PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Ordspono 2 mg koncentrát pro infuzní roztok Ordspono 80 mg koncentrát pro infuzní roztok Ordspono 320 mg koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Ordspono 2 mg koncentrát pro infuzní roztok Jedna jednodávková injekční lahvička obsahuje 2 mg odronextamabu v 1 ml v koncentraci 2 mg/ml. Ordspono 80 mg koncentrát pro infuzní roztok

Jedna jednodávková injekční lahvička obsahuje 80 mg odronextamabu ve 4 ml v koncentraci 20 mg/ml.

Ordspono 320 mg koncentrát pro infuzní roztok Jedna jednodávková injekční lahvička obsahuje 320 mg odronextamabu v 16 ml v koncentraci

• 20 mg/ml.

Odronextamab je rekombinantní humánní bispecifická protilátka na bázi imunoglobulinu (Ig)G4, která se váže na CD20 a CD3. Odronextamab je produkován rekombinantní DNA technologií v suspenzní kultuře buněk ovarií křečíka čínského (CHO).

Pomocná látka se známým účinkem

• 2 mg injekční lahvička odronextamabu obsahuje 1 mg polysorbátu 80 v jedné 1 ml injekční lahvičce, což odpovídá 1 mg/ml.

80 mg injekční lahvička odronextamabu obsahuje 4 mg polysorbátu 80 v jedné 4 ml injekční lahvičce, což odpovídá 1 mg/ml.

320 mg injekční lahvička odronextamabu obsahuje 16 mg polysorbátu 80 v jedné 16 ml injekční lahvičce, což odpovídá 1 mg/ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).

Čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle žlutý roztok s pH 5,8 a rozsahem osmolality 276– 414 mmol/kg u koncentrace 2 mg/ml (2 mg) a 291–437 mmol/kg u koncentrace 20 mg/ml (80 mg a 320 mg).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Ordspono v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním folikulárním lymfomem (r/r FL) po dvou nebo více liniích systémové léčby.

Přípravek Ordspono v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem (r/r DLBCL) po dvou nebo více liniích systémové léčby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Ordspono smí být podáván pouze pod dohledem zdravotnického pracovníka se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou onkologických pacientů, který má přístup k potřebné lékařské podpoře pro zvládání závažných reakcí spojených se syndromem z uvolnění cytokinů (CRS) (viz bod 4.4). Před podáním přípravku Ordspono v 1. cyklu má být k dispozici alespoň 1 dávka tocilizumabu, aby mohla být použita v případě CRS. Přístup k další dávce tocilizumabu má být k dispozici do 8 hodin od použití předchozí dávky tocilizumabu.

Dávkování Profylaxe, premedikace a postmedikace pro léčbu pacientů s r/r FL nebo r/r DLBCL Přípravek Ordspono má být podáván dobře hydratovaným pacientům. Premedikace musí být podána pro každou dávku v 1. cyklu a v 1. a 8. den 2. cyklu a postmedikace ve

• 3., 10. a 17. den 1. cyklu a 2. den 2. cyklu, jak je popsáno v tabulce 1, aby se snížilo riziko syndromu z uvolnění cytokinů (CRS) nebo reakcí spojených s infuzí (IRR) (viz bod 4.4). Premedikace může pokračovat i po 8. dni 2. cyklu, dokud nebude dávka tolerována bez CRS nebo IRR. Kromě toho se doporučuje profylaxe ke snížení rizika infekce (viz bod 4.4), syndromu nádorového rozpadu (TLS) a gastrointestinálních (GI) nežádoucích účinků vyvolaných kortikosteroidy.

Tabulka 1: Premedikace a postmedikace pro pacienty s r/r FL nebo r/r DLBCL

Doporučená dávka Doporučená dávka přípravku Ordspono je uvedena v tabulce 2. Pro 1. až 4. cyklus je léčebný cyklus

• 21 dní. Každá dávka má být podána pouze v případě, že je předchozí dávka tolerována. Postup v případě, že dávky nejsou tolerovány, je uveden v tabulkách 4, 5 a 6. Přípravek Ordspono má být podáván až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Tabulka 2: Doporučená dávka

Doporučení pro opětovné zahájení léčby přípravkem Ordspono po odložení dávky u pacientů s r/r FL nebo r/r DLBCL

• Tabulka 3 uvádí doporučení pro opětovné zahájení léčby po odložení dávky. Ohledně doporučení týkajících se opakovaného zahájení léčby po odložení dávky kvůli CRS viz tabulka 4, nebo kvůli IRR nebo TLS viz tabulka 6.

Tabulka 3: Doporučení pro opětovné zahájení léčby přípravkem Ordspono po odložení dávky

Léčba nežádoucích účinků při léčbě pacientů s r/r FL nebo r/r DLBCL Syndrom z uvolnění cytokinů

CRS má být identifikován na základě klinického obrazu (viz bod 4.4). Je třeba zhodnotit jiné příčiny horečky, hypoxie a hypotenze a léčit je. Pokud je podezření na CRS, zastavte podávání přípravku Ordspono, dokud CRS neodezní. CRS je třeba léčit podle doporučení v tabulce 4. Je třeba poskytnout podpůrnou léčbu CRS, která může zahrnovat intenzivní péči při závažném nebo život ohrožujícím CRS.

Pokud se vyskytne CRS stupně 1, 2 nebo 3, má být před další dávkou přípravku Ordspono podána premedikace a pacienti mají být častěji sledováni. Další informace o premedikacích najdete v tabulce

Tabulka 4: Doporučení pro léčbu syndromu z uvolnění cytokinů

Neurologická toxicita

Při prvních známkách neurologické toxicity, včetně ICANS, zvažte neurologické vyšetření a vylučte jiné příčiny neurologických příznaků. Poskytněte podpůrnou léčbu, která může zahrnovat intenzivní péči.

• Tabulka 5 uvádí doporučení pro léčbu ICANS. Tabulka 6 obsahuje kromě jiných nežádoucích účinků také doporučení pro léčbu neurologické toxicity s výjimkou ICANS.

Tabulka 5: Doporučení pro léčbu ICANS

Jiné nežádoucí účinky

Tabulka 6: Úpravy dávky u jiných nežádoucích účinků

Zvláštní populace Starší lidé U starších pacientů se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 až 10 × HHN (horní hranice normálních hodnot) a jakákoli AST) nebyl přípravek Ordspono hodnocen. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nelze doporučit žádnou dávku (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Ordspono u dětí mladších 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Ordspono je určen k intravenóznímu podání pouze po naředění.

• První cyklus přípravku Ordspono se podává ve formě 4hodinové infuze. Pokud je v 1. den

2. cyklu přípravek Ordspono tolerován, lze pro všechny následující dávky zkrátit dobu infuze na 1 hodinu. Viz tabulka 2.

• Přípravek Ordspono má být podáván formou intravenózní infuze prostřednictvím vyhrazené infuzní linky.
• Přípravek Ordspono se nesmí podávat rychlou intravenózní injekcí (push) ani jako bolus.
• Premedikace a postmedikace viz tabulka 1.
• Doporučený postup léčby v případě, že dávky nejsou tolerovány, je uveden v tabulkách 4, 5 a 6. Přípravek Ordspono se musí ředit aseptickou technikou.

Návod k naředění léčivého přípravku Ordspono před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Kompatibilní materiály pro hadičky jsou rovněž popsány v bodě6.6. Doporučuje se použít 0,2mikronový nebo 5mikronový polyethersulfonový (PES) filtr.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Pokud se v případech uvedených v bodě 6.6 používá albumin (lidský), má se přehledně zaznamenat jeho název a číslo šarže, aby byla zajištěna úplná sledovatelnost.

Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) a reakce související s infuzí (IRR) Přípravek Ordspono může způsobit syndrom z uvolnění cytokinů (CRS), který může být závažný nebo život ohrožující (viz bod 4.8). Klinické známky a příznaky CRS zahrnovaly mimo jiné horečku, hypotenzi, hypoxii, tachykardii, zimnici, dyspnoe a bolest hlavy. CRS se vyskytly převážně v 1. cyklu. U pacientů s CRS bylo pozorováno přechodné zvýšení jaterních enzymů. Doporučení pro sledování a léčbu CRS viz body 4.2 a 4.8.

Léčba má být zahájena podle rozpisu postupného zvyšování dávky, má být podána premedikace ke snížení rizika CRS a pacienti mají být odpovídajícím způsobem monitorováni s ohledem na možný výskyt CRS po podání přípravku Ordspono. Byl stanoven rozpis postupného zvyšování dávky a premedikace ke zmírnění rizika CRS a je třeba je dodržovat (viz bod 4.2).

Sledování a léčba CRS

Pacienty je zapotřebí sledovat v souvislosti se známkami a příznaky CRS během podávání přípravku Ordspono a po něm pro bezprostřední léčbu. Pacienti se mají zdržovat v blízkosti kvalifikovaného zdravotnického zařízení nejméně 24 hodin po podání každé dávky v rámci rozpisu postupného zvyšování dávky přípravku Ordspono a po první plné dávce. Při první známce CRS mají být pacienti okamžitě vyšetřeni, zda nepotřebují hospitalizaci, mají být léčeni podle doporučení uvedených v tabulce 4 a má jim být podána podpůrná léčba; podle závažnosti zastavte nebo trvale ukončete podávání přípravku Ordspono. Pacienti mají být poučeni, aby v případě, že se u nich kdykoli objeví známky nebo příznaky CRS, vyhledali okamžitou lékařskou pomoc.

Pacienti, u nichž se vyskytne CRS (nebo jiné nežádoucí účinky, které narušují vědomí), mají být vyšetřeni a poučeni, aby až do odeznění neřídili dopravní prostředky a neobsluhovali těžké nebo potenciálně nebezpečné stroje (viz bod 4.7).

