PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

• Olumiant 1 mg potahované tablety
• Olumiant 2 mg potahované tablety Olumiant 4 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

• Olumiant 1 mg potahované tablety

• Jedna potahovaná tableta obsahuje 1 mg baricitinibu.

Olumiant 2 mg potahované tablety

• Jedna potahovaná tableta obsahuje 2 mg baricitinibu. Olumiant 4 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 4 mg baricitinibu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta).

• Olumiant 1 mg potahované tablety

Velmi světle růžové kulaté tablety 6,75 mm s vyraženým nápisem „Lilly“ na jedné straně a „1“ na druhé straně.

• Olumiant 2 mg potahované tablety

Světle růžové podlouhlé tablety 9 x 7,5 mm s vyraženým nápisem „Lilly“ na jedné straně a „2“ na druhé straně.

Olumiant 4 mg potahované tablety Středně růžové kulaté tablety 8,5 mm s vyraženým nápisem „Lilly“ na jedné straně a „4“ na druhé straně. Tablety mají na obou stranách prohloubenou část.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Revmatoidní artritida

Baricitinib je indikován k léčbě středně závažné až závažné aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří neodpovídali dostatečně na jedno nebo více chorobu modifikujících antirevmatik (diseasemodifying anti-rheumatic drugs, DMARD), nebo je netolerovali. Baricitinib může být použit v

monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem (viz body 4.4, 4.5 a 5.1 pro dostupné údaje o různých kombinacích).

Atopická dermatitida Baricitinib je indikován k léčbě středně závažné až závažné atopické dermatitidy u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 2 let, kteří jsou kandidáty pro systémovou léčbu. Alopecia areata Baricitinib je indikován k léčbě závažné formy alopecia areata u dospělých pacientů (viz bod 5.1). Juvenilní idiopatická artritida

Baricitinib je indikován k léčbě aktivní juvenilní idiopatické artritidy u pacientů ve věku od 2 let, kteří neodpovídali dostatečně na jeden nebo více předchozích konvenčních syntetických nebo biologických DMARD, nebo je netolerovali:

• polyartikulární juvenilní idiopatická artritida (polyartikulární s revmatoidním faktorem pozitivním [RF+] nebo negativním [RF-], rozšířená oligoartikulární),
• artritida související s entezitidou a
• juvenilní psoriatická artritida. Baricitinib může být použit v monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena lékaři se zkušenostmi v diagnostice a léčbě stavů, pro které je tento přípravek indikován. Dávkování Revmatoidní artritida

Doporučená dávka baricitinibu je 4 mg jednou denně. Dávka 2 mg jednou denně je doporučena pro pacienty s vyšším rizikem žilních tromboembolických příhod (VTE), závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) a malignit, pro pacienty ve věku ≥65 let a pro pacienty s chronickými nebo recidivujícími infekcemi v anamnéze (viz bod 4.4). Dávka 4 mg jednou denně může být zvážena

• u pacientů, kteří nedosáhnou adekvátní kontroly aktivity onemocnění dávkou 2 mg jednou denně. Dávka 2 mg jednou denně má být zvážena u pacientů, u kterých bylo dosaženo trvalé kontroly aktivity onemocnění při dávce 4 mg jednou denně a u kterých přichází v úvahu snižování dávky (viz bod 5.1). Atopická dermatitida

Dospělí Doporučená dávka baricitinibu je 4 mg jednou denně. Dávka 2 mg jednou denně je doporučena pro pacienty s vyšším rizikem VTE, MACE a malignit, pacienty ve věku ≥65 let a pro pacienty s chronickými nebo recidivujícími infekcemi v anamnéze (viz bod 4.4). Dávka 4 mg jednou denně může být zvážena u pacientů, kteří nedosáhnou adekvátní kontroly aktivity onemocnění dávkou 2 mg jednou denně. Dávka 2 mg jednou denně má být zvážena u pacientů, u kterých bylo dosaženo trvalé kontroly aktivity onemocnění při dávce 4 mg jednou denně a u kterých přichází v úvahu snižování dávky (viz bod 5.1).

Baricitinib lze užívat s topickými kortikosteroidy nebo bez nich. Účinnost baricitinibu může být zvýšena současným podáváním topických kortikosteroidů (viz bod 5.1). Lze použít i topické inhibitory

kalcineurinu, měly by však být vyhrazeny pouze pro citlivé oblasti, jako jsou obličej, krk a intertriginózní či genitální oblast.

U pacientů, u nichž se po 8 týdnech léčby neprokáže žádný léčebný přínos, je třeba zvážit ukončení léčby. Děti a dospívající (ve věku od 2 let) Doporučená dávka baricitinibu je 4 mg jednou denně pro pacienty s hmotností od 30 kg nebo více. Pro pacienty s hmotností 10 kg až méně než 30 kg je doporučená dávka 2 mg jednou denně. U pacientů, kteří dosáhli trvalé kontroly aktivity onemocnění s doporučenou dávkou a jsou způsobilí ke snižování dávky, je třeba zvážit snížení dávky na polovinu.

Baricitinib lze užívat s topickými kortikosteroidy nebo bez nich. Lze použít i topické inhibitory kalcineurinu, ale mají být vyhrazeny pouze pro citlivé oblasti, jako je obličej, krk, intertriginózní a genitální oblasti.

U pacientů, u nichž se po 8 týdnech léčby neprokáže žádný léčebný přínos, je třeba zvážit ukončení léčby. Alopecia areata

Doporučená dávka baricitinibu je 4 mg jednou denně. Dávka 2 mg jednou denně je doporučena pro pacienty s vyšším rizikem VTE, MACE a malignit, pacienty ve věku ≥65 let a pro pacienty s chronickými nebo recidivujícími infekcemi v anamnéze (viz bod 4.4). Dávka 4 mg jednou denně může být zvážena u pacientů, kteří nedosáhnou adekvátní kontroly aktivity onemocnění dávkou 2 mg jednou denně. Dávka 2 mg jednou denně má být zvážena u pacientů, u kterých bylo dosaženo trvalé kontroly aktivity onemocnění při dávce 4 mg jednou denně a u kterých přichází v úvahu snižování dávky (viz bod 5.1).

Jakmile je dosaženo stabilní odpovědi, doporučuje se pokračovat v léčbě alespoň několik měsíců, aby se zabránilo relapsu. Přínos a riziko léčby je třeba individuálně přehodnocovat v pravidelných intervalech.

U pacientů, u nichž se po 36 týdnech léčby neprokáže žádný léčebný přínos, je třeba zvážit ukončení léčby.

Juvenilní idiopatická artritida (ve věku od 2 do méně než 18 let)

Doporučená dávka baricitinibu je 4 mg jednou denně pro pacienty s hmotností 30 kg nebo vyšší. Pro pacienty s hmotností 10 kg a nižší než 30 kg je doporučená dávka 2 mg jednou denně.

U pacientů, u nichž se po 12 týdnech léčby neprokáže žádný léčebný přínos, je třeba zvážit ukončení léčby.

Zahájení léčby

Léčba nesmí být zahájena u pacientů s absolutním počtem lymfocytů (ALC) nižším než 0,5 x 109/l, s absolutním počtem neutrofilů (ANC) nižším než 1 x 109/l a u pacientů s hodnotou hemoglobinu nižší než 8 g/dl. Léčbu lze zahájit, jakmile se tyto hodnoty zvýší nad uvedené limity (viz bod 4.4).

• Snížení dávky

• U pacientů užívajících silné inhibitory organického aniontového transportéru 3 (OAT3), jako je probenecid nebo s clearance kreatininu mezi 30 a 60 ml/min, má být doporučená dávka pro pediatrické pacienty snížena na polovinu a doporučená dávka pro dospělé pacienty je 2 mg (viz bod 4.5).

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin

• U dospělých pacientů s clearance kreatininu od 30 do 60 ml/min je doporučená dávka 2 mg jednou denně.

• U pediatrických pacientů s clearance kreatininu od 30 do 60 ml/min je třeba doporučenou dávku baricitinibu snížit na polovinu. Použití baricitinibu se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu <30 ml/min (viz bod 5.2). Porucha funkce jater

• U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Použití baricitinibu se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

Starší osoby Klinické zkušenosti u pacientů ve věku ≥75 let jsou velmi omezené.

Pediatrická populace (věk méně než 2 roky) Bezpečnost a účinnost baricitinibu u dětí mladších 2 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Informace o dávkování u dětí ve věku od 2 let viz bod 4.2 výše.

• Bezpečnost a účinnost baricitinibu u dětí mladších 18 let s alopecia areata nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Perorální podání. Baricitinib se má užívat jednou denně s jídlem nebo bez jídla a může se užívat v kteroukoli denní dobu. Alternativní způsob podání u dětí

• U pediatrických pacientů, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, lze zvážit rozpuštění tablet ve vodě. K dispergování tablety má být použita pouze voda. Dispergován má být pouze počet tablet potřebný pro dávku.

Pokud z jakéhokoli důvodu není podána celá suspenze, nedispergujte a nepodávejte další tabletu, ale počkejte do další plánované dávky.

Pokyny k dispergování léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotenství (viz bod 4.6).
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití inhibitorů JAK u pacientů ve věku 65 let a starších Vzhledem ke zvýšenému riziku MACE (závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod), malignit, závažných infekcí a mortality ze všech příčin u pacientů ve věku 65 let a starších, jak bylo pozorováno ve velké randomizované studii s tofacitinibem (jiným inhibitorem JAK), se má u těchto pacientů baricitinib používat pouze tehdy, pokud nejsou dostupné žádné vhodné alternativy léčby. Infekce

• U pacientů užívajících jiné inhibitory JAK byly hlášeny závažné a někdy fatální infekce, včetně oportunních infekcí.

Podávání baricitinibu je v porovnání s placebem spojeno s vyšším výskytem infekcí, jako jsou např. infekce horních cest dýchacích (viz bod 4.8). V klinických studiích s revmatoidní artritidou vedla kombinace s methotrexátem v porovnání s baricitinibem v monoterapii ke zvýšené frekvenci infekcí.

• U pacientů s aktivními, chronickými nebo recidivujícími infekcemi je nutno před zahájením léčby baricitinibem pečlivě zvážit rizika a přínosy léčby (viz bod 4.2). Dojde-li k vývoji infekce, musí být pacient pečlivě sledován, a pokud pacient neodpovídá na standardní léčbu, je třeba léčbu baricitinibem dočasně přerušit. Léčba nesmí být znovu zahájena před odezněním infekce.

Vzhledem k vyššímu výskytu infekcí u starších osob a obecně u diabetiků je při léčbě starších osob a pacientů s diabetem nutná opatrnost. U pacientů starších 65 let má být baricitinib používán pouze tehdy, pokud nejsou dostupné žádné vhodné alternativy léčby.

Tuberkulóza Před zahájením léčby baricitinibem musí být u pacienta provedeno screeningové vyšetření na tuberkulózu (tbc). Baricitinib nesmí být podáván pacientům s aktivní tbc. U pacientů s dříve neléčenou latentní tbc je nutno před zahájením podávání baricitinibu zvážit protituberkulózní léčbu.

Hematologické odchylky

• V klinických hodnoceních byl hlášen absolutní počet neutrofilů (ANC) <1 x 109/l, absolutní počet lymfocytů (ALC) <0,5 x 109/l a hladina hemoglobinu < 8 g/dl.

• U pacientů s hodnotami ANC <1 x 109/l, ALC <0,5 x 109/l nebo hemoglobinu <8 g/dl zjištěnými při běžné kontrole pacienta nemá být léčba zahájena, nebo má být dočasně přerušena (viz bod 4.2).

• U starších pacientů s revmatoidní artritidou je zvýšené riziko lymfocytózy. Byly hlášeny vzácné případy lymfoproliferativních poruch. Reaktivace virů

• V klinických studiích byly hlášeny případy reaktivace virů včetně herpetických virů (např. herpes zoster, herpes simplex) (viz bod 4.8). V klinických studiích s revmatoidní artritidou byl herpes zoster hlášen častěji u pacientů ve věku ≥ 65 let, kteří byli předtím léčeni jak biologickými, tak syntetickými konvenčními DMARD. Pokud se u pacienta vyvine herpes zoster, má být léčba baricitinibem dočasně přerušena, až do odeznění epizody.

Před zahájením léčby baricitinibem je třeba provést screening virové hepatitidy v souladu s klinickými metodickými pokyny. Pacienti s prokázanou infekcí aktivní hepatitidou B nebo C byli z klinických hodnocení vyloučeni. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, ale negativní na RNA viru hepatitidy C se mohli studie zúčastnit. Pacienti s protilátkami proti povrchovému antigenu hepatitidy B a s protilátkami proti core antigenu hepatitidy B, ale bez povrchového antigenu hepatitidy B, se rovněž mohli

studie zúčastnit; tito pacienti mají být monitorováni na expresi DNA viru hepatitidy B (HBV). Je-li zjištěna DNA HBV, má být konzultován hepatolog, zda je odůvodněné přerušení léčby.

Očkování

• U pacientů léčených baricitinibem nejsou dostupné žádné údaje o odpovědi na očkování živými vakcínami. Použití živých, atenuovaných vakcín během léčby baricitinibem či bezprostředně před ní se nedoporučuje. Doporučuje se, aby před začátkem léčby baricitinibem byly všem pacientům, a zvláště pediatrickým pacientům, poskytnuty aktuální informace o všech očkováních dle platných pokynů pro imunizaci. Lipidy

• U pediatrických a dospělých pacientů léčených baricitinibem bylo v porovnání s placebem hlášeno zvýšení parametrů krevních lipidů závislé na dávce (viz bod 4.8). Zvýšené hodnoty LDL (lipoproteinu s nízkou hustotou) cholesterolu poklesly u dospělých po léčbě statiny na hodnoty před léčbou. U pediatrických i dospělých pacientů mají být lipidové parametry hodnoceny přibližně za 12 týdnů po zahájení léčby baricitinibem a poté mají být pacienti léčeni v souladu s mezinárodními klinickými metodickými pokyny pro hyperlipidemii. Zvýšení jaterních aminotransferáz

• U pacientů léčených baricitinibem bylo hlášeno na dávce závislé zvýšení aktivity alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) v krvi (viz bod 4.8).

