PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Oncaspar 750 U/ml prášek pro injekční/infuzní roztok.
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje pegaspargasum* 3750 jednotek (U)**. Po rekonstituci obsahuje 1 ml roztoku pegaspargasum 750 U (750 U/ml).

• • Léčivou látkou je kovalentní konjugát asparaginázy získané z Escherichia coli s monomethyletherem makrogolu
• ** Jedna jednotka je definovaná jako množství enzymu potřebné k uvolnění 1 µmol amoniaku za minutu při pH 7,3 a 37 °C

Účinnost tohoto léčivého přípravku se nesmí srovnávat s jinými pegylovanými nebo nepegylovanými proteiny stejné terapeutické skupiny. Další informace viz bod 5.1.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční/infuzní roztok. Bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Oncaspar je indikován jako složka cytostatické kombinované terapie při akutní lymfoblastické leukemii (ALL) u pediatrických pacientů od narození do věku 18 let a u dospělých pacientů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Oncaspar mají předepisovat a podávat lékaři a/nebo zdravotničtí pracovníci se zkušenostmi s používáním cytostatik. Má se podávat výhradně v nemocničním prostředí, kde je k dispozici náležité resuscitační vybavení. Pacienty je nutné důsledně sledovat výskyt jakýchkoli nežádoucích účinků během období podávání přípravku (viz bod 4.4).

Dávkování Přípravek Oncaspar se obvykle podává jako součást kombinovaných chemoterapeutických protokolů s dalšími cytostatiky (viz také bod 4.5).

Doporučená premedikace Premedikujte pacienty paracetamolem, blokátorem H-1 receptorů (např. difenhydramin) a blokátorem H-2 receptorů (např. famotidin) 30–60 minut před podáním přípravku Oncaspar, aby se snížilo riziko a závažnost reakcí na infuzi a hypersenzitivní reakce (viz bod 4.4).

Pediatričtí pacienti a dospělí ve věku ≤ 21 let Doporučená dávka u pacientů s plochou povrchu těla (BSA) ≥ 0,6 m2a kteří jsou ve věku ≤ 21 let je 2500 U pegaspargázy (odpovídá 3,3 ml přípravku Oncaspar) / m² plochy povrchu těla jednou za

• 14 dní.

Děti s plochou povrchu těla < 0,6 m² mají dostávat 82,5 U pegaspargázy (odpovídá 0,1 ml přípravku Oncaspar) / kg tělesné hmotnosti jednou za 14 dní.

Dospělí ve věku > 21 let Není-li předepsáno jinak, je doporučené dávkování u dospělých ve věku > 21 let 2000 U pegaspargázy (odpovídá 2,67 ml přípravku Oncaspar) / m2 plochy povrchu těla jednou za 14 dní.

Léčbu lze sledovat na základě údolní aktivity asparaginázy v séru naměřené před dalším podáním pegaspargázy. Pokud aktivita asparaginázy nedosáhne cílových hodnot, je možné uvažovat o převedení pacienta na jiný přípravek s asparaginázou (viz bod 4.4).

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Vzhledem k tomu, že pegaspargáza je protein o vysoké molekulární hmotnosti, nevylučuje se ledvinami a u pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba žádná úprava dávky.

Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater není třeba žádná úprava dávky.

Starší pacienti Údaje u pacientů starších 65 let jsou omezené. Způsob podání Oncaspar lze podávat intramuskulární (i.m.) injekcí nebo intravenózní (i.v.) infuzí.

• U menších objemů je upřednostňovaná cesta podání intramuskulární. Když se přípravek Oncaspar podává intramuskulární injekcí, nemá objem injikovaný do jednoho místa přesáhnout 2 ml u dětí a dospívajících a 3 ml u dospělých. Podává-li se větší objem, má se dávka rozdělit a podat do několika injekčních míst.

Intravenózní infuze přípravku Oncaspar se obvykle podává po dobu 1 až 2 hodin ve 100 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo roztoku 5% glukózy.

Naředěný roztok lze podávat společně s již probíhající infuzí buď chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml, nebo 5% glukózy. Během podávání přípravku Oncaspar nepodávejte stejnou intravenózní linkou žádné jiné léčivé přípravky.

Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těžká porucha funkce jater (bilirubin > 3násobek horní hranice normálního rozmezí [upper limit of normal, ULN]; transaminázy > 10násobek ULN). Závažná trombóza při předchozí terapii asparaginázou v anamnéze. Pankreatitida v anamnéze, včetně pankreatitidy související s předchozí terapií L-asparaginázou (viz bod 4.4). Závažné hemoragické příhody při předchozí terapii asparaginázou v anamnéze (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Protilátky proti asparagináze Nízké hladiny aktivity asparaginázy mohou být spojeny s přítomností protilátek proti asparagináze vzhledem k potenciálnímu neutralizačnímu působení těchto protilátek. V takových případech je třeba zvážit převedení pacienta na jiný přípravek s asparaginázou.

Je možné provádět měření hladiny aktivity asparaginázy v séru nebo plazmě, aby se vyloučilo urychlené snížení aktivity asparaginázy.

Hypersenzitivita Během terapie se mohou objevit hypersenzitivní reakce na pegaspargázu, včetně život ohrožující anafylaxe. To se týká i pacientů se známou hypersenzitivitou na formy asparaginázy derivované z bakterie E. coli. Další hypersenzitivní reakce mohou zahrnovat angioedém, otok rtů, otok oka, erytém, snížený krevní tlak, bronchospasmus, dyspnoe, pruritus a vyrážku (viz body 4.3 a 4.8).

Premedikujte pacienty 30-60 minut před podáním přípravku Oncaspar (viz bod 4.2).

• V rámci rutinního bezpečnostního opatření se má pacient monitorovat po dobu jedné hodiny po podání; musí být k dispozici resuscitační vybavení a další vhodné prostředky k léčbě anafylaxe (epinefrin, kyslík, intravenózní steroidy atd.). U pacientů se závažnými hypersenzitivními reakcemi se musí podávání přípravku Oncaspar ukončit (viz body 4.3 a 4.8). V závislosti na závažnosti příznaků je jako protiopatření indikováno podání antihistaminik, kortikosteroidů a vazopresorů. Účinky na funkci pankreatu

• U pacientů dostávajících přípravek Oncaspar byly hlášeny případy výskytu pankreatitidy včetně hemoragické nebo nekrotizující pankreatitidy s fatálními následky (viz bod 4.8).

Pacienti musí být informováni o známkách a příznacích pankreatitidy, které mohou být bez odpovídající léčby fatální.

• V případě podezření na pankreatitidu je nutné podávání přípravku Oncaspar ukončit. Je-li pankreatitida potvrzena, nesmí se léčba přípravkem Oncaspar znovu zahajovat.

Je nutné pravidelně sledovat hladiny sérové amylázy a/nebo lipázy pro zjištění časných známek zánětu pankreatu. Je nutné sledovat hladinu glukózy v krvi, protože se při souběžném podávání přípravku Oncaspar a prednizonu může objevit porucha glukózové tolerance.

Koagulopatie

• U pacientů léčených pegaspargázou se mohou vyskytnout závažné trombotické příhody, včetně trombózy sinus sagittalis (viz bod 4.8). U pacientů se závažnými trombotickými příhodami se má podávání přípravku Oncaspar ukončit.

• U pacientů léčených pegaspargázou se může vyskytnout zvýšený protrombinový čas (PT), zvýšený parciální tromboplastinový čas (PTT), hypofibrinogenemie a pokles antitrombinu III. Na začátku léčby, pravidelně během ní a po ní se mají monitorovat koagulační parametry, zejména pokud se současně používají další léčivé přípravky s antikoagulačními účinky (jako je kyselina acetylsalicylová a nesteroidní protizánětlivé přípravky) (viz bod 4.5) nebo jsou souběžně podávána chemoterapeutika včetně metotrexátu, daunorubicinu a/nebo kortikosteroidů. Pokud je přítomen výrazný pokles fibrinogenu nebo deficit antitrombinu III (ATIII), zvažte vhodnou substituční léčbu.

Osteonekróza Při podávání glukokortikoidů je osteonekróza (avaskulární nekróza) možnou komplikací hyperkoagulace pozorovanou u dětí a dospívajících s vyšší incidencí u dívek (viz body 4.5 a 4.8). Proto se doporučuje pečlivé sledování pacientů v dětském a dospívajícím věku s cílem odhalit jakékoli klinické známky/příznaky osteonekrózy. Klinické zhodnocení ošetřujícího lékaře se má řídit plánem léčby každého pacienta na základě individuálního posouzení přínosu/rizika podle standardních pokynů pro léčbu ALL a zásad podpůrné péče.

Účinky na játra Kombinovaná terapie s přípravkem Oncaspar a hepatotoxickými přípravky může vést k závažné jaterní toxicitě.

