PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Orkambi 100 mg/125 mg potahované tablety Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Orkambi 100 mg/125 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg lumakaftoru a 125 mg ivakaftoru. Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg lumakaftoru a 125 mg ivakaftoru. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta) Orkambi 100 mg/125 mg potahované tablety

• Růžové tablety oválného tvaru (o rozměrech 14 × 7,6 × 4,9 mm) s černě vytištěným označením

• „1V125“ na jedné straně. Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety

Růžové tablety oválného tvaru (o rozměrech 14 × 8,4 × 6,8 mm) s černě vytištěným označením

• „2V125“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Orkambi tablety je indikován k léčbě cystické fibrózy (CF) u pacientů ve věku od 6 let, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu pro transmembránový regulátor vodivosti cystické fibrózy (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Orkambi smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou CF. Pokud je genotyp pacienta neznámý, má být přítomnost mutace F508del na obou alelách genu CFTR potvrzena přesnou a validovanou metodou genotypování.

Dávkování

Tabulka 1: Doporučené dávkování u pacientů ve věku od 6 let

Pacienti mohou zahájit léčbu v kterémkoli dni v týdnu. Tento léčivý přípravek se má užívat s jídlem obsahujícím tuk. Jídlo nebo svačina obsahující tuk se má sníst bezprostředně před užitím dávky nebo ihned po jejím užití (viz bod 5.2). Vynechaná dávka

Pokud od doby, kdy pacient dávku obvykle užívá, uplynulo méně než 6 hodin, má pacient plánovanou dávku užít s jídlem obsahujícím tuk. Pokud uplynulo více než 6 hodin, má pacient počkat a užít až následující plánovanou dávku. Dávka se nemá zdvojnásobovat, aby se nahradila vynechaná dávka.

Souběžné použití inhibitorů CYP3A

Pokud se u pacientů, kteří užívají přípravek Orkambi, zahájí podávání inhibitorů CYP3A, není nutná žádná úprava dávky. Pokud se však zahajuje léčba u pacientů, kteří užívají silné inhibitory CYP3A,

• má být dávka snížena po dobu prvního týdne léčby na jednu tabletu denně, aby byl zohledněn indukční účinek lumakaftoru v ustáleném stavu. Po uplynutí této doby se má pokračovat doporučenou denní dávkou (viz tabulka 2).

Tabulka 2: Zahájení léčby u pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A

Pokud se při užívání silných inhibitorů CYP3A léčba přeruší na dobu delší než jeden týden a opět se zahájí, má se po dobu prvního týdne znovuzahájené léčby dávka snížit na jednu tabletu denně (viz tabulka 2). Po uplynutí této doby se má pokračovat doporučenou denní dávkou (viz bod 4.5).

Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin

• U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky.

• U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší nebo rovná 30 ml/min) nebo

• u pacientů v terminálním stadiu renálního onemocnění se doporučuje postupovat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

• U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třídy A podle Childa a Pugha) není nutná žádná úprava dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třídy B podle Childa a Pugha) se doporučuje snížit dávku. S použitím tohoto léčivého přípravku u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třídy C podle Childa a Pugha) nejsou žádné zkušenosti, ale očekává se, že expozice bude vyšší než u pacientů se středně

• těžkou poruchou funkce jater. Proto se má přípravek Orkambi u pacientů s těžkou poruchou funkce jater používat po zvážení rizik a přínosů léčby s opatrností, ve snížené dávce (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Úpravy dávkování pro pacienty se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater naleznete

• v tabulce 3.

Tabulka 3: Doporučené úpravy dávek pro pacienty se středně těžkou nebo těžkou poruchoufunkce jater

• Intervaly mezi dávkami se mají upravit podle klinické odpovědi a snášenlivosti, frekvenci podávání lze snížit u ranní i večerní dávky.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Orkambi u dětí ve věku do 1 roku nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Perorální podání. Pacienty je nutné poučit, aby polykali tablety vcelku. Pacienti nesmí tablety žvýkat, lámat ani rozpouštět.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienti s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR

Kombinace lumakaftor/ivakaftor není účinná u pacientů s CF, kteří jsou nosiči mutace F508del na jedné alele a současně jsou na druhé alele nosiči mutace, o níž se předpokládá, že vede k nedostatečné tvorbě proteinu CFTR, nebo in vitro neodpovídá na ivakaftor (viz bod 5.1).

Pacienti s CF, kteří jsou nosiči mutace ovlivňující otevírání kanálu (třídy III) v genu CFTR Kombinace lumakaftor/ivakaftor nebyla hodnocena u pacientů s CF, kteří jsou nosiči mutace ovlivňující otevírání kanálů (třídy III) v genu CFTR na jedné alele, s mutací nebo bez mutace F508del na druhé alele. Jelikož expozice ivakaftoru je při podávání v kombinaci s lumakaftorem velmi významně snížená, nemá se kombinace lumakaftor/ivakaftor u těchto pacientů používat. Respirační nežádoucí účinky Respirační nežádoucí účinky (např. hrudní diskomfort, dyspnoe, bronchospasmus a abnormální dýchání) byly častější v průběhu zahajování terapie lumakaftorem/ivakaftorem. Závažné respirační příhody byly častěji pozorovány u pacientů s hodnotou objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřenou v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in

• 1 second, ppFEV1) < 40 a mohou vést k přerušení podávání léčivého přípravku. Klinické zkušenosti

• u pacientů s hodnotou ppFEV1 < 40 jsou omezené a v průběhu zahajování terapie se doporučuje tyto pacienty dále sledovat (viz bod 4.8). Po zahájení léčby lumakaftorem/ivakaftorem byl také u některých pacientů pozorován přechodný pokles hodnoty FEV1. Nejsou žádné zkušenosti se zahájením léčby

• lumakaftorem/ivakaftorem u pacientů s plicní exacerbací a není vhodné u pacientů s plicní exacerbací léčbu zahajovat. Účinek na krevní tlak

• U některých pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem byl pozorován zvýšený krevní tlak.

• V průběhu léčby se má krevní tlak pravidelně sledovat u všech pacientů (viz bod 4.8). Pacienti s pokročilým onemocněním jater

• U pacientů s CF mohou být přítomny abnormality funkce jater včetně pokročilého onemocnění jater.

• U některých pacientů s pokročilým onemocněním jater bylo hlášeno zhoršení funkce jater. U pacientů s CF s preexistující cirhózou jater s portální hypertenzí, kteří užívali lumakaftor/ivakaftor, byla hlášena dekompenzace jater, včetně selhání jater vedoucího k úmrtí. Kombinace lumakaftor/ivakaftor se má používat u pacientů s pokročilým onemocněním jater s opatrností a pouze, pokud se předpokládá, že přínosy léčby převáží nad riziky. Pokud se u těchto pacientů používá lumakaftor/ivakaftor, mají se pacienti po zahájení léčby pečlivě sledovat a dávka se má snížit (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Hepatobiliární nežádoucí účinky

• U pacientů s CF užívajících lumakaftor/ivakaftor byly často hlášeny zvýšené hladiny aminotransferáz.

• V některých případech byla tato zvýšení spojena se souběžným zvýšením hladiny celkového bilirubinu

v séru. Zvýšení hladin aminotransferáz bylo častěji pozorováno u pediatrických pacientů než

• u dospělých pacientů (viz bod 4.8).

Jelikož nelze vyloučit spojení s poškozením jater, doporučuje se před zahájením léčby lumakaftorem/ivakaftorem, každé 3 měsíce v průběhu prvního roku léčby a potom jednou za rok provádět funkční jaterní testy (ALT, AST a bilirubin). U pacientů se zvýšenými hladinami ALT, AST nebo bilirubinu v anamnéze je nutné zvážit častější sledování.

• V případě významného zvýšení hladin ALT nebo AST se zvýšením nebo bez zvýšení hladiny bilirubinu (buď ALT nebo AST > 5× horní hranice normálních hodnot [upper limit of normal, ULN], nebo ALT nebo AST > 3× ULN s hladinou bilirubinu > 2× ULN a/nebo klinickou žloutenkou) se má podávání lumakaftoru/ivakaftoru ukončit a mají se pečlivě provádět laboratorní vyšetření, dokud abnormality nevymizí. Je nutné provést řádné vyšetření možných příčin a pacienta pečlivě sledovat s ohledem na klinickou progresi. Po úpravě zvýšených hladin aminotransferáz je nutné zvážit přínosy a rizika dalšího podávání přípravku (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

Deprese

• U pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem byly hlášeny deprese (včetně sebevražedných myšlenek a pokusu o sebevraždu), které se obvykle objevily do tří měsíců od zahájení léčby a u pacientů s psychiatrickými poruchami v anamnéze (viz bod 4.8). V některých případech bylo pozorováno zlepšení příznaků po snížení dávky nebo přerušení léčby. Pacienti (a pečovatelé) mají být upozorněni na potřebu sledování depresivní nálady, sebevražedných myšlenek nebo neobvyklých změn chování a na nutnost vyhledat lékařskou pomoc v případě výskytu těchto příznaků. Interakce s léčivými přípravky Substráty CYP3A

Lumakaftor je silným induktorem CYP3A. Souběžné podávání se senzitivními substráty CYP3A nebo se substráty CYP3A s úzkým terapeutickým indexem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Při souběžném podávání s přípravkem Orkambi se na hormonální kontraceptiva, zahrnující kontraceptiva perorální, injekční, transdermální a implantabilní, nemá spoléhat jako na účinnou metodu antikoncepce (viz bod 4.5).

Silné induktory CYP3A

Ivakaftor je substrátem CYP3A4 a CYP3A5. Souběžné podávání se silnými induktory CYP3A (např. rifampicinem, třezalkou tečkovanou [Hypericum perforatum]) se proto nedoporučuje (viz bod 4.5).

Porucha funkce ledvin Při používání lumakaftoru/ivakaftoru u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů

• v terminálním stadiu renálního onemocnění se doporučuje postupovat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2). Katarakty

• U pediatrických pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem a ivakaftorem v monoterapii byly hlášeny případy získaného zákalu oční čočky bez vlivu na zrak. Přestože v některých případech byly přítomny další rizikové faktory (např. podávání kortikosteroidů a ozáření), nelze vyloučit možné riziko, které lze přisoudit ivakaftoru (viz bod 5.3). U pediatrických pacientů, u kterých se zahajuje léčba lumakaftorem/ivakaftorem, se doporučují vstupní a následná oftalmologická vyšetření. Pacienti po transplantaci orgánů

Kombinace lumakaftor/ivakaftor nebyla hodnocena u pacientů s CF, kteří podstoupili transplantaci orgánů. Proto se použití u pacientů po transplantaci nedoporučuje. Interakce s imunosupresivy viz bod 4.5.

Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Na základě expozice a indikovaných dávek je profil interakcí považován za shodný pro všechny síly a lékové formy.

Při podávání v monoterapii je lumakaftor silným induktorem CYP3A a ivakaftor slabým inhibitorem CYP3A. Jiné léčivé přípravky mohou mít při souběžném podávání potenciál ovlivnit lumakaftor/ivakaftor, a také kombinace lumakaftor/ivakaftor může ovlivnit jiné léčivé přípravky.

Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivnit lumakaftor/ivakaftor Inhibitory CYP3A

Souběžné podávání lumakaftoru/ivakaftoru s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP3A, nemělo vliv na expozici lumakaftoru, ale 4,3násobně zvýšilo expozici ivakaftoru. Vzhledem k indukčnímu účinku lumakaftoru na CYP3A se neočekává, že v ustáleném stavu by čistá expozice ivakaftoru při souběžném podávání s inhibitorem CYP3A přesáhla jeho čistou expozici při podávání bez lumakaftoru, v dávce 150 mg každých 12 hodin, což je schválená dávka ivakaftoru v monoterapii.

Pokud se u pacientů, kteří užívají lumakaftor/ivakaftor, zahájí podávání inhibitorů CYP3A, není nutná žádná úprava dávky. Pokud se však podávání lumakaftoru/ivakaftoru zahajuje u pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A, má se dávka upravit (viz body 4.2 a 4.4).

Při podávání se středně silnými nebo slabými inhibitory CYP3A není doporučena žádná úprava dávky. Induktory CYP3A

Souběžné podávání lumakaftoru/ivakaftoru s rifampicinem, silným induktorem CYP3A, mělo minimální účinek na expozici lumakaftoru, ale snížilo expozici (plochu pod křivkou závislosti koncentrace na čase, area under the concentration-time curve, AUC) ivakaftoru o 57 %. Proto se souběžné podávání lumakaftoru/ivakaftoru a silných induktorů CYP3A nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).

Při podávání se středně silnými nebo slabými induktory CYP3A není doporučena žádná úprava dávky. Potenciál lumakaftoru/ivakaftoru ovlivnit jiné léčivé přípravky Substráty CYP3A

Lumakaftor je silným induktorem CYP3A. Ivakaftor je při podávání v monoterapii slabým inhibitorem CYP3A. Předpokládá se, že čistým účinkem terapie lumakaftorem/ivakaftorem bude silná indukce CYP3A. Proto může souběžné použití lumakaftoru/ivakaftoru a substrátů CYP3A snížit expozici těchto substrátů (viz bod 4.4).

Substráty P-gp In vitro studie naznačují, že lumakaftor má potenciál jak inhibovat, tak indukovat P-gp. Kromě toho

bylo v klinické studii s ivakaftorem v monoterapii prokázáno, že ivakaftor je slabým inhibitorem P-gp. Proto může souběžné použití lumakaftoru/ivakaftoru a substrátů P-gp (např. digoxinu) změnit expozici těchto substrátů.

Substráty CYP2B6 a CYP2C

Interakce se substráty CYP2B6 a CYP2C nebyly v podmínkách in vivo hodnoceny. In vitro studie naznačují, že lumakaftor má potenciál indukovat CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19; inhibice CYP2C8 a CYP2C9 však také byla pozorována in vitro. Kromě toho in vitro studie naznačují, že ivakaftor může inhibovat CYP2C9. Proto může souběžné použití lumakaftoru/ivakaftoru změnit (tj. buď zvýšit nebo snížit) expozici substrátů CYP2C8 a CYP2C9, snížit expozici substrátů CYP2C19, a značně snížit expozici substrátů CYP2B6.

Potenciál lumakaftoru/ivakaftoru interagovat s transportéry Experimenty in vitro prokazují, že lumakaftor je substrátem proteinu rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistance protein, BCRP). Souběžné podávání přípravku Orkambi s léčivými přípravky, které inhibují BCRP, může zvýšit plazmatickou koncentraci lumakaftoru. Lumakaftor

inhibuje transportér organických aniontů (organic anion transporter, OAT) 1 a 3. Lumakaftor a ivakaftor jsou inhibitory BCRP. Souběžné podávání přípravku Orkambi s léčivými přípravky, které jsou substráty pro transport OAT1/3 a BCRP může zvýšit plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků. Lumakaftor a ivakaftor nejsou inhibitory OATP1B1, OATP1B3 a transportéru organických kationtů (organic cation transporter, OCT) 1 a 2. Ivakaftor není inhibitorem OAT1 a OAT3.

Potvrzené a jiné potenciálně významné interakce

• V tabulce 4 jsou uvedeny potvrzené nebo předpokládané účinky lumakaftoru/ivakaftoru na jiné léčivé přípravky nebo účinky jiných léčivých přípravků na lumakaftor/ivakaftor. Informace uvedené v tabulce 4 jsou většinou získané ze studií in vitro. Doporučení uvedená ve sloupci „Klinická poznámka“ v tabulce 4 vycházejí ze studií interakcí, klinické relevance nebo předpokládaných interakcí vzhledem k cestám eliminace. Na prvním místě jsou uvedeny interakce, které mají nejvyšší klinickou relevanci.

Tabulka 4: Potvrzené a jiné potenciálně významné interakce – doporučení týkající se dávky připoužití lumakaftoru/ivakaftoru s jinými léčivými přípravky

Poznámka: ↑ = zvýšení, ↓ = snížení, ↔ = beze změny; LUM = lumakaftor; IVA = ivakaftor.

• Podle studií klinických interakcí. Všechny ostatní uvedené interakce jsou předpokládané.

Falešně pozitivní výsledky testu na přítomnost THC v moči

• U pacientů užívajících přípravek Orkambi byly hlášeny případy falešně pozitivních screeningových testů na přítomnost tetrahydrokanabinolu (THC) v moči. K ověření výsledků je nutno zvážit jinou metodu pro jejich potvrzení. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Údaje o podávání lumakaftoru/ivakaftoru těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Studie vývojové a reprodukční toxicity s lumakaftorem a ivakaftorem na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, přičemž účinky byly zaznamenány pouze s ivakaftorem při dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3). Podávání lumakaftoru/ivakaftoru v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje, pokud klinický stav matky nevyžaduje léčbu lumakaftorem/ivakaftorem.

Kojení Omezené údaje ukazují, že se ivakaftor a lumakaftor vylučují do lidského mateřského mléka. Informace o účincích lumakaftoru/ivakaftoru na kojené novorozence/děti nejsou dostatečné. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích lumakaftoru a/nebo ivakaftoru na fertilitu u člověka. Lumakaftor neměl u samců a samic potkana žádný vliv na parametry fertility a reprodukční výkonnosti. Ivakaftor zhoršil u samců a samic potkana parametry fertility a reprodukční výkonnosti (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ivakaftor, který je jednou z léčivých složek přípravku Orkambi, má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Ivakaftor může způsobit závrať (viz bod 4.8).

Pacienti, u kterých se závrať při užívání přípravku Orkambi objeví, musí být poučeni, aby neřídili dopravní prostředky ani neobsluhovali stroje, dokud příznaky nevymizí.

4.8 Nežádoucí účinkyShrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou dyspnoe (14,0 %), průjem (11,0 %) a nauzea (10,2 %). Mezi závažné nežádoucí účinky patřily hepatobiliární příhody, např. zvýšené hladiny aminotransferáz (0,5 %), cholestatická hepatitida (0,3 %) a jaterní encefalopatie (0,1 %).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

• V tabulce 5 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené s lumakaftorem/ivakaftorem a s ivakaftorem v monoterapii, zaznamenané v klinických studiích, studiích bezpečnosti po uvedení přípravku na trh a ve spontánních hlášeních. Nežádoucí účinky jsou řazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 5: Nežádoucí účinky u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem a u pacientůléčených pouze ivakaftorem

*Nežádoucí účinky a jejich frekvence pozorované u pacientů s monoterapií ivakaftorem v klinických studiích † 1 pacient ze 738 ‡ 2 pacienti ze 738

Údaje o bezpečnosti z 96týdenní pokračovací studie (809-105) jsou konzistentní s údaji o bezpečnosti ze studií fáze 3 (studie 809-103 a 809-104).

Popis vybraných nežádoucích účinků Hepatobiliární nežádoucí účinky

• V průběhu studií 809-103 a 809-104 byla incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) > 8× ULN 0,8 % u pacientů užívajících lumakaftor/ivakaftor a 0,5 % u pacientů užívajících placebo, > 5× ULN 2,0 %, resp. 1,9 % a > 3× ULN 5,2 %, resp. 5,1 %. Incidence nežádoucích účinků spojených s aminotransferázami byla 5,1 % u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem a 4,6 %

• u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. U 7 pacientů, kteří byli léčeni lumakaftorem/ivakaftorem, se objevily závažné nežádoucí účinky spojené s játry se zvýšenými hladinami aminotransferáz, přičemž u 3 z nich byla současně zvýšená hladina celkového bilirubinu. Po ukončení podávání lumakaftoru/ivakaftoru se hodnoty funkčních jaterních testů u všech pacientů vrátily k hodnotám na začátku studie nebo se výrazně zlepšily (viz bod 4.4). Ze 7 pacientů s preexistující cirhózou a/nebo portální hypertenzí, kteří užívali lumakaftor/ivakaftor

• v placebem kontrolovaných studiích fáze 3, byly zhoršení funkce jater se zvýšenými hladinami ALT, AST a bilirubinu a jaterní encefalopatie pozorovány u jednoho pacienta. Příhoda se objevila do 5 dnů od zahájení podávání kombinace lumakaftor/ivakaftor a vymizela po ukončení jejího podávání (viz

• bod 4.4).

• U pacientů s CF s preexistující cirhózou jater s portální hypertenzí, kteří byli léčeni lumakaftorem/ivakaftorem, byly po uvedení přípravku na trh hlášeny případy dekompenzace jater, včetně selhání jater vedoucího k úmrtí (viz bod 4.4). Respirační nežádoucí účinky

• V průběhu studií 809-103 a 809-104 byla incidence respiračních nežádoucích účinků (např. hrudního diskomfortu, dyspnoe, bronchospasmu a abnormálního dýchání) 26,3 % u pacientů léčených

• lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání se 17,0 % pacientů, kteří užívali placebo. Incidence těchto nežádoucích účinků byla častější u pacientů s nižší hodnotou FEV1 před léčbou. Přibližně tři čtvrtiny příhod začaly v průběhu prvního týdne léčby a u většiny pacientů vymizely bez přerušení léčby.

