Načítání…
Načítání…
Pifeltro 100 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg doravirinu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 222 mg laktózy (ve formě monohydrátu laktózy). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Potahovaná tableta (tableta). Bílá, oválná tableta o rozměrech 19,00 mm x 9,50 mm, s vyraženým firemním logem a 700 na jedné straně a hladká na straně druhé.
Přípravek Pifeltro je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností alespoň 35 kg infikovaných
virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) bez prokázané předchozí či současné rezistence na léčiva ze třídy nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI) (viz body 4.4 a 5.1).
Dávkování Doporučená dávka je jedna 100mg tableta užívaná perorálně jednou denně s jídlem nebo bez jídla. Úprava dávky Pokud je přípravek Pifeltro podáván současně s rifabutinem, užívá se jedna 100mg tableta přípravku Pifeltro dvakrát denně (s odstupem přibližně 12 hodin) (viz bod 4.5).
Současné podávání doravirinu s dalšími středně silnými induktory CYP3A nebylo hodnoceno, ale předpokládá se pokles koncentrací doravirinu. Pokud se současnému podávání s jinými středně silnými induktory CYP3A (např. dabrafenibem, lesinuradem, bosentanem, thioridazinem, nafcilinem, modafinilem, ethyl-telotristátem) nelze vyhnout, může být užita 100mg tableta přípravku Pifeltro dvakrát denně (s odstupem přibližně 12 hodin).
Vynechaná dávka Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Pifeltro do 12 hodin od doby, kdy ji obvykle užívá, má ji
přípravku Pifeltro vynechá a uplynulo více než 12 hodin, zapomenutou dávku nemá užívat a místo toho má užít další dávku v obvyklou dobu. Pacient nemá užít 2 dávky najednou.
Zvláštní populace Starší osoby
Porucha funkce ledvin
Porucha funkce jater
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Pifeltro u dětí mladších 12 let nebo s tělesnou hmotností méně než 35 kg nebyly stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.
Způsob podání Přípravek Pifeltro se musí užívat perorálně jednou denně s jídlem nebo bez jídla a polyká se celý (viz bod 5.2).
Současné podávání s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory enzymového systému cytochromu P450 CYP3A, je kontraindikováno, protože se předpokládá, že dojde k významnému poklesu plasmatických koncentrací doravirinu, což může účinnost přípravku Pifeltro snížit (viz body 4.4 a 4.5). Mezi tyto léčivé přípravky patří následující, výčet tím však není omezen:
karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin
rifampicin, rifapentin
třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
mitotan
enzalutamid
lumakaftor
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Substituce NNRTI a používání doravirinu
Doravirin nebyl hodnocen u pacientů s předchozím virologickým selháním jiné antiretrovirové terapie. Mutace asociované s NNRTI zjištěné při screeningu byly součástí vylučovacích kritérií ve studiích fáze 2b/3. Hraniční hodnota pro sníženou citlivost, k níž došlo různými substitucemi v NNRTI a jenž je spojena se snížením klinické účinnosti, nebyla stanovena (viz bod 5.1). Není k dispozici dostatečný
klinický důkaz, který by podpořil používání u pacientů infikovaných HIV-1 se známkami rezistence k NNRTI.
Závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR)
Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou léčivými přípravky obsahujícími doravirin hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS)/toxické epidermální nekrolýzy (TEN) (viz bod 4.8). V okamžiku předepsání léčby mají být pacienti poučeni
o známkách a příznacích a mají být pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt kožních reakcí. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující tyto reakce, je třeba léčbu doravirinem okamžitě ukončit a podle potřeby zvážit alternativní léčbu. Klinický stav pacienta má být pečlivě sledován a má být zahájena odpovídající léčba. Pokud se u pacienta při užívání doravirinu rozvinula závažná reakce jako je TEN, nesmí být u tohoto pacienta léčba doravirinem nikdy znovu zahájena. Použití s induktory CYP3A Při předepisování doravirinu s léčivými přípravky, které mohou snížit expozici doravirinu je nutná
opatrnost (viz body 4.3 a 4.5).
Syndrom imunitní reaktivace
Při imunitní reaktivaci byl rovněž hlášen výskyt autoimunitních poruch (jako jsou Gravesova choroba, autoimunitní hepatitida, polymyozitida a Guillainův-Barrého syndrom); doba propuknutí je však variabilnější a k výskytu může dojít mnoho měsíců po zahájení léčby.
Laktóza
Tablety obsahují monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Doravirin je primárně metabolizován prostřednictvím CYP3A, přičemž se předpokládá, že léčivé přípravky, které CYP3A indukují nebo inhibují, budou mít vliv na clearance doravirinu (viz bod 5.2). Doravirin se nemá podávat současně s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory enzymu CYP3A, protože se předpokládá, že dojde k významným poklesům plasmatických koncentrací doravirinu, což může snížit účinnost doravirinu (viz body 4.3 a 5.2).
Současné podávání se středně silným induktorem CYP3A rifabutinem snižovalo koncentrace doravirinu (viz tabulka 1). Pokud je doravirin podáván současně s rifabutinem, má být dávka doravirinu zvýšena na 100 mg dvakrát denně (dávky mají být užity s odstupem přibližně 12 hodin)
(viz bod 4.2).
Současné podávání doravirinu s dalšími středně silnými induktory CYP3A nebylo hodnoceno, ale předpokládá se pokles koncentrací doravirinu. Pokud se současnému podávání s jinými středně
silnými induktory CYP3A (např. dabrafenibem, lesinuradem, bosentanem, thioridazinem, nafcilinem, modafinilem, ethyl-telotristátem) nelze vyhnout, dávka doravirinu má být zvýšena na 100 mg dvakrát denně (dávky mají být užity s odstupem přibližně 12 hodin) (viz bod 4.2).
Současné podávání doravirinu a léčivých přípravků, které jsou inhibitory CYP3A může vést ke zvýšeným plasmatickým koncentracím doravirinu. Při současném podávání doravirinu s inhibitory CYP3A však není nutná úprava dávky. Vliv doravirinu na jiné léčivé přípravky
Není pravděpodobné, že by doravirin v dávce 100 mg jednou denně měl klinicky relevantní vliv na plasmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou závislé na transportních proteinech při absorpci a/nebo eliminaci nebo které se metabolizují enzymy CYP.
Nicméně současné podávání doravirinu a citlivého substrátu CYP3A midazolamu vedlo k 18% poklesu expozice midazolamu, což naznačuje, že doravirin může být slabým induktorem CYP3A. Proto je třeba opatrnosti při současném podávání doravirinu s léčivými přípravky, které jsou citlivými CYP3A substráty a které také mají úzké terapeutické okno (např. takrolimus a sirolimus).
Tabulka interakcí Tabulka 1 uvádí prokázané a jiné potenciálně významné interakce léčivých přípravků s doravirinem, není však vše zahrnující (zvýšení je označeno jako ↑, snížení je označeno jako ↓ a beze změny jako ↔).