Pokud se přípravek Oncaspar podává v kombinaci s hepatotoxickými přípravky, je zapotřebí opatrnosti, zejména v přítomnosti již existující poruchy funkce jater. Pacienti musí být sledováni, zda u nich nedochází ke změnám parametrů jaterní funkce.

• U pacientů pozitivních na filadelfský chromozom, u kterých je léčba inhibitory tyrozinkinázy (např. imatinib) kombinována s terapií L-asparaginázou, může hrozit zvýšené riziko hepatotoxicity. Tuto skutečnost je třeba zohlednit při zvažování použití přípravku Oncaspar u těchto pacientů.

• U pacientů léčených přípravkem Oncaspar v kombinaci se standardní chemoterapií, včetně průběhu indukční fáze vícefázové chemoterapie, bylo pozorováno venookluzivní onemocnění jater (VOD), včetně závažných, život ohrožujících a potenciálně fatálních případů (viz bod 4.8).

Známky a příznaky VOD zahrnují rychlý nárůst tělesné hmotnosti, retenci tekutin s ascitem, hepatomegalii, trombocytopenii a rychlé zvýšení bilirubinu. Identifikace rizikových faktorů, jako je již existující onemocnění jater nebo anamnéza VOD, je zásadní pro jeho prevenci. Rychlé rozpoznání a vhodná léčba VOD zůstávají nezbytností. Pacienti, kteří mají tento stav, mají být léčeni podle standardní lékařské praxe.

Kvůli riziku hyperbilirubinemie se doporučuje sledovat hladiny bilirubinu na začátku léčby a před každou další dávkou.

Účinky na centrální nervový systém Kombinovaná terapie přípravkem Oncaspar může vést k toxicitě vůči centrálnímu nervovému systému. Byly hlášeny případy encefalopatie (včetně syndromu posteriorní reverzibilní leukoencefalopatie) (viz bod 4.8).

Přípravek Oncaspar může způsobit výskyt projevů a příznaků v centrálním nervovém systému, jako je somnolence, zmatenost nebo křeče. Pacienti by měli být pozorně monitorováni kvůli možnému výskytu těchto příznaků, především pokud je přípravek Oncaspar užíván v kombinaci s neurotoxickými přípravky (například vinkristinem a metotrexátem; viz bod 4.5).

Myelosuprese Pegaspargáza může způsobovat myelosupresi – buďto přímo, nebo nepřímo (změnou myelosupresivních účinků jiných přípravků, například metotrexátu nebo 6-merkaptopurinu). Proto používání přípravku Oncaspar může zvyšovat riziko infekcí.

Snížený počet cirkulujících lymfoblastů je často dosti výrazný a nezřídka je pozorován normální nebo příliš nízký počet leukocytů v prvních dnech po zahájení terapie. Tato situace může být spojena s výrazným vzestupem hladiny kyseliny močové v séru. Může se rozvinout urátová nefropatie. K monitorování terapeutického účinku se má pečlivě sledovat krevní obraz v periferní krvi a kostní dřeň pacienta.

Hyperamonemie Asparagináza usnadňuje rychlou přeměnu asparaginu a glutaminu na kyselinu aspartovou a glutamovou s amoniakem jako sdíleným vedlejším produktem obou reakcí (viz bod 5.1). Intravenózní podávání asparaginázy proto může způsobovat rychlý nárůst hladiny amoniaku v séru po podání.

Příznaky hyperamonemie mají často přechodnou povahu a mohou zahrnovat: nauzeu, zvracení, bolest hlavy, závratě a vyrážku. V závažných případech se může vyvinout encefalopatie s poruchou funkce jater nebo bez ní, zejména u starších dospělých pacientů, která může být život ohrožující nebo fatální. Jsou-li přítomny příznaky hyperamonemie, je nutné důsledně sledovat hladinu amoniaku.

Antikoncepce Během léčby a alespoň po dobu 6 měsíců po ukončení léčby přípravkem Oncaspar se musí používat účinná neperorální antikoncepce. Vzhledem k tomu, že nelze vyloučit nepřímou interakci mezi perorální antikoncepcí a pegaspargázou, nepovažuje se užívání perorální antikoncepce za přijatelnou metodu antikoncepce (viz body 4.5 a 4.6).

Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pokles hladiny sérových proteinů způsobený pegaspargázou může zvýšit toxicitu jiných léčivých přípravků, které se vážou na proteiny.

Kromě toho může pegaspargáza prostřednictvím inhibice syntézy proteinů a buněčného dělení narušovat mechanismus účinku jiných látek, které ke svému účinku potřebují buněčné dělení, např. methotrexátu. Methotrexát a cytarabin mohou s přípravkem Oncaspar interagovat odlišně: jejich předchozí podávání může synergicky zvýšit účinek pegaspargázy. Pokud jsou tyto látky podány následně, účinek pegaspargázy může být antagonisticky zeslaben.

Pegaspargáza může narušovat metabolismus a clearance dalších léčivých přípravků, na základě svého působení na syntézu proteinů a jaterní funkci a také kvůli svému kombinovanému použití společně s jinými chemoterapeutickými přípravky známými svojí interakcí s enzymy CYP.

Použití přípravku Oncaspar může vést ke kolísání koagulačních faktorů. To může podpořit tendenci ke krvácení a/nebo trombóze. Proto je zapotřebí opatrnosti, když se současně podávají antikoagulancia, jako je kumarin, heparin, dipyridamol, kyselina acetylsalicylová nebo nesteroidní protizánětlivé přípravky nebo jsou souběžně podávána chemoterapeutika včetně metotrexátu, daunorubicinu a/nebo kortikosteroidů.

Když se podávají současně glukokortikoidy (např. prednison) a pegaspargáza, mohou být změny v koagulačních parametrech (např. pokles fibrinogenu a deficit antitrombinu III, ATIII) výraznější.

Pegaspargáza může zvýšit riziko osteonekrózy vyvolané glukokortikoidy u dětí a dospívajících, pokud jsou obě léčby podávány současně, přičemž vyšší výskyt je pozorován u dívek, a to v důsledku možného zvýšení expozice dexamethasonu (viz body 4.4 a 4.8).

Bezprostředně předcházející nebo souběžná léčba vinkristinem může zvýšit toxicitu pegaspargázy. Podání přípravku Oncaspar před vinkristinem může zvýšit neurotoxicitu vinkristinu. Proto se má vinkristin podat alespoň 12 hodin před podáním přípravku Oncaspar, aby se toxicita minimalizovala.

Nelze vyloučit nepřímou interakci mezi pegaspargázou a perorální antikoncepcí v důsledku hepatotoxicity pegaspargázy, která může narušit jaterní clearance perorální antikoncepce. Proto se souběžné používání přípravku Oncaspar s perorálními antikoncepčními prostředky nedoporučuje. Ženy ve fertilním věku mají používat jinou metodu než perorální antikoncepci (viz body 4.4 a 4.6).

Souběžná vakcinace živými vakcínami může zvyšovat riziko závažných infekcí, které lze přičíst imunosupresivnímu působení pegaspargázy, přítomnosti základního onemocnění a kombinované chemoterapii (viz bod 4.4). Vakcinace živými vakcínami se proto nemá provádět dříve než 3 měsíce po ukončení celé antileukemické léčby.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen Během léčby a alespoň po dobu 6 měsíců po ukončení léčby přípravkem Oncaspar mají muži a ženy používat účinnou antikoncepci. Vzhledem k tomu, že nelze vyloučit nepřímou interakci mezi perorální

antikoncepcí a pegaspargázou, nepovažuje se perorální antikoncepce v takové klinické situaci za dostatečně bezpečnou. Ženy ve fertilním věku mají používat jinou metodu než perorální antikoncepci (viz body 4.4 a 4.5).

Těhotenství Údaje o podávání asparaginázy těhotným ženám jsou omezené a údaje o podávání přípravku Oncaspar těhotným ženám nejsou k dispozici. Nebyly provedeny žádné studie reprodukce na zvířatech s pegaspargázou, avšak studie na zvířatech s asparaginázou prokázaly teratogenitu (viz bod 5.3). Proto i vzhledem k farmakologickým vlastnostem lze přípravek Oncaspar v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu pegaspargázou.

Kojení Není známo, zda se pegaspargáza vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k jejím farmakologickým vlastnostem nelze riziko pro novorozence/kojence vyloučit. Jako bezpečnostní opatření má být kojení během léčby přípravkem Oncaspar přerušeno a nemá se až do ukončení léčby přípravkem Oncaspar znovu zahajovat.