Některé projevy reakcí spojených s infuzí (IRR) mohou být klinicky nerozlišitelné od projevů CRS. U IRR podle závažnosti reakce zastavte podávání, zpomalte rychlost infuze nebo trvale ukončete podávání přípravku Ordspono (viz bod 4.2).

Závažné infekce Přípravek Ordspono může způsobit závažné nebo fatální infekce (viz bod 4.8). Sledování a léčba závažných infekcí Před léčbou a během léčby přípravkem Ordspono mají být pacienti sledováni, zda se u nich neobjevují případné bakteriální, mykotické a nové nebo reaktivované virové infekce, a mají být vhodným

způsobem léčeni. Přípravek Ordspono nemá být podáván v přítomnosti aktivní infekce. Při zvažování použití přípravku Ordspono u pacientů s anamnézou opakovaných nebo chronických infekcí je třeba postupovat s opatrností. Podle potřeby podejte profylaktické antimikrobiální látky.

U všech pacientů se doporučuje profylaktická léčba pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PJP). U pacientů s anamnézou infekcí herpes virem a infekcí cytomegalovirem (CMV) se doporučuje profylaktická léčba. U pacientů s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B, protilátkami proti jádrovému antigenu hepatitidy B a/nebo měřitelnou virovou zátěží se doporučuje antivirová léčba. Intravenózní imunoglobulin (IVIG) mají být zváženy podle příslušných doporučení.

Během léčby přípravkem Ordspono byla hlášena febrilní neutropenie. V případě febrilní neutropenie mají být pacienti vyšetřeni na přítomnost infekce a mají být léčeni antibiotiky, tekutinami a další podpůrnou péčí podle místních doporučení.

Podle závažnosti zastavte podávání přípravku Ordspono nebo zvažte trvalé ukončení jeho podávání (viz bod 4.2).

Neurologická toxicita Po léčbě přípravkem Ordspono se vyskytly případy neurologické toxicity, jako je syndrom neurotoxicity asociovaný s imunitními efektorovými buňkami (ICANS), afázie a encefalopatie, které mohou být závažné. Sledování a léčba neurologických toxicit Pacienti mají být sledováni, pokud jde o známky a příznaky neurologické toxicity, mají být vyšetřeni a

• má jim být poskytnuta podpůrná péče; na základě závažnosti má být léčba přípravkem Ordspono zastavena nebo trvale ukončena (viz bod 4.2).

Pacienty je třeba poučit, že mají v případě výskytu známek nebo příznaků neurologické toxicity vyhledat lékařskou pomoc.

Syndrom nádorového rozpadu (TLS) U pacientů, kteří dostávali odronextamab, byl hlášen TLS (viz bod 4.8). U pacientů s vysokou

• nádorovou zátěží, rychle proliferujícími nádory nebo s poruchou funkce ledvin je riziko syndromu nádorového rozpadu vyšší. Pacienti se zvýšeným rizikem TLS mají mít před podáním odronextamabu adekvátní hydrataci a profylaktické podávání přípravku k léčbě hyperurikemie (např. alopurinolu nebo rasburikázy).

Sledování a léčba TLS Pacienti mají být sledováni, pokud jde o známky a příznaky TLS, včetně krevních biochemie, a jakékoli abnormality mají být neprodleně řešeny.

Pneumonitida/intersticiální plicní proces (IPP) Pneumonitida/ILD, které mohou být život ohrožující nebo fatální, byly hlášeny u pacientů léčných odronextamabam a mají být zváženy v případě respiračních příznaků bez jakéhokoli kauzálního patogenu. Karta pacienta Karta pacienta popisuje běžné známky a příznaky CRS a neurologickou toxicitu včetně ICANS a poskytuje pokyny, kdy má pacient vyhledat okamžitou lékařskou pomoc. Předepisující lékař musí s pacientem probrat rizika léčby přípravkem Ordspono. Pacientům má být předána karta pacienta, mají být poučeni, aby ji stále nosili u sebe a ukázali ji všem zdravotnickým pracovníkům.

Imunizace Živé a/nebo živé oslabené vakcíny nemají být podávány souběžně s přípravkem Ordspono. Nebyly provedeny studie u pacientů, kteří nedávno dostali živé vakcíny. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje polysorbát 80, který může způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Zahájení léčby přípravkem Ordspono způsobuje přechodnou elevaci cytokinů, která může potlačit aktivity enzymu CYP450. Nejvyšší riziko je během 1. cyklu u pacientů, kteří souběžně užívají substráty CYP450, zejména ty, které mají úzký terapeutický index (např. warfarin, cyklosporin nebo teofylin). Při zahájení léčby přípravkem Ordspono u pacientů léčených substráty CYP450 s úzkým terapeutickým indexem je třeba zvážit terapeutické monitorování.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníŽeny ve fertilním věku / antikoncepce

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Ordspono a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Ordspono těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. S odronextamabem nebyly provedeny žádné studie reprodukční nebo vývojové toxicity u zvířat. Je známo, že lidský imunoglobulin G (IgG) prochází placentou; proto má odronextamab potenciál být přenesen z matky na vyvíjející se plod. Na základě mechanismu účinku může odronextamab způsobit poškození plodu, včetně B-lymfocytopenie, pokud je podáván těhotné ženě (viz bod 5.1). Přípravek Ordspono se nedoporučuje během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Kojení Nejsou k dispozici žádné informace týkající se přítomnosti odronextamabu v lidském mateřském mléce, účinků na kojené dítě nebo účinků na tvorbu mateřského mléka. Je známo, že lidský IgG může být vylučován do lidského mateřského mléka. Ženy mají být poučeny, aby během léčby přípravkem Ordspono a nejméně 6 měsíců po poslední dávce nekojily z důvodu možného rizika závažných nežádoucích účinků u kojeného dítěte. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku odronextamabu na fertilitu u člověka. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na samčí ani samičí reprodukční orgány nebo parametry fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Ordspono má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti, u nichž se vyskytne CRS (nebo jiné nežádoucí účinky, které narušují vědomí), mají být vyšetřeni a poučeni, aby až do odeznění neřídili dopravní prostředky ani neobsluhovali těžké nebo potenciálně nebezpečné stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky byly syndrom z uvolnění cytokinů (54 %), neutropenie (41 %), pyrexie (39 %), anémie (38 %), trombocytopenie (27 %), průjem (24 %) a onemocnění covid-19 (22 %). Nejčastějšími těžkými (stupeň ≥ 3 podle NCI CTCAE) nežádoucími účinky byly neutropenie (34 %), anémie (19 %), trombocytopenie (13 %), lymfopenie (12 %), pneumonie (10 %), leukopenie (9 %), onemocnění covid-19 (8 %), hypokalemie (6 %) a hyperglykemie (5 %). Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly syndrom z uvolnění cytokinů (14 %),

• pneumonie (9 %), onemocnění covid-19 (9 %) a pyrexie (6 %).

Frekvence přerušení infuze přípravku Ordspono v důsledku nežádoucího účinku byla 16 %. Frekvence ukončení léčby z důvodu nežádoucího účinku byla 14 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby byly onemocnění covid-19 (2,4 %), pneumonie (1,3 %) a encefalopatie (0,8 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Není-li uvedeno jinak, frekvence nežádoucích účinků je založena na frekvencích nežádoucích příhod ze všech příčin identifikovaných ve sloučené bezpečnostní populaci 372 pacientů, kteří dostávali odronextamab jako jediný přípravek ve dvou otevřených multicentrických studiích (studie 1333 a studie 1625), včetně 153 pacientů s r/r FL a 219 pacientů s r/r DLBCL. Medián expozice odronextamabu byl 20,4 týdnů (rozmezí: 0,4 až 195,7 týdnů) (viz bod 5.1). Během vývoje byly použity dva různé režimy postupného zvyšování dávky. Režim postupného zvyšování dávky byl upraven tak, aby se zmírnilo riziko CRS, poté co bylo do studie zařazeno 175 pacientů (74 s r/r FL a 101 s r/r DLBCL). Údaje pro CRS a IRR jsou hlášeny u 197 pacientů (79 s r/r FL a 118 s r/r DLBCL), kteří dostávali doporučený režim postupného zvyšování dávky. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže v tabulce 7 podle tříd orgánových systémů (system organ class, SOC) MedDRA a kategorií frekvencí. Kategorie frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence podle SOC a preferovaného termínu.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem Ordspono

Popis vybraných nežádoucích účinků Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS)

U pacientů s r/r FL léčených doporučeným dávkovacím režimem s postupným zvyšováním byla míra CRS 58 %, včetně CRS stupně 1 (47 %), CRS stupně 2 (10 %) a CRS stupně 3 (1,3 %). Recidivující CRS se vyskytl u 32 % pacientů s r/r FL. U pacientů s r/r DLBCL léčených doporučeným dávkovacím režimem s postupným zvyšováním byla míra CRS 52 %, včetně CRS stupně 1 (35 %), CRS stupně 2 (16 %) a CRS stupně 3 (0,8 %). Recidivující CRS se vyskytl u 20 % pacientů s r/r DLBCL.

U pacientů s r/r FL nebo r/r DLBCL (kombinovaně) léčených doporučeným dávkovacím režimem s postupným zvyšováním dávky došlo u 24 % k CRS po 1. nebo 2. dni 1. cyklu, u 29 % došlo k CRS po

8. nebo 9. dni 1. cyklu a u 26 % k CRS po 15. nebo 16. dni 1. cyklu. Od 2. cyklu dále došlo k CRS u

22 % pacientů. Od 3. cyklu dále došlo k CRS u 4,6 % pacientů. Při pokračujícím podávání přípravku Ordspono se výskyt a závažnost CRS snížily.

Z pacientů, u nichž došlo k CRS, mělo 96 % počáteční příhodu CRS během postupného zvyšování dávky nebo u první dávky 80 mg pro r/r FL nebo 160 mg pro r/r DLBCL; 3,7 % mělo první příhodu CRS po druhé dávce 80 mg při r/r FL nebo 160 mg při r/r DLBCL.

