PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Onureg 200 mg potahované tablety Onureg 300 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍOnureg 200 mg potahované tabletyJedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg azacitidinu.

Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 3,61 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy). Onureg 300 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 300 mg azacitidinu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 5,42 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAPotahovaná tableta (tableta).Onureg 200 mg potahované tablety

Růžová, oválná potahovaná tableta o rozměrech 17,0 × 7,6 mm, s vyraženým označením „200“ na jedné straně a „ONU“ na straně druhé.

Onureg 300 mg potahované tablety Hnědá, oválná potahovaná tableta o rozměrech 19,0 × 9,0 mm, s vyraženým označením „300“ na jedné straně a „ONU“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Onureg je indikován k udržovací léčbě u dospělých pacientů s akutní myeloidní leukemií (AML), kteří po indukční léčbě s konsolidační léčbou nebo bez ní dosáhli kompletní remise (CR) nebo kompletní remise s nekompletní úpravou krevního obrazu (CRi), a kteří nejsou způsobilí pro transplantaci hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT), včetně pacientů, kteří se rozhodli HSCT nepodstoupit.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Onureg má zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi v používání chemoterapeutických léčivých přípravků.

Během prvních 2 léčebných cyklů mají být pacientům 30 minut před každou dávkou přípravku Onureg podána antiemetika. Profylaxi antiemetiky lze po 2 cyklech vynechat, jestliže u pacienta nedošlo k nauzee a zvracení (viz bod 4.4).

Dávkování Doporučená dávka je 300 mg azacitidinu perorálně jednou denně. Každý opakovaný cyklus tvoří 14denní léčebné období následované 14denním obdobím bez léčby (28denní léčebný cyklus). V léčbě přípravkem Onureg se má pokračovat, dokud nebude v periferní krvi nebo kostní dřeni zjištěno maximálně 15 % blastů, nebo do nepřijatelné toxicity (viz pokyny pro úpravu režimu podávání dávek při relapsu onemocnění). Přípravek Onureg se z důvodu rozdílů v expozici, dávce a režimu léčby nemá zaměňovat s injekčně podávaným azacitidinem. Doporučuje se, aby si zdravotničtí pracovníci ověřili název léčivého přípravku, dávku a cestu podání. Laboratorní testy

Před zahájením léčby je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz. Vyšetření kompletního krevního obrazu se doporučuje provádět také každý druhý týden během prvních 2 cyklů (56 dnů), každý druhý týden po dobu dalších 2 cyklů po úpravě dávky, a poté každý měsíc, vždy před zahájením dalšího cyklu léčby (viz bod 4.4).

Úprava režimu podávání dávek při relapsu AML

Dojde-li k relapsu onemocnění s 5 % až 15 % blastů v periferní krvi nebo kostní dřeni, je třeba provést klinické vyšetření a zvážit prodloužení režimu dávkování ze 14 na 21 dnů opakovaného 28denního cyklu. Podávání dávek nemá v žádném 28denním období přesáhnout 21 dnů. Přípravek Onureg se má vysadit, pokud bylo v periferní krvi či kostní dřeni zjištěno více než 15 % blastů, nebo dle uvážení lékaře.

Úprava dávky kvůli nežádoucím účinkům

Doporučení pro úpravu dávky při hematologických a nehematologických nežádoucích účincích vychází z klinických a laboratorních nálezů (viz tabulka 1).

Tabulka 1: Úpravy dávky při hematologických a nehematologických nežádoucích účincích

• Stupeň 1 jsou lehké, stupeň 2 jsou středně těžké, stupeň 3 jsou těžké a stupeň 4 jsou život ohrožující nežádoucí účinky. Stupně toxicity odpovídají National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, verze 4.3 (NCI-CTCAE v4.3).

Vynechání nebo opožděné užití dávek Pokud pacient dávku přípravku Onureg vynechá nebo ji neužije v obvyklou dobu, má ji užít co nejdříve v tentýž den. Další plánovanou dávku má pak užít v obvyklý čas následující den. V tentýž den nemá pacient užít dvě dávky.

Jestliže pacient dávku vyzvrací, nesmí v tentýž den užít další dávku, ale má pokračovat užitím dávky v obvyklou dobu následující den.

Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ve věku nad 65 let se nedoporučují žádné úpravy dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin Pacientům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin lze přípravek Onureg podávat bez úpravy úvodní dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

• U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin (BIL) ≤ horní hranice normy (ULN) a hodnota aspartátaminotransferázy (AST) > ULN, nebo hodnota BIL 1 až 1,5 × ULN a jakákoli hodnota AST) se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

• U pacientů se středně těžkou (hodnota BIL > 1,5 až 3 × ULN) a těžkou poruchou funkce jater (hodnota BIL > 3 × ULN) je třeba sledovat častěji, zda se u nich nevyskytnou nežádoucí účinky, a dávku v takovém případě vhodně upravit (viz tabulka 1).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Onureg u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Přípravek Onureg je určen k perorálnímu podání. Onureg lze užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle. Tablety se mají polykat vcelku a zapít sklenicí vody, každý den přibližně ve stejnou dobu. Tablety se nemají dělit, drtit, rozpouštět ani žvýkat (viz bod 6.6).

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Kojení (viz bod 4.6).
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Hematologická toxicita

Léčba přípravkem Onureg může být spojena s neutropenií, trombocytopenií a febrilní neutropenií (viz bod 4.8, kde je uvedena frekvence výskytu). Ke zvládání hematologické toxicity může být nezbytné přerušení léčby, snížení dávky či ukončení podávání přípravku Onureg. Pacienty je třeba upozornit, aby okamžitě hlásili epizody horečky. Pacienty s nízkým počtem trombocytů je třeba poučit, aby hlásili časné známky nebo příznaky krvácení. Na základě individuálních charakteristik pacienta, odpovědi na léčbu a v souladu se stávajícími doporučenými klinickými postupy je třeba zajistit podpůrnou péči, jako je podání antibiotik a/nebo antipyretik k léčbě infekce/horečky a GCSF k léčbě neutropenie (viz bod 4.2, tabulka 1).

