Načítání…
Načítání…
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
*Andexanet alfa se vyrábí technologií rekombinace DNA v buňkách ovárií čínského křečíka (CHO). Pomocná látka se známým účinkem Jedna injekční lahvička přípravku Ondexxya obsahuje 2 mg polysorbátu 80. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Pro dospělé pacienty léčené přímo působícím inhibitorem faktoru Xa (FXa) (apixabanem nebo rivaroxabanem), když je zapotřebí zvrátit antikoagulaci kvůli život ohrožujícímu či nekontrolovanému krvácení.
Dávkování Andexanet alfa se podává jako intravenózní bolus s cílovou rychlostí přibližně 30 mg/min po 15 minut (nízká dávka) nebo 30 minut (vysoká dávka), následováno podáním kontinuální infuze 4 mg/min (nízká dávka) nebo 8 mg/min (vysoká dávka) po 120 minut (viz tabulka 1). Dávkování andexanetu alfa je založeno na FK/FD modelování a simulaci (viz body 5.1 a 5.2).
| Iniciální intravenózní bolus | Kontinuální intravenózní infuze | Celkový počet potřebných 200mg injekčních lahviček | |
|---|---|---|---|
| Nízká dávka | 400 mg při cílové rychlosti 30 mg/min | 4 mg/min po 120 minut (480 mg) | 5 |
| Vysoká dávka | 800 mg při cílové rychlosti 30 mg/min | 8 mg/min po 120 minut (960 mg) | 9 |
Zvrácení účinku apixabanu Doporučený režim dávkování přípravku Ondexxya je založen na dávce apixabanu, kterou pacient užívá v době zvrácení antikoagulace a dále na době od poslední dávky apixabanu pacienta (viz
Tabulka 2: Shrnutí dávkování pro zvrácení účinku apixabanu
| Inhibitor FXa | Poslední dávka<br><br> | Načasování poslední dávky před zahájením podávání přípravku Ondexxya | Načasování poslední dávky před zahájením podávání přípravku Ondexxya |
|---|---|---|---|
| Inhibitor FXa | Poslední dávka<br><br> | < 8 hodin | ≥ 8 hodin |
| Apixaban | ≤ 5 mg | Nízká dávka | Nízká dávka<br><br> |
| Apixaban | > 5 mg/ | Vysoká dávka | Nízká dávka<br><br> |
Zvrácení účinku rivaroxabanu Doporučený režim dávkování přípravku Ondexxya je založen na dávce rivaroxabanu, kterou pacient užívá v době zvrácení antikoagulace a dále na době od poslední dávky rivaroxabanu pacienta (viz
| Inhibitor FXa | Poslední dávka<br><br> | Načasování poslední dávky před zahájením podávání přípravku Ondexxya | Načasování poslední dávky před zahájením podávání přípravku Ondexxya |
|---|---|---|---|
| Inhibitor FXa | Poslední dávka<br><br> | < 8 hodin | ≥ 8 hodin |
| Rivaroxaban<br><br> | ≤ 10 mg | Nízká dávka | Nízká dávka |
| Rivaroxaban<br><br> | > 10 mg/ | Vysoká dávka | Nízká dávka |
Opakované zahájení antitrombotické léčby Po podání přípravku Ondexxya a zastavení velkého krvácení je nutno zvážit opakované zahájení antikoagulace, aby se zabránilo trombotickým příhodám kvůli základnímu zdravotnímu stavu pacienta. Antitrombotickou terapii lze znovu zahájit, jakmile to bude medicínsky indikováno po léčbě, pokud bude pacient klinicky stabilní a bylo-li dosaženo adekvátní hemostázy. Doba, do které lze
Zvláštní populace Starší pacienti (ve věku 65 let a starší): U starších pacientů se žádná úprava dávkování nevyžaduje (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin: Vliv poruchy funkce ledvin na úrovně expozice andexanetu alfa nebyl hodnocen. Na základě současných údajů o clearance se nedoporučuje žádná úprava dávky.
Porucha funkce jater: Na základě současných údajů o clearance andexanetu alfa se nedoporučuje žádná úprava dávky. Bezpečnost a účinnost nebyly zkoumány u pacientů s poruchou funkce jater (viz bod 5.2).
Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost andexanetu alfa u dětí a dospívajících nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Intravenózní podání Po rekonstituci vhodného počtu injekčních lahviček přípravku Ondexxya se rekonstituovaný roztok (10 mg/ml) bez dalšího ředění převede do sterilních velkoobjemových injekčních stříkaček v případě, že se k podání používá injekční pumpa, nebo do vhodných prázdných intravenózních vaků, které jsou tvořeny polyolefinovým (PO) nebo polyvinylchloridovým (PVC) materiálem (viz bod 6.6). Před podáním i.v. infuzí je nutné použít 0,2 nebo 0,22mikronový vložený polyethersulfonový (PES) nebo ekvivalentní filtr s nízkou vazbou proteinů.
Přípravek Ondexxya se podává jako i.v. bolus s cílovou rychlostí přibližně 30 mg/min po dobu 15 minut (nízká dávka) nebo 30 minut (vysoká dávka), následovaný podáním kontinuální infuze 4 mg (nízká dávka) nebo 8 mg (vysoká dávka) za minutu po 120 minut (viz tabulka 1).
Pokyny pro rekonstituci léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.
Omezení použití Klinická účinnost je založena na zvrácení anti-FXa aktivity u zdravých dobrovolníků a dosažení hemostatické účinnosti u krvácejících pacientů, kterým byl podáván apixaban nebo rivaroxaban. Klinický přínos z hlediska snížení morbidity nebo mortality nebyl prokázán (viz bod 5.1).Andexanet alfa není vhodný pro předléčení neodkladného chirurgického výkonu. Používání ke zvrácení účinku edoxabanu nebo enoxaparinu se nedoporučuje kvůli nedostatku údajů. Andexanet alfa nezvrátí účinky jiných inhibitorů než inhibitorů FXa (viz bod 5.1).
Monitorování léčby je nutné založit hlavně na klinických parametrech indikujících vhodnou odpověď (tj. dosažení hemostázy), nedostatek účinnosti (tj. opakované krvácení) a nežádoucí příhody (tj. tromboembolické příhody). Monitorování léčby andexanetem alfa se nemá zakládat na anti-FXa aktivitě. Komerční testy anti-FXa aktivity nejsou vhodné pro stanovení anti-FXa aktivity po podání andexanetu alfa, neboť tyto testy vedou k chybně zvýšeným hodnotám anti-FXa aktivity, což vede k značnému podhodnocení reverzní aktivity andexanetu alfa.
Doporučení dávkování je založeno na modelování údajů od zdravých dobrovolníků. Údaje od krvácejících pacientů jsou omezené a validace nebyla dosud úspěšná. Údaje naznačují vyšší riziko trombózy u pacientů dostávajících vyšší dávku andexanetu alfa a u pacientů na rivaroxabanu.
V klinických studiích byli zahrnuti pacienti s intrakraniálním krvácením (ICrH) (GCS > 7 a objem hematomu ≤ 60 ml). Léčba pacientů se závažnějším ICrH andexanetem alfa nebyla zkoumána.