• V klinických hodnoceních byla hlášena zvýšení ALT a AST na ≥5násobek a ≥10násobek horní meze normálu (ULN). V klinických studiích s revmatoidní artritidou byla u dosud neléčených pacientů u kombinace s methotrexátem pozorována v porovnání s monoterapií baricitinibem zvýšená frekvence zvýšení jaterních aminotransferáz (viz bod 4.8).

Pokud je při běžné péči o pacienta pozorováno zvýšení ALT nebo AST a je podezření na lékově navozené poškození jater, má být léčba dočasně přerušena až do doby, kdy bude tato diagnóza vyloučena.

Maligní onemocnění Imunomodulační léčivé přípravky mohou zvyšovat riziko maligních onemocnění včetně rizika lymfomu.

• U pacientů užívajících inhibitory JAK, včetně baricitinibu, byly hlášeny lymfomy a další malignity.

Ve velké randomizované studii s aktivní kontrolou s tofacitinibem (jiným inhibitorem JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla u tofacitinibu ve srovnání s inhibitory TNF pozorována vyšší míra malignit, zejména karcinomu plic, lymfomu a nemelanomových kožních karcinomů (Non-Melanoma Skin Cancer, NMSC).

• U pacientů starších 65 let, pacientů, kteří jsou současnými nebo v minulosti dlouhodobými kuřáky, nebo u pacientů s jinými rizikovými faktory malignity (např. současná malignita nebo malignita v anamnéze), má být baricitinib podáván pouze tehdy, pokud nejsou dostupné žádné vhodné alternativy léčby.

Doporučuje se pravidelné kožní vyšetření všem pacientům, zejména těm s rizikovými faktory nádorového onemocnění kůže.

Žilní tromboembolie

• V retrospektivní observační studii baricitinibu u pacientů s revmatoidní artritidou byl pozorován vyšší výskyt žilních tromboembolických příhod (VTE) ve srovnání s pacienty léčenými inhibitory TNF (viz bod

• 4.8).

Ve velké randomizované studii s aktivní kontrolou s tofacitinibem (jiným inhibitorem JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla u tofacitinibu ve srovnání s inhibitory TNF pozorována na dávce závislá vyšší frekvence VTE včetně hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE).

• U pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory nebo rizikovými faktory malignity (viz také bod 4.4 „Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE)“ a „Malignita“) má být baricitinib používán pouze tehdy, pokud nejsou dostupné žádné vhodné alternativy léčby.

• U pacientů se známými rizikovými faktory VTE jinými než kardiovaskulární rizikové faktory nebo rizikové faktory malignity, má být baricitinib používán s opatrností. Jiné rizikové faktory VTE než kardiovaskulární nebo rizikové faktory malignity zahrnují VTE v anamnéze, pacienty podstupující velký chirurgický výkon, imobilizaci, užívání kombinované hormonální antikoncepce nebo hormonální substituční terapie a vrozenou poruchu koagulace.

Pacienti mají být během léčby baricitinibem pravidelně opakovaně hodnoceni, aby bylo možné posoudit změny rizika VTE.

Neprodleně posuďte pacienty se známkami a příznaky VTE a přerušte podávání baricitinibu u pacientů s podezřením na VTE, bez ohledu na dávku nebo indikaci.

Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (Major adverse cardiovascular events, MACE)

• V retrospektivní observační studii baricitinibu u pacientů s revmatoidní artritidou byl pozorován vyšší výskyt MACE ve srovnání s pacienty léčenými inhibitory TNF.

Ve velké randomizované studii s aktivní kontrolou s tofacitinibem (jiným inhibitorem JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla u tofacitinibu pozorována ve srovnání s inhibitory TNF vyšší míra závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) definovaných jako kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu (MI) a nefatální cévní mozková příhoda.

Z tohoto důvodu u pacientů starších 65 let, pacientů, kteří jsou současnými nebo v minulosti dlouhodobými kuřáky, a pacientů s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo jinými kardiovaskulárními rizikovými faktory v anamnéze, má být baricitinib používán pouze tehdy, pokud nejsou dostupné žádné vhodné alternativy léčby.

Laboratorní monitorování

Tabulka 1. Laboratorní stanovení a pokyny k monitorování

Imunosupresivní léčivé přípravky Kombinace s biologickými DMARD, biologickými imunomodulátory nebo jinými inhibitory Janusovy kinázy (JAK) se nedoporučuje, protože nelze vyloučit riziko aditivní imunosuprese.

• U revmatoidní artritidy a juvenilní idiopatické artritidy jsou údaje o použití baricitinibu se silnými imunosupresivy jinými než methotrexát (např. azathioprinem, takrolimem, cyklosporinem) omezené. Při použití takových kombinací je nutná opatrnost (viz bod 4.5).

• U atopické dermatitidy a u alopecia areata nebyla kombinace s cyklosporinem nebo jinými silnými imunosupresivy studována a nedoporučuje se (viz bod 4.5). Hypersenzitivita

• Z postmarketingových zkušeností byly hlášeny případy hypersenzitivity spojené s podáváním baricitinibu. Pokud se vyskytne jakákoliv závažná alergická nebo anafylaktická reakce, musí být léčba okamžitě ukončena. Divertikulitida

• V rámci klinických studií a ze sledování po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy divertikulitidy a gastrointestinální perforace (viz bod 4.8). Baricitinib je třeba používat s opatrností u pacientů s divertikulární nemocí, zejména u pacientů, u nichž jsou dlouhodobě souběžně podávány léčivé přípravky spojené se zvýšeným rizikem divertikulitidy: nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky, kortikosteroidy a opioidy. Pacienty, u nichž se nově objeví abdominální symptomy, je třeba okamžitě vyšetřit, aby se divertikulitida nebo gastrointestinální perforace diagnostikovaly včas.

Hypoglykemie u pacientů podstupujících léčbu diabetu

• U pacientů léčených pro diabetes, byly po zahájení léčby inhibitory JAK, včetně baricitinibu, hlášeny případy hypoglykemie. V případě výskytu hypoglykemie může být nutné upravit dávky antidiabetik. Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakodynamické interakce

Imunosupresiva Kombinace s biologickými DMARD, biologickými imunomodulátory nebo jinými JAK inhibitory nebyly zkoumány. U revmatoidní artritidy a juvenilní idiopatické artritidy bylo použití baricitinibu se silnými imunosupresivy, jako např. azathioprin, takrolimus nebo cyklosporin, v klinických hodnoceních omezené a nelze vyloučit riziko aditivní imunosuprese. U atopické dermatitidy a u alopecia areata nebyla kombinace s cyklosporinem nebo jinými silnými imunosupresivy studována a nedoporučuje se (viz bod 4.4).

Možnost ovlivnění farmakokinetiky baricitinibu jinými léčivými přípravky

Transportéry In vitro je baricitinib substrátem pro transportér organických aniontů (OAT) 3, P-glykoprotein (Pgp), protein rezistence rakoviny prsu (breast cancer resistance protein, BCRP) a protein vícelékové a toxické extruze (multidrug and toxic extrusion protein, MATE)2-K. V klinické farmakologické studii vedlo podávání probenecidu (inhibitoru OAT3 se silným inhibičním potenciálem) k přibližně 2násobnému zvýšení AUC(0-∞) beze změny tmax či Cmax baricitinibu. Proto je u pacientů léčených inhibitory OAT3 se silným inhibičním potenciálem, jako je probenecid, třeba doporučenou dávku snížit na polovinu (viz bod 4.2). S inhibitory OAT3 s nižším inhibičním potenciálem nebyla provedena žádná klinická farmakologická studie. Lékový prekurzor leflunomid se rychle přeměňuje na teriflunomid, který je slabým inhibitorem OAT3, a proto může vést ke zvýšení expozice baricitinibu. Protože nebyly provedeny žádné studie, které by zkoumaly tyto interakce, je třeba opatrnosti v případě současného podávání leflunomidu nebo teriflunomidu s baricitinibem. Současné užívání inhibitorů OAT3 ibuprofenu a diklofenaku může vést ke zvýšené expozici baricitinibu, nicméně jejich potenciál inhibice OAT3 je ve srovnání s probenecidem nižší a neočekává se klinicky relevantní interakce. Současné podávání baricitinibu s cyklosporinem (inhibitorem Pgp/BCRP) nebo s methotrexátem (substrátem pro několik transportérů včetně OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 a MRP4) nevedlo k žádným klinicky významným účinkům na expozici baricitinibu.

Enzymy cytochromu P450 In vitro je baricitinib substrátem enzymu cytochromu P450 (CYP)3A4, přestože je oxidací metabolizováno méně než 10 % dávky. V klinických farmakologických studiích nezpůsobilo současné podávání baricitinibu s ketokonazolem (silným inhibitorem CYP3A) žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku baricitinibu. Současné podávání baricitinibu s flukonazolem (středně silným inhibitorem CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) nebo s rifampicinem (silným induktorem CYP3A) nevedlo k žádným klinicky významným změnám expozice baricitinibu.

Přípravky modifikující žaludeční pH Zvýšení žaludečního pH omeprazolem nemělo klinicky významný účinek na expozici baricitinibu.

Možnost ovlivnění farmakokinetiky jiných léčivých přípravků baricitinibem

Transportéry In vitro baricitinib není inhibitorem OAT1, OAT2, OAT3, transportéru organických kationtů (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 a MATE2-K při klinicky relevantních koncentracích. Baricitinib může být klinicky relevantním inhibitorem OCT1, nicméně v současnosti nejsou známy selektivní substráty OCT1, u kterých by bylo možné předpovědět klinicky významné interakce. V klinických farmakologických studiích nebyly zjištěny žádné klinicky významné účinky na expozici, když byl baricitinib podáván souběžně s digoxinem (substrátem Pgp) či s methotrexátem (substrátem pro několik transportérů).

Enzymy cytochromu P450

• V klinických farmakologických studiích nevedlo souběžné podávání baricitinibu se substráty CYP3A simvastatinem, ethinylestradiolem či levonorgestrelem k žádným klinicky významným změnám ve farmakokinetice těchto léčivých přípravků.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Bylo prokázáno, že se signalizační dráha JAK/STAT účastní buněčné adheze a buněčné polarizace, které mohou ovlivnit časný vývoj zárodku. O použití baricitinibu u těhotných žen nejsou k dispozici dostatečné údaje. Ve studiích na zvířatech byla prokázána reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Baricitinib byl teratogenní u potkanů a králíků. Studie na zvířatech ukazují, že baricitinib může mít ve vyšších dávkách nežádoucí účinek na vývoj kostí in utero.

Baricitinib je kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3). Ženy ve fertilním věku musí během léčby a alespoň 1 týden po skončení léčby používat spolehlivou antikoncepci. Pokud pacientka během léčby baricitinibem otěhotní, musí být rodiče informováni o potenciálním riziku pro plod.

Kojení Není známo, zda jsou baricitinib nebo jeho metabolity vylučovány do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat ukazují, že je baricitinib vylučován do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit a baricitinib se nemá v období kojení užívat. Při rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu baricitinibem, je nutno vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu. Fertilita Studie na zvířatech naznačují, že léčba baricitinibem může v průběhu léčby snížit fertilitu žen, neměla však žádný účinek na mužskou spermatogenezi (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Baricitinib nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky baricitinibu jsou zvýšený LDL cholesterol (26,0 %), infekce horních cest dýchacích (16,9 %), bolest hlavy (5,2 %), herpes simplex (3,2 %) a infekce močových cest

(2,9 %). U pacientů s revmatoidní artritidou se méně často vyskytla závažná pneumonie a závažný herpes zoster.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Odhad frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). Frekvence uvedené v tabulce 2 jsou založeny na integrovaných údajích z klinických hodnocení u dospělých a/nebo z hlášení po uvedení přípravku na trh v indikacích revmatoidní artritidy, atopické dermatitidy a alopecia areata, není-li uvedeno jinak; pokud jsou ve frekvenci patrné rozdíly mezi indikacemi, jsou uvedeny v poznámkách pod tabulkou.

Tabulka 2. Nežádoucí účinky

• a Zahrnuje změny zjištěné při laboratorním monitorování (viz text níže).

• b Frekvence herpes zoster a hluboké žilní trombózy je založena na klinických hodnoceních revmatoidní artritidy.

• c V klinických hodnoceních revmatoidní artritidy byla frekvence akné a zvýšené kreatinfosfokinázy > 5 x ULN méně častá.

• d V klinických hodnoceních atopické dermatitidy byla frekvence nauzey a ALT ≥ 3 x ULN méně častá. V klinických studiích u alopecia areata byla frekvence bolesti břicha méně častá. V klinických studiích atopické dermatitidy a alopecia areata byla frekvence pneumonie a trombocytózy > 600 x 109 buněk/l méně častá.

• e V klinických studiích u alopecia areata byla frekvence AST ≥ 3 x ULN častá.

• f Frekvence plicní embolie je založena na klinických studiích revmatoidní artritidy a atopické dermatitidy.

• g Folikulitida byla pozorována v klinických studiích u alopecia areata. Obvykle byla lokalizována v oblasti růstu vlasů a souvisela s obnovením jejich růstu.

Popis vybraných nežádoucích reakcí Gastrointestinální poruchy

• V klinických studiích s revmatoidní artritidou byla u dosud neléčených pacientů frekvence nauzey během 52 týdnů vyšší u kombinované léčby methotrexátem a baricitinibem (9,3 %) v porovnání se samotným methotrexátem (6,2 %) nebo samotným baricitinibem (4,4 %). V integrovaných datech z klinických studií s revmatoidní artritidou, atopickou dermatitidou a s alopecia areata byla nauzea nejčastější během prvních

• 2 týdnů léčby.

Případy bolesti břicha byly obvykle mírné, přechodné, nebyly spojené s infekčními nebo zánětlivými gastrointestinálními poruchami a nevedly k přerušení léčby.

Infekce

• V integrovaných datech z klinických studií s revmatoidní artritidou, atopickou dermatitidou a alopecia areata byla většina infekcí mírně až středně závažná. Ve studiích, které zahrnovaly obě dávky, byly infekce hlášeny u 31,0 %, 25,7 % a 26,7 % pacientů ve skupinách s 4 mg, 2 mg a placebem, v uvedeném pořadí. V klinických studiích s revmatoidní artritidou vedla kombinace s methotrexátem ke zvýšené frekvenci infekcí ve srovnání s monoterapií baricitinibem. Četnost herpes zoster byla častá u revmatoidní artritidy, velmi vzácná u atopické dermatitidy a méně častá u alopecia areata. V klinických studiích atopické dermatitidy s baricitinibem bylo méně kožních infekcí vyžadujících antibiotickou léčbu než u placeba.

