Načítání…
Načítání…
Jeden ml koncentrátu obsahuje 25 mg bevacizumabu*. Jedna injekční lahvička se 4 ml obsahuje 100 mg bevacizumabu. Jedna injekční lahvička se 16 ml obsahuje 400 mg bevacizumabu. Doporučení pro naředění a další zacházení s léčivým přípravkem je uvedeno v bodě 6.6.
*Bevacizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka připravená technologií DNA v ovariálních buňkách čínských křečíků.
Pomocné látky se známým účinkem Jedna 4ml injekční lahvička obsahuje 1,6 mg polysorbátu 20. Jedna 16ml injekční lahvička obsahuje 6,4 mg polysorbátu 20.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Přípravek Oyavas je indikován k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta v kombinaci s chemoterapeutickým režimem obsahujícím fluoropyrimidin.
Přípravek Oyavas v kombinaci s paklitaxelem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem prsu. Další informace týkající se receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2) jsou uvedeny v bodě 5.1.
Přípravek Oyavas v kombinaci s kapecitabinem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých se léčba jinou možnou chemoterapií, včetně antracyklinů a taxanů, nepovažuje za vhodnou. Pacienti, kteří byli v posledních 12 měsících léčeni režimem obsahujícím taxan a antracyklin v adjuvantním podání, nemají být léčeni kombinací přípravku Oyavas s kapecitabinem. Další informace týkající se receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2) jsou uvedeny v bodě 5.1.
Přípravek Oyavas přidaný k chemoterapeutickému režimu s platinou je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s neresekabilním pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním nemalobuněčným plicním karcinomem jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk.
Přípravek Oyavas v kombinaci s erlotinibem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s neresekovatelným pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem s aktivující mutací receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) (viz bod 5.1).
Přípravek Oyavas v kombinaci s interferonem alfa-2a je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s pokročilým a/nebo metastazujícím karcinomem ledviny.
Přípravek Oyavas v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem je indikován k úvodní léčbě dospělých pacientek s pokročilým (stadia III B, III C a IV dle klasifikace Mezinárodní federace gynekologie a porodnictví [International Federation of Gynecology and Obstetrics – FIGO]) epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice (viz bod 5.1).
Přípravek Oyavas v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem nebo v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem je indikován k léčbě dospělých pacientek s první rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého na platinu, které nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu (VEGF) nebo receptoru VEGF.
Přípravek Oyavas v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným liposomálním doxorubicinem je indikován k léčbě dospělých pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního k platině, které nebyly léčeny více než dvěma předchozími režimy chemoterapie a které nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu (VEGF) nebo receptoru VEGF (viz bod 5.1).
Přípravek Oyavas v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou nebo alternativně u pacientek, kterým nemůže být podaná léčba platinou, s paklitaxelem a topotekanem, je indikován k léčbě dospělých pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku (viz bod 5.1).
Přípravek Oyavas musí být podáván pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s podáváním antineoplastických léčiv.
Dávkování Metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku
Doporučená dávka přípravku Oyavas podávaného ve formě intravenózní infuze je buď 5 mg/kg nebo 10 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za 2 týdny nebo 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za 3 týdny.
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity.
Metastazující karcinom prsu
Doporučená dávka přípravku Oyavas je 10 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny nebo 15 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 3 týdny podávaná ve formě intravenózní infuze.
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity.
Nemalobuněčný plicní karcinom První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu v kombinaci s chemoterapeutickým režimem s platinou
Přípravek Oyavas se podává spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou, a to až po 6 léčebných cyklů, po nichž se podává přípravek Oyavas samotný až do progrese onemocnění.
Doporučená dávka přípravku Oyavas je 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 3 týdny podávaná ve formě intravenózní infuze.
Klinický přínos u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem byl prokázán jak pro dávku 7,5 mg/kg, tak pro dávku 15 mg/kg (viz bod 5.1).
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity.
První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v kombinaci s erlotinibem
Před zahájením léčby v kombinaci přípravku Oyavas s erlotinibem má být proveden test mutace EGFR. Je důležité, aby byla vybrána správně validovaná a robustní metoda a tím se zabránilo falešně negativnímu nebo falešně pozitivnímu vyhodnocení.
Doporučená dávka přípravku Oyavas při kombinaci s erlotinibem je 15 mg/kg tělesné hmotnosti, podávaná jednou za 3 týdny ve formě intravenózní infuze.
Doporučuje se, aby léčba přípravkem Oyavas při kombinaci s erlotinibem pokračovala až do progrese onemocnění.
Úplné informace o dávkování a způsobu podání erlotinibu viz SPC erlotinibu. Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny
Doporučená dávka přípravku Oyavas je 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti podávaná jednou za 2 týdny ve formě intravenózní infuze.
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity.
Epitelový nádor vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice Primární léčba
Přípravek Oyavas se podává spolu s karboplatinou a paklitaxelem, a to až po 6 léčebných cyklů, a následně se pokračuje v samostatné léčbě přípravkem Oyavas do progrese onemocnění nebo maximálně po dobu 15 měsíců nebo do nepřijatelné toxicity, dle toho, co nastane nejdříve.
Doporučená dávka přípravku Oyavas je 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za 3 týdny ve formě intravenózní infuze.
Léčba rekurentního onemocnění citlivého na platinu:
Přípravek Oyavas se podává buď v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem v 6 až 10 cyklech, nebo v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem v 6 až 8 cyklech, a následně se pokračuje v podávání přípravku Oyavas samotného až do progrese nemoci. Doporučená dávka přípravku Oyavas je 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti podaná jedenkrát za 3 týdny ve formě intravenózní infuze.
Léčba rekurentního onemocnění rezistentního k platině:
Přípravek Oyavas se podává v kombinaci s jednou z následujících látek – paklitaxel,topotekan (podáván týdně) nebo pegylovaný liposomální doxorubicin. Doporučená dávka přípravku Oyavas je
10 mg na kilogram tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za 2 týdny ve formě intravenózní infuze. Při podání přípravku Oyavas v kombinaci s topotekanem (podání ve dnech 1-5, každé 3 týdny) je doporučená dávka přípravku Oyavas 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za 3 týdny ve formě intravenózní infuze. Doporučuje se, aby léčba trvala do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity (viz bod 5.1, studie MO 22224).
Karcinom děložního čípku
Přípravek Oyavas se podává v kombinaci s jedním z následujících režimů chemoterapie: paklitaxel a cisplatina nebo paklitaxel a topotekan.
Doporučená dávka přípravku Oyavas je 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za 3 týdny ve formě intravenózní infuze.
Doporučuje se, aby léčba trvala do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity (viz bod 5.1). Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí mladších 18 let nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Neexistuje žádné relevantní použití bevacizumabu u pediatrické populace v indikacích k léčbě rakoviny tlustého střeva, konečníku, prsu, plic, vaječníků, vejcovodů, pobřišnice, děložního čípku a ledvin.
Způsob podání Přípravek Oyavas je určen k intravenóznímu podání. První dávka přípravku má být podána během 90 minut ve formě intravenózní infuze. Jestliže je první infuze dobře snášena, druhá infuze může být podána během 60 minut. Jestliže je dobře snášena infuze podaná během 60 minut, všechny následující infuze mohou být podány během 30 minut. Nemá se podávat jako bolus v intravenózní injekci nebo bolusovou injekcí. Snížení dávky z důvodu nežádoucích účinků se nedoporučuje. Léčba má být buď trvale ukončena, nebo dočasně pozastavena, jak je popsáno v bodě 4.4, pokud je tak indikováno. Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Infuze přípravku Oyavas nesmí být podávány nebo míchány s roztoky glukózy. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Gastrointestinální (GI) perforace a píštěle (viz bod 4.8)
Při léčbě bevacizumabem mají pacientky, které jsou léčeny z důvodu přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené riziko vzniku píštělí mezi vagínou a jakoukoli části GI traktu (gastrointestinálně-vaginální píštěle). Dříve provedená radiace je významným rizikovým faktorem vzniku GI-vaginální píštěle a všechny pacientky s GI-vaginální píštělí prodělaly předchozí radiaci. Rekurence nádoru v oblasti předchozí radiace je dalším významným rizikovým faktorem pro vznik GI-vaginální píštěle.
Non-GI píštěle (viz bod 4.8) Při léčbě bevacizumabem mohou mít pacienti zvýšené riziko vzniku píštěle. U pacientů s tracheoesofageální píštělí nebo jakoukoli píštělí stupně 4 [dle Obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků amerického Národního ústavu pro zhoubné nádory - „US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events“ (NCI-CTCAE v.3)] trvale ukončete léčbu přípravkem Oyavas. O pokračujícím použití bevacizumabu u pacientů s jinými píštělemi jsou k dispozici jen omezené informace.
Bevacizumab může nepříznivě ovlivnit proces hojení ran. Byly hlášeny případy závažných komplikací při hojení ran, včetně anastomotických komplikací, končící úmrtím. S léčbou se nemá začít dříve než po uplynutí 28 dnů po velkém chirurgickém výkonu, nebo do té doby, než se rána po chirurgickém výkonu zcela zahojí. U pacientů, u kterých se vyskytne během léčby komplikace při hojení ran, musí být léčba přerušena, dokud se rána zcela nezahojí. Léčba má být přerušena v případě podstoupení elektivní operace.
U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny případy nekrotizující fasciitidy, včetně případů končících úmrtím. Tyto příhody byly obvykle pozorovány po předchozích komplikacích při hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle. Pokud u pacienta vznikne nekrotizující fasciitida, musí být ukončena léčba přípravkem Oyavas a zahájena vhodná terapie. Hypertenze (viz bod 4.8)
U pacientů léčených bevacizumabem byla zaznamenaná zvýšená incidence hypertenze. Údaje z klinických studií naznačují, že pravděpodobnost výskytu hypertenze závisí na výši dávky. Preexistující hypertenze má být před zahájením léčby přípravkem Oyavas adekvátně korigována. Nejsou k dispozici žádné informace týkající se účinku bevacizumabu u pacientů s neléčenou hypertenzí na začátku léčby. Během léčby se všeobecně doporučuje sledovat krevní tlak.
Ve většině případů byla hypertenze upravena za použití standardní antihypertenzní léčby s ohledem na individuální stav postiženého pacienta. Použití diuretik k léčbě hypertenze se nedoporučuje u pacientů léčených chemoterapeutickým režimem s cisplatinou. Podávání přípravku Oyavas má být trvale ukončeno v případě, že klinicky významnou hypertenzi nelze dostatečně zvládnout antihypertenzní léčbou nebo jestliže se u pacienta objeví hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (viz bod 4.8)
Pacienti s hypertenzí v anamnéze mají během léčby bevacizumabem zvýšené riziko vzniku proteinurie. Existují důkazy naznačující, že proteinurie všech stupňů (NCI-CTCAE v.3) může souviset s dávkou. Před zahájením a během léčby přípravkem Oyavas se u pacientů trpících proteinurií se doporučuje provedení rozboru moči testovacím proužkem. Proteinurie stupně 4 (nefrotický syndrom) byla pozorována až u 1,4 % pacientů léčených bevacizumabem. U pacientů, u kterých se vyskytne nefrotický syndrom (NCI-CTCAE v.3), je nutno léčbu trvale ukončit.
Arteriální tromboembolie (viz bod 4.8)
Pacienti léčení bevacizumabem plus chemoterapií, kteří mají v anamnéze arteriální tromboembolie, diabetes nebo jsou starší než 65 let, mají v průběhu léčby vyšší riziko vzniku arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků. Proto je nutné věnovat těmto pacientům během léčby přípravkem Oyavas zvýšenou pozornost.
Žilní tromboembolie (viz bod 4.8) Při léčbě bevacizumabem může být u pacientů zvýšené riziko vzniku žilních tromboembolických nežádoucích účinků včetně plicní embolizace. Při léčbě bevacizumabem mohou mít pacientky, které jsou léčeny kombinací paklitaxel a cisplatina z důvodu přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené riziko vzniku žilních tromboembolických příhod.
U pacientů s život ohrožujícím (stupeň 4) tromboembolickým nežádoucím účinkem včetně plicní embolizace (NCI-CTCAE v.3) je nutné léčbu přípravkem Oyavas ukončit. Pacienty s tromboembolickým nežádoucím účinkem stupně ≤ 3 (NCI-CTCAE v.3) je třeba pečlivě sledovat. Krvácení
U pacientů léčených bevacizumabem je zvýšené riziko vzniku krvácení, zejména krvácení souvisejícího s nádorem. U pacientů, u kterých se během léčby bevacizumabem vyskytne krvácení 3. nebo 4. stupně (NCI-CTCAE v.3), je nutno léčbu tímto přípravkem trvale ukončit (viz bod 4.8).
Pacienti s neléčenými metastázami v CNS byli rutinně vyloučeni z klinických studií s bevacizumabem na základě zobrazovacích vyšetření nebo klinických známek a příznaků. Riziko krvácení do CNS u takových pacientů proto nebylo prospektivně hodnoceno v randomizovaných klinických hodnoceních (viz bod 4.8). Pacienti mají být monitorováni kvůli známkám a příznakům krvácení do CNS a léčba přípravkem Oyavas má být v případech nitrolebního krvácení přerušena.
Nejsou k dispozici informace týkající se bezpečnosti bevacizumabu u pacientů, u kterých byla diagnostikována kongenitální hemoragická diatéza, získaná koagulopatie nebo u pacientů, kterým se podává plná dávka antikoagulancií k léčbě tromboembolie před zahájením léčby bevacizumabem, neboť tito pacienti byli vyloučeni z klinických studií. Proto je u těchto pacientů nutné zvážit možná rizika před zahájením léčby. Avšak u pacientů, u kterých se během léčby přípravkem Oyavas objevila venózní trombóza, nebylo zaznamenáno zvýšené riziko krvácení stupně 3 nebo vyššího (NCI-CTCAE v.3) při současném podávání plné dávky warfarinu a bevacizumabu.
Plicní krvácení/hemoptýza Pacienti s nemalobuněčným plicním karcinomem léčení bevacizumabem mohou být v riziku závažného a v některých případech fatálního plicního krvácení/hemoptýzy. Pacienti s přítomným plicním krvácením/hemoptýzou (> 2,5 ml červené krve) nemají být přípravkem Oyavas léčeni. Aneurysmata a arteriální disekce Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo aneurysma v anamnéze, se má před zahájením podávání přípravku Oyavas toto riziko pečlivě zvážit.
Městnavé srdeční selhání (viz bod 4.8)
V klinických studiích byly zaznamenány případy odpovídající městnavému srdečnímu selhání. Nálezy se pohybovaly od asymptomatického poklesu ejekční frakce levé komory po symptomatické městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu nebo hospitalizaci. Opatrnost je nutná při léčbě pacientů s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, jako jsou preexistující onemocnění věnčitých tepen nebo městnavé srdeční selhání, přípravkem Oyavas.
Většina pacientů, u kterých se městnavé srdeční selhání vyskytlo, měla metastazující karcinom prsu a byla dříve léčena antracykliny či radioterapií na levou polovinu hrudníku, nebo měla další rizikové faktory vzniku městnavého srdečního selhání.
U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali léčbu s antracykliny a kteří nebyli léčení antracykliny dříve, nebylo ve skupině léčené antracyklinem + bevacizumabem pozorováno zvýšení incidence městnavého srdečního selhání jakéhokoli stupně ve srovnání s léčbou samotnými antracykliny.
Městnavé srdeční selhání stupně 3 a vyššího bylo o něco častější u pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií než u pacientů, kteří dostali samotnou chemoterapii. To je konsistentní s výsledky u pacientů v jiných studiích s metastazujícím karcinomem prsu, kteří nedostali současně léčbu antracykliny (NCI-CTCAE v.3) (viz bod 4.8). Neutropenie a infekce (viz bod 4.8)
U pacientů léčených některými myelotoxickými režimy a bevacizumabem byla ve srovnání s léčbou samotnou chemoterapií pozorována zvýšená četnost závažné neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekcí se závažnou neutropenií nebo bez závažné neutropenie (včetně fatálních případů). Bylo to pozorováno zejména při léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu nebo metastazujícího karcinomu prsu kombinovanými režimy s platinou nebo taxany a při léčbě v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem u přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku. Hypersenzitivní reakce (včetně anafylaktického šoku) /reakce na infuzi (viz bod 4.8)
U pacientů může být riziko vzniku reakcí na infuzi/hypersenzitivních reakcí (včetně anafylaktického šoku). Během podání bevacizumabu a po jeho ukončení se doporučuje pečlivé sledování pacienta, jak je běžné při jakékoli infuzi léčebné humanizované monoklonální protilátky. V případě reakce musí být infuze přerušena a zahájena přiměřená léčba. Systémová premedikace není vyžadována. Osteonekróza čelisti (viz bod 4.8)
U onkologických pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti. Většina těchto pacientů byla dříve nebo současně léčena intravenózními bisfosfonáty, u kterých je osteonekróza čelisti známým rizikem. Při současném nebo následném podávání přípravku Oyavas a intravenózních bisfosfonátů je nutná zvýšená opatrnost.
Známým rizikem jsou také invazivní stomatologické výkony. Před zahájením léčby přípravkem Oyavas má být zváženo stomatologické vyšetření a přiměřené preventivní ošetření. U pacientů, kteří dříve byli nebo jsou léčeni intravenózními bisfosfonáty, pokud možno nemají být prováděny invazivní stomatologické výkony.
Podání do sklivce Léková forma přípravku Oyavas není určena k podání do sklivce. Poruchy oka Po použití bevacizumabu připraveného z lahviček schválených k intravenóznímu podání pacientům se zhoubnými nádory byly po neschváleném podání do sklivce hlášeny jednotlivé i vícečetné případy závažných očních nežádoucích účinků. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly infekční endoftalmitidu, nitrooční záněty, jako jsou sterilní endoftalmitida, uveitida a vitritida, odchlípení sítnice, trhliny v pigmentovém epitelu sítnice, zvýšený nitrooční tlak, nitrooční krvácení jako krvácení do sklivce nebo do sítnice a krvácení do spojivky. Některé z těchto nežádoucích účinků vyústily ve ztrátu zraku různého stupně včetně trvalé slepoty. Systémové účinky po podání do sklivce Po anti-VEGF léčbě podané do sklivce bylo pozorováno snížení koncentrace cirkulujícího VEGF. Po injekci inhibitorů VEGF do sklivce byly hlášeny systémové nežádoucí účinky zahrnující krvácení mimo oko a arteriální tromboembolické nežádoucí účinky.
Selhání vaječníků/fertility Bevacizumab může narušit ženskou fertilitu (viz body 4.6 a 4.8). U žen ve fertilním věku mají proto být před zahájením léčby bevacizumabem prodiskutovány strategie k zachování fertility. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Tento léčivý přípravek obsahuje 1,6 mg polysorbátu 20 v jedné 100mg/4ml injekční lahvičce a 6,4 mg v jedné 400mg/16ml injekční lahvičce, což odpovídá 0,4 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce
Výsledky populační farmakokinetické analýzy neukázaly žádné klinicky významné interakce současně podávané chemoterapie na farmakokinetiku bevacizumabu. Nebyly ani statisticky významné, ani klinicky relevantní rozdíly v clearance bevacizumabu u pacientů léčených bevacizumabem v monoterapii při srovnání s pacienty, kteří dostali bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a, erlotinibem nebo chemoterapií (IFL, 5-FU/LV, karboplatina/paklitaxel, kapecitabin, doxorubicin nebo cisplatina/gemcitabin).