Fertilita Nebyly provedeny žádné studie zkoumající účinek pegaspargázy na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Oncaspar má výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů léčených přípravkem Oncaspar společně s dalšími chemoterapeutickými přípravky byly hlášeny následující nežádoucí účinky: somnolence, zmatenost, závratě, synkopa a záchvaty. Pacientům se má doporučit, aby během léčby přípravkem Oncaspar neřídili, ani neobsluhovali stroje, pokud se u nich vyskytly tyto nebo jiné nežádoucí účinky, které by mohly zhoršit jejich schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.4).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě byly získány spojením nežádoucích účinků z údajů z klinických studií a zkušeností po uvedení přípravku Oncaspar na trh u pacientů s ALL. Bezpečnostní profil je založen na randomizovaných, kontrolovaných, prospektivních, otevřených, multicentrických studiích používajících přípravek Oncaspar v dávce 2500 U/m2 podávané intravenózně nebo jako komparativní léčivo (studie DFCI 11-001 a AALL07P4). Kromě toho, bezpečnostní profil zahrnující údaje z jiných studií přípravku Oncaspar, jako je studie srovnávající farmakokinetiku kapalných a lyofilizovaných forem pegaspargázy (CL2-95014-002), její roll-over studie (CL2-95014-003) a studie s intramuskulárním podáním (studie CCG-1962 a CCG-1991) byl také zvažován pro stanovení bezpečnostního profilu (viz bod 5.1 pro CCG-1962 a CCG-1991).

Nejčastější nežádoucí účinky přípravku Oncaspar (pozorované alespoň ve 2 studiích s četností výskytu > 10 %) zahrnovaly: zvýšenou alaninaminotransferázu, zvýšenou aspartátaminotransferázu, zvýšený

• sérový bilirubin, prodloužený aktivovaný parciální tromboplastinový čas, hypertriacylglycerolemii, hyperglykémii a febrilní neutropenii.

Nejběžnější závažné nežádoucí účinky (3. nebo 4. stupně) na přípravek Oncaspar pozorované v rámci studií DFCI 11-001 a AALL07P4 s četností výskytu > 5 % zahrnovaly: zvýšenou alaninaminotransferázu, zvýšenou aspartátaminotransferázu, zvýšený sérový bilirubin, febrilní neutropenii, hyperglykemii, zvýšenou lipázu a pankreatitidu.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce Nežádoucí účinky a jejich četnosti jsou uvedeny v tabulce 1. Četnosti jsou definovány podle následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných

údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené při terapii přípravkem Oncaspar

• *Nežádoucí účinky pozorované u jiných asparagináz ze stejné třídy

• **V rámci studie DFCI 11-001 byly pozorovány případy plicní embolie, žilní trombózy, žilní trombózy končetiny a povrchové tromboflebitidy

***Legenda: trombóza CNS

**** Případy sníženého antitrombinu III a počtu neutrofilů byly pozorovány ve studiích CL2-95014-002 a CL2 95014 003

Popis vybraných nežádoucích účinků Při léčbě asparaginázou byly pozorovány následující nežádoucí účinky. Ačkoli nebyly výslovně spojeny s léčbou pegaspargázou, mohou nastat i při léčbě přípravkem Oncaspar:

Poruchy krve a lymfatického systému Přípravek Oncaspar může způsobit lehkou až středně těžkou myelosupresi a mohou být postiženy všechny tři linie krvinek. Přibližně polovina všech závažných krvácení a trombóz postihuje mozkové cévy a může vést např. k cévní mozkové příhodě, epileptickému záchvatu, bolesti hlavy nebo ztrátě vědomí.

Poruchy nervového systému Přípravek Oncaspar může způsobit dysfunkce centrálního nervového systému, které se projevují jako konvulze a méně často jako stav zmatenosti a somnolence (mírně narušené vědomí). Ve vzácných případech může dojít k reverzibilnímu syndromu okcipitální leukoencefalopatie (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Ve velmi vzácných případech byl popsán lehký tremor prstů.

Gastrointestinální poruchy

• U přibližně poloviny pacientů se rozvinou lehké až středně těžké gastrointestinální reakce, jako je ztráta chuti k jídlu, nauzea, zvracení, břišní křeče, průjem a snížení tělesné hmotnosti. Často se může vyskytnout akutní pankreatitida. Vyskytla se ojedinělá hlášení vzniku pseudocyst (až čtyři měsíce po poslední léčbě).

Vzácně se vyskytuje hemoragická nebo nekrotizující pankreatitida. Při léčbě asparaginázou byl popsán jeden případ pankreatitidy se souběžnou akutní parotitidou. V ojedinělých případech byla hlášena hemoragická nebo nekrotizující pankreatitida vedoucí k úmrtí. Během terapie přípravkem Oncaspar a rovněž po jejím ukončení se může zvýšit hladina sérové amylázy.

Poruchy ledvin a močových cest Během léčby režimy obsahujícími asparaginázu se může ve vzácných případech rozvinout akutní renální selhání.

Poruchy kůže a podkožní tkáně Na kůži se mohou projevovat alergické reakce. Ve spojení s asparaginázou byl popsán jeden případ toxické epidermální nekrolýzy (Lyellův syndrom).

Endokrinní poruchy Často jsou pozorovány změny endokrinní funkce pankreatu, které se převážně manifestují ve formě abnormálního metabolismu glukózy. Byla popsána jak diabetická ketoacidóza, tak hyperosmolární hyperglykemie, které obvykle reagují na podání inzulínu.

Poruchy metabolismu a výživy Byla pozorována změna hladiny sérových lipidů a změny v hodnotách sérových lipidů. Ve většině případů jsou bez klinických příznaků a jsou velmi časté. Pravidelně se objevuje zvýšení močoviny v séru, které je nezávislé na dávce a téměř vždy je známkou prerenální metabolické nerovnováhy.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Po injekci se může objevit pyrexie, která obvykle spontánně odezní.

Poruchy imunitního systému Byly detekovány specifické protilátky proti pegaspargáze, které byly méně často spojeny s reakcemi přecitlivělosti. Rovněž byly zaznamenány neutralizační protilátky snižující klinickou účinnost.

Při léčbě přípravkem Oncaspar se můžou objevit reakce hypersenzitivity, včetně život ohrožující anafylaxe, angioedému, otoku rtů, otoku oka, erytému, sníženého krevního tlaku, bronchospasmu, dyspnoe, pruritu a vyrážky (viz body 4.3 a 4.4).

Poruchy jater a žlučových cest Změny jaterních parametrů jsou časté. Často je pozorováno zvýšení sérových transamináz a sérového bilirubinu nezávislé na dávce.

Rychlé zvýšení tělesné hmotnosti, retence tekutin s ascitem, hepatomegalie, spojené s rychlým zvýšením sérového bilirubinu a přetrvávající trombocytopenií, mohou naznačovat riziko rozvoje těžkého VOD, které, pokud se neléčí, může být fatální (viz bod 4.4).

Velmi často lze pozorovat hepatální steatózu. Vyskytla se vzácná hlášení cholestázy, ikteru, nekrózy jaterních buněk a selhání jater vedoucí k úmrtí.

Narušená syntéza proteinů může vést k úbytku sérových proteinů. U většiny pacientů během léčby dochází ke snížení hladiny sérového albuminu nezávislému na dávce.

Typy nežádoucích účinků přípravku Oncaspar jsou podobné těm nežádoucím účinkům, které byly pozorovány u nativní nepegylované asparaginázy (např. nativní asparagináza z E. coli).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy náhodného předávkování přípravkem Oncaspar. Po předávkování byly pozorovány zvýšené jaterní enzymy, vyrážka a hyperbilirubinemie. Neexistuje žádná specifická farmakologická léčba pro předávkování. V případě předávkování se musí pacienti pečlivě sledovat s ohledem na známky a příznaky nežádoucích účinků a náležitě ošetřit symptomatickou a podpůrnou léčbou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika a imunomodulační léčiva, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX24

Mechanismus účinku Mechanismem účinku asparaginázy je enzymatické štěpení aminokyseliny asparaginu na kyselinu asparagovou a amoniak. Deplece asparaginu z krve vede k inhibici syntézy proteinů, syntézy DNA a syntézy RNA, zejména v leukemických blastech, které nejsou schopny syntetizovat asparagin, a podléhají tak apoptóze.

Naproti tomu normální buňky jsou schopny syntetizovat asparagin a jsou méně postiženy jeho rychlou deplecí během léčby enzymem asparaginázou. Pegylace nemění enzymatické vlastnosti asparaginázy, avšak ovlivňuje její farmakokinetiku a imunogenitu.

Farmakodynamické účinky Antileukemický účinek asparaginázy souvisí s trvalou deplecí asparaginu v krvi a mozkomíšním moku (CSF). Farmakodynamický (PD) účinek přípravku Oncaspar byl vyhodnocen po intramuskulárním (studie CCG-1962) a intravenózním (AALL07P4) podání.