Výskyt závažných infekcí byl u baricitinibu podobný jako u placeba. Výskyt závažných infekcí zůstal stabilní během dlouhodobé expozice. Celková míra výskytu závažných infekcí v programu klinických studií byla 3,2 na 100 paciento-roků u revmatoidní artritidy, 2,1 u atopické dermatitidy a 0,8 u alopecia areata. U pacientů s revmatoidní artritidou se méně často vyskytla závažná pneumonie a závažný herpes zoster.

Zvýšení jaterních aminotransferáz

• V pokračovacích studiích po týdnu 16 bylo hlášeno na dávce závislé zvýšení aktivity ALT a AST v krvi. Zvýšení průměrných hodnot ALT/AST zůstalo v průběhu času stabilní. Ve většině případů bylo zvýšení jaterních aminotransferáz ≥ 3 x ULN asymptomatické a přechodné.

• U pacientů s revmatoidní artritidou vedla kombinace baricitinibu s potenciálně hepatotoxickými léčivými přípravky, jako je methotrexát, k vyšší frekvenci zvýšených hodnot jaterních aminotransferáz. Zvýšení lipidů

• V integrovaných datech z klinických studií s revmatoidní artritidou, atopickou dermatitidou a alopecia areata byla léčba baricitinibem spojena se zvýšením lipidových parametrů závislým na dávce, včetně celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a HDL (lipoprotein s vysokou hustotou) cholesterolu. Nedošlo ke změně poměru LDL/HDL. Zvýšení bylo zjištěno ve 12 týdnech a poté zůstalo stabilní na vyšších hodnotách, než byly výchozí hodnoty, a to i v dlouhodobé následné pokračovací studii s revmatoidní artritidou. Průměrný celkový a LDL cholesterol se zvýšil do 52. týdne u pacientů s atopickou dermatitidou a s alopecia areata. V klinických studiích s revmatoidní artritidou byla léčba baricitinibem spojena se

zvýšením triglyceridů závislým na dávce. V klinických studiích s atopickou dermatitidou a s alopecia areata nedošlo ke zvýšení hladin triglyceridů.

Zvýšené hodnoty LDL cholesterolu poklesly po léčbě statiny na hodnoty před léčbou. Kreatinfosfokináza (CPK) Léčba baricitinibem byla spojena se zvýšením CPK závislým na dávce. Průměrné hodnoty CPK vzrostly v týdnu 4 a poté zůstaly na vyšší hodnotě, než byla výchozí hodnota. Ve všech indikacích byla většina případů zvýšení CPK> 5 x ULN přechodná a nevyžadovala přerušení léčby.

• V klinických hodnoceních nebyly žádné potvrzené případy rhabdomyolýzy.

Neutropenie Průměrný počet neutrofilů se po 4 týdnech snížil a zůstal v průběhu času stabilní na nižší hodnotě, než byla výchozí hodnota. Nebyl žádný zřejmý vztah mezi neutropenií a výskytem závažných infekcí.

• V klinických studiích byla však léčba přerušena při hodnotách ANC <1 x 109/l.

Trombocytóza

• V závislosti na dávce bylo pozorováno zvýšení průměrného počtu trombocytů, které zůstalo v průběhu času stabilní na vyšší hodnotě, než byla výchozí hodnota. Pediatrická populace

Juvenilní idiopatická artritida

• V programu klinického hodnocení juvenilní idiopatické artritidy bylo vystaveno jakékoli dávce baricitinibu celkem 220 pacientů ve věku od 2 do méně než 18 let, což představuje expozici 326 pacientoroků.

• U pediatrických pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou léčených baricitinibem v placebem kontrolované dvojitě zaslepené klinické studii s randomizovaným vysazením léčby (n = 82) byla bolest hlavy velmi častá (11 %), neutropenie < 1 000 buněk/mm3byla častá (2,4 %, jeden pacient) a plicní embolie byla častá (1,2 %, jeden pacient). Pediatrická atopická dermatitida Hodnocení bezpečnosti u dětí a dospívajících je založeno na datech o bezpečnosti ze studie fáze III BREEZE-AD-PEDS, ve které 466 pacientů ve věku od 2 do 18 let dostávalo jakoukoli dávku baricitinibu. Celkově byl bezpečnostní profil u těchto pacientů srovnatelný s profilem pozorovaným u dospělé populace. Neutropenie (< 1 x 109 buněk/l) byla ve srovnání s dospělými častější (1,7 %). Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

• V klinických hodnoceních byly dospělým pacientům podávány jednotlivé dávky do 40 mg a opakované dávky do 20 mg denně po dobu 10 dnů bez výskytu toxicity, která by vedla ke snížení dávky. Nebyla zjištěna žádná specifická toxicita. Farmakokinetické údaje po jediné dávce 40 mg u zdravých dobrovolníků ukazují, že více než 90 % podané dávky se zpravidla vyloučí během 24 hodin. V případě předávkování se doporučuje, aby byl pacient monitorován z hlediska známek a příznaků nežádoucích účinků. Pacienti, u kterých se vyvinou nežádoucí účinky, mají být odpovídajícím způsobem léčeni.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AF02 Mechanismus účinku

Baricitinib je selektivní a reverzibilní inhibitor Janusovy kinázy (JAK)1 a JAK2. V analýzách izolovaných enzymů způsoboval baricitinib inhibici aktivity JAK1, JAK2, tyrosinkinázy 2 a JAK3 s hodnotami IC50 5,9; 5,7; 53; resp. >400 nM, v uvedeném pořadí.

Janusovy kinázy (JAK) jsou enzymy, které přenášejí intracelulární signály z receptorů na povrchu buňky pro řadu cytokinů a růstových faktorů, účastnících se hematopoezy, zánětlivých a imunitních funkcí. V intracelulární signální dráze JAK fosforylují a aktivují snímače signálů a aktivátory transkripce (signal transducers and activators of transcription, STAT), které aktivují expresi genů v buňce. Baricitinib moduluje tyto signální dráhy částečnou inhibicí enzymatické aktivity JAK1 a JAK2, a tím snižuje fosforylaci a aktivaci STAT.

Farmakodynamické účinky Inhibice fosforylace STAT3 indukovaná IL-6 Podání baricitinibu vedlo k na dávce závislé inhibici fosforylace STAT3 indukované IL-6 v plné krvi zdravých subjektů, přičemž maximální inhibice byla zjištěna po 2 hodinách po podání, a k návratu k inhibici blízké výchozímu stavu došlo do 24 hodin. Imunoglobuliny Průměrné hodnoty IgG, IgM a IgA v séru se do 12 týdnů po zahájení léčby snížily a zůstaly stabilní na nižších hodnotách než výchozích v průběhu nejméně 104 týdnů. U většiny pacientů byly změny imunoglobulinů v rozmezí normálních referenčních hodnot. Lymfocyty Průměrný absolutní počet lymfocytů se do 1 týdne po zahájení léčby zvýšil, do týdne 24 se navrátil k výchozí hodnotě a poté zůstal stabilní v průběhu nejméně 104 týdnů. U většiny pacientů byly změny počtu lymfocytů v rozmezí normálních referenčních hodnot. C-reaktivní protein

• U pacientů s revmatoidní artritidou byl pozorován pokles C-reaktivního proteinu (CRP) v séru již za 1 týden po zahájení léčby a zůstal zachován po dobu léčby. Kreatinin
• V klinických hodnoceních způsobil baricitinib po dvou týdnech léčby průměrné zvýšení hladin kreatininu v séru o 3,8 µmol/l, hladiny poté zůstaly stabilní. Může se jednat o důsledek inhibice sekrece kreatininu v renálních tubulech způsobené baricitinibem. Následkem toho mohou být odhadované hodnoty glomerulární filtrace založené na měření koncentrace kreatininu v séru mírně snížené, aniž by ve skutečnosti došlo ke snížení renálních funkcí nebo k výskytu nežádoucích účinků postihujících ledviny. U alopecia areata se průměrné hladiny kreatininu v séru zvyšovaly do týdne 52. U atopické dermatitidy a u alopecia areata byl baricitinib spojen se snížením cystatinu C (používá se také k odhadu rychlosti glomerulární filtrace) v týdnu 4, bez dalších následných poklesů.

In vitro modely kůže

• V in vitro modelu lidské kůže vystavené prozánětlivým cytokinům (tj. IL-4, IL-13, IL-31) snížil baricitinib v epidermálních keratinocytech expresi pSTAT3 a zvýšil expresi filaggrinu – proteinu, který hraje roli ve funkci kožní bariéry a v patogenezi atopické dermatitidy.

Studie s vakcínami Vliv baricitinibu na imunitní odpověď po podání neživé vakcíny byl hodnocen u 106 pacientů s revmatoidní artritidou stabilně léčených 2 nebo 4 mg baricitinibu, kteří dostali inaktivovanou vakcínu proti pneumokokovým onemocněním nebo tetanu. Většina těchto pacientů (n = 94) byla současně léčena methotrexátem. Z celkové populace vedla pneumokoková vakcinace k uspokojivé IgG imunitní odpovědi

• u 68 % (95% CI: 58,4 %, 76,2 %) pacientů. U 43,1 % (95% CI: 34 %, 52,8 %) pacientů bylo dosaženo uspokojivé IgG imunitní odpovědi na vakcinaci proti tetanu. Klinická účinnost

Revmatoidní artritida Účinnost a bezpečnost baricitinibu podávaného jednou denně byly hodnoceny ve 4 randomizovaných dvojitě zaslepených multicentrických studiích fáze III u dospělých pacientů se středně závažnou až závažnou aktivní revmatoidní artritidou diagnostikovanou v souladu s kritérii ACR/EULAR 2010 (viz tabulka 3). Ve výchozím stavu byla vyžadována přítomnost alespoň 6 bolestivých a 6 oteklých kloubů. Všichni pacienti, kteří dokončili účast v těchto studiích, byli způsobilí k zařazení do dlouhodobé následné rozšířené studie s další léčbou v trvání až 7 let.

Tabulka 3. Souhrn klinického hodnocení

Zkratky: IR = nedostatečný respondér (inadequate responder); QD = jednou denně; Q2W = jednou za 2 týdny; s.c. = podkožně; ACR = American College of Rheumatology; SDAI = Zjednodušený index aktivity onemocnění; HAQ-DI = Dotazník zhodnocení zdravotního stavu-index zneschopnění; mTSS = modifikované celkové Sharpovo skóre

• 1Pacienti, kteří dostali méně než 3 dávky methotrexátu (MTX); dosud neléčení jinými konvenčními nebo biologickými DMARD
• 2 Pacienti s nedostatečnou odpovědí na MTX (+/- jiné cDMARD); dosud neléčení biologickými přípravky
• 3 Pacienti s nedostatečnou odpovědí na ≥1 cDMARD nebo s jejich nesnášenlivostí; dosud neléčení biologickými přípravky
• 4 Pacienti s nedostatečnou odpovědí na ≥1 bDMARD nebo s jejich nesnášenlivostí; včetně alespoň jednoho inhibitoru TNF
• 5 Nejčastější souběžně podávané cDMARD včetně MTX, hydroxychlorochinu, leflunomidu a sulfasalazinu Klinická odpověď

Ve všech studiích měli pacienti léčení baricitinibem 4 mg jednou denně ve 12 týdnech statisticky významně lepší odpověď ACR20, ACR50 a ACR70 v porovnání s placebem, methotrexátem (MTX) nebo adalimumabem (viz tabulka 4). Doba do nástupu účinku byla rychlá ve všech ukazatelích s významně lepší odpovědí pozorovanou už v týdnu 1. Byly pozorovány případy nepřetržité a dlouhodobé odpovědi, s odpověďmi ACR20/50/70 zachovanými po dobu alespoň 2 let, včetně dlouhodobé následné rozšířené studie.

Léčba baricitinibem 4 mg, samotným nebo v kombinaci s cDMARD, vedla v porovnání s placebem, MTX nebo adalimumabem k významnému zlepšení u všech jednotlivých složek ACR včetně bolestivých a oteklých kloubů, celkového hodnocení pacientem a lékařem, HAQ-DI, hodnocení bolesti a CRP.

Nebyly pozorovány žádné relevantní rozdíly, co se týká účinnosti a bezpečnosti v podskupinách definovaných typy souběžně podávaných DMARD použitých v kombinaci s baricitinibem.

Remise a nízká aktivita onemocnění

Statisticky významně vyšší podíl pacientů léčených baricitinibem 4 mg (tabulka 4) dosáhl v týdnu 12 a 24 v porovnání s placebem nebo s MTX remise (SDAI ≤ 3,3 a CDAI ≤ 2,8) nebo nízké aktivity onemocnění nebo remise (DAS28-ESR nebo DAS28-hsCRP ≤ 3,2 a DAS28-ESR nebo DAS28-hsCRP <2,6).

Vyšší výskyt remise v porovnání s placebem byl pozorován již v týdnu 4. Remise a nízká aktivita onemocnění byly zachovány po dobu alespoň 2 let. Údaje z dlouhodobé následné pokračovací studie až do

• 6 let sledování ukazují přetrvávající nízkou míru aktivity/remise onemocnění.

Tabulka 4: Odpověď, remise a fyzické funkce

Poznámka: Podíly respondérů z pacientů původně randomizovaných k léčbě (N) ve všech časových bodech. Pacienti, kteří léčbu přerušili nebo dostali záchrannou léčbu, byli poté považováni za nonrespondéry. Zkratky: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; IR = nedostatečný respondér (inadequate responder); MTX = methotrexát; PBO = placebo

• p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs. placebo (vs. MTX ve studii RA-BEGIN) † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 vs. adalimumab

Rentgenologická odpověď

Účinek baricitinibu na progresi strukturálního poškození kloubů byl ve studiích RA-BEGIN, RA-BEAM a RA-BUILD hodnocen rentgenologicky a posouzen pomocí celkového Sharpova skóre (mTSS) a jeho komponent, skóre erozí a skóre zúžení kloubní štěrbiny.

