PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

NÁZEV PŘÍPRAVKU Paxlovid 150 mg + 100 mg potahované tablety
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna růžová potahovaná tableta obsahuje 150 mg nirmatrelviru. Jedna bílá potahovaná tableta obsahuje 100 mg ritonaviru.

Pomocné látky se známým účinkem Jedna růžová 150mg potahovaná tableta nirmatrelviru obsahuje 176 mg laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA Nirmatrelvir

Potahovaná tableta (tableta). Růžová, oválná, o rozměrech přibližně 17,6 mm na délku a 8,6 mm na šířku s vyraženým nápisem „PFE“ na jedné straně a „3CL“ na druhé straně.

Ritonavir Potahovaná tableta (tableta). Bílá až téměř bílá tableta ve tvaru tobolky, o rozměrech přibližně 17,1 mm na délku a 9,1 mm na šířku s vyraženým nápisem „H“ na jedné straně a „R9“ na druhé straně.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Paxlovid je indikován k léčbě onemocnění covid-19 u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších o tělesné hmotnosti nejméně 20 kg, kteří nevyžadují doplňkovou léčbu kyslíkem a

u kterých je zvýšené riziko progrese do závažné formy onemocnění covid-19 (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podáníDávkování

Dospělí Doporučená dávka u dospělých je 300 mg nirmatrelviru (dvě 150mg tablety) se 100 mg ritonaviru (jedna 100mg tableta), vše se užívá společně perorálně každých 12 hodin po dobu 5 dnů.

Pediatričtí pacienti ve věku 6 let a starší o tělesné hmotnosti nejméně 20 kg Doporučená dávka u pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších o tělesné hmotnosti nejméně 20 kg je uvedena níže v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučená dávka pro pediatrické pacienty ve věku 6 let a starší o tělesnéhmotnosti nejméně 20 kg

Populace pacientů	Doporučená dávka
Pediatričtí pacienti ve věku ≥ 6 let o tělesné hmotnosti ≥ 40 kg	300 mg nirmatrelviru (dvě 150mg tablety) se 100 mg ritonaviru (jedna 100mg tableta), vše se užívá společně perorálně každých 12 hodin po dobu 5 dnů
Pediatričtí pacienti ve věku ≥ 6 let o tělesné hmotnosti ≥ 20 až < 40 kg	150 mg nirmatrelviru (jedna 150mg tableta) se 100 mg ritonaviru (jedna 100mg tableta), užívá se společně perorálně každých 12 hodin po dobu 5 dnů

Důležité upozornění pro pediatrické pacienty ve věku 6 let a starší o tělesné hmotnosti od 20 kg do méně než 40 kg Existuje balení určené pro pediatrické pacienty ve věku 6 let a starší o tělesné hmotnosti od 20 kg do méně než 40 kg. Toto balení obsahuje 5 blistrů se dvěma oddělenými částmi, z nichž jedna obsahuje jednu tabletu nirmatrelviru a jednu tabletu ritonaviru k podání každých 12 hodin.

Přípravek Paxlovid je nutno podávat co nejdříve po stanovení diagnózy onemocnění covid-19 a do 5 dnů od nástupu příznaků. Dokončení úplné 5denní léčebné kúry se po zahájení léčby tímto léčivým přípravkem doporučuje i v případě, že pacient vyžaduje hospitalizaci kvůli závažnému nebo kritickému průběhu onemocnění covid-19.

Pokud pacient neužije dávku do 8 hodin od doby, kdy se obvykle užívá, má ji užít co nejdříve a dál pokračovat podle normálního dávkovacího schématu. Pokud pacient neužije dávku během více než 8 hodin, nemá vynechanou dávku užít a místo toho musí užít další dávku v obvykle plánovanou dobu. Pacient nemá dávku zdvojnásobovat, aby nahradil vynechanou dávku.

Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin [odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 60 až < 90 ml/min] není potřeba žádná úprava dávky. U dospělých pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min) nebo s těžkou poruchou funkce ledvin [eGFR < 30 ml/min, včetně pacientů v terminálním stadiu selhání ledvin (End Stage Renal Disease, ESRD) podstupujících hemodialýzu], je nutno dávku snížit, jak je uvedeno v tabulce 2, aby se předešlo nadměrné expozici. Léčbu je nutno podávat v přibližně stejnou dobu každý den po dobu 5 dnů. Ve dnech, kdy pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin podstupují hemodialýzu, má být dávka podána po hemodialýze (viz bod 5.2).

Tabulka 2: Doporučená dávka a režim pro dospělé pacienty s poruchou funkce ledvin

Funkce ledvin	Dny léčby	Dávka a frekvence dávky
Středně těžká porucha funkce ledvin (eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min)	1.–5. den	150 mg nirmatrelviru (jedna 150mg tableta) se 100 mg ritonaviru (jedna 100mg tableta) každých 12 hodin
Těžká porucha funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min) včetně osob vyžadujících hemodialýzu<br><br>	1. den<br><br>2.–5. den<br><br><br>	300 mg nirmatrelviru (dvě 150mg tablety) se 100 mg ritonaviru (jedna 100mg tableta) jednorázově<br><br>150 mg nirmatrelviru (jedna 150mg tableta) se 100 mg ritonaviru (jedna 100mg tableta) jednou denně<br><br>

Zkratka: eGFR = odhadovaná rychlost glomerulární filtrace.

Důležité upozornění pro pacienty se STŘEDNĚ TĚŽKOU poruchou funkce ledvin Existuje balení určené pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Toto balení obsahuje 5 blistrů se dvěma oddělenými částmi, z nichž jedna obsahuje jednu tabletu nirmatrelviru a jednu tabletu ritonaviru k podání každých 12 hodin. Důležité upozornění pro pacienty s TĚŽKOU poruchou funkce ledvin Existuje balení určené pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin. Toto balení obsahuje 1 blistr s jednou oddělenou částí obsahující dvě tablety nirmatrelviru a jednu tabletu ritonaviru k jednorázovému podání v 1. den a čtyři další oddělené části, z nichž jedna obsahuje jednu tabletu nirmatrelviru a jednu tabletu ritonaviru k podání jednou denně 2. až 5. den.

Ačkoli bezpečnost a farmakokinetika nirmatrelviru/ritonaviru nebyly hodnoceny u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin, snížení dávky u pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších o tělesné hmotnosti nejméně 40 kg s poruchou funkce ledvin má odpovídat doporučením pro dospělé se stejným stupněm poruchy funkce ledvin (viz tabulka 2) (viz bod 5.2).

Dávka u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin o tělesné hmotnosti méně než 40 kg nebyla stanovena.

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou (Child-Pugh třídy A) nebo středně těžkou (Child-Pugh třídy B) poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Přípravek Paxlovid nemá být podáván pacientům s těžkou (Child-Pugh třídy C) poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

Těžce imunokompromitovaná populace Údaje o těžce imunokompromitovaných osobách jsou omezené. Léčba trvající 10 dní může pomoci zmírnit riziko virologického obnovení u pacientů s těžkou imunodeficiencí (např. s aktivními hematologickými malignitami, po transplantaci hematopoetických kmenových buněk, po CAR-T buněčné terapii nebo terapiích vedoucích k depleci B-buněk) (viz bod 5.1).

Souběžná léčba s terapií obsahující ritonavir nebo kobicistat Není třeba žádná úprava dávkování. Pacienti s diagnostikovanou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) nebo virem hepatitidy C (HCV), kteří podstupují terapii obsahující ritonavir či kobicistat, mají pokračovat v léčbě dle indikace.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Paxlovid u pediatrických pacientů mladších 6 let nebo o tělesné hmotnosti méně než 20 kg nebyly stanoveny.

Dávkování pro pediatrické pacienty ve věku 6 let a starších o tělesné hmotnosti nejméně 20 kg je založeno na výsledcích pediatrické studie (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání Perorální podání. Nirmatrelvir musí být podáván souběžně s ritonavirem. Pokud nirmatrelvir nebude podáván souběžně s ritonavirem, bude to mít za následek plazmatické hladiny nirmatrelviru, které nebudou dostatečné k dosažení požadovaného terapeutického účinku. Tento léčivý přípravek lze užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Tablety je nutno polykat celé a nemají se žvýkat, dělit ani drtit, protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje.

4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Léčivé přípravky uvedené níže slouží jako vodítko a nepovažují se za úplný seznam všech možných léčivých přípravků, které jsou kontraindikovány pro souběžné užívání s přípravkem Paxlovid

Léčivé přípravky, jejichž clearance je vysoce závislá na CYP3A a jejichž zvýšené plazmatické koncentrace jsou spojeny se závažnými a/nebo život ohrožujícími účinky.

 Antagonista alfa1-adrenoreceptorů: alfuzosin
 Antianginóza: ranolazin
 Antiarytmika: dronedaron, propafenon, chinidin
 Cytostatika: neratinib, venetoklax
 Antiuratika: kolchicin
 Antihistaminika: terfenadin
 Antipsychotika/neuroleptika: lurasidon, pimozid, kvetiapin
 Léčivé přípravky k léčbě benigní hyperplazie prostaty: silodosin
 Kardiovaskulární léčivé přípravky: eplerenon, ivabradin
 Námelové alkaloidy: dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin
 Prokinetika: cisaprid
 Imunosupresiva: voklosporin
 Přípravky upravující hladinu lipidů:
o Inhibitory HMG Co-A reduktázy: lovastatin, simvastatin
o Inhibitor mikrozomálního triacylglyceroly transferujícího proteinu (MTTP): lomitapid
 Antimigrenika: eletriptan
 Antagonisté mineralokortikoidních receptorů: finerenon
 Neuropsychiatrické látky: kariprazin
 Antagonisté opioidů: naloxegol
 Inhibitory PDE5: avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil
 Sedativa/hypnotika: klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, perorální midazolam a triazolam
 Antagonisté receptorů pro vazopresin: tolvaptan

Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A a kvůli kterým významně snížené plazmatické koncentrace nirmatrelviru/ritonaviru mohou být spojeny s potenciálem ztráty virologické odpovědi a možné rezistence.

 Antibiotika: rifampicin, rifapentin
 Cytostatika: apalutamid, enzalutamid
 Antikonvulziva: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, primidon
 Potenciátory transmembránového regulátoru vodivosti cystické fibrózy: lumakaftor/ivakaftor
 Rostlinné přípravky: třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

Podávání přípravku Paxlovid není možné zahájit bezprostředně po vysazení induktorů CYP3A4 z důvodu doznívajícího účinku nedávno vysazeného induktoru CYP3A4 (viz bod 4.5). Ke stanovení vhodného načasování zahájení užívání přípravku Paxlovid je třeba zvážit multidisciplinární přístup (např. zahrnující lékaře nebo specialisty v klinické farmakologii) s přihlédnutím k doznívajícímu účinku nedávno vysazeného induktoru CYP3A a potřebě zahájit léčbu přípravkem Paxlovid do 5 dnů od nástupu příznaků.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Riziko závažných nežádoucích účinků z důvodu interakcí s jinými léčivými přípravky

Řešení lékových interakcí (DDI, drug-drug interactions) u vysoce rizikových pacientů s onemocněním covid-19, kteří dostávají několik souběžně podávaných léků, může být složité a vyžadovat důkladné pochopení povahy a závažnosti interakce se všemi souběžně podávanými léky. U některých pacientů je, co se týče řešení DDI, třeba zvážit multidisciplinární přístup (např. zahrnující lékaře nebo

specialisty v klinické farmakologii), zejména pokud jsou souběžně podávané léky vysazeny, jejich dávka je snížena nebo pokud je nezbytné sledování nežádoucích účinků.

Účinky přípravku Paxlovid na jiné léčivé přípravky Zahájení podávání přípravku Paxlovid, inhibitoru CYP3A, u pacientů užívajících léčivé přípravky metabolizované CYP3A nebo zahájení podávání léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A

u pacientů, kteří již přípravek Paxlovid užívají, může zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku Paxlovid s inhibitory kalcineurinu a inhibitory mTOR Ke zvládnutí složitosti tohoto souběžného podání je nutná konzultace multidisciplinární skupiny odborníků (např. zahrnující lékaře, specialisty na imunosupresivní terapii a/nebo specialisty v klinické farmakologii), a to za podmínek důkladného a pravidelného monitorování koncentrací imunosupresiva

v krvi a úpravy dávky imunosupresiva podle nejnovějších doporučených postupů (viz bod 4.5).

Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Paxlovid Zahájení podávání léčivých přípravků, které inhibují CYP3A, může zvýšit koncentrace přípravku Paxlovid, a těch, které indukují CYP3A, může jeho koncentrace snížit.

Tyto interakce mohou vést ke:

 klinicky významným nežádoucím účinkům se závažnými, život ohrožujícími nebo fatálními příhodami v důsledku vyšších expozic souběžně podávaných léčivých přípravků;
 klinicky významným nežádoucím účinkům v důsledku vyšších expozic přípravku Paxlovid,
 ztrátě terapeutického účinku přípravku Paxlovid a možnému rozvoji virové rezistence.

Viz tabulka 3, kde jsou uvedeny léčivé přípravky, které jsou kontraindikovány pro souběžné užívání s nirmatrelvirem/ritonavirem a také potenciálně významné interakce s jinými léčivými přípravky (viz bod 4.5). Před a během léčby přípravkem Paxlovid je třeba zvážit možnost interakcí s jinými léčivými přípravky; souběžně podávané léčivé přípravky je třeba během léčby přípravkem Paxlovid kontrolovat a pacient má být sledován z hlediska nežádoucích účinků spojených se souběžně podávanými léčivými přípravky.

Hypersenzitivní reakce Při užívání přípravku Paxlovid byly hlášeny anafylaxe, hypersenzitivní reakce a závažné kožní reakce (včetně toxické epidermální nekrolýzy a Stevensova-Johnsonova syndromu) (viz bod 4.8). Pokud se objeví známky a příznaky klinicky závažné hypersenzitivní reakce nebo anafylaxe, ihned ukončete podávání tohoto léčivého přípravku a zahajte příslušnou medikaci a/nebo podpůrnou léčbu.

Těžká porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné farmakokinetické a klinické údaje. Tento léčivý přípravek proto nemá být podáván pacientům s těžkou poruchou funkce jater. Hepatotoxicita
U pacientů užívajících ritonavir se objevilo zvýšení hladin jaterních aminotransferáz, klinická hepatitida a žloutenka. Proto je třeba dbát opatrnosti při podávání tohoto léčivého přípravku pacientům s již existujícím onemocněním jater, abnormalitami hladin jaterních enzymů nebo hepatitidou. Zvýšení krevního tlaku

Během léčby přípravkem Paxlovid byly hlášeny případy hypertenze, obvykle nezávažné a přechodné. Zvláštní pozornost včetně pravidelného monitorování krevního tlaku je nutno věnovat zejména starším pacientům, protože u nich existuje vyšší riziko výskytu závažných komplikací hypertenze.