Většina nežádoucích účinků byla mírného až středně těžkého charakteru, nebyla závažná a nevedla k ukončení léčby (viz bod 4.4).

• V průběhu 24týdenní otevřené klinické studie fáze 3b (studie 809-106) u 46 pacientů ve věku od 12 let s pokročilým plicním onemocněním (ppFEV1 < 40) [průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie 29,1 (rozmezí: 18,3 až 42,0)] byla incidence respiračních nežádoucích účinků 65,2 %. V podskupině 28 pacientů, kterým byla podávána úplná úvodní dávka lumakaftoru/ivakaftoru (2 tablety každých 12 hodin), byla incidence 71,4 % a u 18 pacientů, kterým byla podávána snížená úvodní dávka lumakaftoru/ivakaftoru (1 tableta každých 12 hodin po dobu až 2 týdnů s následným zvýšením na úplnou dávku), byla incidence 55,6 %. Z pacientů, kterým byla podávána úplná úvodní dávka lumakaftoru/ivakaftoru, došlo u jednoho pacienta k závažnému respiračnímu nežádoucímu účinku,

• u tří pacientů byla následně dávka snížena a u tří pacientů byla léčba ukončena. U pacientů, jejichž úvodní dávka byla poloviční, nebyly zaznamenány žádné závažné respirační nežádoucí účinky, snížení dávky nebo ukončení léčby (viz bod 4.4). Abnormality menstruace

• V průběhu studií 809-103 a 809-104 byla incidence kombinovaných abnormalit menstruace (amenorey, dysmenorey, menoragie, nepravidelné menstruace, metroragie, oligomenorey a polymenorey) 9,9 % u pacientek léčených lumakaftorem/ivakaftorem a 1,7 % u žen léčených placebem. Tyto menstruační příhody se objevovaly častěji v podskupině pacientek, které užívaly hormonální kontraceptiva (25,0 %) v porovnání s pacientkami, které hormonální kontraceptiva neužívaly (3,5 %), viz bod 4.5. Většina těchto účinků byla lehkého nebo středně těžkého charakteru, nebyla závažná. U pacientek léčených lumakaftorem/ivakaftorem přibližně dvě třetiny těchto účinků vymizely a medián doby trvání byl 10 dnů. Zvýšený krevní tlak

• V průběhu studií 809-103 a 809-104 byly nežádoucí účinky spojené se zvýšeným krevním tlakem (např. hypertenze, zvýšený krevní tlak) hlášeny u 0,9 % (7/738) pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem a u žádného z pacientů, kteří užívali placebo.

• U pacientů, kteří byli léčeni lumakaftorem/ivakaftorem (průměrná hodnota systolického tlaku na začátku studie 114 mmHg a průměrná hodnota diastolického tlaku na začátku studie 69 mmHg), bylo maximální zvýšení průměrné hodnoty systolického, resp. diastolického krevního tlaku oproti počáteční hodnotě 3,1 mmHg, resp. 1,8 mmHg. U pacientů, kteří užívali placebo (průměrná hodnota systolického tlaku na začátku studie 114 mmHg a průměrná hodnota diastolického tlaku na začátku studie 69 mmHg) bylo maximální zvýšení průměrné hodnoty systolického, resp. diastolického krevního tlaku oproti počáteční hodnotě 0,9 mmHg, resp. 0,9 mmHg.

Podíl pacientů, u kterých byla alespoň dvakrát zaznamenána hodnota systolického krevního tlaku > 140 mmHg nebo hodnota diastolického krevního tlaku > 90 mmHg, byl 3,4 %, resp. 1,5 %

• u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání s 1,6 % a 0,5 % u pacientů, kteří užívali placebo (viz bod 4.4). Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti lumakaftoru/ivakaftoru byly vyhodnoceny u 46 pacientů ve věku od 1 roku do méně než 2 let (studie 809-122), 60 pacientů ve věku od 2 do 5 let (studie 809-115), u 161 pacientů ve věku od 6 do méně než 12 let (studie 809-011 a 809-109) a u 194 pacientů ve věku od 12 do 17 let s CF, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del a kteří užívali lumakaftor/ivakaftor

• v klinických studiích. Pacienti ve věku 12 až 17 let byli zahrnuti do studií 809-103 a 809-104. Celkový bezpečnostní profil u těchto pediatrických pacientů obecně odpovídá bezpečnostnímu profilu

• u dospělých pacientů. Jen málo vybraných nežádoucích účinků bylo hlášeno specificky v pediatrické populaci.

Údaje o dlouhodobé bezpečnosti ze tří 96týdenních prodloužených studií u 52, 57 a 239 pacientů ve věku od 1 roku (studie 809-124), od 2 let (studie 809-116) a od 6 let (studie 809-110), v uvedeném pořadí, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, byly obecně v souladu s 24týdenními předchozími studiemi. Předchozí studie byly provedeny u pacientů ve věku od 1 roku do méně než 2 let (studie 809-122 předcházející studii 809-124), od 2 do 5 let (studie 809-115 předcházející studii 809-116) a od 6 do méně než 12 let (studie 809-011 a 809-109 předcházející studii 809-110).

Popis vybraných nežádoucích účinků u pacientů ve věku 6 až méně než 12 let Hepatobiliární nežádoucí účinky

• V průběhu 24týdenní otevřené klinické studie fáze 3 u 58 pacientů ve věku 6 až méně než 12 let (studie 809-011) byly incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) > 8, > 5 a >3 x ULN 5,3 %, 8,8 %, a 19,3 %. U žádného z pacientů nebyla hladina bilirubinu > 2 x ULN. Dávkování lumakaftoru/ivakaftoru zůstalo zachováno nebo bylo po přerušení úspěšně obnoveno

• u všech pacientů se zvýšenými hladinami aminotransferáz, kromě 1 pacienta, který léčbu ukončil.

• V průběhu 24týdenní placebem kontrolované klinické studie fáze 3 u 204 pacientů ve věku 6 až méně než 12 let (studie 809-109) byly incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) > 8, > 5 a >3 x ULN 1,0 %, 4,9 %, a 12,6 % u pacientů užívajících lumakaftor/ivakaftor a 2,0 %, 3,0 %, a 7,9 % u pacientů léčených placebem. U žádného z pacientů nebyla hladina bilirubinu > 2 x ULN. Dva pacienti ve skupině lumakaftoru/ivakaftoru a dva pacienti ve skupině s placebem léčbu ukončili kvůli zvýšeným hladinám aminotransferáz. Respirační nežádoucí účinky

V průběhu 24týdenní otevřené klinické studie fáze 3 (studie 809-011) u 58 pacientů ve věku 6 až méně než 12 let (průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie 91,4) byla incidence respiračních nežádoucích účinků 6,9 % (4/58).

V průběhu 24týdenní placebem kontrolované klinické studie fáze 3 (studie 809-109) u pacientů ve věku 6 až méně než 12 let (průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie byla 89,8) byla incidence respiračních nežádoucích účinků 18,4 % u pacientů užívajících lumakaftor/ivakaftor a 12,9 %

• u pacientů užívajících placebo. V průběhu spirometrických vyšetření vyhodnocovaných po podání dávky byl pozorován pokles ppFEV1 na začátku studie. U pacientů užívajících lumakaftor/ivakaftor byla absolutní změna hodnot v čase 4 až 6 hodin po dávce oproti hodnotám před podáním dávky

1. den -7,7 a 15. den -1,3. Pokles po podání dávky byl vyrovnán v 16. týdnu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování

Při předávkování lumakaftorem/ivakaftorem není k dispozici žádné specifické antidotum. Léčba předávkování sestává z obecných podpůrných opatření zahrnujících sledování životních funkcí a klinického stavu pacienta.

Nežádoucí účinky, které se v období podávání vyšší než terapeutické dávky objevily s incidencí ≥ 5 %

• v porovnání s obdobím podávání terapeutické dávky, byly bolest hlavy, generalizovaná vyrážka a zvýšené hladiny aminotransferáz.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód: R07AX30 Mechanismus účinku

Protein CFTR je chloridový kanál přítomný na povrchu epitelových buněk mnoha orgánů. Mutace F508del ovlivňuje protein CFTR mnoha způsoby, zejména zapříčiněním defektu při tvorbě a přesunu proteinu v buňce, což snižuje množství proteinu CFTR na buněčném povrchu. Na povrch buňky se dostane pouze malé množství proteinu F508del-CFTR, které má nízkou pravděpodobnost otevření kanálu (defektní otevírání kanálu). Lumakaftor je korektor proteinu CFTR, který působí přímo na protein F508del-CFTR a zlepšuje jeho tvorbu a přesun v buňce, čímž dochází ke zvýšení množství funkčních proteinů CFTR na buněčném povrchu. Ivakaftor je potenciátor proteinu CFTR, který usnadňuje zvýšený transport chloridů potencováním pravděpodobnosti otevření kanálu proteinu CFTR na buněčném povrchu. Kombinovaným účinkem lumakaftoru a ivakaftoru je zvýšené množství a zvýšená funkčnost proteinu F508del-CFTR na buněčném povrchu, což vede ke zvýšenému transportu chloridových iontů. Přesné mechanismy, kterými lumakaftor zlepšuje tvorbu a přesun proteinu F508del-CFTR a ivakaftor potencuje protein F508del-CFTR, nejsou známy.

Farmakodynamické účinky Účinky na množství chloridů v potu

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze 2 u pacientů s CF ve věku od 18 let byly hodnoceny změny množství chloridů v potu v odpovědi na podávání samotného lumakaftoru nebo lumakaftoru v kombinaci s ivakaftorem. V této studii 10 pacientů (homozygotních nosičů mutace F508del-CFTR) dokončilo léčbu samotným lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin po dobu 28 dnů s následným přidáním ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin po dobu dalších 28 dnů, a léčbu placebem dokončilo 25 pacientů (homozygotních nebo heterozygotních nosičů mutace F508del). Léčebný rozdíl mezi samotným lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin a placebem, hodnocený jako průměrná změna množství chloridů v potu od začátku studie do 28. dne, byl statisticky významný při hodnotě -8,2 mmol/l (95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI]: -14; -2). Léčebný rozdíl mezi kombinací lumakaftoru v dávce 400 mg / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin a placebem, hodnocený jako průměrná změna množství chloridů v potu od začátku studie do 56. dne, byl statisticky významný při hodnotě -11 mmol/l (95% CI: -18; -4).

Ve studii 809-109 (viz Klinická účinnost a bezpečnost) u pacientů ve věku 6 až méně než 12 let, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, byl léčebný rozdíl (průměr získaný metodou nejmenších čtverců) v hladinách chloridů v potu pro průměrnou absolutní změnu ve

24. týdnu v porovnání s placebem -24,9 mmol/l (nominální p < 0,0001). Léčebný rozdíl (průměr získaný metodou nejmenších čtverců) v hladinách chloridů v potu pro průměrnou absolutní změnu

• v 15. dni a ve 4. týdnu v porovnání s placebem byl –20,8 mmol/l (95% CI: -23,4; -18,2; nominální p < 0,0001). Změny v FEV1

V této dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 2 u pacientů s CF ve věku od 18 let byly také hodnoceny změny v ppFEV1v odpovědi na lumakaftor samotný nebo v kombinaci s ivakaftorem. Léčebný rozdíl mezi samotným lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin a placebem, hodnocený jako průměrná absolutní změna ppFEV1,byl -4,6 procentních bodů (95% CI: -9,6; 0,4) od počátku do 28. dne, 4,2 procentních bodů (95% CI: –1,3; 9,7) od počátku do 56. dne, a 7,7 procentních bodů (95% CI: 2,6; 12,8; statisticky významný) od 28. do 56. dne (po přidání ivakaftoru k monoterapii lumakaftorem).

Snížení tepové frekvence

V průběhu placebem kontrolovaných studií fáze 3 trvajících 24 týdnů bylo maximální snížení tepové frekvence o 6 tepů za minutu oproti počáteční hodnotě pozorováno 1. a 15. den přibližně za 4 až

• 6 hodin po užití dávky. Po 15. dnu nebyla v těchto studiích tepová frekvence v období po užití dávky sledována. Od 4. týdne se u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem pohybovala změna průměrné tepové frekvence před podáním dávky v rozmezí od 1 do 2 tepů za minutu pod počáteční hodnotou. V průběhu léčby byl procentní podíl pacientů s hodnotami tepové frekvence < 50 tepů za minutu 11 % u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání se 4,9 % u pacientů

• užívajících placebo. Srdeční elektrofyziologie

V podrobné QT klinické studii hodnotící lumakaftor 600 mg jednou denně / ivakaftor 250 mg každých 12 hodin a lumakaftor 1 000 mg jednou denně / ivakaftor 450 mg každých 12 hodin nenastaly významné změny QTc intervalu ani krevního tlaku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie u pacientů s CF ve věku 12 let a více, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR

Účinnost kombinace lumakaftor/ivakaftor byla u pacientů s CF, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích s 1 108 klinicky stabilními pacienty s CF, z nichž 737 pacientů bylo randomizováno k podávání lumakaftoru/ivakaftoru. Pacienti v obou studiích byli randomizováni

• v poměru 0.0.0.0::1 k užívání lumakaftoru v dávce 600 mg jednou denně / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin, lumakaftoru v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin, nebo placeba. Pacienti užívali hodnocený lék s jídlem s obsahem tuku po dobu 24 týdnů. Kromě něj užívali svou předepsanou léčbu CF (např. bronchodilatancia, inhalační antibiotika, dornasu alfa a hypertonický roztok chloridu sodného). Pacienti z těchto studií byli vhodní k pokračování v prodloužené zaslepené studii.

Ve studii 809-103 bylo hodnoceno 549 pacientů s CF ve věku od 12 let (průměrný věk 25,1 roku) s hodnotou ppFEV1 při screeningu mezi 40-90 (průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie 60,7 [rozmezí: 31,1 až 94,0]). Ve studii 809-104 bylo hodnoceno 559 pacientů ve věku od 12 let (průměrný věk 25,0 let) s hodnotou ppFEV1 při screeningu mezi 40-90 (průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie 60,5 [rozmezí: 31,3 až 99,8]). Pacienti, kteří měli v anamnéze kolonizaci mikroorganismy, např. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa nebo Mycobacterium abscessus, nebo u kterých byly zaznamenány 3 nebo více abnormálních výsledků funkčních jaterních testů (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3násobek ULN nebo hladina celkového bilirubinu ≥ 2násobek ULN), byli vyloučeni.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla v obou studiích absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve

24. týdnu oproti počáteční hodnotě. Další parametry účinnosti zahrnovaly relativní změnu hodnoty ppFEV1 oproti počáteční hodnotě, absolutní změnu indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) oproti počáteční hodnotě, absolutní změnu v respirační doméně revidovaného dotazníku pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire – revised, CFQ-R) oproti počáteční hodnotě, podíl pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli relativní změny hodnoty ppFEV1 oproti výchozí hodnotě o ≥ 5 %, a počet případů plicní exacerbace (zahrnující případy vyžadující hospitalizaci nebo intravenózní antibiotickou terapii) do 24. týdne.

V obou studiích vedla léčba lumakaftorem/ivakaftorem ke statisticky významnému zlepšení hodnoty ppFEV1 (viz tabulka 6). Průměrné zlepšení hodnoty ppFEV1 bylo na začátku (15. den) rychlé a bylo zachováno po celé léčebné období trvající 24 týdnů. Patnáctý den byl v souhrnných studiích 809-103 a 809-104 léčebný rozdíl průměrné absolutní změny (95% CI) hodnoty ppFEV1 oproti počáteční hodnotě mezi lumakaftorem v dávce 400 mg / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin a placebem 2,51 procentního bodu (p < 0,0001). Zlepšení hodnoty ppFEV1 byla pozorována bez

ohledu na věk, závažnost onemocnění, pohlaví a geografickou oblast. Do studií fáze 3 s lumakaftorem/ivakaftorem bylo zahrnuto 81 pacientů s počáteční hodnotou ppFEV1 < 40. Léčebný rozdíl v této podskupině byl srovnatelný s léčebným rozdílem u pacientů s hodnotou ppFEV1 ≥ 40. Ve

24. týdnu byl v souhrnných studiích 809-103 a 809-104 léčebný rozdíl průměrné absolutní změny (95% CI) hodnoty ppFEV1 oproti počáteční hodnotě mezi lumakaftorem v dávce 400 mg / ivakaftorem

• v dávce 250 mg každých 12 hodin a placebem 3,39 procentního bodu (p = 0,0382) u pacientů s hodnotou ppFEV1 < 40 a 2,47 procentního bodu (p < 0,0001) u pacientů s hodnotou ppFEV1 ≥ 40.

Tabulka 6: Shrnutí primárních a klíčových sekundárních výsledků ve studii 809-103a studii 809-104*

*V každé studii byl proveden hierarchický postup testování primárních a sekundárních cílových parametrů v každé aktivně léčené skupině oproti placebu; pro statistickou významnost byla v každém kroku vyžadována hodnota p ≤ 0,0250; tato hladina významnosti musela být dosažena také ve všech předcházejících testech. †Indikuje statistickou významnost potvrzenou v hierarchickém postupu testování.

Ve 24. týdnu byl podíl pacientů, u kterých nedošlo k plicní exacerbaci, významně vyšší ve skupině léčené lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání s placebem. V souhrnné analýze bylo relativní riziko exacerbace do 24. týdne u subjektů léčených lumakaftorem/ivakaftorem (lumakaftorem v dávce 400 mg / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin; n = 369) 0,61 (p < 0,0001), což představuje snížení o 39 % oproti placebu. Poměrný výskyt příhod za rok, anualizovaný na 48 týdnů, byl 0,70 ve skupině s lumakaftorem/ivakaftorem a 1,14 ve skupině s placebem. Léčba lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání s placebem významně snížila riziko exacerbace vyžadující hospitalizaci o 61 % (poměr četnosti = 0,39; p < 0,0001; poměrný výskyt příhod za 48 týdnů 0,17 ve skupině s lumakaftorem/ivakaftorem a 0,45 ve skupině s placebem) a snížila počet případů exacerbace vyžadujících léčbu intravenózními antibiotiky o 56 % (poměr četnosti = 0,44; p < 0,0001; poměrný výskyt příhod za 48 týdnů 0,25 ve skupině s lumakaftorem/ivakaftorem a 0,58 ve skupině s placebem). Tyto výsledky nejsou považovány za statisticky významné v rámci hierarchie testování v jednotlivých studiích.

Dlouhodobá pokračovací studie bezpečnosti a účinnosti Studie 809-105 byla multicentrická, pokračovací, prodloužená studie fáze 3 s paralelními skupinami

• u pacientů s CF, do které byli zařazeni pacienti ve věku 12 let a starší ze studie 809-103 a studie 809-

104. Tato prodloužená studie byla zaměřena na hodnocení bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby lumakaftorem/ivakaftorem. Z 1 108 pacientů, kteří dostávali jakoukoli léčbu ve studii 809-103 nebo studii 809-104, bylo 1 029 (93 %) pacientů ve studii 809-105 až po dalších 96 týdnů (tj. až po celkem 120 týdnů) aktivně léčeno (lumakaftorem v dávce 600 mg jednou denně / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin nebo lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin). Primární analýza účinnosti této prodloužené studie zahrnovala údaje až po

105. týden studie 809-105 s analýzou senzitivity, která zahrnovala údaje až po 96. týden studie 809-

106. Pacienti léčení ve studii 809-103 nebo ve studii 809-104 lumakaftorem/ivakaftorem vykazovali oproti počáteční hodnotě účinek, který se udržel po dobu dalších 96 týdnů během studie 809-105. U pacientů, kteří byli převedení z podávání placeba na aktivní léčbu, byly pozorovány obdobné změny jako

• u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem ve studii 809-103 nebo 809-104 (viz tabulka 6). Výsledky studie 809-105 jsou uvedeny na obrázku 1 a v tabulce 7.

Obrázek 1: Absolutní změna předpokládané hodnoty FEV1 vyjádřené v procentech oproti počáteční hodnotě při každé návštěvě†

Absolutní změna hodnoty ppFEV,1

průměry metodou nejmenších

čtverců (95% CI)

PHD T T T T P P P P P P P P P P 15 4 8 16 24 D15 T 8 T 16 T 24 T 36 T 48 T 60 T 72 T 84 T 96

Návštěva

† Ze studií 809-103, 809-104 a 809-105

LUM 400 mg každých 12 h / IVA 250 mg každých 12 h Placebo / LUM 400 mg každých 12 h / IVA 250 mg každých 12 h Placebo

Zkratky: LUM = lumakaftor; IVA = ivakaftor; PH = počáteční hodnota; D = den; T = týden; P = prodloužení. CI = interval spolehlivosti; ppFEV1 = hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu v procentech předpokládané hodnoty

• Tabulka 7: Dlouhodobý účinek lumakaftoru/ivakaftoru ve studii 809-105*

• *Celkem 82 % (421 z 516 vhodných pacientů) dokončilo 72 týdnů této studie; 42 % dokončilo 96 týdnů. U většiny pacientů došlo k přerušení účasti z jiného důvodu než je bezpečnost.
• ** U pacientů převedených ze studie 809-103 a studie 809-104 (skupina užívající placebo převedena na lumakaftor/ivakaftor) byla celková expozice až 96 týdnů. Podávání lumakaftoru v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin této skupině pacientů je v souladu s doporučeným dávkováním.