Trombotické příhody Závažné arteriální a žilní tromboembolické příhody byly hlášeny po léčbě andexanetem alfa, včetně častých hlášení o časné manifestaci (do 72 hodin) po zvrácení účinku. Pacienti s anamnézou cévní mozkové příhody, infarktu myokardu nebo srdečního selhání mohou mít vyšší riziko trombotických příhod (viz body 4.8 a 5.1). Pacienti léčení terapií inhibitorem FXa mají stavy základního onemocnění, které je predisponují pro trombotické příhody. Terapie zvrácení účinku inhibitoru FXa vystavuje pacienty trombotickému riziku jejich základního onemocnění. Navíc byl prokázán nezávislý prokoagulační účinek andexanetu alfa, zprostředkovaný inhibicí aktivity inhibitoru dráhy tkáňového faktoru (tissue factor pathway inhibitor, TFPI), který může představovat další riziko rozvoje trombózy. Doba trvání tohoto účinku u krvácejících pacientů není známa. Laboratorní parametry, jako je anti-FXa aktivita, endogenní trombotický potenciál (ETP) nebo markery trombózy by nemusely být spolehlivým vodítkem. Pro snížení tohoto rizika je třeba uvažovat o obnovení antikoagulační terapie, co nejdříve to bude medicínsky vhodné po dokončení léčby (viz bod 4.2).
Bezpečnost andexanetu alfa nebyla hodnocena u pacientů, kteří dostávali koncentráty protrombinového komplexu, rekombinantní faktor VIIa nebo plnou krev během sedmi dnů před krvácivou příhodou, protože byli vyloučeni z klinických studií. Léčby prokoagulačním faktorem (např. koncentrát 3- nebo 4-faktorů protrombinového komplexu (PCC) / aktivovaného PCC, rekombinantního faktoru VIIa, čerstvě zmrazená plazma) a plnou krví je nutné nepoužívat, pokud to nebude absolutně nutné, kvůli nedostatku údajů v kombinaci s těmito léčbami.
Interakce s heparinem Podání andexanetu alfa před heparinizací, např. během chirurgických výkonů nebo operací, je třeba se vyhnout, protože andexanet alfa způsobuje ztrátu reakce na heparin. Podání andexanetu alfa jako antidota pro heparin nebo nízkomolekulární heparin nebylo hodnoceno a nedoporučuje se (viz bod 4.5).
Reakce související s infuzí
Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže .
Pomocná látka se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 2 mg polysorbátu 80 v jedné lahvičce. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.
Údaje in vitro naznačují interakci andexanetu alfa s komplexem heparinu a antitrombinu III (ATIII) a neutralizaci antikoagulačního efektu heparinu. Bylo hlášeno, že použití andexanetu alfa mimo schválenou indikaci před chirurgickým výkonem, během operací nebo během výkonů vyžadujících heparinizaci způsobuje ztrátu reakce na heparin (viz bod 4.4). Podání andexanetu alfa jako antidota pro heparin nebo nízkomolekulární heparin nebylo hodnoceno a nedoporučuje se.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Údaje o podávání andexanetu alfa těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3). Podávání andexanetu alfa se v těhotenství nebo u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se andexanet alfa vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby andexanetem alfa přerušeno. Fertilita Údaje o účincích andexanetu alfa na lidskou fertilitu nejsou k dispozici.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Andexanet alfa nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji pozorovanými nežádoucími reakcemi u zdravých dobrovolníků byly mírné nebo středně těžké reakce související s infuzí zahrnující příznaky, jako je nával horka, pocit horka, kašel, dysgeuzie
V klinických studiích zahrnujících pacienty s akutním závažným krvácením, kteří byli léčeni inhibitorem FXa (apixaban nebo rivaroxaban), byly nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky pyrexie (8,8 %), ischemická cévní mozková příhoda (6,7 %) a infarkt myokardu (4,6 %).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
| Třída orgánových systémů | Časté ≥ 1/100 až < 1/10<br><br> | Méně časté ≥ 1/1,000 až < 1/100<br><br> |
|---|---|---|
| Poruchy nervového systému | Ischemická cévní mozková příhodab<br><br> | Tranzitorní ischemická ataka |
| Srdeční poruchy | Infarkt myokarduc | Srdeční zástava |
| Cévní poruchy | Hluboká žilní trombóza<br><br> | Arteriální embolied |
|---|---|---|
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy<br><br> | Plicní embolie<br><br> | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace<br><br> | Pyrexie | |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace<br><br> | Reakce související s infuzía |
aHlášené známky/příznaky (třes, hypertenze, desaturace kyslíkem, agitovanost a zmatenost) byly přechodné a mírné až středně závažné.
Trombotické příhody V klinických studiích byly pozorovány arteriální a žilní trombotické příhody včetně ischemické cévní mozkové příhody, infarktu myokardu, plicní embolie, hluboké žilní trombózy, arteriální systémové embolie a tranzitorní ischemické ataky s častými hlášeními o časné manifestaci (do 72 hodin) po léčbě andexanetem alfa (viz body 4.4 a 5.1).
Reverzní terapie inhibitory FXa vystavuje pacienty trombotickému riziku jejich základního onemocnění. Kromě toho mohou prokoagulační účinky andexanetu alfa nezávislé na anti-FXa představovat další riziko vzniku trombózy po léčbě.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměrů přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
S předávkováním andexanetu alfa nejsou žádné klinické zkušenosti. Během klinických studií nebyly pozorovány žádné toxicity omezující dávku.
Mechanismus účinku Andexanet alfa je rekombinantní formou lidského FXa proteinu, který byl upraven tím, že mu chybí enzymatická aktivita FXa. Serin aktivních míst byl nahrazen alaninem, což způsobuje, že molekula není schopna štěpit a aktivovat protrombin, a doména kyseliny gama-karboxyglutamové (Gla) byla odstraněna, aby se eliminovala schopnost proteinu sloučit se do protrombinázového komplexu, čímž se odstraní jakékoliv antikoagulační účinky.
Andexanet alfa je specifickou reverzní látkou inhibitorů FXa. Mechanismus účinku zahrnuje vázání a sekvestraci inhibitoru FXa. Kromě toho bylo zjištěno, že andexanet alfa se váže na inhibitor dráhy tkáňového faktoru (TFPI) a inhibuje jeho účinek. Inhibice aktivity TFPI může zvýšit tvorbu trombinu iniciovanou tkáňovým faktorem, čímž dochází k indukci prokoagulačního účinku.
Farmakodynamické účinky Účinky andexanetu alfa mohou být měřeny farmakodynamickými markery včetně volné frakce dostupného inhibitoru FXa a dále prostřednictvím obnovy tvorby trombinu. Kromě toho bylo prokázáno, že andexanet alfa inhibuje aktivitu TFPI.
Komerční testy anti-FXa aktivity nejsou vhodné pro stanovení anti-FXa aktivity po podání andexanetu alfa. Vzhledem k reverzibilní vazbě andexanetu alfa na inhibitor FXa vede vysoké ředění vzorku, které se v současnosti v těchto testech používá, k disociaci inhibitoru z andexanetu alfa, což vede k detekci chybně zvýšené hodnoty anti-FXa aktivity, a způsobuje tak značné podhodnocení reverzní aktivity andexanetu alfa.