Před zahájením léčby je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz. Vyšetření kompletního krevního obrazu se doporučuje provádět také každý druhý týden během prvních 2 cyklů (56 dnů), každý druhý týden po dobu dalších 2 cyklů po úpravě dávky, a poté každý měsíc, vždy před zahájením dalšího cyklu léčby.

• U pacientů se středně těžkou (hodnota BIL > 1,5 až 3 × ULN) a těžkou poruchou funkce jater (hodnota BIL > 3 × ULN) je třeba sledovat častěji, zda se u nich nevyskytnou nežádoucí účinky, a dávku v takovém případě vhodně upravit (viz bod 4.2, tabulka 1).

Diferenciační syndrom

• U pacientů dostávajících perorální azacitidin byly hlášeny případy diferenciačního syndromu (také známého jako syndrom kyseliny retinové). Diferenciační syndrom může být fatální a příznaky a klinické nálezy zahrnují respirační tíseň, plicní infiltráty, horečku, vyrážku, plicní edém, periferní edém, rychlý přírůstek tělesné hmotnosti, pleurální výpotky, perikardiální výpotky, hypotenzi a poruchu funkce ledvin (viz bod 4.8). Při prvním výskytu příznaků nebo známek naznačujících diferenciační syndrom má být zvážena léčba vysokými dávkami i.v. kortikosteroidů a monitorování hemodynamiky. Má být zváženo dočasné vysazení perorálního azacitidinu do vymizení příznaků, a pokud je léčba znovu zahájena, doporučuje se opatrnost. Gastrointestinální toxicita

Gastrointestinální toxicita byla u pacientů léčených přípravkem Onureg nejčastějším nežádoucím účinkem (viz bod 4.8). Během prvních 2 cyklů léčby přípravkem Onureg je třeba pacientům podávat profylakticky antiemetika (viz bod 4.2). Průjem je třeba léčit okamžitě, jakmile se objeví symptomy. Ke zvládání gastrointestinální toxicity může být nezbytné přerušení léčby, snížení dávky či ukončení podávání přípravku Onureg (viz bod 4.2).

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 6 měsíců po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci. Muži musí během léčby a ještě 3 měsíce po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Intolerance laktosy Tablety přípravku Onureg obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento léčivý přípravek užívat. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Žádné konvenční klinické studie lékových interakcí s azacitidinem nebyly provedeny.

• V případě souběžného podání s jinými cytostatiky se doporučuje opatrnost a sledování, jelikož nelze vyloučit antagonistický, aditivní nebo synergický farmakodynamický účinek. Tyto účinky mohou záviset na dávce, pořadí a schématu podávání.

Při současném podávání s inhibitorem protonové pumpy (omeprazolem) byla expozice přípravku Onureg ovlivněna jen minimálně. Úprava dávky přípravku Onureg tedy není nutná, je-li přípravek podáván současně s inhibitory protonové pumpy nebo jinými přípravky ovlivňujícími pH.

Studie provedená in vitro s azacitidinem na lidských jaterních frakcích naznačila, že azacitidin nebyl metabolizován izoformami cytochromu P450 (CYP). Z toho důvodu se předpokládá, že interakce s induktory nebo inhibitory CYP nejsou pravděpodobné (viz bod 5.2). Klinicky relevantní inhibiční nebo indukční účinky azacitidinu na metabolismus substrátů cytochromu P450 nejsou pravděpodobné (viz bod 5.2). Klinicky relevantní lékové interakce se nepředpokládají ani při současném podávání přípravku Onureg se substráty P-glykoproteinu (P-gp), proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP), transportérů organických aniontů (OAT) OAT1 a OAT3, polypeptidů transportujících organické anionty (OATP) OATP1B1 a OATP1B3, nebo transportérů organických kationtů (OCT) OCT2.

Azacitidin není substrátem P-gp, a proto se neočekává jeho interakce s induktory nebo inhibitory P-gp.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 6 měsíců po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci. Muže je třeba upozornit, že po dobu léčby nesmí počít dítě, a že během léčby a ještě 3 měsíce po ukončení terapie musí používat účinnou antikoncepci (viz body 4.4 a 5.3).

Těhotenství

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o podávání přípravku Onureg těhotným ženám. Studie na myších a potkanech prokázaly reprodukční a vývojovou toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Na základě výsledků studií na zvířatech a mechanismu účinku se podávání přípravku Onureg v těhotenství (zejména v prvním trimestru, pokud to není nezbytně nutné) a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. V každém individuálním případě je nutné zvážit přínos léčby oproti možnému riziku pro plod. Jestliže pacientka nebo partnerka pacienta během užívání přípravku Onureg otěhotní, je nutné pacientku/pacienta informovat o možném riziku pro plod.

Kojení Není známo, zda se azacitidin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Kojení je během léčby přípravkem Onureg v důsledku potenciálních závažných nežádoucích účinků na kojené dítě kontraindikováno (viz bod 4.3). Fertilita Údaje o vlivu azacitidinu na fertilitu člověka nejsou k dispozici. U zvířat byly zaznamenány nežádoucí účinky azacitidinu na fertilitu samců (viz bod 5.3). Pacientům, kteří si přejí počít dítě, je třeba doporučit, aby se obrátili na poradenskou službu pro asistovanou reprodukci a zvážili kryokonzervaci oocytů nebo spermatu ještě před zahájením léčby přípravkem Onureg.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Onureg má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při užívání přípravku Onureg byla hlášena únava. Z toho důvodu se při řízení nebo obsluhování strojů doporučuje opatrnost.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly nauzea (64,8 %), zvracení (59,7 %), průjem (50,4 %), neutropenie (44,5 %), únava/astenie (44,1 %)5, zácpa (38,6 %), trombocytopenie (33,5 %), bolest břicha (21,6 %)4, infekce dýchacích cest (17 %)2, artralgie (13,6 %), snížená chuť k jídlu (12,7 %), febrilní neutropenie (11,9 %), bolest zad (11,9 %), leukopenie (10,6 %), bolest v končetině (10,6 %) a pneumonie (10,2 %)1.

Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 16,1 % pacientů užívajících přípravek Onureg. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly febrilní neutropenie (6,8 %) a pneumonie (5,1 %)1.

