přípravku Nustendi nebo základního onemocnění matky na kojené dítě.

Zdánlivý distribuční objem (V/F) kyseliny bempedoové činil 18 l. Na plazmatické bílkoviny se váže 99,3 % kyseliny bempedoové, 98,8 % jejího glukuronidu a 99,2 % jejího aktivního metabolitu, ESP15228. Kyselina bempedoová se nepřenáší do červených krvinek.

Ezetimib Na lidské plazmatické bílkoviny se váže 99,7 % ezetimibu a 88 % až 92 % ezetimib-glukuronidu. Biotransformace Kyselina bempedoová Studie metabolických interakcí in vitro naznačují, že kyselina bempedoová ani její formy aktivního metabolitu a glukoronidu nejsou metabolizovány enzymy cytochromu P450, ani je neinhibují, ani neindukují.

Primární cesta eliminace kyseliny bempedoové je jejím metabolismem na acyl glukuronid. Kyselina bempedoová je také reverzibilně konvertována na aktivní metabolit (ESP15228), jak bylo stanoveno na základě aktivity aldo-keto reduktázy v lidských játrech pozorované in vitro. Průměrný poměr plazmatické AUC metabolitu/výchozího léku u ESP15228 po podání opakované dávky činil 18 % a

• v průběhu času zůstával konstantní. In vitro jsou jak kyselina bempedoová, tak i ESP15228 konvertovány prostřednictvím UDP-glukuronosyltransferázy 2B7 (UGT2B7) na neaktivní glukuronidové konjugáty. Kyselina bempedoová, ESP15228 a jejich příslušné konjugované formy byly detekovány v plazmě, přičemž kyselina bempedoová byla zodpovědná za většinu (46 %) AUC048 h a její glukuronid za druhý největší podíl AUC0-48 h (30 %). ESP15228 a jeho glukuronid představovaly 10 %, respektive 11 % AUC0-48 h v plazmě. Cmax a AUC v ustáleném stavu ekvipotentního aktivního metabolitu (ESP15228) kyseliny bempedoové

• u pacientů s hypercholesterolemií činily 3,0 (1,4) mikrogramu/ml, respektive 54,1 (26,4) mikrogram∙h/ml. Na základě systémové expozice a farmakokinetických vlastností ESP15228 pravděpodobně v malé míře přispěl k celkové klinické aktivitě kyseliny bempedoové.

Ezetimib V preklinických studiích bylo prokázáno, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450 metabolizující léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi ezetimibem a léky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány enzymy 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 cytochromu P450 nebo N-acetyltransferázou. Ezetimib je metabolizován primárně v tenkém střevě a

• v játrech glukoronidovou konjugací (reakce fáze II) s následnou biliární exkrecí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce fáze I) byl pozorován u všech hodnocených druhů. Ezetimib a ezetimibglukuronid jsou hlavní sloučeniny derivované z léku detekované v plazmě a tvoří přibližně 10 % až 20 %, respektive 80 % až 90 % celkového obsahu léku v plazmě. Ezetimib i ezetimib-glukuronid jsou z plazmy odbourávány pomalu, přičemž existují důkazy o významné enterohepatické recirkulaci. Eliminace

Kyselina bempedoová Clearance (CL/F) kyseliny bempedoové v ustáleném stavu stanovená populační farmakokinetickou analýzou u pacientů s hypercholesterolemií činila 12,1 ml/min při dávkování jednou denně, renální clearance nezměněné kyseliny bempedoové představovala méně než 2 % celkové clearance. Průměrný (SD) poločas kyseliny bempedoové u člověka činil 19 (10) hodin v ustáleném stavu.

Po podání jednorázové perorální dávky 240 mg kyseliny bempedoové (1,3násobek schválené doporučené dávky) bylo 62,1 % celkové dávky (kyseliny bempedoové a jejích metabolitů) nalezeno

• v moči, především ve formě konjugátu kyseliny bempedoové acyl glukuronidu, a 25,4 % bylo nalezeno ve stolici. Méně než 5 % podané dávky bylo vyloučeno jako nezměněná kyselina bempedoová ve stolici a moči dohromady.