Medián doby do nástupu CRS od konce infuze u všech dávek v kombinované skupině pacientů léčených doporučeným režimem postupného zvyšování dávky byl 19,8 hodin (rozmezí: -3,4 hodiny až

• 9 dní). Medián doby do nástupu CRS od konce infuze v 1. nebo 2. dni 1. cyklu byl 6 hodin (rozmezí: -2,4 hodiny až 4 dny), v 8. nebo 9. dni 1. cyklu byl 22 hodin (rozmezí: 3,7 hodiny až 5 dnů) a v 15. nebo 16. dni 1. cyklu byl 22 hodin (rozmezí: -3,4 hodiny až 9 dnů). Přechodně zvýšené jaterní enzymy (ALT nebo AST > 3 × HHN) byly souběžně s CRS u 6,5 % pacientů s CRS. Jeden pacient (0,5 %) z důvodu CRS ukončil léčbu. Z příhod CRS 99 % odeznělo a medián trvání CRS byl 2 dny (rozmezí: 1 až 10 dnů).

Z pacientů léčených doporučeným dávkovacím režimem s postupným zvyšováním dávky 24 % dostalo k léčbě CRS tocilizumab, 26 % dostalo kortikosteroidy a 13 % dostalo tocilizumab i kortikosteroidy.

Hospitalizace v důsledku CRS u pacientů léčených doporučeným režimem postupného zvyšování dávky se vyskytly u 14 % pacientů a medián trvání byl 2,0 dny (rozmezí 1,0 až 9,0 dnů).

Závažné infekce

Ze 153 pacientů s r/r FL, kteří dostávali přípravek Ordspono, se závažné infekce vyskytly ve 44 %, přičemž infekce stupně 3 byly u 27 % a infekce stupně 4 u 2,6 % pacientů. Infekce, které byly fatální během 90 dnů od poslední dávky, se vyskytly u 8 % (13/153) pacientů a z těchto infekcí bylo 62 % (8/13) způsobeno onemocněním covid-19. Nejčastější závažné infekce stupně 3 nebo vyššího byly onemocnění covid‐19 (9 %), pneumonie (8 %), pneumonie způsobená onemocnění covid‐19 (7 %), infekce cytomegalovirem (3,3 %), infekce močových cest (2,6 %), sepse (2,6 %) a reaktivace infekce cytomegalovirem (2,0 %).

Z 219 pacientů s r/r DLBCL, kteří dostávali přípravek Ordspono, se závažné infekce vyskytly ve 33 %, přičemž infekce stupně 3 byly u 20 % a infekce stupně 4 u 0,9 % pacientů. Infekce, které byly fatální během 90 dnů od poslední dávky, se vyskytly u 9 % (19/219) pacientů a z těchto infekcí bylo 42 % (8/19) způsobeno infekcí covid-19. Nejčastější závažné infekce stupně 3 nebo vyššího byly

• pneumonie (10 %), onemocnění covid-19 (6 %), pneumonie Pneumocystis jirovecii (3,7 %), sepse (3,2 %) a pneumonie způsobená onemocněním covid-19 (2,7 %).

Neurologická toxicita

Mezi 372 pacienty s r/r FL nebo r/r DLBCL, kteří dostávali přípravek Ordspono, byly nejčastějšími neurologickými toxicitami jakéhokoli stupně bolest hlavy (13 %), závratě (8 %), úzkost (4,3 %), stav zmatenosti (3,5 %) a encefalopatie (3 %). Neurologické nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 se vyskytly u 7 % pacientů. Příhoda ICANS (stupeň 2) byla hlášena u jednoho pacienta (0,3 %).

Syndrom nádorového rozpadu

Mezi 372 pacienty s r/r FL nebo r/r DLBCL, kteří dostávali přípravek Ordspono, byl TLS hlášen u 0,5 % pacientů (n=2); obě příhody byly stupně 3. U těchto příhod se TLS objevil 2. a 7. den a obě odezněly do 2 dnů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

• U pacientů užívajících přípravek Ordspono bylo hlášeno předávkování více než dvojnásobkem doporučené dávky. U některých z těchto pacientů se vyskytly příznaky odpovídající známým rizikům přípravku Ordspono (viz bod 4.8). V případě předávkování mají být pacienti pečlivě sledováni s ohledem na známky nebo příznaky nežádoucích účinků a má být zahájena vhodná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika; jiné monoklonální protilátky a konjugáty protilátka-léčivo, ATC kód: L01FX34

Mechanismus účinku Odronextamab je humánní bispecifická protilátka na bázi IgG4, která se váže na CD20, povrchový antigen B-buněk přítomný na normálních i maligních B-buňkách, a CD3, antigen T-buněk spojený s komplexem T-buněčných receptorů. Současné zapojení obou ramen odronextamabu vede k vytvoření synapse mezi T-buňkou a CD20-exprimující buňkou, což vede k aktivaci T-buněk a tvorbě polyklonální cytotoxické T-buněčné odpovědi, a to vede k přesměrované lýze cílových buněk, včetně maligních B-buněk. Farmakodynamické účinky Počet cirkulujících B-buněk

Po podání doporučených dávek odronextamabu se u pacientů, kteří měli detekovatelné B-lymfocyty ve výchozím stavu, do 4. týdne (1. den 2. cyklu, po první dávce 80 mg pro r/r FL nebo 160 mg pro r/r DLBCL) snížil medián cirkulujících B-buněk na nedetekovatelné hladiny (< 1 buňka/mikrolitr). Deplece B-buněk přetrvávala po celou dobu, kdy pacienti dostávali léčbu.

Koncentrace cytokinů

Byly měřeny koncentrace cytokinů (IL‐2, IL‐6, IL‐10, TNF‐α a IFN‐γ) v séru. Přechodné zvýšení cirkulujících cytokinů bylo pozorováno při dávkách 0,2 mg a vyšších. Po podání doporučeného režimu postupného zvyšování dávky odronextamabu bylo nejvyšší zvýšení systémových koncentrací cytokinů pozorováno během 24 hodin po každé intravenózní infuzi v 1. cyklu, přičemž typicky bylo pozorováno během prvních dvou týdnů. Během období postupného zvyšování dávky (1. cyklus) se zvýšené koncentrace cytokinů se obecně před další infuzí vracely na výchozí hodnotu. Po následných dávkách bylo pozorováno omezené uvolňování cytokinů.

Imunogenita Během léčby ve studii 1625 a studii 1333 byly u 1,5 % (6/400) pacientů detekovány protilátky proti odronextamabu (ADA). Nebyly pozorovány žádné neutralizační protilátky. Nebyly pozorovány žádné důkazy o vlivu ADA na farmakokinetiku nebo bezpečnost, nicméně údaje jsou stále omezené. Klinická účinnost a bezpečnost Relabující nebo refrakterní folikulární lymfom (r/r FL)

Účinnost přípravku Ordspono byla hodnocena u 128 pacientů s r/r FL (na základě klasifikace WHO z roku 2017) v otevřené multicentrické nerandomizované studii s více kohortami: Studie 1625. Do tohoto klinického hodnocení byli zařazeni dospělí pacienti s histologicky potvrzeným folikulárním lymfomem stupně 1–3a, u nichž došlo k relapsu onemocnění nebo se onemocnění stalo refrakterním po nejméně 2 předchozích liniích systémové léčby, včetně léčby protilátkami anti-CD20 a alkylačními látkami. Tato studie zahrnovala pacienty s adekvátní funkcí kostní dřeně a orgánů. Ze studie byli vyloučeni pacienti s postižením centrálního nervového systému (CNS) nebo předchozí alogenní transplantací kmenových buněk.

Po zvýšení dávky v 1. cyklu byli pacienti léčeni přípravkem Ordspono v dávce 80 mg týdně až do konce 4. cyklu a potom dávkou 160 mg každé 2 týdny až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti, kteří si udrželi úplnou odpověď (CR) po dobu 9 měsíců, přešli z udržovacího dávkování 160 mg každé 2 týdny na 160 mg každé 4 týdny.

Ze 128 pacientů s r/r FL ve studii 1625 byl medián věku 61 let (rozmezí: 22 až 84), 38 % bylo ve věku 65 let nebo starších, 53 % byli muži, 62 % byli běloši, 27 % byli Asijci, 51 % mělo výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 a 48 % mělo ECOG PS 1. Medián počtu předchozích terapií byl 3 (rozmezí 2 až 13), 72 % pacientů mělo onemocnění, které bylo refrakterní k poslední linii léčby, 74 % bylo refrakterní k protilátkám anti-CD20 v předchozí linii léčby a 42 % bylo dvojitě refrakterních (k protilátkám anti-CD20 a alkylačním látkám) v jakékoli linii léčby. Čtrnáct procent pacientů dostalo dříve inhibitor PI3K, 13 % dostávalo dříve lenalidomid v kombinaci s rituximabem, 26 % mělo skóre mezinárodního prognostického indexu folikulárního lymfomu (FLIPI)

• 2 (střední) a 58 % mělo skóre FLIPI 3 až 5 (vysoké), 14 % mělo velkou nádorovou masu (bulky disease), 49 % mělo progresi onemocnění během 24 měsíců (POD24) a 30 % mělo předchozí transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT).

Účinnost byla stanovena na základě primárního cílového parametru účinnosti, kterým byla míra objektivní odpovědi (objective response rate, ORR), a sekundárního cílového parametru, kterým byla doba trvání odpovědi (duration of response rate, DOR), na základě hodnocení centrální nezávislé hodnotící komise (IRC) pomocí Luganských kritérií z roku 2014 (viz tabulka 8).