*** Poměrný výskyt příhod na pacientorok byl anualizován na 48 týdnů. † U pacientů převedených po studii 809-103 a studii 809-104 (skupina léčená lumakaftorem/ivakaftorem opět léčená lumakaftorem/ivakaftorem) byla celková expozice až 120 týdnů. Podávání lumakaftoru v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin této skupině pacientů je v souladu s doporučeným dávkováním. ‡ Počáteční hodnotou u pacientů převedených ze skupiny užívající placebo na léčbu lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin byla počáteční hodnota studie 809-105. Počáteční hodnotou

• u pacientů léčených lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin byla počáteční hodnota ze studií 809-103 a 809-104. Studie u pacientů s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR

Studie 809-102 byla multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 2 se 125 pacienty s CF ve věku 18 let a staršími, u kterých byly zjištěny hodnoty ppFEV1 40-90 včetně, a kteří jsou nosiči mutace F508del na jedné alele a současně jsou na druhé alele nosiči mutace,

• o níž se předpokládá, že vede k nedostatečné tvorbě proteinu CFTR, nebo k CFTR, který in vitro neodpovídá na ivakaftor.

Pacienti byli léčeni buď lumakaftorem/ivakaftorem (n = 62), nebo placebem (n = 63) souběžně s jejich předepsanou léčbou CF. Primárním cílovým parametrem bylo zlepšení funkce plic, stanovené jako průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV1 56. den v porovnání s počáteční hodnotou. Léčba

lumakaftorem/ivakaftorem nevedla u pacientů s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del

• v genu CFTR, k významnému zlepšení hodnoty ppFEV1 v porovnání s placebem (léčebný rozdíl 0,60 [p = 0,5978]) ani k významnému zlepšení BMI nebo tělesné hmotnosti (viz bod 4.4). Pediatrická populace

Studie u pacientů s CF ve věku 6 až méně než 12 let, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del

• v genu CFTR

Studie 809-109 byla placebem kontrolovaná klinická studie fáze 3, trvající 24 týdnů, s 204 pacienty s CF ve věku 6 až méně než 12 let (průměrný věk 8,8 let). Studie 809-109 hodnotila pacienty s očišťovacím indexem plic (lung clearance index, LCI2,5) ≥ 7,5 při úvodní screeningové návštěvě (průměrný LCI2,5 10,28 na počátku [rozmezí: 6,55 až 16,38]) a ppFEV1 ≥ 70 při screeningu (průměrná ppFEV1 89,8 na počátku [rozmezí: 48,6 až 119,6]). Pacienti k předepsané CF terapii dostávali buď lumakaftor 200 mg / ivakaftor 250 mg každých 12 hodin (n = 103) nebo placebo (n = 101). Pacietni, kteří měli 2 nebo více abnormálních výsledků funkčních jaterních testů (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3násobek ULN), nebo ALT nebo AST > 5násobek ULN, nebo celkový bilirubin > 2násobek ULN byli ze studie vyloučeni.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla absolutní změna LCI2,5 od počáteční hodnoty do

24. týdne. Klíčové sekundární parametry zahrnovaly průměrnou absolutní změnu hladiny chloridů

• v potu v 15. dni, 4. týdnu a 24. týdnu (viz Farmakodynamické účinky), absolutní změnu BMI ve

24. týdnu a absolutní změnu respirační domény CFQ-R od počátku do 24. týdne. Tyto výsledky jsou uvedeny níže v tabulce 8:

Tabulka 8: Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků ze studie 809-109

• Studie zahrnovala klíčové sekundární a ostatní sekundární parametry

Předpokládaná procentuální hodnota FEV1 byla také vyhodnocena jako klinicky významný další sekundární cílový parametr. U pacientů, kteří dostávali lumakaftor/ivakaftor, byl léčebný rozdíl absolutní změny ppFEV1 od počáteční hodnoty do 24. týdne 2,4 (p = 0,0182).

Pacienti s CF ve věku 6 let a starší ze studie 809-106 a studie 809-011 byli zařazeni do multicentrické, pokračovací prodloužené studie fáze 3 (studie 809-110). Tato prodloužená studie byla navržena k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby lumakaftorem/ivakaftorem. Z 262 pacientů, kterým byla podávána jakákoli léčba ve studii 809-011 nebo 809-109, byla 239 (91 %) pacientům podána aktivní léčba (pacientům ve věku 6 až méně než 12 let byl podáván lumakaftor v dávce

200 mg každých 12 hodin / ivakaftor v dávce 250 mg každých 12 hodin; pacientům ≥ 12 let byl podáván lumakaftor v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftor v dávce 250 mg každých 12 hodin) v prodloužené studii trvající až dalších 96 týdnů (tj. celkem až 120 týdnů) (viz bod 4.8). Výsledky sekundární účinnosti a poměrný výskyt příhod plicních exacerbací na pacientorok jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9: Dlouhodobý účinek lumakaftoru/ivakaftoru ve studii 809-110

• *Subjekty léčené placebem ve studii 809-109 (n = 96) a převedené na aktivní léčbu LUM/IVA v prodloužené studii (P-L/I). Subjekty léčené LUM/IVA v jedné z předchozích studií [studie 809-011 (n = 49) nebo studie 809-109 (n = 94)], které pokračovaly aktivní léčbou LUM/IVA v prodoužení (L/I-L/I). ‡Počáteční hodnota pro obě skupiny (P-L/I a L/I-L/I) byla počáteční hodnota ze studie 809-011 a studie 809-109 (předchozí studie) a odpovídající n odkazuje na sadu pro analýzu v předchozí studii.
• **Podstudie LCI zahrnovala 117 subjektů ve skupině L/I-L/I a 96 subjektů ve skupině P-L/I. †FAS (full analysis set) = kompletní sada pro analýzu (n = 103) zahrnuje subjekty, kterým byl podáván L/I ve studii 809-109 a ve studii 809-110, hodnoceno během kumulativního období studie pro L/I; ROS (rollover set) = pokračovací sada (n=96) zahrnovala subjekty, kterým bylo podáváno placebo ve studii 809-109 a L/I ve studii 809-110, hodnoceno během současného období studie 809-110.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Orkambi u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s cystickou fibrózou (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Expozice (AUC) lumakaftoru je přibližně 2násobně větší u zdravých dospělých dobrovolníků v porovnání s expozicí u pacientů s CF. Expozice ivakaftoru je u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů s CF podobná. Po podávání dvakrát denně bylo ustálených plazmatických koncentrací lumakaftoru a ivakaftoru u zdravých subjektů obvykle dosaženo přibližně po 7 dnech léčby, s poměrem akumulace přibližně 1,9 ve prospěch lumakaftoru. Expozice ivakaftoru v ustáleném stavu je nižší než expozice v ustáleném stavu 1. den kvůli indukčnímu účinku lumakaftoru na CYP3A (viz

• bod 4.5).

Po perorálním podávání lumakaftoru v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin po jídle byly průměry v ustáleném stavu (± směrodatná odchylka [standard deviation, SD]) pro AUC0-12h 198 (64,8) g∙h/ml a pro Cmax 25,0 (7,96) g/ml u lumakaftoru a pro AUC0-12h 3,66 (2,25) g∙h/ml a pro Cmax 0,602 (0,304) g/ml u ivakaftoru. Po perorálním podávání samotného ivakaftoru v dávce 150 mg každých 12 hodin po jídle byly průměry v ustáleném stavu (±SD) pro AUC0-12h 9,08 (3,20) g∙h/ml a pro Cmax 1,12 (0,319) g/ml.

Absorpce Po opakovaných perorálních dávkách lumakaftoru se expozice lumakaftoru obvykle zvýšila úměrně dávce v rozmezí od 50 mg do 1 000 mg každých 24 hodin. Expozice lumakaftoru se zvýšila přibližně 2,0násobně při podání s jídlem s obsahem tuku v porovnání s podáním nalačno. Medián (rozmezí) Tmax lumakaftoru po jídle je přibližně 4,0 hodiny (2,0; 9,0).

Po opakovaném perorálním podání ivakaftoru v kombinaci s lumakaftorem se expozice ivakaftoru obvykle zvýšila při dávkách od 150 mg každých 12 hodin do 250 mg každých 12 hodin. Expozice ivakaftoru se při podání zdravým dobrovolníkům v kombinaci s lumakaftorem zvýšila přibližně 3násobně při podání s jídlem s obsahem tuku. Proto se má kombinace lumakaftor/ivakaftor podávat s jídlem s obsahem tuku. Medián (rozmezí) Tmax ivakaftoru po jídle je přibližně 4,0 hodiny (2,0; 6,0).

Distribuce Lumakaftor se přibližně z 99 % váže na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin. Po perorálním podání dávky 400 mg každých 12 hodin pacientům s CF po jídle byly vypočtené typické zdánlivé distribuční objemy v centrálním a periferním kompartmentu([variační koeficient jako procentuální hodnota (CV)] 23,5 l (48,7 %), resp. 33,3 l (30,5 %). Ivakaftor se přibližně z 99 % váže na plazmatické bílkoviny, zejména na alfa-1-kyselý glykoprotein a albumin. Po perorálním podání ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin v kombinaci s lumakaftorem byly vypočtené typické zdánlivé distribuční objemy v centrálním a periferním kompartmentu (CV) 95,0 l (53,9 %), resp. 201 l (26,6 %). In vitro studie naznačují, že lumakaftor je substrátem proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP). Biotransformace Lumakaftor u lidí nepodléhá rozsáhlému metabolismu, většina lumakaftoru se vylučuje v nezměněné formě stolicí. Údaje získané in vitro a in vivo naznačují, že lumakaftor se metabolizuje především oxidací a glukuronidací. Ivakaftor u lidí podléhá rozsáhlému metabolismu. Údaje získané in vitro a in vivo naznačují, že ivakaftor se metabolizuje především prostřednictvím CYP3A. Dvěma hlavními metabolity ivakaftoru

• u lidí jsou metabolity M1 a M6. Účinnost metabolitu M1 odpovídá přibližně jedné šestině účinnosti ivakaftoru a tento metabolit je považován za farmakologicky aktivní. Účinnost metabolitu M6 odpovídá méně než jedné padesátině účinnosti ivakaftoru a tento metabolit není považován za farmakologicky aktivní. Eliminace

Po perorálním podání lumakaftoru se většina lumakaftoru (51 %) vylučuje v nezměněné formě stolicí. Byla zaznamenána nepatrná exkrece lumakaftoru v nezměněné formě močí. Zdánlivý terminální poločas je přibližně 26 hodin. Vypočtená typická zdánlivá clearance (CL/F [CV]) lumakaftoru je

• u pacientů s CF 2,38 l/h (29,4 %).

Po perorálním podání samotného ivakaftoru se většina ivakaftoru (87,8 %) eliminuje po metabolické konverzi stolicí. Byla zaznamenána nepatrná exkrece ivakaftoru v nezměněné formě močí. U zdravých subjektů je poločas ivakaftoru při podání s lumakaftorem přibližně 9 hodin. Vypočtená typická CL/F (CV) ivakaftoru při podání v kombinaci s lumakaftorem je u pacientů s CF 25,1 l/h (40,5 %).

Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce jater

Po opakovaném podávání dávek lumakaftoru/ivakaftoru po dobu 10 dnů byly u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (třídou B podle Childa a Pugha, skóre 7 až 9) zjištěny vyšší expozice (AUC0-12h přibližně o 50 % a Cmax přibližně o 30 %) v porovnání se zdravými subjekty se stejnými demografickými údaji. Vliv lehké poruchy funkce jater (třídy A podle Childa a Pugha, skóre 5 až 6) na farmakokinetiku lumakaftoru podávaného v kombinaci s ivakaftorem nebyl hodnocen, ale lze očekávat, že zvýšení expozice bude menší než 50 %.

• U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třídy C podle Childa a Pugha, skóre 10 až 15) nebyly studie provedeny, ale lze očekávat, že expozice bude vyšší než u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).

Porucha funkce ledvin

Studie farmakokinetiky s lumakaftorem/ivakaftorem nebyly u pacientů s poruchou funkce ledvin provedeny. Ve studiích farmakokinetiky se samotným lumakaftorem byla u lidí zjištěna minimální eliminace lumakaftoru a jeho metabolitů močí (pouze 8,6 % celkové radioaktivity bylo zjištěno

• v moči, přičemž 0,18 % v nezměněné formě). Ve studii farmakokinetiky se samotným ivakaftorem byla u lidí zjištěna minimální eliminace ivakaftoru a jeho metabolitů močí (pouze 6,6 % celkové radioaktivity bylo zjištěno v moči). Populační farmakokinetická analýza clearance vs. clearance kreatininu neukazuje žádný trend pro subjekty s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin

• (viz bod 4.2). Starší pacienti Bezpečnost a účinnost lumakaftoru/ivakaftoru u pacientů ve věku od 65 let nebyly hodnoceny. Pohlaví

Vliv pohlaví na farmakokinetiku lumakaftoru byl hodnocen za použití populační farmakokinetické analýzy údajů z klinických studií s lumakaftorem podávaným v kombinaci s ivakaftorem. Výsledky naznačují, že mezi muži a ženami neexistuje ve farmakokinetických parametrech lumakaftoru nebo ivakaftoru klinicky relevantní rozdíl. Není nutná žádná úprava dávky vzhledem k pohlaví.

Pediatrická populace

Expozice u dospělých a pediatrické populace jsou podobné v závislosti na populačních farmakokinetických analýzách, jak je uvedeno v tabulce 10:

• Tabulka 10: Průměrná (SD) expozice lumakaftoru a ivakaftoru dle věkových skupin

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Lumakaftor

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Zvláštní studie hodnotící fototoxický potenciál lumakaftoru nebyly provedeny; hodnocení dostupných neklinických a klinických údajů však nenaznačují žádnou fototoxickou zátěž.

Ivakaftor Účinky ve studiích s opakovaným podáváním byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících (> 25násobně u myší, > 45násobně u potkanů a > 35násobně u psů) maximální expozici ivakaftoru, podávaného ve formě přípravku Orkambi, u člověka, což svědčí o malém významu při

klinickém použití. Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Bezpečnostní farmakologie

Ivakaftor vykazoval na koncentraci závislý inhibiční účinek na koncové náboje lidského proteinu hERG (human ether-à-go-go related gene) při IC15 5,5 µM, v porovnání s Cmax (1,5 µM) ivakaftoru při terapeutické dávce lumakaftoru/ivakaftoru. V telemetrické studii u psů při jednorázových dávkách až 60 mg/kg ani ve vyšetřeních EKG ze studií s opakovaným podáváním trvajících až 1 rok při dávkové hladině 60 mg/kg/den u psů (Cmax po 365 dnech = 36,2 až 47,6 μM) však nebylo pozorováno žádné prodloužení intervalu QT indukované ivakaftorem. Při jednorázových perorálních dávkách až 60 mg/kg u psů ivakaftor vyvolal na dávce závislé, avšak přechodné zvýšení parametrů krevního tlaku

• (viz bod 5.1). Těhotenství a fertilita

Ivakaftor nebyl teratogenní při perorálním podávání březím samicím potkana a králíka v průběhu organogenetického stadia fetálního vývoje v dávkách přibližně 7násobně (expozice ivakaftoru a metabolitů), resp. 46násobně převyšujících expozici ivakaftoru u člověka při terapeutické dávce lumakaftoru/ivakaftoru. Při dávkách toxických pro matku u potkanů způsobil ivakaftor snížení tělesné hmotnosti plodů; zvýšení incidence odchylek ve formě krčních žeber, hypoplastických žeber a volných žeber; a sternální abnormality zahrnující fúze. Významnost těchto zjištění pro člověka není známa.

Ivakaftor zhoršil u samců a samic potkana parametry fertility a reprodukční výkonnosti při dávkách 200 mg/kg/den (což představuje přibližně 11násobek, resp. 7násobek expozice dosažené při maximální doporučené dávce ivakaftoru jako složky přípravku Orkambi pro člověka, vycházející ze součtu hodnot AUC ivakaftoru a jeho metabolitů extrapolovaných z expozic dosažených 90. den při dávce 150 mg/kg/den ve studii toxicity po opakovaném podání trvající 6 měsíců a z expozic 17. den gestace v pilotní studii embryofetálního vývoje, provedených u těchto druhů), při podávání samicím před zabřeznutím a v průběhu časné březosti. Při dávkách ≤ 100 mg/kg/den (což představuje přibližně 8násobek, resp. 5násobek expozice dosažené při maximální doporučené dávce ivakaftoru jako složky přípravku Orkambi pro člověka, vycházející ze součtu hodnot AUC ivakaftoru a jeho metabolitů extrapolovaných z expozic dosažených 90. den při dávce 100 mg/kg/den ve studii toxicity po opakovaném podání trvající 6 měsíců a z expozic 17. den gestace ve studii embryofetálního vývoje, provedených u těchto druhů) nebyly pozorovány žádné účinky na parametry samčí a samičí fertility a reprodukční výkonnosti. Byl pozorován přechod ivakaftoru přes placentu u březích samic potkana a králíka.

Perinatální a postnatální vývoj

Ivakaftor nezpůsobil vývojové vady u potomků březích samic potkana, kterým byly perorálně podávány dávky 100 mg/kg/den od březosti do porodu a odstavu (což představuje expozice odpovídající přibližně 4násobku expozic dosažených při maximální doporučené dávce ivakaftoru jako složky přípravku Orkambi pro člověka, vycházející ze součtu hodnot AUC ivakaftoru a jeho metabolitů). Dávky převyšující 100 mg/kg/den měly za následek parametry přežití a laktace na úrovni 92 %, respektive 98 % kontrolních hodnot, stejně jako snížení tělesné hmotnosti mláďat.

Juvenilní zvířata

Nálezy katarakty byly pozorovány u juvenilních potkanů, kterým byly podávány dávky ivakaftoru 0,32násobně převyšující maximální doporučenou dávku pro člověka, vycházející ze systémové expozice ivakaftoru a jeho metabolitů při souběžném podávání s lumakaftorem ve formě přípravku Orkambi. Případy katarakty nebyly pozorovány u plodů samic potkana, které byly léčeny v průběhu stadia organogeneze fetálního vývoje, u mláďat potkana vystavených působení do určité míry sáním mléka před odstavením, ani ve studiích toxicity po opakovaném podání ivakaftoru. Potenciální relevance těchto zjištění pro člověka není známa.

Lumakaftor a ivakaftor Studie toxicity po opakovaném podávání zahrnující souběžné podávání lumakaftoru a ivakaftoru neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka z hlediska potenciálu aditivní a/nebo synergické toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety

Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Acetát-sukcinát hypromelosy Povidon (K 30) Natrium-lauryl-sulfát Magnesium-stearát

Potahová vrstva Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171) Makrogol (3350) Mastek Karmín (E 120) Hlinitý lak brilantní modře FCF (E 133) Hlinitý lak indigokarmínu (E 132) Potiskový inkoust Šelak Černý oxid železitý (E 172) Propylenglykol Koncentrovaný roztok amoniaku

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti Orkambi 100 mg/125 mg potahované tablety

• 3 roky Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety

• 4 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr z polychlorotrifluoroethylenu (PCTFE) / polyvinylchloridu (PVC) s hliníkovou krycí fólií vyztuženou papírem.

Orkambi 100 mg/125 mg potahované tablety Balení obsahující 112 (4 balení po 28) potahovaných tablet. Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety Vícečetné balení obsahující 112 (4 balení po 28) potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLAEU/1/15/1059/001

• EU/1/15/1059/005

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. listopadu 2015 Datum posledního prodloužení registrace: 17. září 2025.

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Orkambi 75 mg/94 mg granule v sáčku Orkambi 100 mg/125 mg granule v sáčku Orkambi 150 mg/188 mg granule v sáčku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Orkambi 75 mg/94 mg granule v sáčku Jeden sáček obsahuje 75 mg lumakaftoru a 94 mg ivakaftoru. Orkambi 100 mg/125 mg granule v sáčku Jeden sáček obsahuje 100 mg lumakaftoru a 125 mg ivakaftoru. Orkambi 150 mg/188 mg granule v sáčku Jeden sáček obsahuje 150 mg lumakaftoru a 188 mg ivakaftoru. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Granule Bílé až téměř bílé granule.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Orkambi granule je indikován k léčbě cystické fibrózy (CF) u pacientů od 1 roku, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu pro transmembránový regulátor vodivosti cystické fibrózy (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Orkambi smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou CF. Pokud je genotyp pacienta neznámý, má být přítomnost mutace F508del na obou alelách genu CFTR potvrzena přesnou a validovanou metodou genotypování.