Riziko rozvoje rezistence HIV-1 Vzhledem k tomu, že nirmatrelvir je podáván společně s ritonavirem, může u jedinců s nekontrolovanou nebo nediagnostikovanou infekcí HIV-1 existovat riziko rozvoje rezistence HIV-1 k inhibitorům proteázy k léčbě infekce HIV. Pomocné látky Laktóza Tablety nirmatrelviru obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý přípravek užívat. Sodík Každá z tablet nirmatrelviru a ritonaviru obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že jsou v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinek jiných léčivých přípravků na přípravek Paxlovid Nirmatrelvir a ritonavir jsou substráty CYP3A.

Souběžné podávání přípravku Paxlovid s léčivými přípravky, které indukují CYP3A, může snižovat plazmatické koncentrace nirmatrelviru a ritonaviru a snižovat terapeutický účinek přípravku Paxlovid.

Souběžné podávání přípravku Paxlovid s léčivým přípravkem, který inhibuje CYP3A4, může zvyšovat plazmatické koncentrace nirmatrelviru a ritonaviru. Účinky přípravku Paxlovid na jiné léčivé přípravky Léčivé přípravky, které jsou substráty CYP3A4 Přípravek Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) je silným inhibitorem CYP3A a zvyšuje plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou primárně metabolizovány CYP3A. Proto je kontraindikováno souběžné podávání nirmatrelviru/ritonaviru s léčivými přípravky, jejichž clearance vysoce závisí na CYP3A a jejichž zvýšené plazmatické koncentrace jsou spojeny se závažnými a/nebo život ohrožujícími příhodami (viz tabulka 3). Souběžné podávání jiných substrátů CYP3A4, které mohou vést k potenciálně významné interakci (viz tabulka 3), má být zvažováno pouze v případě, že přínosy převáží nad riziky. Léčivé přípravky, které jsou substráty CYP2D6 Na základě in vitro studií má ritonavir vysokou afinitu k několika izoformám cytochromu P450 (CYP) a může inhibovat oxidaci v následujícím pořadí: CYP3A4 > CYP2D6. Souběžné podávání přípravku Paxlovid s lékovými substráty CYP2D6 může zvýšit koncentraci substrátů CYP2D6. Léčivé přípravky, které jsou substráty P-glykoproteinu Přípravek Paxlovid má také vysokou afinitu k P-glykoproteinu (P-gp) a inhibuje tento transportér;

v případě souběžné léčby je tedy třeba postupovat opatrně. Musí se provádět pečlivé sledování bezpečnosti a účinnosti léku a může být nezbytné odpovídajícím způsobem snížit dávku nebo se souběžnému podání vyvarovat.

Přípravek Paxlovid může indukovat glukuronidaci a oxidaci prostřednictvím CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19, a tím zvýšit biotransformaci některých léčivých přípravků metabolizovaných těmito drahami, což může vést k snížení systémové expozice těchto léčivých přípravků, a tedy ke snížení nebo zkrácení jejich terapeutického účinku.

Podle výsledků in vitro studií existuje potenciál nirmatrelviru inhibovat MDR1 a OATP1B1 v klinicky významných koncentracích.

Studie věnované lékovým interakcím provedené s přípravkem Paxlovid naznačují, že lékové interakce vznikají hlavně kvůli ritonaviru. Proto lékové interakce náležící ritonaviru platí pro přípravek Paxlovid.

Léčivé přípravky uvedené v tabulce 3 slouží jako vodítko a nepovažují se za úplný seznam všech možných léčivých přípravků, které mohou interagovat s nirmatrelvirem/ritonavirem.

Tabulka 3: Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Třída léčivých přípravků	Léčivé přípravky v rámci třídy (Změna AUC, změna Cmax)	Klinické poznámky
Antagonista alfa-1adrenoreceptorů<br><br>	↑Alfuzosin	Zvýšené plazmatické koncentrace alfuzosinu mohou vést k závažné hypotenzi, a je proto kontraindikován (viz bod 4.3).
Antagonista alfa-1adrenoreceptorů<br><br>	↑Tamsulosin	Tamsulosin je ve velké míře metabolizován především pomocí CYP3A4 a CYP2D6, které jsou oba inhibovány ritonavirem. Vyvarujte se souběžného podávání s přípravkem Paxlovid.
Deriváty amfetaminu	↑Amfetamin	Ritonavir podávaný ve vysoké dávce v souladu s předchozím použitím jako antiretrovirotikum pravděpodobně inhibuje CYP2D6, a v důsledku toho se očekává zvýšení koncentrací amfetaminu a jeho derivátů. Pečlivé sledování nežádoucích účinků se doporučuje v případě, kdy jsou tyto léčivé přípravky podávány souběžně s přípravkem Paxlovid.
Analgetika	↑Buprenorfin (57 %, 77 %)<br><br>↑Fentanyl ↑Oxykodon<br><br>↓Methadon (36 %, 38 %)	Zvýšení plazmatických koncentrací buprenorfinu a jeho aktivního metabolitu nevedlo ke klinicky významným farmakodynamickým změnám v populaci pacientů tolerujících opioidy. Úprava dávky buprenorfinu proto není nutná při společném podávání těchto dvou léků.<br><br>Ritonavir inhibuje CYP3A4 a v důsledku toho se očekává zvýšení plazmatických koncentrací těchto narkotických analgetik. Pokud je souběžné podávání s přípravkem Paxlovid nezbytné, zvažte snížení dávky těchto narkotických analgetik. Doporučuje se pečlivé sledování terapeutických a nežádoucích účinků (včetně respirační deprese). Více informací naleznete v SmPC jednotlivých přípravků.<br><br>Při souběžném užívání s ritonavirem podávaným k optimalizaci farmakokinetiky může být z důvodu indukce glukuronidace nutné zvýšení dávky methadonu. Pečlivě sledujte

Třída léčivých přípravků	Léčivé přípravky v rámci třídy (Změna AUC, změna Cmax)	Klinické poznámky
	↓Morfin<br><br>↑Pethidin<br><br>↓Piroxikam	pacienty udržované na methadonu, zda se u nich neprojevují abstinenční příznaky. Úprava dávky má být zvážena na základě klinické odpovědi pacienta na léčbu methadonem.<br><br>Hladiny morfinu mohou být sníženy z důvodu indukce glukuronidace souběžně užívaným ritonavirem podávaným k optimalizaci farmakokinetiky.<br><br>Souběžné podávání může vést ke zvýšení nebo prodloužení účinků opioidů. Pokud je souběžné podávání nezbytné, zvažte snížení dávky pethidinu. Sledujte, zda nedochází k respirační depresi nebo sedaci. Snížená expozice piroxikamu kvůli indukci CYP2C9 přípravkem Paxlovid.
Antianginóza	↑Ranolazin	Kvůli inhibici CYP3A ritonavirem se očekává nárůst koncentrací ranolazinu. Souběžné podávání s ranolazinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Antiarytmika	↑Amiodaron ↑Flekainid<br><br>↑Digoxin<br><br>↑Disopyramid<br><br>↑Dronedaron, ↑Propafenon, ↑Chinidin	Vzhledem k riziku významného zvýšení expozice amiodaronu nebo flekainidu a s tím souvisejících nežádoucích účinků, je nutné vyvarovat se souběžného podávání těchto léků, pokud není možno po multidisciplinární konzultaci souběžné podání ošetřit.<br><br>Tato interakce může být způsobena modifikací P-gp zprostředkovaného efluxu digoxinu ritonavirem podávaným k optimalizaci farmakokinetiky. Očekává se, že léková koncentrace digoxinu stoupne. Monitorujte hladiny digoxinu, je-li to možné, a bezpečnost a účinnost digoxinu.<br><br>Ritonavir může zvýšit plazmatické koncentrace disopyramidu, což by mohlo způsobit zvýšení rizika nežádoucích účinků, jako jsou srdeční arytmie. Musí se postupovat opatrně, a pokud je to možné, doporučuje se monitorování terapeutických koncentrací disopyramidu.<br><br>Souběžné podávání ritonaviru pravděpodobně povede ke zvýšení plazmatických koncentrací dronedaronu, propafenonu a chinidinu, a proto je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Třída léčivých přípravků	Léčivé přípravky v rámci třídy (Změna AUC, změna Cmax)	Klinické poznámky

Antiastmatika	↓Theofylin (43 %, 32 %)	Zvýšená dávka theofylinu může být vyžadována při souběžném podávání s ritonavirem z důvodu indukce CYP1A2.
Cytostatika	↑Abemaciklib<br><br>↑Afatinib<br><br>↑Apalutamid<br><br>↑Ceritinib<br><br>↑Dasatinib ↑Nilotinib ↑Vinblastin ↑Vinkristin<br><br>↑Enkorafenib ↑Ivosidenib	Sérové koncentrace mohou být zvýšeny kvůli inhibici CYP3A4 ritonavirem. Je nutné vyvarovat se souběžného podávání abemaciklibu a přípravku Paxlovid. Pokud je toto souběžné podávání považováno za nevyhnutelné, viz SmPC abemaciklibu, kde naleznete doporučení pro úpravu dávky. Sledujte nežádoucí účinky související s abemaciklibem.<br><br>Koncentrace v séru mohou být zvýšeny v důsledku proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP) a akutní inhibice P-gp<br><br>ritonavirem. Rozsah zvýšení AUC a Cmax závisí na načasování podávání ritonaviru. Při podávání afatinibu s přípravkem Paxlovid je třeba postupovat s opatrností (viz SmPC afatinibu). Sledujte nežádoucí účinky související s afatinibem.<br><br>Apalutamid je středně silný až silný induktor CYP3A4, což může vést ke snížení expozice nirmatrelviru/ritonaviru a potenciální ztrátě virologické odpovědi. Navíc mohou být koncentrace apalutamidu v séru zvýšeny při souběžném podávání s ritonavirem, což může vést k potenciálním závažným nežádoucím příhodám včetně záchvatů. Souběžné podávání přípravku Paxlovid s apalutamidem je kontraindikováno (viz bod 4.3).<br><br>Koncentrace ceritinibu v séru mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A a Pgp ritonavirem. Při podávání ceritinibu s přípravkem PAXLOVID je třeba postupovat s opatrností. Doporučení k úpravě dávky viz SmPC ceritinibu. Sledujte nežádoucí účinky související s ceritinibem.<br><br>Sérové koncentrace mohou být zvýšeny během společného podávání s ritonavirem, což může vést ke zvýšenému výskytu nežádoucích příhod.<br><br>Sérové koncentrace enkorafenibu nebo ivosidenibu mohou být při společném

Třída léčivých přípravků	Léčivé přípravky v rámci třídy (Změna AUC, změna Cmax)	Klinické poznámky
	Enzalutamid<br><br>↑Fostamatinib<br><br>↑Ibrutinib<br><br>↑Neratinib<br><br>↑Venetoklax	podávání s ritonavirem zvýšené, což může zvyšovat riziko toxicity včetně rizika závažných nežádoucích příhod, jako je prodloužení QT intervalu. Vyvarujte se souběžného podávání enkorafenibu nebo ivosidenibu. Pokud se<br><br>má za to, že přínos převažuje nad rizikem, a musí-li se používat ritonavir, pacienty je nutné pečlivě sledovat s ohledem na bezpečnost.<br><br>Enzalutamid je silný induktor CYP3A4, což může vést ke snížené expozici přípravku Paxlovid, potenciální ztrátě virologické odpovědi a možné rezistenci. Současné užívání enzalutamidu s přípravkem Paxlovid je kontraindikováno (viz bod 4.3).<br><br>Společné podávání fostamatinibu s ritonavirem může zvýšit expozici metabolitu fostamatinibu R406, což vede k nežádoucím příhodám závislým na dávce, jako je hepatotoxicita, neutropenie, hypertenze nebo průjem. Pokud se takové účinky vyskytnou, doporučení ohledně snížení dávky viz SmPC fostamatinibu.<br><br>Sérové koncentrace ibrutinibu mohou být zvýšené kvůli inhibici CYP3A způsobené ritonavirem, což má za následek zvýšené riziko toxicity včetně rizika syndromu<br><br>nádorového rozpadu. Je nutné vyvarovat se společného podávání ibrutinibu a ritonaviru. Pokud se má za to, že přínos převažuje nad rizikem, a musí-li se používat ritonavir, snižte dávku ibrutinibu na 140 mg a pacienta pečlivě sledujte s ohledem na toxicitu.<br><br><br>Sérové koncentrace mohou být zvýšené kvůli inhibici CYP3A4 ritonavirem. Souběžné používání neratinibu s přípravkem Paxlovid je kontraindikováno kvůli potenciálním závažným a/nebo život ohrožujícím účinkům včetně hepatotoxicity (viz bod 4.3).<br><br>Koncentrace v séru mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A ritonavirem, což<br><br>má za následek zvýšené riziko syndromu<br>nádorového rozpadu na začátku léčby a<br>

Třída léčivých přípravků	Léčivé přípravky v rámci třídy (Změna AUC, změna Cmax)	Klinické poznámky
		během úvodní fáze nastavování dávky, a je proto kontraindikován (viz bod 4.3 a viz SmPC venetoklaxu). U pacientů, kteří dokončili úvodní fázi nastavení dávky a užívají stálou denní dávku venetoklaxu, snižte dávku venetoklaxu na 100 mg nebo méně (nebo alespoň o 75 %, pokud je již upravena z jiných důvodů), pokud je podáván se silnými inhibitory CYP3A.
Antikoagulancia	↑Apixaban<br><br>↑Dabigatran (94 %, 133 %)*<br><br>↑Rivaroxaban (153 %, 53 %)<br><br>Warfarin, ↑↓S-warfarin (9 %, 9 %), ↓↔R-warfarin (33 %)	Kombinované inhibitory P-gp a silné inhibitory CYP3A4 zvyšují hladiny apixabanu v krvi a zvyšují riziko krvácení. Doporučení ohledně dávkování při souběžném podávání apixabanu s přípravkem Paxlovid závisí na dávce apixabanu. U dávek apixabanu 5 mg nebo 10 mg dvakrát denně snižte dávku apixabanu o 50 %. U pacientů, kteří již užívají apixaban v dávce 2,5 mg dvakrát denně se vyvarujte současného podávání s přípravkem Paxlovid.<br><br>Očekává se, že souběžné podávání přípravku Paxlovid zvyšuje koncentrace dabigatranu, což vede ke zvýšení rizika krvácení. Snižte dávku dabigatranu nebo se vyvarujte jeho souběžnému používání.<br><br>Inhibice CYP3A a P-gp vede ke zvýšeným plazmatickým hladinám a farmakodynamickým účinkům rivaroxabanu, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto se používání přípravku Paxlovid u pacientů užívajících rivaroxaban nedoporučuje.<br><br>Indukce CYP1A2 a CYP2C9 vedla ke snížení hladin R-warfarinu, zatímco u Swarfarinu byl při souběžném podávání s ritonavirem zaznamenán malý farmakokinetický účinek. Snížené hladiny R-warfarinu mohou způsobit sníženou antikoagulaci, proto se doporučuje monitorovat antikoagulační parametry při souběžném podávání warfarinu s ritonavirem.
Antikonvulziva	Karbamazepin* Fenobarbital Fenytoin Primidon	Karbamazepin snižuje AUC nirmatrelviru o 55 % a Cmax nirmatrelviru o 43 %. Fenobarbital, fenytoin a primidon jsou silné induktory CYP3A4 a to může způsobit sníženou expozici nirmatrelviru a ritonaviru a potenciální ztrátu virologické