Tabulka 8: Výsledky účinnosti u pacientů s r/r FL ve studii 1625

První hodnocení odpovědi proběhlo po 12 týdnech. Medián doby do první odpovědi byl 2,7 měsíce (rozmezí: 1,8 až 7,9 měsíce) a medián doby do první úplné odpovědi byl 2,7 měsíce (rozmezí: 2,3 až

• 7,9 měsíce). Medián následného sledování pro DOR byl 17,6 měsíce (95% IS: 14,8, 29 měsíců). Relabující nebo refrakterní difuzní velkobuněčný B-lymfom (r/r DLBCL)

Účinnost přípravku Ordspono byla hodnocena u 187 pacientů s r/r DLBCL (na základě klasifikace WHO z roku 2017) ve dvou otevřených multicentrických nerandomizovaných studii s více kohortami: Studie 1625 (n=127) a studie 1333 (n=60). Obě klinická hodnocení zahrnovala dospělé pacienty s r/r DLBCL po nejméně 2 předchozích liniích systémové léčby, včetně protilátek anti-CD20 a alkylační látky. Studie 1333 zahrnovala pacienty, u nichž došlo k progresi po léčbě CAR-T. Obě studie zahrnovaly pacienty s adekvátní funkcí kostní dřeně a orgánů. Z obou studií byli vyloučeni pacienti s postižením centrálního nervového systému (CNS) nebo předchozí alogenní transplantací kmenových buněk.

Po zvýšení dávky v 1. cyklu byli pacienti léčeni přípravkem Ordspono v dávce 160 mg týdně až do konce 4. cyklu a potom dávkou 320 mg každé 2 týdny až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti, kteří si udrželi CR po dobu 9 měsíců, byli převedeni z 320 mg každé 2 týdny na 320 mg každé 4 týdny.

Studie 1625: r/r DLBCL dosud neléčený pomocí CAR-T Ze 127 pacientů s r/r DLBCL ve studii 1625 byl medián věku 67 let (rozmezí: 24 až 88), 57 % bylo ve věku 65 let nebo starších, 60 % byli muži, 48 % byli běloši, 42 % byli Asijci, 32 % mělo ECOG PS 0 a 68 % mělo ECOG PS 1. Medián počtu předchozích terapií byl 2 (rozmezí: 2 až 8). Diagnóza byla de novo DLBCL v 76 %, DLBCL transformovaný z indolentního lymfomu v 19 % a Richterova transformace v 6 %. Z těchto pacientů 87 % mělo onemocnění refrakterní k poslední linii léčby, 55 % mělo primární refrakterní onemocnění, 91 % mělo DLBCL NOS, 9 % mělo high-grade B-lymfom s přestavbou genů typu double-hit nebo triple-hit (přestavba MYC a BCL2 a/nebo BCL6), 56 % mělo mezinárodní prognostický index (International Prognostic Index, IPI) 3 (vysoký-střední) až 5 (vysoký), 44 % mělo DLBCL podobný aktivovaným B-buňkám / (ABC) DLBCL nepodobný Bbuňkám germinálního centra (non-GCB), 78 % bylo refrakterních na protilátky anti-CD20 v dřívější linii léčby, 65 % bylo dvojitě refrakterních (na protilátky anti-CD20 a alkylační látky) v jakékoli linii léčby a 17 % mělo předchozí HSCT.

Účinnost byla stanovena na základě primárního cílového parametru účinnosti, kterým byla míra objektivní odpovědi (ORR), a sekundárního cílového parametru, kterým byla doba trvání odpovědi (DOR), na základě hodnocení centrální nezávislé hodnotící komise (IRC) pomocí Luganských kritérií

• z roku 2014 (viz tabulka 9).

Tabulka 9: Výsledky účinnosti u pacientů s r/r DLBCL ve studii 1625

První hodnocení odpovědi proběhlo po 12 týdnech. Medián doby do první odpovědi byl 2,6 měsíce (rozmezí: 0,8 až 6,4 měsíce) a medián doby do první úplné odpovědi byl 2,6 měsíce (rozmezí: 1,4 až

• 8,1 měsíce). Medián následného sledování pro DOR byl 30 měsíců (95% IS: 14,7, 32,2 měsíce). Studie 1333: r/r DLBCL po léčbě CAR-T Ve studii 1333 byl ze 60 pacientů s r/r DLBCL, kteří relabovali nebo byli refrakterní na terapii CAR-

• T, medián věku 63 let (rozmezí: 27 až 82), 45 % bylo ve věku 65 let nebo starších, 65 % byli muži, 77 % byli běloši, 3,3 % byli černoši, 8 % byli Asijci, 23 % měli ECOG PS 0 a 77 % měli ECOG PS 1. Medián počtu systémových předchozích terapií byl 3 (rozmezí: 2 až 9) a 72 % bylo refrakterních na CAR-T v jakékoli linii léčby.

Účinnost byla stanovena na základě primárního cílového parametru účinnosti, kterým byla míra objektivní odpovědi (ORR), a sekundárního cílového parametru, kterým byla doba trvání odpovědi (DOR), na základě hodnocení centrální nezávislé hodnotící komise (IRC) pomocí Luganských kritérií

• z roku 2014 (viz tabulka 10).

Tabulka 10: Výsledky účinnosti u pacientů s r/r DLBCL ve studii 1333

Medián následného sledování pro DOR byl 15 měsíců (95% IS: 4,3, 16,3 měsíce).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ordspono u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě malignit ze zralých B-buněk (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Podmínečné schválení Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika (FK) odronextamabu byla charakterizována u pacientů s B-buněčným nonHodgkinovým lymfomem (B-NHL) v rozmezí dávek od 0,03 mg do 320 mg po intravenózní infuzi. Během období postupného zvyšování dávky je farmakokinetika odronextamabu závislá na koncentraci a čase. S tím, jak se s pokračující léčbou zvyšují úrovně dávky na ≥ 80 mg, FK profil odronextamabu se stává lineárním a v ustáleném stavu úměrným dávce. Parametry expozice při dávkách ≥ 80 mg byly přibližně úměrné dávce (viz tabulka 11). FK byla podobná u všech hodnocených populací pacientů s B‐NHL.

Tabulka 11: Předpokládané parametry expozice doporučené dávky pro odronextamab

Distribuce Odhadovaný geometrický průměr (CV%) distribučního objemu v ustáleném stavu (Vdss) odronextamabu je 9,34 l (CV% 48,5). Biotransformace Očekává se, že odronextamab bude metabolizován katabolickými dráhami na malé peptidy. Eliminace Eliminace odronextamabu je zprostředkována dvěma paralelními procesy, lineárním, nesaturovatelným katabolickým procesem a nelineární, saturovatelnou dráhou zprostředkovanou cílovým místem (target-mediated), s vyšší clearance při nižších dávkách. Po podání poslední dávky 160 mg každé dva týdny v ustáleném stavu byla doba dosažení dolní meze kvantifikace (lower limit of quantification, LLOQ; 0,00313 mg/l) 19 týdnů a doba dosažení 1 % mediánu Cmax u dávky 160 mg každé dva týdny byla 12 týdnů. Po podání poslední dávky 320 mg každé dva týdny v ustáleném stavu byla doba dosažení LLOQ (0,00313 mg/l) 24 týdnů a doba dosažení 1 % mediánu Cmax u dávky 320 mg každé dva týdny byla 16 týdnů. Zvláštní populace Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v expozici odronextamabu na základě věku (22 až 89 let; n=507), pohlaví, rasy [bílá (n=316), asijská (n=129) nebo černá (n=7)], tělesné hmotnosti, poruchy funkce ledvin nebo lehké až středně závažné poruchy funkce jater. Porucha funkce ledvin

Populační farmakokinetická analýza odronextamabu ukázala, že na farmakokinetiku odronextamabu nemá vliv clearance kreatininu (creatinine clearance, Clcr). Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v expozici odronextamabu u pacientů s normální funkcí ledvin a s lehkou (n=178; Clcr ≥ 60 až < 90 ml/min.), středně těžkou (n=110; Clcr ≥ 30 až < 60 ml/min.) a těžkou (n=4; Clcr ≥ 15 až < 30 ml/min.) poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v expozici odronextamabu u pacientů s normální funkcí jater a s lehkou (n=78; celkový bilirubin > HHN až 1,5 × HHN nebo AST > HHN) a středně těžkou (n=5; celkový bilirubin > 1,5 až 3 × HHN a jakákoli AST) poruchou funkce jater. Vliv těžké poruchy funkce jater (celkový bilirubin > 3 až 10 × HHN a jakákoli AST) na FK odronextamabu není znám.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

• U odronextamabu nebyly provedeny žádné studie kancerogenity ani genotoxicity.

Nebyly provedeny žádné specifické studie hodnotící možné účinky odronextamabu na fertilitu. V 16týdenní toxikologické studii s opakovanými dávkami u makaků jávských nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na samčí nebo samičí reprodukční orgány ani žádné účinky na analýzu spermatu nebo menstruační cyklicitu.

S odronextamabem nebyly provedeny žádné studie vývojové toxicity na zvířatech. Na základě mechanismu účinku může odronextamab způsobit fetální B-lymfocytopenii, která může být škodlivá pro plod, a přechodný CRS, který může být škodlivý pro udržení těhotenství.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu Sacharóza Polysorbát 80 (E 433) Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnostiNeotevřená injekční lahvička

• 3 roky Naředěný roztok

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla pro naředěný infuzní roztok přípravku Ordspono prokázána následovně:

• v chladničce (2 °C až 8 °C) pro všechny dávky na dobu až 24 hodin.
• při pokojové teplotě (20 °C až 25 °C) na dobu až 6 hodin pro dávku 0,2 mg s albuminem (lidským).
• při pokojové teplotě (20 °C až 25 °C) na dobu až 12 hodin pro dávky 0,5 mg nebo vyšší. Pokud doba uchovávání překročí tyto limity, naředěný infuzní roztok zlikvidujte.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně

doba nemá být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení2 mg koncentrát pro infuzní roztok

• 1 ml koncentrátu pro infuzní roztok ve 2ml injekční lahvičce z čirého skla třídy I s šedou chlorbutylovou potaženou zátkou s hliníkovým těsnicím víčkem s tmavě modrým odtrhovacím tlačítkem, obsahující 2 mg odronextamabu. Balení s jednou injekční lahvičkou.

