PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Ordspono 2 mg koncentrát pro infuzní roztok Ordspono 80 mg koncentrát pro infuzní roztok Ordspono 320 mg koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Ordspono 2 mg koncentrát pro infuzní roztok Jedna jednodávková injekční lahvička obsahuje 2 mg odronextamabu v 1 ml v koncentraci 2 mg/ml. Ordspono 80 mg koncentrát pro infuzní roztok

Jedna jednodávková injekční lahvička obsahuje 80 mg odronextamabu ve 4 ml v koncentraci 20 mg/ml.

Ordspono 320 mg koncentrát pro infuzní roztok Jedna jednodávková injekční lahvička obsahuje 320 mg odronextamabu v 16 ml v koncentraci

• 20 mg/ml.

Odronextamab je rekombinantní humánní bispecifická protilátka na bázi imunoglobulinu (Ig)G4, která se váže na CD20 a CD3. Odronextamab je produkován rekombinantní DNA technologií v suspenzní kultuře buněk ovarií křečíka čínského (CHO).

Pomocná látka se známým účinkem

• 2 mg injekční lahvička odronextamabu obsahuje 1 mg polysorbátu 80 v jedné 1 ml injekční lahvičce, což odpovídá 1 mg/ml.

80 mg injekční lahvička odronextamabu obsahuje 4 mg polysorbátu 80 v jedné 4 ml injekční lahvičce, což odpovídá 1 mg/ml.

320 mg injekční lahvička odronextamabu obsahuje 16 mg polysorbátu 80 v jedné 16 ml injekční lahvičce, což odpovídá 1 mg/ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).

Čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle žlutý roztok s pH 5,8 a rozsahem osmolality 276– 414 mmol/kg u koncentrace 2 mg/ml (2 mg) a 291–437 mmol/kg u koncentrace 20 mg/ml (80 mg a 320 mg).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Ordspono v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním folikulárním lymfomem (r/r FL) po dvou nebo více liniích systémové léčby.

Přípravek Ordspono v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem (r/r DLBCL) po dvou nebo více liniích systémové léčby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Ordspono smí být podáván pouze pod dohledem zdravotnického pracovníka se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou onkologických pacientů, který má přístup k potřebné lékařské podpoře pro zvládání závažných reakcí spojených se syndromem z uvolnění cytokinů (CRS) (viz bod 4.4). Před podáním přípravku Ordspono v 1. cyklu má být k dispozici alespoň 1 dávka tocilizumabu, aby mohla být použita v případě CRS. Přístup k další dávce tocilizumabu má být k dispozici do 8 hodin od použití předchozí dávky tocilizumabu.

Dávkování Profylaxe, premedikace a postmedikace pro léčbu pacientů s r/r FL nebo r/r DLBCL Přípravek Ordspono má být podáván dobře hydratovaným pacientům. Premedikace musí být podána pro každou dávku v 1. cyklu a v 1. a 8. den 2. cyklu a postmedikace ve

• 3., 10. a 17. den 1. cyklu a 2. den 2. cyklu, jak je popsáno v tabulce 1, aby se snížilo riziko syndromu z uvolnění cytokinů (CRS) nebo reakcí spojených s infuzí (IRR) (viz bod 4.4). Premedikace může pokračovat i po 8. dni 2. cyklu, dokud nebude dávka tolerována bez CRS nebo IRR. Kromě toho se doporučuje profylaxe ke snížení rizika infekce (viz bod 4.4), syndromu nádorového rozpadu (TLS) a gastrointestinálních (GI) nežádoucích účinků vyvolaných kortikosteroidy.

Tabulka 1: Premedikace a postmedikace pro pacienty s r/r FL nebo r/r DLBCL

Doporučená dávka Doporučená dávka přípravku Ordspono je uvedena v tabulce 2. Pro 1. až 4. cyklus je léčebný cyklus

• 21 dní. Každá dávka má být podána pouze v případě, že je předchozí dávka tolerována. Postup v případě, že dávky nejsou tolerovány, je uveden v tabulkách 4, 5 a 6. Přípravek Ordspono má být podáván až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Tabulka 2: Doporučená dávka

Doporučení pro opětovné zahájení léčby přípravkem Ordspono po odložení dávky u pacientů s r/r FL nebo r/r DLBCL

• Tabulka 3 uvádí doporučení pro opětovné zahájení léčby po odložení dávky. Ohledně doporučení týkajících se opakovaného zahájení léčby po odložení dávky kvůli CRS viz tabulka 4, nebo kvůli IRR nebo TLS viz tabulka 6.