Vliv bevacizumabu na farmakokinetiku dalších protinádorových léků Nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce bevacizumabu na farmakokinetiku současně podávaného interferonu alfa-2a, erlotinibu (a jeho aktivního metabolitu OSI-420) nebo cytostatik: irinotekanu (a jeho aktivního metabolitu SN38), kapecitabinu, oxaliplatiny (která byla stanovena měřením volné a celkové platiny) a cisplatiny. Nelze stanovit jasné závěry o vlivu bevacizumabu na farmakokinetiku gemcitabinu. Kombinace bevacizumabu a sunitinib-malátu Ve dvou klinických hodnoceních u metastatického karcinomu ledviny byla u 7 z 19 pacientů léčených kombinací bevacizumabu (10 mg/kg každé 2 týdny) a sunitinib-malátu (50 mg denně) hlášena mikroangiopatická hemolytická anemie (MAHA). MAHA je hemolytická porucha, která se může projevit fragmentací červených krvinek, anemií a trombocytopenií. U některých pacientů byly kromě toho pozorovány hypertenze (včetně hypertenzní krize), zvýšená hladina kreatininu a neurologické příznaky. Všechny tyto nálezy byly po ukončení léčby bevacizumabem a sunitinib-malátem reversibilní (viz Hypertenze, Proteinurie, Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie v bodě 4.4). Kombinace s režimy s platinou nebo taxany (viz body 4.4 a 4.8) Zvýšený výskyt závažné neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce s těžkou neutropenií nebo bez ní (včetně několika případů končících úmrtím) byl pozorován zejména u pacientů léčených pro nemalobuněčný plicní karcinom nebo metastazující karcinom prsu režimem s platinou nebo taxanem. Radioterapie Bezpečnost a účinnost radioterapie při současném podávání bevacizumabu nebyly stanoveny.
Monoklonální protilátky proti EGFR v kombinaci s chemoterapeutickým režimem s bevacizumabem Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Monoklonální protilátky proti EGFR nemají být podávány k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu v kombinaci s režimem chemoterapie zahrnujícím bevacizumab. Výsledky randomizovaných studií fáze III PACCE a CAIRO-2 u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem naznačují, že užití anti-EGFR monoklonálních protilátek panitumumabu a cetuximabu v kombinaci s bevacizumabem a chemoterapií je ve srovnání se samotným bevacizumabem plus chemoterapií spojeno s poklesem přežití bez progrese a/nebo celkového přežití a se zvýšenou toxicitou.
Ženy ve fertilním věku musí během léčby (a až 6 měsíců po jejím ukončení) používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství Nejsou k dispozici údaje z klinické studie týkající se podávání bevacizumabu těhotným ženám. Studie reprodukční toxicity včetně malformací na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3). Je známo, že imunoglobuliny G prostupují placentou. Předpokládá se, že bevacizumab inhibuje angiogenezi u plodu, a proto existuje podezření, že při podávání v průběhu těhotenství by mohl způsobit závažné vrozené vady. Po uvedení přípravku na trh byly u žen léčených bevacizumabem samotným nebo v kombinaci se známými embryotoxickými chemoterapeutiky pozorovány případy fetálních abnormalit (viz bod 4.8). Přípravek Oyavas je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Kojení
Není známo, zda je bevacizumab vylučován do lidského mateřského mléka. Jelikož se mateřské imunoglobuliny G vylučují do mléka a bevacizumab by mohl poškodit růst a vývoj kojence (viz bod 5.3), je nutné, aby ženy během léčby přestaly kojit a nekojily alespoň po dobu dalších šesti měsíců po podání poslední dávky bevacizumabu.
Fertilita Studie toxicity po opakovaném podávání u zvířat ukázaly, že bevacizumab by mohl mít negativní vliv na fertilitu žen (viz bod 5.3). Ve studii fáze III s adjuvantní léčbou pacientů s karcinomem tračníku prokázala substudie u premenopauzálních žen vyšší incidenci nových případů selhání vaječníků ve skupině s bevacizumabem v porovnání s kontrolní skupinou. Po ukončení léčby bevacizumabem se funkce vaječníků u většiny pacientek upravila. Dlouhodobý vliv léčby bevacizumabem na fertilitu není znám.
Bevacizumab nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byly však hlášeny stavy somnolence a synkopy při použití bevacizumabu (viz tabulka 1 v bodě 4.8). Pokud se u pacientů objeví příznaky, které ovlivňují jejich zrak nebo koncentraci, nebo jejich schopnost reagovat, je třeba jim doporučit, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje, dokud příznaky neodezní.
Celkový profil bezpečnosti bevacizumabu je stanoven na základě dat získaných u více než 5 700 pacientů s různými zhoubnými nádory, kterým byl podán v klinických studiích bevacizumab především v kombinaci s chemoterapií.
Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly:
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v různých klinických studiích u pacientů léčených bevacizumabem byly hypertenze, únava nebo astenie, průjem a bolest břicha.
Analýzy údajů klinické bezpečnosti naznačují, že výskyt hypertenze a proteinurie při léčbě bevacizumabem je pravděpodobně závislý na dávce.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě spadají do následujících kategorií z hlediska frekvence jejich výskytu: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulky 1 a 2 uvádějí nežádoucí účinky související s podáním bevacizumabu v kombinaci s různými režimy chemoterapie v různých indikacích podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA.
Dle frekvence výskytu jsou v tabulce 1 uvedeny všechny nežádoucí účinky, u kterých bylo stanoveno, že mají příčinnou souvislost s bevacizumabem:
porovnáním četností výskytu případů zaznamenaných mezi léčebnými rameny klinických studií (s četností alespoň o 10 % vyšší než v kontrolním rameni, stupeň 1-5 dle NCI-CTCAE, nebo s četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni, stupeň 3–5 dle NCI-CTCAE),
v poregistračních studiích bezpečnosti,
ve spontánních hlášeních,
v epidemiologických studiích/neintervenčních nebo observačních studiích,
nebo hodnocením zpráv o jednotlivých případech.
V tabulce 2 jsou dle frekvence výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou definovány jako nežádoucí příhody stupně 3–5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni klinických studií. V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné až závažné.
Do obou tabulek 1 a 2, kde to bylo možné, byly zahrnuty postmarketingové nežádoucí účinky. Bližší informace o nežádoucích účincích při postmarketingovém použití jsou uvedeny v tabulce 3.
Nežádoucí účinky jsou v tabulkách uvedeny v příslušné kategorii frekvence dle nejvyššího výskytu v kterékoli indikaci.
V každé kategorii frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Některé z uvedených nežádoucích účinků lze běžně pozorovat při chemoterapii; avšak bevacizumab v kombinaci s chemoterapeutickými látkami může zvýšit riziko vzniku těchto reakcí. To například zahrnuje syndrom palmoplantární erytrodysestezie s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo kapecitabinem, periferní senzorickou neuropatii při léčbě s paklitaxelem nebo oxaliplatinou, poruchy nehtů nebo alopecii při léčbě s paklitaxelem, a paronychium při léčbě s erlotinibem.
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Velmi vzácné | Frekvence není známo |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Infekce a infestace | Sepse, Abscesb,d, Celulitida, Infekce, Infekce močových cest | Nekrotizující fasciitidaa | ||||
| Poruchy krve a lymfatického systému | Febrilní neutropenie, Leukopenie, Neutropenieb, Trombocytopenie | Anemie, Lymfopenie | ||||
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita, Reakce na infuzia,b,d | Anafylaktick ý šok | ||||
| Poruchy metabolismu a výživy | Anorexie, Hypomagnesemie ,Hyponatremie | Dehydratace | ||||
| Poruchy nervového systému | Periferní senzorická neuropatieb, Dysartrie, Bolest hlavy, Dysgeuzie | Cévní mozková příhoda, Synkopa, Somnolence | Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie<br><br>a,b,d | Hypertenzní encefalopatie<br><br>a | ||
| Poruchy oka | Poruchy oka Zvýšené slzení | |||||
| Srdeční poruchy | Městnavé srdeční selháníb,d, Supraventrikulární tachykardie | |||||
| Cévní poruchy | Hypertenzeb,d, Tromboembolie (žilní)b,d | Tromboembolie (arteriální)b,d, Krváceníb,d, Hluboká žilní trombóza | Renální trombotická mikroangiopatiea,b Hyalinní okluzivní glomerulární mikroangiopatiea,, Aneurysmata a arteriální disekce | |||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Dyspnoe, Rinitida, Epistaxe, Kašel | Plicní krvácení/hemoptýzab,d , Plicní embolie, Hypoxie, Dysfoniea | Plicní hypertenzea, Perforace nosní přepážkya | |||
| Gastrointestináln í poruchy | Rektální krvácení, Stomatitida, Zácpa, Průjem, Nauzea, Zvracení, Bolest břicha | Gastrointestinální perforaceb,d, Intestinální perforace, Ileus, Obstrukce střev, Rekto-vaginální píštěld,e, Gastrointestinální porucha, Proktalgie | Gastrointestinální vředa | |||
| Poruchy jater a žlučových cest | Perforace žlučníkua,b | |||||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Komplikace s hojením ranb,d, Exfoliativní dermatitida, Suchost kůže, Změny barvy kůže | Syndrom palmoplantární erytrodysestezie | ||||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Bolest kloubů, Bolest svalů | Píštěleb,d Svalová slabost, Bolest zad | Osteonekróza čelistia,b Nonmandibulární osteonekrózaa,f | |||
| Poruchy ledvin a močových cest | Proteinurieb,d | |||||
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Ovariální selháníb,c,d | Pánevní bolest |
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Velmi vzácné | Frekvence není známo |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Vrozené, familiární a genetické vady | Fetální abnormalitya,b | |||||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Astenie, Únava, Pyrexie, Bolest, Zánět sliznic | Letargie | ||||
| Vyšetření | Pokles tělesné hmotnosti |
Pokud byly příhody zaznamenány v klinických studiích ve všech stupních i stupních 3–5 nežádoucích účinků, byla hlášena nejvyšší frekvence výskytu pozorovaná u pacientů. Údaje nejsou upravené s ohledem na různé trvání léčby.
aBližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při postmarketingovém použití“. bPojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo preferovaný pojem MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Tato skupina lékařských pojmů může zahrnovat stejnou základní patofyziologii (např. arteriální tromboembolické nežádoucí účinky zahrnují cerebrovaskulární příhody, infarkt myokardu, přechodný ischemický záchvat a další arteriální tromboembolické nežádoucí účinky). cDle substudie ve studii NSABP C-08 s 295 pacienty. dBližší informace naleznete níže v bodě „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“. eRekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí. fPozorováno pouze u pediatrické populace.
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Velmi vzácné | Frekvence není známo |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Infekce a infestace | Sepse, Celulitida, Abscesa,b, Infekce, Infekční onemocnění močových cest | Nekrotizující fasciitidac | ||||
| Poruchy krve a lymfatického systému | Febrilní neutropenie, Leukopenie, Neutropeniea, Trombocytopenie | Anemie, Lymfopenie | ||||
| Poruchy imunitního systému | Hypersensitivity, Infusion reactionsa,b,c | Anaphylactic shock | ||||
| Poruchy metabolismu a výživy | Dehydratace, Hyponatremie | |||||
| Poruchy nervového systému | Periferní senzorická neuropatiea | Cévní mozková příhoda, Synkopa, Somnolence, Bolest hlavy | Syndrom zadní reverzibilní encefalopatiea,b,c, Hypertensní encefalopatiec | |||
| Srdeční poruchy | Městnavé srdeční selhánía,b, Supraventrikulární tachykardie | |||||
| Cévní poruchy | Hypertenzea,b | Arteriální tromboemboliea,b, Krvácenía,b, Tromboembolie (žilní)a,b, Hluboká žilní trombóza | Renální trombotická mikroangiopatieb,c, Hyalinní okluzivní glomerulární mikroangiopatiea, Aneurysmata a arteriální disekce | |||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Plicní krvácení/hemoptýzaa,b, Plicní embolie, Epistaxe, Dyspnoe, Hypoxie | Plicní hypertenzec, Perforace nosní přepážkyc | ||||
| Gastrointestinální poruchy | Průjem, Nauzea, Zvracení, Bolest břicha | Intestinální perforace, Ileus, Obstrukce střev, Rekto-vaginální píštělc,d, Gastrointestinální porucha, Stomatitida, Proktalgie | Gastrointestinální perforacea,b, Gastrointestinální vředc, Rektální krvácení | |||
| Poruchy jater a žlučových cest | Perforace žlučníkub,c | |||||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Komplikace s hojením rana,b, Syndrom palmoplantární erytrodysestezie | |||||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Píštěla,b, Myalgie, Artralgie, Svalová slabost, Bolest zad | Osteonekróza čelistia,c | ||||
| Poruchy ledvin a močových cest | Proteinuriea,b | |||||
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Pánevní bolest | Ovariální selhánía,b | ||||
| Vrozené, familiární a genetické vady | Fetální abnormalitya,c | |||||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Astenie, Únava | Bolest, Letargie, Zánět sliznic |
V tabulce 2 jsou dle frekvence výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou definovány jako nežádoucí příhody stupně 3–5 dle NCI-CTCAE s frekvencí alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni klinických studií.
V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné až závažné. Tyto klinicky významné nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích, ale účinky stupně 3–5 nesplnily hranici četnosti alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni. Do tabulky 2 jsou také zahrnuty klinicky významné nežádoucí účinky, které byly pozorovány pouze při postmarketingovém použití, a proto frekvence ani stupeň NCI-CTCAE nejsou známy. Tyto klinicky významné nežádoucí účinky jsou proto uvedeny v tabulce 2 ve sloupci označeném „Frekvence není známo“. bPojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo preferovaný pojem MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Tato skupina lékařských pojmů může zahrnovat stejnou základní patofyziologii (např. arteriální tromboembolické nežádoucí účinky zahrnují cerebrovaskulární příhody, infarkt myokardu, přechodný ischemický záchvat a další arteriální tromboembolické nežádoucí účinky). bBližší informace naleznete níže v části „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“. cDalší bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při postmarketingovém použití“. dRekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí. Popis vybraných závažných nežádoucích účinků Perforace gastrointestinálního (GI) traktu a píštěle (viz bod 4.4) Bevacizumab je spojován se závažnými případy gastrointestinální perforace.
Perforace gastrointestinálního traktu byly v klinických studiích uváděny s incidencí méně než 1 % u pacientů s nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem, až u 1,3 % pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, až u 2,0 % pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny nebo pacientek s karcinomem vaječníků a až u 2,7 % (včetně gastrointestinálních píštělí a abscesů) pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku (studie GOG-0240) byly GI perforace (všech stupňů) hlášeny u 3,2 % pacientek s dříve provedenou radiací pánve.
Výskyt těchto příhod se lišil typem a závažností, od volného vzduchu viditelného na nativním rentgenovém snímku břišní dutiny, který odezněl bez léčby, k perforaci střeva s abdominálním abscesem a fatálním koncem. V některých případech byl dříve přítomen břišní zánět, způsobený buď žaludečními vředy, nekrózou nádoru, divertikulitidou nebo kolitidou vyvolanou chemoterapií.
Úmrtí bylo hlášeno asi ve třetině závažných případů gastrointestinálních perforací, což představuje 0,2 % - 1 % všech pacientů léčených bevacizumabem.
Ve studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku byl výskyt GI-vaginální píštěle u 8,3 % pacientek léčených bevacizumabem a 0,9 % u kontrolní skupiny pacientek, u všech těchto pacientek byla dříve provedena radiace pánve. Frekvence GIvaginální píštěle ve skupině léčené bevacizumabem + chemoterapií byla vyšší u pacientek s rekurencí v oblasti dříve provedené radiace (16,7 %) ve srovnání s pacientkami bez předchozí radiace a/nebo rekurence v oblasti předchozí radiace (3,6 %). Odpovídající frekvence u kontrolní skupiny léčené samotnou chemoterapií byly 1,1 % versus 0,8 %. Pacientky, u kterých dojde k rozvoji GI-vaginální píštěle, mohou také mít i střevní obstrukce a potřebovat chirurgický zákrok včetně stomie.
Non-GI píštěle (viz bod 4.4)
Užití bevacizumabu bylo spojeno se závažnými případy píštělí, včetně nežádoucích účinků vedoucích k úmrtí.
Méně časté (≥ 0,1 % až < 1 %) zprávy o píštělích, které postihují jiné oblasti těla než gastrointestinální trakt (například bronchopleurální a biliární píštěle) byly zaznamenány napříč různými indikacemi. Píštěle byly hlášeny rovněž z postmarketingových zkušeností.
Nežádoucí účinky byly hlášeny v různých časových obdobích během léčby v rozmezí od jednoho týdne až po více než jeden rok od zahájení léčby bevacizumabem, většina nežádoucích účinků se projevuje v prvých 6 měsících léčby.
Hojení ran (viz bod 4.4)
Vzhledem k tomu, že bevacizumab může nežádoucím způsobem ovlivnit hojení ran, byli pacienti, kteří prodělali velký chirurgický výkon v průběhu posledních 28 dnů, vyloučeni z účasti ve studiích fáze III.
Byly hlášeny závažné komplikace s hojením ran, včetně komplikací v anastomóze, některé z nich končily úmrtím.
U pacientů ve studiích s lokálně rekurentním a metastazujícím karcinomem prsu byly komplikace s hojením ran stupně 3–5 (NCI-CTCAE v.3) pozorovány až u 1,1 % pacientek léčených bevacizumabem ve srovnání s až 0,9 % pacientek v kontrolních ramenech.
V klinických studiích s karcinomem vaječníků byly komplikace hojení ran stupně 3–5 (NCI-CTCAE v.3) pozorovány až u 1,8 % pacientek v rameni s bevacizumabem oproti 0,1 % v kontrolním rameni. Hypertenze (viz bod 4.4)
V klinických studiích, s výjimkou studie JO25567, byl celkový výskyt hypertenze (všech stupňů) až 42,1 % v ramenech s bevacizumabem ve srovnání s až 14 % v kontrolních ramenech. Celkový výskyt hypertenze stupně 3 a 4 dle NCI-CTC se u pacientů léčených bevacizumabem pohyboval mezi 0,4 %
až 17,9 %. Hypertenze stupně 4 (hypertenzní krize) se vyskytla až u 1,0 % pacientů léčených bevacizumabem a chemoterapií ve srovnání s až 0,2 % pacientů léčených jen samotnou stejnou chemoterapií.
Ve studii JO25567 byl pozorován výskyt hypertenze všech stupňů u 77,3 % pacientů, kterým byl podáván bevacizumab v kombinaci s erlotinibem v první linii léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v porovnání s 14,3 % pacientů léčených samotným erlotinibem. Hypertenze stupně 3 se vyskytla u 60,0 % pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s erlotinibem v porovnání s 11,7 % pacientů léčených samotným erlotinibem. Hypertenze stupně 4 nebo 5 nebyla hlášena.
Ve většině případů byla hypertenze dostatečně upravena perorálními antihypertenzivy, jako jsou ACE inhibitory, diuretika a blokátory kalciových kanálů. Hypertenze měla vzácně za následek přerušení léčby bevacizumabem nebo hospitalizaci.
Velmi vzácně se vyskytly případy hypertenzní encefalopatie, z nichž některé měly fatální průběh.
Riziko hypertenze spojené s léčbou bevacizumabem nebylo závislé na stavu pacientů v okamžiku zahájení léčby, doprovodném onemocnění nebo doprovodné léčbě.
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (viz bod 4.4)
U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy. Příznaky mohou zahrnovat křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu, poruchy vidění nebo kortikální slepotu, společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. Klinické projevy syndromu zadní reverzibilní encefalopatie jsou často nespecifické, a proto k potvrzení diagnózy syndromu zadní reverzibilní encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně pomocí magnetické rezonance.
U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se doporučuje včasné rozpoznání příznaků a vedle ukončení léčby bevacizumabem též okamžitá léčba specifických příznaků včetně úpravy hypertenze (pokud je syndrom doprovázen závažnou nekontrolovanou hypertenzí). Příznaky se zpravidla zmírní nebo vymizí během několika dní po ukončení léčby, i když někteří pacienti měli určité neurologické následky. Bezpečnost opětovného zahájení terapie bevacizumabem u pacientů s předchozím výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.
V klinických studiích bylo hlášeno 8 případů syndromu zadní reverzibilní encefalopatie. Dva z osmi případů nebyly radiologicky potvrzeny magnetickou rezonancí. Proteinurie (viz bod 4.4)
V klinických studiích byla proteinurie hlášena u 0,7 % až 54,7 % pacientů léčených bevacizumabem.