• 80 mg koncentrát pro infuzní roztok

4 ml koncentrátu pro infuzní roztok v 10ml injekční lahvičce z čirého skla třídy I s šedou chlorbutylovou potaženou zátkou s hliníkovým těsnicím víčkem se světle zeleným odtrhovacím tlačítkem, obsahující 80 mg odronextamabu.

Balení s jednou injekční lahvičkou. 320 mg koncentrát pro infuzní roztok 16 ml koncentrátu pro infuzní roztok ve 20ml injekční lahvičce z čirého skla třídy I s šedou chlorbutylovou potaženou zátkou s hliníkovým těsnicím víčkem s bílým odtrhovacím tlačítkem, obsahující 320 mg odronextamabu. Balení s jednou injekční lahvičkou.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s nímObecná bezpečnostní opatření

Při zacházení s tímto léčivým přípravkem je třeba dodržovat správnou aseptickou techniku. Přípravek Ordspono neobsahuje žádné konzervační látky a je určen pouze k podání jedné dávky. Veškerou nepoužitou část zbylou v injekční lahvičce zlikvidujte. Netřepejte.

Pokyny k naředění Před podáním vizuálně zkontrolujte, zda nejsou přítomné částice nebo nedošlo ke změně barvy. Přípravek Ordspono je čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle žlutý roztok. Pokud je roztok zakalený, má odlišnou barvu nebo obsahuje částice, injekční lahvičku zlikvidujte. Příprava dávky 0,2 mg

• Připravte albumin (lidský) v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) ve 100ml intravenózním vaku [polyvinylchlorid (PVC) nebo polyolefin (PO)] podle tabulky 12 níže.

• Poznámka: Albumin (lidský) je nutný pouze pro dávku 0,2 mg, aby se zabránilo adsorpci odronextamabu na intravenózní filtr. Pokud se používá albumin (lidský), viz Sledovatelnost v bodě 4.4.

• Konečná koncentrace albuminu (lidského) má být 0,04 %.

Tabulka 12: Příklady koncentrace albuminu (lidského) a objemů požadovaných pro dávku0,2 mg

• Promíchejte albumin (lidský) a injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) jemným převrácením. Netřepejte.

• Připravte 1 injekční lahvičku s 2 mg přípravku Ordspono.

• Pomocí 1ml stříkačky odeberte z 2mg injekční lahvičky přípravku Ordspono 0,1 ml a přidejte tento objem do připraveného 100ml intravenózního vaku.

• Naředěný roztok promíchejte jemným převrácením. Netřepejte. Příprava dávky 0,5 mg

• Připravte 50ml intravenózní vak (PVC nebo PO) obsahující injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).

• Připravte 1 injekční lahvičku s 2 mg přípravku Ordspono.

• Pomocí 1ml stříkačky odeberte z 2mg injekční lahvičky přípravku Ordspono 0,25 ml a přidejte tento objem do 50ml intravenózního vaku.

• Naředěný roztok promíchejte jemným převrácením. Netřepejte. Příprava dávky 1 mg nebo vyšší

• Připravte 50ml nebo 100ml intravenózní vak (PVC nebo PO) obsahující injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).

• Připravte požadovaný počet injekčních lahviček a natáhněte příslušný objem přípravku Ordspono. − Konkrétní objem pro zamýšlenou dávku najdete v tabulce 13. − Konkrétní objem pro úpravu dávky najdete v tabulce 14 (viz bod 4.2).

• Příslušný objem přípravku Ordspono přidejte do intravenózního vaku.

• Naředěný roztok promíchejte jemným převrácením. Netřepejte.

Souhrnné tabulky pro ředění před podáním

Tabulka 13: Objemy přípravku Ordspono pro přidání do infuzního vaku (standardní dávky)

Tabulka 14: Další objemy přípravku Ordspono pro přidání do infuzního vaku při úpraváchdávky

Podmínky uchovávání naředěného roztoku v infuzních vacích viz bod 6.3. Způsob podání Přípravek Ordspono je určen k intravenóznímu podání pouze po naředění. Přípravek Ordspono se musí ředit aseptickou technikou.

• První cyklus přípravku Ordspono se podává jako 4hodinová infuze. Pokud je přípravek Ordspono v 1. den 2. cyklu tolerován, lze dobu infuze pro všechny následující dávky zkrátit na 1 hodinu.

• Přípravek Ordspono se nesmí podávat jako rychlá intravenózní injekce (push) ani jako bolus.

• Premedikace a postmedikace viz tabulka 1.

• Doporučený postup léčby v případě, že dávky nejsou tolerovány, je uveden v tabulkách 4, 5 a 6. Po naředění přípravku Ordspono podle výše uvedených pokynů ho podávejte následujícím způsobem:

• Připojte připravený intravenózní infuzní vak obsahující konečný roztok přípravku Ordspono k intravenózní hadičce vyrobené z polyvinylchloridu (PVC), z PVC s polyetylénovou (PE) vrstvou nebo z polyuretanu (PU). Doporučuje se použít 0,2mikronový nebo 5mikronový polyethersulfonový (PES) filtr.

• Naplňte intravenózní hadičku přípravkem Ordspono až na konec.

• Nemíchejte přípravek Ordspono s jinými léčivými přípravky ani nepodávejte jiné léčivé přípravky současně stejnou intravenózní linkou.

• Po dokončení infuze přípravku Ordspono propláchněte infuzní linku dostatečným objemem injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), aby se zajistilo podání celého obsahu infuzního vaku.

Likvidace Je třeba minimalizovat únik léčiv do životního prostředí. Léčivé přípravky se nemají likvidovat prostřednictvím odpadních vod ani nemají se likvidovat prostřednictvím domovního odpadu.

• V souvislosti s používáním a likvidací stříkaček a dalších ostrých zdravotnických předmětů je třeba přísně dodržovat následující body:

• Injekční jehly a stříkačky se nikdy nesmějí používat opakovaně.

• Všechny použité injekční jehly a stříkačky vložte do nádoby na ostré předměty (nádoby na jedno použití odolné proti propíchnutí).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Regeneron Ireland Designated Activity Company (DAC) One Warrington Place Dublin 2 D02 HH27 Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/24/1843/001
• EU/1/24/1843/002
• EU/1/24/1843/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 22. srpna 2024
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO PODMÍNEČNOU REGISTRACI PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 81 Columbia Turnpike Rensselaer, NY 12144 Spojené státy americké

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Regeneron Ireland DAC Raheen Business Park Limerick Irsko

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v čl. 9 nařízení (ES) č. 507/2006, a proto držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předkládá PSUR každých 6 měsíců.

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky;
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení

význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

• Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) zajistí, aby v každém členském státě, kde je přípravek Ordspono uváděn na trh, všichni pacienti/pečovatelé, u nichž se očekává, že budou přípravek Ordspono používat, měli zajištěn přístup ke kartě pacienta nebo jim byla poskytnuta karta pacienta, která pacienty informuje o syndromu z uvolnění cytokinů (CRS) a neurologické toxicitě včetně syndromu neurotoxicity asociovaného s imunitními efektorovými buňkami (ICANS) a vysvětlí jim jejich rizika. Karta pacienta také obsahuje důležité informace pro zdravotnické pracovníky ošetřující pacienta, že pacient je léčen přípravkem Ordspono, který může způsobit CRS a neurologickou toxicitu včetně ICANS.

• Karta pacienta musí obsahovat následující základní sdělení:

• o Popis hlavních známek a příznaků CRS a neurologické toxicity včetně ICANS.
• o Připomenutí, že pacienty je třeba poučit, aby se zdržovali v blízkosti kvalifikovaného zdravotnického zařízení po dobu nejméně 24 hodin po podání každé dávky v průběhu režimu postupného zvyšování dávky přípravku Ordspono a po první plné dávce.
• o Popis, kdy je třeba bezodkladně zajistit kontrolu nebo kontaktování léčebného centra nebo vyhledat pohotovost, pokud se objeví známky a příznaky CRS a neurologické toxicity včetně ICANS
• o Kontaktní údaje předepisujícího lékaře

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PROPODMÍNEČNOU REGISTRACI PŘÍPRAVKU

Tato registrace byla schválena postupem tzv. podmínečného schválení, a proto podle čl. 14-a ods. 4 nařízení (ES) č. 726/2004 držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu následující opatření:

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Ordspono 2 mg koncentrát pro infuzní roztok odronextamab

Jedna injekční lahvička obsahuje 2 mg odronextamabu v 1 ml v koncentraci 2 mg/ml.

Pomocné látky: histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, sacharóza, polysorbát 80, voda pro injekci.

koncentrát pro infuzní roztok

• 2 mg/1 ml

• 1 injekční lahvička

Pouze pro jednorázové použití Před použitím si přečtěte příbalovou informaci K intravenózní infuzi po naředění

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Injekční lahvičkou netřepejte

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Regeneron Ireland DAC One Warrington Place Dublin 2, D02 HH27, Irsko

• EU1/24/1843/001

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Ordspono 2 mg koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát) odronextamab i.v. po naředění

EXP

Lot

2 mg/1 ml

Ordspono 80 mg koncentrát pro infuzní roztok odronextamab

Každá injekční lahvička obsahuje 80 mg odronextamabu ve 4 ml v koncentraci 20 mg/ml.