Dávkování

Tabulka 1: Doporučená dávka u pacientů od 1 roku

Pacienti mohou zahájit léčbu v kterémkoli dni v týdnu. Tento léčivý přípravek se má užívat s jídlem obsahujícím tuk. Jídlo nebo svačina obsahující tuk se má sníst bezprostředně před užitím dávky nebo ihned po jejím užití. (viz bod 5.2). Vynechaná dávka

Pokud od doby, kdy pacient dávku obvykle užívá, uplynulo méně než 6 hodin, má pacient plánovanou dávku užít s jídlem obsahujícím tuk. Pokud uplynulo více než 6 hodin, má pacient počkat a užít až

• následující plánovanou dávku. Dávka se nemá zdvojnásobovat, aby se nahradila vynechaná dávka. Souběžné použití inhibitorů CYP3A

Pokud se u pacientů, kteří užívají přípravek Orkambi, zahájí podávání inhibitorů CYP3A, není nutná žádná úprava dávky. Pokud se však zahajuje léčba u pacientů, kteří užívají silné inhibitory CYP3A, má se dávka snížit po dobu prvního týdne léčby na jeden sáček každý druhý den, aby byl zohledněn indukční účinek lumakaftoru v ustáleném stavu. Po uplynutí této doby se má pokračovat doporučenou denní dávkou (viz tabulka 2).

Tabulka 2: Zahájení léčby u pacientů, kteří užívají silné inhibitory CYP3A

Pokud se při užívání silných inhibitorů CYP3A léčba přeruší na dobu delší než jeden týden a opět se zahájí, má se dávka po dobu prvního týdne znovuzahájené léčby snížit na jeden sáček každý druhý den (viz tabulka 2). Po uplynutí této doby se má pokračovat doporučenou denní dávkou (viz bod 4.5).

Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin

• U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky.

• U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší nebo rovná 30 ml/min) nebo

• u pacientů v terminálním stadiu renálního onemocnění se doporučuje postupovat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater

• U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třídy A podle Childa a Pugha) není nutná žádná úprava dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třídy B podle Childa a Pugha) se doporučuje snížit dávku. S použitím tohoto léčivého přípravku u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třídy C podle Childa a Pugha) nejsou žádné zkušenosti, ale očekává se, že expozice bude vyšší než u pacientů se středně

• těžkou poruchou funkce jater. Proto se má přípravek Orkambi u pacientů s těžkou poruchou funkce jater používat po zvážení rizik a přínosů léčby s opatrností, ve snížené dávce (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Úpravy dávkování pro pacienty se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater naleznete

• v tabulce 3.

Tabulka 3: Doporučené úpravy dávek pro pacienty se středně těžkou nebo těžkou poruchoufunkce jater

• Intervaly mezi dávkami se mají upravit podle klinické odpovědi a snášenlivosti.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Orkambi u dětí ve věku do 1 roku nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Perorální podání. Každý sáček je určen pouze k jednorázovému podání. Celý obsah jednoho sáčku s granulemi se má smíchat s jednou čajovou lžičkou (5 ml) měkké stravy nebo tekutiny přiměřené věku a celá směs má být zkonzumována. Příkladem měkké stravy či tekutiny je ovocné či zeleninové pyré, ochucený jogurt, jablečné pyré, voda, mléko, mateřské mléko, kojenecká strava nebo džus. Jídlo nebo tekutina mají mít pokojovou teplotu nebo teplotu nižší. Bylo prokázáno, že rozmíchaný přípravek je stabilní jednu hodinu a během této doby se má zkonzumovat.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienti s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR

Kombinace lumakaftor/ivakaftor není účinná u pacientů s CF, kteří jsou nosiči mutace F508del na jedné alele a současně jsou na druhé alele nosiči mutace, o níž se předpokládá, že vede k nedostatečné tvorbě proteinu CFTR, nebo in vitro neodpovídá na ivakaftor (viz bod 5.1).

Pacienti s CF, kteří jsou nosiči mutace ovlivňující otevírání kanálu (třídy III) v genu CFTR Kombinace lumakaftor/ivakaftor nebyla hodnocena u pacientů s CF, kteří jsou nosiči mutace ovlivňující otevírání kanálů (třídy III) v genu CFTR na jedné alele, s mutací nebo bez mutace F508del na druhé alele. Jelikož expozice ivakaftoru je při podávání v kombinaci s lumakaftorem velmi významně snížená, nemá se kombinace lumakaftor/ivakaftor u těchto pacientů používat. Respirační nežádoucí účinky Respirační nežádoucí účinky (např. hrudní diskomfort, dyspnoe, bronschospasmus a abnormální dýchání) byly častější v průběhu zahajování terapie lumakaftorem/ivakaftorem. Závažné respirační příhody byly častěji pozorovány u pacientů s hodnotou objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřenou v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in

• 1 second, ppFEV1) < 40 a mohou vést k přerušení podávání léčivého přípravku. Klinické zkušenosti u pacientů s hodnotou ppFEV1 < 40 jsou omezené a v průběhu zahajování terapie se doporučuje tyto pacienty dále sledovat (viz bod 4.8). Po zahájení léčby lumakaftorem/ivakaftorem byl také u některých pacientů pozorován přechodný pokles hodnoty FEV1. Nejsou žádné zkušenosti se zahájením léčby lumakaftorem/ivakaftorem u pacientů s plicní exacerbací a není vhodné u pacientů s plicní exacerbací léčbu zahajovat. Účinek na krevní tlak

U některých pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem byl pozorován zvýšený krevní tlak. V průběhu léčby se má krevní tlak pravidelně sledovat u všech pacientů (viz bod 4.8).

Pacienti s pokročilým onemocněním jater

• U pacientů s CF mohou být přítomny abnormality funkce jater včetně pokročilého onemocnění jater.

• U některých pacientů s pokročilým onemocněním jater bylo hlášeno zhoršení funkce jater. U pacientů s CF s preexistující cirhózou jater s portální hypertenzí, kteří užívali lumakaftor/ivakaftor, byla hlášena dekompenzace jater, včetně selhání jater vedoucího k úmrtí. Kombinace lumakaftor/ivakaftor se má používat u pacientů s pokročilým onemocněním jater s opatrností a pouze, pokud se předpokládá, že přínosy léčby převáží nad riziky. Pokud se u těchto pacientů používá lumakaftor/ivakaftor, mají se pacienti po zahájení léčby pečlivě sledovat a dávka se má snížit (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Hepatobiliární nežádoucí účinky

U pacientů s CF užívajících lumakaftor/ivakaftor byly často hlášeny zvýšené hladiny aminotransferáz. V některých případech byla tato zvýšení spojena se souběžným zvýšením hladiny celkového bilirubinu v séru. Zvýšení hladin aminotransferáz bylo častěji pozorováno u pediatrických pacientů než u dospělých pacientů. V rámci pediatrických kohort lišících se podle věku byla zvýšení hladin aminotransferáz pozorována u pacientů ve věku 2 až 5 let častěji než u pacientů ve věku 6 až méně než 12 let (viz bod 4.8).

Jelikož nelze vyloučit spojení s poškozením jater, doporučuje se před zahájením léčby lumakaftorem/ivakaftorem, každé 3 měsíce v průběhu prvního roku léčby a potom jednou za rok provádět funkční jaterní testy (ALT, AST a bilirubin). U pacientů se zvýšenými hladinami ALT, AST nebo bilirubinu v anamnéze je nutné zvážit častější sledování.

• V případě významného zvýšení hladin ALT nebo AST se zvýšením nebo bez zvýšení hladiny bilirubinu (buď ALT nebo AST > 5× horní hranice normálních hodnot [upper limit of normal, ULN], nebo ALT nebo AST > 3× ULN s hladinou bilirubinu > 2× ULN a/nebo klinickou žloutenkou) se má podávání lumakaftoru/ivakaftoru ukončit a mají se pečlivě provádět laboratorní vyšetření, dokud abnormality nevymizí. Je nutné provést řádné vyšetření možných příčin a pacienta pečlivě sledovat s ohledem na klinickou progresi. Po úpravě zvýšených hladin aminotransferáz je nutné zvážit přínosy a rizika dalšího podávání přípravku (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

Deprese U pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem byly hlášeny deprese (včetně sebevražedných myšlenek a pokusu o sebevraždu), které se obvykle objevily do tří měsíců od zahájení léčby a u pacientů s psychiatrickými poruchami v anamnéze (viz bod 4.8). V některých případech bylo pozorováno zlepšení příznaků po snížení dávky nebo přerušení léčby. Pacienti (a pečovatelé) mají být upozorněni na potřebu sledování depresivní nálady, sebevražedných myšlenek nebo neobvyklých změn chování a na nutnost vyhledat lékařskou pomoc v případě výskytu těchto příznaků. Interakce s léčivými přípravky Substráty CYP3A

Lumakaftor je silným induktorem CYP3A. Souběžné podávání se senzitivními substráty CYP3A nebo se substráty CYP3A s úzkým terapeutickým indexem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Při souběžném podávání s přípravkem Orkambi se na hormonální kontraceptiva, zahrnující kontraceptiva perorální, injekční, transdermální a implantabilní, nemá spoléhat jako na účinnou metodu antikoncepce (viz bod 4.5).

Silné induktory CYP3A

Ivakaftor je substrátem CYP3A4 a CYP3A5. Souběžné podávání se silnými induktory CYP3A (např. rifampicinem, třezalkou tečkovanou [Hypericum perforatum]) se proto nedoporučuje (viz bod 4.5).

Porucha funkce ledvin Při používání lumakaftoru/ivakaftoru u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v terminálním stadiu renálního onemocnění se doporučuje postupovat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2). Katarakty

• U pediatrických pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem a ivakaftorem v monoterapii byly hlášeny případy získaného zákalu oční čočky bez vlivu na zrak. Přestože v některých případech byly přítomny další rizikové faktory (např. podávání kortikosteroidů a ozáření), nelze vyloučit možné riziko, které lze přisoudit ivakaftoru (viz bod 5.3). U pediatrických pacientů, u kterých se zahajuje léčba lumakaftorem/ivakaftorem, se doporučují vstupní a následná oftalmologická vyšetření. Pacienti po transplantaci orgánů

Kombinace lumakaftor/ivakaftor nebyla hodnocena u pacientů s CF, kteří podstoupili transplantaci orgánů. Proto se použití u pacientů po transplantaci nedoporučuje. Interakce s imunosupresivy viz bod 4.5.

Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Na základě expozice a indikovaných dávek je profil interakcí považován za shodný pro všechny síly a lékové formy.

Při podávání v monoterapii je lumakaftor silným induktorem CYP3A a ivakaftor slabým inhibitorem CYP3A. Jiné léčivé přípravky mohou mít při souběžném podávání potenciál ovlivnit lumakaftor/ivakaftor, a také kombinace lumakaftor/ivakaftor může ovlivnit jiné léčivé přípravky.

Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivnit lumakaftor/ivakaftor Inhibitory CYP3A

Souběžné podávání lumakaftoru/ivakaftoru s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP3A, nemělo vliv na expozici lumakaftoru, ale 4,3násobně zvýšilo expozici ivakaftoru. Vzhledem k indukčnímu účinku lumakaftoru na CYP3A se neočekává, že v ustáleném stavu by čistá expozice ivakaftoru při souběžném podávání s inhibitorem CYP3A přesáhla jeho čistou expozici při podávání bez lumakaftoru, v dávce 150 mg každých 12 hodin, což je schválená dávka ivakaftoru v monoterapii.

Pokud se u pacientů, kteří užívají lumakaftor/ivakaftor, zahájí podávání inhibitorů CYP3A, není nutná žádná úprava dávky. Pokud se však podávání lumakaftoru/ivakaftoru zahajuje u pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A, má se dávka upravit (viz body 4.2 a 4.4).

Při podávání se středně silnými nebo slabými inhibitory CYP3A není doporučena žádná úprava dávky. Induktory CYP3A

Souběžné podávání lumakaftoru/ivakaftoru s rifampicinem, silným induktorem CYP3A, mělo minimální účinek na expozici lumakaftoru, ale snížilo expozici (plochu pod křivkou závislosti koncentrace na čase, area under the concentration-time curve, AUC) ivakaftoru o 57 %. Proto se souběžné podávání lumakaftoru/ivakaftoru a silných induktorů CYP3A nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).

Při podávání se středně silnými nebo slabými induktory CYP3A není doporučena žádná úprava dávky. Potenciál lumakaftoru/ivakaftoru ovlivnit jiné léčivé přípravky Substráty CYP3A

Lumakaftor je silným induktorem CYP3A. Ivakaftor je při podávání v monoterapii slabým inhibitorem CYP3A. Předpokládá se, že čistým účinkem terapie lumakaftorem/ivakaftorem bude silná indukce CYP3A. Proto může souběžné použití lumakaftoru/ivakaftoru a substrátů CYP3A snížit expozici těchto substrátů (viz bod 4.4).

Substráty P-gp In vitro studie naznačují, že lumakaftor má potenciál jak inhibovat, tak indukovat P-gp. Kromě toho

bylo v klinické studii s ivakaftorem v monoterapii prokázáno, že ivakaftor je slabým inhibitorem P-gp. Proto může souběžné použití lumakaftoru/ivakaftoru a substrátů P-gp (např. digoxinu) změnit expozici těchto substrátů.

Substráty CYP2B6 a CYP2C

Interakce se substráty CYP2B6 a CYP2C nebyly v podmínkách in vivo hodnoceny. In vitro studie naznačují, že lumakaftor má potenciál indukovat CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19; inhibice CYP2C8 a CYP2C9 však také byla pozorována in vitro. Kromě toho in vitro studie naznačují, že ivakaftor může inhibovat CYP2C9. Proto může souběžné použití lumakaftoru/ivakaftoru změnit (tj. buď zvýšit nebo snížit) expozici substrátů CYP2C8 a CYP2C9, snížit expozici substrátů CYP2C19, a značně snížit expozici substrátů CYP2B6.

Potenciál lumakaftoru/ivakaftoru interagovat s transportéry Experimenty in vitro prokazují, že lumakaftor je substrátem proteinu rezistence karcinomu prsu (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Souběžné podávání přípravku Orkambi s léčivými přípravky, které inhibují BCRP, může zvýšit plazmatickou koncentraci lumakaftoru. Lumakaftor inhibuje transportér organických aniontů (organic anion transporter, OAT) 1 a 3. Lumakaftor a ivakaftor jsou inhibitory BCRP. Souběžné podávání přípravku Orkambi s léčivými přípravky, které jsou substráty pro transport OAT1/3 a BCRP může zvýšit plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků. Lumakaftor a ivakaftor nejsou inhibitory OATP1B1, OATP1B3 a transportéru organických kationtů (organic cation transporter, OCT) 1 a 2. Ivakaftor není inhibitorem OAT1 a OAT3. Potvrzené a jiné potenciálně významné interakce

• V tabulce 4 jsou uvedeny potvrzené nebo předpokládané účinky lumakaftoru/ivakaftoru na jiné léčivé přípravky nebo účinky jiných léčivých přípravků na lumakaftor/ivakaftor. Informace uvedené v tabulce 4 jsou většinou získané ze studií in vitro. Doporučení uvedená ve sloupci „Klinická poznámka“ v tabulce 4 vycházejí ze studií interakcí, klinické relevance nebo předpokládaných interakcí vzhledem k cestám eliminace. Na prvním místě jsou uvedeny interakce, které mají nejvyšší klinickou relevanci.

Tabulka 4: Potvrzené a jiné potenciálně významné interakce – doporučení týkající se dávky připoužití lumakaftoru/ivakaftoru s jinými léčivými přípravky

Poznámka: ↑ = zvýšení, ↓ = snížení, ↔ = beze změny; LUM = lumakaftor; IVA = ivakaftor.

• Podle studií klinických interakcí. Všechny ostatní uvedené interakce jsou předpokládané.

Falešně pozitivní výsledky testu na přítomnost THC v moči

• U pacientů užívajících přípravek Orkambi byly hlášeny případy falešně pozitivních screeningových testů na přítomnost tetrahydrokanabinolu (THC) v moči. K ověření výsledků je nutno zvážit jinou metodu pro jejich potvrzení. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Údaje o podávání lumakaftoru/ivakaftoru těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Studie vývojové a reprodukční toxicity s lumakaftorem a ivakaftorem na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, přičemž účinky byly zaznamenány pouze s ivakaftorem při dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3). Podávání lumakaftoru/ivakaftoru v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje, pokud klinický stav matky nevyžaduje léčbu lumakaftorem/ivakaftorem.

Kojení Omezené údaje ukazují, že se ivakaftor a lumakaftor vylučují do lidského mateřského mléka. Informace o účincích lumakaftoru/ivakaftoru na kojené novorozence/děti nejsou dostatečné. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích lumakaftoru a/nebo ivakaftoru na fertilitu u člověka. Lumakaftor neměl u samců a samic potkana žádný vliv na parametry fertility a reprodukční výkonnosti. Ivakaftor zhoršil u samců a samic potkana parametry fertility a reprodukční výkonnosti. (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ivakaftor, který je jednou z léčivých složek přípravku Orkambi, má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Ivakaftor může způsobit závrať (viz bod 4.8).

Pacienti, u kterých se závrať při užívání přípravku Orkambi objeví, musí být poučeni, aby neřídili dopravní prostředky ani neobsluhovali stroje, dokud příznaky nevymizí.

• 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky byly dyspnoe (14,0 %), průjem (11,0 %) a nauzea (10,2 %).

Mezi závažné nežádoucí účinky patřily hepatobiliární příhody, např. zvýšené hladiny aminotransferáz (0,5 %), cholestatická hepatitida (0,3 %) a jaterní encefalopatie (0,1 %).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

• V tabulce 5 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené s lumakaftorem/ivakaftorem a s ivakaftorem v monoterapii, zaznamenané v klinických studiích, studiích bezpečnosti po uvedení přípravku na trh a ve spontánních hlášeních. Nežádoucí účinky jsou řazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 5: Nežádoucí účinky u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem a u pacientůléčených pouze ivakaftorem

*Nežádoucí účinky a jejich frekvence pozorované u pacientů s monoterapií ivakaftorem v klinických studiích † 1 pacient ze 738 ‡ 2 pacienti ze 738

Údaje o bezpečnosti z 96týdenní pokračovací studie (809-105) jsou konzistentní s údaji o bezpečnosti ze studií fáze 3 (studie 809-103 a 809-104).

Popis vybraných nežádoucích účinků Hepatobiliární nežádoucí účinky

V průběhu studií 809-103 a 809-104 byla incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) > 8× ULN 0,8 % u pacientů užívajících lumakaftor/ivakaftor a 0,5 % u pacientů užívajících placebo, > 5× ULN 2,0 %, resp. 1,9 % a > 3× ULN 5,2 %, resp. 5,1 %. Incidence nežádoucích účinků spojených s aminotransferázami byla 5,1 % u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem a 4,6 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. U 7 pacientů, kteří byli léčeni lumakaftorem/ivakaftorem, se objevily závažné nežádoucí účinky spojené s játry se zvýšenými hladinami aminotransferáz, přičemž u 3 z nich byla současně zvýšená hladina celkového bilirubinu. Po ukončení podávání lumakaftoru/ivakaftoru se hodnoty funkčních jaterních testů u všech pacientů vrátily k hodnotám na začátku studie nebo se výrazně zlepšily (viz bod 4.4).

Ze 7 pacientů s preexistující cirhózou a/nebo portální hypertenzí, kteří užívali lumakaftor/ivakaftor v placebem kontrolovaných studiích fáze 3, byly zhoršení funkce jater se zvýšenými hladinami ALT, AST a bilirubinu a jaterní encefalopatie pozorovány u jednoho pacienta. Příhoda se objevila do 5 dnů od zahájení podávání kombinace lumakaftor/ivakaftor a vymizela po ukončení jejího podávání (viz

• bod 4.4).

U pacientů s CF s preexistující cirhózou jater s portální hypertenzí, kteří byli léčeni lumakaftorem/ivakaftorem, byly po uvedení přípravku na trh hlášeny případy dekompenzace jater, včetně selhání jater vedoucího k úmrtí (viz bod 4.4).