Její závažnost byla v rozmezí od klinicky asymptomatické, přechodné a stopové proteinurie k nefrotickému syndromu, s velkou většinou případů klasifikovaných jako proteinurie stupně 1 (NCICTCAE v.3). Proteinurie stupně 3 byla hlášena až u 10,9 % léčených pacientů. Proteinurie stupně 4 (nefrotický syndrom) byla pozorována až u 1,4 % léčených pacientů. Před zahájením léčby přípravkem Oyavas se doporučuje vyšetřit moč na proteinurii. Ve většině klinických hodnocení vedla proteinurie ≥ 2 g/24 hodin k pozastavení podávání bevacizumabu až do úpravy na < 2 g/24 hodin.
Krvácení (viz bod 4.4)
Celková incidence krvácivých nežádoucích účinků stupně 3–5 dle NCI-CTCAE v.3 v klinických studiích napříč všemi indikacemi se u pacientů léčených bevacizumabem pohybovala mezi 0,4 % až
6,9 % ve srovnání s až 4,5 % u pacientů v kontrolní chemoterapeutické skupině.
V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku (GOG-0240) byly hlášeny krvácivé nežádoucí účinky stupně 3–5 až u 8,3 % pacientek léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 4,6 % pacientek léčených paklitaxelem a topotekanem.
Krvácení, které bylo pozorováno v klinických hodnoceních, bylo většinou krvácením v důsledku onkologického onemocnění (viz níže), v menší míře se jednalo o krvácení ze sliznice (například epistaxe).
Krvácení související s nádorovým onemocněním (viz bod 4.4) Velké nebo masivní plicní krvácení/hemoptýza bylo v klinických hodnoceních pozorováno především
významná korelace s krvácením, byly léčba bevacizumabem a histologický nález dlaždicových buněk. Pacienti s nemalobuněčným plicním karcinomem s histologickým nálezem dlaždicových buněk nebo se smíšeným typem s převahou dlaždicobuněčné složky byli z následujících klinických hodnocení fáze III vyloučeni, pacienti s neznámou histologií nádoru byli zařazeni.
U pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem s vyloučením predominantní dlaždicové histologie byla frekvence nežádoucích účinků všech stupňů až 9,3 % při léčbě bevacizumabem plus chemoterapií ve srovnání s až 5 % u pacientů léčených samotnou chemoterapií. Nežádoucí účinky stupně 3–5 byly pozorovány až u 2,3 % pacientů léčených bevacizumabem plus chemoterapií ve srovnání s < 1 % při samotné chemoterapii (NCI-CTCAE v.3). Velké nebo masivní plicní krvácení/hemoptýza se může objevit náhle a až dvě třetiny případů závažného plicního krvácení končily fatálně.
U pacientů s nádory tlustého střeva a konečníku bylo hlášeno gastrointestinální krvácení včetně krvácení z konečníku a melény. Tyto případy krvácení byly hodnoceny jako krvácení související s nádorem.
Krvácení spojené s onkologickým onemocněním bylo vzácně pozorováno i u jiných typů nádorů a v jiných lokalizacích nádorů, včetně případů krvácení v centrálním nervovém systému (CNS) u pacientů s metastázami v CNS (viz bod 4.4).
Incidence krvácení do CNS u pacientů s neléčenými metastázami v CNS, kteří dostávají bevacizumab, nebyla prospektivně hodnocena v randomizovaném klinickém hodnocení. V explorativní retrospektivní analýze dat ze 13 dokončených randomizovaných studií u pacientů s různými typy nádorů bylo krvácení do CNS (vždy stupně 4) během léčby bevacizumabem zaznamenáno u 3 pacientů z celkového počtu 91 (3,3 %) s metastázami v CNS, v porovnání s 1 případem (stupeň 5) z celkového počtu 96 pacientů (1 %), kteří nebyli vystaveni bevacizumabu. Ve dvou následujících studiích u pacientů s léčenými mozkovými metastázami (do kterých bylo zařazeno přibližně 800 pacientů) byl v době průběžné analýzy hlášen jeden případ krvácení do CNS stupně 2 u 83 subjektů léčených bevacizumabem (1,2 %) (NCI-CTCAE v.3).
Ve všech klinických studiích bylo krvácení ze sliznic pozorováno až u 50 % pacientů léčených bevacizumabem. Nejčastěji se jednalo o epistaxi 1. stupně dle NCI-CTCAE v.3, která trvala méně než
Bylo rovněž zaznamenáno méně časté lehké krvácení ze sliznic v jiných lokalitách, jako krvácení v ústní dutině nebo vaginální krvácení.
Tromboembolie (viz bod 4.4) Arteriální tromboembolie:
Do klinické studie AVF2192g, která hodnotila bevacizumab v kombinaci s 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou, byli zařazováni pacienti s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku, kteří nebyli kandidáty léčby irinotekanem. V této studii byly tromboembolické nežádoucí účinky pozorovány u 11 % (11/100) pacientů ve srovnání s 5,8 % (6/104) v kontrolní skupině s chemoterapií.
Žilní tromboembolie:
Incidence žilních tromboembolických nežádoucích účinků v klinických studiích byla podobná u pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s pacienty léčenými v kontrolních ramenech samotnou chemoterapií. Žilní tromboembolické nežádoucí účinky zahrnují hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a tromboflebitidu.
Žilní tromboembolické nežádoucí účinky stupně 3–5 (NCI-CTCAE v.3) byly hlášeny až u 7,8 % pacientů léčených chemoterapií a bevacizumabem ve srovnání s až 4,9 % pacientů léčených samotnou chemoterapií (napříč indikacemi, kromě přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku).
Pacienti, kteří prodělali žilní tromboembolický nežádoucí účinek, mohou být ve větším riziku recidivy, pokud jsou léčeni bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií než při léčbě samotnou chemoterapií.
Městnavé srdeční selhání
V klinických studiích s bevacizumabem bylo městnavé srdeční selhání pozorováno u všech dosud hodnocených indikací, ale vyskytovalo se především u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu. Ve čtyřech klinických hodnoceních fáze III (AVF2119g, E2100, BO17708 a AVF3694g) u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu bylo městnavé srdeční selhání stupně 3 a vyššího (NCI-CTCAE v.3) hlášeno až u 3,5 % pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až
0,9 % v kontrolních ramenech. U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali antracykliny souběžně s bevacizumabem, byla incidence městnavého srdečního selhání stupně 3 nebo vyššího v příslušném rameni s bevacizumabem nebo v kontrolním rameni podobná jako v jiných studiích u metastazujícího karcinomu prsu: 2,9 % v rameni s antracyklinem + bevacizumabem a 0 % v rameni s antracyklinem + placebem. Kromě toho byla ve studii AVF3694g incidence městnavého srdečního selhání všech stupňů podobná v rameni s antracyklinem + bevacizumabem (6,2 %) a v rameni s antracyklinem + placebem (6,0 %).
Ve většině klinických hodnocení bevacizumabu byli pacienti s preexistujícím městnavým srdečním selháním NYHA (New York Heart Association) II-IV vyloučeni. Proto nejsou k dispozici informace o riziku městnavého srdečního selhání u této populace.
Předchozí expozice antracyklinům a/nebo ozáření hrudní stěny mohou být možnými rizikovými faktory vzniku městnavého srdečního selhání.
Vyšší incidence městnavého srdečního selhání byla pozorována v klinické studii u pacientů s difuzním velkobuněčným B-lymfomem, pokud dostali bevacizumab a doxorubicin v kumulativní dávce vyšší než 300 mg/m2. Tato klinická studie fáze III porovnávala rituximab/cyklofosfamid/doxorubicin/vinkristin/prednison (R-CHOP) plus bevacizumab a R-CHOP bez bevacizumabu. I když incidence městnavého srdečního selhání byla v obou ramenech vyšší, než bylo dosud pozorováno při léčbě doxorubicinem, četnost byla vyšší v rameni R-CHOP plus bevacizumab. Tyto výsledky naznačují, že je třeba u pacientů, kteří jsou vystaveni kumulativním dávkám doxorubicinu vyšším než 300 mg/m2v kombinaci s bevacizumabem, zvážit pečlivé klinické pozorování s příslušným vyhodnocením kardiálních funkcí.
Hypersenzitivní reakce (včetně anafylaktického šoku)/reakce na infuzi (viz bod 4.4 a níže uvedené Postmarketingové zkušenosti)
5 % pacientů léčených bevacizumabem). Infekce
Ve studii fáze III NSABP C-08 s bevacizumabem v adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tračníku byla incidence nových případů selhání vaječníků, které bylo definováno jako amenorea trvající 3 měsíce nebo déle, hladina FSH ≥ 30 mIU/ml a negativní těhotenský test na β-HCG v séru, vyhodnocena u 295 premenopauzálních žen. Nové případy selhání vaječníků byly hlášeny u 2,6 % pacientek v rameni s režimem mFOLFOX-6 ve srovnání s 39 % v rameni s režimem mFOLFOX-6 + bevacizumab. Po ukončení léčby bevacizumabem se funkce vaječníků upravila u 86,2 % těchto hodnotitelných žen. Dlouhodobý vliv léčby bevacizumabem na fertilitu není znám.
Laboratorní odchylky S léčbou bevacizumabem může souviset pokles počtu neutrofilů, pokles počtu leukocytů a přítomnost
Napříč klinickými studiemi byly zaznamenány následující laboratorní odchylky stupně 3 a 4(NCICTCAE v.3), které se vyskytly u pacientů léčených bevacizumabem s rozdílem nejméně 2 % ve srovnání s odpovídajícími kontrolními skupinami: hyperglykémie, pokles hladiny hemoglobinu, hypokalemie, hyponatremie, pokles počtu bílých krvinek, zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR).
Klinické studie prokázaly, že přechodná zvýšení kreatininu v séru (v rozsahu mezi 1,5–1,9násobku od výchozí hladiny), s proteinurií i bez proteinurie, souvisejí s užitím bevacizumabu. Pozorované zvýšení kreatininu v séru nesouviselo s vyšším výskytem klinických projevů poruchy funkce ledvin u pacientů léčených bevacizumabem.
Další zvláštní populace Starší pacienti
V randomizovaných klinických studiích byl při léčbě přípravkem Oyavas věk pacienta > 65 let spojen se zvýšeným rizikem rozvoje arteriální tromboembolie včetně cerebrovaskulárních příhod,
přechodných ischemických záchvatů a infarktů myokardu. Dalšími účinky pozorovanými s vyšší frekvencí při léčbě bevacizumabem u pacientů nad 65 let než u pacientů ve věku ≤ 65 let byly: leukopenie a trombocytopenie stupně 3–4 (NCI-CTCAE v.3) a neutropenie všech stupňů, průjmy, nauzea, bolest hlavy a únava (viz body 4.4 a 4.8 odstavec Tromboembolie). V jedné klinické studii byla incidence hypertenze stupně ≥ 3 dvojnásobně vyšší u pacientů ve věku > 65 let než u mladší věkové skupiny (< 65 let). Ve studii u pacientek s rekurentním karcinomem vaječníků rezistentním k platině byly také hlášeny alopecie, zánět sliznice, periferní senzorická neuropatie, proteinurie a hypertenze a jejich výskyt byl minimálně o 5 % vyšší v rameni CHT+BV u pacientů ve věku 65 let léčených bevacizumabem, ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let léčených bevacizumabem.
Při léčbě bevacizumabem nebyla u starších pacientů (> 65 let) pozorována zvýšená incidence jiných příhod včetně gastrointestinální perforace, komplikací při hojení ran, městnavého srdečního selhání a krvácení ve srovnání s pacienty ve věku ≤ 65 let.
Pediatrická populace
Ve studii BO25041 s bevacizumabem přidaným k postoperační radioterapii se současně podávaným temozolomidem adjuvantně u pediatrické populace s nově diagnostikovaným supratentoriálním, infratentoriálním, cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity byl bezpečnostní profil srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem.
Ve studii BO20924 s bevacizumabem přidaným ke standardní léčbě metastazujícího sarkomu měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu a non-rhabdomyosarkomu byl bezpečnostní profil dětí léčených bevacizumabem srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem.
Přípravek Oyavas není schválen k použití u pacientů mladších 18 let. V publikované literatuře se uvádí, že u pacientů mladších 18 let léčených bevacizumabem byly pozorovány případy nonmandibulární osteonekrózy.
Postmarketingové zkušenosti:
Třídy orgánových systémů
Nežádoucí účinek (frekvence*)
Infekce a infestace Nekrotizující fasciitida, obvykle po předchozích komplikacích při hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle (vzácné) (viz také bod 4.4)
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivní reakce a reakce na infuzi (časté) s následujícími možnými společnými příznaky: dušnost/dýchací obtíže, návaly horka/zrudnutí/vyrážka, hypotenze nebo hypertenze, nízká saturace kyslíkem, bolest na hrudi, ztuhlost a nauzea/zvracení (viz též výše bod 4.4 a Hypersenzitivní reakce (včetně anafylaktického šoku) /reakce na infuzi). Anafylaktický šok (vzácné) (viz také bod 4.4).
Poruchy nervového systému
Hypertenzní encefalopatie (velmi vzácné) (viz též bod 4.4 a Hypertenze v bodě 4.8) Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES), (vzácné) (viz též bod 4.4)
Cévní poruchy Ledvinná trombotická mikroangiopatie, při současném nebo bez současného podávání sunitinibu a hyalinní okluzivní glomerulární mikroangiopatie, která může být klinicky manifestovaná proteinurií (není známo. Další informace o proteinurii viz bod 4.4 a Proteinurie v bodě 4.8
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Perforace nosní přepážky (není známo) Plicní hypertenze (není známo) Dysfonie (časté)
Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální vřed (není známo)
Poruchy jater a žlučových cest
Perforace žlučníku (není známo)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
U pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti, ve většině případů u pacientů se známými riziky osteonekrózy čelisti, zejména expozicí nitrožilními bisfosfonáty a/nebo anamnézou stomatologického onemocnění, které vyžadovalo invazivní stomatologické výkony (viz také bod 4.4) U pediatrických pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny případy non-mandibulární osteonekrózy (viz bod 4.8, Pediatrická populace).
Vrozené, dědičné a genetické vady
U žen léčených bevacizumabem samotným nebo v kombinaci se známými embryotoxickými chemoterapeutiky byly pozorovány případy fetálních abnormalit (viz bod 4.6)
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Po podání nejvyšší testované dávky (20 mg/kg tělesné hmotnosti, podávané intravenózně každé 2 týdny) se u několika pacientů objevila silná migréna.
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty léčiv s protilátkami, ATC kód: L01FG01
Přípravek Oyavas je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com
Mechanismus účinku Bevacizumab se váže na protein nazývaný vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), klíčový mediátor vaskulogeneze a angiogeneze, a tím inhibuje vazbu VEGF na jeho receptory, receptor Flt-1 (VEGFR-1) a KDR (VEGFR-2) na povrchu endotelových buněk. Neutralizace biologické aktivity vede k regresi nádorové cévní sítě, normalizuje přetrvávající cévní síť a brání vzniku nových nádorových cév, a tím inhibuje růst nádoru. Farmakodynamické účinky Podávání bevacizumabu nebo jeho původní myší protilátky v modelech s xenotransplantáty nádorů u nahých myší mělo za následek extenzivní protinádorovou aktivitu proti lidským malignitám, včetně rakoviny tlustého střeva, prsu, slinivky břišní a prostaty. Byla inhibována progrese metastazujícího onemocnění a snížena mikrovaskulární permeabilita. Klinická účinnost Metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku
Bezpečnost a účinnost doporučené dávky (5 mg/kg tělesné hmotnosti podávané jednou za dva týdny) při léčbě metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku se zkoumaly ve třech randomizovaných aktivně kontrolovaných klinických studiích v kombinaci s chemoterapií první linie založené na podávání fluoropyrimidinu. Bevacizumab byl kombinován se dvěma chemoterapeutickými režimy:
Byly provedeny další tři studie s bevacizumabem u pacientů s kolorektálním karcinomem: v první linii (NO16966), ve druhé linii bez předchozí léčby bevacizumabem (E3200) a ve druhé linii po progresi onemocnění v první linii při předchozí léčbě bevacizumabem (ML18147). V těchto studiích byl bevacizumab podáván v níže uvedených dávkách v kombinaci s režimy FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatina), XELOX (kapecitabin/oxaliplatina) a fluoropyrimidin/irinotekan a fluoropyrimidin/oxaliplatina:
NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti podávaný jednou za 3 týdny v kombinaci s perorálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou (XELOX) nebo bevacizumab 5 mg/kg tělesné hmotnosti podávaný každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem plus 5-fluorouracilem podaným jako bolus a následnou infuzí 5-fluorouracilu, a s intravenózní oxaliplatinou (FOLFOX-4).
E3200: Bevacizumab 10 mg/kg tělesné hmotnosti podávaný každé 2 týdny v kombinaci s
leukovorinem plus 5-fluorouracilem podaným jako bolus a následnou infuzí 5-fluorouracilu, a s intravenózní oxaliplatinou (FOLFOX-4) u pacientů dosud neléčených bevacizumabem.
ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti podávaný každé 2 týdny nebo bevacizumab 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s fluoropyrimidinem/irinotekanem nebo fluoropyrimidinem/oxaliplatinou u pacientů s progresí nemoci po léčbě bevacizumabem v první linii. Použití režimu s irinotekanem nebo oxaliplatinou bylo zvoleno v závislosti na použití oxaliplatiny nebo irinotekanu v první linii.
AVF2107g
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze III s účinnou léčbou jako kontrolou hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s IFL jako léčby první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Osm set třináct pacientů bylo randomizováno do tří skupin: kombinace IFL + placebo (rameno 1), nebo kombinace IFL + bevacizumab (5 mg/kg jednou za 2 týdny, rameno 2). Třetí skupina 110 pacientů užívala kombinaci bolus 5-FU/FA + bevacizumab (rameno 3). Tak, jak bylo stanoveno na začátku, do ramene 3 se již nezařazovali noví pacienti, jakmile byla stanovena bezpečnost léčby bevacizumabem s režimem IFL a následně uznána za přijatelnou. Léčba pokračovala až do progrese onemocnění. Celkový průměrný věk zúčastněných pacientů byl 59,4 let; celkový stav pacienta hodnocený podle škály ECOG byl u 56,6 % pacientů 0, u 43 % hodnota
Primární proměnnou účinnosti ve studii bylo celkové přežití. Přidání bevacizumabu k IFL způsobilo statisticky významné prodloužení celkové doby přežití, doby přežití bez progrese a celkové četnosti odpovědí (viz tabulka 4). Klinický přínos, měřeno celkovým přežitím, byl zaznamenán u všech specifikovaných podskupin pacientů, včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění
běžných denních aktivit závažností onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění. Výsledky týkající se účinnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií IFL jsou uvedeny v tabulce
| AVF2107g | AVF2107g | |
|---|---|---|
| Rameno 1 IFL + placebo | Rameno 2 IFL + bevacizumaba | |
| Počet pacientů | 411 | 402 |
| Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití |
| Medián (měsíce) | 15,6 | 20,3 |
| 95% interval spolehlivosti | 14,29–16,99 | 18,46–24,18 |
| Poměr rizikb | 0,660 (p = 0,00004) | 0,660 (p = 0,00004) |
| Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese |
| Medián (měsíce) | 6,2 | 10,6 |
| Poměr rizik | 0,54 (p < 0,0001) | 0,54 (p < 0,0001) |
| Celková četnost odpovědí | Celková četnost odpovědí | Celková četnost odpovědí |
| Četnost (%) | 34,8 | 44,8 |
| (p = 0,0036) | (p = 0,0036) |
a5 mg/kg každé 2 týdny bVe vztahu ke kontrolnímu rameni
AVF2192g Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, s účinnou léčbou jako kontrolou, klinickou studii
fáze II hodnotící účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s 5-FU/FA jako léčby první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku u pacientů, kteří nebyli vhodnými kandidáty k léčbě první linie irinotekanem. Sto pět pacientů bylo náhodně rozděleno do ramene užívající kombinaci 5-FU/FA + placebo a 104 pacientů v druhém rameni užívali kombinaci 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg jednou za 2 týdny). Léčba pokračovala až do progrese onemocnění. Přidání
5 mg/kg bevacizumabu jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních odpovědí na léčbu, významně delší období přežití bez progrese onemocnění a trend k prodloužení doby přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA. AVF0780g
Jednalo se o randomizovanou otevřenou klinickou studii fáze II, s účinnou léčbou jako kontrolou, zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s 5-FU/LV jako léčbu první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Průměrný věk pacientů byl 64 let, 19 % pacientů podstoupilo předchozí chemoterapii a 14 % předchozí radioterapii. Sedmdesát jedna pacientů bylo randomizováno do skupin užívajících buď 5-FU/FA ve formě bolusu nebo 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg jednou za 2 týdny). Třetí skupina 33 pacientů užívala 5-FU/FA ve formě bolusu + bevacizumab (10 mg/kg jednou za 2 týdny). Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění. Primárními cílovými parametry studie byly četnost objektivních odpovědí na léčbu a doba přežití bez progrese onemocnění. Přidání 5 mg/kg bevacizumabu jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních odpovědí na léčbu, delší dobu přežití bez progrese onemocnění a trend k prodloužení období přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA (viz tabulka 5). Tyto výsledky týkající se účinnosti odpovídají výsledkům získaným z klinického hodnocení AVF2107g.
Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a AVF2192g zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií 5-FU/FA jsou shrnuty v tabulce 5.
| AVF0780g | AVF0780g | AVF0780g | AVF2192g | AVF2192g | |
|---|---|---|---|---|---|
| 5FU/FA | 5-FU/FA + bevacizumaba | 5-FU/FA + bevacizumabb | 5-FU/FA + placebo | 5-FU/FA + bevacizumab | |
| Počet pacientů | 36 | 35 | 33 | 105 | 104 |
| Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití |
| Medián (měsíce) | 13,6 | 17,7 | 15,2 | 12,9 | 16,6 |
| 95% interval spolehlivosti | 10,35– 16,95 | 13,63–19,32 | |||
| Poměr rizikc | - | 0,52 | 1,01 | 0,79 | |
| hodnota p | 0,073 | 0,978 | 0,16 | ||
| Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese |
| Medián (měsíce) | 5,2 | 9,0 | 7,2 | 5,5 | 9,2 |
| Poměr rizik | 0,44 | 0,69 | 0,5 | ||
| hodnota p | - | 0,0049 | 0,217 | 0,0002 | |
| Celková četnost odpovědí | Celková četnost odpovědí | Celková četnost odpovědí | Celková četnost odpovědí | Celková četnost odpovědí | Celková četnost odpovědí |
| Četnost (procenta) | 16,7 | 40,0 | 24,2 | 15,2 | 26 |
| 95% interval spolehlivosti | 7,0– 33,5 | 24,4–57,8 | 11,7–42,6 | 9,2–23,9 | 18,1–35,6 |
| hodnota p | 0,029 | 0,43 | 0,055 | ||
| Trvání odpovědí na léčbu | Trvání odpovědí na léčbu | Trvání odpovědí na léčbu | Trvání odpovědí na léčbu | Trvání odpovědí na léčbu | Trvání odpovědí na léčbu |
| Medián (měsíce) | NR | 9,3 | 5,0 | 6,8 | 9,2 |
| 25–75 percentil (měsíce) | 5,5–NR | 6,1–NR | 3,8–7,8 | 5,59–9,17 | 5,88–13,01 |
a5 mg/kg jednou za 2 týdny b10 mg/kg jednou za 2 týdny cVztahující se ke kontrolní skupině NR = nebylo dosaženo
NO16966
Jednalo se o dvojitě zaslepené (pro bevacizumab) klinické hodnocení fáze III, které hodnotilo bevacizumab v dávce 7,5 mg/kg v kombinaci s perorálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou (XELOX) podávanými v třítýdenním režimu nebo bevacizumab 5 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus 5-fluorouracilem podaným jako bolus a následnou infuzí 5-fluorouracilu a s intravenózní oxaliplatinou (FOLFOX-4) podávanými ve dvoutýdenním režimu. Klinické hodnocení mělo dvě části: úvodní nezaslepenou část se dvěma rameny (část I), ve které byli pacienti randomizováni do dvou různých léčebných skupin (XELOX a FOLFOX-4) a následné části 2x2 faktoriálové se 4 rameny (část II), v níž byli pacienti randomizováni do čtyř léčebných skupin (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). V části II byla léčba týkající se bevacizumabu dvojitě zaslepená.
| Léčba | Úvodní dávka | Režim | |
|---|---|---|---|
| FOLFOX-4 nebo FOLFOX-4<br><br>+ bevacizumab | Oxaliplatina Leukovorin 5-fluorouracil | 85 mg/m2i.v. 2 hod. 200 mg/m2i.v. 2 hod. 400 mg/m2i.v. bonus, 600 mg/m2i.v. 22 hod.<br><br> | Oxaliplatina den 1 Leukovorin den 1 a 2 5-fluorouracil i.v. bolus/infuze, obojí den 1 a 2 |
| FOLFOX-4 nebo FOLFOX-4<br><br>+ bevacizumab | Placebo nebo bevacizumab | 5 mg/kg i.v. 30-90 min | Den 1, před FOLFOX-4, každé 2 týdny |
| XELOX nebo XELOX + bevacizumab | Oxaliplatina Kapecitabin<br><br> | 130 mg/m2i.v. 2 hod. 1000 mg/m2 perorálně dvakrát denně | Oxaliplatina den 1 Kapecitabin perorálně dvakrát denně po dobu dvou týdnů (následně jeden týden bez léčby) |
| XELOX nebo XELOX + bevacizumab | Placebo nebo bevacizumab | 7,5 mg/kg i.v. 30–90 min | Den 1, před XELOX, každé 3 týdny |
| 5-Fluorouracil: i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu | 5-Fluorouracil: i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu | 5-Fluorouracil: i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu | 5-Fluorouracil: i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu |
Primárním parametrem hodnocení účinnosti byla doba bez progrese onemocnění. Toto klinické hodnocení mělo dva primární cíle: prokázat, že režim XELOX nemá nižší účinnost než FOLFOX-4, a prokázat, že bevacizumab v kombinaci s chemoterapií FOLFOX-4 nebo XELOX je účinnější než chemoterapie samotná. Oba tyto primární cíle byly splněny:
Sekundární analýzy doby přežití bez progrese založené na hodnocení odpovědi „na léčbě“ potvrdily významně vyšší klinický prospěch pro pacienty léčené bevacizumabem (analýza je uvedena v tabulce
| Cílový parametr (měsíce) | FOLFOX-4 nebo XELOX + placebo (n = 701) | FOLFOX-4 nebo XELOX + bevacizumab (n = 699) | hodnota p |
|---|---|---|---|
| Primární cílový parametr | Primární cílový parametr | Primární cílový parametr | Primární cílový parametr |
| Střední doba přežití bez progrese** | 8,0 | 9,4 | 0,0023 |
| Poměr rizik (97,5% interval spolehlivosti)a | 0,83 (0,72–0,95) | 0,83 (0,72–0,95) | |
| Sekundární cílové parametry | Sekundární cílové parametry | Sekundární cílové parametry | Sekundární cílové parametry |
| Střední doba přežití bez progrese (na léčbě)** | 7,9 | 10,4 | <0,0001 |
| Poměr rizik (97,5% interval spolehlivosti) | 0,63 (0,52–0,75) | 0,63 (0,52–0,75) | |
| Celková četnost odpovědí (hodnocení zkoušejícími lékaři)** | 49,2 % | 46,5 % | |
| Střední doba celkového přežití* | 19,9 | 21,2 | 0,0769 |
| Poměr rizik (97,5% interval spolehlivosti) | 0,89 (0,76–1,03) | 0,89 (0,76–1,03) |
Analýza celkového přežití dle klinických dat ke dni 31. ledna 2007.
**Primární analýza dle klinických dat ke dni 31. ledna 2006. ave vztahu ke kontrolnímu rameni.
V podskupině léčené režimem FOLFOX činila střední doba přežití bez progrese 8,6 měsíce při podávání placeba a 9,4 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem, poměr rizik = 0,89, 97,5% interval spolehlivosti [0,73; 1,08], p = 0,1871, odpovídající hodnoty v podskupině léčené režimem XELOX byly 7,4 versus 9,3 měsíce, poměr rizik 0,77, 97,5% interval spolehlivosti [0,63; 0,94], p = 0,0026.
Střední doba přežití činila 20,3 měsíce při podávání placeba a 21,2 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem v podskupině s režimem FOLFOX, poměr rizik 0,94, 97,5% interval spolehlivosti [0,75; 1,16], p = 0,4937, odpovídající hodnoty v podskupině s režimem XELOX jsou 19,2 versus 21,4 měsíce, poměr rizik 0,84, 97,5% interval spolehlivosti [0,68; 1,04], p = 0,0698.
ECOG E3200 Toto otevřené klinické hodnocení fáze III s aktivním kontrolním ramenem hodnotilo bevacizumab
Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii byla celková doba přežití definovaná jako doba od randomizace do úmrtí z jakýchkoli příčin. Bylo randomizováno 829 pacientů (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumab + FOLFOX-4 a 244 bevacizumab monoterapie). Přidání bevacizumabu k režimu FOLFOX-4 vedlo ke statisticky významnému prodloužení doby přežití. Bylo pozorováno rovněž statisticky významné prodloužení doby přežití bez progrese a zvýšení četnosti objektivních odpovědí (viz tabulka 8).
| E3200 | E3200 | |
|---|---|---|
| FOLFOX-4 | FOLFOX-4 + bevacizumaba | |
| Počet pacientů | 292 | 293 |
| Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití |
| Medián (měsíce) | 10,8 | 13,0 |
| 95% interval spolehlivosti | 10,12–11,86 | 12,09–14,03 |
| Poměr rizikb | 0,751 (p = 0,0012) | 0,751 (p = 0,0012) |
| Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese |
| Medián (měsíce) | 4,5 | 7,5 |
| Poměr rizik | 0,518 (p < 0,0001) | 0,518 (p < 0,0001) |
| Četnost objektivních odpovědí | Četnost objektivních odpovědí | Četnost objektivních odpovědí |
| Četnost | 8,6 % | 22,2 % |
| (p < 0,0001) | (p < 0,0001) |
a10 mg/kg každé 2 týdny bVe vztahu ke kontrolnímu rameni
Nebyl nalezen významný rozdíl doby celkového přežití u pacientů léčených bevacizumabem v monoterapii ve srovnání s pacienty léčenými režimem FOLFOX-4. Doba přežití bez progrese a četnost objektivních odpovědí byly v rameni s bevacizumabem v monoterapii horší při porovnání s ramenem FOLFOX-4.
ML18147
Toto randomizované, kontrolované otevřené klinické hodnocení fáze III hodnotilo bevacizumab 5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s režimem chemoterapie s fluoropyrimidinem ve srovnání se samotným režimem chemoterapie s fluoropyrimidinem u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím bevacizumab.
Pacienti s histologicky potvrzeným metastazujícím kolorektálním karcinomem a s progresí nemoci byli randomizováni v poměru 1:1 do 3 měsíců od ukončení léčby bevacizumabem v první linii k léčbě chemoterapií s fluoropyrimidinem/oxaliplatinou nebo fluoropyrimidinem/irinotekanem (režim chemoterapie zvolen v závislosti na chemoterapii v první linii) s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu. Léčba byla podávána do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Primárním
Bylo randomizováno celkem 820 pacientů. Přidání bevacizumabu k režimu chemoterapie s fluoropyrimidinem vedlo ke statisticky významnému prodloužení přežití pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím bevacizumab (hodnoceno 819 randomizovaných pacientů = ITT) (viz tabulka 9).
| ML18147 | ML18147 | |
|---|---|---|
| Režim chemoterapie s fluoropyrimidinem/ irinotekanem nebo fluoropyrimidinem/oxaliplatinou | Režim chemoterapie s fluoropyrimidinem/ irinotekanem nebo fluoropyrimidinem/oxaliplatinou + bevacizumaba | |
| Počet pacientů | 410 | 409 |
| Celkové přežití | ||
| Medián (měsíce) | 9,8 | 11,2 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,81 (0,69–0,94) (p = 0,0062) | 0,81 (0,69–0,94) (p = 0,0062) |
| Doba přežití bez progrese | ||
| Medián (měsíce) | 4,1 | 5,7 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,68 (0,59–0,78) (p < 0,0001) | 0,68 (0,59–0,78) (p < 0,0001) |
| Četnost objektivních odpovědí (ORR) | ||
| Pacienti zahrnutí do analýzy | 406 | 404 |
| Četnost | 3,9 % | 5,4 % |
| (p = 0,3113) | (p = 0,3113) |
a5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny.
Bylo zaznamenáno rovněž statisticky významné zlepšení přežití bez progrese. Četnost objektivních odpovědí byla v obou léčebných ramenech nízká a rozdíl nebyl statisticky významný.
Ve studii E3200 byl u pacientů bevacizumabem dosud neléčených použit bevacizumab v dávce odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden, zatímco ve studii ML18147 u pacientů bevacizumabem již
Byly provedeny dvě velké studie fáze III, ve kterých byla hodnocena účinnost bevacizumabu v kombinaci se dvěma individuálními chemoterapeutiky měřená dobou přežití bez progrese, což byl primární cílový parametr účinnosti těchto studií. V obou studiích bylo pozorováno klinicky a statisticky významné zlepšení přežití bez progrese.
Níže jsou shrnuty výsledky přežití bez progrese pro individuální chemoterapeutika zahrnutá v indikaci:
• Studie E2100 (paklitaxel)
▪ Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 5,6 měsíce, poměr rizik 0,421 (p < 0,0001, 95% interval spolehlivosti 0,343; 0,516)
• Studie AVF3694g (kapecitabin)
▪ Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 2,9 měsíce, poměr rizik 0,69 (p = 0,0002,
95% interval spolehlivosti 0,56; 0,84) Další podrobnosti o jednotlivých studiích a jejich výsledcích jsou uvedeny níže. ECOG E2100
Otevřené randomizované multicentrické klinické hodnocení E2100 s aktivně léčenou kontrolní skupinou mělo za cíl vyhodnotit léčbu bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem u pacientek s lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu, které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro lokálně rekurentní nebo metastazující onemocnění. Pacientky byly randomizovány do skupiny léčené pouze paklitaxelem (90 mg/m2 i.v. infuze trvající 1 hodinu, podávaná jedenkrát týdně 3 týdny po sobě s přestávkou 4. týden) nebo do skupiny léčené paklitaxelem v kombinaci s bevacizumabem (10 mg/kg i.v. infuze každé dva týdny). Předchozí hormonální terapie metastazujícího onemocnění byla povolena. Adjuvantní léčba taxany byla přípustná, pouze pokud byla dokončena alespoň 12 měsíců před vstupem pacientky do klinického hodnocení. Z celkového počtu 722 pacientek, které se účastnily klinického hodnocení a které již prodělaly předchozí léčbu trastuzumabem nebo u nichž nebyla léčba trastuzumabem vhodná, měla většina pacientek (90 %) HER-2 negativní onemocnění, u menšího počtu pacientek nebyla pozitivita HER-2 známa (8 %) nebo nebyla potvrzena (2 %). 65 % pacientek absolvovalo mimo to také adjuvantní chemoterapii, včetně 19 % pacientek již dříve léčených taxany a 49 % pacientek s předchozí léčbou antracykliny. Pacientky s metastázami do centrálního nervového systému včetně pacientek s již léčenými lézemi mozku nebo pacientky po resekci těchto lézí byly ze studie vyloučeny.
V klinickém hodnocení E2100 byly pacientky léčeny až do progrese onemocnění. Pokud bylo nutné přerušit chemoterapii předčasně, léčba samotným bevacizumabem pokračovala až do progrese onemocnění. Charakteristiky pacientek byly obdobné v obou léčebných skupinách. Primárním cílovým parametrem tohoto klinického hodnocení byla doba přežití bez známek progrese (PFS), definovaná na základě vyhodnocení progrese onemocnění zkoušejícími lékaři. Kromě toho bylo provedeno rovněž nezávislé zhodnocení cílového parametru. Výsledky klinického hodnocení jsou uvedeny v tabulce 10.
| Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese |
|---|---|---|---|---|
| Hodnocení zkoušejícími lékaři* | Hodnocení zkoušejícími lékaři* | Hodnocení nezávislým orgánem | Hodnocení nezávislým orgánem | |
| Paklitaxel (n = 354) | Paklitaxel/bevacizumab (n = 368) | Paklitaxel (n = 354)<br><br> | Paklitaxel/bevacizumab (n = 368) | |
| Střední doba přežití bez progrese (měsíce) | 5,8 | 11,4 | 5,8 | 11,3 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,421 (0,343; 0,516) | 0,421 (0,343; 0,516) | 0,483 (0,385; 0,607) | 0,483 (0,385; 0,607) |
| hodnota p | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 |
| Četnost odpovědí (pacienti s měřitelným onemocněním) | Četnost odpovědí (pacienti s měřitelným onemocněním) | Četnost odpovědí (pacienti s měřitelným onemocněním) | Četnost odpovědí (pacienti s měřitelným onemocněním) | Četnost odpovědí (pacienti s měřitelným onemocněním) |
| Hodnocení zkoušejícími lékaři | Hodnocení zkoušejícími lékaři | Hodnocení nezávislým orgánem | Hodnocení nezávislým orgánem | |
| Paklitaxel (n = 273) | Paklitaxel/bevacizumab (n = 252)<br><br> | Paklitaxel (n = 243) | Paklitaxel/bevacizumab (n = 229) | |
| % pacientek s objektivní odpovědí | 23,4 | 48,0 | 22,2 | 49,8 |
| hodnota p | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 |
| Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití |
|---|---|---|
| Paklitaxel (n = 354) | Paklitaxel/bevacizumab (n = 368)<br><br> | |
| Střední doba celkového přežití (měsíce) | 24,8 | 26,5 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,869 (0,722; 1,046) | 0,869 (0,722; 1,046) |
| hodnota p | 0,1374 | 0,1374 |
Klinický přínos léčby bevacizumabem vyjádřený pomocí PFS byl pozorován ve všech předem specifikovaných testovaných podskupinách (včetně intervalu bez známek onemocnění, počtu metastazujících ložisek, adjuvantní chemoterapie v předchozí době a stanovení receptorů pro estrogen (ER)).
AVF3694g
Studie AVF3694g byla multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III, jejímž cílem bylo zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s chemoterapií plus placebem v první linii léčby pacientů s HER2-negativním metastazujícím nebo lokálně rekurentním karcinomem prsu.
Chemoterapie byla zvolena řešitelem před randomizací v poměru 2:1 k léčbě chemoterapie plus bevacizumab nebo chemoterapie plus placebo. Možnosti chemoterapie zahrnovaly kapecitabin, taxan (paklitaxel vázaný na bílkovinu, docetaxel), režim s antracyklinem (doxorubicin/cyklofosfamid, epirubicin/cyklofosfamid, 5-fluorouracil/doxorubicin/cyklofosfamid, 5fluorouracil/epirubicin/cyklofosfamid) podávané každé 3 týdny. Bevacizumab nebo placebo byly podávány v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny.
Tato studie sestávala ze zaslepené léčebné fáze, volitelné nezaslepené fáze po progresi a fáze sledování přežití. V zaslepené léčebné fázi pacienti dostali chemoterapii a léčivý přípravek (bevacizumab nebo placebo) každé 3 týdny do progrese onemocnění, toxicity omezující léčbu nebo úmrtí. Po zdokumentované progresi onemocnění mohli být pacienti, kteří vstoupili do volitelné nezaslepené fáze studie, léčeni nezaslepeným bevacizumabem společně se širokým spektrem léčby druhé linie.
Statistické analýzy byly provedeny nezávisle pro: 1) pacienty, kteří dostali kapecitabin v kombinaci s bevacizumabem nebo placebem; 2) pacienty, kteří dostali chemoterapeutický režim s taxanem nebo antracyklinem v kombinaci s bevacizumabem nebo placebem. Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími lékaři. Navíc byl primární cílový parametr hodnocen rovněž nezávislou komisí (IRC).