Tabulka 3: Doporučení pro opětovné zahájení léčby přípravkem Ordspono po odložení dávky

Léčba nežádoucích účinků při léčbě pacientů s r/r FL nebo r/r DLBCL Syndrom z uvolnění cytokinů

CRS má být identifikován na základě klinického obrazu (viz bod 4.4). Je třeba zhodnotit jiné příčiny horečky, hypoxie a hypotenze a léčit je. Pokud je podezření na CRS, zastavte podávání přípravku Ordspono, dokud CRS neodezní. CRS je třeba léčit podle doporučení v tabulce 4. Je třeba poskytnout podpůrnou léčbu CRS, která může zahrnovat intenzivní péči při závažném nebo život ohrožujícím CRS.

Pokud se vyskytne CRS stupně 1, 2 nebo 3, má být před další dávkou přípravku Ordspono podána premedikace a pacienti mají být častěji sledováni. Další informace o premedikacích najdete v tabulce

Tabulka 4: Doporučení pro léčbu syndromu z uvolnění cytokinů

Neurologická toxicita

Při prvních známkách neurologické toxicity, včetně ICANS, zvažte neurologické vyšetření a vylučte jiné příčiny neurologických příznaků. Poskytněte podpůrnou léčbu, která může zahrnovat intenzivní péči.

• Tabulka 5 uvádí doporučení pro léčbu ICANS. Tabulka 6 obsahuje kromě jiných nežádoucích účinků také doporučení pro léčbu neurologické toxicity s výjimkou ICANS.

Tabulka 5: Doporučení pro léčbu ICANS

Jiné nežádoucí účinky

Tabulka 6: Úpravy dávky u jiných nežádoucích účinků

Zvláštní populace Starší lidé U starších pacientů se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 až 10 × HHN (horní hranice normálních hodnot) a jakákoli AST) nebyl přípravek Ordspono hodnocen. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nelze doporučit žádnou dávku (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Ordspono u dětí mladších 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Ordspono je určen k intravenóznímu podání pouze po naředění.

• První cyklus přípravku Ordspono se podává ve formě 4hodinové infuze. Pokud je v 1. den

2. cyklu přípravek Ordspono tolerován, lze pro všechny následující dávky zkrátit dobu infuze na 1 hodinu. Viz tabulka 2.

• Přípravek Ordspono má být podáván formou intravenózní infuze prostřednictvím vyhrazené infuzní linky.
• Přípravek Ordspono se nesmí podávat rychlou intravenózní injekcí (push) ani jako bolus.
• Premedikace a postmedikace viz tabulka 1.
• Doporučený postup léčby v případě, že dávky nejsou tolerovány, je uveden v tabulkách 4, 5 a 6. Přípravek Ordspono se musí ředit aseptickou technikou.

Návod k naředění léčivého přípravku Ordspono před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Kompatibilní materiály pro hadičky jsou rovněž popsány v bodě6.6. Doporučuje se použít 0,2mikronový nebo 5mikronový polyethersulfonový (PES) filtr.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Pokud se v případech uvedených v bodě 6.6 používá albumin (lidský), má se přehledně zaznamenat jeho název a číslo šarže, aby byla zajištěna úplná sledovatelnost.

Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) a reakce související s infuzí (IRR) Přípravek Ordspono může způsobit syndrom z uvolnění cytokinů (CRS), který může být závažný nebo život ohrožující (viz bod 4.8). Klinické známky a příznaky CRS zahrnovaly mimo jiné horečku, hypotenzi, hypoxii, tachykardii, zimnici, dyspnoe a bolest hlavy. CRS se vyskytly převážně v 1. cyklu. U pacientů s CRS bylo pozorováno přechodné zvýšení jaterních enzymů. Doporučení pro sledování a léčbu CRS viz body 4.2 a 4.8.

Léčba má být zahájena podle rozpisu postupného zvyšování dávky, má být podána premedikace ke snížení rizika CRS a pacienti mají být odpovídajícím způsobem monitorováni s ohledem na možný výskyt CRS po podání přípravku Ordspono. Byl stanoven rozpis postupného zvyšování dávky a premedikace ke zmírnění rizika CRS a je třeba je dodržovat (viz bod 4.2).

Sledování a léčba CRS

Pacienty je zapotřebí sledovat v souvislosti se známkami a příznaky CRS během podávání přípravku Ordspono a po něm pro bezprostřední léčbu. Pacienti se mají zdržovat v blízkosti kvalifikovaného zdravotnického zařízení nejméně 24 hodin po podání každé dávky v rámci rozpisu postupného zvyšování dávky přípravku Ordspono a po první plné dávce. Při první známce CRS mají být pacienti okamžitě vyšetřeni, zda nepotřebují hospitalizaci, mají být léčeni podle doporučení uvedených v tabulce 4 a má jim být podána podpůrná léčba; podle závažnosti zastavte nebo trvale ukončete podávání přípravku Ordspono. Pacienti mají být poučeni, aby v případě, že se u nich kdykoli objeví známky nebo příznaky CRS, vyhledali okamžitou lékařskou pomoc.