Respirační nežádoucí účinky

V průběhu studií 809-103 a 809-104 byla incidence respiračních nežádoucích účinků (např. hrudního diskomfortu, dyspnoe, bronchospasmu a abnormálního dýchání) 26,3 % u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání se 17,0 % pacientů, kteří užívali placebo. Incidence těchto nežádoucích účinků byla častější u pacientů s nižší hodnotou FEV1 před léčbou. Přibližně tři čtvrtiny příhod začaly v průběhu prvního týdne léčby a u většiny pacientů vymizely bez přerušení léčby. Většina příhod byla lehkého až středně těžkého charakteru, nebyla závažná a nevedla k ukončení léčby (viz bod 4.4).

• V průběhu 24týdenní otevřené klinické studie fáze 3b (studie 809-106) u 46 pacientů ve věku od 12 let s pokročilým plicním onemocněním (ppFEV1 < 40) [průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie 29,1 (rozmezí: 18,3 až 42,0)] byla incidence respiračních nežádoucích účinků 65,2 %. V podskupině 28 pacientů, kterým byla podávána úplná úvodní dávka lumakaftoru/ivakaftoru (2 tablety každých 12 hodin), byla incidence 71,4 % a u 18 pacientů, kterým byla podávána snížená úvodní dávka lumakaftoru/ivakaftoru (1 tableta každých 12 hodin po dobu až 2 týdnů s následným zvýšením na úplnou dávku), byla incidence 55,6 %. Z pacientů, kterým byla podávána úplná úvodní dávka lumakaftoru/ivakaftoru, došlo u jednoho pacienta k závažnému respiračnímu nežádoucímu účinku,

• u tří pacientů byla následně dávka snížena a u tří pacientů byla léčba ukončena. U pacientů, jejichž úvodní dávka byla poloviční, nebyly zaznamenány žádné závažné respirační nežádoucí účinky, snížení dávky nebo ukončení léčby (viz bod 4.4).

Abnormality menstruace

• V průběhu studií 809-103 a 809-104 byla incidence kombinovaných abnormalit menstruace (amenorey, dysmenorey, menoragie, nepravidelné menstruace, metroragie, oligomenorey a polymenorey) 9,9 % u pacientek léčených lumakaftorem/ivakaftorem a 1,7 % u žen léčených placebem. Tyto menstruační příhody se objevovaly častěji v podskupině pacientek, které užívaly hormonální kontraceptiva (25,0 %) v porovnání s pacientkami, které hormonální kontraceptiva neužívaly (3,5 %), viz bod 4.5. Většina těchto účinků byla lehkého nebo středně težkého charakteru, nebyla závažná. U pacientek léčených lumakaftorem/ivakaftorem přibližně dvě třetiny těchto účinků vymizely a medián doby trvání byl 10 dnů. Zvýšený krevní tlak

• V průběhu studií 809-103 a 809-104 byly nežádoucí účinky spojené se zvýšeným krevním tlakem (např. hypertenze, zvýšený krevní tlak) hlášeny u 0,9 % (7/738) pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem a u žádného z pacientů, kteří užívali placebo.

• U pacientů, kteří byli léčeni lumakaftorem/ivakaftorem (průměrná hodnota systolického tlaku na začátku studie 114 mmHg a průměrná hodnota diastolického tlaku na začátku studie 69 mmHg), bylo maximální zvýšení průměrné hodnoty systolického, resp. diastolického krevního tlaku oproti počáteční hodnotě 3,1 mmHg, resp. 1,8 mmHg. U pacientů, kteří užívali placebo (průměrná hodnota systolického tlaku na začátku studie 114 mmHg a průměrná hodnota diastolického tlaku na začátku studie 69 mmHg) bylo maximální zvýšení průměrné hodnoty systolického, resp. diastolického krevního tlaku oproti počáteční hodnotě 0,9 mmHg, resp. 0,9 mmHg.

Podíl pacientů, u kterých byla alespoň dvakrát zaznamenána hodnota systolického krevního tlaku > 140 mmHg nebo hodnota diastolického krevního tlaku > 90 mmHg, byl 3,4 %, resp. 1,5 %

• u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání s 1,6 % a 0,5 % u pacientů, kteří užívali placebo (viz bod 4.4). Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti lumakaftoru/ivakaftoru byly vyhodnoceny u 46 pacientů ve věku od 1 do méně než 2 let (studie 809-122), 60 pacientů ve věku od 2 do 5 let (studie 809-115), u 161 pacientů ve věku od 6 do méně než 12 let (studie 809-011 a 809-109) a u 194 pacientů ve věku od 12 do 17 let s CF, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del a kteří užívali lumakaftor/ivakaftor v klinických studiích. Pacienti ve věku 12 až 17 let byli zahrnuti do studií 809-103 and 809-104.

Celkový bezpečnostní profil u těchto pediatrických pacientů obecně odpovídá bezpečnostnímu profilu

• u dospělých pacientů. Jen málo vybraných nežádoucích účinků bylo hlášeno specificky v pediatrické populaci.

Údaje o dlouhodobé bezpečnosti ze tří 96týdenních prodloužených studií u 52, 57 a 239 pacientů ve věku od 1 roku (studie 809-124), od 2 let (studie 809-116) a od 6 let (studie 809-110), v uvedeném pořadí, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, byly obecně v souladu s 24týdenními předchozími studiemi. Předchozí studie byly provedeny u pacientů ve věku od 1 roku do méně než 2 let (studie 809-122 předcházející studii 809-124), od 2 do 5 let (studie 809-115 předcházející studii 809-116) a od 6 do méně než 12 let (studie 809-011 a 809-109 předcházející studii 809-110).

Popis vybraných nežádoucích účinků u pediatrických pacientů ve věku 1 rok až méně než 12 let Hepatobiliární nežádoucí účinky

• V průběhu 24týdenní otevřené klinické studie fáze 3 u 58 pacientů ve věku 6 až méně než 12 let (studie 809-011) byly incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) > 8, > 5

a >3x ULN 5,3 %, 8,8 %, a 19,3 %. U žádného z pacientů nebyla hladina bilirubinu > 2x ULN. Dávkování lumakaftoru/ivakaftoru zůstalo zachováno nebo bylo po přerušení úspěšně obnoveno

• u všech pacientů se zvýšenými hladinami aminotransferáz, kromě 1 pacienta, který léčbu ukončil.

• V průběhu 24týdenní placebem kontrolované klinické studie fáze 3 u 204 pacientů ve věku 6 až méně než 12 let (studie 809-109) byly incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) > 8, > 5 a >3 x ULN 1,0 %, 4,9 %, a 12,6 % u pacientů užívajících lumakaftor/ivakaftor a 2,0 %, 3,0 %, a 7,9 % u pacientů léčených placebem. U žádného z pacientů nebyla hladina bilirubinu > 2 x ULN. Dva pacienti ve skupině lumakaftoru/ivakaftoru a dva pacienti ve skupině s placebem ukončili léčbu kvůli zvýšeným hladinám aminotransferáz.

• V průběhu 24týdenní otevřené klinické studie fáze 3 u 60 pacientů ve věku 2 až 5 let (studie 809-115) byly incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) > 8, > 5 a > 3x ULN 8,3 % (5/60), 11,7 % (7/60) a 15,0 % (9/60), v uvedeném pořadí. U žádného z pacientů nebyla hladina bilirubinu > 2x ULN. Tři pacienti kvůli zvýšeným hladinám aminotransferáz léčbu lumakaftorem/ivakaftorem ukončili.

V průběhu 24týdenní otevřené klinické studie fáze 3 u 46 pacientů ve věku 1 rok až méně než 2 roky (studie 809-122) byly incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) > 8, > 5 a >

• 3x ULN 2,2 % (1/46), 4,3 % (2/46) a 10,9 % (5/46), v uvedeném pořadí. U žádného z pacientů nebyla hladina bilirubinu > 2x ULN. Jeden pacient kvůli zvýšeným hladinám aminotransferáz léčbu lumakaftorem/ivakaftorem ukončil. Respirační nežádoucí účinky

V průběhu 24týdenní otevřené klinické studie fáze 3 (studie 809-011) u 58 pacientů ve věku 6 až méně než 12 let (průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie 91,4) byla incidence respiračních nežádoucích účinků 6,9 % (4/58).

V průběhu 24týdenní placebem kontrolované klinické studie fáze 3 (studie 809-109) u pacientů ve věku 6 až méně než 12 let (průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie byla 89,8) byla incidence respiračních nežádoucích účinků 18,4 % u pacientů užívajících lumakaftor/ivakaftor a 12,9 %

• u pacientů užívajících placebo. V průběhu spirometrických vyšetření vyhodnocovaných po podání dávky byl pozorován pokles ppFEV1 na začátku studie. U pacientů užívajících lumakaftor/ivakaftor byla absolutní změna hodnot v čase 4-6 hodin po dávce oproti hodnotám před podáním dávky

1. den -7,7 a 15. den -1,3. Pokles po podání dávky byl vyrovnán v 16. týdnu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování

Při předávkování lumakaftorem/ivakaftorem není k dispozici žádné specifické antidotum. Léčba předávkování sestává z obecných podpůrných opatření zahrnujících sledování životních funkcí a klinického stavu pacienta.

Nežádoucí účinky, které se v období podávání vyšší než terapeutické dávky objevily s incidencí ≥ 5 %

• v porovnání s obdobím podávání terapeutické dávky, byly bolest hlavy, generalizovaná vyrážka a zvýšené hladiny aminotransferáz.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód: R07AX30 Mechanismus účinku

Protein CFTR je chloridový kanál přítomný na povrchu epitelových buněk mnoha orgánů. Mutace F508del ovlivňuje protein CFTR mnoha způsoby, zejména zapříčiněním defektu při tvorbě a přesunu proteinu v buňce, což snižuje množství proteinu CFTR na buněčném povrchu. Na povrch buňky se dostane pouze malé množství proteinu F508del-CFTR, které má nízkou pravděpodobnost otevření kanálu (defektní otevírání kanálu). Lumakaftor je korektor proteinu CFTR, který působí přímo na protein F508del-CFTR a zlepšuje jeho tvorbu a přesun v buňce, čímž dochází ke zvýšení množství funkčních proteinů CFTR na buněčném povrchu. Ivakaftor je potenciátor proteinu CFTR, který usnadňuje zvýšený transport chloridů potencováním pravděpodobnosti otevření kanálu proteinu CFTR na buněčném povrchu. Kombinovaným účinkem lumakaftoru a ivakaftoru je zvýšené množství a zvýšená funkčnost proteinu F508del-CFTR na buněčném povrchu, což vede ke zvýšenému transportu chloridových iontů. Přesné mechanismy, kterými lumakaftor zlepšuje tvorbu a přesun proteinu F508del-CFTR a ivakaftor potencuje protein F508del-CFTR, nejsou známy.

Farmakodynamické účinky Účinky na množství chloridů v potu

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze 2 u pacientů s CF ve věku od 18 let byly hodnoceny změny množství chloridů v potu v odpovědi na podávání samotného lumakaftoru nebo lumakaftoru v kombinaci s ivakaftorem. V této studii 10 pacientů (homozygotních nosičů mutace F508del-CFTR) dokončilo léčbu samotným lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin po dobu 28 dnů s následným přidáním ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin po dobu dalších 28 dnů a léčbu placebem dokončilo 25 pacientů (homozygotních nebo heterozygotních nosičů mutace F508del). Léčebný rozdíl mezi samotným lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin a placebem, hodnocený jako průměrná změna množství chloridů v potu od začátku studie do 28. dne, byl statisticky významný při hodnotě -8,2 mmol/l (95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI]: -14; -2). Léčebný rozdíl mezi kombinací lumakaftoru v dávce 400 mg / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin a placebem, hodnocený jako průměrná změna množství chloridů v potu od začátku studie do 56. dne, byl statisticky významný při hodnotě -11 mmol/l (95% CI: -18; -4).

Ve studii 809-109 u pacientů ve věku 6 až méně než 12 let, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, byl léčebný rozdíl (průměr získaný metodou nejmenších čtverců) v hladinách chloridů v potu pro průměrnou absolutní změnu ve 24. týdnu v porovnání s placebem -24,9 mmol/l (nominální p < 0,0001). Léčebný rozdíl (průměr získaný metodou nejmenších čtverců) v hladinách chloridů v potu pro průměrnou absolutní změnu v 15. dni a ve 4. týdnu v porovnání s placebem byl -20,8 mmol/l (95% CI: -23,4; -18,2; nominální p < 0,0001).

Ve studii 809-115 u pacientů ve věku 2 až 5 let, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del

• v genu CFTR, byla průměrná absolutní změna v hladinách chloridů v potu v rámci skupiny ve

24. týdnu oproti základní hodnotě -31,7 mmol/l (95% CI: -35,7; -27,6). Navíc se průměrná absolutní změna v hladinách chloridů v potu ve 26. týdnu oproti 24. týdnu po dvoutýdenním wash-out období (kvůli vyhodnocení odeznění účinku léku) zvýšila o 33,0 mmol/l (95% CI: 28,9; 37,1; nominální

• p < 0,0001), což představuje návrat k základní hodnotě po wash-out období léčby. Ve 24. týdnu se

• u 16 % dětí snížila hladina chloridů v potu pod 60 mmol/l a u žádného neklesla pod 30 mmol/l.

Ve studii 809-122 u pacientů ve věku 1 rok až méně než 2 roky, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, měla léčba lumakaftorem/ivakaftorem za následek pokles hladin chloridů v potu ve 4. týdnu, který pokračoval až do 24. týdne. Průměrná absolutní změna hladin chloridů v potu ve 24. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou byla -29,1 (13,5) mmol/l (95% CI: -34,8;

-23,4). Kromě toho byla průměrná absolutní změna (SD) hladin chloridů v potu od 24. týdne ve

26. týdnu po dvoutýdenním wash-out období 27,3 (11,1) mmol/l (95% CI: 22,3; 32,3). Tato změna představuje návrat k výchozí hodnotě po skončení wash-out období.

Změny v FEV1

V této dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 2 u pacientů s CF ve věku od 18 let byly také hodnoceny změny v ppFEV1v odpovědi na lumakaftor samotný nebo v kombinaci s ivakaftorem. Léčebný rozdíl mezi samotným lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin a placebem, hodnocený jako průměrná absolutní změna ppFEV1,byl -4,6 procentních bodů (95% CI: -9,6; 0,4) od počátku do 28. dne, 4,2 procentních bodů (95% CI: –1,3; 9,7) od počátku do 56. dne a 7,7 procentních bodů (95% CI: 2,6; 12,8; statisticky významný) od 28. do 56. dne (po přidání ivakaftoru k monoterapii lumakaftorem).

Snížení tepové frekvence

V průběhu placebem kontrolovaných studií fáze 3 trvajících 24 týdnů bylo maximální snížení tepové frekvence o 6 tepů za minutu oproti počáteční hodnotě pozorováno 1. a 15. den přibližně za 4 až

• 6 hodin po užití dávky. Po 15. dnu nebyla v těchto studiích tepová frekvence v období po užití dávky sledována. Od 4. týdne se u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem pohybovala změna průměrné tepové frekvence před podáním dávky v rozmezí od 1 do 2 tepů za minutu pod počáteční hodnotou. V průběhu léčby byl procentní podíl pacientů s hodnotami tepové frekvence < 50 tepů za minutu 11 % u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání se 4,9 % u pacientů

• užívajících placebo. Srdeční elektrofyziologie

V podrobné QT klinické studii hodnotící lumakaftor 600 mg jednou denně / ivakaftor 250 mg každých 12 hodin a lumakaftor 1 000 mg jednou denně / ivakaftor 450 mg každých 12 hodin nenastaly významné změny QTc intervalu ani krevního tlaku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie u pacientů s CF ve věku 12 let a více, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR

Účinnost kombinace lumakaftor/ivakaftor byla u pacientů s CF, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích s 1 108 klinicky stabilními pacienty s CF, z nichž 737 pacientů bylo randomizováno k podávání lumakaftoru/ivakaftoru. Pacienti v obou studiích byli randomizováni

• v poměru 0.0.0.0::1 k užívání lumakaftoru v dávce 600 mg jednou denně / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin, lumakaftoru v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin nebo placeba. Pacienti užívali hodnocený lék s jídlem s obsahem tuku po dobu 24 týdnů. Kromě něj užívali svou předepsanou léčbu CF (např. bronchodilatancia, inhalační antibiotika, dornasu alfa a hypertonický roztok chloridu sodného). Pacienti z těchto studií byli vhodní k pokračování v prodloužené zaslepené studii.

Ve studii 809-103 bylo hodnoceno 549 pacientů s CF ve věku od 12 let (průměrný věk 25,1 roku) s hodnotou ppFEV1 při screeningu mezi 40-90 (průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie 60,7 [rozmezí: 31,1 až 94,0]). Ve studii 809-104 bylo hodnoceno 559 pacientů ve věku od 12 let (průměrný věk 25,0 let) s hodnotou ppFEV1 při screeningu mezi 40-90 (průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie 60,5 [rozmezí: 31,3 až 99,8]). Pacienti, kteří měli v anamnéze kolonizaci mikroorganismy, např. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa nebo Mycobacterium abscessus nebo u kterých byly zaznamenány 3 nebo více abnormálních výsledků funkčních jaterních testů (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3násobek ULN nebo hladina celkového bilirubinu ≥ 2násobek ULN), byli vyloučeni.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla v obou studiích absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve

24. týdnu oproti počáteční hodnotě. Další parametry účinnosti zahrnovaly relativní změnu hodnoty ppFEV1 oproti počáteční hodnotě, absolutní změnu indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) oproti počáteční hodnotě, absolutní změnu v respirační doméně revidovaného dotazníku pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire – revised, CFQ-R) oproti počáteční hodnotě, podíl pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli relativní změny hodnoty ppFEV1 oproti výchozí hodnotě o ≥ 5 %, a počet případů plicní exacerbace (zahrnující případy vyžadující hospitalizaci nebo intravenózní antibiotickou terapii) do 24. týdne.

V obou studiích vedla léčba lumakaftorem/ivakaftorem ke statisticky významnému zlepšení hodnoty ppFEV1 (viz tabulka 6). Průměrné zlepšení hodnoty ppFEV1 bylo na začátku (15. den) rychlé a bylo zachováno po celé léčebné období trvající 24 týdnů. Patnáctý den byl v souhrnných studiích 809-

• 103 a 809-104 léčebný rozdíl průměrné absolutní změny (95% CI) hodnoty ppFEV1 oproti počáteční hodnotě mezi lumakaftorem v dávce 400 mg / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin a placebem 2,51 procentního bodu (p < 0,0001). Zlepšení hodnoty ppFEV1 byla pozorována bez ohledu na věk, závažnost onemocnění, pohlaví a geografickou oblast. Do studií fáze 3 s lumakaftorem/ivakaftorem bylo zahrnuto 81 pacientů s počáteční hodnotou ppFEV1 < 40. Léčebný rozdíl v této podskupině byl srovnatelný s léčebným rozdílem u pacientů s hodnotou ppFEV1 ≥ 40. Ve

24. týdnu byl v souhrnných studiích 809-103 a 809-104 léčebný rozdíl průměrné absolutní změny (95% CI) hodnoty ppFEV1 oproti počáteční hodnotě mezi lumakaftorem v dávce 400 mg / ivakaftorem

• v dávce 250 mg každých 12 hodin a placebem 3,39 procentního bodu (p = 0,0382) u pacientů s hodnotou ppFEV1 < 40 a 2,47 procentního bodu (p < 0,0001) u pacientů s hodnotou ppFEV1 ≥ 40.

Tabulka 6: Shrnutí primárních a klíčových sekundárních výsledků ve studii 809-103a studii 809-104*

*V každé studii byl proveden hierarchický postup testování primárních a sekundárních cílových parametrů v každé aktivně léčené skupině oproti placebu; pro statistickou významnost byla v každém kroku vyžadována hodnota p ≤ 0,0250; tato hladina významnosti musela být dosažena také ve všech předcházejících testech. †Indikuje statistickou významnost potvrzenou v hierarchickém postupu testování.