• V důsledku nežádoucích účinků bylo nutno přípravek Onureg trvale vysadit u 6,8 % pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky, které si vyžádaly trvalé vysazení přípravku, byly nauzea (2,1 %), průjem (1,7 %) a zvracení (1,3 %).

• V důsledku nežádoucích účinků bylo nutno přerušit podávání u 36,4 % pacientů, kteří užívali přípravek Onureg. Nežádoucí účinky, které si vyžádaly přerušení podávání, zahrnovaly neutropenii (19,9 %), trombocytopenii (8,5 %), nauzeu (5,5 %), průjem (4,2 %), zvracení (3,8 %), pneumonii (3,4 %)1, leukopenii (2,5 %), febrilní neutropenii (2,1 %) a bolest břicha (2,1 %)4.

Snížit dávky v důsledku období výskytu nežádoucích účinků bylo nutné u 14 % pacientů, kteří užívali přípravek Onureg. Nežádoucí účinky, které si vyžádaly snížení dávek, zahrnovaly neutropenii (5,5 %), průjem (3,4 %), trombocytopenii (1,7 %) a nauzeu (1,7 %).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

• Tabulka 2 uvádí kategorie frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených během klinických hodnocení s přípravkem Onureg a po jeho uvedení na trh. Přípravek Onureg užívalo celkem 236 pacientů v pivotní studii fáze 3. Medián trvání léčby byl 11,6 měsíců (rozsah: 0,5 až 74,3 měsíců) v rameni s přípravkem Onureg.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. V níže uvedené tabulce jsou nežádoucí účinky uvedeny podle nejvyšší pozorované frekvence výskytu.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky léčiva (ADR) u pacientů s AML podstupujících udržovacíléčbu přípravkem Onureg

a Všechny nežádoucí příhody u alespoň 5,0 % pacientů v rameni s přípravkem Onureg a alespoň o 2,0 % vyšší frekvencí výskytu než v rameni s placebem.

• 1 Seskupené termíny zahrnují pneumonii, bronchopulmonální aspergilózu, plicní infekci, pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii, atypickou pneumonii, bakteriální pneumonii a mykotickou pneumonii.
• 2 Seskupené termíny zahrnují infekci horních cest dýchacích, infekci dýchacích cest a virovou infekci dýchacích cest.
• 3 Seskupené termíny zahrnují infekci močových cest, bakteriální infekci močových cest, infekci močových cest vyvolanou bakteriemi Escherichia a cystitidu.
• 4 Seskupené termíny zahrnují bolest břicha, bolest v nadbřišku, břišní diskomfort a gastrointestinální bolest.
• 5 Seskupené termíny zahrnují únavu a astenii.
• 6 Nežádoucí účinky, z nichž byl alespoň jeden považován za život ohrožující (pokud bylo důsledkem účinku úmrtí, je zahrnuto do případů úmrtí). Popis vybraných nežádoucích účinků

Hematologická toxicita Často hlášeným nežádoucím účinkem byla u pacientů léčených přípravkem Onureg nově vzniklá nebo zhoršující se neutropenie (41,1 %), trombocytopenie (22,5 %) nebo febrilní neutropenie (11,4 %) stupně 3 nebo vyššího. První výskyt neutropenie, trombocytopenie nebo febrilní neutropenie stupně 3 nebo 4 byl zaznamenán během prvních 2 cyklů u 19,9 %, 10,6 %, respektive 1,7 % pacientů léčených přípravkem Onureg (viz bod 4.2).

Gastrointestinální toxicita Gastrointestinální toxicita byla u pacientů léčených přípravkem Onureg nejčastějším nežádoucím účinkem. U těchto pacientů byla hlášena nauzea (64,8 %), zvracení (59,7 %) a průjem (50,4 %). Průjem stupně 3 nebo vyššího se vyskytl u 5,1 % pacientů, a zvracení a nauzea stupně 3 nebo vyššího se vyskytly u 3,0 %, respektive 2,5 % pacientů léčených přípravkem Onureg. První výskyt nauzey, zvracení nebo průjmu stupně 3 nebo 4 byl zaznamenán během prvních 2 cyklů u 1,7 %, 3,0 %, respektive 1,3 % pacientů léčených přípravkem Onureg (viz bod 4.2).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

• V případě předávkování má být u pacienta sledován krevní obraz a podle potřeby má být poskytnuta podpůrná léčba v souladu s místními doporučeními. Na předávkování přípravkem Onureg není k dispozici žádné známé specifické antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, antimetabolity, analoga pyrimidinu, ATC kód: L01BC07 Mechanismus účinku

Azacitidin je inhibitor DNA methyltransferázy a epigenetický modifikátor. Po proniknutí do buňky a enzymatické biotransformaci na nukleosid-trifosfáty je azacitidin inkorporován do DNA a RNA. Inkorporace azacitidinu do DNA buněk zasažených AML pozměnila epigenetické dráhy prostřednictvím inhibice DNA methyltransferáz a snížení methylace DNA. Důsledkem toho byla změna exprese genů, včetně opětovné exprese genů regulujících supresi nádorů, imunitní dráhy, buněčný cyklus a diferenciaci buněk. Inkorporace azacitidinu do RNA buněk zasažených AML inhibovala RNA methyltransferázu, snižovala methylaci RNA a stabilitu RNA, a omezovala syntézu proteinů.

Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost přípravku Onureg byly zkoumány v multicentrické, placebem kontrolované studii fáze 3 QUAZAR AML-001 (CC-486-AML-001) s dvojitě zaslepeným, randomizovaným uspořádáním v paralelních skupinách; studie hodnotila přípravek Onureg jako udržovací léčbu

• u pacientů s AML ve srovnání s placebem. Zařazeni byli pacienti s de novo AML, sekundární AML po předchozí diagnóze myelodysplastických syndromů (MDS) nebo chronické myelomonocytární leukemie (CMML); pacienti byli ve věku ≥ 55 let a dosáhli první kompletní remise (CR) nebo kompletní remise s nekompletní úpravou krevního obrazu (CRi) během 4 měsíců (+/- 7 dnů) po intenzivní indukční chemoterapii s konsolidační léčbou nebo bez ní. V době randomizace nebyli pacienti způsobilí pro HSCT, takže zahrnuti byli pacienti, kteří neměli dárce transplantátu, nebo kteří se rozhodli nepodstoupit HSCT.