Třída léčivých přípravků	Léčivé přípravky v rámci třídy (Změna AUC, změna Cmax)	Klinické poznámky
	↑Klonazepam<br><br>↓Divalproex Lamotrigin	odpovědi. Souběžné užívání karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu a primidonu s přípravkem Paxlovid je kontraindikováno (viz bod 4.3).<br><br>Při souběžném podávání s přípravkem Paxlovid může být nutné snížit dávku klonazepamu a doporučuje se klinické monitorování.<br><br>Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky indukuje oxidaci prostřednictvím CYP2C9 a glukuronidaci, a proto lze očekávat snížení plazmatických koncentrací antikonvulziv. Při souběžném podávání těchto léků s ritonavirem se doporučuje pečlivé monitorování hladin v séru nebo terapeutických účinků.
Antikortikosteroidy	↑Ketokonazol (3,4násobek, 55%)	Ritonavir inhibuje metabolismus ketokonazolu zprostředkovaný CYP3A. Kvůli zvýšené incidenci gastrointestinálních a hepatálních nežádoucích účinků je třeba zvážit snížení dávky ketokonazolu při souběžném podávání s ritonavirem.
Antidepresiva	↑Amitriptylin Fluoxetin Imipramin Nortriptylin Paroxetin Sertralin	Ritonavir podávaný ve vysoké dávce v souladu s předchozím použitím jako antiretrovirotikum pravděpodobně inhibuje CYP2D6, a v důsledku toho se očekává zvýšení koncentrací imipraminu, amitriptylinu, nortriptylinu, fluoxetinu, paroxetinu nebo sertralinu. Pečlivé sledování terapeutických a nežádoucích účinků se doporučuje v případě, že se tyto léčivé přípravky podávají souběžně s antiretrovirovými dávkami ritonaviru.
Antiuratika	↑Kolchicin	Při souběžném podávání s ritonavirem se očekává zvýšení koncentrací kolchicinu. U pacientů léčených kolchicinem a ritonavirem (inhibice CYP3A4 a P-gp) byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce. Souběžné používání kolchicinu s přípravkem Paxlovid je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Antivirotika proti HCV	↑Glekaprevir/pibrentasvir	Sérové koncentrace mohou být zvýšené kvůli inhibici P-gp, BCRP a OATP1B ritonavirem. Souběžné podávání glekapreviru/pibrentasviru a přípravku Paxlovid se nedoporučuje z důvodu nárůstu rizika zvýšení hladiny ALT spojené se zvýšenou expozicí glekapreviru.

Třída léčivých přípravků	Léčivé přípravky v rámci třídy (Změna AUC, změna Cmax)	Klinické poznámky
	↑Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir	Sérové koncentrace mohou být zvýšené kvůli inhibici OATP1B ritonavirem. Souběžné podávání sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru a přípravku Paxlovid se nedoporučuje. Více informací naleznete v SmPC přípravků obsahujících sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.
Antihistaminika	↑Fexofenadin<br><br>↑Loratadin<br><br>↑Terfenadin	Ritonavir může modifikovat vylučování fexofenadinu zprostředkované P-gp, je-li podáván k optimalizaci farmakokinetiky, což vede ke zvýšeným koncentracím fexofenadinu.<br><br>Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky inhibuje CYP3A, a v důsledku toho se očekává zvýšení plazmatických koncentrací loratadinu. Pečlivé sledování terapeutických a nežádoucích účinků se doporučuje v případě, že se loratadin souběžně podává s ritonavirem.<br><br>Zvýšené plazmatické koncentrace terfenadinu. Vzhledem ke zvýšenému riziku závažných arytmií způsobených touto látkou je proto souběžné podání s přípravkem Paxlovid kontraindikováno (viz bod 4.3).
Léky proti HIV	↑Biktegravir/ ↔emtricitabin/ ↑tenofovir<br><br>↑Efavirenz (21 %)<br><br>↑Maravirok (161 %, 28 %)<br><br>↓Raltegravir (16 %, 1 %)	Ritonavir může významně zvýšit plazmatické koncentrace biktegraviru inhibicí CYP3A. Očekává se, že ritonavir zvýší absorpci tenofovir-alafenamidu inhibicí P-gp, čímž zvýší systémovou koncentraci tenofoviru.<br><br>Vyšší frekvence výskytu nežádoucích účinků (např. závratě, nauzea, parestezie) a abnormálních laboratorních výsledků (zvýšené hodnoty jaterních enzymů) byly pozorovány při souběžném užívání efavirenzu s ritonavirem. Další informace viz SmPC efavirenzu.<br><br>Ritonavir zvyšuje sérové hladiny maraviroku v důsledku inhibice CYP3A. Maravirok může být podáván s ritonavirem pro zvýšení expozice maraviroku. Další informace viz SmPC maraviroku.

Třída léčivých přípravků	Léčivé přípravky v rámci třídy (Změna AUC, změna Cmax)	Klinické poznámky
	↓Zidovudin (25 %, neurčeno)	Souběžné podávání ritonaviru a raltegraviru má za následek mírné snížení hladin raltegraviru.<br><br>Ritonavir může indukovat glukuronidaci zidovudinu, což způsobí mírné snížení hladin zidovudinu. Změny dávky nejsou nutné.
Antiinfektiva	↓Atovachon<br><br>↑Bedachilin<br><br>↑Klarithromycin (77 %, 31 %), ↓14-OH metabolit klarithromycinu (100 %, 99 %)<br><br>Delamanid	Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky indukuje glukuronidaci, a v důsledku toho se očekává snížení plazmatických koncentrací atovachonu. Při souběžném podávání atovachonu s ritonavirem se doporučuje pečlivé monitorování sérových hladin nebo terapeutických účinků.<br><br>K dispozici není žádná studie interakcí pouze se samotným ritonavirem. V důsledku rizika bedachilinu souvisejícího s nežádoucími účinky je třeba se souběžnému podávání vyhnout. Pokud přínos převažuje nad rizikem, musí se při souběžném podávání bedachilinu s ritonavirem postupovat opatrně. Doporučuje se častější monitorování elektrokardiogramu a monitorování hladin aminotransferáz (viz souhrn údajů o přípravku bedachilinu).<br><br>Díky velkému terapeutickému oknu klarithromycinu není nutné snížení dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. Dávky klarithromycinu vyšší než 1 g denně nemají být podávány souběžně s ritonavirem podávaným k optimalizaci farmakokinetiky. U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba zvážit snížení dávky klarithromycinu: u pacientů s clearance kreatininu 30 až 60 ml/min musí být dávka snížena o 50 % (viz bod 4.2 pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin).<br><br>K dispozici není žádná studie interakce pouze se samotným ritonavirem. Ve studii lékové interakce delamanidu v dávce 100 mg dvakrát denně a lopinaviru/ritonaviru v dávce 400/100 mg dvakrát denně po dobu 14 dnů u zdravých dobrovolníků byla expozice metabolitu delamanidu DM-6705 zvýšena o 30 %. V důsledku rizika prodloužení intervalu

Třída léčivých přípravků	Léčivé přípravky v rámci třídy (Změna AUC, změna Cmax)	Klinické poznámky
	↑Erythromycin, ↑Itrakonazol*<br><br>↑Kyselina fusidová (podávaná systémově)<br><br>↑Rifabutin (4násobek, 2,5násobek), ↑25-O-desacetyl metabolit rifabutinu (38násobek, 16násobek) Rifampicin, Rifapentin<br><br>Sulfamethoxazol/trimethoprim<br><br>↓Vorikonazol (39 %, 24 %)	QTc spojeného s DM-6705 se v případě nezbytnosti souběžného podávání delamanidu s ritonavirem doporučuje velmi časté monitorování EKG během celého období léčby přípravkem Paxlovid (viz bod 4.4 a viz souhrn údajů o přípravku delamanidu).<br><br>Itrakonazol zvyšuje AUC nirmatrelviru o 39 % a Cmax nirmatrelviru o 19 %. Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky inhibuje CYP3A4, a v důsledku toho se očekává zvýšení plazmatických koncentrací itrakonazolu a erythromycinu. Při souběžném podávání erythromycinu nebo itrakonazolu s ritonavirem se doporučuje pečlivé sledování terapeutických a nežádoucích účinků.<br><br>Vzhledem k riziku významného zvýšení expozice kyselině fusidové (podávané systémově) a s tím souvisejících nežádoucích účinků, je nutné vyvarovat se souběžného podávání těchto léků, pokud není možno po multidisciplinární konzultaci souběžné podání ošetřit.<br><br>Očekává se zvýšení expozice rifabutinu v důsledku inhibice CYP3A4 ritonavirem. Pro bezpečné určení současného podávání a potřeby snížení dávky rifabutinu se doporučuje multidisciplinární konzultace.<br><br>Rifampicin a rifapentin jsou silné induktory CYP3A4 a to může vést ke snížené expozici nirmatrelviru/ritonaviru, potenciální ztrátě virologické odpovědi a možné rezistenci. Souběžné používání rifampicinu nebo rifapentinu s přípravkem Paxlovid je kontraindikováno (viz bod 4.3).<br><br>Úprava dávky sulfamethoxazolu/trimethoprimu během souběžně podávané léčby ritonavirem není nezbytná.<br><br>Souběžnému podávání vorikonazolu a ritonaviru podávaného k optimalizaci farmakokinetiky je třeba se vyhnout, pokud vyhodnocení přínosu a rizika pro

Třída léčivých přípravků	Léčivé přípravky v rámci třídy (Změna AUC, změna Cmax)	Klinické poznámky
		pacienta neodůvodňuje podávání vorikonazolu.
Antiparazitika	↓Albendazol	Z důvodu indukce ritonavirem může dojít k významným snížením plazmatických koncentrací albendazolu a jeho aktivního metabolitu, což představuje riziko snížené účinnosti albendazolu. Během léčby přípravkem Paxlovid a po jejím ukončení se doporučuje klinické monitorování léčebné odpovědi a případná úprava dávkování albendazolu.
Antipsychotika	↑Klozapin<br><br>↑Haloperidol ↑Risperidon ↑Thioridazin<br><br>↑Lurasidon<br><br>↑Pimozid<br><br>↑Kvetiapin	Vzhledem k riziku zvýšení expozice klozapinu a s tím souvisejících nežádoucích účinků je nutné vyvarovat se souběžného podávání těchto léků, pokud není možno po multidisciplinární konzultaci souběžné podání ošetřit.<br><br>Ritonavir pravděpodobně inhibuje CYP2D6, a v důsledku toho se očekává zvýšení koncentrací haloperidolu, risperidonu a thioridazinu. Pokud jsou tyto léky podávány souběžně s ritonavirem v antiretrovirových dávkách, doporučuje se pečlivé sledování terapeutických a nežádoucích účinků.<br><br>Kvůli inhibici CYP3A ritonavirem se očekává nárůst koncentrací lurasidonu. Souběžné podávání s lurasidonem je kontraindikováno (viz bod 4.3).<br><br>Souběžné podávání ritonaviru pravděpodobně způsobí zvýšené plazmatické koncentrace pimozidu, a proto je kontraindikováno (viz bod 4.3).<br><br>Kvůli inhibici CYP3A ritonavirem se očekává nárůst koncentrací kvetiapinu. Souběžné podávání přípravku Paxlovid a kvetiapinu je kontraindikováno, protože může zvyšovat toxicitu související s kvetiapinem (viz bod 4.3).
Přípravky k léčbě benigní hyperplazie prostaty	↑Silodosin	Souběžné podávání je kontraindikováno v důsledku možné posturální hypotenze (viz bod 4.3).
Beta-2 agonisté (dlouhodobě působící)	↑Salmeterol	Ritonavir inhibuje CYP3A4, a v důsledku toho se očekává zvýšení plazmatických koncentrací salmeterolu, což má za následek zvýšené riziko kardiovaskulárních nežádoucích účinků spojených se salmeterolem včetně

Třída léčivých přípravků	Léčivé přípravky v rámci třídy (Změna AUC, změna Cmax)	Klinické poznámky
		prodloužení intervalu QT, palpitací a sinusové tachykardie. Proto se vyvarujte souběžného podávání s přípravkem Paxlovid.
Antagonisté kalciových kanálů	↑Amlodipin ↑Diltiazem ↑Felodipin ↑Nikardipin ↑Nifedipin ↑Verapamil<br><br>↑Lerkanidipin	Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako antiretrovirotikum inhibuje CYP3A4, a v důsledku toho se očekává zvýšení plazmatických koncentrací antagonistů kalciových kanálů. Má být zajištěna konzultace multidisciplinární skupinou odborníků k nalezení nejlepšího způsobu, jak zvládnout lékovou interakci prostřednictvím snížení dávky nebo dokonce dočasným přerušením podávání antagonistů kalciových kanálů v případě souběžného podávání s přípravkem Paxlovid. Kromě toho je nutné v případě souběžného podávání pacienty pečlivě sledovat z hlediska terapeutických a nežádoucích účinků. Více informací naleznete v SmPC jednotlivých antagonistů kalciových kanálů.<br><br>Vzhledem k riziku významného zvýšení expozice lerkanidipinu a s tím souvisejících nežádoucích účinků je nutné vyvarovat se souběžného podávání těchto léků, pokud není možno po multidisciplinární konzultaci souběžné podání ošetřit.
Kardiovaskulární léčivé přípravky	↑Aliskiren<br><br>↑Cilostazol<br><br>Klopidogrel<br><br>↑Eplerenon<br><br>↑Ivabradin	Vyvarujte se souběžného podávání s přípravkem Paxlovid.<br><br>Doporučuje se úprava dávky cilostazolu. Více informací naleznete v SmPC cilostazolu.<br><br>Souběžné podávání klopidogrelu může snižovat hladiny aktivních metabolitů klopidogrelu. Vyvarujte se souběžného podávání s přípravkem Paxlovid.<br><br>Souběžné podávání s eplerenonem je kontraindikováno v důsledku možné hyperkalemie (viz bod 4.3)<br><br>Souběžné podávání s ivabradinem je kontraindikováno v důsledku možné bradykardie nebo poruch vedení (viz bod 4.3).