Pacienti, u nichž se vyskytne CRS (nebo jiné nežádoucí účinky, které narušují vědomí), mají být vyšetřeni a poučeni, aby až do odeznění neřídili dopravní prostředky a neobsluhovali těžké nebo potenciálně nebezpečné stroje (viz bod 4.7).

Některé projevy reakcí spojených s infuzí (IRR) mohou být klinicky nerozlišitelné od projevů CRS. U IRR podle závažnosti reakce zastavte podávání, zpomalte rychlost infuze nebo trvale ukončete podávání přípravku Ordspono (viz bod 4.2).

Závažné infekce Přípravek Ordspono může způsobit závažné nebo fatální infekce (viz bod 4.8). Sledování a léčba závažných infekcí Před léčbou a během léčby přípravkem Ordspono mají být pacienti sledováni, zda se u nich neobjevují případné bakteriální, mykotické a nové nebo reaktivované virové infekce, a mají být vhodným

způsobem léčeni. Přípravek Ordspono nemá být podáván v přítomnosti aktivní infekce. Při zvažování použití přípravku Ordspono u pacientů s anamnézou opakovaných nebo chronických infekcí je třeba postupovat s opatrností. Podle potřeby podejte profylaktické antimikrobiální látky.

U všech pacientů se doporučuje profylaktická léčba pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PJP). U pacientů s anamnézou infekcí herpes virem a infekcí cytomegalovirem (CMV) se doporučuje profylaktická léčba. U pacientů s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B, protilátkami proti jádrovému antigenu hepatitidy B a/nebo měřitelnou virovou zátěží se doporučuje antivirová léčba. Intravenózní imunoglobulin (IVIG) mají být zváženy podle příslušných doporučení.

Během léčby přípravkem Ordspono byla hlášena febrilní neutropenie. V případě febrilní neutropenie mají být pacienti vyšetřeni na přítomnost infekce a mají být léčeni antibiotiky, tekutinami a další podpůrnou péčí podle místních doporučení.

Podle závažnosti zastavte podávání přípravku Ordspono nebo zvažte trvalé ukončení jeho podávání (viz bod 4.2).

Neurologická toxicita Po léčbě přípravkem Ordspono se vyskytly případy neurologické toxicity, jako je syndrom neurotoxicity asociovaný s imunitními efektorovými buňkami (ICANS), afázie a encefalopatie, které mohou být závažné. Sledování a léčba neurologických toxicit Pacienti mají být sledováni, pokud jde o známky a příznaky neurologické toxicity, mají být vyšetřeni a

• má jim být poskytnuta podpůrná péče; na základě závažnosti má být léčba přípravkem Ordspono zastavena nebo trvale ukončena (viz bod 4.2).

Pacienty je třeba poučit, že mají v případě výskytu známek nebo příznaků neurologické toxicity vyhledat lékařskou pomoc.

Syndrom nádorového rozpadu (TLS) U pacientů, kteří dostávali odronextamab, byl hlášen TLS (viz bod 4.8). U pacientů s vysokou

• nádorovou zátěží, rychle proliferujícími nádory nebo s poruchou funkce ledvin je riziko syndromu nádorového rozpadu vyšší. Pacienti se zvýšeným rizikem TLS mají mít před podáním odronextamabu adekvátní hydrataci a profylaktické podávání přípravku k léčbě hyperurikemie (např. alopurinolu nebo rasburikázy).

Sledování a léčba TLS Pacienti mají být sledováni, pokud jde o známky a příznaky TLS, včetně krevních biochemie, a jakékoli abnormality mají být neprodleně řešeny.

Pneumonitida/intersticiální plicní proces (IPP) Pneumonitida/ILD, které mohou být život ohrožující nebo fatální, byly hlášeny u pacientů léčných odronextamabam a mají být zváženy v případě respiračních příznaků bez jakéhokoli kauzálního patogenu. Karta pacienta Karta pacienta popisuje běžné známky a příznaky CRS a neurologickou toxicitu včetně ICANS a poskytuje pokyny, kdy má pacient vyhledat okamžitou lékařskou pomoc. Předepisující lékař musí s pacientem probrat rizika léčby přípravkem Ordspono. Pacientům má být předána karta pacienta, mají být poučeni, aby ji stále nosili u sebe a ukázali ji všem zdravotnickým pracovníkům.