Pacientům v obou léčebných ramenech byla poskytnuta nejlepší možná podpůrná péče, jak ji zkoušející pokládal za nezbytnou. Nejlepší možná podpůrná péče spočívala mimo jiné v léčbě transfuzemi erytrocytů (RBC), transfuzemi trombocytů, v použití látek stimulujících erytropoézu, antibiotik, antivirotik a/nebo antimykotik, GCSF, antiemetik, a v podpoře výživy.

Pacientům, kteří po dokončení intenzivní indukční léčby s konsolidační léčbou nebo bez ní dosáhli CR/CRi, byl podáván přípravek Onureg v dávce 300 mg (n = 236) nebo placebo (n = 233) jednou denně ve dnech 1 až 14 každého 28denního cyklu. Došlo-li k relapsu onemocnění (5 % až 15 % blastů

• v periferní krvi nebo kostní dřeni), režim podávání dávek byl na základě uvážení lékaře prodloužen na 21 dnů opakovaného 28denního cyklu. Léčba pokračovala do progrese onemocnění (v periferní krvi nebo kostní dřeni zjištěno více než 15 % blastů) nebo do nepřijatelné toxicity.

Do léčebných ramen s přípravkem Onureg a s placebem bylo v poměru 1 : 1 randomizováno celkem 472 pacientů. V léčebných ramenech byly rovnoměrně zastoupeny výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění populace pacientů s AML, jak je zachycuje tabulka 3. Medián trvání léčby byl 11,6 měsíců (rozsah: 0,5 až 74,3 měsíců) v rameni s přípravkem Onureg versus 5,7 měsíců (rozsah: 0,7 až 68,5 měsíců) v rameni s placebem. V důsledku relapsu AML byl režim podávání dávek rozšířen na 300 mg denně po dobu 21 dní u celkem 51 pacientů (21 %) užívajících přípravek Onureg a u 40 pacientů (17 %) užívajících placebo.

Ze 469 pacientů ve studii fáze 3, kteří podstoupili léčbu, bylo 61 % (285/469) ve věku 65 let nebo starších a 11 % (51/469) ve věku 75 let nebo starších. Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti přípravku Onureg.

Tabulka 3: Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky související sonemocněním ve studii CC-486-AML-001

AML = akutní myelogenní leukemie, MDS = myelodysplastický syndrom, CMML = chronická myelomonocytární leukemie, ECOG = Eastern cooperative oncology group, CR = morfologická kompletní remise, CRi = morfologická CR s nekompletní úpravou krevního obrazu.

• 1 Střední riziko bylo definováno jako normální cytogenetika +8, t(9;11) nebo jiné nedefinované hodnoty.

• 2 Vysoké riziko bylo definováno jako komplex (≥ 3 abnormality): -5, 5q-, -7, 7q-, 11q23-non-t(9; 11), inv(3), t(3; 3), t(6; 9) nebo t(9; 22). Zdroj pro střední a vysoké riziko: National comprehensive cancer network clinical practice guidelines in oncology pro AML.

• 3 Stav MRD v kostní dřeni byl stanoven ve screeningovém období průtokovou cytometrií s úrovní citlivosti 0,1 %.

Většina pacientů absolvovala po indukční léčbě konsolidační léčbu, a to jak v léčebném rameni s přípravkem Onureg (78 %), tak v rameni s placebem (82 %); více než 90 % těchto pacientů v každém léčebném rameni podstoupilo po indukční léčbě 1 nebo 2 cykly konsolidační léčby (tabulka 4).

Tabulka 4: Konsolidační léčba ve studii CC-486-AML-001

CR = kompletní remise, CRi = morfologická CR s nekompletní úpravou krevního obrazu. a U těchto pacientů byla hodnota blastů v kostní dřeni ve výchozím stavu nižší než 5 % a současně hodnota ANC < 1 × 109 a hodnota trombocytů < 100 × 109.

Účinnost přípravku Onureg u dospělých pacientů s AML byla stanovena na základě celkové doby přežití (OS; overal survival) a doby přežití bez relapsu (RFS; relapse-free survival).

Výsledky hodnocení účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Výsledky hodnocení účinnosti ve studii CC-486-AML-001 (populace ITT)

CI = interval spolehlivosti

Analýzy OS a RFS z předem specifikovaných podskupin prokázaly konzistentní léčebný účinek přípravku Onureg ve všech podskupinách vymezených na základě demografických parametrů a parametrů souvisejících s onemocněním, včetně cytogenetického rizika ve výchozím stavu, počtu dříve absolvovaných cyklů konsolidační léčby a stavu CR/CRi.

Výsledky OS (viz obrázek 1) a RFS (viz obrázek 2) znázorňují Kaplanovy-Meierovy křivky. Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka celkové doby přežití: Onureg versus placebo

(populace ITT)

1,0

Stratifikovaný poměr rizik: 0,69 (95% CI:0,55–0,86) P-hodnota stratifikovaného log_rank testu: 0,0009

0,9

0,8

0,7

Pravděpodobnost přežití

0,6

Medián OS: 24,7

0,5

Medián OS: 14,8

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Doba (měsíce) od randomizace

Počet pacientů v riziku

ONUREG Placebo

Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka doby přežití bez relapsu: Onureg versus placebo (populace ITT)

1,0

Stratifikovaný poměr rizik: 0,65 (95% CI:0,52–0,81) P-hodnota stratifikovaného log_rank testu: 0,0001

0,9

0,8

0,7

Pravděpodobnost přežití

0,6

Medián RFS: 10,2

0,5

Medián RFS: 4,8

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Doba (měsíce) od randomizace

Počet pacientů v riziku

ONUREG Placebo

U pacientů, jimž byl v důsledku relapsu onemocnění rozšířen režim podávání dávek na 300 mg po dobu 21 dnů, byl medián OS (22,8 měsíců u přípravku Onureg a 14,6 měsíců u placeba) a medián RFS (7,4 měsíců u přípravku Onureg a 4,6 měsíců u placeba) srovnatelný s celkovými výsledky studie.

