PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ONIVYDE pegylated liposomal 4,3 mg/ml koncentrát pro infuzní disperzi
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 10ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje irinotecanum 43 mg (jako irinotecani sucrosofatum v pegylované lipozomální formě).

Jeden ml koncentrátu obsahuje irinotecanum 4,3 mg (jako irinotecani sucrosofatum v pegylované lipozomální formě).

Pomocná látka se známým účinkem Jeden ml koncentrátu obsahuje 0,144 mmol (3,31 mg) sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní disperzi. Bílá až mírně nažloutlá neprůhledná izotonická lipozomální disperze. Koncentrát má pH 7,2 a osmolalitu 295 mosm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal je indikován:

• v kombinaci s oxaliplatinou, fluoruracilem (5-FU) a leukovorinem (LV) k léčbě první linie u dospělých pacientů s metastazujícím adenokarcinomem pankreatu,

• v kombinaci s 5-FU a LV k léčbě metastazujícího adenokarcinomu pankreatu u dospělých pacientů, u nichž došlo k progresi po terapii založené na gemcitabinu.

• 4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal smí pacientům předepisovat a podávat pouze lékaři a zdravotničtí pracovníci se zkušenostmi s protinádorovými terapiemi.

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal není ekvivalentem nelipozomálních forem irinotekanu a nesmí být s nimi zaměňován.

Dávkování Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal se nemá podávat v monoterapii a má se podávat až do progrese onemocnění nebo do doby, kdy ho pacient přestane tolerovat. Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaci s oxaliplatinou, fluoruracilem a leukovorinem:

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal, oxaliplatina, LV a 5-FU se mají podávat postupně. Doporučená dávka přípravku ONIVYDE pegylated liposomal je 50 mg/m² intravenózně po dobu 90 minut, následuje oxaliplatina v dávce 60 mg/m2 intravenózně po dobu 120 minut, poté LV v dávce 400 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut a poté 5-FU v dávce 2 400 mg/m2 intravenózně po dobu 46 hodin. Tento režim se má podávat každé 2 týdny.

Pokud není oxaliplatina dobře tolerována, lze ji vysadit a pokračovat v léčbě přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV.

Doporučená úvodní dávka přípravku ONIVYDE pegylated liposomal u pacientů, o nichž je známo, že jsou homozygoty pro alelu UGT1A1*28, se nemění a zůstává 50 mg/m2 podávaných intravenózně po dobu 90 minut (viz body 5.1 a 5.2).

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaci s fluoruracilem a leukovorinem:

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal, leukovorin a fluoruracil se mají podávat postupně. Doporučená dávka a režim přípravku ONIVYDE pegylated liposomal je 70 mg/m2intravenózně po dobu 90 minut, následně LV 400 mg/m2intravenózně po dobu 30 minut a poté 5-FU 2400 mg/m2intravenózně po dobu 46 hodin, s podáváním každé 2 týdny. Sníženou počáteční dávku přípravku ONIVYDE pegylated liposomal 50mg/m2je třeba zvážit

• u pacientů, o nichž je známo, že jsou homozygoty alely UGT1A1*28 (viz body 4.8 a 5.1). V následných cyklech je třeba zvážit zvýšení dávky přípravku ONIVYDE pegylated liposomal na 70 mg/m2, pokud je tolerována. Premedikace

Doporučuje se, aby pacienti dostali premedikací standardními dávkami dexamethasonu (nebo ekvivalentním kortikosteroidem) společně s antagonistou 5-HT3(nebo jiným antiemetikem) alespoň 30 minut před infuzí přípravku ONIVYDE pegylated liposomal.

Úprava dávky Každá úprava dávky má být založena na nejhorší předchozí toxicitě. Úprava dávky LV není nutná. Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaci s oxaliplatinou, fluoruracilem a leukovorinem:

• Tabulka 1: Doporučené úpravy dávek pro přípravek ONIVYDE pegylated liposomal + oxaliplatina/5-FU/LV

• Nezahrnuje astenii a anorexii;

† NCI CTCAE = Všeobecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky podle Národního ústavu pro výzkum rakoviny v USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), v platné verzi.

U pacientů, kteří jsou homozygoty pro alelu UGT1A1*28 má být léčba přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal zahájena stejnou dávkou a mají se uplatňovat stejné požadavky na snížení dávky.

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaci s fluoruracilem a leukovorinem:

U pacientů, kteří zahájí léčbu přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal v dávce 50 mg/m2a dávka se jim nezvyšuje na 70 mg/m2, se doporučuje první snížení dávky na 43 mg/m2a druhé snížení dávky na 35 mg/m2. U pacientů, u nichž je nutné další snížení dávky, se má léčba ukončit.

U pacientů, o nichž je známo, že jsou homozygoty alely UGT1A1*28 a jsou během prvního léčebného cyklu (snížená dávka 50 mg/m2) bez lékových toxicit, lze dávku přípravku ONIVYDE pegylated liposomal v následných cyklech zvýšit na celkovou dávku 70 mg/m2na základě individuální tolerance pacienta.

• Tabulka 2: Doporučené úpravy dávek při léčbě přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal

• 5-FU/LVu toxicit 3–4. stupně u pacientů, kteří nejsou homozygoty alely UGT1A1*28

• 1 NCI CTCAE = Všeobecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky podle Národního ústavu pro výzkum rakoviny v USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), v platné verzi.

• 2 Nezahrnuje astenii a anorexii: u astenie a 3. stupně anorexie není úprava dávky nutná.

• Tabulka 3: Doporučené úpravy dávek při léčbě přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal

• 5-FU/LVu toxicit 3–4. stupně u pacientů, kteří jsou homozygoty alely UGT1A1*28

1. NCI CTCAE = Všeobecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky podle Národního ústavu pro výzkum rakoviny v USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), v platné verzi.
2. Nezahrnuje astenii a anorexii: u astenie a 3. stupně anorexie není úprava dávky nutná.
3. V případě zvýšení dávky přípravku ONIVYDE pegylated liposomal na 70 mg/m2 v následných cyklech, pokud je tolerována, mají doporučené úpravy dávek odpovídat tabulce 2.

Zvláštní populace Porucha funkce jater Nebyla provedena žádná studie přípravku ONIVYDE pegylated liposomal zaměřená na poruchu funkce jater. Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal se nemá používat u pacientů s hodnotami bilirubinu > 2,0 mg/dl nebo aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) > 2,5násobek horní meze normálu (ULN – Upper Limit of Normal) nebo > 5násobek ULN, pokud jsou v játrech přítomny metastázy (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin Nebyla provedena žádná studie přípravku ONIVYDE pegylated liposomal zaměřená na renální poškození. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2). Použití přípravku ONIVYDE pegylated liposomal se nedoporučuje u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [CLcr] < 30 ml/min). Starší pacienti Čtyřicet devět procent (49,6 %) pacientů ve studii NAPOLI-3 a čtyřicet jedna procent (41 %) pacientů ve studii NAPOLI-1 léčených přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal bylo ve věku ≥ 65 let. Nedoporučuje se žádná úprava dávky. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku ONIVYDE pegylated liposomal u dětí a dospívajících ve věku ≤ 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal je určen k intravenóznímu podání. Koncentrát se musí před podáním naředit a podává se jednorázovou intravenózní infuzí po dobu 90 minut. Více informací viz bod 6.6. Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal je cytotoxický léčivý přípravek. Při zacházení nebo podávání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal se doporučuje používat rukavice, brýle a ochranný oděv. Těhotné ženy nemají s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal pracovat.

• 4.3 Kontraindikace

Anamnéza závažné hypersenzitivity na irinotekan nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou

• v bodě 6.1. Kojení (viz bod 4.6).

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecná

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal je lipozomální léková forma irinotekanu s jinými farmakokinetickými vlastnostmi než nelipozomální irinotekan. Koncentrace a síla dávky jsou jiné než

• u nelipozomálního irinotekanu. Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal není ekvivalentem jiných nelipozomálních forem irinotekanu a nesmí být s nimi zaměňován.

U omezeného počtu pacientů, kteří byli dříve vystaveni nelipozomálnímu irinotekanu, nebyl prokázán žádný přínos přípravku ONIVYDE pegylated liposomal.

Myelosuprese/neutropenie Během léčby přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal se doporučuje sledovat kompletní krevní obraz. Pacienty je třeba informovat o riziku neutropenie a významnosti horečky. Febrilní neutropenii (tělesná teplota > 38 °C a počet neutrofilů ≤ 1000 buněk/mm³) je třeba okamžitě léčit širokospektrými intravenózními antibiotiky v nemocnici. U pacientů s metastatickým adenokarcinomem pankreatu léčených přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal byla pozorována sepse s febrilní neutropenií a následným septickým šokem vedoucím k úmrtí. U pacientů, u nichž došlo k závažným hematologickým příhodám, se doporučuje snížit dávku nebo léčbu ukončit (viz bod 4.2). Pacienti se závažným selháním kostní dřeně nemají být léčeni přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal. Předchozí ozařování oblasti břišní v anamnéze zvyšuje riziko závažné neutropenie a febrilní neutropenie po léčbě přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal. U pacientů s ozařováním oblasti břišní v anamnéze se doporučuje pečlivé sledování krevního obrazu a je třeba zvážit použití myeloidních růstových faktorů. U pacientů, kterým je přípravek ONIVYDE pegylated liposomal podáván souběžně s ozařováním, je třeba postupovat s opatrností.

• U pacientů s nedostatečnou glukuronidací bilirubinu, jako jsou pacienti s Gilbertovým syndromem, může při léčbě přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal existovat zvýšené riziko myelosuprese. Imunosupresivní účinky a vakcíny

Podání živých nebo živých atenuovaných vakcín pacientům imunokompromitovaným chemoterapeutiky včetně přípravku ONIVYDE pegylated liposomal může vést k závažným nebo fatálním infekcím; proto je nutné se vakcinace živými vakcínami vyvarovat. Mrtvé či inaktivované vakcíny se mohou podávat; odpověď na takové vakcíny však může být snížená.

Interakce se silnými induktory CYP3A4

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal se smí podávat se silnými induktory enzymu CYP3A4, jako jsou antikonvulziva (fenytoin, fenobarbital nebo karbamazepin), rifampin, rifabutin a třezalka tečkovaná, pouze pokud neexistují žádné terapeutické alternativy. Odpovídající počáteční dávka

• u pacientů užívajících tato antikonvulziva nebo jiné silné induktory nebyla stanovena. Je třeba zvážit substituční terapii neindukující enzymy, a to nejméně 2 týdny před zahájením léčby přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal (viz bod 4.5). Interakce se silnými inhibitory CYP3A4 nebo silnými inhibitory UGT1A1

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal se nesmí podávat se silnými inhibitory enzymu CYP3A4 (např. grapefruitovou šťávou, klarithromycinem, indinavirem, itrakonazolem, lopinavirem, nefazodonem, nelfinavirem, ritonavirem, sachinavirem, telaprevirem, vorikonazolem). Podávání silných inhibitorů CYP3A4 je třeba ukončit nejméně 1 týden před zahájením léčby přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal.