• V rámci studie CCG-1962 byl hodnocen farmakodynamický účinek přípravku Oncaspar prostřednictvím sériových měření hladiny asparaginu v séru (n=57) a mozkomíšním moku (n=50)

• u pediatrických pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním ALL se standardním rizikem, kterým byly podány tři intramuskulární dávky přípravku Oncaspar (2500 U/m2 BSA), jedna během fáze indukce a dvě během fáze pozdní intenzifikace léčby. Do 4. dne od podání první indukční dávky bylo pozorováno snížení koncentrace asparaginu v séru a dosáhlo zjevné minimální hodnoty do

10. dne po podání dávky. Koncentrace asparaginu v séru přibližně 1 µM se udržely přibližně po dobu

• 3 týdnů. Koncentrace asparaginu klesla na < 3 µM, přičemž aktivita asparaginázy byla > 0,1 U/ml. Koncentrace asparaginu v mozkomíšním moku dosahující před léčbou hodnoty 2,3 µM klesla v 7. den léčby v rámci indukce na 1,1 µM a 28. den léčby na 0,6 µM (viz část Klinická účinnost a bezpečnost).

• V rámci studie AALL07P4 byl hodnocen farmakodynamický účinek přípravku Oncaspar

• u 47 hodnotitelných subjektů s B-prekurzorovou ALL s vysokým rizikem, kterým byly podány intravenózní dávky přípravku Oncaspar 2500 U/m2 BSA v průběhu fáze indukce a konsolidace. Došlo k depleci koncentrací L-asparaginu v plazmě pod limit kvantifikace testu během 24 hodin od indukční a první konsolidační dávky přípravku Oncaspar a deplece se udržela přibližně po dobu dvou týdnů. Koncentrace asparaginu v CSF se do 4. dne od indukční dávky snížily a do 18. dne od podání dávky zůstaly převážně nezjistitelné.

Na základě výsledků těchto dvou studií dávka 2500 U/m2 BSA přípravku Oncaspar aplikovaná intramuskulárně (CCG-1962) a intravenózně (AALL07P4) zajišťuje udržování deplece L-asparaginu po dobu přibližně dvou týdnů od podání dávky.

Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost přípravku Oncaspar byly hodnoceny na základě tří klinických studií, ve kterých byl přípravek Oncaspar injekční/infuzní roztok použit při léčbě první linie ALL: studie CCG-1962 u pacientů s ALL se standardním rizikem; studie AALL07P4 u pacientů s ALL s vysokým rizikem; studie DFCI 11-001, do které byli zařazeni pacienti s ALL se standardním i vysokým rizikem.

Účinnost přípravku Oncaspar při ALL u pacientů s relabujícím/refrakterním hematologickým onemocněním a diagnózou ALL s předchozí klinickou alergickou reakcí na nativní asparaginázu z E. coli v anamnéze byla založena na sloučených údajích od 94 pacientů z šesti otevřených studií [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 a ASP-001C/003C].

První linie (pacienti s ALL bez přecitlivělosti na nativní asparaginázu z E. coli) Bezpečnost a účinnost přípravku Oncaspar byla hodnocena v otevřené, multicentrické, randomizované, aktivně kontrolované studii (studie CCG-1962). V této studii bylo 118 pediatrických pacientů ve věku 1 až 9 let s dosud neléčenou ALL se standardním rizikem randomizováno v poměru 1 : 1 do skupiny s přípravkem Oncaspar nebo s nativní asparaginázou z E. coli jako součást kombinované terapie. Přípravek Oncaspar byl podáván intramuskulárně v dávce 2500 jednotek/m2BSA 3. den 4týdenní indukční fáze a 3. den každé ze dvou 8týdenních fází pozdní intenzifikace (delayed intensification, DI). Nativní asparagináza z E. coli byla podávána intramuskulárně v dávce 6000 jednotek/m2BSA třikrát týdně, celkem 9 dávek během indukce a celkem 6 dávek během každé fáze pozdní intenzifikace.

Primární stanovení účinnosti bylo založeno na prokázání podobné deplece asparaginu (velikost a trvání) ve skupině s přípravkem Oncaspar a ve skupině s nativní asparaginázou z E. coli. Cílem stanoveným v protokolu bylo dosažení deplece asparaginu na sérovou koncentraci ≤1 µM. Procento pacientů s tímto stupněm deplece byl ve 2 skupinách studie podobný během všech 3 fází léčby v časových bodech stanovených v protokolu.

Ve všech fázích léčby se sérové koncentrace asparaginu snížily během 4 dnů od první dávky asparaginázy v léčebné fázi a zůstaly nízké po dobu přibližně 3 týdnů ve skupině s přípravkem Oncaspar i ve skupině s nativní asparaginázou E. coli. Na obrázku 1 jsou znázorněny sérové koncentrace asparaginu během indukční fáze. Vzorce deplece sérového asparaginu ve 2 fázích pozdní intenzifikace jsou podobné jako vzorec deplece sérového asparaginu v indukční fázi.

Obrázek 1: Průměrná koncentrace (± standardní chyba) sérového asparaginu během indukční fáze studie CCG-1962

100,0

Nativní asparagináza z E. coli

Oncaspar®

Asparagin (µM)

10,0

• 0,1

• 1,0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Dny po první dávce asparaginázy

Poznámka: Přípravek Oncaspar (2500 jednotek/m2BSA intramuskulárně) byl podáván 3. den 4týdenní indukční fáze. Nativní asparagináza E. coli (6000 jednotek/m2 BSA intramuskulárně) byla podávána 3krát týdně, celkem 9 dávek, během indukce.

Koncentrace asparaginu v CSF byly stanoveny u 50 pacientů během indukční fáze. Asparagin v CSF se snížil z průměrné koncentrace před léčbou 3,1 µM na 1,7 µM 4. ± 1 den a na 1,5 µM 25. ± 1 den po podání přípravku Oncaspar. Tato zjištění byla podobná nálezům pozorovaným ve skupině s léčbou nativní asparaginázou E. coli.

• V tabulce 2 je uvedena míra přežití bez příhody (event-free survival, EFS) ve skupině s přípravkem Oncaspar a ve skupině s nativní asparaginázou z E. coli. Studie CCG-1962 nebyla navržena k hodnocení rozdílů v míře EFS.

Tabulka 2: Míra přežití bez příhody 3., 5. a 7. rok (studie CCG-1962)

Nejčastějšími nežádoucími účinky ve studii CCG-1962 byly infekce, včetně dvou život ohrožujících infekcí (1 pacient v každé skupině). Celkově byly incidence a typ nežádoucích účinků stupně 3 a 4 podobné mezi dvěma léčebnými skupinami. Dva pacienti ve skupině s přípravkem Oncaspar měli alergické reakce během pozdní intenzifikace (DI) DI #1 (alergická reakce stupně 1 a kopřivka stupně 3).

• U nově diagnostikovaných pacientů ve věku od 1 do < 31 let s B-prekurzorovou ALL s vysokým rizikem byla provedena pilotní studie (studie AALL07P4). Jednalo se o otevřenou kontrolovanou randomizovanou studii porovnávající hodnocený přípravek obsahující pegylovanou asparaginázu s přípravkem Oncaspar jako součásti chemoterapie několika látkami v léčbě ALL první linie. Kritéria počtu leukocytů byla: a) věk 1–10 let: leukocyty ≥ 50000/μl; b) věk 10–30 let: jakýkoli počet

leukocytů; c) předchozí léčba steroidy: jakýkoli počet leukocytů. Pacientům nebyla povolena předchozí cytotoxická chemoterapie s výjimkou steroidů a intratekálně podávaného cytarabinu. Do

• této studie bylo zařazeno celkem 166 pacientů; 54 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené 2500 jednotek/m2BSA přípravku Oncaspar a 111 pacientů bylo randomizováno do skupiny s hodnoceným přípravkem obsahujícím pegylovanou asparaginázu. Přípravek Oncaspar se podával intravenózně v dávce 2500 jednotek/m2BSA během fáze indukce, konsolidace, pozdní intenzifikace a dočasné udržovací léčby pacientům s ALL s vysokým rizikem léčeným rozšířenou terapií BerlinFrankfurt-Münster. Procentní podíl pacientů ve skupině léčené přípravkem Oncaspar s negativním stavem hodnotitelné minimální zbytkové nemoci (MRD) (< 0,1 % leukemických buněk v kostní dřeni) ve 29. den indukce činil 80 % (40/50). V 4. roce činila míra EFS a celkového přežití (overall survival, OS) v léčebné skupině s přípravkem Oncaspar 81,8 % [95 % CI 62,9–91,7 %] a 90,4 % [95 % CI 78,5–95,9 %]. Celkově činila ve skupině léčené přípravkem Oncaspar četnost případů přecitlivělosti všech stupňů 5,8 %, anafylaktických reakcí 19,2 % a pankreatitidy 7,7 %. Četnost febrilní neutropenie stupně 3 nebo vyššího byla 15,4 %.