Onureg vykázal ve srovnání s placebem příznivý léčebný vliv na OS jak u pacientů s pozitivní (MRD-pozitivní), tak i negativní (MRD-negativní) minimální reziduální nemocí (minimal residual disease, MRD). Léčebný vliv na OS byl výraznější u MRD pozitivních pacientů (HR = 0,69; 95% CI: 0,51; 0,93) než u MRD negativních pacientů (HR = 0,81; 95% CI: 0,59; 1,12).

Kvalita života související se zdravím (HRQoL) HRQoL byla hodnocena pomocí Functional assessment of chronic illness therapy-fatigue scale (FACIT – škála únavy), a Five dimensions three levels (EQ-5D-3L) health utility indexu a vizuální analogové škály (VAS). Ve výchozím stavu vykazovali pacienti nízkou hladinu únavy a slušnou hodnotu HRQoL, jež byly obecně srovnatelné s hodnotami u jedinců podobného věku v běžné populaci. Hodnota HRQoL se při užívání přípravku Onureg v průběhu času udržela na stejné hladině, a to jak ve srovnání s výchozím stavem, tak s hodnotou při užívání placeba. Bylo zjištěno, že jak doba do definitivního zhoršení, tak podíl pacientů, kteří zaznamenali klinicky významné zhoršení, byly

• u jedinců užívajících přípravek Onureg a užívajících placebo podobné. Celkově tato zjištění prokazují, že HRQoL byla v léčebných ramenech s přípravkem Onureg i s placebem podobná, a že v průběhu času nedocházelo ke klinicky významnému zhoršování.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Expozice byla zpravidla lineární, u systémové expozice docházelo ke zvýšení úměrnému dávce. Pozorována byla značná variabilita mezi jednotlivci. Geometrický průměr (variační koeficient [% CV]) hodnot Cmax a AUC po perorálním podání jednorázové dávky 300 mg byl 145,1 ng/ml (63,7), respektive 241,6 ng.h/ml (64,5). Opakované podávání v doporučeném dávkovacím režimu nevedlo ke kumulaci léčiva. Absorpce azacitidinu byla rychlá, hodnota mediánu Tmax po podání dávky dosáhla 1 hodiny. Průměrná hodnota biologické dostupnosti po perorálním podání byla ve srovnání se subkutánním (s.c.) podáním přibližně 11 %.

Vliv jídla Vliv jídla na expozici přípravku Onureg byl minimální. Přípravek Onureg lze tedy užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle. Distribuce Po perorálním podání byl u 70kg jedince geometrický průměr zdánlivého distribučního objemu 12,6 l/kg. Azacitidin se vázal na plazmatické proteiny v 6 až 12 %. Biotransformace Na základě údajů získaných in vitro se zdá, že metabolismus azacitidinu není zprostředkován izoenzymy cytochromu P450 (CYP). Azacitidin podléhá spontánní hydrolýze a deaminaci zprostředkované cytidindeaminázou. Eliminace Geometrický průměr zdánlivé clearance byl 1 242 l/h, geometrický průměr poločasu byl přibližně 0,5 hodiny. Po intravenózním podání 14C-azacitidinu 5 pacientům s karcinomem bylo močí kumulativně eliminováno 85 % radioaktivní dávky. Stolicí bylo během 3 dnů eliminováno < 1 % podané radioaktivní látky. Průměrná exkrece radioaktivní látky močí po subkutánním podání 14C-azacitidinu byla 50 %. Množství nezměněného azacitidinu zachyceného v moči ve vztahu k dávce bylo po subkutánním (s.c.) nebo perorálním podání < 2 %. Exkrece stolicí nebyla po perorálním podání měřena. Farmakodynamické účinky Epigenetický regulační vliv azacitidinu na snížení celkové methylace DNA v krvi přetrvával při prodloužené expozici dávce 300 mg denně podávané po dobu 14 nebo 21 dnů 28denního cyklu při myeloidních malignitách, včetně pacientů s AML ze studie fáze 1/2. Mezi expozicí azacitidinu

• v plazmě a farmakodynamickým účinkem snížení celkové methylace DNA v krvi byla zjištěna pozitivní korelace. Zvláštní populace

Starší pacienti Z analýzy farmakokinetiky (FK) v populaci 286 pacientů s AML vyplynulo, že věk (46 až 93 let) neměl na FK přípravku Onureg klinicky významný účinek. Úprava dávky přípravku Onureg tedy není nutná, a to u žádné věkové skupiny pacientů.

Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné konvenční studie. Není pravděpodobné, že by porucha funkce jater měla na FK vliv v klinicky relevantním rozsahu, jelikož azacitidin podléhá spontánní hydrolýze a deaminaci zprostředkované cytidindeaminázou. Z analýzy FK v populaci vyplynulo, že AST (8 až 155 U/l), ALT (5 až 185 U/l) a lehká porucha funkce jater (BIL ≤ ULN a AST > ULN, nebo BIL 1 až 1,5 × ULN a jakákoli hodnota AST) nemají na FK azacitidinu klinicky významný účinek. Vliv středně těžké až těžké poruchy funkce jater (BIL > 1,5 × ULN a jakákoli hodnota AST) na FK azacitidinu není znám.

Porucha funkce ledvin Ve skupině pacientů s karcinomem byla FK azacitidinu srovnávána u 6 pacientů s normální funkcí ledvin (CLcr > 80 ml/min) a 6 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min), a to po každodenním subkutánním podávání dávek (den 1 až den 5) ve výši 75 mg/m2/den. Při těžké poruše funkce ledvin se expozice azacitidinu po subkutánním podání jedné dávky zvýšila o přibližně 70 %

a po podání opakovaných dávek o přibližně 41 %. Uvedené zvýšení expozice nesouviselo s nárůstem nežádoucích příhod.