Třída léčivých přípravků	Léčivé přípravky v rámci třídy (Změna AUC, změna Cmax)	Klinické poznámky
	↑Tikagrelor	Vzhledem k riziku významného zvýšení expozice tikagreloru a s tím souvisejících nežádoucích účinků je nutné se vyvarovat souběžného podávání, pokud není možno po multidisciplinární konzultaci souběžné podání ošetřit.
Potenciátory transmembránového regulátoru vodivosti cystické fibrózy	↑Elexakaftor/ tezakaftor/ivakaftor ↑Ivakaftor ↑Tezakaftor/ivakaftor Lumakaftor/ivakaftor	Při souběžném podávání s přípravkem Paxlovid snižte dávku. Více informací naleznete v SmPC jednotlivých přípravků.<br><br>Souběžné podávání je kontraindikováno z důvodu možné ztráty virologické odpovědi a možné rezistence (viz bod 4.3).
Inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4)	↑Saxagliptin	Doporučuje se úprava dávky saxagliptinu na 2,5 mg jednou denně.
Antagonisté endotelinových receptorů	↑Bosentan<br><br>↑Riocigvát	Souběžné podávání bosentanu a ritonaviru mělo za následek zvýšení maximální koncentrace (Cmax) a AUC bosentanu v ustáleném stavu. Vyvarujte se současného používání s přípravkem Paxlovid. Více informací naleznete v SmPC bosentanu.<br><br>Sérové koncentrace mohou být zvýšené kvůli inhibici CYP3A a P-gp ritonavirem. Souběžné podávání riocigvátu s přípravkem Paxlovid se nedoporučuje (viz SmPC riocigvátu).
Námelové deriváty	↑Dihydroergotamin ↑Ergometrin ↑Ergotamin ↑Methylergometrin	Souběžné podávání ritonaviru pravděpodobně způsobí zvýšení plazmatických koncentrací námelových derivátů, a proto je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Prokinetika	↑Cisaprid	Zvýšené plazmatické koncentrace cisapridu. Tím je zvýšeno riziko závažných arytmií, a proto je kontraindikováno souběžné podání s přípravkem Paxlovid (viz bod 4.3).
Rostlinné přípravky	Třezalka tečkovaná	Vzhledem k riziku snížení plazmatických koncentrací a klinického účinku nirmatrelviru a ritonaviru. je souběžné podávání rostlinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) s přípravkem Paxlovid kontraindikováno (viz bod 4.3).
Inhibitory HMG CoA reduktázy	↑Lovastatin Simvastatin	Očekává se, že inhibitory HMG-CoA reduktázy, které jsou vysoce dependentní na metabolismu CYP3A, jako jsou lovastatin a simvastatin, budou mít výrazně

Třída léčivých přípravků	Léčivé přípravky v rámci třídy (Změna AUC, změna Cmax)	Klinické poznámky
		zvýšené plazmatické koncentrace, jsou-li podávány společně s ritonavirem podávaným ve vysoké dávce v souladu s předchozím použitím jako antiretrovirotikum nebo k optimalizaci farmakokinetiky. Protože zvýšené koncentrace lovastatinu a simvastatinu mohou pacienty predisponovat k myopatiím včetně rhabdomyolýzy, je kombinace těchto léčivých přípravků s ritonavirem kontraindikována (viz bod 4.3).
	↑Atorvastatin Rosuvastatin (31 %, 112 %)*	Metabolismus atorvastatinu je méně závislý na CYP3A. Zatímco eliminace rosuvastatinu není závislá na CYP3A, zvýšení expozice rosuvastatinu bylo hlášeno při současném podávání s ritonavirem. Mechanismus této interakce není jasný, ale může být výsledkem inhibice transportéru. Při souběžném užívání s ritonavirem podávaným k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako antiretrovirotikum má být atorvastatin nebo rosuvastatin podáván v co nejnižších možných dávkách.
	↑Fluvastatin Pravastatin	I když metabolismus pravastatinu a fluvastatinu není závislý na CYP3A, jejich expozice může být zvýšena v důsledku inhibice transportérů. Zvažte dočasné přerušení podávání pravastatinu a fluvastatinu během léčby přípravkem Paxlovid.
Hormonální antikoncepce	↓Ethinylestradiol (40 %, 32 %)	Vzhledem ke snížením koncentrací ethinylestradiolu je třeba při současném užívání přípravku Paxlovid a až do jednoho menstruačního cyklu po ukončení léčby přípravkem Paxlovid zvážit bariérové nebo jiné nehormonální metody antikoncepce. Ritonavir pravděpodobně mění profil děložního krvácení a snižuje účinnost antikoncepčních přípravků obsahujících estradiol.
Imunosupresiva	↑Voklosporin	Souběžné podávání je kontraindikováno v důsledku možné akutní a/nebo chronické nefrotoxicity (viz bod 4.3).
Imunosupresiva	Inhibitory kalcineurinu: ↑Cyklosporin ↑Takrolimus<br><br>Inhibitory mTOR: ↑Everolimus ↑Sirolimus	Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky inhibuje CYP3A4, a v důsledku toho se očekává zvýšení plazmatických koncentrací cyklosporinu, everolimu, sirolimu a takrolimu. Toto souběžné podání lze zvažovat pouze za podmínek důkladného a pravidelného

Třída léčivých přípravků	Léčivé přípravky v rámci třídy (Změna AUC, změna Cmax)	Klinické poznámky
		monitorování koncentrací imunosupresiva v krvi kvůli snížení dávky imunosupresiva podle nejnovějších doporučených postupů a z důvodu zabránění nadbytečné expozice a následného zvýšení závažných nežádoucích účinků imunosupresiva. Je důležité, aby důkladné a pravidelné monitorování sérových koncentrací probíhalo nejen během souběžného podání s přípravkem Paxlovid, ale i po ukončení léčby. Tak jako se obecně doporučuje při řízení lékových interakcí, ke zvládání komplexity těchto souběžných podání je vyžadována konzultace multidisciplinární skupinou odborníků (viz bod 4.4).
Inhibitory Janusových kináz (JAK)	↑Tofacitinib<br><br>↑Upadacitinib	Doporučuje se úprava dávky tofacitinibu. Více informací naleznete v SmPC tofacitinibu.<br><br>Doporučení ohledně dávkování při souběžném podávání upadacitinibu s přípravkem Paxlovid závisí na indikaci upadacitinibu. Více informací naleznete v SmPC upadacitinibu.
Přípravky upravující hladinu lipidů	↑Lomitapid	Inhibitory CYP3A4 zvyšují expozici lomitapidu, přičemž silné inhibitory zvyšují expozici přibližně 27krát. Kvůli inhibici CYP3A ritonavirem se očekává nárůst koncentrací lomitapidu. Souběžné používání lomitapidu s přípravkem Paxlovid je kontraindikováno (viz SmPC lomitapidu) (viz bod 4.3).
Antimigrenika	↑Eletriptan<br><br>↑Rimegepant	Souběžné podávání eletriptanu přinejmenším během 72 hodin po podání přípravku Paxlovid je kontraindikováno vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům včetně kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních účinků (viz bod 4.3).<br><br>Vyvarujte se souběžného podávání s přípravkem Paxlovid.
Antagonisté mineralokortikoidních receptorů	↑Finerenon	Souběžné podávání je kontraindikováno vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům včetně hyperkalemie, hypotenze a hyponatremie (viz bod 4.3).
Antagonisté muskarinových receptorů	↑Darifenacin	Vzhledem k riziku významného zvýšení expozice darifenacinu a s tím souvisejících nežádoucích účinků je nutné se vyvarovat souběžného podávání, pokud není možno

Třída léčivých přípravků	Léčivé přípravky v rámci třídy (Změna AUC, změna Cmax)	Klinické poznámky
	↑Solifenacin	po multidisciplinární konzultaci souběžné podání ošetřit.<br><br>Vzhledem k riziku významného zvýšení expozice solifenacinu a s tím souvisejících nežádoucích účinků je nutné se vyvarovat souběžného podávání, pokud není možno po multidisciplinární konzultaci souběžné podání ošetřit.
Neuropsychiatrické látky<br><br>	↑Aripiprazol ↑Brexpiprazol	Doporučuje se úprava dávky aripiprazolu a brexpiprazolu. Více informací naleznete v SmPC aripiprazolu nebo brexpiprazolu.
Neuropsychiatrické látky<br><br>	↑Kariprazin	Souběžné podávání je kontraindikováno vzhledem ke zvýšené plazmatické expozici kariprazinu a jeho aktivních metabolitů (viz bod 4.3).
Antagonisté opioidů	↑Naloxegol	Souběžné podávání je kontraindikováno vzhledem k možným symptomům syndromu z vysazení opioidů (viz bod 4.3).
Inhibitory fosfodiesterázy (PDE5)	↑Avanafil (13násobek, 2,4násobek) ↑Sildenafil (11násobek, 4násobek) ↑Tadalafil (124 %, ↔) ↑Vardenafil (49násobek, 13násobek)	Souběžné podávání avanafilu, sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu s přípravkem Paxlovid je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Sedativa/hypnotika	↑Alprazolam (2,5násobek, ↔)<br><br>↑Buspiron<br><br>↑Klorazepát ↑Diazepam ↑Estazolam ↑Flurazepam	Po zahájení léčby ritonavirem je metabolismus alprazolamu inhibován. Během prvních několika dnů, když je alprazolam souběžně podáván s ritonavirem ve vysoké dávce v souladu s předchozím použitím jako antiretrovirotikum nebo k optimalizaci farmakokinetiky, se musí postupovat opatrně předtím, než dojde k indukci metabolismu alprazolamu.<br><br>Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako antiretrovirotikum inhibuje CYP3A, a v důsledku toho se očekává zvýšení plazmatických koncentrací buspironu. Pečlivé sledování terapeutických a nežádoucích účinků se doporučuje v případě, že se buspiron souběžně podává s ritonavirem.<br><br>Souběžné podávání ritonaviru pravděpodobně způsobí zvýšené plazmatické koncentrace klorazepátu,

Třída léčivých přípravků	Léčivé přípravky v rámci třídy (Změna AUC, změna Cmax)	Klinické poznámky
	↑Perorální midazolam (1330 %, 268 %)* a parenterální midazolam<br><br>↑Triazolam (> 20násobek, 87 %)	diazepamu, estazolamu a flurazepamu, a proto je kontraindikováno (viz bod 4.3).<br><br>Midazolam je ve velké míře metabolizován CYP3A4. Souběžné podávání s přípravkem Paxlovid může způsobit významné zvýšení koncentrace midazolamu. Očekává se, že plazmatické koncentrace midazolamu budou významně vyšší v případě, že bude midazolam podáván perorálně. Proto je souběžné podávání přípravku Paxlovid s perorálně podávaným midazolamem kontraindikováno (viz bod 4.3), zatímco při souběžném podávání přípravku Paxlovid a parenterálního midazolamu je nutno postupovat s opatrností. Údaje ze souběžného používání parenterálního midazolamu s jinými inhibitory proteázy naznačují možné 3–4násobné zvýšení plazmatických koncentrací midazolamu. Pokud bude přípravek Paxlovid souběžně podáván s parenterálním midazolamem, je zapotřebí to provádět na jednotkách intenzivní péče (JIP) nebo v podobném prostředí, které zajistí pečlivé klinické monitorování a odpovídající lékařskou péči v případě výskytu respirační deprese a/nebo prodloužené sedace. Je nutné zvážit úpravu dávky midazolamu zvláště za situace, kdy se podává více než jedna dávka midazolamu.<br><br>Souběžné podávání ritonaviru pravděpodobně způsobí zvýšení plazmatických koncentrací triazolamu, a proto je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Hypnotika	↑Zolpidem (28 %, 22 %)	Zolpidem a ritonavir mohou být podávány společně za pečlivého sledování s ohledem na nadměrné sedativní účinky.
Přípravky k odvykání kouření	↓Bupropion (22 %, 21 %)	Bupropion je primárně metabolizován CYP2B6. Očekává se, že souběžné podávání bupropionu s opakovanými dávkami ritonaviru sníží hladiny bupropionu. Má se za to, že tyto účinky jsou projevem indukce metabolismu bupropionu. Nicméně, protože bylo také prokázáno, že ritonavir inhibuje CYP2B6 in vitro, doporučovaná dávka bupropionu nemá být překročena. Na rozdíl od dlouhodobého podávání ritonaviru po krátkodobém podávání nízkých dávek

Třída léčivých přípravků	Léčivé přípravky v rámci třídy (Změna AUC, změna Cmax)	Klinické poznámky
		ritonaviru (200 mg dvakrát denně po dobu 2 dní) nedošlo k žádné významné interakci s bupropionem, což naznačuje, že snížení koncentrací bupropionu mohlo začít několik dní po zahájení souběžného užívání ritonaviru.
Steroidy	Budesonid Inhalační, injekční nebo intranazální flutikason-propionát Triamcinolon<br><br>↑Dexamethason<br><br>↑Prednisolon (28 %, 9 %)	U pacientů léčených ritonavirem a inhalačním nebo intranazálním flutikason-propionátem byly hlášeny systémové účinky kortikosteroidů včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (byly udávány hladiny kortizolu v plazmě snížené o 86 %); podobné účinky se rovněž vyskytovaly u dalších kortikosteroidů metabolizovaných CYP3A, např. budesonidu a triamcinolonu. Proto se souběžné podávání ritonaviru ve vysoké dávce v souladu s předchozím použitím jako antiretrovirotikum nebo k optimalizaci farmakokinetiky a těchto glukokortikoidů nedoporučuje, pokud potenciální přínos léčby nepřeváží nad rizikem systémových účinků kortikosteroidů. Je zapotřebí vzít v úvahu snížení dávky glukokortikoidů za pečlivého sledování lokálních a systémových účinků nebo přechod na glukokortikoid, který není substrátem pro CYP3A4 (např. beklometason). Navíc může být v případě vysazení glukokortikoidů vyžadováno progresivní snižování dávky během delšího období.<br><br>Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako antiretrovirotikum inhibuje CYP3A a v důsledku toho se očekává zvýšení plazmatických koncentrací dexamethasonu. Při souběžném podávání dexamethasonu s ritonavirem se doporučuje pečlivé sledování terapeutických a nežádoucích účinků.<br><br>Při souběžném podávání prednisolonu s ritonavirem se doporučuje pečlivé sledování terapeutických a nežádoucích účinků. Hodnota AUC metabolitu prednisolonu se zvýšila o 37 % po 4 dnech a o 28 % po 14 dnech podávání spolu s ritonavirem.
Substituční léčba hormony štítné žlázy	Levothyroxin	Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy naznačující potenciální interakci

Třída léčivých přípravků	Léčivé přípravky v rámci třídy (Změna AUC, změna Cmax)	Klinické poznámky
		mezi přípravky obsahujícími ritonavir a levothyroxinem. Hladina hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) má být monitorována u pacientů léčených levothyroxinem alespoň první měsíc po zahájení a/nebo ukončení léčby ritonavirem.
Antagonisté vazopresinu	↑Tolvaptan	Souběžné podávání je kontraindikováno v důsledku možné dehydratace, hypovolemie a hyperkalemie (viz bod 4.3).

Zkratky: ALT = alaninaminotransferáza, AUC = plocha pod křivkou

Výsledky ze studií DDI prováděných s přípravkem Paxlovid (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku

Existují omezené údaje o použití přípravku Paxlovid u těhotných žen, které by informovaly o riziku nežádoucích dopadů na vývoj souvisejících s užíváním léku. Ženy ve fertilním věku se mají během léčby tímto léčivým přípravkem a jako preventivní opatření i po dobu 7 dnů od dokončení léčby vyvarovat otěhotnění.

Užívání ritonaviru může snížit účinnost kombinované hormonální antikoncepce. Je nutné poučit pacientky užívající kombinované hormonální antikoncepční přípravky, aby používaly účinnou alternativní metodu antikoncepce nebo další bariérovou metodu antikoncepce během léčby tímto léčivým přípravkem a do doběhnutí jednoho menstruačního cyklu po ukončení léčby (viz bod 4.5). Těhotenství Údaje o podávání přípravku Paxlovid těhotným ženám jsou omezené.