V prospektivních, randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích rozsahu dávky u zdravých subjektů byla stanovena dávka a režim dávkování andexanetu alfa požadované k zvrácení anti-FXa aktivity a obnovení tvorby trombinu pro inhibitory FXa (apixaban nebo rivaroxaban) pomocí modifikovaných testů, které nejsou komerčně dostupné.
Maximálního zvrácení anti-FXa aktivity bylo dosaženo během dvou minut od dokončení podání bolusu. Podání andexanetu alfa jako bolusu následované kontinuální infuzí vedlo k udržitelnému poklesu anti-FXa aktivity. Anti-FXa aktivita se vrátila na úrovně placeba a výše přibližně za dvě hodiny po ukončení bolusu nebo infuze v závislosti na dávkování.
Když byl andexanet alfa podáván jako bolus následovaný kontinuální infuzí, maximální snížení nevázaného inhibitoru FXa bylo rychlé (během dvou minut od konce bolusu) a udrželo se po dobu infuze, poté postupně rostlo v čase a dosáhlo maxima přibližně za dvě hodiny po skončení infuze.
Obnova tvorby trombinu po podání byla závislá na dávce a režimu dávkování a nekorelovala s anti-FXa aktivitou za přibližně čtyři hodiny (viz níže „obnovení tvorby trombinu“).
Ukázalo se, že u zdravých subjektů byla aktivita TFPI v plazmě zcela blokována po dobu 2 minut až 14,5 hodiny po bolusovém podání andexanetu alfa a během 3 dní se vrátila na výchozí úroveň. Tvorba trombinu iniciovaná tkáňovým faktorem (TF) se ve srovnání s placebem okamžitě zvýšila nad výchozí úroveň (úroveň před antikoagulací) a setrvala zvýšená po dobu > 20 hodin. Přesvědčivost prokoagulačního účinku inhibice TFPI je podpořena postupným a setrvalým zvyšováním hladin Ddimerů, TAT a F1+2.
Imunogenita Protilátky proti léčivům (ADA) byly detekovány jen zřídka. Nebyly pozorovány žádné důkazy o vlivu ADA na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost. Údaje jsou však stále omezené.
Populační farmakokinetické/farmakodynamické (FK/FD) modelování a simulace FK/FD modelování a simulace se opírají o vzájemný vztah mezi PK andexanetu alfa a inhibitoru FXa a o vztahy mezi biomarkery, v tomto případě anti-FXa-aktivitou, TFPI-aktivitou a ETP. Přetrvávají nejasnosti ohledně rozdílného účinku u antikoagulancií apixabanu nebo rivaroxabanu, trvání reverzního účinku v závislosti na anti-TFPI efektu a ohledně nutnosti kontinuální infuze. Přesnost simulací je
Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost andexanetu alfa byly hodnoceny v následujících případech: 1) randomizované, placebem kontrolované klinické studie fáze II s určením rozsahu dávky u zdravých dobrovolníků, jimž byly podávány inhibitory FXa s cílem stanovit dávky požadované pro zvrácení; 2) dvě studie fáze III, jedna s apixabanem a druhá s rivaroxabanem s cílem potvrdit účinnost režimů vysoké a nízké dávky;
u pacientů s akutní epizodou velkého krvácení vyžadující naléhavé zvrácení antikoagulace FXa; a 4) randomizovaná, otevřená studie fáze IV (ANNEXA-I) u pacientů s akutním intrakraniálním krvácením (ICrH).
Zvrácení antikoagulace u zdravých subjektů ve věku 50–75 let (Studie 14-503 a 14-504) V prospektivní, randomizované, placebem kontrolované studii dostávaly zdravé subjekty se středním věkem 56,5 let na apixabanu 5 mg dvakrát denně andexanet alfa (n = 24) podávaný jako 400 mg i.v. bolusu bezprostředně následovaných i.v. infuzí 4 mg za minutu po 120 minut (480 mg) nebo placebo (n = 8).
V podobné studii dostávaly zdravé subjekty se středním věkem 57 let na rivaroxabanu 20 mg denně andexanet alfa (n = 26) podávaný jako 800 mg i.v. bolusu bezprostředně následovaných i.v. infuzí 8 mg za minutu po 120 minut (960 mg) nebo placebo (n = 13).
Snížení anti-FXa aktivity Primárním cílovým parametrem jak pro studii 14-503 (apixaban), tak studii 14-504 (rivaroxaban) byla procentuální změna anti-FXa aktivity od výchozího stavu do nejnižší hodnoty po infuzi.
Mezi subjekty léčenými apixabanem ve studii 14-503 byla procentuální změna [± směrodatná odchylka (SD)] anti-FXa aktivity -92,34 % (± 2,809 %) pro skupinu s andexanetem alfa a -32,70 % (± 5,578 %) pro skupinu s placebem (p < 0,0001), přičemž druhá hodnota odráží vnitřní clearance antikoagulancia.
Mezi subjekty léčenými rivaroxabanem ve studii 14-504 byla procentuální změna (± SD) anti-FXa aktivity -96,72 % (± 1,838 %) pro skupinu s andexanetem alfa a -44,75 % (± 11,749 %) pro skupinu s placebem (p < 0,0001), přičemž druhá hodnota odráží vnitřní clearance antikoagulancia.
Časové průběhy anti-FXa aktivity před a po podání andexanetu alfa jsou zobrazeny na obrázku 1. Snížení anti-FXa aktivity je v korelaci s obnovou tvorby trombinu. Prahové hodnoty anti-FXa aktivity pro normalizaci tvorby trombinu (definované pomocí ETP a směrodatných odchylek) byly odhadnuty jako 44,2 ng/ml (v rámci jedné směrodatné odchylky od normálního ETP) na základě sdružených dat ze studií 14-503 a 14-504.
Obrázek 1: Změna anti-FXa aktivity (ng/ml) u zdravých subjektů antikoagulovaných pomocí apixabanu (A) a rivaroxabanu (B)
Konec bolusu Konec infuze
Bolus placeba + 2 h infuze (n = 8) Bolus ONDEXXYA 400 mg + 480 mg x 2 h infuze (n = 23)
Anti-fXa (ng/ml)
0,0 0,2 0,4 0,6
Doba po bolusu
Konec bolusu Konec infuze
Bolus placeba + 2 h infuze (n=13) Bolus ONDEXXYA 800 mg + 960 mg x 2 h infuze (n = 26)
Anti-fXa (ng/ml)
0,0 0,2 0,4 0,6
Doba po bolusu (h)
Obnova tvorby trombinu Jak ve studií 14-503, tak ve studii 14-504 vedla léčba andexanetem alfa také ke statisticky významnému zvýšení tvorby trombinu u zdravých subjektů antikoagulovaných apixabanem nebo rivaroxabanem v porovnání s placebem (p < 0,0001). Obnovy tvorby trombinu v normálních rozmezích (definovaná jako jedna směrodatná odchylka od výchozích hladin) do dvou minut a udržované po 20 hodin bylo dosaženo pouze s bolusem a bolusem plus infuzí pro nízkou dávku andexanetu alfa u subjektů na apixabanu. U subjektů na rivaroxabanu vedla vysoká dávka andexanetu alfa (bolus plus infuze) ke zvýšené tvorbě trombinu nad dvě směrodatné odchylky. V těchto studiích nebylo prováděno žádné klinické hodnocení subjektů léčených apixabanem s vysokou dávkou andexanetu alfa ani hodnocení subjektů léčených rivaroxabanem s nízkou dávkou andexanetu alfa.