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal se smí podávat se silnými inhibitory UGT1A (např. atazanavirem, gemfibrozilem, indinavirem), pouze pokud neexistují žádné terapeutické alternativy.

Průjem Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal může způsobit závažný a život ohrožující průjem. Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal nesmí být podáván pacientům se střevní obstrukcí a chronickým zánětlivým onemocněním střev. Průjem se může objevit časně (nástup během ≤ 24 hodin po zahájení léčby přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal) nebo opožděně (> 24 hodin), (viz bod 4.8).

• U pacientů, u kterých dojde k časnému nástupu průjmu nebo cholinergním symptomům, je třeba zvážit profylaktické nebo terapeutické podávání atropinu, pokud není kontraindikován. Pacienty je třeba informovat o riziku opožděného průjmu, který může být vysilující a ve vzácných případech život ohrožující, neboť přetrvávající řídká nebo vodnatá stolice může vést k dehydrataci, elektrolytové nerovnováze, kolitidě, gastrointestinálním (GI) vředům, infekci nebo sepsi. Jakmile se objeví první tekutá stolice, měl by pacient začít pít velké objemy nápojů obsahujících elektrolyty. Pacienti musí mít připravený loperamid (nebo ekvivalentní lék), aby mohli zahájit léčbu

• v případě pozdního průjmu. Podávání loperamidu je třeba zahájit při prvním výskytu řídké stolice nebo průjmu nebo ihned po nástupu častějšího vyprazdňování střev než obvykle (nejvýše 16 mg/den). Loperamid je třeba podávat do doby, než bude pacient alespoň 12 hodin bez průjmu. K zabránění těžkému průjmu je třeba přestat používat všechny výrobky obsahující laktózu, udržovat hydrataci a konzumovat stravu s nízkým obsahem tuku. Jestliže průjem přetrvává, i když pacient užívá loperamid déle než 24 hodin, je třeba zvážit podpůrnou léčbu perorálními antibiotiky (např. fluorochinolonem po dobu 7 dní). Loperamid se nesmí podávat déle než 48 po sobě následujících hodin z důvodu rizika paralytického ileu. Jestliže průjem přetrvává déle než 48 hodin, ukončete podávání loperamidu, monitorujte a doplňte tekutiny s obsahem elektrolytů a pokračujte v antibiotické podpůrné léčbě, dokud doprovodné příznaky nevymizí. Nový léčebný cyklus se nemá zahajovat, dokud průjem neustoupí na stupeň ≤ 1 (o 2-3 stolice/den více než byla frekvence před léčbou). Po průjmu 3. nebo 4. stupně je třeba následnou dávku přípravku ONIVYDE pegylated liposomal snížit

• (viz bod 4.2). Cholinergní reakce

Průjem s časným nástupem mohou provázet cholinergní příznaky, jako jsou rinitida, zvýšená salivace, zrudnutí, diaforéza, bradykardie, mióza a hyperperistaltika. V případě cholinergních příznaků je třeba podat atropin.

Hypersenzitivní reakce včetně akutních reakcí souvisejících s infuzí

• U pacientů léčených přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal byly hlášeny reakce na infuzi, které primárně zahrnovaly vyrážku, kopřivku, periorbitální edém nebo pruritus. Nové příhody (všechny 1. nebo 2. stupně) se obecně vyskytovaly v časné fázi léčby přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal a pouze u 2 z 10 pacientů byly zaznamenány příhody po páté dávce. Může dojít k hypersenzitivním reakcím, včetně akutní reakce na infuzi, anafylaktické/anafylaktoidní reakci a angioedému. V případě závažných hypersenzitivních reakcí je třeba léčbu přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal ukončit (viz bod 4.2). Předchozí Whippleova operace

• U pacientů s Whippleovou operací v anamnéze existuje po léčbě přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaci s 5-FU a leukovorinem vyšší riziko závažných infekcí. U pacientů je třeba sledovat známky infekcí. Cévní onemocnění

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal je spojován s tromboembolickými příhodami, jako je plicní embolie, žilní trombóza a arteriální tromboembolismus. Pro odhalení pacientů s vícečetnými rizikovými faktory kromě základního novotvaru má být odebrána důkladná anamnéza. Pacienti mají být informováni o známkách a symptomech tromboembolie a mají okamžitě kontaktovat lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se u nich takové známky nebo symptomy objeví.

Plicní toxicita

• U pacientů léčených nelipozomálním irinotekanem se vyskytly příhody podobné intersticiálnímu plicnímu onemocnění (ILD – Interstitial Lung Disease) vedoucí k úmrtí. Ve studii NAPOLI-3 byla pneumonitida hlášena u 0,3 % pacientů, kteří dostávali přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaci s oxaliplatinou a 5-FU/LV. Mezi rizikové faktory patří preexistující plicní onemocnění, podávání pneumotoxických léčivých přípravků, kolonie stimulujících faktorů nebo předchozí radiační terapie. U pacientů s rizikovými faktory je třeba pečlivě sledovat respirační příznaky před léčbou přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal i během ní. U malého procenta pacientů zařazených do klinické studie irinotekanu byl pozorován retikulonodulární nález při rentgenovém vyšetření hrudníku. Objeví-li se nová nebo progresivní dyspnoe, kašel a horečka, je třeba léčbu přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal okamžitě přerušit až do vyhodnocení diagnózy. U pacientů s potvrzenou diagnózou ILD je třeba léčbu přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal ukončit (viz bod 4.2). Porucha funkce jater

Pacienti s hyperbilirubinemií měli vyšší koncentrace celkového SN-38 (viz bod 5.2), a proto je u nich zvýšené riziko neutropenie. U pacientů s celkovým bilirubinem 1,0–2,0 mg/dl je třeba pravidelně sledovat krevní obraz. U pacientů s poruchou funkce jater (bilirubin >2násobek horní hranice normálního rozmezí [upper limit of normal, ULN]; transaminázy >5násobek ULN) je třeba postupovat opatrně. Pokud se přípravek ONIVYDE pegylated liposomal podává v kombinaci s jinými hepatotoxickými léčivými přípravky, je zapotřebí opatrnosti, zejména u pacientů s preexistující poruchou funkce jater.

Pacienti s podváhou (body mass index < 18,5 kg/m2) Ve studii NAPOLI-1 byl u 5 z 8 pacientů s podváhou zaznamenán nežádoucí účinek 3. nebo 4. stupně, většinou myelosuprese, přičemž u 7 z 8 pacientů byla nutná úprava dávky, například odložení dávky, snížení dávky nebo ukončení léčby. Při podávání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal pacientům s body mass indexem < 18,5 kg/m2je třeba postupovat opatrně. Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 33,1 mg sodíku v lahvičce, což odpovídá 1,65 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Informace o lékových interakcích s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal jsou převzaté z publikované vědecké literatury věnované nelipozomálnímu irinotekanu.

Interakce ovlivňující použití přípravku ONIVYDE pegylated liposomal Silné induktory CYP3A4 Pacienti užívající souběžně nelipozomální irinotekan a antikonvulziva indukující enzym CYP3A4, fenytoin, fenobarbital nebo karbamazepin, mají výrazně sníženou expozici irinotekanu (pokles AUC o 12 % u třezalky tečkované, 57 % – 79 % u fenytoinu, fenobarbitalu nebo karbamazepinu) a SN-38 (pokles AUC o 42 % u třezalky tečkované, 36 % – 92 % u fenytoinu, fenobarbitalu nebo karbamazepinu). Souběžné podávání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal s induktory CYP3A4 může tedy snížit systémovou expozici přípravku ONIVYDE pegylated liposomal.

Silné inhibitory CYP3A4 a inhibitory UGT1A1 Pacienti užívající souběžně nelipozomální irinotekan a ketokonazol, inhibitor CYP3A4 a UGT1A1, mají zvýšené expozice SN-38 o 109 %. Souběžné podávání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal s jinými inhibitory CYP3A4 (např. grapefruitovou šťávou, klarithromycinem, indinavirem, regorafenibem, itrakonazolem, lopinavirem, nefazodonem, nelfinavirem, ritonavirem, sachinavirem, telaprevirem, vorikonazolem) proto může zvýšit systémovou expozici přípravku ONIVYDE pegylated liposomal. Podle lékové interakce nelipozomálního irinotekanu a ketokonazolu může souběžné podávání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal s jinými inhibitory UGT1A1 (např. atazanavirem, gemfibrozilem, indinavirem, regorafenibem) zvýšit systémovou expozici přípravku ONIVYDE pegylated liposomal.

Podle populační farmakokinetické analýzy nemá souběžné podávání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV vliv na farmakokinetiku přípravku ONIVYDE pegylated liposomal.

Cytostatické látky (včetně flucytosinu jako proléčiva fluoruracilu) Nežádoucí účinky irinotekanu, jako je myelosuprese, mohou být zhoršeny jinými cytostatickými látkami s podobným profilem nežádoucích účinků.

Nejsou známy žádné interakce přípravku ONIVYDE pegylated liposomal s jinými léčivými přípravky.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal a 7 měsíců po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci. Muži mají během léčby přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal a 4 měsíce po ukončení terapie používat kondom.

Těhotenství Adekvátní údaje o podávání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal těhotným ženám nejsou k dispozici. Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal podávaný těhotným ženám může způsobovat poškození plodu, neboť u zvířat byly prokázány embryotoxické a teratogenní účinky hlavní složky irinotekanu (viz bod 5.3). Vzhledem k výsledkům studií na zvířatech a mechanismu účinku irinotekanu lze proto přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v těhotenství použít pouze tehdy, když je to nezbytně nutné. Pokud je přípravek ONIVYDE pegylated liposomal podáván v těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní během léčby, je třeba pacientku informovat o možném riziku pro plod. Kojení Není známo, zda se přípravek ONIVYDE pegylated liposomal nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Z důvodu možných závažných nežádoucích účinků pro kojeného novorozence je podávání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal během kojení kontraindikováno

• (viz bod 4.3). Pacientky nesmí kojit až do uplynutí jednoho měsíce po poslední dávce. Fertilita

Údaje o vlivu přípravku ONIVYDE pegylated liposomal na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Bylo prokázáno, že nelipozomální irinotekan způsobuje po vícečetných denních dávkách u zvířat atrofii samčích a samičích reprodukčních orgánů (viz bod 5.3). Před zahájením podávání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal zvažte možnost poučit pacienty o zachování pohlavních buněk.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Během léčby mají pacienti dbát při řízení nebo obsluze strojů zvýšené pozornosti.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaci s oxaliplatinou, fluoruracilem a leukovorinem (NALIRIFOX): Následující nežádoucí účinky související s podáváním přípravku ONIVYDE pegylated liposomal byly hlášeny u 370 pacientů léčených v kombinaci s oxaliplatinou/5-FU/LV, kteří dříve nepodstoupili chemoterapii metastazujícího adenokarcinomu pankreatu. Nejčastějšími nežádoucími účinky (incidence ≥ 20 %) byly průjem, nauzea, zvracení, snížená chuť k jídlu, únava, astenie, neutropenie, snížení počtu neutrofilů a anémie. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky (≥ 5 % výskytu 3. nebo 4. stupně) byly průjem, nauzea, zvracení, snížená chuť k jídlu, únava, astenie, neutropenie, snížený počet neutrofilů, anémie a hypokalemie. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky (≥ 2 %) byly průjem, nauzea, zvracení a dehydratace. Nežádoucí účinky pozorované u přípravku ONIVYDE pegylated liposomal, které vedly k jeho trvalému vysazení, se vyskytly u 9,5 % pacientů; nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby byla neutropenie. Ke snížení dávky přípravku ONIVYDE pegylated liposomal z důvodu nežádoucích účinků (bez ohledu na posouzení příčinné souvislosti) došlo u 52,4 % pacientů; nejčastějšími nežádoucími účinky vyžadujícími snížení dávky (≥ 5 %) byly průjem, nauzea, neutropenie a snížení počtu neutrofilů. Podávání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal bylo přerušeno z důvodu nežádoucích účinků (bez ohledu na posouzení příčinné souvislosti) u 1,9 % pacientů; nejčastějšími nežádoucími účinky vyžadujícími přerušení léčby byly hypersenzitivita a reakce související s infuzí, které se vyskytly u 0,5 % pacientů.