Výsledky z konečné, protokolem definované analýzy této studie pro dobu přežití bez progrese a četnosti odpovědí pro kohortu studie AVF3694g s kapecitabinem, které měly nezávislou statistickou
sílu, jsou uvedeny v tabulce 11. Jsou předloženy i výsledky z exploratorní analýzy celkového přežití, které zahrnují dalších 7 měsíců kontrolního sledování (asi 46 % pacientů zemřelo). V otevřené fázi studie dostalo bevacizumab 62,1 % pacientů v rameni kapecitabin + placebo a 49,9 % pacientů v rameni kapecitabin + bevacizumab.
Tabulka 11: Data o účinnosti ve studii AVF3694g: – Kapecitabina a bevacizumab/Placebo (Kap
| Doba přežití bez progreseb | Doba přežití bez progreseb | Doba přežití bez progreseb | Doba přežití bez progreseb | Doba přežití bez progreseb |
|---|---|---|---|---|
| Hodnocení zkoušejícími lékaři | Hodnocení zkoušejícími lékaři | Nezávislé hodnocení | Nezávislé hodnocení | |
| Kap + Pl (n = 206) | Kap + bevacizumab (n = 409)<br><br> | Kap + Pl (n = 206) | Kap + bevacizumab (n = 409) | |
| Střední doba přežití bez progrese (měsíce) | 5,7 | 8,6 | 6,2 | 9,8 |
| Poměr rizik proti rameni s placebem (95% interval spolehlivosti) | 0,69 (0,56; 0,84) | 0,69 (0,56; 0,84) | 0,68 (0,54; 0,86) | 0,68 (0,54; 0,86) |
| hodnota p | 0,0002 | 0,0002 | 0,0011 | 0,0011 |
| Četnost odpovědí (pacienti s měřitelným onemocněním)b | Četnost odpovědí (pacienti s měřitelným onemocněním)b | Četnost odpovědí (pacienti s měřitelným onemocněním)b | Četnost odpovědí (pacienti s měřitelným onemocněním)b | Četnost odpovědí (pacienti s měřitelným onemocněním)b |
| Kap + Pl (n = 161)<br><br> | Kap + Pl (n = 161)<br><br> | Kap + bevacizumab (n = 325) | Kap + bevacizumab (n = 325) | |
| % pacientek s objektivní odpovědí | 23,6 | 23,6 | 35,4 | 35,4 |
| hodnota p | 0,0097 | 0,0097 | 0,0097 | 0,0097 |
| Celkové přežitíb | Celkové přežitíb | Celkové přežitíb | Celkové přežitíb | Celkové přežitíb |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,88 (0,69; 1,13) | 0,88 (0,69; 1,13) | 0,88 (0,69; 1,13) | 0,88 (0,69; 1,13) |
| hodnota p (explorativní) | 0,33 | 0,33 | 0,33 | 0,33 |
a1000 mg/m2 perorálně 2x denně po dobu 14 dní každé 3 týdny. bStratifikovaná analýza zahrnovala všechny progrese a úmrtí s výjimkou pacientů, u kterých byla protokolem nespecifikovaná léčba zahájena před prokázáním progrese; data těchto pacientů byla cenzurována k datu posledního zhodnocení nádoru před zahájením protokolem nespecifikované léčby.
Byla provedena nestratifikovaná analýza doby přežití bez progrese (hodnocená řešitelem), kdy nebyla cenzurována pro protokolem nespecifikovanou léčbu před progresí nemoci. Výsledky těchto analýz byly velmi podobné primárním výsledkům doby přežití bez progrese.
Nemalobuněčný plicní karcinom První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu v kombinaci s chemoterapeutickým režimem s platinou.
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu podávaného spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou v první linii léčby pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem jiného typu než z dlaždicových buněk, byly sledovány v klinických hodnoceních E4599 a BO17704. V klinickém hodnocení E4599, kdy byl podáván bevacizumab v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny bylo prokázáno delší celkové přežití. Klinické hodnocení BO17704 prokázalo, že jak dávka 7,5 mg/kg podávaná každé tři týdny, tak dávka
E4599 byla otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, multicentrická studie hodnotící bevacizumab v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB s maligním pleurálním výpotkem), metastazujícím nebo rekurentním nemalobuněčným plicním karcinomem jiného histologického typu než s převahou dlaždicových buněk.
Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou (paklitaxel 200 mg/m2) a karboplatina AUC = 6, oba léky v i.v. infuzi (PC) podané vždy 1. den každého třítýdenního cyklu, po maximálně 6 cyklů nebo PC v kombinaci s bevacizumabem v dávce 15 mg/kg v i.v. infuzi podané vždy 1. den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení šesti cyklů chemoterapie karboplatina + paklitaxel nebo v případě předčasného ukončení chemoterapie pokračovali pacienti v rameni
bevacizumab plus karboplatina + paklitaxel v léčbě bevacizumabem v monoterapii podávaným každé 3 týdny až do progrese. Do těchto dvou ramen bylo randomizováno 878 pacientů.
V průběhu klinického hodnocení 32,2 % (136/422) z celkového počtu pacientů léčených studijní medikací dostalo 7–12 dávek bevacizumabu a 21,1 % (89/422) pacientů dostalo 13 a více dávek bevacizumab.
Primárním cílovým parametrem studie bylo stanovení doby přežití. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 12.
| Rameno 1 Karboplatina/Paklitaxel | Rameno 2 Karboplatina/Paklitaxel + bevacizumab 15 mg/kg každé 3 týdny | |
|---|---|---|
| Počet pacientů | 444 | 434 |
| Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití |
| Medián (měsíce) | 10,3 | 12,3 |
| Poměr rizik | 0,80 (p = 0,003) 95% interval spolehlivosti (0,69; 0,93) | 0,80 (p = 0,003) 95% interval spolehlivosti (0,69; 0,93) |
| Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese |
| Medián (měsíce) | 4,8 | 6,4 |
| Poměr rizik | 0,65 (p < 0,0001) 95% interval spolehlivosti (0,56; 0,76) | 0,65 (p < 0,0001) 95% interval spolehlivosti (0,56; 0,76) |
| Celková četnost odpovědí | Celková četnost odpovědí | Celková četnost odpovědí |
| Četnost (procenta) | 12,9 | 29,0 (p < 0,0001) |
V explorativní analýze byl vliv bevacizumabu na délku celkového přežití méně vyjádřen ve skupině pacientů, kteří neměli adenokarcinom.
BO17704
BO17704 je randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze III s bevacizumabem přidaným k cisplatině a gemcitabinu ve srovnání s placebem, cisplatinou a gemcitabinem u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIb s metastázami do nadklíčkových uzlin nebo maligním pleurálním nebo perikardiálním výpotkem), metastazujícím nebo rekurentním nemalobuněčným plicním karcinomem jiného typu než s převahou dlaždicových buněk, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií. Primárním cílovým parametrem bylo stanovení doby přežití bez progrese, sekundární cílový parametr klinického hodnocení zahrnoval délku celkového přežití.
Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou, cisplatina 80 mg/m2 v intravenózní infuzi 1. den a gemcitabin 1250 mg/m2v intravenózní infuzi 1. a 8. den každého
| Cisplatina/Gemcitabin + placebo | Cisplatina/Gemcitabin + bevacizumab 7,5 mg/kg každé 3 týdny | Cisplatina/Gemcitabin + bevacizumab 15 mg/kg každé 3 týdny | |
|---|---|---|---|
| Počet pacientů | 347 | 345 | 351 |
| Doba přežití bez progrese | |||
| Medián (měsíce) | 6,1 | 6,7 (p = 0,0026) | 6,5 (p = 0,0301) |
| Poměr rizik | 0,75 [0,62; 0,91] | 0,82 [0,68; 0,98] | |
| Celková četnost odpovědía | 20,1 % | 34,1 % (p < 0,0001) | 30,4 % (p = 0,0023) |
apacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie
| Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití |
|---|---|---|---|
| Medián (měsíce) | 13,1 | 13,6 (p = 0,4203) | 13,4 (p = 0,7613) |
| Poměr rizik | 0,93 [0,78; 1,11] | 1,03 [0,86, 1,23] |
První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v kombinaci s erlotinibem
JO25567
Studie JO25567 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze II provedená v Japonsku k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu při přidání k erlotinibu u pacientů s nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem s aktivující mutací EGFR (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R), kteří dosud nebyli léčeni systémovou terapií pro onemocnění stadia IIIB/IV nebo rekurentní onemocnění.
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS) dle nezávislého hodnocení. Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití, četnost odpovědí, četnost kontroly onemocnění, trvání odpovědi a bezpečnost.
Přítomnost mutace EGFR byla u každého pacienta stanovena před skríningem pacientů a 154 pacientů bylo randomizováno buď k léčbě kombinací erlotinib + bevacizumab (erlotinib 150 mg denně perorálně + bevacizumab [15 mg/kg i.v. každé 3 týdny]) nebo k léčbě erlotinibem (150 mg denně perorálně) v monoterapii do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Pokud nedošlo k progresi, nevedlo v rameni erlotinib + bevacizumab ukončení jedné složky hodnocené léčby k ukončení složky druhé, jak bylo stanoveno protokolem.
Výsledky účinnosti studie jsou uvedeny v tabulce 14.
| erlotinib n = 77# | erlotinib + bevacizumab n = 75# | |
|---|---|---|
| Doba přežití bez progrese^ (měsíce) | ||
| Medián | 9,7 | 16,0 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,54 (0,36; 0,79) | 0,54 (0,36; 0,79) |
| hodnota p | 0,0015 | 0,0015 |
| Celková četnost odpovědí | ||
|---|---|---|
| Četnost (n) | 63,6 % (49) | 69,3 % (52) |
| hodnota p | 0,4951 | 0,4951 |
| Celkové přežití* (měsíce) | ||
| Medián | 47,4 | 47,0 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,81 (0,53; 1,23) | 0,81 (0,53; 1,23) |
| hodnota p | 0,3267 | 0,3267 |
#Randomizováno bylo celkem 154 pacientů (celkový stav pacienta hodnocený podle škály ECOG 0 nebo 1). Dva z randomizovaných pacientů však ze studie odstoupili ještě předtím, než jim byla podána hodnocená léčba. ^Zaslepené nezávislé hodnocení (primární cíl definovaný protokolem)
*Explorativní analýza: konečné hodnocení celkového přežití s klinickými daty do 31. října 2017, kdy zemřelo přibližně 59 % pacientů. CI = interval spolehlivosti; HR = poměry rizik dle nestratifikované Coxovy regresní analýzy; NR = nedosaženo
Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny Bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s pokročilým a/nebo metastazujícím karcinomem ledviny (BO17705)
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III byla provedena za účelem zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s interferonem (IFN) alfa-2a ve srovnání se samotným IFN alfa-2a v první linii léčby pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny. Ve studii bylo randomizováno 649 pacientů (léčeno bylo 641) s hodnocením celkového zdravotního stavu dle Karnofského ≥ 70 %, bez metastáz do centrálního nervového systému a s přiměřenou funkcí orgánů. U pacientů byla provedena nefrektomie pro primární karcinom ledviny. Bevacizumab v dávce 10 mg/kg byl podáván každé 2 týdny do progrese. IFN alfa-2a byl podáván po dobu až 52 týdnů nebo do progrese v doporučené úvodní dávce 9 MIU třikrát týdně s možností redukce na 3 MIU třikrát týdne ve dvou krocích. Pacienti byli stratifikováni dle země a Motzerova skóre a léčebná ramena byla s ohledem na prognostické faktory dobře vyvážena.
Primárním cílovým parametrem klinického hodnocení bylo stanovení celkového přežití, sekundární cíle zahrnovaly přežití bez progrese. Přidání bevacizumabu k IFN-alfa-2a významně zvýšilo přežití bez progrese a četnost objektivních odpovědí nádoru. Výsledky byly potvrzeny nezávislým radiologickým přezkoumáním. Zlepšení primárního cílového parametru celkového přežití o 2 měsíce bylo nicméně nevýznamné (HR = 0,91). Velká část pacientů (přibližně 63 % v rameni IFN/placebo a 55 % v rameni bevacizumab/IFN) byla po klinickém hodnocení léčena řadou nespecifikovaných protinádorových léků, včetně antineoplastik, což mohlo ovlivnit analýzu celkového přežití.
Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15.
| BO17705 | BO17705 | |
|---|---|---|
| Placebo+ IFNa | BVb+ IFNa | |
| Počet pacientů | 322 | 327 |
| Doba přežití bez progrese | ||
| Medián (měsíce) | 5,4 | 10,2 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,63 0,52; 0,75 (p < 0,0001) | 0,63 0,52; 0,75 (p < 0,0001) |
| Četnost objektivních odpovědí (%) u pacientů s měřitelným onemocněním | ||
| N | 289 | 306 |
| Četnost odpovědí | 12,8 % | 31,4 % |
| (p < 0,0001) | (p < 0,0001) |
aInterferon alfa-2a 9 MIU 3x týdně bBevacizumab 10 mg/kg každé 2 týdny
| Celkové přežití | ||
|---|---|---|
| Medián (měsíce) | 21,3 | 23,3 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,91 0,76, 1,10 (p = 0,3360) | 0,91 0,76, 1,10 (p = 0,3360) |
Explorativní multivariační Coxův regresní model se zpětným výběrem ukázal, že nezávisle na léčbě byly s přežitím silně spojeny následující faktory: pohlaví, počet bílých krvinek, destičky, ztráta tělesné hmotnosti v 6 měsících před vstupem do klinického hodnocení, počet metastatických lokalizací, součet nejdelších průměrů cílových lézí, Motzerovo skóre. Zohlednění těchto vstupních faktorů vede k léčebnému poměru rizik 0,78 (95% interval spolehlivosti [0,63; 0,96], p = 0,0219), což ukazuje na 22% redukci rizika úmrtí pacientů v rameni s bevacizumabem + IFN-alfa-2a ve srovnání s ramenem s IFN-alfa-2a.
U 97 pacientů v rameni s IFN-alfa-2a a 131 pacientů v rameni s bevacizumabem byla dávka IFN-alfa-
2a redukována z 9 MIU na 6 nebo 3 MIU třikrát týdně, jak bylo předem stanoveno protokolem. Snížení dávky IFN-alfa-2a neovlivnilo účinnost kombinace bevacizumabu IFN-alfa-2a hodnocené dle četnosti pacientů bez příhody určující přežití bez progrese v průběhu času, jak dokládá analýza podskupin. U 131 pacientů v rameni bevacizumab + IFN-alfa-2a, u nichž byla dávka IFN-alfa-2a redukována na 6 nebo 3 MIU a dále během klinického hodnocení zachována, byla četnost případů bez příhody pro hodnocení přežití bez progrese po 6, 12 a 18 měsících 73, 52 respektive 21 % ve srovnání s 61, 43 a 17 % v celé populaci léčené kombinací bevacizumab + IFN-alfa-2a. AVF2938 Randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze II hodnotilo bevacizumab 10 mg/kg každé
2 týdny se stejnou dávkou bevacizumabu v kombinaci s denním podáváním erlotinibu v dávce 150 mg
u pacientů s metastazujícím světlebuněčným karcinomem ledviny. Do tohoto klinického hodnocení bylo randomizováno celkem 104 pacientů, 53 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus placebo a 51 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus erlotinib 150 mg denně. Analýza primárního cílového parametru neprokázala rozdíl mezi ramenem bevacizumab + placebo a ramenem bevacizumab + erlotinib (střední doba přežití bez progrese 8,5 versus 9,9 měsíce). Objektivní odpovědi bylo dosaženo u sedmi pacientů v každém rameni. Přidání erlotinibu k bevacizumabu nevedlo k prodloužení celkového přežití (poměr rizik 1,764, p = 0,1789), doby trvání objektivní odpovědi (6,7 versus 9,1 měsíce) nebo doby do progrese příznaků (poměr rizik 1,172, p = 0,5076).
AVF0890
Toto klinické hodnocení fáze II porovnávalo bezpečnost a účinnost bevacizumabu oproti placebu. Celkem 116 pacientů bylo randomizováno k léčbě bevacizumabem 3 mg/kg každé 2 týdny (n = 39), 10 mg/kg každé 2 týdny (n = 37) nebo k podávání placeba (n = 40). Průběžná analýza prokázala významné prodloužení doby do progrese ve skupině s 10 mg/kg ve srovnání se skupinou s placebem (poměr rizik 2,55, p < 0,001). Mezi skupinami s 3 mg/kg a placebem byl malý rozdíl doby do progrese onemocnění s hraniční významností (poměr rizik 1,26, p = 0,053). Čtyři pacienti měli objektivní (částečnou) odpověď, všichni dostávali bevacizumab v dávce 10 mg/kg, celková četnost odpovědí pro dávku 10 mg/kg byla 10 %.
Epitelový nádor vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice Primární léčba karcinomu vaječníků
GOG-0218 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III se třemi rameny, která hodnotila vliv přidání bevacizumabu k osvědčenému režimu chemoterapie (karboplatina a paklitaxel) u pacientek s pokročilým (stadium IIIB, IIIC a IV podle klasifikace FIGO, verze z roku 1988) epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů a primárním nádorem pobřišnice.
Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom vaječníků (např. chemoterapií, monoklonálními protilátkami, inhibitory tyrosinkinázy nebo hormonální léčbou) nebo radioterapií na oblast břicha nebo pánve byly ze studie vyloučeny.
Do tří ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1873 pacientek následovně:
Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky (87 % ve všech třech ramenech); střední věk byl 60 let v ramenech CPP a CPB15 a 59 let v rameni CPB15+; 29 % pacientek v ramenech CPP nebo CPB15 a 26 % pacientek v rameni CPB15+ bylo starších než 65 let. Výchozí GOG PS byl asi u 50 % pacientek 0, u 43 % byl GOG PS 1 a u 7 % byl GOG PS 2. Většina pacientek měla epitelový karcinom vaječníků (82 % v ramenech CPP a CPB15, 85 % v rameni CPB15+), následoval primární nádor pobřišnice (16 % v rameni CPP, 15 % v CPB15, 13 % v CPB15+) a karcinom vejcovodů (1 % v CPP,
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení doby přežití bez progrese dle progrese nemoci stanovené řešitelem na podkladě radiologických snímků nebo hladin CA 125 nebo klinické deteriorace dle protokolu. Dále byla provedena předem specifikovaná analýza s cenzurou při progresi
dle hladiny CA 125 a na podkladě rentgenologických snímků bylo provedeno rovněž nezávislé zhodnocení doby přežití bez progrese.
Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny bevacizumabem v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly bevacizumab samostatně (CPB15+), měly klinicky i statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese ve srovnání s pacientkami léčenými v primární léčbě samotnou chemoterapií (karboplatina a paklitaxel).
| Doba přežití bez progrese1 | Doba přežití bez progrese1 | Doba přežití bez progrese1 | Doba přežití bez progrese1 |
|---|---|---|---|
| CPP (n = 625) | CPB15 (n = 625) | CPB15+ (n = 623) | |
| Střední doba přežití bez progrese (měsíce) | 10,6 | 11,6 | 14,7 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)2 | 0,89 (0,78; 1,02) | 0,70 (0,61; 0,81) | |
| hodnota p3,4 | 0,0437 | <0,0001 | |
| Četnost objektivních odpovědí5 | Četnost objektivních odpovědí5 | Četnost objektivních odpovědí5 | Četnost objektivních odpovědí5 |
| CPP (n = 396) | CPB15 (n = 393) | CPB15+ (n = 403) | |
| % pacientek s objektivní odpovědí | 63,4 | 66,2 | 66,0 |
| hodnota p | 0,2341 | 0,2041 | |
| Celkové přežití6 | Celkové přežití6 | Celkové přežití6 | Celkové přežití6 |
| CPP (n = 625) | CPB15 (n = 625) | CPB15+ (n = 623) | |
| Střední doba celkového přežití (měsíce) | 40,6 | 38,8 | 43,8 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)2 | 1,07 (0,91; 1,25) | 0,88 (0,75; 1,04) | |
| hodnota p3 | 0,2197 | 0,0641 |
1Analýza doby přežití bez progrese hodnocená zkoušejícími lékaři dle protokolu GOG (bez cenzury pro progresi dle hladiny CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresí), data k 25. únoru 2010. 2Ve vztahu ke kontrolnímu rameni; stratifikovaný poměr rizik. 3Jednostranný log-rank test hodnoty p. 4Stanovená hraniční hodnota p 0,0116.