Změna vůči výchozímu stavu u koncentrace volného inhibitoru FXa při nejnižší hodnotě Průměrné koncentrace nevázaného apixabanu a rivaroxabanu byly < 3,5 ng/ml resp. 4 ng/ml po podání bolusu andexanetu alfa a udržovaly se během kontinuální infuze.
Zvrácení antikoagulace inhibitoru FXa u pacientů s akutním velkým krvácením (studie 14-505) V mezinárodní, prospektivní, otevřené studii 14-505 (ANNEXA-4) fáze IIIb/IV s jedním ramenem byl přípravek andexanet alfa podáván 477 pacientům na inhibitorech FXa, z nichž 419 bylo léčeno apixabanem a rivaroxabanem, u nichž nastalo akutní velké krvácení. Byly zde dva koprimární cílové parametry: a) procentuální změna anti-FXa aktivity od výchozího stavu do nejnižší hodnoty
Přibližně polovina pacientů byli muži a průměrný věk byl 77,9 let. Většina pacientů již dříve dostávala buď apixaban (245/477; 51,4 %) nebo rivaroxaban (174/477; 36,5 %), nebo edoxaban (36/477; 7,5 %), nebo enoxaparin (22/477; 4,6 %) a udávala buď intrakraniální krvácení (ICrH) (329/477; 69 %), nebo gastrointestinální (GI) krvácení (109/477; 22,9 %).
381/477 pacientů (79,9 %) dostávalo andexanet alfa v režimu nízké dávky, zatímco 96/477 pacientů (20,1 %) absolvovalo režim vysoké dávky, v souladu s bodem 4.2.
Změna anti-FXa od výchozího stavu k nejnižší hodnotě
Ze 477 zařazených pacientů bylo pro hodnocení účinnosti vhodných 347 (73 %) proto, že jim byl podáván andexanet alfa kvůli potvrzenému velkému krvácení a jejich výchozí anti-FXa aktivita byla nad hodnotou 75 ng/ml. U těchto pacientů byl medián anti-FXa aktivity ve výchozím stavu 147 ng/ml
Hemostatická účinnost Hemostatická účinnost byla hodnocena jako dobrá až vynikající u 79 % ze 169 pacientů, kteří dostávali apixaban a 80 % ze 127 pacientů léčených rivaroxabanem.
Analýza studie 14-505 prokázala, že změna anti-FXa aktivity (surogát) nebyla prediktivní pro dosažení hemostatické účinnosti.
Anti-TFPI-efekt
U pacientů s velkým krvácením byl zaznamenán okamžitý a setrvalý (po dobu 3 dní po infuzi) prokoagulační anti-TFPI účinek – v souladu s příslušnými výsledky studií se zdravými dobrovolníky (14-503, 14-504, 16-508, 19-514). Úmrtí
V populaci pro hodnocení bezpečnosti (N = 419) zemřelo 75 pacientů (18 %). Míry mortality byly 19,0 % (55/289) u pacientů s ICrH; 14,7 % (14/95) u pacientů s GI krvácením a 17,1 % (6/35) u jiných typů krvácení. Kardiovaskulární příčiny úmrtí (n = 36) zahrnovaly: hemoragický iktus (n = 6), ischemický iktus (n = 10), náhlé srdeční úmrtí (včetně bez přítomnosti svědků) (n = 6), kardiomechanické selhání/selhání pumpy (n = 4), infarkt myokardu (n = 2), jiné krvácení než hemoragický iktus (n = 2) a jiné kardiovaskulární příčiny (n = 6). Nekardiovaskulární úmrtí (n = 39) zahrnovala: infekci/sepsi (n = 11), respirační selhání (n = 6), nehodu/trauma (n = 2), maligní nádorové onemocnění (n = 2) a jinou/nevaskulární příčinu (n = 18). Průměrná doba do úmrtí byla 15 dní po léčbě. Všechna úmrtí se vyskytla před 44. dnem.
Tromboembolické příhody Ve studii 14-505 uvádělo 45/419 (11 %) pacientů jednu nebo více následujících tromboembolických příhod: cerebrovaskulární příhoda (CVA) (19/45; 42 %), hluboká žilní trombóza (11/45; 24 %), infarkt myokardu včetně akutního infarktu myokardu a ischemie myokardu (9/45; 20 %), plicní embolie (PE) (5/45, 11 %) a tranzitorní ischemická ataka (TIA) (1/45; 2 %). Medián doby do první tromboembolické příhody byl 10 dnů. Celkem 38 % pacientů s tromboembolickými příhodami (17/45) zaznamenalo tromboembolickou příhodu během prvních tří dní. Ze 419 subjektů, kterým byl podán andexanet alfa, dostalo v rámci profylaktického opatření 266 z nich alespoň jednu antikoagulační dávku v průběhu 30 dní po léčbě na základně klinického posouzení.
Hemostatická účinnost a reverze aktivity FXa u pacientů s ICrH (studie 18- 513) Studie 18-513 (ANNEXA-I) byla randomizovaná, otevřená studie fáze IV se zaslepeným posouzením primárních parametrů účinnosti a bezpečnosti. Cílem studie bylo stanovit účinnost a bezpečnost andexanetu alfa ve srovnání se standardní léčbou u pacientů s akutním intrakraniálním krvácením (ICrH) s objemem hematomu ≥ 0,5 až ≤ 60 ml, během 6 hodin od nástupu symptomů do výchozího snímkování a během 15 hodin po podání perorálního inhibitoru FXa.
Primárním cílovým parametrem bylo zhodnotit účinek andexanetu alfa oproti standardní péči na rychlost efektivní hemostázy, která byla hodnocena 12 hodin po randomizaci a definována jako kombinace celkového nárůstu objemu hematomu o ≤ 35 % ve srovnání s výchozími hodnotami A změny o méně než 7 bodů oproti výchozím hodnotám NIHSS A absence podání záchranné léčby během 3 až 12 hodin po randomizaci. Sekundárním cílovým parametrem byla procentuální změna aktivity anti-FXa od výchozího stavu k nejnižší hodnotě během prvních 2 hodin po randomizaci.