Imunizace Živé a/nebo živé oslabené vakcíny nemají být podávány souběžně s přípravkem Ordspono. Nebyly provedeny studie u pacientů, kteří nedávno dostali živé vakcíny. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje polysorbát 80, který může způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Zahájení léčby přípravkem Ordspono způsobuje přechodnou elevaci cytokinů, která může potlačit aktivity enzymu CYP450. Nejvyšší riziko je během 1. cyklu u pacientů, kteří souběžně užívají substráty CYP450, zejména ty, které mají úzký terapeutický index (např. warfarin, cyklosporin nebo teofylin). Při zahájení léčby přípravkem Ordspono u pacientů léčených substráty CYP450 s úzkým terapeutickým indexem je třeba zvážit terapeutické monitorování.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníŽeny ve fertilním věku / antikoncepce

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Ordspono a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Ordspono těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. S odronextamabem nebyly provedeny žádné studie reprodukční nebo vývojové toxicity u zvířat. Je známo, že lidský imunoglobulin G (IgG) prochází placentou; proto má odronextamab potenciál být přenesen z matky na vyvíjející se plod. Na základě mechanismu účinku může odronextamab způsobit poškození plodu, včetně B-lymfocytopenie, pokud je podáván těhotné ženě (viz bod 5.1). Přípravek Ordspono se nedoporučuje během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Kojení Nejsou k dispozici žádné informace týkající se přítomnosti odronextamabu v lidském mateřském mléce, účinků na kojené dítě nebo účinků na tvorbu mateřského mléka. Je známo, že lidský IgG může být vylučován do lidského mateřského mléka. Ženy mají být poučeny, aby během léčby přípravkem Ordspono a nejméně 6 měsíců po poslední dávce nekojily z důvodu možného rizika závažných nežádoucích účinků u kojeného dítěte. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku odronextamabu na fertilitu u člověka. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na samčí ani samičí reprodukční orgány nebo parametry fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Ordspono má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti, u nichž se vyskytne CRS (nebo jiné nežádoucí účinky, které narušují vědomí), mají být vyšetřeni a poučeni, aby až do odeznění neřídili dopravní prostředky ani neobsluhovali těžké nebo potenciálně nebezpečné stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky byly syndrom z uvolnění cytokinů (54 %), neutropenie (41 %), pyrexie (39 %), anémie (38 %), trombocytopenie (27 %), průjem (24 %) a onemocnění covid-19 (22 %). Nejčastějšími těžkými (stupeň ≥ 3 podle NCI CTCAE) nežádoucími účinky byly neutropenie (34 %), anémie (19 %), trombocytopenie (13 %), lymfopenie (12 %), pneumonie (10 %), leukopenie (9 %), onemocnění covid-19 (8 %), hypokalemie (6 %) a hyperglykemie (5 %). Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly syndrom z uvolnění cytokinů (14 %),

• pneumonie (9 %), onemocnění covid-19 (9 %) a pyrexie (6 %).

Frekvence přerušení infuze přípravku Ordspono v důsledku nežádoucího účinku byla 16 %. Frekvence ukončení léčby z důvodu nežádoucího účinku byla 14 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby byly onemocnění covid-19 (2,4 %), pneumonie (1,3 %) a encefalopatie (0,8 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Není-li uvedeno jinak, frekvence nežádoucích účinků je založena na frekvencích nežádoucích příhod ze všech příčin identifikovaných ve sloučené bezpečnostní populaci 372 pacientů, kteří dostávali odronextamab jako jediný přípravek ve dvou otevřených multicentrických studiích (studie 1333 a studie 1625), včetně 153 pacientů s r/r FL a 219 pacientů s r/r DLBCL. Medián expozice odronextamabu byl 20,4 týdnů (rozmezí: 0,4 až 195,7 týdnů) (viz bod 5.1). Během vývoje byly použity dva různé režimy postupného zvyšování dávky. Režim postupného zvyšování dávky byl upraven tak, aby se zmírnilo riziko CRS, poté co bylo do studie zařazeno 175 pacientů (74 s r/r FL a 101 s r/r DLBCL). Údaje pro CRS a IRR jsou hlášeny u 197 pacientů (79 s r/r FL a 118 s r/r DLBCL), kteří dostávali doporučený režim postupného zvyšování dávky. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže v tabulce 7 podle tříd orgánových systémů (system organ class, SOC) MedDRA a kategorií frekvencí. Kategorie frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence podle SOC a preferovaného termínu.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem Ordspono