Léčba baricitinibem 4 mg měla za následek statisticky významnou inhibici progrese strukturálního poškození kloubů (tabulka 5). Analýzy skóre erozí a zúžení kloubní štěrbiny odpovídaly celkovým skóre. Podíl pacientů bez rentgenologické progrese (změna mTSS ≤0) byl v týdnu 24 a 52 v porovnání s placebem významně vyšší u baricitinibu 4 mg.

Tabulka 5. Rentgenologické změny

Zkratky: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; IR = nedostatečný respondér (inadequate responder); MTX = methotrexát; PBO = placebo

• a Údaje o placebu v týdnu 52 odvozené pomocí lineární extrapolace
• b Bez progrese definováno jako změna mTSS ≤0.

• p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs. placebo (vs. MTX ve studii RA-BEGIN) Odpověď fyzických funkcí a výsledky související se zdravotním stavem

Léčba baricitinibem 4 mg samotným nebo v kombinaci s cDMARD vedla k významnému zlepšení fyzických funkcí (HAQ-DI) a bolesti (vizuální analogová škála 0-100) v porovnání se všemi komparátory (placebem, MTX, adalimumabem). Zlepšení bylo zjištěno již v týdnu 1 a ve studiích RA-BEGIN a RA-BEAM bylo zachováno po dobu až 52 týdnů.

Ve studiích RA-BEAM a RA-BUILD vedla léčba baricitinibem 4 mg k významnému zlepšení průměrného trvání a závažnosti ranní ztuhlosti kloubů v porovnání s placebem nebo adalimumabem, jak byly hodnoceny pomocí denních záznamů v elektronických denících pacientů po dobu 12 týdnů.

Ve všech studiích hlásili pacienti léčení baricitinibem zlepšení v kvalitě života hlášené pacientem, měřené pomocí stručného formuláře – Short Form (36) dotazníku o zdravotním stavu – Health Survey (SF-36) skóre fyzické komponenty – Physical Component Score a únavy měřené pomocí funkčního hodnocení léčby chronického onemocnění – skóre únavy – Functional Assessment of Chronic Illness TherapyFatigue score (FACIT-F). Baricitinib 4 mg vs. 2 mg

Rozdíly v účinnosti mezi dávkou 4 mg a 2 mg byly nejpatrnější v populaci bDMARD- nedostatečný respondér (IR-inadequate responder); (RA-BEACON), u které bylo statisticky významné zlepšení komponent indexu ACR – počtu oteklých kloubů, počtu bolestivých kloubů a FW – zjištěno u baricitinibu

• 4 mg v porovnání s placebem v týdnu 24, ale nikoli u baricitinibu 2 mg v porovnání s placebem. Kromě toho byl nástup účinku ve studii RA-BEACON i ve studii RA-BUILD rychlejší a stupeň účinku byl obvykle vyšší ve skupinách s dávkou 4 mg v porovnání s 2 mg.

• V dlouhodobé následné rozšířené studii byli pacienti ze studií RA-BEAM, RA-BUILD a RA-BEACON, u kterých bylo dosaženo nízké aktivity onemocnění nebo remise (CDAI ≤10) po alespoň 15 měsících léčby baricitinibem 4 mg jednou denně, znovu randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem v poměru 1:1 k pokračování s dávkou 4 mg jednou denně nebo ke snížení dávky na 2 mg jednou denně. U většiny pacientů zůstala zachována nízká aktivita onemocnění nebo remise podle skóre CDAI:

• V týdnu 12: 451/498 (91 %) s pokračováním v dávce 4 mg vs. 405/498 (81 %) se snížením dávky na 2 mg (p ≤0,001)

• V týdnu 24: 434/498 (87 %) s pokračováním v dávce 4 mg vs. 372/498 (75 %) se snížením dávky na 2 mg (p ≤0,001)

• V týdnu 48: 400/498 (80 %) s pokračováním v dávce 4 mg vs. 343/498 (69 %) se snížením dávky na 2 mg (p ≤0,001)

• V týdnu 96: 347/494 (70 %) s pokračováním v dávce 4 mg vs. 297/496 (60 %) se snížením dávky na 2 mg (p ≤0,001)

• U většiny pacientů, u kterých po snížení dávky nezůstala zachována nízká aktivita onemocnění nebo remise, mohlo být znovu dosaženo kontroly onemocnění po opětovném zvýšení dávky na 4 mg.

Dospělí s atopickou dermatitidou Bezpečnost a účinnost baricitinibu v monoterapii nebo v kombinaci s topickými kortikosteroidy (topical corticosteroids, TCS) byla hodnocena ve 3 randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích fáze III v trvání 16 týdnů (BREEZE-AD1, -AD2 a -AD7). Tyto studie zahrnovaly

• 1 568 pacientů se středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou definovanou podle skóre Celkového hodnocení zkoušejícím (Investigator´s Global Assessment, IGA) jako ≥ 3, podle skóre Indexu plochy a závažnosti ekzému (Eczema Area and Severity Index, EASI) jako ≥ 16 a s postižením Plochy povrchu těla (Body Surface Area, BSA) ≥ 10 %. Vhodní pacienti byli starší 18 let a měli předchozí nedostatečnou odpověď na léčbu nebo netolerovali topické léčivé přípravky. Pacientům byla povolena záchranná léčba (která zahrnovala lokální nebo systémovou léčbu), při jejímž použití byli považováni za non-respondéry. Na počátku studie BREEZE-AD7 byli všichni pacienti léčeni současnou topickou kortikosteroidní terapií a bylo jim povoleno používat topické inhibitory kalcineurinu. Všichni pacienti, kteří dokončili tyto studie, byli způsobilí k zařazení do dlouhodobé následné pokračovací studie (BREEZE-AD3) s pokračováním léčby po dobu až 4 roky.

Randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie fáze III BREEZE-AD4 hodnotila účinnost baricitinibu v kombinaci s topickými kortikosteroidy po dobu až 52 týdnů u 463 pacientů se středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou, u kterých selhal, nebyl tolerován anebo byl kontraindikován perorální cyklosporin.

Výchozí charakteristiky

• V placebem kontrolovaných studiích fáze III (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7 a -AD4) bylo celkem ve všech léčebných skupinách 37 % žen, 64 % pacientů bylo kavkazské, 31 % asijské a 0,6 % černošské rasy a průměrný věk byl 35,6 roků. V těchto studiích mělo 42 % až 51 % pacientů výchozí skóre IGA 4 (závažná atopická dermatitida), 54 % až 79 % pacientů dostávalo předchozí systémovou léčbu atopické dermatitidy. Výchozí průměrné skóre EASI bylo v rozmezí 29,6 až 33,5; výchozí průměrná hodnota na Numerické hodnotící škále svědění (Itch NRS) byla od 6,5 do 7,1; výchozí průměrná hodnota na škále Dermatologického indexu kvality života (Dermatology Life Quality Index, DLQI) byla od 13,6 do 14,9; výchozí průměrné celkové skóre Nemocniční škály úzkosti a deprese (Hospital Anxiety and Depression scale, HADS) bylo v rozmezí 10,9 až 12,1. Klinická odpověď

16týdenní studie monoterapie (BREEZE-AD1, -AD2) a studie v kombinaci s TCS (BREEZE-AD7) Signifikantně větší podíl pacientů randomizovaných do skupiny s baricitinibem 4 mg dosáhl odpovědi IGA 0 nebo 1 (primární cíl studie), EASI 75 anebo zlepšení o ≥ 4 bodů v Itch NRS v porovnání

s placebem v týdnu 16 (tabulka 6). Obrázek 1 ukazuje průměrnou procentuální změnu EASI od výchozí hodnoty do týdne 16.

Signifikantně větší podíl pacientů randomizovaných do skupiny s baricitinibem 4 mg dosáhl zlepšení skóre Itch NRS o ≥ 4-body ve srovnání s placebem (během prvního týdne léčby ve studiích BREEZE-AD1 a -AD2, a již v týdnu 2 ve studii BREEZE-AD7; p < 0,002).

Účinky léčby v podskupinách (dle hmotnosti, věku, pohlaví, rasy, závažnosti onemocnění a předchozí léčby včetně imunosupresiv) byly konzistentní s výsledky v celkové studijní populaci.

Tabulka 6. Účinnost baricitinibu v týdnu 16 (FASa)

BARI = baricitinib; PBO = placebo

• • statisticky významné vs. placebo bez úpravy pro multiplicitu,

• ** statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu. a Úplný soubor analýzy (Full analysis set, FAS) obsahuje všechny randomizované pacienty. bRespondér byl definován jako pacient s IGA 0 nebo 1 („čistá kůže“ nebo „téměř čistá kůže“) se snížením o ≥ 2 body na stupnici IGA 0-4.

• c Imputace non-respondérů: pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu, nebo pacienti s chybějícími daty byli považováni za non-respondéry. dVýsledky uvedené v podmnožině pacientů způsobilých k hodnocení (pacienti s výchozí hodnotou skóre Itch NRS ≥ 4). Obrázek 1. Průměrná procentuální změna EASI od výchozí hodnoty (FAS)a

LS = metoda nejmenších čtverců (Least squares);

• statisticky významné vs. placebo bez úpravy pro multiplicitu, ** statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu. aÚplný soubor analýzy (FAS) obsahuje všechny randomizované pacienty.

Data získaná po nasazení záchranné léčby nebo po vysazení léčivého přípravku byla považována za chybějící. Hodnoty LS jsou převzaty z analýz smíšeného modelu opakovaných měření (Mixed Model with Repeated Measures, MMRM) Udržení odpovědi

Pro vyhodnocení udržení odpovědi bylo 1 398 subjektů léčených baricitinibem po dobu 16 týdnů ve studiích BREEZE-AD1 (n = 566), BREEZE-AD2 (n = 540) a BREEZE-AD7 (n = 292) způsobilých pro zařazení do dlouhodobé pokračovací studie BREEZE-AD3. Údaje jsou k dispozici po dobu až 4 let (216 týdnů) kumulativní léčby. Pokračující odpověď byla pozorována u pacientů s alespoň nějakou odpovědí (IGA 0, 1 nebo 2) po nasazení baricitinibu.

Snižování dávky

• V dlouhodobé pokračovací studii BREEZE-AD3 byli pacienti léčení baricitinibem v dávce 4 mg jednou denně, kteří měli čistou, téměř čistou kůži nebo mírné onemocnění (tj. IGA 0, 1 nebo 2), znovu randomizováni v 52. týdnu, aby pokračovali v podávání dávky 4 mg jednou denně nebo snížili dávku na 2 mg jednou denně. Z pacientů, kteří snížili dávku na 2 mg, mělo 37 % odpověď IGA 0, 1 nebo 2 a 52 % mělo odpověď EASI 75 ve 200. týdnu. U 47 % pacientů v této skupině došlo ke zlepšení Itch NRS ≥ 4 body v 52. týdnu a 40 % pacientů mělo toto zlepšení v 68. týdnu. Podíl pacientů s relapsem (IGA ≥ 3) byl nižší v podskupině pacientů s čistou nebo téměř čistou kůží (IGA 0 nebo 1) na začátku snižování dávky. Z pacientů, u nichž došlo k relapsu (IGA ≥ 3) po snížení dávky, většina znovu získala kontrolu nad onemocněním po opětovné léčbě baricitinibem v dávce 4 mg. Kvalita života/výsledky hlášené pacienty u atopické dermatitidy

• V obou studiích s monoterapií (BREEZE-AD1 a BREEZE-AD2) a ve studii se souběžnou léčbou TCS (BREEZE-AD7) baricitinib 4 mg ve srovnání s placebem během 16 týdnů významně zlepšil pacienty hlášené výsledky včetně Itch NRS, spánku (ADSS), bolestivosti kůže (skin pain NRS), kvality života (DLQI) a symptomů úzkosti a deprese (HADS). Tyto výsledky nebyly upraveny pro multiplicitu (viz

• Tabulka 7).

Tabulka 7. Kvalita života/výsledky hlášené pacienty z monoterapie baricitinibem a z kombinace baricitinibu s TCS v týdnu 16 (FAS)a.

BARI = baricitinib; PBO = placebo

• • statisticky významné vs. placebo bez úpravy pro multiplicitu,

• ** statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu.

• a Úplný soubor analýzy (FAS) obsahuje všechny randomizované pacienty. bUvedené výsledky představují průměrnou změnu (LS mean) od výchozího stavu (SE). Údaje shromážděné po záchranné léčbě nebo po trvalém vysazení léčivého přípravku byly považovány za chybějící. Průměry LS jsou z analýz smíšeného modelu s opakovanými měřeními (Mixed Model with Repeated Measures, MMRM). cADSS položka 2: Počet nočních probuzení způsobených svěděním.

• d Imputace non-respondérů: pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu, nebo pacienti s chybějícími daty byli považováni za non-respondéry. Výsledky uvedené v podmnožině pacientů způsobilých k hodnocení (pacienti s výchozí hodnotou ADSS položky 2 ≥ 2).

Klinická odpověď u pacientů, kteří již byli léčeni cyklosporinem anebo u kterých je cyklosporin kontraindikován (studie BREEZE-AD4)

Do studie bylo zařazeno celkem 463 pacientů, u kterých perorální cyklosporin buď selhal (n = 173), nebo nebyl tolerován (n = 75), nebo byl kontraindikován (n = 126). Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli EASI 75 v týdnu 16. Primární a některé z nejdůležitějších sekundárních cílových parametrů v týdnu 16 jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8: Účinnost baricitinibu v kombinaci s TCSa v týdnu 16 ve studii BREEZE-AD4 (FAS)b

BARI = baricitinib; PBO = placebo

• • statisticky významné vs. placebo bez úpravy pro multiplicitu,

• ** statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu. a Všichni pacienti byli současně léčeni topickými kortikosteroidy a pacienti mohli užívat topické inhibitory kalcineurinu.

• bÚplný soubor analýzy (FAS) obsahuje všechny randomizované pacienty. c Imputace non-respondérů: pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu, nebo pacienti s chybějícími daty byli považováni za non-respondéry. d Údaje shromážděné po záchranné léčbě nebo po trvalém vysazení léčivého přípravku byly považovány za chybějící. Průměry LS jsou z analýz smíšeného modelu s opakovanými měřeními (Mixed Model with Repeated Measures, MMRM). eRespondér byl definován jako pacient s IGA 0 nebo 1 („čistý“ nebo „téměř čistý“) se snížením o ≥ 2 body na stupnici IGA 0-4. f Výsledky uvedené v podmnožině pacientů způsobilých k hodnocení (pacienti s výchozí hodnotou skóre Itch NRS ≥ 4).