| Léčivý přípravek podle<br><br>terapeutické oblasti | Geometrický průměr hodnot účinků na hladiny léčivého přípravku (90 % CI)* | Doporučení týkající se současného podávání s doravirinem |
|---|---|---|
| Látky snižující kyseliny | Látky snižující kyseliny | Látky snižující kyseliny |
| antacidum (perorální suspenze hydroxidu hlinitého a<br><br>hořečnatého)<br><br>(20 ml SD, doravirin 100 mg SD) | doravirinu AUC 1,01 (0,92; 1,11) Cmax 0,86 (0,74; 1,01) C24 1,03 (0,94; 1,12) | Úprava dávkování není nutná. |
| pantoprazol (40 mg QD, doravirin 100 mg SD) | doravirinu AUC 0,83 (0,76; 0,91) Cmax 0,88 (0,76; 1,01) C24 0,84 (0,77; 0,92) | Úprava dávkování není nutná. |
| omeprazol | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se:<br><br> doravirinu | Úprava dávkování není nutná. |
| Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu | Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu | Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu |
| lisinopril | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se: ↔ lisinoprilu | Úprava dávkování není nutná. |
| Antiandrogeny | Antiandrogeny | Antiandrogeny |
| enzalutamid | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se:<br><br> doravirinu (Indukce CYP3A) | Současné podávání je kontraindikováno. |
| Antibiotika | Antibiotika | Antibiotika |
| Léčivý přípravek podle<br><br>terapeutické oblasti | Geometrický průměr hodnot účinků na hladiny léčivého přípravku (90 % CI)* | Doporučení týkající se současného podávání s doravirinem |
|---|---|---|
| nafcilin | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se: ↓doravirinu<br><br>(Indukce CYP3A) | Současnému podávání je nutno se vyhnout. Pokud se současnému<br><br>podávání vyhnout nelze, je nutno užívat jednu tabletu doravirinu dvakrát denně (s odstupem přibližně 12 hodin). |
| Antikonvulziva | Antikonvulziva | Antikonvulziva |
| karbamazepin oxkarbazepin fenobarbital fenytoin | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se:<br><br> doravirinu (Indukce CYP3A) | Současné podávání je<br><br>kontraindikováno. |
| Antidiabetika | Antidiabetika | Antidiabetika |
| metformin (1 000 mg SD, doravirin 100 mg QD) | metforminu AUC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,94 (0,86; 1,03) | Úprava dávkování není nutná. |
| kanagliflozin liraglutid sitagliptin | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se: ↔ kanagliflozinu ↔ liraglutidu ↔ sitagliptinu | Úprava dávkování není nutná. |
| Antidiaroika | Antidiaroika | Antidiaroika |
| ethyl-telotristát | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se: ↓doravirinu<br><br>(Indukce CYP3A) | Současnému podávání je nutno se vyhnout. Pokud se současnému<br><br>podávání vyhnout nelze, je nutno užívat jednu tabletu doravirinu dvakrát denně (s odstupem přibližně 12 hodin). |
| Léky k terapii dny a urikosurika | Léky k terapii dny a urikosurika | Léky k terapii dny a urikosurika |
| lesinurad | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se: ↓doravirinu<br><br>(Indukce CYP3A) | Současnému podávání je nutno se vyhnout. Pokud se současnému<br><br>podávání vyhnout nelze, je nutno užívat jednu tabletu doravirinu dvakrát denně (s odstupem přibližně 12 hodin). |
| Antimykobakteriální látky | Antimykobakteriální látky | Antimykobakteriální látky |
| Jednorázové podání rifampicinu (600 mg SD, doravirin 100 mg SD)<br><br>Opakované podání rifampicinu (600 mg QD, doravirin 100 mg SD) | doravirinu AUC 0,91 (0,78; 1,06) Cmax 1,40 (1,21; 1,63) C24 0,90 (0,80; 1,01)<br><br> doravirinu AUC 0,12 (0,10; 0,15) Cmax 0,43 (0,35; 0,52) C24 0,03 (0,02; 0,04) (Indukce CYP3A) | Současné podávání je<br><br>kontraindikováno. |
| Léčivý přípravek podle<br><br>terapeutické oblasti | Geometrický průměr hodnot účinků na hladiny léčivého přípravku (90 % CI)* | Doporučení týkající se současného podávání s doravirinem |
|---|---|---|
| rifapentin | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se:<br><br> doravirinu (Indukce CYP3A) | Současné podávání je<br><br>kontraindikováno. |
| rifabutin (300 mg QD, doravirin 100 mg SD) | doravirinu AUC 0,50 (0,45; 0,55) Cmax 0,99 (0,85; 1,15) C24 0,32 (0,28; 0,35) (Indukce CYP3A) | Pokud se doravirin podává současně s rifabutinem, dávka doravirinu má být zvýšena na 100 mg dvakrát denně (s odstupem přibližně 12 hodin). |
| Antineoplastika | Antineoplastika | Antineoplastika |
| mitotan | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se:<br><br> doravirinu (Indukce CYP3A) | Současné podávání je<br><br>kontraindikováno. |
| Antipsychotika | Antipsychotika | Antipsychotika |
| thioridazin | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se: ↓doravirinu<br><br>(Indukce CYP3A) | Současnému podávání je nutno se vyhnout. Pokud se současnému<br><br>podávání vyhnout nelze, je nutno užívat jednu tabletu doravirinu dvakrát denně (s odstupem přibližně 12 hodin). |
| Azolová antimykotika | Azolová antimykotika | Azolová antimykotika |
| ketokonazol (400 mg QD, doravirin 100 mg SD) | doravirinu AUC 3,06 (2,85; 3,29) Cmax 1,25 (1,05; 1,49) C24 2,75 (2,54; 2,98) (Inhibice CYP3A) | Úprava dávkování není nutná. |
| flukonazol itrakonazol posakonazol vorikonazol | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se:<br><br> doravirinu (Inhibice CYP3A4) | Úprava dávkování není nutná. |
| Blokátory vápníkového kanálu | Blokátory vápníkového kanálu | Blokátory vápníkového kanálu |
| diltiazem verapamil | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se:<br><br> doravirinu (Inhibice CYP3A) | Úprava dávkování není nutná. |
| Léčba cystické fibrózy | Léčba cystické fibrózy | Léčba cystické fibrózy |
| lumakaftor | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se:<br><br> doravirinu (Indukce CYP3A) | Současné podávání je<br><br>kontraindikováno. |
| Antagonisté endothelinového receptoru | Antagonisté endothelinového receptoru | Antagonisté endothelinového receptoru |
| bosentan | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se: ↓doravirinu<br><br>(Indukce CYP3A) | Současnému podávání je nutno se vyhnout. Pokud se současnému<br><br>podávání vyhnout nelze, je nutno užívat jednu tabletu doravirinu dvakrát denně (s odstupem přibližně 12 hodin). |
| Léčivý přípravek podle<br><br>terapeutické oblasti | Geometrický průměr hodnot účinků na hladiny léčivého přípravku (90 % CI)* | Doporučení týkající se současného podávání s doravirinem |
|---|---|---|
| Antivirotika proti viru hepatitidy C | Antivirotika proti viru hepatitidy C | Antivirotika proti viru hepatitidy C |
| elbasvir + grazoprevir (50 mg elbasvir QD + 200 mg grazoprevir QD, doravirin 100 mg QD) | doravirinu AUC 1,56 (1,45; 1,68) Cmax 1,41 (1,25; 1,58) C24 1,61 (1,45; 1,79) (Inhibice CYP3A)<br><br>elbasviru<br><br>AUC 0,96 (0,90; 1,02)<br><br>Cmax 0,96 (0,91; 1,01) C24 0,96 (0,89; 1,04)<br><br>grazopreviru AUC 1,07 (0,94; 1,23)<br><br>Cmax 1,22 (1,01; 1,47) C24 0,90 (0,83; 0,96)<br><br><br> | Úprava dávkování není nutná. |
| ledipasvir + sofosbuvir (90 mg ledipasvir SD + 400 mg sofosbuvir SD, doravirin 100 mg SD) | doravirinu AUC 1,15 (1,07; 1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27) C24 1,24 (1,13; 1,36)<br><br>ledipasviru<br><br>AUC 0,92 (0,80; 1,06) Cmax 0,91 (0,80; 1,02)<br><br>sofosbuviru<br><br>AUC 1,04 (0,91; 1,18)<br><br><br>Cmax 0,89 (0,79; 1,00)<br><br>GS-331007 AUC 1,03 (0,98; 1,09)<br><br>Cmax 1,03 (0,97; 1,09)<br> | Úprava dávkování není nutná. |
| sofosbuvir/velpatasvir | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se:<br><br> doravirinu | Úprava dávkování není nutná. |
| sofosbuvir | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se:<br><br> doravirinu | Úprava dávkování není nutná. |
| daklatasvir | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se: ↔ doravirinu | Úprava dávkování není nutná. |
| ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir+/-ritonavir | Interakce nebyla studována. Předpokládá se:<br><br>doravirinu (Inhibice CYP3A v důsledku podávání ritonaviru) | Úprava dávkování není nutná. |
| Léčivý přípravek podle<br><br>terapeutické oblasti | Geometrický průměr hodnot účinků na hladiny léčivého přípravku (90 % CI)* | Doporučení týkající se současného podávání s doravirinem |
|---|---|---|
| dasabuvir | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se:<br><br> doravirinu | Úprava dávkování není nutná. |
| glekaprevir, pibrentasvir | Interakce nebyla studována. Předpokládá se:<br><br> doravirinu (inhibice CYP3A) | Úprava dávkování není nutná. |
| ribavirin | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se:<br><br> doravirinu | Úprava dávkování není nutná. |
| Rostlinné přípravky | Rostlinné přípravky | Rostlinné přípravky |
| třezalka tečkovaná<br><br>(Hypericum perforatum) | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se:<br><br> doravirinu (Indukce CYP3A) | Současné podávání je<br><br>kontraindikováno. |
| Antivirotika proti HIV | Antivirotika proti HIV | Antivirotika proti HIV |
| Inhibitory fúze a vstupu | Inhibitory fúze a vstupu | Inhibitory fúze a vstupu |
| enfuvirtid | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se: ↔ doravirinu ↔ enfuvirtidu | Úprava dávkování není nutná. |
| maravirok | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se: ↔ doravirinu ↔ maraviroku | Úprava dávkování není nutná. |
| Inhibitory proteázy | Inhibitory proteázy | Inhibitory proteázy |
| ritonavir†- potencované inhibitory proteázy (atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, sachinavir, tipranavir) | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se:<br><br> doravirinu (Inhibice CYP3A)<br><br>↔ potencovaných inhibitorů<br><br>proteázy | Úprava dávkování není nutná. |
| kobicistatem potencované inhibitory proteázy (darunavir, atazanavir) | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se:<br><br> doravirinu (Inhibice CYP3A)<br><br>↔ potencovaných inhibitorů<br><br>proteázy | Úprava dávkování není nutná. |
| Inhibitory přenosu řetězce integrázou | Inhibitory přenosu řetězce integrázou | Inhibitory přenosu řetězce integrázou |
| Léčivý přípravek podle<br><br>terapeutické oblasti | Geometrický průměr hodnot účinků na hladiny léčivého přípravku (90 % CI)* | Doporučení týkající se současného podávání s doravirinem |
|---|---|---|
| dolutegravir (50 mg QD, doravirin 200 mg QD) | doravirinu AUC 1,00 (0,89; 1,12) Cmax 1,06 (0,88; 1,28)<br><br>C24 0,98 (0,88; 1,09)<br><br>dolutegraviru AUC 1,36 (1,15; 1,62) Cmax 1,43 (1,20; 1,71)<br><br>C24 1,27 (1,06; 1,53) (Inhibice BCRP)<br> | Úprava dávkování není nutná. |
| raltegravir | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se: ↔ doravirinu ↔ raltegraviru | Úprava dávkování není nutná. |
| elvitegravir potencovaný ritonavirem† | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se:<br><br> doravirinu (Inhibice CYP3A)<br><br>↔ elvitegravir | Úprava dávkování není nutná. |
| elvitegravir potencovaný kobicistatem | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se:<br><br> doravirinu (Inhibice CYP3A) ↔ elvitegraviru | Úprava dávkování není nutná. |
| Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) | Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) | Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) |