Z populační analýzy FK provedené po podání dávky 300 mg přípravku Onureg vyplynulo, že u pacientů s lehkou (CLcr ≥ 60 až < 90 ml/min), středně těžkou (CLcr ≥ 30 až < 60 ml/min) a těžkou (CLcr < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin došlo k 19%, 25%, respektive 38% zvýšení hodnoty AUC azacitidinu v plazmě. Vliv těžké poruchy funkce ledvin na přípravek Onureg byl podobný vlivu ve výše zmíněné klinické studii poruch funkce ledvin s injekčně podávaným azacitidinem (~40% zvýšení hodnoty AUC). Expozice azacitidinu (AUC) je po perorálním podání přibližně o 75 % nižší ve srovnání s expozicí dosaženou po subkutánním (s.c.) podání; zvýšení expozice po perorálním podání o přibližně 40 % se tedy stále považuje za bezpečné a přijatelné. U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se z toho důvodu žádná úprava dávky nedoporučuje.

Rasa / etnický původ Vliv rasy / etnického původu na FK přípravku Onureg není znám.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve 14denní studii toxicity po perorálním podání docházelo u psů k úmrtím při dávkách 8 a 16 mg/m2/den. Maximální tolerovaná dávka (MTD) byla 4 mg/m2/den. Při 1 nebo všech dávkách byla pozorována pancytopenie v korelaci s hypoplazií kostní dřeně, lymfoidní deplece, dilatace žlázek/lumenu a nekróza jednotlivých buněk v Lieberkűhnových kryptách tenkého a tlustého střeva a/nebo centrilobulární hepatocelulární vakuolizace. Při MTD se tyto nálezy po 3 týdnech částečně nebo zcela upravily. Po parenterálním podání azacitidinu ve srovnatelném rozmezí dávek byla

• u hlodavců, psů a opic pozorována mortalita a toxicita pro podobné cílové orgány. Neklinické údaje získané na základě studií toxicity azacitidinu po opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Azacitidin indukuje genové mutace i chromozomální aberace v bakteriálních a savčích buněčných systémech in vitro. Potenciální kancerogenita azacitidinu byla hodnocena u myší a potkanů. Azacitidin indukoval nádory hematopoetického systému u samic myší po intraperitoneálním podávání 3krát týdně po dobu 52 týdnů. U myší, kterým byl podáván azacitidin intraperitoneálně po dobu 50 týdnů, byl pozorován zvýšený výskyt nádorů v lymforetikulárním systému, plicích, mléčné žláze a kůži. Studie kancerogenity u potkanů odhalila zvýšený výskyt nádorů varlat.

Studie časné embryotoxicity u myší odhalily 44% frekvenci nitroděložního odumření embryí (zvýšená resorpce) po jedné intraperitoneální injekci azacitidinu během organogeneze. U myší byly po podání azacitidinu během uzavírání nebo před uzavřením tvrdého patra zjištěny vývojové abnormality mozku.

• U potkanů nezpůsobil azacitidin žádné nežádoucí reakce při podání v předimplantačním období, avšak při podání během organogeneze byl zjevně embryotoxický. Fetální abnormality během organogeneze

• u potkanů zahrnovaly: anomálie centrálního nervového systému (CNS) (exencefalie/encefalokéla), anomálie končetin (mikromelie, koňská noha, syndaktylie, oligodaktylie) a další (mikroftalmie, mikrognatie, gastroschíza, otoky a abnormality žeber).

Podání azacitidinu samcům myší před pářením s neléčenými samicemi myší mělo za následek snížení fertility a ztrátu potomstva během následného embryonálního a postnatálního vývoje. Léčba samců potkanů způsobila snížení hmotnosti varlat a nadvarlat, snížení počtu spermií, snížení počtu březostí, zvýšení počtu abnormálních embryí a zvýšení ztráty embryí u oplodněných samic (viz bod 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Obsah tablety

Sodná sůl kroskarmelosy (E 468) Magnesium-stearát (E 572) Mannitol (E 421) Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa (E 460, E 551)

Potahová vrstva tablety Onureg 200 mg Potahová soustava Opadry II růžová: Hypromelosa (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Monohydrát laktosy Makrogol (E 1521) Triacetin (E 1518) Červený oxid železitý (E 172) Potahová vrstva tablety Onureg 300 mg Potahová soustava Opadry II hnědá: Hypromelosa (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Monohydrát laktosy Makrogol (E 1521) Triacetin (E 1518) Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti 3 roky.
• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety jsou baleny v blistrech z nylonu (OPA) / polyvinylchloridu (PVC) a hliníku (Al), pokrytých protlačovací hliníkovou fólií.

Velikost balení: 7 nebo 14 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Onureg je cytotoxický léčivý přípravek. Pokud se prášek z potahované tablety dostane do kontaktu s kůží, je nutné pokožku okamžitě důkladně omýt mýdlem a vodou. Pokud se prášek dostane do kontaktu se sliznicí, místo je nutné důkladně opláchnout vodou.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA Onureg 200 mg potahované tablety

• EU/1/21/1556/001

• EU/1/21/1556/002 Onureg 300 mg potahované tablety

• EU/1/21/1556/003

• EU/1/21/1556/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 17. červen 2021
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Celgene Distribution B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Nizozemsko

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Onureg 200 mg potahované tablety azacitidin

Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg azacitidinu.

Obsahuje monohydrát laktosy. Další údaje naleznete v příbalové informaci.

Potahovaná tableta

• 7 potahovaných tablet 14 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Tablety nedělte, nedrťte, nerozpouštějte ani nežvýkejte.

Dublin 15, D15 T867 Irsko

• EU/1/21/1556/001 (balení se 7 potahovanými tabletami)

• EU/1/21/1556/002 (balení se 14 potahovanými tabletami)

Lot

Onureg 200 mg

Onureg 300 mg potahované tablety azacitidin

Jedna potahovaná tableta obsahuje 300 mg azacitidinu.

Obsahuje monohydrát laktosy. Další údaje naleznete v příbalové informaci.

Potahovaná tableta 7 potahovaných tablet 14 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Tablety nedělte, nedrťte, nerozpouštějte ani nežvýkejte.