Pomocné látky: histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, sacharóza, polysorbát 80, voda pro injekci.

koncentrát pro infuzní roztok

80 mg/4 ml

• 1 injekční lahvička

Pouze pro jednorázové použití Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Pro intravenózní infuzi po naředění

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Injekční lahvičkou netřepejte

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Regeneron Ireland DAC One Warrington Place Dublin 2, D02 HH27, Irsko

• EU1/24/1843/002

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Ordspono 80 mg koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát) odronextamab Intravenózně po naředění

EXP

Lot

80 mg/4 ml

Ordspono 320 mg koncentrát pro infuzní roztok odronextamab

Každá injekční lahvička obsahuje 320 mg odronextamabu v 16 ml v koncentraci 20 mg/ml.

Pomocné látky: histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, sacharóza, polysorbát 80, voda pro injekci.

koncentrát pro infuzní roztok 320 mg/16 ml 1 injekční lahvička

Pouze pro jednorázové použití Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Pro intravenózní infuzi po naředění

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Injekční lahvičkou netřepejte

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Regeneron Ireland DAC One Warrington Place Dublin 2, D02 HH27, Irsko

• EU1/24/1843/003

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Ordspono 320 mg koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát) odronextamab Intravenózně po naředění

EXP

Lot

320 mg/16 ml

Proložka obalu

Tyto stránky jsou záměrně ponechány prázdné. Tištěná příbalová informace je vložená v krabičce.

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Ordspono 2 mg koncentrát pro infuzní roztok Ordspono 80 mg koncentrát pro infuzní roztok Ordspono 320 mg koncentrát pro infuzní roztok odronextamab

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Lékař vám vydá kartu pacienta. Pozorně si ji přečtěte a dodržujte pokyny, které jsou na ní uvedené. Mějte tuto kartu pacienta vždy u sebe.
• Vždy ukažte kartu pacienta lékaři nebo zdravotní sestře, když je navštívíte nebo když půjdete do nemocnice.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Ordspono a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Ordspono podán
3. Jak se přípravek Ordspono podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Ordspono uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Ordspono a k čemu se používá

Přípravek Ordspono je určitý typ protilátky, který se používá k léčbě nádorových onemocnění. Přípravek Ordspono obsahuje léčivou látku odronextamab.

Přípravek Ordspono se používá u dospělých k léčbě následujících nádorových onemocnění krve:

• Folikulární lymfom (FL)

• Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL)

• U FL a DLBCL dochází k nádorovému bujení jednoho typu bílých krvinek, které chrání před infekcí, nazývaných „B-buňky“. Abnormální B-buňky nefungují správně a rostou příliš rychle. Tyto nádorové B-buňky tak vytlačují normální B-buňky v kostní dřeni a lymfatických uzlinách.

Přípravek Ordspono se podává pacientům, kteří již vyzkoušeli alespoň dvě předchozí léčby FL nebo DLBCL, kdy na ně buď nádorové onemocnění nereagovalo (refrakterní onemocnění), nebo se znovu vrátilo (relabující onemocnění).

Jak přípravek Ordspono působí

Léčivou látkou přípravku Ordspono je odronextamab, což je bispecifická monoklonální protilátka. To je typ bílkoviny, která se váže na dva konkrétní cíle v těle.

• Odronextamab se váže na cílovou látku nacházející se na B-buňkách, včetně nádorových „Bbuněk“ a další cíl nacházející se na „T-buňkách“, jiném typu bílých krvinek.
• T-buňky jsou další částí obrany těla, která může ničit agresivní buňky.
• Tím, že přípravek Ordspono spojuje T-buňky a B-buňky jako můstek, podněcuje T-buňky, aby ničily nádorové B-buňky.
• To pomáhá kontrolovat FL a DLBCL a předcházet jejich šíření.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Ordspono podán

Přípravek Ordspono Vám nesmí být podán

• jestliže jste alergický(á) na odronextamab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Pokud si myslíte, že můžete být alergický(á), nebo si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo zdravotní sestrou, než Vám bude přípravek Ordspono podán.

Upozornění a opatření

Než Vám bude podán přípravek Ordspono, poraďte se se svým lékařem nebo zdravotní sestrou, pokud:

• jste někdy měl(a) problémy se srdcem, plícemi, játry nebo ledvinami
• máte infekci nebo jste v minulosti měl(a) infekci, která trvala dlouhou dobu nebo se stále vrací. Před podáním přípravku Ordspono je třeba infekci léčit.
• jste nedávno dostal(a) vakcínu nebo máte dostat vakcínu v blízké budoucnosti. Některé vakcíny se během léčby přípravkem Ordspono nemají podávat.

Pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného nebo si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude přípravek Ordspono podán.

Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás během léčby přípravkem Ordspono nebo po jejím skončení objeví známky nebo příznaky kteréhokoli z níže uvedených nežádoucích účinků. Možná budete potřebovat okamžitou léčbu. Nejčastější známky nebo příznaky jednotlivých nežádoucích účinků jsou uvedeny v bodě 4 pod nadpisem „Závažné nežádoucí účinky“.

• Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) – stav, ke kterému může dojít u léků stimulujících Tbuňky. CRS může být život ohrožující.

• o Známky nebo příznaky CRS mohou zahrnovat horečku, pocit závratě nebo točení hlavy a potíže s dýcháním.

• o Před některými infuzemi nebo po nich Vám mohou být podány léky, které pomáhají možné nežádoucí účinky CRS omezit.

• o Lékař bude sledovat, jak léčba působí, a požádá Vás, abyste po podání každé dávky v rámci rozpisu postupného zvyšování dávky přípravku Ordspono a po první plné dávce zůstal(a) nejméně 24 hodin v blízkosti kvalifikovaného zdravotnického zařízení.

• Infekce – můžete mít známky nebo příznaky infekce (například horečku, zimnici, kašel nebo bolest při močení), včetně život ohrožujících infekcí, které mohou vést k úmrtí.

• o Známky nebo příznaky infekce se mohou lišit podle toho, kde v těle infekce je.

• o Během léčby přípravkem Ordspono Vám lékař může předepsat další lék k prevenci určitých typů infekcí.

• Účinky na nervový systém – mohou se u Vás objevit známky nebo příznaky, ke kterým může patřit zmatenost nebo problémy s řečí.

• Syndrom nádorového rozpadu – někteří lidé mohou mít neobvyklé hladiny některých solí (jako je draslík a kyselina močová) v krvi, což je způsobené rychlým rozpadem nádorových buněk během léčby.

• o Váš lékař nebo zdravotní sestra provedou krevní testy, aby zkontrolovali, zda tento stav nenastal.

• o Před každou infuzí přípravku Ordspono je třeba, abyste byl dobře hydratován(a) a mohou Vám být podány léky, které mohou pomoci snížit vysoké hladiny kyseliny močové.

• o Tato opatření mohou pomoci snížit možné nežádoucí účinky syndromu nádorového rozpadu.

• Zánět plic (pneumonitida/intersticiální plicní proces) – mohou se u Vás objevit známky nebo příznaky, které mohou zahrnovat nový nebo zhoršující se kašel, dušnost.

Děti a dospívající

Přípravek Ordspono nemá být používán u dětí a dospívajících mladších 18 let, protože v této věkové skupině nebyl přípravek Ordspono hodnocen.

Další léčivé přípravky a přípravek Ordspono

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Platí to i pro léky dostupné bez lékařského předpisu a rostlinné přípravky.

Těhotenství

Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, je důležité, abyste o tom před léčbou a během ní informovala svého lékaře. Podávání přípravku Ordspono se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které mohou otěhotnět a nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Přípravek Ordspono může poškodit nenarozené dítě.

Antikoncepce

Ženy, které by mohly otěhotnět, musí během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce přípravku Ordspono používat účinnou antikoncepci.

Kojení

Během léčby přípravkem Ordspono a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce nesmíte kojit. Je to proto, že není známo, zda přípravek Ordspono přechází do mateřského mléka a zda by tedy mohl dítě poškodit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Ordspono má malý vliv na schopnost řídit dopravní prostředky, jezdit na kole nebo používat jakékoli nástroje nebo stroje. Někteří lidé mohou během léčby přípravkem Ordspono pociťovat únavu, závratě, točení hlavy nebo zmatenost. Pokud pocítíte jakékoli příznaky, které mohou ovlivnit Vaši schopnost řídit, neřiďte dopravní prostředky ani nepoužívejte nástroje nebo stroje, dokud příznaky nezmizí. Další informace o nežádoucích účincích jsou uvedeny v bodě 4.

Ordspono obsahuje polysorbát 80

• 2 mg injekční lahvička odronextamabu obsahuje 1 mg polysorbátu 80 v jedné 1 ml injekční lahvičce, což odpovídá 1 mg/ml.

80 mg injekční lahvička odronextamabu obsahuje 4 mg polysorbátu 80 v jedné 4 ml injekční lahvičce, což odpovídá 1 mg/ml.

320 mg injekční lahvička odronextamabu obsahuje 16 mg polysorbátu 80 v jedné 16 ml injekční lahvičce, což odpovídá 1 mg/ml.

Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoli alergie.

3. Jak se přípravek Ordspono podává

Přípravek Ordspono se podává pod dohledem lékaře, který má s podáváním takové léčby zkušenosti. Dodržujte rozpis léčby, který Vám vysvětlil Váš lékař. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

Jak se přípravek Ordspono podává Přípravek Ordspono se podává do žíly jako kapačka (intravenózní infuze).