Alopecia areata Účinnost a bezpečnost baricitinibu podávaného jednou denně byla hodnocena v jedné adaptivní studii fáze II/III (BRAVE-AA1) a jedné studii fáze III (BRAVE-AA2). Část studie BRAVE-AA1 fáze III a studie fáze III BRAVE-AA2 byly randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 36týdenní studie s prodlouženým sledováním po dobu až 200 týdnů. V obou studiích fáze III byli pacienti randomizováni k placebu, 2 mg nebo 4 mg baricitinibu v poměru 0.0.0.0::1. Zařazeni mohli být dospělí pacienti ve věku od 18 let do 60 let u mužů a ve věku od 18 let do 70 let u žen, se současnou epizodou závažné alopecia areata trvající déle než 6 měsíců (ztráta vlasů zahrnující ≥ 50 % kštice). Pacienti se současnou epizodou delší než 8 let nemohli být zařazeni, pokud nebyly během posledních 8 let na postižených oblastech kštice pozorovány epizody opětovného růstu. Jedinými povolenými souběžnými terapiemi alopecia areata byly finasterid (nebo jiné inhibitory 5-alfa reduktázy), perorální nebo topický minoxidil a bimatoprost oční roztok na řasy, pokud byly při vstupu do studie ve stabilní dávce.

Obě studie hodnotily jako primární cíl podíl subjektů, kteří dosáhli skóre SALT (Severity of Alopecia Tool) ≤ 20 (80 % nebo více pokrytí kštice vlasy) v týdnu 36. Obě studie navíc posuzovaly ztrátu chloupků obočí a řas dle hodnocení zkoušejícího pomocí 4bodové stupnice (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™).

Výchozí charakteristiky

Část studie BRAVE-AA1 fáze III a studie fáze III BRAVE-AA2 zahrnovaly 1 200 dospělých pacientů. Průměrný věk byl ve všech léčebných skupinách 37,5 let, 61 % pacientů byly ženy. Průměrná doba trvání alopecia areata od nástupu a průměrná doba trvání současné epizody vypadávání vlasů byla 12,2 a 3,9

roku, v tomto pořadí. Střední skóre SALT ve studiích bylo 96 (což odpovídá 96 % ztrátě vlasů ve kštici) a přibližně 44 % pacientů mělo alopecia universalis. Ve všech studiích mělo při vstupu do studie 69 % pacientů významnou nebo úplnou ztrátu chloupků obočí a 58 % mělo významnou nebo úplnou ztrátu řas, hodnocenou skórem 2 nebo 3 dle ClinRO Measures obočí a řas. Přibližně 90 % pacientů dostalo alespoň jednu léčbu alopecia areata někdy před vstupem do studií a 50 % dostalo alespoň jedno systémové imunosupresivum. Použití povolené souběžné léčby alopecia areata bylo během studií hlášeno pouze u 4,3 % pacientů.

Klinická odpověď

• V obou studiích významně větší podíl pacientů randomizovaných na baricitinib 4 mg jednou denně dosáhnul SALT ≤ 20 v týdnu 36 ve srovnání s placebem, a to již od týdne 8 ve studii BRAVE-AA1 a týdne 12 ve studii BRAVE-AA2. Konzistentní účinnost byla pozorována u většiny sekundárních cílových parametrů (tabulka 9). Obrázek 2 ukazuje podíl pacientů, kteří do týdne 36 dosáhli SALT ≤ 20.

Účinky léčby v podskupinách (pohlaví, věk, hmotnost, eGFR, rasa, geografická oblast, závažnost onemocnění, délka aktuální epizody alopecia areata) byly v souladu s výsledky v celkové studijní populaci v týdnu 36.

Tabulka 9: Účinnost baricitinibu do týdne 36 ve sloučených studiích (sloučená populace proúčinnostado týdne 36)

ClinRO = výsledek hlášený lékařem (clinician-reported outcome); SE = standardní chyba (standard error)

• a Sloučená populace pro účinnost do týdne 36. Všichni pacienti zařazení do části fáze III studie BRAVE-

AA1 a do studie BRAVE-AA2.

• • Výsledky sloučené analýzy jsou v souladu s výsledky jednotlivých studií.

• ** Statisticky významné s úpravou pro multiplicitu v grafickém testovacím schématu v každé jednotlivé studii.

• b Pacienti s výchozí hodnotou skóre ClinRO Measure pro ztrátu ochlupení obočí ≥ 2: 236 (placebo), 240 (baricitinib 2 mg), 349 (baricitinib 4 mg). Pacienti s výchozí hodnotou skóre ClinRO Measure pro ztrátu očních řas ≥ 2: 186 (placebo), 200 (baricitinib 2 mg), 307 (baricitinib 4 mg). Obě škály ClinRO

Measure používají 4bodovou škálu odezvy v rozsahu od 0 znamenající žádnou ztrátu ochlupení do 3 znamenající žádné patrné chloupky na obočí/řasách.

• c Velikosti vzorků pro analýzu pomocí škály Skindex-16 upravené pro alopecia areata v týdnu 36 jsou n=256 (placebo), 249 (baricitinib 2 mg), 392 (baricitinib 4 mg). Obrázek 2: Podíl pacientů se SALT ≤ 20 do týdne 36

**hodnota p pro baricitinib versus placebo ≤ 0,01; ***hodnota p pro baricitinib versus placebo ≤ 0,001. Účinnost do 52. týdne

Podíl pacientů léčených baricitinibem, kteří dosáhli SALT ≤ 20, se po týdnu 36 dále zvyšoval a v týdnu 52 dosáhl 39,0 % pacientů užívajících baricitinib 4 mg. Výsledky subpopulací dle výchozích hodnot závažnosti onemocnění a trvání epizody byly v týdnu 52 konzistentní s těmi pozorovanými v týdnu 36 a s výsledky v celkové populaci studie.

Sub-studie snižování dávky

Ve studii BRAVE-AA2 byli pacienti, kteří od počáteční randomizace dostávali baricitinib 4 mg jednou denně a v týdnu 52 dosáhli SALT ≤20, znovu randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem, aby pokračovali v dávce 4 mg jednou denně nebo snížili dávku na 2 mg jednou denně. Výsledky ukazují, že 96 % pacientů, kteří zůstali na baricitinibu 4 mg, a 74 % pacientů, kteří byli re-randomizováni na baricitinib 2 mg, si udrželo odpověď v týdnu 76.

Juvenilní idiopatická artritida Program klinického vývoje baricitinibu pro juvenilní idiopatickou artritidu sestával z jedné dokončené pivotní studie fáze III (JUVE-BASIS) a jedné probíhající dlouhodobé otevřené následné pokračovací studie bezpečnosti (JUVE-X).

JUVE-BASIS byla dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie s randomizovaným vysazením (double-blind randomised withdrawal, DBW) v trvání až 44 týdnů, k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti baricitinibu při podávání jednou denně pacientům s juvenilní idiopatickou artritidou ve věku od 2 let do méně než 18 let, kteří měli nedostatečnou odpověď na léčbu nebo netolerovali léčbu alespoň 1 konvenčním syntetickým nebo biologickým DMARD. Zahrnuti byli pacienti s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou (revmatoidní faktor pozitivní nebo revmatoidní faktor negativní), juvenilní idiopatickou artritidou s prodlouženým oligoartikulárním průběhem, juvenilní idiopatickou artritidou související s entezitidou a juvenilní psoriatickou artritidou, definovanými podle kritérií Mezinárodní ligy

asociací pro revmatologii (International League of Associations for Rheumatology, ILAR). Pacienti, kteří se účastnili studie JUVE-BASIS, byli způsobilí k zařazení do studie JUVE-X.

Ve studii JUVE-BASIS pacienti dostávali otevřenou léčbu baricitinibem jednou denně po dobu přibližně 12 týdnů od výchozího stavu. Pacienti ve věku 2 až méně než 9 let dostávali 2 mg denně a pacienti ve věku 9 až méně než 18 let dostávali 4 mg denně, aby bylo dosaženo ekvivalentní expozice vůči dávce 4 mg u dospělých. V týdnu 12 byla u každého pacienta posouzena odpověď na léčbu (na základě kritérií PedACR30). Pacienti, kteří dosáhli alespoň odpovědi PedACR30, byli randomizováni (poměr 1:1), aby dostávali placebo nebo aby zůstali na stejné dávce baricitinibu ve 32týdenní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované fázi. Pacienti, kteří nedosáhli PedACR30, dostali možnost vstoupit do studie JUVE-X.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii JUVE-BASIS byl čas do vzplanutí onemocnění od začátku období DBW do konce období DBW.

Výchozí charakteristiky

Do studie JUVE-BASIS bylo zařazeno celkem 220 pacientů. Z toho 163 (74,4 %) pacientů bylo způsobilých k randomizaci do období DBW buď k baricitinibu (n=82) nebo placebu (n=81). Bylo zde 144 pacientů s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, 16 s rozšířeným oligoartikulárním průběhem juvenilní idiopatické artritidy, 50 s juvenilní idiopatickou artritidou související s entezitidou a 10 s juvenilní psoriatickou artritidou.

Ve studii JUVE-BASIS byl průměrný věk 13 let (směrodatná odchylka 3,04) a 69,1 % byly dívky. Počet pacientů ve věkových skupinách byl následující: 2 až <6 let: n=6; 6 až <9 let: n=9; 9 až <12 let: n=30; a 12 až <18 let: n=175.

Průměrná doba od diagnózy juvenilní idiopatické artritidy uváděná všemi pacienty ve studii byla 4 roky. Použití souběžných terapií bylo v období DBW ve všech léčebných skupinách podobné (nejběžnější souběžné csDMARD zahrnovaly MTX, sulfasalazin a leflunomid). Celkem 127 (57,7 %) pacientů bylo ve výchozím bodě na MTX.

Klinická odpověď

Ve studii JUVE-BASIS měla skupina pacientů léčených baricitinibem významně delší dobu do vzplanutí onemocnění ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo (obrázek 3). Nadto více pacientů léčených baricitinibem dosáhlo během období DBW hodnoty PedACR 30/50/70/90/100, ve srovnání s placebem.

Obrázek 3. Doba do vzplanutí onemocnění během období DBW

CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizika; NA = neuplatňuje se; No. = číslo

• *a HR – stratifikováno podle kategorií juvenilní idiopatické artritidy (polyartikulární a rozšířená oligoartikulární artritida versus artritida související s entezitidou a juvenilní psoriatická artritida).
• *b hodnota p je z logrank testu stratifikovaného podle kategorií juvenilní idiopatické artritidy (polyartikulární a rozšířená oligoartikulární versus artritida související s entezitidou a juvenilní psoriatická artritida).

Doba do vzplanutí onemocnění a výsledky skóre PedACR byly celkově konzistentní napříč podtypy juvenilní idiopatické artritidy a základními charakteristikami (včetně věku, geografie, hmotnosti, předchozího užívání biologických látek, současného užívání MTX nebo kortikosteroidů) a byly konzistentní s výsledky pro celou studijní populaci.

Pediatrická atopická dermatitida Účinnost a bezpečnost baricitinibu v kombinaci s TCS byla hodnocena v jedné randomizované, dvojitě zaslepené placebem kontrolované 16týdenní studii fáze III (BREEZE AD PEDS). Studie zahrnovala 483 pacientů se středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou definovanou jako skóre IGA ≥ 3, skóre EASI ≥ 16 a postižením BSA ≥ 10 %. Vhodní pacienti byli ve věku 2 až méně než 18 let a měli předchozí nedostatečnou odpověď nebo netolerovali topické léky a byli kandidáty na systémovou léčbu. Všem pacientům byly současně předepsány nízko anebo středně potentní topické kortikosteroidy a pacientům bylo během studie povoleno používat topické inhibitory kalcineurinu. Pacienti byli randomizováni do skupiny s placebem nebo baricitinibem s nízkou, střední nebo vysokou testovanou dávkou (což mělo za následek ekvivalentní expozici dávce 1 mg, 2 mg nebo 4 mg u dospělých pacientů s AD) v poměru 0.0.0.0::1. Studie zahrnuje pokračující dlouhodobé prodloužení až na 4 roky.

Výchozí charakteristiky

Ve všech léčebných skupinách bylo 76 % kavkazské, 15 % asijské a 3 % černošské rasy, 50 % bylo žen a průměrný věk byl 12 let, přičemž 72 % pacientů bylo ve věku alespoň 10 let a 28 % bylo mladších 10 let. Pacienti ve věku 6 let a mladší tvořili 14 % populace (6 let [n=28], 5 let [n=11], 4 roky [n=16], 3 roky

[n=8], 2 roky [n=5]). V této studii mělo 38 % pacientů výchozí hodnotu IGA 4 (závažná atopická dermatitida) a 42 % pacientů dostalo předchozí systémovou léčbu atopické dermatitidy. Výchozí skóre EASI se pohybovalo od 12,2 do 70,8, výchozí týdenní průměr Numerické hodnotící škály svědění (Itch NRS) u pacientů ve věku alespoň 10 let byl 5,5 (SD = 2,6).

Klinická odpověď

Statisticky významně větší část pacientů randomizovaných k baricitinibu v dávce ekvivalentní 4 mg dosáhla v 16. týdnu odpovědi IGA 0 nebo 1 (primární cíl), EASI 75 nebo zlepšení o ≥ 4 body na Itch NRS ve srovnání s placebem (tabulka 10). Obrázek 4 ukazuje časový průběh dosažení IGA 0 nebo 1.

Účinky léčby v podskupinách (hmotnost, věk, pohlaví, rasa, závažnost onemocnění a předchozí léčba, včetně imunosupresiv) byly v souladu s výsledky v celkové populaci studie. Tabulka 10. Účinnost baricitinibu u pediatrických pacientů v týdnu 16a

BARI = baricitinib; PBO = placebo

• ** statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu. apopulace se záměrem léčit (ITT) (všichni randomizovaní pacienti) bRespondér byl definován jako pacient s IGA 0 nebo 1 („čistý“ nebo „téměř čistý“) se snížením o ≥ 2 body na stupnici IGA 0-4. c Imputace non-respondérů: pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nichž chyběla data byli

považováni za non-respondéry. dVýsledky uvedené v podmnožině pacientů způsobilých k hodnocení (pacienti ve věku ≥ 10 let s výchozí hodnotou Itch NRS ≥ 4, ekvivalent BARI 4 mg n=62; placebo, n = 55).