Údaje o použití nirmatrelviru na zvířatech prokázaly vývojovou toxicitu u králíků (nižší tělesná hmotnost plodu), ale nikoli u potkanů (viz bod 5.3).

Velký počet žen vystavených ritonaviru během těhotenství nenaznačuje žádné zvýšení míry vrozených vad ve srovnání s mírou pozorovanou v populačních systémech sledování vrozených vad.

Údaje o použití ritonaviru na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Paxlovid se nedoporučuje užívat během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které neužívají antikoncepci, pokud podání tohoto léčivého přípravku nevyžaduje klinický stav. Kojení Nirmatrelvir a ritonavir se vylučují do mateřského mléka (viz bod 5.2). Nejsou k dispozici údaje o účincích nirmatrelviru a ritonaviru na kojené novorozence/děti nebo o účincích na tvorbu mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Kojení má být přerušeno během léčby přípravkem Paxlovid a z preventivních důvodů i po dobu 48 hodin od dokončení léčby.

Fertilita Údaje o vlivu podávání přípravku Paxlovid (nirmatrelvir a ritonavir) nebo ritonaviru samotného na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. Nirmatrelvir ani ritonavir testované samostatně nevykazovaly žádné účinky na fertilitu u potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Neočekává se, že by měl přípravek Paxlovid vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými během léčby přípravkem Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) byly dysgeuzie (4,6 %), průjem (3,0 %), bolest hlavy (1,2 %) a zvracení (1,2 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Bezpečnostní profil přípravku vychází z nežádoucích účinků hlášených v klinických hodnoceních a spontánních hlášeních. Nežádoucí účinky v tabulce 4 jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); není známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit).

Tabulka 4:Nežádoucí účinky přípravku Paxlovid

Třída orgánových systémů	Kategorie frekvence	Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního systému	Méně časté	Hypersenzitivita
Poruchy imunitního systému	Vzácné	Anafylaxe
Poruchy nervového systému	Časté	Dysgeuzie, bolest hlavy
Cévní poruchy	Méně časté	Hypertenze
Gastrointestinální poruchy	Časté Méně časté<br><br>	Průjem, zvracení, nauzea Bolest břicha<br><br>
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Méně časté	Vyrážka*
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Vzácné	Toxická epidermální nekrolýza, Stevensův-Johnsonův syndrom, Pruritus*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Méně časté	Myalgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Vzácné	Malátnost

Tyto nežádoucí účinky jsou také projevem hypersenzitivní reakce. Popis vybraných nežádoucích účinků Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin Na základě omezených dat z otevřené studie fáze 1 byl bezpečnostní profil přípravku Paxlovid

u účastníků s těžkou poruchou funkce ledvin, včetně těch, kteří vyžadují hemodialýzu, konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným v klinických hodnoceních.

Pediatrická populace Bezpečnost přípravku Paxlovid u pediatrických pacientů byla hodnocena v otevřené jednoramenné studii fáze 2/3 (viz bod 5.1).

V analýze studie bylo do hodnocení bezpečnosti zahrnuto 75 účastníků ve věku od 6 do méně než 18 let o tělesné hmotnosti nejméně 20 kg. Profil nežádoucích účinků pozorovaný v této studii je podobný jako u dospělé populace. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměrů přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Léčba předávkování přípravkem Paxlovid má sestávat z obecných podpůrných opatření včetně monitorování vitálních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Při předávkování tímto léčivým přípravkem neexistuje žádné specifické antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteázy, ATC kód: J05AE30

Mechanismus účinku Nirmatrelvir je peptidomimetický inhibitor hlavní proteázy SARS-CoV-2 (Mpro), rovněž uváděné jako proteáza 3C-like (3CLpro) nebo proteáza nsp5. Inhibice proteázy SARS-CoV-2 Mpro činí protein neschopným zpracovávat polyproteinové prekurzory, což vede k prevenci replikace viru. Ritonavir inhibuje metabolismus nirmatrelviru zprostředkovaný CYP3A, čímž poskytuje zvýšené plazmatické koncentrace nirmatrelviru. Antivirová aktivita Nirmatrelvir vykazoval antivirovou aktivitu proti infekci SARS-CoV-2 diferenciovaných normálních lidských bronchiálních epiteliálních buněk (dNHBE), primární buněčné linii lidských plicních alveolárních epiteliálních buněk (hodnota EC50 61,8 nM a hodnota EC90 181 nM) po 3 dnech expozici léčivu. Antivirová aktivita nirmatrelviru proti subvariantám omikronu BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1, XBB.1.5, EG.5 a JN.1 byla hodnocena

v buňkách Vero E6- TMPRSS2 za přítomnosti inhibitoru P-gp. Nirmatrelvir měl medián hodnoty EC50 proti subvariantám omikronu 88 nM (rozmezí: 39–146 nM), což odráží ≤ 1,8násobnou změnu hodnoty EC50 oproti izolátu USA-WA1/2020.

Dále byla v buňkách Vero E6 s knockoutem genu pro P-gp hodnocena antivirová aktivita nirmatrelviru proti variantám SARS-CoV-2 alfa, beta, gama, delta, lambda, mu a omikron BA.1. Nirmatrelvir měl medián hodnoty EC50 25 nM (rozmezí: 16–141 nM). Varianta beta byla nejméně citlivou testovanou variantou s 3,7násobnou změnou hodnoty EC50 oproti USA-WA1/2020. U dalších variant byla změna hodnoty EC50 ≤ 1,1násobná oproti USA-WA1/2020.

Antivirová rezistence v buněčných kulturách a biochemických analýzách Pomocí různých metod, včetně selekce rezistence k SARS-CoV-2, testování rekombinantních virů SARS-CoV-2 se substitucemi Mpro a biochemických analýz s rekombinantním SARS-CoV-2 Mpro obsahujícím substituce aminokyselin, byla identifikována rezidua SARS-CoV-2 Mpro potenciálně

spojená s rezistencí k nirmatrelviru. Tabulka 5 uvádí substituce Mpro a kombinace substitucí Mpro, které byly pozorovány u SARS-CoV-2 vybraných nirmatrelvirem v buněčné kultuře. Individuální substituce Mpro jsou uvedeny bez ohledu na to, zda se vyskytovaly samotné, nebo v kombinaci s jinými substitucemi Mpro. Je třeba poznamenat, že substituce Mpro S301P a T304I překrývají pozice P6 a P3 v místě štěpení nsp5/nsp6 nacházejícím se na C-terminu Mpro. Substituce na jiných místech štěpení Mpro nebyly v buněčné kultuře spojeny s rezistencí k nirmatrelviru. Klinický význam těchto substitucí není znám.

Tabulka 5: Substituce aminokyselin SARS-CoV-2 Mpro vybrané nirmatrelvirem v buněčné kultuře (s násobnou změnou EC50 > 5)

S144A (2,2–5,3), E166V (25–288), P252L (5,9), T304I (1,4–5,5), T21I+S144A (9,4), T21I+E166V<br><br>(83), T21I+A173V (3,1-8,9), T21I+T304I (3,0–7,9), L50F+E166V (34–175), L50F+T304I (5,9), F140L+A173V (10,1), A173V+T304I (20,2), T21+L50F+A193P+S301P (28,8),<br><br>T21I+S144A+T304I (27,8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28,5), T21I+A173V+T304I<br><br><br>(15), L50F+F140L+L167F+T304I (54,7)

Většina jednotlivých a některé identifikované dvojité substituce aminokyselin Mpro, které snížily citlivost SARS-CoV-2 na nirmatrelvir vedly k posunu EC50 o < 5násobek v porovnání se SARS-CoV-2 divokého typu. Trojité a některé dvojité substituce aminokyselin Mproobecně vedly ke změnám EC50 o > 5násobek oproti divokému typu. Klinickému významu těchto substitucí je nutno blíže porozumět.

Obnovení virové nálože Obnovení virové nosní RNA po léčbě bylo pozorováno 10. den a/nebo 14. den v podskupině pacientů užívajících přípravek Paxlovid a placebo ve studii EPIC-HR bez ohledu na příznaky onemocnění covid-19. Incidence obnovení virové nálože ve studii EPIC-HR se vyskytla u účastníků léčených přípravkem Paxlovid i u neléčených účastníků (dostávajících placebo), ale numericky vyšší incidence byla v ramenu s přípravkem Paxlovid (6,3 % vs. 4,2 %). Obnovení virové nálože a rekurence příznaků onemocnění covid-19 nebyly spojeny s progresí do závažného onemocnění zahrnujícího hospitalizaci, úmrtí nebo vznik rezistence. Klinická účinnost Účinnost přípravku Paxlovid je založena na průběžné analýze a podpůrné finální analýze studie EPICHR, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze 2/3 u nehospitalizovaných symptomatických dospělých účastníků s laboratorně potvrzenou diagnózou infekce SARS-CoV-2. Způsobilí účastníci byli ve věku 18 let a starší s nejméně 1 z následujících rizikových faktorů pro progresi do závažného onemocnění: diabetes mellitus, nadváha (BMI > 25 kg/m2), chronické onemocnění plic (včetně astmatu), chronické onemocnění ledvin, aktivní kuřák, imunosupresivní onemocnění nebo imunosupresivní léčba, kardiovaskulární onemocnění, hypertenze, srpkovitá anémie, poruchy vývoje nervové soustavy, aktivní maligní nádorové onemocnění, technologická závislost na různých zařízeních, lécích či postupech nebo byli ve věku 60 let a více bez ohledu na komorbidity. Do studie byli zahrnuti účastníci s nástupem symptomů onemocnění covid-19 do ≤ 5 dnů. Ze studie byli vyloučeni jedinci s předchozí infekcí covid-19 nebo vakcinací v anamnéze. Účastníci byli randomizováni (1 : 1), aby dostávali přípravek Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg), nebo placebo perorálně každých 12 hodin po dobu 5 dnů. Primárním cílovým parametrem účinnosti je podíl účastníků hospitalizovaných nebo zemřelých z jakékoliv příčiny související s covid-19 do 28. dne. Analýza byla provedena v modifikovaném Intent-to-Treat analyzovaném souboru pacientů (mITT) (všichni léčení účastníci s nástupem příznaků do ≤ 3 dnů, kteří ve výchozím stavu nedostávali a ani se u nich neočekávalo, že budou dostávat mAb pro terapii onemocnění covid-19), v souboru pacientů mITT1 (všichni léčení účastníci s nástupem příznaků do ≤ 5 dnů, kteří ve výchozím stavu nedostávali a u nichž se neočekávalo, že budou dostávat mAb k terapii onemocnění covid-19), a v souboru pacientů mITT2 (všichni léčení účastníci s nástupem příznaků do ≤ 5 dnů).

Celkem 2 113 účastníků bylo randomizováno k podávání buď přípravku Paxlovid, nebo placeba. K výchozímu stavu byl průměrný věk 45 let s 12 % účastníků ve věku 65 let a starších (3 % byla ve věku 75 let a starší); 51 % byli muži; 71 % byli běloši, 4 % byli černoši nebo Afroameričané a 15 % byli Asijci; 41 % byli Hispánci nebo Latinoameričané; 67 % účastníků mělo nástup příznaků do ≤ 3 dnů před zahájením studijní léčby; 80 % mělo BMI > 25 kg/m2 (36 % mělo BMI > 30 kg/m2); 11 % mělo diabetes mellitus; méně než 1 % studijní populace mělo poruchu imunity, 49 % účastníků bylo ve výchozím stavu sérologicky negativních a 49 % bylo sérologicky pozitivních. Průměrná (SD) výchozí virová nálož byla 4,71 log10 kopií/ml (2,89); 27 % účastníků mělo výchozí virovou nálož > 10^7 (kopií/ml); 6,0 % účastníků, kteří buď dostávali, nebo se očekávalo, že budou dostávat mAb k terapii onemocnění covid-19 v době randomizace, bylo vyloučeno z analýz mITT a mITT1. Hlavní variantou SARS-CoV-2 v obou léčebných ramenech byla delta (99 %), nejčastěji clade 21J.

Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly vyvážené napříč skupinami léčenými přípravkem Paxlovid a placebem.

Stanovení primární účinnosti bylo založeno na plánované průběžné analýze u 754 účastníků v populaci mITT. Odhadované snížení rizika bylo -6,5 % s neadjustovaným 95% CI (-9,3 %, -3,7 %) a 95% CI (10,92 %, -2,09 %) při adjustaci pro mnohonásobná porovnávání. Dvoustranná p-hodnota byla < 0,0001 s hladinou 2stranné významnosti 0,002.

Tabulka 6 uvádí výsledky primárního cílového parametru v analyzované populaci mITT1 ze všech údajů k datu ukončení studie.
Tabulka 6:Výsledky účinnosti u nehospitalizovaných dospělých s onemocněním covid-19, kteří obdrželi dávku během 5 dnů od nástupu příznaků, a kteří nepodstoupili léčbu mAb proti covid-19 ve výchozím stavu (populace pacientů mITT1b)

	Paxlovid (n = 977)	Placebo (n = 989)
Hospitalizace či úmrtí v souvislosti s covid-19 z jakékoliv příčiny do 28. dne	Hospitalizace či úmrtí v souvislosti s covid-19 z jakékoliv příčiny do 28. dne	Hospitalizace či úmrtí v souvislosti s covid-19 z jakékoliv příčiny do 28. dne
n (%) Snížení oproti placebua (95% CI), %	9 (0,9 %) -5,64 (-7,31; -3,97)<br><br>	64 (6,5 %)
p-hodnota	< 0,0001
Mortalita ze všech příčin do 28. dne, %	0	12 (1,2 %)

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; covid-19 = onemocnění způsobené koronavirem 2019; mAb = monoklonální protilátka; mITT1 = modifikovaná populace intent-to-treat 1 (všichni účastníci randomizovaní ke studijní léčbě, kteří užili alespoň 1 dávku studijní terapie, s alespoň 1 návštěvou do 28. dne po výchozí návštěvě, a kteří ve výchozím stavu nedostávali a u nichž se ani neočekávalo, že budou dostávat mAB k terapii onemocnění covid-19, a byli léčeni do ≤ 5 dnů po nástupu příznaků onemocnění covid-19).

a. Odhadovaný kumulativní podíl hospitalizovaných nebo zemřelých účastníků do 28. dne byl vypočítán pro každou léčebnou skupinu pomocí Kaplanovy-Meierovy metody, kde účastníci bez hospitalizace a úmrtí do 28. dne byly cenzurovány v době přerušení studie.
b. Soubor dat byl aktualizován post-hoc po vyloučení údajů od 133 účastníků z důvodu problémů s kvalitou dle GCP.

Odhadované snížení rizika bylo -6,1 % s 95% CI (-8,2 %; -4,1 %) u účastníků, kterým byla podána dávka do 3 dnů od nástupu příznaků, a -4,6 % s 95% CI (-7,4 %; -1,8 %) v mITT1 populaci pacientů s dávkou podanou > 3 dny od nástupu příznaků.