Ve 24. týdnu byl podíl pacientů, u kterých nedošlo k plicní exacerbaci, významně vyšší ve skupině léčené lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání s placebem. V souhrnné analýze bylo relativní riziko exacerbace do 24. týdne u subjektů léčených lumakaftorem/ivakaftorem (lumakaftorem v dávce 400 mg / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin; n = 369) 0,61 (p < 0,0001), což představuje

snížení o 39 % oproti placebu. Poměrný výskyt příhod za rok, anualizovaný na 48 týdnů, byl 0,70 ve skupině s lumakaftorem/ivakaftorem a 1,14 ve skupině s placebem. Léčba lumakaftorem/ivakaftorem

• v porovnání s placebem významně snížila riziko exacerbace vyžadující hospitalizaci o 61 % (poměr četnosti = 0,39; p < 0,0001; poměrný výskyt příhod za 48 týdnů 0,17 ve skupině s lumakaftorem/ivakaftorem a 0,45 ve skupině s placebem) a snížila počet případů exacerbace vyžadujících léčbu intravenózními antibiotiky o 56 % (poměr četnosti = 0,44; p < 0,0001; poměrný výskyt příhod za 48 týdnů 0,25 ve skupině s lumakaftorem/ivakaftorem a 0,58 ve skupině s placebem). Tyto výsledky nejsou považovány za statisticky významné v rámci hierarchie testování v jednotlivých studiích. Dlouhodobá pokračovací studie bezpečnosti a účinnosti Studie 809-105 byla multicentrická, pokračovací, prodloužená studie fáze 3 s paralelními skupinami

• u pacientů s CF, do které byli zařazeni pacienti ve věku 12 let a starší ze studie 809-103 a studie 809-

104. Tato prodloužená studie byla zaměřena na hodnocení bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby lumakaftorem/ivakaftorem. Z 1 108 pacientů, kteří dostávali jakoukoli léčbu ve studii 809-103 nebo studii 809-104, bylo 1 029 (93 %) pacientů ve studii 809-105 až po dalších 96 týdnů (tj. až po celkem 120 týdnů) aktivně léčeno (lumakaftorem v dávce 600 mg jednou denně/ ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin nebo lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin). Primární analýza účinnosti této prodloužené studie zahrnovala údaje až po

105. týden studie 809-105 s analýzou senzitivity, která zahrnovala údaje až po 96. týden studie 809-

Pacienti léčení ve studii 809-103 nebo ve studii 809-104 lumakaftorem/ivakaftorem vykazovali oproti počáteční hodnotě účinek, který se udržel po dobu dalších 96 týdnů během studie 809-105. U pacientů, kteří byli převedení z podávání placeba na aktivní léčbu, byly pozorovány obdobné změny jako u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem ve studii 809-103 nebo 809-104 (viz tabulka 6). Výsledky studie 809-105 jsou uvedeny na obrázku 1 a v tabulce 7.

Obrázek 1: Absolutní změna předpokládané hodnoty FEV1 vyjádřené v procentech oproti počáteční hodnotě při každé návštěvě†

Absolutní změna hodnoty ppFEV,1

průměry metodou nejmenších

čtverců (95% CI)

PHD T T T T P P P P P P P P P P 15 4 8 16 24 D15 T 8 T 16 T 24 T 36 T 48 T 60 T 72 T 84 T 96

Návštěva

† Ze studií 809-103 , 809-104 a 809-105

LUM 400 mg každých 12 h / IVA 250 mg každých 12 h Placebo / LUM 400 mg každých 12 h / IVA 250 mg každých 12 h Placebo

Zkratky: LUM = lumakaftor; IVA = ivakaftor; PH = počáteční hodnota; D = den; T = týden; P = prodloužení. CI = interval spolehlivosti; ppFEV1 = hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu v procentech předpokládané hodnoty

Tabulka 7: Dlouhodobý účinek lumakaftoru/ivakaftoru ve studii 809-105*

• *Celkem 82 % (421 z 516 vhodných pacientů) dokončilo 72 týdnů této studie; 42 % dokončilo 96 týdnů. U většiny pacientů došlo k přerušení účasti z jiného důvodu než je bezpečnost.
• ** U pacientů převedených ze studie 809-103 a studie 809-104 (skupina užívající placebo převedena na lumakaftor/ivakaftor) byla celková expozice až 96 týdnů. Podávání lumakaftoru v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin této skupině pacientů je v souladu s doporučeným dávkováním.
• *** Poměrný výskyt příhod na pacientorok byl anualizován na 48 týdnů. † U pacientů převedených po studii 809-103 a studii 809-104 (skupina léčená lumakaftorem/ivakaftorem opět léčená lumakaftorem/ivakaftorem) byla celková expozice až 120 týdnů. Podávání lumakaftoru v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin této skupině pacientů je v souladu s doporučeným dávkováním. ‡ Počáteční hodnotou u pacientů převedených ze skupiy užívající placebo na léčbu lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin byla počáteční hodnota studie 809-105. Počáteční hodnotou u pacientů léčených lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin byla počáteční hodnota ze studií 809-103 a 809-104.

Studie u pacientů s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR

Studie 809-102 byla multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 2 se 125 pacienty s CF ve věku 18 let a staršími, u kterých byly zjištěny hodnoty ppFEV1 40-90 včetně a kteří jsou nosiči mutace F508del na jedné alele a současně jsou na druhé alele nosiči mutace, o níž se předpokládá, že vede k nedostatečné tvorbě proteinu CFTR, nebo k CFTR, který in vitro neodpovídá na ivakaftor.

Pacienti byli léčeni buď lumakaftorem/ivakaftorem (n = 62), nebo placebem (n = 63) souběžně s jejich předepsanou léčbou CF. Primárním cílovým parametrem bylo zlepšení funkce plic, stanovené jako průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV1 56. den v porovnání s počáteční hodnotou. Léčba

lumakaftorem/ivakaftorem nevedla u pacientů s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, k významnému zlepšení hodnoty ppFEV1 v porovnání s placebem (léčebný rozdíl 0,60 [p = 0,5978]) ani k významnému zlepšení BMI nebo tělesné hmotnosti (viz bod 4.4).

Pediatrická populace Studie u pacientů s CF ve věku 6 až méně než 12 let, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del

• v genu CFTR

Studie 809-109 byla placebem kontrolovaná klinická studie fáze 3, trvající 24 týdnů, s 204 pacienty s CF ve věku 6 až méně než 12 let (průměrný věk 8,8 let). Studie 809-109 hodnotila pacienty s očišťovacím indexem plic (lung clearance index, LCI2,5) ≥ 7,5 při úvodní screeningové návštěvě (průměrná LCI2,5 10,28 na počátku [rozmezí: 6,55 až 16,38]) a ppFEV1 ≥ 70 při screeningu (průměrná ppFEV1 89,8 na počátku [rozmezí: 48,6 až 119,6]). Pacienti k předepsané CF terapii dostávali buď lumakaftor 200 mg / ivakaftor 250 mg každých 12 hodin (n = 103) nebo placebo (n = 101). Pacietni, kteří měli 2 nebo více abnormálních výsledků funkčních jaterních testů (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3násobek ULN), nebo ALT nebo AST > 5násobek ULN, nebo celkový bilirubin > 2násobek ULN byli ze studie vyloučeni.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla absolutní změna LCI2,5 od počáteční hodnoty do

24. týdne. Klíčové sekundární parametry zahrnovaly průměrnou absolutní změnu hladiny chloridů

• v potu v 15. dni, 4. týdnu a 24. týdnu (viz Farmakodynamické účinky), absolutní změnu BMI ve

24. týdnu a absolutní změnu respirační domény CFQ-R od počátku do 24. týdne. Tyto výsledky jsou uvedeny níže v tabulce 8:

Tabulka 8: Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků ze studie 809-109

• Studie zahrnovala klíčové sekundární a ostatní sekundární parametry

Předpokládaná procentuální hodnota FEV1 byla také vyhodnocena jako další klinicky významný sekundární cílový parametr. U pacientů, kteří dostávali lumakaftor/ivakaftor, byl léčebný rozdíl absolutní změny ppFEV1 od počáteční hodnoty do 24. týdne 2,4 (p = 0,0182).

Pacienti s CF ve věku 6 let a starší ze studie 809-011 a studie 809-109 byli zařazeni do multicentrické, pokračovací prodloužené studie fáze 3 (studie 809-110). Tato prodloužená studie byla navržena k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby lumakaftorem/ivakaftorem. Z 262 pacientů, kterým byla podávána jakákoli léčba ve studii 809-011 nebo 809-109, byla 239 (91 %) pacientům podána aktivní léčba (pacientům ve věku 6 až méně než 12 let byl podáván lumakaftor v dávce

200 mg každých 12 hodin / ivakaftor v dávce 250 mg každých 12 hodin; pacientům ≥ 12 let byl podáván lumakaftor v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftor v dávce 250 mg každých 12 hodin) v prodloužené studii trvající až dalších 96 týdnů (tj. celkem až 120 týdnů) (viz bod 4.8). Výsledky sekundární účinnosti a poměrný výskyt příhod plicních exacerbací na pacientorok jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9: Dlouhodobý účinek lumakaftoru/ivakaftoru ve studii 809-110

• *Subjekty léčené placebem ve studii 809-109 (n = 96) a převedené na aktivní léčbu LUM/IVA v prodloužené studii (P-L/I). Subjekty léčené LUM/IVA v jedné z předchozích studií [studie 809-011 (n = 49) nebo studie 809-109 (n = 94)], které pokračovaly aktivní léčbou LUM/IVA v prodoužení (L/I-L/I). ‡Počáteční hodnota pro obě skupiny (P-L/I a L/I-L/I) byla počáteční hodnota ze studie 809-011 a studie 809-109 (předchozí studie) a odpovídající n odkazuje na sadu pro analýzu v předchozí studii.
• **Podstudie LCI zahrnovala 117 subjektů ve skupině L/I-L/I a 96 subjektů ve skupině P-L/I. †FAS (Full Analysis Set) = kompletní sada pro analýzu (n = 103) zahrnuje subjekty, kterým byl podáván L/I ve studii 809109 a ve studii 809-110, hodnoceno během kumulativního období studie pro L/I; ROS (Rollover Set) = pokračovací sada (n=96) zahrnovala subjekty, kterým bylo podáváno placebo ve studii 809-109 a L/I ve studii 809-110, hodnoceno během současného období studie ve studii 809-110.

Studie 809-115: Studie bezpečnosti a snášenlivosti u pediatrických pacientů s CF ve věku 2 až 5 let, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR

Ve studii 809-115 bylo hodnoceno 60 pacientů ve věku 2 až 5 let při screeningu (průměrný věk na začátku studie 3,7 roku). Podle tělesné hmotnosti v době screeningu byly pacientům navíc k jejich předepsané terapii CF podávány po 24 týdnů každých 12 hodin granule smíchané s jídlem v dávce 100 mg lumakaftoru / 125 mg ivakaftoru pro pacienty s tělesnou hmotností menší než 14 kg (n = 19) nebo 150 mg lumakaftoru / 188 mg ivakaftoru pro pacienty s tělesnou hmotností 14 kg nebo větší (n = 41). Aby mohlo být vyhodnoceno odeznění účinku léku, pacienti podstoupili po dvoutýdenním wash-out období následnou kontrolní návštěvu.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly absolutní změnu v hladinách chloridů v potu ve 24. týdnu oproti základní hodnotě a absolutní změnu v hladinách chloridů v potu ve 26. týdnu oproti 24. týdnu (viz Farmakodynamické účinky), stejně jako cílové parametry shrnuté v tabulce 10. Klinický význam rozsahu těchto změn u dětí ve věku 2 až 5 let s cystickou fibrózou nebyl u dlouhodobé léčby jednoznačně zjištěn.

Tabulka 10: Souhrn sekundárních výstupů ze studie 809-115

Poznámka: hodnoty p v této tabulce jsou nominální.

• • U cílových parametrů v seznamu je absolutní změna oprotí počáteční hodnotě průměrná absolutní změna ve 24. týdnu oproti počáteční hodnotě.
• ** Všichni pacienti vykazovali na počátku studie insuficienci pankreatu. Tři ze 48 pacientů, jejichž počáteční hodnoty elastázy-1 ve stolici byly < 100 µg/g, dosáhli ve 24. týdnu hladiny ≥ 200 µg/g.

Studie 809-122: Studie bezpečnosti a snášenlivosti u pediatrických pacientů s CF ve věku od 1 roku do méně než 2 let, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR

V části B studie 809-122 byl primární cílový parametr bezpečnosti a snášenlivosti hodnocen

• u 46 pacientů po dobu 24 týdnů (průměrný věk na začátku studie 18,1 měsíce). Sekundárními hodnocenými cílovými parametry byly farmakokinetika a absolutní změna hladiny chloridů v potu oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu (viz Farmakodynamické účinky). Pacientům byly kromě předepsané léčby CF podávány podle jejich tělesné hmotnosti při screeningu granule smíchané s jídlem každých 12 hodin po dobu 24 týdnů v dávce 75 mg lumakaforu/94 mg ivakaforu (pacienti s tělesnou hmotností 7 kg až < 9 kg) nebo granule 100 mg lumakaforu/125 mg ivakaforu (pacienti s tělesnou hmotností 9 kg až < 14 kg) nebo granule 150 mg lumakaforu/188 mg ivakaforu (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 14 kg). Aby mohlo být vyhodnoceno odeznění účinku léku, pacienti podstoupili po dvoutýdenním wash-out období následnou kontrolní návštěvu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Orkambi u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s cystickou fibrózou (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Expozice (AUC) lumakaftoru je přibližně 2násobně větší u zdravých dospělých dobrovolníků

• v porovnání s expozicí u pacientů s CF. Expozice ivakaftoru je u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů s CF podobná. Po podávání dvakrát denně bylo ustálených plazmatických koncentrací lumakaftoru a ivakaftoru u zdravých subjektů obvykle dosaženo přibližně po 7 dnech léčby, s poměrem akumulace přibližně 1,9 ve prospěch lumakaftoru. Expozice ivakaftoru v ustáleném stavu je nižší než expozice v ustáleném stavu 1. den kvůli indukčnímu účinku lumakaftoru na CYP3A (viz

• bod 4.5).

Po perorálním podávání lumakaftoru v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin po jídle byly průměry v ustáleném stavu (± směrodatná odchylka [standard deviation, SD]) pro AUC0-12h 198 (64,8) g∙h/ml a pro Cmax 25,0 (7,96) g/ml u lumakaftoru a pro AUC0-12h 3,66 (2,25) g∙h/ml a pro Cmax 0,602 (0,304) g/ml u ivakaftoru. Po perorálním podávání samotného ivakaftoru v dávce 150 mg každých 12 hodin po jídle byly průměry v ustáleném stavu (±SD) pro AUC0-12h 9,08 (3,20) g∙h/ml a pro Cmax 1,12 (0,319) g/ml.

Absorpce Po opakovaných perorálních dávkách lumakaftoru se expozice lumakaftoru obvykle zvýšila úměrně dávce v rozmezí od 50 mg do 1 000 mg každých 24 hodin. Expozice lumakaftoru se zvýšila přibližně 2,0násobně při podání s jídlem s obsahem tuku v porovnání s podáním nalačno. Medián (rozmezí) Tmax lumakaftoru po jídle je přibližně 4,0 hodiny (2,0; 9,0).

Po opakovaném perorálním podání ivakaftoru v kombinaci s lumakaftorem se expozice ivakaftoru obvykle zvýšila při dávkách od 150 mg každých 12 hodin do 250 mg každých 12 hodin. Expozice ivakaftoru se při podání zdravým dobrovolníkům v kombinaci s lumakaftorem zvýšila přibližně 3násobně při podání s jídlem s obsahem tuku. Proto se má kombinace lumakaftor/ivakaftor podávat s jídlem s obsahem tuku. Medián (rozmezí) Tmax ivakaftoru po jídle je přibližně 4,0 hodiny (2,0; 6,0).

Distribuce Lumakaftor se přibližně z 99 % váže na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin. Po perorálním podání dávky 400 mg každých 12 hodin pacientům s CF po jídle byly vypočtené typické zdánlivé distribuční objemy v centrálním a periferním kompartmentu [variační koeficient jako procentuální hodnota (CV)] 23,5 l (48,7 %), resp. 33,3 l (30,5 %). Ivakaftor se přibližně z 99 % váže na plazmatické bílkoviny, zejména na alfa-1-kyselý glykoprotein a albumin. Po perorálním podání ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin v kombinaci s lumakaftorem byly vypočtené typické zdánlivé distribuční objemy v centrálním a periferním kompartmentu (CV) 95,0 l (53,9 %), resp. 201 l (26,6 %). In vitro studie naznačují, že lumakaftor je substrátem proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP). Biotransformace Lumakaftor u lidí nepodléhá rozsáhlému metabolismu, většina lumakaftoru se vylučuje v nezměněné formě stolicí. Údaje získané in vitro a in vivo naznačují, že lumakaftor se metabolizuje především oxidací a glukuronidací. Ivakaftor u lidí podléhá rozsáhlému metabolismu. Údaje získané in vitro a in vivo naznačují, že ivakaftor se metabolizuje především prostřednictvím CYP3A. Dvěma hlavními metabolity ivakaftoru u lidí jsou metabolity M1 a M6. Účinnost metabolitu M1 odpovídá přibližně jedné šestině účinnosti ivakaftoru a tento metabolit je považován za farmakologicky aktivní. Účinnost metabolitu M6 odpovídá méně než jedné padesátině účinnosti ivakaftoru a tento metabolit není považován za farmakologicky aktivní. Eliminace Po perorálním podání lumakaftoru se většina lumakaftoru (51 %) vylučuje v nezměněné formě stolicí. Byla zaznamenána nepatrná exkrece lumakaftoru v nezměněné formě močí. Zdánlivý terminální poločas je přibližně 26 hodin. Vypočtená typická zdánlivá clearance (CL/F [CV]) lumakaftoru je u pacientů s CF 2,38 l/h (29,4 %). Po perorálním podání samotného ivakaftoru se většina ivakaftoru (87,8 %) eliminuje po metabolické konverzi stolicí. Byla zaznamenána nepatrná exkrece ivakaftoru v nezměněné formě močí. U zdravých subjektů je poločas ivakaftoru při podání s lumakaftorem přibližně 9 hodin. Vypočtená typická CL/F (CV) ivakaftoru při podání v kombinaci s lumakaftorem je u pacientů s CF 25,1 l/h (40,5 %). Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce jater

Po opakovaném podávání dávek lumakaftoru/ivakaftoru po dobu 10 dnů byly u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (třídou B podle Childa a Pugha, skóre 7 až 9) zjištěny vyšší expozice (AUC0-12h přibližně o 50 % a Cmax přibližně o 30 %) v porovnání se zdravými subjekty se stejnými demografickými údaji. Vliv lehké poruchy funkce jater (třídy A podle Childa a Pugha, skóre 5 až 6) na farmakokinetiku lumakaftoru podávaného v kombinaci s ivakaftorem nebyl hodnocen, ale lze očekávat, že zvýšení expozice bude menší než 50 %.

• U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třídy C podle Childa a Pugha, skóre 10 až 15) nebyly studie provedeny, ale lze očekávat, že expozice bude vyšší než u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater.(viz body 4.2, 4.4 a 4.8).

Porucha funkce ledvin

Studie farmakokinetiky s lumakaftorem/ivakaftorem nebyly u pacientů s poruchou funkce ledvin provedeny. Ve studiích farmakokinetiky se samotným lumakaftorem byla u lidí zjištěna minimální eliminace lumakaftoru a jeho metabolitů močí (pouze 8,6 % celkové radioaktivity bylo zjištěno v moči, přičemž 0,18 % v nezměněné formě). Ve studii farmakokinetiky se samotným ivakaftorem byla u lidí zjištěna minimální eliminace ivakaftoru a jeho metabolitů močí (pouze 6,6 % celkové radioaktivity bylo zjištěno v moči). Populační farmakokinetická analýza clearance vs. clearance kreatininu neukazuje žádný trend pro subjekty s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin

• (viz bod 4.2). Starší pacienti Bezpečnost a účinnost lumakaftoru/ivakaftoru u pacientů ve věku od 65 let nebyly hodnoceny. Pohlaví

Vliv pohlaví na farmakokinetiku lumakaftoru byl hodnocen za použití populační farmakokinetické analýzy údajů z klinických studií s lumakaftorem podávaným v kombinaci s ivakaftorem. Výsledky naznačují, že mezi muži a ženami neexistuje ve farmakokinetických parametrech lumakaftoru nebo ivakaftoru klinicky relevantní rozdíl. Není nutná žádná úprava dávky vzhledem k pohlaví.

Pediatrická populace

Expozice u dospělé a pediatrické populace jsou podobné na základě populační farmakokinetické analýzy, jak je uvedeno v tabulce 11 níže:

Tabulka 11: Průměrná (SD) expozice lumakaftoru a ivakaftoru dle věkových skupin

Poznámka: Expozice u pacientů mladších než 18 let jsou převzaté z populačních farmakokinetických analýz. Expozice u dospělých pacientů jsou z nonkompartmentových analýz.

.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Lumakaftor

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Zvláštní studie hodnotící fototoxický potenciál lumakaftoru nebyly provedeny; hodnocení dostupných neklinických a klinických údajů však nenaznačují žádnou fototoxickou zátěž.