• Pro 1., 2., 3. a 4. cyklus platí, že léčebný cyklus je 21 dní.
• V 1. cyklu a 1. den 2. cyklu se přípravek Ordspono podává v průběhu 4 hodin.
• Pokud nejsou příliš závažné nežádoucí účinky, mohou být další dávky podány v průběhu 1 hodiny.
• Po 4. cyklu budete dostávat udržovací dávku každé 2 týdny. Léky podávané před léčbou a po léčbě přípravkem Ordspono

Před léčbou a po léčbě přípravkem Ordspono v 1. cyklu a v 1. a 8. den 2. cyklu dostanete další léky. Tyto léky pomáhají snižovat riziko CRS a reakcí spojených s infuzí (IRR). Tyto léky mohou zahrnovat:

• Kortikosteroidy – jako je dexamethason
• Paracetamol
• Antihistaminika – jako je difenhydramin

Po 8. dni 2. cyklu lékař rozhodne, zda bude potřeba pokračovat v užívání dalších léků, které pomáhají snížit nežádoucí účinky přípravku Ordspono i během následujících cyklů.

Kolik přípravku Ordspono se podává Pro léčbu folikulárního lymfomu (FL) a difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL) platí, že 1.,

• 2., 3. a 4. léčebný cyklus přípravku Ordspono je 21 dní.

• V 1. cyklu dostanete zvyšující se dávky přípravku Ordspono k léčbě FL nebo DLBCL v následujících dnech:

1. den: 0,2 mg
2. den: 0,5 mg
3. den: 2 mg
4. den: 2 mg
5. den: 10 mg
6. den: 10 mg Ve 2., 3. a 4. cyklu dostanete dávku 1., 8. a 15. den:

• při folikulárním lymfomu: 80 mg
• při difuzním velkobuněčném B-lymfomu: 160 mg

Pokud bude Vaše dávka přípravku Ordspono z jakéhokoli důvodu opožděna, možná budete muset léčbu zahájit znovu od 1. cyklu.

Počínaje jedním týdnem po skončení 4. cyklu Vám bude podávána udržovací dávka každé 2 týdny. Udržovací dávky jsou následující:

• při folikulárním lymfomu: 160 mg
• při difuzním velkobuněčném B-lymfomu: 320 mg

Pokud bude nádorové onemocnění po dobu nejméně 9 měsíců v remisi, může lékař rozhodnout snížit četnost dávkování z každých 2 týdnů na každé 4 týdny.

Lékař může pokračovat v léčbě tak dlouho, dokud budete na přípravek Ordspono reagovat nebo dokud nebudou nežádoucí účinky příliš závažné. Pokud se u Vás vyskytnou určité nežádoucí účinky, může lékař léčbu přípravkem Ordspono odložit nebo zcela ukončit.

Jestliže zmeškáte návštěvu u lékaře

Pokud zmeškáte návštěvu u lékaře, hned si domluvte další. Aby byla léčba plně účinná, je velmi důležité nevynechat žádnou dávku.

Jestliže jste přestal(a) dostávat přípravek Ordspono

Nepřestávejte s léčbou přípravkem Ordspono, pokud jste to neprojednal(a) se svým lékařem. Je to proto, že ukončení léčby může zhoršit Váš stav.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Tyto nežádoucí účinky se mohou vyskytnout kdykoli během léčby nebo i po ukončení léčby.

Závažné nežádoucí účinky

Okamžitě informujte svého lékaře, pokud si všimnete jakýchkoli příznaků následujících závažných nežádoucích účinků. Může se u Vás vyskytnout pouze jeden nebo některé z těchto příznaků.

Syndrom z uvolnění cytokinů (velmi časté: mohou postihovat více než 1 z 10 osob) Známky a příznaky mohou zahrnovat následující:

• horečka (38 °C nebo vyšší)
• pocit závratě nebo točení hlavy
• rychlý nebo nepravidelný srdeční tep
• potíže s dýcháním
• zimnice nebo třesavka
• bolest hlavy

Infekce (velmi časté: mohou postihovat více než 1 z 10 osob) Známky a příznaky mohou zahrnovat následující:

• horečka (38 °C nebo vyšší)

• zimnice nebo třesavka

• kašel nebo pocit dušnosti

• bolest v krku

• bolest při močení Velmi časté infekce (mohou postihovat více než 1 z 10 osob):

• onemocnění covid-19

• infekce plic (pneumonie)

• cytomegalovirová infekce, která může způsobit závažné komplikace u osob s oslabeným imunitním systémem

• infekce nosu a krku (infekce horních cest dýchacích)

• infekce částí těla, které slouží ke shromažďování a vylučování moči (infekce močových cest)

• infekce herpes virem Časté infekce (mohou postihovat až 1 z 10 osob):

• infekce dýchacích cest (respiračního traktu)

• plísňové infekce

• zánět vedlejších nosních dutin (sinusitida)

• otrava krve (sepse)

• bakterie v krvi (bakteriemie)

Účinky na nervový systém (méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob). Známky a příznaky mohou zahrnovat:

• bolest hlavy
• závratě
• zhoršená funkce mozku, například problémy s myšlením
• pocit úzkosti
• pocit zmatenosti

Syndrom nádorového rozpadu (méně častý: může postihovat až 1 ze 100 osob). Známky a příznaky mohou zahrnovat:

• slabost
• dušnost
• pocit zmatenosti
• nepravidelný srdeční tep
• svalové křeče

Zánět plic (pneumonitida/intersticiální plicní proces) (časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob) Známky a příznaky mohou zahrnovat:

• dušnost
• nový nebo zhoršující se kašel

Pokud se u Vás během léčby přípravkem Ordspono nebo po jejím skončení vyskytne kterýkoli z těchto příznaků, ihned to oznamte svému lékaři. Možná budete potřebovat léčbu.

Další nežádoucí účinky

Další nežádoucí účinky jsou uvedeny níže. Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z těchto nežádoucích účinků.

Velmi časté (mohou postihovat více než 1 z 10 osob):

• Horečka (pyrexie)

• Bolest svalů nebo kostí (muskuloskeletální bolest)

• Pocit únavy

• Průjem

• Vyrážka

• Kašel

• Oteklé ruce, kotníky nebo chodidla (edém)

• Pocit na zvracení (nauzea)

• Bolest břicha

• Zácpa

• Reakce spojené s infuzí (IRR)

• Snížený pocit hladu (snížená chuť k jídlu)

• Potíže s usínáním nebo s udržením spánku (nespavost)

• Nízký krevní tlak (hypotenze)

• Bolest hlavy

• Dušnost v klidu nebo při námaze (dyspnoe)

• Zvracení Výsledky vyšetření krve

• Nízký počet červených krvinek (anémie), který může způsobit únavu nebo dušnost

• Nízké hladiny některých typů bílých krvinek (neutropenie, leukopenie, lymfopenie), což může zvýšit riziko infekce

• Nízký počet krevních destiček (trombocytopenie), který může zvýšit pravděpodobnost vzniku modřin nebo krvácení

• Nízká hladina draslíku, sodíku nebo fosfátu (hypokalemie, hyponatremie nebo hypofosfatemie)

• Vysoká hladina cukru v krvi (hyperglykemie)

• Vysoká hladina alaninaminotransferázy nebo aspartátaminotransferázy v krvi Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob):

• Rychlý nebo nerovnoměrný srdeční tep (tachykardie)

• Slabost, necitlivost a bolest, obvykle rukou a nohou (periferní neuropatie)

• Zmatenost, dezorientace, ospalost (změny duševního stavu)

• Stav, který může způsobit zánět plicní tkáně, který může ovlivnit schopnost dýchat (intersticiální plicní proces)

• Horečka způsobená nízkou hladinou neutrofilů (typ bílých krvinek) Výsledky vyšetření krve

• Vysoká hladina gamaglutamyltransferázy, enzymu, který se nachází převážně v játrech

• Nízká hladina hořčíku (hypomagnezemie)

• Nízká hladina albuminu (hypoalbuminemie)

• Zvýšené hladiny bilirubinu, které mohou způsobit zežloutnutí kůže nebo očního bělma a tmavou moč

Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob):

• Potíže s řečí (afázie)
• Rychlý rozpad nádorových buněk zvaný syndrom nádorového rozpadu. To může způsobit chemické změny v krvi a poškození orgánů, včetně ledvin, srdce a jater
• Účinky na nervový systém s příznaky, které mohou zahrnovat zmatenost nebo snížení bdělosti (syndrom neurotoxicity asociovaný s imunitními efektorovými buňkami )

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Ordspono uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a injekční lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni daného měsíce.

Přípravek Ordspono budou uchovávat zdravotničtí pracovníci v nemocnici nebo v ordinaci. Tyto informace o uchovávání jsou určeny pro ně.

Neotevřená injekční lahvička Uchovávejte v chladničce (2 ° – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Naředěný roztok Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla pro naředěný infuzní roztok Ordspono prokázána následovně:

• V chladničce (2 °C až 8 °C) pro všechny dávky na dobu až 24 hodin.
• Při pokojové teplotě (20 °C až 25 °C) na dobu až 6 hodin pro dávku 0,2 mg s albuminem (lidským).
• Při pokojové teplotě (20 °C až 25 °C) na dobu až 12 hodin pro dávky 0,5 mg nebo vyšší. Pokud doba uchovávání překročí tyto limity, naředěný infuzní roztok zlikvidujte.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědností uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Veškeré nepotřebné léky Váš lékař řádně zlikviduje. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Ordspono obsahuje

− Léčivou látkou je odronextamab. − Ordspono 2 mg: Jedna injekční lahvička obsahuje 2 mg odronextamabu (v 1 ml koncentrátu) o

koncentraci 2 mg/1 ml.

− Ordspono 80 mg: Jedna injekční lahvička obsahuje 80 mg odronextamabu (ve 4 ml koncentrátu)

o koncentraci 20 mg/1 ml.

− Ordspono 320 mg: Jedna injekční lahvička obsahuje 320 mg odronextamabu (v 16 ml

koncentrátu) o koncentraci 20 mg/1 ml.

Dalšími složkami jsou histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, sacharóza, polysorbát 80 (E 433) a voda pro injekci (viz „Přípravek Ordspono obsahuje polysorbát 80“ v bodě 2).