Shodné výsledky byly pozorovány při konečné analýze v populacích mITT a mITT2. Do konečné analýzy výsledků u populace mITT bylo zařazeno celkem 1 318 účastníků. Míry příhod byly 5/671 (0,75 %) ve skupině s přípravkem Paxlovid a 44/647 (6,80 %) ve skupině s placebem.

Tabulka 7: Progrese onemocnění covid-19 (hospitalizace nebo úmrtí) do 28. dne usymptomatických dospělých se zvýšeným rizikem progrese do závažnému stavu;analýza populace mITT

	Paxlovid	300 mg/100 mg	Placebo
Počet pacientů	N=977	N=977	N=989
Negativní sérologie	n=475	n=475	n=497
Pacienti s hospitalizací nebo úmrtíma (%) Odhadovaný poměr za 28 dní [95% CI], %<br><br>Odhadovaná relativní redukce vzhledem k placebu (95% CI)	8 (1,7 %) 1,72 (0,86; 3,40) -9,79 (-12,86; -6,72)	8 (1,7 %) 1,72 (0,86; 3,40) -9,79 (-12,86; -6,72)	56 (11,3 %) 11,50 (8,97; 14,68)
Pozitivní sérologie	n=490	n=490	n=479
Pacienti s hospitalizací nebo úmrtíma (%) Odhadovaný poměr za 28 dní [95% CI], %<br><br>Odhadovaná relativní redukce vzhledem k placebu (95% CI)	1 (0,2 %) 0,20 (0,03; 1,44) -1,5 (-2,70; -0,25)	1 (0,2 %) 0,20 (0,03; 1,44) -1,5 (-2,70; -0,25)	8 (1,7 %) 1,68 (0,84; 3,33)

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; covid-19 = onemocnění způsobené koronavirem 2019; mITT1 = modifikovaná populace intent-to-treat 1 (všichni účastníci randomizovaní ke studijní léčbě, kteří užili alespoň 1 dávku studijní terapie a kteří ve výchozím stavu nedostávali a u nichž se ani neočekávalo, že budou dostávat mAB k terapii onemocnění covid-19 a byli léčeni do ≤ 5 dnů po nástupu příznaků covid-19).

Séropozitivita byla definována v případě pozitivních výsledků v sérologickém imunotestu specifickém pro hostitelské protilátky proti virovým proteinům S nebo N. Je uveden rozdíl mezi podíly ve 2 léčebných skupinách a jeho 95% interval spolehlivosti založený na normální aproximaci dat. a hospitalizace nebo úmrtí související s infekcí covid-19 z jakýchkoli příčin.

Výsledky účinnosti u mITT1 byly shodné napříč podskupinami účastníků včetně věku (≥ 65 let), BMI (BMI > 25 a BMI > 30) a diabetu mellitu.

Post-hoc analýza podskupin u těžce imunokompromitovaných účastníků Post hoc analýza podskupin u těžce imunokompromitovaných účastníků (např. s aktivními hematologickými malignitami, po transplantaci hematopoetických kmenových buněk, po CAR-T buněčné terapii nebo terapiích vedoucích k depleci B-buněk) byla provedena a vycházela ze studie EPIC-IC (AA0000000) u pacientů s oslabením imunitního systému. U účastníků se závažným oslabením imunitního systému byl medián doby do dosažení NP výtěru SARS-CoV-2 RNA < LLOQ (Lower limit of quantification = dolní mez kvantifikace) numericky delší ve skupině s 5denní léčbou (28 dnů) ve srovnání se skupinami s 10denní léčbou (13 dnů) a 15denní léčbou (15 dnů). Podíl účastníků s pozitivním výsledkem rychlého antigenního testu na SARS-CoV-2 i jakýmkoli subjektivně hlášeným cíleným příznakem onemocnění COVID 19 od 15. dne do 44. dne byl 33,3 % (6 z 18 účastníků) ve skupině s 5denní léčbou nirmatrelvirem/ritonavirem, 6,3 % (1 z 16 účastníků) ve skupině s 10denní léčbou nirmatrelvirem/ritonavirem a 0 % (0 z 16 účastníků) ve skupině s 15denní léčbou nirmatrelvirem/ritonavirem. Incidence obnovení virové RNA pozorovaného u účastníků se závažným oslabením imunitního systému byla 25 % (5 z 20 účastníků) ve skupině s 5denní léčbou přípravkem Paxlovid, 0 % (0 ze 17 účastníků) ve skupině s 10denní léčbou přípravkem Paxlovid a 5 % (1 z 20 účastníků) ve skupině s 15denní léčbou přípravkem Paxlovid.

Pediatrická populace Přípravek Paxlovid byl hodnocen v otevřené jednoramenné studii fáze 2/3 (EPIC-PEDS, AA0000000) zkoumající bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetiku a účinnost u nehospitalizovaných symptomatických pediatrických účastníků s potvrzenou infekcí covid-19, u kterých existuje riziko progrese do závažného onemocnění. Údaje jsou k dispozici od 75 účastníků ve věku od 6 do méně než

18 let o tělesné hmotnosti nejméně 20 kg, kteří dostávali přípravek Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 150 mg/100 mg nebo 300 mg/100 mg) perorálně každých 12 hodin po dobu 5 dnů. Nejčastěji hlášené rizikové faktory progrese do závažného onemocnění ve výchozím stavu byly obezita (49 %) a chronické onemocnění plic (40 %).

Účinnost u pediatrických pacientů je založena na srovnání expozice s dospělými pacienty s onemocněním covid-19.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Paxlovid u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pro léčbu onemocnění covid-

19 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika nirmatrelviru/ritonaviru byla hodnocena u zdravých účastníků a u účastníků s lehkým až středně závažným onemocněním covid-19.

Ritonavir se podává s nirmatrelvirem k optimalizaci farmakokinetiky, což vede k vyšším systémovým koncentracím a delšímu poločasu nirmatrelviru.

Při opakované dávce nirmatrelviru/ritonaviru 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg a 500 mg/100 mg podávané dvakrát denně se zdá, že zvýšení systémové expozice v ustáleném stavu je menší než úměrné dávce. Opakovaným podáváním během 10 dnů bylo dosaženo ustáleného stavu 2. den s přibližně dvojnásobnou akumulací. Systémové expozice v den 5 byly u všech dávek podobné jako v den 10. Absorpce

Po perorálním podání nirmatrelviru/ritonaviru 300 mg/100 mg v jednorázové dávce, byly geometrický průměr nirmatrelviru Cmax a AUCinf v ustáleném stavu rovny 2,21 µg/ml, resp. 23,01 µg*h/ml. Medián doby do Cmax (tmax) byl 3,00 hodiny. Aritmetický průměr terminálního eliminačního poločasu byl 6,1 hodin.

Po perorálním podání nirmatrelviru/ritonaviru 300 mg/100 mg v jednorázové dávce byl geometrický průměr ritonaviru Cmax a AUCinf 0,36 µg/ml, resp. 3,60 µg*h/ml. Medián doby do Cmax (tmax) byl 3,98 hodiny. Aritmetický průměr terminálního eliminačního poločasu byl 6,1 hodin.

Vliv jídla na perorální absorpci Podávání spolu s jídlem s vysokým obsahem tuku zvýšilo expozici nirmatrelviru (přibližně 61% zvýšení průměrné Cmax a 20% zvýšení průměrné AUClast) oproti stavům nalačno po podání tablety obsahující 300 mg nirmatrelviru (2 × 150 mg) / 100 mg ritonaviru.

Distribuce Vazba nirmatrelviru na proteiny v lidské plazmě je přibližně 69%. Vazba ritonaviru na proteiny v lidské plazmě je přibližně 98–99%. Biotransformace Studie in vitro hodnotící nirmatrelvir bez souběžně podávaného ritonaviru naznačují, že nirmatrelvir je primárně metabolizován cytochromem P450 (CYP) 3A4. Podávání nirmatrelviru spolu s ritonavirem však inhibuje metabolismus nirmatrelviru. V plazmě byl jedinou pozorovanou entitou související s lékem nezměněný nirmatrelvir. Méně významné oxidační metabolity byly pozorovány ve stolici a moči. Studie in vitro využívající lidské jaterní mikrozomy prokázaly, že CYP3A je hlavní izoformou zapojenou do metabolismu ritonaviru, i když i CYP2D6 přispívá k tvorbě oxidačního metabolitu M–2.

Eliminace Primární cestou eliminace nirmatrelviru při podávání spolu s ritonavirem byla renální exkrece intaktního léku. Přibližně 49,6 % podané dávky 300 mg nirmatrelviru bylo nalezeno v moči a 35,3 % ve stolici. Nirmatrelvir byl převládající entitou související s lékem s malým množstvím metabolitů vznikajících hydrolytickými reakcemi v exkretech. V plazmě byl jedinou kvantifikovatelnou entitou související s lékem nezměněný nirmatrelvir. Studie s radioaktivně značeným ritonavirem u lidí prokázaly, že eliminace ritonaviru probíhala primárně přes hepatobiliární systém; přibližně 86 % radioaktivně značené látky se objevilo ve stolici, přičemž se předpokládá, že část této látky bude neabsorbovaný ritonavir. Zvláštní skupiny pacientů Pediatrická populace Farmakokinetika nirmatrelviru po podání nirmatrelviru/ritonaviru 150 mg/100 mg nebo 300 mg/100 mg dvakrát denně byla hodnocena u 68 pediatrických účastníků ve věku 6 let a starších o tělesné hmotnosti nejméně 20 kg (viz bod 5.1). Populační farmakokinetické analýzy a simulace založené na modelu prokázaly, že farmakokinetika

nirmatrelviru/ritonaviru u pediatrických účastníků ve věku 6 let a starších o tělesné hmotnosti nejméně
20 kg byla podobná jako u dospělých účastníků po zohlednění rozdílů v tělesné hmotnosti (tabulka 8), s hodnotami Cmax, AUCtau a Cmin, které byly 1,2-; 1,4- a 1,7krát vyšší. Doporučené pediatrické dávkovací režimy u účastníků ve věku 6 let a starších o tělesné hmotnosti nejméně 20 kg nevedou k žádným klinicky relevantním rozdílům v systémové expozici ve srovnání s dospělými, kteří dostávali nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů (viz bod 4.2).

Tabulka 8:Farmakokinetické parametry nirmatrelviru v 5. den odhadnuté pomocí populačního FK modelování po podání doporučených pediatrických dávkovacích režimů nirmatrelviru/ritonavirub

Populace pacientů	Pediatrická dávka	Cmax (µg/ml)a	AUCtau (µg*h/ml)a,c	Cmin (µg/ml)a
Pediatričtí účastníci ve věku ≥ 6 let o tělesné hmotnosti ≥ 40 kg	300 mg nirmatrelviru / 100 mg ritonaviru dvakrát denně po dobu 5 dnů	4,31 (2,88; 6,40)	36,3 (22,5; 58,3)	1,62 (0,71; 3,48)
Pediatričtí účastníci ve věku ≥ 6 let o tělesné hmotnosti ≥ 20 až < 40 kg	150 mg nirmatrelviru / 100 mg ritonaviru dvakrát denně po dobu 5 dnů	4,11 (2,76; 6,15)	34,1 (21,0; 55,3)	1,47 (0,61; 3,19)

Zkratky: Cmax= předpokládaná maximální koncentrace; Cmin= předpokládaná minimální koncentrace (Ctrough).

a. Údaje jsou prezentovány jako geometrický průměr (10. a 90. percentil).
b. Prezentované údaje byly získány pomocí modelové simulace populační FK analýzy (dospělí fáze 1 + pediatričtí účastníci) s 10 000 virtuálními subjekty v každé skupině.
c. AUCtau= předpokládaná plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v závislosti na čase od 0 do 12 hodin pro dávkování dvakrát denně.

Neexistují dostatečné informace pro posouzení expozice přípravku Paxlovid u pediatrických pacientů o tělesné hmotnosti méně než 20 kg.

Věk a pohlaví Farmakokinetika nirmatrelviru/ritonaviru v závislosti na věku a pohlaví nebyla hodnocena.

Rasové či etnické skupiny Systémová expozice u japonských účastníků byla numericky nižší, ale ne klinicky významně odlišná ve srovnání s účastníky ze západní populace.

Porucha funkce ledvin

V porovnání se zdravými kontrolními subjekty bez poruchy funkce ledvin byly Cmax a AUC nirmatrelviru u dospělých pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin o 30 % a 24 % vyšší, u dospělých pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin o 38 % a 87 % vyšší a u dospělých pacientů se
těžkou poruchou funkce ledvin o 48 % a 204 % vyšší.
Těžká porucha funkce ledvin včetně pacientů vyžadujících hemodialýzu Farmakokinetika nirmatrelviru byla hodnocena u dospělých účastníků s lehkým až středně závažným onemocněním covid-19 a těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min), kteří vyžadovali hemodialýzu (n = 12) nebo ji nevyžadovali (n = 2), po podání 300 mg/100 mg nirmatrelviru/ritonaviru jednorázově 1. den, následovaném podáváním 150 mg/100 mg nirmatrelviru/ritonaviru jednou denně 2.–5. den, celkem tedy 5 dávek.

Během 4hodinové hemodialýzy bylo dialýzou odstraněno přibližně 6,9 % podané dávky nirmatrelviru. Clearance při hemodialýze činila 1,83 l/h.

Simulace založené na populačním farmakokinetickém modelu ukázaly, že podávání 300 mg/100 mg nirmatrelviru/ritonaviru jednorázově 1. den, následované podáváním 150 mg/100 mg nirmatrelviru/ritonaviru jednou denně 2.–5. den u dospělých účastníků s těžkou poruchou funkce ledvin vedlo k expozicím 1. den a v ustáleném stavu (AUC0-24 a Cmax), které byly srovnatelné s expozicemi pozorovanými u dospělých účastníků s normální funkcí ledvin, kteří dostávali 300 mg/100 mg nirmatrelviru/ritonaviru dvakrát denně po dobu 5 dnů.

Na základě výsledků simulace založené na modelu populační FK analýzy by snížení dávky u pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších o tělesné hmotnosti nejméně 40 kg s poruchou funkce ledvin mělo odpovídat doporučením pro dospělé se stejným stupněm poruchy funkce ledvin.

Dávka u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin o tělesné hmotnosti méně než 40 kg nebyla stanovena.

Porucha funkce jater

V porovnání se zdravými kontrolní subjekty bez poruchy funkce jater se farmakokinetika nirmatrelviru u účastníků se středně těžkou poruchou funkce jater významně neodlišovala. Upravený poměr geometrického průměru (90% CI) AUCinf a Cmax nirmatrelviru porovnávající středně těžkou poruchu funkce jater (test) oproti normální funkci jater (reference) byl 98,78 % (70,65 %; 138,12 %), respektive 101,96 % (74,20 %;140,11 %). Nirmatrelvir/ritonavir nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Kojící matky Po podání 3 dávek nirmatrelviru a ritonaviru 300 mg/100 mg 2x denně 8 zdravým kojícím ženám za podmínek příjmu potravy s vysokým obsahem tuku a kalorií se nirmatrelvir i ritonavir vylučovaly do mateřského mléka. Odhadované poměry mléko/plazma byly pro Cmax 0,27 a pro AUC 0,26 u nirmatrelviru a pro Cmax 0,06 a pro AUC 0,07 u ritonaviru.