Ve studii ANNEXA-I byli vhodní pacienti randomizováni v poměru 1: 1 do skupiny léčené andexanetem alfa nebo do skupiny léčené standardní terapií. Do studie bylo zařazeno celkem 530 pacientů, z nichž 320 (60,4 %) užívalo apixaban a 154 (29,1 %) užívalo rivaroxaban. Tito pacienti
tvořili rozšířenou populaci pro analýzy bezpečnosti a citlivosti. Účinnost byla hodnocena v prozatímní analýze, která zahrnovala 452 pacientů (primární populace pro hodnocení účinnosti), z nichž 275 (60,8 %) dostalo apixaban a 129 (28,5 %) rivaroxaban. V rozšířené populaci byl medián věku 80 let, 52,3 % byli muži a 93,3 % pacientů byli běloši. Nejběžnější indikací pro inhibitory FXa byla fibrilace síní (84,0 %).
V režimu nízké dávky byl andexanet alfa podán 76,8 % pacientů a v režimu vysoké dávky byl podán 21,2 % pacientů. Ve skupině se standardní péčí bylo 87,6 % pacientů léčeno PCC, 10,3 % pacientů nedostalo žádnou hemostatickou léčbu (krevní destičky nebo erytrocytární masy byly povoleny) a 0,9 % pacientů mělo jinou léčbu.
Nejčastějším místem krvácení bylo intracerebrální krvácení (91,7 %), většina krvácení byla spontánního původu (86,9 %) a medián objemu hematomu byl v počátečním stavu 9,9 (3,6; 24,5) ml. Medián doby od nástupu příznaků do léčby byl 4,1 hodiny.
Hemostatická účinnost V primární populaci pro hodnocení účinnosti bylo dosaženo statisticky významného zlepšení (superiority) v rameni s andexanetem alfa než v rameni se standardní péčí při dosahování účinné hemostázy po 12 hodinách u pacientů s akutní ICrH, kteří dostávali přímý perorální inhibitor FXa (67,0 % oproti 53,1 %, rozdíl 13,4 % [95% CI 4,6 %; 22,2 %], p=0, 0032).
Anti-FXa změna od výchozího stavu k nejnižší hodnotě V populaci s primární účinností bylo pro andexanet alfa dosaženo statistické superiority vzhledem ke standardní péči ve snížení aktivity anti-FXa od výchozího stavu k nejnižší hodnotě během prvních 2 hodin po randomizaci u akutního krvácení ICrH u pacientů, kteří dostávali přímý perorální inhibitor FXa (−94,4 % versus −27,5 % medián snížení, p < 0, 0001). Medián nejnižší hodnoty aktivity antiFXa při léčbě byl 5,1 ng/ml ve skupině s andexanetem alfa a 80,9 ng/ml ve skupině se standardní péčí. Medián (95% CI) snížení aktivity anti-FXa od výchozího stavu k nejnižší hodnotě byl −94,1 % (-95,1 %, -93,3 %) oproti −20,8 % (-28,4 %; -13,9%) u pacientů, kteří dříve užívali apixaban a – 96,4 % (-97,3 %, -94,9 %) oproti −46,8 % (-60,6 %, -35,5 %) u rivaroxabanu v porovnání s léčbou andexanetem alfa versus standardní péčí.
Trombotické příhody Ve studii ANNEXA-I byly po 30 dnech od randomizace hlášeny trombotické příhody u 26 (10,9 %) pacientů ve skupině s andexanetem alfa a u 13 (5,6 %) pacientů ve skupině se standardní péčí.
Při zvažování anamnézy základního onemocnění byl u pacientů ve skupině léčených andexanetem alfa s anamnézou cévní mozkové příhody, infarktu myokardu nebo srdečního selhání zjištěn číselně vyšší výskyt trombotických příhod ve srovnání s pacienty bez těchto základních onemocnění
Pacienti ve skupině s andexanetem alfa a ve skupině s obvyklou péčí zaznamenali jednu nebo více z následujících potvrzených trombotických příhod: ischemická cévní mozková příhoda (6,7 % oproti 1,3 %), infarkt myokardu (4,6 % oproti 1,3 %), plicní embolie (0,4 % oproti 2,6 %), arteriální systémová embolie (1,3 % oproti 0,4 %) a hluboká žilní trombóza (0,4 % oproti 0,9 %). Medián doby do trombotické příhody byl ve skupině s andexanetem alfa 3 dny, a ve skupině s obvyklou
Celkem 182 pacientů (76,2 %) ve skupině s andexanetem alfa a 168 pacientů (72,4 %) ve skupině s obvyklou péčí znovu zahájilo antikoagulační léčbu do 30 dnů po randomizaci na základě klinického posouzení.
Úmrtnost Celkem 67 pacientů (28,0 %) ve skupině s andexanetem alfa a 61 pacientů (26,3 %) ve skupině s obvyklou péčí zemřelo před 30. dnem po randomizaci. Celkově v nemocnici zemřelo 54 pacientů (22,6 %) ve skupině s andexanetem alfa a 51 pacientů (22,0 %) ve skupině s obvyklou péčí. Úmrtí související s krvácením do 72 hodin po randomizaci byla hlášena u 12 pacientů (5,0 %) ve skupině s andexanetem alfa a u 16 pacientů (6,9 %) ve skupině s obvyklou péčí.
Funkční výsledky Změna skóre NIHSS oproti výchozímu stavu do 72 hodin po randomizaci byla numericky lepší ve skupině s andexanetem alfa ve srovnání se skupinou s obvyklou péčí, s rozdílem -1,2; 95% CI (2,3 %; 0,2 %) průměrně za 72 hodin. Účinky na neurologické zhoršení (zvýšení skóre NIHSS ≥4 nebo snížení skóre GCS ≥ 2 ve 24 hodinách po randomizaci), skóre mRS a skóre GCS byly v obou léčebných skupinách podobné. Poměr šancí pro funkční nezávislost (mRS 0-3) po 30 dnech při porovnání andexanetu alfa s obvyklou péčí byl 1,23; 95% CI (0,78; 1,92), s rozdílem skóre GCS 0,1; 95% CI (-0,4; 0,6) průměrně za 72 hodin.
Protrombotické laboratorní markery Dávkově závislé nárůsty koagulačních markerů F1+2, TAT a D-dimerů po podání andexanetu alfa byly pozorovány u 223 zdravých dobrovolníků, kterým byly podány FXa inhibitory a byli léčeni andexanetem alfa; u zdravých dobrovolníků se tromboembolické příhody nevyskytovaly. F1+2, TAT a D-dimery markery se u pacientů zařazených do studie 14-505 nestanovovaly a jejich význam
Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s andexanetem alfa u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě a prevenci krvácení spojených s inhibitorem FXa (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Podmínečné schválení Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. „podmínečného schválení“. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
U zdravých dobrovolníků studie andexanetu alfa za přítomnosti přímých inhibitorů FXa prokázaly farmakokinetiku přímo úměrnou dávce v zamýšleném rozsahu terapeutických dávek jak pro Cmax, tak pro plochu pod křivkou (AUC). Z důvodů proveditelnosti nebyla farmakokinetika andexanetu alfa studována u krvácejících pacientů.