Ivakaftor Účinky ve studiích s opakovaným podáváním byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících (> 25násobně u myší, > 45násobně u potkanů a > 35násobně u psů) maximální expozici ivakaftoru, podávaného ve formě přípravku Orkambi, u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití. Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Bezpečnostní farmakologie

Ivakaftor vykazoval na koncentraci závislý inhibiční účinek na koncové náboje lidského proteinu hERG (human ether-à-go-go related gene) při IC15 5,5 µM, v porovnání s Cmax (1,5 µM) ivakaftoru při terapeutické dávce lumakaftoru/ivakaftoru. V telemetrické studii u psů při jednorázových dávkách až 60 mg/kg ani ve vyšetřeních EKG ze studií s opakovaným podáváním trvajících až 1 rok při dávkové hladině 60 mg/kg/den u psů (Cmax po 365 dnech = 36,2 až 47,6 μM) však nebylo pozorováno žádné prodloužení intervalu QT indukované ivakaftorem. Při jednorázových perorálních dávkách až 60 mg/kg u psů ivakaftor vyvolal na dávce závislé, avšak přechodné zvýšení parametrů krevního tlaku

• (viz bod 5.1). Těhotenství a fertilita

Ivakaftor nebyl teratogenní při perorálním podávání březím samicím potkana a králíka v průběhu organogenetického stadia fetálního vývoje v dávkách přibližně 7násobně (expozice ivakaftoru a metabolitů), resp. 46násobně převyšujících expozici ivakaftoru u člověka při terapeutické dávce lumakaftoru/ivakaftoru. Při dávkách toxických pro matku u potkanů způsobil ivakaftor snížení tělesné hmotnosti plodů; zvýšení incidence odchylek ve formě krčních žeber, hypoplastických žeber a volných žeber; a sternální abnormality zahrnující fúze. Významnost těchto zjištění pro člověka není známa.

Ivakaftor zhoršil u samců a samic potkana parametry fertility a reprodukční výkonnosti při dávkách 200 mg/kg/den (což představuje přibližně 11násobek, resp. 7násobek expozice dosažené při maximální doporučené dávce ivakaftoru jako složky přípravku Orkambi pro člověka, vycházející ze součtu hodnot AUC ivakaftoru a jeho metabolitů extrapolovaných z expozic dosažených 90. den při dávce 150 mg/kg/den ve studii toxicity po opakovaném podání trvající 6 měsíců a z expozic 17. den gestace v pilotní studii embryofetálního vývoje, provedených u těchto druhů), při podávání samicím před zabřeznutím a v průběhu časné březosti. Při dávkách ≤ 100 mg/kg/den (což představuje přibližně 8násobek, resp. 5násobek expozice dosažené při maximální doporučené dávce ivakaftoru jako složky přípravku Orkambi pro člověka, vycházející ze součtu hodnot AUC ivakaftoru a jeho metabolitů extrapolovaných z expozic dosažených 90. den při dávce 100 mg/kg/den ve studii toxicity po opakovaném podání trvající 6 měsíců a z expozic 17. den gestace ve studii embryofetálního vývoje, provedených u těchto druhů) nebyly pozorovány žádné účinky na parametry samčí a samičí fertility a reprodukční výkonnosti. Byl pozorován přechod ivakaftoru přes placentu u březích samic potkana a králíka.

Perinatální a postnatální vývoj

Ivakaftor nezpůsobil vývojové vady u potomků březích samic potkana, kterým byly perorálně podávány dávky 100 mg/kg/den od březosti do porodu a odstavu (což představuje expozice odpovídající přibližně 4násobku expozic dosažených při maximální doporučené dávce ivakaftoru jako složky přípravku Orkambi pro člověka, vycházející ze součtu hodnot AUC ivakaftoru a jeho metabolitů). Dávky převyšující 100 mg/kg/den měly za následek parametry přežití a laktace na úrovni 92 %, respektive 98 % kontrolních hodnot, stejně jako snížení tělesné hmotnosti mláďat.

Juvenilní zvířata

Nálezy katarakty byly pozorovány u juvenilních potkanů, kterým byly podávány dávky ivakaftoru 0,32násobně převyšující maximální doporučenou dávku pro člověka, vycházející ze systémové expozice ivakaftoru a jeho metabolitů při souběžném podávání s lumakaftorem ve formě přípravku Orkambi. Případy katarakty nebyly pozorovány u plodů samic potkana, které byly léčeny v průběhu stadia organogeneze fetálního vývoje, u mláďat potkana vystavených působení do určité míry sáním mléka před odstavením ani ve studiích toxicity po opakovaném podání ivakaftoru. Potenciální relevance těchto zjištění pro člověka není známa.

Lumakaftor a ivakaftor Studie toxicity po opakovaném podávání zahrnující souběžné podávání lumakaftoru a ivakaftoru neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka z hlediska potenciálu aditivní a/nebo synergické toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Acetát-sukcinát hypromelosy Povidon K30 Natrium-lauryl-sulfát

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti

• 4 roky Bylo prokázáno, že po smíchání je směs stabilní jednu hodinu.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Granule přípravku Orkambi jsou baleny v sáčcích z laminované fólie [biaxiálně orientovaný polyethylentereftalát/polyethylen/fólie/polyethylen (BOPET/PE/Foil/PE)]. Velikost balení je 56 sáčků (4 pouzdra, každé pouzdro obsahuje 14 sáčků).

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/15/1059/006
• EU/1/15/1059/007
• EU/1/15/1059/008

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 19. listopadu 2015 Datum posledního prodloužení registrace: 17. září 2025.
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Irsko

Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon Severní Irsko BT63 5UA Spojené království

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uvedeny název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření:

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

112 potahovaných tablet (4 balení po 28 tabletách)

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Orkambi 100 mg / 125 mg tablety

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

28 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Po Út St Čt Pá So Ne

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Orkambi 100 mg/125 mg tablety lumacaftorum/ivacaftorum

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

EXP

Lot

Ráno Večer

Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety lumacaftorum/ivacaftorum

Jedna tableta obsahuje 200 mg lumakaftoru a 125 mg ivakaftoru.

Vícečetné balení 112 potahovaných tablet (4 balení po 28 tabletách)

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irsko

EU/1/15/1059/001 112 potahovaných tablet (4 balení po 28 potahovaných tabletách)

Lot

Orkambi 200 mg / 125 mg tablety

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

BEZ BLUE BOXU

Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety lumacaftorum/ivacaftorum

Jedna tableta obsahuje 200 mg lumakaftoru a 125 mg ivakaftoru.

28 potahovaných tablet Součást vícečetného balení, samostatně neprodejné.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Po Út St Čt Pá So Ne

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irsko

EU/1/15/1059/001 112 potahovaných tablet

Lot

Orkambi 200 mg/125 mg tablety lumacaftorum/ivacaftorum

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

EXP

Lot

Ráno Večer

Orkambi 100 mg/125 mg granule v sáčku lumacaftorum/ivacaftorum

Jeden sáček s granulemi obsahuje 100 mg lumakaftoru a 125 mg ivakaftoru.

Granule 56 sáčků

• 4 jednotlivá pouzdra se 14 sáčky v každém pouzdru

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Zde otevřít

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irsko

• EU/1/15/1059/006

Lot

Orkambi 100 mg / 125 mg granule

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Orkambi 100 mg/125 mg granule v sáčku lumacaftorum/ivacaftorum

Jeden sáček s granulemi obsahuje 100 mg lumakaftoru a 125 mg ivakaftoru.

Granule 14 sáčků

Návod k použití Smíchejte celý obsah sáčku s 5 ml měkké stravy nebo tekutiny (přiměřené věku), které mají pokojovou nebo nižší teplotu. Celý připravený objem musí být zkonzumován. Užijte do jedné hodiny po smíchání, těsně před nebo těsně po konzumaci jídla nebo svačiny s obsahem tuku.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Ráno Večer Než začnete užívat přípravek z nového pouzdra, užijte celý obsah pouzdra s dávkami na 7 dní. Po Út St Čt Pá So Ne

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

• EU/1/15/1059/006

Orkambi 100 mg/125 mg granule lumacaftorum/ivacaftorum

Perorální podání

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

EXP

Lot

Orkambi 150 mg/188 mg granule v sáčku lumacaftorum/ivacaftorum

Jeden sáček s granulemi obsahuje 150 mg lumakaftoru a 188 mg ivakaftoru.

Granule 56 sáčků

• 4 jednotlivá pouzdra se 14 sáčky v každém pouzdru

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Zde otevřít

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irsko

• EU/1/15/1059/007

Lot

Orkambi 150 mg / 188 mg granule

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Orkambi 150 mg/188 mg granule v sáčku lumacaftorum/ivacaftorum

Jeden sáček s granulemi obsahuje 150 mg lumakaftoru a 188 mg ivakaftoru.

Granule 14 sáčků

Návod k použití Smíchejte celý obsah sáčku s 5 ml měkké stravy nebo tekutiny (přiměřené věku), které mají pokojovou nebo nižší teplotu. Celý připravený objem musí být zkonzumován. Užijte do jedné hodiny po smíchání, těsně před nebo těsně po konzumaci jídla nebo svačiny s obsahem tuku.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Ráno Večer Než začnete užívat přípravek z nového pouzdra, užijte celý obsah pouzdra s dávkami na 7 dní. Po Út St Čt Pá So Ne

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

• EU/1/15/1059/007

Orkambi 150 mg/188 mg granule lumacaftorum/ivacaftorum Perorální podání

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

EXP

Lot

Orkambi 75 mg/94 mg granule v sáčku lumacaftorum/ivacaftorum

Jeden sáček s granulemi obsahuje 75 mg lumakaftoru a 94 mg ivakaftoru.

Granule 56 sáčků

• 4 jednotlivá pouzdra se 14 sáčky v každém pouzdru

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Zde otevřít

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irsko

• EU/1/15/1059/008

Lot

Orkambi 75 mg / 94 mg granule

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Orkambi 75 mg/94 mg granule v sáčku lumacaftorum/ivacaftorum

Jeden sáček s granulemi obsahuje 75 mg lumakaftoru a 94 mg ivakaftoru.

Granule 14 sáčků

Návod k použití Smíchejte celý obsah sáčku s 5 ml měkké stravy nebo tekutiny (přiměřené věku), které mají pokojovou nebo nižší teplotu. Celý připravený objem musí být zkonzumován. Užijte do jedné hodiny po smíchání, těsně před nebo těsně po konzumaci jídla nebo svačiny s obsahem tuku.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Ráno Večer Než začnete užívat přípravek z nového pouzdra, užijte celý obsah pouzdra s dávkami na 7 dní. Po Út St Čt Pá So Ne

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

• EU/1/15/1059/008

Orkambi 75 mg/94 mg granule lumacaftorum/ivacaftorum

Perorální podání

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

EXP

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Orkambi 100 mg/125 mg potahované tablety Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety lumakaftor (lumacaftorum)/ivakaftor (ivacaftorum)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Orkambi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Orkambi užívat
3. Jak se přípravek Orkambi užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Orkambi uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Orkambi a k čemu se používá

Přípravek Orkambi obsahuje dvě léčivé látky, lumakaftor a ivakaftor. Používá se k dlouhodobé léčbě cystické fibrózy (CF) u pacientů ve věku od 6 let, kteří jsou nosiči specifické změny (nazývané mutace F508del), jenž ovlivňuje gen pro bílkovinu, která se označuje jako transmembránový regulátor vodivosti cystické fibrózy (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) a hraje významnou roli při regulaci toku hlenu v plicích. U lidí s touto mutací vzniká abnormální bílkovina CFTR. Buňky obsahují dvě kopie genu CFTR; přípravek Orkambi se používá u pacientů, kteří mají obě kopie postižené mutací F508del (homozygotní nosiči).

Lumakaftor a ivakaftor společně zlepšují funkci abnormální bílkoviny CFTR. Lumakaftor zvyšuje množství dostupné bílkoviny CFTR a ivakaftor pomáhá abnormální bílkovině fungovat normálnějším způsobem.

Přípravek Orkambi Vám může usnadnit dýchání zlepšením funkce plic. Můžete také zaznamenat, že snáze přiberete na váze.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Orkambi užívat

Neužívejte přípravek Orkambi

• jestliže jste alergický(á) na lumakaftor, ivakaftor nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření Před užitím přípravku Orkambi se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Přípravek Orkambi nemají užívat jiní pacienti než ti, kteří mají dvě kopie mutace F508del v genu CFTR.

Pokud Vám bylo sděleno, že máte onemocnění jater nebo ledvin, poraďte se se svým lékařem před užitím přípravku Orkambi, protože může být nutné upravit dávku přípravku Orkambi.

• U některých lidí užívajících přípravek Orkambi byly často pozorovány abnormální výsledky jaterních testů (stanovené z krve). Okamžitě informujte svého lékaře, pokud se u Vás objeví kterýkoli z následujících příznaků, který může být známkou problémů s játry:

• Bolest nebo nepříjemný pocit v pravé horní části břicha

• Zežloutnutí kůže nebo bělma očí

• Ztráta chuti k jídlu

• Pocit na zvracení nebo zvracení

• Tmavě zbarvená moč

• Zmatenost

Lékař by Vám měl před užitím a v průběhu užívání přípravku Orkambi, zvlášť během prvního roku, provádět vyšetření krve, aby zkontroloval játra.

• V průběhu užívání přípravku Orkambi byly u pacientů hlášeny deprese (zahrnující sebevražedné myšlenky a sebevražedné chování), které se obvykle objevily během prvních tří měsíců léčby. Okamžitě se poraďte s lékařem, pokud se u Vás (nebo u někoho, kdo tento přípravek užívá) objeví některý z následujících příznaků: smutná nebo změněná nálada, úzkost, pocity emoční nepohody nebo myšlenky na sebepoškození nebo sebevraždu, které mohou být známkami deprese.

Respirační příhody, např. dušnost nebo tíseň na hrudi nebo zúžení dýchacích cest, byly u pacientů pozorovány na začátku užívání přípravku Orkambi, zvláště pokud měli pacienti zhoršenou funkci plic. Pokud Vám plíce fungují špatně, může Vás lékař na začátku užívání přípravku Orkambi sledovat podrobněji.

• U některých pacientů léčených přípravkem Orkambi bylo pozorováno zvýšení krevního tlaku.
• V průběhu léčby přípravkem Orkambi u Vás může lékař sledovat krevní tlak.

U některých dětí a dospívajících léčených přípravkem Orkambi nebo samotným ivakaftorem (jednou ze složek přípravku Orkambi), byla zaznamenána abnormalita oční čočky (zákal čočky neboli katarakta) bez jakéhokoli vlivu na zrak. Před zahájením léčby přípravkem Orkambi a v jejím průběhu může lékař provádět vyšetření očí.

Přípravek Orkambi se nedoporučuje u pacientů, kteří podstoupili transplantaci orgánů. Děti ve věku do 6 let

Přípravek Orkambi tablety se nemá používat u dětí ve věku do 6 let. Pro děti ve věku do 6 let jsou vhodnější jiné formy tohoto léčivého přípravu (granule v sáčku), zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Další léčivé přípravky a přípravek Orkambi

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Zejména informujte svého lékaře, pokud užíváte kterýkoli z následujících léků:

• Antibiotika (používaná k léčbě bakteriálních infekcí) např.: telithromycin, klarithromycin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, erythromycin
• Antiepileptika (používaná k léčbě epileptických záchvatů) např.: fenobarbital, karbamazepin, fenytoin
• Benzodiazepiny (používané k léčbě úzkosti, nespavosti [insomnie], pohybového neklidu atd.), např.: midazolam, triazolam
• Antimykotika (používaná k léčbě plísňových infekcí), např.: flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol
• Imunosupresiva (používaná po transplantaci orgánů), např.: cyklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus
• Rostlinné přípravky, např.: třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
• Antialergika (používaná k léčbě alergií a/nebo astmatu), např.: montelukast, fexofenadin
• Antidepresiva (používaná k léčbě deprese), např.: citalopram, escitalopram, sertralin, bupropion
• Protizánětlivé přípravky (používané k léčbě zánětu), např.: ibuprofen
• Antagonisté H2-receptorů (používané ke snížení hladiny žaludeční kyseliny), např.: ranitidin
• Srdeční glykosidy (používané k léčbě lehkého nebo středně těžkého městnavého srdečního selhání nebo abnormálního srdečního rytmu, který se nazývá fibrilace síní), např.: digoxin
• Antikoagulancia (používaná k předcházení vzniku krevních sraženin nebo jejich zvětšování v krvi a krevních cévách), např.: warfarin, dabigatran
• Antikoncepce (používaná k předcházení otěhotnění): perorální (podávaná ústy), injekční a implantabilní antikoncepce, antikoncepční náplasti; mohou obsahovat ethinylestradiol, norethindron a jiné progestogeny. Při souběžném používání s přípravkem Orkambi na ně nelze spoléhat jako na účinnou metodu kontroly početí
• Kortikosteroidy (používané k léčbě zánětu): methylprednisolon, prednison
• Inhibitory protonové pumpy (používané k léčbě refluxní choroby a vředů): omeprazol, esomeprazol, lansoprazol
• Perorální antidiabetika (používaná k léčbě cukrovky typu 2): repaglinid

U pacientů užívajících Orkambi byly hlášeny případy falešně pozitivních screeningových testů na přítomnost tetrahydrokanabinolu (THC – účinné látky obsažené v konopí) v moči. K ověření výsledků může lékař požadovat provedení dalšího testu.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Pokud je to možné, je lepší se během těhotenství užívání přípravku Orkambi vyvarovat. Lékař Vám pomůže s rozhodnutím, co je pro Vás a Vaše dítě nejlepší.

Ivakaftor a lumakaftor se vylučují do mateřského mléka. Pokud plánujete kojit, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete přípravek Orkambi užívat. Lékař rozhodne, zda Vám doporučí přestat kojit či ukončit léčbu lumakaftorem/ivakaftorem. Lékař bude brát v úvahu přínos kojení pro dítě a výhody léčby pro Vás.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů U pacientů užívajících ivakaftor, složku přípravku Orkambi, byla hlášena závrať, která může mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud se u Vás závrať objeví, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, dokud tyto příznaky nevymizí. Pokud se u dítěte užívajícího přípravek Orkambi vyskytne závrať, doporučuje se, aby dítě nejezdilo na kole ani neprovádělo jiné aktivity vyžadující plnou pozornost, dokud tyto příznaky nevymizí. Přípravek Orkambi obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Orkambi užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

Doporučená dávka

Doporučená dávka přípravku pro pacienty ve věku od 6 let je dvě tablety ráno a dvě tablety večer (v intervalu 12 hodin). To jsou celkem čtyři tablety denně, tablety se mají užívat s jídlem s obsahem tuku.

Jsou k dispozici různé síly tablet přípravku Orkambi pro různé věkové skupiny. Zkontrolujte, zda Vám byla podána správná tableta (níže).

Přípravek Orkambi můžete začít užívat kterýkoli den v týdnu. Jestliže máte středně těžkou nebo těžkou poruchu funkce jater, může Vám lékař dávku přípravku Orkambi snížit, protože Vaše játra nebudou přípravek Orkambi vylučovat tak rychle jako u lidí s normální funkcí jater.

• Středně těžká porucha funkce jater: dávka může být snížena na dvě tablety ráno a jednu tabletu večer.
• Těžká porucha funkce jater: dávka může být snížena na jednu tabletu ráno a jednu tabletu večer. Na základě klinické odpovědi a snášenlivosti může lékař rozhodnout o snížení četnosti podávání přípravku.

Způsob podání

Přípravek Orkambi je určen k podání ústy. Polykejte tablety vcelku. Tablety nežvýkejte, nelámejte ani nerozpouštějte.

Užívání přípravku Orkambi s jídlem s obsahem tuku je důležité, aby bylo dosaženo správné hladiny léku v těle. Bezprostředně před užitím přípravku Orkambi nebo ihned po jeho užití je třeba

sníst jídlo nebo svačinu s obsahem tuku. Jídla a svačiny doporučené ve směrnicích pro CF nebo jídla doporučená ve standardních směrnicích pro výživu obsahují odpovídající množství tuku. Jídla nebo svačiny s obsahem tuku zahrnují například pokrmy připravené na másle nebo oleji nebo pokrmy obsahující vejce. Příklady dalších jídel s obsahem tuku jsou:

• sýr, plnotučné mléko, mléčné výrobky z plnotučného mléka
• maso, tučné ryby
• avokádo, hummus, výrobky na bázi sóji (tofu)
• nutriční (výživné) tyčinky nebo nápoje Jestliže jste užil(a) více přípravku Orkambi, než jste měl(a)

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Pokud je to možné, přineste s sebou tento lék a příbalovou informaci. Mohou se objevit nežádoucí účinky včetně těch, které jsou uvedeny níže v bodě 4.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Orkambi

Pokud od doby, kdy jste dávku vynechal(a), uplynulo méně než 6 hodin, užijte vynechanou dávku ihned s jídlem obsahujícím tuk. V opačném případě počkejte do doby, kdy obvykle dávku užíváte. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Orkambi Užívejte lék stále podle pokynů svého lékaře, i když se cítíte lépe. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nežádoucí účinky hlášené při užívání přípravku Orkambi a samotného ivakaftoru (jedna z léčivých látek přípravku Orkambi) jsou uvedeny níže a mohou se objevit při užívání přípravku Orkambi.