Studie interakcí provedené s nirmatrelvirem/ritonavirem CYP3A4 měl hlavní roli v oxidativním metabolismu nirmatrelviru, když byl nirmatrelvir testován samostatně v lidských jaterních mikrozomech. Ritonavir je inhibitorem CYP3A a zvyšuje plazmatické koncentrace nirmatrelviru a jiných léků, které jsou primárně metabolizovány CYP3A. Navzdory souběžnému podávání s ritonavirem k optimalizaci farmakokinetiky existuje potenciál pro silné inhibitory a induktory měnit farmakokinetiku nirmatrelviru.

Nirmatrelvir v klinicky relevantních koncentracích reverzibilně neinhibuje CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 nebo CYP1A2 in vitro. Výsledky studie in vitro prokázaly, že nirmatrelvir může být induktorem CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9. Klinický význam není znám. Na základě údajů získaných in vitro má nirmatrelvir nízký potenciál inhibovat BCRP, MATE1, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1 a OCT2. Nirmatrelvir v klinicky relevantních koncentracích má potenciál inhibovat MDR1 a OATP1B1.

Vliv na farmakokinetiku nirmatrelviru/ritonaviru byl hodnocen s itrakonazolem (inhibitorem CYP3A) a karbamazepinem (induktorem CYP3A). Poměry test/reference upraveného geometrického průměru pro AUCinf a Cmax nirmatrelviru byly 44,50 %, resp. 56,82 % po souběžném podání

nirmatrelviru/ritonaviru v dávce 300 mg/100 mg s opakovanými perorálními dávkami karbamazepinu. Poměry test/reference upraveného geometrického průměru pro AUCtau a Cmax nirmatrelviru byly 138,82 %, resp. 118,57 %, když byl nirmatrelvir/ritonavir podáván souběžně s opakovanými dávkami itrakonazolu v porovnání se samostatně podávaným nirmatrelvirem/ritonavirem.

Vliv nirmatrelviru/ritonaviru na jiné léčivé přípravky byl hodnocen s midazolamem (substrátem CYP3), dabigatranem (substrátem P-gp) a rosuvastatinem (substrátem OATP1B1). Poměry test/reference upraveného geometrického průměru pro AUCinf a Cmax midazolamu byly 1 430,02 %, resp. 368,33 %, když byl midazolam podáván souběžně s opakovanými dávkami nirmatrelviru/ritonaviru v porovnání se samostatně podávaným midazolamem. Poměry test/reference upraveného geometrického průměru pro AUCinf a Cmax dabigatranu byly 194,47 %, resp. 233,06 % po podání dabigatranu s opakovanými dávkami nirmatrelviru/ritonaviru v porovnání se samostatně podávaným dabigatranem. Poměry test/reference upravených geometrických průměrů pro AUCinf a Cmax rosuvastatinu byly 131,18 %, resp. 212,44 % po podání rosuvastatinu s opakovanými dávkami nirmatrelviru/ritonaviru v porovnání se samostatně podávaným rosuvastatinem.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Nebyly provedeny žádné studie bezpečnosti s nirmatrelvirem v kombinaci s ritonavirem. Nirmatrelvir

Studie toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné riziko způsobené nirmatrelvirem. Ve studiích fertility, embryofetálního vývoje nebo pre- a postnatálního vývoje u potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Studie u březích králíků prokázala nepříznivý pokles tělesné hmotnosti plodu při absenci významné toxicity pro matku. Odhaduje se, že systémová expozice (AUC24) u králíků při maximální dávce bez nežádoucího účinku na tělesnou hmotnost plodu je přibližně 3krát vyšší než expozice u lidí při doporučené terapeutické dávce přípravku Paxlovid.

S nirmatrelvirem nebyly provedeny žádné studie kancerogenity. Ritonavir

Studie toxicity po opakovaném podávání ritonaviru u zvířat identifikovaly jako hlavní cílové orgány játra, sítnici, štítnou žlázu a ledviny. Jaterní změny zahrnovaly hepatocelulární, biliární a fagocytární prvky a byly doprovázeny zvýšením hodnot jaterních enzymů. Hyperplazie pigmentového epitelu sítnice a degenerace sítnice byly pozorovány ve všech studiích na hlodavcích prováděných s ritonavirem, ale nebyly pozorovány u psů. Ultrastrukturální důkazy naznačují, že tyto změny sítnice mohou být sekundární k fosfolipidóze. Klinické studie však neodhalily žádný důkaz změn oka vyvolaných léčivým přípravkem u lidí. Všechny změny štítné žlázy byly po vysazení ritonaviru reverzibilní. Klinické studie u lidí neodhalily žádnou klinicky významnou změnu ve funkčních testech štítné žlázy.

Změny v ledvinách včetně tubulární degenerace, chronického zánětu a proteinurie byly zaznamenány u potkanů a zřejmě je lze připsat na vrub spontánnímu onemocnění specifickému pro konkrétní druhy. Kromě toho nebyly v klinických studiích zaznamenány žádné klinicky významné renální abnormality.

Studie genotoxicity neodhalily žádné riziko vztahující se k ritonaviru. Dlouhodobé studie kancerogenity ritonaviru u myší a potkanů odhalily tumorigenní potenciál specifický pro tyto druhy, avšak nejsou považovány za relevantní pro člověka. Ritonavir nevykazoval žádné účinky na fertilitu u potkanů.

Vývojová toxicita pozorovaná u potkanů (embryoletalita, snížená tělesná hmotnost plodu a opoždění osifikace a viscerální změny, včetně opožděného sestupu varlat) se vyskytovala hlavně při dávkách toxických pro matku. Vývojová toxicita u králíků (embryoletalita, snížená velikost vrhu a snížená tělesná hmotnost plodu) se vyskytla při dávce toxické pro matku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Nirmatrelvir potahované tablety

Jádro tablety Mikrokrystalická celulóza Monohydrát laktózy Sodná sůl kroskarmelózy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol (E 1521) Červený oxid železitý (E 172)

Ritonavir potahované tablety Jádro tablety Kopovidon Sorbitan-laurát Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Hydrogenfosforečnan vápenatý Natrium-stearyl-fumarát Potahová vrstva tablety Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol (E 1521) Hyprolóza (E 463) Mastek (E 553b) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Polysorbát 80 (E 433)

6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti 2 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení OPA/Al/PVC blistry.

Balení o velikosti 5 blistrů, z nichž jeden obsahuje 4 tablety nirmatrelviru a 2 tablety ritonaviru pro ranní a večerní dávku (celkem 30 tablet).

Balení o velikosti 1 blistru, který obsahuje 6 tablet nirmatrelviru a 5 tablet ritonaviru pro dávku jednou denně (celkem 11 tablet).

Balení o velikosti 5 blistrů, z nichž jeden obsahuje 2 tablety nirmatrelviru a 2 tablety ritonaviru pro ranní a večerní dávku (celkem 20 tablet).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/1625/001
EU/1/22/1625/002
EU/1/22/1625/003

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. ledna 2022 Datum posledního prodloužení: 28. listopadu 2022

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Německo

Pfizer Italia S.r.L Localita Marino del Tronto 63100 Ascoli, Piceno Itálie

Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company Little Connell Newbridge County Kildare Irsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE  Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v čl. 9 nařízení (ES) č. 507/2006, a proto držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předkládá PSUR každých 6 měsíců.

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

 Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

 na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
 při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

PAXLOVID 150 mg + 100 mg potahované tablety nirmatrelvir + ritonavir

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna růžová potahovaná tableta obsahuje 150 mg nirmatrelviru. Jedna bílá potahovaná tableta obsahuje 100 mg ritonaviru.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Pro další informace si přečtěte příbalovou informaci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahované tablety 30 potahovaných tablet (20 tablet nirmatrelviru + 10 tablet ritonaviru)

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Naskenujte QR kód pro informace o přípravku v národním jazyce. Adresa URL: www.covid19oralrx.com/cs

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br>

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br>

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/1625/001

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

paxlovid

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN

PAXLOVID nirmatrelvir 150 mg tablety ritonavir 100 mg tablety

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer (logo)

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5. JINÉ

PAXLOVID 150 mg + 100 mg potahované tablety nirmatrelvir + ritonavir

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna růžová potahovaná tableta obsahuje 150 mg nirmatrelviru. Jedna bílá potahovaná tableta obsahuje 100 mg ritonaviru.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Pro další informace si přečtěte příbalovou informaci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

11 potahovaných tablet (6 tablet nirmatrelviru + 5 tablet ritonaviru)

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Naskenujte QR kód pro informace o přípravku v národním jazyce. Adresa URL: www.covid19oralrx.com/cs

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br>

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br>

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/1625/002

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

paxlovid

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN

PAXLOVID nirmatrelvir 150 mg tablety ritonavir 100 mg tablety

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer (logo)

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5. JINÉ

den Vaše dávka na první den. Užijte tyto 3 tablety společně.

2.–5. den
Užijte tyto 2 tablety společně.

PAXLOVID 150 mg + 100 mg potahované tablety nirmatrelvir + ritonavir

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna růžová potahovaná tableta obsahuje 150 mg nirmatrelviru. Jedna bílá potahovaná tableta obsahuje 100 mg ritonaviru.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Pro další informace si přečtěte příbalovou informaci.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta 20 potahovaných tablet (10 tablet nirmatrelviru + 10 tablet ritonaviru)

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Naskenujte QR kód pro informace o přípravku v národním jazyce. Adresa URL: https://example.com

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br>

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br>

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/1625/003

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

paxlovid

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC SN NN

PAXLOVID nirmatrelvir 150 mg tablety ritonavir 100 mg tablety

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer (logo)

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5. JINÉ

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Paxlovid 150 mg + 100 mg potahované tablety nirmatrelvir + ritonavir

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoliv nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je přípravek Paxlovid a k čemu se používá
Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Paxlovid užívat
Jak se přípravek Paxlovid užívá
Možné nežádoucí účinky
Jak přípravek Paxlovid uchovávat
Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Paxlovid a k čemu se používá

Přípravek Paxlovid obsahuje dvě léčivé látky, nirmatrelvir a ritonavir ve dvou různých tabletách. Přípravek Paxlovid je protivirový lék určený k léčbě dospělých a dětí a dospívajících ve věku od 6 let do méně než 18 let o tělesné hmotnosti nejméně 20 kg s onemocněním covid-19, kteří nevyžadují doplňkovou léčbu kyslíkem a u kterých je zvýšené riziko progrese do závažné formy onemocnění.

Onemocnění covid-19 je způsobeno virem nazývaným koronavirus. Tento léčivý přípravek zastavuje množení viru v buňkách, a tím zastavuje množení viru v lidském těle. Pomáhá tím Vašemu tělu překonat virovou infekci a může předejít rozvoji závažné formy onemocnění.

Pokud se do 5 dnů nebudete cítit lépe nebo pokud se Vám přitíží, poraďte se se svým lékařem.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Paxlovid užívat

Neužívejte přípravek Paxlovid

jestliže jste alergický(á) na nirmatrelvir, ritonavir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
jestliže užíváte některé z následujících léků. Užívání přípravku Paxlovid s těmito léky může způsobit závažné či život ohrožující nežádoucí účinky nebo ovlivnit účinek přípravku Paxlovid:
alfuzosin (k léčbě příznaků zvětšené prostaty)
ranolazin (k léčbě chronické bolesti na hrudi [angina pectoris charakterizovaná silnou svíravou bolestí])
dronedaron, propafenon, chinidin (k léčbě srdečních onemocnění a úpravě nepravidelného srdečního rytmu)
rifampicin, rifapentin (k léčbě bakteriálních infekcí)
apalutamid, enzalutamid, neratinib, venetoklax (k léčbě zhoubného nádorového onemocnění)
karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, primidon (při prevenci a léčbě záchvatů)
kolchicin (k léčbě dny)
terfenadin (k léčbě alergie)
kariprazin a lurasidon (k léčbě schizofrenie)
pimozid, kvetiapin (k léčbě závažných duševních onemocnění jako jsou schizofrenie, bipolární poruchy, těžké deprese a neobvyklé myšlenky nebo pocity)
silodosin (k léčbě nezhoubného zvětšení prostaty)
eplerenon a ivabradin (k léčbě problémů se srdcem a/nebo krevními cévami)
dihydroergotamin a ergotamin (k léčbě migrenózních bolestí)
ergometrin a methylergometrin (k zastavení nadměrného krvácení, které může nastat po porodu nebo potratu)
cisaprid (k úlevě při některých žaludečních obtížích)
třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) (rostlinný přípravek k léčbě deprese a úzkosti)
voklosporin (k léčbě imunitních onemocnění)
lovastatin, simvastatin, lomitapid (ke snížení hladiny cholesterolu v krvi)
eletriptan (k léčbě migrenózních bolestí hlavy)
lumakaftor/ivakaftor (k léčbě cystické fibrózy)
finerenon (k léčbě chronického onemocnění ledvin spojeného s cukrovkou typu 2)
naloxegol (k léčbě zácpy vyvolané opioidy)
avanafil, vardenafil (k léčbě poruch erekce [také známé jako impotence])
sildenafil, tadalafil (k léčbě poruch erekce [také známé jako impotence] nebo k léčbě plicní arteriální hypertenze [vysoký krevní tlak v plicní tepně])
klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam, midazolam užívané ústy (ke zmírnění úzkosti a/nebo problémů se spánkem)
tolvaptan k léčbě hyponatremie (nízkých hladin sodíku v krvi) Upozornění a opatření Alergické reakce K alergickým reakcím včetně závažných alergických reakcí (označovaných jako „anafylaxe“) a závažných kožních reakcí (označovaných jako „toxická epidermální nekrolýza“ a „StevensůvJohnsonův syndrom“) může dojít u osob užívajících tento léčivý přípravek dokonce i po 1 dávce. Přerušte užívání tohoto léčivého přípravku a ihned zavolejte svému lékaři, pokud se u Vás objeví jakýkoli z následujících příznaků alergické reakce:
obtížné polykání nebo dýchání
otok jazyka, úst a obličeje
zúžení hrdla
chrapot
svědění
vyrážka na kůži
zarudlá a bolestivá kůže
puchýře a olupování kůže
puchýře nebo boláky v ústech nebo na rtech

Onemocnění jater Informujte svého lékaře, pokud máte nebo jste prodělal(a) onemocnění jater. U pacientů užívajících ritonavir se vyskytly neobvyklé hodnoty jaterních enzymů, zánět jater a žloutenka.

Onemocnění ledvin Informujte svého lékaře, pokud máte nebo jste prodělal(a) onemocnění ledvin.

Vysoký krevní tlak Informujte svého lékaře, pokud máte vysoký krevní tlak. Lékař možná bude muset kontrolovat Váš krevní tlak před tím, než začnete užívat tento léčivý přípravek, a během užívání tohoto léčivého přípravku. U osob užívajících tento léčivý přípravek, zejména u starších osob, byly hlášeny případy vysokého krevního tlaku.