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaci s fluoruracilem a leukovorinem: Následující nežádoucí účinky, související s podáváním přípravku ONIVYDE pegylated liposomal, byly hlášeny u 264 pacientů s metastazujícím adenokarcinomem pankreatu léčených po progresi onemocnění po léčbě založené na gemcitabinu. Nejčastějšími nežádoucími účinky (incidence ≥ 20 %) přípravku ONIVYDE pegylated liposomal

• 5-FU/LV byly: průjem, nauzea, zvracení, snížená chuť k jídlu, neutropenie, únava, astenie, anémie, stomatitida a pyrexie. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky (≥ 2 %) léčby přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal byly průjem, zvracení, febrilní neutropenie, nauzea, pyrexie, sepse, dehydratace, septický šok, pneumonie, akutní renální selhání a trombocytopenie. Četnost výskytu nežádoucích účinků vedoucích k trvalému ukončení léčby v ramenu s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV byla 11 %. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby v ramenu s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV byly infekce a průjem.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce Nežádoucí účinky popsané v této části jsou odvozeny z údajů ze studií a zkušeností po uvedení přípravku ONIVYDE pegylated liposomal na trh. Nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout během léčby přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal, jsou shrnuty níže a jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a kategorií četnosti (tabulka 4). V každé třídě orgánových systémů a kategorii četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí s klesající závažností. Kategorie četnosti použité pro nežádoucí účinky jsou: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000)* a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

• Tabulka 4: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal

• Vzhledem k malé velikosti vzorku nelze ze studie NAPOLI-1 odhadnout vzácnou četnost výskytu.

Popis vybraných nežádoucích účinků Myelosuprese Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaci s oxaliplatinou, fluoruracilem a leukovorinem: Fatálními příhodami byly febrilní neutropenie nebo pancytopenie, které se vyskytly u 0,3 % pacientů léčených v rameni s kombinací NALIRIFOX. Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaci s fluoruracilem a leukovorinem: Myelosuprese (neutropenie/leukopenie, trombocytopenie a anémie) byla častější v ramenu s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV než v kontrolním ramenu s 5-FU/LV. Neutropenie/leukopenie Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaci s oxaliplatinou, fluoruracilem a leukovorinem: Leukopenie 3. nebo 4. stupně se vyskytla u 0,8 % pacientů, kteří dostávali kombinaci NALIRIFOX. Ve studii NAPOLI-3, kde byl přípravek ONIVYDEpegylated liposomal plus oxaliplatina/5-FU/LV (NALIRIFOX) porovnáván s gemcitabinem plus nab-paklitaxelem (Gem+NabP), ukázaly bezpečnostní údaje vyšší výskyt neutropenie v rameni Gem+NabP. Neutropenie 3. nebo 4. stupně, snížení počtu neutrofilů a febrilní neutropenie se vyskytly u 14,1 %, 9,7 % a 1,9 % (v uvedeném pořadí) pacientů dostávajících kombinaci NALIRIFOX. Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaci s fluoruracilem a leukovorinem: Neutropenie/leukopenie byla nejvýraznější důležitou hematologickou toxicitou. Neutropenie 3. nebo vyššího stupně se vyskytovala častěji u pacientů léčených přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal

• 5-FU/LV (27,4 %) než u pacientů léčených 5-FU/LV (1,5 %). Febrilní neutropenie/sepse se objevovala častěji v ramenu s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV [u 4 pacientů (3,4 %)] než v kontrolním ramenu s 5-FU/LV [u 1 pacienta (0,7 %)]. Medián doby do dosažení nejnižší hodnoty (nadir) u neutropenie ≥ 3. stupně je 23 (rozmezí 8–104) dnů po první dávce léčby přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal.

Trombocytopenie Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaci s oxaliplatinou, fluoruracilem a leukovorinem: Trombocytopenie 3. nebo 4. stupně se vyskytla u 0,5 % pacientů, kteří dostávali kombinaci NALIRIFOX. Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaci s fluoruracilem a leukovorinem: Trombocytopenie 3. nebo vyššího stupně se vyskytovala u 2,6 % pacientů léčených přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV a u 0 % pacientů léčených 5-FU/LV. Anémie Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaci s oxaliplatinou, fluoruracilem a leukovorinem: Anémie 3. nebo 4. stupně se vyskytla u 7,3 % pacientů, kteří dostávali kombinaci NALIRIFOX. Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaci s fluoruracilem a leukovorinem: Anémie 3. nebo vyššího stupně se vyskytovala u 10,3 %pacientů léčených přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV a u 6,7 % pacientů léčených 5-FU/LV. Akutní renální selhání Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaci s oxaliplatinou, fluoruracilem a leukovorinem: Ve studii NAPOLI-3 se mezi pacienty léčených kombinací NALIRIFOX u 0,3 % pacientů vyskytla porucha funkce ledvin 3. nebo 4. stupně, u 0,5 % pacientů se vyskytlo selhání ledvin 1. až 4. stupně, z toho u 0,3 % bylo 3. nebo 4. stupně, u 1,1 % pacientů se vyskytlo akutní poškození ledvin 1. až 4. stupně, z toho u 0,8 % bylo 3. nebo 4. stupně. Zvýšení kreatininu v krvi 1. až 4. stupně se vyskytlo u 1,4 % pacientů, z nichž u 0,3 % bylo 3. nebo 4. stupně, a snížení renální clearance kreatininu 1. nebo 2. stupně se vyskytlo u 0,3 % pacientů dostávajících kombinaci NALIRIFOX. V rameni s kombinací NALIRIFOX se vyskytl jeden případ (0,3 %) selhání ledvin s fatálním zakončením. Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaci s fluoruracilem a leukovorinem: Ve studii NAPOLI-1 byla zaznamenána porucha funkce ledvin a akutní renální selhání, obvykle

• u pacientů, kteří byli dehydratováni v důsledku nauzey/zvraceni a/nebo průjmu. Akutní renální selhání bylo hlášeno u 6 ze 117 pacientů (5,1 %) v ramenu s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal

• 5-FU/LV. Průjem a související nežádoucí účinky Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaci s oxaliplatinou, fluoruracilem a leukovorinem: Bezpečnostní údaje ve studii NAPOLI-3 ukázaly vyšší výskyt průjmu jakéhokoli stupně a 3. nebo 4. stupně v rameni s kombinací NALIRIFOX. Průjem 1. až 4. stupně se vyskytl u 64,3 % pacientů a průjem 3. až 4. stupně se vyskytl u 19,5 % pacientů, kteří dostávali kombinaci NALIRIFOX. U pacientů dostávajících kombinaci NALIRIFOX byly hlášeny projevy cholinergní reakce, manifestující se jako rýma, rinorea, hypersekrece slin, zrudnutí, návaly horka a zvýšené slzení. Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaci s fluoruracilem a leukovorinem: Ve studii NAPOLI-1 se vyskytl průjem 3. nebo 4. stupně u 12,8 % pacientů léčených přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV. U pacientů s pozdním průjmem byl medián doby do pozdního nástupu průjmu 8 dní od předchozí dávky přípravku ONIVYDE pegylated liposomal. Může se vyskytnout průjem s časným nástupem, který se typicky objevuje ≤ 24 hodin po podání dávky a obvykle bývá přechodný. Průjem s časným nástupem mohou také provázet cholinergní příznaky, které mohou zahrnovat rinitidu, zvýšenou salivaci, zrudnutí, diaforézu, bradykardii, miózu a hyperperistaltiku, která může vyvolat břišní křeče. Časný nástup průjmu objevil u 29,9 % pacientů a cholinergní příhody se vyskytly u 3,4 % pacientů léčených přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV.

Reakce související s infuzí Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaci s oxaliplatinou, fluoruracilem a leukovorinem: Ve studii NAPOLI-3 se reakce související s infuzí vyskytla u 1,4 % pacientů, kteří dostávali kombinaci NALIRIFOX. Všechny byly mírné nebo středně závažné (1. a 2. stupeň). Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaci s fluoruracilem a leukovorinem: Ve studii NAPOLI-1 byly akutní reakce související s infuzí hlášeny u 6,8 % pacientů v ramenu s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV. Jiné zvláštní populace Starší pacienti

Celkově nebyly hlášeny žádné výrazné klinické rozdíly v bezpečnosti mezi pacienty ve věku ≥ 65 let a pacienty ve věku < 65 let.

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaci s oxaliplatinou, fluoruracilem a leukovorinem: Ve studii NAPOLI-3 byl medián věku 65 let (rozmezí od 20 do 85 let), 50,1 % pacientů bylo ve věku nejméně 65 let a 6,9 % pacientů bylo ve věku 75 let nebo starších. Údaje o bezpečnosti podle věkových skupin byly v souladu s údaji z ramene s kombinací NALIRIFOX v celé populaci.

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaci s fluoruracilem a leukovorinem: Ve studii NAPOLI-1 byla zaznamenána vyšší četnost předčasného ukončení léčby u pacientů ve věku ≥ 65 let a < 65 let léčených přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV (14,8 % vs. 7,9 %, v daném pořadí) a v některých případech nežádoucí účinky neustoupily. Nežádoucí účinky 3. nebo vyššího stupně a závažné nežádoucí účinky vzniklé během léčby byly četnější

• u pacientů ve věku < 65 let (84,1 % a 50,8 %) než u pacientů ve věku ≥ 65 let (68,5 % a 44,4 %). Naopak při léčbě přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV v rámci studie adenokarcinomu pankreatu se závažné nežádoucí účinky, odložení dávky, snížení dávky a předčasné ukončení léčby vyskytovaly u pacientů ve věku > 75 let (n = 12) častěji než u pacientů ve věku ≤ 75 let (n = 105). Asijská populace

Ve studii NAPOLI-1 byla v porovnání s bělochy u pacientů asijského původu pozorována nižší incidence průjmu [14 (19,2 %) ze 73 bělochů mělo průjem ≥ 3. stupně a 1 ze 33 (3,3 %) asijských pacientů měl průjem ≥ 3. stupně], avšak vyšší incidence a vyšší závažnost neutropenie. Při léčbě přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV byla incidence neutropenie ≥ 3. stupně

• u asijských pacientů [18 ze 33 (55 %)] vyšší než u pacientů bílé pleti [13 ze 73 (18 %)]. Febrilní neutropenie/sepse při neutropenii byla hlášena u 6 % asijských pacientů a u 1 % pacientů bílé pleti. To je ve shodě s populační farmakokinetickou analýzou, která prokázala u asijských pacientů nižší expozici irinotekanu a vyšší expozici jeho aktivnímu metabolitu SN-38 než u bělochů. Pacienti s poruchou funkce jater

• V klinických studiích nelipozomálního irinotekanu podávaného v týdenním dávkovacím režimu byla

• u pacientů s mírně zvýšenými počátečními hladinami celkového bilirubinu v séru (1,0 až 2,0 mg/dl) významně větší pravděpodobnost výskytu neutropenie 3. nebo 4. stupně v prvním cyklu než u pacientů s hladinami bilirubinu nižšími než 1,0 mg/dl. Pacienti s alelou UGT1A1

U osob, které jsou 7/7 homozygoty alely 28 genu UGT1A128, existuje zvýšené riziko neutropenie při léčbě nelipozomálním irinotekanem. Ve studii NAPOLI-1 byla četnost neutropenie ≥ 3. stupně

• u těchto pacientů [2 ze 7 (28,6 %)] obdobná jako četnost u pacientů, kteří nejsou homozygoty alely

UGT1A1*28 a dostali počáteční dávku přípravku ONIVYDE pegylated liposomal 70 mg/m2[30 ze 110 (27,3 %)] (viz bod 5.1). Tato pozorování nebyla hodnocena ve studii NAPOLI-3.

Pacienti s podváhou (body mass index < 18,5 kg/m2)

Ve studii NAPOLI-1 byl u 5 z 8 pacientů s podváhou zaznamenán nežádoucí účinek 3. nebo 4. stupně, většinou myelosuprese, přičemž u 7 z 8 pacientů byla nutná úprava dávky, například odložení dávky, snížení dávky nebo ukončení léčby (viz bod 4.4). Tato pozorování nebyla hodnocena ve studii NAPOLI-3.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických studiích byl přípravek ONIVYDE pegylated liposomal podáván v dávkách až 210 mg/m2pacientům s různými nádory. Nežádoucí účinky u těchto pacientů byly obdobné jako nežádoucí účinky hlášené při doporučeném dávkování a režimu.

Byla hlášena předávkování nelipozomálním irinotekanem při dávkách dosahujících přibližně až dvojnásobku doporučené terapeutické dávky irinotekanu, což může být fatální. Nejvýznamnějšími hlášenými nežádoucími účinky byly závažná neutropenie a závažný průjem.

Pro předávkování přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal neexistuje žádné známé antidotum. Jako prevenci dehydratace v důsledku průjmu a k léčbě jakýchkoli infekčních komplikací je třeba zavést maximální podpůrnou péči.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory topoizomerázy I (TOP I). ATC kód: L01CE02. Mechanismus účinku

Léčivou látkou přípravku ONIVYDE pegylated liposomal je irinotekan (inhibitor topoizomerázy I) zapouzdřený v lipidové dvouvrstvé vezikule nebo lipozomu.

Irinotekan je derivátem kamptothecinu. Kamptotheciny působí jako specifické inhibitory enzymu DNA topoizomerázy I. Irinotekan a jeho aktivní metabolit SN-38 vytvářejí reverzibilní vazbu s komplexem topoizomeráza I-DNA a indukují jednořetězcové léze DNA, které blokují replikační vidlici DNA a odpovídají za cytotoxicitu. Irinotekan se metabolizuje prostřednictvím karboxylesterázy na SN-38. SN-38 je z hlediska inhibice topoizomerázy I purifikované z nádorových buněčných linií člověka a hlodavců přibližně 1000krát silnější než irinotekan.

Farmakodynamické účinky Na zvířecích modelech bylo prokázáno, že přípravek ONIVYDE pegylated liposomal zvyšuje plazmatické hladiny irinotekanu a prodlužuje expozici aktivnímu metabolitu SN-38 v místě tumoru.

Klinická účinnost a bezpečnost NAPOLI-3: Bezpečnost a účinnost přípravku ONIVYDE pegylated liposomalv kombinaci s oxaliplatinou, fluoruracilem a leukovorinem (NALIRIFOX) byla hodnocena v randomizované, multicentrické, otevřené, aktivně kontrolované studii NAPOLI-3, do které bylo zařazeno 770 pacientů s metastazujícím adenokarcinomem pankreatu, kteří dosud nepodstoupili chemoterapii pro metastazující onemocnění. Randomizace byla rozdělena podle oblasti, jaterních metastáz a výkonnostního stavu ECOG. Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen: NALIRIFOX: přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v dávce 50 mg/m2 ve formě intravenózní infuze po dobu 90 minut, následovaný oxaliplatinou v dávce 60 mg/m2 ve formě intravenózní infuze po dobu 120 minut, následovanou leukovorinem v dávce 400 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut, následovaným 5-FU v dávce 2 400 mg/m2 intravenózně po dobu 46 hodin, podávaný každé 2 týdny. Gem+NabP: Nab-paklitaxel v dávce 125 mg/m2 v intravenózní infuzi po dobu 35 minut, následovaný gemcitabinem v dávce 1000 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu.

• U pacientů, kteří jsou homozygoty alely UGT1A1*28 byla zahájena léčba přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal ve stejné dávce (50 mg/m2 přípravku ONIVYDEpegylated liposomal) a byla pečlivě sledována bezpečnost.

Léčba pokračovala až do progrese onemocnění definované v RECIST V1.1 nebo do nepřijatelné toxicity. Hodnocení stavu nádoru bylo prováděno na začátku a poté každých 8 týdnů na základě hodnocení zkoušejícího v souladu s RECIST v1.1.

Hlavními cílovými ukazateli účinnosti byly celkové přežití (OS), přežití bez progrese (PFS) a míra objektivní odpovědi (ORR, Objective Response Rate).

Základní demografické údaje a charakteristiky pacientů byly následující: medián věku 65 let (rozmezí: 20-85 let); 50 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších; 56 % mužů; 83 % bělochů; 5 % Asijců; 3 % černochů nebo Afroameričanů; výkonnostní stav podle ECOG byl 0 u 43 % nebo 1 u 57 % pacientů; 87 % pacientů mělo jaterní metastázy.

Studie NAPOLI-3 prokázala statisticky významné zlepšení OS a PFS pro rameno s kombinací NALIRIFOX oproti rameni Gem+NabP podle původní definice v plánu statistické analýzy. Medián OS byl 11,1 měsíce (95% CI: 10,0; 12,1; poměr rizik HR 0,84 (95% CI: 0,71, 0,99); p=0,04) pro rameno s kombinací NALIRIFOX a 9,2 měsíce (95% CI: 8,3; 10,6) pro rameno Gem+NabP při konečné analýze. Výsledky aktualizované OS analýzy jsou je uvedeny v tabulce 5 a na obrázku 1 (OS).

Tabulka 5: Výsledky účinnosti z klinické studie NAPOLI-3

NALIRIFOX = přípravek ONIVYDE pegylated liposomal +oxaliplatina/fluoruracil/leukovorin; Gem+NabP = gemcitabin+nab-paklitaxel

• • Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálního rizika podle výchozího stavu výkonnosti podle ECOG, regionu (Severní Amerika, východní Asie a zbytek světa) a jaterních metastáz.
• ** Pacienti byli vyřazeni, pokud byla zahájena následná protinádorová léčba, byl odvolán souhlas se studií, došlo ke ztrátě z dalšího sledování nebo pokud byla vynechána 2 po sobě jdoucí hodnocení nádoru a následovala progrese nebo úmrtí. † Na základě stratifikovaného log-rank testu. Zkratky: CR = úplná odpověď, PR = částečná odpověď; CI = interval spolehlivosti.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka pro aktualizované celkové přežití, datum ukončenísběru údajů = 3. října 2023 ve studii NAPOLI-3

NAPOLI-1: Bezpečnost a účinnost přípravku ONIVYDE pegylated liposomal byla hodnocena v multinárodní, randomizované, otevřené, kontrolované klinické studii (NAPOLI-1), která testovala dva léčebné režimy u pacientů s metastatickým adenokarcinomem pankreatu a zdokumentovanou progresí onemocnění po léčbě gemcitabinem nebo po terapii obsahující gemcitabin. Tato studie byla navržena za účelem vyhodnocení klinické účinnosti a bezpečnosti monoterapie přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal nebo kombinace přípravku ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV

• v porovnání s aktivní kontrolou v ramenu 5-FU/LV.

Pacienti randomizovaní k léčbě přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV dostávali přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v dávce 70 mg/m2formou intravenózní infuze po dobu 90 minut, následně LV 400 mg/m2intravenózně po dobu 30 minut a poté 5-FU 2400 mg/m2intravenózně po dobu 46 hodin, s podáváním každé 2 týdny. Pacientům, kteří jsou homozygoty alely UGT1A1*28 byla podána nižší úvodní dávka přípravku ONIVYDE pegylated liposomal (viz bod 4.2). Pacienti randomizovaní k léčbě 5-FU/LV dostávali leukovorin 200 mg/m2intravenózně po dobu 30 minut a poté 5-FU 2000 mg/m2intravenózně po dobu 24 hodin, s podáváním 1., 8., 15. a 22. den 6týdenního cyklu. Pacienti randomizovaní k monoterapii přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal dostávali 100 mg/m2formou intravenózní infuze po dobu 90 minut každé 3 týdny.

Hlavními vstupními kritérii pro zařazení pacientů s metastatickým adenokarcinomem pankreatu do klinické studie NAPOLI-1 byly výkonnostní stav podle Karnofského (KPS – Karnofsky Performance Status) ≥ 70, normální hladina bilirubinu, hladiny transamináz ≤ 2,5násobek ULN nebo≤ 5násobek ULN u pacientů s jaterními metastázami a albumin ≥ 3,0 g/dl.

Celkem 417 pacientů bylo randomizováno do ramena s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal

• 5-FU/LV (n = 117), do ramena s monoterapií přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal (n = 151) a do ramena s 5-FU/LV (n = 149). Rozdělení pacientů do ramen studií bylo z hlediska demografických parametrů a vstupních charakteristik onemocnění v rovnováze.

• V populaci se záměrem léčby (všichni randomizovaní pacienti) byl medián věku 63 let (rozmezí 31– 87 let), 57 % bylo mužů, 61 % bylo bělochů a 33 % asijských pacientů. Počáteční průměrná hladina albuminu byla 3,6 g/dl a počáteční KPS byl 90–100 u 55 % pacientů. Charakteristiky onemocnění zahrnovaly 68 % pacientů s jaterními metastázami a 31 % s plicními metastázami; 12 % pacientů bylo bez jakékoli přechozí linie léčby metastáz, 56 % pacientů absolvovalo 1 předchozí linii léčby metastáz, 32 % pacientů absolvovalo 2 nebo více předchozích linií léčby metastáz.

Pacienti dostávali léčbu až do výskytu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primárním měřeným výsledným parametrem bylo celkové přežití (OS – Overall survival). Další měřené výsledné parametry zahrnovaly přežití bez progrese (PFS – Progression free furvival) a míru objektivní odpovědi (ORR – Objective response rate). Výsledky jsou v tabulce 6. Celkové přežití je znázorněno na obrázku 2.

Tabulka 6: Výsledky hodnotící účinnost v klinické studii NAPOLI-1

• 1 Medián je Kaplan-Meierův odhad mediánu doby přežití.
• 2 Dle doporučení RECIST, v. 1.1.
• 3 Analýza podle Coxova modelu
• 4 Nestratifikovaný log-rank test
• 5 Na základě normální aproximace
• 6 Fisherův exaktní test Zkratky: 5-FU/LV = fluoruracil/leukovorin; CI = interval spolehlivosti.

Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka pro celkové přežití ve studii NAPOLI-1

• U omezeného počtu pacientů, kteří byli dříve vystaveni nelipozomálnímu irinotekanu, nebyl prokázán žádný přínos přípravku ONIVYDE pegylated liposomal. Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal u všech podskupin pediatrické populace při léčbě karcinomu pankreatu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Lipozomální enkapsulace irinotekanu prodlužuje cirkulaci a omezuje distribuci v porovnání s nelipozomálním irinotekanem.

Plazmatická farmakokinetika celkového irinotekanu a celkového SN-38 byla hodnocena u pacientů s nádorovým onemocněním, kterým byl podáván přípravek ONIVYDE pegylated liposomal jako monoterapie nebo jako součást kombinované chemoterapie v dávkách 35 až 155 mg/m² u 1058 pacientů s nádorovým onemocněním za použití populační farmakokinetické analýzy. Farmakokinetické parametry analytů celkový irinotekan a SN-38 po podání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal v dávce 70 mg/m² v monoterapii nebo jako součást kombinované chemoterapie a v dávce 50 mg/m² v režimu NALIRIFOX (přípravek ONIVYDE pegylated liposomal/oxaliplatina/5-FU-LV) jsou uvedeny v tabulce 7.

• Tabulka 7: Přehled geometrického průměru (geometrický CV) celkového irinotekanu a celkového SN-38

AUCSS: plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v ustáleném stavu za dva týdny t1/2: terminální poločas eliminace Cmax = maximální plazmatická koncentrace CV = variační koeficient

• • přípravek ONIVYDE pegylated liposomal/oxaliplatina/5-FU/leukovorin (NAPOLI-3)
• ** přípravek ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU/leukovorin (NAPOLI-1)

Distribuce Přímé měření lipozomálního irinotekanu ukazuje, že 95 % irinotekanu zůstává během cirkulace

• v lipozomálním pouzdru. Nelipozomální irinotekan vykazuje velký distribuční objem (138 l/m2). Distribuční objem přípravku ONIVYDE pegylated liposomal je 4 l (získaný z populační farmakokinetické analýzy), což naznačuje, že se distribuce přípravku ONIVYDE pegylated liposomal ve značné míře omezuje na vaskulární tekutinu. Vazba přípravku ONIVYDE pegylated liposomal na bílkoviny v plazmě je zanedbatelná (< 0,44 % celkového irinotekanu v přípravku ONIVYDE pegylated liposomal). Vazba nelipozomálního irinotekanu na bílkoviny v plazmě je střední (30 % až 68 %) a SN-38 se na lidské bílkoviny v plazmě váže ve značné míře (přibližně 95 %). Biotransformace

Irinotekan uvolněný z lipozomálního pouzdra je metabolizován podobnou cestou jako nelipozomální irinotekan. Metabolická přeměna irinotekanu na aktivní metabolit SN-38 je zprostředkována karboxylesterázovými enzymy. Studie in vitro naznačují, že irinotekan, SN-38 a další metabolit aminopentan-karboxylová kyselina (APC) neinhibují izoenzymy cytochromu P-450. SN-38 je dále konjugován převážně enzymem UDP-glukuronosyltransferáza 1A1 (UGT1A1) za vzniku glukuronidového metabolitu. Aktivita UGT1A1 je omezená u osob s genetickými polymorfismy vedoucími ke snížené enzymatické aktivitě, jako je tomu u polymorfismu UGT1A128. V populační farmakokinetické analýze nebyla zjištěna významná souvislost mezi polymorfismem UGT1A128 (7/7 homozygotů (8 %) vs. 7/7 nehomozygotů) a clearance SN-38.

Eliminace Dispozice přípravku ONIVYDE pegylated liposomal a nelipozomálního irinotekanu u člověka nebyla plně objasněna. Exkrece nelipozomálního irinotekanu močí představuje 11 % až 20 %, SN-38 < 1 % a glukuronidu SN-38 3 %. Kumulativní exkrece irinotekanu a jeho metabolitů (SN-38 a glukuronidu SN-38) žlučí a močí za dobu 48 hodin po podání nelipozomálního irinotekanu se u dvou pacientů pohybovala přibližně od 25 % (100 mg/m2) do 50 % (300 mg/m2). Porucha funkce ledvin Nebyla provedena žádná specifická farmakokinetická studie u pacientů s poruchou funkce ledvin. Clearance kreatininu nebyla shledána jako významný kovariát (nezávislá proměnná ve statistice) pro clearance SN-38.

Pro vyhodnocení vlivu na farmakokinetiku u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr< 30 ml/min) byly údaje nedostatečné (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater Nebyla provedena žádná specifická farmakokinetická studie u pacientů s poruchou funkce jater.

• V populační farmakokinetické analýze byla zvýšená hladina bilirubinu spojena s nižší clearance SN-

38. Hladina bilirubinu 1,14 mg/dl (95. percentil celé populace) vede k 32% zvýšení AUC SN-38 ve srovnání s mediánem hladiny bilirubinu 0,44 mg/dl (z 1055 pacientů hodnocených v modelu mělo 54 pacientů hladinu bilirubinu ≥ 1,14 mg/dl). U pacientů s bilirubinem > 2,8 mg/dl nejsou k dispozici žádné údaje). Nebyl však zjištěn žádný vliv zvýšených koncentrací ALT/AST na koncentrace celkového SN-38. Údaje o pacientech s celkovým bilirubinem vyšším než 2násobek ULN nejsou k dispozici.

Jiné zvláštní populace Věk a pohlaví Populační farmakokinetická analýza u pacientů ve věku 20 až 87 let, z nichž 11 % v předchozích studiích a 6,9 % ve studii NAPOLI-3 bylo ve věku ≥ 75 let, naznačuje, že věk nemá žádný klinicky významný vliv na expozici irinotekanu a SN-38.

• V populační farmakokinetické (PK) analýze bylo zjištěno, že pohlaví je významným kovariátem, přičemž u žen došlo ke zvýšení AUC irinotekanu o 28 % a klinicky významnému zvýšení AUC SN-38

• o 32 %, a to bez úpravy o jiné kovariáty.

Etnická příslušnost Populační farmakokinetická analýza ukazuje, že AUC irinotekanu je u účastníků asijského etnika o 32 % nižší než u účastníků jiných etnik, což je klinicky významné.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah NAPOLI-3: Dle analýzy bezpečnosti expozice zaměřené na údaje 360 subjektů zařazených do studie NAPOLI-3 a léčených dávkou 50 mg/m² přípravku ONIVYDE pegylated liposomal v kombinaci s 5-FU, LV a

• oxaliplatinou se zdá, že pravděpodobnost průjmu 3. a vyššího stupně nebo neutropenie 3. a vyššího stupně se zvyšuje se zvyšující se expozicí irinotekanu i SN-38. Vztah mezi expozicí a účinností nebyl shledán statisticky významným. NAPOLI-1:

• V souhrnné analýze údajů od 353 pacientů byla vyšší CmaxSN-38 v plazmě spojena se zvýšenou pravděpodobností výskytu neutropenie a vyšší Cmax celkového irinotekanu v plazmě byla spojena se zvýšenou pravděpodobností výskytu průjmu. Ve studii NAPOLI-1 byly plazmatické expozice celkového irinotekanu a SN-38 u pacientů

• v léčebném ramenu s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV spojeny s delším OS a PFS i s vyšší ORR (míra objektivní odpovědi).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity s jednorázovou dávkou a opakovaným podáváním u myší, potkanů a psů byly cílovými orgány toxicity gastrointestinální trakt a hematologický systém. Závažnost účinků byla závislá na dávce a reverzibilní. Hladina bez pozorovaného nežádoucího účinku (NOAEL – No Observed Adverse Effect) u potkanů a psů po 90minutové intravenózní infuzi přípravku ONIVYDE pegylated liposomal jednou za 3 týdny po dobu 18 týdnů byla 155 mg/m2.

• V bezpečnostních farmakologických studiích se psy neměl přípravek ONIVYDE pegylated liposomal

žádný účinek na kardiovaskulární, hemodynamické, elektrokardiografické či respirační parametry

• v dávkách až 18 mg/kg (360 mg/m2). Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů nebyly pozorovány žádné nálezy poukazující na toxicitu související s centrálním nervovým systémem (CNS). Genotoxický a kancerogenní potenciál

Nebyly provedeny žádné studie genotoxicity přípravku ONIVYDE pegylated liposomal

. Nelipozomální irinotekan a SN-38 byly genotoxické in vitro v testu chromozomálních aberací

• v buňkách CHO a rovněž v mikronukleárním testu in vivo na myších. V jiných studiích s irinotekanem však bylo v Amesově testu prokázáno, že postrádají jakýkoli mutagenní potenciál.

Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity přípravku ONIVYDE pegylated liposomal. Při podávání nelipozomálního irinotekanu potkanům jednou týdně po dobu 13 týdnů v maximální dávce 150 mg/m² nebyly hlášeny žádné nádory související s léčbou v době 91 týdnů po ukončení léčby. Za těchto podmínek byl v závislosti na dávce pozorován významný lineární trend incidence kombinovaných endometriálních stromálních polypů v rozích dělohy a endometriálních stromálních sarkomů. Vzhledem k jeho mechanismu účinku se má za to, že irinotekan má kancerogenní potenciál.

Reprodukční toxicita Nebyly provedeny žádné studie reprodukční a vývojové toxicity přípravku ONIVYDE pegylated liposomal. Nelipozomální irinotekan byl u potkanů a králíků teratogenní při dávkách nižších, než je terapeutická dávka pro člověka. Byl prokázán pokles fertility u mláďat potkanů, kteří se narodili léčeným zvířatům a měli externí abnormality. Tento pokles nebyl pozorován u morfologicky normálních mláďat.

• U březích potkaních samic byl pozorován pokles hmotnosti placenty a u potomků pokles životaschopnosti plodu a nárůst behaviorálních abnormalit. Nelipozomální irinotekan způsoboval atrofii samčích reprodukčních orgánů jak u potkanů, tak u psů po opakovaných denních dávkách 20 mg/kg, respektive 0,4 mg/kg. Tyto účinky byly reverzibilní po ukončení léčby.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Lipidy tvořící lipozomy Kolfosceryl-stearát (DSPC) Cholesterol Sodná sůl MPEG-DSPE

Jiné pomocné látky Sukrosofát Natrium-hydroxyethylpiperazinesilát (pufr HEPES) Chlorid sodný Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

• 6.3 Doba použitelnosti Neotevřená injekční lahvička

• 3 roky.

Po naředění: Chemická a fyzikální stabilita naředěné infuzní disperze byla prokázána po dobu až 6 hodin při teplotě 15–25 °C nebo po dobu nejvýše 24 hodin v chladničce (2 °C – 8 °C). Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička ze skla třídy I s šedou chlorobutylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím víčkem, obsahující 10 ml koncentrátu. Jedno balení obsahuje jednu injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal je cytotoxický léčivý přípravek a je třeba s ním zacházet opatrně. Při zacházení nebo podávání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal se doporučuje používat rukavice, brýle a ochranný oděv. Pokud se disperze dostane do kontaktu s kůží, je třeba kůži okamžitě a pečlivě omýt mýdlem a vodou. Pokud se disperze dostane do kontaktu se sliznicí, je třeba ji pečlivě opláchnout vodou. Těhotné ženy nemají s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal pracovat vzhledem k cytotoxické povaze léčivého přípravku.

Příprava disperze a podání Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal se dodává jako sterilní lipozomální disperze

• v koncentraci 4,3 mg/ml a před podáním se musí naředit s použitím jehly o velikosti nejvýše 21 G. Nařeďte 5% injekčním roztokem glukózy nebo injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) a připravte disperzi odpovídající dávky přípravku ONIVYDE pegylated liposomal naředěnou na konečný objem 500 ml. Naředěnou disperzi promíchejte opatrným otáčením. Naředěná disperze je čirá až mírně bělavá, až mírně opalescentní a bez viditelných částic.

• V první linii léčby dospělých pacientů s metastazujícím adenokarcinomem pankreatu se má přípravek ONIVYDEpegylated liposomal podávat před oxaliplatinou, následovanou LV a poté 5-FU. K léčbě metastazujícího adenokarcinomu pankreatu u dospělých pacientů, kteří progredovali po léčbě založené na gemcitabinu, se má přípravek ONIVYDE pegylated liposomal podávat před LV a následným 5-FU. Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal se nesmí podávat jako bolusová injekce ani jako nenaředěná disperze.

Při přípravě infuze se musí dodržovat aseptické postupy. Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal je pouze k jednorázovému podání.

Je třeba dbát na to, aby nedošlo k extravazaci, a v místě infuze je třeba sledovat známky zánětu. Dojde-li k extravazaci, doporučuje se místo opláchnout injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) a/nebo sterilní vodou a chladit ledem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/16/1130/001
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. října 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 16. července 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží Ipsen Pharma Biotech Parc d’Activités du Plateau de Signes Chemin Départemental 402 83870 Signes Francie

Les Laboratoires Servier Industrie 905 Route de Saran 45520 Gidy Francie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

ONIVYDE pegylated liposomal 4,3 mg/ml koncentrát pro infuzní disperzi irinotecanum

Jedna 10ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje irinotecanum 43 mg (jako irinotecani sucrosofatum v pegylované lipozomální formě).

Pomocné látky: DSPC Cholesterol Sodná sůl MPEG-DSPE Sukrosofát Pufr HEPES Chlorid sodný Voda pro injekci Další informace viz příbalová informace.

Koncentrát pro infuzní disperzi. 43 mg/10 ml

• 1 injekční lahvička

Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání po naředění

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Přípravek Onivyde pegylated liposomal (irinotekan) není ekvivalentem nelipozomálních lékových forem. Nezaměňujte.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Cytotoxický: zacházejte s přípravkem opatrně a dodržujte zvláštní opatření pro likvidaci.

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Francie

EU/1/16/1130/001

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

ONIVYDE pegylated liposomal 4,3 mg/ml koncentrát pro infuzní disperzi irinotecanum i.v. podání po naředění

EXP

Lot

43 mg/10 ml

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele ONIVYDE pegylated liposomal 4,3 mg/ml koncentrát pro infuzní disperzi irinotecanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek ONIVYDE pegylated liposomal a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek ONIVYDE pegylated liposomal používat

3. Jak se přípravek ONIVYDE pegylated liposomal používá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek ONIVYDE pegylated liposomal uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek ONIVYDE pegylated liposomal a k čemu se používá

Co je přípravek ONIVYDE pegylated liposomal a jak funguje

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal je lék k léčbě rakoviny, který obsahuje léčivou látkou irinotekan. Tato léčivá látka je uložena v malých lipidových (tukových) částicích, kterým se říká lipozomy.

Irinotekan patří do skupiny léků k léčbě rakoviny označovaných jako „inhibitory topoizomerázy“. Blokuje enzym, který se nazývá topoizomeráza I a podílí se na dělení buněčné DNA. Tím brání množení a růstu rakovinných buněk, které nakonec odumírají.

Předpokládá se, že se lipozomy hromadí v nádoru a uvolňují lék pomalu v průběhu času, takže může působit déle.

K čemu se přípravek ONIVYDE pegylated liposomal používá

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal se používá k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím zhoubným nádorem pankreatu (rakovina slinivky břišní, která se již rozšířila do dalších míst v těle), jejichž nádorové onemocnění nebylo dosud léčeno nebo jejichž předchozí protinádorová léčba zahrnovala lék zvaný gemcitabin.

U pacientů, jejichž nádorové onemocnění nebylo dosud léčeno, se přípravek ONIVYDE pegylated liposomal používá v kombinaci s dalšími přípravky k léčbě nádorových onemocnění, které se nazývají oxaliplatina, fluoruracil a leukovorin.

• U pacientů, kteří byli dříve léčeni gemcitabinem, se přípravek ONIVYDE pegylated liposomal používá v kombinaci s dalšími přípravky k léčbě nádorových onemocnění, zvanými fluoruracil a leukovorin.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se působení přípravku ONIVYDE pegylated liposomal nebo důvodu, proč Vám byl tento přípravek předepsán, zeptejte se svého lékaře.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek ONIVYDE pegylated liposomalpoužívat

Pečlivě dodržujte všechny pokyny svého lékaře. Mohou se lišit od obecných informací uvedených v této příbalové informaci.

Nepoužívejte přípravek ONIVYDE pegylated liposomal

• jestliže máte v anamnéze závažnou alergii na irinotekan nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6);
• jestliže kojíte. Upozornění a opatření

Před tím, než Vám bude přípravek ONIVYDE pegylated liposomal podán, se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou:

• jestliže jste někdy měl(a) nějaké onemocnění jater nebo ikterus (žloutenku);
• jestliže jste někdy měl(a) plicní onemocnění nebo jste dříve dostával(a) léky (faktory stimulující kolonie) ke zlepšení krevního obrazu nebo radiační léčbu;
• jestliže užíváte další léky (viz bod „Další léčivé přípravky a přípravek ONIVYDE pegylated liposomal“);
• jestliže plánujete nechat se očkovat, protože mnoho očkovacích látek se během chemoterapie nesmí podávat;
• jestliže jste na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku, protože tento přípravek obsahuje sodík.

Během léčby přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal se ihned poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou:

• jestliže pocítíte náhle zkrácený dech, zrudnutí, bolest hlavy, kožní vyrážku nebo kopřivku (svědící vyrážka s červenými pupínky na kůži, které se objeví náhle), svědění, otoky kolem očí, tlak na hrudi nebo krku během nebo krátce po infuzi;
• jestliže se u Vás objeví horečka, třesavka nebo jiné příznaky infekce;
• jestliže po 12 až 24 hodinách od léčby dostanete průjem s častou vodnatou stolicí, který se nedaří kontrolovat (viz níže);
• jestliže začnete trpět dušností nebo kašlem;
• jestliže se u Vás objeví známky nebo příznaky krevní sraženiny, jako je náhlá bolest a otok nohy nebo paže, náhlý nástup kašle, bolest na hrudi nebo potíže s dýcháním.

Co je třeba udělat v případě průjmu Jakmile se objeví první vodnatá stolice, začněte pít velké objemy tekutin k zavodnění (např. vodu, sodovku, perlivé nápoje, polévku), aby tělo neztratilo příliš mnoho tekutin a solí. Ihned kontaktujte svého lékaře, aby vám poskytl vhodnou léčbu. Lékař Vám může dát léčivý přípravek, který obsahuje loperamid, abyste zahájil(a) léčbu doma; tento přípravek se však nesmí používat déle než 48 po sobě následujících hodin. Pokud průjem přetrvává, obraťte se na svého lékaře. Krevní testy a lékařská vyšetření Před zahájením léčby přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal Váš lékař provede krevní testy (nebo jiná lékařská vyšetření), aby Vám stanovil nejvhodnější počáteční dávku.

Během léčby budete muset podstoupit testy (krevní nebo jiné), aby Váš lékař mohl sledovat krvinky a vyhodnotit, jak reagujete na léčbu. Může se stát, že Váš lékař bude muset upravit dávku nebo Vaši léčbu.

Děti a dospívající

Podávání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal dětem a dospívajícím ve věku do 18 let se nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a přípravek ONIVYDE pegylated liposomal

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Je obzvlášť důležité, abyste svého lékaře informoval(a), pokud jste irinotekan v jakékoli formě již dříve dostával(a). Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal se nesmí používat jako náhrada jiných léků obsahujících irinotekan, protože se chová odlišně, když je uzavřen v lipozomech než když je podáván ve volné formě.

Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud již podstupujete nebo jste nedávno podstoupil(a) chemoterapii a/nebo radioterapii (ozařování) nebo léčbu antimykotikem flucytosinem (k léčbě plísňových onemocnění).

Dále je obzvlášť důležité, abyste svého lékaře informoval(a), pokud také užíváte následující léky, neboť snižují hladinu irinotekanu v těle:

• fenytoin, fenobarbital nebo karbamazepin (léky používané k léčbě křečí a pádů);
• rifampicin a rifabutin (léky používané k léčbě tuberkulózy);
• třezalka tečkovaná (bylinné léky k léčbě deprese a špatné nálady).

Dále je obzvlášť důležité, abyste svého lékaře informoval(a), pokud také užíváte následující léky, neboť zvyšují hladinu irinotekanu v těle:

• ketokonazol, itrakonazol nebo vorikonazol (léky používané k léčbě infekcí způsobených houbami, plísněmi, kvasinkami);
• klarithromycin (antibiotikum používané k léčbě bakteriálních infekcí);
• indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, atazanavir (léky k léčbě HIV infekce);
• regorafenib (přípravek používaný k léčbě určitých forem nádorového onemocnění);
• telaprevir (lék používaný k léčbě onemocnění jater zvaného hepatitida C);
• nefazodon (lék používaný k léčbě deprese, špatné nálady);
• gemfibrozil (lék používaný k léčbě vysokých hladin tuků v krvi). Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal s jídlem a pitím

Během léčby přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal nejezte grapefruity a nepijte grapefruitovou šťávu, protože to může zvyšovat hladinu irinotecanu v těle.

Těhotenství, kojení a plodnost Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal Vám nemá být podáván, jestliže jste těhotná, protože by to mohlo být škodlivé pro dítě. Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná. Poraďte se se svým lékařem, jestliže plánujete otěhotnět. Pokud je Vám podáván přípravek ONIVYDE pegylated liposomal, nekojte, dokud neuplyne jeden měsíc po poslední dávce. Před podáváním tohoto přípravku se poraďte se svým lékařem o možných rizicích spojených s tímto přípravkem a o možnostech, které mohou zachovat Vaši schopnost mít děti.

Během léčby přípravky ONIVYDE pegylated liposomal a sedm měsíců po ukončení terapie si zvolte účinnou metodu prevence početí, která Vám vyhovuje, abyste předešel (předešla) otěhotnění v tomto časovém období. Muži mají během léčby přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal a 4 měsíce po ukončení terapie používat kondom.

Upozorněte svého lékaře, pokud kojíte. Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal Vám nesmí být podáván, jestliže kojíte, protože to může být škodlivé pro Vaše dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal může mít vliv na Vaši schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje (protože můžete být ospalý(á), vyčerpaný(á) a mít závratě v důsledku používání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal). Jestliže se cítíte ospalý(á), vyčerpaný(á) nebo máte závratě, neměl(a) byste řídit dopravní prostředky, obsluhovat stroje nebo provádět jiné činnosti, které vyžadují plnou pozornost.

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje 33,1 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) v jedné lahvičce. To odpovídá 1,65 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.

3. Jak se přípravek ONIVYDE pegylated liposomal používá

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal smí podávat pouze zdravotničtí pracovníci vyškolení v podávání protinádorových léčivých přípravků. Pečlivě dodržujte všechny pokyny svého lékaře nebo zdravotní sestry.

Váš lékař rozhodne o dávkách, které dostanete. Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal se podává „kapačkou“ (infuzí) do žíly, která by měla trvat nejméně 90 minut a měla by se podávat jako jednorázová dávka. Pokud Vaše nádorové onemocnění nebylo dříve léčeno, budou Vám po podání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal podány další tři léky, oxaliplatina, leukovorin a fluoruracil. Pokud bylo Vaše nádorové onemocnění dříve léčeno lékem zvaným gemcitabin, budou Vám po podání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal podány další dva léky, leukovorin a fluoruracil. Léčba se bude opakovat každé dva týdny.

• V určitých případech může být nutné snížit dávky nebo prodloužit intervaly podávání.

Můžete dostat přípravnou léčbu (premedikaci) proti pocitu na zvracení a zvracení. Jestliže se u Vás při předchozí léčbě přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal objevilo pocení, břišní křeče a slinění (salivace) společně s časným výskytem časté a vodnaté stolice, můžete v následných cyklech léčby dostat před přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal ještě další léky k prevenci nebo omezení těchto potíží.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se použití tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Je důležité, abyste věděl(a), jaké nežádoucí účinky to mohou být.

Lékař Vám může také předepsat další léky k lepší kontrole nežádoucích účinků.

Ihned informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru o jakémkoli z následujících závažných nežádoucích účinků:

• jestliže se u Vás objeví otoky pod kůží (angioedém) a/nebo příznaky možných anafylaktických/anafylaktoidních reakcí, jako např. náhle zkrácený dech, zrudnutí, pocit na zvracení, bolest hlavy, kožní vyrážka nebo kopřivka (svědící vyrážka s červenými pupínky na

• kůži, které se objeví náhle), svědění, otoky kolem očí, tlak na hrudi nebo krku během nebo krátce po infuzi. Závažné alergické reakce mohou být život ohrožující. Může být nutné infuzi ukončit a Vy můžete potřebovat léčbu nebo sledování nežádoucích účinků;

• jestliže se u Vás objeví horečka, třesavka a známky infekce (protože byste mohl(a) potřebovat okamžitou léčbu);

• jestliže máte závažný přetrvávající průjem (vodnatou a častou stolici) – viz bod 2. Mohou se vyskytnout další následující nežádoucí účinky:

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 osobu z 10) Změny laboratorních testů

• Nízké hladiny bílých krvinek (neutropenie a leukopenie), nízká hladina červených krvinek (anémie)
• Nízká hladina krevních destiček (trombocytopenie)
• Nízká hladina solí v těle (např. draslíku, hořčíku) Žaludek a střeva
• Průjem (řídká nebo vodnatá a častá stolice)
• Pocit na zvracení a zvracení
• Bolest žaludku nebo v oblasti střev
• Bolestivá ústa
• Bolest a otok výstelky trávicího traktu (zánět sliznice) Celkové
• Váhový úbytek
• Ztráta chuti k jídlu
• Ztráta tělesných tekutin (dehydratace)
• Únava a celková slabost
• Abnormální zadržování tekutin v těle způsobující otok zasažených tkání (edém)
• Horečka Kůže
• Neobvyklé vypadávání vlasů Nervový systém
• Závrať
• Poškození nervů rukou a nohou způsobující bolest nebo necitlivost, pálení a brnění (periferní neuropatie)
• Parestézie, pocit jako znecitlivění, brnění a mravenčení
• Špatná chuť v ústech

Časté (mohou postihnout až 1 osobu z 10) Změny laboratorních testů

• Nízká hladina určitého podtypu bílých krvinek, tzv. lymfocytů, které mají důležitou funkci v rámci imunitního systému (lymfopenie)

• Nízká hladina cukru v krvi (hypoglykemie)

• Abnormálně nízká hladina albuminu (hlavní bílkovina v těle) v krvi

• Zvýšení jaterních enzymů (alaninaminotransferázy, aspartátaminotransferázy nebo gamaglutamyltransferázy) v laboratorních krevních testech

• Vysoká hladina alkalické fosfatázy v krvi, bílkoviny, která pomáhá specifickým chemickým procesům v těle a nachází se v mnoha částech těla. Vysoká hladina alkalické fosfatázy v krvi může být známkou poruchy jater nebo kostí

• Zvýšení hladiny bilirubinu (oranžovožluté barvivo, odpadní produkt normálního rozkladu červených krvinek) v dalších laboratorních testech zaměřených na funkci jater

• Zvýšení dalších laboratorních testů (zvýšení INR – mezinárodního normalizovaného poměru) souvisejících s funkcí systému srážení krve

• Zvýšená hladina kreatininu v krvi, která ukazuje, že ledviny nefungují správně Žaludek a střeva

• Zánět žaludku a střev (gastroenteritida)

• Zánět střev (kolitida), zánět střev způsobující průjem (enterokolitida), plynatost, nadmutí břicha

• Trávicí potíže

• Zácpa

• Onemocnění, při kterém žaludeční kyselina stoupá do jícnu (gastroezofageální refluxní choroba)

• Potíže s polykáním (dysfagie)

• Hemoroidy

• Sucho v ústech Obecné

• Zimnice

• Nespavost

• Abnormální reakce na infuzi způsobující příznaky, jako je dušnost, zrudnutí, bolest hlavy, svírání na hrudi nebo v krku

• Rychlý srdeční tep

• Rozmazané vidění

• Bolesti hlavy Kůže

• Svědění

• Suchá kůže

• Kožní vyrážka

• Syndrom ruka-noha – zarudnutí, otok a/nebo bolest na dlaních a/nebo chodidlech.

• Tmavší oblasti kůže (hyperpigmentace) Nervový systém

• Syndrom zvaný cholinergní syndrom s pocením, sliněním a křečemi v břiše

• Toxicita způsobující neurologické poruchy

• Nepříjemný a abnormální pocit při dotyku

• Třes Infekce

• Infekce, například plísňové infekce v ústech (orální kandidóza), horečka s nízkým počtem určitého typu bílých krvinek – neutrofilů (febrilní neutropenie), infekce související s podáním přípravku do žíly

• Potenciálně život ohrožující komplikace celotělové reakce na infekci (septický šok).

• Plicní infekce (zápal plic)

• Infekce močových cest Krevní cévy

• Nízký krevní tlak (hypotenze)

• Tromboembolické příhody, tvorba krevní sraženiny v cévě (žíle nebo tepně), ucpání hlavní plicní tepny nebo jedné z jejích větví (plicní embolie), nebo ucpání v důsledku krevní sraženiny jinde v krevním řečišti (embolie) Plíce a dýchací cesty

• Porucha hlasu, chraplavý nebo příliš dýchavičný hlas

• Dušnost

• Zánět nosu a hrdla

• Škytavka

• Krvácení z nosu Ledviny

• Náhlé problémy s funkcí ledvin, které mohou vést ke zhoršení nebo ztrátě funkce ledvin. Svaly

• Svalová slabost, bolest svalů, abnormální svalové kontrakce

Méně časté (mohou postihnout až 1 osobu ze 100) Změny laboratorních testů

• Nízké hladiny všech typů krvinek (pancytopenie)

• Hemolytická anémie, nadměrný rozpad červených krvinek

• Zvýšený počet monocytů, zvýšení hladiny monocytů (podtyp bílých krvinek) v krvi

• Zvýšení hladiny troponinu I v krvi, bílkoviny, která určuje, zda došlo k poškození srdce

• Snížení celkového množství bílkovin, snížení hladiny bílkovin v krvi v souvislosti s funkcí ledvin nebo jater nebo poruchou vstřebávání

• Snížená renální clearance kreatininu, snížená míra vylučování kreatininu, která ukazuje, že ledviny nepracují správně

• Nadměrné množství bílkovin v moči

• Abnormální hladina solí v krvi

• Nízká hladina chloridových iontů v krvi (hypochloremie)

• Vysoká hladina kyseliny močové v krvi, která způsobuje příznaky, zejména bolestivý zánět kloubů (dna)

• Vysoká hladina cukru v krvi (hyperglykemie)

• Nedostatek železa v krvi Žaludek a střeva

• Zánět jícnu

• Zánět sliznice konečníku (konec tlustého střeva)

• Ucpání dvanáctníku, části střeva vedoucí ze žaludku (duodenální obstrukce)

• Abnormální svalové stahy v jícnu

• Ztráta pohybu střevních svalů (paralytický ileus)

• Nedostatek kontroly nad vyměšováním stolice (anální inkontinence), trhlina na konečníku, potíže při vylučování stolice (bolest, obtížné tlačení nebo překážka při vytlačování stolice)

• Přítomnost krve ve stolici (hematochezie)

• Krvácení z konečníku

• Bolestivý vřed uvnitř úst (aftózní vřed), abnormální a nepříjemný pocit v ústech, pocity jako necitlivost, brnění a mravenčení v ústech, zánět ústních koutků (nebo ústních komisur), odlupování nebo narušení tkáně úst (ulcerace úst)

• Porucha jazyka

• Zubní kaz, porucha dásní, onemocnění dásní, zvýšení vnímání nebo citlivost zubů, závažný zánět dásní

• Porucha žaludku, zánět žaludeční sliznice (gastritida)

• Říhání (eruktace)

• Divertikulitida (onemocnění postihující tlusté střevo) Obecné

• Alergická reakce na léčivou látku nebo pomocné látky

• Podráždění očí, snížení ostrosti vidění, zánět spojivek, zarudnutí a nepříjemné pocity v oku

• Závrať, pocit točení hlavy

• Celkový pocit nemoci (malátnost)

• Celkové zhoršení tělesného zdraví

• Červená, bolestivá a často oteklá oblast na části těla (zánět)

• Selhání jednoho nebo více orgánů najednou

• Poruchy vnímání teploty, tělesná teplota pod 35 °C (hypotermie)

• Otok rtů a obličeje

• Příznaky podobné chřipce, jako je vysoká teplota, bolest v krku, rýma, kašel a zimnice

• Nedostatek správné výživy

• Zadržování tekutin v okolí nádoru

• Nadměrné pocení

• Chlad v končetinách Kůže

• Kopřivka (zarudlá vystouplá vyrážka)

• Toxicita způsobující poruchy nehtů, změna barvy nehtových plotének

• Kožní léze, zarudnutí kůže (erytém), suchá kůže, citlivá kůže

• Vyrážka s puchýřky naplněnými hnisem (pustulózní vyrážka)

• Zánět kůže s puchýřky (bulózní dermatitida)

• Exfoliativní generalizovaná dermatitida, odlupující se nebo loupající se kůže

• Petechie, drobné krevní skvrny pod kůží, a teleangiektázie, viditelné malé lineární červené cévy

• Zánětlivé onemocnění způsobující červené, šupinaté skvrny na kůži (lupénka)

• Suchost vulvy a pochvy Nervový systém

• Epileptický záchvat (záchvat křečí)

• Krvácení do mozku (mozkové krvácení), náhlé přerušení průtoku krve mozkem způsobené zablokováním přívodu krve do části mozku (ischemická cévní mozková příhoda), dočasné přerušení průtoku krve mozkem (tranzitorní ischemická ataka)

• Ztráta čichu (anosmie), ztráta chuťových funkcí jazyka (ageusie)

• Pocit nejistoty nebo závratě (porucha rovnováhy)

• Nadměrná ospalost

• Snížená citlivost na dotek, bolest a teplotu

• Omezení rozpoznávacích funkcí a schopností (intelektuální postižení) a neobvyklý nedostatek energie a duševní bystrosti (letargie)

• Snížená schopnost zapamatovat si věci

• Bezprostřední, přechodný pocit ztráty vědomí (presynkopa) a mdloby (synkopa)

• Stav zmatenosti

• Neuróza (duševní porucha s vysokou mírou úzkosti) a deprese Infekce

• Systémový zánět těla způsobený infekcí žlučníku a žlučových cest (biliární sepse)

• Horečka způsobená infekcí

• Bakteriální infekce způsobená bakterií zvanou Clostridium difficile

• Slizniční infekce (infekce sliznice tělních dutin)

• Furunkl (vřídek), bakteriální infekce vlasových váčků

• Zánět hlasivek (laryngitida)

• Sinusitida, zánět vedlejších nosních dutin

• Infekce zubu

• Plísňová infekce v ústech

• Herpes simplex, virová infekce v ústech (např. opary) nebo na genitáliích.

• Plísňová infekce vulvy a pochvy

• Anální absces, zduření řitní oblasti, kde se shromažďuje hnis Plíce a dýchací cesty

• Snížená dostupnost kyslíku pro tělesné tkáně nebo zvýšený přísun kyslíku do tělesných tkání a orgánů

• Kašel

• Zánět v nose

• Kolaps celé plíce nebo její části (atelektáza)

• Zánět plic (pneumonitida, intersticiální plicní proces) Bolest

• Bolest, nekardiální bolest na hrudi (bolest která není způsobená onemocněním srdce), bolest v podpaží, bolest kloubů, bolest zad, bolest kostí, bolest končetin, bolest a zánět několika kloubů (polyartritida), bolest v ústech a krku (orofaryngeální bolest)

• Bolest na hrudi

• Bolest v ústech (parestézie úst)

• Bolest dásní

• Bolestivé močení Srdce a cévy

• Angina pectoris – bolesti na hrudi, v čelisti a v zádech vyvolané fyzickou námahou a způsobené problémy s průtokem krve v tepnách zásobujících srdce

• Srdeční infarkt (srdeční příhoda)

• Silný/výrazný srdeční tep, který může být zrychlený nebo nepravidelný.

• Abnormální elektrická aktivita srdce, která ovlivňuje jeho rytmus (prodloužení intervalu QT na elektrokardiogramu).

• Vysoký krevní tlak (hypertenze)

• Zánět žíly (flebitida)

• Hromadění krve pod kůží (hematom) Játra

• Zánět žlučových cest, obvykle způsobený bakteriemi (cholangitida)

• Zánět jater v reakci na určité látky

• Snížený tok žluči z jater v důsledku ucpání (cholestáza)

• Jaterní cytolýza, zánět jater se zvýšenou hladinou aminotransferáz v krvi, což jsou chemické látky z krve, které vypovídají o fungování jater

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek ONIVYDE pegylated liposomal uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a injekční lahvičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Po naředění koncentrátu pro infuzi za použití 5% injekčního roztoku glukózy nebo injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) se má disperze co nejdříve použít; je však možné disperzi uchovat při pokojové teplotě (15 °C – 25 °C) po dobu až 6 hodin. Naředěnou infuzní disperzi lze před použitím uchovat v chladničce (2 °C – 8 °C) po dobu maximálně 24 hodin. Musí být chráněna před světlem a mrazem.

Nevyhazujte tento léčivý přípravek do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek ONIVYDE pegylated liposomal obsahuje

• Léčivou látkou je irinotecanum. Jedna 10ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje irinotecanum 43 mg (jako irinotecani sucrosofatum v pegylované lipozomální formě).
• Dalšími složkami jsou: kolfosceryl-stearát (DSPC); cholesterol, sodná sůl MPEG-DSPE; sukrosofát; natrium-hydroxyethylpiperazinesilát (pufr HEPES); chlorid sodný a voda pro injekci. Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal obsahuje sodík, pokud jste na dietě s omezeným příjmem sodíku, viz bod 2.

Jak přípravek ONIVYDE pegylated liposomal vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal se dodává jako bílá až mírně nažloutlá neprůhledná izotonická lipozomální disperze ve skleněné injekční lahvičce.

Jedno balení obsahuje jednu injekční lahvičku s 10 ml koncentrátu. Držitel rozhodnutí o registraci Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Francie Výrobce Ipsen Pharma Biotech

Parc d’Activités du Plateau de Signes Chemin Départemental 402 83870 Signes Francie

Les Laboratoires Servier Industrie 905 Route de Saran 45520 Gidy Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien S.A. Servier Benelux N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 529 43 11

Lietuva UAB “SERVIER PHARMA” Tel: +370 (5) 2 63 86 28

България Сервие Медикал ЕООД Тел.: +359 2 921 57 00

Česká republika Servier s.r.o. Tel: +420 222 118 111

Luxembourg/Luxemburg S.A. Servier Benelux N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 529 43 11

Magyarország Servier Hungaria Kft. Tel.: +36 1 238 7799

Danmark

Servier Danmark A/S Tlf.: +45 36 44 22 60

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Servier Deutschland GmbH Tel: +49 (0)89 57095 01

Eesti Servier Laboratories OÜ Tel:+ 372 664 5040

Eλλάδα ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ Τηλ: + 30 210 939 1000

Nederland Servier Nederland Farma B.V. Tel: + 31 (0)71 5246700

Norge Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60

Österreich

Servier Austria GmbH Tel: +43 (1) 524 39 99

España Laboratorios Servier S.L. Tel: + 34 91 748 96 30

France Les Laboratoires Servier Tél: + 33 (0)1 55 72 60 00

Polska Servier Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0) 22 594 90 00

Portugal Servier Portugal, Lda Tel: + 351 21 312 20 00

Hrvatska Servier Pharma, d. o. o. Tel: + 385 (0)1 3016 222

România Servier Pharma SRL Tel: + 4 021 528 52 80

Ireland Servier Laboratories (Ireland) Ltd. Tel: + 353 (0)1 663 8110

Slovenija Servier Pharma d. o. o. Tel: + 386 (0)1 563 48 11

Ísland Slovenská republika

Servier Laboratories c/o Icepharma hf Sími: + 354 540 8000

Italia Servier Italia S.p.A. Tel: + 39 (06) 669081

Κύπρος CA Papaellinas Ltd. Τηλ: + 357 22 741 741

Latvija SIA Servier Latvia Tel: + 371 67502039

Servier Slovensko spol. s r.o. Tel: + 421 2 5920 41 11

Suomi/Finland Servier Finland Oy Puh /Tel: +358 (0)9 279 80 80

Sverige Servier Sverige AB Tel: +46 (0)8 522 508 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

• Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: Jak přípravek ONIVYDE pegylated liposomal připravit a podat

• Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal se dodává jako sterilní lipozomální disperze v koncentraci 4,3 mg/ml a před podáním se musí naředit s použitím jehly o velikosti nejvýše 21 G. Nařeďte 5% injekčním roztokem glukózy nebo injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) a připravte disperzi odpovídající dávky přípravku ONIVYDE pegylated liposomal naředěnou na konečný objem 500 ml. Naředěnou disperzi promíchejte opatrným otáčením.

• V první linii léčby metastazujícího adenokarcinomu pankreatu se má přípravek ONIVYDE pegylated liposomal podávat před oxaliplatinou, následovanou leukovorinem a fluoruracilem.

• Při léčbě metastazujícího adenokarcinomu pankreatu u pacientů, u nichž došlo k progresi po léčbě gemcitabinem, se má přípravek ONIVYDE pegylated liposomal podávat před leukovorinem a následným fluoruracilem.

• Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal se nesmí podávat jako bolusová injekce ani jako nenaředěná disperze.

• Při přípravě infuze se musí dodržovat aseptické postupy. Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal je pouze k jednorázovému podání.

• Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použít co nejdříve po naředění. Naředěnou infuzní disperzi lze před použitím uchovat po dobu až 6 hodin při pokojové teplotě (15 °C – 25 °C) nebo po dobu nejvýše 24 hodin v chladničce (2 °C – 8 °C). Musí být chráněna před světlem a mrazem.

• Je třeba dbát na to, aby nedošlo k extravazaci, a v místě infuze je třeba sledovat známky zánětu. Dojde-li k extravazaci, doporučuje se místo opláchnout injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) a/nebo sterilní vodou a chladit ledem.

Jak s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal zacházet a jak jej zlikvidovat

• Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal je cytotoxický léčivý přípravek a je třeba s ním zacházet opatrně. Při zacházení nebo podávání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal se doporučuje používat rukavice, brýle a ochranný oděv. Pokud se disperze dostane do kontaktu s kůží, je třeba kůži okamžitě a pečlivě omýt mýdlem a vodou. Pokud se disperze dostane do

• kontaktu se sliznicí, je třeba ji pečlivě opláchnout vodou. Těhotné ženy nesmí s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal pracovat vzhledem k cytotoxické povaze léčivého přípravku.

• Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.