| tenofovir-disoproxil (245 mg QD, doravirin 100 mg SD) | doravirinu AUC 0,95 (0,80; 1,12) Cmax 0,80 (0,64; 1,01) C24 0,94 (0,78; 1,12) | Úprava dávkování není nutná. |
| lamivudin + tenofovirdisoproxil (300 mg lamivudinu SD + 245 mg tenofovir-disoproxilu SD, doravirin 100 mg SD) | doravirinu AUC 0,96 (0,87; 1,06) Cmax 0,97 (0,88; 1,07) C24 0,94 (0,83; 1,06)<br><br>lamivudinu<br><br>AUC 0,94 (0,88; 1,00)<br><br>Cmax 0,92 (0,81; 1,05)<br><br> tenofoviru AUC 1,11 (0,97; 1,28)<br><br>Cmax 1,17 (0,96; 1,42)<br><br><br> | Úprava dávkování není nutná. |
| abakavir | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se: ↔ doravirinu ↔ abakaviru | Úprava dávkování není nutná. |
| Léčivý přípravek podle<br><br>terapeutické oblasti | Geometrický průměr hodnot účinků na hladiny léčivého přípravku (90 % CI)* | Doporučení týkající se současného podávání s doravirinem |
|---|---|---|
| emtricitabin | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se: ↔ doravirinu ↔ emtricitabinu | Úprava dávkování není nutná. |
| tenofovir-alafenamid | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se: ↔ doravirinu ↔ tenofovir-alafenamidu | Úprava dávkování není nutná. |
| Imunosupresiva | Imunosupresiva | Imunosupresiva |
| takrolimus sirolimus | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se: ↔ doravirinu<br><br> takrolimu, sirolimu (Indukce CYP3A) | Monitorujte krevní koncentrace takrolimu a sirolimu, protože může být potřeba upravit dávkování těchto látek. |
| Inhibitory kinázy | Inhibitory kinázy | Inhibitory kinázy |
| dabrafenib | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se: ↓doravirinu<br><br>(Indukce CYP3A) | Současnému podávání je nutno se vyhnout. Pokud se současnému<br><br>podávání vyhnout nelze, je nutno užívat jednu tabletu doravirinu dvakrát denně (s odstupem přibližně 12 hodin) . |
| Opioidní analgetika | Opioidní analgetika | Opioidní analgetika |
| methadon 20-200 mg QD individuální dávka, doravirin 100 mg QD | doravirinu AUC 0,74 (0,61; 0,90) Cmax 0,76 (0,63; 0,91) C24 0,80 (0,63; 1,03)<br><br> R-methadonu AUC 0,95 (0,90; 1,01) Cmax 0,98 (0,93; 1,03) C24 0,95 (0,88; 1,03)<br> S-methadonu AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,97 (0,91; 1,04) C24 0,97 (0,86; 1,10)<br> | Úprava dávkování není nutná. |
| buprenorfin naloxon | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se: ↔ buprenorfin ↔ naloxon | Úprava dávkování není nutná. |
| Léčivý přípravek podle<br><br>terapeutické oblasti | Geometrický průměr hodnot účinků na hladiny léčivého přípravku (90 % CI)* | Doporučení týkající se současného podávání s doravirinem |
|---|---|---|
| Perorální kontraceptiva | Perorální kontraceptiva | Perorální kontraceptiva |
| 0,03 mg ethinylestradiol/ 0,15 mg levonorgestrel SD, doravirin 100 mg QD | ethinylestradiolu<br><br>AUC 0,98 (0,94; 1,03) Cmax 0,83 (0,80; 0,87)<br><br> levonorgestrelu<br><br>AUC 1,21 (1,14; 1,28) Cmax 0,96 (0,88; 1,05)<br> | Úprava dávkování není nutná. |
| norgestimát/ethinylestradiol | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se: ↔ norgestimát/ethinylestradiol | Úprava dávkování není nutná. |
| Látky používané k optimalizaci farmakokinetiky | Látky používané k optimalizaci farmakokinetiky | Látky používané k optimalizaci farmakokinetiky |
| ritonavir (100 mg BID, doravirin 50 mg SD) | doravirinu AUC 3,54 (3,04; 4,11) Cmax 1,31 (1,17; 1,46) C24 2,91 (2,33; 3,62) (Inhibice CYP3A) | Úprava dávkování není nutná. |
| kobicistat | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se:<br><br> doravirinu (Inhibice CYP3A) | Úprava dávkování není nutná. |
| Psychostimulancia | Psychostimulancia | Psychostimulancia |
| modafinil | Interakce nebyla studována.<br><br>Předpokládá se: ↓doravirinu<br><br>(Indukce CYP3A) | Současnému podávání je nutno se vyhnout. Pokud se současnému<br><br>podávání vyhnout nelze, je nutno užívat jednu tabletu doravirinu dvakrát denně (s odstupem přibližně12 hodin). |
| Sedativa/hypnotika | Sedativa/hypnotika | Sedativa/hypnotika |
| midazolam (2 mg SD, doravirin 120 mg QD) | midazolamu<br><br>AUC 0,82 (0,70; 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28) | Úprava dávkování není nutná. |
| Statiny | Statiny | Statiny |
| atorvastatin (20 mg SD, doravirin 100 mg QD) | atorvastatinu AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,67 (0,52; 0,85) | Úprava dávkování není nutná. |
| rosuvastatin simvastatin | Interakce nebyla studována. Předpokládá se: ↔ rosuvastatinu ↔ simvastatinu | Úprava dávkování není nutná. |
| = zvýšení, ↓ = snížení, ↔ = beze změny CI = interval spolehlivosti; SD = jednorázová dávka; QD = jednou denně; BID = dvakrát denně<br><br>*AUC0- při jedné dávce, AUC0-24 při podávání jednou denně. †Tato interakce byla hodnocena pouze u ritonaviru. | = zvýšení, ↓ = snížení, ↔ = beze změny CI = interval spolehlivosti; SD = jednorázová dávka; QD = jednou denně; BID = dvakrát denně<br><br>*AUC0- při jedné dávce, AUC0-24 při podávání jednou denně. †Tato interakce byla hodnocena pouze u ritonaviru. | = zvýšení, ↓ = snížení, ↔ = beze změny CI = interval spolehlivosti; SD = jednorázová dávka; QD = jednou denně; BID = dvakrát denně<br><br>*AUC0- při jedné dávce, AUC0-24 při podávání jednou denně. †Tato interakce byla hodnocena pouze u ritonaviru. |
Antiretrovirový těhotenský registr K monitorování výsledků u matek i plodů u pacientek exponovaných v těhotenství antiretrovirovým léčivým přípravkům byl zaveden antiretrovirový těhotenský registr. Lékařům se doporučuje pacientky do tohoto registru zapsat.
Studie doravirinu na zvířatech neukazují na přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, pokud jde o reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Z preventivních důvodů se doporučuje doravirin v těhotenství nepoužívat. Kojení Není známo, zda je doravirin vylučován do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamicko/toxikologické údaje získané na zvířatech vylučování doravirinu do mléka neprokázaly (viz bod 5.3). Aby se zamezilo přenosu viru HIV, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily. Fertilita
O účinku doravirinu na fertilitu u lidí nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky doravirinu na fertilitu při vyšších expozičních hladinách, než jsou expozice u lidí při doporučeném klinickém dávkování (viz bod 5.3).
Přípravek Pifeltro má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienty je nutno informovat o tom, že během léčby doravirinem byly hlášeny únava, závrať a somnolence (viz bod 4.8). Toto je nutno zvážit při hodnocení pacientovy schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu
V klinických studiích fáze 3 s doravirinem plus 2 nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky nauzea (4 %) a bolest hlavy (3 %). Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky doravirinu plus 2 NRTI z klinických studiích fáze 3 (DRIVE FORWARD, DRIVE SHIFT a DRIVE AHEAD) a zkušenosti po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny dále podle tříd orgánových systémů a frekvence. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Frekvence | Nežádoucí účinky |
|---|---|
| Infekce a infestace | Infekce a infestace |
| Vzácné | pustulózní vyrážka |
| Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy metabolismu a výživy |
| Méně časté | hypofosfatemie |
| Vzácné | hypomagnesemie |
| Psychiatrické poruchy | Psychiatrické poruchy |
| Časté | abnormální sny, insomnie1 |
| Méně časté | noční můry, deprese<br><br>2, úzkost3, podrážděnost, zmatenost, sebevražedné myšlenky |
| Vzácné | agresivita, halucinace, adaptační poruchy, změny nálad, somnambulismus |
| Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému |
| Časté | bolest hlavy, závrať, somnolence |
| Méně časté | poruchy pozornosti, zhoršení paměti, parestezie, hypertonie, nekvalitní spánek |
| Cévní poruchy | Cévní poruchy |
| Méně časté | hypertenze |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
| Vzácné | dyspnoe, tonzilární hypertrofie |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy |
| Časté | nauzea, průjem, flatulence, bolest břicha<br><br>4, zvracení |
| Méně časté | zácpa, abdominální diskomfort5, abdominální<br><br>distenze, dyspepsie, měkká stolice<br><br>6, poruchy gastrointestinální motility7 |
| Vzácné | rektální tenesmus |
| Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest |
| Není známo | hepatitida |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně |
| Časté | vyrážka<br><br>8 |
| Méně časté | pruritus |
| Vzácné | alergická dermatitida, rosacea |
| Není známo | toxická epidermální nekrolýza |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
| Méně časté | myalgie, artralgie |
| Vzácné | muskuloskeletální bolest |
| Poruchy ledvin a močových cest | |
| Vzácné | akutní poškození ledvin, renální porucha, močové konkrementy, nefrolitiáza |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
| Časté | únava |
| Méně časté | astenie, malátnost |
| Vzácné | bolest na hrudi, zimnice, bolest, žízeň |
| Vyšetření | |
| Časté | zvýšení hladiny alaninaminotransferázy9 |
| Méně časté | zvýšení hladiny lipázy, zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy, zvýšení hladiny amylázy, pokles koncentrace hemoglobinu |
| Vzácné | zvýšení hladiny kreatininfosfokinázy v krvi |
| 1 insomnie zahrnuje: insomnii, časnou insomnii a poruchu spánku | 1 insomnie zahrnuje: insomnii, časnou insomnii a poruchu spánku |
| Frekvence | Nežádoucí účinky |
|---|---|
| 2 deprese zahrnuje: deprese, depresivní náladu, těžké deprese a perzistentní depresivní poruchu<br>3 úzkost zahrnuje: úzkost a generalizovanou úzkostnou poruchu<br>4 bolest břicha zahrnuje: bolest břicha a bolest v horní části břicha<br>5 abdominální diskomfort zahrnuje: abdominální diskomfort a diskomfort v epigastriu<br>6 měkká stolice zahrnuje: měkkou stolici a abnormální stolici<br>7 porucha gastrointestinální motility zahrnuje: poruchu gastrointestinální motility a časté vyprazdňování střev<br>8 vyrážka zahrnuje: vyrážku, makulární vyrážku, erytematózní vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku a urtikarii<br>9 zvýšení hladiny alaninaminotransferázy zahrnuje: zvýšení hladiny alaninaminotransferázy a hepatocelulární poškození<br> | 2 deprese zahrnuje: deprese, depresivní náladu, těžké deprese a perzistentní depresivní poruchu<br>3 úzkost zahrnuje: úzkost a generalizovanou úzkostnou poruchu<br>4 bolest břicha zahrnuje: bolest břicha a bolest v horní části břicha<br>5 abdominální diskomfort zahrnuje: abdominální diskomfort a diskomfort v epigastriu<br>6 měkká stolice zahrnuje: měkkou stolici a abnormální stolici<br>7 porucha gastrointestinální motility zahrnuje: poruchu gastrointestinální motility a časté vyprazdňování střev<br>8 vyrážka zahrnuje: vyrážku, makulární vyrážku, erytematózní vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku a urtikarii<br>9 zvýšení hladiny alaninaminotransferázy zahrnuje: zvýšení hladiny alaninaminotransferázy a hepatocelulární poškození<br> |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); avšak hlášená doba do jejich nástupu je velmi různá a tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).