Riziko rozvoje HIV-1 rezistence Pokud máte neléčenou nebo nekontrolovanou infekci HIV, může přípravek Paxlovid vést k tomu, že některé léky proti HIV nebudou v budoucnu tak dobře fungovat.

Děti a dospívající Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem mladším 6 let nebo dětem a dospívajícím ve věku od 6 let do méně než 18 let o tělesné hmotnosti méně než 20 kg, protože u této skupiny nebyl tento léčivý přípravek zkoumán.

Další léčivé přípravky a přípravek Paxlovid Existují další léky, které se nemají užívat souběžně s přípravkem Paxlovid. Informujte svého lékaře (své lékaře) nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat:

léčivé přípravky používané k léčbě zhoubných nádorových onemocnění, jako jsou afatinib, abemaciklib, ceritinib, dasatinib, enkorafenib, fostamatinib, ibrutinib, ivosidenib, nilotinib, vinblastin a vinkristin
léčivé přípravky používané k ředění krve (antikoagulancia), jako jsou warfarin, rivaroxaban, dabigatran a apixaban
léčivé přípravky používané k léčbě křečí, jako jsou divalproex, lamotrigin a klonazepam
léčivé přípravky používané k ukončení kouření, jako je bupropion
léčivé přípravky používané k léčbě alergií, jako jsou fexofenadin a loratadin
léčivé přípravky používané k léčbě mykotických (plísňových) infekcí, jako jsou itrakonazol a vorikonazol
léčivé přípravky používané k léčbě parazitárních infekcí, jako je albendazol
léčivé přípravky používané k léčbě Cushingova syndromu (kdy tělo vytváří nadbytečné množství kortizolu), jako je ketakonazol v tabletách
léčivé přípravky používané k léčbě infekce HIV, jako jsou efavirenz, maravirok, raltegravir, zidovudin a biktegravir/emtricitabin/tenofovir
léčivé přípravky používané k léčbě infekcí (např. antibiotika a přípravky proti mykobakteriím), jako jsou atovachon, klarithromycin, erythromycin, kyselina fusidová (užívaná ústy nebo podávaná nitrožilně), bedachilin, rifabutin, delamanid a sulfamethoxazol/trimethoprim
léčivé přípravky používané k léčbě schizofrenie a neobvyklých myšlenek a pocitů, jako je klozapin
léčivé přípravky používané k léčbě duševních poruch nebo poruch nálady, jako jsou haloperidol, risperidon a thioridazin
léčivé přípravky používané k léčbě vysokého tlaku v krevních cévách, které zásobují plíce, jako jsou bosentan a riocigvát
léčivé přípravky používané k léčbě vysokého tlaku (hypertenze), jako jsou amlodipin, diltiazem, felodipin, lerkanidipin, nikardipin, nifedipin a verapamil
léčivé přípravky používané k léčbě problémů se srdcem a/nebo krevními cévami, jako jsou aliskiren, tikagrelor, cilostazol a klopidogrel
léčivé přípravky používané k léčbě srdečních onemocnění a úpravě nepravidelného srdečního rytmu, jako jsou digoxin, amiodaron, flekainid a disopyramid
léčivé přípravky používané k léčbě cystické fibrózy, jako jsou ivakaftor, elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor
léčivé přípravky používané k léčbě cukrovky, jako je saxagliptin
léčivé přípravky používané k léčbě virového zánětu jater C, jako je glekaprevir/pibrentasvir a sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
léčivé přípravky používané ke snížení krevní hladiny cholesterolu, jako jsou atorvastatin, fluvastatin, pravastatin a rosuvastatin
léčivé přípravky používané k léčbě migrenózních bolestí hlavy, jako je rimegepant
léčivé přípravky používané k léčbě úniku moči (inkontinence), jako jsou darifenacin a solifenacin
léčivé přípravky používané k léčbě duševních zdravotních potíží, jako jsou aripiprazol a brexpiprazol
léčivé přípravky používané k potlačení imunitního systému, jako je cyklosporin, everolimus, sirolimus a takrolimus
léčivé přípravky používané k léčbě autoimunitních onemocnění včetně revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy (zánětů kloubů) nebo ulcerózní kolitidy (zánětu tlustého střeva), jako jsou tofacitinib a upadacitinib
léčivé přípravky používané k léčbě silné bolesti, jako jsou morfin, fentanyl, oxykodon, methadon, buprenorfin, jiné léky podobné morfinu, pethidin a piroxikam
léčivé přípravky používané jako sedativa, hypnotika a přípravky na spaní, jako jsou alprazolam, buspiron a zolpidem
léčivé přípravky používané k léčbě poruchy pozornosti nebo poruchy spánku zvané narkolepsie, jako jsou amfetaminy
steroidy včetně kortikosteroidů používané k léčbě zánětu, jako jsou budesonid, dexamethason, flutikason, prednisolon a triamcinolon
léčivé přípravky používané k léčbě astmatu a jiných plicních obtíží, např. chronické obstrukční plicní nemoci [CHOPN], jako jsou salmeterol a theofylin
léčivé přípravky používané k léčbě deprese, jako jsou amitriptylin, fluoxetin, imipramin, nortriptylin, paroxetin a sertralin
léčivé přípravky používané k léčbě štítné žlázy, jako je levothyroxin
léčivé přípravky používané k léčbě zvětšené prostaty, jako je tamsulosin
kterýkoliv z následujících dalších specifických léčivých přípravků:
antikoncepce obsahující ethinylestradiol podávaná ústy nebo ve formě náplastí a používaná jako prevence otěhotnění
midazolam podávaný injekčně (používá se k navození velmi uvolněného stavu klidu a ospalosti během lékařského vyšetření či výkonu nebo k umělému uspání pacienta)

Mnoho léků se může s přípravkem Paxlovid vzájemně ovlivňovat. Sestavte si seznam svých léků, který ukážete svému lékaři (svým lékařům) a lékárníkovi. Nezačínejte užívat nový lék, aniž byste o tom informoval(a) svého lékaře (své lékaře). Lékař (lékaři) Vám může (mohou) sdělit, zda je bezpečné užívat přípravek Paxlovid s jinými léky.

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Není dostatek informací vedoucích k ujištění, že užívání tohoto léčivého přípravku v těhotenství je bezpečné. Jste-li těhotná, použití tohoto léčivého přípravku se nedoporučuje, pokud Váš klinický stav tuto léčbu nevyžaduje. Doporučuje se, abyste se během užívání tohoto léčivého přípravku a jako preventivní opatření i po dobu 7 dnů po ukončení léčby zdržela sexuální aktivity nebo používala účinnou antikoncepci. Pokud užíváte hormonální antikoncepci, doporučuje se navíc použití kondomu nebo jiné nehormonální antikoncepce, protože tento léčivý přípravek může snížit účinek Vaší antikoncepce. Váš lékař Vám doporučí délku používání těchto doplňkových antikoncepčních opatření.

Malé množství přípravku Paxlovid přechází do mateřského mléka. Během užívání tohoto léčivého přípravku a jako preventivní opatření i po dobu 48 hodin po ukončení léčby nekojte své dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Neočekává se vliv přípravku Paxlovid na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Přípravek Paxlovid obsahuje laktózu Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek Paxlovid obsahuje sodík Každá z tablet nirmatrelviru a ritonaviru obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že jsou v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Paxlovid užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Přípravek Paxlovid obsahuje 2 léčiva: nirmatrelvir a ritonavir. Doba léčby je 5 dnů.

Tablety polykejte v celku. Tablety nežvýkejte, nerozlamujte ani nedrťte. Tento léčivý přípravek lze

užívat s jídlem nebo bez jídla. Doporučená dávka Dospělí Doporučená dávka je 2 růžové tablety nirmatrelviru s 1 bílou tabletou ritonaviru užívané ústy každých
12 hodin (ráno a večer). Děti a dospívající ve věku od 6 let do méně než 18 let
 Tělesná hmotnost od 20 kg do méně než 40 kg:
Doporučená dávka je 1 růžová tableta nirmatrelviru s 1 bílou tabletou ritonaviru užívané ústy každých 12 hodin (ráno a večer).

 Tělesná hmotnost nejméně 40 kg:

Doporučená dávka je 2 růžové tablety nirmatrelviru s 1 bílou tabletou ritonaviru užívané ústy každých 12 hodin (ráno a večer).

Pokud Vy nebo Vaše dítě máte onemocnění ledvin, dávka přípravku Paxlovid má být snížena. Poraďte se prosím se svým poskytovatelem zdravotní péče o vhodné dávce přípravku PAXLOVID.

Těžké onemocnění ledvin Jestliže trpíte TĚŽKÝM onemocněním ledvin, doporučená dávka je 2 růžové tablety nirmatrelviru s 1 bílou tabletou ritonaviru užívané ústy jednorázově 1. den a potom 1 růžová tableta nirmatrelviru s 1 bílou tabletou ritonaviru 1x denně 2.–5. den.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Paxlovid, než jste měl(a) Pokud jste užil(a) příliš velkou dávku tohoto léčivého přípravku, zavolejte svému lékaři nebo se ihned dostavte na nejbližší nemocniční pohotovost.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Paxlovid Pokud vynecháte dávku tohoto léčivého přípravku a uplyne méně než 8 hodin od doby, kdy ji obvykle užíváte, užijte ji, jakmile si vzpomenete. Pokud vynecháte dávku a uplyne více než 8 hodin, vynechejte zapomenutou dávku a užijte další dávku v obvyklou dobu. Neužívejte 2 dávky současně.

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Paxlovid I když se budete cítit lépe, nepřestávejte užívat tento léčivý přípravek bez porady se svým lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Časté: mohou postihnout až 1 osobu z 10

průjem
zvracení
pocit na zvracení
změněné vnímání chuti (jako např. kovová nebo hořká pachuť)
bolest hlavy Méně časté: mohou postihnout až 1 osobu ze 100
alergické reakce
vysoký krevní tlak
bolest břicha
bolest svalů
kožní vyrážka (hlášená jako součást alergické reakce) Vzácné: mohou postihnout až 1 osobu z 1 000
závažné alergické reakce označované jako „anafylaxe“ (např. otok jazyka, úst a obličeje, obtížné polykání nebo dýchání, zúžení hrdla nebo chrapot)
závažné kožní reakce označované jako „toxická epidermální nekrolýza“ a „StevensůvJohnsonův syndrom“ (např. zarudlá a bolestivá kůže, puchýře a olupování kůže, puchýře nebo boláky v ústech nebo na rtech)
malátnost
svědění (hlášené jako součást alergické reakce)

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Paxlovid uchovávatUchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce nebo blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Paxlovid obsahuje

Léčivými látkami v tomto přípravku jsou nirmatrelvir a ritonavir.
Jedna růžová potahovaná tableta obsahuje 150 mg nirmatrelviru.
Jedna bílá potahovaná tableta obsahuje 100 mg ritonaviru.
Dalšími složkami v tabletě nirmatrelviru jsou mikrokrystalická celulóza, monohydrát laktózy (viz bod 2, „Přípravek Paxlovid obsahuje laktózu“), sodná sůl kroskarmelózy, koloidní bezvodý oxid křemičitý a natrium-stearyl-fumarát (viz bod 2, „Přípravek Paxlovid obsahuje sodík“). Potahová vrstva tablety obsahuje hyprolózu, oxid titaničitý, makrogol a červený oxid železitý.
Dalšími složkami v tabletě ritonaviru jsou kopovidon, sorbitan-laurát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, hydrogenfosforečnan vápenatý, natrium-stearyl-fumarát. Potahová vrstva tablety obsahuje hypromelózu, oxid titaničitý, makrogol, hyprolózu, mastek, koloidní bezvodý oxid křemičitý a polysorbát 80.

Jak přípravek Paxlovid vypadá a co obsahuje toto balení

Potahované tablety nirmatrelviru 150 mg jsou růžové, oválné a mají vyražený nápis „PFE“ na jedné straně a „3CL“ na straně druhé.

Potahované tablety ritonaviru 100 mg jsou bílé až téměř bílé ve tvaru tobolky s vyraženým nápisem „H“ na jedné straně a „R9“ na straně druhé.

Potahované tablety přípravku Paxlovid jsou k dispozici v krabičce obsahující 5 blistrů s denní dávkou obsaženou v 1 blistru a s celkem 30 tabletami nebo 20 tabletami.

V balení s 30 tabletami obsahuje jeden denní blistr 4 tablety nirmatrelviru (jedna se 150 mg) a 2 tablety ritonaviru (jedna se 100 mg) a udává, které tablety se mají užívat ráno a které večer (symbol slunce a měsíce).

V balení s 20 tabletami obsahuje jeden denní blistr 2 tablety nirmatrelviru (jedna se 150 mg) a 2 tablety ritonaviru (jedna se 100 mg) a udává, které tablety se mají užívat ráno a které večer (symbol slunce a měsíce).

Potahované tablety přípravku Paxlovid jsou také k dispozici v krabičce obsahující jeden blistr s dávkou na 5 dnů s celkem 11 tabletami. Blistr na 5 dnů obsahuje 6 tablet nirmatrelviru (jedna se 150 mg) a 5 tablet ritonaviru (jedna se 100 mg) a udává, které tablety se mají užívat 1x denně po dobu 5 dnů.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

Výrobce

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Německo

Pfizer Italia S.r.L Localita Marino del Tronto 63100 Ascoli, Piceno Itálie

Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company Little Connell Newbridge County Kildare Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Teл.: +359 2 970 4333

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: + 371 670 35 775

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +370 5 251 4000

Česká republika Pfizer, spol. s r.o. Tel: +420 283 004 111

Danmark Pfizer ApS Tlf.: +45 44 20 11 00

Deutschland PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000

Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Ελλάδα Pfizer Ελλάς A.E. Τηλ: +30 210 6785800

Espańa Pfizer, S.L. Tel: + 34 91 490 9 900

France Pfizer Té:l +33 (0)1 58 07 34 40

Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777

Magyarország Pfizer Kft Tel: + 36 1 488 37 00

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610

Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)800 63 34 636

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0)21 207 28 00

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Ísland Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

Κύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Tηλ: +357 22817690

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja Farmacevtske dejavnosti, Lublaň Tel: +386 (0)1 52 11 400

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}. Naskenujte kód pomocí mobilního zařízení a získejte příbalovou informaci v různých jazycích.

Adresa URL: www.covid19oralrx.com/cs Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.

PŘÍLOHA IV ZÁVĚRY O ŽÁDOSTI O JEDNOLETOU OCHRANU UVÁDĚNÍ PŘÍPRAVKU NA TRH PŘEDLOŽENÉ EVROPSKOU AGENTUROU PRO LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY

Závěry předložené Evropskou agenturou pro léčivé přípravky:  Jednoletá ochrana uvádění přípravku na trh

Výbor CHMP přezkoumal údaje předložené držitelem rozhodnutí o registraci s ohledem na čl. 14 odst. 11 nařízení (ES) č. 726/2004 a dospěl k závěru, že nová léčebná indikace přináší významný klinický prospěch ve srovnání se stávajícími terapiemi, jak je podrobněji popsáno v Evropské veřejné zprávě o hodnocení.