Dublin 15, D15 T867 Irsko

• EU/1/21/1556/003 (balení se 7 potahovanými tabletami)

• EU/1/21/1556/004 (balení se 14 potahovanými tabletami)

Lot

Onureg 300 mg

Onureg 200 mg tablety azacitidin

Bristol-Myers Squibb Pharma

EXP

Lot

Onureg 300 mg tablety azacitidin

Bristol-Myers Squibb Pharma

EXP

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Onureg 200 mg potahované tablety Onureg 300 mg potahované tablety azacitidin

Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Onureg a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Onureg užívat

3. Jak se přípravek Onureg užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Onureg uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Onureg a k čemu se používá

Co je přípravek Onureg Přípravek Onureg je lék proti nádorovému onemocnění, který patří do skupiny léků nazývaných antimetabolity. Přípravek Onureg obsahuje léčivou látku azacitidin.

K čemu se přípravek Onureg používá Přípravek Onureg se používá k léčbě dospělých pacientů s akutní myeloidní leukemií (AML). Jedná se o druh nádorového onemocnění, které postihuje kostní dřeň a může způsobit problémy s tvorbou normálních krvinek.

Přípravek Onureg se používá k udržení kontroly nad onemocněním (tzv. remise, kdy onemocnění není natolik závažné nebo není aktivní).

Jak přípravek Onureg působí Přípravek Onureg působí tak, že zamezuje růstu nádorových buněk. Léčivá látka přípravku Onureg, nazývaná azacitidin, účinkuje tak, že mění způsob, kterým buňka vypíná a zapíná geny. Omezuje také tvorbu nového genetického materiálu (RNA a DNA). Předpokládá se, že tyto účinky brání růstu nádorových buněk při leukemii.

Zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry, pokud máte jakékoliv otázky týkající se působení přípravku Onureg nebo toho, proč Vám byl tento přípravek předepsán.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Onureg užívat

Neužívejte přípravek Onureg

• jestliže jste alergický(á) na azacitidin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• jestliže kojíte.

Upozornění a opatření Krevní testy Než začnete léčbu přípravkem Onureg a během léčby tímto přípravkem Vám budou provedeny krevní testy, aby se zkontrolovalo, zda máte dostatek krvinek, a zda Vám správně fungují játra a ledviny. Lékař rozhodne, jak často budete muset krevní testy podstoupit.

Pokud se u Vás během léčby přípravkem Onureg vyskytne kterýkoli z následujících příznaků, ihned to sdělte svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře:

• modřiny nebo krvácení – mohou být způsobeny nízkým počtem krevních buněk nazývaných „krevní destičky“.
• horečka – může být způsobena infekcí v důsledku nízkého počtu bílých krvinek, což může být život ohrožující.
• průjem, zvracení nebo pocit na zvracení (nauzea).

Azacitidin může způsobit závažnou imunitní reakci zvanou „diferenciační syndrom“ (viz bod 4„Možné nežádoucí účinky“).

Je možné, že Vám lékař bude muset změnit dávku, léčbu přerušit nebo léčbu přípravkem Onureg úplně ukončit. Lékař Vám může předepsat další léky, které Vám pomohou zvládat uvedené příznaky (viz bod 3 „Jak se přípravek Onureg užívá“).

Děti a dospívající Přípravek Onureg se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím ve věku do 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Onureg Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Přípravek Onureg může totiž ovlivnit způsob, jakým účinkují jiné léky. Některé léky mohou také ovlivnit účinek přípravku Onureg.

Těhotenství, antikoncepce a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Muži nesmí během léčby přípravkem Onureg počít dítě.

Těhotenství Neužívejte přípravek Onureg v těhotenství, protože by mohl být škodlivý pro Vaše nenarozené dítě. Pokud během léčby otěhotníte, okamžitě informujte svého lékaře.

Antikoncepce Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte během léčby přípravkem Onureg a ještě 6 měsíců po ukončení léčby přípravkem Onureg používat účinnou antikoncepční metodu. Muži musí během léčby přípravkem Onureg a ještě 3 měsíce po ukončení léčby přípravkem Onureg používat účinnou antikoncepční metodu.

Lékař si s Vámi pohovoří o tom, která metoda antikoncepce pro Vás bude nejvhodnější. Kojení

• V období užívání přípravku Onureg nekojte, protože to může uškodit Vašemu dítěti (viz bod 2 „Neužívejte přípravek Onureg“).

Plodnost Přípravek Onureg může ovlivnit plodnost. Před jeho použitím se poraďte se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Je možné, že se budete cítit unavený(á), slabý(á) nebo budete mít potíže se soustředit. Pokud se u Vás tyto nebo jiné nežádoucí účinky projeví, neřiďte dopravní prostředky, neobsluhujte stroje a nepoužívejte nástroje.

Přípravek Onureg obsahuje laktosu Přípravek Onureg obsahuje monohydrát laktosy. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek Onureg obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Onureg užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

Jaké množství přípravku užívat

• Doporučená dávka přípravku je 300 mg, užívá se ústy jednou denně.
• Při nežádoucích účincích Vám lékař může dávku snížit na 200 mg jednou denně. Přípravek Onureg se užívá v léčebných cyklech po 28 dnech.
• Prvních 14 dnů každého 28denního cyklu budete Onureg užívat každý den.
• Pak bude následovat 14denní období bez léčby do konce cyklu. Lékař Vám řekne, jakou dávku přípravku Onureg máte užívat. Může se rozhodnout:
• prodloužit Vám léčebné období v každém léčebném cyklu na více než 14 dnů,
• snížit Vám dávku nebo dočasně léčbu zastavit,
• zkrátit Vám léčebné období na 7 dnů. Přípravek Onureg vždy užívejte tak, jak Vám lékař předepsal.

Lékař Vám předepíše lék, který pomůže zmírnit pocit na zvracení (nauzeu) a zvracení. Tento lék užívejte během prvního a druhého léčebného cyklu 30 minut před užitím každé tablety přípravku Onureg. Bude-li to nutné, lékař Vám sdělí, abyste lék užíval(a) delší dobu.

Užívání tohoto přípravku

• Přípravek Onureg užívejte jednou denně, každý den ve stejnou dobu.
• Tablety polykejte vcelku a zapijte je plnou sklenicí vody.
• Tablety nedělte, nedrťte, nerozpouštějte ani nežvýkejte, abyste měl(a) jistotu, že jste užil(a) správnou dávku.
• Přípravek můžete užívat s jídlem nebo mezi jídly.