Závažné kožní nežádoucíreakce (SCAR) Závažné kožní nežádoucí reakce (SCARs), jako je toxická epidermální nekrolýza (TEN), byly hlášeny v souvislosti s léčbou obsahující doravirin (viz bod 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost doravirinu jako složky kombinace doravirin/lamivudin/tenofovir-disoproxil byla hodnocena u 45 infikovaných HIV-1 virologicky suprimovaných nebo dosud neléčených pediatrických pacientů ve věku 12 až méně než 18 let do 48. týdne v otevřené studii (IMPAACT 2014 (Protokol 027)). Bezpečnostní profil u pediatrických subjektů byl podobný tomu u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, ATC kód: J05AG06
Mechanismus účinku
Doravirin je pyridinonový nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy HIV-1, který inhibuje replikaci HIV-1 nekompetitivní inhibicí reverzní transkriptázy (RT) HIV-1. Doravirin neinhibuje
lidské buněčné DNA polymerázy α, ß, ani mitochondriální DNA polymerázu γ.
Antivirová aktivita v buněčné kultuře Doravirin vykazoval hodnotu EC50 12±4,4 nmol proti divokým typům laboratorních kmenů HIV-1, pokud se testoval v přítomnosti 100% normálního lidského séra za použití reportérových buněk MT4GFP. Doravirin vykázal antivirovou aktivitu proti širokému panelu primárních izolátů HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) s hodnotami EC50 v rozmezí od 1,2 nmol do 10,0 nmol. Antivirová aktivita v kombinaci s dalšími HIV antivirovými léčivými přípravky Antivirová aktivita doravirinu nebyla antagonistická, pokud se kombinoval s NNRTI delavirdinem, efavirenzem, etravirinem, nevirapinem nebo rilpivirinem; NRTI abakavirem, didanosinem, emtricitabinem, lamivudinem, stavudinem, tenofovir-disoproxilem nebo zidovudinem; inhibitory proteázy (PIs) darunavirem nebo indinavirem; inhibitorem fúze enfuvirtidem; antagonistou koreceptoru CCR5 maravirokem nebo inhibitorem přenosu řetězce integrázou raltegravirem. Rezistence
V buněčné kultuře Kmeny rezistentní na doravirin byly selektovány v buněčné kultuře, přičemž se vycházelo z divokých typů HIV-1 různého původu a podtypů i z HIV-1 rezistentního na NNRTI. Pozorované vznikající substituce aminokyselin v reverzní transkriptáze zahrnovaly: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L a Y318F. Substituce V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L a Y318F vedly k 3,4 až 70násobnému snížení citlivosti na doravirin. Y318F v kombinaci s V106A, V106M, V108I nebo F227C způsobily větší snížení citlivosti na doravirin než samotná Y318F, která vedla k 10násobné snížení citlivosti na doravirin. Časté mutace vyvolávající rezistenci na NNRTI (K103N, Y181C) nebyly v této in vitro studii selektovány. V106A (dávající násobek změny okolo 19) se objevila jako počáteční substituce ve virovém podtypu B a V106A nebo M ve virových podtypech A a C. Následně se vedle substitucí V106 objevila F227(L/C/V) nebo L234I (dvojité mutanty dávající násobek změny > 100).
V klinických hodnoceních Dosud neléčené dospělé subjekty Studie fáze 3, DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD, zahrnovaly dříve neléčené pacienty (n=747), kde následující NNRTI substituce byly součástí vylučovacího kritéria: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C,Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.
Následující rezistence de novo byla viděna v podsouboru podrobeném analýze rezistence (subjekty s RNA HIV-1 více než 400 kopií/ml při virologickém selhání nebo předčasném ukončení účasti ve studii a při dostupnosti údajů o rezistenci).
| DRIVE-FORWARD | DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | DRIVE-AHEAD | |
|---|---|---|---|---|
| DOR + NRTIs*<br><br>(383) | DRV + r + NRTIs*<br><br>(383) | DOR/TDF/3TC<br><br>(364) | EFV/TDF/FTC<br><br>(364) | |
| Úspěšný genotyp, n | 15 | 18 | 32 | 33 |
| Genotypová resistence na | ||||
| DOR nebo kontrola (DRV nebo EFV) | 2 (DOR) | 0 (DRV) | 8 (DOR) | 14 (EFV) |
| NRTI backbone pouze M184I/V | 2†<br><br>2 0 | 0<br><br>0 0 | 6<br><br>4 1 | 5<br><br>4 0 |
| pouze K65R K65R + M184I/V | 0 | 0 | 1 | 1 |
|---|---|---|---|---|
| *NRTIs v rameni DOR: FTC/TDF (333) nebo ABC/3TC (50); NRTIs v rameni DRV+r nebo FTC/TDF (335) nebo ABC/3TC (48) †Subjekty obdržely FTC/TDF ABC=abakavir; FTC=emtricitabin; DRV=darunavir; r=ritonavir | *NRTIs v rameni DOR: FTC/TDF (333) nebo ABC/3TC (50); NRTIs v rameni DRV+r nebo FTC/TDF (335) nebo ABC/3TC (48) †Subjekty obdržely FTC/TDF ABC=abakavir; FTC=emtricitabin; DRV=darunavir; r=ritonavir | *NRTIs v rameni DOR: FTC/TDF (333) nebo ABC/3TC (50); NRTIs v rameni DRV+r nebo FTC/TDF (335) nebo ABC/3TC (48) †Subjekty obdržely FTC/TDF ABC=abakavir; FTC=emtricitabin; DRV=darunavir; r=ritonavir | *NRTIs v rameni DOR: FTC/TDF (333) nebo ABC/3TC (50); NRTIs v rameni DRV+r nebo FTC/TDF (335) nebo ABC/3TC (48) †Subjekty obdržely FTC/TDF ABC=abakavir; FTC=emtricitabin; DRV=darunavir; r=ritonavir | *NRTIs v rameni DOR: FTC/TDF (333) nebo ABC/3TC (50); NRTIs v rameni DRV+r nebo FTC/TDF (335) nebo ABC/3TC (48) †Subjekty obdržely FTC/TDF ABC=abakavir; FTC=emtricitabin; DRV=darunavir; r=ritonavir |
Vznikající substituce v reverzní transkriptáze související s rezistencí na doravirin zahrnovaly jednu nebo více z následujících: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R a Y318Y/F.
Virologicky suprimované dospělé subjekty Studie DRIVE-SHIFT zahrnovala virologicky suprimované pacienty (n=670), kteří v anamnéze neměli selhání léčby (viz část Klinické zkušenosti). Dokumentovaná absence genotypové rezistence (před zahájením první terapie) na doravirin, lamivudin a tenofovir byla součástí zařazovacích kritérií
u pacientů převáděných z režimu založeném na PI nebo INI. Vylučující substituce NNRTI byly uvedeny výše (DRIVE-FORWARD a DRIVE AHEAD) s výjimkou substitucí v reverzní transkriptáze K103N, G190A a Y181C (přijaty v DRIVE-SHIFT). U pacientů převáděných ze stávajícího režimu založeném na NNRTI nebyla požadována dokumentace genotypové rezistence před zahájením léčby.
V klinické studii DRIVE-SHIFT se u žádného ze subjektů nevyvinula genotypová ani fenotypová rezistence na DOR, 3TC nebo TDF v průběhu prvních 48 týdnů léčby (při okamžitém převedení, n=447), ani během 24 týdnů trvající léčby DOR/3TC/TDF (při pozdějším převedení, n=209).
U jednoho subjektu během léčby základním režimem vznikla mutace reverzní transkriptázy M184M/I a fenotypová rezistence na 3TC a FTC. U žádného z 24 subjektů (11 ve skupině s okamžitým převedením, 13 ve skupině s pozdním převedením) se vstupními mutacemi souvisejícími s NNRTI (mutace reverzní transkriptázy K103N, G190A nebo Y181C) nedošlo do 48. týdne nebo do okamžiku vysazení k virologickému selhání.