Studie DFCI 11-001 prováděná organizací Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) je probíhající aktivně kontrolovaná randomizovaná multicentrická studie intravenózně podávaného hodnoceného přípravku na bázi pegylované asparaginázy v porovnání s přípravkem Oncaspar u dětí a dospívajících ve věku 1 až < 22 let s nově diagnostikovanou ALL léčených backbone terapií konsorcia DFCI ALL. Bylo randomizováno celkem 239 pacientů, z nichž 237 bylo léčeno hodnoceným přípravkem (146 mužů a 91 žen), přičemž 119 pacientů (115 s diagnózou ALL) bylo léčeno přípravkem Oncaspar 2500 U/m2. Léčba byla uskutečňována v průběhu indukce (den 7) a poté každé 2 týdny celkem po dobu 30 týdnů poindukční léčby. Randomizace pacientů byla stratifikována na základě rizikových skupin (normální/vysoké/velmi vysoké riziko), včetně B- i T-lymfocytární ALL. Procentní podíl pacientů ve skupině léčené přípravkem Oncaspar s hodnotitelnou dolní indukční hladinou MRD (< 0,001 zjistitelných buněk) v den 32 byl 87,9 % (80/91). Jednoletá míra EFS v rámci této studie byla 98,0 [95% CI 92,3; 99,5]; jednoletá míra OS byla 100 [95% CI 100, 100].

Pacienti s ALL hypersenzitivní na nativní asparaginázu z E. coli Šest otevřených studií hodnotilo přípravek Oncaspar u relabujících/refrakterních hematologických onemocnění. V těchto studiích bylo celkem 94 pacientů s diagnózou ALL s předchozí klinickou alergickou reakcí na nativní asparaginázu z E. coli v anamnéze vystaveno přípravku Oncaspar. Jednomu pacientovi byly podány intravenózně dávky 250 a 500 jednotek/m2BSA přípravku Oncaspar. Ostatní pacienti byli léčeni dávkami 2000 nebo 2500 U/m2BSA podávanými intramuskulárně nebo intravenózně. Pacientům byl přípravek Oncaspar podáván jako monoterapie nebo v kombinaci s chemoterapií několika látkami. Celkově byla v pěti analyzovaných studiích na základě výsledků u 65 pacientů s ALL vystavených přípravku Oncaspar a s použitím nejvyšší terapeutické odpovědi během celé studie pozorována úplná remise u 30 pacientů (46 %), částečná remise u 7 pacientů (11 %) a hematologické zlepšení u 1 pacienta (2 %). Ve druhé studii, s 29 hypersenzitivními pacienty s ALL vystavenými přípravku Oncaspar, byla u 11 pacientů hodnocena odpověď během indukce. 3 (27 %) z těchto pacientů dosáhli úplné remise, 1 (9 %) pacient měl částečnou remisi, 1 (9 %) pacient měl hematologické zlepšení a u 2 (18 %) pacientů došlo k terapeutické účinnosti. Terapeutická účinnost byla definována jako klinické zlepšení, které nesplňovalo kritéria pro ostatní prospěšné výsledky. Během udržovací fáze bylo hodnoceno 19 pacientů, přičemž 17 (89 %) pacientů dosáhlo úplné remise a 1 (5 %) pacient terapeutické účinnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Stanovení farmakokinetických vlastností přípravku Oncaspar bylo založeno na měření aktivity asparaginázy pomocí enzymatického stanovení po intramuskulárním (CCG-1962)a intravenózním (AALL07P4, DFCI 11-001) podání.

• V rámci studie CCG-1962 dosahovala střední aktivita asparaginázy 5. den po injekci vrcholové hodnoty 1 U/ml. Střední poločas po absorpci z místa injekce dosahoval 1,7 dne a poločas eliminace byl 5,5 dne. Distribuční objem v ustáleném stavu a clearance byly odhadnuty na úrovni 1,86 l/m2 resp. 0,169 l/m2 za den.

• V rámci studie AALL07P4 byly vypočteny farmakokinetické parametry po jedné intravenózní dávce 2500 U/m2 během indukce pomocí nekompartmentální farmakokinetické analýzy ze sekvenčních vzorků plazmy a jsou popsány v tabulce 3 (viz bod 5.1). Cmax a AUC přípravku Oncaspar se pohybovaly níže u mužů, subjektů s vyšším indexem BMI a subjektů > 10 let věku. Během indukce po jedné intravenózní dávce přípravku Oncaspar 2500 U/m2 byla zachována aktivita asparaginázy ≥ 0,1 U/ml po dobu až 18 dnů po podání dávky u 95,3 % subjektů.

Tabulka 3: Farmakokinetické parametry po jedné intravenózní dávce přípravku Oncaspar 2500 U/m2 BSA během indukce (n=47; studie AALL07P4)

• n=47 hodnotitelných subjektů. † Medián (10., 90. percentil). ǂ n=46 hodnotitelných subjektů.

• V rámci studie DFCI 11-001 bylo provedeno hodnocení aktivity asparaginázy po jedné intravenózní dávce přípravku Oncaspar 2500 U/m2 BSA během indukce a každé dva týdny v průběhu poindukční fáze (viz bod 5.1). Během indukce se aktivita asparaginázy v plazmě ≥ 0,1 U/ml udržela u 93,5 % subjektů 18 dní po podání. V průběhu poindukční fáze se nejnižší úroveň aktivity asparaginázy nad 0,4 U/ml udržela u 100 % subjektů od týdne 7 až do týdne 25. Tyto výsledky ukazují, že je-li přípravek Oncaspar 2500 U/m2 BSA podáván jako jediný a v opakovaných dávkách každé dva týdny, klinicky relevantní aktivita asparaginázy se udrží po celou dobu intervalu dávkování (tj. dva týdny).

Pacientům s nově diagnostikovanou ALL byla podána jedna intramuskulární injekce přípravku Oncaspar (2500 U/m² BSA) nebo nativní asparaginázy z E. coli (25000 U/m² BSA) nebo z Erwinia (25000 U/m² BSA). Plazmatický eliminační poločas přípravku Oncaspar byl statisticky významně delší (5,7 dnů) než plazmatické eliminační poločasy nativních asparagináz z E. coli (1,3 dny) a Erwinia (0,65 dnů). Okamžitá buněčná smrt leukemických buněk in vivo měřená pomocí fluorescence rhodaminu byla u všech tří přípravků s asparaginázou stejná. Pacienti s ALL s několika relapsy byli léčeni buď přípravkem Oncaspar nebo nativní asparaginázou z E. coli v rámci indukční terapie. Přípravek Oncaspar byl podáván intramuskulárně v dávce 2500 U/m² BSA 1. a 15. den indukce. Průměrný plazmatický poločas přípravku Oncaspar byl 8 dnů u nehypersenzitivních pacientů (AUC 10,35 U/ml/den) a 2,7 dnů u hypersenzitivních pacientů (AUC 3,52 U/ml/den).

Zvláštní populace Kontrolované studie nebyly navrženy k formálnímu hodnocení farmakokinetiky přípravku Oncaspar ve zvláštních populacích. Farmakokinetické hodnocení populace přípravku Oncaspar založené na datech získaných ze studií AALL07P4 (i.v.), DFCI 11-001 (i.v.), a CCG-1962 (i.m.) určilo, že clearance (lineární a saturovatelná) se zvýšila přibližně proporcionálně k BSA a objem distribuce se zvýšil o něco více proporcionálně k BSA. V rámci této analýzy nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly farmakokinetických vlastností mezi subjekty mužského a ženského pohlaví.

Dopad renálního a hepatického postižení na farmakokinetiku přípravku Oncaspar nebyl hodnocen. Vzhledem k tomu, že pegaspargáza je protein o vysoké molekulární hmotnosti, nevylučuje se ledvinami a u pacientů s poruchou funkce ledvin se nepředpokládá žádná změna farmakokinetiky přípravku Oncaspar.

Protože proteolytické enzymy zodpovědné za metabolismus přípravku Oncaspar jsou ve tkáních všudypřítomné, není přesná úloha jater známa: předpokládá se však, že jakékoli snížení jaterní funkce nebude při používání přípravku Oncaspar představovat klinicky významné problémy.

Údaje u starších pacientů nejsou k dispozici.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinická srovnatelnost farmakokinetiky/farmakodynamiky dvou lékových forem přípravku Oncaspar, injekční/infuzní roztok a prášek pro roztok, byla prokázána u psů po jednorázové dávce a opakovaných dávkách (500 U/kg) podávaných intravenózní cestou. Níže uvedené studie byly provedeny s přípravkem ve formě injekčního/infuzního roztoku.

Akutní toxicita Pouze velmi vysoké dávky pegaspargázy podané myším intraperitoneálně jako jediná dávka (25000– 100000 U/kg tělesné hmotnosti) způsobily úmrtí 14 % všech ošetřených myší. Při stejné dávce byla pozorována mírná hepatotoxicita. Nežádoucí účinky zahrnovaly úbytek tělesné hmotnosti, piloerekci a sníženou aktivitu. Snížená hmotnost sleziny může být známkou potenciálních imunosupresivních účinků léčby.