Obrázek 4. Časový průběh dosažení IGA 0 nebo 1 se zlepšením o ≥ 2 body u pediatrickýchpacientů do 16. týdne

BARI=baricitinib; NRI = imputace non-respondérů; PBO=placebo* p< 0,05; ** p < 0,01; *** p< 0,001 vs. PBO (nominální p-hodnota; logistická regresní analýza); † Statisticky významné s úpravou pro multiplicitu

Významně větší část pacientů randomizovaných na baricitinib v dávce ekvivalentní 4 mg dosáhla ≥ 4 bodového zlepšení Itch NRS ve srovnání s placebem již ve 4. týdnu (upraveno pro multiplicitu).

Potřeba současného používání TCS byla snížena, jak bylo prokázáno středním snížením gramového množství použitých TCS u baricitinibu v dávce ekvivalentní 4 mg oproti placebu během 16 týdnů a vyšším středním počtem dnů bez TCS u baricitinibu v dávce ekvivalentní 4 mg (25 dní) oproti placebu (11 dní) během 16 týdnů. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s baricitinibem u jedné či více podskupin pediatrické populace s chronickou idiopatickou artritidou a s alopecia areata (informace o použití u dětí viz bod 4.2). Účinnost baricitinibu až do dávky 12 mg/den byla hodnocena u 71 pacientů s CANDLE (chronická atypická neutrofilní dermatóza s lipodystrofií a zvýšenou teplotou, n=10), stavy souvisejícími s CANDLE (CANDLE-RC, n=9), SAVI (vaskulopatie spojená s genem pro stimulátor interferonu s nástupem onemocnění v kojeneckém věku, n=8), juvenilní dermatomyositidou (JDM, n=5) a syndromem Aicardi Goutières (AGS, n=39). Celková expozice byla 251 paciento-roků (PYE). Kvůli metodologickým nedostatkům nebylo možné vyvodit jednoznačný závěr o účinnosti baricitinibu u těchto pacientů. Ačkoli bezpečnostní vzorce vykazovaly podobnosti s indikacemi u dospělých, frekvence nežádoucích účinků byla obecně vyšší. V populaci AGS byla pozorována tři úmrtí; není jasné, zda tato úmrtí souvisela s léčbou baricitinibem. Účinnost a bezpečnost baricitinibu byla hodnocena u 29 pacientů ve věku od 2 do < 18 let s aktivní JIA asociovanou s uveitidou nebo chronickou přední uveitidou pozitivní na protilátky. MTX-IR (n = 10) byli přiřazeni k baricitinibu (n = 5) nebo adalimumabu (n = 5); bDMARD-IR (n = 19) byli všichni přiřazeni k baricitinibu. Baricitinib byl podáván v dávce 2 mg jednou denně pacientům ve věku 2 až < 9 let a 4 mg jednou denně pacientům ve věku 9 až < 18 let, dávka adalimumabu byla 20 mg (pokud < 30 kg) nebo 40 mg (pokud ≥ 30 kg) jednou za dva týdny.

Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s 2stupňovým poklesem úrovně zánětu (buňky přední komory) podle kritérií SUN (standardizace nomenklatury uveitidy - standardisation of uveitis

nomenclature) nebo poklesem na nulu do 24. týdne u oka s nejzávažnějším výchozím postižením. Osm (33,3 %) pacientů odpovídalo na léčbu baricitinibem (7 bDMARD-IR a 1 MTX-IR), ale míra odpovědi mezi oběma kohortami nevykazovala statistickou významnost.

5.2 Farmakokinetika

Po perorálním podání baricitinibu v terapeutickém rozmezí dávky bylo pozorováno zvýšení systémové expozice závislé na dávce. FK baricitinibu je v čase lineární.

Absorpce Po perorálním podání je baricitinib rychle vstřebán s mediánem tmax přibližně 1 hodina (rozsah 0,53,0 hod.) a s absolutní biologickou dostupností přibližně 79 % (CV = 3,94 %). Příjem potravy vedl ke snížení expozice až o 14 %, snížení Cmax až o 18 % a zpoždění tmax o 0,5 hodiny. Podání s jídlem nebylo spojeno s klinicky významným účinkem na expozici. Distribuce Průměrný distribuční objem po podání v intravenózní infuzi byl 76 l, což ukazuje na distribuci baricitinibu do tkání. Na plazmatické bílkoviny se váže přibližně 50 % baricitinibu. Biotransformace

Metabolismus baricitinibu je zprostředkován CYP3A4, přičemž biotransformací prochází méně než 10 % dávky. V plazmě není kvantifikovatelný žádný metabolit. V klinické farmakologické studii byl baricitinib vylučován hlavně jako nezměněná aktivní substance v moči (69 %) a ve stolici (15 %) a identifikovány byly pouze 4 méně významné oxidativní metabolity (3 v moči; 1 ve stolici), které představují přibližně

• 5 %, resp. 1 % dávky. In vitro je baricitinib substrátem pro CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP a MATE2-K a může být klinicky relevantním inhibitorem transportéru OCT1 (viz bod 4.5). Baricitinib není inhibitorem transportérů OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 a MATE2-K při klinicky relevantních koncentracích. Eliminace

Eliminace ledvinami je hlavním mechanismem clearance baricitinibu glomerulární filtrací a aktivní sekrecí pomocí OAT3, Pgp, BCRP a MATE2-K. V klinické farmakologické studii bylo vyloučeno přibližně 75 % podané dávky v moči a 20 % dávky bylo vyloučeno ve stolici.

Průměrná zjevná clearance (CL/F) a poločas u pacientů s revmatoidní artritidou byly 9,42 l/hod. (CV = 34,3 %), resp. 12,5 hod. (CV = 27,4 %). Cmax a AUC v ustáleném stavu jsou u subjektů s revmatoidní artritidou v porovnání se zdravými subjekty 1,4násobně, resp. 2,0násobně vyšší.

Průměrná zjevná clearance (CL/F) a poločas u pacientů s atopickou dermatitidou byly 11,2 l/hod. (CV = 33,0 %), resp. 12,9 hod. (CV = 36,0 %). Cmax a AUC v ustáleném stavu u pacientů s atopickou dermatitidou jsou 0,8násobkem hodnoty pozorované u revmatoidní artritidy.

Průměrná zjevná clearance (CL/F) a poločas u pacientů s alopecia areata byly 11,0 l/hod. (CV = 36,0 %), resp. 15,8 hod. (CV = 35,0 %). Cmax a AUC v ustáleném stavu u pacientů s alopecia areata jsou

• 0,9násobkem hodnoty pozorované u revmatoidní artritidy.

Porucha funkce ledvin Bylo zjištěno, že funkce ledvin významně ovlivňuje expozici baricitinibu. Průměrný poměr AUC u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin k pacientům s normální funkcí ledvin je 1,41 (90% CI: 1,15-1,74), resp. 2,22 (90% CI: 1,81-2,73). Průměrný poměr Cmax u pacientů s lehkou až středně

• těžkou poruchou funkce ledvin k pacientům s normální funkcí ledvin je 1,16 (90% CI: 0,92-1,45), resp.

• 1,46 (90% CI: 1,17-1,83). Doporučené dávky jsou uvedeny v bodě 4.2. Porucha funkce jater

• U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není žádný klinicky významný vliv na FK baricitinibu. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebylo použití baricitinibu zkoumáno. Starší osoby Věk ≥65 let nebo ≥75 let neměl žádný vliv na expozici baricitinibu (Cmax a AUC). Pediatrická populace

Farmakokinetika u pediatrických pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou Poločas u pediatrických pacientů od 2 do méně než 18 let byl 8 až 9 hodin. Expozice u pediatrických pacientů s hmotností <30 kg a ≥30 kg: U pacientů s hmotností < 30 kg s průměrným věkem 8,1 let (v rozmezí 2,0-16,0) byl průměr a CV% pro AUC a Cmax 381 hng/ml (76 %) a 62,1 ng/ml (39 %), v uvedeném pořadí. U pacientů ≥ 30 kg s průměrným věkem 14,1 let (v rozmezí 9,0 – 17,0) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 438 hng/ml (68 %) a 60,7 ng/ml (30 %), v uvedeném pořadí. Expozice u pediatrických pacientů s hmotností 10 až < 20 kg a 20 až < 30 kg: U pacientů s hmotností

• 10 až < 20 kg s průměrným věkem 5,1 let (v rozmezí 2,0-8,0) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 458 hng/ml (81 %) a 77,6 ng/ml (38 %), v daném pořadí. U pacientů s hmotností 20 až < 30 kg s průměrným věkem 10,3 let (v rozmezí 6,0 – 16,0) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 327 hng/ml (66 %) a 51,2 ng/ml (22 %), v uvedeném pořadí.

Farmakokinetika u pediatrických pacientů s atopickou dermatitidou Průměrný poločas u pediatrických pacientů ve věku 2 až méně než 18 let byl 13 až 18 hodin. Expozice u pediatrických pacientů s hmotností < 30 kg a ≥ 30 kg: U pacientů s hmotností < 30 kg s průměrným věkem 6,4 let (v rozmezí 2,0-11,1) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 404 h*ng/ml (78 %) a 60,4 ng/ml (28 %), v uvedeném pořadí. U pacientů ≥ 30 kg s průměrným věkem 13,5 let (v rozmezí 6,2

– 17,9) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 529 h*ng/ml (102 %) a 57,0 ng/ml (42 %), v uvedeném pořadí.

Expozice u pediatrických pacientů s hmotností 10 až < 20 kg a 20 až < 30 kg: U pacientů s hmotností 10 až < 20 kg s průměrným věkem 4,8 let (v rozmezí 2,0-6,9) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 467 hng/ml (80 %) a 73,4 ng/ml (21 %), v uvedeném pořadí. U pacientů s hmotností 20 až < 30 kg s průměrným věkem 7,5 let a rozmezím (4,8 – 11,1) byl průměr a CV % pro AUC a Cmax 363 hng/ml (72 %) a 52,0 ng/ml (21 %), v uvedeném pořadí.

Další vnitřní faktory Tělesná hmotnost, věk, pohlaví, rasa a etnický původ neměly na FK baricitinibu u dospělých pacientů klinicky významný vliv. Průměrné vlivy vnitřních faktorů na FK parametry (AUC a Cmax) byly obecně v mezích FK variability baricitinibu mezi subjekty. Proto není na základě těchto faktorů u pacientů nutná žádná úprava dávky.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a hodnocení karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko u člověka.

• Snížení počtu lymfocytů, eosinofilů a basofilů a také lymfoidní deplece v orgánech/tkáních imunitního systému byly pozorovány u myší, potkanů a psů. Oportunní infekce související s demodikózou (prašivina) byly pozorovány u psů při expozici přibližně 7krát vyšší, než je expozice u lidí. Snížení parametrů erytrocytů bylo pozorováno u myší, potkanů a psů při expozici přibližně 6 až 36krát vyšší, než je expozice

• u lidí. Degenerace sternální růstové ploténky byla v nízké incidenci pozorována u některých psů a také u kontrolních zvířat, ale se závislostí dávka-účinek co se týká závažnosti. V současné době není známo, zda je to klinicky relevantní.

Ve studiích reprodukční toxicity u potkanů a králíků bylo zjištěno, že baricitinib snižoval růst/hmotnost plodů a způsoboval malformace skeletu (při expozici přibližně 10krát, resp. 39krát vyšší, než je expozice u lidí). Při expozicích 2krát vyšších, než je expozice u lidí, nebyly na základě AUC pozorovány žádné nežádoucí účinky na plod.

V kombinované studii fertility u potkaních samců/samic snižoval baricitinib celkovou reprodukční výkonnost (snížené ukazatele fertility a oplodnění). U potkaních samic došlo ke snížení počtu corpora lutea a míst implantace, zvýšení preimplantačních ztrát a/nebo nežádoucích účinků na nitroděložní přežití zárodků. Protože nebyly zjištěny žádné účinky na spermatogenezi (hodnocené histopatologicky) či na cílové ukazatele týkající se spermatu/spermií, byla snížená reprodukční výkonnost pravděpodobně důsledkem účinků na samice.

Baricitinib byl zjištěn v mléku laktujících potkaních samic. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje byly pozorovány snížená hmotnost mláďat a snížené postnatální přežití při expozici 4krát, resp. 21krát vyšší, než je expozice u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádra tablet

mikrokrystalická celulóza sodná sůl kroskarmelózy magnesium-stearát mannitol

Potah červený oxid železitý (E 172) sójový lecithin (E 322) makrogol polyvinylalkohol mastek oxid titaničitý (E 171)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

• 3 roky.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

• Olumiant 1 mg potahované tablety PVC/PE/PCTFE/Al blistry v krabičkách po 14 nebo 28 potahovaných tabletách.

PVC/Al/orientované polyamidové/Al perforované jednodávkové blistry v krabičkách po 28 x 1 potahovaných tabletách.

• Olumiant 2 mg a 4 mg potahované tablety PVC/PE/PCTFE/Al blistry v krabičkách po 14, 28, 35, 56, 84 nebo 98 potahovaných tabletách.

PVC/Al/orientované polyamidové/Al perforované jednodávkové blistry v krabičkách po 28 x 1 nebo 84 x 1 potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

U pediatrických pacientů, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, lze zvážit dispergování tablet ve vodě. K dispergování tablety má být použita pouze voda. Je potřeba dispergovat pouze počet tablet potřebný pro dávku.

• Vložte celou tabletu do nádoby s 5-10 ml vody při pokojové teplotě a jemnými krouživými pohyby nechejte tabletu dispergovat. Může trvat až 10 minut, než se tableta rozptýlí do vzniku zakalené světle růžové suspenze. Může dojít k částečnému usazování.
• Po dispergování tablety znovu jemně zamíchejte a ihned podejte celou suspenzi.
• Nádobu vypláchněte 5-10 ml vody pokojové teploty a ihned podejte celý obsah.

Tableta dispergovaná ve vodě je stabilní až 4 hodiny při pokojové teplotě. Pokud z jakéhokoli důvodu není podána celá suspenze, nedispergujte a nepodávejte další tabletu, ale počkejte do další plánované dávky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Nizozemsko.