Pediatrické subjekty
Doravirin byl hodnocen u omezeného množství pacientů s rezistencí NNRTI (K103N n=7, G190A n=1; všichni pacienti byli potlačeni na ˂ 40 kopií/ml ve 48. týdnu. Hraniční hodnota pro sníženou citlivost, k níž došlo různými substitucemi v NNRTI a jenž je spojena se snížením klinické účinnosti, nebyla stanovena.
Laboratorní kmeny HIV-1 mající časté mutace v reverzní transkriptáze související s NNRTI K103N, Y181C nebo K103N/Y181C vykazují méně než 3násobný pokles citlivosti k doravirinu v porovnání s virem divokého typu, pokud se hodnotí v přítomnosti 100% normálního lidského séra. Ve studiích in
vitro byl doravirin schopen suprimovat následující substituce související s NNRTI; K103N, Y181C a G190A v klinicky relevantních koncentracích. Na citlivost na doravirin za přítomnosti 10% fetálního hovězího séra byl hodnocen panel 96 různých
klinických izolátů obsahujících mutace související s NNRTI. Klinické izoláty obsahující substituci Y188L nebo substituce V106 v kombinaci s A98G, H221Y, P225H, F227C nebo Y318F vykázaly
Léčbou navozená rezistence na doravirin související se substitucí může vést ke zkřížené rezistenci na efavirenz, rilpivirin, nevirapin a etravirin. Z 8 subjektů, u nichž se v pivotních studiích vyvinula silná rezistence na doravirin, mělo na základě stanovení Monogram Phenosense 6 fenotypovou rezistenci na EFV a nevirapin, 3 na rilpivirin a 3 měly částečnou rezistenci na etravirin.
Klinické zkušenosti Dosud neléčené dospělé subjekty Účinnost doravirinu je založena na analýzách údajů po 96 týdnech ze dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených, aktivním komparátorem kontrolovaných studií fáze 3, (DRIVEFORWARD a DRIVE-AHEAD) u antiretrovirotiky dosud neléčených subjektů infikovaných HIV-1 (n=1 494). Ohledně NNRTI substitucí, které byly součástí vylučovacích kritérií, viz část o rezistenci.
Ve studii DRIVE-FORWARD bylo randomizováno 766 subjektů, které dostaly nejméně 1 dávku buď doravirinu 100 mg nebo darunaviru + ritonaviru 800+100 mg jednou denně, vždy v kombinaci s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem (FTC/TDF) nebo abakavirem/lamivudinem (ABC/3TC), které vybral zkoušející. Při vstupu do studie byl medián věku subjektů 33 let (rozmezí 18 až 69 let), 86 % mělo počty CD4
3
, 84 % byli muži, 27 % byli pacienti jiné než bílé rasy, 4 % měla koinfekci virem hepatitidy B a/nebo C, 10 % mělo v anamnéze AIDS, 20 % mělo RNA HIV-1 více než 100 000 kopií na ml, 13 % dostávalo ABC/3TC a 87 % dostávalo FTC/TDF; tyto charakteristiky byly u léčebných skupin podobné.
Ve studii DRIVE-AHEAD bylo randomizováno 728 subjektů, které dostaly nejméně 1 dávku buď doravirin/lamivudin/tenofovir-disoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) nebo efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (EFV/FTC/TDF) jednou denně. Při vstupu do studie byl medián věku subjektů 31 let (rozmezí 18 až 70 let), 85 % byli muži, 52 % byli pacienti jiné než bílé rasy, 3 % měla koinfekci hepatitidou B nebo C, 14 % mělo v anamnéze AIDS, 21 % mělo RNA HIV-1 ≥ 100 000 kopií/ml a 12 % mělo počet CD4+ T-buněk < 200 buněk/mm3; tyto charakteristiky byly u léčebných skupin podobné.
Výsledky studií DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD po 48 a 96 týdnech jsou uvedeny v tabulce 4. Režimy na bázi doravirinu ukázaly konzistentní účinnost ve všech demografických a výchozích prognostických faktorech.
| DRIVE-FORWARD | DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | DRIVE-AHEAD | |
|---|---|---|---|---|
| DOR + 2 NRTIs<br><br>(383) | DRV + r + 2 NRTIs (383) | DOR/3TC/TDF<br><br>(364) | EFV/FTC/TDF<br><br>(364) | |
| 48. týden | 83 % | 79 % | 84 % | 80 % |
| Rozdíl (95 % CI) | 4,2 % (-1,4 %; 9,7 %) | 4,2 % (-1,4 %; 9,7 %) | 4,1 % (-1,5 %; 9,7 %) | 4,1 % (-1,5 %; 9,7 %) |
| 96. týden* | 72 % (n=379) | 64 % (n=376) | 76 % (n=364) | 73 % (n=364) |
| Rozdíl (95 % CI) | 7,6 % (1,0 %; 14,2 %) | 7,6 % (1,0 %; 14,2 %) | 3,3 % (-3,1 %; 9,6 %) | 3,3 % (-3,1 %; 9,6 %) |
| Výsledky 48. týdne (<40 kopií/ml) dle výchozích faktorů | Výsledky 48. týdne (<40 kopií/ml) dle výchozích faktorů | Výsledky 48. týdne (<40 kopií/ml) dle výchozích faktorů | Výsledky 48. týdne (<40 kopií/ml) dle výchozích faktorů | Výsledky 48. týdne (<40 kopií/ml) dle výchozích faktorů |
| HIV-1 RNA kopií/ml | HIV-1 RNA kopií/ml | HIV-1 RNA kopií/ml | HIV-1 RNA kopií/ml | HIV-1 RNA kopií/ml |
| ≤ 100 000 | 256/285 (90 %) | 248/282 (88 %) | 251/277 (91 %) | 234/258 (91 %) |
| > 100 000 | 63/79 (80 %) | 54/72 (75 %) | 54/69 (78 %) | 56/73 (77 %) |
| CD4 počet, buněk/µl | CD4 počet, buněk/µl | CD4 počet, buněk/µl | CD4 počet, buněk/µl | CD4 počet, buněk/µl |
| ≤ 200 | 34/41 (83 %) | 43/61 (70 %) | 27/42 (64 %) | 35/43 (81 %) |
| > 200 | 285/323 (88 %) | 260/294 (88 %) | 278/304 (91 %) | 255/288 (89 %) |
| DRIVE-FORWARD | DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | DRIVE-AHEAD | |
|---|---|---|---|---|
| záložní terapie NRTI | záložní terapie NRTI | záložní terapie NRTI | záložní terapie NRTI | záložní terapie NRTI |
| TDF/FTC | 276/316 (87 %) | 267/312 (86 %) | NA<br><br> | NA<br><br> |
| ABC/3TC | 43/48 (90 %) | 36/43 (84 %) | NA<br><br> | NA<br><br> |
| Subtyp viru | Subtyp viru | Subtyp viru | Subtyp viru | Subtyp viru |
| B | 222/254 (87 %) | 219/255 (86 %) | 194/222 (87 %) | 199/226 (88 %) |
| non-B | 97/110 (88 %) | 84/100 (84 %) | 109/122 (89 %) | 91/105 (87 %) |
| Průměrná hodnota změny výchozích hodnot CD4 | Průměrná hodnota změny výchozích hodnot CD4 | Průměrná hodnota změny výchozích hodnot CD4 | Průměrná hodnota změny výchozích hodnot CD4 | Průměrná hodnota změny výchozích hodnot CD4 |
| 48. týden | 193 | 186 | 198 | 188 |
| 96. týden | 224 | 207 | 238 | 223 |
*V 96. týdnu byly z analýzy vyloučeny určité subjekty s chybějící HIV-1 RNA.