Byly provedeny předem specifikované analýzy doby přežití bez progrese, všechny s daty k 29. září
Protokolem specifikovaná analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími lékaři (bez cenzury pro progresi dle hladiny CA-125 nebo bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresí) vykázala stratifikovaný poměr rizik 0,71 (95% interval spolehlivosti: 0,61-0,83, 1stranný log-rank test hodnota p<0,0001) při porovnání ramen CBP 15+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 10,4 měsíce v rameni CPP a14,1 měsíce v rameni CPB 15+.
Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími lékaři (s cenzurou při progresi dle CA-125 a při léčbě mimo protokol před průkazem progrese) vykázala
stratifikovaný poměr rizik 0,62 (95% interval spolehlivosti: 0,52-0,75, 1stranný log-rank test hodnota p < 0,0001) při porovnání ramen CBP 15+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 12,0 měsíce v rameni CPP a 18,2 měsíce v rameni CPB 15+.
Analýza doby přežití bez progrese dle nezávislé hodnotící komise (s cenzurou při léčbě mimo protokol před průkazem progrese) vykázala stratifikovaný poměr rizik 0,62 (95% interval spolehlivosti: 0,50-0,77, 1stranný log-rank test hodnoty p < 0,0001) při porovnání ramen CBP 15+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 13,1 měsíce v rameni CPP a 19,1 měsíce v rameni CPB 15+.
Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou shrnuty v tabulce 17. Tyto výsledky demonstrují robustnost analýzy přežití bez progrese uvedené v tabulce 16.
| Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí2,3 | Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí2,3 | Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí2,3 | Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí2,3 |
|---|---|---|---|
| CPP (n = 219) | CPB15 (n = 204) | CPB15+ (n = 216) | |
| Střední doba přežití bez progrese (měsíce) | 12,4 | 14,3 | 17,5 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)4 | 0,81 (0,62; 1,05) | 0,66 (0,50; 0,86) | |
| Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se suboptimální cytoredukcí3 | Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se suboptimální cytoredukcí3 | Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se suboptimální cytoredukcí3 | Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se suboptimální cytoredukcí3 |
| CPP (n = 253) | CPB15 (n = 256) | CPB15+ (n = 242) | |
| Střední doba přežití bez progrese (měsíce) | 10,1 | 10,9 | 13,9 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)4 | 0,93 (0,77; 1,14) | 0,78 (0,63; 0,96) | |
| Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV | Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV | Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV | Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV |
| CPP (n = 153) | CPB15 (n = 165) | CPB15+ (n = 165) | |
| Střední doba přežití bez progrese (měsíce) | 9,5 | 10,4 | 12,8 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)4 | 0,90 (0,70; 1,16) | 0,64 (0,49; 0,82) |
1Analýza doby přežití bez progrese hodnocená zkoušejícími lékaři dle protokolu GOG (bez cenzury pro progresi dle hladiny CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresí), data k 25. únoru 2010. 2S makroskopickou reziduální nemocí. 33,7 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB. 4Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.
BO17707 (ICON7)
BO17707 byla multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III se dvěma rameny, která porovnávala vliv přidání bevacizumabu ke karboplatině a paklitaxelu u pacientek s epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice stadia I nebo IIA dle FIGO (jen stupeň 3 nebo světlebuněčný histologický typ, n = 142) nebo stadia IIB – IV dle FIGO (všechny stupně a histologické typy, n = 1386) po předchozí operaci (NCI-CTCAE v.3). Ve studii byla použita klasifikace FIGO, verze z roku 1988.
Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom vaječníků (např. chemoterapií, monoklonálními protilátkami, inhibitory tyrosinkinázy nebo hormonální léčbou) nebo radioterapií na oblast břicha nebo pánve byly ze studie vyloučeny. Do dvou ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1528 pacientek následovně:
Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky (96 %), střední věk v obou léčebných ramenech byl 57 let, 25 % pacientek v každém léčebném rameni bylo ve věku 65 let nebo více a přibližně 50 % pacientek mělo ECOG PS 1; 7 % pacientek v každém léčebném rameni mělo ECOG PS 2. Většina pacientek měla epitelový karcinom vaječníků (87,7 %), následoval primární nádor pobřišnice (6,9 %) a karcinom vejcovodů (3,7 %) nebo směsice těchto tří onemocnění (1,7 %). Většina pacientek měla FIGO stadium III (v obou ramenech 68 %), následovalo FIGO stadium IV (13 % a 14 %), FIGO stadium II (10 % a 11 %) a FIGO stadium I (9 % a 7 %). Většina pacientek v každém léčebném rameni (74 % a 71 %) měla při vstupu do studie špatně diferencovaný (stupeň 3) primární nádor. Incidence každého histologického podtypu epitelového karcinomu vaječníků byla v obou ramenech podobná, 69 % pacientek mělo histologický typ serózního adenokarcinomu.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími lékaři za použití RECIST.
Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny bevacizumabem v dávce 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly bevacizumab po dobu až 18 cyklů, měly statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese ve srovnání s pacientkami léčenými v primární léčbě samotnou chemoterapií (karboplatina a paklitaxel).
Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 18.
| Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese |
|---|---|---|
| KP (n = 764) | CPB7,5+ (n = 764) | |
| Střední doba přežití bez progrese (měsíce)2 | 16,9 | 19,3 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)2 | 0,86 [0,75; 0,98] (hodnota p = 0,0185) | 0,86 [0,75; 0,98] (hodnota p = 0,0185) |
| Četnost objektivních odpovědí1 | Četnost objektivních odpovědí1 | Četnost objektivních odpovědí1 |
| KP (n = 277) | CPB7,5+ (n = 272) | |
| Četnost odpovědí<br><br> | 54,9 % | 64,7 % |
| Četnost odpovědí<br><br> | (hodnota p = 0,0188) | (hodnota p = 0,0188) |
| Celkové přežití3 | Celkové přežití3 | Celkové přežití3 |
| CP (n = 764) | CPB7,5+ (n = 764) | |
| Medián (měsíce) | 58,0 | 57,4 |
| Poměr rizik [95% interval spolehlivosti] | 0,99 [0,85; 1,15] (hodnota p = 0,8910) | 0,99 [0,85; 1,15] (hodnota p = 0,8910) |
Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími lékaři s daty k 28. únoru 2010 vykazuje nestratifikovaný poměr rizik 0,79 (95% interval spolehlivosti: 0,68-0,91, 2stranný log-rank test hodnoty p = 0,0010) se střední dobou přežití bez progrese 16,0 měsíce v rameni CP a 18,3 měsíce
Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou shrnuty v tabulce 19. Tyto výsledky demonstrují robustnost primární analýzy přežití bez progrese uvedené v tabulce 18.
| Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí2,3 | Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí2,3 | Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí2,3 |
|---|---|---|
| CP (n = 368) | CPB7,5+ (n = 383) | |
| Střední doba přežití bez progrese (měsíce) | 17,7 | 19,3 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)4 | 0,89 (0,74, 1,07) | |
| Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se suboptimální cytoredukcí3 | Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se suboptimální cytoredukcí3 | Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se suboptimální cytoredukcí3 |
| CP (n = 154) | CPB7,5+ (n = 140) | |
| Střední doba přežití bez progrese (měsíce) | 10,1 | 16,9 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)4 | 0,67 (0,52, 0,87) | |
| Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV | Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV | Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV |
| KP (n = 97) | CPB7,5+ (n = 104) | |
| Střední doba přežití bez progrese (měsíce) | 10,1 | 13,5 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)4 | 0,74 (0,55; 1,01) |
1Doba přežití bez progrese hodnocená zkoušejícími lékaři, analýza dat k 30. listopadu 2010. 2S makroskopickou reziduální nemocí nebo bez ní. 35,8 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB. 4Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.
Rekurentní karcinom vaječníků
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu při léčbě rekurence epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice byly studovány ve třech klinických studiích fáze III (AVF4095g, MO22224 a GOG-0213) u různých populací pacientek a s odlišnými režimy chemoterapie.
AVF4095g
přidání bevacizumabu ke karboplatině a gemcitabinu a následného podávání bevacizumabu samotného až do progrese oproti samotné chemoterapii karboplatina a gemcitabin.
Do studie byly zařazeny pouze pacientky s histologicky potvrzeným rekurentním epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice, pokud došlo k rekurenci v odstupu > 6 měsíců po léčbě režimem chemoterapie s platinou, a které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro rekurenci a nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu (VEGF) nebo receptoru VEGF.
Celkem 484 pacientek s měřitelným onemocněním bylo randomizováno v poměru 1:1 do jednoho z ramen:
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení přežití bez progrese stanovené zkoušejícími lékaři za použití modifikovaného RECIST 1.0. Další cílové parametry zahrnovaly objektivní odpověď, trvání odpovědi, celkové přežití a bezpečnost. Bylo provedeno rovněž nezávislé hodnocení primárního cílového parametru.
Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 20.
| Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese |
|---|---|---|---|---|
| Hodnocení zkoušejícími lékaři | Hodnocení zkoušejícími lékaři | Nezávislé hodnocení | Nezávislé hodnocení | |
| Placebo + karboplatina/ gemcitabin (n = 242) | Bevacizumab + karboplatina/ gemcitabin (n = 242) | Placebo + karboplatina/ gemcitabin (n = 242) | bevacizumab + karboplatina/ gemcitabin (n = 242) | |
| Bez cenzury při léčbě mimo protokol | ||||
| Střední doba přežití bez progrese (měsíce) | 8,4 | 12,4 | 8,6 | 12,3 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,524 [0,425; 0,645] | 0,524 [0,425; 0,645] | 0,480 [0,377; 0,613] | 0,480 [0,377; 0,613] |
| hodnota p | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 |
| S cenzurou při léčbě mimo protokol | ||||
| Střední doba přežití bez progrese (měsíce) | 8,4 | 12,4 | 8,6 | 12,3 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,484 [0,388; 0,605] | 0,484 [0,388; 0,605] | 0,451 [0,351; 0,580] | 0,451 [0,351; 0,580] |
| hodnota p | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 |
| Četnost objektivních odpovědí | Četnost objektivních odpovědí | Četnost objektivních odpovědí | Četnost objektivních odpovědí | Četnost objektivních odpovědí |
| Hodnocení zkoušejícími lékaři | Hodnocení zkoušejícími lékaři | Nezávislé hodnocení | Nezávislé hodnocení | |
| Placebo + karboplatina/ gemcitabin (n = 242) | bevacizumab + karboplatina/ gemcitabin (n = 242) | Placebo + karboplatina/ gemcitabin (n = 242) | bevacizumab (n = 242) | |
| % pacientek s objektivní odpovědí | 57,4 % | 78,5 % | 53,7 % | 74,8 % |
| hodnota p | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 |
| Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití |
| Placebo + karboplatina/ gemcitabin (n = 242) | Placebo + karboplatina/ gemcitabin (n = 242) | bevacizumab + karboplatina/gemcitabin (n = 242) | bevacizumab + karboplatina/gemcitabin (n = 242) | |
| Střední doba celkového přežití (měsíce) | 32,9 | 32,9 | 33,6 | 33,6 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,952 [0,771; 1,176] | 0,952 [0,771; 1,176] | 0,952 [0,771; 1,176] | 0,952 [0,771; 1,176] |
| hodnota p | 0,6479 | 0,6479 | 0,6479 | 0,6479 |
Analýza přežití bez progrese v podskupinách dle doby mezi posledním podáním platiny a rekurencí je shrnuta v tabulce 21.
| Hodnocení zkoušejícími lékaři | Hodnocení zkoušejícími lékaři | |
|---|---|---|
| Doba od poslední léčby platinou do rekurence | Placebo + karboplatina/gemcitabin (n = 242) | Bevacizumab + karboplatina/gemcitabin (n = 242) |
| 6–12 měsíců (n = 202) | ||
| Medián | 8,0 | 11,9 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,41 (0,29–0,58) | 0,41 (0,29–0,58) |
| > 12 měsíců (n = 282) | ||
| Medián | 9,7 | 12,4 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,55 (0,41–0,73) | 0,55 (0,41–0,73) |
GOG-0213
Randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III GOG-0213 hodnotila bezpečnost a účinnost bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině bez předchozí chemoterapie po rekurenci. Předchozí anti-angiogenní terapie nebyla kritériem pro vyřazení. Studie hodnotila účinek přidání bevacizumabu ke kombinaci karboplatiny a paklitaxelu s následnou monoterapií bevacizumabem do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity ve srovnání se samotnou kombinací karboplatiny a paklitaxelu.
Celkem bylo randomizováno 673 pacientek ve stejném poměru do následujících dvou léčebných ramen:
Většina pacientek v rameni KP (80,4 %) a rameni KPB (78,9 %) byly bělošky. Medián věku byl 60,0 let v ramenu KP a 59,0 let v ramenu KPB. Většina pacientek (KP: 64,6 %; KPB: 68,8 %) spadala do věkové kategorie < 65 let. Výchozí GOG PS byl u většiny pacientek v obou léčebných ramenech 0 (KP: 82,4 %; KPB: 80,7 %) nebo 1 (KP: 16,7 %; KPB: 18,1 %). Výchozí GOG PS 2 byl hlášen u
0,9 % pacientek v rameni KP a u 1,2 % pacientek v rameni KPB.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (OS). Hlavním sekundárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS). Výsledky jsou uvedeny v tabulce
| Primární cílový parametr | Primární cílový parametr | Primární cílový parametr |
|---|---|---|
| Celkové přežití (OS) | CP (n = 336) | CPB (n = 337) |
| Střední doba celkového přežití (měsíce) | 37,3 | 42,6 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) (eCRF)a | 0,823 [CI: 0,680; 0,996] | 0,823 [CI: 0,680; 0,996] |
| hodnota p | 0,0447 | 0,0447 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) (registrační formulář)b | 0,838 [CI: 0,693; 1,014] | 0,838 [CI: 0,693; 1,014] |
| hodnota p | 0,0683 | 0,0683 |
| Sekundární cílový parametr | Sekundární cílový parametr | Sekundární cílový parametr |
| Doba do progrese (PFS) | CP (n = 336) | CPB (n = 337) |
| Střední doba přežití bez progrese (měsíce) | 10,2 | 13,8 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,613 [CI: 0,521; 0,721] | 0,613 [CI: 0,521; 0,721] |
| hodnota p | <0,0001 | <0,0001 |
1Konečná analýza 2Hodnocení nádoru a hodnocení odpovědi prováděli zkoušející lékaři za pomoci kritérií GOG RECIST (Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247). aPoměr rizik byl stanoven odhadem na základě Coxova modelu poměrných rizik stratifikovaného podle délky intervalu bez platiny před zařazením do studie podle elektronického záznamu subjektu hodnocení (eCRF) a sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne (Ano = randomizována do skupiny s cytoredukcí nebo randomizována do skupiny bez cytoredukce; Ne = není kandidátka nebo nesouhlasila s cytoredukcí). bStratifikace podle délky intervalu bez platiny před zařazením do studie podle registračního formuláře a sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne.
Studie splnila primární cíl zlepšení OS. Léčba bevacizumabem 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií (karboplatina a paklitaxel) v 6 až 8 cyklech s následnou monoterapií bevacizumabem do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity vedla podle údajů získaných z eCRF ke klinicky smysluplnému a statisticky významnému zlepšení OS ve srovnání s léčbou samotnou kombinací karboplatiny a paklitaxelu.
MO22224
Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií u pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního k platině. Tato studie byla navržena jako otevřená, randomizovaná, dvouramenná studie
Celkem do studie bylo zařazeno 361 pacientek s podáním buď chemoterapie samostatně (paklitaxel, topotekan nebo pegylovaný liposomální doxorubicin (PLD)) nebo v kombinaci s bevacizumabem:
CHT rameno (samotná chemoterapie):
CHT+BV rameno (chemoterapie plus bevacizumab):
• Zvolená chemoterapie byla kombinována s bevacizumabem 10 mg/kg intravenózně každé 2 týdny (nebo bevacizumab 15 mg/kg každé 3 týdny, pokud se jednalo o kombinaci s topotekanem 1,25 mg/m2 ve dnech 1-5 každé 3 týdny).
Vhodné pacientky měly epiteliální nádor vaječníků, vejcovodů nebo primární nádor pobřišnice s progresí <6 měsíců po předchozí léčbě platinou sestávající z minimálně 4 cyklů léčby platinou. Pacientky měly mít očekávané přežití ≥12 týdnů a neměly předchozí radioterapii na oblast pánve nebo břicha. Většina pacientek měla onemocnění stadia FIGO IIIC nebo IV. Většina pacientek v obou ramenech měla stav tělesné výkonnosti (performance status – ECOG PS) 0 (CHT: 56,4 % versus CHT+ BV: 61,2 %). Četnost pacientek s ECOG PS 1 nebo ≥ 2 byla 38,7 % a 5,0 % v rameni CHT a 29,8 % a 9,0 % v rameni CHT + BV. Informace o rase jsou k dispozici u 29,3 % pacientek a téměř všechny jsou bělošky. Střední věk pacientek byl 61,0 roku (rozmezí 25-84 let). Celkem 16 (4,4 %) pacientek bylo ve věku >75 let. Četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku byla 8,8 % v rameni CHT a 43,6 % v rameni CHT + BV (většinou při nežádoucích účincích stupně 2–3) a střední doba do ukončení léčby byla 5,2 měsíce v rameni CHT + BV ve srovnání s 2,4 měsíce v rameni CHT.
Primární cílový parametr účinnosti byla doba přežití bez progrese se sekundárními cílovými parametry účinnosti zahrnujícími četnost objektivní odpovědi a celkové přežití. Výsledky jsou uvedeny v tabulce
| Primární cílový parametr | Primární cílový parametr | Primární cílový parametr |
|---|---|---|
| Doba přežití bez progrese* | Doba přežití bez progrese* | Doba přežití bez progrese* |
| CHT (n = 182) | CHT+ BV (n = 179) | |
| Medián (měsíce) | 3,4 | 6,7 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,379 [0,296; 0,485] | 0,379 [0,296; 0,485] |
| hodnota p | <0,0001 | <0,0001 |
| Sekundární cílové parametry | Sekundární cílové parametry | Sekundární cílové parametry |
| Četnost objektivní odpovědi** | Četnost objektivní odpovědi** | Četnost objektivní odpovědi** |
| CHT (n = 144) | CHT+ BV (n = 142) | |
| % pacientek s objektivní odpovědí | 18 (12,5 %) | 40 (28,2 %) |
| hodnota p | 0,0007 | 0,0007 |
| Celkové přežití (konečná analýza)*** | Celkové přežití (konečná analýza)*** | Celkové přežití (konečná analýza)*** |
| CHT (n = 182) | CHT+ BV (n = 179) | |
| Střední doba celkového přežití (měsíce) | 13,3 | 16,6 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,870 [0,678; 1,116] | 0,870 [0,678; 1,116] |
| hodnota p | 0,2711 | 0,2711 |
Všechny analýzy uvedené v této tabulce jsou stratifikované analýzy. Primární analýza byla provedena s datovou uzávěrkou ze dne 14. listopadu 2011.
**Randomizované pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
***Konečná analýza celkového přežití byla provedena po výskytu 266 úmrtí, což představuje 73,7 % zařazených pacientek.
Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Ve srovnání s pacientkami léčenými chemoterapií samostatně (paklitaxel, topotekan nebo PLD) pro rekurenci onemocnění rezistentního k platině, měly pacientky, které dostávaly bevacizumab v dávce 10 mg/kg každé 2 týdny (nebo 15 mg/kg každé 3 týdny, pokud se jednalo o kombinaci s topotekanem 1,25 mg/m2 ve dnech 1–5 každé 3 týdny) v kombinaci s chemoterapií a s následným podáváním bevacizumabu do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity, statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese.
Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých kohortách dle chemoterapie (paklitaxel topotekan a pegylovaný liposomální doxorubicin) jsou uvedeny v tabulce 24.
| CHT | CHT+ BV | |
|---|---|---|
| Paklitaxel | n = 115 | n = 115 |
| Střední doba přežití bez progrese (měsíce) | 3,9 | 9,2 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,47 [0,31; 0,72] | 0,47 [0,31; 0,72] |
| Střední doba celkového přežití (měsíce) | 13,2 | 22,4 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,64 [0,41; 0,99] | 0,64 [0,41; 0,99] |
| Topotekan | n = 120 | n = 120 |
| Střední doba přežití bez progrese (měsíce) | 2,1 | 6,2 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,28 [0,18; 0,44] | 0,28 [0,18; 0,44] |
| Střední doba celkového přežití (měsíce) | 13,3 | 13,8 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 1,07 [0,70; 1,63] | 1,07 [0,70; 1,63] |
| PLD | n = 126 | n = 126 |
| Střední doba přežití bez progrese (měsíce) | 3,5 | 5,1 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,53 [0,36; 0,77] | 0,53 [0,36; 0,77] |
| Střední doba celkového přežití (měsíce) | 14,1 | 13,7 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,91 [0,61; 1,35] | 0,91 [0,61; 1,35] |
Karcinom děložního čípku GOG-0240
Účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií (paklitaxel a cisplatina nebo paklitaxel a topotekan) při léčbě pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku byly hodnoceny v randomizované, čtyřramenné, otevřené, multicentrické studii fáze III GOG-0240.
Celkem 452 pacientek bylo randomizováno do jednoho z ramen:
Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2intravenózně v den 2 každé 3 týdny; nebo Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně v den 2 (každé 3 týdny); nebo Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 1 (každé 3 týdny)
• Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 (každé 3 týdny); nebo Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 (každé 3 týdny); nebo Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně v den 1 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 1 (každé 3 týdny)
Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3 (každé 3 týdny)
Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 1 (každé 3 týdny)
Vhodné pacientky měly přetrvávající, rekurentní nebo metastazující dlaždicobuněčný karcinom, adenoskvamózní karcinom nebo adenokarcinom děložního čípku, u kterých nebylo možné provést kurativní chirurgickou léčbu a/nebo radiační terapii a které neměly předchozí léčbu bevacizumabem nebo jinými inhibitory VEGF nebo receptorů VEGF.
Střední věk byl 46,0 let (v rozmezí: 20-83) ve skupině s chemoterapií podanou samostatně a 48,0 let (v rozmezí: 22-85) ve skupině s chemoterapií + bevacizumabem; 9,3 % u pacientek ve skupině s chemoterapií podávanou samostatně a 7,5 % u pacientek ve skupině a chemoterapií + bevacizumabem bylo ve věku nad 65 let.
Ze 452 pacientek randomizovaných na začátku studie, většina pacientek byly bělošky (80,0 % ve
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly přežití bez progrese a četnost objektivních odpovědí. Výsledky z primární a následné analýzy jsou uvedeny v tabulce 25 (dle léčby bevacizumabem) a v tabulce 26 (dle léčby v klinické studii).
| Chemoterapie (n = 225) | Chemoterapie + bevacizumab (n = 227) | |
|---|---|---|
| Primární cílový parametr | Primární cílový parametr | Primární cílový parametr |
| Celkové přežití – primární analýza6 | Celkové přežití – primární analýza6 | Celkové přežití – primární analýza6 |
| Střední doba (měsíce)1 | 12,9 | 16,8 |
| Poměr rizik [95% interval spolehlivosti] | 0,74 [0,58; 0,94] (hodnota p5 = 0,0132) | 0,74 [0,58; 0,94] (hodnota p5 = 0,0132) |
| Celkové přežití – následná analýza7 | Celkové přežití – následná analýza7 | Celkové přežití – následná analýza7 |
| Střední doba (měsíce)1 | 13,3 | 16,8 |
| Poměr rizik [95% interval spolehlivosti] | 0,76 [0,62; 0,94] (p-hodnota5,8 = 0,0126) | 0,76 [0,62; 0,94] (p-hodnota5,8 = 0,0126) |
| Sekundární cílové parametry | Sekundární cílové parametry | Sekundární cílové parametry |
| Přežití bez progrese – primární analýza6 | Přežití bez progrese – primární analýza6 | Přežití bez progrese – primární analýza6 |
| Střední přežití bez progrese (měsíce)1 | 6,0 | 8,3 |
| Poměr rizik [95% interval spolehlivosti] | 0,66 [0,54; 0,81] (p hodnota5 <0,0001) | 0,66 [0,54; 0,81] (p hodnota5 <0,0001) |
| Nejlepší celková odpověď – primární analýza6 | Nejlepší celková odpověď – primární analýza6 | Nejlepší celková odpověď – primární analýza6 |
| Pacienti s odpovědí (četnost odpovědí2) | 76 (33,8 %) | 103 (45,4 %) |
| 95% interval spolehlivosti pro četnost odpovědí3 | [27,6 %; 40,4 %] | [38,8 %; 52,1 %] |
| Rozdíl četností odpovědí | 11,60 % | 11,60 % |
| 95% interval spolehlivosti pro rozdíl četnosti odpovědí4 | [2,4 %; 20,8 %] | [2,4 %; 20,8 %] |
| hodnota p (Chí-kvadrát test) | 0,0117 | 0,0117 |
1Kaplan-Meierovy odhady
5Log-rank test (stratifikovaný)
| Porovnání léčby | Další faktor | Celkové přežití – primární analýza1 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | Celkové přežití – následná analýza2 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) |
|---|---|---|---|
| bevacizumab vs. bez bevacizumabu | cisplatina + paklitaxel | 0,72 (0,51; 1,02) (17,5 versus 14,3 měsíce; p = 0,0609) | 0,75 (0,55; 1,01) (17,5 versus 15,0 měsíce; p = 0,0584) |
| bevacizumab vs. bez bevacizumabu | topotekan + paklitaxel | 0,76 (0,55; 1,06) (14,9 versus 11,9 měsíce; p = 0,1061) | 0,79 (0,59; 1,07) (16,2 versus 12,0 měsíce; p = 0,1342) |
| topotekan + paklitaxel vs. cisplatina + paklitaxel<br><br> | bevacizumab | 1,15 (0,82; 1,61) (14,9 versus 17,5 měsíce; p = 0,4146) | 1,15 (0,85; 1,56) (16,2 versus 17,5 měsíce; p = 0,3769) |
| topotekan + paklitaxel vs. cisplatina + paklitaxel<br><br> | bez bevacizumabu | 1,13 (0,81; 1,57) (11,9 versus 14,3 měsíce; p = 0,4825) | 1,08 (0,80; 1,45) (12,0 versus 15,0 měsíce; p = 0,6267) |
1Primární analýza provedena k 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu 2Následná analýza provedena k 7. březnu 2014; p-hodnoty pouze pro popisný účel
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií u všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinom prsu, adenokarcinom tlustého střeva a konečníku, karcinom plic (malobuněčný a nemalobuněčný karcinom plic), nádory ledviny a ledvinné pánvičky (mimo nefroblastomu, nefroblastomatózy, světlebuněčného sarkomu, mesoblastického nefromu, medulárního karcinomu ledviny a rhabdoidního nádoru ledviny), karcinom vaječníků (mimo rhabdomyosarkomů a nádorů z germinálních buněk), karcinom vejcovodů (mimo rhabdomyosarkomů a nádorů z germinálních buněk), karcinom pobřišnice (mimo blastomů a sarkomů) a karcinom děložního čípku a dělohy.
Gliom vysokého stupně malignity
Ve dvou studiích provedených dříve s celkem 30 dětmi ve věku > 3 roky s relabujícím nebo progredujícím gliomem vysokého stupně nebyla při léčbě bevacizumabem a irinotekanem pozorována protinádorová aktivita (CPT-11). Pro stanovení bezpečnosti a účinnosti bevacizumabu u dětí s nově diagnostikovaným gliomem vysokého stupně není dostatek informací.
Nebylo dosaženo žádné úplné odpovědi a byly pozorovány 2 částečné odpovědi (kritéria dle MacDonalda).
Studie nedosáhla primárního cílového parametru představujícího významné zlepšení přežití bez příhod (hodnoceno centrální hodnotící radiologickou komisí (CRRC-central radiology review committee)), když byl bevacizumab přidán k RT/T rameni v porovnání s RT/T samotným (HR = 1,44; 95% interval spolehlivosti: 0,90; 2,30). Tyto výsledky byly stejné s výsledky z různých analýz citlivosti a u klinicky relevantních podskupin. Tyto výsledky u všech sekundárních cílových parametrů (přežití bez příhod, výskytu celkové odpovědi a celkového přežití hodnocené zkoušejícím) byly stejné a neprokázaly žádné zlepšení spojené s přidáním bevacizumabu k RT/T rameni v porovnání s ramenem s RT/T samotným.
Přidání bevacizumabu k RT/T neprokázalo klinický prospěch ve studii BO25041 u 60 hodnotitelných dětských pacientů s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity (HGG) (další informace o použití v pediatrické populaci viz bod 4.2).
Sarkom měkkých tkání
= 0,93 (95% interval spolehlivosti: 0,61, 1,41; hodnota p = 0,72). Podle nezávislého centrálního hodnocení byl rozdíl v poměru celkové odpovědi 18 % (interval spolehlivosti: 0,6 %; 35,3 %) mezi oběma léčebnými rameny u několika pacientů s hodnotitelným nádorem na počátku léčby, kteří měli potvrzenou odpověď před podáním jakékoliv lokální léčby: 27/75 pacientů (36,0 %; 95% interval spolehlivosti: 25,2 %; 47,9 %) v rameni s chemoterapií a 34/63 pacientů (54,0 %; 95% interval spolehlivosti: 40,9 %; 66,6 %) v rameni s bevacizumabem+chemoterapií. Závěrečná analýza celkového přežití neprokázala u této populace pacientů žádný významný klinický přínos přidání bevacizumabu k chemoterapii.
Přidání bevacizumabu ke standardní léčbě v klinické studii BO20924 neprokázalo klinický prospěch u 71 hodnotitelných dětských pacientů (ve věku od 6 měsíců do méně než 18 let) s metastazujícím rhabdomyosarkomem a non-rhabdomyosarkomem měkkých tkání (viz bod 4.2 Informace o pediatrickém podání)
Incidence nežádoucích příhod včetně nežádoucích příhod stupně ≥3 a závažných nežádoucích příhod byla v obou léčebných ramenech podobná. V žádném léčebném ramenu se nevyskytly žádné nežádoucí příhody vedoucí k úmrtí; všechna úmrtí byla připsána progresi onemocnění. Zdá se, že tato pediatrická populace přidání bevacizumabu k multimodální standardní léčbě snášela.
Farmakokinetické údaje o bevacizumabu jsou k dispozici z deseti klinických hodnocení, ve kterých byli léčeni pacienti se solidními nádory. Ve všech klinických studiích byl bevacizumab podáván ve formě i.v. infuze. Rychlost podávání látky v infuzi byla závislá na toleranci první podané infuze během 90 minut. Farmakokinetika bevacizumabu byla lineární v rozmezí dávek od 1 do 10 mg/kg.
Distribuce Charakteristická hodnota centrálního objemu (Vc) byla 2,73 l pro ženy a 3,28 l pro muže, což jev rozmezí popisovaném pro IgG a další monoklonální protilátky. Charakteristická hodnota periferního objemu (Vp) byla 1,69 l u žen a 2,35 l u mužů, pokud byl bevacizumab podán společně s protinádorovými léky. Po korekci na tělesnou hmotnost měli muži větší Vc (+20 %) než ženy. Biotransformace
Zhodnocení metabolismu bevacizumabu u králíků po jednorázovém i.v. podání 125I-bevacizumabu ukázalo, že metabolický profil byl podobný tomu, jaký se očekával u přirozené molekuly IgG, která neváže VEGF. Metabolismus a vylučování bevacizumabu je podobné jako u endogenního IgG, tedy především cestou proteolytického katabolismu, který probíhá v celém těle včetně endotelových buněk a který není primárně závislý na eliminaci ledvinami a játry. Vazba IgG na FcRn receptor vede k ochraně před buněčným metabolismem a dlouhému terminálnímu poločasu.
Eliminace Průměrná hodnota clearance je rovna 0,188 l/den u žen a 0,220 l/den u mužů. Po korekci na tělesnou hmotnost měli muži vyšší clearance bevacizumabu (+ 17 %) než ženy. Podle modelu se dvěma kompartmenty je eliminační poločas 18 dní u typické ženy a 20 dní u typického muže. Nízký albumin a velký celkový objem nádoru jsou obecnými indikátory závažnosti onemocnění. Clearance bevacizumabu byla přibližně o 30 % rychlejší u pacientů s nízkou hladinou albuminu v séru a o 7 % rychlejší u subjektů s velkým celkovým objemem nádoru ve srovnání s typickým pacientem se středními hodnotami albuminu a celkového objemu nádoru. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Byla provedena analýza populační farmakokinetiky u dospělých a pediatrických pacientů ke zhodnocení různých demografických hledisek. Výsledky u dospělých neukázaly žádné podstatné rozdíly ve farmakokinetice bevacizumabu ve vztahu ke stáří pacientů. Porucha funkce ledvin
Nebyla provedena žádná klinická hodnocení ke zjištění farmakokinetiky bevacizumabu u pacientů s poruchou ledvin, protože ledviny nemají zásadní význam pro metabolismus nebo exkreci bevacizumabu.
Porucha funkce jater
Nebyla provedena žádná klinická hodnocení ke zjištění farmakokinetiky bevacizumabu u pacientů s poruchou jater, protože játra nemají zásadní význam pro metabolismus nebo exkreci bevacizumabu.
Pediatrická populace
Farmakokinetika bevacizumabu byla hodnocena u 152 dětí, dospívajících a mladých dospělých (7 měsíců až 21 let, 5,9 až 125 kg) ve 4 klinických studiích za pomoci populačního farmakokinetického modelu. Farmakokinetická data ukazují, že clearance a distribuční objem bevacizumabu jsou u dětí srovnatelné s hodnotami u mladých dospělých po normalizaci na tělesnou hmotnost se trend expozice snižoval dle snižování tělesné hmotnosti. Po zohlednění tělesné hmotnosti nebyla zjištěna souvislost mezi věkem a farmakokinetikou bevacizumabu.
Farmakokinetika bevacizumabu byla dobře charakterizována farmakokinetickým modelem pediatrické populace 70 pacientů ve studii BO20924 (1,4 až 17,6 let; 11,6 až 77,5 kg) a 59 pacientů ve studii BO25041 (1 až 17 let; 11,2 až 82,3 kg). Ve studii BO20924 byla expozice bevacizumabu obecně nižší
Ve studiích trvajících až 26 týdnů, které byly prováděny u opic makaka jávského, byla pozorována dysplázie epifýz dlouhých kostí u mladých zvířat s otevřenými růstovými štěrbinami, a to i při průměrných sérových koncentracích bevacizumabu nižších, než jsou očekávané terapeutické koncentrace u lidí. U králíků bylo zjištěno, že bevacizumab inhibuje hojení ran v dávkách nižších, než je navrhovaná klinická dávka. Ukázalo se, že účinky na hojení ran byly zcela reverzibilní.
Nebyly provedeny studie, které by zkoumaly mutagenní a kancerogenní vlastnosti bevacizumabu. Nebyly provedeny žádné specifické pokusy na zvířatech ke zhodnocení účinků bevacizumabu na fertilitu. Může být však očekáván nepříznivý účinek na fertilitu u žen, protože studie u zvířat zkoumající toxicitu po opakovaném podávání ukázaly inhibici dozrávání ovariálních folikulů a pokles/absenci corpora lutea a s tím spojený pokles hmotnosti vaječníků a děloh, a také úbytek menstruačních cyklů. U králíků se prokázalo, že bevacizumab je embryotoxický a teratogenní. Bylo zaznamenáno snížení tělesné hmotnosti gravidní matky a plodu, zvýšil se počet fetálních resorpcí a zvýšilo se riziko výskytu specifických makroskopických a kosterních fetálních malformací. V případě všech testovaných dávek byly zaznamenány nepříznivé účinky na plod, z čehož nejnižší dávka odpovídala průměrným koncentracím v plazmě, které byly přibližně 3krát vyšší, než u pacientů, kterým byla podávána dávka
Dihydrát trehalózy Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Hydrogenfosforečnan sodný Polysorbát 20 (E 432) Voda pro injekci
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Degradační profil bevacizumabu v závislosti na koncentraci byl zaznamenán v případě ředění 5% roztokem glukózy.
Chemická a fyzikální stabilita přípravku rozředěného v roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) byla prokázána na dobu 30 dní při 2 °C – 8 °C a navíc na dobu dalších 48 hodin při
teplotách nepřesahujících 30 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
4 ml roztoku v injekční lahvičce (sklo třídy I) s uzávěrem (chlorbutylová pryžová zátka) obsahující 100 mg bevacizumabu. 16 ml roztoku v injekční lahvičce (sklo třídy I) s uzávěrem (chlorbutylová pryžová zátka) obsahující 400 mg bevacizumabu.
Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.
Aby byla zajištěna sterilita připravovaného roztoku, musí přípravek Oyavas připravovat zdravotničtí pracovníci za použití antiseptické techniky. K přípravě přípravku Oyavas má být použita sterilní jehla a injekční stříkačka.
Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi přípravkem Oyavas a vaky nebo infuzními sety z polyvinylchloridu nebo polyolefinu.
Lék k parenterálnímu použití má být ještě před aplikací vizuálně zkontrolován z hlediska obsahu pevných částic a změny barvy.
Přípravek Oyavas je určen pouze k jednorázovému použití, protože neobsahuje žádné konzervační přísady. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobců biologické léčivé látky GH GENHELIX S.A. Parque Tecnológico de León Edifício GENHELIX C/Julia Morros, s/n Armunia, 24009 León Španělsko mAbxience S.A.U. Calle Jose Zabala 1040 Garin, B1619JNA Buenos Aires Argentina
Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží GH GENHELIX S.A. Parque Tecnológico de León Edifício GENHELIX C/Julia Morros, s/n Armunia, 24009 León Španělsko STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2–18 61118 Bad Vilbel Německo
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Oyavas 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok bevacizumab
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg bevacizumabu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Dihydrát trehalózy, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, hydrogenfosforečnan sodný, polysorbát 20, voda pro injekci.
Další údaje viz příbalová informace.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Koncentrát pro infuzní roztok
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Intravenózní podání po naředění Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Oyavas 25 mg/ml sterilní koncentrát bevacizumab i.v. po naředění
| 2. ZPŮSOB PODÁNÍ |
|---|
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET |
|---|
100 mg/4 ml
| 6. JINÉ |
|---|
Oyavas 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok bevacizumab
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna injekční lahvička obsahuje 400 mg bevacizumabu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Dihydrát trehalózy, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, hydrogenfosforečnan sodný, polysorbát 20, voda pro injekci.
Další údaje viz příbalová informace.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Koncentrát pro infuzní roztok
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Intravenózní podání po naředění Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Oyavas 25 mg/ml sterilní koncentrát bevacizumab i.v. po naředění
| 2. ZPŮSOB PODÁNÍ |
|---|
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET |
|---|
400 mg/16 ml
| 6. JINÉ |
|---|
Příbalová informace: informace pro uživatele Oyavas 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok bevacizumab
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
− Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. − Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. − Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Přípravek Oyavas obsahuje léčivou látku bevacizumab, což je humanizovaná monoklonální protilátka (typ bílkoviny, která je normálně produkována imunitním systémem a která pomáhá v boji proti infekci a nádorům). Bevacizumab se selektivně váže na bílkovinu zvanou lidský vaskulární endoteliální růstový faktor (zkratka anglického názvu je VEGF), který se nachází na výstelce krevních a lymfatických cév v těle. Bílkovina VEGF způsobuje růst krevních cév v nádorech, a tyto krevní cévy dodávají nádoru živiny a kyslík. Jestliže se bevacizumab naváže na bílkovinu VEGF, zastaví se růst nádoru blokováním růstu krevních cév dodávajících živiny a kyslík do nádoru.
Přípravek Oyavas je lék používaný k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním tlustého střeva nebo konečníku. Přípravek Oyavas bude podáván s chemoterapií obsahující fluoropyrimidinový lék.