Jak přípravek Ordspono vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Ordspono koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát) se dodává jako čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle žlutý roztok ve skleněné injekční lahvičce.

Balení obsahuje jednu injekční lahvičku. Držitel rozhodnutí o registraci

Regeneron Ireland Designated Activity Company (DAC) One Warrington Place Dublin 2, D02 HH27 Irsko

Výrobce

Regeneron Ireland DAC Raheen Business Park Limerick Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Latvija Regeneron Ireland DAC Regeneron Ireland DAC Tél/Tel: 0800 89383 Tel: 8000 5874

България Lietuva Regeneron Ireland DAC Regeneron Ireland DAC Тел.: 0000000000000000 Tel: 8 800 33598

Česká republika Luxembourg/Luxemburg Regeneron Ireland DAC Regeneron Ireland DAC Tel: 800 050 148 Tél/Tel: 8007-9000

Danmark Magyarország Regeneron Ireland DAC Regeneron Ireland DAC Tlf: 80 20 03 57 Tel.: 06-809-93029

Deutschland Malta Regeneron GmbH Regeneron Ireland DAC Tel.: 0800 330 4267 Tel: 80065169

Eesti Nederland Regeneron Ireland DAC Regeneron Ireland DAC Tel: 800 004 4845 Tel: 0800 020 0943

Ελλάδα Norge Regeneron Ireland DAC Regeneron Ireland DAC Τηλ: 00800 44146336 Tlf: 8003 15 33

España Österreich Regeneron Spain S.L.U. Regeneron Ireland DAC Tel: 900031311 Tel: 0000000000000000

France Polska Regeneron France SAS Regeneron Ireland DAC Tél: 080 554 3951 Tel.: 800 080 691

Hrvatska Portugal Regeneron Ireland DAC Regeneron Ireland DAC Tel: 0800 787 074 Tel: 800783394

Ireland România Regeneron Ireland DAC Regeneron Ireland DAC Tel: 0000000000000000 Tel: 0800 400670

Ísland Slovenija Regeneron Ireland DAC Regeneron Ireland DAC Sími: 800 4431 Tel: 0800 83155

Italia Slovenská republika Regeneron Italy S.r.l. Regeneron Ireland DAC Tel: 800180052 Tel: 0800 123 255

Κύπρος Suomi/Finland Regeneron Ireland DAC Regeneron Ireland DAC Τηλ: 800 925 47 Puh/Tel: 0800 772223

Sverige Regeneron Ireland DAC Tel: 0201 604786

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Tomuto léčivému přípravku bylo uděleno tzv. podmínečné schválení. Znamená to, že informace o tomto přípravku budou přibývat. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

• Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: Je třeba brát v úvahu postupy pro správné zacházení s cytostatiky a jejich likvidaci. Pokyny k ředění Obecná bezpečnostní opatření

Při zacházení s tímto léčivým přípravkem je třeba dodržovat správnou aseptickou techniku. Přípravek Ordspono neobsahuje žádné konzervační látky a je určen pouze k podání jedné dávky. Veškerou nepoužitou část zbylou v injekční lahvičce zlikvidujte. Netřepejte.

Druh obalu a obsah balení 2 mg koncentrát pro infuzní roztok

1 ml koncentrátu pro infuzní roztok ve 2ml injekční lahvičce z čirého skla třídy I s šedou chlorbutylovou potaženou zátkou s hliníkovým těsnicím víčkem s tmavě modrým odtrhovacím tlačítkem, obsahující 2 mg odronextamabu.

Balení s jednou injekční lahvičkou. 80 mg koncentrát pro infuzní roztok

• 4 ml koncentrátu pro infuzní roztok v 10ml injekční lahvičce z čirého skla třídy I s šedou chlorbutylovou potaženou zátkou s hliníkovým těsnicím víčkem se světle zeleným odtrhovacím tlačítkem, obsahující 80 mg odronextamabu. Balení s jednou injekční lahvičkou. 320 mg koncentrát pro infuzní roztok

16 ml koncentrátu pro infuzní roztok ve 20ml injekční lahvičce z čirého skla třídy I s šedou chlorbutylovou potaženou zátkou s hliníkovým těsnicím víčkem s bílým odtrhovacím tlačítkem, obsahující 320 mg odronextamabu. Balení s jednou injekční lahvičkou. Pokyny k ředění

Před podáním vizuálně zkontrolujte, zda nejsou přítomné částice nebo nedošlo ke změně barvy. Přípravek Ordspono je čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle žlutý roztok. Pokud je roztok zakalený, má odlišnou barvu nebo obsahuje částice, injekční lahvičku zlikvidujte.

Příprava dávky 0,2 mg

• Připravte albumin (lidský) v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) ve 100ml intravenózním vaku [polyvinylchlorid (PVC) nebo polyolefin (PO)] podle tabulky 1 níže. − Poznámka: Albumin (lidský) je nutný pouze pro dávku 0,2 mg, aby se zabránilo adsorpci

odronextamabu na intravenózní filtr. Pokud se používá albumin (lidský), viz Sledovatelnost v bodě 4.4.

• Konečná koncentrace albuminu (lidského) má být 0,04 %.

Tabulka 1: Příklady koncentrace albuminu (lidského) a objemů požadovaných pro dávku0,2 mg

• Promíchejte albumin (lidský) a injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %)

jemným převrácením. Netřepejte.

• Připravte 1 injekční lahvičku s 2 mg přípravku Ordspono.
• Pomocí 1ml stříkačky odeberte z 2mg injekční lahvičky přípravku Ordspono 0,1 ml a přidejte

tento objem do připraveného 100ml intravenózního vaku. • Naředěný roztok promíchejte jemným převrácením. Netřepejte. Příprava dávky 0,5 mg

• Připravte 50ml intravenózní vak (PVC nebo PO) obsahující injekční roztok chloridu sodného o

koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).

• Připravte 1 injekční lahvičku s 2 mg přípravku Ordspono.

• Pomocí 1ml stříkačky odeberte z 2mg injekční lahvičky přípravku Ordspono 0,25 ml a přidejte tento objem do 50ml intravenózního vaku.

• Naředěný roztok promíchejte jemným převrácením. Netřepejte. Příprava dávky 1 mg nebo vyšší

• Připravte 50ml nebo 100ml intravenózní vak (PVC nebo PO) obsahující injekční roztok

chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

• Připravte požadovaný počet injekčních lahviček a natáhněte příslušný objem přípravku Ordspono. − Konkrétní objem pro zamýšlenou dávku najdete v tabulce 2. − Konkrétní objem pro úpravu dávky najdete v tabulce 3 (viz bod 4.2 souhrnu údajů o

přípravku).

• Příslušný objem přípravku Ordspono přidejte do intravenózního vaku.
• Naředěný roztok promíchejte jemným převrácením. Netřepejte.

Souhrnné tabulky pro ředění před podáním

Tabulka 2: Objemy přípravku Ordspono pro přidání do infuzního vaku (standardní dávky)

Tabulka 3: Další objemy přípravku Ordspono pro přidání do infuzního vaku při úpraváchdávky

Podmínky uchovávání naředěného roztoku v infuzních vacích viz nadpis Uchovávání níže. Způsob podání Přípravek Ordspono je určen k intravenóznímu podání pouze po naředění. Přípravek Ordspono se musí ředit aseptickou technikou.

• První cyklus přípravku Ordspono se podává jako 4hodinová infuze. Pokud je přípravek Ordspono v 1. den 2. cyklu tolerován, lze dobu infuze pro všechny následující dávky zkrátit na 1 hodinu.

• Přípravek Ordspono se nesmí podávat jako rychlá intravenózní injekce (push) ani jako bolus.

• Premedikace a postmedikace viz tabulka 1.

• Doporučený postup léčby v případě, že dávky nejsou tolerovány, je uveden v tabulkách 4, 5 a 6. Po naředění přípravku Ordspono podle výše uvedených pokynů ho podávejte následujícím způsobem:

• Připojte připravený intravenózní infuzní vak obsahující konečný roztok přípravku Ordspono k intravenózní hadičce vyrobené z polyvinylchloridu (PVC), z PVC s polyetylénovou (PE) vrstvou nebo z polyuretanu (PU). Doporučuje se použít 0,2mikronový nebo 5mikronový polyethersulfonový (PES) filtr.

• Naplňte intravenózní hadičku přípravkem Ordspono až na konec.

• Nemíchejte přípravek Ordspono s jinými léčivými přípravky ani nepodávejte jiné léčivé přípravky současně stejnou intravenózní linkou.

• Po dokončení infuze přípravku Ordspono propláchněte infuzní linku dostatečným objemem injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), aby se zajistilo podání celého obsahu infuzního vaku.

Uchovávání Neotevřená injekční lahvička

Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v originální krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Uchovávání zředěného roztoku

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla pro naředěný infuzní roztok přípravku Ordspono prokázána následovně:

• v chladničce (2 °C až 8 °C) pro všechny dávky na dobu až 24 hodin.
• při pokojové teplotě (20 °C až 25 °C) na dobu až 6 hodin pro dávku 0,2 mg s albuminem (lidským).
• při pokojové teplotě (20 °C až 25 °C) na dobu až 12 hodin pro dávky 0,5 mg nebo vyšší. Pokud doba uchovávání překročí tyto limity, naředěný infuzní roztok zlikvidujte. Likvidace

Je třeba minimalizovat únik léčiv do životního prostředí. Léčivé přípravky se nemají likvidovat prostřednictvím odpadních vod ani nemají se likvidovat prostřednictvím domovního odpadu.

• V souvislosti s používáním a likvidací stříkaček a dalších ostrých zdravotnických předmětů je třeba přísně dodržovat následující body:

• Injekční jehly a stříkačky se nikdy nesmějí používat opakovaně.

• Všechny použité injekční jehly a stříkačky vložte do nádoby na ostré předměty (nádoby na jedno použití odolné proti propíchnutí).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.