P007 byla studie fáze 2b u antiretrovirotiky dosud neléčených dospělých subjektů infikovaných HIV-1 (n = 340). V části I byly subjekty randomizovány do skupiny léčené jednou ze 4 dávek doravirinu nebo EFV, každá v kombinaci s FTC/TDF. Po 24. týdnu byly všechny subjekty randomizované do skupiny léčené doravirinem převedeny na doravirin 100 mg (nebo jím nadále léčeny). Další subjekty byly v části II randomizovány do skupiny léčené buď doravirinem 100 mg nebo EFV, vždy
| Doravirin 25 mg<br><br>(n=40) n (%) | Doravirin 50 mg<br><br>(n=43) n (%) | Doravirin 100 mg<br><br>(n=42) n (%) | Doravirin 200 mg<br><br>(n=41) n (%) | Efavirenz 600 mg<br><br>(n=42) n (%) | |
|---|---|---|---|---|---|
| HIV-1 RNA < 40 kopií/ml | 32 (80) | 32 (74) | 30 (71) | 33 (80) | 27 (64) |
| Rozdíly v léčbě* (95 % CI) † | 16 (-4, 34) | 10 (-10, 29) | 6.6 (-13, 26) | 16 (-3, 34) | |
| Průměrná změna buněk CD4 oproti výchozí hodnotě (buněk/mm<br><br>3) ‡ | 154 | 113 | 134 | 141 | 121 |
| *pozitivní hodnota upřednostňující doravirin nad efavirenzem. † 95 % CI byl vypočten dle metody Miettinen-Nurminena s poměrnou hmotností velikosti každé vrstvy (screening HBV-1<br><br>RNA > 100 000 kopií/ml nebo ≤ 100 000 kopií/ml ‡Přístup ke zpracování chybějících dat: Přístup pozorovaného selhání (OF). Počáteční počet CD4 buněk byl zaznamenán u subjektů, kteří ukončili předepsanou terapie z důvodu nedostatečné účinnosti.<br><br>Poznámka: látky doravirin a i efavirenz byly podávány s emtricitabin/tenofovir-disoproxilem (FTC/TDF). | *pozitivní hodnota upřednostňující doravirin nad efavirenzem. † 95 % CI byl vypočten dle metody Miettinen-Nurminena s poměrnou hmotností velikosti každé vrstvy (screening HBV-1<br><br>RNA > 100 000 kopií/ml nebo ≤ 100 000 kopií/ml ‡Přístup ke zpracování chybějících dat: Přístup pozorovaného selhání (OF). Počáteční počet CD4 buněk byl zaznamenán u subjektů, kteří ukončili předepsanou terapie z důvodu nedostatečné účinnosti.<br><br>Poznámka: látky doravirin a i efavirenz byly podávány s emtricitabin/tenofovir-disoproxilem (FTC/TDF). | *pozitivní hodnota upřednostňující doravirin nad efavirenzem. † 95 % CI byl vypočten dle metody Miettinen-Nurminena s poměrnou hmotností velikosti každé vrstvy (screening HBV-1<br><br>RNA > 100 000 kopií/ml nebo ≤ 100 000 kopií/ml ‡Přístup ke zpracování chybějících dat: Přístup pozorovaného selhání (OF). Počáteční počet CD4 buněk byl zaznamenán u subjektů, kteří ukončili předepsanou terapie z důvodu nedostatečné účinnosti.<br><br>Poznámka: látky doravirin a i efavirenz byly podávány s emtricitabin/tenofovir-disoproxilem (FTC/TDF). | *pozitivní hodnota upřednostňující doravirin nad efavirenzem. † 95 % CI byl vypočten dle metody Miettinen-Nurminena s poměrnou hmotností velikosti každé vrstvy (screening HBV-1<br><br>RNA > 100 000 kopií/ml nebo ≤ 100 000 kopií/ml ‡Přístup ke zpracování chybějících dat: Přístup pozorovaného selhání (OF). Počáteční počet CD4 buněk byl zaznamenán u subjektů, kteří ukončili předepsanou terapie z důvodu nedostatečné účinnosti.<br><br>Poznámka: látky doravirin a i efavirenz byly podávány s emtricitabin/tenofovir-disoproxilem (FTC/TDF). | *pozitivní hodnota upřednostňující doravirin nad efavirenzem. † 95 % CI byl vypočten dle metody Miettinen-Nurminena s poměrnou hmotností velikosti každé vrstvy (screening HBV-1<br><br>RNA > 100 000 kopií/ml nebo ≤ 100 000 kopií/ml ‡Přístup ke zpracování chybějících dat: Přístup pozorovaného selhání (OF). Počáteční počet CD4 buněk byl zaznamenán u subjektů, kteří ukončili předepsanou terapie z důvodu nedostatečné účinnosti.<br><br>Poznámka: látky doravirin a i efavirenz byly podávány s emtricitabin/tenofovir-disoproxilem (FTC/TDF). | *pozitivní hodnota upřednostňující doravirin nad efavirenzem. † 95 % CI byl vypočten dle metody Miettinen-Nurminena s poměrnou hmotností velikosti každé vrstvy (screening HBV-1<br><br>RNA > 100 000 kopií/ml nebo ≤ 100 000 kopií/ml ‡Přístup ke zpracování chybějících dat: Přístup pozorovaného selhání (OF). Počáteční počet CD4 buněk byl zaznamenán u subjektů, kteří ukončili předepsanou terapie z důvodu nedostatečné účinnosti.<br><br>Poznámka: látky doravirin a i efavirenz byly podávány s emtricitabin/tenofovir-disoproxilem (FTC/TDF). |
Virologicky suprimované dospělé subjekty Účinnost převedení z výchozího režimu sestávajícího se ze dvou nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy v kombinaci s inhibitorem proteázy potencovaným ritonavirem nebo kobicistatem nebo s elvitegravirem potencovaným kobicistatem nebo s NNRTI na DOR/3TC/TDF byla hodnocena v randomizované, otevřené klinické studii (DRIVE-SHIFT) u virologicky suprimovaných dospělých jedinců infikovaných HIV-1. Subjekty musely být virologicky suprimované (HIV-1 RNA < 40 kopií/ml) na svém vstupním režimu po dobu nejméně 6 měsíců před vstupem do studie, nesměly mít v anamnéze žádné virologické selhání a musely mít doloženou absenci substitucí v reverzní transkriptáze poskytující rezistenci na doravirin, lamivudin a tenofovir (viz část Rezistence). Subjekty byly randomizovány buď do skupiny s okamžitým převedením na DOR/3TC/TDF hned při vstupu [n= 447, skupina s okamžitým převedení (ISG)] nebo setrvaly na svém stávajícím vstupním režimu do 24. týdne, kdy pak byly převedeny na léčbu kombinací DOR/3TC/TDF [n= 223, skupina s pozdním
převedením (DSG)]. Při vstupu byl medián věku subjektů 43 let, 16 % byly ženy a 24 % bylo jiné než bílé rasy. V klinické studii DRIVE-SHIFT bylo prokázáno, že okamžité převedení na DOR/3TC/TDF je ve
| Výsledek<br><br> | DOR/3TC/TDF ISG jednou denně 48. týden n=447 | Vstupní režim<br><br>DSG 24. týden n=223 |
|---|---|---|
| HIV-1 RNA < 40 kopií/ml | 90 % | 93 % |
| ISG-DSG, rozdíl (95% CI)* | -3,6 % (-8,0 %; 0,9 %) | -3,6 % (-8,0 %; 0,9 %) |
| Podíl (%) subjektů s HIV-1 RNA < 40 kopií/ml podle podávaného vstupního režimu | Podíl (%) subjektů s HIV-1 RNA < 40 kopií/ml podle podávaného vstupního režimu | Podíl (%) subjektů s HIV-1 RNA < 40 kopií/ml podle podávaného vstupního režimu |
| Inhibitor proteázy potencovaný ritonavirem nebo kobicistatem | 280/316 (89 %) | 145/156 (93 %) |
| Elvitegravir potencovaný kobicistatem | 23/25 (92 %) | 11/12 (92 %) |
| NNRTI | 98/106 (92 %) | 52/55 (95 %) |
| Podíl (%) subjektů s HIV-1 RNA < 40 kopií/ml podle výchozích počtů CD4 T-buněk (počet buněk/mm3) | Podíl (%) subjektů s HIV-1 RNA < 40 kopií/ml podle výchozích počtů CD4 T-buněk (počet buněk/mm3) | Podíl (%) subjektů s HIV-1 RNA < 40 kopií/ml podle výchozích počtů CD4 T-buněk (počet buněk/mm3) |
| < 200 buněk/mm3 | 10/13 (77 %) | 3/4 (75 %) |
| ≥ 200 buněk/mm3 | 384/426 (90 %) | 202/216 (94 %) |
| HIV-1 RNA ≥ 40 kopií/ml† | 3 % | 4 % |
| Bez virologických údajů v časovém okně Studie ukončena kvůli nežádoucí příhodě nebo úmrtí ‡ Studie ukončena z jiných důvodů<br><br>§<br><br>Pokračuje ve studii, ale v okně chybějí údaje | 8 %<br><br>3 %<br><br>4 % 0<br><br><br> | 3 %<br><br>0<br><br>3 %<br><br>0 |
| * 95% interval spolehlivosti pro rozdíl v léčbě byl vypočítán pomocí stratifikované Mantel-Haenszelovy metody. † Zahrnuje subjekty, které vysadily hodnocenou léčbu nebo ze studie vystoupily před 48. týdnem u ISG nebo před<br><br>24. týdnem u DSG kvůli nedostatečné nebo nepřítomné účinnosti a subjekty s HIV-1 RNA ≥ 40 kopií/ml v okně do<br><br>48. týdne u ISG a v okně do 24. týdne u DSG. ‡ Zahrnuje subjekty, které účast ukončily kvůli nežádoucí příhodě nebo úmrtí, pokud to vedlo k tomu, že během specifikovaného okna nebyla o léčbě získána žádná virologická data. § Jiné důvody zahrnují: ztráta kontaktu při sledování, non-compliance ohledně hodnocené léčby, rozhodnutí lékaře,<br><br>odchylka od protokolu, odstoupení subjektu. Vstupní režim = inhibitor proteázy potencovaný ritonavirem nebo kobicistatem (konkrétně atazanavir, darunavir nebo lopinavir) nebo elvitegravir nebo NNRTI potencované kobicistatem (konkrétně efavirenz, nevirapin nebo rilpivirin), všechny podávané se dvěma NRTI. | * 95% interval spolehlivosti pro rozdíl v léčbě byl vypočítán pomocí stratifikované Mantel-Haenszelovy metody. † Zahrnuje subjekty, které vysadily hodnocenou léčbu nebo ze studie vystoupily před 48. týdnem u ISG nebo před<br><br>24. týdnem u DSG kvůli nedostatečné nebo nepřítomné účinnosti a subjekty s HIV-1 RNA ≥ 40 kopií/ml v okně do<br><br>48. týdne u ISG a v okně do 24. týdne u DSG. ‡ Zahrnuje subjekty, které účast ukončily kvůli nežádoucí příhodě nebo úmrtí, pokud to vedlo k tomu, že během specifikovaného okna nebyla o léčbě získána žádná virologická data. § Jiné důvody zahrnují: ztráta kontaktu při sledování, non-compliance ohledně hodnocené léčby, rozhodnutí lékaře,<br><br>odchylka od protokolu, odstoupení subjektu. Vstupní režim = inhibitor proteázy potencovaný ritonavirem nebo kobicistatem (konkrétně atazanavir, darunavir nebo lopinavir) nebo elvitegravir nebo NNRTI potencované kobicistatem (konkrétně efavirenz, nevirapin nebo rilpivirin), všechny podávané se dvěma NRTI. | * 95% interval spolehlivosti pro rozdíl v léčbě byl vypočítán pomocí stratifikované Mantel-Haenszelovy metody. † Zahrnuje subjekty, které vysadily hodnocenou léčbu nebo ze studie vystoupily před 48. týdnem u ISG nebo před<br><br>24. týdnem u DSG kvůli nedostatečné nebo nepřítomné účinnosti a subjekty s HIV-1 RNA ≥ 40 kopií/ml v okně do<br><br>48. týdne u ISG a v okně do 24. týdne u DSG. ‡ Zahrnuje subjekty, které účast ukončily kvůli nežádoucí příhodě nebo úmrtí, pokud to vedlo k tomu, že během specifikovaného okna nebyla o léčbě získána žádná virologická data. § Jiné důvody zahrnují: ztráta kontaktu při sledování, non-compliance ohledně hodnocené léčby, rozhodnutí lékaře,<br><br>odchylka od protokolu, odstoupení subjektu. Vstupní režim = inhibitor proteázy potencovaný ritonavirem nebo kobicistatem (konkrétně atazanavir, darunavir nebo lopinavir) nebo elvitegravir nebo NNRTI potencované kobicistatem (konkrétně efavirenz, nevirapin nebo rilpivirin), všechny podávané se dvěma NRTI. |
Vysazení léku kvůli nežádoucím účinkům
V souhrnné analýze kombinující údaje ze dvou klinických hodnocení u dosud neléčených subjektů (P 007 a DRIVE-AHEAD) byl v porovnání s kombinovanou skupinou léčenou EFV (6,1 %)
v kombinovaných skupinách léčených doravirinem (100 mg) (2,8%) ve 48. týdnu pozorován nižší podíl subjektů, které léčbu ukončily kvůli nežádoucímu účinku (rozdíl mezi léčebnými skupinami -3,4 %, hodnota p 0,012).