Mezi závažné nežádoucí účinky přípravku Orkambi patří zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi, jaterní poškození a zhoršení již přítomného závažného onemocnění jater. Zhoršení funkce jater může mít smrtelné následky. Tyto závažné nežádoucí účinky jsou méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů).

Oznamte okamžitě svému lékaři, pokud máte kterýkoli z následujících příznaků:

• bolest či nepříjemný pocit v pravé horní části břicha

• zežloutnutí kůže nebo bělma očí

• ztrátu chuti k jídlu

• pocit na zvracení či zvracení

• zmatenost

• tmavou moč Deprese Známky deprese zahrnují smutnou nebo změněnou náladu, úzkost, pocity emoční nepohody. Pokud máte kterýkoli z těchto příznaků, informujte ihned svého lékaře.

• Další nežádoucí účinky Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů)

• kašel s produkcí hlenu

• překrvení nosní sliznice

• dušnost

• bolest hlavy

• bolest břicha

• průjem

• zvýšené vylučování hlenu

• pocit na zvracení

• běžné nachlazení*

• závrať*

• změna druhu bakterií v hlenu* Časté (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů)

• tíseň na hrudi

• zúžení dýchacích cest

• překrvení sliznice vedlejších nosních dutin*

• ucpaný nos nebo rýma

• infekce horních cest dýchacích

• bolest v krku

• zarudnutí v krku*

• vyrážka

• plynatost

• zvracení

• zvýšení hladiny enzymu v krvi (kreatinfosfokinázy v krvi)

• vysoké hodnoty jaterních enzymů podle krevního testu

• nepravidelná menstruace nebo bolest při menstruaci

• bolest ucha, nepříjemný pocit v uchu*

• ušní šelest*

• překrvení ušního bubínku*

• porucha vnitřního ucha (pocit závratě nebo motání hlavy)*

• hmatná bulka v prsu* Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů)

• abnormální menstruace zahrnující nepřítomnost menstruace, prodloužené intervaly mezi cykly, zkrácené intervaly mezi cykly nebo silnější menstruační krvácení

• zvýšení krevního tlaku

• překrvení sliznice ucha*

• zánět prsu*

• zvětšení prsu u mužů*

• změny na bradavkách nebo bolest bradavek*

*Nežádoucí účinky hlášené při užívání samotného ivakaftoru. Další nežádoucí účinky u dětí

Nežádoucí účinky hlášené u dětí jsou podobné jako nežádoucí účinky hlášené u dospělých a dospívajících. Nicméně zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi byly pozorovány častěji u mladších dětí než u dospělých.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Orkambi uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce/blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Orkambi obsahuje Léčivými látkami jsou lumakaftor (lumacaftorum) a ivakaftor (ivacaftorum). Orkambi 100 mg/125 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg lumakaftoru a 125 mg ivakaftoru. Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg lumakaftoru a 125 mg ivakaftoru. Orkambi 100 mg/125 mg potahované tablety a Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety: Dalšími složkami jsou:

• Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa; sodná sůl kroskarmelosy; acetát-sukcinát hypromelosy; povidon (K30); natrium-lauryl-sulfát a magnesium-stearát (viz bod 2 „Přípravek Orkambi obsahuje sodík“).
• Potahová vrstva: polyvinylalkohol; oxid titaničitý (E 171); makrogol 3350; mastek; karmín (E 120); hlinitý lak brilantní modře FCF (E 133) a hlinitý lak indigokarmínu (E 132).
• Potiskový inkoust: šelak; černý oxid železitý (E 172); propylenglykol a koncentrovaný roztok amoniaku.

Jak přípravek Orkambi vypadá a co obsahuje toto balení Orkambi 100 mg/125 mg potahované tablety

Orkambi 100 mg/125 mg potahované tablety (tablety) jsou růžové tablety oválného tvaru (o rozměrech 14 x 7,6 x 4,9 mm) s černě vytištěným označením „1V125“ na jedné straně.

Přípravek Orkambi 100 mg/125 mg je dostupný v baleních obsahujících 112 potahovaných tablet (4 balení po 28 potahovaných tabletách).

Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety (tablety) jsou růžové tablety oválného tvaru (o rozměrech 14 × 8,4 × 6,8 mm) s černě vytištěným označením „2V125“ na jedné straně. Přípravek Orkambi 200 mg/125 mg je dostupný ve vícečetných baleních obsahujících 112 potahovaných tablet (4 balení po 28 potahovaných tabletách). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irsko Tel: +353 (0)1 761 7299

Výrobce

Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Irsko

Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon Severní Irsko BT63 5UA Spojené království

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Příbalová informace: informace pro pacienta Orkambi 75 mg/94 mg granule v sáčku Orkambi 100 mg/125 mg granule v sáčku Orkambi 150 mg/188 mg granule v sáčku Lumakaftor (lumacaftorum)/ivakaftor (ivacaftorum)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vaše dítě začne tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se lékaře Vašeho dítěte nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vašemu dítěti. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vaše dítě.
• Pokud se u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to jeho lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Orkambi a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vaše dítě začne přípravek Orkambi užívat

3. Jak se přípravek Orkambi užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Orkambi uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Orkambi a k čemu se používá

Přípravek Orkambi obsahuje dvě léčivé látky, lumakaftor a ivakaftor. Používá se k dlouhodobé léčbě cystické fibrózy (CF) u pacientů ve věku od 1 roku, kteří jsou nosiči specifické změny (nazývané mutace F508del), jenž ovlivňuje gen pro bílkovinu, která se označuje jako transmembránový regulátor vodivosti cystické fibrózy (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) a hraje významnou roli při regulaci toku hlenu v plicích. U lidí s touto mutací vzniká abnormální bílkovina CFTR. Buňky obsahují dvě kopie genu CFTR; přípravek Orkambi se používá u pacientů, kteří mají obě kopie postižené mutací F508del (homozygotní nosiči).

Lumakaftor a ivakaftor společně zlepšují funkci abnormální bílkoviny CFTR. Lumakaftor zvyšuje množství dostupné bílkoviny CFTR a ivakaftor pomáhá abnormální bílkovině fungovat normálnějším způsobem.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vaše dítě začne přípravek Orkambi užívat

Nepoužívejte přípravek Orkambi

• jestliže je Vaše dítě alergické na lumakaftor, ivakaftor nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření Poraďte se s lékařem Vašeho dítěte nebo lékárníkem předtím, než Vaše dítě užije přípravek Orkambi.

Přípravek Orkambi nemají užívat jiní pacienti než ti, kteří mají dvě kopie mutace F508del v genu CFTR.

Pokud Vám bylo sděleno, že má Vaše dítě onemocnění jater nebo ledvin, poraďte se s jeho lékařem dříve, než dítě užije přípravek Orkambi, protože může být nutné upravit dávku přípravku Orkambi.

U některých lidí užívajících přípravek Orkambi byly často pozorovány abnormální výsledky jaterních testů (stanovené z krve). Okamžitě informujte lékaře Vašeho dítěte, pokud se u Vašeho dítěte objeví kterýkoli z následujících příznaků, který může být známkou problémů s játry:

• Bolest nebo nepříjemný pocit v pravé horní části břicha
• Zežloutnutí kůže nebo bělma očí
• Ztráta chuti k jídlu
• Pocit na zvracení nebo zvracení
• Tmavě zbarvená moč
• Zmatenost

Lékař by měl Vašemu dítěti před užitím a v průběhu užívání přípravku Orkambi, zvlášť během prvního roku, provádět vyšetření krve, aby zkontroloval funkci jater.

V průběhu užívání přípravku Orkambi byly u pacientů hlášeny deprese (zahrnující sebevražedné myšlenky a sebevražedné chování), které se obvykle objevily během prvních tří měsíců léčby. Okamžitě se poraďte s lékařem, pokud se u Vás (nebo u někoho, kdo tento přípravek užívá) objeví některý z následujících příznaků: smutná nebo změněná nálada, úzkost, pocity emoční nepohody nebo myšlenky na sebepoškození nebo sebevraždu, které mohou být známkami deprese.

Respirační příhody, např. dušnost nebo tíseň na hrudi nebo zúžení dýchacích cest, byly u pacientů pozorovány na začátku užívání přípravku Orkambi, zvláště pokud měli pacienti zhoršenou funkci plic. Pokud Vašemu dítěti plíce fungují špatně, může lékař na začátku užívání přípravku Orkambi Vaše dítě sledovat podrobněji.

U některých pacientů léčených přípravkem Orkambi bylo pozorováno zvýšení krevního tlaku. V průběhu léčby přípravkem Orkambi může lékař sledovat krevní tlak Vašeho dítěte.

U některých dětí a dospívajících léčených přípravkem Orkambi nebo samotným ivakaftorem (jednou ze složek přípravku Orkambi) byla zaznamenána abnormalita oční čočky (zákal čočky neboli katarakta) bez jakéhokoli vlivu na zrak. Před zahájením léčby přípravkem Orkambi a v jejím průběhu může lékař Vašemu dítěti provádět vyšetření očí.

Přípravek Orkambi se nedoporučuje u pacientů, kteří podstoupili transplantaci orgánů. Děti ve věku do 1 roku

Není známo, zda je přípravek Orkambi bezpečný a účinný u dětí ve věku do 1 roku. Proto se přípravek Orkambi nemá u dětí ve věku do 1 roku používat.

Další léčivé přípravky a přípravek Orkambi

Informujte lékaře Vašeho dítěte nebo lékárníka o všech lécích, které Vaše dítě užívá, které v nedávné době užívalo nebo které možná bude užívat.

Zejména informujte lékaře, pokud Vaše dítě užívá kterýkoli z následujících léků:

• Antibiotika (používaná k léčbě bakteriálních infekcí), např.: telithromycin, klarithromycin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, erythromycin
• Antiepileptika (používaná k léčbě epileptických záchvatů), např.: fenobarbital, karbamazepin, fenytoin
• Benzodiazepiny (používané k léčbě úzkosti, nespavosti [insomnie], pohybového neklidu atd.), např.: midazolam, triazolam
• Antimykotika (používaná k léčbě plísňových infekcí), např.: flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol
• Imunosupresiva (používaná po transplantaci orgánů), např.: cyklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus
• Rostlinné přípravky, např.: třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
• Antialergika (používaná k léčbě alergií a/nebo astmatu), např.: montelukast, fexofenadin
• Antidepresiva (používaná k léčbě deprese), např.: citalopram, escitalopram, sertralin, bupropion
• Protizánětlivé přípravky (používané k léčbě zánětu), např.: ibuprofen
• Antagonisté H2-receptorů (používané ke snížení hladiny žaludeční kyseliny), např.: ranitidin
• Srdeční glykosidy (používané k léčbě lehkého nebo středně těžkého městnavého srdečního selhání nebo abnormálního srdečního rytmu, který se nazývá fibrilace síní), např.: digoxin
• Antikoagulancia (používaná k předcházení vzniku krevních sraženin nebo jejich zvětšování v krvi a krevních cévách), např.: warfarin, dabigatran
• Antikoncepce (používaná k předcházení otěhotnění): perorální (podávaná ústy), injekční a implantabilní antikoncepce, antikoncepční náplasti; mohou obsahovat ethinylestradiol, norethindron a jiné progestogeny. Při souběžném používání s přípravkem Orkambi na ně nelze spoléhat jako na účinnou metodu kontroly početí
• Kortikosteroidy (používané k léčbě zánětu): methylprednisolon, prednison
• Inhibitory protonové pumpy (používané k léčbě refluxní choroby a vředů): omeprazol, esomeprazol, lansoprazol
• Perorální antidiabetika (používaná k léčbě cukrovky typu 2): repaglinid

U pacientů užívajících Orkambi byly hlášeny případy falešně pozitivních screeningových testů na přítomnost tetrahydrokanabinolu (THC – účinné látky obsažené v konopí) v moči. K ověření výsledků může lékař Vašeho dítěte požadovat provedení dalšího testu.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů U pacientů užívajících ivakaftor, složku přípravku Orkambi, byla hlášena závrať, která může mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud se u dítěte užívajícího přípravek Orkambi vyskytne závrať, doporučuje se, aby dítě nejezdilo na kole ani neprovádělo jiné aktivity vyžadující plnou pozornost, dokud tyto příznaky nevymizí.

Přípravek Orkambi obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Orkambi užívá

Vždy podávejte tento přípravek Vašemu dítěti přesně podle pokynů jeho lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se s lékařem.

Lékař určí správnou dávku pro Vaše dítě. Vaše dítě nesmí přestat užívat žádný z léků, které užívá, pokud k tomu jeho lékař nedá pokyn.

Doporučená dávka

Doporučená dávka přípravku pro pacienty ve věku od 1 roku je uvedena v tabulce níže. Přípravek Orkambi se musí užívat ráno a večer (v intervalu 12 hodin) s jídlem s obsahem tuku.

Jsou k dispozici různé síly přípravku Orkambi podle věku dítěte a jeho tělesné hmotnosti. Zkontrolujte, zda Vašemu dítěti byla podána správná dávka (níže).

Jestliže má Vaše dítě středně těžkou nebo těžkou poruchu funkce jater, může lékař Vašemu dítěti dávku přípravku Orkambi snížit, protože játra Vašeho dítěte nebudou přípravek Orkambi vylučovat tak rychle jako u dětí s normální funkcí jater.

• Středně těžká porucha funkce jater: dávka může být snížena na jeden sáček denně ráno a jeden sáček každý druhý den večer.
• Těžká porucha funkce jater: dávka může být snížena na jeden sáček denně nebo méně často ráno. Večer se přípravek nemá podávat vůbec.

Způsob podání Přípravek Orkambi je určen k podání ústy. Každý sáček je určen pouze k jednorázovému podání. Přípravek Orkambi můžete začít svému dítěti podávat v kterémkoliv dni v týdnu.

Podání přípravku Orkambi granule Vašemu dítěti:

• Držte sáček s granulemi s odstřihávací linkou nahoře.
• Mírně zatřepte sáčkem, aby se jeho obsah usadil.
• Roztrhněte nebo rozstřihněte sáček podél odstřihávací linky.
• Smíchejte celý obsah sáčku s jednou čajovou lžičkou (5 ml) měkké stravy nebo tekutiny přiměřené věku. Jídlo nebo tekutina mají mít pokojovou nebo nižší teplotu. Mezi měkké pokrmy nebo tekutiny přiměřené věku patří ovocné či zeleninové pyré, ochucený jogurt, jablečné pyré, voda, mléko, mateřské mléko, kojenecká výživa nebo džus.
• Jakmile směs vytvoříte, okamžitě ji dítěti podejte. Pokud to není možné, podejte ji v průběhu následující hodiny po smíchání. Zajistěte, aby dítě směs ihned a beze zbytku snědlo.
• Těsně před nebo těsně po užití dávky má dítě zkonzumovat jídlo nebo svačinu s obsahem tuku (níže jsou uvedeny příklady). Užívání přípravku Orkambi s jídlem s obsahem tuku je důležité, aby bylo dosaženo správné hladiny léku v těle. Jídla a svačiny doporučené ve směrnicích pro CF nebo jídla doporučená ve standardních směrnicích pro výživu obsahují odpovídající množství tuku. Jídla nebo svačiny s obsahem tuku zahrnují například pokrmy připravené na másle nebo oleji nebo pokrmy obsahující vejce. Příklady dalších jídel s obsahem tuku jsou:
• sýr, mateřské mléko, kojenecká výživa, plnotučné mléko, mléčné výrobky z plnotučného mléka
• maso, tučné ryby
• avokádo, hummus, výrobky na bázi sóji (tofu)
• nutriční (výživné) tyčinky nebo nápoje Jestliže Vaše dítě užilo více přípravku Orkambi, než mělo

Poraďte se s lékařem Vašeho dítěte nebo lékárníkem. Pokud je to možné, přineste s sebou tento lék a příbalovou informaci. U Vašeho dítěte se mohou objevit nežádoucí účinky včetně těch, které jsou uvedeny níže v bodě 4.

Jestliže jste zapomněl(a) podat Vašemu dítěti přípravek Orkambi

Pokud od doby, kdy Vaše dítě dávku vynechalo, uplynulo méně než 6 hodin, podejte mu vynechanou dávku ihned s jídlem obsahujícím tuk. V opačném případě počkejte do doby, kdy Vaše dítě obvykle užívá další plánovanou dávku. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste svému dítěti nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) podávat Vašemu dítěti přípravek Orkambi

Podávejte svému dítěti přípravek Orkambi tak dlouho, dokud mu ho lékař doporučuje. Bez porady s lékařem s podáváním nepřestávejte. Podávejte lék stále podle pokynů lékaře, i když se Vaše dítě cítí lépe.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se lékaře Vašeho dítěte nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nežádoucí účinky hlášené při užívání přípravku Orkambi a samotného ivakaftoru (jedna z léčivých látek přípravku Orkambi) jsou uvedeny níže a mohou se objevit při užívání přípravku Orkambi.

Mezi závažné nežádoucí účinky přípravku Orkambi patří zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi, jaterní poškození a zhoršení již přítomného závažného onemocnění jater. Zhoršení funkce jater může

mít smrtelné následky. Tyto závažné nežádoucí účinky jsou méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů).

Oznamte okamžitě lékaři Vašeho dítěte, pokud dítě vykazuje cokoli z níže uvedeného:

• bolest či nepříjemný pocit v pravé horní části břicha
• zežloutnutí kůže nebo bělma očí
• ztrátu chuti k jídlu
• pocit na zvracení či zvracení
• zmatenost
• tmavou moč Deprese Známky deprese zahrnují smutnou nebo změněnou náladu, úzkost, pocity emoční nepohody. Pokud máte kterýkoli z těchto příznaků, informujte ihned svého lékaře. Další nežádoucí účinky Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů)
• kašel s produkcí hlenu
• překrvení nosní sliznice
• dušnost
• bolest hlavy
• bolest břicha
• průjem
• zvýšené vylučování hlenu
• pocit na zvracení
• běžné nachlazení*
• závrať*
• změna druhu bakterií v hlenu* Časté (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů)
• tíseň na hrudi
• zúžení dýchacích cest
• překrvení sliznice vedlejších nosních dutin*
• ucpaný nos nebo rýma
• infekce horních cest dýchacích
• bolest v krku
• zarudnutí v krku*
• vyrážka
• plynatost
• zvracení
• zvýšení hladiny enzymu v krvi (kreatinfosfokinázy v krvi)
• vysoké hodnoty jaterních enzymů podle krevního testu
• nepravidelná menstruace nebo bolest při menstruaci
• bolest ucha, nepříjemný pocit v uchu*
• ušní šelest*
• překrvení ušního bubínku*
• porucha vnitřního ucha (pocit závratě nebo motání hlavy)*
• hmatná bulka v prsu*

Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů)

• abnormální menstruace zahrnující nepřítomnost menstruace, prodloužené intervaly mezi cykly, zkrácené intervaly mezi cykly nebo silnější menstruační krvácení
• zvýšení krevního tlaku
• překrvení sliznice ucha*
• zánět prsu*
• zvětšení prsu u mužů*
• změny na bradavkách nebo bolest bradavek*

*Nežádoucí účinky hlášené při užívání samotného ivakaftoru. Další nežádoucí účinky u dětí

Nežádoucí účinky hlášené u dětí jsou podobné jako nežádoucí účinky hlášené u dospělých a dospívajících. Nicméně zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi byly pozorovány častěji u mladších dětí než u dospělých.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to lékaři Vašeho dítěte nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Orkambi uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce/sáčku za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se lékárníka, jak naložit s přípravky, které Vaše dítě již nepoužívá. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Orkambi obsahuje Léčivými látkami jsou lumakaftor (lumacaftorum) a ivakaftor (ivacaftorum). Orkambi 75 mg/94 mg granule v sáčku Jeden sáček obsahuje 75 mg lumakaftoru a 94 mg ivakaftoru. Orkambi 100 mg/125 mg granule v sáčku Jeden sáček obsahuje 100 mg lumakaftoru a 125 mg ivakaftoru. Orkambi 150 mg/188 mg granule v sáčku Jeden sáček obsahuje 150 mg lumakaftoru a 188 mg ivakaftoru.

Dalšími složkami jsou: mikrokrystalická celulosa; sodná sůl kroskarmelosy; acetát-sukcinát hypromelosy; povidon K30 a natrium-lauryl-sulfát (viz bod 2 „Přípravek Orkambi obsahuje sodík“)

Jak přípravek Orkambi vypadá a co obsahuje toto balení Orkambi granule jsou bílé až téměř bílé. Granule jsou dodávány v sáčcích. Velikost balení je 56 sáčků (balení obsahuje 4 jednotlivá pouzdra, každé pouzdro obsahuje14 sáčků). Držitel rozhodnutí o registraci Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irsko Tel: +353 (0)1 761 7299 Výrobce Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Irsko

Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon Severní Irsko BT63 5UA Spojené království

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com