| Farmakokinetický parametr | Bolus 400 mg | Bolus 800 mg |
|---|---|---|
| AUC0-∞ (hr*µg/ml) | 61,3 [43,8; 94,9] | 127 [57,5; 209] |
| Cmax (µg/ml) | 61,0 [40,3; 98,5] | 118 [50,2; 191] |
| Clearance (l/h) | 6,52 [4,21; 9,13] | 6,29 [3,83; 13,9] |
| T1/2 (h) | 3,78 [2,59; 6,39] | 4,24 [2,47; 6,52] |
|---|---|---|
| Vss (l) | 9,47 [6,08; 15,3] | 8,94 [5,36; 23,1] |
Zdroj: Studie 19-514 Uvedené údaje jsou geometrické průměry [min, max]
Farmakokinetika u speciálních skupin pacientů Starší pacienti Ve studii porovnávající farmakokinetiku andexanetu alfa u starších (62–69 let) a mladších (26–42 let) zdravých subjektů, kteří dostávali apixaban, nebyla farmakokinetika andexanetu alfa u starších subjektů statisticky odlišná od farmakokinetiky u mladších subjektů. Porucha funkce ledvin Nebyly provedeny žádné klinické studie pro zkoumání farmakokinetiky andexanetu alfa u pacientů s poruchou funkce ledvin. Na základě dostupných FK údajů má andexanet alfa malou až nulovou renální clearance, a proto by nevyžadoval úpravu dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin. Porucha funkce jater Nebyly provedeny žádné klinické studie pro zkoumání farmakokinetiky andexanetu alfa u pacientů s poruchou funkce jater. Eliminace žlučí a/nebo stolicí u proteinových terapeutik není známou cestou eliminace proteinů. Proto se úprava dávky u pacientů s poruchou funkce jater nepovažuje za potřebnou. Pohlaví Na základě farmakokinetické analýzy populace nemá pohlaví klinicky významný účinek na farmakokinetiku andexanetu alfa. Pediatrická populace U pediatrických pacientů nebyla farmakokinetika andexanetu alfa zkoumána.
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po opakovaném podávání u potkanů a opic v délce až dvou týdnů neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Studie pro vyhodnocení mutagenního a karcinogenního potenciálu andexanetu alfa nebyly provedeny. Na základě mechanismu účinku přípravku a charakteristik proteinů se neočekávají žádné karcinogenní nebo genotoxické účinky.
Studie reprodukce a vývoje u zvířat nebyly s andexanetem alfa provedeny.
Trometamol Trometamol-hydrochlorid Arginin-hydrochlorid Sacharóza Mannitol Polysorbát 80
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
Injekční lahvička (neotevřená) Pět let během uchovávání při 2 °C až 8 °C
Rekonstituovaný léčivý přípravek Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 16 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C v injekční lahvičce primárního balení. Pokud to bude zapotřebí, rekonstituovaný roztok lze po převedení do i.v. vaku uchovávat dalších osm hodin při pokojové teplotě. Z mikrobiologického hlediska je nutné přípravek, jakmile byl rekonstituován, okamžitě použít. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Podmínky uchovávání léčivého přípravku po rekonstituci viz bod 6.3.
6.5 Druh obalu a velikost balení Prášek v 20 ml injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (butylová pryž). Velikost balení se čtyřmi nebo pěti injekčními lahvičkami. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Rekonstituce Před zahájením rekonstituce potřebujete následující:
Vypočítaný počet injekčních lahviček (viz bod 4.2).
Stejný počet 20 ml (nebo větších) injekčních stříkaček na rozpouštědlo vybavených jehlou o velikosti 20 G (nebo o menším průměru, např. 21 G).
Alkoholové tampóny.
Velká (50 ml nebo větší) sterilní injekční stříkačka. Pokud bude k podání použita injekční pumpa, je nutné použít více injekčních stříkaček, aby obsáhly konečný objem rekonstituovaného přípravku.
Intravenózní vaky z polyolefinového (PO) nebo polyvinylchloridového (PVC) materiálu (150 ml nebo větší), aby obsáhly konečný objem rekonstituovaného přípravku (pokud se podání provádí v i.v. vaku).
Voda pro injekci
0,2 nebo 0,22 mikronový vložený polyethersulfonový (PES) nebo ekvivalentní filtr s nízkou vazbou proteinů
Není nutné andexanet alfa před rekonstitucí či podáním pacientovi uvést na pokojovou teplotu. Během rekonstitučního postupu je zapotřebí použít aseptickou techniku.
Každá injekční lahvička se rekonstituuje podle následujících pokynů:
Podání pomocí injekční pumpy
Podání pomocí intravenózních vaků
Likvidace Všechny použité injekční stříkačky, jehly a injekční lahvičky včetně jakékoliv nespotřebované části rekonstituovaného roztoku zlikvidujte v souladu s místními předpisy.
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko
Datum první registrace: 26. dubna 2019 Datum posledního prodloužení registrace: 4. dubna 2025
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO PODMÍNEČNOU REGISTRACI PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce biologické léčivé látky
Lonza Biologics Porrino, S.L. C/ La Relba s/n Porrino Pontevedra 36410 Španělsko
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Alexion Pharma International Operations Limited Alexion Dublin Manufacturing Facility College Business and Technology Park Blanchardstown Rd North Dublin D15 R925 Irsko
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v čl. 9 nařízení (ES) č. 507/2006, a proto držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předkládá PSUR každých 6 měsíců.
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
• Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
Tato registrace byla schválena postupem tzv. podmínečného schválení, a proto podle článku 14-a nařízení (ES) č. 726/2004 držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu následující opatření:
| Popis | Termín splnění<br><br> |
|---|---|
| SOB 1: Aby bylo možné dále charakterizovat bezpečnost přípravku Ondexxya, adekvátnost dávkování a farmakodynamickou interakci mezi přípravkem Ondexxya a enoxaparinem po infuzi, má držitel rozhodnutí o registraci předložit výsledky randomizované, jednoduše zaslepené, placebem kontrolované studie fáze 1 u zdravých dobrovolníků, kteří byli dříve léčeni rivaroxabanem nebo apixabanem.<br><br> | Předložení finální zprávy CSR do prosince 2026<br><br> |
| SOB 2: Vzhledem k výsledkům vyžádané, jednoduše zaslepené, placebem kontrolované studie fáze 1 má držitel rozhodnutí o registraci provést za účelem posouzení hemostatického účinku a rizika tromboembolických příhod přípravku Ondexxya randomizovanou kontrolovanou klinickou studii u pacientů léčených přímým inhibitorem faktoru Xa (FXa) (apixaban nebo rivaroxaban) v případě, že je nutné zvrátit antikoagulační účinek z důvodu život ohrožujícího nebo nekontrolovaného krvácení, a to v souladu s dohodnutým protokolem.<br><br> | Předložení protokolu studie do 3 měsíců od dokončení SOB 1<br><br>Předložení finální zprávy CSR do prosince 2031<br><br> |
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY |
|---|
Jedna injekční lahvička obsahuje 200 mg andexanet alfa.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Pomocné látky: trometamol, trometamol-hydrochlorid, arginin-hydrochlorid, sacharóza, mannitol, polysorbát 80
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Prášek pro infuzní roztok
4 x 1 injekční lahvička 200 mg
5 x 1 injekční lahvička 200 mg
| 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ |
|---|
Pouze pro jednorázové použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní použití.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Intravenózní podání
| 2. ZPŮSOB PODÁNÍ |
|---|
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET |
|---|
200 mg
| 6. JINÉ |
|---|
Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Pouze pro jednorázové použití AstraZeneca AB
Příbalová informace: informace pro pacienta Ondexxya 200 mg prášek pro infuzní roztok andexanet alfa
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.