Přípravek Oyavas se dále používá k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím nádorovým onemocněním prsu. U pacientek s nádory prsu bude podáván v kombinaci s chemoterapeutickým léčivým přípravkem zvaným paklitaxel nebo kapecitabin.
Přípravek Oyavas se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným plicním karcinomem. Přípravek Oyavas bude podáván spolu s chemoterapeutickým režimem obsahujícím platinu.
Přípravek Oyavas se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným plicním karcinomem, pokud u buněk karcinomu dochází ke specifické mutaci proteinu nazývaného receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR). Přípravek Oyavas bude podáván v kombinaci s erlotinibem.
Přípravek Oyavas se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým karcinomem ledviny. Při léčbě pacientů s karcinomem ledviny je podáván s dalším lékem nazývaným interferon.
Přípravek Oyavas se používá rovněž k léčbě dospělých pacientek s pokročilým epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice. Při léčbě pacientek s epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice je podáván v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem.
Při léčbě dospělých pacientek s pokročilým epiteliálním nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice, jejichž onemocnění se znovu projevilo v odstupu nejméně 6 měsíců od doby, kdy byly naposledy léčeny režimem chemoterapie obsahujícím platinu, se přípravek Oyavas podává v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem nebo v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem.
Při léčbě dospělých pacientek s pokročilým epiteliálním nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice, jejichž onemocnění se znovu projevilo v odstupu kratším než 6 měsíců od doby, kdy byly naposledy léčeny režimem chemoterapie obsahujícím platinu, se přípravek Oyavas podává v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Přípravek Oyavas se také používá u dospělých pacientek k léčbě přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku. Přípravek Oyavas má být podán v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou nebo alternativně, u pacientek, které nemohou být léčeny platinou, s paklitaxelem a topotekanem.
Nepoužívejte přípravek Oyavas:
Upozornění a opatření Před použitím přípravku Oyavas se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Přípravek Oyavas může zvyšovat riziko proděravění střevní stěny. Jestliže trpíte zánětlivým břišním onemocněním (např. máte-li zánět střevních divertiklů, žaludeční vředy, zánět střev způsobený chemoterapií), informujte, prosím, svého lékaře.
Přípravek Oyavas může zvýšit riziko vzniku abnormálního propojení mezi dvěma orgány nebo cévami. Pokud máte přetrvávající, opakující se nebo metastazující nádorové onemocnění děložního čípku, může být zvýšeno riziko vzniku spojení mezi pochvou a různými částmi střeva.
Přípravek Oyavas může zvýšit riziko krvácení nebo zvýšit riziko problémů při hojení rány po operaci. Jestliže se chystáte podstoupit chirurgický výkon, jestliže jste podstoupil(a) během posledních 28 dnů chirurgický výkon a máte po něm stále nezhojenou ránu, nemáte tento přípravek používat.
Přípravek Oyavas může zvýšit riziko vzniku závažných infekcí kůže nebo hlouběji pod kůží uložených tkání, zejména v případě, že již dříve došlo k proděravění střevní stěny nebo nastaly problémy při hojení rány.
Přípravek Oyavas může zvýšit riziko vzniku vysokého krevního tlaku. Jestliže máte vysoký krevní tlak, který není upraven léky na vysoký krevní tlak, poraďte se se svým lékařem. Je důležité se před zahájením léčby přípravkem Oyavas přesvědčit, že Váš krevní tlak je pod kontrolou.
Pokud máte nebo jste měl(a) aneurysma (výduť, rozšíření a oslabení stěny cévy) nebo trhlinu ve stěně cévy.
Přípravek Oyavas zvyšuje riziko výskytu bílkovin v moči, zejména jestliže máte vysoký krevní tlak.
Riziko vzniku krevních sraženin v tepnách (druh krevních cév) může být vyšší, jestliže je Vám více než 65 let, máte diabetes (cukrovku) nebo se Vám v minulosti v tepnách tvořily krevní sraženiny. Informujte svého lékaře, protože tyto krevní sraženiny mohou způsobit srdeční záchvat a cévní mozkovou příhodu.
Přípravek Oyavas může zvyšovat rovněž riziko vzniku krevních sraženin v žilách (druh krevních cév).
Přípravek Oyavas může způsobovat krvácení, zejména krvácení z nádoru. Informujte, prosím, svého lékaře, jestliže Vy nebo Vaši blízcí příbuzní mají potíže s krvácením nebo berete-li z jakéhokoli důvodu léky na ředění krve.
Přípravek Oyavas může způsobit krvácení v mozku nebo v okolních tkáních. Informujete, prosím, svého lékaře, pokud máte metastázy nádoru v mozku.
Je možné, že přípravek Oyavas může zvýšit riziko krvácení v plicích, včetně vykašlávání nebo vyplivování krve. Informujte, prosím, svého lékaře, pokud jste toto již dříve pozoroval(a).
Přípravek Oyavas může zvýšit riziko oslabení srdeční činnosti. Je důležité, aby byl lékař informován, že jste někdy užíval(a) antracykliny (např. doxorubicin, specifický druh chemoterapie užívaný při léčbě některých nádorů) nebo jste podstoupil(a) radioterapii oblasti hrudníku nebo máte onemocnění srdce.
Přípravek Oyavas může způsobovat infekce a snížení počtu neutrofilů (druh krvinek, které jsou důležité v boji proti bakteriím).
Je možné, že přípravek Oyavas může vést k přecitlivělosti (včetně anafylaktického šoku) a/nebo reakci na infuzi (reakce na injekci léku). Informuje svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud jste již dříve měl(a) problémy po injekci, např. točení hlavy, pocit slabosti (pocit na omdlení), dušnost, otoky nebo kožní vyrážku.
Při léčbě přípravkem Oyavas byl pozorován vzácný neurologický nežádoucí účinek nazývaný syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES). Jestliže máte bolest hlavy, poruchy vidění, jste zmatený(á) nebo máte záchvaty s vysokým krevním tlakem nebo bez vysokého krevního tlaku, poraďte se, prosím, se svým lékařem.
Odumírání kostní tkáně (osteonekróza) v kostech jiných než čelistních bylo hlášeno u pacientů mladších 18 let léčených přípravkem Oyavas. Bolest v ústech, zubech a/nebo čelisti, zduření nebo bolavé místo v ústech, necitlivost nebo pocit tlaku v čelisti, nebo Vám vypadl zub, to vše mohou být známky a příznaky poškození kosti v čelisti (osteonekróza). Pokud se objeví kterýkoli z těchto příznaků, informujte ihned svého lékaře a zubního lékaře.
Poraďte se prosím se svým lékařem, i když jste některý z těchto výše zmíněných projevů zaznamenal(a) pouze v minulosti. Před zahájením léčby přípravkem Oyavas nebo v jejím průběhu:
Před zahájením léčby přípravkem Oyavas Vám může být doporučeno vyšetření zubním lékařem.
Přípravek Oyavas byl vyvinut a uzpůsoben k léčbě zhoubných nádorů podáním injekce do krevního oběhu. Není vyvinut a uzpůsoben k injekcím podávaným do oka. Není proto registrován k použití tímto způsobem. Pokud je přípravek Oyavas injekčně podán přímo do oka (neschválené použití), mohou se vyskytnout následující nežádoucí účinky:
Děti a dospívající Použití přípravku Oyavas u dětí a dospívajících do 18 let se nedoporučuje, protože u této skupiny pacientů bezpečnost a prospěch nebyly stanoveny.
Další léčivé přípravky a přípravek Oyavas Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.
Kombinace přípravku Oyavas s dalším lékem nazývaným sunitinib-malát (používaným k léčbě nádorů ledvin a zažívacího traktu) může způsobit závažné nežádoucí účinky. Poraďte se se svým lékařem, aby bylo jisté, že tyto dva léky nebudou kombinovány.
Informujte svého lékaře, pokud jste léčen(a) režimy s platinou nebo taxany pro nádor plic nebo metastazující karcinom prsu. Kombinace přípravku Oyavas s těmito léky může zvýšit riziko závažných nežádoucích účinků.
Informujte svého lékaře, pokud jste v poslední době podstoupil(a) radioterapii nebo ji právě podstupujete.
Těhotenství, kojení a plodnost Jestliže jste těhotná, nesmíte tento lék používat. Oyavas může poškodit Vaše nenarozené dítě, jelikož může zabránit tvorbě nových krevních cév. Lékař Vám doporučí používat vhodnou antikoncepci během léčby přípravkem Oyavas, a také po dobu následujících šesti měsíců po podání poslední dávky přípravku Oyavas.
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat.
V průběhu léčby a šest měsíců po podání poslední dávky přípravku Oyavas nesmíte kojit své dítě, neboť tento přípravek může ovlivnit růst a rozvoj Vašeho dítěte.
Přípravek Oyavas může ovlivnit plodnost žen. O více informací požádejte svého lékaře. Ženy před přechodem (ženy, které mají menstruační cyklus) mohou pozorovat nepravidelnosti cyklu nebo vynechání menstruace a poruchy plodnosti. Pokud zvažujete mít děti, prodiskutujte toto se svým lékařem před zahájením léčby. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Nebylo prokázáno, že by přípravek Oyavas snižoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byly však hlášeny stavy ospalosti a bezvědomí při používání přípravku Oyavas. Pokud se u Vás vyskytnou příznaky, které ovlivní Váš zrak nebo koncentraci nebo schopnost reagovat, neřiďte ani neobsluhujte stroje, dokud příznaky nevymizí. Přípravek Oyavas obsahuje sodík a polysorbát 20 Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Tento léčivý přípravek obsahuje 1,6 mg polysorbátu 20 v jedné 100mg/4ml injekční lahvičce a 6,4 mg v jedné 400mg/16ml injekční lahvičce, což odpovídá 0,4 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.
Dávkování a četnost podání Potřebné dávky přípravku Oyavas závisí na Vaší tělesné hmotnosti a typu nádorového onemocnění, které je třeba léčit. Doporučovaná dávka odpovídá 5 mg, 7,5 mg, 10 mg nebo 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti. Lékař Vám předepíše dávky přípravku Oyavas, které budou pro Vás vhodné. Přípravek Oyavas Vám bude podáván jednou za 2 nebo 3 týdny. Počet infuzí, které Vám budou podány, bude záviset na tom, jak na Vás bude léčba působit; tento přípravek máte používat tak dlouho, dokud Oyavas brání dalšímu růstu nádoru. Lékař Vás bude o postupu léčby informovat.
Způsob a cesta podání Injekční lahvičku neprotřepávejte. Přípravek Oyavas je koncentrát pro infuzní roztok. V závislosti na dávce, kterou Vám lékař předepíše, bude část nebo celý obsah lahvičky přípravku Oyavas před použitím zředěn roztokem chloridu sodného. Lékař nebo zdravotní sestra Vám podá tento zředěný roztok přípravku Oyavas ve formě nitrožilní infuze (odkapávání do žíly). První infuze Vám bude podána během 90 minut. Jestliže budete první infuzi snášet dobře, druhá infuze Vám bude podána během 60 minut. Další infuze mohou být podávány během 30 minut.
• Lékař určí, kdy Vám bude podána další dávka přípravku Oyavas. Informujte se u svého lékaře. Jestliže jste přestal(a) používat přípravek Oyavas Přerušení léčby přípravkem Oyavasem může zastavit účinek proti růstu nádoru. Léčbu nepřerušujte, dokud se neporadíte se svým lékařem.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Při podávání přípravku Oyavas společně s chemoterapií se projevily níže uvedené nežádoucí účinky. To však neznamená, že byly způsobeny pouze přípravkem Oyavas.
Alergické reakce Pokud budete mít alergickou reakci, informujte okamžitě lékaře nebo jiný zdravotnický personál. K příznakům mohou patřit: obtíže při dýchání, nebo bolest na hrudníku. Můžete pozorovat rovněž návaly horka, zarudnutí kůže nebo vyrážku, zimnici a třesavku, pocit na zvracení (nauzea) nebo zvracení, otoky, závratě, zrychlený srdeční tep a ztráta vědomí.
K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být velmi časté (mohou postihnout více než 1 pacienta z 10), patří:
K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být časté (mohou postihnout až 1 pacienta z 10), patří:
perforace (proděravění) střev,
krvácení, včetně krvácení v plicích u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem,
blokování tepen krevní sraženinou,
blokování žil krevní sraženinou,
blokování cév v plicích krevní sraženinou,
blokování žil v dolních končetinách krevní sraženinou,
selhání srdce,
problémy s hojením ran po větších chirurgických výkonech,
zarudnutí, odlupování, citlivost, bolesti nebo vytváření puchýřů na prstech rukou nebo chodidlech,
snížení počtu červených krvinek,
nedostatek energie,
žaludeční a střevní potíže,
bolest svalů a kloubů, svalová slabost,
sucho v ústech v kombinaci se žízní a/nebo snížené množství moči nebo tmavě zabarvená moč,
zánět sliznice úst a střev, plic a dýchacích cest, reprodukčních a močových cest,
bolest v ústech a v jícnu, která může být bodavá a způsobovat obtíže při polykání,
bolest, včetně bolesti hlavy, bolesti zad a bolesti v oblasti pánve a řitního otvoru,
lokalizované nahromadění hnisu,
infekce, zejména infekce krve nebo močového měchýře,
nedostatečné prokrvení mozku nebo mozková příhoda,
ospalost,
krvácení z nosu,
zvýšený tep srdce (puls),
neprůchodnost střev,
změny nalezené při vyšetření moči (bílkovina v moči),
zadýchávání nebo nízká koncentrace kyslíku v krvi,
infekce kůže nebo hlubších vrstev pod kůží,
píštěl: abnormální trubicovité spojení mezi vnitřními orgány a kůží nebo jinými tkáněmi, které nejsou za normálních okolností spojeny, včetně spojení mezi pochvou a střevem u pacientek s nádorem děložního čípku,
alergické reakce (příznaky mohou zahrnovat dýchací obtíže, zarudnutí obličeje, vyrážku, nízký krevní tlak nebo vysoký krevní tlak, nízkou koncentraci kyslíku v krvi, bolest na hrudi nebo pocit na zvracení/zvracení).
K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být vzácné (mohou postihnout až 1 pacienta z 1000), patří:
• náhlá, závažná alergická reakce s dýchacími obtížemi, otoky, závratěmi, zrychleným srdečním tepem, pocením a ztrátou vědomí (anafylaktický šok).
K možným závažným nežádoucím účinkům s neznámou frekvencí výskytu (frekvenci nelze z dostupných údajů určit) patří:
Mezi velmi časté (mohou postihnout více než 1 pacienta z 10) nežádoucí účinky, které nebyly závažné, jsou zahrnuty:
zácpa,
nechutenství,
horečka,
obtíže s očima (včetně zvýšené tvorby slz),
poruchy řeči,
změny chuti,
rýma,
suchá kůže, olupující se kůže a zánět kůže, změna barvy kožního pigmentu,
pokles tělesné hmotnosti,
krvácení z nosu.
Mezi časté (mohou postihnout až 1 pacienta z 10) nežádoucí účinky, které nebyly závažné, jsou zahrnuty:
změny hlasu a chrapot. U pacientů starších 65 let je zvýšené riziko výskytu následujících nežádoucích účinků:
výskyt krevních sraženin v cévách, které mohou způsobit mozkovou mrtvici nebo srdeční infarkt,
pokles počtu bílých krvinek a krevních destiček, které napomáhají srážení krve,
průjem,
nevolnost,
bolesti hlavy,
únava,
vysoký krevní tlak.
Přípravek Oyavas může také způsobit změny v laboratorních testech prováděných lékařem. Tyto změny zahrnují: pokles počtu bílých krvinek, především neutrofilů (druh bílých krvinek, které napomáhají organismu v boji s infekcemi), přítomnost bílkovin v moči, snížení hladiny draslíku v krvi, sodíku nebo fosforu (minerál) v krvi, zvýšení hladiny glukózy v krvi, zvýšení hladiny alkalické fosfatázy (enzym) v krvi, zvýšení hladiny kreatininu v séru (bílkovina měřená krevním testem ke zjištění, jak dobře Vám fungují ledviny), snížení hladiny hemoglobinu (hemoglobin se nachází v červených krvinkách, které přenášejí kyslík), které mohou být závažné.
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na štítku injekční lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Infuzní roztoky je třeba použít ihned po jejich naředění. Nejsou-li použity okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud infuzní roztoky nebyly připraveny ve sterilním prostředí. Pokud naředění proběhlo ve sterilním prostředí, přípravek Oyavas je po naředění stabilní po dobu 30 dní při 2 °C – 8 °C a po dobu až 48 hodin při teplotách nepřesahujících 30 °C.
Nepoužívejte přípravek Oyavas, pokud si všimnete jakýchkoli pevných částic nebo změny barvy. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Oyavas obsahuje
Léčivou látkou je bevacizumab. Jeden mililitr koncentrátu obsahuje 25 mg bevacizumabu, při
doporučeném naředění vzniká roztok o koncentraci 1,4 až 16,5 mg/ml.
Jedna injekční lahvička se 4 ml obsahuje 100 mg bevacizumabu, což při doporučeném naředění odpovídá 1,4 mg/ml.
Jedna injekční lahvička se 16 ml obsahuje 400 mg bevacizumabu, což při doporučeném naředění odpovídá 16,5 mg/ml.
Dalšími složkami jsou dihydrát trehalózy, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, hydrogenfosforečnan sodný, polysorbát 20 (E 432) a voda pro injekci (viz bod 2 „Oyavas obsahuje sodík a polysorbát 20“).
Jak přípravek Oyavas vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Oyavas je koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát). Koncentrát je bezbarvá až žlutavá nebo nahnědlá opalizující tekutina ve skleněné injekční lahvičce s pryžovou zátkou. Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg bevacizumabu ve 4 ml roztoku nebo 400 mg bevacizumabu v 16 ml roztoku. Jedno balení přípravku Oyavas obsahuje jednu injekční lahvičku.
Držitel rozhodnutí o registraci STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Německo
Výrobce GH GENHELIX S.A. Parque Tecnológico de León Edifício GENHELIX C/Julia Morros, s/n Armunia, 24009 León Španělsko
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2–18 61118 Bad Vilbel Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien
Lietuva UAB „STADA Baltics“ Tel: +370 52603926
EG (Eurogenerics) NV Tél/Tel: +32 24797878
България STADA Bulgaria EOOD Teл.: +359 29624626
Luxembourg/Luxemburg EG (Eurogenerics) NV Tél/Tel: +32 4797878
Česká republika STADA PHARMA CZ s.r.o. Tel: +420 257888111
Danmark STADA Nordic ApS Tlf.: +45 44859999
Deutschland STADAPHARM GmbH Tel: +49 61016030
Magyarország STADA Hungary Kft Tel.: +36 18009747
Malta Pharma.MT Ltd. Tel: + 356 21337008
Nederland Centrafarm B.V. Tel.: +31 765081000
Eesti UAB „STADA Baltics“ Tel: +372 53072153
Ελλάδα DEMO S.A. Pharmaceutical Industry Τηλ: +30 0000000000000000
España Laboratorio STADA, S.L. Tel: +34 934738889
France EG Labo - Laboratoires EuroGenerics Tél: +33 146948686
Hrvatska STADA d.o.o. Tel: +385 13764111
Ireland Clonmel Healthcare Ltd. Tel: +353 526177777
Ísland STADA Arzneimittel AG Sími: +49 61016030
Italia EG SpA Tel: +39 028310371
Κύπρος STADA Arzneimittel AG Τηλ: +49 61016030
Latvija UAB „STADA Baltics“ Tel: +371 28016404
Norge STADA Nordic ApS Tlf: +45 44859999
Österreich STADA Arzneimittel GmbH Tel: +43 136785850
Polska STADA Pharm Sp. z o.o. Tel: +48 227377920
Portugal Stada, Lda. Tel: +351 211209870
STADA M&D SRL Tel: +40 213160640
Slovenija Stada d.o.o. Tel: +386 15896710
Slovenská republika STADA PHARMA Slovakia, s.r.o. Tel: +421 252621933
Suomi/Finland STADA Nordic ApS, Suomen sivuliike Puh/Tel: +358 207416888
Sverige STADA Nordic ApS Tel: +45 44859999
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com