Pegaspargáza byla dobře snášena potkany i psy, když jim byla podána intravenózně v jediné dávce až 500 U/kg tělesné hmotnosti.

Toxicita po opakovaném podávání

• 4týdenní studie na potkanech léčených dávkami pegaspargázy 400 U/kg/den intraperitoneálně vedla k poklesu příjmu potravy a tělesné hmotnosti v porovnání s kontrolní skupinou.

3měsíční studie u myší s pegaspargázou v dávkách až 500 U/kg podávaných intraperitoneálně nebo intramuskulárně vedla k mírným hepatocelulárním změnám pouze u nejvyšší intraperitoneální dávky.

U psů léčených pegaspargázou v dávce 1200 U/kg týdně po dobu 2 týdnů bylo pozorováno dočasné potlačení přírůstku tělesné hmotnosti a dočasné snížení celkového počtu leukocytů. U jednoho ze čtyř psů se rovněž vyskytla zvýšená aktivita sérové glutamátpyruváttransaminázy.

Imunogenita Ve 12týdenní studii na myších, kterým byla pegaspargáza podávaná týdně v dávce 10,5 U/myš intramuskulárně nebo intraperitoneálně, nebyla detekována žádná imunogenní odpověď.

Reprodukční toxicita Nebyly provedeny žádné studie reprodukční toxicity s pegaspargázou.

Studie embryotoxicity s asparaginázou prokázaly teratogenní potenciál u potkanů léčených od 6. do

15. dne březosti, přičemž hodnota dávky bez pozorovaného účinku (No Observed Effect Level, NOEL) pro teratogenní účinky činila 300 U/kg intravenózně. U králíků vedly dávky 50 až 100 U/kg podané intravenózně 8. a 9. den březosti k životaschopným plodům s vrozenými malformacemi: nebyla stanovena žádná hodnota NOEL. Při dávkách v terapeutickém rozmezí byly pozorovány mnohačetné malformace a embryoletální účinky. Zkoumání účinku na fertilitu a perinatální a postnatální vývoj nebylo provedeno.

Kancerogenita, mutagenita, fertilita Dlouhodobý výzkum kancerogenity ani studie účinku na fertilitu u zvířat nebyly s pegaspargázou provedeny.

Pegaspargáza nebyla mutagenní v Amesově testu používajícím kmeny Salmonella typhimurium.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Chlorid sodný Sacharóza Hydroxid sodný (k úpravě pH) Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnostiNeotevřená lahvička:

3 roky. Rekonstituovaný roztok Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě do 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě, pokud způsob rekonstituce nevylučuje riziko mikrobiální kontaminace. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědností uživatele. Naředěný roztok Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 48 hodin při 2 °C až 8 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědností uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z flintového skla třídy I s chlorobutylovou elastomerní zátkou, opatřená 20mm hliníkovým odtrhávacím víčkem, obsahující 3750 U pegaspargázy.

Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tento léčivý přípravek může při kontaktu způsobit podráždění. Proto se musí s práškem zacházet a podávat jej se zvláštní opatrností. Musí se zabránit inhalaci par a kontaktu s kůží a sliznicemi, zejména očí. Pokud se léčivý přípravek dostane do kontaktu s očima, kůží nebo sliznicemi, oplachujte/vyplachujte ihned hojným množstvím vody po dobu alespoň 15 minut.

Oncaspar se podává intravenózně nebo intramuskulárně po rekonstituci přípravku. Prášek se musí před podáním rekonstituovat v 5,2 ml vody pro injekci (viz bod 4.2).

Pokyny pro zacházení

1. Personál musí být vyškolen v zacházení s tímto léčivým přípravkem (těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem pracovat).
2. Musí se používat aseptická technika.
3. Je třeba dodržovat postupy pro správné zacházení s cytostatiky.
4. Při manipulaci s přípravkem Oncaspar se doporučuje používat jednorázové rukavice a ochranný oděv.
5. Všechny pomůcky pro podávání nebo čištění, včetně rukavic, je třeba vložit do pytlů na likvidaci vysoce rizikového odpadu určeného ke spálení při vysoké teplotě.

Rekonstituce

1. Pomocí stříkačky a jehly 21 G se vstříkne 5,2 ml vody pro injekci do injekční lahvičky.

2. Injekční lahvičkou se jemně krouží, dokud není prášek rekonstituován.

3. Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez viditelných cizích částic. Nepoužívejte, pokud je rekonstituovaný roztok zakalený nebo pokud se vytvořila sraženina. Neprotřepávejte.

4. Roztok se má použít během 24 hodin po rekonstituci, pokud se uchovává při teplotě do 25 °C. Podání

5. Parenterální léčivé přípravky se musí před podáním prohlédnout, zda neobsahují částice, a musí se použít pouze čirý, bezbarvý roztok bez viditelných cizích částic.

6. Léčivý přípravek se podává intravenózně nebo intramuskulárně. Roztok se má podávat pomalu. Při intramuskulární injekci nemá objem přesáhnout 2 ml u dětí a dospívajících a 3 ml u dospělých. Pro intravenózní podání se má rekonstituovaný roztok naředit ve 100 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo v 5% roztoku glukózy. Naředěný roztok lze podávat po dobu 1 až 2 hodin společně s již probíhající infuzí buď chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml, nebo 5% glukózy. Během podávání přípravku Oncaspar nepodávejte stejnou intravenózní linkou žádné jiné léčivé přípravky (viz bod 4.2). Roztok se má použít ihned po naředění. Pokud není možné jej použít okamžitě, lze naředěný roztok uchovávat při teplotě 2 °C až 8 °C po dobu až 48 hodin (viz bod 6.3).

Likvidace Přípravek Oncaspar je určen pouze pro jednorázové podání. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLAEU/1/15/1070/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. ledna 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 20. listopadu 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky Exelead, Inc. 6925 Guion Road Indianapolis Indiana 46268 USA

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Les Laboratoires Servier Industrie 905 Route de Saran 45520 Gidy Francie

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Oncaspar 750 U/ml prášek pro injekční/infuzní roztok pegaspargasum

Jedna injekční lahvička obsahuje pegaspargasum 3750 U. Po rekonstituci 1 ml roztoku obsahuje pegaspargasum 750 U (750 U/ml).

Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný, sacharóza, a hydroxid sodný a kyselina chlorovodíková (k úpravě pH).

Prášek pro injekční/infuzní roztok

• 1 injekční lahvička s 3750 U pegaspargasy.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní nebo intramuskulární podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Roztok se má použít ihned po rekonstituci.

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem.

Upozornění: zvláštní pokyny pro zacházení (viz příbalová informace)

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Francie

EU/1/15/1070/002

Lot

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Oncaspar 750 U/ml prášek pro injekční/infuzní roztok. pegaspargasum Intravenózní nebo intramuskulární podání.

EXP

Lot

3750 U

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele Oncaspar 750 U/ml prášek pro injekční/infuzní roztok pegaspargasum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Oncaspar a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Oncaspar podán
3. Jak se přípravek Oncaspar podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Oncaspar uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Oncaspar a k čemu se používá

Přípravek Oncaspar obsahuje pegaspargázu, což je enzym (asparagináza), který štěpí asparagin, významný stavební blok bílkovin, bez něhož nemohou buňky přežít. Normální buňky si dovedou asparagin vyrobit samy, zatímco některé rakovinné buňky to neumí. Přípravek Oncaspar snižuje hladinu asparaginu v krevních rakovinných buňkách a zastavuje jejich růst.

Přípravek Oncaspar se používá k léčbě akutní lymfoblastické leukemie (ALL) u dětí od narození do 18 let a u dospělých. ALL je rakovina bílých krvinek, při které se určité nezralé bílé krvinky (zvané lymfoblasty) začnou nekontrolovaně množit a zabraňují tak tvorbě funkčních krvinek. Přípravek Oncaspar se používá společně s dalšími léčivými přípravky.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Oncaspar podán

Nepoužívejte přípravek Oncaspar:

• jestliže jste alergický(á) na pegaspargázu nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• jestliže máte závažné onemocnění jater.
• jestliže jste v minulosti prodělal(a) pankreatitidu (zánět slinivky břišní).
• jestliže jste v minulosti prodělal(a) závažné krvácení po léčbě asparaginázou.
• jestliže se u Vás někdy vytvořily krevní sraženiny po léčbě asparaginázou.

Informujte svého lékaře, jestliže se Vás některý z těchto stavů týká. Jste-li rodič dítěte, které je léčeno přípravkem Oncaspar, informujte prosím lékaře, jestliže se některý z těchto stavů týká Vašeho dítěte.