Přečtěte si pozorně tuto příbalovou informaci, protože obsahuje pro vás důležité údaje. Upozorňujeme, že se tento lék používá zejména v nouzových situacích a lékař rozhodne, zda jej budete potřebovat.
Přípravek Ondexxya obsahuje léčivou látku andexanet alfa. Obrací účinky určitých antikoagulancií nazývaných inhibitory faktoru Xa (apixaban nebo rivaroxaban). Inhibitory faktoru Xa se podávají, aby zabránily tvorbě krevních sraženin v cévách. Lékař může rozhodnout, že Vám podá přípravek Ondexxya, aby rychle zvrátil účinky antikoagulancia v případě život ohrožujícího nebo nekontrolovaného krvácení.
Zvrácení účinků inhibitoru faktoru Xa přípravkem Ondexxya může zvýšit riziko vzniku krevních sraženin. Po léčbě přípravkem Ondexxya lékař rozhodne, kdy znovu zahájí antikoagulační léčbu.
Nezávislý prokoagulační účinek andexanetu alfa může představovat další riziko rozvoje trombózy. Jestliže trpíte nežádoucími účinky při podání přípravku Ondexxya infuzí (kapačka), lékař může rozhodnout, že rychlost podání zpomalí nebo léčbu pozastaví. Lékař Vám může podat anihistaminový lék, který Vám pomůže s jakýmikoli nežádoucími účinky (viz bod 4).
Jestliže se plánuje chirurgický výkon, který vyžaduje antikoagulaci heparinem, přípravek Ondexxya nemá být podáván.
Děti a dospívající Pro podávání přípravku Ondexxya u dětí a dospívajících nejsou žádné informace. Další léčivé přípravky a přípravek Ondexxya
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.
Tento léčivý přípravek je navržen pouze ke zvrácení účinků léčivých přípravků obsahujících inhibitor faktoru Xa. Je nepravděpodobné, že přípravek Ondexxya ovlivní účinek jiných léčivých přípravků nebo že jiné léčivé přípravky ovlivní léčivý přípravek Ondexxya.
Léčbu přípravkem Ondexxya je nutné vysadit v případě, že by se antikoagulace heparinem mohla stát nezbytnou. Přípravek Ondexxya způsobuje ztrátu reakce na heparin.
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem
Přípravek Ondexxya se během těhotenství nedoporučuje a totéž platí i v případě, že můžete otěhotnět a nepoužíváte antikoncepci.
Během užívání tohoto léku nekojte. Není známo, zda se andexanet alfa vylučuje do mateřského mléka. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Tento léčivý přípravek pravděpodobně neovlivní Vaši schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje.
Přípravek Ondexxya obsahuje polysorbát 80 Tento léčivý přípravek obsahuje 2 mg polysorbátu 80 v jedné lahvičce, což odpovídá 0,1 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobovat alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte nějaké známé alergie.
Tento léčivý přípravek je určen pouze k použití v nemocnici. Lékař nebo zdravotní sestra Vám podá tento léčivý přípravek injekcí nebo infuzí do žíly.
Lékař nebo zdravotní sestra určí dávku tohoto léčivého přípravku, kterou potřebujete. Je to založeno na specifickém antikoagulačním léčivém přípravku, který užíváte, a dále na dávce a době od Vaší poslední dávky antikoagulačního léčivého přípravku.
Poté, co dostanete přípravek Ondexxya, lékař rozhodne, kdy znovu zahájí Vaši antikoagulační léčbu. Podrobné pokyny pro lékaře nebo sestru o tom, jak přípravek Ondexxya podávat, jsou uvedeny na konci této příbalové informace (viz „Pokyny pro nakládání s přípravkem“).
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Seznam nežádoucích účinků zaznamenaných u osob s krvácením Časté (mohou postihnout až 1 osobu z 10)
Méně časté (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Tento léčivý přípravek bude uchováván v nemocnici a tyto pokyny jsou určeny pouze pro nemocniční pracovníky.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na injekční lahvičce a na krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Po rekonstituci je přípravek Ondexxya určen k okamžitému použití.
Co přípravek Ondexxya obsahuje
Jak přípravek Ondexxya vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Ondexxya je dodáván ve skleněných injekčních lahvičkách jako bílý až téměř bílý prášek pro přípravu injekčního roztoku, který se před použitím rekonstituuje (rozpustí). Rekonstituovaný roztok je čirý, bezbarvý nebo slabě nažloutlý.
Jedno balení obsahuje čtyři nebo pět injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko
Alexion Pharma International Operations Limited Alexion Dublin Manufacturing Facility College Business and Technology Park Blanchardstown Rd North Dublin D15 R925 Irsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11
България АстраЗенека България ЕООД Тел.: +359 24455000
Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111
Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550
Luxembourg/Luxemburg AstraZeneca S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500
Danmark AstraZeneca A/S Tlf: +45 43 66 64 62
Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000
Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 40 809034100
Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 85 808 9900
Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600
Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 210 6871500
Norge AstraZeneca AS Tlf: +47 21 00 64 00
Österreich AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00
France AstraZeneca Tél: +33 1 41 29 40 00
Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000
Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100
Ísland Vistor. Sími: +354 535 7000
Italia AstraZeneca S.p.A. Tel: +39 02 00704500
Κύπρος Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305
Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00
Portugal AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00
România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41
Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600
Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777
Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010
Sverige AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Tomuto léčivému přípravku bylo uděleno tzv. podmínečné schválení. To znamená, že informace o tomto přípravku budou přibývat. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována. Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com
Nebylo prokázáno, že je andexanet alfa účinný pro léčbu krvácení souvisejících s jakýmkoliv jiným FXa inhibitorem než rivaroxabanem nebo apixabanem a není pro ni ani indikován. Také nebude obracet účinek jiných inhibitorů než FXa.
Andexanet alfa se podává jako intravenózní (i.v.) bolus s cílovou rychlostí přibližně 30 mg/min po 15 (nízká dávka) nebo 30 minut (vysoká dávka), bezprostředně následovaný podáním kontinuální infuze 4 mg (nízká dávka) nebo 8 mg (vysoká dávka) za minutu po 120 minut (viz tabulka 1).
| Iniciální intravenózní bolus | Kontinuální intravenózní infuze | Celkový počet potřebných 200 mg injekčních lahviček | |
|---|---|---|---|
| Nízká dávka | 400 mg při cílové rychlosti 30 mg/min | 4 mg/min po 120 minut (480 mg) | 5 |
| Vysoká dávka | 800 mg při cílové rychlosti 30 mg/min | 8 mg/min po 120 minut (960 mg) | 9 |
Dávková doporučení byla definována z účinků andexanetu alfa u zdravých dobrovolníků, jimž byl podáván přímý inhibitor FXa, a ze schopnosti zvrátit úrovně anti-FXa aktivity. Dávkování bylo použito ve studiích u pacientů s akutním velkým krvácením.