Ezetimib Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidským subjektům byl celkový ezetimib (ezetimib a ezetimib-glukuronid) zodpovědný za přibližně 93 % celkové radioaktivity v plazmě. Za 10denní odběrové období bylo přibližně 78 % podané radioaktivity nalezeno ve stolici a 11 % v moči. Po 48 hodinách nebyla v plazmě žádná detekovatelná úroveň radioaktivity. Poločas ezetimibu a ezetimibglukuronidu je přibližně 22 hodin.

Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin Kyselina bempedoová Farmakokinetika kyseliny bempedoové byla vyhodnocena ve studiích s jednorázovou dávkou a v populačních farmakokinetických analýzách u pacientů s různou úrovní poruchy funkce ledvin. Ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin byla AUC kyseliny bempedoové vyšší u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin, a to 1,4násobně až 2,2násobně. U subjektů s konečným stádiem onemocnění ledvin (ESRD), kterým byla kyselina bempedoová (jednorázová dávka, 180 mg) podána 1 hodinu před hemodialýzou, byla AUC kyseliny bempedoové

• 1,47násobně vyšší (90% CI: 1,01; 2,15) a u subjektů s ESRD, kterým byla kyselina bempedoová podána 23 hodin po hemodialýze, 1,75násobně vyšší (90% CI: 1,15; 2,68), ve srovnání se zdravými pacienty s normální funkcí ledvin.

Vylučování ledvinami představuje vedlejší cestu celkové eliminace nezměněné kyseliny bempedoové

• (viz bod 5.2, eliminace) a ve studiích s jednotlivými dávkami se geometrické průměry expozice AUC pohybovaly v rozmezí od 392 do 480 mikrogram∙h/ml u subjektů se středně těžkým poškozením funkce ledvin až po subjekty s ESRD na hemodialýze.

Ezetimib Po podání jednorázové dávky 10 mg ezetimibu pacientům se závažným onemocněním ledvin (n=8, průměrná CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2) se průměrná AUC celkového ezetimibu zvýšila přibližně 1,5násobně ve srovnání se zdravými subjekty (n=9). Tento výsledek není považován za klinicky významný. Další pacient v této studii (po transplantaci ledvin a užívající několik léčivých přípravků včetně cyklosporinu) vykazoval 12násobně vyšší expozici celkovému ezetimibu.

Porucha funkce jater Léčba přípravkem Nustendi se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater, jelikož účinky zvýšené expozice ezetimibu nejsou známy.

Kyselina bempedoová

Farmakokinetika kyseliny bempedoové a jejího metabolitu (ESP15228) byla studována u pacientů s normální funkcí jater nebo lehkou či středně těžkou poruchou funkce jater (třída A nebo B podle Childa a Pugha) po podání jednorázové dávky (n=8/skupinu). Ve srovnání s pacienty s normální

funkcí jater byly průměrné Cmax a AUC kyseliny bempedoové o 11 %, respektive o 22 % nižší

• u pacientů s lehkou poruchou funkce jater, a o 14 %, respektive 16 % u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Nepředpokládá se, že by toto vedlo k nižší účinnosti. Kyselina bempedoová nebyla hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha).

Ezetimib Po podání jednorázové dávky 10 mg ezetimibu se průměrná AUC celkového ezetimibu zvýšila

• přibližně 1,7násobně u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A podle Childa a Pugha) ve srovnání se zdravými subjekty. Ve 14denní studii několika dávek (10 mg denně) u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Childa a Pugha) byla průměrná AUC celkového ezetimibu přibližně 4násobně vyšší než u zdravých subjektů 1. den i ve 14. dni.

Jiné zvláštní skupiny pacientů Kyselina bempedoová Z 3 621 pacientů léčených kyselinou bempedoovou v placebem kontrolovaných studiích bylo 2 098 (58 %) starších 65 let. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti a účinnosti mezi těmito pacienty a mladšími pacienty.