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

• Olumiant 1 mg potahované tablety

• EU/1/16/1170/017

• EU/1/16/1170/018

• EU/1/16/1170/019

• Olumiant 2 mg potahované tablety

• EU/1/16/1170/001

• EU/1/16/1170/002

• EU/1/16/1170/003

• EU/1/16/1170/004

• EU/1/16/1170/005

• EU/1/16/1170/006

• EU/1/16/1170/007

• EU/1/16/1170/008

Olumiant 4 mg potahované tablety

• EU/1/16/1170/009
• EU/1/16/1170/010
• EU/1/16/1170/011
• EU/1/16/1170/012
• EU/1/16/1170/013
• EU/1/16/1170/014
• EU/1/16/1170/015
• EU/1/16/1170/016

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. února 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 12.listopadu 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

Lilly S.A. Avda. de la Industria, 30 Alcobendas 28108 Madrid Španělsko

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

• Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením baricitinibu na trh v jednotlivých členských státech se musí MAH dohodnout s národním regulačním úřadem na obsahu a podobě edukačních materiálů, včetně způsobu komunikace, distribuci a dalších aspektech programu.

Hlavním cílem programu je informovat lékaře předepisující přípravek o rizicích spojených s jeho

• užíváním a zdůraznit specifická opatření k minimalizaci rizik, která mají být učiněna před léčbou a během léčby baricitinibem.

Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby v každém členském státě, kde je baricitinib uveden na trh, všichni lékaři předepisující baricitinib obdrželi edukační materiál, který bude obsahovat:

• Souhrn údajů o přípravku

• Příbalovou informaci včetně karty pacienta

• Instrukce pro zdravotnické pracovníky, jak správně edukovat pacienta

• Kartu pacienta

Instrukce pro zdravotnické pracovníky musí obsahovat následující klíčová sdělení:

• Poskytnutí údajů o indikaci a dávkování pro zdůraznění toho, u koho má být baricitinib používán.
• Baricitinib zvyšuje potenciální riziko infekcí. Pacienti musí být instruováni, aby neodkladně vyhledali lékařskou pomoc, objeví-li se u nich známky nebo příznaky infekce. Vzhledem k tomu, že u starších osob a obecně v populaci diabetiků je vyšší výskyt infekcí, je třeba při léčbě starších osob a pacientů s diabetem postupovat s opatrností. Baricitinib má být podáván pacientům ve věku 65 let a starším pouze tehdy, pokud nejsou dostupné žádné vhodné alternativy léčby.
• Užívání baricitinibu se má přerušit v případě infekce virem herpes zoster nebo při jakékoli jiné infekci špatně odpovídající na běžnou léčbu, a to do doby, než infekce odezní. Pacienti nesmí být očkováni živými atenuovanými vakcínami krátce před nebo během léčby baricitinibem.
• Předpisující lékaři mají před započetím léčby baricitinibem provést vyšetření na virovou hepatitidu. Rovněž je třeba vyloučit aktivní tuberkulózu.
• Doporučuje se, aby před začátkem léčby baricitinibem byly všem pacientům, a zvláště pediatrickým pacientům, poskytnuty aktuální informace o všech očkováních dle platných pokynů pro imunizaci.
• Užívání baricitinibu je spojeno s výskytem hyperlipidemie. Předpisující lékaři mají u pacientů monitorovat hodnoty lipidů, a pokud je zjištěna hyperlipidemie, stav řešit.
• Baricitinib zvyšuje riziko žilní trombózy a plicní embolie. Baricitinib má být užíván s opatrností u pacientů se známými rizikovými faktory pro DVT/PE jinými než kardiovaskulární rizikové faktory nebo malignity. Pacienti musí být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví známky nebo příznaky DVT/PE.
• U pacientů s určitými rizikovými faktory, kteří užívají inhibitory JAK, včetně baricitinibu, existuje potenciálně zvýšené riziko MACE. U pacientů ve věku 65 let a starších, kteří jsou současnými nebo v minulosti dlouhodobými kuřáky, a u pacientů s jinými kardiovaskulárními rizikovými faktory má být baricitinib používán pouze tehdy, pokud nejsou dostupné žádné vhodné alternativy léčby.
• U pacientů užívajících inhibitory JAK, včetně baricitinibu, byly hlášeny lymfomy a další malignity. U pacientů starších 65 let, pacientů, kteří jsou současnými nebo v minulosti dlouhodobými kuřáky, nebo u pacientů s jinými rizikovými faktory malignity (např. současná malignita nebo malignita v anamnéze) má být baricitinib používán pouze tehdy, pokud nejsou dostupné žádné vhodné alternativy léčby.
• Baricitinib je kontraindikován v těhotenství, neboť v preklinickém výzkumu byl zaznamenán nižší růst a malformace plodu. Ženám ve fertilním věku lékaři mají doporučit užívání antikoncepce během léčby baricitinibem a týden po jejím skončení. Plánuje-li žena otěhotnět, léčba baricitinibem má být ukončena.
• Účel a používání karty pacienta.

Karta pacienta musí obsahovat následující klíčová sdělení:

• Léčba baricitinibem může zvýšit riziko infekcí a způsobit reaktivaci virů, které se mohou stát závažnými, pokud nejsou léčeny.

• Obecné známky nebo příznaky infekce včetně příznaků celkových, specifické známky a příznaky tuberkulózy a infekce virem herpes zoster; dále pak varování pro pacienty, aby neodkladně vyhledali lékařskou pomoc, objeví-li se u nich známky a příznaky svědčící o infekci.

• Pacienti mají okamžitě vyhledat lékařskou pomoc, pokud se objeví známky a příznaky infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody

• Baricitinib nesmí být užíván v těhotenství a ženy, které otěhotní (nebo si přejí otěhotnět), musí informovat svého lékaře.

• Baricitinib může způsobovat vznik krevní sraženiny v noze, která může putovat do plic; je uveden popis těchto známek a příznaků, spolu s varováním pacienta, aby okamžitě vyhledal lékařskou pomoc objeví-li se u něj známky nebo příznaky svědčící o krevní sraženině.

• Baricitinib může způsobit nemelanomové kožní karcinomy. Pokud se během léčby nebo po léčbě objeví nové kožní léze nebo pokud stávající léze změní svůj vzhled, mají pacienti informovat svého lékaře.

• Kontakt na předepisujícího lékaře.

• Kartu pacienta má pacient nosit stále u sebe a ukázat ji ostatním zdravotnickým pracovníkům, kteří o něj pečují.

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Olumiant 1 mg potahované tablety baricitinib

• Jedna tableta obsahuje 1 mg baricitinibu.

14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 28 x 1 potahovaná tableta

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Nizozemsko.

• EU/1/16/1170/017 (14 potahovaných tablet)

• EU/1/16/1170/018 (28 potahovaných tablet)

• EU/1/16/1170/019 (28 x 1 potahovaná tableta)

Lot

Olumiant 1 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

• Olumiant 1 mg tablety baricitinib

Lilly

EXP

Lot

Po Út St Čt Pá

• So Ne

• Olumiant 1 mg tablety baricitinib

Lilly

EXP

Lot

• Olumiant 2 mg potahované tablety baricitinib

• Jedna tableta obsahuje 2 mg baricitinibu.

14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 35 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 84 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet 28 x 1 potahovaná tableta 84 x 1 potahovaná tableta

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Nizozemsko.

• EU/1/16/1170/001 (14 potahovaných tablet)

• EU/1/16/1170/002 (28 potahovaných tablet)

• EU/1/16/1170/003 (28 x 1 potahovaná tableta)

• EU/1/16/1170/004 (35 potahovaných tablet)

• EU/1/16/1170/005 (56 potahovaných tablet)

• EU/1/16/1170/006 (84 potahovaných tablet)

• EU/1/16/1170/007 (84 x 1 potahovaná tablet)a

• EU/1/16/1170/008 (98 potahovaná tableta)

Lot

• Olumiant 2 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Lilly

EXP

Lot

Po Út St Čt Pá

• So Ne

Lilly

EXP

Lot

Olumiant 4 mg potahované tablety baricitinib

Jedna tableta obsahuje 4 mg baricitinibu.

14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 35 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 84 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet 28 x 1 potahovaná tableta 84 x 1 potahovaná tableta

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Nizozemsko.

• EU/1/16/1170/009 (14 potahovaných tablet)

• EU/1/16/1170/010 (28 potahovaných tablet)

• EU/1/16/1170/011 (28 x 1 potahovaná tableta)

• EU/1/16/1170/012 (35 potahovaných tablet)

• EU/1/16/1170/013 (56 potahovaných tablet)

• EU/1/16/1170/014 (84 potahovaných tablet)

• EU/1/16/1170/015 (84 x 1 potahovaná tableta)

• EU/1/16/1170/016 (98 potahovaných tablet)

Lot

Olumiant 4 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Olumiant 4 mg tablety baricitinib

Lilly

EXP

Lot

Po Út St Čt Pá So Ne

Olumiant 4 mg tablety baricitinib

Lilly

EXP

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Olumiant 1 mg potahované tablety Olumiant 2 mg potahované tablety Olumiant 4 mg potahované tablety baricitinib

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Olumiant a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Olumiant užívat
3. Jak se přípravek Olumiant užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Olumiant uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Olumiant a k čemu se používá

Olumiant obsahuje léčivou látku baricitinib. Patří do skupiny léčiv zvaných inhibitory Janusovy kinázy, které pomáhají zmírnění zánětu.

Revmatoidní artritida Olumiant se používá k léčbě dospělých se středně závažnou až závažnou revmatoidní artritidou, zánětlivým onemocněním kloubů, pokud předchozí léčba neměla dobré výsledky, nebo nebyla snášena. Olumiant může být použit samotný nebo společně s některými jinými léčivými přípravky, jako je methotrexát.

Olumiant působí tak, že snižuje aktivitu tělního enzymu zvaného „Janusova kináza“, který se podílí na zánětu. Snížením aktivity tohoto enzymu přispívá Olumiant ke snížení bolesti, ztuhlosti a otoku kloubů, únavy, a pomáhá zpomalit poškozování kosti a chrupavky v kloubech. Tyto účinky Vám pomohou provádět běžné denní činnosti, a zlepšit tak u pacientů s revmatoidní artritidou kvalitu života související se zdravotním stavem.

Atopická dermatitida Olumiant se používá k léčbě dětí ve věku od 2 let, dospívajících a dospělých se středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou, známou také jako atopický ekzém. Olumiant se může užívat spolu s léky na ekzém, které si aplikujete na kůži, nebo se může užívat samotný.

Olumiant působí tak, že snižuje aktivitu v těle se vyskytujícího enzymu zvaného „Janusova kináza“, který se podílí na zánětu. Snížením aktivity tohoto enzymu přispívá Olumiant ke zlepšení stavu kůže a snižuje svědění. Olumiant pomáhá také zlepšit Vaše problémy se spánkem (z důvodu svědění) a celkovou kvalitu života. Bylo také zjištěno, že Olumiant zlepšuje příznaky bolesti kůže, úzkosti a deprese spojené s atopickou dermatitidou.

Alopecia areata (ložisková ztráta vlasů) Olumiant se používá k léčbě dospělých se závažným onemocněním alopecia areata, autoimunitním onemocněním charakterizovaným zánětlivým vypadáváním vlasů bez jizev ve kštici, chloupků na obličeji a někdy i na jiných oblastech těla, které se může opakovat a zhoršovat.

Olumiant působí tak, že snižuje aktivitu enzymu v těle zvaného „Janusova kináza“, který se podílí na zánětu. Snížením aktivity tohoto enzymu Olumiant přispívá k opětovnému růstu vlasů ve kštici, chloupků na obličeji a na dalších oblastech těla postižených tímto onemocněním.

Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida, artritida související s entezitidou a juvenilní psoriatická artritida Olumiant se používá k léčbě aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy, zánětlivého onemocnění kloubů, u dětí ve věku od 2 let.

Olumiant se také používá k léčbě aktivní artritidy související s entezitidou, zánětlivého onemocnění kloubů a míst, kde se šlachy spojují s kostí, u dětí ve věku od 2 let.

Olumiant se také používá k léčbě aktivní juvenilní psoriatické artritidy, což je zánětlivé onemocnění kloubů často doprovázené psoriázou (lupénkou), u dětí ve věku od 2 let.

Olumiant lze použít samostatně nebo společně s methotrexátem.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Olumiant užívat

Neužívejte Olumiant

• jestliže jste alergický(á) na baricitinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• jestliže jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná.

Upozornění a opatření Před léčbou a během léčby přípravkem Olumiant se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, jestliže:

• jste starší 65 let. Pacienti ve věku 65 let a starší mohou mít zvýšené riziko infekcí, srdečních problémů včetně srdečního infarktu a některých typů nádorových onemocnění. Lékař s Vámi probere, zda je pro vás přípravek Olumiant vhodný.

• máte infekci, nebo jestliže míváte často infekce. Informujte svého lékaře, jestliže se u Vás vyskytnou příznaky jako je horečka, nehojící se rány, pocit větší únavy, než je obvyklé, nebo problémy s chrupem, protože to mohou být známky infekce. Olumiant může snížit schopnost Vašeho těla bojovat s infekcemi a může zhoršit probíhající infekce anebo zvýšit pravděpodobnost, že dostanete novou infekci. Pokud máte cukrovku nebo jste starší 65 let, můžete mít zvýšené riziko výskytu infekce.

• máte nebo jste dříve měl(a) tuberkulózu. Než začnete užívat přípravek Olumiant, bude možná nutné provést testy na tuberkulózu. Informujte svého lékaře, jestliže během léčby přípravkem Olumiant dostanete úporný kašel, horečku, začnete se v noci potit a projeví se u Vás váhový úbytek, protože to mohou být známky tuberkulózy.

• jste měl(a) herpetickou infekci (pásový opar), protože přípravek Olumiant může způsobit, že se vrátí. Informujte svého lékaře, jestliže se během léčby přípravkem Olumiant objeví bolestivá kožní vyrážka s puchýřky, protože to může být známka pásového oparu.

• máte nebo jste dříve měl(a) hepatitidu B nebo C (žloutenku)

• máte být očkován(a). Během léčby přípravkem Olumiant nesmíte dostávat určité (živé) vakcíny.