Pediatrická populace Účinnost doravirinu byla hodnocena v kombinaci s lamivudinem a tenofovir-disoproxilem (DOR/3TC/TDF) v otevřené, jednoramenné studii u infikovaných HIV-1 pediatrických pacientů ve věku 12 až méně než 18 let (IMPAACT 2014 (Protokol 027)).
Na začátku byl medián věku subjektů 15 let (rozmezí: 12 až 17), 58 % byly ženy, 78 % byli Asiaté a 22 % byli černoši a medián počtu CD4+ T-buněk byl 713 buněk/mm3 (rozmezí: 84 až 1 397). Po přechodu na DOR/3TC/TDF zůstalo 95 % (41/43) virologicky suprimovaných subjektů suprimováno
(HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) ve 24. týdnu a 93 % (40/43) zůstalo suprimováno (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) ve 48. týdnu.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s doravirinem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě infekce virem lidské imunodeficience 1 (HIV-1). Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.
Absorbce Farmakokinetika doravirinu byla hodnocena u zdravých subjektů a subjektů infikovaných HIV-1. Farmakokinetika doravirinu je u zdravých subjektů podobná jako u subjektů infikovaných. Rovnovážného (ustáleného) stavu se při podávání jednou denně obecně dosáhne 2. den, přičemž akumulační poměry jsou 1,2 až 1,4 u AUC0-24, Cmax a C24. Farmakokinetika doravirinu v rovnovážném stavu po podávání 100 mg jednou denně subjektům infikovaným HIV-1, na základě populační farmakokinetické analýzy, je uvedena níže.
| Parametr GM (% CV) | AUC0-24 µg/hod/ml | Cmax µg/ml | C24 µg/ml |
|---|---|---|---|
| Doravirin 100 mg<br><br>jednou denně | 16,1 (29) | 0,962 (19) | 0,396 (63) |
| GM: geometrická průměrná hodnota, % CV: geometrický koeficient variace | GM: geometrická průměrná hodnota, % CV: geometrický koeficient variace | GM: geometrická průměrná hodnota, % CV: geometrický koeficient variace | GM: geometrická průměrná hodnota, % CV: geometrický koeficient variace |
Po perorálním podávání se maximálních plasmatických koncentrací dosáhne 2 hodiny po podání. Absolutní biologická dostupnost doravirinu se u 100mg tablety odhaduje přibližně na 64 %.
Vliv jídla na perorální absorpci Jednorázové podání tablety doravirinu s vysoce tučným jídlem zdravým subjektům vedlo k 16% zvýšení AUC doravirinu a 36% zvýšení C24 doravirinu, zatímco Cmaxvýznamně ovlivněna nebyla. Distribuce Na základě intravenózního podání mikrodávky je distribuční objem doravirinu 60,5 litru. Doravirin je z přibližně 76 % vázán na plasmatické proteiny. Biotransformace Na základě údajů in vitro se doravirin primárně metabolizuje prostřednictvím CYP3A.
Eliminace
Doravirin má terminální poločas (t1/2) přibližně 15 hodin. Doravirin se primárně eliminuje oxidativní metabolizací zprostředkovanou CYP3A4. Vylučování nezměněného léčiva do žluči může k eliminaci doravirinu přispívat, nicméně se nepředpokládá, že by tato eliminační cesta byla významná. Vylučování nezměněného léčiva močí je menší.
Porucha funkce ledvin Vylučování doravirinu ledvinami je menšího významu. Ve studii porovnávající 8 subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin s 8 subjekty bez poruchy funkce ledvin byla expozice doravirinu po jednorázové dávce u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin o 31 % vyšší. V populační farmakokinetické analýze, která zahrnovala subjekty s CrCl mezi 17 ml/min a 317 ml/min, neměly renální funkce na farmakokinetiku doravirinu klinicky významný vliv. U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou renálních funkcí není úprava dávkování potřebná. U pacientů v terminálním stádiu selhání ledvin nebo u pacientů na dialýze nebyl doravirin studován (viz bod 4.2). Porucha funkce jater Doravirin se primárně metabolizuje a eliminuje játry. Ve farmakokinetice doravirinu nebyl ve studii
porovnávající 8 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (klasifikovanou jako Child-Pughovo skóre B primárně v důsledku zvýšených skóre encefalopatie a ascites) s 8 subjekty bez poruchy funkce
jater žádný klinicky významný rozdíl. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávkování potřebná. U subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre C) nebyl doravirin studován (viz bod 4.2).
Pediatrická populace
Průměrné expozice doravirinu byly podobné u 54 pediatrických pacientů ve věku 12 až méně než 18 let a s tělesnou hmotností alespoň 35 kg, kteří dostávali doravirin nebo doravirin/lamivudin/tenofovir-disoproxil v IMPAACT 2014 (protokol 027) ve srovnání s dospělými po podání doravirinu nebo doravirinu/lamivudinu/tenofovir-disoproxilu (tabulka 7).
| Parametr* | Doravirin† |
|---|---|
| AUC0-24 (µg/hod/ml) | 16,4 (24) |
| Cmax (µg/ml) | 1,03 (16) |
| C24 (µg/ml) | 0,379 (42) |
| *Prezentováno jako geometrický průměr (%CV: geometrický variační koeficient) †Z farmakokinetické analýzy populace (n=54)<br><br>Zkratky: AUC=plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v čase; Cmax=maximální koncentrace; C24=koncentrace po 24 hodinách | *Prezentováno jako geometrický průměr (%CV: geometrický variační koeficient) †Z farmakokinetické analýzy populace (n=54)<br><br>Zkratky: AUC=plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v čase; Cmax=maximální koncentrace; C24=koncentrace po 24 hodinách |
Starší pacienti I když byl zahrnut omezený počet subjektů ve věku 65 let a starších (n = 36), nebyly u subjektů ve věku nejméně 65 let ve farmakokinetice doravirinu v porovnání se subjekty mladšími 65 let v klinickém hodnocení fáze 1 ani v populační farmakokinetické analýze žádné klinicky významné rozdíly zjištěny. Není nutná úprava dávkování.
Pohlaví Mezi muži a ženami nebyly ohledně doravirinu zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice. Rasa Na základě populační farmakokinetické analýzy doravirinu u zdravých subjektů a subjektů infikovaných HIV-1 nebyly ve farmakokinetice doravirinu zjištěny žádné klinicky významné rozdíly mezi rasami.
Reprodukční studie s perorálně podávaným doravirinem byly provedeny u potkanů a králíků při expozicích přibližně 9krát (potkani) a 8krát (králíci) vyšších než expozice u lidí při doporučené dávce pro lidi bez jakýchkoli účinků na embryofetální (potkani a králíci) nebo pre/postnatální (potkani) vývoj. Studie na březích potkanech a králících prokázaly, že doravirin prochází placentou do plodu, přičemž fetální plasmatické koncentrace dosahují až 40 % (králíci) a 52 % (potkani) koncentrací
Karcinogeneze Dlouhodobé perorální studie karcinogenity u myší a potkanů nepřinesly žádné důkazy karcinogenního potenciálu při odhadovaných expozicích dosahujících až 6násobku (myši) a 7násobku (potkani) expozic u lidí při doporučené dávce pro lidi. Mutageneze Doravirin nebyl v sadě hodnocení in vitro nebo in vivo genotoxický. Poruchy fertility
Pokud se doravirin podával potkanům v dávkách dosahujících 7násobku expozice u lidí při doporučené dávce, nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu, páření ani časný embryonální vývoj.
Jádro tablety Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Acetátosukcinát hypromelózy Monohydrát laktózy Magnesium-stearát (E 470b) Mikrokrystalická celulóza (E 460) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)
Potahová vrstva tablety
Karnaubský vosk (E 903) Hypromelóza (E 464) Monohydrát laktózy Oxid titaničitý (E 171) Triacetin (E1518)
30 měsíců Od prvního otevření lahvičky využívejte do 35 dní.
Uchovávejte v původní dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Vysoušedlo neodstraňujte. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání po prvním otevření lahvičky viz bod 6.3.
Jedna krabička obsahuje lahvičku z vysokodenzního polyethylenu (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem se silikagelovým vysoušedlem.