Farmakokinetika kyseliny bempedoové nebyla ovlivněna věkem, pohlavím ani rasou. Statisticky významným kovariátem byla tělesná hmotnost. Nejnižší kvartil tělesné hmotnosti (< 73 kg) byl asociován s přibližně o 30 % vyšší expozicí. Zvýšená expozice nebyla klinicky významná a nedoporučuje se žádná úprava dávky na základě tělesné hmotnosti.

Ezetimib Geriatrie Ve studii několika dávek ezetimibu podávaného v dávce 10 mg jednou denně po dobu 10 dnů byly koncentrace celkového ezetimibu v plazmě asi 2násobně vyšší u starších (≥ 65 let) zdravých subjektů ve srovnání s mladšími subjekty. Snížení hladiny LDL-C a bezpečnostní profil jsou u starších a mladých subjektů léčených ezetimibem srovnatelné. Pohlaví Koncentrace celkového ezetimibu v plazmě jsou u žen mírně vyšší než u mužů (asi o 20 %). Snížení hladiny LDL-C a bezpečnostní profil jsou u můžu a žen léčených ezetimibem srovnatelné.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Přípravek Nustendi

Společné podávání kyseliny bempedoové s dávkami ezetimibu potkanům při celkové systémové expozici > 50krát vyšší, než je klinická expozice u lidí, nezměnilo toxikologický profil kyseliny bempedoové ani ezetimibu. Kyselina bempedoová v kombinaci s ezetimibem nezměnila účinky kyseliny bempedoové ani ezetimibu na profil embryo/fetálního vývoje.

Kyselina bempedoová Ve standardní sérii studií genotoxicity nebyl identifikován žádný mutagenní ani klastogenní potenciál kyseliny bempedoové. V celoživotních studiích kancerogenity na hlodavcích kyselina bempedoová zvyšovala incidenci hepatocelulárních tumorů a tumorů folikulů štítné žlázy u potkaních samců a incidenci hepatocelulárních tumorů u myších samců. Jelikož v celoživotních biologických zkouškách na hlodavcích se jedná o časté tumory a mechanismus tumorigeneze je sekundární vzhledem k aktivaci receptorů alfa aktivovaných proliferátory peroxizomů (peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR) specifických pro hlodavce, nepředpokládá se obdobné riziko vzniku tumorů u člověka. Nárůst hmotnosti jater a hepatocelulární hypertrofie byly pozorovány pouze u potkanů a byly částečně reverzibilní po 1 měsíci rekonvalescence při dávce ≥ 30 mg/kg/den nebo 4násobku expozice u lidí při dávce 180 mg. Reverzibilní, neadverzní změny laboratorních parametrů indikující účinky na játra, pokles parametrů červených krvinek a koagulace a zvýšení hladiny dusíku močoviny a kreatininu byly pozorovány u potkanů i opic při tolerovaných dávkách. Dávka, při které nebyly pozorovány nežádoucí účinky (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) v chronických studiích, činila 10 mg/kg/den

• u potkanů, asociovaná s expozicí nižší než expozice dávce 180 mg u lidí, a 60 mg/kg/den u opic, asociovaná s 15násobkem expozice dávce 180 mg u lidí.

Kyselina bempedoová nebyla teratogenní ani toxická pro zárodek ani plod březích králíků v dávkách do 80 mg/kg/den nebo 12násobku systémové expozice dávce 180 mg u lidí. Březí potkaní samice, kterým byla kyselina bempedoová podávána v dávkách 10, 30 a 60 mg/kg/den v období organogeneze, měly nižší počet životaschopných plodů a jejich plody vykazovaly sníženou tělesnou hmotnost při dávkách ≥ 30 mg/kg/den nebo 4násobku systémové expozice dávce 180 mg u lidí. Při všech dávkách

byla pozorována zvýšená incidence nálezů na kostře plodů (ohnutá lopatka a žebra) při expozici nižší než systémová expozice dávce 180 mg u lidí. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje vykazovali potkani, kterým byla v období březosti a laktace podávána kyselina bempedoová v dávkách 5, 10, 20 a 30 mg/kg/den, nežádoucí maternální účinky při dávkách ≥ 20 mg/kg/den a snížení počtu živých mláďat a přežití mláďat, zhoršení růstu mláďat, učení a paměti při dávkách ≥ 10 mg/kg/den, při expozici matky dávce 10 mg/kg/den, což je méně než expozice dávce 180 mg u lidí.