Zvrácení účinku apixabanu Doporučený režim dávkování andexanetu alfa je založen na dávce apixabanu, kterou pacient užívá v době zvrácení antikoagulace a dále na době od poslední dávky apixabanu pacienta (viz tabulka 2). Není-li známa velikost poslední dávky antikoagulancia nebo časový interval mezi poslední dávkou a epizodou krvácení, doporučení pro dávkování není k dispozici. Klinické rozhodnutí o zahájení léčby má být podpořeno stanovením výchozí hladiny anti-FXa (pokud je tato hodnota dostupná v akceptovatelném časovém rámci).
| Inhibitor FXa | Poslední dávka inhibitoru FXa | Načasování poslední dávky inhibitoru FXa před zahájením podávání andexanetu alfa | Načasování poslední dávky inhibitoru FXa před zahájením podávání andexanetu alfa |
|---|---|---|---|
| Inhibitor FXa | Poslední dávka inhibitoru FXa | < 8 hodin | ≥ 8 hodin |
| Apixaban<br><br> | ≤ 5 mg | Nízká dávka | Nízká dávka |
| Apixaban<br><br> | > 5 mg/ | Vysoká dávka | Nízká dávka |
Zvrácení účinku rivaroxabanu Doporučený režim dávkování andexanetu alfa je založen na dávce rivaroxabanu, kterou pacient užívá v době zvrácení antikoagulace a dále na době od poslední dávky rivaroxabanu (viz tabulka 3). Není-li známa velikost poslední dávky antikoagulancia nebo časový interval mezi poslední dávkou a epizodou krvácení, doporučení pro dávkování není k dispozici. Klinické rozhodnutí o zahájení léčby má být podpořeno stanovením výchozí hladiny anti-FXa (pokud je tato hodnota dostupná v akceptovatelném časovém rámci).
| Inhibitor FXa<br><br> | Poslední dávka inhibitoru FXa | Načasování poslední dávky inhibitoru FXa před zahájením podávání andexanetu alfa | Načasování poslední dávky inhibitoru FXa před zahájením podávání andexanetu alfa |
|---|---|---|---|
| Inhibitor FXa<br><br> | Poslední dávka inhibitoru FXa | < 8 hodin | ≥ 8 hodin |
| Rivaroxaban | ≤ 10 mg | Nízká dávka | Nízká dávka |
| Rivaroxaban | > 10 mg/ | Vysoká dávka | Nízká dávka |
Pacienti léčení terapií inhibitorem FXa mají stavy základního onemocnění, které je predisponují pro tromboembolické příhody. Terapie zvrácení účinku inhibitoru FXa vystavuje pacienty trombotickému riziku jejich základního onemocnění. Pro snížení tohoto rizika je třeba uvažovat o antikoagulační terapii, co nejdříve to bude medicínsky vhodné.
Pokyny pro nakládání s přípravkem Andexanet alfa je zapotřebí rekonstituovat a roztok 10 mg/ml následně převést bez dalšího ředění do sterilních velkoobjemových injekčních stříkaček v případě, že se k podání používá injekční pumpa, nebo do vhodných i.v. vaků, které jsou tvořeny polyolefinovým (PO) nebo polyvinylchloridovým (PVC) materiálem Před podáním intravenózní infuzí je nutné použít 0,2 nebo 0,22mikronový vložený polyethersulfonový (PES) nebo ekvivalentní filtr s nízkou vazbou proteinů.
U rekonstituovaných roztoků byla chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím prokázána na dobu osm hodin při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska je nutné přípravek po otevření okamžitě použít. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.
Rekonstituce Před zahájením rekonstituce potřebujete následující:
Není nutné andexanet alfa před rekonstitucí či podáním pacientovi uvést na pokojovou teplotu. Během rekonstitučního postupu použijte aseptickou techniku.
Každou injekční lahvičku rekonstituujte podle následujících pokynů:
Z každé injekční lahvičky odstraňte odklápěcí uzávěr.
Otřete pryžovou zátku každé injekční lahvičky tampónem namočeným v alkoholu.
Pomocí 20 ml (nebo větší) injekční stříkačky s jehlou o velikosti 20 G (nebo o menším průměru, např. 21 G) odeberte 20 ml vody pro injekci.
Zasuňte jehlu injekční stříkačky středem pryžové zátky.
Zatlačte píst dolů a pomalu injikujte 20 ml vody pro injekci do injekční lahvičky, proud směrujte směrem k vnitřní stěně injekční lahvičky, aby se minimalizovala tvorba pěny.
Jemně kružte každou injekční lahvičkou, dokud se všechen prášek úplně nerozpustí. Injekční lahvičky NEPROTŘEPÁVEJTE, protože by tak mohla vzniknout pěna. Doba rozpuštění u každé injekční lahvičky je přibližně tři až pět minut.
Rekonstituovaný roztok je třeba před podáním prohlédnout, zda v něm nejsou pevné částice a/nebo nedošlo-li před podáním ke změně barvy. Nepoužívejte za přítomnosti neprůhledných částic nebo změny barvy.
Pro nejefektivnější rekonstituci potřebné dávky a pro minimalizaci chyb injikujte do každé potřebné injekční lahvičky 20 ml vody pro injekci předtím, než přistoupíte k dalšímu kroku.
Když je budete uchovávat při pokojové teplotě, použijte andexanet alfa do osmi hodin od rekonstituce.
Podání pomocí injekční pumpy
Jakmile budou rekonstituovány všechny požadované injekční lahvičky, odeberte rekonstituovaný roztok z každé injekční lahvičky pomocí velkoobjemové (50 ml nebo větší) injekční stříkačky vybavené jehlou velikosti 20 G (nebo o menším průměru, např. 21 G).
Bolus a infuze připravte v samostatných velkoobjemových injekčních stříkačkách.
Díky dodatečnému objemu musíte bolus s vysokou dávkou a infuze dále oddělit do dalších injekčních stříkaček (dvě injekční stříkačky zvlášť pro bolus a infuzi).
Aby nedošlo k neúmyslnému přenosu vzduchu, opatrně držte injekční stříkačku jehlou nahoru a mezi vícenásobnými odběry z injekčních lahviček nedávejte injekční stříkačku do polohy směrem dolů.
Při přípravě k podání upevněte pomocné vybavení (např. prodlužovací hadičku, 0,2 nebo 0,22 mikronový vložený polyethersulfonový (PES) nebo ekvivalentní filtrs nízkou vazbou proteinů injekční pumpu).
Rekonstituovaný roztok podávejte vhodnou rychlostí.
Zlikvidujte všechny použité injekční stříkačky, jehly a injekční lahvičky včetně jakékoliv nespotřebované části rekonstituovaného roztoku.
Podání pomocí intravenózních vaků
Likvidace Všechny použité injekční stříkačky, jehly a injekční lahvičky včetně jakékoliv nespotřebované části rekonstituovaného roztoku zlikvidujte v souladu s místními předpisy.