K dispozici jsou následující velikosti balení:
1 lahvička se 30 potahovanými tabletami
90 potahovaných tablet (3 lahvičky po 30 potahovaných tabletách) Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko
Datum první registrace: 22. listopadu 2018
Datum posledního prodloužení: 7 července 2023
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY / BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
• Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Krabička<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Pifeltro 100 mg potahované tablety doravirin
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg doravirinu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje laktózu. Další údaje jsou uvedeny v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Potahované tablety 30 potahovaných tablet 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání. Polykejte celé.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ<br><br>NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/18/1332/001
EU/1/18/1332/002 90 (3 x 30) tablet
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Pifeltro
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU Štítek na lahvičce |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Pifeltro100 mg potahované tablety doravirin
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg doravirinu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje laktózu. Další údaje jsou uvedeny v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ |
|---|
30 potahovaných tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání. Spolknout celé.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ<br><br>NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Merck Sharp & Dohme B.V.
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/18/1332/001
EU/1/18/1332/002 90 (3 x 30) tablet
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
doravirin
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Co je přípravek Pifeltro Přípravek Pifeltro se používá k léčbě infekce HIV („virus lidské imunitní nedostatečnosti“). Patří do skupiny léčiv nazývaných „antiretrovirotika“.
Přípravek Pifeltro obsahuje léčivou látku doravirin – nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NNRTI).
K čemu se přípravek Pifeltro používá Přípravek Pifeltro se používá k léčbě infekce HIV u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností alespoň 35 kg. HIV je virus, který způsobuje AIDS („syndrom získané imunitní nedostatečnosti“). Neužívejte přípravek Pifeltro, pokud Vám lékař řekl, že virus způsobující Vaši infekci je rezistentní na doravirin. Přípravek Pifeltro se musí užívat v kombinaci s dalšími léky proti HIV. Jak přípravek Pifeltro působí Pokud je přípravek Pifeltro užíván s dalšími léky, zabraňuje viru HIV v množení ve Vašem těle tím, že:
T“. To může posílit Váš imunitní systém. A to může snížit riziko předčasného úmrtí nebo nakažení infekcemi v důsledku slabého imunitního systému.
Neužívejte přípravek Pifeltro
jestliže jste alergický(á) na doravirin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
jestliže užíváte následující léky:
karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin (k léčbě křečí)
rifampicin, rifapentin (léky proti tuberkulóze)
třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum, rostlinný přípravek používaný při depresi a úzkosti) nebo přípravky, které ji obsahují
mitotan (k léčbě rakoviny)
enzalutamid (k léčbě rakoviny prostaty)
lumakaftor (k léčbě cystické fibrózy)
Pokud se Vás něco z výše uvedeného týká, přípravek Pifeltro neužívejte. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se před tím, než začnete přípravek Pifeltro užívat, se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Viz také část „Další léčivé přípravky a přípravek Pifeltro“.
Upozornění a opatření Před užitím přípravku Pifeltro se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Závažné kožní účinky V souvislosti s léčbou přípravkem Pifeltro byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky, včetně Stevensova-Johnsonova syndromu/toxické epidermální nekrolýzy. Pokud zaznamenáte některý z příznaků souvisejících s těmito závažnými kožními reakcemi popsanými v bodě 4, přestaňte přípravek Pifeltro užívat a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.
Syndrom imunitní reaktivace
K tomu může dojít, pokud začínáte užívat kterýkoli lék proti HIV, včetně tohoto přípravku. Váš imunitní systém může zesílit a začít bojovat s infekcemi, které byly v těle dlouho skryty. Svého lékaře ihned informujte, pokud se u Vás po nasazení léku proti HIV objeví nové příznaky.
Autoimunitní onemocnění (onemocnění, které se objeví, když imunitní systém napadá zdravé tkáně) se mohou také vyskytnout po zahájení léčby HIV infekce. Autoimunitní onemocnění se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Pokud zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky jako jsou svalová slabost, slabost začínající v rukách a chodidlech a postupující směrem k tělesnému trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, prosím informujte ihned svého lékaře, aby Vám byla poskytnuta potřebná léčba.
Děti a dospívající Tento lék nepodávejte dětem mladším 12 let nebo s tělesnou hmotností méně než 35 kg. Používání přípravku Pifeltro u dětí mladších 12 let nebo s tělesnou hmotností méně než 35 kg nebylo dosud hodnoceno.
Další léčivé přípravky a přípravek Pifeltro Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a), nebo které možná budete užívat. To proto, že jiné léky mohou účinnost přípravku Pifeltro ovlivnit a přípravek Pifeltro může rovněž ovlivnit účinnost jiných léků. Některé léčivé přípravky se nesmí užívat s přípravkem Pifeltro. Viz seznam v části “Neužívejte přípravek Pifeltro”.
Před tím, než začnete s přípravkem Pifeltro užívat následující léky, poraďte se svým lékařem, protože může být potřeba změnit dávkování Vašich léků:
Pokud Váš lékař rozhodl, že máte užívat s těmito léčivými přípravky přípravek Pifeltro, máte užívat jednu tabletu doravirinu dvakrát denně (s odstupem přibližně 12 hodin). Pokud užíváte následující léčivé přípravky s přípravkem Pifeltro, Váš lékař může zkontrolovat krevní hodnoty nebo monitorovat nežádoucí účinky:
Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se o rizicích a přínosech užívání přípravku Pifeltro se svým lékařem. Během těhotenství je vhodnější se vyhnout užívání tohoto přípravku. A to proto, že nebyl hodnocen u těhotných žen a není známo, zda přípravek neublíží Vašemu dítěti během těhotenství.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Pokud po užití tohoto léku cítíte únavu, závrať nebo ospalost, buďte opatrní během řízení, jízdy na kole nebo obsluhy strojů.
Tablety přípravku Pifeltro obsahují laktózu Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.
Jaké množství přípravku se užívá Doporučená dávka je 1 tableta jednou denně. Pokud užíváte určité léky, Váš lékař může změnit množství užívaného doravirinu. Seznam léků viz část „Další léčivé přípravky a přípravek Pifeltro“.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Pifeltro, než jste měl(a) Neužívejte více, než je doporučená dávka. Pokud náhodou užijete větší dávku, obraťte se na svého lékaře.
Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Pifeltro Vyhněte se tomu, aby Vám tento přípravek došel. Předtím, než využíváte všechen přípravek, si jej nechte předepsat znovu nebo se poraďte se svým lékařem.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Přípravek nepřestávejte užívat, pokud jste se před tím neporadil(a) se svým lékařem.
Pokud si všimnete některého z následujících příznaků: zarudlé nevyvýšené terčovité nebo kruhové skvrny na kůži trupu, často s centrálními puchýři, olupování kůže, vředy na sliznici v ústech, krku, nosu, genitáliích a očích, přestaňte přípravek Pifeltro užívat a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.
Těmto závažným kožním vyrážkám může předcházet horečka a příznaky podobné chřipce (StevensůvJohnsonův syndrom/toxická epidermální nekrolýza). Frekvence těchto reakcí nelze z dostupných údajů určit.
Další nežádoucí účinky, které se mohou objevit Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob:
abnormální sny, nespavost (insomnie)
bolest hlavy, závrať, ospalost
pocit na zvracení (nauzea), průjem, bolest břicha, zvracení, nadýmání (plynatost)
vyrážka
pocit únavy Krevní testy mohou rovněž ukázat:
zvýšené hladiny jaterních enzymů (ALT) Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob:
noční můry, deprese, úzkost, podrážděnost, zmatenost, sebevražedné myšlenky
problémy s koncentrací, problémy s pamětí, brnění rukou nebo nohou, ztuhlost svalů, nekvalitní spánek
vysoký krevní tlak
zácpa, nepříjemné pocity v břiše, vzedmuté nebo nadmuté břicho (břišní distenze), zažívací potíže, měkká stolice, žaludeční křeče
svědění
bolest svalů, bolest kloubů
pocit slabosti, celkový pocit nepohody
Krevní testy mohou rovněž ukázat:
snížené hladiny fosfátů
zvýšené hladiny jaterních enzymů (AST)
zvýšené hladiny lipázy
zvýšené hladiny amylázy
snížené koncentrace hemoglobinu Vzácné: mohou postihnout až 1 z 1 000 osob:
agresivita, halucinace, potíže se zvykáním si na změny, změny nálad, náměsíčnost
potíže s dýcháním, zvětšené mandle
pocit neúplného vyprázdnění střev
alergický zánět kůže, zarudnutí tváře, nosu, brady nebo čela, hrbolky nebo pupínky na obličeji
poškození ledvin, problémy s ledvinami, ledvinové kameny
bolest na hrudi, pocit chladu, bolest, žízeň
Krevní testy mohou dále ukázat:
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Co přípravek Pifeltro obsahuje
Jak přípravek Pifeltro vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Pifeltro je k dispozici jako bílá, oválná potahovaná tableta s vyraženým firemním logem a 700 na jedné straně a na druhé straně hladká.
K dispozici jsou následující velikosti balení:
Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]
България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 [email protected]
Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 277 050 000 [email protected]
UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780 247 [email protected]
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]
MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 [email protected]
MSD Danmark ApS Tlf.: +45 4482 4000 [email protected]
MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 [email protected]
Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 [email protected]
Ελλάδα MSD Α.Φ.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 [email protected]
Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) [email protected]
Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) [email protected]
MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected]
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]
MSD Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected]
MSD France Tél: +33 (0)1 80 46 40 40
Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: +385 1 6611 333 [email protected]
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]
Vistor ehf. Sími: +354 535 7000
MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) [email protected]
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: +371 67025300 [email protected]
Merck Sharp & Dohme, Lda Tel.: +351 21 4465700 [email protected]
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel.: +40 21 529 29 00 [email protected]
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 520 4201 [email protected]
Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 [email protected]
MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 [email protected]
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 [email protected]
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com