• máte nebo jste měl(a) zhoubný nádor, jestliže kouříte nebo jste v minulosti kouřil(a), protože lékař s Vámi probere, zda je pro Vás přípravek Olumiant vhodný

• máte sníženou funkci jater

• máte nebo jste měl(a) problémy se srdcem, protože lékař s Vámi probere, zda je pro Vás přípravek Olumiant vhodný

• jste měl(a) v minulosti krevní sraženiny v žilách nohou (hluboká žilní trombóza) nebo v plicích (plicní embolie) nebo máte zvýšené riziko vzniku tohoto onemocnění (například: pokud jste nedávno podstoupil(a) velký chirurgický zákrok, pokud používáte hormonální antikoncepci/hormonální substituční léčbu, nebo pokud je u Vás nebo Vašich blízkých příbuzných zjištěna porucha srážlivosti krve). Lékař s Vámi probere, zda je pro Vás přípravek Olumiant vhodný. Informujte svého lékaře, pokud se u Vás objeví náhlá dušnost nebo potíže s dýcháním, bolest na hrudi nebo bolest v horní části zad, otok nohy nebo paže, bolest nebo napětí v noze nebo zarudnutí či změna barvy nohy nebo paže, protože to mohou být příznaky krevních sraženin v žilách

• jste měl(a) divertikulitidu (druh zánětu tlustého střeva) nebo vředy v žaludku či tenkém střevu (viz bod 4)

• U pacientů užívajících přípravek Olumiant byly pozorovány kožní zhoubné nádory jiné než melanom. Lékař Vám může doporučit, abyste během užívání přípravku Olumiant pravidelně podstupoval(a) kožní vyšetření. Pokud se během léčby nebo po ní objeví nové kožní projevy nebo pokud stávající projevy změní vzhled, informujte svého lékaře.

Musíte ihned informovat svého lékaře, jestliže si všimnete kteréhokoli z těchto závažných nežádoucích účinků:

• pískavý dech
• silná závrať nebo pocit na omdlení
• otok rtů, jazyka nebo hrdla
• kopřivka (svědění nebo vyrážka na kůži)
• silná bolest břicha, zejména je-li provázena horečkou, pocitem na zvracení a zvracením
• silná bolest nebo tlak na hrudi (která se může šířit do paží, čelistí, krku, zad)
• dušnost
• studený pot
• jednostranná slabost paže a/nebo nohy
• nezřetelná řeč

Než začnete užívat přípravek Olumiant nebo během jeho užívání budete možná potřebovat krevní testy ke kontrole, zda nemáte nízký počet červených krvinek (anemii), nízký počet bílých krvinek (neutropenii nebo lymfopenii), vysokou hladinu tuků v krvi (cholesterolu) nebo vysoké hodnoty jaterních enzymů, aby bylo zajištěno, že léčba přípravkem Olumiant nepůsobí problémy.

Děti a dospívající Pokud je to možné, děti a dospívající mají mít před použitím Olumiantu ukončena všechna plánovaná očkování.

Nepodávejte tento přípravek dětem mladším než 2 roky. Nepodávejte tento přípravek dětem a dospívajícím s onemocněním alopecia areata, kteří jsou ve věku do 18 let, protože o jeho použití u tohoto onemocnění nejsou k dispozici žádné údaje. Další léčivé přípravky a přípravek Olumiant Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Zejména informujte svého lékaře nebo lékárníka před zahájením léčby přípravkem Olumiant, jestliže užíváte kterýkoli jiný lék jako je:

• probenecid (na dnu), protože tento léčivý přípravek může zvyšovat hladinu přípravku Olumiant v krvi. Pokud užíváte probenecid, je pro dospělé doporučená dávka přípravku Olumiant 2 mg jednou denně a pro děti a dospívající má být dávka snížena na polovinu.

• antirevmatika v injekcích

• injekční léky tlumící imunitní systém, včetně takzvané cílené biologické (protilátkové) léčby

• léky používané ke kontrole imunitní odpovědi těla, jako je např. azathioprin, takrolimus nebo cyklosporin

• jiné léky patřící do skupiny inhibitorů Janusovy kinázy, jako je např. ruxolitinib

• léčivé přípravky, které mohou zvyšovat riziko divertikulitidy, jako jsou nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (obvykle používané k léčbě bolestivých a/nebo zánětlivých onemocnění svalů nebo kloubů) a/nebo opioidy (používané k léčbě silné bolesti) a/nebo kortikosteroidy (obvykle používané k léčbě zánětlivých onemocnění) (viz bod 4)

• léky k léčbě cukrovky nebo pokud máte cukrovku. Váš lékař může rozhodnout, že během užívání přípravku Olumiant budete potřebovat méně léků na cukrovku.

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, než začnete tento přípravek užívat.

Musíte používat spolehlivou antikoncepční metodu, aby se u Vás během léčby a po dobu alespoň jednoho týdne po poslední dávce přípravkem Olumiant zabránilo otěhotnění. Jestliže otěhotníte, musíte o tom informovat svého lékaře, protože přípravek Olumiant se nesmí během těhotenství užívat.

Přípravek Olumiant nesmíte užívat v období kojení, protože není známo, zda tento léčivý přípravek neprochází do mateřského mléka. Vy a Váš lékař se musíte rozhodnout, zda budete kojit nebo užívat

• přípravek Olumiant. Nesmíte dělat obojí.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Olumiant nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Olumiant obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Olumiant užívá

Léčba má být zahájena lékařem zkušeným v diagnostice a léčbě Vašeho stavu. Vždy užívejte tento

• přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Dospělí s revmatoidní artritidou, atopickou dermatitidou a s onemocněním alopecia areata Doporučená dávka přípravku je 4 mg jednou denně. Lékař Vám může dát nižší dávku, 2 mg jednou denně, zejména pokud jste starší než 65 let nebo pokud máte zvýšené riziko infekce, krevních sraženin, závažných kardiovaskulárních příhod nebo rakoviny.

Pokud bude léčivý přípravek účinkovat dobře, lékař může rozhodnout, že dávka může být snížena. Pokud máte sníženou funkci ledvin, je doporučená dávka přípravu Olumiant 2 mg jednou denně. Použití u dětí a dospívajících Doporučená dávka je 4 mg jednou denně pro pacienty ≥ 30 kg. Pro pacienty s hmotností 10 kg až < 30 kg je doporučená dávka 2 mg jednou denně. Pokud máte sníženou funkci ledvin, má být doporučená dávka přípravku Olumiant snížena na polovinu. Pro dětské pacienty, kteří neumí polykat celé tablety, je možné tablety rozpustit ve vodě:

• Vložte celou tabletu do nádoby s 5-10 ml vody při pokojové teplotě a jemnými krouživými pohyby nechejte tabletu rozpustit (rozpadnout). Může trvat až 10 minut, než se tableta rozptýlí do vzniku zakalené světle růžové suspenze. Může dojít k částečnému usazování.

• Po rozpuštění tablety směs znovu jemně zamíchejte a ihned spolkněte.

• Nádobu vypláchněte 5-10 ml vody pokojové teploty a směs ihned spolkněte, abyste zajistil(a), že jste si podal(a) celou dávku.

K rozpuštění tablety má být použita pouze voda. Poté, co je tableta rozpuštěna ve vodě, lze ji užít až do 4 hodin, pokud je uchovávána při pokojové teplotě. Pokud je tableta rozpuštěna ve vodě a užije se pouze část rozpuštěné dávky, počkejte s další plánovanou dávkou do dalšího dne.

Způsob podání Přípravek Olumiant se užívá ústy. Tabletu spolkněte a zapijte vodou. Tablety můžete užívat s jídlem nebo bez jídla. Abyste si snáze připomněl(a), že máte přípravek Olumiant užít, je vhodné užívat jej každý den vždy ve stejný čas.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Olumiant, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více přípravku Olumiant, než jste měl(a), kontaktujte svého lékaře. Může se u Vás vyskytnout některý z nežádoucích účinků popsaných v bodu 4.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Olumiant

• Jestliže jste vynechal(a) dávku, užijte ji ihned, jakmile si vzpomenete.
• Jestliže zapomenete dávku užít po celý den, vynechanou dávku přeskočte a užijte pouze jednu dávku v následujícím dnu, jako obvykle.
• Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Olumiant Nepřestávejte užívat přípravek Olumiant, pokud Vám to neřekne Váš lékař. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Závažné nežádoucí účinky Infekce, jako je pásový opar a zápal plic, které mohou postihnout až 1 z 10 osob: Okamžitě informujte svého lékaře nebo vyhledejte lékařskou pomoc, pokud se u Vás vyskytnou následující příznaky, které mohou být známkou:

• pásového oparu (herpes zoster): bolestivá kožní vyrážka s puchýřky a horečkou (u atopické dermatitidy to bylo velmi vzácné a u alopecia areata méně časté)

• zápalu plic: přetrvávající kašel, horečka, dušnost a únava (u atopické dermatitidy a u alopecia areata to bylo méně často) Závažný zápal plic a závažný pásový opar byly méně časté. Další nežádoucí účinky Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob):

• krční a nosní infekce

• vysoké hladiny tuků v krvi (cholesterolu) zjištěné vyšetřením krve Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob):

• opary (herpes simplex)

• infekce způsobující žaludeční nevolnost nebo průjem (gastroenteritida)

• močové infekce

• vysoký počet krevních destiček (buněk účastnících se srážení krve) zjištěný vyšetřením krve (u atopické dermatitidy a u alopecia areata byl méně častý)

• bolest hlavy

• pocit na zvracení (u atopické dermatitidy byl méně častý)

• bolest žaludku (u alopecia areata byla méně častá)

• vysoké hladiny jaterních enzymů zjištěné vyšetřením krve (u atopické dermatitidy byly méně časté)

• vyrážka

• akné (u atopické dermatitidy bylo méně časté)

• zvýšení hladin enzymu zvaného kreatinkináza zjištěné vyšetřením krve (u revmatoidní artritidy bylo méně časté)

• zánět (otok) vlasových folikulů, zejména v oblasti vlasové pokožky hlavy, spojený s opětovným růstem vlasů (pozorovaný u alopecia areata) Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob):

• nízký počet bílých krvinek (neutrofilů), zjištěný vyšetřením krve

• vysoké hladiny tuků v krvi (triglyceridů), zjištěné vyšetřením krve

• vysoké hladiny jaterních enzymů, zjištěné vyšetřením krve (u alopecia areata byly časté)

• přírůstek na váze

• otok obličeje

• kopřivka

• krevní sraženiny v plicních cévách

• krevní sraženiny v žilách nohou nebo pánve, nazývané hluboká žilní trombóza (HŽT)

• divertikulitida (bolestivý zánět malých výchlipek sliznice střev)

Děti a dospívající

‒ Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida, artritida související s entezitidou a juvenilní

psoriatická artritida: Ve studii u dětí ve věku od 2 let s polyartikulární juvenilní idiopatickou

artritidou, artritidou související s entezitidou a juvenilní psoriatickou artritidou byla bolest hlavy velmi častá, nízký počet bílých krvinek a krevní sraženiny v plicích byly časté (každý se vyskytl u 1 z 82 dětí).

‒ Pediatrická atopická dermatitida: Ve studii u dětí ve věku od 2 let s atopickou dermatitidou byly nežádoucí účinky obdobné jako nežádoucí účinky pozorované u dospělých pacientů s výjimkou nízkého počtu bílých krvinek (neutrofilů), který byl ve srovnání s dospělými častější.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Olumiant uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a na krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Olumiant obsahuje

• Léčivou látkou je baricitinib. Jedna tableta obsahuje 1 miligram, 2 miligramy nebo 4 miligramy baricitinibu.
• Dalšími složkami jsou: mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy (viz bod 2 „Olumiant obsahuje sodík“, magnesium-stearát, mannitol, červený oxid železitý (E 172), sójový lecithin (E 322), makrogol, polyvinylalkohol, mastek a oxid titaničitý (E 171).

Jak přípravek Olumiant vypadá a co obsahuje toto balení

• Olumiant 1 mg potahované tablety jsou velmi světle růžové kulaté tablety 6,75 mm, s nápisem „Lilly“

• na jedné straně a „1“ na druhé straně.

Olumiant 2 mg potahované tablety jsou světle růžové podlouhlé tablety 9 x 7,5 mm, s nápisem „Lilly“

• na jedné straně a „2“ na druhé straně.

Olumiant 4 mg potahované tablety jsou středně sytě růžové zaoblené tablety 8,5 mm s nápisem „Lilly“ na jedné straně a „4“ na druhé straně.

Tablety jsou zaoblené a mají vyhloubené strany, aby se daly snáze uchopit.

Olumiant 1 mg je k dispozici v blistrových baleních po 14 a 28 tabletách v kalendářových blistrech a 28 x 1 tableta v perforovaných jednodávkových blistrech. Olumiant 2 mg a 4 mg jsou k dispozici v blistrových baleních po 14, 28, 35, 56, 84 a 98 tabletách v kalendářových blistrech, a 28 x 1 a 84 x 1 tableta v perforovaných jednodávkových blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD, Utrecht, Nizozemsko.

Výrobce Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Španělsko.

. Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Lietuva Eli Lilly Lietuva Tel. +370 (5) 2649600

България ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България тел. + 359 2 491 41 40

Česká republika ELI LILLY ČR, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111

Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 60 00

Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Magyarország Lilly Hungária Kft. Tel: + 36 1 328 5100

Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500

Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222

Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800

Eesti Eli Lilly Nederland B.V. Tel: +372 6 817 280

Ελλάδα ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε. Τηλ: +30 210 629 4600

Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00

Österreich Eli Lilly Ges.m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780

España Lilly S.A. Tel: + 34-91 663 50 00

France Lilly France Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34

Hrvatska Eli Lilly Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 2350 999

Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377

Ísland Icepharma hf. Sími + 354 540 8000

Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 440 33 00

Portugal Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600

România Eli Lilly România S.R.L. Tel: + 40 21 4023000

Slovenija Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o. Tel: +386 (0)1 580 00 10

Slovenská republika

Eli Lilly Slovakia s.r.o. Tel: + 421 220 663 111

Italia

Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39-055 42571

Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250

Κύπρος Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000

Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800

Latvija Eli Lilly (Suisse) S.A Pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 67364000

United Kingdom (Northern Ireland) Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Oddělte prosím, tuto část příbalové informace a noste ji stále u sebe.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------