Upozornění a opatření Před tím, než Vám bude přípravek Oncaspar podán, se poraďte se svým lékařem. Tento léčivý přípravek pro Vás nemusí být vhodný:

• jestliže se u Vás někdy vyskytly závažné alergické reakce na jiné formy asparaginázy, například svědění, zrudnutí nebo otok dýchacích cest, poněvadž může dojít k vážným alergickým reakcím na přípravek Oncaspar.

• jestliže trpíte krvácivou poruchou nebo se u Vás vyskytly závažné krevní sraženiny.

• jestliže máte horečku. Tento přípravek může způsobit, že budete náchylnější k infekcím.

• jestliže jste někdy měl(a) nedostatečnou funkci jater nebo užíváte jiné léky, které mohou poškodit játra.

• jestliže se přípravek Oncaspar používá v kombinaci s jinou léčbou rakoviny, může se při léčbě přípravkem Oncaspar vyskytnout poškození jater (těžké, život ohrožující a potenciálně smrtelné případy venookluzivního onemocnění jater (VOD)).

• jestliže se přípravek Oncaspar používá v kombinované léčbě, může to vést k poškození centrálního nervového systému.

• jestliže trpíte bolestí břicha. Při léčbě přípravkem Oncaspar se může vyskytnout zánět slinivky břišní, který v některých případech vedl k úmrtí.

Tento přípravek může vést k výkyvům ve srážecích faktorech krve a může zvýšit riziko krvácení a/nebo srážení krve.

• U dětí a dospívajících léčených přípravkem Oncaspar byl po uvedení přípravku na trh hlášen nežádoucí účinek zvaný osteonekróza (poškození kostí) (vyšší výskyt byl pozorován u dívek) při současném podávání s glukokortikoidy (např. dexamethasonem).

Jestliže jste rodič dítěte léčeného přípravkem Oncaspar, informujte lékaře, pokud se cokoli z výše uvedeného týká Vašeho dítěte.

Během léčby přípravkem Oncaspar Během podávání přípravku Oncaspar budete pečlivě sledován(a) jednu hodinu po zahájení léčby, zda se u Vás neobjeví známky závažných alergických reakcí. V blízkosti bude k dispozici zdravotnické vybavení k léčbě alergických reakcí.

Další kontrolní testy Pravidelně se budou provádět vyšetření hladiny cukru v krvi a moči, funkce jater a slinivky břišní a další testy ke sledování Vašeho zdravotního stavu během léčby a po ní, neboť tento přípravek může působit na krev a další orgány.

Další léčivé přípravky a přípravek Oncaspar Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Toto je důležité, neboť přípravek Oncaspar může zvýšit nežádoucí účinky jiných léčivých přípravků prostřednictvím svého účinku na játra, která hrají důležitou úlohu při odstraňování léků z těla. Dále je obzvlášť důležité, abyste svého lékaře informoval(a), pokud také užíváte kterýkoli z těchto přípravků:

• očkování živými vakcínami během tří měsíců od dokončení Vaší léčby leukemie. Zvýší to riziko závažných infekcí.
• vinkristin, jiný protirakovinný lék. Pokud se používá současně s přípravkem Oncaspar, existuje zvýšené riziko nežádoucích účinků nebo alergických reakcí.
• přípravky, které snižují schopnost srážení krve, jako jsou antikoagulancia (např. kumarin/warfarin a heparin), dipyridamol, kyselina acetylsalicylová nebo nesteroidní protizánětlivé léky (např. ibuprofen nebo naproxen). Pokud se užívají současně s přípravkem Oncaspar, existuje vyšší riziko krvácivých poruch.
• přípravky, které pro svůj účinek vyžadují dělení buněk, například methotrexát (lék používaný k léčbě rakoviny a rovněž k léčbě zánětlivého onemocnění kloubů), mohou snižovat jeho účinek.
• prednison, steroidní lék. Jestliže se užívá současně s přípravkem Oncaspar, zvyšuje schopnost krve se srážet.
• glukokortikoidy, pokud jsou používány ve stejnou dobu jako součást doporučené léčby leukémie, může přípravek Oncaspar zvyšovat riziko osteonekrózy (poškození kostí) vyvolané steroidy u dětí a dospívajících, přičemž vyšší výskyt byl pozorován u dívek. Proto pokud se u Vás objeví nová bolest kostí (tj. bolest kyčle, kolene nebo zad), informujte o tom co nejdříve svého lékaře.
• cytarabin, přípravek, který se může používat při léčbě rakoviny, a který by mohl ovlivňovat účinky přípravku Oncaspar.

Přípravek Oncaspar může také způsobit změny funkce jater, které mohou ovlivnit způsob, jakým léky účinkují.

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Přípravek Oncaspar byste neměla užívat, jestliže jste těhotná, neboť jeho účinky během těhotenství nebyly studovány. Lékař rozhodne o tom, zda Vaše nemoc vyžaduje léčbu. Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat spolehlivou antikoncepci během léčby a po dobu alespoň 6 měsíců po ukončení léčby přípravkem Oncaspar. Perorální antikoncepce (užívaná ústy) není účinnou metodou antikoncepce během léčby přípravkem Oncaspar. Požádejte svého lékaře o radu ohledně nejlepší metody antikoncepce, kterou můžete používat. Muži musí rovněž používat účinnou antikoncepci během doby, kdy jsou léčeni nebo kdy jsou jejich partnerky léčeny přípravkem Oncaspar.

Není známo, zda se pegaspargáza vylučuje do lidského mateřského mléka. Jako bezpečnostní opatření má být kojení během léčby přípravkem Oncaspar přerušeno a nemělo by se znovu zahajovat dříve, než po ukončení léčby přípravkem Oncaspar.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, když jste léčen(a) tímto přípravkem, protože u Vás může vyvolat ospalost, únavu nebo zmatenost.

Přípravek Oncaspar obsahuje sodík Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku”.

3. Jak se přípravek Oncaspar podává

Před podáním můžete dostat kombinaci léků, která pomůže snížit možnost vzniku alergických reakcí. Lékař rozhodne, zda je takové podání (premedikace) nutné.

Léčbu přípravkem Oncaspar Vám předepsal lékař se zkušenostmi s přípravky používanými k léčbě rakoviny. Lékař na základě Vašeho věku a plochy povrchu těla, která se vypočítá z Vaší výšky a tělesné hmotnosti, rozhodne, jaká dávka přípravku je nutná a jak často se musí podávat.

Tento přípravek se podává ve formě roztoku injekcí do svalu, nebo pokud je to vhodnější, do žíly. Jestliže Vám bylo podáno příliš velké množství přípravku Oncaspar Protože Vám tento přípravek bude podávat lékař, je velmi nepravděpodobné, že by Vám bylo podáno více, než potřebujete.

• V málo pravděpodobném případě náhodného předávkování Vás bude zdravotnický pracovník pečlivě sledovat a náležitě léčit.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Závažné nežádoucí účinky Okamžitě informujte svého lékaře, jestliže se u Vás objeví kterýkoli z následujících nežádoucích účinků:

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 osobu z 10)

• zánět nebo jiné poruchy slinivky břišní (pankreatitida) vedoucí k silné bolesti břicha, která se může šířit do zad, zvracení, zvýšená hladina krevního cukru;
• závažné alergické reakce s příznaky, jako je vyrážka, svědění, otok, kopřivka, dušnost, rychlý srdeční tep a pokles krevního tlaku;
• krevní sraženiny;
• horečka s nízkým počtem bílých krvinek. Časté (mohou postihnout až 1 osobu z 10)
• závažné krvácení nebo tvorba modřin;
• silný třes (záchvaty) a ztráta vědomí;
• závažná infekce s velmi vysokou horečkou;
• problémy s játry (např. změna barvy kůže nebo moči či stolice a laboratorní výsledky ukazující zvýšené hladiny jaterních enzymů nebo bilirubinu). Vzácné (mohou postihnout až 1 osobu z 1000)
• selhání jater;
• žloutenka;
• zablokovaný odtok žluči z jater (cholestáza);
• zničení jaterních buněk (nekróza jaterních buněk). Není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit)
• závažná kožní reakce, které se říká toxická epidermální nekrolýza;
• ztráta funkce ledvin (např. změna ve výdeji moči, otok chodidel a kotníků);
• cévní mozková příhoda;
• závažná alergická reakce, která může způsobit ztrátu vědomí a může být život ohrožující (anafylaktický šok);
• poškození kostí (osteonekróza);
• závažný typ poškození jater - venookluzivní onemocnění jater (VOD): příznaky mohou zahrnovat rychlý nárůst tělesné hmotnosti, zadržování tekutin v břiše (ascites) způsobující vyklenutí břicha a zvětšená játra (hepatomegalie).