Pokud po užití tablety zvracíte, neberte si v tentýž den další dávku. Počkejte do následujícího dne a další předepsanou dávku užijte tehdy. Neužívejte dvě dávky v tentýž den.

Pokud se Vám prášek z poškozené tablety dostane do kontaktu s kůží, ihned pokožku důkladně omyjte mýdlem a vodou. Jestliže se Vám prášek dostane do očí, nosu nebo úst, místo důkladně vypláchněte vodou.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Onureg, než jste měl(a) Pokud užijete více tablet, než jste měl(a), ihned kontaktujte lékaře nebo navštivte nemocnici. Je-li to možné, vezměte s sebou balení tohoto přípravku a tuto příbalovou informaci.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Onureg Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Onureg v obvyklou dobu, užijte obvyklou dávku v tentýž den, jakmile si vzpomenete. Následující dávku užijte v obvyklou dobu další den. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou nebo vyzvracenou tabletu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Onureg Přípravek Onureg nepřestávejte užívat, pokud Vás k tomu nevyzve lékař. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Závažné nežádoucí účinky Pokud se u Vás během léčby přípravkem Onureg vyskytne kterýkoli z následujících příznaků, ihned to sdělte svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře: Velmi časté: mohou se vyskytnout u více než 1 osoby z 10

• modřiny nebo krvácení – mohou být způsobeny nízkým počtem krevních buněk nazývaných „krevní destičky“.
• horečka – může být způsobena infekcí v důsledku nízkého počtu bílých krvinek, což může být život ohrožující.
• průjem, zvracení nebo pocit na zvracení (nauzea). Další nežádoucí účinky zahrnují: Velmi časté: mohou se vyskytnout u více než 1 osoby z 10
• zácpa
• bolest břicha
• infekce v nose, dutinách a krku
• infekce v plicích
• pocit únavy či slabosti
• ztráta chuti k jídlu
• bolest postihující různé části těla – může se jednat o různé druhy bolesti, od ostré až po tupou
• ztuhlé klouby
• bolest zad Časté: mohou se vyskytnout až u 1 osoby z 10
• infekce krve způsobená bakteriemi (sepse) – to může být v důsledku nízkých hladin bílých krvinek v krvi
• chřipka
• infekce močových cest
• senná rýma
• úzkost
• úbytek tělesné hmotnosti Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit)
• Závažná imunitní reakce (diferenciační syndrom), která může způsobit horečku, kašel, dýchací potíže, vyrážku, snížené množství moči, nízký krevní tlak (hypotenzi), otoky paží nebo nohou a rychlý přírůstek tělesné hmotnosti.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte

• v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Onureg uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Onureg obsahuje

• Léčivou látkou je azacitidin. Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg nebo 300 mg azacitidinu.
• Dalšími složkami jsou sodná sůl kroskarmelosy (E 468), magnesium-stearát (E 572), mannitol (E 421) a silicifikovaná mikrokrystalická celulosa (E 460, E 551).
• Potahová vrstva 200mg tablety – potahová soustava Opadry II růžová – obsahuje hypromelosu (E 464), oxid titaničitý (E 171), monohydrát laktosy, makrogol (E 1521), triacetin (E 1518) a červený oxid železitý (E 172). Viz bod 2 „Přípravek Onureg obsahuje laktosu a sodík“.
• Potahová vrstva 300mg tablety – potahová soustava Opadry II hnědá – obsahuje hypromelosu (E 464), oxid titaničitý (E 171), monohydrát laktosy, makrogol (E 1521), triacetin (E 1518), červený oxid železitý (E 172), žlutý oxid železitý (E 172) a černý oxid železitý (E 172). Viz bod 2 „Přípravek Onureg obsahuje laktosu a sodík“.

Jak přípravek Onureg vypadá a co obsahuje toto balení

Onureg 200 mg potahované tablety (tablety) jsou růžové, oválného tvaru, s vyraženým označením „200“ na jedné straně a „ONU“ na straně druhé.

Onureg 300 mg potahované tablety (tablety) jsou hnědé, oválného tvaru, s vyraženým označením „300“ na jedné straně a „ONU“ na straně druhé. Tablety jsou baleny v blistrech z hliníkové fólie. Jedno balení obsahuje 7 nebo 14 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko

Výrobce Celgene Distribution B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: Belgique/België/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 [email protected]

Lietuva Swixx Biopharma UAB Tel: + 370 52 369140 [email protected]

България Swixx Biopharma EOOD Teл.: + 359 2 4942 480 [email protected]

Česká republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 [email protected]

Magyarország Bristol-Myers Squibb Kft. Tel.: + 36 1 301 9797 [email protected]

Danmark Bristol-Myers Squibb Denmark Tlf: + 45 45 93 05 06 [email protected]

Malta A.M. Mangion Ltd Tel: + 356 23976333 [email protected]

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350) [email protected]

Eesti Swixx Biopharma OÜ Tel: + 372 640 1030 [email protected]

Ελλάδα Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: + 30 210 6074300 [email protected]

España Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 [email protected]

France

Bristol-Myers Squibb SAS Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96 [email protected]

Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222 [email protected]

Norge Bristol-Myers Squibb Norway AS Tlf: + 47 67 55 53 50 [email protected]

Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30 [email protected]

Polska Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 2606400 [email protected]

Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 [email protected]

Hrvatska Swixx Biopharma d.o.o. Tel: + 385 1 2078 500 [email protected]

Ireland

Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625) [email protected]

Ísland Vistor ehf. Sími: + 354 535 7000 [email protected]

Italia Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61 [email protected]

Κύπρος Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: 800 92666 (+ 30 210 6074300) [email protected]

Latvija Swixx Biopharma SIA Tel: + 371 66164750 [email protected]

România Bristol-Myers Squibb Marketing Services S.R.L. Tel: + 40 (0)21 272 16 19 [email protected]

Slovenija Swixx Biopharma d.o.o. Tel: + 386 1 2355 100 [email protected]

Slovenská republika

Swixx Biopharma s.r.o. Tel: + 421 2 20833 600 [email protected]

Suomi/Finland Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 [email protected]

Sverige Bristol-Myers Squibb Aktiebolag Tel: + 46 8 704 71 00 [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com