Podávání kyseliny bempedoové samcům a samicím potkanů před pářením a samicím potkanů

• v průběhu 7. dne gestace vedlo ke změnám estrálního cyklu, snížení počtu žlutých tělísek a nidací při dávkách ≥ 30 mg/kg/den, bez účinku na fertilitu samců či samic nebo na parametry spermatu při dávce 60 mg/kg/den (4násobek, respektive 9násobek systémové expozice dávce 180 mg u lidí). Ezetimib Studie chronické toxicity na zvířatech u ezetimibu neodhalily žádné cílové orgány toxických účinků.

• U psů léčených ezetimibem (≥ 0,03 mg/kg/den) po dobu čtyř týdnů se koncentrace cholesterolu ve žluči zvýšila 2,5násobně až 3,5násobně. Nicméně v jednoroční studii psů, kterým byly podávány dávky až 300 mg/kg/den, nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární účinky. Významnost těchto údajů pro člověka není známa. Nelze vyloučit, že terapeutické užívání ezetimibu s sebou může nést riziko tvorby žlučových kamenů.

Ve studiích souběžného podávání ezetimibu a statinů byly pozorované toxické účinky v zásadě tytéž, které jsou běžně spojovány se statiny. Některé z těchto toxických účinků se projevovaly výrazněji, než bylo pozorováno při léčbě samotnými statiny. To je připisováno farmakokinetickým a farmakodynamickým interakcím v rámci léčby souběžně podávanými léčivy. Myopatie se u potkanů objevovaly pouze po expozici dávkám několikrát vyšším, než je terapeutická dávka u lidí (přibližně 20násobek hodnoty AUC statinů a 500 až 2 000násobek hodnoty AUC aktivních metabolitů).

• Série in vivo a in vitro zkoušek ezetimibu podávaného samostatně nebo spolu se statiny neprokázala žádný genotoxický potenciál. Dlouhodobé testy kancerogenity ezetimibu byly negativní.

Ezetimib neměl žádný účinek na fertilitu potkaních samců a samic, neprokázal se jako teratogenní

• v testech na potkanech a králících a neovlivňoval prenatální ani postnatální vývoj. Ezetimib procházel placentární bariérou u březích potkanů a králíků, kterým bylo podáváno několik dávek

• 1 000 mg/kg/den. Souběžné podávání ezetimibu a statinů u potkanů nebylo teratogenní. U březích samic králíků byl pozorován malý počet kosterních deformit (srostlé hrudní a kaudální obratle, snížený počet kaudálních obratlů). Současné podávání ezetimibu s lovastatinem vedlo k embryoletálním účinkům.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety

Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza (E 460) Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Hyprolóza (E 463) Magnesium-stearát (E 470b) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Natrium-lauryl-sulfát (E 487) Povidon (K 30) (E 1201)

Potahová vrstva Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E 1203) Mastek (E 553b) Oxid titaničitý (E 171) Hlinitý lak indigokarmínu (E 132) Glycerol-monooktanodekanoát Natrium-lauryl-sulfát (E 487) Hlinitý lak brilantní modře FCF (E 133)

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

• 6.3 Doba použitelnosti

3 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Polyvinylchloridové (PVC)/PCTFE/hliníkové blistry. Velikosti balení 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98 nebo 100 potahovaných tablet. Polyvinylchloridové (PVC)/PCTFE/hliníkové perforované jednodávkové blistry. Velikosti balení 10 × 1, 50 × 1 nebo 100 × 1 potahovaná tableta.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 81379 Mnichov Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/20/1424/001 - 011
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. března 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 18. listopadu 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

Daiichi Sankyo Europe GmbH Luitpoldstrasse 1 85276 Pfaffenhofen Německo

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Nustendi 180 mg/10 mg potahované tablety kyselina bempedoová / ezetimib

Jedna tableta obsahuje 180 mg kyseliny bempedoové a 10 mg ezetimibu.

Obsahuje laktózu. Další informace jsou uvedeny v příbalové informaci.

Potahované tablety

• 10 potahovaných tablet 14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 84 potahovaných tablet 90 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet 10 × 1 potahovaná tableta 50 × 1 potahovaná tableta 100 × 1 potahovaná tableta

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Daiichi Sankyo Europe GmbH 81366 Mnichov, Německo

• EU/1/20/1424/001 10 potahovaných tablet

• EU/1/20/1424/007 14 potahovaných tablet

EU/1/20/1424/002 28 potahovaných tablet EU/1/20/1424/003 30 potahovaných tablet

• EU/1/20/1424/008 84 potahovaných tablet

EU/1/20/1424/004 90 potahovaných tablet EU/1/20/1424/005 98 potahovaných tablet EU/1/20/1424/006 100 potahovaných tablet

• EU/1/20/1424/009 10 × 1 potahovaná tableta

• EU/1/20/1424/010 50 × 1 potahovaná tableta

• EU/1/20/1424/011 100 × 1 potahovaná tableta

Lot

Nustendi 180 mg/10 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem

PC SN NN

Nustendi 180 mg/10 mg potahované tablety kyselina bempedoová / ezetimib

Daiichi-Sankyo (logo)

EXP

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Nustendi 180 mg/10 mg potahované tablety kyselina bempedoová / ezetimib

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Nustendi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Nustendi užívat
3. Jak se přípravek Nustendi užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Nustendi uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Nustendi a k čemu se používá

Co je přípravek Nustendi a jak funguje

Nustendi je léčivý přípravek, který snižuje hladinu „špatného“ cholesterolu (také nazývaného „LDLcholesterol), což je typ tuku, v krvi. Tím, že přípravek Nustendi snižuje hladinu „špatného“ cholesterolu, může pomoci snížit riziko kardiovaskulárního onemocnění.

Přípravek Nustendi obsahuje dvě léčivé látky, které snižují hladinu cholesterolu dvěma způsoby:

• kyselina bempedoová snižuje produkci cholesterolu v játrech a zvyšuje odstraňování LDLcholesterolu z krve;
• ezetimib působí ve střevě a snižuje množství cholesterolu vstřebávaného z potravy. K čemu se přípravek Nustendi používá
• K léčbě dospělých s primární hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií, což jsou onemocnění způsobující vysokou hladinu cholesterolu v krvi. Užívá se jako doplněk k dietě snižující hladinu cholesterolu.
• K léčbě dospělých s vysokou hladinou cholesterolu v krvi, kteří již trpí kardiovaskulárním onemocněním nebo mají jiná onemocnění, která je vystavují vyššímu riziku kardiovaskulárních příhod.

Přípravek Nustendi se podává:

• pokud jste užíval(a) statin (jako např. simvastatin, často používaný lék na snížení hladiny cholesterolu) spolu s ezetimibem, ale Vaše hladina LDL-cholesterolu se dostatečně nesnížila;
• pokud jste užíval(a) ezetimib, ale Vaše hladina LDL-cholesterolu se dostatečně nesnížila;
• jako náhrada kyseliny bempedoové a ezetimibu, pokud jste tyto léky užíval(a) v samostatných tabletách.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Nustendi užívat

Neužívejte přípravek Nustendi

• jestliže jste alergický(á) na kyselinu bempedoovou, ezetimib nebo na kteroukoli další složku tohoto léčivého přípravku (uvedenou v bodě 6);
• jestliže jste těhotná;
• jestliže užíváte více než 40 mg simvastatinu denně (další lék používaný ke snížení hladiny cholesterolu);
• společně se statinem, pokud máte v současnosti problémy s játry.
• Přípravek Nustendi obsahuje ezetimib. Pokud je přípravek Nustendi podáván společně se statinem, přečtěte si také informace týkající se ezetimibu v příbalové informaci daného statinu.

Upozornění a opatření Před užitím přípravku Nustendi se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem,

• jestliže jste někdy onemocněl(a) dnou;
• jestliže máte závažné problémy s ledvinami;
• jestliže máte středně závažné nebo závažné problémy s játry. V tomto případě se přípravek Nustendi nedoporučuje.

Lékař by Vám měl provést krevní test, než začnete přípravek Nustendi užívat společně se statinem (lékem používaným ke snížení hladiny cholesterolu). Důvodem je ověření správné funkce jater.

Pokud užíváte statiny, neprodleně informujte svého lékaře o jakékoli neobjasněné svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti (viz „Další léčivé přípravky a přípravek Nustendi“).

• V případě souběžného podávání fibrátů s přípravkem Nustendi má Váš lékař čtyři týdny po zahájení léčby přípravkem Nustendi a poté v pravidelných intervalech provádět krevní testy, aby monitoroval hladinu:

• určitého typu tuku (také nazývaného triglyceridy) a

• „dobrého“ cholesterolu (také nazývaného „HDL-cholesterol“).

Pokud plánujete otěhotnět, promluvte si nejdříve se svým lékařem. Lékař Vám poradí, jak ukončit užívání přípravku Nustendi dříve, než přestanete používat jakoukoli formu antikoncepce.

Děti a dospívající

Nepodávejte přípravek Nustendi dětem a dospívajícím ve věku do 18 let. Použití přípravku Nustendi nebylo u této věkové skupiny zkoumáno.

Další léčivé přípravky a přípravek Nustendi Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

• užíval(a) nebo které možná budete užívat. Zejména svého lékaře informujte, jestliže užíváte kterýkoli z léků s následujícími léčivými látkami:

• atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin (používané ke snížení hladiny cholesterolu a známé jako statiny). Při společném užívání statinu a přípravku Nustendi se může zvýšit riziko onemocnění svalů. O jakékoli neobjasněné svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti neprodleně informujte svého lékaře.

• bosentan (používaný při onemocnění zvaném plicní arteriální hypertenze).

• fimasartan (používaný k léčbě vysokého krevního tlaku a srdečního selhání).

• asunaprevir, glekaprevir, grazoprevir, voxilaprevir (používané k léčbě žloutenky (zánětu jater) typu C).

• fenofibrát nebo jiné fibráty nebo gemfibrozil (rovněž používané ke snížení hladiny cholesterolu).

• cyklosporin (často používaný u pacientů po transplantaci orgánů).

• kolestyramin (rovněž používaný ke snížení hladiny cholesterolu), protože ovlivňuje fungování ezetimibu.

• léky k prevenci tvorby krevních sraženin, jako warfarin, acenokumarol, fluindion a fenprokumon.

Těhotenství a kojení

Neužívejte tento léčivý přípravek, pokud jste těhotná, pokoušíte se otěhotnět nebo se domníváte, že můžete být těhotná, protože existuje možnost, že by mohl poškodit Vaše nenarozené dítě. Pokud otěhotníte během užívání tohoto léčivého přípravku, okamžitě se obraťte na svého lékaře a přestaňte přípravek Nustendi užívat.

• Těhotenství Před zahájením léčby je třeba potvrdit, že nejste těhotná a že používáte účinnou antikoncepci dle doporučení lékaře. Pokud užíváte perorální antikoncepci a objeví se u Vás průjem nebo zvracení, které trvají déle než 2 dny, musíte používat alternativní metodu antikoncepce (např. kondom, diafragma) po dobu 7 dní od odeznění těchto příznaků.

Pokud se po zahájení léčby přípravkem Nustendi rozhodnete, že byste chtěla otěhotnět, informujte svého lékaře, jelikož bude nutné změnit Vaši léčbu.

• Kojení Pokud kojíte, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento léčivý přípravek užívat, protože přípravek Nustendi může přecházet do mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Nustendi má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Někteří lidé při užívání přípravku Nustendi nicméně mohou pociťovat závrať. Pokud se domníváte, že Vaše schopnost reagovat je snížená, vyhněte se řízení dopravních prostředků a obsluze strojů. Přípravek Nustendi obsahuje laktózu a sodík

Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Nustendi užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka je jedna tableta denně. Pokud užíváte kolestyramin, užívejte přípravek Nustendi buď alespoň 2 hodiny před, nebo alespoň

4 hodiny poté, co si vezmete kolestyramin.Tabletu spolkněte celou, s jídlem nebo v době mezi jídly.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Nustendi, než jste měl(a) Ihned kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Nustendi Pokud si všimnete, že jste zapomněl(a) užít:

• dávku ještě tentýž den, užijte zapomenutou dávku a další den pokračujte další dávkou v obvyklou dobu.
• dávku z předchozího dne, užijte tabletu v obvyklou dobu a nenahrazujte zapomenutou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Nustendi

Nepřestávejte užívat přípravek Nustendi, pokud Vám to nepovolil lékař, protože hladina cholesterolu by se mohla znovu zvýšit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Ihned se obraťte na svého lékaře, pokud zaznamenáte jakýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků (frekvence výskytu není známa):

• svalová bolest, citlivost nebo slabost (myopatie/rhabdomyolýza)

• nažloutlá kůže a oči, bolest břicha, tmavá moč, oteklé kotníky, snížená chuť k jídlu a únava, což mohou být známky problémů s játry (hepatitida neboli zánět jater)

• alergické reakce včetně vyrážky a kopřivky; vystouplá červená vyrážka, někdy s terčovitými lézemi (přecitlivělost/erythema multiforme)

• potíže s dýcháním nebo otok obličeje, rtů, hrdla nebo jazyka (anafylaxe/angioedém)

• žlučové kameny nebo zánět žlučníku (cholelitiáza/cholecystitida), které mohou způsobovat bolest břicha, pocit na zvracení, zvracení, zánět slinivky břišní, často doprovázený silnou bolestí břicha (pankreatitida)

• snížení počtu krevních destiček, které může vést k tvorbě modřin/krvácení (trombocytopenie) Jiné nežádoucí účinky se mohou vyskytnout s touto frekvencí: Časté (mohou postihnout až 1 osobu z 10)

• pokles počtu červených krvinek (anémie)

• pokles hladiny hemoglobinu (protein v červených krvinkách, který přenáší kyslík)

• zvýšená hladina kyseliny močové v krvi

• vysoká hladina kyseliny močové v krvi způsobující otok a bolest kloubů (dna)

• snížená chuť k jídlu

• závrať, bolest hlavy

• vysoký krevní tlak

• kašel

• zácpa, průjem, bolest břicha

• pocit na zvracení

• sucho v ústech

• nadýmání a plynatost, zánět žaludku (gastritida)

• výsledky krevních testů indikující jaterní abnormality

• svalová křeč, svalová bolest, bolest ramen, nohou nebo paží, bolest zad

• krevní test indikující zvýšenou hladinu kreatinkinázy (laboratorní test poškození svalů)

• svalová slabost, bolest kloubů (artralgie)

• zvýšená hladina kreatininu a dusíku močoviny v krvi (laboratorní testy funkce ledvin)

• neobvyklá vyčerpanost (únava) či slabost (astenie)

• snížená míra glomerulární filtrace (ukazatel toho, jak dobře pracují ledviny) Méně časté (mohou postihnout až 1 pacienta ze 100):

• návaly horka

• bolest v horní části žaludku, pálení žáhy, špatné trávení

• svědění

• otoky nohou nebo rukou

• bolest krku (šíje), bolest na hrudi, bolest

• pokles tělesné hmotnosti

• svalová slabost Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit)

• pocit brnění

• deprese

• dušnost Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání

• více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Nustendi uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Nustendi obsahuje

• Léčivými látkami jsou kyselina bempedoová a ezetimib. Jedna potahovaná tableta obsahuje 180 mg kyseliny bempedoové a 10 mg ezetimibu.

• Dalšími složkami jsou:

• monohydrát laktózy (viz závěr bodu 2 „Přípravek Nustendi obsahuje laktózu a sodík“)

• mikrokrystalická celulóza (E 460)

• sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) (viz závěr bodu 2 „Přípravek Nustendi obsahuje laktózu a sodík“)

• hyprolóza (E 463)

• magnesium-stearát (E 470b)

• koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)

• natrium-lauryl-sulfát (E 487) (viz závěr bodu 2 „Přípravek Nustendi obsahuje laktózu a sodík“)

• povidon (K 30) (E 1201)

• částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E 1203), mastek (E 553b), oxid titaničitý (E 171), hlinitý lak indigokarmínu (E 132), glycerol-monooktanodekanoát, hlinitý lak brilantní modře FCF (E 133)

Jak přípravek Nustendi vypadá a co obsahuje toto balení

Potahované tablety jsou modré, oválného tvaru a s vyraženým číslem „818“ na jedné straně a označením „ESP“ na druhé straně. Rozměry tablet: 15 mm × 7 mm × 5 mm.

Přípravek Nustendi se dodává v blistrech z plastu a hliníku v krabičkách po 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98 nebo 100 potahovaných tabletách, nebo v jednodávkových blistrech v krabičkách obsahujících 10 × 1, 50 × 1 nebo 100 × 1 potahovanou tabletu.

Ve Vaší zemi nemusejí být na trhu všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci

Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 81379 Mnichov Německo

Výrobce

Daiichi Sankyo Europe GmbH Luitpoldstrasse 1 85276 Pfaffenhofen Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A

Lietuva Zentiva, k.s. Tel: +370 52152025

• Tél/Tel: +32-(0) 2 227 18 80

България Zentiva, k.s. Тел.: + 359 24417136

Luxembourg/Luxemburg Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A Tél/Tel: +32-(0) 2 227 18 80

Česká republika Zentiva, k.s. Tel: +420 267 241 111

Magyarország Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel.: +49-(0) 89 7808 0

Danmark Daiichi Sankyo Europe GmbH Tlf.: +49-(0) 89 7808 0

Deutschland Daiichi Sankyo Deutschland GmbH Tel: +49-(0) 89 7808 0

Malta Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel: +49-(0) 89 7808 0

Nederland Daiichi Sankyo Nederland B.V. Tel: +31-(0) 20 4 07 20 72

Eesti Zentiva, k.s. Tel: +372 52 70308

Ελλάδα Daiichi Sankyo Europe GmbH Τηλ: +49-(0) 89 7808 0

España Daiichi Sankyo España, S.A. Tel: +34 91 539 99 11

France Organon France Tél: +33 (0) 1 57 77 32 00

Hrvatska Zentiva d.o.o. Tel: +385 1 6641 830

Ireland Daiichi Sankyo Ireland Ltd Tel: +353-(0) 1 489 3000

Ísland Daiichi Sankyo Europe GmbH Sími: +49-(0) 89 7808 0

Italia Daiichi Sankyo Italia S.p.A. Tel: +00-0000-0000 85 2551

Κύπρος Daiichi Sankyo Europe GmbH Τηλ: +49-(0) 89 7808 0

Latvija Zentiva, k.s. Tel: +371 67893939

Norge Daiichi Sankyo Europe GmbH Tlf: +49-(0) 89 7808 0

Österreich Daiichi Sankyo Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 485 86 42 0

Polska Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel.: +49-(0) 89 7808 0

Portugal Daiichi Sankyo Portugal, Unip. LDA Tel: +351 21 4232010

România Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel: +49-(0) 89 7808 0

Slovenija Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel: +49-(0) 89 7808 0

Slovenská republika Zentiva, a.s. Tel: +421 2 3918 3010

Suomi/Finland Daiichi Sankyo Europe GmbH Puh/Tel: +49-(0) 89 7808 0

Sverige Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel: +49-(0) 89 7808 0

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com