Další nežádoucí účinky Poraďte se se svým lékařem, pokud se u Vás objeví kterýkoli z následujících účinků:

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 osobu z 10)

• změny funkce slinivky břišní;
• snížení tělesné hmotnosti;
• bolest nohy (která může být příznakem krevní sraženiny - trombózy), bolest na hrudi nebo dušnost (což mohou být příznaky krevních sraženin v plicích, nazývající se plicní embolie);
• ztráta chuti k jídlu, celková slabost, zvracení, průjem, pocit na zvracení;
• zvýšená hladina krevního cukru;
• snížený počet bílých krvinek. Časté (mohou postihnout až 1 osobu z 10)
• snížený počet červených krvinek;
• hromadění tekutiny v dutině břišní (ascites);
• horečka a příznaky podobné chřipce;
• boláky v ústech;
• bolest zad, kloubů nebo břicha;
• vysoká hladina tuku a cholesterolu v krvi; nízká hladina draslíku v krvi. Vzácné (mohou postihnout až 1 osobu z 1000)
• reverzibilní syndrom okcipitální leukoencefalopatie (RPLS), syndrom charakterizovaný bolestí hlavy, zmateností, záchvaty a ztrátou zraku, který po nějaké době odezní.

Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit)

• snížený počet krevních destiček;
• horečka;
• cysty ve slinivce břišní, zduření slinných žláz;
• vysoká hladina močoviny v krvi; protilátky proti přípravku Oncaspar; vysoká hladina amoniaku v krvi; snížená hladina krevního cukru;
• ospalost, zmatenost, mírné záškuby v prstech.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, o němž se domníváte, že může souviset s Vaší chemoterapií, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Oncaspar uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Po rekonstituci a naředění přípravku se má roztok použít okamžitě. Pokud není možné jej použít okamžitě, lze naředěný roztok uchovávat při teplotě 2 °C až 8 °C po dobu až 48 hodin.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že je rekonstituovaný roztok zakalený nebo jsou v něm viditelné částice.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Oncaspar obsahuje Léčivou látkou je pegaspargasum. Jedna injekční lahvička obsahuje pegaspargasum 3750 U. Po rekonstituci 1 ml roztoku obsahuje pegaspargasum 750 U (750 U/ml). Dalšími složkami jsou: heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný, sacharóza, hydroxid sodný (k úpravě pH), kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) (viz bod 2 „Přípravek Oncaspar obsahuje sodík”). Jak přípravek Oncaspar vypadá a co obsahuje toto balení Oncaspar je bílý až téměř bílý prášek. Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý a bez viditelných cizích částic. Balení obsahuje 1 skleněnou injekční lahvičku s 3750 U pegaspargasy. Držitel rozhodnutí o registraci Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Francie

Výrobce Les Laboratoires Servier Industrie 905 Route de Saran 45520 Gidy Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

België/Belgique/Belgien S.A. Servier Benelux N.V.

• Tel: +32 (0)2 529 43 11

Lietuva UAB “SERVIER PHARMA” Tel: +370 (5) 2 63 86 28

България Сервие Медикал ЕООД Тел.: +359 2 921 57 00

Luxembourg/Luxemburg S.A. Servier Benelux N.V. Tel: +32 (0)2 529 43 11

Česká republika Servier s.r.o. Tel: +420 222 118 111

Magyarország Servier Hungaria Kft. Tel: +36 1 238 7799

Danmark Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Servier Deutschland GmbH Tel: +49 (0)89 57095 01

Nederland Servier Nederland Farma B.V. Tel: +31 (0)71 5246700

Eesti Servier Laboratories OÜ Tel:+ 372 664 5040

Norge Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60

Eλλάδα ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ Τηλ: +30 210 939 1000

Österreich

Servier Austria GmbH Tel: +43 (1) 524 39 99

España Laboratorios Servier S.L. Tel: +34 91 748 96 30

Polska Servier Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 594 90 00

France Les Laboratoires Servier

• Tel: +33 (0)1 55 72 60 00

Hrvatska Servier Pharma, d. o. o. Tel.: +385 (0)1 3016 222

Portugal Servier Portugal, Lda Tel.: +351 21 312 20 00

România Servier Pharma SRL Tel: +4 021 528 52 80

Ireland Servier Laboratories (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0)1 663 8110

Ísland Servier Laboratories

Slovenija Servier Pharma d. o. o. Tel.: +386 (0)1 563 48 11

Slovenská republika Servier Slovensko spol. s r.o.

c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Italia

Servier Italia S.p.A. Tel: +39 06 669081

Κύπρος

C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22741741

Latvija SIA Servier Latvia Tel: +371 67502039

Tel.:+421 (0) 2 5920 41 11

Suomi/Finland Servier Finland Oy P. /Tel: +358 (0)9 279 80 80

Sverige Servier Sverige AB Tel : +46 (0)8 522 508 00

United Kingdom (Northern Ireland) Servier Laboratories (Ireland) Ltd. Tel: +44 (0)1753 666409

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Důrazně se doporučuje zaznamenat při každém podání přípravku Oncaspar pacientovi název a číslo šarže přípravku, aby bylo možné zpětně přiřadit k pacientovi použitou šarži léčivého přípravku.

Vzhledem k nepředvídatelnosti nežádoucích účinků má být přípravek Oncaspar podáván výhradně zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s použitím protirakovinných chemoterapeutických léčivých přípravků.

Zejména u pacientů se známou přecitlivělostí na jiné formy asparaginázy se mohou během terapie objevit reakce přecitlivělosti na přípravek Oncaspar, např. anafylaxe. Rutinním bezpečnostním opatřením je sledování pacientů po dobu jedné hodiny, přičemž je třeba mít v pohotovosti resuscitační vybavení a další prostředky nutné k léčbě anafylaxe (epinefrin, kyslík, intravenózní steroidy atd.).

Pacienti mají být informováni o možných hypersenzitivních reakcích na přípravek Oncaspar, včetně časné anafylaxe. Pacienti léčení přípravkem Oncaspar jsou vystaveni zvýšenému riziku krvácivých a trombotických poruch. Pacientům je třeba vysvětlit, že přípravek Oncaspar se nemá používat současně s jinými přípravky spojenými se zvýšeným rizikem krvácení (viz bod 2 „Další léčivé přípravky a přípravek Oncaspar”).

Tento léčivý přípravek může při kontaktu způsobit podráždění. Proto se musí s práškem zacházet a podávat jej se zvláštní opatrností. Musí se zabránit inhalaci par a kontaktu s kůží a sliznicí, zejména očí. Jestliže se přípravek dostane do kontaktu s očima, kůží nebo sliznicemi, okamžitě oplachujte/vyplachujte hojným množstvím vody po dobu alespoň 15 minut.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pokyny pro přípravu, uchovávání a likvidaci přípravku Oncaspar: Pokyny pro zacházení

1. Personál musí být vyškolen v zacházení s tímto léčivým přípravkem (těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem pracovat).

2. Musí se používat aseptická technika.

3. Je třeba dodržovat postupy pro správné zacházení s cytostatiky.

4. Při manipulaci s přípravkem Oncaspar se doporučuje používat jednorázové rukavice a ochranný oděv.

5. Všechny pomůcky pro podávání nebo čištění, včetně rukavic, je třeba vložit do pytlů na likvidaci vysoce rizikového odpadu určeného ke spálení při vysoké teplotě.

Rekonstituce

1. Pomocí stříkačky a jehly 21 G se vstříkne 5,2 ml vody pro injekce do injekční lahvičky.

2. Injekční lahvičkou se jemně krouží, dokud není prášek rekonstituován.

3. Po rekonstituci má být roztok čirý, bezbarvý a bez viditelných cizích částic. Nepoužívejte, pokud je rekonstituovaný roztok zakalený nebo pokud se vytvořila sraženina. Neprotřepávejte.

4. Roztok se má použít během 24 hodin po rekonstituci, pokud se uchovává při teplotě do 25 °C. Podávání

5. Parenterální léčivé přípravky se musí před podáním prohlédnout, zda neobsahují částice, a musí se použít pouze čirý, bezbarvý roztok bez viditelných cizích částic.

6. Léčivý přípravek se podává intravenózně nebo intramuskulárně. Roztok se má podávat pomalu. Při intramuskulární injekci nemá objem přesáhnout 2 ml u dětí a dospívajících a 3 ml u dospělých. Pro intravenózní podání se má rekonstituovaný roztok naředit ve 100 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo v 5% roztoku glukózy. Naředěný roztok lze podávat po dobu 1 až 2 hodin společně s již probíhající infuzí buď roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %), nebo 5% glukózy. Během podávání přípravku Oncaspar nepodávejte stejnou intravenózní linkou žádné jiné léčivé přípravky. Roztok se má použít ihned po naředění. Pokud není možné jej použít okamžitě, lze naředěný roztok uchovávat při teplotě 2 °C až 8 °C po dobu až 48 hodin.

Likvidace Přípravek Oncaspar je určen pouze pro jednorázové podání. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Další podrobné informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku.