Načítání…
Načítání…
Tobolky s neprůhledným víčkem bílé barvy a neprůhledným tělem bílé barvy, velikosti 2 (přibližně 18 × 6 mm), plněné nažloutlými peletami. Víčko tobolky je potištěné symbolem firmy Boehringer Ingelheim, tělo nápisem „R75“.
Primární prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.
Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů od okamžiku, kdy je dítě schopno polykat měkkou stravu, do 18 let věku.
Dávky příslušných lékových forem vhodné pro jednotlivé věkové kategorie jsou uvedeny v bodě 4.2.
Tobolky přípravku Pradaxa mohou užívat dospělí a děti od 8 let věku, kteří jsou schopni spolknout tobolky vcelku. Obalené granule přípravku Pradaxa lze používat u dětí ve věku do 12 let, jakmile je dítě schopno polykat měkkou stravu.
Při změně lékové formy může nastat nutnost úpravy předepsané dávky. Dávka uvedená v příslušné dávkovací tabulce pro lékovou formu má být předepsána podle tělesné hmotnosti a věku dítěte.
Doporučené dávky dabigatranetexilátu a doba trvání léčby v primární prevenci VTE při ortopedických operacích jsou uvedeny v tabulce 1.
| Zahájení léčby v den operace 1-4 hodiny po dokončené operaci | Udržovací dávka od prvního dne po operaci | Doba trvání udržovací dávky | |
|---|---|---|---|
| Pacienti po elektivní náhradě kolenního kloubu | Jedna tobolka dabigatran-etexilátu 110 mg<br><br> | 220 mg dabigatranetexilátu užívaných jednou denně ve formě 2 tobolek o síle 110 mg | 10 dní |
| Pacienti po elektivní náhradě kyčelního kloubu | Jedna tobolka dabigatran-etexilátu 110 mg<br><br> | 220 mg dabigatranetexilátu užívaných jednou denně ve formě 2 tobolek o síle 110 mg | 28-35 dní |
| Doporučeno snížení dávky<br><br> | |||
| Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu (CrCL) 30-50 ml/min) | Jedna tobolka dabigatran-etexilátu 75 mg | 150 mg dabigatranetexilátu užívaných jednou denně ve formě 2 tobolek o síle 75 mg | 10 dní (náhrada kolenního kloubu) nebo 28-35 dní (náhrada kyčelního kloubu) |
| Pacienti, kteří současně užívají verapamil*, amiodaron, chinidin | Jedna tobolka dabigatran-etexilátu 75 mg | 150 mg dabigatranetexilátu užívaných jednou denně ve formě 2 tobolek o síle 75 mg | 10 dní (náhrada kolenního kloubu) nebo 28-35 dní (náhrada kyčelního kloubu) |
| Pacienti ve věku 75 let nebo starší | Jedna tobolka dabigatran-etexilátu 75 mg | 150 mg dabigatranetexilátu užívaných jednou denně ve formě 2 tobolek o síle 75 mg | 10 dní (náhrada kolenního kloubu) nebo 28-35 dní (náhrada kyčelního kloubu) |
*U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin současně léčených verapamilem viz Zvláštní populace
U obou typů operací platí, že pokud není zabezpečena hemostáza, je nutno zahájení léčby odložit. Pokud léčba není zahájena v den operace, pak je třeba ji zahájit podáním 2 tobolek jednou denně.
Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby dabigatran-etexilátem
U všech pacientů, a zvláště u starších pacientů (> 75 let), protože u této věkové skupiny může být častá porucha funkce ledvin:
Ke zhodnocení funkce ledvin (CrCL v ml/min) má být používána metoda dle Cockcroft-Gaulta. Vynechaná dávka
Je doporučeno pokračovat v užívání zbývajících denních dávek dabigatran-etexilátu ve stejnou dobu další den.
Pro náhradu vynechaných jednotlivých dávek se nemá dávka zdvojnásobovat. Vysazení dabigatran-etexilátu
Dabigatran-etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti mají být poučeni, aby kontaktovali svého ošetřujícího lékaře, pokud se u nich projeví gastrointestinální příznaky, jako je dyspepsie (viz bod 4.8).
Převod na jinou léčbu
Z léčby dabigatranetexilátem na parenterální antikoagulační léčbu: S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 24 hodin od podání poslední dávky dabigatran-etexilátu (viz bod 4.5).
Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatranetexilátem: Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat dabigatran-etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby, nebo v době přerušení podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným heparinem (UFH)) (viz bod 4.5).
Zvláštní populace Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) je léčba dabigatranetexilátem kontraindikována (viz bod 4.3).
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30-50 ml/min) je doporučeno snížení dávky (viz tabulka 1 výše a body 4.4 a 5.1).
Současné podávání dabigatranetexilátu se slabými až středně silnými inhibitory glykoproteinu P (P-pg), jako je amiodaron, chinidin nebo verapamil
Dávka se má snížit, jak je uvedeno v tabulce 1 (viz také body 4.4 a 4.5). V těchto případech je třeba
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a současně léčených verapamilem je třeba zvážit snížení dávky dabigatranetexilátu na 75 mg denně (viz body 4.4 a 4.5).
Starší pacienti U starších pacientů > 75 let je doporučeno snížení dávky (viz tabulka 1 výše a body 4.4 a 5.1). Tělesná hmotnost
Existuje velice omezená klinická zkušenost s podáváním doporučených dávek u pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg nebo > 110 kg. Vzhledem k dostupným klinickým a farmakokinetickým údajům není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2), ale doporučuje se pečlivý klinický dohled (viz bod 4.4).
Pohlaví Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Pediatrická populace
Použití dabigatranetexilátu v indikaci primární prevence VTE u pacientů, kteří podstoupili elektivní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu, není u pediatrické populace relevantní.
Léčba VTE u pediatrických pacientů má být zahájena po léčbě parenterálním antikoagulačním přípravkem, která trvala nejméně 5 dní. V prevenci recidivující VTE má být léčba zahájena po předchozí léčbě.
každý den přibližně ve stejnou dobu. Interval mezi dávkami má být co nejbližší 12 hodinám. Doporučená dávka tobolek dabigatranetexilátu vychází z tělesné hmotnosti a věku pacienta, jak je
Pro kombinace tělesné hmotnosti a věku, které nejsou uvedeny v dávkovací tabulce, nelze poskytnout žádné doporučení pro dávkování.
| Kombinace tělesné hmotnosti/věku | Kombinace tělesné hmotnosti/věku | Jednotlivá dávka v mg<br><br> | Celková denní dávka v mg |
|---|---|---|---|
| Tělesná hmotnost v kg | Věk v rocích | Jednotlivá dávka v mg<br><br> | Celková denní dávka v mg |
| 11 až < 13 | 8 až < 9 | 75 | 150 |
| 13 až < 16 | 8 až < 11 | 110 | 220 |
| 16 až < 21 | 8 až < 14 | 110 | 220 |
| 21 až < 26 | 8 až < 16 | 150 | 300 |
| 26 až < 31 | 8 až < 18 | 150 | 300 |
| 31 až < 41 | 8 až < 18 | 185 | 370 |
| 41 až < 51 | 8 až < 18 | 220 | 440 |
| 51 až < 61 | 8 až < 18 | 260 | 520 |
| 61 až < 71 | 8 až < 18 | 300 | 600 |
| 71 až < 81 | 8 až < 18 | 300 | 600 |
| > 81 | 10 až < 18 | 300 | 600 |
Jednotlivé dávky vyžadující kombinace více než jedné tobolky: 300 mg: dvě 150mg tobolky nebo
čtyři 75mg tobolky 260 mg: jedna 110mg a jedna 150mg tobolka nebo
jedna 110mg a dvě 75mg tobolky 220 mg: dvě 110mg tobolky 185 mg: jedna 75mg a jedna 110mg tobolka 150 mg: jedna 150mg tobolka nebo
dvě 75mg tobolky Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby
Před zahájením léčby má být odhadnuta odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) pomocí Schwartzova vzorce (je třeba ověřit v místní laboratoři, jakou metodu ke stanovení kreatininu používá).
U pediatrických pacientů s eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 je léčba dabigatranetexilátem kontraindikována (viz bod 4.3).
Během léčby má být zhodnocena funkce ledvin v určitých klinických situacích, existuje-li podezření, že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin (např. u hypovolemie, dehydratace a při souběžné léčbě určitými léčivými přípravky).
Doba použití Délku léčby je nutno stanovit individuálně na základě posouzení poměru přínosu a rizik. Vynechaná dávka
Zapomenutá dávka dabigatran-etexilátu může být podána ještě do 6 hodin před podáním následující plánované dávky. Pokud je čas do následující plánované dávky kratší než 6 hodin, je nutno
zapomenutou dávku vynechat. Nikdy se nesmí podat dvojnásobná dávka jako náhrada vynechaných jednotlivých dávek.
Vysazení dabigatran-etexilátu
Dabigatran-etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti nebo jejich pečovatelé mají být poučeni, aby kontaktovali ošetřujícího lékaře, pokud se u nich vyvinou gastrointestinální příznaky, jako je dyspepsie (viz bod 4.8).
Převod na jinou léčbu
Z léčby dabigatranetexilátem na parenterální antikoagulační léčbu: S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 12 hodin od podání poslední dávky dabigatran-etexilátu (viz bod 4.5).
Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatranetexilátem: Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat dabigatran-etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby, nebo v době přerušení podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným heparinem (UFH)) (viz bod 4.5).
Z léčby dabigatranetexilátem na antagonistu vitaminu K (VKA):
Z VKA na léčbu dabigatranetexilátem: Podávání VKA je nutno ukončit. Dabigatran-etexilát lze podat, jakmile hodnota INR je < 2,0.
Způsob podání Tento léčivý přípravek je určen pro perorální podání. Tobolky mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla. Tobolky je třeba polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody, aby se usnadnil transport tobolky do žaludku. Pacienti mají být poučeni, aby tobolku neotvírali, protože tím mohou zvýšit riziko krvácení (viz body 5.2 a 6.6).
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
Těžká porucha funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) u dospělých pacientů
eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 u pediatrických pacientů
Klinicky významné aktivní krvácení
Léze nebo stavy, jestliže jsou považovány za významný rizikový faktor závažného krvácení. Mohou to být současné nebo nedávné gastrointestinální ulcerace, přítomnost maligních nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo páteře, nedávný chirurgický výkon v oblasti mozku, páteře nebo oka, nedávné intrakraniální krvácení, známá přítomnost nebo podezření na jícnové varixy, arteriovenózní malformace, cévní aneurysmata nebo závažné intraspinální či intracerebrální cévní anomálie
Souběžná léčba jinými antikoagulancii, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH), nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin apod.), deriváty heparinu (fondaparinux apod.), perorálními antikoagulancii (warfarin, rivaroxaban, apixaban apod.), kromě zvláštních situací. Jedná se o převod na jinou antikoagulační léčbu (viz bod 4.2), když je UFH podáván v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katétru nebo když je UFH podáván během katetrizační ablace u fibrilace síní (viz bod 4.5)
Porucha funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití
Souběžná léčba následujícími silnými inhibitory P-gp: systémově podávaným ketokonazolem, cyklosporinem, itrakonazolem, dronedaronem a fixní kombinací dávek glekapreviru/pibrentasviru (viz bod 4.5)
Umělé srdeční chlopně vyžadující antikoagulační léčbu (viz bod 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Riziko krvácení
Dabigatran-etexilát má být podáván opatrně u stavů se zvýšeným rizikem krvácení nebo při současném podávání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu inhibicí agregace trombocytů. Během léčby může dojít ke krvácení v jakékoliv lokalizaci. Neobjasněný pokles hemoglobinu a/nebo hematokritu nebo krevního tlaku má vést k hledání zdroje krvácení.
Při život ohrožujícím nebo nekontrolovaném krvácení u dospělých pacientů, kdy je nutno rychle zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, je k dispozici specifický reverzní přípravek idarucizumab. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou. U dospělých pacientů jsou dalšími možnostmi čerstvá plná krev nebo čerstvě zmrazená plazma, koncentrát koagulačních faktorů (aktivovaných či neaktivovaných), rekombinantní faktor VIIa nebo trombocytární koncentráty (viz také bod 4.9).
Riziko gastrointestinálního (GI) krvácení zvyšuje podávání inhibitorů agregace trombocytů, jako je klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA), nebo nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků (NSAID), stejně jako přítomnost ezofagitidy, gastritidy nebo gastroezofageálního refluxu.
Rizikové faktory
| Rizikový faktor | |
|---|---|
| Farmakodynamické a farmakokinetické faktory | Věk ≥ 75 let |
| Faktory zvyšující plazmatické hladiny dabigatranu | Hlavní:<br><br>• středně těžká porucha funkce ledvin u dospělých pacientů (CrCL 30-50 ml/min)<br>• silné inhibitory P-gp (viz body 4.3 a 4.5)<br>• současné podávání slabých až středně silných inhibitorů P-gp (např. amiodaron, verapamil, chinidin a tikagrelor; viz bod 4.5)<br><br><br>Vedlejší:<br><br>• nízká tělesná hmotnost (< 50 kg) u dospělých pacientů |
| Farmakodynamické interakce (viz bod 4.5) | • ASA a další inhibitory agregace trombocytů, jako je klopidogrel<br>• NSAID<br>• SSRI nebo SNRI<br>• jiné léčivé přípravky, jež mohou ovlivnit hemostázu<br> |
| Onemocnění/výkony, u nichž je riziko krvácení zvýšené | • vrozené nebo získané poruchy koagulace<br>• trombocytopenie nebo poruchy funkce trombocytů<br>• nedávná biopsie, závažné zranění<br>• bakteriální endokarditida<br>• ezofagitida, gastritida nebo gastroezofageální reflux<br> |
Současné použití dabigatran-etexilátu s inhibitory P-gp nebylo u pediatrických pacientů zkoumáno, ale může zvýšit riziko krvácení (viz bod 4.5).
Opatření a léčba při riziku krvácení Pro léčbu krvácivých komplikací viz také bod 4.9. Hodnocení přínosu a rizika
Léze, stavy, postupy a/nebo druhy farmakologické léčby (jako jsou NSAID, antiagregancia, SSRI a SNRI, viz bod 4.5), které významně zvyšují riziko závažného krvácení, vyžadují pečlivé zhodnocení poměru přínos-riziko. Dabigatran-etexilát je možné podávat, pouze pokud přínos převáží nad rizikem krvácení.
U pediatrických pacientů s rizikovými faktory včetně pacientů s aktivní meningitidou, encefalitidou a intrakraniálním abscesem jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje (viz bod 5.1). U těchto pacientů se má dabigatran-etexilát podávat, pouze pokud předpokládaný přínos převáží nad rizikem krvácení. Pečlivý klinický dohled
V průběhu léčebné fáze je doporučeno pečlivé sledování známek krvácení nebo anémie, zejména
pokud se rizikové faktory kombinují (viz tabulka 3 výše). Zvláštní pozornost je třeba věnovat situacím, kdy je dabigatran-etexilát podáván současně s verapamilem, amiodaronem, chinidinem nebo klarithromycinem (inhibitory P-gp), a zvláště při výskytu krvácení, zejména u pacientů se sníženou funkcí ledvin (viz bod 4.5).
U pacientů, kteří jsou současně léčeni pomocí NSAID, je doporučeno pečlivé sledování známek krvácení (viz bod 4.5). Ukončení léčby dabigatran-etexilátem
Pacienti, u kterých dojde k akutnímu selhání ledvin, musí dabigatran-etexilát přestat užívat (viz také bod 4.3).
Když se objeví závažné krvácení, musí být léčba ukončena, zdroj krvácení musí být vyšetřen a u dospělých pacientů může být zváženo podání specifického reverzního přípravku (idarucizumabu). Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou.
Použití inhibitorů protonové pumpy
Pro prevenci gastrointestinálního krvácení může být zváženo podávání inhibitoru protonové pumpy (IPP). U pediatrických pacientů je při léčbě inhibitory protonové pumpy nutné se řídit místními doporučeními uvedenými v informacích o přípravku.
Laboratorní koagulační parametry
Ačkoli při podávání tohoto léčivého přípravku obecně není nutno rutinně monitorovat antikoagulační účinek, měření úrovně antikoagulace související s dabigatranem může být užitečné pro detekci nadměrně vysoké expozice dabigatranu v případě přítomnosti dalších rizikových faktorů. Dilutovaný trombinový čas (dTT), ecarinový koagulační čas (ECT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) mohou poskytnout užitečné informace, ale výsledky je nutno interpretovat s opatrností v důsledku intertestové variability (viz bod 5.1). Test mezinárodního normalizovaného poměru (INR) je u pacientů léčených dabigatran-etexilátem nespolehlivý a byla hlášena falešně pozitivní zvýšení INR. Proto nemá být test INR prováděn.
| Test (hodnota při minimální koncentraci) | Práh |
|---|---|
| dTT (ng/ml) | > 67 |
| ECT (x-násobek horní hranice normálního rozmezí) | údaje nejsou k dispozici |
| aPTT (x-násobek horní hranice normálního rozmezí) | > 1,3 |
| INR | nemá být prováděn |
Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody lze zvážit u pacientů s hodnotami dTT, ECT nebo aPTT nepřesahujícími horní hranice normálního rozmezí (ULN) místních referenčních hodnot. Chirurgické a jiné výkony Pacientům, kterým je podáván dabigatran-etexilát a kteří podstupují chirurgické nebo jiné invazivní výkony, hrozí zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu může být nutné dabigatran-etexilát před chirurgickými výkony dočasně vysadit. Pokud je léčba z důvodu nějakého výkonu dočasně přerušena, je třeba postupovat s opatrností a antikoagulační účinek je vhodné monitorovat. Clearance dabigatranu u pacientů s insuficiencí ledvin může trvat déle (viz bod 5.2). To je třeba vzít v úvahu před jakýmkoliv výkonem. V takových případech mohou koagulační testy (viz body 4.4 a 5.1) pomoci určit, zda je hemostáza ještě narušená. Neodkladné chirurgické nebo urgentní výkony
Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je nutno antikoagulační účinek dabigatranu rychle zvrátit, je pro dospělé pacienty k dispozici specifický reverzní přípravek pro dabigatran (idarucizumabum). Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou.
Reverze antikoagulačního účinku dabigatranu vystavuje pacienty riziku trombózy, které vyplývá z jejich základního onemocnění. Léčbu dabigatran-etexilátem lze znovu zahájit 24 hodin po podání idarucizumabu, pokud je pacient klinicky stabilní a bylo dosaženo adekvátní hemostázy.
Subakutní operace/výkony
Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je to možné, mají být operace či výkony odloženy po dobu nejméně 12 hodin od podání poslední dávky. Jestliže operaci nelze odložit, riziko krvácení může být zvýšené. Toto riziko krvácení je nutno zvažovat oproti naléhavosti výkonu.
Elektivní chirurgické výkony
Pokud je to možné, je třeba podávání dabigatran-etexilátu přerušit nejméně 24 hodin před chirurgickým nebo invazivním výkonem. U pacientů s vyšším rizikem krvácení nebo při rozsáhlém chirurgickém výkonu, který může vyžadovat kompletní hemostázu, je třeba zvážit vysazení dabigatran-etexilátu 2-4 dny před operací.
| Funkce ledvin (CrCL v ml/min)<br><br> | Odhadovaný poločas (v hodinách) | Podávání dabigatran-etexilátu se má před elektivním výkonem ukončit | Podávání dabigatran-etexilátu se má před elektivním výkonem ukončit |
|---|---|---|---|
| Funkce ledvin (CrCL v ml/min)<br><br> | Odhadovaný poločas (v hodinách) | Vysoké riziko krvácení nebo rozsáhlý chirurgický výkon | Běžné riziko |
| ≥ 80 | asi 13 | 2 dny před | 24 hodin před |
| ≥ 50-< 80 | asi 15 | 2-3 dny před | 1-2 dny před |
| ≥ 30-< 50 | asi 18 | 4 dny před | 2-3 dny před (> 48 hodin) |
Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony u pediatrických pacientů
| Funkce ledvin (eGFR v ml/min/1,73 m2) | Vysazení dabigatranu před elektivním chirurgickým výkonem |
|---|---|
| > 80 | 24 hodin před |
| 50-80 | 2 dny před |
| < 50 | Tito pacienti nebyli zkoumáni (viz bod 4.3). |
Spinální anestezie/epidurální anestezie/lumbální punkce Výkony, jako je spinální anestezie, mohou vyžadovat plně funkční hemostázu. Riziko vývoje spinálního nebo epidurálního hematomu může být zvýšeno v případě traumatické nebo opakované punkce a při dlouhodobém používání epidurálních katétrů. Po odstranění katétru je nutný nejméně dvouhodinový interval před podáním první dávky dabigatran-etexilátu. Tyto pacienty je nutno často sledovat, zda se u nich nerozvíjí neurologické známky a příznaky spinálního nebo epidurálního hematomu. Pooperační fáze
Léčba dabigatran-etexilátem má být po invazivní proceduře nebo chirurgickém výkonu zahájena co nejdříve, jakmile to umožní klinický stav a je dosaženo adekvátní hemostázy.
Pacienti s rizikem krvácení nebo pacienti s rizikem nadměrné expozice, zejména pacienti se zhoršenou
Pacienti s vysokým rizikem mortality při chirurgickém výkonu a s vnitřními rizikovými faktory pro tromboembolické příhody
Údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu u těchto pacientů jsou omezené, a proto musí být tito pacienti léčeni s opatrností.
Chirurgický výkon při zlomenině kyčelního kloubu Údaje o podávání dabigatran-etexilátu u pacientů podstupujících chirurgický výkon při zlomenině kyčelního kloubu nejsou k dispozici. Z tohoto důvodu se léčba nedoporučuje. Porucha funkce jater Z hlavních klinických hodnocení byli vyloučeni pacienti, u kterých byly hodnoty jaterních enzymů zvýšeny nad dvojnásobek ULN. Pro tuto subpopulaci neexistují žádné zkušenosti s léčbou, a proto se podávání dabigatran-etexilátu u těchto pacientů nedoporučuje. Poruchy funkce jater nebo jaterní
onemocnění s očekávaným dopadem na přežití jsou kontraindikovány (viz bod 4.3). Interakce s induktory P-gp Očekává se, že současné podávání dabigatran-etexilátu s induktory P-gp povede ke snížení plazmatické koncentrace dabigatranu, a proto je třeba se mu vyhnout (viz body 4.5 a 5.2). Pacienti s antifosfolipidovým syndromem Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující dabigatran-etexilát nejsou doporučena
u pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště
u pacientů s trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I) by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K. Pacienti s aktivním maligním nádorovým onemocněním (pediatričtí pacienti s VTE)
U pediatrických pacientů s aktivním maligním nádorovým onemocněním jsou k dispozici pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti. Pediatrická populace
U některých velmi specifických pediatrických pacientů, např. u pacientů s onemocněním tenkého střeva, u nichž může být postižena absorpce, je nutno zvážit užívání antikoagulantu podávaného parenterální cestou.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce transportérů Dabigatran-etexilát je substrátem efluxního transportéru P-gp. Očekává se, že současné podávání
inhibitorů P-gp (viz tabulka 7) povede ke zvýšení plazmatických koncentrací dabigatranu.
Pokud není jinak specificky popsáno, je při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory P-gp nutné pacienta pečlivě klinicky sledovat (se zřetelem na známky krvácení nebo anémie). Při kombinaci s některými inhibitory P-gp může být nutné snížení dávky (viz body 4.2, 4.3, 4.4 a 5.1).
| Inhibitory P-gp<br><br> | Inhibitory P-gp<br><br> |
|---|---|
| Současné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3) | Současné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3) |
| Ketokonazol | Po podání jedné dávky 400 mg ketokonazolu perorálně došlo ke zvýšení celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu 2,38násobně a celkové hodnoty Cmax dabigatranu 2,35násobně, při opakovaném podávání 400 mg ketokonazolu jednou denně perorálně byly tyto hodnoty zvýšeny 2,53násobně, respektive 2,49násobně. |
| Dronedaron | Při současném podávání dabigatran-etexilátu a dronedaronu se zvýšily celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu asi 2,4násobně a celkové hodnoty Cmax dabigatranu asi 2,3násobně, a to při opakovaném podávání dávky 400 mg dronedaronu dvakrát denně, a asi 2,1násobně, respektive 1,9násobně, po jedné dávce 400 mg. |
| Itrakonazol, cyklosporin | Z výsledků in vitro lze očekávat podobný účinek jako u ketokonazolu. |
| Glekaprevir/pibrentasvir | Bylo zjištěno, že při souběžném podávání dabigatran-etexilátu s fixní |
| kombinací dávek inhibitorů P-gp glekapreviru/pibrentasviru se zvýšila expozice dabigatranu a může se zvýšit riziko krvácení. | kombinací dávek inhibitorů P-gp glekapreviru/pibrentasviru se zvýšila expozice dabigatranu a může se zvýšit riziko krvácení. | |
|---|---|---|
| Současné použití není doporučeno | Současné použití není doporučeno | Současné použití není doporučeno |
| Takrolimus | In vitro bylo zjištěno, že takrolimus má podobnou míru inhibičního účinku na P-gp, jaká byla pozorována u itrakonazolu a cyklosporinu. Dabigatran-etexilát nebyl klinicky studován společně s takrolimem. Omezená klinická data s dalším substrátem P-gp (everolimus) však naznačují, že inhibice P-gp takrolimem je slabší než inhibice pozorovaná u silných inhibitorů P-gp. | In vitro bylo zjištěno, že takrolimus má podobnou míru inhibičního účinku na P-gp, jaká byla pozorována u itrakonazolu a cyklosporinu. Dabigatran-etexilát nebyl klinicky studován společně s takrolimem. Omezená klinická data s dalším substrátem P-gp (everolimus) však naznačují, že inhibice P-gp takrolimem je slabší než inhibice pozorovaná u silných inhibitorů P-gp. |
| Opatrnost je nutná v případě současného použití (viz body 4.2 a 4.4) | Opatrnost je nutná v případě současného použití (viz body 4.2 a 4.4) | Opatrnost je nutná v případě současného použití (viz body 4.2 a 4.4) |
| Verapamil | Verapamil | Při současném podávání dabigatran-etexilátu (150 mg) s verapamilem podávaným perorálně byly hodnoty Cmax a AUC dabigatranu zvýšeny, ale velikost této změny se liší v závislosti na načasování podání a lékové formě verapamilu (viz body 4.2 a 4.4).<br><br>Největší zvýšení expozice dabigatranu bylo pozorováno s první dávkou verapamilu, lékové formy s okamžitým uvolňováním, podávaného jednu<br><br>hodinu před podáním dabigatran-etexilátu (zvýšení hodnoty Cmax přibližně 2,8násobné a hodnoty AUC asi 2,5násobné). Účinek se postupně snižoval po podání lékové formy s prodlouženým<br><br>uvolňováním (zvýšení hodnoty Cmax zhruba 1,9násobné a hodnoty AUC přibližně 1,7násobné) nebo po podání opakovaných dávek verapamilu<br><br>(zvýšení hodnoty Cmax asi 1,6násobné a hodnoty AUC asi 1,5násobné). Nebyla pozorována významná interakce, pokud byl verapamil podáván<br><br>2 hodiny po podání dabigatran-etexilátu (zvýšení hodnoty Cmax asi 1,1násobné a hodnoty AUC asi 1,2násobné). Vysvětlením je úplná absorpce dabigatranu po 2 hodinách. |
| Amiodaron | Amiodaron | Při současném podání dabigatran-etexilátu s jednorázovou dávkou 600 mg amiodaronu podaného perorálně se rozsah a rychlost absorpce amiodaronu a jeho aktivního metabolitu DEA podstatně nezměnily. Hodnota AUC dabigatranu se zvýšila asi 1,6násobně, hodnota jeho Cmax asi 1,5násobně. S ohledem na dlouhý poločas amiodaronu může potenciál pro interakci přetrvávat týdny po vysazení amiodaronu (viz body 4.2 a 4.4). |
| Chinidin | Chinidin | Chinidin byl podáván v dávce 200 mg každou druhou hodinu až do celkové dávky 1 000 mg. Dabigatran-etexilát byl podáván dvakrát denně po tři za sebou následující dny, 3. den buď s chinidinem nebo bez něj. Při současném podávání s chinidinem se hodnota AUCτ,ss dabigatranu zvýšila v průměru 1,53násobně a hodnota Cmax,ss dabigatranu průměrně 1,56násobně (viz body 4.2 a 4.4). |
| Klarithromycin | Klarithromycin | Pokud byl klarithromycin (500 mg dvakrát denně) podáván společně s dabigatran-etexilátem zdravým dobrovolníkům, bylo pozorováno zvýšení hodnoty AUC přibližně 1,19násobné a hodnoty Cmax asi 1,15násobné. |
| Tikagrelor | Tikagrelor | Pokud byla jedna dávka 75 mg dabigatran-etexilátu podána současně s nasycovací dávkou 180 mg tikagreloru, došlo ke zvýšení hodnoty AUC dabigatranu 1,73násobně a hodnoty Cmax1,95násobně. Po podání vícenásobných dávek tikagreloru 90 mg dvakrát denně došlo ke zvýšení expozice dabigatranu 1,56násobně u Cmax a 1,46násobně u AUC.<br><br>Současné podávání nasycovací dávky 180 mg tikagreloru a 110 mg dabigatran-etexilátu (v rovnovážném stavu) zvýšilo hodnotu AUCτ,ss |
| dabigatranu 1,49násobně a hodnotu Cmax,ss dabigatranu 1,65násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. Pokud byla nasycovací dávka 180 mg tikagreloru podána 2 hodiny po podání dávky 110 mg dabigatran-etexilátu (v rovnovážném stavu), zvýšení hodnoty AUCτ,ss dabigatranu bylo sníženo 1,27násobně a hodnoty Cmax,ss dabigatranu 1,23násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. Toto stupňované podávání se doporučuje pro zahájení podávání tikagreloru nasycovací dávkou.<br><br>Současné podávání 90 mg tikagreloru dvakrát denně (udržovací dávka) se 110 mg dabigatran-etexilátu zvýšilo upravené hodnoty AUCτ,ss dabigatranu 1,26násobně a Cmax,ss dabigatranu 1,29násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. | |
|---|---|
| Posakonazol | Posakonazol také inhibuje P-gp do určité míry, ale nebyl klinicky studován. Při současném podávání dabigatran-etexilátu s posakonazolem je nutná opatrnost. |
| Induktory P-gp<br><br> | Induktory P-gp<br><br> |
| Současnému použití je třeba se vyhnout | Současnému použití je třeba se vyhnout |
| Např. rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), karbamazepin nebo fenytoin | Očekává se, že současné podávání bude mít za následek snížené koncentrace dabigatranu.<br>Předcházející podávání rifampicinu jako zkušebního induktoru v dávce 600 mg jednou denně po dobu 7 dní snížilo celkovou vrcholovou koncentraci dabigatranu o 65,5 % a celkovou expozici dabigatranu<br><br><br>o 67 %. Do 7. dne po ukončení léčby rifampicinem se indukční efekt<br>oslabil, a v důsledku toho se expozice dabigatranu blížila referenční hodnotě. Po dalších 7 dnech nebyl pozorován žádný další nárůst biologické dostupnosti.<br> |
| Inhibitory proteázy, jako je ritonavir<br><br> | Inhibitory proteázy, jako je ritonavir<br><br> |
| Současné použití není doporučeno | Současné použití není doporučeno |
| Např. ritonavir a jeho kombinace s jinými inhibitory proteázy | Mají vliv na P-gp (inhibiční nebo indukční). Nebyly hodnoceny, a proto se jejich současné podávání s dabigatran-etexilátem nedoporučuje. |
| Substrát P-gp<br><br> | Substrát P-gp<br><br> |
| Digoxin | Ve studii provedené u 24 zdravých jedinců byl dabigatran-etexilát podáván s digoxinem. Nebyly zjištěny žádné změny expozice digoxinu a žádné klinicky relevantní změny expozice dabigatranu. |
Antikoagulancia a antiagregační léčivé přípravky Nejsou žádné nebo jen omezené zkušenosti s následujícími léčivými přípravky, které mohou zvýšit riziko krvácení při jejich souběžném podávání s dabigatran-etexilátem: antikoagulancia, jako je nefrakcionovaný heparin (UFH), nízkomolekulární hepariny (LMWH) a deriváty heparinu (fondaparinux, desirudin), trombolytika a antagonisté vitaminu K, rivaroxaban nebo jiná perorální antikoagulancia (viz bod 4.3) a antiagregační léčivé přípravky, jako jsou antagonisté receptoru GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran a sulfinpyrazon (viz bod 4.4).
UFH lze podávat v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katétru nebo během katetrizační ablace u fibrilace síní (viz bod 4.3).
| NSAID | Bylo prokázáno, že podávání NSAID ke krátkodobé analgezii není spojeno se zvýšeným rizikem krvácení při společném podávání s dabigatran-etexilátem. Při dlouhodobém podávání v klinickém hodnocení fáze III porovnávajícím dabigatran s warfarinem v prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní (RE-LY) zvýšily NSAID riziko krvácení přibližně o 50 % u dabigatran-etexilátu i warfarinu. |
|---|---|
| Klopidogrel | U zdravých mladých dobrovolníků mužského pohlaví nevedlo současné podávání dabigatran-etexilátu a klopidogrelu k žádnému dalšímu prodloužení časů kapilárního krvácení v porovnání s monoterapií klopidogrelem. Vedle toho zůstaly hodnoty AUC,ss a Cmax,ss dabigatranu a koagulační parametry účinku dabigatranu či inhibice agregace trombocytů jako ukazatel účinku klopidogrelu v podstatě beze změny při srovnání kombinované léčby s odpovídajícími monoterapiemi. Při nasycovací dávce 300 mg nebo 600 mg klopidogrelu se hodnoty AUC,ss a Cmax,ss dabigatranu zvýšily asi o 30-40 % (viz bod 4.4). |
| ASA | Současné podávání ASA a 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně může zvýšit riziko jakéhokoliv krvácení z 12 % na 18 %, respektive 24 %, při podávání 81 mg, respektive 325 mg ASA (viz bod 4.4). |
| Nízkomolekulární hepariny | Současné podávání nízkomolekulárních heparinů, jako je enoxaparin, s dabigatran-etexilátem nebylo specificky hodnoceno. Po převodu z 3 dny trvajícího podávání enoxaparinu s.c. v dávce 40 mg jednou denně byla expozice dabigatranu 24 hodin po poslední dávce enoxaparinu lehce nižší než expozice po podávání dabigatran-etexilátu samotného (po jedné dávce 220 mg). Vyšší anti-FXa/FIIa aktivita byla pozorována po podání dabigatran-etexilátu s předléčením enoxaparinem v porovnání s léčbou dabigatran-etexilátem samotným. Má se za to, že jde o následek léčby enoxaparinem, a není to považováno za klinicky relevantní. Jiné testy koagulace ve vztahu k dabigatranu se předléčením enoxaparinem významně nezměnily. |
Další interakce
| Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)<br><br> | Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)<br><br> |
|---|---|
| SSRI, SNRI | SSRI a SNRI zvyšovaly riziko krvácení ve všech léčebných skupinách klinického hodnocení fáze III porovnávajícího dabigatran s warfarinem v prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní (RE-LY). |
| Látky ovlivňující žaludeční pH<br><br> | Látky ovlivňující žaludeční pH<br><br> |
| Pantoprazol | Při současném podávání přípravku Pradaxa s pantoprazolem bylo pozorováno přibližně 30% snížení hodnoty AUC dabigatranu. Spolu s přípravkem Pradaxa byly v klinických hodnoceních podávány vedle pantoprazolu i jiné inhibitory protonové pumpy (IPP) a nezdá se, že by současné podávání IPP snižovalo účinnost přípravku Pradaxa. |
| Ranitidin | Současné podávání dabigatran-etexilátu s ranitidinem nemělo žádný klinicky relevantní účinek na rozsah absorpce dabigatranu. |
Interakce spojené s dabigatran-etexilátem a metabolickým profilem dabigatranu Dabigatran-etexilát ani dabigatran nejsou metabolizovány v systému cytochromu P450 a in vitro nemají žádný účinek na enzymy lidského cytochromu P450. Proto u dabigatranu nejsou předpokládány související lékové interakce. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Údaje o podávání přípravku Pradaxa těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.
Přípravek Pradaxa nesmí být podáván během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné. Kojení Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinku dabigatranu na kojence během kojení. Kojení má být během léčby přípravkem Pradaxa přerušeno. Fertilita
Ve studiích na zvířatech byl pozorován účinek na samičí fertilitu ve formě snížení počtu implantací a zvýšení předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (což představuje 5násobně vyšší plazmatickou expoziční hladinu ve srovnání s pacientkami). Žádné jiné účinky na samičí fertilitu nebyly pozorovány. Nedošlo k žádnému ovlivnění samčí fertility. Při dávkách toxických pro matky (což představuje 5- až 10násobně vyšší plazmatickou expoziční hladinu ve srovnání s pacientkami) bylo
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Dabigatran-etexilát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Dabigatran-etexilát byl posuzován v klinických hodnoceních celkem u přibližně 64 000 pacientů; z toho přibližně 35 000 pacientů bylo léčeno dabigatran-etexilátem.
Nejčastěji hlášenou nežádoucí příhodou je krvácení, které nastalo přibližně u 14 % pacientů; frekvence závažného krvácení (včetně krvácení z rány) je menší než 2 %.
Může se vyskytnout významné nebo závažné krvácení, ačkoli v klinických hodnoceních bylo hlášeno pouze vzácně. Bez ohledu na jeho lokalizaci může toto krvácení vést k poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
| Třídy orgánových systémů/Preferovaný termín | Frekvence |
|---|---|
| Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému |
| Hemoglobin snížený | Časté |
| Anémie | Méně časté |
| Hematokrit snížený | Méně časté |
| Trombocytopenie | Vzácné |
| Neutropenie | Není známo |
| Agranulocytóza | Není známo |
| Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému |
| Hypersenzitivita na léčivý přípravek | Méně časté |
| Anafylaktická reakce | Vzácné |
| Angioedém | Vzácné |
| Kopřivka | Vzácné |
| Vyrážka | Vzácné |
| Pruritus | Vzácné |
| Bronchospasmus | Není známo |
| Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému |
| Intrakraniální krvácení | Vzácné |
| Cévní poruchy | Cévní poruchy |
| Hematom | Méně časté |
| Krvácení z rány | Méně časté |
| Krvácení | Vzácné |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
| Epistaxe | Méně časté |
| Hemoptýza | Vzácné |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy |
| Gastrointestinální krvácení | Méně časté |
| Rektální krvácení | Méně časté |
| Hemoroidální krvácení | Méně časté |
| Průjem | Méně časté |
| Nauzea | Méně časté |
| Zvracení | Méně časté |
| Gastrointestinální vřed, včetně jícnového vředu | Vzácné |
| Gastroezofagitida | Vzácné |
| Refluxní choroba jícnu | Vzácné |
| Bolest břicha | Vzácné |
| Dyspepsie | Vzácné |
| Dysfagie | Vzácné |
| Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest |
| Abnormální jaterní funkce/abnormální funkční jaterní testy | Časté |
|---|---|
| Alaninaminotransferáza zvýšená | Méně časté |
| Aspartátaminotransferáza zvýšená | Méně časté |
| Jaterní enzymy zvýšené | Méně časté |
| Hyperbilirubinemie | Méně časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně |
| Krvácení kůže | Méně časté |
| Alopecie | Není známo |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
| Hemartros | Méně časté |
| Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest |
| Urogenitální krvácení, včetně hematurie | Méně časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
| Krvácení v místě injekce | Vzácné |
| Krvácení v místě katétru | Vzácné |
| Krvavý výtok | Vzácné |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Poranění, otravy a procedurální komplikace |
| Traumatické krvácení | Méně časté |
| Hematom po výkonu | Méně časté |
| Krvácení po výkonu | Méně časté |
| Výtok po výkonu | Méně časté |
| Sekrece z rány | Méně časté |
| Krvácení v místě incize | Vzácné |
| Pooperační anémie | Vzácné |
| Chirurgické a léčebné postupy | Chirurgické a léčebné postupy |
| Drenáž rány | Vzácné |
| Drenáž po výkonu | Vzácné |
Popis vybraných nežádoucích účinků Krvácivé reakce
V důsledku farmakologického mechanismu účinku může použití dabigatran-etexilátu souviset se zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu. Známky, příznaky a závažnost (včetně fatálního výsledku) se budou měnit v závislosti na lokalizaci a stupni nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie. V klinických studiích bylo častěji pozorováno slizniční krvácení (např. gastrointestinální, genitourinární) během dlouhodobé léčby dabigatran-etexilátem v porovnání s léčbou pomocí VKA. Kromě odpovídajícího klinického dohledu je proto laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu přínosné pro detekci okultního krvácení. Riziko krvácení se může zvýšit
u určitých skupin pacientů, např. u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a/nebo při současné léčbě ovlivňující hemostázu či silnými inhibitory P-gp (viz bod 4.4, Riziko krvácení). Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako slabost, bledost, závratě, bolest hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok.
U dabigatran-etexilátu byly hlášeny známé krvácivé komplikace, jako je kompartmentový syndrom a akutní renální selhání v důsledku hypoperfuze a antikoagulancii indukovaná nefropatie u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. Proto má být zvážena možnost krvácení při vyšetření stavu
u jakéhokoli pacienta podstupujícího antikoagulaci. V případě nekontrolovaného krvácení je pro dospělé pacienty k dispozici specifická látka idarucizumab, která zvrátí antikoagulační účinek dabigatranu (viz bod 4.9).
Tabulka 11 ukazuje počet pacientů (%) s nežádoucím účinkem krvácení během léčebného období
| Dabigatran-etexilát 150 mg n (%) | Dabigatran-etexilát 220 mg n (%) | Enoxaparin n (%) | |
|---|---|---|---|
| Léčených | 1 866 (100,0) | 1 825 (100,0) | 1 848 (100,0) |
| Závažné krvácení | 24 (1,3) | 33 (1,8) | 27 (1,5) |
| Jakékoli krvácení | 258 (13,8) | 251 (13,8) | 247 (13,4) |
Agranulocytóza a neutropenie
Agranulocytóza a neutropenie byly po schválení dabigatran-etexilátu k použití hlášeny velmi vzácně. Protože jsou nežádoucí účinky ze sledování po uvedení přípravku na trh hlášeny z populace o neurčité velikosti, není možné stanovit spolehlivě jejich frekvenci. Četnost hlášení se odhaduje na 7 příhod na
Bezpečnost dabigatran-etexilátu při léčbě VTE a v prevenci recidivujících VTE u pediatrických pacientů byla zkoumána ve dvou klinických hodnoceních fáze III (DIVERSITY a 1160.108). Celkem bylo dabigatran-etexilátem léčeno 328 pediatrických pacientů. Pacienti dostávali dabigatran-etexilát
Nežádoucí účinky se vyskytly celkem u 26 % pediatrických pacientů, jimž byl dabigatran-etexilát podáván při léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
| Frekvence | |
|---|---|
| Třídy orgánových systémů/Preferovaný termín | léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému |
| Anémie | Časté |
| Hemoglobin snížený | Méně časté |
| Trombocytopenie | Časté |
| Hematokrit snížený | Méně časté |
| Neutropenie | Méně časté |
| Agranulocytóza | Není známo |
| Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému |
| Hypersenzitivita na léčivý přípravek | Méně časté |
| Vyrážka | Časté |
| Pruritus | Méně časté |
| Anafylaktická reakce | Není známo |
| Angioedém | Není známo |
| Kopřivka | Časté |
| Bronchospasmus | Není známo |
|---|---|
| Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému |
| Intrakraniální krvácení | Méně časté |
| Cévní poruchy | Cévní poruchy |
| Hematom | Časté |
| Krvácení | Není známo |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
| Epistaxe | Časté |
| Hemoptýza | Méně časté |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy |
| Gastrointestinální krvácení | Méně časté |
| Bolest břicha | Méně časté |
| Průjem | Časté |
| Dyspepsie | Časté |
| Nauzea | Časté |
| Rektální krvácení | Méně časté |
| Hemoroidální krvácení | Není známo |
| Gastrointestinální vřed, včetně jícnového vředu | Není známo |
| Gastroezofagitida | Méně časté |
| Refluxní choroba jícnu | Časté |
| Zvracení | Časté |
| Dysfagie | Méně časté |
| Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest |
| Abnormální jaterní funkce/abnormální funkční jaterní testy | Není známo |
| Alaninaminotransferáza zvýšená | Méně časté |
| Aspartátaminotransferáza zvýšená | Méně časté |
| Jaterní enzymy zvýšené | Časté |
| Hyperbilirubinemie | Méně časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně |
| Krvácení kůže | Méně časté |
| Alopecie | Časté |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
| Hemartros | Není známo |
| Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest |
| Urogenitální krvácení, včetně hematurie | Méně časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
| Krvácení v místě injekce | Není známo |
| Krvácení v místě katétru | Není známo |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Poranění, otravy a procedurální komplikace |
| Traumatické krvácení | Méně časté |
| Krvácení v místě incize | Není známo |
Krvácivé reakce Ve dvou klinických hodnoceních fáze III mělo v indikaci léčby VTE a v prevenci recidivující VTE
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Dávky dabigatran-etexilátu překračující dávky doporučené vystavují pacienta zvýšenému riziku krvácení.
V případě podezření na předávkování mohou koagulační testy pomoci při určení rizika krvácení (viz
body 4.4 a 5.1). Kalibrovaný kvantitativní dTT test nebo opakovaná měření dTT umožní předpovědět dobu, kdy budou dosaženy určité hladiny dabigatranu (viz bod 5.1), také v případě, kdy byla zahájena dodatečná opatření, například dialýza.
Nadměrná antikoagulace si může vyžádat přerušení léčby dabigatran-etexilátem. Protože se dabigatran vylučuje převážně renálně, musí být udržována adekvátní diuréza. Vzhledem k nízké vazbě na
bílkoviny lze dabigatran dialyzovat; existuje omezená klinická zkušenost prokazující užitečnost takového přístupu v klinických studiích (viz bod 5.2). Léčba krvácivých komplikací
V případě krvácivých komplikací musí být léčba dabigatran-etexilátem přerušena a vyšetřen zdroj krvácení. V závislosti na klinické situaci a podle úvahy ošetřujícího lékaře má být zajištěna vhodná podpůrná léčba, jako je chirurgická hemostáza a náhrada krevního objemu.
Pro situace, které vyžadují rychlou reverzi antikoagulačního účinku dabigatranu, je pro dospělé pacienty dostupný specifický reverzní přípravek (idarucizumabum), který antagonizuje farmakodynamický účinek dabigatranu. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny (viz bod 4.4).
Je možné zvážit podání koncentrátů koagulačních faktorů (aktivovaných nebo neaktivovaných) nebo rekombinantního faktoru VIIa. Existuje jistý experimentální důkaz, že tyto léčivé přípravky mohou zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, ale údaje o jejich použitelnosti v klinické praxi a také o možném riziku rebound tromboembolie jsou velmi omezené. Koagulační testy mohou být po podání navrhovaných koncentrátů koagulačních faktorů nespolehlivé. Opatrnosti je třeba při interpretaci výsledků těchto vyšetření. Zvážit je třeba také podání koncentrátů trombocytů v případech, kdy je přítomna trombocytopenie nebo byly použity dlouhodobě působící antiagregační léčivé přípravky. Veškerá symptomatická léčba má být podána dle zvážení lékaře.
Dabigatran-etexilát je proléčivo o malé molekule, které nevykazuje žádnou farmakologickou aktivitu. Po perorálním podání se dabigatran-etexilát rychle vstřebává a je v plazmě a v játrech konvertován na dabigatran cestou hydrolýzy katalyzované esterázou. Dabigatran je silným, kompetitivním,
reverzibilním a přímým inhibitorem trombinu a je hlavní účinnou složkou v plazmě. Protože trombin (serinová proteáza) umožňuje v koagulační kaskádě přeměnu fibrinogenu na fibrin, jeho inhibice brání vzniku trombu. Dabigatran inhibuje volný trombin, trombin navázaný na fibrin a trombinem navozenou agregaci trombocytů.
Farmakodynamické účinky Ve studiích in vivo a ex vivo u zvířat byla prokázána antitrombotická účinnost a antikoagulační aktivita dabigatranu po intravenózním podání a dabigatran-etexilátu po perorálním podání na různých zvířecích modelech trombózy. Na základě studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a stupněm antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje trombinový čas (TT), ECT a aPTT. Kalibrovaný kvantitativní dilutovaný TT test (dTT test) poskytuje odhad koncentrace dabigatranu
Test aPTT je široce dostupný a poskytuje přibližný údaj o intenzitě antikoagulace dosažené dabigatranem. Test aPTT má však omezenou senzitivitu a není vhodný pro přesnou kvantifikaci antikoagulačního účinku, zejména při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. I když je nutné interpretovat vysoké hodnoty v testu aPTT s opatrností, svědčí vysoká hodnota aPTT o tom, že je pacient antikoagulován.
Obecně lze předpokládat, že tato měření antikoagulační aktivity mohou odrážet hodnotu hladiny dabigatranu a poskytovat vodítko pro hodnocení rizika krvácení, tj. překročení 90. percentilu minimální koncentrace (trough) dabigatranu nebo koagulačního testu, jako je aPTT, stanoveného
Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v rovnovážném stavu (po 3. dnu), měřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 220 mg dabigatran-etexilátu, byl 70,8 ng/ml, s rozpětím 35,2-162 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu). Geometrický průměr minimálních koncentrací dabigatranu měřených na konci dávkovacího intervalu (tedy 24 hodin po podání dávky 220 mg dabigatranu) byl v průměru 22,0 ng/ml, s rozpětím 13,0-35,7 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu).
Ve studii určené k provedení výlučně u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu CrCL 30-50 ml/min) léčených dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg jednou denně byl geometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené na konci dávkovacího intervalu průměrně 47,5 ng/ml, s rozpětím 29,6-72,2 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu).
ECT nebyl měřen u pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci prevence VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu.
Klinická účinnost a bezpečnost Etnický původ
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými, hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty.
Klinická hodnocení prevence VTE po operacích s náhradou velkých kloubů
Ve dvou rozsáhlých, dvojitě zaslepených, randomizovaných hodnoceních k potvrzení dávky s paralelním uspořádáním skupin dostávali pacienti podstupující elektivní velké ortopedické operace (v jednom hodnocení šlo o náhradu kolenního kloubu, ve druhém o náhradu kloubu kyčelního) dabigatran-etexilát v dávce 75 mg nebo 110 mg během 1-4 hodin po operaci, poté v dávce 150 mg nebo 220 mg jednou denně při zabezpečené hemostáze, nebo enoxaparin 40 mg den před operací a poté denně.
Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla kombinace celkového počtu VTE (včetně plicní embolie (PE), proximální a distální trombózy hlubokých žil (DVT), symptomatické či asymptomatické, zjištěné rutinní venografií) a mortality z jakékoliv příčiny. Sekundárním cílovým parametrem, který je považován za klinicky relevantnější, byla kombinace závažných žilních tromboembolií (včetně plicní embolie a proximální hluboké žilní trombózy, symptomatické či asymptomatické, zjištěné rutinní venografií) a mortality spojené s žilní tromboembolií. Výsledky obou studií ukázaly, že antitrombotický účinek dabigatran-etexilátu v dávce 220 mg a 150 mg byl statisticky non-inferiorní ve srovnání s účinkem enoxaparinu, pokud jde o celkový počet žilních tromboembolií a mortalitu z jakékoliv příčiny. Bodový odhad výskytu závažných žilních tromboembolií a mortality spojené s žilní tromboembolií byl u dávky 150 mg mírně horší než
V klinických studiích fáze 3 nebyly žádné rozdíly mezi muži a ženami, pokud jde o údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti.
Ve studované populaci pacientů RE-MODEL a RE-NOVATE (5 539 léčených pacientů) 51 % současně trpělo hypertenzí, 9 % mělo současně diabetes, 9 % mělo současně onemocnění koronárních tepen a 20 % mělo v anamnéze žilní nedostatečnost. Nebylo pozorováno, že by tato onemocnění ovlivňovala účinek dabigatranu na prevenci žilních tromboembolií nebo frekvenci krvácení.
Údaje týkající se cílového parametru závažných žilních tromboembolií a mortality spojené s žilními tromboemboliemi byly homogenní, pokud jde o primární cílový parametr účinnosti, a jsou uvedeny
Údaje týkající se cílového parametru celkového počtu žilních tromboembolií a mortality z jakékoliv příčiny jsou uvedeny v tabulce 14.
Údaje týkající se posuzovaných cílových parametrů závažného krvácení jsou uvedeny níže
| Klinické hodnocení | Dabigatran-etexilát 220 mg | Dabigatran-etexilát 150 mg | Enoxaparin 40 mg |
|---|---|---|---|
| RE-NOVATE (kyčel) | RE-NOVATE (kyčel) | RE-NOVATE (kyčel) | RE-NOVATE (kyčel) |
| n | 909 | 888 | 917 |
| Incidence (%) | 28 (3,1) | 38 (4,3) | 36 (3,9) |
| Poměr rizika oproti enoxaparinu | 0,78 | 1,09 | |
| 95% interval spolehlivosti | 0,48; 1,27 | 0,70; 1,70 | |
| RE-MODEL (koleno) | RE-MODEL (koleno) | RE-MODEL (koleno) | RE-MODEL (koleno) |
| n | 506 | 527 | 511 |
| Incidence (%) | 13 (2,6) | 20 (3,8) | 18 (3,5) |
| Poměr rizika oproti enoxaparinu | 0,73 | 1,08 | |
| 95% interval spolehlivosti | 0,36; 1,47 | 0,58; 2,01 |
| Klinické hodnocení | Dabigatran-etexilát 220 mg | Dabigatran-etexilát 150 mg | Enoxaparin 40 mg |
|---|---|---|---|
| RE-NOVATE (kyčel) | RE-NOVATE (kyčel) | RE-NOVATE (kyčel) | RE-NOVATE (kyčel) |
| n | 880 | 874 | 897 |
| Incidence (%) | 53 (6,0) | 75 (8,6) | 60 (6,7) |
| Poměr rizika oproti enoxaparinu | 0,9 | 1,28 | |
| 95% interval spolehlivosti | (0,63; 1,29) | (0,93; 1,78) | |
| RE-MODEL (koleno) | RE-MODEL (koleno) | RE-MODEL (koleno) | RE-MODEL (koleno) |
| n | 503 | 526 | 512 |
| Incidence (%) | 183 (36,4) | 213 (40,5) | 193 (37,7) |
| Poměr rizika oproti enoxaparinu | 0,97 | 1,07 | |
| 95% interval spolehlivosti | (0,82; 1,13) | (0,92; 1,25) |
| Klinické hodnocení | Dabigatran-etexilát 220 mg | Dabigatran-etexilát 150 mg | Enoxaparin 40 mg |
|---|---|---|---|
| RE-NOVATE (kyčel) | RE-NOVATE (kyčel) | RE-NOVATE (kyčel) | RE-NOVATE (kyčel) |
| Počet léčených pacientů (n) | 1 146 | 1 163 | 1 154 |
| Počet VKP (%) | 23 (2,0) | 15 (1,3) | 18 (1,6) |
| RE-MODEL (koleno) | RE-MODEL (koleno) | RE-MODEL (koleno) | RE-MODEL (koleno) |
| Počet léčených pacientů (n) | 679 | 703 | 694 |
| Počet VKP (%) | 10 (1,5) | 9 (1,3) | 9 (1,3) |
Klinická hodnocení prevence tromboembolické nemoci u pacientů s umělou náhradou srdeční chlopně
Studie fáze II hodnotila dabigatran-etexilát a warfarin celkem u 252 pacientů po operační mechanické náhradě srdeční chlopně v časné pooperační době (tj. podávání bylo zahájeno během hospitalizace po operaci) a u pacientů, kteří dostali mechanickou náhradu srdeční chlopně před více než třemi měsíci. U dabigatran-etexilátu bylo pozorováno více tromboembolických příhod (především cévní mozkové příhody a symptomatické/asymptomatické trombózy umělé chlopně) a více krvácivých příhod než
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Pradaxa u všech podskupin pediatrické populace v prevenci tromboembolických příhod pro indikaci primární prevence VTE u pacientů, kteří podstoupili elektivní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů Studie DIVERSITY byla provedena k průkazu účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu
v porovnání se standardní péčí (SOC) v léčbě VTE u pediatrických pacientů od narození do 18 let věku. Studie byla navržena jako otevřená randomizovaná studie noninferiority s paralelními skupinami. Zařazení pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď k dabigatran-etexilátu (dávky byly upraveny podle věku a tělesné hmotnosti) v lékové formě vhodné pro příslušnou věkovou kategorii (tobolky, obalené granule nebo perorální roztok), nebo k SOC obsahující nízkomolekulární hepariny (LMWH), antagonisty vitaminu K (VKA) nebo fondaparinux (1 pacient ve věku 12 let). Primární
cílový parametr byl složený cílový parametr počtu pacientů s úplným rozpuštěním trombu, nepřítomností recidivující VTE a nulové mortality související s VTE. Kritéria pro vyloučení zahrnovala aktivní meningitidu, encefalitidu a intrakraniální absces. Celkem bylo randomizováno 267 pacientů. Z nich bylo 176 pacientů léčeno dabigatran-etexilátem a 90 pacientů dostávalo SOC (1 randomizovaný pacient nebyl léčen). 168 pacientů bylo ve věku od 12 do 18 let, 64 pacientů od 2 do 12 let a 35 pacientů bylo mladších než 2 roky. Z 267 randomizovaných pacientů splňovalo 81 pacientů (45,8 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a 38 pacientů (42,2 %) ve skupině se SOC kritéria složeného cílového parametru (úplné rozpuštění trombu, nepřítomnost recidivující VTE a nulová mortalita související s VTE). Příslušný rozdíl ve výskytu prokázal noninferioritu dabigatran-etexilátu proti SOC. Konzistentní výsledky byly rovněž celkově zjištěny napříč podskupinami: v podskupinách podle věku, pohlaví, regionu a přítomnosti určitých rizikových faktorů nebyly žádné významné rozdíly v léčebném účinku. Ve 3 různých věkových skupinách byly podíly pacientů, kteří splňovali primární cílový parametr účinnosti, ve skupině s dabigatran-etexilátem a ve skupině se SOC 13/22 (59,1 %) resp. 7/13 (53,8 %) u pacientů od narození do < 2 let, 21/43 (48,8 %) resp. 12/21 (57,1 %) u pacientů ve věku od 2 do < 12 let a 47/112 (42,0 %) resp. 19/56 (33,9 %) u pacientů ve věku od 12 do < 18 let. Klasifikovaná závažná krvácení byla hlášena u 4 pacientů (2,3 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a u 2 pacientů (2,2 %) ve skupině se SOC. V době do první příhody závažného krvácení nebyl statisticky významný rozdíl. Třicet osm pacientů (21,6 %) v rameni s dabigatran-etexilátem a 22 pacientů (24,4 %) v rameni se SOC mělo nějaké klasifikované krvácivé příhody, většina z nich byla klasifikována jako méně závažné. Složený cílový parametr klasifikovaných závažných krvácivých příhod (MBE) nebo klinicky významných nezávažných (CRNM) krvácení (během léčby) byl hlášen u 6 pacientů (3,4 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a u 3 pacientů (3,3 %) ve skupině se SOC.
Byla provedena prospektivní otevřená kohortová multicentrická studie fáze III s jedním ramenem hodnotící bezpečnost (1160.108) dabigatran-etexilátu v prevenci recidivující VTE u pediatrických pacientů ve věku od narození do 18 let. Do studie mohli být zařazeni pacienti, kteří potřebovali další
antikoagulační léčbu vzhledem přítomnosti klinických rizikových faktorů po dokončení počáteční léčby pro potvrzenou VTE (po dobu alespoň 3 měsíců) nebo po dokončení studie DIVERSITY. Pacienti ve studii dostávali dávky dabigatran-etexilátu upravené podle věku a tělesné hmotnosti
v lékové formě vhodné pro příslušný věk (tobolky, obalené granule nebo perorální roztok) až do vymizení klinických rizikových faktorů, nebo maximálně po dobu 12 měsíců. Primární cílové parametry studie zahrnovaly recidivu VTE, závažné i méně závažné krvácivé příhody a mortalitu (celkovou a související s trombotickými nebo tromboembolickými příhodami) v 6 a ve 12 měsících. Výsledky příhod byly posuzovány nezávislou zaslepenou hodnoticí komisí. Celkem bylo do studie zařazeno 214 pacientů; mezi nimi 162 pacientů ve věkové skupině 1 (od 12 do 18 let věku), 43 pacientů ve věkové skupině 2 (od 2 do 12 let věku) a 9 pacientů ve věkové skupině 3 (od narození do 2 let věku). Během léčebného období byla u 3 pacientů (1,4 %) v prvních
12 měsících po zahájení léčby potvrzena recidiva VTE. Potvrzené krvácivé příhody během léčebného období byly v prvních 12 měsících hlášeny u 48 pacientů (22,5 %). Většina krvácivých příhod byla méně závažných. U 3 pacientů (1,4 %) se v prvních 12 měsících vyskytla závažná krvácivá příhoda potvrzená při posouzení. U 3 pacientů (1,4 %) bylo v prvních 12 měsících hlášeno CRNM krvácení potvrzené při posouzení. Během léčby nedošlo k žádnému úmrtí. Během léčebného období se
u 3 pacientů (1,4 %) rozvinul v prvních 12 měsících posttrombotický syndrom (PTS) nebo došlo ke zhoršení PTS.
Po perorálním podání je dabigatran-etexilát rychle a úplně konvertován na dabigatran, který je účinnou formou v plazmě. Hydrolytické štěpení proléčiva dabigatran-etexilátu na aktivní dabigatran, které je katalyzováno esterázou, představuje hlavní metabolickou reakci. Absolutní biologická dostupnost dabigatranu po perorálním podání přípravku Pradaxa byla přibližně 6,5 %. Po perorálním podání přípravku Pradaxa zdravým dobrovolníkům je farmakokinetický profil dabigatranu v plazmě charakterizován rychlým nárůstem plazmatických koncentrací s dosažením Cmax do 0,5 až 2,0 hodin po podání.
Absorpce Studie hodnotící pooperační vstřebávání dabigatran-etexilátu 1-3 hodiny po chirurgickém výkonu prokázala jeho relativně pomalou absorpci v porovnání se zdravými dobrovolníky. Objevil se plynulý profil plazmatických koncentrací v čase s absencí výrazných vrcholových plazmatických koncentrací. Vrcholových plazmatických koncentrací je v pooperačním období dosaženo za 6 hodin po podání díky přispívajícím faktorům, jako je anestezie, paréza GI traktu a vliv chirurgického výkonu, a to nezávisle na perorální formě léčivého přípravku. V další studii bylo prokázáno, že zpomalení a opoždění absorpce se obvykle objevuje pouze v den operace. V následujících dnech je absorpce dabigatranu rychlá s dosažením vrcholových plazmatických koncentrací za 2 hodiny po podání léčivého přípravku. Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpožďuje čas dosažení maximální plazmatické koncentrace o 2 hodiny. Hodnoty Cmax a AUC byly úměrné dávce. Biologická dostupnost po perorálním podání může být zvýšena o 75 % po podání jedné dávky a o 37 % v rovnovážném stavu ve srovnání s referenční tobolkou, pokud jsou pelety přijímány bez HPMC (hydroxypropylmethylcelulosa) obalu tobolky. Proto má být v klinické praxi vždy zachována celistvost HPMC tobolky, aby se zabránilo nežádoucímu zvýšení biologické dostupnosti dabigatran-etexilátu (viz bod 4.2). Distribuce U člověka byla zjištěna nízká vazba dabigatranu na plazmatické bílkoviny (34-35 %), nezávislá na koncentraci. Distribuční objem dabigatranu 60-70 l převyšuje objem celkové tělesné vody, což svědčí o středně významné tkáňové distribuci dabigatranu.
Biotransformace Metabolismus a vylučování dabigatranu bylo hodnoceno po podání jedné intravenózní dávky radioaktivně značeného dabigatranu u zdravých jedinců mužského pohlaví. Po podání intravenózní dávky byla radioaktivita spojená s dabigatranem vylučována zejména do moči (85 %). Stolicí se vyloučilo 6 % podané dávky. Celkové množství zpětně zachycené radioaktivity kolísalo mezi 88-94 % podané dávky za 168 hodin po jejím podání. Dabigatran podléhá konjugaci, přičemž vznikají farmakologicky aktivní acylglukuronidy. Existují čtyři polohové izomery, 1-O-, 2-O-, 3-O- a 4-O-acylglukuronid, a na každý z nich připadá méně než
Plazmatické koncentrace dabigatranu vykázaly biexponenciální pokles s průměrným terminálním poločasem 11 hodin u zdravých jedinců vyššího věku. Po opakovaném podání dávek byl pozorován terminální poločas okolo 12-14 hodin. Poločas nebyl závislý na dávce. Poločas se prodlužuje při poruše funkce ledvin, což ukazuje tabulka 16.
Zvláštní populace Insuficience ledvin Ve studiích fáze I je expozice (AUC) dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu přibližně 2,7krát vyšší u dospělých dobrovolníků se středně těžkou insuficiencí ledvin (CrCL mezi 30 a 50 ml/min) než u dobrovolníků bez insuficience ledvin.
U nízkého počtu dospělých dobrovolníků s těžkou insuficiencí ledvin (CrCL 10-30 ml/min) byla expozice (AUC) dabigatranu přibližně 6krát vyšší a poločas přibližně 2krát delší než identické parametry zjištěné u populace bez insuficience ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).
| Rychlost glomerulární filtrace (CrCL) [ml/min] | g průměr (gCV%; rozpětí) poločas [h] |
|---|---|
| > 80 | 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) |
| > 50-≤ 80 | 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1) |
| > 30-≤ 50 | 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) |
| ≤ 30 | 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0) |
Kromě toho byla expozice dabigatranu (nejnižší a nejvyšší hodnota) hodnocena v prospektivní, otevřené, randomizované farmakokinetické studii u pacientů s NVFS s těžkou poruchou funkce ledvin (definovanou jako clearance kreatininu [CrCL] 15-30 ml/min), kteří dostávali dabigatran-etexilát
Clearance dabigatranu při hemodialýze byla hodnocena u 7 dospělých pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění (ESRD) bez fibrilace síní. Dialýza byla prováděna při rychlosti průtoku dialyzačního roztoku 700 ml/min po dobu čtyř hodin a při krevním průtoku buď 200 ml/min nebo 350-390 ml/min. To vedlo k odstranění 50 % až 60 % koncentrace dabigatranu. Množství látky odstraněné dialýzou je úměrné rychlosti krevního průtoku až k hodnotě rychlosti krevního průtoku 300 ml/min. Antikoagulační aktivita dabigatranu klesla s klesajícími plazmatickými koncentracemi a FK/FD (farmakokineticko-farmakodynamický) vztah nebyl procedurou ovlivněn.
Starší pacienti Studie farmakokinetiky fáze I provedené specificky u jedinců ve vyšším věku prokázaly zvýšení hodnot AUC o 40 až 60 % a zvýšení hodnot Cmax o více než 25 % ve srovnání s mladými jedinci. Vliv věku na expozici dabigatranu byl potvrzen ve studii RE-LY asi o 31 % vyššími minimálními koncentracemi u jedinců ve věku 75 let a starších a asi o 22 % nižšími minimálními hladinami u jedinců mladších než 65 let ve srovnání s jedinci ve věku mezi 65 a 75 lety (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater Nebyla zjištěna žádná změna v expozici dabigatranu u 12 dospělých jedinců se středně těžkou insuficiencí jater (Child-Pugh B) ve srovnání s 12 kontrolními jedinci (viz body 4.2 a 4.4).
Tělesná hmotnost Minimální koncentrace dabigatranu byly asi o 20 % nižší u dospělých pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg ve srovnání s pacienty o hmotnosti 50-100 kg. Většina jedinců (80,8 %) spadala do hmotnostní kategorie ≥ 50 kg až < 100 kg a v této skupině nebyly zjištěny zjevné rozdíly (viz body 4.2
Pohlaví Expozice léčivé látce byla ve studiích primární prevence žilní tromboembolie asi o 40 % až 50 % vyšší u žen a nedoporučuje se žádná úprava dávky.
Etnický původ Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými, hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty, pokud jde o farmakokinetiku a farmakodynamiku dabigatranu.
Pediatrická populace Perorální podávání dabigatran-etexilátu podle protokolem definovaného dávkovacího algoritmu vedlo k expozici v rozsahu pozorovaném u dospělých s DVT/PE. Na základě sdružené analýzy farmakokinetických údajů ve studiích DIVERSITY a 1160.108 byly pozorované geometrické průměry minimálních expozic 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml a 99,1 ng/ml u pediatrických pacientů s VTE ve věku 0 až < 2 roky, od 2 do < 12 let a od 12 do < 18 let.
Farmakokinetické interakce Studie interakcí in vitro neprokázaly žádnou inhibici nebo indukci hlavních izoenzymů cytochromu P450. To bylo potvrzeno in vivo studiemi u zdravých dobrovolníků, u kterých nebyly zjištěny žádné interakce mezi touto léčbou a následujícími léčivými látkami: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (interakce s transportérem P-gp) a diklofenak (CYP2C9).
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly způsobeny nadměrným farmakodynamickým účinkem dabigatranu.
Účinek na fertilitu samic byl pozorován ve formě poklesu počtu implantací a zvýšení předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (5násobek plazmatické expoziční hladiny u pacientek). Při dávkách, které byly pro matky toxické (5násobek až 10násobek plazmatické expoziční hladiny u pacientek), bylo u potkanů a králíků pozorováno snížení tělesné hmotnosti plodů a snížení jejich životaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno zvýšení mortality plodu při dávkách, které byly toxické pro matky (dávka odpovídající plazmatické expoziční hladině 4násobně vyšší než hladina pozorovaná u pacientek).
Ve studii juvenilní toxicity provedené na potkanech Han Wistar byla mortalita spojena s krvácivými příhodami při podobných expozicích, při jakých bylo krvácení pozorováno u dospělých zvířat.
6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolky Kyselina vinná Arabská klovatina Hypromelosa Dimetikon 350 Mastek Hyprolosa Obal tobolky Karagenan Chlorid draselný Oxid titaničitý Hypromelosa Černý potiskový inkoust Šelak Černý oxid železitý Hydroxid draselný
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti Blistr a lahvička 3 roky Po otevření lahvičky je nutno léčivý přípravek spotřebovat do 4 měsíců.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Blistr Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Lahvička Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou.
Perforované hliníkové jednodávkové blistry 10 × 1 tvrdá tobolka. Jedna krabička obsahuje 10, 30 nebo 60 tvrdých tobolek.
Perforované hliníkové jednodávkové bílé blistry 10 × 1 tvrdá tobolka. Jedna krabička obsahuje 60 tvrdých tobolek.
Polypropylenová lahvička se šroubovacím uzávěrem obsahující 60 tvrdých tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
EU/1/08/442/001
EU/1/08/442/002
EU/1/08/442/003
EU/1/08/442/004
EU/1/08/442/017
Datum první registrace: 18. března 2008 Datum posledního prodloužení registrace: 8. ledna 2018
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Tobolky s neprůhledným víčkem světle modré barvy a neprůhledným tělem světle modré barvy, velikosti 1 (přibližně 19 × 7 mm), plněné nažloutlými peletami. Víčko tobolky je potištěné symbolem firmy Boehringer Ingelheim, tělo nápisem „R110“.
Primární prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací
Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence rekurence DVT a PE u dospělých.
Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů od okamžiku, kdy je dítě schopno polykat měkkou stravu, do 18 let věku.
Dávky příslušných lékových forem vhodné pro jednotlivé věkové kategorie jsou uvedeny v bodě 4.2.
Tobolky přípravku Pradaxa mohou užívat dospělí a děti od 8 let věku, kteří jsou schopni spolknout tobolky vcelku. Obalené granule přípravku Pradaxa lze používat u dětí ve věku do 12 let, jakmile je
Při změně lékové formy může nastat nutnost úpravy předepsané dávky. Dávka uvedená v příslušné dávkovací tabulce pro lékovou formu má být předepsána podle tělesné hmotnosti a věku dítěte.
Doporučené dávky dabigatran-etexilátu a doba trvání léčby v primární prevenci VTE při ortopedických operacích jsou uvedeny v tabulce 1.
| Zahájení léčby v den operace 1-4 hodiny po dokončené operaci | Udržovací dávka od prvního dne po operaci | Doba trvání udržovací dávky | |
|---|---|---|---|
| Pacienti po elektivní náhradě kolenního kloubu | Jedna tobolka dabigatran-etexilátu 110 mg | 220 mg dabigatranetexilátu užívaných jednou denně ve formě 2 tobolek o síle 110 mg<br><br> | 10 dní |
| Pacienti po elektivní náhradě kyčelního kloubu | Jedna tobolka dabigatran-etexilátu 110 mg | 220 mg dabigatranetexilátu užívaných jednou denně ve formě 2 tobolek o síle 110 mg<br><br> | 28-35 dní |
| Doporučeno snížení dávky<br><br> | |||
| Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu (CrCL) 30-50 ml/min) | Jedna tobolka dabigatran-etexilátu 75 mg | 150 mg dabigatranetexilátu užívaných jednou denně ve formě 2 tobolek o síle 75 mg | 10 dní (náhrada kolenního kloubu) nebo 28-35 dní (náhrada kyčelního kloubu)<br><br> |
| Pacienti, kteří současně užívají verapamil*, amiodaron, chinidin | Jedna tobolka dabigatran-etexilátu 75 mg | 150 mg dabigatranetexilátu užívaných jednou denně ve formě 2 tobolek o síle 75 mg | 10 dní (náhrada kolenního kloubu) nebo 28-35 dní (náhrada kyčelního kloubu)<br><br> |
| Pacienti ve věku 75 let nebo starší | Jedna tobolka dabigatran-etexilátu 75 mg | 150 mg dabigatranetexilátu užívaných jednou denně ve formě 2 tobolek o síle 75 mg | 10 dní (náhrada kolenního kloubu) nebo 28-35 dní (náhrada kyčelního kloubu)<br><br> |
*U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin současně léčených verapamilem viz Zvláštní populace
U obou typů operací platí, že pokud není zabezpečena hemostáza, je nutno zahájení léčby odložit. Pokud léčba není zahájena v den operace, pak je třeba ji zahájit podáním 2 tobolek jednou denně.
Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby dabigatran-etexilátem
U všech pacientů, a zvláště u starších pacientů (> 75 let), protože u této věkové skupiny může být častá porucha funkce ledvin:
Ke zhodnocení funkce ledvin (CrCL v ml/min) má být používána metoda dle Cockcroft-Gaulta. Vynechaná dávka
Je doporučeno pokračovat v užívání zbývajících denních dávek dabigatran-etexilátu ve stejnou dobu další den.
Pro náhradu vynechaných jednotlivých dávek se nemá dávka zdvojnásobovat. Vysazení dabigatran-etexilátu
Dabigatran-etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti mají být poučeni, aby kontaktovali svého ošetřujícího lékaře, pokud se u nich projeví gastrointestinální příznaky, jako je dyspepsie (viz bod 4.8).
Převod na jinou léčbu
Z léčby dabigatran-etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu: S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 24 hodin od podání poslední dávky dabigatran-etexilátu (viz bod 4.5).
Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatranetexilátem: Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat dabigatran-etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby, nebo v době přerušení podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným heparinem (UFH)) (viz bod 4.5).
Zvláštní populace Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) je léčba dabigatranetexilátem kontraindikována (viz bod 4.3).
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30-50 ml/min) je doporučeno snížení dávky (viz tabulka 1 výše a body 4.4 a 5.1).
Současné podávání dabigatran-etexilátu se slabými až středně silnými inhibitory glykoproteinu P (P-pg), jako je amiodaron, chinidin nebo verapamil
Dávka se má snížit, jak je uvedeno v tabulce 1 (viz také body 4.4 a 4.5). V těchto případech je třeba
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a současně léčených verapamilem je třeba zvážit snížení dávky dabigatranetexilátu na 75 mg denně (viz body 4.4 a 4.5).
Starší pacienti U starších pacientů > 75 let je doporučeno snížení dávky (viz tabulka 1 výše a body 4.4 a 5.1). Tělesná hmotnost
Existuje velice omezená klinická zkušenost s podáváním doporučených dávek u pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg nebo > 110 kg. Vzhledem k dostupným klinickým a farmakokinetickým údajům není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2), ale doporučuje se pečlivý klinický dohled (viz bod 4.4).
Pohlaví Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Pediatrická populace
Použití dabigatran-etexilátu v indikaci primární prevence VTE u pacientů, kteří podstoupili elektivní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu, není u pediatrické populace relevantní.
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo
| Doporučení pro dávkování | |
|---|---|
| Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více rizikovými faktory (SPAF) | 300 mg dabigatran-etexilátu užívaných ve formě jedné tobolky o síle 150 mg dvakrát denně |
| Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých (DVT/PE) | 300 mg dabigatran-etexilátu užívaných ve formě jedné tobolky o síle 150 mg dvakrát denně po léčbě parenterálním antikoagulačním přípravkem, která trvala nejméně 5 dní |
| Doporučeno snížení dávky<br><br> | |
| Pacienti ve věku ≥ 80 let | Denní dávka dabigatran-etexilátu 220 mg ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně<br><br> |
| Pacienti, kteří dostávají současně verapamil | Denní dávka dabigatran-etexilátu 220 mg ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně<br><br> |
| Snížení dávky je třeba zvážit<br><br> | |
| Pacienti ve věku 75-80 let | Má být zvolena denní dávka dabigatran-etexilátu 300 mg nebo 220 mg na základě individuálního posouzení rizika tromboembolie a rizika krvácení<br><br> |
| Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30-50 ml/min) | Má být zvolena denní dávka dabigatran-etexilátu 300 mg nebo 220 mg na základě individuálního posouzení rizika tromboembolie a rizika krvácení<br><br> |
| Pacienti s gastritidou, ezofagitidou nebo gastroezofageálním refluxem | Má být zvolena denní dávka dabigatran-etexilátu 300 mg nebo 220 mg na základě individuálního posouzení rizika tromboembolie a rizika krvácení<br><br> |
| Ostatní pacienti se zvýšeným rizikem krvácení | Má být zvolena denní dávka dabigatran-etexilátu 300 mg nebo 220 mg na základě individuálního posouzení rizika tromboembolie a rizika krvácení<br><br> |
U indikace DVT/PE je doporučení pro užívání dabigatran-etexilátu 220 mg ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně založeno na farmakokinetických a farmakodynamických analýzách a nebylo zkoumáno v tomto klinickém prostředí. Viz dále níže a body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2.
Pacienti mají být poučeni, aby se v případě nesnášenlivosti dabigatran-etexilátu okamžitě poradili se svým ošetřujícím lékařem, aby mohli být převedeni na přijatelnou alternativní léčbu k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie spojené s fibrilací síní nebo k prevenci a léčbě DVT/PE.
Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby dabigatranetexilátem
U všech pacientů, a zvláště u starších pacientů (> 75 let), protože u této věkové skupiny může být častá porucha funkce ledvin:
Další požadavky u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů ve věku nad 75 let:
• Během léčby dabigatran-etexilátem má být funkce ledvin posouzena nejméně jednou ročně nebo častěji podle potřeby, pokud je pacient v takovém klinickém stavu, u kterého je podezření, že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin (např. hypovolemie, dehydratace a souběžná léčba určitými léčivými přípravky).
Ke zhodnocení funkce ledvin (CrCL v ml/min) má být používána metoda dle Cockcroft-Gaulta. Doba použití Doba použití dabigatran-etexilátu v indikacích SPAF, DVT a PE je uvedena v tabulce 3.
| Indikace | Doba použití |
|---|---|
| SPAF | Léčba má být dlouhodobá. |
| DVT/PE | Délku léčby je nutno stanovit individuálně po pečlivém posouzení přínosu léčby oproti riziku krvácení (viz bod 4.4). Krátké trvání léčby (nejméně 3 měsíce) má být zdůvodněno přítomností přechodných rizikových faktorů (například nedávným chirurgickým výkonem, traumatem, imobilizací), delší trvání léčby má být zdůvodněno trvale přítomnými rizikovými faktory nebo diagnózou idiopatické DVT či PE. |
Vynechaná dávka
Zapomenutá dávka dabigatran-etexilátu může být užita ještě do 6 hodin před podáním následující plánované dávky. Pokud je čas do následující plánované dávky kratší než 6 hodin, je nutno zapomenutou dávku vynechat.
Pro náhradu vynechaných jednotlivých dávek se nemá dávka zdvojnásobovat. Vysazení dabigatran-etexilátu
Dabigatran-etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti mají být poučeni, aby kontaktovali svého ošetřujícího lékaře, pokud se u nich projeví gastrointestinální příznaky, jako je dyspepsie (viz bod 4.8).
Převod na jinou léčbu
Z léčby dabigatran-etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu: S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 12 hodin od podání poslední dávky dabigatran-etexilátu (viz bod 4.5).
Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatranetexilátem: Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat dabigatran-etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby, nebo v době přerušení podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným heparinem (UFH)) (viz bod 4.5).
Z léčby dabigatran-etexilátem na antagonistu vitaminu K (VKA): Zahájení léčby pomocí VKA je třeba upravit podle hodnoty CrCL následujícím způsobem:
Protože dabigatran-etexilát může ovlivnit mezinárodní normalizovaný poměr (INR), bude hodnota INR lépe odrážet účinek VKA teprve poté, co bylo podávání dabigatran-etexilátu zastaveno na dobu nejméně 2 dní. Do té doby je třeba interpretovat hodnoty INR s opatrností.
Z VKA na léčbu dabigatran-etexilátem: Podávání VKA je nutno ukončit. Dabigatran-etexilát lze podat, jakmile hodnota INR je < 2,0.
Kardioverze (SPAF) Léčbu dabigatran-etexilátem není nutno přerušovat z důvodu kardioverze. Katetrizační ablace u fibrilace síní (SPAF) Nejsou dostupné žádné údaje pro léčbu dabigatran-etexilátem 110 mg dvakrát denně.
Perkutánní koronární intervence (PCI) se zavedením stentu (SPAF)
Pacienty s nevalvulární fibrilací síní podstupující perkutánní koronární intervenci se zavedením stentu lze po dosažení hemostázy léčit dabigatran-etexilátem v kombinaci s antiagregancii (viz bod 5.1).
Zvláštní populace Starší pacienti Pro úpravy dávky u této populace viz tabulka 2 výše. Pacienti s rizikem krvácení
Pacienti se zvýšeným rizikem krvácení (viz body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2) mají být pečlivě klinicky sledováni (zda se neobjevují známky krvácení nebo anémie). O úpravě dávky musí rozhodnout lékař po zhodnocení potenciálního přínosu a rizika u jednotlivých pacientů (viz tabulka 2 výše). Při identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem krvácení způsobeným nadměrnou expozicí dabigatranu mohou napomoci koagulační testy (viz bod 4.4). Pokud je zjištěna nadměrná expozice dabigatranu u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení, doporučuje se podávání snížené dávky 220 mg užívané ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně. Pokud dojde ke klinicky významnému krvácení, je třeba léčbu přerušit.
U jedinců s gastritidou, ezofagitidou nebo s gastroezofageálním refluxem lze zvážit snížení dávky z důvodu zvýšeného rizika závažného gastrointestinálního krvácení (viz tabulka 2 výše a bod 4.4).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) je léčba dabigatranetexilátem kontraindikována (viz bod 4.3).
Není nutná žádná úprava dávky u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (CrCL 50- ≤ 80 ml/min). Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30-50 ml/min) je doporučená dávka dabigatran-etexilátu také 300 mg užívaná ve formě jedné tobolky o síle 150 mg dvakrát denně. U pacientů s vysokým rizikem krvácení je však třeba zvážit snížení dávky dabigatranetexilátu na 220 mg užívaných ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje pečlivý klinický dohled.
Současné podávání dabigatran-etexilátu se slabými až středně silnými inhibitory glykoproteinu P (P-pg), jako je amiodaron, chinidin nebo verapamil
Není nutná žádná úprava dávky pro současné podávání amiodaronu nebo chinidinu (viz body 4.4, 4.5
Je doporučeno snížit dávky u pacientů, kteří současně užívají verapamil (viz tabulka 2 výše a body 4.4 a 4.5). V tomto případě má být dabigatranetexilát a verapamil užíván ve stejnou dobu.
Tělesná hmotnost
Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2), ale doporučuje se pečlivý klinický dohled u pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg (viz bod 4.4).
Pohlaví Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).
Pediatrická populace Použití dabigatran-etexilátu v indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie
Léčba VTE u pediatrických pacientů má být zahájena po léčbě parenterálním antikoagulačním přípravkem, která trvala nejméně 5 dní. V prevenci recidivující VTE má být léčba zahájena po předchozí léčbě.
Tobolky dabigatran-etexilátu se mají užívat dvakrát denně, jedna dávka ráno a jedna dávka večer, každý den přibližně ve stejnou dobu. Interval mezi dávkami má být co nejbližší 12 hodinám. Doporučená dávka tobolek dabigatranetexilátu vychází z tělesné hmotnosti a věku pacienta, jak je uvedeno v tabulce 4. Dávka se má v průběhu léčby upravovat podle tělesné hmotnosti a věku. Pro kombinace tělesné hmotnosti a věku, které nejsou uvedeny v dávkovací tabulce, nelze poskytnout žádné doporučení pro dávkování.
| Kombinace tělesné hmotnosti/věku | Kombinace tělesné hmotnosti/věku | Jednotlivá dávka v mg<br><br> | Celková denní dávka v mg |
|---|---|---|---|
| Tělesná hmotnost v kg | Věk v rocích | Jednotlivá dávka v mg<br><br> | Celková denní dávka v mg |
| 11 až < 13 | 8 až < 9 | 75 | 150 |
| 13 až < 16 | 8 až < 11 | 110 | 220 |
| 16 až < 21 | 8 až < 14 | 110 | 220 |
| 21 až < 26 | 8 až < 16 | 150 | 300 |
| 26 až < 31 | 8 až < 18 | 150 | 300 |
| 31 až < 41 | 8 až < 18 | 185 | 370 |
| 41 až < 51 | 8 až < 18 | 220 | 440 |
| 51 až < 61 | 8 až < 18 | 260 | 520 |
| 61 až < 71 | 8 až < 18 | 300 | 600 |
| 71 až < 81 | 8 až < 18 | 300 | 600 |
| > 81 | 10 až < 18 | 300 | 600 |
Jednotlivé dávky vyžadující kombinace více než jedné tobolky: 300 mg: dvě 150mg tobolky nebo
čtyři 75mg tobolky 260 mg: jedna 110mg a jedna 150mg tobolka nebo
jedna 110mg a dvě 75mg tobolky 220 mg: dvě 110mg tobolky 185 mg: jedna 75mg a jedna 110mg tobolka 150 mg: jedna 150mg tobolka nebo
dvě 75mg tobolky Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby
Před zahájením léčby má být odhadnuta odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) pomocí Schwartzova vzorce (je třeba ověřit v místní laboratoři, jakou metodu ke stanovení kreatininu používá).
Během léčby má být zhodnocena funkce ledvin v určitých klinických situacích, existuje-li podezření, že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin (např. u hypovolemie, dehydratace a při souběžné léčbě určitými léčivými přípravky).
Doba použití Délku léčby je nutno stanovit individuálně na základě posouzení poměru přínosu a rizik. Vynechaná dávka
Zapomenutá dávka dabigatran-etexilátu může být podána ještě do 6 hodin před podáním následující plánované dávky. Pokud je čas do následující plánované dávky kratší než 6 hodin, je nutno zapomenutou dávku vynechat. Nikdy se nesmí podat dvojnásobná dávka jako náhrada vynechaných jednotlivých dávek.
Vysazení dabigatran-etexilátu
Dabigatran-etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti nebo jejich pečovatelé mají být poučeni, aby kontaktovali ošetřujícího lékaře, pokud se u nich vyvinou gastrointestinální příznaky, jako je dyspepsie (viz bod 4.8).
Převod na jinou léčbu
Z léčby dabigatranetexilátem na parenterální antikoagulační léčbu: S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 12 hodin od podání poslední dávky dabigatran-etexilátu (viz bod 4.5).
Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatranetexilátem: Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat dabigatran-etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby, nebo v době přerušení podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným heparinem (UFH)) (viz bod 4.5).
Z léčby dabigatran-etexilátem na antagonistu vitaminu K (VKA):
Z VKA na léčbu dabigatran-etexilátem: Podávání VKA je nutno ukončit. Dabigatran-etexilát lze podat, jakmile hodnota INR je < 2,0.
Způsob podání Tento léčivý přípravek je určen pro perorální podání. Tobolky mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla. Tobolky je třeba polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody, aby se usnadnil transport tobolky do žaludku. Pacienti mají být poučeni, aby tobolku neotvírali, protože tím mohou zvýšit riziko krvácení (viz
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
Těžká porucha funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) u dospělých pacientů
eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 u pediatrických pacientů
Klinicky významné aktivní krvácení
Léze nebo stavy, jestliže jsou považovány za významný rizikový faktor závažného krvácení.
Mohou to být současné nebo nedávné gastrointestinální ulcerace, přítomnost maligních nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo páteře, nedávný chirurgický výkon v oblasti mozku, páteře nebo oka, nedávné intrakraniální krvácení, známá přítomnost nebo podezření na jícnové varixy, arteriovenózní malformace, cévní aneurysmata nebo závažné intraspinální či intracerebrální cévní anomálie
Souběžná léčba jinými antikoagulancii, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH), nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin apod.), deriváty heparinu (fondaparinux apod.), perorálními antikoagulancii (warfarin, rivaroxaban, apixaban apod.), kromě zvláštních situací. Jedná se o převod na jinou antikoagulační léčbu (viz bod 4.2), když je UFH podáván v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katétru nebo když je UFH podáván během katetrizační ablace u fibrilace síní (viz bod 4.5)
Porucha funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití
Souběžná léčba následujícími silnými inhibitory P-gp: systémově podávaným ketokonazolem, cyklosporinem, itrakonazolem, dronedaronem a fixní kombinací dávek glekapreviru/pibrentasviru (viz bod 4.5)
Umělé srdeční chlopně vyžadující antikoagulační léčbu (viz bod 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Riziko krvácení
Dabigatran-etexilát má být podáván opatrně u stavů se zvýšeným rizikem krvácení nebo při současném podávání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu inhibicí agregace trombocytů. Během léčby může dojít ke krvácení v jakékoliv lokalizaci. Neobjasněný pokles hemoglobinu a/nebo hematokritu nebo krevního tlaku má vést k hledání zdroje krvácení.
Při život ohrožujícím nebo nekontrolovaném krvácení u dospělých pacientů, kdy je nutno rychle zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, je k dispozici specifický reverzní přípravek idarucizumab. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou. U dospělých pacientů jsou dalšími možnostmi čerstvá plná krev nebo čerstvě zmrazená plazma, koncentrát koagulačních faktorů (aktivovaných či neaktivovaných), rekombinantní faktor VIIa nebo trombocytární koncentráty (viz také bod 4.9).
V klinických hodnoceních byl dabigatran-etexilát spojen s vyšším výskytem závažných gastrointestinálních (GI) krvácení. Zvýšené riziko bylo pozorováno u starších osob (≥ 75 let) u režimu s dávkou 150 mg dvakrát denně. Další rizikové faktory (viz také tabulka 5) zahrnují současné podávání inhibitorů agregace trombocytů, jako je klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA), nebo nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků (NSAID), stejně jako přítomnost ezofagitidy, gastritidy nebo gastroezofageálního refluxu. Rizikové faktory
Tabulka 5 shrnuje faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení.
| Rizikový faktor | |
|---|---|
| Farmakodynamické a farmakokinetické faktory | Věk ≥ 75 let |
| Faktory zvyšující plazmatické hladiny dabigatranu | Hlavní:<br><br>• středně těžká porucha funkce ledvin u dospělých pacientů (CrCL 30-50 ml/min)<br>• silné inhibitory P-gp (viz body 4.3 a 4.5)<br>• současné podávání slabých až středně silných<br><br><br>inhibitorů P-gp (např. amiodaron, verapamil, chinidin a tikagrelor; viz bod 4.5)<br><br>Vedlejší:<br><br>• nízká tělesná hmotnost (< 50 kg) u dospělých pacientů |
| Farmakodynamické interakce (viz bod 4.5) | • ASA a další inhibitory agregace trombocytů, jako je klopidogrel<br>• NSAID<br>• SSRI nebo SNRI<br>• jiné léčivé přípravky, jež mohou ovlivnit hemostázu<br> |
| Onemocnění/výkony, u nichž je riziko krvácení zvýšené | • vrozené nebo získané poruchy koagulace<br>• trombocytopenie nebo poruchy funkce trombocytů<br>• nedávná biopsie, závažné zranění<br>• bakteriální endokarditida<br>• ezofagitida, gastritida nebo gastroezofageální reflux<br> |
Současné použití dabigatran-etexilátu s inhibitory P-gp nebylo u pediatrických pacientů zkoumáno, ale může zvýšit riziko krvácení (viz bod 4.5).
Opatření a léčba při riziku krvácení Pro léčbu krvácivých komplikací viz také bod 4.9. Hodnocení přínosu a rizika
Léze, stavy, postupy a/nebo druhy farmakologické léčby (jako jsou NSAID, antiagregancia, SSRI a SNRI, viz bod 4.5), které významně zvyšují riziko závažného krvácení, vyžadují pečlivé zhodnocení poměru přínos-riziko. Dabigatran-etexilát je možné podávat, pouze pokud přínos převáží nad rizikem krvácení.
U pediatrických pacientů s rizikovými faktory včetně pacientů s aktivní meningitidou, encefalitidou a intrakraniálním abscesem jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje (viz bod 5.1). U těchto pacientů se má dabigatran-etexilát podávat, pouze pokud předpokládaný přínos převáží nad rizikem krvácení. Pečlivý klinický dohled
V průběhu léčebné fáze je doporučeno pečlivé sledování známek krvácení nebo anémie, zejména pokud se rizikové faktory kombinují (viz tabulka 5 výše). Zvláštní pozornost je třeba věnovat situacím, kdy je dabigatran-etexilát podáván současně s verapamilem, amiodaronem, chinidinem nebo klarithromycinem (inhibitory P-gp), a zvláště při výskytu krvácení, zejména u pacientů se sníženou funkcí ledvin (viz bod 4.5).
U pacientů, kteří jsou současně léčeni pomocí NSAID, je doporučeno pečlivé sledování známek krvácení (viz bod 4.5).
Vysazení dabigatran-etexilátu
Pacienti, u kterých dojde k akutnímu selhání ledvin, musí dabigatran-etexilát přestat užívat (viz také bod 4.3).
Když se objeví závažné krvácení, musí být léčba ukončena, zdroj krvácení musí být vyšetřen a u dospělých pacientů může být u dospělých pacientů zváženo podání specifického reverzního přípravku (idarucizumabu). Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou.
Použití inhibitorů protonové pumpy
Pro prevenci gastrointestinálního krvácení může být zváženo podávání inhibitoru protonové pumpy (IPP). U pediatrických pacientů je při léčbě inhibitory protonové pumpy nutné se řídit místními doporučeními uvedenými v informacích o přípravku.
Laboratorní koagulační parametry
Ačkoli při podávání tohoto léčivého přípravku obecně není nutno rutinně monitorovat antikoagulační účinek, měření úrovně antikoagulace související s dabigatranem může být užitečné pro detekci nadměrně vysoké expozice dabigatranu v případě přítomnosti dalších rizikových faktorů. Dilutovaný trombinový čas (dTT), ecarinový koagulační čas (ECT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) mohou poskytnout užitečné informace, ale výsledky je nutno interpretovat s opatrností v důsledku intertestové variability (viz bod 5.1). Test mezinárodního normalizovaného poměru (INR) je u pacientů léčených dabigatran-etexilátem nespolehlivý a byla hlášena falešně pozitivní zvýšení INR. Proto nemá být test INR prováděn.
Tabulka 6 uvádí prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci (trough) u dospělých pacientů, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení. Příslušné prahové hodnoty
u pediatrických pacientů nejsou známy (viz bod 5.1).
| Test (hodnota při minimální koncentraci) | Indikace | Indikace |
|---|---|---|
| Primární prevence VTE při ortopedických operacích | SPAF a DVT/PE | |
| dTT (ng/ml) | > 67 | > 200 |
| ECT (x-násobek horní hranice normálního rozmezí) | údaje nejsou k dispozici | > 3 |
| aPTT (x-násobek horní hranice normálního rozmezí) | > 1,3 | > 2 |
| INR | nemá být prováděn | nemá být prováděn |
Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody lze zvážit u pacientů s hodnotami dTT, ECT nebo aPTT nepřesahujícími horní hranice normálního rozmezí (ULN) místních referenčních hodnot. Chirurgické a jiné výkony Pacientům, kterým je podáván dabigatran-etexilát a kteří podstupují chirurgické nebo jiné invazivní výkony, hrozí zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu může být nutné dabigatran-etexilát před chirurgickými výkony dočasně vysadit.
Léčbu dabigatran-etexilátem není nutno přerušovat z důvodu kardioverze. Nejsou dostupné žádné údaje pro léčbu dabigatran-etexilátem 110 mg dvakrát denně u pacientů podstupujících katetrizační ablaci u fibrilace síní (viz bod 4.2).
Pokud je léčba z důvodu nějakého výkonu dočasně přerušena, je třeba postupovat s opatrností a antikoagulační účinek je vhodné monitorovat. Clearance dabigatranu u pacientů s insuficiencí ledvin může trvat déle (viz bod 5.2). To je třeba vzít v úvahu před jakýmkoliv výkonem. V takových případech mohou koagulační testy (viz body 4.4 a 5.1) pomoci určit, zda je hemostáza ještě narušená.
Neodkladné chirurgické nebo urgentní výkony
Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je nutno antikoagulační účinek dabigatranu rychle zvrátit, je pro dospělé pacienty k dispozici specifický reverzní přípravek pro dabigatran (idarucizumabum). Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou.
Reverze antikoagulačního účinku dabigatranu vystavuje pacienty riziku trombózy, které vyplývá z jejich základního onemocnění. Léčbu dabigatran-etexilátem lze znovu zahájit 24 hodin po podání idarucizumabu, pokud je pacient klinicky stabilní a bylo dosaženo adekvátní hemostázy.
Subakutní operace/výkony
Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je to možné, mají být operace či výkony odloženy po dobu nejméně 12 hodin od podání poslední dávky. Jestliže operaci nelze odložit, riziko krvácení může být zvýšené. Toto riziko krvácení je nutno zvažovat oproti naléhavosti výkonu.
Elektivní chirurgické výkony
Pokud je to možné, je třeba podávání dabigatran-etexilátu přerušit nejméně 24 hodin před chirurgickým nebo invazivním výkonem. U pacientů s vyšším rizikem krvácení nebo při rozsáhlém chirurgickém výkonu, který může vyžadovat kompletní hemostázu, je třeba zvážit vysazení dabigatran-etexilátu 2-4 dny před operací.
Tabulka 7 shrnuje pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony
u dospělých pacientů.
| Funkce ledvin (CrCL v ml/min) | Odhadovaný poločas (v hodinách)<br><br> | Podávání dabigatran-etexilátu se má před elektivním výkonem ukončit | Podávání dabigatran-etexilátu se má před elektivním výkonem ukončit |
|---|---|---|---|
| Funkce ledvin (CrCL v ml/min) | Odhadovaný poločas (v hodinách)<br><br> | Vysoké riziko krvácení nebo rozsáhlý chirurgický výkon | Běžné riziko |
| ≥ 80 | asi 13 | 2 dny před | 24 hodin před |
| ≥ 50-< 80 | asi 15 | 2-3 dny před | 1-2 dny před |
| ≥ 30-< 50 | asi 18 | 4 dny před | 2-3 dny před (> 48 hodin) |
Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony u pediatrických pacientů jsou shrnuta v tabulce 8.
| Funkce ledvin (eGFR v ml/min/1,73 m2) | Vysazení dabigatranu před elektivním chirurgickým výkonem |
|---|---|
| > 80 | 24 hodin před |
| 50-80 | 2 dny před |
| < 50 | Tito pacienti nebyli zkoumáni (viz bod 4.3). |
Spinální anestezie/epidurální anestezie/lumbální punkce Výkony, jako je spinální anestezie, mohou vyžadovat plně funkční hemostázu. Riziko vývoje spinálního nebo epidurálního hematomu může být zvýšeno v případě traumatické nebo opakované punkce a při dlouhodobém používání epidurálních katétrů. Po odstranění katétru je nutný nejméně dvouhodinový interval před podáním první dávky dabigatran-etexilátu. Tyto pacienty je nutno často sledovat, zda se u nich nerozvíjí neurologické známky a příznaky spinálního nebo epidurálního hematomu. Pooperační fáze
Léčba dabigatran-etexilátem má být po invazivní proceduře nebo chirurgickém výkonu znovu zahájena/zahájena co nejdříve, jakmile to umožní klinický stav a je dosaženo adekvátní hemostázy.
Pacienti s rizikem krvácení nebo pacienti s rizikem nadměrné expozice, zejména pacienti se zhoršenou funkcí ledvin (viz také tabulka 5), mají být léčeni s opatrností (viz body 4.4 a 5.1).
Pacienti s vysokým rizikem mortality při chirurgickém výkonu a s vnitřními rizikovými faktory pro tromboembolické příhody
Údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu u těchto pacientů jsou omezené, a proto musí být tito pacienti léčeni s opatrností.
Chirurgický výkon při zlomenině kyčelního kloubu Údaje o podávání dabigatran-etexilátu u pacientů podstupujících chirurgický výkon při zlomenině kyčelního kloubu nejsou k dispozici. Z tohoto důvodu se léčba nedoporučuje. Porucha funkce jater Z hlavních klinických hodnocení byli vyloučeni pacienti, u kterých byly hodnoty jaterních enzymů zvýšeny nad dvojnásobek ULN. Pro tuto subpopulaci neexistují žádné zkušenosti s léčbou, a proto se podávání dabigatran-etexilátu u těchto pacientů nedoporučuje. Poruchy funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití jsou kontraindikovány (viz bod 4.3). Interakce s induktory P-gp Očekává se, že současné podávání dabigatran-etexilátu s induktory P-gp povede ke snížení plazmatické koncentrace dabigatranu, a proto je třeba se mu vyhnout (viz body 4.5 a 5.2). Pacienti s antifosfolipidovým syndromem Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující dabigatran-etexilát nejsou doporučena
u pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště
u pacientů s trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I) by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.
Infarkt myokardu (IM) Ve studii fáze III RE-LY (SPAF, viz bod 5.1) byl celkový výskyt IM 0,82 %/rok při dávce 110 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně, 0,81 %/rok při dávce 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně a 0,64 %/rok při podávání warfarinu, nárůst relativního rizika pro dabigatran je 29 % a 27 %
v porovnání s warfarinem. Bez ohledu na léčbu bylo nejvyšší absolutní riziko IM pozorováno
v následujících podskupinách, a to s podobným relativním rizikem: pacienti s IM v anamnéze, pacienti ve věku 65 let nebo starší buď s diabetem nebo s ischemickou chorobou srdeční, pacienti s ejekční frakcí levé komory nižší než 40 % a pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Dále bylo pozorováno vyšší riziko IM u pacientů současně užívajících ASA s klopidogrelem nebo klopidogrel samotný.
Ve třech studiích fáze III u DVT/PE kontrolovaných aktivní látkou byl hlášen vyšší výskyt IM u pacientů, kteří dostávali dabigatran-etexilát, než u těch, kteří dostávali warfarin: 0,4 % oproti 0,2 % v krátkodobých studiích RE-COVER a RE-COVER II, a 0,8 % oproti 0,1 % v dlouhodobém hodnocení RE-MEDY. Zvýšení bylo v této studii statisticky významné (p = 0,022).
Ve studii RE-SONATE, která porovnávala dabigatran-etexilát s placebem, byla frekvence výskytu IM
Účinnost a bezpečnost nebyly stanoveny u pacientů s DVT/PE a aktivním maligním nádorovým onemocněním. U pediatrických pacientů s aktivním maligním nádorovým onemocněním jsou k dispozici pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti.
Pediatrická populace
U některých velmi specifických pediatrických pacientů, např. u pacientů s onemocněním tenkého střeva, u nichž může být postižena absorpce, je nutno zvážit užívání antikoagulantu podávaného parenterální cestou.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce transportérů
Dabigatran-etexilát je substrátem efluxního transportéru P-gp. Očekává se, že současné podávání inhibitorů P-gp (viz tabulka 9) povede ke zvýšení plazmatických koncentrací dabigatranu.
Pokud není jinak specificky popsáno, je při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory P-gp nutné pacienta pečlivě klinicky sledovat (se zřetelem na známky krvácení nebo anémie). Při kombinaci s některými inhibitory P-gp může být nutné snížení dávky (viz body 4.2, 4.3, 4.4 a 5.1).
| Inhibitory P-gp<br><br> | Inhibitory P-gp<br><br> |
|---|---|
| Současné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3) | Současné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3) |
| Ketokonazol | Po podání jedné dávky 400 mg ketokonazolu perorálně došlo ke zvýšení celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu 2,38násobně a celkové hodnoty Cmax dabigatranu 2,35násobně, při opakovaném podávání 400 mg ketokonazolu jednou denně perorálně byly tyto hodnoty zvýšeny 2,53násobně, respektive 2,49násobně. |
| Dronedaron | Při současném podávání dabigatran-etexilátu a dronedaronu se zvýšily celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu asi 2,4násobně a celkové hodnoty Cmax dabigatranu asi 2,3násobně, a to při opakovaném podávání dávky 400 mg dronedaronu dvakrát denně, a asi 2,1násobně, respektive 1,9násobně, po jedné dávce 400 mg. | Při současném podávání dabigatran-etexilátu a dronedaronu se zvýšily celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu asi 2,4násobně a celkové hodnoty Cmax dabigatranu asi 2,3násobně, a to při opakovaném podávání dávky 400 mg dronedaronu dvakrát denně, a asi 2,1násobně, respektive 1,9násobně, po jedné dávce 400 mg. |
|---|---|---|
| Itrakonazol, cyklosporin | Z výsledků in vitro lze očekávat podobný účinek jako u ketokonazolu. | Z výsledků in vitro lze očekávat podobný účinek jako u ketokonazolu. |
| Glekaprevir/pibrentasvir | Bylo zjištěno, že při souběžném podávání dabigatran-etexilátu s fixní kombinací dávek inhibitorů P-gp glekapreviru/pibrentasviru se zvýšila expozice dabigatranu a může se zvýšit riziko krvácení. | Bylo zjištěno, že při souběžném podávání dabigatran-etexilátu s fixní kombinací dávek inhibitorů P-gp glekapreviru/pibrentasviru se zvýšila expozice dabigatranu a může se zvýšit riziko krvácení. |
| Současné použití není doporučeno | Současné použití není doporučeno | Současné použití není doporučeno |
| Takrolimus | In vitro bylo zjištěno, že takrolimus má podobnou míru inhibičního účinku na P-gp, jaká byla pozorována u itrakonazolu a cyklosporinu. Dabigatran-etexilát nebyl klinicky studován společně s takrolimem. Omezená klinická data s dalším substrátem P-gp (everolimus) však naznačují, že inhibice P-gp takrolimem je slabší než inhibice pozorovaná u silných inhibitorů P-gp. | In vitro bylo zjištěno, že takrolimus má podobnou míru inhibičního účinku na P-gp, jaká byla pozorována u itrakonazolu a cyklosporinu. Dabigatran-etexilát nebyl klinicky studován společně s takrolimem. Omezená klinická data s dalším substrátem P-gp (everolimus) však naznačují, že inhibice P-gp takrolimem je slabší než inhibice pozorovaná u silných inhibitorů P-gp. |
| Opatrnost je nutná v případě současného použití (viz body 4.2 a 4.4) | Opatrnost je nutná v případě současného použití (viz body 4.2 a 4.4) | Opatrnost je nutná v případě současného použití (viz body 4.2 a 4.4) |
| Verapamil | Verapamil | Při současném podávání dabigatran-etexilátu (150 mg) s verapamilem podávaným perorálně byly hodnoty Cmax a AUC dabigatranu zvýšeny, ale velikost této změny se liší v závislosti na načasování podání a lékové formě verapamilu (viz body 4.2 a 4.4).<br><br>Největší zvýšení expozice dabigatranu bylo pozorováno s první dávkou verapamilu, lékové formy s okamžitým uvolňováním, podávaného jednu<br><br>hodinu před podáním dabigatran-etexilátu (zvýšení hodnoty Cmax přibližně 2,8násobné a hodnoty AUC asi 2,5násobné). Účinek se postupně snižoval po podání lékové formy s prodlouženým<br><br>uvolňováním (zvýšení hodnoty Cmax zhruba 1,9násobné a hodnoty AUC přibližně 1,7násobné) nebo po podání opakovaných dávek verapamilu<br><br>(zvýšení hodnoty Cmax asi 1,6násobné a hodnoty AUC asi 1,5násobné). Nebyla pozorována významná interakce, pokud byl verapamil podáván<br><br>2 hodiny po podání dabigatran-etexilátu (zvýšení hodnoty Cmax asi 1,1násobné a hodnoty AUC asi 1,2násobné). Vysvětlením je úplná absorpce dabigatranu po 2 hodinách. |
| Amiodaron | Amiodaron | Při současném podání dabigatran-etexilátu s jednorázovou dávkou 600 mg amiodaronu podaného perorálně se rozsah a rychlost absorpce amiodaronu a jeho aktivního metabolitu DEA podstatně nezměnily. Hodnota AUC dabigatranu se zvýšila asi 1,6násobně, hodnota jeho Cmax asi 1,5násobně. S ohledem na dlouhý poločas amiodaronu může potenciál pro interakci přetrvávat týdny po vysazení amiodaronu (viz body 4.2 a 4.4). |
| Chinidin | Chinidin | Chinidin byl podáván v dávce 200 mg každou druhou hodinu až do celkové dávky 1 000 mg. Dabigatran-etexilát byl podáván dvakrát denně po tři za sebou následující dny, 3. den buď s chinidinem nebo bez něj. Při současném podávání s chinidinem se hodnota AUCτ,ss dabigatranu zvýšila v průměru 1,53násobně a hodnota Cmax,ss dabigatranu průměrně 1,56násobně (viz body 4.2 a 4.4). |
| Klarithromycin | Klarithromycin | Pokud byl klarithromycin (500 mg dvakrát denně) podáván společně s dabigatran-etexilátem zdravým dobrovolníkům, bylo pozorováno zvýšení hodnoty AUC přibližně 1,19násobné a hodnoty Cmax asi 1,15násobné. |
| Tikagrelor | Tikagrelor | Pokud byla jedna dávka 75 mg dabigatran-etexilátu podána současně |
| s nasycovací dávkou 180 mg tikagreloru, došlo ke zvýšení hodnoty AUC dabigatranu 1,73násobně a hodnoty Cmax1,95násobně. Po podání vícenásobných dávek tikagreloru 90 mg dvakrát denně došlo ke zvýšení expozice dabigatranu 1,56násobně u Cmax a 1,46násobně u AUC.<br><br>Současné podávání nasycovací dávky 180 mg tikagreloru a 110 mg dabigatran-etexilátu (v rovnovážném stavu) zvýšilo hodnotu AUCτ,ss dabigatranu 1,49násobně a hodnotu Cmax,ss dabigatranu 1,65násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. Pokud byla nasycovací dávka 180 mg tikagreloru podána 2 hodiny po podání dávky 110 mg dabigatran-etexilátu (v rovnovážném stavu), zvýšení hodnoty AUCτ,ss dabigatranu bylo sníženo 1,27násobně a hodnoty Cmax,ss dabigatranu 1,23násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. Toto stupňované podávání se doporučuje pro zahájení podávání tikagreloru nasycovací dávkou.<br><br>Současné podávání 90 mg tikagreloru dvakrát denně (udržovací dávka) se 110 mg dabigatran-etexilátu zvýšilo upravené hodnoty AUCτ,ss dabigatranu 1,26násobně a Cmax,ss dabigatranu 1,29násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. | |
|---|---|
| Posakonazol | Posakonazol také inhibuje P-gp do určité míry, ale nebyl klinicky studován. Při současném podávání dabigatran-etexilátu s posakonazolem je nutná opatrnost. |
| Induktory P-gp<br><br> | Induktory P-gp<br><br> |
| Současnému použití je třeba se vyhnout | Současnému použití je třeba se vyhnout |
| Např. rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), karbamazepin nebo fenytoin | Očekává se, že současné podávání bude mít za následek snížené koncentrace dabigatranu.<br>Předcházející podávání rifampicinu jako zkušebního induktoru v dávce 600 mg jednou denně po dobu 7 dní snížilo celkovou vrcholovou koncentraci dabigatranu o 65,5 % a celkovou expozici dabigatranu<br><br><br>o 67 %. Do 7. dne po ukončení léčby rifampicinem se indukční efekt<br>oslabil, a v důsledku toho se expozice dabigatranu blížila referenční hodnotě. Po dalších 7 dnech nebyl pozorován žádný další nárůst biologické dostupnosti.<br> |
| Inhibitory proteázy, jako je ritonavir<br><br> | Inhibitory proteázy, jako je ritonavir<br><br> |
| Současné použití není doporučeno | Současné použití není doporučeno |
| Např. ritonavir a jeho kombinace s jinými inhibitory proteázy | Mají vliv na P-gp (inhibiční nebo indukční). Nebyly hodnoceny, a proto se jejich současné podávání s dabigatran-etexilátem nedoporučuje. |
| Substrát P-gp<br><br> | Substrát P-gp<br><br> |
| Digoxin | Ve studii provedené u 24 zdravých jedinců byl dabigatran-etexilát podáván s digoxinem. Nebyly zjištěny žádné změny expozice digoxinu a žádné klinicky relevantní změny expozice dabigatranu. |
Antikoagulancia a antiagregační léčivé přípravky Nejsou žádné nebo jen omezené zkušenosti s následujícími léčivými přípravky, které mohou zvýšit riziko krvácení při jejich souběžném podávání s dabigatran-etexilátem: antikoagulancia, jako je nefrakcionovaný heparin (UFH), nízkomolekulární hepariny (LMWH) a deriváty heparinu (fondaparinux, desirudin), trombolytika a antagonisté vitaminu K, rivaroxaban nebo jiná perorální antikoagulancia (viz bod 4.3) a antiagregační léčivé přípravky, jako jsou antagonisté receptoru GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran a sulfinpyrazon (viz bod 4.4). Z údajů získaných ze studie fáze III RE-LY (viz bod 5.1) bylo pozorováno, že souběžná léčba dalšími perorálními nebo parenterálními antikoagulancii zvyšuje míru výskytu závažných krvácivých příhod jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu přibližně 2,5krát, zejména v souvislosti se situacemi, kdy se pacient převádí z jednoho antikoagulans na druhé (viz bod 4.3). Souběžná léčba antiagregancii, ASA nebo klopidogrelem dále přibližně zdvojnásobila míru výskytu závažných krvácivých příhod jak
UFH lze podávat v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katétru nebo během katetrizační ablace u fibrilace síní (viz bod 4.3).
| NSAID | Bylo prokázáno, že podávání NSAID ke krátkodobé analgezii není spojeno se zvýšeným rizikem krvácení při společném podávání s dabigatran-etexilátem. Při dlouhodobém podávání ve studii RE-LY NSAID zvýšily riziko krvácení přibližně o 50 % u dabigatran-etexilátu i warfarinu. |
|---|---|
| Klopidogrel | U zdravých mladých dobrovolníků mužského pohlaví nevedlo současné podávání dabigatran-etexilátu a klopidogrelu k žádnému dalšímu prodloužení časů kapilárního krvácení v porovnání s monoterapií klopidogrelem. Vedle toho zůstaly hodnoty AUC,ss a Cmax,ss dabigatranu a koagulační parametry účinku dabigatranu či inhibice agregace trombocytů jako ukazatel účinku klopidogrelu v podstatě beze změny při srovnání kombinované léčby s odpovídajícími monoterapiemi. Při nasycovací dávce 300 mg nebo 600 mg klopidogrelu se hodnoty AUC,ss a Cmax,ss dabigatranu zvýšily asi o 30-40 % (viz bod 4.4). |
| ASA | Současné podávání ASA a 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně může zvýšit riziko jakéhokoliv krvácení z 12 % na 18 %, respektive 24 %, při podávání 81 mg, respektive 325 mg ASA (viz bod 4.4). |
| Nízkomolekulární hepariny | Současné podávání nízkomolekulárních heparinů, jako je enoxaparin, s dabigatran-etexilátem nebylo specificky hodnoceno. Po převodu z 3 dny trvajícího podávání enoxaparinu s.c. v dávce 40 mg jednou denně byla expozice dabigatranu 24 hodin po poslední dávce enoxaparinu lehce nižší než expozice po podávání dabigatran-etexilátu samotného (po jedné dávce 220 mg). Vyšší anti-FXa/FIIa aktivita byla pozorována po podání dabigatran-etexilátu s předléčením enoxaparinem v porovnání s léčbou dabigatran-etexilátem samotným. Má se za to, že jde o následek léčby enoxaparinem, a není to považováno za klinicky relevantní. Jiné testy koagulace ve vztahu k dabigatranu se předléčením enoxaparinem významně nezměnily. |
Další interakce
| Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)<br><br> | Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)<br><br> |
|---|---|
| SSRI, SNRI | SSRI a SNRI zvyšovaly riziko krvácení ve všech léčebných skupinách studie RE-LY. |
| Látky ovlivňující žaludeční pH<br><br> | Látky ovlivňující žaludeční pH<br><br> |
| Pantoprazol | Při současném podávání přípravku Pradaxa s pantoprazolem bylo pozorováno přibližně 30% snížení hodnoty AUC dabigatranu. Spolu s přípravkem Pradaxa byly v klinických hodnoceních podávány vedle pantoprazolu i jiné inhibitory protonové pumpy (IPP) a nezdá se, že by současné podávání IPP snižovalo účinnost přípravku Pradaxa. |
| Ranitidin | Současné podávání dabigatran-etexilátu s ranitidinem nemělo žádný klinicky relevantní účinek na rozsah absorpce dabigatranu. |
Interakce spojené s dabigatran-etexilátem a metabolickým profilem dabigatranu Dabigatran-etexilát ani dabigatran nejsou metabolizovány v systému cytochromu P450 a in vitro nemají žádný účinek na enzymy lidského cytochromu P450. Proto u dabigatranu nejsou předpokládány související lékové interakce. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Údaje o podávání přípravku Pradaxa těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.
Přípravek Pradaxa nesmí být podáván během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné. Kojení Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinku dabigatranu na kojence během kojení. Kojení má být během léčby přípravkem Pradaxa přerušeno. Fertilita
Ve studiích na zvířatech byl pozorován účinek na samičí fertilitu ve formě snížení počtu implantací a zvýšení předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (což představuje 5násobně vyšší plazmatickou expoziční hladinu ve srovnání s pacientkami). Žádné jiné účinky na samičí fertilitu nebyly
pozorovány. Nedošlo k žádnému ovlivnění samčí fertility. Při dávkách toxických pro matky (což představuje 5- až 10násobně vyšší plazmatickou expoziční hladinu ve srovnání s pacientkami) bylo
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Dabigatran-etexilát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Dabigatran-etexilát byl posuzován v klinických hodnoceních celkem u přibližně 64 000 pacientů; z toho přibližně 35 000 pacientů bylo léčeno dabigatran-etexilátem. Nežádoucí účinky zaznamenalo celkově okolo 9 % pacientů léčených pro elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu (krátkodobá léčba trvající až 42 dní), 22 % pacientů s fibrilací síní, kterým byl podáván přípravek Pradaxa k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie (dlouhodobá léčba trvající až 3 roky), 14 % pacientů léčených pro DVT/PE a 15 % pacientů, kterým byl podáván přípravek Pradaxa k prevenci DVT/PE.
Nejčastěji hlášenou nežádoucí příhodou je krvácení, které nastalo přibližně u 14 % pacientů léčených krátkodobě pro elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu, u 16,6 % pacientů s fibrilací síní léčených dlouhodobě k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie a u 14,4 % dospělých pacientů léčených pro DVT/PE. Dále se krvácení vyskytlo u 19,4 % pacientů v klinickém hodnocení prevence DVT/PE s názvem RE-MEDY (dospělí pacienti) a u 10,5 % pacientů v klinickém hodnocení prevence DVT/PE s názvem RE-SONATE (dospělí pacienti).
Jelikož populace pacientů léčených ve výše uvedených třech indikacích nejsou srovnatelné a krvácivé příhody jsou rozloženy do několika tříd orgánových systémů (TOS), je souhrnný popis závažných krvácení a jakýchkoliv krvácení rozdělen podle indikace a uveden v tabulkách 13-17 níže.
Může se vyskytnout významné nebo závažné krvácení, ačkoli v klinických hodnoceních bylo hlášeno pouze s nízkou frekvencí. Bez ohledu na jeho lokalizaci může toto krvácení vést k poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulka 12 uvádí nežádoucí účinky hlášené ve studiích a zjištěné z údajů po uvedení přípravku na trh
| Frekvence | Frekvence | Frekvence | |
|---|---|---|---|
| Třídy orgánových systémů/ Preferovaný termín | Primární prevence VTE po operativní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu | Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní | Léčba a prevence DVT/PE |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému | |
| Anémie | Méně časté | Časté | Méně časté |
| Hemoglobin snížený | Časté | Méně časté | Není známo |
| Trombocytopenie | Vzácné | Méně časté | Vzácné |
| Hematokrit snížený | Méně časté | Vzácné | Není známo |
| Neutropenie | Není známo | Není známo | Není známo |
| Agranulocytóza | Není známo | Není známo | Není známo |
| Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému | |
| Hypersenzitivita na léčivý přípravek | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Vyrážka | Vzácné | Méně časté | Méně časté |
| Pruritus | Vzácné | Méně časté | Méně časté |
| Anafylaktická reakce | Vzácné | Vzácné | Vzácné |
| Angioedém | Vzácné | Vzácné | Vzácné |
| Kopřivka | Vzácné | Vzácné | Vzácné |
| Bronchospasmus | Není známo | Není známo | Není známo |
| Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému | |
| Intrakraniální krvácení | Vzácné | Méně časté | Vzácné |
| Cévní poruchy | Cévní poruchy | Cévní poruchy | |
| Hematom | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Krvácení | Vzácné | Méně časté | Méně časté |
| Krvácení z rány | Méně časté | - | |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |
| Epistaxe | Méně časté | Časté | Časté |
| Hemoptýza | Vzácné | Méně časté | Méně časté |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy | |
| Gastrointestinální krvácení | Méně časté | Časté | Časté |
| Bolest břicha | Vzácné | Časté | Méně časté |
| Průjem | Méně časté | Časté | Méně časté |
| Dyspepsie | Vzácné | Časté | Časté |
| Nauzea | Méně časté | Časté | Méně časté |
| Rektální krvácení | Méně časté | Méně časté | Časté |
| Hemoroidální krvácení | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Gastrointestinální vřed, včetně jícnového vředu | Vzácné | Méně časté | Méně časté |
| Gastroezofagitida | Vzácné | Méně časté | Méně časté |
| Refluxní choroba jícnu | Vzácné | Méně časté | Méně časté |
| Zvracení | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Dysfagie | Vzácné | Méně časté | Vzácné |
| Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest | |
| Abnormální jaterní funkce/abnormální funkční jaterní testy | Časté | Méně časté | Méně časté |
| Alaninaminotransferáza zvýšená | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Aspartátaminotransferáza zvýšená | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Jaterní enzymy zvýšené | Méně časté | Vzácné | Méně časté |
|---|---|---|---|
| Hyperbilirubinemie | Méně časté | Vzácné | Není známo |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
| Krvácení kůže | Méně časté | Časté | Časté |
| Alopecie | Není známo | Není známo | Není známo |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |
| Hemartros | Méně časté | Vzácné | Méně časté |
| Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest | |
| Urogenitální krvácení, včetně hematurie | Méně časté | Časté | Časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
| Krvácení v místě injekce | Vzácné | Vzácné | Vzácné |
| Krvácení v místě katétru | Vzácné | Vzácné | Vzácné |
| Krvavý výtok | Vzácné | - | |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Poranění, otravy a procedurální komplikace | Poranění, otravy a procedurální komplikace | |
| Traumatické krvácení | Méně časté | Vzácné | Méně časté |
| Krvácení v místě incize | Vzácné | Vzácné | Vzácné |
| Hematom po výkonu | Méně časté | - | - |
| Krvácení po výkonu | Méně časté | - | |
| Pooperační anémie | Vzácné | - | - |
| Výtok po výkonu | Méně časté | - | - |
| Sekrece z rány | Méně časté | - | - |
| Chirurgické a léčebné postupy | Chirurgické a léčebné postupy | Chirurgické a léčebné postupy | |
| Drenáž rány | Vzácné | - | - |
| Drenáž po výkonu | Vzácné | - | - |
Popis vybraných nežádoucích účinků Krvácivé reakce
V důsledku farmakologického mechanismu účinku může použití dabigatran-etexilátu souviset se zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu. Známky, příznaky a závažnost (včetně fatálního výsledku) se budou měnit v závislosti na lokalizaci a stupni nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie. V klinických studiích bylo častěji pozorováno slizniční krvácení (např. gastrointestinální, genitourinární) během dlouhodobé léčby dabigatran-etexilátem v porovnání s léčbou pomocí VKA. Kromě odpovídajícího klinického dohledu je proto laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu přínosné pro detekci okultního krvácení. Riziko krvácení se může zvýšit
u určitých skupin pacientů, např. u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a/nebo při současné léčbě ovlivňující hemostázu či silnými inhibitory P-gp (viz bod 4.4, Riziko krvácení). Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako slabost, bledost, závratě, bolest hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok.
U dabigatran-etexilátu byly hlášeny známé krvácivé komplikace, jako je kompartmentový syndrom a akutní renální selhání v důsledku hypoperfuze a antikoagulancii indukovaná nefropatie u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. Proto má být zvážena možnost krvácení při vyšetření stavu
u jakéhokoli pacienta podstupujícího antikoagulaci. V případě nekontrolovaného krvácení je pro dospělé pacienty k dispozici specifická látka idarucizumab, která zvrátí antikoagulační účinek dabigatranu (viz bod 4.9). Primární prevence VTE při ortopedických operacích
Tabulka 13 ukazuje počet pacientů (%) s nežádoucím účinkem krvácení během léčebného období při prevenci VTE ve dvou pivotních klinických hodnoceních, uvedený podle podané dávky.
Tabulka 13: Počet pacientů (%) s nežádoucím účinkem krvácení
| Dabigatran-etexilát 150 mg jednou denně n (%) | Dabigatran-etexilát 220 mg jednou denně n (%) | Enoxaparin n (%) | |
|---|---|---|---|
| Léčených | 1 866 (100,0) | 1 825 (100,0) | 1 848 (100,0) |
| Závažné krvácení | 24 (1,3) | 33 (1,8) | 27 (1,5) |
| Jakékoli krvácení | 258 (13,8) | 251 (13,8) | 247 (13,4) |
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více rizikovými faktory
Tabulka 14 uvádí krvácivé příhody rozdělené na závažné a jakékoliv krvácení v pivotní studii hodnotící prevenci tromboembolické cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní.
Tabulka 14: Krvácivé příhody ve studii hodnotící prevenci tromboembolické cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní
| Dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denně | Dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně | Warfarin | |
|---|---|---|---|
| Randomizovaní jedinci | 6 015 | 6 076 | 6 022 |
| Závažné krvácení | 347 (2,92 %) | 409 (3,40 %) | 426 (3,61 %) |
| Intrakraniální krvácení | 27 (0,23 %) | 39 (0,32 %) | 91 (0,77 %) |
| Gastrointestinální Krvácení | 134 (1,13 %) | 192 (1,60 %) | 128 (1,09 %) |
| Fatální krvácení | 26 (0,22 %) | 30 (0,25 %) | 42 (0,36 %) |
| Méně závažné krvácení | 1 566 (13,16 %) | 1 787 (14,85 %) | 1 931 (16,37 %) |
| Jakékoliv krvácení | 1 759 (14,78 %) | 1 997 (16,60 %) | 2 169 (18,39 %) |
Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce 110 mg dvakrát denně nebo 150 mg dvakrát denně měli výrazně nižší riziko život ohrožujícího krvácení a intrakraniálního krvácení ve srovnání s warfarinem [p < 0,05]. Obě síly dabigatran-etexilátu měly také statisticky významně nižší frekvenci výskytu všech krvácení. Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce 110 mg dvakrát denně měli výrazně nižší riziko závažného krvácení ve srovnání s warfarinem (poměr rizika 0,81 [p = 0,0027]). Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce 150 mg dvakrát denně měli významně vyšší riziko závažného gastrointestinálního krvácení ve srovnání s warfarinem (poměr rizika 1,48 [p = 0,0005]). Tento účinek byl pozorován zejména u pacientů ve věku ≥ 75 let. Klinický přínos podávání dabigatranu ve srovnání s warfarinem, pokud jde o prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie a snížení rizika intrakraniálního krvácení, je zachován napříč jednotlivými podskupinami, například v podskupině s poruchou funkce ledvin, věkových podskupinách či podskupinách se současným užíváním léčivých přípravků, jako jsou antiagregancia nebo inhibitory P-gp. Zatímco riziko závažného krvácení je při podávání antikoagulancií zvýšené
u určitých podskupin pacientů, vyšší riziko krvácení u dabigatranu je dáno gastrointestinálním krvácením typicky pozorovaným během prvních 3-6 měsíců po zahájení léčby dabigatran-etexilátem. Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých (léčba DVT/PE)
Tabulka 15 uvádí krvácivé příhody v souhrnu pivotních studií RE-COVER a RE-COVER II, které hodnotily léčbu DVT a PE. V souhrnu studií byly na nominální hladině významnosti (alfa) 5 % primární cílové parametry bezpečnosti - závažné krvácení, závažné nebo klinicky významné krvácení a jakékoliv krvácení - významně nižší než u warfarinu.
Tabulka 15: Krvácivé příhody ve studiích RE-COVER a RE-COVER II, které hodnotily léčbu DVT a PE
| Dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně | Warfarin | Poměr rizika oproti warfarinu (95% interval spolehlivosti) | |
|---|---|---|---|
| Pacienti zahrnutí do analýzy bezpečnosti | 2 456 | 2 462 | |
| Závažné krvácivé příhody | 24 (1,0 %) | 40 (1,6 %) | 0,60 (0,36; 0,99) |
| Intrakraniální krvácení | 2 (0,1 %) | 4 (0,2 %) | 0,50 (0,09; 2,74) |
| Závažné GI krvácení | 10 (0,4 %) | 12 (0,5 %) | 0,83 (0,36; 1,93) |
| Život ohrožující krvácení | 4 (0,2 %) | 6 (0,2 %) | 0,66 (0,19; 2,36) |
| Závažné krvácivé příhody/klinicky významné krvácení | 109 (4,4 %) | 189 (7,7 %) | 0,56 (0,45; 0,71) |
| Jakékoliv krvácení | 354 (14,4 %) | 503 (20,4 %) | 0,67 (0,59; 0,77) |
| Jakékoliv GI krvácení | 70 (2,9 %) | 55 (2,2 %) | 1,27 (0,90; 1,82) |
Krvácivé příhody pro oba druhy léčby jsou počítány od prvního užití dabigatran-etexilátu nebo warfarinu po přerušení parenterální léčby (pouze v době perorálního léčebného období). To zahrnuje všechny krvácivé příhody, které nastaly během léčby dabigatran-etexilátem. Jsou zde zahrnuty všechny krvácivé příhody, ke kterým došlo během léčby warfarinem, s výjimkou těch, které se vyskytly během období překrytí parenterální léčby a léčby warfarinem.
Tabulka 16 uvádí krvácivé příhody v pivotní studii RE-MEDY, hodnotící prevenci DVT a PE. Některé krvácivé příhody (závažné krvácivé příhody/klinicky významné krvácivé příhody; jakékoliv krvácení) byly významně nižší na nominální hladině významnosti (alfa) 5 % u pacientů užívajících dabigatran-etexilát ve srovnání s pacienty, kteří užívali warfarin.
Tabulka 16: Krvácivé příhody ve studii RE-MEDY, hodnotící prevenci DVT a PE
| Dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně | Warfarin | Poměr rizika oproti warfarinu (95% interval spolehlivosti) | |
|---|---|---|---|
| Počet léčených pacientů | 1 430 | 1 426 | |
| Závažné krvácivé příhody | 13 (0,9 %) | 25 (1,8 %) | 0,54 (0,25; 1,16) |
| Intrakraniální krvácení | 2 (0,1 %) | 4 (0,3 %) | Nelze vypočítat* |
| Závažné GI krvácení | 4 (0,3 %) | 8 (0,5 %) | Nelze vypočítat* |
| Život ohrožující krvácení | 1 (0,1 %) | 3 (0,2 %) | Nelze vypočítat* |
| Závažné krvácivé příhody/klinicky významné krvácení | 80 (5,6 %) | 145 (10,2 %) | 0,55 (0,41; 0,72) |
| Jakékoliv krvácení | 278 (19,4 %) | 373 (26,2 %) | 0,71 (0,61; 0,83) |
| Jakékoliv GI krvácení | 45 (3,1 %) | 32 (2,2 %) | 1,39 (0,87; 2,20) |
*HR (= poměr rizika) nelze stanovit vzhledem k tomu, že nenastala žádná příhoda ani v jedné z kohort/druhů léčby
Tabulka 17 uvádí krvácivé příhody v pivotní studii RE-SONATE, hodnotící prevenci DVT a PE. Frekvence výskytu kombinace závažná krvácivá příhoda/klinicky významná krvácivá příhoda a frekvence výskytu jakéhokoli krvácení byly významně nižší na nominální hladině významnosti (alfa)
5 % u pacientů užívajících placebo ve srovnání s pacienty, kteří užívali dabigatran-etexilát.
| Dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně | Placebo | Poměr rizika oproti placebu (95% interval spolehlivosti) | |
|---|---|---|---|
| Počet léčených pacientů | 684 | 659 | |
| Závažné krvácivé příhody | 2 (0,3 %) | 0 | Nelze vypočítat* |
| Intrakraniální krvácení | 0 | 0 | Nelze vypočítat* |
| Závažné GI krvácení | 2 (0,3 %) | 0 | Nelze vypočítat* |
| Život ohrožující krvácení | 0 | 0 | Nelze vypočítat* |
| Závažné krvácivé příhody/klinicky významné krvácení | 36 (5,3 %) | 13 (2,0 %) | 2,69 (1,43; 5,07) |
| Jakékoliv krvácení | 72 (10,5 %) | 40 (6,1 %) | 1,77 (1,20; 2,61) |
| Jakékoliv GI krvácení | 5 (0,7 %) | 2 (0,3 %) | 2,38 (0,46; 12,27) |
*HR (= poměr rizika) nelze stanovit vzhledem k tomu, že nenastala žádná příhoda ani v jednom z druhů léčby
Agranulocytóza a neutropenie
Agranulocytóza a neutropenie byly po schválení dabigatran-etexilátu k použití hlášeny velmi vzácně. Protože jsou nežádoucí účinky ze sledování po uvedení přípravku na trh hlášeny z populace o neurčité velikosti, není možné stanovit spolehlivě jejich frekvenci. Četnost hlášení se odhaduje na 7 příhod na
Bezpečnost dabigatran-etexilátu při léčbě VTE a v prevenci recidivujících VTE u pediatrických pacientů byla zkoumána ve dvou klinických hodnoceních fáze III (DIVERSITY a 1160.108). Celkem bylo dabigatran-etexilátem léčeno 328 pediatrických pacientů. Pacienti dostávali dabigatran-etexilát
Nežádoucí účinky se vyskytly celkem u 26 % pediatrických pacientů, jimž byl dabigatran-etexilát podáván při léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
| Frekvence | |
|---|---|
| Třídy orgánových systémů/Preferovaný termín | léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému |
| Anémie | Časté |
| Hemoglobin snížený | Méně časté |
| Trombocytopenie | Časté |
| Hematokrit snížený | Méně časté |
| Neutropenie | Méně časté |
| Agranulocytóza | Není známo |
| Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému |
| Hypersenzitivita na léčivý přípravek | Méně časté |
| Vyrážka | Časté |
| Pruritus | Méně časté |
| Anafylaktická reakce | Není známo |
| Angioedém | Není známo |
| Kopřivka | Časté |
| Bronchospasmus | Není známo |
| Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému |
| Intrakraniální krvácení | Méně časté |
| Cévní poruchy | Cévní poruchy |
| Hematom | Časté |
| Krvácení | Není známo |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
| Epistaxe | Časté |
| Hemoptýza | Méně časté |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy |
| Gastrointestinální krvácení | Méně časté |
| Bolest břicha | Méně časté |
| Průjem | Časté |
| Dyspepsie | Časté |
| Nauzea | Časté |
| Rektální krvácení | Méně časté |
| Hemoroidální krvácení | Není známo |
| Gastrointestinální vřed, včetně jícnového vředu | Není známo |
| Gastroezofagitida | Méně časté |
| Refluxní choroba jícnu | Časté |
| Zvracení | Časté |
| Dysfagie | Méně časté |
| Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest |
| Abnormální jaterní funkce/abnormální funkční jaterní testy | Není známo |
| Alaninaminotransferáza zvýšená | Méně časté |
| Aspartátaminotransferáza zvýšená | Méně časté |
| Jaterní enzymy zvýšené | Časté |
| Hyperbilirubinemie | Méně časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně |
| Krvácení kůže | Méně časté |
| Alopecie | Časté |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
| Hemartros | Není známo |
| Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest |
| Urogenitální krvácení, včetně hematurie | Méně časté |
|---|---|
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
| Krvácení v místě injekce | Není známo |
| Krvácení v místě katétru | Není známo |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Poranění, otravy a procedurální komplikace |
| Traumatické krvácení | Méně časté |
| Krvácení v místě incize | Není známo |
Krvácivé reakce Ve dvou klinických hodnoceních fáze III mělo v indikaci léčby VTE a v prevenci recidivující VTE
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Dávky dabigatran-etexilátu překračující dávky doporučené vystavují pacienta zvýšenému riziku krvácení.
V případě podezření na předávkování mohou koagulační testy pomoci při určení rizika krvácení (viz
body 4.4 a 5.1). Kalibrovaný kvantitativní dTT test nebo opakovaná měření dTT umožní předpovědět dobu, kdy budou dosaženy určité hladiny dabigatranu (viz bod 5.1), také v případě, kdy byla zahájena dodatečná opatření, například dialýza.
Nadměrná antikoagulace si může vyžádat přerušení léčby dabigatran-etexilátem. Protože se dabigatran vylučuje převážně renálně, musí být udržována adekvátní diuréza. Vzhledem k nízké vazbě na
bílkoviny lze dabigatran dialyzovat; existuje omezená klinická zkušenost prokazující užitečnost takového přístupu v klinických studiích (viz bod 5.2). Léčba krvácivých komplikací
V případě krvácivých komplikací musí být léčba dabigatran-etexilátem přerušena a vyšetřen zdroj krvácení. V závislosti na klinické situaci a podle úvahy ošetřujícího lékaře má být zajištěna vhodná podpůrná léčba, jako je chirurgická hemostáza a náhrada krevního objemu.
Pro situace, které vyžadují rychlou reverzi antikoagulačního účinku dabigatranu, je pro dospělé pacienty dostupný specifický reverzní přípravek (idarucizumabum), který antagonizuje farmakodynamický účinek dabigatranu. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny (viz bod 4.4).
Je možné zvážit podání koncentrátů koagulačních faktorů (aktivovaných nebo neaktivovaných) nebo rekombinantního faktoru VIIa. Existuje jistý experimentální důkaz, že tyto léčivé přípravky mohou zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, ale údaje o jejich použitelnosti v klinické praxi a také
výsledků těchto vyšetření. Zvážit je třeba také podání koncentrátů trombocytů v případech, kdy je přítomna trombocytopenie nebo byly použity dlouhodobě působící antiagregační léčivé přípravky. Veškerá symptomatická léčba má být podána dle zvážení lékaře.
Dabigatran-etexilát je proléčivo o malé molekule, které nevykazuje žádnou farmakologickou aktivitu. Po perorálním podání se dabigatran-etexilát rychle vstřebává a je v plazmě a v játrech konvertován na dabigatran cestou hydrolýzy katalyzované esterázou. Dabigatran je silným, kompetitivním, reverzibilním a přímým inhibitorem trombinu a je hlavní účinnou složkou v plazmě. Protože trombin (serinová proteáza) umožňuje v koagulační kaskádě přeměnu fibrinogenu na fibrin, jeho inhibice brání vzniku trombu. Dabigatran inhibuje volný trombin, trombin navázaný na fibrin a trombinem navozenou agregaci trombocytů.
Farmakodynamické účinky Ve studiích in vivo a ex vivo u zvířat byla prokázána antitrombotická účinnost a antikoagulační aktivita dabigatranu po intravenózním podání a dabigatran-etexilátu po perorálním podání na různých zvířecích modelech trombózy. Na základě studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a stupněm antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje trombinový čas (TT), ECT a aPTT. Kalibrovaný kvantitativní dilutovaný TT test (dTT test) poskytuje odhad koncentrace dabigatranu
Test aPTT je široce dostupný a poskytuje přibližný údaj o intenzitě antikoagulace dosažené dabigatranem. Test aPTT má však omezenou senzitivitu a není vhodný pro přesnou kvantifikaci antikoagulačního účinku, zejména při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. I když je nutné interpretovat vysoké hodnoty v testu aPTT s opatrností, svědčí vysoká hodnota aPTT o tom, že je pacient antikoagulován.
Obecně lze předpokládat, že tato měření antikoagulační aktivity mohou odrážet hodnotu hladiny dabigatranu a poskytovat vodítko pro hodnocení rizika krvácení, tj. překročení 90. percentilu minimální koncentrace (trough) dabigatranu nebo koagulačního testu, jako je aPTT, stanoveného
Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v rovnovážném stavu (po 3. dnu), měřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 220 mg dabigatran-etexilátu, byl 70,8 ng/ml, s rozpětím 35,2-162 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu). Geometrický průměr
minimálních koncentrací dabigatranu měřených na konci dávkovacího intervalu (tedy 24 hodin po podání dávky 220 mg dabigatranu) byl v průměru 22,0 ng/ml, s rozpětím 13,0-35,7 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu).
Ve studii určené k provedení výlučně u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu CrCL 30-50 ml/min) léčených dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg jednou denně byl geometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené na konci dávkovacího intervalu průměrně 47,5 ng/ml, s rozpětím 29,6-72,2 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu).
ECT nebyl měřen u pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci prevence VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu.
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více rizikovými faktory (SPAF)
Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v rovnovážném stavu měřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 150 mg dabigatran-etexilátu v režimu dvakrát denně byl 175 ng/ml s rozpětím 117-275 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu). Geometrický průměr minimálních koncentrací dabigatranu měřených v době ranního minima na konci dávkovacího intervalu (tedy 12 hodin po podání večerní dávky 150 mg dabigatranu) byl v průměru 91,0 ng/ml s rozpětím 61,0-143 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu).
Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých (DVT/PE)
Klinická účinnost a bezpečnost Etnický původ
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými, hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty.
Klinická hodnocení prevence VTE po operacích s náhradou velkých kloubů
Ve dvou rozsáhlých, dvojitě zaslepených, randomizovaných hodnoceních k potvrzení dávky s paralelním uspořádáním skupin dostávali pacienti podstupující elektivní velké ortopedické operace (v jednom hodnocení šlo o náhradu kolenního kloubu, ve druhém o náhradu kloubu kyčelního) dabigatran-etexilát v dávce 75 mg nebo 110 mg během 1-4 hodin po operaci, poté v dávce 150 mg nebo 220 mg jednou denně při zabezpečené hemostáze, nebo enoxaparin 40 mg den před operací a poté denně.
Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla kombinace celkového počtu VTE (včetně PE, proximální a distální DVT, symptomatické či asymptomatické, zjištěné rutinní venografií) a mortality z jakékoliv příčiny. Sekundárním cílovým parametrem, který je považován za klinicky relevantnější, byla kombinace závažných žilních tromboembolií (včetně plicní embolie a proximální hluboké žilní trombózy, symptomatické či asymptomatické, zjištěné rutinní venografií) a mortality spojené s žilní tromboembolií. Výsledky obou studií ukázaly, že antitrombotický účinek dabigatran-etexilátu v dávce 220 mg a 150 mg byl statisticky non-inferiorní ve srovnání s účinkem enoxaparinu, pokud jde o celkový počet žilních tromboembolií a mortalitu z jakékoliv příčiny. Bodový odhad výskytu závažných žilních tromboembolií a mortality spojené s žilní tromboembolií byl u dávky 150 mg mírně horší než u enoxaparinu (tabulka 19). Lepší výsledky byly pozorovány u dávky 220 mg, u které byl bodový odhad výskytu závažných žilních tromboembolií mírně lepší než u enoxaparinu (tabulka 19).
Klinické studie byly provedeny u populace pacientů s průměrným věkem > 65 let.
Ve studované populaci pacientů RE-MODEL a RE-NOVATE (5 539 léčených pacientů) 51 % současně trpělo hypertenzí, 9 % mělo současně diabetes, 9 % mělo současně onemocnění koronárních tepen a 20 % mělo v anamnéze žilní nedostatečnost. Nebylo pozorováno, že by tato onemocnění ovlivňovala účinek dabigatranu na prevenci žilních tromboembolií nebo frekvenci krvácení.
Údaje týkající se cílového parametru závažných žilních tromboembolií a mortality spojené s žilními tromboemboliemi byly homogenní, pokud jde o primární cílový parametr účinnosti, a jsou uvedeny v tabulce 19.
Údaje týkající se cílového parametru celkového počtu žilních tromboembolií a mortality z jakékoliv příčiny jsou uvedeny v tabulce 20.
Údaje týkající se posuzovaných cílových parametrů závažného krvácení jsou uvedeny níže
| Klinické hodnocení | Dabigatran-etexilát 220 mg jednou denně | Dabigatran-etexilát 150 mg jednou denně | Enoxaparin 40 mg |
|---|---|---|---|
| RE-NOVATE (kyčel) | RE-NOVATE (kyčel) | RE-NOVATE (kyčel) | RE-NOVATE (kyčel) |
| n | 909 | 888 | 917 |
| Incidence (%) | 28 (3,1) | 38 (4,3) | 36 (3,9) |
| Poměr rizika oproti enoxaparinu | 0,78 | 1,09 | |
| 95% interval spolehlivosti | 0,48; 1,27 | 0,70; 1,70 | |
| RE-MODEL (koleno) | RE-MODEL (koleno) | RE-MODEL (koleno) | RE-MODEL (koleno) |
| n | 506 | 527 | 511 |
| Incidence (%) | 13 (2,6) | 20 (3,8) | 18 (3,5) |
| Poměr rizika oproti enoxaparinu | 0,73 | 1,08 | |
| 95% interval spolehlivosti | 0,36; 1,47 | 0,58; 2,01 |
| Klinické hodnocení | Dabigatran-etexilát 220 mg jednou denně | Dabigatran-etexilát 150 mg jednou denně | Enoxaparin 40 mg |
|---|---|---|---|
| RE-NOVATE (kyčel) | RE-NOVATE (kyčel) | RE-NOVATE (kyčel) | RE-NOVATE (kyčel) |
| n | 880 | 874 | 897 |
| Incidence (%) | 53 (6,0) | 75 (8,6) | 60 (6,7) |
| Poměr rizika oproti enoxaparinu | 0,9 | 1,28 | |
| 95% interval spolehlivosti | (0,63; 1,29) | (0,93; 1,78) | |
| RE-MODEL (koleno) | RE-MODEL (koleno) | RE-MODEL (koleno) | RE-MODEL (koleno) |
| n | 503 | 526 | 512 |
| Incidence (%) | 183 (36,4) | 213 (40,5) | 193 (37,7) |
| Poměr rizika oproti enoxaparinu | 0,97 | 1,07 | |
| 95% interval spolehlivosti | (0,82; 1,13) | (0,92; 1,25) |
| Klinické hodnocení | Dabigatran-etexilát 220 mg jednou denně | Dabigatran-etexilát 150 mg jednou denně | Enoxaparin 40 mg |
|---|---|---|---|
| RE-NOVATE (kyčel) | RE-NOVATE (kyčel) | RE-NOVATE (kyčel) | RE-NOVATE (kyčel) |
| Počet léčených pacientů (n) | 1 146 | 1 163 | 1 154 |
| Počet VKP (%) | 23 (2,0) | 15 (1,3) | 18 (1,6) |
| RE-MODEL (koleno) | RE-MODEL (koleno) | RE-MODEL (koleno) | RE-MODEL (koleno) |
| Počet léčených pacientů (n) | 679 | 703 | 694 |
| Počet VKP (%) | 10 (1,5) | 9 (1,3) | 9 (1,3) |
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více rizikovými faktory
Klinický důkaz účinnosti dabigatran-etexilátu pochází ze studie RE-LY (Randomised Evaluation of Long-term anticoagulant therapy = Randomizované hodnocení dlouhodobé antikoagulační léčby), multicentrické, mezinárodní randomizované studie s paralelním uspořádáním skupin, ve které byly srovnávány dvě dávky dabigatran-etexilátu (110 mg a 150 mg dvakrát denně) podávané zaslepeným způsobem s otevřeným podáváním warfarinu u pacientů s fibrilací síní se středním až vysokým
rizikem cévní mozkové příhody a systémové embolie. Primárním cílem této studie bylo prokázat, zda je dabigatran-etexilát ve vztahu k warfarinu non-inferiorní ve snížení výskytu složeného cílového parametru, jímž byla cévní mozková příhoda a systémová embolie. Byla také analyzována statistická superiorita.
Ve studii RE-LY bylo randomizováno celkem 18 113 pacientů s průměrným věkem 71,5 roku a s průměrným CHADS2 skóre 2,1. Populaci pacientů tvořili ze 64 % muži, 70 % bylo bělochů a 16 % Asiatů. U pacientů randomizovaných k warfarinu bylo průměrné procento času v terapeutickém rozpětí (TTR) (INR 2-3) 64,4 % (medián TTR 67 %).
Studie RE-LY ukázala, že dabigatran-etexilát v dávce 110 mg dvakrát denně je ve vztahu k warfarinu non-inferiorní v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u jedinců s fibrilací síní, a to při sníženém riziku intrakraniálního krvácení, celkového krvácení a závažného krvácení. Dávka 150 mg dvakrát denně významně snižuje riziko ischemické a krvácivé cévní mozkové příhody, úmrtí z vaskulárních příčin, intrakraniálního krvácení a celkového krvácení ve srovnání s warfarinem. Frekvence výskytu závažného krvácení byla u této dávky srovnatelná s warfarinem. Frekvence výskytu infarktu myokardu byla ve srovnání s warfarinem mírně zvýšená u dabigatran-etexilátu 110 mg dvakrát denně (poměr rizika 1,29; p = 0,0929), respektive dabigatran-etexilátu 150 mg dvakrát denně (poměr rizika 1,27; p = 0,1240). Při zlepšení monitorování INR se pozorované přínosy dabigatran-etexilátu v porovnání s warfarinem snižují.
Tabulky 22-24 uvádějí podrobné klíčové výsledky u celkové populace:
| Dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denně | Dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně | Warfarin | |
|---|---|---|---|
| Randomizovaní jedinci | 6 015 | 6 076 | 6 022 |
| CMP a/nebo systémová embolie | |||
| Incidence (%) | 183 (1,54) | 135 (1,12) | 203 (1,72) |
| Poměr rizika vs. warfarin (95% interval spolehlivosti) | 0,89 (0,73; 1,09) | 0,65 (0,52; 0,81) | |
| p-hodnota superiority | p = 0,2721 | p = 0,0001 |
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod
| Dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denně | Dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně | Warfarin | |
|---|---|---|---|
| Randomizovaní jedinci | 6 015 | 6 076 | 6 022 |
| Cévní mozková příhoda | |||
| Incidence (%) | 171 (1,44) | 123 (1,02) | 187 (1,59) |
| Poměr rizika vs. warfarin (95% interval spolehlivosti) | 0,91 (0,74; 1,12) | 0,64 (0,51; 0,81) | |
| p-hodnota | 0,3553 | 0,0001 | |
| Systémová embolie | |||
| Incidence (%) | 15 (0,13) | 13 (0,11) | 21 (0,18) |
| Poměr rizika vs. warfarin (95% interval spolehlivosti) | 0,71 (0,37; 1,38) | 0,61 (0,30; 1,21) | |
| p-hodnota | 0,3099 | 0,1582 | |
| Ischemická CMP | |||
| Incidence (%) | 152 (1,28) | 104 (0,86) | 134 (1,14) |
| Poměr rizika vs. warfarin (95% interval spolehlivosti) | 1,13 (0,89; 1,42) | 0,76 (0,59; 0,98) | |
| p-hodnota | 0,3138 | 0,0351 | |
| Krvácivá CMP | |||
| Incidence (%) | 14 (0,12) | 12 (0,10) | 45 (0,38) |
| Poměr rizika vs. warfarin (95% interval spolehlivosti) | 0,31 (0,17; 0,56) | 0,26 (0,14; 0,49) | |
| p-hodnota | 0,0001 | < 0,0001 |
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod
| Dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denně | Dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně | Warfarin | |
|---|---|---|---|
| Randomizovaní jedinci | 6 015 | 6 076 | 6 022 |
| Úmrtí z jakékoliv příčiny | |||
| Incidence (%) | 446 (3,75) | 438 (3,64) | 487 (4,13) |
| Poměr rizika vs. warfarin (95% interval spolehlivosti) | 0,91 (0,80; 1,03) | 0,88 (0,77; 1,00) | |
| p-hodnota | 0,1308 | 0,0517 | |
| Úmrtí z vaskulárních příčin | |||
| Incidence (%) | 289 (2,43) | 274 (2,28) | 317 (2,69) |
| Poměr rizika vs. warfarin (95% interval spolehlivosti) | 0,90 (0,77; 1,06) | 0,85 (0,72; 0,99) | |
| p-hodnota | 0,2081 | 0,0430 |
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod Tabulky 25-26 uvádějí výsledky primárního cílového parametru účinnosti a bezpečnosti
podskupiny (tj. věk, tělesná hmotnost, pohlaví, funkce ledvin, etnikum atd.) s odlišným poměrem rizika ve srovnání s warfarinem.
| Cílový parametr | Dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denně vs. warfarin | Dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně vs. warfarin |
|---|---|---|
| Věk (roky) | ||
| < 65 | 1,10 (0,64; 1,87) | 0,51 (0,26; 0,98) |
| 65 ≤ a < 75 | 0,86 (0,62; 1,19) | 0,67 (0,47; 0,95) |
| ≥ 75 | 0,88 (0,66; 1,17) | 0,68 (0,50; 0,92) |
| ≥ 80 | 0,68 (0,44; 1,05) | 0,67 (0,44; 1,02) |
| CrCL (ml/min) | ||
| 30 ≤ a < 50 | 0,89 (0,61; 1,31) | 0,48 (0,31; 0,76) |
| 50 ≤ a < 80 | 0,91 (0,68; 1,20) | 0,65 (0,47; 0,88) |
| ≥ 80 | 0,81 (0,51; 1,28) | 0,69 (0,43; 1,12) |
Pro závažné krvácení, primární cílový parametr bezpečnosti, existovala interakce léčebného účinku a věku. Relativní riziko krvácení se u dabigatranu ve srovnání s warfarinem zvyšovalo s věkem. Relativní riziko bylo nejvyšší u pacientů ve věku 75 let a starších. Souběžná léčba antiagregancii, ASA nebo klopidogrelem přibližně zdvojnásobuje míru výskytu závažných krvácivých příhod jak
u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu. Neexistovala žádná významná interakce léčebných účinků
u podskupin dle renálních funkcí a skóre CHADS2.
Tabulka 26: Poměr rizika a 95% interval spolehlivosti pro závažné krvácení podle podskupin
| Cílový parametr | Dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denně vs. warfarin | Dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně vs. warfarin |
|---|---|---|
| Věk (roky) | ||
| < 65 | 0,32 (0,18; 0,57) | 0,35 (0,20; 0,61) |
| 65 ≤ a < 75 | 0,71 (0,56; 0,89) | 0,82 (0,66; 1,03) |
| ≥ 75 | 1,01 (0,84; 1,23) | 1,19 (0,99; 1,43) |
| ≥ 80 | 1,14 (0,86; 1,51) | 1,35 (1,03; 1,76) |
| CrCL (ml/min) | ||
| 30 ≤ a < 50 | 1,02 (0,79; 1,32) | 0,94 (0,73; 1,22) |
| 50 ≤ a < 80 | 0,75 (0,61; 0,92) | 0,90 (0,74; 1,09) |
| ≥ 80 | 0,59 (0,43; 0,82) | 0,87 (0,65; 1,17) |
| Podávání ASA | 0,84 (0,69; 1,03) | 0,97 (0,79; 1,18) |
| Podávání klopidogrelu | 0,89 (0,55; 1,45) | 0,92 (0,57; 1,48) |
RELY-ABLE (dlouhodobé multicentrické prodloužení léčby dabigatranem u pacientů s fibrilací síní, kteří dokončili studii RE-LY)
Prodloužení studie RE-LY (RELY-ABLE) poskytlo dodatečné bezpečnostní informace pro skupinu pacientů, kteří pokračovali v užívání stejné dávky dabigatran-etexilátu, jakou měli v hodnocení RE-LY. Pacienti byli vhodní pro studii RELY-ABLE, pokud trvale neukončili hodnocenou léčbu
expozice ve studii RE-LY a RELY-ABLE) byl potvrzen dlouhodobý bezpečnostní profil dabigatranetexilátu pro obě hodnocené dávky 110 mg dvakrát denně a 150 mg dvakrát denně. Nebyla pozorována žádná nová bezpečnostní zjištění. Frekvence výskytu sledovaných příhod zahrnujících závažné krvácení a další krvácivé příhody byla shodná s frekvencí výskytu pozorovanou ve studii RE-LY.
Data z neintervenčních studií
V neintervenční studii (GLORIA-AF) byla prospektivně shromážděna (v její druhé fázi) data
o bezpečnosti a účinnosti u pacientů s nově diagnostikovanou NVFS léčených dabigatran-etexilátem
v reálné praxi. Studie se účastnilo 4 859 pacientů léčených dabigatranetexilátem (55 % bylo léčeno dávkou 150 mg dvakrát denně, 43 % bylo léčeno dávkou 110 mg dvakrát denně, 2 % byla léčena dávkou 75 mg dvakrát denně). Pacienti byli sledováni po dobu 2 let. Průměrné skóre CHADS2 dosáhlo
1,9, průměrné skóre HAS-BLED bylo 1,2. Průměrná doba sledování při léčbě byla 18,3 měsíce. K závažnému krvácení došlo v 0,97 případu na 100 pacientoroků. Život ohrožující krvácení bylo hlášeno v 0,46 případu na 100 pacientoroků, intrakraniální krvácení v 0,17 případu na 100 pacientoroků a gastrointestinální krvácení v 0,60 případu na 100 pacientoroků. Cévní mozková příhoda se vyskytla v 0,65 případu na 100 pacientoroků.
Kromě toho v neintervenční studii [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] provedené ve Spojených státech u více než 134 000 starších pacientů s NVFS (kteří přispěli k době sledování při léčbě více než 37 500 paciento-roky) souvisel dabigatran-etexilát (84 % pacientů bylo léčeno dávkou 150 mg dvakrát denně, 16 % pacientů bylo léčeno dávkou 75 mg dvakrát denně) v porovnání s warfarinem se sníženým rizikem ischemické cévní mozkové příhody (poměr rizika 0,80; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,67-0,96), intrakraniálního krvácení (poměr rizika 0,34; CI 0,26-0,46) a mortality (poměr rizika 0,86; CI 0,77-0,96) a se zvýšeným rizikem gastrointestinálního krvácení (poměr rizika 1,28; CI 1,14-1,44). U závažného krvácení nebyl zjištěn žádný rozdíl (poměr rizika 0,97; CI 0,88-1,07).
Tato pozorování v reálné praxi odpovídají stanovenému profilu bezpečnosti a účinnosti
u dabigatran-etexilátu v této indikaci ve studii RE-LY. Pacienti, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci (PCI) se zavedením stentu
U 2 725 pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI se zavedením stentu, bylo provedeno prospektivní, randomizované, otevřené klinické hodnocení (fáze IIIb) se zaslepeným vyhodnocením cílových parametrů (PROBE) pro posouzení duální léčby dabigatranetexilátem (110 mg nebo 150 mg dvakrát denně) a klopidogrelem nebo tikagrelorem (antagonista P2Y12)
v porovnání s trojkombinací warfarinu (úprava na INR 2,0-3,0), klopidogrelu nebo tikagreloru a ASA (RE-DUAL PCI). Pacienti byli randomizováni do skupiny s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně, do skupiny s duální léčbou 150 mg dabigatranetexilátu dvakrát denně nebo do skupiny s léčbou trojkombinací s warfarinem. Starší pacienti mimo území Spojených států amerických (≥ 80 let věku ve všech zemích, ≥ 70 let věku v Japonsku) byli náhodně zařazeni do skupiny s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu nebo do skupiny s léčbou trojkombinací s warfarinem. Primární cílový parametr byl složený z parametru závažného krvácení na základě definice ISTH nebo klinicky významného nezávažného krvácení.
Incidence primárního cílového parametru byla 15,4 % (151 pacientů) ve skupině s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu ve srovnání s 26,9 % (264 pacientů) ve skupině s léčbou trojkombinací
v porovnání s 25,7 % (196 pacientů) v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem
(poměr rizika 0,72; 95% CI 0,58, 0,88; p < 0,0001 pro non-inferioritu a p = 0,002 pro superioritu).
V rámci deskriptivní analýzy byl výskyt příhod závažného krvácení dle klasifikace TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) u obou skupin s duální léčbou dabigatranetexilátem
v porovnání se skupinou s léčbou trojkombinací s warfarinem nižší: 14 příhod (1,4 %) ve skupině s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 37 příhodami (3,8 %) ve skupině s léčbou
trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,37; 95% CI 0,20, 0,68; p = 0,002) a 16 příhod (2,1 %) ve skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 30 příhodami (3,9 %)
v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,51; 95% CI 0,28, 0,93;
p = 0,03). V obou skupinách s duální léčbou dabigatranetexilátem byly hodnoty frekvence výskytu intrakraniálního krvácení nižší než v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem: 3 příhody (0,3 %) ve skupině s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 10 příhodami (1,0 %) ve skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,30; 95% CI 0,08, 1,07;
p = 0,06) a 1 příhoda (0,1 %) ve skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 8 příhodami (1,0 %) v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,12; 95% CI 0,02, 0,98; p = 0,047). Incidence kombinovaného cílového parametru účinnosti složeného z úmrtí, tromboembolických příhod (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo systémová embolie) nebo neplánované revaskularizace byla v obou skupinách s duální léčbou dabigatranetexilátem vzhledem ke skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem non-inferiorní (13,7 % vs. 13,4 % v uvedeném pořadí; poměr rizika 1,04; 95% CI: 0,84, 1,29; p = 0,0047 pro non-inferioritu). U jednotlivých složek cílových parametrů účinnosti nebyly zjištěny statistické rozdíly mezi skupinami s duální léčbou dabigatran-etexilátem a skupinou s léčbou trojkombinací s warfarinem.
V této studii bylo prokázáno, že u pacientů s fibrilací síní, kteří podstoupili PCI se zavedením stentu, duální léčba dabigatran-etexilátem a antagonistou P2Y12 v porovnání s léčbou trojkombinací s warfarinem významně snížila riziko krvácení, přičemž u kombinace tromboembolických příhod byla zjištěna non-inferiorita. Léčba DVT a PE u dospělých (léčba DVT/PE)
Účinnost a bezpečnost byly zkoumány ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených totožných studiích RE-COVER a RE-COVER II s paralelním uspořádáním skupin. Tyto studie srovnávaly dabigatran-etexilát (150 mg dvakrát denně) s warfarinem (cílové INR 2,0-3,0) u pacientů s akutní DVT a/nebo PE. Primárním cílem těchto studií bylo prokázat, že dabigatran-etexilát je ve vztahu k warfarinu noninferiorní ve snížení výskytu primárního cílového parametru, který byl složený z rekurence symptomatické DVT a/nebo PE a s ní spojenými úmrtími během 6měsíčního léčebného období.
Doba léčby fixní dávkou dabigatranu byla 174,0 dní bez monitorování koagulace. U pacientů randomizovaných k warfarinu byl medián času v léčebném rozmezí (INR 2,0 až 3,0) 60,6 %.
Hodnocení ukázala, že léčba dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně je ve vztahu k warfarinu non-inferiorní (hranice pro non-inferioritu RE-COVER a RE-COVER II: 3,6 pro rozdíl rizika a 2,75 pro poměr rizika).
| Dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně<br><br> | Warfarin | |
|---|---|---|
| Počet léčených pacientů | 2 553 | 2 554 |
| Rekurence symptomatické VTE a úmrtí ve spojitosti s VTE<br><br> | 68 (2,7 %) | 62 (2,4 %) |
| Poměr rizika vs. warfarin (95% interval spolehlivosti)<br><br> | 1,09 (0,77; 1,54)<br><br> | |
| Sekundární cílové parametry účinnosti | ||
| Rekurence symptomatické VTE a úmrtí z jakékoliv příčiny<br><br> | 109 (4,3 %) | 104 (4,1 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 3,52; 5,13 | 3,34; 4,91 |
| Symptomatická DVT | 45 (1,8 %) | 39 (1,5 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 1,29; 2,35 | 1,09; 2,08 |
| Symptomatická PE | 27 (1,1 %) | 26 (1,0 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 0,70; 1,54 | 0,67; 1,49 |
| Úmrtí ve spojitosti s VTE | 4 (0,2 %) | 3 (0,1 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 0,04; 0,40 | 0,02; 0,34 |
| Úmrtí z jakékoliv příčiny | 51 (2,0 %) | 52 (2,0 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 1,49; 2,62 | 1,52; 2,66 |
Prevence rekurence DVT a PE u dospělých (prevence DVT/PE) Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené studie s paralelním uspořádáním skupin
Cílem studie RE-MEDY bylo porovnat bezpečnost a účinnost perorálně podávaného dabigatran-etexilátu (150 mg dvakrát denně) oproti warfarinu (cílové INR 2,0-3,0) při dlouhodobé léčbě a prevenci rekurence symptomatické DVT a/nebo PE. Celkem bylo randomizováno 2 866 pacientů a 2 856 pacientů bylo léčeno. Trvání léčby dabigatran-etexilátem se pohybovalo
Studie RE-MEDY prokázala, že léčba dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně je ve vztahu k warfarinu non-inferiorní (hranice pro non-inferioritu: 2,85 pro poměr rizika a 2,8 pro rozdíl rizika).
| Dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně | Warfarin | |
|---|---|---|
| Počet léčených pacientů | 1 430 | 1 426 |
| Rekurence symptomatické VTE a úmrtí ve spojitosti s VTE | 26 (1,8 %) | 18 (1,3 %) |
| Poměr rizika vs. warfarin (95% interval spolehlivosti) | 1,44 (0,78; 2,64) | |
| Hranice pro non-inferioritu | 2,85 | |
| Pacienti s příhodou za 18 měsíců | 22 | 17 |
| Kumulativní riziko za 18 měsíců (%) | 1,7 | 1,4 |
| Rozdíl rizika vs. warfarin (%) | 0,4 | |
| 95% interval spolehlivosti | ||
| Hranice pro non-inferioritu | 2,8 | |
| Sekundární cílové parametry účinnosti | ||
| Rekurence symptomatické VTE a úmrtí z jakékoliv příčiny | 42 (2,9 %) | 36 (2,5 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 2,12; 3,95 | 1,77; 3,48 |
| Symptomatická DVT | 17 (1,2 %) | 13 (0,9 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 0,69; 1,90 | 0,49; 1,55 |
| Symptomatická PE | 10 (0,7 %) | 5 (0,4 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 0,34; 1,28 | 0,11; 0,82 |
| Úmrtí ve spojitosti s VTE | 1 (0,1 %) | 1 (0,1 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 0,00; 0,39 | 0,00; 0,39 |
| Úmrtí z jakékoliv příčiny | 17 (1,2 %) | 19 (1,3 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 0,69; 1,90 | 0,80; 2,07 |
Cílem studie RE-SONATE bylo zhodnotit superioritu dabigatran-etexilátu oproti placebu v prevenci rekurence symptomatické DVT a/nebo PE u pacientů, kteří již dokončili 6 až 18 měsíců léčby pomocí VKA. Zamýšlenou léčbou bylo 6 měsíců podávání dabigatran-etexilátu v dávce 150 mg dvakrát denně bez potřeby monitorace.
Studie RE-SONATE prokázala, že dabigatran-etexilát byl superiorní oproti placebu v prevenci rekurencí symptomatických příhod DVT/PE zahrnujících nevysvětlená úmrtí, se snížením rizika z 5,6 % na 0,4 % (snížení relativního rizika o 92 % na základě poměru rizika) během léčebného období (p < 0,0001). Všechny sekundární analýzy a analýzy senzitivity primárního cílového parametru a všech sekundárních cílových parametrů ukázaly superioritu dabigatran-etexilátu oproti placebu.
Studie zahrnovala observační následné sledování po dobu 12 měsíců po ukončení léčby. Po přerušení podávání hodnocené medikace účinek přetrval až do konce sledování, což svědčí o tom, že se počáteční léčebný účinek dabigatran-etexilátu udržel. Nebyl pozorován žádný rebound efekt. Na konci období následného sledování byly VTE příhody u pacientů léčených dabigatranetexilátem 6,9 % oproti 10,7 % ve skupině placeba (poměr rizika 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p = 0,0082).
| Dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně | Placebo | |
|---|---|---|
| Počet léčených pacientů | 681 | 662 |
| Rekurence symptomatické VTE a úmrtí ve spojitosti s VTE | 3 (0,4 %) | 37 (5,6 %) |
| Poměr rizika vs. placebo (95% interval spolehlivosti) | 0,08 (0,02; 0,25) | |
| p-hodnota pro superioritu | < 0,0001 | |
| Sekundární cílové parametry účinnosti | ||
| Rekurence symptomatické VTE a úmrtí z jakékoliv příčiny | 3 (0,4 %) | 37 (5,6 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 0,09; 1,28 | 3,97; 7,62 |
| Symptomatická DVT | 2 (0,3 %) | 23 (3,5 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 0,04; 1,06 | 2,21; 5,17 |
| Symptomatická PE | 1 (0,1 %) | 14 (2,1 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 0,00; 0,82 | 1,16; 3,52 |
| Úmrtí ve spojitosti s VTE | 0 (0) | 0 (0) |
| 95% interval spolehlivosti | 0,00; 0,54 | 0,00; 0,56 |
| Nevysvětlená úmrtí | 0 (0) | 2 (0,3 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 0,00; 0,54 | 0,04; 1,09 |
| Úmrtí z jakékoliv příčiny | 0 (0) | 2 (0,3 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 0,00; 0,54 | 0,04; 1,09 |
Klinická hodnocení prevence tromboembolické nemoci u pacientů s umělou náhradou srdeční chlopně
Studie fáze II hodnotila dabigatran-etexilát a warfarin celkem u 252 pacientů po operační mechanické náhradě srdeční chlopně v časné pooperační době (tj. podávání bylo zahájeno během hospitalizace po operaci) a u pacientů, kteří dostali mechanickou náhradu srdeční chlopně před více než třemi měsíci. U dabigatran-etexilátu bylo pozorováno více tromboembolických příhod (především cévní mozkové příhody a symptomatické/asymptomatické trombózy umělé chlopně) a více krvácivých příhod než
Klinická hodnocení prevence VTE po operacích s náhradou velkých kloubů Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více rizikovými faktory
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Pradaxa u všech podskupin pediatrické populace v indikaci primární prevence VTE
u pacientů, kteří podstoupili elektivní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu a v indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s NVFS (informace o použití
u pediatrické populace viz bod 4.2). Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů Studie DIVERSITY byla provedena k průkazu účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu
v porovnání se standardní péčí (SOC) v léčbě VTE u pediatrických pacientů od narození do 18 let věku. Studie byla navržena jako otevřená randomizovaná studie noninferiority s paralelními skupinami. Zařazení pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď k dabigatran-etexilátu (dávky byly upraveny podle věku a tělesné hmotnosti) v lékové formě vhodné pro příslušnou věkovou kategorii (tobolky, obalené granule nebo perorální roztok), nebo k SOC obsahující nízkomolekulární hepariny (LMWH), antagonisty vitaminu K (VKA) nebo fondaparinux (1 pacient ve věku 12 let). Primární
cílový parametr byl složený cílový parametr počtu pacientů s úplným rozpuštěním trombu, nepřítomností recidivující VTE a nulové mortality související s VTE. Kritéria pro vyloučení zahrnovala aktivní meningitidu, encefalitidu a intrakraniální absces. Celkem bylo randomizováno 267 pacientů. Z nich bylo 176 pacientů léčeno dabigatran-etexilátem a 90 pacientů dostávalo SOC (1 randomizovaný pacient nebyl léčen). 168 pacientů bylo ve věku od 12 do 18 let, 64 pacientů od 2 do 12 let a 35 pacientů bylo mladších než 2 roky. Z 267 randomizovaných pacientů splňovalo 81 pacientů (45,8 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a 38 pacientů (42,2 %) ve skupině se SOC kritéria složeného cílového parametru (úplné rozpuštění trombu, nepřítomnost recidivující VTE a nulová mortalita související s VTE). Příslušný rozdíl ve výskytu prokázal noninferioritu dabigatran-etexilátu proti SOC. Konzistentní výsledky byly rovněž celkově zjištěny napříč podskupinami: v podskupinách podle věku, pohlaví, regionu a přítomnosti určitých rizikových faktorů nebyly žádné významné rozdíly v léčebném účinku. Ve 3 různých věkových skupinách byly podíly pacientů, kteří splňovali primární cílový parametr účinnosti, ve skupině s dabigatran-etexilátem a ve skupině se SOC 13/22 (59,1 %) resp. 7/13 (53,8 %) u pacientů od narození do < 2 let, 21/43 (48,8 %) resp. 12/21 (57,1 %) u pacientů ve věku od 2 do < 12 let a 47/112 (42,0 %) resp. 19/56 (33,9 %) u pacientů ve věku od 12 do < 18 let. Klasifikovaná závažná krvácení byla hlášena u 4 pacientů (2,3 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a u 2 pacientů (2,2 %) ve skupině se SOC. V době do první příhody závažného krvácení nebyl statisticky významný rozdíl. Třicet osm pacientů (21,6 %) v rameni s dabigatran-etexilátem a 22 pacientů (24,4 %) v rameni se SOC mělo nějaké klasifikované krvácivé příhody, většina z nich byla klasifikována jako méně závažné. Složený cílový parametr klasifikovaných závažných krvácivých příhod (MBE) nebo klinicky významných nezávažných (CRNM) krvácení (během léčby) byl hlášen u 6 pacientů (3,4 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a u 3 pacientů (3,3 %) ve skupině se SOC.
Byla provedena prospektivní otevřená kohortová multicentrická studie fáze III s jedním ramenem hodnotící bezpečnost (1160.108) dabigatran-etexilátu v prevenci recidivující VTE u pediatrických pacientů ve věku od narození do 18 let. Do studie mohli být zařazeni pacienti, kteří potřebovali další antikoagulační léčbu vzhledem přítomnosti klinických rizikových faktorů po dokončení počáteční léčby pro potvrzenou VTE (po dobu alespoň 3 měsíců) nebo po dokončení studie DIVERSITY. Pacienti ve studii dostávali dávky dabigatran-etexilátu upravené podle věku a tělesné hmotnosti
v lékové formě vhodné pro příslušný věk (tobolky, obalené granule nebo perorální roztok) až do vymizení klinických rizikových faktorů, nebo maximálně po dobu 12 měsíců. Primární cílové parametry studie zahrnovaly recidivu VTE, závažné i méně závažné krvácivé příhody a mortalitu (celkovou a související s trombotickými nebo tromboembolickými příhodami) v 6 a ve 12 měsících. Výsledky příhod byly posuzovány nezávislou zaslepenou hodnoticí komisí. Celkem bylo do studie zařazeno 214 pacientů; mezi nimi 162 pacientů ve věkové skupině 1 (od 12 do 18 let věku), 43 pacientů ve věkové skupině 2 (od 2 do 12 let věku) a 9 pacientů ve věkové skupině 3 (od narození do 2 let věku). Během léčebného období byla u 3 pacientů (1,4 %) v prvních 12 měsících po zahájení léčby potvrzena recidiva VTE. Potvrzené krvácivé příhody během léčebného období byly v prvních 12 měsících hlášeny u 48 pacientů (22,5 %). Většina krvácivých příhod byla méně závažných. U 3 pacientů (1,4 %) se v prvních 12 měsících vyskytla závažná krvácivá příhoda potvrzená při posouzení. U 3 pacientů (1,4 %) bylo v prvních 12 měsících hlášeno CRNM krvácení potvrzené při posouzení. Během léčby nedošlo k žádnému úmrtí. Během léčebného období se
u 3 pacientů (1,4 %) rozvinul v prvních 12 měsících posttrombotický syndrom (PTS) nebo došlo ke zhoršení PTS.
Po perorálním podání je dabigatran-etexilát rychle a úplně konvertován na dabigatran, který je účinnou formou v plazmě. Hydrolytické štěpení proléčiva dabigatran-etexilátu na aktivní dabigatran, které je katalyzováno esterázou, představuje hlavní metabolickou reakci. Absolutní biologická dostupnost dabigatranu po perorálním podání přípravku Pradaxa byla přibližně 6,5 %. Po perorálním podání přípravku Pradaxa zdravým dobrovolníkům je farmakokinetický profil dabigatranu v plazmě charakterizován rychlým nárůstem plazmatických koncentrací s dosažením Cmax do 0,5 až 2,0 hodin po podání.
Absorpce Studie hodnotící pooperační vstřebávání dabigatran-etexilátu 1-3 hodiny po chirurgickém výkonu prokázala jeho relativně pomalou absorpci v porovnání se zdravými dobrovolníky. Objevil se plynulý profil plazmatických koncentrací v čase s absencí výrazných vrcholových plazmatických koncentrací. Vrcholových plazmatických koncentrací je v pooperačním období dosaženo za 6 hodin po podání díky přispívajícím faktorům, jako je anestezie, paréza GI traktu a vliv chirurgického výkonu, a to nezávisle na perorální formě léčivého přípravku. V další studii bylo prokázáno, že zpomalení a opoždění absorpce se obvykle objevuje pouze v den operace. V následujících dnech je absorpce dabigatranu rychlá s dosažením vrcholových plazmatických koncentrací za 2 hodiny po podání léčivého přípravku. Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpožďuje čas dosažení maximální plazmatické koncentrace o 2 hodiny. Hodnoty Cmax a AUC byly úměrné dávce. Biologická dostupnost po perorálním podání může být zvýšena o 75 % po podání jedné dávky a o 37 % v rovnovážném stavu ve srovnání s referenční tobolkou, pokud jsou pelety přijímány bez HPMC (hydroxypropylmethylcelulosa) obalu tobolky. Proto má být v klinické praxi vždy zachována celistvost HPMC tobolky, aby se zabránilo nežádoucímu zvýšení biologické dostupnosti dabigatran-etexilátu (viz bod 4.2). Distribuce U člověka byla zjištěna nízká vazba dabigatranu na plazmatické bílkoviny (34-35 %), nezávislá na koncentraci. Distribuční objem dabigatranu 60-70 l převyšuje objem celkové tělesné vody, což svědčí o středně významné tkáňové distribuci dabigatranu. Biotransformace Metabolismus a vylučování dabigatranu bylo hodnoceno po podání jedné intravenózní dávky radioaktivně značeného dabigatranu u zdravých jedinců mužského pohlaví. Po podání intravenózní dávky byla radioaktivita spojená s dabigatranem vylučována zejména do moči (85 %). Stolicí se vyloučilo 6 % podané dávky. Celkové množství zpětně zachycené radioaktivity kolísalo mezi 88-94 % podané dávky za 168 hodin po jejím podání. Dabigatran podléhá konjugaci, přičemž vznikají farmakologicky aktivní acylglukuronidy. Existují čtyři polohové izomery, 1-O-, 2-O-, 3-O- a 4-O-acylglukuronid, a na každý z nich připadá méně než
Plazmatické koncentrace dabigatranu vykázaly biexponenciální pokles s průměrným terminálním poločasem 11 hodin u zdravých jedinců vyššího věku. Po opakovaném podání dávek byl pozorován terminální poločas okolo 12-14 hodin. Poločas nebyl závislý na dávce. Poločas se prodlužuje při poruše funkce ledvin, což ukazuje tabulka 30.
Zvláštní populace Insuficience ledvin Ve studiích fáze I je expozice (AUC) dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu přibližně
U nízkého počtu dospělých dobrovolníků s těžkou insuficiencí ledvin (CrCL 10-30 ml/min) byla expozice (AUC) dabigatranu přibližně 6krát vyšší a poločas přibližně 2krát delší než identické
parametry zjištěné u populace bez insuficience ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4). Tabulka 30: Poločas celkového dabigatranu u zdravých jedinců a jedinců s poruchou funkce
ledvin
| Rychlost glomerulární filtrace (CrCL) [ml/min] | g průměr (gCV%; rozpětí) poločas [h] |
|---|---|
| > 80 | 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) |
| > 50-≤ 80 | 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1) |
| > 30-≤ 50 | 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) |
| ≤ 30 | 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0) |
Kromě toho byla expozice dabigatranu (nejnižší a nejvyšší hodnota) hodnocena v prospektivní, otevřené, randomizované farmakokinetické studii u pacientů s NVFS s těžkou poruchou funkce ledvin (definovanou jako clearance kreatininu [CrCL] 15-30 ml/min), kteří dostávali dabigatran-etexilát
Clearance dabigatranu při hemodialýze byla hodnocena u 7 dospělých pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění (ESRD) bez fibrilace síní. Dialýza byla prováděna při rychlosti průtoku dialyzačního roztoku 700 ml/min po dobu čtyř hodin a při krevním průtoku buď 200 ml/min nebo 350-390 ml/min. To vedlo k odstranění 50 % až 60 % koncentrace dabigatranu. Množství látky odstraněné dialýzou je úměrné rychlosti krevního průtoku až k hodnotě rychlosti krevního průtoku 300 ml/min. Antikoagulační aktivita dabigatranu klesla s klesajícími plazmatickými koncentracemi a FK/FD (farmakokineticko-farmakodynamický) vztah nebyl procedurou ovlivněn.
Medián CrCL ve studii RE-LY byl 68,4 ml/min. Téměř polovina pacientů (45,8 %) ve studii RE-LY měla CrCL > 50-< 80 ml/min. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL mezi 30 a 50 ml/min) měli v průměru 2,29krát a 1,81krát vyšší koncentrace dabigatranu v plazmě před podáním dávky a po podání dávky (v uvedeném pořadí) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (CrCL ≥ 80 ml/min).
Medián CrCL ve studii RE-COVER byl 100,3 ml/min. 21,7 % pacientů mělo lehkou poruchu funkce ledvin (CrCL > 50-< 80 ml/min) a 4,5 % pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce ledvin (CrCL mezi 30 a 50 ml/min). Pacienti s lehkou, respektive středně těžkou poruchou funkce ledvin měli
Medián CrCL ve studii RE-MEDY, respektive RE-SONATE, byl 99,0 ml/min, respektive 99,7 ml/min. 22,9 % a 22,5 % pacientů mělo CrCL > 50-< 80 ml/min a 4,1 % a 4,8 % mělo CrCL mezi 30 a 50 ml/min ve studii RE-MEDY a RE-SONATE.
Starší pacienti Studie farmakokinetiky fáze I provedené specificky u jedinců ve vyšším věku prokázaly zvýšení hodnot AUC o 40 až 60 % a zvýšení hodnot Cmax o více než 25 % ve srovnání s mladými jedinci. Vliv věku na expozici dabigatranu byl potvrzen ve studii RE-LY asi o 31 % vyššími minimálními koncentracemi u jedinců ve věku 75 let a starších a asi o 22 % nižšími minimálními hladinami u jedinců mladších než 65 let ve srovnání s jedinci ve věku mezi 65 a 75 lety (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater Nebyla zjištěna žádná změna v expozici dabigatranu u 12 dospělých jedinců se středně těžkou insuficiencí jater (Child-Pugh B) ve srovnání s 12 kontrolními jedinci (viz body 4.2 a 4.4).
Tělesná hmotnost Minimální koncentrace dabigatranu byly asi o 20 % nižší u dospělých pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg ve srovnání s pacienty o hmotnosti 50-100 kg. Většina jedinců (80,8 %) spadala do hmotnostní kategorie ≥ 50 kg až < 100 kg a v této skupině nebyly zjištěny zjevné rozdíly (viz body 4.2
Pohlaví Expozice léčivé látce byla ve studiích primární prevence žilní tromboembolie asi o 40 % až 50 % vyšší u žen a nedoporučuje se žádná úprava dávky. Pacientky s fibrilací síní měly v průměru o 30 % vyšší minimální koncentrace a koncentrace po podání dávky. Není nutná žádná úprava dávky (viz
Etnický původ Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými, hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty, pokud jde o farmakokinetiku a farmakodynamiku dabigatranu.
Pediatrická populace Perorální podávání dabigatran-etexilátu podle protokolem definovaného dávkovacího algoritmu vedlo k expozici v rozsahu pozorovaném u dospělých s DVT/PE. Na základě sdružené analýzy farmakokinetických údajů ve studiích DIVERSITY a 1160.108 byly pozorované geometrické průměry minimálních expozic 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml a 99,1 ng/ml u pediatrických pacientů s VTE ve věku
Studie interakcí in vitro neprokázaly žádnou inhibici nebo indukci hlavních izoenzymů cytochromu P450. To bylo potvrzeno in vivo studiemi u zdravých dobrovolníků, u kterých nebyly zjištěny žádné interakce mezi touto léčbou a následujícími léčivými látkami: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (interakce s transportérem P-gp) a diklofenak (CYP2C9).
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly způsobeny nadměrným farmakodynamickým účinkem dabigatranu.
Účinek na fertilitu samic byl pozorován ve formě poklesu počtu implantací a zvýšení předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (5násobek plazmatické expoziční hladiny u pacientek). Při dávkách, které byly pro matky toxické (5násobek až 10násobek plazmatické expoziční hladiny u pacientek), bylo u potkanů a králíků pozorováno snížení tělesné hmotnosti plodů a snížení jejich životaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno zvýšení mortality plodu při dávkách, které byly toxické pro matky (dávka odpovídající plazmatické expoziční hladině 4násobně vyšší než hladina pozorovaná u pacientek).
Ve studii juvenilní toxicity provedené na potkanech Han Wistar byla mortalita spojena s krvácivými příhodami při podobných expozicích, při jakých bylo krvácení pozorováno u dospělých zvířat.
Dabigatran, účinná složka dabigatran-etexilát-mesilátu, přetrvává v životním prostředí.
Obsah tobolky Kyselina vinná Arabská klovatina Hypromelosa Dimetikon 350 Mastek Hyprolosa
Obal tobolky Karagenan Chlorid draselný Oxid titaničitý Indigokarmín Hypromelosa
Černý potiskový inkoust Šelak Černý oxid železitý Hydroxid draselný
3 roky Po otevření lahvičky je nutno léčivý přípravek spotřebovat do 4 měsíců.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou.
Perforované hliníkové jednodávkové blistry 10 × 1 tvrdá tobolka. Jedna krabička obsahuje 10, 30 nebo 60 tvrdých tobolek. Vícenásobné balení obsahující 3 balení po 60 × 1 tvrdé tobolce (180 tvrdých tobolek). Každé jednotlivé balení ve vícenásobném balení obsahuje 6 perforovaných hliníkových jednodávkových blistrů 10 × 1 tvrdá tobolka.
Vícenásobné balení obsahující 2 balení po 50 × 1 tvrdé tobolce (100 tvrdých tobolek). Každé
jednotlivé balení ve vícenásobném balení obsahuje 5 perforovaných hliníkových jednodávkových blistrů 10 × 1 tvrdá tobolka. Perforované hliníkové jednodávkové bílé blistry 10 × 1 tvrdá tobolka. Jedna krabička obsahuje 60 tvrdých tobolek. Polypropylenová lahvička se šroubovacím uzávěrem obsahující 60 tvrdých tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Při vyjímání tobolek přípravku Pradaxa z blistru mají být dodržovány následující pokyny:
Jednodávkový blistr má být oddělen z celého blistru podél perforační linie.
Fólie na zadní straně blistru má být sloupnuta a tobolka vyjmuta.
Tvrdé tobolky se nemají protlačovat přes fólii blistru.
Fólie blistru se nemá odstraňovat dříve, než je nutné tvrdou tobolku užít. Při vyjímání tvrdé tobolky z lahvičky mají být dodržovány následující pokyny:
Víčko se otevírá stlačením a otočením.
Po vyjmutí tobolky je třeba ihned nasadit víčko zpět na lahvičku a lahvičku dobře uzavřít.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
EU/1/08/442/005
EU/1/08/442/006
EU/1/08/442/007
EU/1/08/442/008
EU/1/08/442/014
EU/1/08/442/015
EU/1/08/442/018
Datum první registrace: 18. března 2008 Datum posledního prodloužení registrace: 8. ledna 2018
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Tobolky s neprůhledným víčkem světle modré barvy a neprůhledným tělem bílé barvy, velikosti 0 (přibližně 22 × 8 mm), plněné nažloutlými peletami. Víčko tobolky je potištěné symbolem firmy Boehringer Ingelheim, tělo nápisem „R150“.
4.1 Terapeutické indikace Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací
síní (NVFS), s jedním nebo více rizikovými faktory, jako je cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) v anamnéze, věk ≥ 75 let, srdeční selhání (NYHA třída ≥ II), diabetes mellitus, hypertenze. Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence rekurence DVT a PE
u dospělých.
Léčba žilních tromboembolických příhod (VTE) a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů od okamžiku, kdy je dítě schopno polykat měkkou stravu, do 18 let věku.
Dávky příslušných lékových forem vhodné pro jednotlivé věkové kategorie jsou uvedeny v bodě 4.2.
Tobolky přípravku Pradaxa mohou užívat dospělí a děti od 8 let věku, kteří jsou schopni spolknout tobolky vcelku. Obalené granule přípravku Pradaxa lze používat u dětí ve věku do 12 let, jakmile je
Při změně lékové formy může nastat nutnost úpravy předepsané dávky. Dávka uvedená v příslušné dávkovací tabulce pro lékovou formu má být předepsána podle tělesné hmotnosti a věku dítěte.
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více rizikovými faktory (SPAF) Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých (DVT/PE)
Doporučené dávky dabigatran-etexilátu v indikacích SPAF, DVT a PE jsou uvedeny v tabulce 1.
| Doporučení pro dávkování | |
|---|---|
| Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více rizikovými faktory (SPAF) | 300 mg dabigatran-etexilátu užívaných ve formě jedné tobolky o síle 150 mg dvakrát denně |
| Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých (DVT/PE) | 300 mg dabigatran-etexilátu užívaných ve formě jedné tobolky o síle 150 mg dvakrát denně po léčbě parenterálním antikoagulačním přípravkem, která trvala nejméně 5 dní |
| Doporučeno snížení dávky<br><br> | |
| Pacienti ve věku ≥ 80 let | Denní dávka dabigatran-etexilátu 220 mg ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně |
| Pacienti, kteří dostávají současně verapamil | Denní dávka dabigatran-etexilátu 220 mg ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně |
| Snížení dávky je třeba zvážit<br><br> | |
| Pacienti ve věku 75-80 let | Má být zvolena denní dávka dabigatran-etexilátu 300 mg nebo 220 mg na základě individuálního posouzení rizika tromboembolie a rizika krvácení<br><br> |
| Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30-50 ml/min) | Má být zvolena denní dávka dabigatran-etexilátu 300 mg nebo 220 mg na základě individuálního posouzení rizika tromboembolie a rizika krvácení<br><br> |
| Pacienti s gastritidou, ezofagitidou nebo gastroezofageálním refluxem | Má být zvolena denní dávka dabigatran-etexilátu 300 mg nebo 220 mg na základě individuálního posouzení rizika tromboembolie a rizika krvácení<br><br> |
| Ostatní pacienti se zvýšeným rizikem krvácení | Má být zvolena denní dávka dabigatran-etexilátu 300 mg nebo 220 mg na základě individuálního posouzení rizika tromboembolie a rizika krvácení<br><br> |
U indikace DVT/PE je doporučení pro užívání dabigatran-etexilátu 220 mg ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně založeno na farmakokinetických a farmakodynamických analýzách a nebylo zkoumáno v tomto klinickém prostředí. Viz dále níže a body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2.
Pacienti mají být poučeni, aby se v případě nesnášenlivosti dabigatran-etexilátu okamžitě poradili se svým ošetřujícím lékařem, aby mohli být převedeni na přijatelnou alternativní léčbu k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie spojené s fibrilací síní nebo k prevenci a léčbě DVT/PE.
Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby dabigatranetexilátem
U všech pacientů, a zvláště u starších pacientů (> 75 let), protože u této věkové skupiny může být častá porucha funkce ledvin:
Další požadavky u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů ve věku nad 75 let:
• Během léčby dabigatran-etexilátem má být funkce ledvin posouzena nejméně jednou ročně nebo častěji podle potřeby, pokud je pacient v takovém klinickém stavu, u kterého je podezření, že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin (např. hypovolemie, dehydratace a souběžná léčba určitými léčivými přípravky).
Ke zhodnocení funkce ledvin (CrCL v ml/min) má být používána metoda dle Cockcroft-Gaulta. Doba použití Doba použití dabigatran-etexilátu v indikacích SPAF, DVT a PE je uvedena v tabulce 2.
| Indikace | Doba použití |
|---|---|
| SPAF | Léčba má být dlouhodobá. |
| DVT/PE | Délku léčby je nutno stanovit individuálně po pečlivém posouzení přínosu léčby oproti riziku krvácení (viz bod 4.4). Krátké trvání léčby (nejméně 3 měsíce) má být zdůvodněno přítomností přechodných rizikových faktorů (například nedávným chirurgickým výkonem, traumatem, imobilizací), delší trvání léčby má být zdůvodněno trvale přítomnými rizikovými faktory nebo diagnózou idiopatické DVT či PE. |
Vynechaná dávka
Zapomenutá dávka dabigatran-etexilátu může být užita ještě do 6 hodin před podáním následující plánované dávky. Pokud je čas do následující plánované dávky kratší než 6 hodin, je nutno zapomenutou dávku vynechat.
Pro náhradu vynechaných jednotlivých dávek se nemá dávka zdvojnásobovat. Vysazení dabigatran-etexilátu
Dabigatran-etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti mají být poučeni, aby kontaktovali svého ošetřujícího lékaře, pokud se u nich projeví gastrointestinální příznaky, jako je dyspepsie (viz bod 4.8).
Převod na jinou léčbu
Z léčby dabigatran-etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu: S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 12 hodin od podání poslední dávky dabigatran-etexilátu (viz bod 4.5).
Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatranetexilátem: Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat dabigatran-etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby, nebo v době přerušení podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným heparinem (UFH)) (viz bod 4.5).
Z léčby dabigatran-etexilátem na antagonistu vitaminu K (VKA): Zahájení léčby pomocí VKA je třeba upravit podle hodnoty CrCL následujícím způsobem:
Protože dabigatran-etexilát může ovlivnit mezinárodní normalizovaný poměr (INR), bude hodnota INR lépe odrážet účinek VKA teprve poté, co bylo podávání dabigatran-etexilátu zastaveno na dobu nejméně 2 dní. Do té doby je třeba interpretovat hodnoty INR s opatrností.
Z VKA na léčbu dabigatran-etexilátem: Podávání VKA je nutno ukončit. Dabigatran-etexilát lze podat, jakmile hodnota INR je < 2,0.
Kardioverze (SPAF) Léčbu dabigatran-etexilátem není nutno přerušovat z důvodu kardioverze. Katetrizační ablace u fibrilace síní (SPAF) Katetrizační ablaci lze provádět u pacientů léčených dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát
denně. Léčba dabigatran-etexilátem se nemusí přerušovat (viz bod 5.1). Perkutánní koronární intervence (PCI) se zavedením stentu (SPAF)
Pacienty s nevalvulární fibrilací síní podstupující perkutánní koronární intervenci se zavedením stentu lze po dosažení hemostázy léčit dabigatran-etexilátem v kombinaci s antiagregancii (viz bod 5.1).
Zvláštní populace Starší pacienti Pro úpravy dávky u této populace viz tabulka 1 výše. Pacienti s rizikem krvácení
Pacienti se zvýšeným rizikem krvácení (viz body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2) mají být pečlivě klinicky sledováni (zda se neobjevují známky krvácení nebo anémie). O úpravě dávky musí rozhodnout lékař po zhodnocení potenciálního přínosu a rizika u jednotlivých pacientů (viz tabulka 1 výše). Při identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem krvácení způsobeným nadměrnou expozicí dabigatranu mohou napomoci koagulační testy (viz bod 4.4). Pokud je zjištěna nadměrná expozice dabigatranu
U jedinců s gastritidou, ezofagitidou nebo s gastroezofageálním refluxem lze zvážit snížení dávky z důvodu zvýšeného rizika závažného gastrointestinálního krvácení (viz tabulka 1 výše a bod 4.4).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) je léčba dabigatranetexilátem kontraindikována (viz bod 4.3).
Není nutná žádná úprava dávky u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (CrCL 50- ≤ 80 ml/min). Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30-50 ml/min) je doporučená dávka dabigatran-etexilátu také 300 mg užívaná ve formě jedné tobolky o síle 150 mg dvakrát denně. U pacientů s vysokým rizikem krvácení je však třeba zvážit snížení dávky dabigatranetexilátu na 220 mg užívaných ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje pečlivý klinický dohled.
Současné podávání dabigatran-etexilátu se slabými až středně silnými inhibitory glykoproteinu P (P-pg), jako je amiodaron, chinidin nebo verapamil
Není nutná žádná úprava dávky pro současné podávání amiodaronu nebo chinidinu (viz body 4.4, 4.5
Je doporučeno snížit dávky u pacientů, kteří současně užívají verapamil (viz tabulka 1 výše a body 4.4 a 4.5). V tomto případě má být dabigatranetexilát a verapamil užíván ve stejnou dobu.
Tělesná hmotnost
Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2), ale doporučuje se pečlivý klinický dohled u pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg (viz bod 4.4).
Pohlaví Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).
Pediatrická populace Použití dabigatranetexilátu v indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie
Léčba VTE u pediatrických pacientů má být zahájena po léčbě parenterálním antikoagulačním přípravkem, která trvala nejméně 5 dní. V prevenci recidivující VTE má být léčba zahájena po předchozí léčbě.
Tobolky dabigatran-etexilátu se mají užívat dvakrát denně, jedna dávka ráno a jedna dávka večer, každý den přibližně ve stejnou dobu. Interval mezi dávkami má být co nejbližší 12 hodinám. Doporučená dávka tobolek dabigatranetexilátu vychází z tělesné hmotnosti a věku pacienta, jak je
Pro kombinace tělesné hmotnosti a věku, které nejsou uvedeny v dávkovací tabulce, nelze poskytnout žádné doporučení pro dávkování.
| Kombinace tělesné hmotnosti/věku | Kombinace tělesné hmotnosti/věku | Jednotlivá dávka v mg<br><br> | Celková denní dávka v mg |
|---|---|---|---|
| Tělesná hmotnost v kg | Věk v rocích | Jednotlivá dávka v mg<br><br> | Celková denní dávka v mg |
| 11 až < 13 | 8 až < 9 | 75 | 150 |
| 13 až < 16 | 8 až < 11 | 110 | 220 |
| 16 až < 21 | 8 až < 14 | 110 | 220 |
| 21 až < 26 | 8 až < 16 | 150 | 300 |
| 26 až < 31 | 8 až < 18 | 150 | 300 |
| 31 až < 41 | 8 až < 18 | 185 | 370 |
| 41 až < 51 | 8 až < 18 | 220 | 440 |
| 51 až < 61 | 8 až < 18 | 260 | 520 |
| 61 až < 71 | 8 až < 18 | 300 | 600 |
| 71 až < 81 | 8 až < 18 | 300 | 600 |
| > 81 | 10 až < 18 | 300 | 600 |
Jednotlivé dávky vyžadující kombinace více než jedné tobolky: 300 mg: dvě 150mg tobolky nebo
čtyři 75mg tobolky 260 mg: jedna 110mg a jedna 150mg tobolka nebo
jedna 110mg a dvě 75mg tobolky 220 mg: dvě 110mg tobolky 185 mg: jedna 75mg a jedna 110mg tobolka 150 mg: jedna 150mg tobolka nebo
dvě 75mg tobolky Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby
Před zahájením léčby má být odhadnuta odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) pomocí Schwartzova vzorce (je třeba ověřit v místní laboratoři, jakou metodu ke stanovení kreatininu používá).
U pediatrických pacientů s eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 je léčba dabigatranetexilátem kontraindikována (viz bod 4.3).
Pacienti s eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 mají být léčeni dávkou stanovenou podle tabulky 3.
Během léčby má být zhodnocena funkce ledvin v určitých klinických situacích, existuje-li podezření, že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin (např. u hypovolemie, dehydratace a při souběžné léčbě určitými léčivými přípravky).
Doba použití Délku léčby je nutno stanovit individuálně na základě posouzení poměru přínosu a rizik. Vynechaná dávka
Zapomenutá dávka dabigatran-etexilátu může být podána ještě do 6 hodin před podáním následující plánované dávky. Pokud je čas do následující plánované dávky kratší než 6 hodin, je nutno zapomenutou dávku vynechat. Nikdy se nesmí podat dvojnásobná dávka jako náhrada vynechaných jednotlivých dávek.
Vysazení dabigatran-etexilátu
Dabigatran-etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti nebo jejich pečovatelé mají být poučeni, aby kontaktovali ošetřujícího lékaře, pokud se u nich vyvinou gastrointestinální příznaky, jako je dyspepsie (viz bod 4.8).
Převod na jinou léčbu
Z léčby dabigatranetexilátem na parenterální antikoagulační léčbu: S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 12 hodin od podání poslední dávky dabigatran-etexilátu (viz bod 4.5).
Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatranetexilátem: Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat dabigatran-etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby, nebo v době přerušení podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným heparinem (UFH)) (viz bod 4.5).
Z léčby dabigatranetexilátem na antagonistu vitaminu K (VKA): U pacientů se má zahájit léčba VKA 3 dny před vysazením dabigatran-etexilátu. Protože dabigatran-etexilát může ovlivnit mezinárodní normalizovaný poměr (INR), bude hodnota INR lépe odrážet účinek VKA teprve poté, co bylo podávání dabigatran-etexilátu zastaveno na dobu nejméně 2 dní. Do té doby je třeba interpretovat hodnoty INR s opatrností.
Z VKA na léčbu dabigatranetexilátem: Podávání VKA je nutno ukončit. Dabigatranetexilát lze podat, jakmile hodnota INR je < 2,0.
Způsob podání Tento léčivý přípravek je určen pro perorální podání. Tobolky mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla. Tobolky je třeba polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody, aby se usnadnil transport tobolky do žaludku. Pacienti mají být poučeni, aby tobolku neotvírali, protože tím mohou zvýšit riziko krvácení (viz
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
Těžká porucha funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) u dospělých pacientů
eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 u pediatrických pacientů
Klinicky významné aktivní krvácení
Léze nebo stavy, jestliže jsou považovány za významný rizikový faktor závažného krvácení.
Mohou to být současné nebo nedávné gastrointestinální ulcerace, přítomnost maligních nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo páteře, nedávný chirurgický výkon v oblasti mozku, páteře nebo oka, nedávné intrakraniální krvácení, známá přítomnost nebo podezření na jícnové varixy, arteriovenózní malformace, cévní aneurysmata nebo závažné intraspinální či intracerebrální cévní anomálie
Souběžná léčba jinými antikoagulancii, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH), nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin apod.), deriváty heparinu (fondaparinux apod.), perorálními antikoagulancii (warfarin, rivaroxaban, apixaban apod.), kromě zvláštních situací. Jedná se o převod na jinou antikoagulační léčbu (viz bod 4.2), když je UFH podáván v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katétru nebo když je UFH podáván během katetrizační ablace u fibrilace síní (viz bod 4.5)
Porucha funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití
Souběžná léčba následujícími silnými inhibitory P-gp: systémově podávaným ketokonazolem, cyklosporinem, itrakonazolem, dronedaronem a fixní kombinací dávek glekapreviru/pibrentasviru (viz bod 4.5)
Umělé srdeční chlopně vyžadující antikoagulační léčbu (viz bod 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Riziko krvácení
Dabigatran-etexilát má být podáván opatrně u stavů se zvýšeným rizikem krvácení nebo při současném podávání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu inhibicí agregace trombocytů. Během léčby může dojít ke krvácení v jakékoliv lokalizaci. Neobjasněný pokles hemoglobinu a/nebo hematokritu nebo krevního tlaku má vést k hledání zdroje krvácení.
Při život ohrožujícím nebo nekontrolovaném krvácení u dospělých pacientů, kdy je nutno rychle zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, je k dispozici specifický reverzní přípravek idarucizumab. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou. U dospělých pacientů jsou dalšími možnostmi čerstvá plná krev nebo čerstvě zmrazená plazma, koncentrát koagulačních faktorů (aktivovaných či neaktivovaných), rekombinantní faktor VIIa nebo trombocytární koncentráty (viz také bod 4.9).
V klinických hodnoceních byl dabigatran-etexilát spojen s vyšším výskytem závažných gastrointestinálních (GI) krvácení. Zvýšené riziko bylo pozorováno u starších osob (≥ 75 let) u režimu s dávkou 150 mg dvakrát denně. Další rizikové faktory (viz také tabulka 4) zahrnují současné podávání inhibitorů agregace trombocytů, jako je klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA), nebo nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků (NSAID), stejně jako přítomnost ezofagitidy, gastritidy nebo gastroezofageálního refluxu.
Rizikové faktory
| Rizikový faktor | |
|---|---|
| Farmakodynamické a farmakokinetické faktory | Věk ≥ 75 let |
| Faktory zvyšující plazmatické hladiny dabigatranu | Hlavní:<br><br>• středně těžká porucha funkce ledvin u dospělých pacientů (CrCL 30-50 ml/min)<br>• silné inhibitory P-gp (viz body 4.3 a 4.5)<br>• současné podávání slabých až středně silných<br><br><br>inhibitorů P-gp (např. amiodaron, verapamil, chinidin a tikagrelor; viz bod 4.5)<br><br>Vedlejší:<br><br>• nízká tělesná hmotnost (< 50 kg) u dospělých pacientů |
| Farmakodynamické interakce (viz bod 4.5) | • ASA a další inhibitory agregace trombocytů, jako je klopidogrel<br>• NSAID<br>• SSRI nebo SNRI<br>• jiné léčivé přípravky, jež mohou ovlivnit hemostázu<br> |
| Onemocnění/výkony, u nichž je riziko krvácení zvýšené | • vrozené nebo získané poruchy koagulace<br>• trombocytopenie nebo poruchy funkce trombocytů<br>• nedávná biopsie, závažné zranění<br>• bakteriální endokarditida<br>• ezofagitida, gastritida nebo gastroezofageální reflux<br> |
U dospělých pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg jsou k dispozici omezené údaje (viz bod 5.2). Současné použití dabigatran-etexilátu s inhibitory P-gp nebylo u pediatrických pacientů zkoumáno, ale může zvýšit riziko krvácení (viz bod 4.5). Opatření a léčba při riziku krvácení Pro léčbu krvácivých komplikací viz také bod 4.9. Hodnocení přínosu a rizika
Léze, stavy, postupy a/nebo druhy farmakologické léčby (jako jsou NSAID, antiagregancia, SSRI a SNRI, viz bod 4.5), které významně zvyšují riziko závažného krvácení, vyžadují pečlivé zhodnocení poměru přínos-riziko. Dabigatran-etexilát je možné podávat, pouze pokud přínos převáží nad rizikem krvácení.
U pediatrických pacientů s rizikovými faktory včetně pacientů s aktivní meningitidou, encefalitidou a intrakraniálním abscesem jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje (viz bod 5.1). U těchto pacientů se má dabigatran-etexilát podávat, pouze pokud předpokládaný přínos převáží nad rizikem krvácení.
Pečlivý klinický dohled V průběhu léčebné fáze je doporučeno pečlivé sledování známek krvácení nebo anémie, zejména
krvácení (viz bod 4.5). Vysazení dabigatran-etexilátu Pacienti, u kterých dojde k akutnímu selhání ledvin, musí dabigatran-etexilát přestat užívat (viz také
Když se objeví závažné krvácení, musí být léčba ukončena, zdroj krvácení musí být vyšetřen a u dospělých pacientů může být zváženo podání specifického reverzního přípravku (idarucizumabu). Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou.
Použití inhibitorů protonové pumpy
Pro prevenci gastrointestinálního krvácení může být zváženo podávání inhibitoru protonové pumpy (IPP). U pediatrických pacientů je při léčbě inhibitory protonové pumpy nutné se řídit místními doporučeními uvedenými v informacích o přípravku.
Laboratorní koagulační parametry
Ačkoli při podávání tohoto léčivého přípravku obecně není nutno rutinně monitorovat antikoagulační účinek, měření úrovně antikoagulace související s dabigatranem může být užitečné pro detekci nadměrně vysoké expozice dabigatranu v případě přítomnosti dalších rizikových faktorů. Dilutovaný trombinový čas (dTT), ecarinový koagulační čas (ECT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) mohou poskytnout užitečné informace, ale výsledky je nutno interpretovat s opatrností v důsledku intertestové variability (viz bod 5.1). Test mezinárodního normalizovaného poměru (INR) je u pacientů léčených dabigatran-etexilátem nespolehlivý a byla hlášena falešně pozitivní zvýšení INR. Proto nemá být test INR prováděn.
Tabulka 5 uvádí prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci (trough) u dospělých pacientů, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení. Příslušné prahové hodnoty
u pediatrických pacientů nejsou známy (viz bod 5.1).
| Test (hodnota při minimální koncentraci) | Indikace |
|---|---|
| SPAF a DVT/PE | |
| dTT (ng/ml) | > 200 |
| ECT (x-násobek horní hranice normálního rozmezí) | > 3 |
| aPTT (x-násobek horní hranice normálního rozmezí) | > 2 |
| INR | nemá být prováděn |
Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody lze zvážit u pacientů s hodnotami dTT, ECT nebo aPTT nepřesahujícími horní hranice normálního rozmezí (ULN) místních referenčních hodnot. Chirurgické a jiné výkony Pacientům, kterým je podáván dabigatran-etexilát a kteří podstupují chirurgické nebo jiné invazivní výkony, hrozí zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu může být nutné dabigatran-etexilát před chirurgickými výkony dočasně vysadit. Léčbu dabigatran-etexilátem není nutno přerušovat z důvodu kardioverze. Léčbu dabigatran-etexilátem (v dávce 150 mg dvakrát denně) není nutno přerušovat u pacientů
podstupujících katetrizační ablaci u fibrilace síní (viz bod 4.2). Pokud je léčba z důvodu nějakého výkonu dočasně přerušena, je třeba postupovat s opatrností a antikoagulační účinek je vhodné monitorovat. Clearance dabigatranu u pacientů s insuficiencí ledvin může trvat déle (viz bod 5.2). To je třeba vzít v úvahu před jakýmkoliv výkonem. V takových případech mohou koagulační testy (viz body 4.4 a 5.1) pomoci určit, zda je hemostáza ještě narušená. Neodkladné chirurgické nebo urgentní výkony
Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je nutno antikoagulační účinek dabigatran rychle zvrátit, je pro dospělé pacienty k dispozici specifický reverzní přípravek pro dabigatran (idarucizumabum). Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou.
Reverze antikoagulačního účinku dabigatranu vystavuje pacienty riziku trombózy, které vyplývá z jejich základního onemocnění. Léčbu dabigatran-etexilátem lze znovu zahájit 24 hodin po podání idarucizumabu, pokud je pacient klinicky stabilní a bylo dosaženo adekvátní hemostázy.
Subakutní operace/výkony
Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je to možné, mají být operace či výkony odloženy po dobu nejméně 12 hodin od podání poslední dávky. Jestliže operaci nelze odložit, riziko krvácení může být zvýšené. Toto riziko krvácení je nutno zvažovat oproti naléhavosti výkonu.
Elektivní chirurgické výkony
Pokud je to možné, je třeba podávání dabigatran-etexilátu přerušit nejméně 24 hodin před chirurgickým nebo invazivním výkonem. U pacientů s vyšším rizikem krvácení nebo při rozsáhlém chirurgickém výkonu, který může vyžadovat kompletní hemostázu, je třeba zvážit vysazení dabigatran-etexilátu 2-4 dny před operací.
Tabulka 6 shrnuje pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony
u dospělých pacientů.
| Funkce ledvin (CrCL v ml/min)<br><br> | Odhadovaný poločas (v hodinách) | Podávání dabigatran-etexilátu se má před elektivním výkonem ukončit | Podávání dabigatran-etexilátu se má před elektivním výkonem ukončit |
|---|---|---|---|
| Funkce ledvin (CrCL v ml/min)<br><br> | Odhadovaný poločas (v hodinách) | Vysoké riziko krvácení nebo rozsáhlý chirurgický výkon | Běžné riziko |
| ≥ 80 | asi 13 | 2 dny před | 24 hodin před |
| ≥ 50-< 80 | asi 15 | 2-3 dny před | 1-2 dny před |
| ≥ 30-< 50 | asi 18 | 4 dny před | 2-3 dny před (> 48 hodin) |
Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony u pediatrických pacientů jsou shrnuta v tabulce 7.
| Funkce ledvin (eGFR v ml/min/1,73 m2) | Vysazení dabigatranu před elektivním chirurgickým výkonem |
|---|---|
| > 80 | 24 hodin před |
| 50-80 | 2 dny před |
| < 50 | Tito pacienti nebyli zkoumáni (viz bod 4.3). |
Spinální anestezie/epidurální anestezie/lumbální punkce Výkony, jako je spinální anestezie, mohou vyžadovat plně funkční hemostázu. Riziko vývoje spinálního nebo epidurálního hematomu může být zvýšeno v případě traumatické nebo opakované punkce a při dlouhodobém používání epidurálních katétrů. Po odstranění katétru je nutný nejméně dvouhodinový interval před podáním první dávky dabigatran-etexilátu. Tyto pacienty je nutno často sledovat, zda se u nich nerozvíjí neurologické známky a příznaky spinálního nebo epidurálního hematomu. Pooperační fáze
Léčba dabigatran-etexilátem má být po invazivní proceduře nebo chirurgickém výkonu znovu zahájena/zahájena co nejdříve, jakmile to umožní klinický stav a je dosaženo adekvátní hemostázy.
Pacienti s rizikem krvácení nebo pacienti s rizikem nadměrné expozice, zejména pacienti se zhoršenou
Pacienti s vysokým rizikem mortality při chirurgickém výkonu a s vnitřními rizikovými faktory pro tromboembolické příhody
Údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu u těchto pacientů jsou omezené, a proto musí být tito pacienti léčeni s opatrností.
Porucha funkce jater Z hlavních klinických hodnocení byli vyloučeni pacienti, u kterých byly hodnoty jaterních enzymů zvýšeny nad dvojnásobek ULN. Pro tuto subpopulaci neexistují žádné zkušenosti s léčbou, a proto se podávání dabigatran-etexilátu u těchto pacientů nedoporučuje. Poruchy funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití jsou kontraindikovány (viz bod 4.3). Interakce s induktory P-gp Očekává se, že současné podávání dabigatran-etexilátu s induktory P-gp povede ke snížení plazmatické koncentrace dabigatranu, a proto je třeba se mu vyhnout (viz body 4.5 a 5.2). Pacienti s antifosfolipidovým syndromem Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující dabigatran-etexilát nejsou doporučena
u pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště
u pacientů s trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I) by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K. Infarkt myokardu (IM)
Ve studii fáze III RE-LY (SPAF, viz bod 5.1) byl celkový výskyt IM 0,82 %/rok při dávce 110 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně, 0,81 %/rok při dávce 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně a 0,64 %/rok při podávání warfarinu, nárůst relativního rizika pro dabigatran je 29 % a 27 %
v porovnání s warfarinem. Bez ohledu na léčbu bylo nejvyšší absolutní riziko IM pozorováno
v následujících podskupinách, a to s podobným relativním rizikem: pacienti s IM v anamnéze, pacienti ve věku 65 let nebo starší buď s diabetem nebo s ischemickou chorobou srdeční, pacienti s ejekční frakcí levé komory nižší než 40 % a pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Dále bylo pozorováno vyšší riziko IM u pacientů současně užívajících ASA s klopidogrelem nebo klopidogrel samotný. Ve třech studiích fáze III u DVT/PE kontrolovaných aktivní látkou byl hlášen vyšší výskyt IM
u pacientů, kteří dostávali dabigatran-etexilát, než u těch, kteří dostávali warfarin: 0,4 % oproti 0,2 %
v krátkodobých studiích RE-COVER a RE-COVER II, a 0,8 % oproti 0,1 % v dlouhodobém hodnocení RE-MEDY. Zvýšení bylo v této studii statisticky významné (p = 0,022). Ve studii RE-SONATE, která porovnávala dabigatran-etexilát s placebem, byla frekvence výskytu IM
0,1 % u pacientů, kteří dostávali dabigatran-etexilát, a 0,2 % u pacientů, kteří dostávali placebo. Pacienti s aktivním maligním nádorovým onemocněním (DVT/PE, pediatričtí pacienti s VTE)
Účinnost a bezpečnost nebyly stanoveny u pacientů s DVT/PE a aktivním maligním nádorovým onemocněním. U pediatrických pacientů s aktivním maligním nádorovým onemocněním jsou k dispozici pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti.
Pediatrická populace
U některých velmi specifických pediatrických pacientů, např. u pacientů s onemocněním tenkého střeva, u nichž může být postižena absorpce, je nutno zvážit užívání antikoagulantu podávaného parenterální cestou.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce transportérů
Dabigatran-etexilát je substrátem efluxního transportéru P-gp. Očekává se, že současné podávání
Pokud není jinak specificky popsáno, je při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory P-gp nutné pacienta pečlivě klinicky sledovat (se zřetelem na známky krvácení nebo anémie). Při kombinaci s některými inhibitory P-gp může být nutné snížení dávky (viz body 4.2, 4.3, 4.4 a 5.1).
| Inhibitory P-gp<br><br> | Inhibitory P-gp<br><br> |
|---|---|
| Současné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3) | Současné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3) |
| Ketokonazol | Po podání jedné dávky 400 mg ketokonazolu perorálně došlo ke zvýšení celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu 2,38násobně a celkové hodnoty Cmax dabigatranu 2,35násobně, při opakovaném podávání 400 mg ketokonazolu jednou denně perorálně byly tyto hodnoty zvýšeny 2,53násobně, respektive 2,49násobně. |
| Dronedaron | Při současném podávání dabigatran-etexilátu a dronedaronu se zvýšily celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu asi 2,4násobně a celkové hodnoty Cmax dabigatranu asi 2,3násobně, a to při opakovaném podávání dávky 400 mg dronedaronu dvakrát denně, a asi 2,1násobně, respektive 1,9násobně, po jedné dávce 400 mg. |
| Itrakonazol, cyklosporin | Z výsledků in vitro lze očekávat podobný účinek jako u ketokonazolu. |
| Glekaprevir/pibrentasvir | Bylo zjištěno, že při souběžném podávání dabigatran-etexilátu s fixní kombinací dávek inhibitorů P-gp glekapreviru/pibrentasviru se zvýšila expozice dabigatranu a může se zvýšit riziko krvácení. |
| Současné použití není doporučeno | Současné použití není doporučeno |
| Takrolimus | In vitro bylo zjištěno, že takrolimus má podobnou míru inhibičního účinku na P-gp, jaká byla pozorována u itrakonazolu a cyklosporinu. |
| Dabigatran-etexilát nebyl klinicky studován společně s takrolimem. Omezená klinická data s dalším substrátem P-gp (everolimus) však naznačují, že inhibice P-gp takrolimem je slabší než inhibice pozorovaná u silných inhibitorů P-gp. | Dabigatran-etexilát nebyl klinicky studován společně s takrolimem. Omezená klinická data s dalším substrátem P-gp (everolimus) však naznačují, že inhibice P-gp takrolimem je slabší než inhibice pozorovaná u silných inhibitorů P-gp. | |
|---|---|---|
| Opatrnost je nutná v případě současného použití (viz body 4.2 a 4.4) | Opatrnost je nutná v případě současného použití (viz body 4.2 a 4.4) | Opatrnost je nutná v případě současného použití (viz body 4.2 a 4.4) |
| Verapamil | Verapamil | Při současném podávání dabigatran-etexilátu (150 mg) s verapamilem podávaným perorálně byly hodnoty Cmax a AUC dabigatranu zvýšeny, ale velikost této změny se liší v závislosti na načasování podání a lékové formě verapamilu (viz body 4.2 a 4.4).<br><br>Největší zvýšení expozice dabigatranu bylo pozorováno s první dávkou verapamilu, lékové formy s okamžitým uvolňováním, podávaného jednu<br><br>hodinu před podáním dabigatran-etexilátu (zvýšení hodnoty Cmax přibližně 2,8násobné a hodnoty AUC asi 2,5násobné). Účinek se postupně snižoval po podání lékové formy s prodlouženým<br><br>uvolňováním (zvýšení hodnoty Cmax zhruba 1,9násobné a hodnoty AUC přibližně 1,7násobné) nebo po podání opakovaných dávek verapamilu<br><br>(zvýšení hodnoty Cmax asi 1,6násobné a hodnoty AUC asi 1,5násobné). Nebyla pozorována významná interakce, pokud byl verapamil podáván<br><br>2 hodiny po podání dabigatran-etexilátu (zvýšení hodnoty Cmax asi 1,1násobné a hodnoty AUC asi 1,2násobné). Vysvětlením je úplná absorpce dabigatranu po 2 hodinách. |
| Amiodaron | Amiodaron | Při současném podání dabigatran-etexilátu s jednorázovou dávkou 600 mg amiodaronu podaného perorálně se rozsah a rychlost absorpce amiodaronu a jeho aktivního metabolitu DEA podstatně nezměnily. Hodnota AUC dabigatranu se zvýšila asi 1,6násobně, hodnota jeho Cmax asi 1,5násobně. S ohledem na dlouhý poločas amiodaronu může potenciál pro interakci přetrvávat týdny po vysazení amiodaronu (viz body 4.2 a 4.4). |
| Chinidin | Chinidin | Chinidin byl podáván v dávce 200 mg každou druhou hodinu až do celkové dávky 1 000 mg. Dabigatran-etexilát byl podáván dvakrát denně po tři za sebou následující dny, 3. den buď s chinidinem nebo bez něj. Při současném podávání s chinidinem se hodnota AUCτ,ss dabigatranu zvýšila v průměru 1,53násobně a hodnota Cmax,ss dabigatranu průměrně 1,56násobně (viz body 4.2 a 4.4). |
| Klarithromycin | Klarithromycin | Pokud byl klarithromycin (500 mg dvakrát denně) podáván společně s dabigatran-etexilátem zdravým dobrovolníkům, bylo pozorováno zvýšení hodnoty AUC přibližně 1,19násobné a hodnoty Cmax asi 1,15násobné. |
| Tikagrelor | Tikagrelor | Pokud byla jedna dávka 75 mg dabigatran-etexilátu podána současně s nasycovací dávkou 180 mg tikagreloru, došlo ke zvýšení hodnoty AUC dabigatranu 1,73násobně a hodnoty Cmax1,95násobně. Po podání vícenásobných dávek tikagreloru 90 mg dvakrát denně došlo ke zvýšení expozice dabigatranu 1,56násobně u Cmax a 1,46násobně u AUC.<br><br>Současné podávání nasycovací dávky 180 mg tikagreloru a 110 mg dabigatran-etexilátu (v rovnovážném stavu) zvýšilo hodnotu AUCτ,ss dabigatranu 1,49násobně a hodnotu Cmax,ss dabigatranu 1,65násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. Pokud byla nasycovací dávka 180 mg tikagreloru podána 2 hodiny po podání dávky 110 mg dabigatran-etexilátu (v rovnovážném stavu), zvýšení hodnoty AUCτ,ss dabigatranu bylo sníženo 1,27násobně a hodnoty Cmax,ss dabigatranu 1,23násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. Toto stupňované podávání se doporučuje pro |
| zahájení podávání tikagreloru nasycovací dávkou. Současné podávání 90 mg tikagreloru dvakrát denně (udržovací dávka) se 110 mg dabigatran-etexilátu zvýšilo upravené hodnoty AUCτ,ss dabigatranu 1,26násobně a Cmax,ss dabigatranu 1,29násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. | |
|---|---|
| Posakonazol | Posakonazol také inhibuje P-gp do určité míry, ale nebyl klinicky studován. Při současném podávání dabigatran-etexilátu s posakonazolem je nutná opatrnost. |
| Induktory P-gp<br><br> | Induktory P-gp<br><br> |
| Současnému použití je třeba se vyhnout | Současnému použití je třeba se vyhnout |
| Např. rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), karbamazepin nebo fenytoin | Očekává se, že současné podávání bude mít za následek snížené koncentrace dabigatranu.<br>Předcházející podávání rifampicinu jako zkušebního induktoru v dávce 600 mg jednou denně po dobu 7 dní snížilo celkovou vrcholovou koncentraci dabigatranu o 65,5 % a celkovou expozici dabigatranu<br><br><br>o 67 %. Do 7. dne po ukončení léčby rifampicinem se indukční efekt<br>oslabil, a v důsledku toho se expozice dabigatranu blížila referenční hodnotě. Po dalších 7 dnech nebyl pozorován žádný další nárůst biologické dostupnosti.<br> |
| Inhibitory proteázy, jako je ritonavir<br><br> | Inhibitory proteázy, jako je ritonavir<br><br> |
| Současné použití není doporučeno | Současné použití není doporučeno |
| Např. ritonavir a jeho kombinace s jinými inhibitory proteázy | Mají vliv na P-gp (inhibiční nebo indukční). Nebyly hodnoceny, a proto se jejich současné podávání s dabigatran-etexilátem nedoporučuje. |
| Substrát P-gp<br><br> | Substrát P-gp<br><br> |
| Digoxin | Ve studii provedené u 24 zdravých jedinců byl dabigatran-etexilát podáván s digoxinem. Nebyly zjištěny žádné změny expozice digoxinu a žádné klinicky relevantní změny expozice dabigatranu. |
Antikoagulancia a antiagregační léčivé přípravky Nejsou žádné nebo jen omezené zkušenosti s následujícími léčivými přípravky, které mohou zvýšit riziko krvácení při jejich souběžném podávání s dabigatran-etexilátem: antikoagulancia, jako je nefrakcionovaný heparin (UFH), nízkomolekulární hepariny (LMWH) a deriváty heparinu (fondaparinux, desirudin), trombolytika a antagonisté vitaminu K, rivaroxaban nebo jiná perorální antikoagulancia (viz bod 4.3) a antiagregační léčivé přípravky, jako jsou antagonisté receptoru GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran a sulfinpyrazon (viz bod 4.4). Z údajů získaných ze studie fáze III RE-LY (viz bod 5.1) bylo pozorováno, že souběžná léčba dalšími perorálními nebo parenterálními antikoagulancii zvyšuje míru výskytu závažných krvácivých příhod jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu přibližně 2,5krát, zejména v souvislosti se situacemi, kdy se pacient převádí z jednoho antikoagulans na druhé (viz bod 4.3). Souběžná léčba antiagregancii, ASA nebo klopidogrelem dále přibližně zdvojnásobila míru výskytu závažných krvácivých příhod jak
UFH lze podávat v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katétru nebo během katetrizační ablace u fibrilace síní (viz bod 4.3).
| NSAID | Bylo prokázáno, že podávání NSAID ke krátkodobé analgezii není spojeno se zvýšeným rizikem krvácení při společném podávání s dabigatran-etexilátem. Při dlouhodobém podávání ve studii RE-LY NSAID zvýšily riziko krvácení přibližně o 50 % u dabigatran-etexilátu i warfarinu. |
|---|---|
| Klopidogrel | U zdravých mladých dobrovolníků mužského pohlaví nevedlo současné podávání dabigatran-etexilátu a klopidogrelu k žádnému dalšímu prodloužení časů kapilárního krvácení v porovnání s monoterapií klopidogrelem. Vedle toho zůstaly hodnoty AUC,ss a Cmax,ss dabigatranu a koagulační parametry účinku dabigatranu či inhibice agregace trombocytů jako ukazatel účinku klopidogrelu v podstatě beze změny při srovnání kombinované léčby s odpovídajícími monoterapiemi. Při nasycovací dávce 300 mg nebo 600 mg klopidogrelu se hodnoty AUC,ss a Cmax,ss dabigatranu zvýšily asi o 30-40 % (viz bod 4.4). |
| ASA | Současné podávání ASA a 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně může zvýšit riziko jakéhokoliv krvácení z 12 % na 18 %, respektive 24 %, při podávání 81 mg, respektive 325 mg ASA (viz bod 4.4). |
| Nízkomolekulární hepariny | Současné podávání nízkomolekulárních heparinů, jako je enoxaparin, s dabigatran-etexilátem nebylo specificky hodnoceno. Po převodu z 3 dny trvajícího podávání enoxaparinu s.c. v dávce 40 mg jednou denně byla expozice dabigatranu 24 hodin po poslední dávce enoxaparinu lehce nižší než expozice po podávání dabigatran-etexilátu samotného (po jedné dávce 220 mg). Vyšší anti-FXa/FIIa aktivita byla pozorována po podání dabigatran-etexilátu s předléčením enoxaparinem v porovnání s léčbou dabigatran-etexilátem samotným. Má se za to, že jde o následek léčby enoxaparinem, a není to považováno za klinicky relevantní. Jiné testy koagulace ve vztahu k dabigatranu se předléčením enoxaparinem významně nezměnily. |
Další interakce
| Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)<br><br> | Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)<br><br> |
|---|---|
| SSRI, SNRI | SSRI a SNRI zvyšovaly riziko krvácení ve všech léčebných skupinách studie RE-LY. |
| Látky ovlivňující žaludeční pH<br><br> | Látky ovlivňující žaludeční pH<br><br> |
| Pantoprazol | Při současném podávání přípravku Pradaxa s pantoprazolem bylo pozorováno přibližně 30% snížení hodnoty AUC dabigatranu. Spolu s přípravkem Pradaxa byly v klinických hodnoceních podávány vedle pantoprazolu i jiné inhibitory protonové pumpy (IPP) a nezdá se, že by současné podávání IPP snižovalo účinnost přípravku Pradaxa. |
| Ranitidin | Současné podávání dabigatran-etexilátu s ranitidinem nemělo žádný klinicky relevantní účinek na rozsah absorpce dabigatranu. |
Interakce spojené s dabigatran-etexilátem a metabolickým profilem dabigatranu Dabigatran-etexilát ani dabigatran nejsou metabolizovány v systému cytochromu P450 a in vitro
nemají žádný účinek na enzymy lidského cytochromu P450. Proto u dabigatranu nejsou předpokládány související lékové interakce.
Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Údaje o podávání přípravku Pradaxa těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.
Přípravek Pradaxa nesmí být podáván během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné. Kojení Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinku dabigatranu na kojence během kojení. Kojení má být během léčby přípravkem Pradaxa přerušeno. Fertilita
Ve studiích na zvířatech byl pozorován účinek na samičí fertilitu ve formě snížení počtu implantací a zvýšení předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (což představuje 5násobně vyšší plazmatickou expoziční hladinu ve srovnání s pacientkami). Žádné jiné účinky na samičí fertilitu nebyly pozorovány. Nedošlo k žádnému ovlivnění samčí fertility. Při dávkách toxických pro matky (což představuje 5- až 10násobně vyšší plazmatickou expoziční hladinu ve srovnání s pacientkami) bylo
u potkanů a králíků pozorováno snížení fetální tělesné hmotnosti a snížení embryofetální životaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno zvýšení fetální mortality při dávkách, které byly toxické pro matky (dávka odpovídající plazmatické expoziční hladině 4násobně vyšší než hladiny pozorované u pacientek).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Dabigatran-etexilát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu
Dabigatran-etexilát byl posuzován v klinických hodnoceních celkem u přibližně 64 000 pacientů; z toho přibližně 35 000 pacientů bylo léčeno dabigatran-etexilátem. Nežádoucí účinky zaznamenalo celkově 22 % pacientů s fibrilací síní, kterým byl podáván přípravek Pradaxa k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie (dlouhodobá léčba trvající až
Nejčastěji hlášenou nežádoucí příhodou je krvácení, které nastalo přibližně u 16,6 % pacientů s fibrilací síní léčených dlouhodobě k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie
a u 14,4 % dospělých pacientů léčených pro DVT/PE. Dále se krvácení vyskytlo u 19,4 % pacientů
v klinickém hodnocení prevence DVT/PE s názvem RE-MEDY (dospělí pacienti) a u 10,5 % pacientů
v klinickém hodnocení prevence DVT/PE s názvem RE-SONATE (dospělí pacienti).
Jelikož populace pacientů léčených ve výše uvedených třech indikacích nejsou srovnatelné a krvácivé příhody jsou rozloženy do několika tříd orgánových systémů (TOS), je souhrnný popis závažných krvácení a jakýchkoliv krvácení rozdělen podle indikace a uveden v tabulkách 12-15 níže.
Může se vyskytnout významné nebo závažné krvácení, ačkoli v klinických hodnoceních bylo hlášeno pouze s nízkou frekvencí. Bez ohledu na jeho lokalizaci může toto krvácení vést k poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Tabulka 11 uvádí nežádoucí účinky hlášené ve studiích a zjištěné z údajů po uvedení přípravku na trh
v indikacích prevence tromboembolické cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní a léčby a prevence DVT/PE. Nežádoucí účinky jsou rozdělené podle názvů tříd orgánových systémů (TOS) a frekvence výskytu za použití následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Frekvence | Frekvence | |
|---|---|---|
| Třídy orgánových systémů/ Preferovaný termín | Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní | Léčba DVT/PE a prevence DVT/PE |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému | |
| Anémie | Časté | Méně časté |
| Hemoglobin snížený | Méně časté | Není známo |
| Trombocytopenie | Méně časté | Vzácné |
| Hematokrit snížený | Vzácné | Není známo |
| Neutropenie | Není známo | Není známo |
| Agranulocytóza | Není známo | Není známo |
| Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému |
| Hypersenzitivita na léčivý přípravek | Méně časté | Méně časté |
| Vyrážka | Méně časté | Méně časté |
| Pruritus | Méně časté | Méně časté |
| Anafylaktická reakce | Vzácné | Vzácné |
| Angioedém | Vzácné | Vzácné |
| Kopřivka | Vzácné | Vzácné |
| Bronchospasmus | Není známo | Není známo |
| Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému |
| Intrakraniální krvácení | Méně časté | Vzácné |
| Cévní poruchy | Cévní poruchy | Cévní poruchy |
| Hematom | Méně časté | Méně časté |
| Krvácení | Méně časté | Méně časté |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
| Epistaxe | Časté | Časté |
| Hemoptýza | Méně časté | Méně časté |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy |
| Gastrointestinální krvácení | Časté | Časté |
| Bolest břicha | Časté | Méně časté |
| Průjem | Časté | Méně časté |
| Dyspepsie | Časté | Časté |
| Nauzea | Časté | Méně časté |
| Rektální krvácení | Méně časté | Časté |
|---|---|---|
| Hemoroidální krvácení | Méně časté | Méně časté |
| Gastrointestinální vřed, včetně jícnového vředu | Méně časté | Méně časté |
| Gastroezofagitida | Méně časté | Méně časté |
| Refluxní choroba jícnu | Méně časté | Méně časté |
| Zvracení | Méně časté | Méně časté |
| Dysfagie | Méně časté | Vzácné |
| Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest |
| Abnormální jaterní funkce/abnormální funkční jaterní testy | Méně časté | Méně časté |
| Alaninaminotransferáza zvýšená | Méně časté | Méně časté |
| Aspartátaminotransferáza zvýšená | Méně časté | Méně časté |
| Jaterní enzymy zvýšené | Vzácné | Méně časté |
| Hyperbilirubinemie | Vzácné | Není známo |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně |
| Krvácení kůže | Časté | Časté |
| Alopecie | Není známo | Není známo |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
| Hemartros | Vzácné | Méně časté |
| Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest |
| Urogenitální krvácení, včetně hematurie | Časté | Časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
| Krvácení v místě injekce | Vzácné | Vzácné |
| Krvácení v místě katétru | Vzácné | Vzácné |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Poranění, otravy a procedurální komplikace | Poranění, otravy a procedurální komplikace |
| Traumatické krvácení | Vzácné | Méně časté |
| Krvácení v místě incize | Vzácné | Vzácné |
Popis vybraných nežádoucích účinků Krvácivé reakce
V důsledku farmakologického mechanismu účinku může použití dabigatran-etexilátu souviset se zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu. Známky, příznaky a závažnost (včetně fatálního výsledku) se budou měnit v závislosti na lokalizaci a stupni nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie. V klinických studiích bylo častěji pozorováno slizniční krvácení (např. gastrointestinální, genitourinární) během dlouhodobé léčby dabigatran-etexilátem v porovnání s léčbou pomocí VKA. Kromě odpovídajícího klinického dohledu je proto laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu přínosné pro detekci okultního krvácení. Riziko krvácení se může zvýšit
u určitých skupin pacientů, např. u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a/nebo při současné léčbě ovlivňující hemostázu či silnými inhibitory P-gp (viz bod 4.4, Riziko krvácení). Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako slabost, bledost, závratě, bolest hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok.
U dabigatran-etexilátu byly hlášeny známé krvácivé komplikace, jako je kompartmentový syndrom a akutní renální selhání v důsledku hypoperfuze a antikoagulancii indukovaná nefropatie u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. Proto má být zvážena možnost krvácení při vyšetření stavu u jakéhokoli pacienta podstupujícího antikoagulaci. V případě nekontrolovaného krvácení je pro dospělé pacienty k dispozici specifická látka idarucizumab, která zvrátí antikoagulační účinek dabigatranu (viz bod 4.9).
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací
síní s jedním nebo více rizikovými faktory (SPAF)
Tabulka 12 uvádí krvácivé příhody rozdělené na závažné a jakékoliv krvácení v pivotní studii hodnotící prevenci tromboembolické cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní.
| Dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denně | Dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně | Warfarin | |
|---|---|---|---|
| Randomizovaní jedinci | 6 015 | 6 076 | 6 022 |
| Závažné krvácení | 347 (2,92 %) | 409 (3,40 %) | 426 (3,61 %) |
| Intrakraniální krvácení | 27 (0,23 %) | 39 (0,32 %) | 91 (0,77 %) |
| Gastrointestinální krvácení | 134 (1,13 %) | 192 (1,60 %) | 128 (1,09 %) |
| Fatální krvácení | 26 (0,22 %) | 30 (0,25 %) | 42 (0,36 %) |
| Méně závažné krvácení | 1 566 (13,16 %) | 1 787 (14,85 %) | 1 931 (16,37 %) |
| Jakékoliv krvácení | 1 759 (14,78 %) | 1 997 (16,60 %) | 2 169 (18,39 %) |
Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce 110 mg dvakrát denně nebo 150 mg dvakrát denně měli výrazně nižší riziko život ohrožujícího krvácení a intrakraniálního krvácení ve srovnání s warfarinem [p < 0,05]. Obě síly dabigatran-etexilátu měly také statisticky významně nižší frekvenci výskytu všech krvácení. Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce 110 mg dvakrát denně měli výrazně nižší riziko závažného krvácení ve srovnání s warfarinem (poměr rizika 0,81 [p = 0,0027]). Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce 150 mg dvakrát denně měli významně vyšší riziko závažného gastrointestinálního krvácení ve srovnání s warfarinem (poměr rizika 1,48 [p = 0,0005]). Tento účinek byl pozorován zejména u pacientů ve věku ≥ 75 let. Klinický přínos podávání dabigatranu ve srovnání s warfarinem, pokud jde o prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie a snížení rizika intrakraniálního krvácení, je zachován napříč jednotlivými podskupinami, například v podskupině s poruchou funkce ledvin, věkových podskupinách či podskupinách se současným užíváním léčivých přípravků, jako jsou antiagregancia nebo inhibitory P-gp. Zatímco riziko závažného krvácení je při podávání antikoagulancií zvýšené
| Dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně | Warfarin | Poměr rizika oproti warfarinu (95% interval spolehlivosti) | |
|---|---|---|---|
| Pacienti zahrnutí do analýzy bezpečnosti | 2 456 | 2 462 | |
| Závažné krvácivé příhody | 24 (1,0 %) | 40 (1,6 %) | 0,60 (0,36; 0,99) |
| Intrakraniální krvácení | 2 (0,1 %) | 4 (0,2 %) | 0,50 (0,09; 2,74) |
| Závažné GI krvácení | 10 (0,4 %) | 12 (0,5 %) | 0,83 (0,36; 1,93) |
| Život ohrožující krvácení | 4 (0,2 %) | 6 (0,2 %) | 0,66 (0,19; 2,36) |
| Závažné krvácivé příhody/klinicky významné krvácení | 109 (4,4 %) | 189 (7,7 %) | 0,56 (0,45; 0,71) |
| Jakékoliv krvácení | 354 (14,4 %) | 503 (20,4 %) | 0,67 (0,59; 0,77) |
| Jakékoliv GI krvácení | 70 (2,9 %) | 55 (2,2 %) | 1,27 (0,90; 1,82) |
Krvácivé příhody pro oba druhy léčby jsou počítány od prvního užití dabigatran-etexilátu nebo warfarinu po přerušení parenterální léčby (pouze v době perorálního léčebného období). To zahrnuje všechny krvácivé příhody, které nastaly během léčby dabigatran-etexilátem. Jsou zde zahrnuty všechny krvácivé příhody, ke kterým došlo během léčby warfarinem, s výjimkou těch, které se vyskytly během období překrytí parenterální léčby a léčby warfarinem.
Tabulka 14 ukazuje krvácivé příhody v pivotní studii RE-MEDY hodnotící prevenci DVT a PE. Některé krvácivé příhody (závažné krvácivé příhody/klinicky významné krvácivé příhody; jakékoliv krvácení) byly významně nižší na nominální hladině významnosti (alfa) 5 % u pacientů užívajících dabigatran-etexilát ve srovnání s pacienty, kteří užívali warfarin.
Tabulka 14: Krvácivé příhody ve studii RE-MEDY, hodnotící prevenci DVT a PE
| Dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně | Warfarin | Poměr rizika oproti warfarinu (95% interval spolehlivosti) | |
|---|---|---|---|
| Počet léčených pacientů | 1 430 | 1 426 | |
| Závažné krvácivé příhody | 13 (0,9 %) | 25 (1,8 %) | 0,54 (0,25; 1,16) |
| Intrakraniální krvácení | 2 (0,1 %) | 4 (0,3 %) | Nelze vypočítat* |
| Závažné GI krvácení | 4 (0,3 %) | 8 (0,5 %) | Nelze vypočítat* |
| Život ohrožující krvácení | 1 (0,1 %) | 3 (0,2 %) | Nelze vypočítat* |
| Závažné krvácivé příhody/klinicky významné krvácení | 80 (5,6 %) | 145 (10,2 %) | 0,55 (0,41; 0,72) |
| Jakékoliv krvácení | 278 (19,4 %) | 373 (26,2 %) | 0,71 (0,61; 0,83) |
| Jakékoliv GI krvácení | 45 (3,1 %) | 32 (2,2 %) | 1,39 (0,87; 2,20) |
*HR (= poměr rizika) nelze stanovit vzhledem k tomu, že nenastala žádná příhoda ani v jedné z kohort/druhů léčby
Tabulka 15 uvádí krvácivé příhody v pivotní studii RE-SONATE, hodnotící prevenci DVT a PE. Frekvence výskytu kombinace závažná krvácivá příhoda/klinicky významná krvácivá příhoda a frekvence výskytu jakéhokoli krvácení byly významně nižší na nominální hladině významnosti (alfa)
5 % u pacientů užívajících placebo ve srovnání s pacienty, kteří užívali dabigatran-etexilát.
| Dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně | Placebo | Poměr rizika vs. placebo (95% interval spolehlivosti) | |
|---|---|---|---|
| Počet léčených pacientů | 684 | 659 | |
| Závažné krvácivé příhody | 2 (0,3 %) | 0 | Nelze vypočítat* |
| Intrakraniální krvácení | 0 | 0 | Nelze vypočítat* |
| Závažné GI krvácení | 2 (0,3 %) | 0 | Nelze vypočítat* |
| Život ohrožující krvácení | 0 | 0 | Nelze vypočítat* |
| Závažné krvácivé příhody/klinicky významné krvácení | 36 (5,3 %) | 13 (2,0 %) | 2,69 (1,43; 5,07) |
| Jakékoliv krvácení | 72 (10,5 %) | 40 (6,1 %) | 1,77 (1,20; 2,61) |
| Jakékoliv GI krvácení | 5 (0,7 %) | 2 (0,3 %) | 2,38 (0,46; 12,27) |
*HR (= poměr rizika) nelze stanovit vzhledem k tomu, že nenastala žádná příhoda ani v jednom z druhů léčby
Agranulocytóza a neutropenie
Agranulocytóza a neutropenie byly po schválení dabigatran-etexilátu k použití hlášeny velmi vzácně. Protože jsou nežádoucí účinky ze sledování po uvedení přípravku na trh hlášeny z populace o neurčité velikosti, není možné stanovit spolehlivě jejich frekvenci. Četnost hlášení se odhaduje na 7 příhod na
Bezpečnost dabigatran-etexilátu při léčbě VTE a v prevenci recidivujících VTE u pediatrických pacientů byla zkoumána ve dvou klinických hodnoceních fáze III (DIVERSITY a 1160.108). Celkem bylo dabigatran-etexilátem léčeno 328 pediatrických pacientů. Pacienti dostávali dabigatran-etexilát
Nežádoucí účinky se vyskytly celkem u 26 % pediatrických pacientů, jimž byl dabigatran-etexilát podáván při léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce 16 jsou uvedeny nežádoucí účinky zjištěné u pediatrických pacientů ve studiích při léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE. Nežádoucí účinky jsou rozdělené podle názvů tříd orgánových systémů (TOS) a frekvence výskytu za použití následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Frekvence | |
|---|---|
| Třídy orgánových systémů/Preferovaný termín | léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému |
| Anémie | Časté |
| Hemoglobin snížený | Méně časté |
| Trombocytopenie | Časté |
| Hematokrit snížený | Méně časté |
| Neutropenie | Méně časté |
| Agranulocytóza | Není známo |
| Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému |
| Hypersenzitivita na léčivý přípravek | Méně časté |
| Vyrážka | Časté |
| Pruritus | Méně časté |
| Anafylaktická reakce | Není známo |
| Angioedém | Není známo |
| Kopřivka | Časté |
| Bronchospasmus | Není známo |
| Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému |
| Intrakraniální krvácení | Méně časté |
| Cévní poruchy | Cévní poruchy |
| Hematom | Časté |
| Krvácení | Není známo |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
| Epistaxe | Časté |
| Hemoptýza | Méně časté |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy |
| Gastrointestinální krvácení | Méně časté |
| Bolest břicha | Méně časté |
| Průjem | Časté |
| Dyspepsie | Časté |
| Nauzea | Časté |
| Rektální krvácení | Méně časté |
| Hemoroidální krvácení | Není známo |
| Gastrointestinální vřed, včetně jícnového vředu | Není známo |
| Gastroezofagitida | Méně časté |
| Refluxní choroba jícnu | Časté |
| Zvracení | Časté |
| Dysfagie | Méně časté |
| Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest |
| Abnormální jaterní funkce/abnormální funkční jaterní testy | Není známo |
| Alaninaminotransferáza zvýšená | Méně časté |
| Aspartátaminotransferáza zvýšená | Méně časté |
| Jaterní enzymy zvýšené | Časté |
| Hyperbilirubinemie | Méně časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně |
| Krvácení kůže | Méně časté |
| Alopecie | Časté |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
| Hemartros | Není známo |
| Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest |
| Urogenitální krvácení, včetně hematurie | Méně časté |
|---|---|
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
| Krvácení v místě injekce | Není známo |
| Krvácení v místě katétru | Není známo |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Poranění, otravy a procedurální komplikace |
| Traumatické krvácení | Méně časté |
| Krvácení v místě incize | Není známo |
Krvácivé reakce
Ve dvou klinických hodnoceních fáze III mělo v indikaci léčby VTE a v prevenci recidivující VTE u pediatrických pacientů celkem 7 pacientů (2,1 %) závažnou krvácivou příhodu, 5 pacientů (1,5 %) klinicky významnou nezávažnou krvácivou příhodu a 75 pacientů (22,9 %) méně závažnou krvácivou příhodu. Frekvence krvácení byla celkově vyšší v nejstarší věkové skupině (12 až < 18 let: 28,6 %) než v mladších věkových skupinách (od narození do < 2 roků: 23,3 %; 2 až < 12 let: 16,2 %). Významné nebo závažné krvácení, bez ohledu na jeho lokalizaci, může vést k poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Dávky dabigatran-etexilátu překračující dávky doporučené vystavují pacienta zvýšenému riziku krvácení.
Nadměrná antikoagulace si může vyžádat přerušení léčby dabigatran-etexilátem. Protože se dabigatran vylučuje převážně renálně, musí být udržována adekvátní diuréza. Vzhledem k nízké vazbě na
V případě krvácivých komplikací musí být léčba dabigatran-etexilátem přerušena a vyšetřen zdroj krvácení. V závislosti na klinické situaci a podle úvahy ošetřujícího lékaře má být zajištěna vhodná podpůrná léčba, jako je chirurgická hemostáza a náhrada krevního objemu.
Pro situace, které vyžadují rychlou reverzi antikoagulačního účinku dabigatranu, je pro dospělé pacienty dostupný specifický reverzní přípravek (idarucizumabum), který antagonizuje farmakodynamický účinek dabigatran. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny (viz bod 4.4).
Je možné zvážit podání koncentrátů koagulačních faktorů (aktivovaných nebo neaktivovaných) nebo rekombinantního faktoru VIIa. Existuje jistý experimentální důkaz, že tyto léčivé přípravky mohou zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, ale údaje o jejich použitelnosti v klinické praxi a také
výsledků těchto vyšetření. Zvážit je třeba také podání koncentrátů trombocytů v případech, kdy je přítomna trombocytopenie nebo byly použity dlouhodobě působící antiagregační léčivé přípravky. Veškerá symptomatická léčba má být podána dle zvážení lékaře.
V závislosti na místní dostupnosti je třeba v případě závažného krvácení zvážit konzultaci s hematologem.
Dabigatran-etexilát je proléčivo o malé molekule, které nevykazuje žádnou farmakologickou aktivitu. Po perorálním podání se dabigatran-etexilát rychle vstřebává a je v plazmě a v játrech konvertován na dabigatran cestou hydrolýzy katalyzované esterázou. Dabigatran je silným, kompetitivním, reverzibilním a přímým inhibitorem trombinu a je hlavní účinnou složkou v plazmě. Protože trombin (serinová proteáza) umožňuje v koagulační kaskádě přeměnu fibrinogenu na fibrin, jeho inhibice brání vzniku trombu. Dabigatran inhibuje volný trombin, trombin navázaný na fibrin a trombinem navozenou agregaci trombocytů.
Farmakodynamické účinky Ve studiích in vivo a ex vivo u zvířat byla prokázána antitrombotická účinnost a antikoagulační aktivita dabigatranu po intravenózním podání a dabigatran-etexilátu po perorálním podání na různých zvířecích modelech trombózy. Na základě studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a stupněm antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje trombinový čas (TT), ECT a aPTT. Kalibrovaný kvantitativní dilutovaný TT test (dTT test) poskytuje odhad koncentrace dabigatranu v plazmě, který lze porovnávat s očekávanými plazmatickými koncentracemi dabigatranu. Když je výsledek plazmatické koncentrace dabigatranu v kalibrovaném dTT testu na hranici kvantifikace nebo pod ní, je třeba zvážit provedení dalšího koagulačního testu, jako je TT, ECT nebo aPTT. ECT umožňuje přímé měření aktivity přímých inhibitorů trombinu. Test aPTT je široce dostupný a poskytuje přibližný údaj o intenzitě antikoagulace dosažené dabigatranem. Test aPTT má však omezenou senzitivitu a není vhodný pro přesnou kvantifikaci antikoagulačního účinku, zejména při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. I když je nutné interpretovat vysoké hodnoty v testu aPTT s opatrností, svědčí vysoká hodnota aPTT o tom, že je pacient antikoagulován. Obecně lze předpokládat, že tato měření antikoagulační aktivity mohou odrážet hodnotu hladiny dabigatranu a poskytovat vodítko pro hodnocení rizika krvácení, tj. překročení 90. percentilu minimální koncentrace (trough) dabigatranu nebo koagulačního testu, jako je aPTT, stanoveného v okamžiku minimální koncentrace (prahové hodnoty aPTT viz bod 4.4, tabulka 5), je považováno za situaci spojenou se zvýšeným rizikem krvácení.
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více rizikovými faktory (SPAF)
Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v rovnovážném stavu měřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 150 mg dabigatran-etexilátu v režimu dvakrát
denně byl 175 ng/ml s rozpětím 117-275 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu). Geometrický průměr minimálních koncentrací dabigatranu měřených v době ranního minima na konci dávkovacího intervalu (tedy 12 hodin po podání večerní dávky 150 mg dabigatranu) byl v průměru 91,0 ng/ml s rozpětím 61,0-143 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu).
Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých (DVT/PE)
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými, hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty.
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více rizikovými faktory
Klinický důkaz účinnosti dabigatran-etexilátu pochází ze studie RE-LY (Randomised Evaluation of Long-term anticoagulant therapy = Randomizované hodnocení dlouhodobé antikoagulační léčby), multicentrické, mezinárodní randomizované studie s paralelním uspořádáním skupin, ve které byly srovnávány dvě dávky dabigatran-etexilátu (110 mg a 150 mg dvakrát denně) podávané zaslepeným způsobem s otevřeným podáváním warfarinu u pacientů s fibrilací síní se středním až vysokým rizikem cévní mozkové příhody a systémové embolie. Primárním cílem této studie bylo prokázat, zda je dabigatran-etexilát ve vztahu k warfarinu non-inferiorní ve snížení výskytu složeného cílového parametru, jímž byla cévní mozková příhoda a systémová embolie. Byla také analyzována statistická superiorita.
Ve studii RE-LY bylo randomizováno celkem 18 113 pacientů s průměrným věkem 71,5 roku a s průměrným CHADS2 skóre 2,1. Populaci pacientů tvořili ze 64 % muži, 70 % bylo bělochů a 16 % Asiatů. U pacientů randomizovaných k warfarinu bylo průměrné procento času v terapeutickém
rozpětí (TTR) (INR 2-3) 64,4 % (medián TTR 67 %). Studie RE-LY ukázala, že dabigatran-etexilát v dávce 110 mg dvakrát denně je ve vztahu k warfarinu non-inferiorní v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u jedinců s fibrilací síní, a to při sníženém riziku intrakraniálního krvácení, celkového krvácení a závažného krvácení. Dávka 150 mg dvakrát denně významně snižuje riziko ischemické a krvácivé cévní mozkové příhody, úmrtí z vaskulárních příčin, intrakraniálního krvácení a celkového krvácení ve srovnání s warfarinem. Frekvence výskytu závažného krvácení byla u této dávky srovnatelná s warfarinem. Frekvence výskytu infarktu myokardu byla ve srovnání s warfarinem mírně zvýšená u dabigatran-etexilátu 110 mg dvakrát denně (poměr rizika 1,29; p = 0,0929), respektive dabigatran-etexilátu 150 mg dvakrát denně (poměr rizika 1,27; p = 0,1240). Při zlepšení monitorování INR se pozorované přínosy dabigatran-etexilátu v porovnání s warfarinem snižují. Tabulky 17-19 uvádějí podrobné klíčové výsledky u celkové populace:
| Dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denně | Dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně | Warfarin | |
|---|---|---|---|
| Randomizovaní jedinci | 6 015 | 6 076 | 6 022 |
| CMP a/nebo systémová embolie | |||
| Incidence (%) | 183 (1,54) | 135 (1,12) | 203 (1,72) |
| Poměr rizika vs. warfarin (95% interval spolehlivosti) | 0,89 (0,73; 1,09) | 0,65 (0,52; 0,81) | |
| p-hodnota superiority | p = 0,2721 | p = 0,0001 |
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod
| Dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denně | Dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně | Warfarin | |
|---|---|---|---|
| Randomizovaní jedinci | 6 015 | 6 076 | 6 022 |
| Cévní mozková příhoda | |||
| Incidence (%) | 171 (1,44) | 123 (1,02) | 187 (1,59) |
| Poměr rizika vs. warfarin (95% interval spolehlivosti) | 0,91 (0,74; 1,12) | 0,64 (0,51; 0,81) | |
| p-hodnota | 0,3553 | 0,0001 | |
| Systémová embolie | |||
| Incidence (%) | 15 (0,13) | 13 (0,11) | 21 (0,18) |
| Poměr rizika vs. warfarin (95% interval spolehlivosti) | 0,71 (0,37; 1,38) | 0,61 (0,30; 1,21) | |
| p-hodnota | 0,3099 | 0,1582 | |
| Ischemická CMP | |||
| Incidence (%) | 152 (1,28) | 104 (0,86) | 134 (1,14) |
| Poměr rizika vs. warfarin (95% interval spolehlivosti) | 1,13 (0,89; 1,42) | 0,76 (0,59; 0,98) | |
| p-hodnota | 0,3138 | 0,0351 |
| Krvácivá CMP | |||
|---|---|---|---|
| Incidence (%) | 14 (0,12) | 12 (0,10) | 45 (0,38) |
| Poměr rizika vs. warfarin (95% interval spolehlivosti) | 0,31 (0,17; 0,56) | 0,26 (0,14; 0,49) | |
| p-hodnota | 0,0001 | < 0,0001 |
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod
| Dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denně | Dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně | Warfarin | |
|---|---|---|---|
| Randomizovaní jedinci | 6 015 | 6 076 | 6 022 |
| Úmrtí z jakékoliv příčiny | |||
| Incidence (%) | 446 (3,75) | 438 (3,64) | 487 (4,13) |
| Poměr rizika vs. warfarin (95% interval spolehlivosti) | 0,91 (0,80; 1,03) | 0,88 (0,77; 1,00) | |
| p-hodnota | 0,1308 | 0,0517 | |
| Úmrtí z vaskulárních příčin | |||
| Incidence (%) | 289 (2,43) | 274 (2,28) | 317 (2,69) |
| Poměr rizika vs. warfarin (95% interval spolehlivosti) | 0,90 (0,77; 1,06) | 0,85 (0,72; 0,99) | |
| p-hodnota | 0,2081 | 0,0430 |
% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod Tabulky 20-21 uvádějí výsledky primárního cílového parametru účinnosti a bezpečnosti
Pro primární cílový parametr cévní mozkové příhody a systémové embolie nebyly zjištěny žádné podskupiny (tj. věk, tělesná hmotnost, pohlaví, funkce ledvin, etnikum atd.) s odlišným poměrem rizika ve srovnání s warfarinem.
| Cílový parametr | Dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denně vs. warfarin | Dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně vs. warfarin |
|---|---|---|
| Věk (roky) | ||
| < 65 | 1,10 (0,64; 1,87) | 0,51 (0,26; 0,98) |
| 65 ≤ a < 75 | 0,86 (0,62; 1,19) | 0,67 (0,47; 0,95) |
| ≥ 75 | 0,88 (0,66; 1,17) | 0,68 (0,50; 0,92) |
| ≥ 80 | 0,68 (0,44; 1,05) | 0,67 (0,44; 1,02) |
| CrCL (ml/min) | ||
| 30 ≤ a < 50 | 0,89 (0,61; 1,31) | 0,48 (0,31; 0,76) |
| 50 ≤ a < 80 | 0,91 (0,68; 1,20) | 0,65 (0,47; 0,88) |
| ≥ 80 | 0,81 (0,51; 1,28) | 0,69 (0,43; 1,12) |
Pro závažné krvácení, primární cílový parametr bezpečnosti, existovala interakce léčebného účinku a věku. Relativní riziko krvácení se u dabigatranu ve srovnání s warfarinem zvyšovalo s věkem. Relativní riziko bylo nejvyšší u pacientů ve věku 75 let a starších. Souběžná léčba antiagregancii, ASA nebo klopidogrelem přibližně zdvojnásobuje míru výskytu závažných krvácivých příhod jak
u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu. Neexistovala žádná významná interakce léčebných účinků
u podskupin dle renálních funkcí a skóre CHADS2.
| Cílový parametr | Dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denně vs. warfarin | Dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně vs. warfarin |
|---|---|---|
| Věk (roky) | ||
| < 65 | 0,32 (0,18; 0,57) | 0,35 (0,20; 0,61) |
| 65 ≤ a < 75 | 0,71 (0,56; 0,89) | 0,82 (0,66; 1,03) |
| ≥ 75 | 1,01 (0,84; 1,23) | 1,19 (0,99; 1,43) |
| ≥ 80 | 1,14 (0,86; 1,51) | 1,35 (1,03; 1,76) |
| CrCL (ml/min) | ||
| 30 ≤ a < 50 | 1,02 (0,79; 1,32) | 0,94 (0,73; 1,22) |
| 50 ≤ a < 80 | 0,75 (0,61; 0,92) | 0,90 (0,74; 1,09) |
| ≥ 80 | 0,59 (0,43; 0,82) | 0,87 (0,65; 1,17) |
| Podávání ASA | 0,84 (0,69; 1,03) | 0,97 (0,79; 1,18) |
| Podávání klopidogrelu | 0,89 (0,55; 1,45) | 0,92 (0,57; 1,48) |
RELY-ABLE (dlouhodobé multicentrické prodloužení léčby dabigatranem u pacientů s fibrilací síní, kteří dokončili studii RE-LY)
Prodloužení studie RE-LY (RELY-ABLE) poskytlo dodatečné bezpečnostní informace pro skupinu pacientů, kteří pokračovali v užívání stejné dávky dabigatran-etexilátu, jakou měli v hodnocení RE-LY. Pacienti byli vhodní pro studii RELY-ABLE, pokud trvale neukončili hodnocenou léčbu
v době své závěrečné návštěvy ve studii RE-LY. Zařazení pacienti pokračovali v užívání stále stejné dvojitě zaslepené dávky dabigatran-etexilátu náhodně přidělené ve studii RE-LY, a to po dobu následného sledování až 43 měsíců po ukončení studie RE-LY (celková průměrná doba následného sledování ve studiích RE-LY a RELY-ABLE byla 4,5 roku). Celkem bylo zařazeno 5 897 pacientů, což představuje 49 % pacientů původně náhodně přidělených k užívání dabigatranetexilátu ve studii RE-LY a 86 % pacientů vhodných pro studii RELY-ABLE. Během dalších 2,5 let léčby ve studii RELY-ABLE s maximální expozicí trvání přes 6 let (celková expozice ve studii RE-LY a RELY-ABLE) byl potvrzen dlouhodobý bezpečnostní profil dabigatranetexilátu pro obě hodnocené dávky 110 mg dvakrát denně a 150 mg dvakrát denně. Nebyla pozorována žádná nová bezpečnostní zjištění. Frekvence výskytu sledovaných příhod zahrnujících závažné krvácení a další krvácivé příhody byla shodná s frekvencí výskytu pozorovanou ve studii RE-LY. Data z neintervenčních studií
V neintervenční studii (GLORIA-AF) byla prospektivně shromážděna (v její druhé fázi) data
o bezpečnosti a účinnosti u pacientů s nově diagnostikovanou NVFS léčených dabigatran-etexilátem
v reálné praxi. Studie se účastnilo 4 859 pacientů léčených dabigatranetexilátem (55 % bylo léčeno dávkou 150 mg dvakrát denně, 43 % bylo léčeno dávkou 110 mg dvakrát denně, 2 % byla léčena dávkou 75 mg dvakrát denně). Pacienti byli sledováni po dobu 2 let. Průměrné skóre CHADS2 dosáhlo
1,9, průměrné skóre HAS-BLED bylo 1,2. Průměrná doba sledování při léčbě byla 18,3 měsíce. K závažnému krvácení došlo v 0,97 případu na 100 pacientoroků. Život ohrožující krvácení bylo hlášeno v 0,46 případu na 100 pacientoroků, intrakraniální krvácení v 0,17 případu na 100 pacientoroků a gastrointestinální krvácení v 0,60 případu na 100 pacientoroků. Cévní mozková příhoda se vyskytla v 0,65 případu na 100 pacientoroků.
Kromě toho v neintervenční studii [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] provedené ve Spojených státech u více než 134 000 starších pacientů s NVFS (kteří přispěli k době sledování při léčbě více než 37 500 paciento-roky) souvisel dabigatran-etexilát (84 % pacientů bylo léčeno dávkou 150 mg dvakrát denně, 16 % pacientů bylo léčeno dávkou 75 mg dvakrát denně) v porovnání s warfarinem se sníženým rizikem ischemické cévní mozkové příhody (poměr rizika 0,80; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,67-0,96), intrakraniálního krvácení (poměr rizika 0,34; CI 0,26-0,46) a mortality (poměr rizika 0,86; CI 0,77-0,96) a se zvýšeným rizikem gastrointestinálního krvácení
0,97; CI 0,88-1,07). Tato pozorování v reálné praxi odpovídají stanovenému profilu bezpečnosti a účinnosti
Byla provedena prospektivní, randomizovaná, otevřená, multicentrická explorativní studie se zaslepeným, centrálně posuzovaným hodnocením cílového parametru (RE-CIRCUIT) u 704 pacientů, kteří měli stabilní antikoagulační léčbu. Studie porovnávala nepřerušované podávání dabigatran-etexilátu 150 mg dvakrát denně s nepřerušovaným podáváním warfarinu v dávkování upraveném dle INR při katetrizační ablaci paroxysmální nebo perzistentní fibrilace síní. Ze 704 zařazených pacientů 317 podstoupilo ablaci fibrilace síní při nepřerušeném podávání dabigatranu a 318 podstoupilo ablaci fibrilace síní při nepřerušeném podávání warfarinu. Všichni pacienti podstoupili před katetrizační ablací transezofageální echokardiografii (TEE). Primární výsledek (posuzovaný jako závažné krvácení podle kritérií ISTH) nastal u 5 (1,6 %) pacientů ve skupině s dabigatran-etexilátem a u 22 (6,9 %) pacientů ve skupině s warfarinem (rozdíl rizika -5,3 %, 95% CI -8,4, -2,2; p = 0,0009). Nedošlo k žádné cévní mozkové příhodě/systémové embolii/TIA (kompozitní) v ramenu s dabigatran-etexilátem a jedna příhoda (TIA) se objevila v ramenu s warfarinem od doby ablace do 8 týdnů po ablaci. Tato explorativní studie ukázala, že dabigatran-etexilát byl spojen s významným snížením míry závažných krvácivých příhod v porovnání s warfarinem upraveným podle INR při ablaci.
Pacienti, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci (PCI) se zavedením stentu
v porovnání s trojkombinací warfarinu (úprava na INR 2,0-3,0), klopidogrelu nebo tikagreloru a ASA (RE-DUAL PCI). Pacienti byli randomizováni do skupiny s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně, do skupiny s duální léčbou 150 mg dabigatranetexilátu dvakrát denně nebo do skupiny s léčbou trojkombinací s warfarinem. Starší pacienti mimo území Spojených států amerických (≥ 80 let věku ve všech zemích, ≥ 70 let věku v Japonsku) byli náhodně zařazeni do skupiny s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu nebo do skupiny s léčbou trojkombinací s warfarinem. Primární cílový parametr byl složený z parametru závažného krvácení na základě definice ISTH nebo klinicky významného nezávažného krvácení.
Incidence primárního cílového parametru byla 15,4 % (151 pacientů) ve skupině s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu ve srovnání s 26,9 % (264 pacientů) ve skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,52; 95% CI 0,42, 0,63; p < 0,0001 pro non-inferioritu a p < 0,0001 pro superioritu) a 20,2 % (154 pacientů) ve skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 25,7 % (196 pacientů) v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,72; 95% CI 0,58, 0,88; p < 0,0001 pro non-inferioritu a p = 0,002 pro superioritu).
V rámci deskriptivní analýzy byl výskyt příhod závažného krvácení dle klasifikace TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) u obou skupin s duální léčbou dabigatranetexilátem
v porovnání se skupinou s léčbou trojkombinací s warfarinem nižší: 14 příhod (1,4 %) ve skupině s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 37 příhodami (3,8 %) ve skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,37; 95% CI 0,20, 0,68; p = 0,002) a 16příhod (2,1 %) ve skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 30 příhodami (3,9 %)
v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,51; 95% CI 0,28, 0,93;
p = 0,03). V obou skupinách s duální léčbou dabigatran-etexilátem byly hodnoty frekvence výskytu intrakraniálního krvácení nižší než v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem: 3 příhody (0,3 %) ve skupině s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 10 příhodami (1,0 %) ve skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,30; 95% CI 0,08, 1,07;
p = 0,06) a 1 příhoda (0,1 %) ve skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran-etexilátu v porovnání s 8 příhodami (1,0 %) v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,12;
95% CI 0,02, 0,98; p = 0,047). Incidence kombinovaného cílového parametru účinnosti složeného z úmrtí, tromboembolických příhod (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo systémová embolie) nebo neplánované revaskularizace byla v obou skupinách s duální léčbou dabigatranetexilátem vzhledem ke skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem non-inferiorní (13,7 % vs. 13,4 % v uvedeném pořadí; poměr rizika 1,04; 95% CI: 0,84, 1,29; p = 0,0047 pro non-inferioritu). U jednotlivých složek cílových parametrů účinnosti nebyly zjištěny statistické rozdíly mezi skupinami s duální léčbou dabigatran-etexilátem a skupinou s léčbou trojkombinací s warfarinem.
Účinnost a bezpečnost byly zkoumány ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených totožných studiích RE-COVER a RE-COVER II s paralelním uspořádáním skupin. Tyto studie srovnávaly dabigatran-etexilát (150 mg dvakrát denně) s warfarinem (cílové INR 2,0-3,0)
u pacientů s akutní DVT a/nebo PE. Primárním cílem těchto studií bylo prokázat, že dabigatran-etexilát je ve vztahu k warfarinu noninferiorní ve snížení výskytu primárního cílového parametru, který byl složený z rekurence symptomatické DVT a/nebo PE a s ní spojenými úmrtími během 6měsíčního léčebného období.
V souhrnu studií RE-COVER a RE-COVER II bylo randomizováno celkem 5 153 pacientů a 5 107 z nich bylo léčeno.
Doba léčby fixní dávkou dabigatranu byla 174,0 dní bez monitorování koagulace. U pacientů randomizovaných k warfarinu byl medián času v léčebném rozmezí (INR 2,0 až 3,0) 60,6 %.
Hodnocení ukázala, že léčba dabigatranetexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně je ve vztahu k warfarinu non-inferiorní (hranice pro non-inferioritu RE-COVER a RE-COVER II: 3,6 pro rozdíl rizika a 2,75 pro poměr rizika).
| Dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně<br><br> | Warfarin | |
|---|---|---|
| Počet léčených pacientů | 2 553 | 2 554 |
| Rekurence symptomatické VTE a úmrtí ve spojitosti s VTE<br><br> | 68 (2,7 %) | 62 (2,4 %) |
| Poměr rizika vs. warfarin (95% interval spolehlivosti)<br><br> | 1,09 (0,77; 1,54)<br><br> | |
| Sekundární cílové parametry účinnosti | ||
| Rekurence symptomatické VTE a úmrtí z jakékoliv příčiny<br><br> | 109 (4,3 %) | 104 (4,1 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 3,52; 5,13 | 3,34; 4,91 |
| Symptomatická DVT | 45 (1,8 %) | 39 (1,5 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 1,29; 2,35 | 1,09; 2,08 |
| Symptomatická PE | 27 (1,1 %) | 26 (1,0 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 0,70; 1,54 | 0,67; 1,49 |
| Úmrtí ve spojitosti s VTE | 4 (0,2 %) | 3 (0,1 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 0,04; 0,40 | 0,02; 0,34 |
| Úmrtí z jakékoliv příčiny | 51 (2,0 %) | 52 (2,0 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 1,49; 2,62 | 1,52; 2,66 |
Prevence rekurence DVT a PE u dospělých (prevence DVT/PE)
Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené studie s paralelním uspořádáním skupin u pacientů dříve léčených antikoagulační léčbou. RE-MEDY, warfarinem kontrolovaná studie, zahrnovala pacienty již léčené po dobu 3 až 12 měsíců s potřebou další antikoagulační léčby a RE-SONATE, placebem kontrolovaná studie, zahrnovala pacienty již léčené po dobu 6 až 18 měsíců inhibitory vitaminu K.
Cílem studie RE-MEDY bylo porovnat bezpečnost a účinnost perorálně podávaného dabigatran-etexilátu (150 mg dvakrát denně) oproti warfarinu (cílové INR 2,0-3,0) při dlouhodobé léčbě a prevenci rekurence symptomatické DVT a/nebo PE. Celkem bylo randomizováno
Studie RE-MEDY prokázala, že léčba dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně je ve vztahu k warfarinu non-inferiorní (hranice pro non-inferioritu: 2,85 pro poměr rizika a 2,8 pro rozdíl rizika).
| Dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně | Warfarin | |
|---|---|---|
| Počet léčených pacientů | 1 430 | 1 426 |
| Rekurence symptomatické VTE a úmrtí ve spojitosti s VTE | 26 (1,8 %) | 18 (1,3 %) |
| Poměr rizika vs. warfarin (95% interval spolehlivosti) | 1,44 (0,78; 2,64) | |
| Hranice pro non-inferioritu | 2,85 | |
| Pacienti s příhodou za 18 měsíců | 22 | 17 |
| Kumulativní riziko za 18 měsíců (%) | 1,7 | 1,4 |
| Rozdíl rizika vs. warfarin (%) | 0,4 | |
| 95% interval spolehlivosti | ||
| Hranice pro non-inferioritu | 2,8 | |
| Sekundární cílové parametry účinnosti | ||
| Rekurence symptomatické VTE a úmrtí z jakékoliv příčiny | 42 (2,9 %) | 36 (2,5 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 2,12; 3,95 | 1,77; 3,48 |
| Symptomatická DVT | 17 (1,2 %) | 13 (0,9 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 0,69; 1,90 | 0,49; 1,55 |
| Symptomatická PE | 10 (0,7 %) | 5 (0,4 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 0,34; 1,28 | 0,11; 0,82 |
| Úmrtí ve spojitosti s VTE | 1 (0,1 %) | 1 (0,1 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 0,00; 0,39 | 0,00; 0,39 |
| Úmrtí z jakékoliv příčiny | 17 (1,2 %) | 19 (1,3 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 0,69; 1,90 | 0,80; 2,07 |
Cílem studie RE-SONATE bylo zhodnotit superioritu dabigatran-etexilátu oproti placebu v prevenci rekurence symptomatické DVT a/nebo PE u pacientů, kteří již dokončili 6 až 18 měsíců léčby pomocí VKA. Zamýšlenou léčbou bylo 6 měsíců podávání dabigatran-etexilátu v dávce 150 mg dvakrát denně bez potřeby monitorace.
Studie RE-SONATE prokázala, že dabigatranetexilát byl superiorní oproti placebu v prevenci rekurencí symptomatických příhod DVT/PE zahrnujících nevysvětlená úmrtí, se snížením rizika z 5,6 % na 0,4 % (snížení relativního rizika o 92 % na základě poměru rizika) během léčebného období (p < 0,0001). Všechny sekundární analýzy a analýzy senzitivity primárního cílového parametru a všech sekundárních cílových parametrů ukázaly superioritu dabigatran-etexilátu oproti placebu.
Studie zahrnovala observační následné sledování po dobu 12 měsíců po ukončení léčby. Po přerušení podávání hodnocené medikace účinek přetrval až do konce sledování, což svědčí o tom, že se počáteční léčebný účinek dabigatran-etexilátu udržel. Nebyl pozorován žádný rebound efekt. Na konci období následného sledování byly VTE příhody u pacientů léčených dabigatranetexilátem 6,9 % oproti 10,7 % ve skupině placeba (poměr rizika 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p = 0,0082).
| Dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně | Placebo | |
|---|---|---|
| Počet léčených pacientů | 681 | 662 |
| Rekurence symptomatické VTE a úmrtí ve spojitosti s VTE | 3 (0,4 %) | 37 (5,6 %) |
| Poměr rizika vs. placebo (95% interval spolehlivosti) | 0,08 (0,02; 0,25) | |
| p-hodnota pro superioritu | < 0,0001 | |
| Sekundární cílové parametry účinnosti | ||
| Rekurence symptomatické VTE a úmrtí z jakékoliv příčiny | 3 (0,4 %) | 37 (5,6 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 0,09; 1,28 | 3,97; 7,62 |
| Symptomatická DVT | 2 (0,3 %) | 23 (3,5 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 0,04; 1,06 | 2,21; 5,17 |
| Symptomatická PE | 1 (0,1 %) | 14 (2,1 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 0,00; 0,82 | 1,16; 3,52 |
| Úmrtí ve spojitosti s VTE | 0 (0) | 0 (0) |
| 95% interval spolehlivosti | 0,00; 0,54 | 0,00; 0,56 |
| Nevysvětlená úmrtí | 0 (0) | 2 (0,3 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 0,00; 0,54 | 0,04; 1,09 |
| Úmrtí z jakékoliv příčiny | 0 (0) | 2 (0,3 %) |
| 95% interval spolehlivosti | 0,00; 0,54 | 0,04; 1,09 |
Klinická hodnocení prevence tromboembolické nemoci u pacientů s umělou náhradou srdeční chlopně
Studie fáze II hodnotila dabigatran-etexilát a warfarin celkem u 252 pacientů po operační mechanické náhradě srdeční chlopně v časné pooperační době (tj. podávání bylo zahájeno během hospitalizace po operaci) a u pacientů, kteří dostali mechanickou náhradu srdeční chlopně před více než třemi měsíci.
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více rizikovými faktory
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Pradaxa u všech podskupin pediatrické populace v indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s NVFS (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů
Studie DIVERSITY byla provedena k průkazu účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu v porovnání se standardní péčí (SOC) v léčbě VTE u pediatrických pacientů od narození do 18 let věku. Studie byla navržena jako otevřená randomizovaná studie noninferiority s paralelními skupinami. Zařazení pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď k dabigatran-etexilátu (dávky byly upraveny podle věku a tělesné hmotnosti) v lékové formě vhodné pro příslušnou věkovou kategorii (tobolky, obalené granule nebo perorální roztok), nebo k SOC obsahující nízkomolekulární hepariny (LMWH), antagonisty vitaminu K (VKA) nebo fondaparinux (1 pacient ve věku 12 let). Primární
cílový parametr byl složený cílový parametr počtu pacientů s úplným rozpuštěním trombu, nepřítomností recidivující VTE a nulové mortality související s VTE. Kritéria pro vyloučení zahrnovala aktivní meningitidu, encefalitidu a intrakraniální absces. Celkem bylo randomizováno 267 pacientů. Z nich bylo 176 pacientů léčeno dabigatran-etexilátem a 90 pacientů dostávalo SOC (1 randomizovaný pacient nebyl léčen). 168 pacientů bylo ve věku od 12 do 18 let, 64 pacientů od 2 do 12 let a 35 pacientů bylo mladších než 2 roky. Z 267 randomizovaných pacientů splňovalo 81 pacientů (45,8 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a 38 pacientů (42,2 %) ve skupině se SOC kritéria složeného cílového parametru (úplné rozpuštění trombu, nepřítomnost recidivující VTE a nulová mortalita související s VTE). Příslušný rozdíl ve výskytu prokázal noninferioritu dabigatran-etexilátu proti SOC. Konzistentní výsledky byly rovněž celkově zjištěny napříč podskupinami: v podskupinách podle věku, pohlaví, regionu a přítomnosti určitých rizikových faktorů nebyly žádné významné rozdíly v léčebném účinku. Ve 3 různých věkových skupinách byly podíly pacientů, kteří splňovali primární cílový parametr účinnosti, ve skupině s dabigatran-etexilátem a ve skupině se SOC 13/22 (59,1 %) resp. 7/13 (53,8 %) u pacientů od narození do < 2 let, 21/43 (48,8 %) resp. 12/21 (57,1 %) u pacientů ve věku od 2 do < 12 let a 47/112 (42,0 %) resp. 19/56 (33,9 %) u pacientů ve věku od 12 do < 18 let. Klasifikovaná závažná krvácení byla hlášena u 4 pacientů (2,3 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a u 2 pacientů (2,2 %) ve skupině se SOC. V době do první příhody závažného krvácení nebyl statisticky významný rozdíl. Třicet osm pacientů (21,6 %) v rameni s dabigatran-etexilátem a 22 pacientů (24,4 %) v rameni se SOC mělo nějaké klasifikované krvácivé příhody, většina z nich byla klasifikována jako méně závažné. Složený cílový parametr klasifikovaných závažných krvácivých příhod (MBE) nebo klinicky významných nezávažných (CRNM) krvácení (během léčby) byl hlášen u 6 pacientů (3,4 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a u 3 pacientů (3,3 %) ve skupině se SOC.
Byla provedena prospektivní otevřená kohortová multicentrická studie fáze III s jedním ramenem hodnotící bezpečnost (1160.108) dabigatran-etexilátu v prevenci recidivující VTE u pediatrických pacientů ve věku od narození do 18 let. Do studie mohli být zařazeni pacienti, kteří potřebovali další antikoagulační léčbu vzhledem přítomnosti klinických rizikových faktorů po dokončení počáteční léčby pro potvrzenou VTE (po dobu alespoň 3 měsíců) nebo po dokončení studie DIVERSITY. Pacienti ve studii dostávali dávky dabigatran-etexilátu upravené podle věku a tělesné hmotnosti
Po perorálním podání je dabigatran-etexilát rychle a úplně konvertován na dabigatran, který je účinnou formou v plazmě. Hydrolytické štěpení proléčiva dabigatran-etexilátu na aktivní dabigatran, které je katalyzováno esterázou, představuje hlavní metabolickou reakci. Absolutní biologická dostupnost dabigatranu po perorálním podání přípravku Pradaxa byla přibližně 6,5 %. Po perorálním podání přípravku Pradaxa zdravým dobrovolníkům je farmakokinetický profil dabigatranu v plazmě charakterizován rychlým nárůstem plazmatických koncentrací s dosažením Cmax do 0,5 až 2,0 hodin po podání.
Absorpce Studie hodnotící pooperační vstřebávání dabigatran-etexilátu 1-3 hodiny po chirurgickém výkonu prokázala jeho relativně pomalou absorpci v porovnání se zdravými dobrovolníky. Objevil se plynulý profil plazmatických koncentrací v čase s absencí výrazných vrcholových plazmatických koncentrací. Vrcholových plazmatických koncentrací je v pooperačním období dosaženo za 6 hodin po podání díky přispívajícím faktorům, jako je anestezie, paréza GI traktu a vliv chirurgického výkonu, a to nezávisle na perorální formě léčivého přípravku. V další studii bylo prokázáno, že zpomalení a opoždění absorpce se obvykle objevuje pouze v den operace. V následujících dnech je absorpce dabigatranu rychlá s dosažením vrcholových plazmatických koncentrací za 2 hodiny po podání léčivého přípravku. Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpožďuje čas dosažení maximální plazmatické koncentrace o 2 hodiny. Hodnoty Cmax a AUC byly úměrné dávce. Biologická dostupnost po perorálním podání může být zvýšena o 75 % po podání jedné dávky a o 37 % v rovnovážném stavu ve srovnání s referenční tobolkou, pokud jsou pelety přijímány bez HPMC (hydroxypropylmethylcelulosa) obalu tobolky. Proto má být v klinické praxi vždy zachována celistvost HPMC tobolky, aby se zabránilo nežádoucímu zvýšení biologické dostupnosti dabigatran-etexilátu (viz bod 4.2). Distribuce
Metabolismus a vylučování dabigatranu bylo hodnoceno po podání jedné intravenózní dávky radioaktivně značeného dabigatranu u zdravých jedinců mužského pohlaví. Po podání intravenózní dávky byla radioaktivita spojená s dabigatranem vylučována zejména do moči (85 %). Stolicí se vyloučilo 6 % podané dávky. Celkové množství zpětně zachycené radioaktivity kolísalo mezi 88-94 % podané dávky za 168 hodin po jejím podání. Dabigatran podléhá konjugaci, přičemž vznikají farmakologicky aktivní acylglukuronidy. Existují čtyři polohové izomery, 1-O-, 2-O-, 3-O- a 4-O-acylglukuronid, a na každý z nich připadá méně než
Plazmatické koncentrace dabigatranu vykázaly biexponenciální pokles s průměrným terminálním poločasem 11 hodin u zdravých jedinců vyššího věku. Po opakovaném podání dávek byl pozorován terminální poločas okolo 12-14 hodin. Poločas nebyl závislý na dávce. Poločas se prodlužuje při poruše funkce ledvin, což ukazuje tabulka 25.
Zvláštní populace Insuficience ledvin Ve studiích fáze I je expozice (AUC) dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu přibližně
2,7krát vyšší u dospělých dobrovolníků se středně těžkou insuficiencí ledvin (CrCL mezi 30 a 50 ml/min) než u dobrovolníků bez insuficience ledvin.
U nízkého počtu dospělých dobrovolníků s těžkou insuficiencí ledvin (CrCL 10-30 ml/min) byla expozice (AUC) dabigatranu přibližně 6krát vyšší a poločas přibližně 2krát delší než identické
parametry zjištěné u populace bez insuficience ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).
| Rychlost glomerulární filtrace (CrCL) [ml/min] | g průměr (gCV%; rozpětí) poločas [h] |
|---|---|
| > 80 | 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) |
| > 50-≤ 80 | 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1) |
| > 30-≤ 50 | 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) |
| ≤ 30 | 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0) |
Kromě toho byla expozice dabigatranu (nejnižší a nejvyšší hodnota) hodnocena v prospektivní, otevřené, randomizované farmakokinetické studii u pacientů s NVFS s těžkou poruchou funkce ledvin (definovanou jako clearance kreatininu [CrCL] 15-30 ml/min), kteří dostávali dabigatran-etexilát v dávce 75 mg dvakrát denně. Tento režim vedl ke geometrické průměrné minimální koncentraci 155 ng/ml (gCV 76,9 %), naměřené ihned před podáním další dávky, a geometrické průměrné maximální koncentraci 202 ng/ml (gCV 70,6 %), naměřené dvě hodiny po podání poslední dávky.
Clearance dabigatranu při hemodialýze byla hodnocena u 7 dospělých pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění (ESRD) bez fibrilace síní. Dialýza byla prováděna při rychlosti průtoku dialyzačního roztoku 700 ml/min po dobu čtyř hodin a při krevním průtoku buď 200 ml/min nebo 350-390 ml/min. To vedlo k odstranění 50 % až 60 % koncentrace dabigatranu. Množství látky odstraněné dialýzou je úměrné rychlosti krevního průtoku až k hodnotě rychlosti krevního průtoku 300 ml/min. Antikoagulační aktivita dabigatranu klesla s klesajícími plazmatickými koncentracemi a FK/FD (farmakokineticko-farmakodynamický) vztah nebyl procedurou ovlivněn.
Medián CrCL ve studii RE-LY byl 68,4 ml/min. Téměř polovina pacientů (45,8 %) ve studii RE-LY měla CrCL > 50-< 80 ml/min. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL mezi 30 a 50 ml/min) měli v průměru 2,29krát a 1,81krát vyšší koncentrace dabigatranu v plazmě před podáním dávky a po podání dávky (v uvedeném pořadí) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (CrCL ≥ 80 ml/min).
Medián CrCL ve studii RE-COVER byl 100,3 ml/min. 21,7 % pacientů mělo lehkou poruchu funkce ledvin (CrCL > 50-< 80 ml/min) a 4,5 % pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce ledvin (CrCL mezi 30 a 50 ml/min). Pacienti s lehkou, respektive středně těžkou poruchou funkce ledvin měli
Medián CrCL ve studii RE-MEDY, respektive RE-SONATE, byl 99,0 ml/min, respektive 99,7 ml/min. 22,9 % a 22,5 % pacientů mělo CrCL > 50-< 80 ml/min a 4,1 % a 4,8 % mělo CrCL mezi 30 a 50 ml/min ve studii RE-MEDY a RE-SONATE.
Starší pacienti Studie farmakokinetiky fáze I provedené specificky u jedinců ve vyšším věku prokázaly zvýšení hodnot AUC o 40 až 60 % a zvýšení hodnot Cmax o více než 25 % ve srovnání s mladými jedinci. Vliv věku na expozici dabigatranu byl potvrzen ve studii RE-LY asi o 31 % vyššími minimálními koncentracemi u jedinců ve věku 75 let a starších a asi o 22 % nižšími minimálními hladinami u jedinců mladších než 65 let ve srovnání s jedinci ve věku mezi 65 a 75 lety (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater Nebyla zjištěna žádná změna v expozici dabigatranu u 12 dospělých jedinců se středně těžkou insuficiencí jater (Child-Pugh B) ve srovnání s 12 kontrolními jedinci (viz body 4.2 a 4.4).
Tělesná hmotnost Minimální koncentrace dabigatranu byly asi o 20 % nižší u dospělých pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg ve srovnání s pacienty o hmotnosti 50-100 kg. Většina jedinců (80,8 %) spadala do hmotnostní kategorie ≥ 50 kg až < 100 kg a v této skupině nebyly zjištěny zjevné rozdíly (viz body 4.2 a 4.4). Pro dospělé pacienty s hmotností < 50 kg jsou k dispozici omezené klinické údaje.
Pohlaví Pacientky s fibrilací síní měly v průměru o 30 % vyšší minimální koncentrace a koncentrace po podání dávky. Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.2).
Etnický původ Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými, hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty, pokud jde o farmakokinetiku a farmakodynamiku dabigatranu.
Pediatrická populace Perorální podávání dabigatran-etexilátu podle protokolem definovaného dávkovacího algoritmu vedlo k expozici v rozsahu pozorovaném u dospělých s DVT/PE. Na základě sdružené analýzy farmakokinetických údajů ve studiích DIVERSITY a 1160.108 byly pozorované geometrické průměry minimálních expozic 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml a 99,1 ng/ml u pediatrických pacientů s VTE ve věku
Studie interakcí in vitro neprokázaly žádnou inhibici nebo indukci hlavních izoenzymů cytochromu P450. To bylo potvrzeno in vivo studiemi u zdravých dobrovolníků, u kterých nebyly zjištěny žádné interakce mezi touto léčbou a následujícími léčivými látkami: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (interakce s transportérem P-gp) a diklofenak (CYP2C9).
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly způsobeny nadměrným farmakodynamickým účinkem dabigatranu.
Účinek na fertilitu samic byl pozorován ve formě poklesu počtu implantací a zvýšení předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (5násobek plazmatické expoziční hladiny u pacientek). Při dávkách, které byly pro matky toxické (5násobek až 10násobek plazmatické expoziční hladiny u pacientek), bylo u potkanů a králíků pozorováno snížení tělesné hmotnosti plodů a snížení jejich životaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno zvýšení mortality plodu při dávkách, které byly toxické pro matky (dávka odpovídající plazmatické expoziční hladině 4násobně vyšší než hladina pozorovaná u pacientek).
Ve studii juvenilní toxicity provedené na potkanech Han Wistar byla mortalita spojena s krvácivými příhodami při podobných expozicích, při jakých bylo krvácení pozorováno u dospělých zvířat.
Obsah tobolky Kyselina vinná Arabská klovatina Hypromelosa Dimetikon 350 Mastek Hyprolosa
Obal tobolky Karagenan Chlorid draselný Oxid titaničitý Indigokarmín Hypromelosa
Černý potiskový inkoust Šelak Černý oxid železitý Hydroxid draselný
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti Blistr a lahvička
3 roky Po otevření lahvičky je nutno léčivý přípravek spotřebovat do 4 měsíců.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Blistr Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Lahvička
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou.
Perforované hliníkové jednodávkové blistry 10 × 1 tvrdá tobolka. Jedna krabička obsahuje 10, 30 nebo 60 tvrdých tobolek.
Vícenásobné balení obsahující 3 balení po 60 × 1 tvrdé tobolce (180 tvrdých tobolek). Každé
jednotlivé balení ve vícenásobném balení obsahuje 6 perforovaných hliníkových jednodávkových blistrů 10 × 1 tvrdá tobolka. Vícenásobné balení obsahující 2 balení po 50 × 1 tvrdé tobolce (100 tvrdých tobolek). Každé jednotlivé balení ve vícenásobném balení obsahuje 5 perforovaných hliníkových jednodávkových
blistrů 10 × 1 tvrdá tobolka. Perforované hliníkové jednodávkové bílé blistry 10 × 1 tvrdá tobolka. Jedna krabička obsahuje 60 tvrdých tobolek.
Polypropylenová lahvička se šroubovacím uzávěrem obsahující 60 tvrdých tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Při vyjímání tobolek přípravku Pradaxa z blistru mají být dodržovány následující pokyny:
Jednodávkový blistr má být oddělen z celého blistru podél perforační linie.
Fólie na zadní straně blistru má být sloupnuta a tobolka vyjmuta.
Tvrdé tobolky se nemají protlačovat přes fólii blistru.
Fólie blistru se nemá odstraňovat dříve, než je nutné tvrdou tobolku užít. Při vyjímání tvrdé tobolky z lahvičky mají být dodržovány následující pokyny:
Víčko se otevírá stlačením a otočením.
Po vyjmutí tobolky je třeba ihned nasadit víčko zpět na lahvičku a lahvičku dobře uzavřít.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
EU/1/08/442/016 EU/1/08/442/019
Datum první registrace: 18. března 2008 Datum posledního prodloužení registrace: 8. ledna 2018
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Pradaxa 20 mg obalené granule Pradaxa 30 mg obalené granule Pradaxa 40 mg obalené granule Pradaxa 50 mg obalené granule Pradaxa 110 mg obalené granule Pradaxa 150 mg obalené granule
Jeden sáček obsahuje obalené granule s 20 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu). Jeden sáček obsahuje obalené granule s 30 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu). Jeden sáček obsahuje obalené granule s 40 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu). Jeden sáček obsahuje obalené granule s 50 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu). Jeden sáček obsahuje obalené granule s 110 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu). Jeden sáček obsahuje obalené granule s 150 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Léčba žilních tromboembolických příhod (VTE) a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů od okamžiku, kdy je dítě schopno polykat měkkou stravu, do 18 let věku.
Dávky příslušných lékových forem vhodné pro jednotlivé věkové kategorie jsou uvedeny v bodě 4.2.
Obalené granule přípravku Pradaxa lze používat u dětí ve věku do 12 let, jakmile je dítě schopno polykat měkkou stravu. Tobolky přípravku Pradaxa lze používat u dospělých a u pediatrických pacientů ve věku 8 let a starších, kteří jsou schopni spolknout tobolky vcelku.
Při změně lékové formy může nastat nutnost úpravy předepsané dávky. Dávka uvedená v příslušné dávkovací tabulce pro lékovou formu má být předepsána podle tělesné hmotnosti a věku dítěte.
Léčba VTE u pediatrických pacientů má být zahájena po léčbě parenterálním antikoagulačním přípravkem, která trvala nejméně 5 dní. V prevenci recidivující VTE má být léčba zahájena po
předchozí léčbě. Obalené granule dabigatran-etexilátu se mají užívat dvakrát denně, jedna dávka ráno a jedna dávka večer, každý den přibližně ve stejnou dobu. Interval mezi dávkami má být co nejbližší 12 hodinám.
Doporučená dávka obalených granulí dabigatran-etexilátu vychází z tělesné hmotnosti a věku pacienta, jak je uvedeno v tabulkách 1 a 2. Dávka se má v průběhu léčby upravovat podle tělesné hmotnosti a věku.
Pro kombinace tělesné hmotnosti a věku, které nejsou uvedeny v dávkovacích tabulkách, nelze poskytnout žádné doporučení pro dávkování.
| Kombinace tělesné hmotnosti/věku | Kombinace tělesné hmotnosti/věku | Jednotlivá dávka v mg<br><br> | Celková denní dávka v mg |
|---|---|---|---|
| Tělesná hmotnost v kg | Věk v MĚSÍCÍCH | Jednotlivá dávka v mg<br><br> | Celková denní dávka v mg |
| 2,5 až < 3 | 4 až < 5 | 20 | 40 |
| 3 až < 4 | 3 až < 6 | 20 | 40 |
| 4 až < 5 | 1 až < 3 | 20 | 40 |
| 4 až < 5 | 3 až < 8 | 30 | 60 |
| 4 až < 5 | 8 až < 10 | 40 | 80 |
| 5 až < 7 | 0 až < 1 | 20 | 40 |
| 5 až < 7 | 1 až < 5 | 30 | 60 |
| 5 až < 7 | 5 až < 8 | 40 | 80 |
| 5 až < 7 | 8 až < 12 | 50 | 100 |
| 7 až < 9 | 3 až < 4 | 40 | 80 |
| 7 až < 9 | 4 až < 9 | 50 | 100 |
| 7 až < 9 | 9 až < 12 | 60 | 120 |
| 9 až < 11<br><br> | 5 až < 6 | 50 | 100 |
| 9 až < 11<br><br> | 6 až < 11 | 60 | 120 |
| 9 až < 11<br><br> | 11 až < 12 | 70 | 140 |
| 11 až < 13 | 8 až < 10 | 70 | 140 |
| 11 až < 13 | 10 až < 12 | 80 | 160 |
| 13 až < 16 | 10 až < 11 | 80 | 160 |
| 13 až < 16 | 11 až < 12 | 100 | 200 |
Níže jsou uvedeny kombinace sáčků vhodné k získání jednotlivých dávek doporučených v dávkovací tabulce. Jsou možné i jiné kombinace.
| Kombinace tělesné hmotnosti/věku | Kombinace tělesné hmotnosti/věku | Jednotlivá dávka v mg | Celková denní dávka v mg<br><br> |
|---|---|---|---|
| Tělesná hmotnost v kg | Věk v ROCÍCH | Jednotlivá dávka v mg | Celková denní dávka v mg<br><br> |
| 5 až < 7 | 1 až < 2 | 50 | 100 |
| 7 až < 9 | 1 až < 2 | 60 | 120 |
| 7 až < 9 | 2 až < 4 | 70 | 140 |
| 9 až < 11<br><br> | 1 až < 1,5 | 70 | 140 |
| 9 až < 11<br><br> | 1,5 až < 7 | 80 | 160 |
| 11 až < 13 | 1 až < 1,5 | 80 | 160 |
| 11 až < 13 | 1,5 až < 2,5 | 100 | 200 |
| 11 až < 13 | 2,5 až < 9 | 110 | 220 |
| 13 až < 16 | 1 až < 1,5 | 100 | 200 |
| 13 až < 16 | 1,5 až < 2 | 110 | 220 |
| 13 až < 16 | 2 až < 12 | 140 | 280 |
| 16 až < 21 | 1 až < 2 | 110 | 220 |
| 16 až < 21 | 2 až < 12 | 140 | 280 |
| 21 až < 26 | 1,5 až < 2 | 140 | 280 |
| 21 až < 26 | 2 až < 12 | 180 | 360 |
| 26 až < 31 | 2,5 až < 12 | 180 | 360 |
| 31 až < 41 | 2,5 až < 12 | 220 | 440 |
| 41 až < 51 | 4 až < 12 | 260 | 520 |
| 51 až < 61 | 5 až < 12 | 300 | 600 |
| 61 až < 71 | 6 až < 12 | 300 | 600 |
| 71 až < 81 | 7 až < 12 | 300 | 600 |
| > 81 | 10 až < 12 | 300 | 600 |
Níže jsou uvedeny kombinace sáčků vhodné k získání jednotlivých dávek doporučených v dávkovací tabulce. Jsou možné i jiné kombinace. 50 mg: jeden 50mg sáček 140 mg: jeden 30mg a jeden 110mg sáček 60 mg: dva 30mg sáčky 180 mg: jeden 30mg a jeden 150mg sáček 70 mg: jeden 30mg a jeden 40mg sáček 220 mg: dva 110mg sáčky 80 mg: dva 40mg sáčky 260 mg: jeden 110mg a jeden 150mg sáček 100 mg: dva 50mg sáčky 300 mg: dva 150mg sáčky 110 mg: jeden 110mg sáček
Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby
Před zahájením léčby má být odhadnuta odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) pomocí Schwartzova vzorce (je třeba ověřit v místní laboratoři, jakou metodu ke stanovení kreatininu používá).
Během léčby má být zhodnocena funkce ledvin v určitých klinických situacích, existuje-li podezření, že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin (např. u hypovolemie, dehydratace a při souběžné léčbě určitými léčivými přípravky).
Doba použití Délku léčby je nutno stanovit individuálně na základě posouzení poměru přínosu a rizik.
Vynechaná dávka
Zapomenutá dávka dabigatran-etexilátu může být podána ještě do 6 hodin před podáním následující plánované dávky. Pokud je čas do následující plánované dávky kratší než 6 hodin, je nutno zapomenutou dávku vynechat. Nikdy se nesmí podat dvojnásobná dávka jako náhrada vynechaných jednotlivých dávek. Jestliže byla podána pouze část dávky, nesnažte se ve stejné době podat druhou dávku; další dávka má být podána, jak je naplánováno, přibližně za 12 hodin.
Vysazení dabigatran-etexilátu
Dabigatran-etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pečovatelé mají být poučeni, aby kontaktovali ošetřujícího lékaře, pokud se u léčeného dítěte vyvinou gastrointestinální příznaky, jako je dyspepsie (viz bod 4.8).
Převod na jinou léčbu
Z léčby dabigatranetexilátem na parenterální antikoagulační léčbu: S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 12 hodin od podání poslední dávky dabigatran-etexilátu (viz bod 4.5).
Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatranetexilátem: Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat dabigatran-etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby, nebo v době přerušení podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným heparinem (UFH)) (viz bod 4.5).
Z léčby dabigatranetexilátem na antagonistu vitaminu K (VKA):
Z VKA na léčbu dabigatranetexilátem: Podávání VKA je nutno ukončit. Dabigatranetexilát lze podat, jakmile hodnota INR je < 2,0.
Způsob podání Tento léčivý přípravek je určen pro perorální podání. Obalené granule mají být před užitím smíchány s jídlem a podávány pouze s jablečnou šťávou nebo s měkkou stravou uvedenou v návodu k podání. Po smíchání s jídlem nebo s jablečnou šťávou má být léčivý přípravek podán do 30 minut po smíchání. Obalené granule nejsou kompatibilní s mlékem či s mléčnými výrobky. Tento léčivý přípravek není určen k podání výživovými sondami. Podrobné pokyny k použití tohoto léčivého přípravku jsou uvedeny v příbalové informaci v bodě „Návod k podání“.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 u pediatrických pacientů
Klinicky významné aktivní krvácení
Léze nebo stavy, jestliže jsou považovány za významný rizikový faktor závažného krvácení. Mohou to být současné nebo nedávné gastrointestinální ulcerace, přítomnost maligních nádorů
s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo páteře, nedávný chirurgický výkon v oblasti mozku, páteře nebo oka, nedávné intrakraniální krvácení, známá přítomnost nebo podezření na jícnové varixy, arteriovenózní malformace, cévní aneurysmata nebo závažné intraspinální či intracerebrální cévní anomálie
Souběžná léčba jinými antikoagulancii, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH), nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin apod.), deriváty heparinu (fondaparinux apod.), perorálními antikoagulancii (warfarin, rivaroxaban, apixaban apod.), kromě zvláštních situací. Jedná se o převedení na jinou antikoagulační léčbu (viz bod 4.2), nebo když je UFH podáván v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katétru (viz bod 4.5).
Porucha funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití
Souběžná léčba následujícími silnými inhibitory Pgp: systémově podávaným ketokonazolem, cyklosporinem, itrakonazolem, dronedaronem a fixní kombinací dávek glekapreviru/pibrentasviru (viz bod 4.5)
Umělé srdeční chlopně vyžadující antikoagulační léčbu (viz bod 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Riziko krvácení
Dabigatran-etexilát má být podáván opatrně u stavů se zvýšeným rizikem krvácení nebo při současném podávání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu inhibicí agregace trombocytů. Během léčby může dojít ke krvácení v jakékoliv lokalizaci. Neobjasněný pokles hemoglobinu a/nebo hematokritu nebo krevního tlaku má vést k hledání zdroje krvácení.
Účinnost a bezpečnost specifického reverzního přípravku idarucizumab používaného u dospělých pacientů při život ohrožujícím nebo nekontrolovaném krvácení, kdy je nutno rychle zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, nebyly stanoveny u pediatrických pacientů. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou. U dospělých pacientů jsou dalšími možnostmi čerstvá plná krev nebo čerstvě zmrazená plazma, koncentrát koagulačních faktorů (aktivovaných či neaktivovaných), rekombinantní faktor VIIa nebo trombocytární koncentráty (viz také bod 4.9).
Riziko gastrointestinálního (GI) krvácení zvyšuje podávání inhibitorů agregace trombocytů, jako je klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA), nebo nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků (NSAID), stejně jako přítomnost ezofagitidy, gastritidy nebo gastroezofageálního refluxu.
Rizikové faktory
| Rizikový faktor | |
|---|---|
| Faktory zvyšující plazmatické hladiny dabigatranu | Hlavní:<br><br>• silné inhibitory P-gp (viz body 4.3 a 4.5)<br>• současné podávání slabých až středně silných inhibitorů P-gp (např. amiodaron, verapamil, chinidin a tikagrelor; viz bod 4.5)<br> |
| Farmakodynamické interakce (viz bod 4.5) | • ASA a další inhibitory agregace trombocytů, jako je klopidogrel<br>• NSAID<br>• SSRI nebo SNRI<br>• jiné léčivé přípravky, jež mohou ovlivnit hemostázu<br> |
| Onemocnění/výkony, u nichž je riziko krvácení zvýšené | • vrozené nebo získané poruchy koagulace<br>• trombocytopenie nebo poruchy funkce trombocytů<br>• nedávná biopsie, závažné zranění<br> |
| • bakteriální endokarditida<br>• ezofagitida, gastritida nebo gastroezofageální reflux<br> |
|---|
Současné použití dabigatran-etexilátu s inhibitory P-gp nebylo u pediatrických pacientů zkoumáno, ale může zvýšit riziko krvácení (viz bod 4.5).
Opatření a léčba při riziku krvácení Pro léčbu krvácivých komplikací viz také bod 4.9. Hodnocení přínosu a rizika
Léze, stavy, postupy a/nebo druhy farmakologické léčby (jako jsou NSAID, antiagregancia, SSRI a SNRI, viz bod 4.5), které významně zvyšují riziko závažného krvácení, vyžadují pečlivé zhodnocení poměru přínos-riziko. Dabigatran-etexilát je možné podávat, pouze pokud přínos převáží nad rizikem krvácení.
V případě závažných krvácivých komplikací musí být léčba přerušena a vyšetřen zdroj krvácení. Účinnost a bezpečnost specifického reverzního přípravku (idarucizumabu), který ruší účinnost dabigatranu, nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou.
Laboratorní koagulační parametry
Ačkoli při podávání tohoto léčivého přípravku obecně není nutno rutinně monitorovat antikoagulační účinek, měření úrovně antikoagulace související s dabigatranem může být užitečné pro detekci nadměrně vysoké expozice dabigatranu v případě přítomnosti dalších rizikových faktorů. Dilutovaný trombinový čas (dTT), ecarinový koagulační čas (ECT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) mohou poskytnout užitečné informace, ale výsledky je nutno interpretovat s opatrností v důsledku intertestové variability (viz bod 5.1). Test mezinárodního normalizovaného poměru (INR) je u pacientů léčených dabigatran-etexilátem nespolehlivý a byla hlášena falešně pozitivní zvýšení INR. Proto nemá být test INR prováděn.
Prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci (trough) u pediatrických pacientů, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení, nejsou známy. Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody lze zvážit u pacientů
s hodnotami dTT, ECT nebo aPTT nepřesahujícími horní hranice normálního rozmezí (ULN) místních referenčních hodnot.
Chirurgické a jiné výkony Pacientům, kterým je podáván dabigatran-etexilát a kteří podstupují chirurgické nebo jiné invazivní výkony, hrozí zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu může být nutné dabigatran-etexilát před chirurgickými výkony dočasně vysadit. Pokud je léčba z důvodu nějakého výkonu dočasně přerušena, je třeba postupovat s opatrností a antikoagulační účinek je vhodné monitorovat. Clearance dabigatranu u pacientů s insuficiencí ledvin může trvat déle (viz bod 5.2). To je třeba vzít v úvahu před jakýmkoliv výkonem. V takových případech mohou koagulační testy (viz body 4.4 a 5.1) pomoci určit, zda je hemostáza ještě narušená. Neodkladné chirurgické nebo urgentní výkony Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Účinnost a bezpečnost specifického reverzního přípravku (idarucizumabu), který ruší účinnost dabigatranu, nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou. Subakutní operace/výkony
Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je to možné, mají být operace či výkony odloženy po dobu nejméně 12 hodin od podání poslední dávky. Jestliže operaci nelze odložit, riziko krvácení může být zvýšené. Toto riziko krvácení je nutno zvažovat oproti naléhavosti výkonu.
Elektivní chirurgické výkony
Pokud je to možné, je třeba podávání dabigatran-etexilátu přerušit nejméně 24 hodin před chirurgickým nebo invazivním výkonem. U pacientů s vyšším rizikem krvácení nebo při rozsáhlém chirurgickém výkonu, který může vyžadovat kompletní hemostázu, je třeba zvážit vysazení dabigatran-etexilátu 2-4 dny před operací.
Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony u pediatrických pacientů jsou shrnuta v tabulce 4.
| Funkce ledvin (eGFR v ml/min/1,73 m2) | Vysazení dabigatranu před elektivním chirurgickým výkonem |
|---|---|
| > 80 | 24 hodin před |
| 50-80 | 2 dny před |
| < 50 | Tito pacienti nebyli zkoumáni (viz bod 4.3). |
Spinální anestezie/epidurální anestezie/lumbální punkce Výkony, jako je spinální anestezie, mohou vyžadovat plně funkční hemostázu. Riziko vývoje spinálního nebo epidurálního hematomu může být zvýšeno v případě traumatické nebo opakované punkce a při dlouhodobém používání epidurálních katétrů. Po odstranění katétru je nutný nejméně dvouhodinový interval před podáním první dávky dabigatran-etexilátu. Tyto pacienty je nutno často sledovat, zda se u nich nerozvíjí neurologické známky a příznaky spinálního nebo epidurálního hematomu.
Pooperační fáze
Léčba dabigatran-etexilátem má být po invazivní proceduře nebo chirurgickém výkonu znovu zahájena/zahájena co nejdříve, jakmile to umožní klinický stav a je dosaženo adekvátní hemostázy.
Pacienti s rizikem krvácení nebo pacienti s rizikem nadměrné expozice (viz tabulka 3) mají být léčeni s opatrností (viz body 4.4 a 5.1).
Pacienti s vysokým rizikem mortality při chirurgickém výkonu a s vnitřními rizikovými faktory pro tromboembolické příhody
Údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu u těchto pacientů jsou omezené, a proto musí být tito pacienti léčeni s opatrností.
Porucha funkce jater Z hlavních klinických hodnocení byli vyloučeni pacienti, u kterých byly hodnoty jaterních enzymů zvýšeny nad dvojnásobek ULN. Pro tuto subpopulaci neexistují žádné zkušenosti s léčbou, a proto se podávání dabigatran-etexilátu u těchto pacientů nedoporučuje. Poruchy funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití jsou kontraindikovány (viz bod 4.3). Interakce s induktory P-gp Očekává se, že současné podávání dabigatran-etexilátu s induktory P-gp povede ke snížení plazmatické koncentrace dabigatranu, a proto je třeba se mu vyhnout (viz body 4.5 a 5.2). Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující dabigatranetexilát nejsou doporučena u pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u pacientů s trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I) by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.
Pacienti s aktivním maligním nádorovým onemocněním
U pediatrických pacientů s aktivním maligním nádorovým onemocněním jsou k dispozici pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti. Velmi specifická pediatrická populace
U některých velmi specifických pediatrických pacientů, např. u pacientů s onemocněním tenkého střeva, u nichž může být postižena absorpce, je nutno zvážit užívání antikoagulantu podávaného parenterální cestou.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Interakce transportérů
Dabigatran-etexilát je substrátem efluxního transportéru P-gp. Očekává se, že současné podávání inhibitorů P-gp (viz tabulka 5) povede ke zvýšení plazmatických koncentrací dabigatranu.
Pokud není jinak specificky popsáno, je při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory P-gp nutné pacienta pečlivě klinicky sledovat (se zřetelem na známky krvácení nebo anémie). Viz také
| Inhibitory P-gp<br><br> | Inhibitory P-gp<br><br> | Inhibitory P-gp<br><br> |
|---|---|---|
| Současné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3) | Současné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3) | Současné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3) |
| Ketokonazol | Po podání jedné dávky 400 mg ketokonazolu perorálně došlo ke zvýšení celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu 2,38násobně a celkové hodnoty Cmax dabigatranu 2,35násobně, při opakovaném podávání 400 mg ketokonazolu jednou denně perorálně byly tyto hodnoty zvýšeny 2,53násobně, respektive 2,49násobně. | Po podání jedné dávky 400 mg ketokonazolu perorálně došlo ke zvýšení celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu 2,38násobně a celkové hodnoty Cmax dabigatranu 2,35násobně, při opakovaném podávání 400 mg ketokonazolu jednou denně perorálně byly tyto hodnoty zvýšeny 2,53násobně, respektive 2,49násobně. |
| Dronedaron | Při současném podávání dabigatran-etexilátu a dronedaronu se zvýšily celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu asi 2,4násobně a celkové hodnoty Cmax dabigatranu asi 2,3násobně, a to při opakovaném podávání dávky 400 mg dronedaronu dvakrát denně, a asi 2,1násobně, respektive 1,9násobně, po jedné dávce 400 mg. | Při současném podávání dabigatran-etexilátu a dronedaronu se zvýšily celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu asi 2,4násobně a celkové hodnoty Cmax dabigatranu asi 2,3násobně, a to při opakovaném podávání dávky 400 mg dronedaronu dvakrát denně, a asi 2,1násobně, respektive 1,9násobně, po jedné dávce 400 mg. |
| Itrakonazol, cyklosporin | Z výsledků in vitro lze očekávat podobný účinek jako u ketokonazolu. | Z výsledků in vitro lze očekávat podobný účinek jako u ketokonazolu. |
| Glekaprevir/pibrentasvir | Bylo zjištěno, že při souběžném podávání dabigatranetexilátu s fixní kombinací dávek inhibitorů Pgp glekapreviru/pibrentasviru se zvýšila expozice dabigatranu a může se zvýšit riziko krvácení. | Bylo zjištěno, že při souběžném podávání dabigatranetexilátu s fixní kombinací dávek inhibitorů Pgp glekapreviru/pibrentasviru se zvýšila expozice dabigatranu a může se zvýšit riziko krvácení. |
| Současné použití není doporučeno | Současné použití není doporučeno | Současné použití není doporučeno |
| Takrolimus | In vitro bylo zjištěno, že takrolimus má podobnou míru inhibičního účinku na Pgp, jaká byla pozorována u itrakonazolu a cyklosporinu. Dabigatranetexilát nebyl klinicky studován společně s takrolimem. Omezená klinická data s dalším substrátem Pgp (everolimus) však naznačují, že inhibice Pgp takrolimem je slabší než inhibice pozorovaná u silných inhibitorů Pgp. | In vitro bylo zjištěno, že takrolimus má podobnou míru inhibičního účinku na Pgp, jaká byla pozorována u itrakonazolu a cyklosporinu. Dabigatranetexilát nebyl klinicky studován společně s takrolimem. Omezená klinická data s dalším substrátem Pgp (everolimus) však naznačují, že inhibice Pgp takrolimem je slabší než inhibice pozorovaná u silných inhibitorů Pgp. |
| Opatrnost je nutná v případě současného použití (viz bod 4.4) | Opatrnost je nutná v případě současného použití (viz bod 4.4) | Opatrnost je nutná v případě současného použití (viz bod 4.4) |
| Verapamil | Verapamil | Při současném podávání dabigatran-etexilátu (150 mg) s verapamilem podávaným perorálně byly hodnoty Cmax a AUC dabigatranu zvýšeny, ale velikost této změny se liší v závislosti na načasování podání a lékové formě verapamilu (viz bod 4.4).<br><br>Největší zvýšení expozice dabigatranu bylo pozorováno s první dávkou verapamilu, lékové formy s okamžitým uvolňováním, podávaného jednu<br><br>hodinu před podáním dabigatran-etexilátu (zvýšení hodnoty Cmax přibližně 2,8násobné a hodnoty AUC asi 2,5násobné). Účinek se postupně snižoval po podání lékové formy s prodlouženým<br><br>uvolňováním (zvýšení hodnoty Cmax zhruba 1,9násobné a hodnoty AUC přibližně 1,7násobné) nebo po podání opakovaných dávek verapamilu<br><br>(zvýšení hodnoty Cmax asi 1,6násobné a hodnoty AUC asi 1,5násobné). Nebyla pozorována významná interakce, pokud byl verapamil podáván<br><br>2 hodiny po podání dabigatran-etexilátu (zvýšení hodnoty Cmax asi 1,1násobné a hodnoty AUC asi 1,2násobné). Vysvětlením je úplná absorpce dabigatranu po 2 hodinách. |
| Amiodaron | Amiodaron | Při současném podání dabigatran-etexilátu s jednorázovou dávkou 600 mg amiodaronu podaného perorálně se rozsah a rychlost absorpce amiodaronu a jeho aktivního metabolitu DEA podstatně nezměnily. Hodnota AUC dabigatranu se zvýšila asi 1,6násobně, hodnota jeho Cmax |
| asi 1,5násobně. S ohledem na dlouhý poločas amiodaronu může potenciál pro interakci přetrvávat týdny po vysazení amiodaronu (viz bod 4.4). | |
|---|---|
| Chinidin | Chinidin byl podáván v dávce 200 mg každou druhou hodinu až do celkové dávky 1 000 mg. Dabigatran-etexilát byl podáván dvakrát denně po tři za sebou následující dny, 3. den buď s chinidinem, nebo bez něj. Při současném podávání s chinidinem se hodnota AUCτ,ss dabigatranu zvýšila v průměru 1,53násobně a hodnota Cmax,ss dabigatranu průměrně 1,56násobně (viz bod 4.4). |
| Klarithromycin | Pokud byl klarithromycin (500 mg dvakrát denně) podáván společně s dabigatran-etexilátem zdravým dobrovolníkům, bylo pozorováno zvýšení hodnoty AUC přibližně 1,19násobné a hodnoty Cmax asi 1,15násobné. |
| Tikagrelor | Pokud byla jedna dávka 75 mg dabigatranetexilátu podána současně s nasycovací dávkou 180 mg tikagreloru, došlo ke zvýšení hodnoty AUC dabigatranu 1,73násobně a hodnoty Cmax1,95násobně. Po podání vícenásobných dávek tikagreloru 90 mg dvakrát denně došlo ke zvýšení expozice dabigatranu 1,56násobně u Cmax a 1,46násobně u AUC.<br><br>Současné podávání nasycovací dávky 180 mg tikagreloru a 110 mg dabigatran-etexilátu (v ustáleném stavu) zvýšilo hodnotu AUCτ,ss dabigatranu 1,49násobně a hodnotu Cmax,ss dabigatranu 1,65násobně ve srovnání s dabigatranetexilátem podávaným samostatně. Pokud byla nasycovací dávka 180 mg tikagreloru podána 2 hodiny po podání dávky 110 mg dabigatran-etexilátu (v rovnovážném stavu), zvýšení hodnoty AUCτ,ss dabigatranu bylo sníženo 1,27násobně a hodnoty Cmax,ss dabigatranu 1,23násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. Toto stupňované podávání se doporučuje pro zahájení podávání tikagreloru nasycovací dávkou.<br><br>Současné podávání 90 mg tikagreloru dvakrát denně (udržovací dávka) se 110 mg dabigatranetexilátu zvýšilo upravené hodnoty AUCτ,ss dabigatranu 1,26násobně a Cmax,ss dabigatranu 1,29násobně ve srovnání s dabigatranetexilátem podávaným samostatně. |
| Posakonazol | Posakonazol také inhibuje Pgp do určité míry, ale nebyl klinicky studován. Při současném podávání dabigatran-etexilátu s posakonazolem je nutná opatrnost. |
| Induktory P-gp<br><br> | Induktory P-gp<br><br> |
| Současnému použití je třeba se vyhnout | Současnému použití je třeba se vyhnout |
| Např. rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), karbamazepin nebo fenytoin | Očekává se, že současné podávání bude mít za následek snížené koncentrace dabigatranu.<br>Předcházející podávání rifampicinu jako zkušebního induktoru v dávce 600 mg jednou denně po dobu 7 dní snížilo celkovou vrcholovou koncentraci dabigatranu o 65,5 % a celkovou expozici dabigatranu<br><br><br>o 67 %. Do 7. dne po ukončení léčby rifampicinem se indukční efekt<br>oslabil, a v důsledku toho se expozice dabigatranu blížila referenční hodnotě. Po dalších 7 dnech nebyl pozorován žádný další nárůst biologické dostupnosti.<br> |
| Inhibitory proteázy, jako je ritonavir<br><br> | Inhibitory proteázy, jako je ritonavir<br><br> |
|---|---|
| Současné použití není doporučeno | Současné použití není doporučeno |
| Např. ritonavir a jeho kombinace s jinými inhibitory proteázy | Mají vliv na P-gp (inhibiční nebo indukční). Nebyly hodnoceny, a proto se jejich současné podávání s dabigatran-etexilátem nedoporučuje. |
| Substrát P-gp<br><br> | Substrát P-gp<br><br> |
| Digoxin | Ve studii provedené u 24 zdravých jedinců byl dabigatran-etexilát podáván s digoxinem. Nebyly zjištěny žádné změny expozice digoxinu a žádné klinicky relevantní změny expozice dabigatranu. |
Antikoagulancia a antiagregační léčivé přípravky Nejsou žádné nebo jen omezené zkušenosti s následujícími léčivými přípravky, které mohou zvýšit riziko krvácení při jejich souběžném podávání s dabigatran-etexilátem: antikoagulancia, jako je nefrakcionovaný heparin (UFH), nízkomolekulární hepariny (LMWH) a deriváty heparinu (fondaparinux, desirudin), trombolytika a antagonisté vitaminu K, rivaroxaban nebo jiná perorální antikoagulancia (viz bod 4.3) a antiagregační léčivé přípravky, jako jsou antagonisté receptoru GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran a sulfinpyrazon (viz bod 4.4). UFH lze podávat v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katétru (viz bod 4.3).
| NSAID | Bylo prokázáno, že podávání NSAID ke krátkodobé analgezii není spojeno se zvýšeným rizikem krvácení při společném podávání s dabigatran-etexilátem. Při dlouhodobém podávání v klinickém hodnocení fáze III porovnávajícím dabigatran s warfarinem v prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní (RE-LY) zvýšily NSAID riziko krvácení přibližně o 50 % u dabigatran-etexilátu i warfarinu. |
|---|---|
| Klopidogrel | U zdravých mladých dobrovolníků mužského pohlaví nevedlo současné podávání dabigatran-etexilátu a klopidogrelu k žádnému dalšímu prodloužení časů kapilárního krvácení v porovnání s monoterapií klopidogrelem. Vedle toho zůstaly hodnoty AUCτ,ss a Cmax,ss dabigatranu a koagulační parametry účinku dabigatranu či inhibice agregace trombocytů jako ukazatel účinku klopidogrelu v podstatě beze změny při srovnání kombinované léčby s odpovídajícími monoterapiemi. Při nasycovací dávce 300 mg nebo 600 mg klopidogrelu se hodnoty AUC,ss a Cmax,ss dabigatranu zvýšily asi o 30-40 % (viz bod 4.4). |
| ASA | Současné podávání ASA a 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně může zvýšit riziko jakéhokoliv krvácení z 12 % na 18 %, respektive 24 %, při podávání 81 mg, respektive 325 mg ASA (viz bod 4.4). |
| Nízkomolekulární hepariny | Současné podávání nízkomolekulárních heparinů, jako je enoxaparin, s dabigatranetexilátem nebylo specificky hodnoceno. Po převodu z 3 dny trvajícího podávání enoxaparinu s.c. v dávce 40 mg jednou denně byla expozice dabigatranu 24 hodin po poslední dávce enoxaparinu lehce nižší než expozice po podávání dabigatran-etexilátu samotného (po jedné dávce 220 mg). Vyšší anti-FXa/FIIa aktivita byla pozorována po podání dabigatran-etexilátu s předléčením enoxaparinem v porovnání s léčbou dabigatran-etexilátem samotným. Má se za to, že jde o následek léčby enoxaparinem, a není to považováno za klinicky relevantní. Jiné testy |
| koagulace ve vztahu k dabigatranu se předléčením enoxaparinem významně nezměnily. |
|---|
Další interakce
| Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)<br><br> | Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)<br><br> |
|---|---|
| SSRI, SNRI | SSRI a SNRI zvyšovaly riziko krvácení ve všech léčebných skupinách klinického hodnocení fáze III porovnávajícího dabigatran s warfarinem v prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní (RE-LY). |
| Látky ovlivňující žaludeční pH<br><br> | Látky ovlivňující žaludeční pH<br><br> |
| Pantoprazol | Při současném podávání přípravku Pradaxa s pantoprazolem bylo pozorováno přibližně 30% snížení hodnoty AUC dabigatranu. Spolu s přípravkem Pradaxa byly v klinických hodnoceních podávány vedle pantoprazolu i jiné inhibitory protonové pumpy (IPP) a nezdá se, že by současné podávání IPP snižovalo účinnost přípravku Pradaxa. |
| Ranitidin | Současné podávání dabigatran-etexilátu s ranitidinem nemělo žádný klinicky relevantní účinek na rozsah absorpce dabigatranu. |
Interakce spojené s dabigatran-etexilátem a metabolickým profilem dabigatranu Dabigatran-etexilát ani dabigatran nejsou metabolizovány v systému cytochromu P450 a in vitro nemají žádný účinek na enzymy lidského cytochromu P450. Proto u dabigatranu nejsou předpokládány související lékové interakce.
Údaje o podávání přípravku Pradaxa těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.
Přípravek Pradaxa nesmí být podáván během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné. Kojení Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinku přípravku Pradaxa na kojence během kojení. Kojení má být během léčby přípravkem Pradaxa přerušeno. Fertilita
Ve studiích na zvířatech byl pozorován účinek na samičí fertilitu ve formě snížení počtu implantací a zvýšení předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (což představuje 5násobně vyšší plazmatickou expoziční hladinu ve srovnání s pacientkami). Žádné jiné účinky na samičí fertilitu nebyly
pozorovány. Nedošlo k žádnému ovlivnění samčí fertility (viz bod 5.3).
Dabigatran-etexilát byl posuzován v klinických hodnoceních celkem u přibližně 64 000 pacientů; z toho přibližně 35 000 pacientů bylo léčeno dabigatran-etexilátem. Bezpečnost dabigatran-etexilátu při léčbě VTE a v prevenci recidivujících VTE u pediatrických pacientů byla zkoumána ve dvou klinických hodnoceních fáze III (DIVERSITY a 1160.108). Celkem bylo dabigatran-etexilátem léčeno 328 pediatrických pacientů. Pacienti dostávali dabigatran-etexilát v lékové formě vhodné pro příslušnou věkovou kategorii a v dávkách upravených podle věku a tělesné hmotnosti.
Celkově se předpokládá, že bezpečnostní profil u dětí je stejný jako u dospělých. Nežádoucí účinky se vyskytly celkem u 26 % pediatrických pacientů, jimž byl dabigatran-etexilát podáván při léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE. Tabulkový seznam nežádoucích účinků
| Frekvence | |
|---|---|
| Třídy orgánových systémů/Preferovaný termín | léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému |
| Anémie | Časté |
| Hemoglobin snížený | Méně časté |
| Trombocytopenie | Časté |
| Hematokrit snížený | Méně časté |
| Neutropenie | Méně časté |
| Agranulocytóza | Není známo |
| Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému |
| Hypersenzitivita na léčivý přípravek | Méně časté |
| Vyrážka | Časté |
| Pruritus | Méně časté |
| Anafylaktická reakce | Není známo |
| Angioedém | Není známo |
| Kopřivka | Časté |
| Bronchospasmus | Není známo |
| Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému |
| Intrakraniální krvácení | Méně časté |
| Cévní poruchy | Cévní poruchy |
| Hematom | Časté |
| Krvácení | Není známo |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
|---|---|
| Epistaxe | Časté |
| Hemoptýza | Méně časté |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy |
| Gastrointestinální krvácení | Méně časté |
| Bolest břicha | Méně časté |
| Průjem | Časté |
| Dyspepsie | Časté |
| Nauzea | Časté |
| Rektální krvácení | Méně časté |
| Hemoroidální krvácení | Není známo |
| Gastrointestinální vřed, včetně jícnového vředu | Není známo |
| Gastroezofagitida | Méně časté |
| Refluxní choroba jícnu | Časté |
| Zvracení | Časté |
| Dysfagie | Méně časté |
| Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest |
| Abnormální jaterní funkce/abnormální funkční jaterní testy | Není známo |
| Alaninaminotransferáza zvýšená | Méně časté |
| Aspartátaminotransferáza zvýšená | Méně časté |
| Jaterní enzymy zvýšené | Časté |
| Hyperbilirubinemie | Méně časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně |
| Krvácení kůže | Méně časté |
| Alopecie | Časté |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
| Hemartros | Není známo |
| Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest |
| Urogenitální krvácení, včetně hematurie | Méně časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
| Krvácení v místě injekce | Není známo |
| Krvácení v místě katétru | Není známo |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Poranění, otravy a procedurální komplikace |
| Traumatické krvácení | Méně časté |
| Krvácení v místě incize | Není známo |
Popis vybraných nežádoucích účinků Krvácivé reakce
V důsledku farmakologického mechanismu účinku může použití dabigatran-etexilátu souviset se zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu. Známky, příznaky a závažnost (včetně fatálního výsledku) se budou měnit v závislosti na lokalizaci a stupni nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie. V klinických studiích bylo častěji pozorováno slizniční krvácení (např. gastrointestinální, genitourinární) během dlouhodobé léčby dabigatran-etexilátem v porovnání s léčbou pomocí VKA. Kromě odpovídajícího klinického dohledu je proto laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu přínosné pro detekci okultního krvácení. Riziko krvácení se může zvýšit
u určitých skupin pacientů, např. u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a/nebo při současné léčbě ovlivňující hemostázu či silnými inhibitory P-gp (viz bod 4.4, Riziko krvácení). Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako slabost, bledost, závratě, bolest hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok.
U dabigatran-etexilátu byly hlášeny známé krvácivé komplikace, jako je kompartmentový syndrom
a akutní renální selhání v důsledku hypoperfuze a antikoagulancii indukovaná nefropatie u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. Proto má být zvážena možnost krvácení při vyšetření stavu
u jakéhokoli pacienta podstupujícího antikoagulaci. Ve dvou klinických hodnoceních fáze III mělo v indikaci léčby VTE a v prevenci recidivující VTE
u pediatrických pacientů celkem 7 pacientů (2,1 %) závažnou krvácivou příhodu, 5 pacientů (1,5 %) klinicky významnou nezávažnou krvácivou příhodu a 75 pacientů (22,9 %) méně závažnou krvácivou příhodu. Frekvence krvácení byla celkově vyšší v nejstarší věkové skupině (12 až < 18 let: 28,6 %) než v mladších věkových skupinách (od narození do < 2 roků: 23,3 %; 2 až < 12 let: 16,2 %). Významné nebo závažné krvácení, bez ohledu na jeho lokalizaci, může vést k poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí. Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Dávky dabigatran-etexilátu překračující dávky doporučené vystavují pacienta zvýšenému riziku krvácení.
V případě podezření na předávkování mohou koagulační testy pomoci při určení rizika krvácení (viz
body 4.4 a 5.1). Kalibrovaný kvantitativní dTT test nebo opakovaná měření dTT umožní předpovědět dobu, kdy budou dosaženy určité hladiny dabigatranu (viz bod 5.1), také v případě, kdy byla zahájena dodatečná opatření, například dialýza.
Nadměrná antikoagulace si může vyžádat přerušení léčby dabigatran-etexilátem. Protože se dabigatran vylučuje převážně renálně, musí být udržována adekvátní diuréza. Vzhledem k nízké vazbě na
bílkoviny lze dabigatran dialyzovat; existuje omezená klinická zkušenost prokazující užitečnost takového přístupu v klinických studiích (viz bod 5.2). Léčba krvácivých komplikací
V případě krvácivých komplikací musí být léčba dabigatran-etexilátem přerušena a vyšetřen zdroj krvácení. V závislosti na klinické situaci a podle úvahy ošetřujícího lékaře má být zajištěna vhodná podpůrná léčba, jako je chirurgická hemostáza a náhrada krevního objemu.
Je možné zvážit podání koncentrátů koagulačních faktorů (aktivovaných nebo neaktivovaných) nebo rekombinantního faktoru VIIa. Existuje jistý experimentální důkaz, že tyto léčivé přípravky mohou zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, ale údaje o jejich použitelnosti v klinické praxi a také o možném riziku rebound tromboembolie jsou velmi omezené. Koagulační testy mohou být po podání navrhovaných koncentrátů koagulačních faktorů nespolehlivé. Opatrnosti je třeba při interpretaci výsledků těchto vyšetření. Zvážit je třeba také podání koncentrátů trombocytů v případech, kdy je přítomna trombocytopenie nebo byly použity dlouhodobě působící antiagregační léčivé přípravky. Veškerá symptomatická léčba má být podána dle zvážení lékaře.
Dabigatran-etexilát je proléčivo o malé molekule, které nevykazuje žádnou farmakologickou aktivitu. Po perorálním podání se dabigatran-etexilát rychle vstřebává a je v plazmě a v játrech konvertován na dabigatran cestou hydrolýzy katalyzované esterázou. Dabigatran je silným, kompetitivním, reverzibilním a přímým inhibitorem trombinu a je hlavní účinnou složkou v plazmě. Protože trombin (serinová proteáza) umožňuje v koagulační kaskádě přeměnu fibrinogenu na fibrin, jeho inhibice brání vzniku trombu. Dabigatran inhibuje volný trombin, trombin navázaný na fibrin a trombinem navozenou agregaci trombocytů.
Farmakodynamické účinky Ve studiích in vivo a ex vivo u zvířat byla prokázána antitrombotická účinnost a antikoagulační aktivita dabigatranu po intravenózním podání a dabigatran-etexilátu po perorálním podání na různých zvířecích modelech trombózy. Na základě studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a stupněm antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje trombinový čas (TT), ECT a aPTT. Kalibrovaný kvantitativní dilutovaný TT test (dTT test) poskytuje odhad koncentrace dabigatranu
Test aPTT je široce dostupný a poskytuje přibližný údaj o intenzitě antikoagulace dosažené dabigatranem. Test aPTT má však omezenou senzitivitu a není vhodný pro přesnou kvantifikaci antikoagulačního účinku, zejména při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. I když je nutné interpretovat vysoké hodnoty v testu aPTT s opatrností, svědčí vysoká hodnota aPTT o tom, že je pacient antikoagulován.
Obecně lze předpokládat, že tyto ukazatele antikoagulační aktivity mohou odpovídat hladinám dabigatranu a mohou být vodítkem pro odhad rizika krvácení.
Klinická účinnost a bezpečnost Studie DIVERSITY byla provedena k průkazu účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu
v porovnání se standardní péčí (SOC) v léčbě VTE u pediatrických pacientů od narození do 18 let věku. Studie byla navržena jako otevřená randomizovaná studie noninferiority s paralelními skupinami. Zařazení pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď k dabigatran-etexilátu (dávky byly upraveny podle věku a tělesné hmotnosti) v lékové formě vhodné pro příslušnou věkovou kategorii (tobolky, obalené granule nebo perorální roztok), nebo k SOC obsahující nízkomolekulární hepariny (LMWH), antagonisty vitaminu K (VKA) nebo fondaparinux (1 pacient ve věku 12 let). Primární
cílový parametr byl složený cílový parametr počtu pacientů s úplným rozpuštěním trombu, nepřítomností recidivující VTE a nulové mortality související s VTE. Kritéria pro vyloučení zahrnovala aktivní meningitidu, encefalitidu a intrakraniální absces. Celkem bylo randomizováno 267 pacientů. Z nich bylo 176 pacientů léčeno dabigatran-etexilátem a 90 pacientů dostávalo SOC (1 randomizovaný pacient nebyl léčen). 168 pacientů bylo ve věku od 12 do 18 let, 64 pacientů od 2 do 12 let a 35 pacientů bylo mladších než 2 roky. Z 267 randomizovaných pacientů splňovalo 81 pacientů (45,8 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem
a 38 pacientů (42,2 %) ve skupině se SOC kritéria složeného cílového parametru (úplné rozpuštění trombu, nepřítomnost recidivující VTE a nulová mortalita související s VTE). Příslušný rozdíl ve výskytu prokázal noninferioritu dabigatran-etexilátu proti SOC. Konzistentní výsledky byly rovněž celkově zjištěny napříč podskupinami: v podskupinách podle věku, pohlaví, regionu a přítomnosti určitých rizikových faktorů nebyly žádné významné rozdíly v léčebném účinku. Ve 3 různých věkových skupinách byly podíly pacientů, kteří splňovali primární cílový parametr účinnosti, ve skupině s dabigatran-etexilátem a ve skupině se SOC 13/22 (59,1 %) resp. 7/13 (53,8 %) u pacientů od narození do < 2 let, 21/43 (48,8 %) resp. 12/21 (57,1 %) u pacientů ve věku od 2 do < 12 let a 47/112 (42,0 %) resp. 19/56 (33,9 %) u pacientů ve věku od 12 do < 18 let. Klasifikovaná závažná krvácení byla hlášena u 4 pacientů (2,3 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a u 2 pacientů (2,2 %) ve skupině se SOC. V době do první příhody závažného krvácení nebyl statisticky významný rozdíl. Třicet osm pacientů (21,6 %) v rameni s dabigatran-etexilátem a 22 pacientů (24,4 %) v rameni se SOC mělo nějaké klasifikované krvácivé příhody, většina z nich byla klasifikována jako méně závažné. Složený cílový parametr klasifikovaných závažných krvácivých příhod (MBE) nebo klinicky významných nezávažných (CRNM) krvácení (během léčby) byl hlášen u 6 pacientů (3,4 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a u 3 pacientů (3,3 %) ve skupině se SOC.
Byla provedena prospektivní otevřená kohortová multicentrická studie fáze III s jedním ramenem hodnotící bezpečnost (1160.108) dabigatran-etexilátu v prevenci recidivující VTE u pediatrických pacientů ve věku od narození do 18 let. Do studie mohli být zařazeni pacienti, kteří potřebovali další antikoagulační léčbu vzhledem přítomnosti klinických rizikových faktorů po dokončení počáteční léčby pro potvrzenou VTE (po dobu alespoň 3 měsíců) nebo po dokončení studie DIVERSITY. Pacienti ve studii dostávali dávky dabigatran-etexilátu upravené podle věku a tělesné hmotnosti
Perorální podávání dabigatran-etexilátu podle protokolem definovaného dávkovacího algoritmu vedlo k expozici v rozsahu pozorovaném u dospělých s DVT/PE. Na základě sdružené analýzy farmakokinetických údajů ve studiích DIVERSITY a 1160.108 byly pozorované geometrické průměry minimálních expozic 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml a 99,1 ng/ml u pediatrických pacientů s VTE ve věku 0 až < 2 roky, od 2 do < 12 let a od 12 do < 18 let.
Zkušenosti u dospělých Absorpce Absolutní biologická dostupnost dabigatranu po perorálním podání tobolek přípravku Pradaxa byla přibližně 6,5 %. Po perorálním podání přípravku Pradaxa zdravým dobrovolníkům je farmakokinetický profil dabigatranu v plazmě charakterizován rychlým nárůstem plazmatických koncentrací s dosažením Cmax
do 0,5 až 2,0 hodin po podání. Studie hodnotící pooperační vstřebávání dabigatran-etexilátu 1-3 hodiny po chirurgickém výkonu prokázala jeho relativně pomalou absorpci v porovnání se zdravými dobrovolníky. Objevil se plynulý profil plazmatických koncentrací v čase s absencí výrazných vrcholových plazmatických koncentrací. Vrcholových plazmatických koncentrací je v pooperačním období dosaženo za 6 hodin po podání díky přispívajícím faktorům, jako je anestezie, paréza GI traktu a vliv chirurgického výkonu, a to nezávisle na perorální formě léčivého přípravku. V další studii bylo prokázáno, že zpomalení a opoždění absorpce se obvykle objevuje pouze v den operace. V následujících dnech je absorpce dabigatranu rychlá s dosažením vrcholových plazmatických koncentrací za 2 hodiny po podání léčivého přípravku.
Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpožďuje čas dosažení maximální plazmatické koncentrace o 2 hodiny. Obalené granule přípravku Pradaxa nejsou kompatibilní s mlékem či s mléčnými výrobky (viz bod 4.5).
Hodnoty Cmax a AUC byly úměrné dávce. Distribuce
Po perorálním podání je dabigatran-etexilát rychle a úplně konvertován na dabigatran, který je účinnou formou v plazmě. Hydrolytické štěpení proléčiva dabigatran-etexilátu na aktivní dabigatran, které je katalyzováno esterázou, představuje hlavní metabolickou reakci.
Metabolismus a vylučování dabigatranu bylo hodnoceno po podání jedné intravenózní dávky radioaktivně značeného dabigatranu u zdravých jedinců mužského pohlaví. Po podání intravenózní dávky byla radioaktivita spojená s dabigatranem vylučována zejména do moči (85 %). Stolicí se vyloučilo 6 % podané dávky. Celkové množství zpětně zachycené radioaktivity kolísalo mezi 88-94 % podané dávky za 168 hodin po jejím podání. Dabigatran podléhá konjugaci, přičemž vznikají farmakologicky aktivní acylglukuronidy. Existují čtyři polohové izomery, 1-O-, 2-O-, 3-O- a 4-O-acylglukuronid, a na každý z nich připadá méně než
Plazmatické koncentrace dabigatranu vykázaly biexponenciální pokles s průměrným terminálním poločasem 11 hodin u zdravých jedinců vyššího věku. Po opakovaném podání dávek byl pozorován terminální poločas okolo 12-14 hodin. Poločas nebyl závislý na dávce. Poločas se prodlužuje při poruše funkce ledvin, což ukazuje tabulka 9.
Zvláštní populace Insuficience ledvin Ve studiích fáze I je expozice (AUC) dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu přibližně
2,7krát vyšší u dospělých dobrovolníků se středně těžkou insuficiencí ledvin (CrCL mezi 30 a 50 ml/min) než u dobrovolníků bez insuficience ledvin.
U nízkého počtu dospělých dobrovolníků s těžkou insuficiencí ledvin (CrCL 10-30 ml/min) byla expozice (AUC) dabigatranu přibližně 6krát vyšší a poločas přibližně 2krát delší než identické
parametry zjištěné u populace bez insuficience ledvin (viz body 4.3 a 4.4).
| Rychlost glomerulární filtrace (CrCL) [ml/min] | g průměr (gCV%; rozpětí) poločas [h] |
|---|---|
| > 80 | 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) |
| > 50-≤ 80 | 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1) |
| > 30-≤ 50 | 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) |
| ≤ 30 | 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0) |
Kromě toho byla expozice dabigatranu (nejnižší a nejvyšší hodnota) hodnocena v prospektivní, otevřené, randomizované farmakokinetické studii u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVFS) a s těžkou poruchou funkce ledvin (definovanou jako clearance kreatininu [CrCL] 15-30 ml/min), kteří dostávali dabigatran-etexilát v dávce 75 mg dvakrát denně. Tento režim vedl ke geometrické průměrné minimální koncentraci 155 ng/ml (gCV 76,9 %), naměřené ihned před podáním další dávky, a geometrické průměrné maximální koncentraci 202 ng/ml (gCV 70,6 %), naměřené dvě hodiny po podání poslední dávky.
Clearance dabigatranu při hemodialýze byla hodnocena u 7 pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění (ESRD) bez fibrilace síní. Dialýza byla prováděna při rychlosti průtoku dialyzačního roztoku 700 ml/min po dobu čtyř hodin a při krevním průtoku buď 200 ml/min nebo 350-390 ml/min. To vedlo k odstranění 50 % až 60 % koncentrace dabigatranu. Množství látky odstraněné dialýzou je úměrné rychlosti krevního průtoku až k hodnotě rychlosti krevního průtoku 300 ml/min. Antikoagulační aktivita dabigatranu klesla s klesajícími plazmatickými koncentracemi a FK/FD (farmakokineticko-farmakodynamický) vztah nebyl procedurou ovlivněn.
Porucha funkce jater Nebyla zjištěna žádná změna v expozici dabigatranu u 12 dospělých jedinců se středně těžkou insuficiencí jater (Child-Pugh B) ve srovnání s 12 kontrolními jedinci (viz bod 4.4).
Pohlaví Pacientky s fibrilací síní měly v průměru o 30 % vyšší minimální koncentrace a koncentrace po podání dávky. Není doporučena žádná úprava dávky (viz bod 4.2).
Etnický původ Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými, hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty, pokud jde o farmakokinetiku a farmakodynamiku dabigatranu.
Farmakokinetické interakce Studie interakcí in vitro neprokázaly žádnou inhibici nebo indukci hlavních izoenzymů cytochromu P450. To bylo potvrzeno in vivo studiemi u zdravých dobrovolníků, u kterých nebyly zjištěny žádné interakce mezi touto léčbou a následujícími léčivými látkami: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (interakce s transportérem P-gp) a diklofenak (CYP2C9).
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly způsobeny nadměrným farmakodynamickým účinkem dabigatranu.
Účinek na fertilitu samic byl pozorován ve formě poklesu počtu implantací a zvýšení předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (5násobek plazmatické expoziční hladiny u pacientek). Při
dávkách, které byly pro matky toxické (5násobek až 10násobek plazmatické expoziční hladiny
Ve studii juvenilní toxicity provedené na potkanech Han Wistar byla mortalita spojena s krvácivými příhodami při podobných expozicích, při jakých bylo krvácení pozorováno u dospělých zvířat.
Kyselina vinná Arabská klovatina Hypromelosa Dimetikon 350 Mastek Hyprolosa
Jakmile je hliníkový obal obsahující sáčky s obalenými granulemi a vysoušedlem otevřen, musí být léčivý přípravek spotřebován do 6 měsíců.
Po prvním otevření sáčku Otevřený sáček nesmí být uchováván a musí být použit okamžitě po otevření. Po přípravě Po smíchání s měkkou stravou nebo s jablečnou šťávou má být léčivý přípravek podán do 30 minut.
Hliníkový obal obsahující sáčky s obalenými granulemi má být otevřen až bezprostředně před použitím prvního sáčku, aby byl obsah chráněn před vlhkostí.
Po otevření hliníkového obalu mají být jednotlivé sáčky ponechány neotevřené až do doby těsně před
použitím, aby byl obsah chráněn před vlhkostí.
Hliníkový obal obsahující 60 stříbrně zbarvených sáčků z PET/Al/LDPE s obalenými granulemi a vysoušedlem (označeným „DO NOT EAT“ s piktogramem a nápisem „SILICA GEL“).
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
Datum první registrace: 18. března 2008 Datum posledního prodloužení registrace: 8. ledna 2018
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží tobolek přípravku Pradaxa:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binder Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
Boehringer Ingelheim France 100-104 avenue de France 75013 Paříž Francie
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží obalených granulí přípravku Pradaxa:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky na předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
Další opatření k minimalizaci rizik
Držitel rozhodnutí o registraci poskytne pro každou terapeutickou indikaci edukační balíček, který bude určen všem lékařům, u kterých se očekává preskripce a podávání přípravku Pradaxa. Účelem tohoto edukačního balíčku je zvýšit povědomí o potenciálním riziku krvácení při léčbě přípravkem Pradaxa a poskytnout návod, jak toto riziko zvládnout.
Před distribucí edukačního balíčku si musí držitel rozhodnutí o registraci nechat odsouhlasit obsah a formu edukačního materiálu a komunikačního plánu s příslušnou národní kompetentní autoritou. Edukační balíček musí být k dispozici pro distribuci pro všechny terapeutické indikace před uvedením na trh v daném členském státě.
Edukační balíček pro lékaře musí obsahovat:
Souhrn údajů o přípravku (SmPC)
Doporučení pro předepisujícího lékaře
Informační karty pro pacienty Doporučení pro předepisujícího lékaře musí obsahovat následující klíčová bezpečnostní sdělení:
Detailní informace o populacích s potenciálně vyšším rizikem krvácení
Informace o léčivých přípravcích, které jsou kontraindikovány nebo které je třeba užívat s opatrností vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení a/nebo zvýšené expozici dabigatranu
Kontraindikace u pacientů s umělými srdečními chlopněmi, kteří vyžadují antikoagulační léčbu
Dávkovací tabulky pro různé lékové formy (pouze pro pediatrické pacienty s VTE)
Doporučení pro zhodnocení funkce ledvin
Doporučení ke snížení dávky u rizikových populací (pouze u indikací pro dospělé)
Postup zvládání situací při předávkování
Používání koagulačních testů a jejich interpretace
Všichni pacienti/pečovatelé musí být vybaveni informační kartou a musí být poučeni o následujícím:
▪ Příznaky a projevy krvácení a kdy je nutno vyhledat odbornou pomoc
▪ Význam dodržování správného režimu léčby
▪ Nutnost trvale nosit informační kartu u sebe
▪ Nezbytnost informovat lékaře o všech léčivých přípravcích, které pacient v současné době užívá
▪ Nutnost informovat lékaře o užívání přípravku Pradaxa, pokud je nezbytné provést jakýkoli chirurgický nebo invazivní výkon
Pokyny, jak užívat přípravek Pradaxa
Držitel rozhodnutí o registraci poskytne informační kartu pro pacienta v každém balení léčivého přípravku; text této karty je uveden v příloze III.
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA NA BLISTR PRO 75 mg<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Pradaxa 75 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 75 mg dabigatran-etexilátu (ve formě mesilátu).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
tvrdá tobolka
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.
Oddělte
Sloupněte
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/08/442/001 10 × 1 tvrdá tobolka
EU/1/08/442/002 30 × 1 tvrdá tobolka
EU/1/08/442/003 60 × 1 tvrdá tobolka
EU/1/08/442/017 60 × 1 tvrdá tobolka
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Pradaxa 75 mg tobolky
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Sloupněte
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Sloupněte
Pradaxa 75 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 75 mg dabigatran-etexilátu (ve formě mesilátu).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
tvrdá tobolka 60 tvrdých tobolek
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP Po otevření je nutno lék spotřebovat do 4 měsíců.
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Pradaxa 75 mg tobolky (vztahuje se pouze na krabičku, ne na štítek lahvičky)
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. (vztahuje se pouze na krabičku, ne na štítek lahvičky)
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
(vztahuje se pouze na krabičku, ne na štítek lahvičky)
PC SN NN
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Pradaxa 110 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 110 mg dabigatran-etexilátu (ve formě mesilátu).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
tvrdá tobolka 10 × 1 tvrdá tobolka 30 × 1 tvrdá tobolka 60 × 1 tvrdá tobolka
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.
Oddělte
Sloupněte
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/08/442/005 10 × 1 tvrdá tobolka
EU/1/08/442/006 30 × 1 tvrdá tobolka
EU/1/08/442/007 60 × 1 tvrdá tobolka
EU/1/08/442/018 60 × 1 tvrdá tobolka
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Pradaxa 110 mg tobolky
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VÍCENÁSOBNÉ BALENÍ OBSAHUJÍCÍ 180 TVRDÝCH TOBOLEK (3 KRABIČKY PO 60 TVRDÝCH TOBOLKÁCH) – BEZ „BLUE BOX“ INFORMACE – 110 mg<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Pradaxa 110 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 110 mg dabigatran-etexilátu (ve formě mesilátu).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
tvrdá tobolka 60 × 1 tvrdá tobolka. Součást vícenásobného balení, nemůže být prodáváno samostatně.
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.
Oddělte
Sloupněte
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Pradaxa 110 mg tobolky
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ ŠTÍTEK NA VÍCENÁSOBNÉM BALENÍ OBSAHUJÍCÍM 180 TVRDÝCH TOBOLEK (3 KRABIČKY PO 60 TVRDÝCH TOBOLKÁCH) BALENÉM V PRŮHLEDNÉ FÓLII – VČETNĚ „BLUE BOX“ INFORMACE – 110 mg<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Pradaxa 110 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 110 mg dabigatran-etexilátu (ve formě mesilátu).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
tvrdá tobolka Vícenásobné balení: 180 (3 balení po 60 × 1) tvrdých tobolek.
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Pradaxa 110 mg tobolky
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VÍCENÁSOBNÉ BALENÍ OBSAHUJÍCÍ 100 TVRDÝCH TOBOLEK (2 KRABIČKY PO 50 TVRDÝCH TOBOLKÁCH) – BEZ „BLUE BOX“ INFORMACE – 110 mg<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Pradaxa 110 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 110 mg dabigatran-etexilátu (ve formě mesilátu).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
tvrdá tobolka 50 × 1 tvrdá tobolka. Součást vícenásobného balení, nemůže být prodáváno samostatně.
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.
Oddělte
Sloupněte
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Pradaxa 110 mg tobolky
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ ŠTÍTEK NA VÍCENÁSOBNÉM BALENÍ OBSAHUJÍCÍM 100 TVRDÝCH TOBOLEK (2 KRABIČKY PO 50 TVRDÝCH TOBOLKÁCH) BALENÉM V PRŮHLEDNÉ FÓLII – VČETNĚ „BLUE BOX“ INFORMACE – 110 mg<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Pradaxa 110 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 110 mg dabigatran-etexilátu (ve formě mesilátu).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
tvrdá tobolka Vícenásobné balení: 100 (2 balení po 50 × 1) tvrdých tobolek.
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Pradaxa 110 mg tobolky
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Sloupněte
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Sloupněte
Pradaxa 110 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 110 mg dabigatran-etexilátu (ve formě mesilátu).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
tvrdá tobolka 60 tvrdých tobolek
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP Po otevření je nutno lék spotřebovat do 4 měsíců.
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Pradaxa 110 mg tobolky (vztahuje se pouze na krabičku, ne na štítek lahvičky)
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. (vztahuje se pouze na krabičku, ne na štítek lahvičky)
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
(vztahuje se pouze na krabičku, ne na štítek lahvičky)
PC SN NN
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Pradaxa 150 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg dabigatran-etexilátu (ve formě mesilátu).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
tvrdá tobolka 10 × 1 tvrdá tobolka 30 × 1 tvrdá tobolka 60 × 1 tvrdá tobolka
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.
Oddělte
Sloupněte
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/08/442/009 10 × 1 tvrdá tobolka
EU/1/08/442/010 30 × 1 tvrdá tobolka
EU/1/08/442/011 60 × 1 tvrdá tobolka
EU/1/08/442/019 60 × 1 tvrdá tobolka
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Pradaxa 150 mg tobolky
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VÍCENÁSOBNÉ BALENÍ OBSAHUJÍCÍ 180 TVRDÝCH TOBOLEK (3 KRABIČKY PO 60 TVRDÝCH TOBOLKÁCH) – BEZ „BLUE BOX“ INFORMACE – 150 mg<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Pradaxa 150 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg dabigatran-etexilátu (ve formě mesilátu).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
tvrdá tobolka 60 × 1 tvrdá tobolka. Součást vícenásobného balení, nemůže být prodáváno samostatně.
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.
Oddělte
Sloupněte
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Pradaxa 150 mg tobolky
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ ŠTÍTEK NA VÍCENÁSOBNÉM BALENÍ OBSAHUJÍCÍM 180 TVRDÝCH TOBOLEK (3 KRABIČKY PO 60 TVRDÝCH TOBOLKÁCH) BALENÉM V PRŮHLEDNÉ FÓLII – VČETNĚ „BLUE BOX“ INFORMACE – 150 mg<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Pradaxa 150 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg dabigatran-etexilátu (ve formě mesilátu).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
tvrdá tobolka Vícenásobné balení: 180 (3 balení po 60 × 1) tvrdých tobolek.
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Pradaxa 150 mg tobolky
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VÍCENÁSOBNÉ BALENÍ OBSAHUJÍCÍ 100 TVRDÝCH TOBOLEK (2 KRABIČKY PO 50 TVRDÝCH TOBOLKÁCH) – BEZ „BLUE BOX“ INFORMACE – 150 mg<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Pradaxa 150 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg dabigatran-etexilátu (ve formě mesilátu).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
tvrdá tobolka 50 × 1 tvrdá tobolka. Součást vícenásobného balení, nemůže být prodáváno samostatně.
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.
Oddělte
Sloupněte
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Pradaxa 150 mg tobolky
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ ŠTÍTEK NA VÍCENÁSOBNÉM BALENÍ OBSAHUJÍCÍM 100 TVRDÝCH TOBOLEK (2 KRABIČKY PO 50 TVRDÝCH TOBOLKÁCH) BALENÉM V PRŮHLEDNÉ FÓLII – VČETNĚ „BLUE BOX“ INFORMACE – 150 mg<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Pradaxa 150 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg dabigatran-etexilátu (ve formě mesilátu).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
tvrdá tobolka Vícenásobné balení: 100 (2 balení po 50 × 1) tvrdých tobolek.
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Pradaxa 150 mg tobolky
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Sloupněte
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Sloupněte
Pradaxa 150 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg dabigatran-etexilátu (ve formě mesilátu).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
tvrdá tobolka 60 tvrdých tobolek
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP Po otevření je nutno lék spotřebovat do 4 měsíců.
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Pradaxa 150 mg tobolky (vztahuje se pouze na krabičku, ne na štítek lahvičky)
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. (vztahuje se pouze na krabičku, ne na štítek lahvičky)
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
(vztahuje se pouze na krabičku, ne na štítek lahvičky)
PC SN NN
Pradaxa 20 mg obalené granule Pradaxa 30 mg obalené granule Pradaxa 40 mg obalené granule Pradaxa 50 mg obalené granule Pradaxa 110 mg obalené granule Pradaxa 150 mg obalené granule dabigatran-etexilát
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jeden sáček obsahuje obalené granule s 20 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu). Jeden sáček obsahuje obalené granule s 30 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu). Jeden sáček obsahuje obalené granule s 40 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu). Jeden sáček obsahuje obalené granule s 50 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu). Jeden sáček obsahuje obalené granule s 110 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu). Jeden sáček obsahuje obalené granule s 150 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
obalené granule 60 sáčků s obalenými granulemi
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Informační karta pro pacienta a příbalová informace v místním jazyce jsou uvnitř balení.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP Po otevření je nutno léčivý přípravek spotřebovat do 6 měsíců. Sáčky uchovávejte uzavřené až do použití. Po smíchání s měkkou stravou nebo s jablečnou šťávou má být léčivý přípravek podán do 30 minut.
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Hliníkový obal obsahující sáčky s obalenými granulemi přípravku Pradaxa má být otevřen až bezprostředně před použitím prvního sáčku, aby byl obsah chráněn před vlhkostí.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/08/442/025 60 × Pradaxa 20 mg obalené granule
EU/1/08/442/026 60 × Pradaxa 30 mg obalené granule
EU/1/08/442/027 60 × Pradaxa 40 mg obalené granule
EU/1/08/442/028 60 × Pradaxa 50 mg obalené granule
EU/1/08/442/029 60 × Pradaxa 110 mg obalené granule
EU/1/08/442/030 60 × Pradaxa 150 mg obalené granule
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Pradaxa 20 mg obalené granule Pradaxa 30 mg obalené granule Pradaxa 40 mg obalené granule
Pradaxa 50 mg obalené granule Pradaxa 110 mg obalené granule Pradaxa 150 mg obalené granule
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU HLINÍKOVÝ OBAL PRO OBALENÉ GRANULE<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Pradaxa 20 mg obalené granule Pradaxa 30 mg obalené granule Pradaxa 40 mg obalené granule Pradaxa 50 mg obalené granule Pradaxa 110 mg obalené granule Pradaxa 150 mg obalené granule dabigatran-etexilát
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jeden sáček obsahuje obalené granule s 20 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu). Jeden sáček obsahuje obalené granule s 30 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu). Jeden sáček obsahuje obalené granule s 40 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu). Jeden sáček obsahuje obalené granule s 50 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu). Jeden sáček obsahuje obalené granule s 110 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu). Jeden sáček obsahuje obalené granule s 150 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
obalené granule 60 sáčků s obalenými granulemi
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
EXP Po otevření je nutno léčivý přípravek spotřebovat do 6 měsíců. Sáčky uchovávejte uzavřené až do použití. Po smíchání s měkkou stravou nebo s jablečnou šťávou má být léčivý přípravek podán do 30 minut.
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Hliníkový obal obsahující sáčky s obalenými granulemi přípravku Pradaxa má být otevřen až bezprostředně před použitím prvního sáčku, aby byl obsah chráněn před vlhkostí.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/08/442/025 60 × Pradaxa 20 mg obalené granule
EU/1/08/442/026 60 × Pradaxa 30 mg obalené granule
EU/1/08/442/027 60 × Pradaxa 40 mg obalené granule
EU/1/08/442/028 60 × Pradaxa 50 mg obalené granule
EU/1/08/442/029 60 × Pradaxa 110 mg obalené granule
EU/1/08/442/030 60 × Pradaxa 150 mg obalené granule
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH SÁČKY NA OBALENÉ GRANULE<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Pradaxa 20 mg obalené granule Pradaxa 30 mg obalené granule Pradaxa 40 mg obalené granule Pradaxa 50 mg obalené granule Pradaxa 110 mg obalené granule Pradaxa 150 mg obalené granule dabigatran-etexilát
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Boehringer Ingelheim (logo)
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Příbalová informace: informace pro pacienta Pradaxa 75 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Pradaxa obsahuje léčivou látku dabigatran-etexilát a patří do skupiny léků označovaných jako antikoagulancia. Účinkuje tak, že zablokuje látku, která se v těle účastní na tvorbě krevních sraženin.
Pradaxa se používá u dospělých k:
Pradaxa se používá u dětí k:
Neužívejte přípravek Pradaxa
jestliže jste alergický(á) na dabigatran-etexilát nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)
jestliže trpíte závažným snížením funkce ledvin
jestliže v současnosti krvácíte
jestliže máte onemocnění některého tělesného orgánu, které zvyšuje riziko závažného krvácení (např. žaludeční vřed, poranění nebo krvácení v mozku, nedávná operace mozku nebo očí)
jestliže máte zvýšený sklon ke krvácení. Ten může být vrozený, neznámé příčiny nebo způsobený jinými léky
jestliže užíváte léky zabraňující srážení krve (např. warfarin, rivaroxaban, apixaban nebo heparin), kromě přechodu na jinou antikoagulační léčbu, pokud máte žilní nebo tepenný katétr (hadičku), kterým je Vám podáván heparin k udržení průchodnosti těchto katétrů, nebo pokud se provádí výkon zvaný katetrizační ablace u fibrilace síní, který vrací Váš srdeční rytmus
k normálu
jestliže trpíte závažným snížením funkce jater nebo jaterním onemocněním, které by případně mohlo být příčinou úmrtí
jestliže užíváte ústy ketokonazol nebo itrakonazol, léčivé přípravky k léčbě plísňových infekcí
jestliže užíváte ústy cyklosporin, léčivý přípravek, který zabraňuje vzniku odmítavé reakce těla proti transplantovanému orgánu
jestliže užíváte dronedaron, léčivý přípravek užívaný k léčbě abnormálního srdečního rytmu
jestliže užíváte kombinovaný přípravek obsahující glekaprevir a pibrentasvir, antivirový přípravek používaný k léčbě hepatitidy C
jestliže máte umělou srdeční chlopeň, která vyžaduje trvalé ředění krve. Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Pradaxa se poraďte se svým lékařem. Možná bude také třeba se během léčby
Informujte svého lékaře o všech onemocněních, kterými trpíte nebo která jste prodělal(a), a to zejména o těch, která jsou uvedena v následujícím seznamu:
jestliže máte zvýšené riziko krvácení, jako například:
▪ jestliže se u Vás v nedávné době objevilo krvácení
▪ jestliže jste během minulého měsíce podstoupil(a) biopsii (chirurgické vynětí tkáně)
▪ jestliže jste prodělal(a) těžké poranění (například zlomeninu kosti, poranění hlavy nebo jakékoli poranění vyžadující chirurgické ošetření)
▪ jestliže trpíte zánětem jícnu nebo žaludku
▪ jestliže máte problémy se zpětným pronikáním žaludeční šťávy do jícnu (tzv. reflux)
▪ jestliže užíváte léky, které mohou zvýšit riziko krvácení; viz část „Další léčivé přípravky a přípravek Pradaxa“ níže
▪ jestliže užíváte protizánětlivé léky, jako je diklofenak, ibuprofen, piroxikam
▪ jestliže trpíte bakteriální endokarditidou (infekcí srdeční výstelky)
▪ jestliže máte sníženou funkci ledvin nebo trpíte dehydratací (příznaky zahrnují pocit žízně a snížené množství tmavě zbarvené (koncentrované)/zpěněné moči)
▪ jestliže je Vám více než 75 let
▪ jestliže jste dospělý pacient a Vaše tělesná hmotnost je 50 kg nebo méně
▪ pouze při použití u dětí: jestliže má dítě infekci v mozku nebo v okolních tkáních.
jestliže jste prodělal(a) srdeční příhodu (infarkt myokardu) nebo u Vás byl diagnostikován stav, který zvyšuje riziko vzniku srdeční příhody.
jestliže máte onemocnění jater, které způsobuje změny výsledků krevních testů. Užívání tohoto léčivého přípravku není v tomto případě doporučeno.
jestliže musíte podstoupit operaci: V tomto případě budete muset přípravek Pradaxa dočasně vysadit z důvodu zvýšeného rizika krvácení během operace a krátce po ní. Je velmi důležité, abyste užíval(a) přípravek Pradaxa před operací a po operaci přesně v době, kdy Vám to řekl Váš lékař.
pokud operace zahrnuje zavedení katétru nebo podání injekce do páteře (např. pro epidurální nebo spinální anestezii nebo snížení bolesti):
▪ je velmi důležité, abyste užíval(a) přípravek Pradaxa před operací a po operaci přesně v době, kdy Vám to řekl Váš lékař.
▪ informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás po ukončení anestezie objeví necitlivost nebo slabost dolních končetin nebo problémy se střevem nebo močovým měchýřem, jelikož je nutná neodkladná péče.
při pádu nebo zranění v průběhu léčby, zejména pokud se uhodíte do hlavy, vyhledejte okamžitě lékaře. Možná budete muset být lékařem vyšetřen(a), protože můžete mít zvýšené riziko krvácení.
jestliže víte, že máte onemocnění zvané antifosfolipidový syndrom (poruchu imunitního systému, která způsobuje zvýšené riziko tvorby krevních sraženin), sdělte to svému lékaři, který rozhodne, zda bude nutné léčbu změnit.
Další léčivé přípravky a přípravek Pradaxa Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval(a) nebo které možná budete užívat. Zvláště je třeba, abyste informoval(a) svého lékaře před užitím přípravku Pradaxa, pokud užíváte některý z níže uvedených léků:
léčivé přípravky ke snížení srážlivosti krve (např. warfarin, fenprokumon, acenokumarol, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroxaban, kyselina acetylsalicylová)
léčivé přípravky k léčbě plísňových infekcí (např. ketokonazol, itrakonazol), pokud nejsou aplikovány pouze na kůži
léčivé přípravky k léčbě poruch srdečního rytmu (např. amiodaron, dronedaron, chinidin, verapamil) Pokud užíváte léčivé přípravky obsahující amiodaron, chinidin nebo verapamil, lékař Vám může říci, abyste užíval(a) sníženou dávku přípravku Pradaxa podle typu onemocnění, pro které Vám je předepsán. Viz také bod 3.
léčivé přípravky, které zabraňují vzniku odmítavé reakce těla proti transplantovanému orgánu (například takrolimus, cyklosporin)
kombinovaný přípravek obsahující glekaprevir a pibrentasvir (antivirový přípravek používaný k léčbě hepatitidy C)
protizánětlivé léčivé přípravky a léčivé přípravky proti bolesti (např. kyselina acetylsalicylová, ibuprofen, diklofenak)
třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), rostlinný přípravek k léčbě deprese
léčivé přípravky k léčbě deprese, které se nazývají selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu
rifampicin nebo klarithromycin (dvě antibiotika)
protivirové léčivé přípravky k léčbě AIDS (např. ritonavir)
určité léčivé přípravky k léčbě epilepsie (např. karbamazepin, fenytoin) Těhotenství a kojení
Vliv přípravku Pradaxa na těhotenství a nenarozené dítě není znám. V těhotenství nemáte tento léčivý přípravek užívat, pokud Vám lékař nesdělí, že je to bezpečné. Ženy v plodném věku se během léčby přípravkem Pradaxa mají vyhnout otěhotnění.
Během léčby přípravkem Pradaxa nemáte kojit. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Pradaxa nemá žádné známé účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Tobolky přípravku Pradaxa lze použít u dospělých a u dětí starších než 8 let, které jsou schopné spolknout tobolky vcelku. K léčbě dětí mladších než 12 let, které jsou již schopné polykat měkkou stravu, je k dispozici přípravek Pradaxa obalené granule.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se
svým lékařem. Užívejte přípravek Pradaxa tak, jak Vám doporučil lékař, při následujících onemocněních: Předcházení vzniku krevních sraženin po operativních náhradách kolenního nebo kyčelního kloubu Doporučená dávka je 220 mg jednou denně (užívá se ve formě 2 tobolek o síle 110 mg). Jestliže máte sníženou funkci ledvin na méně než polovinu nebo pokud je Vám 75 let nebo více, doporučená dávka je 150 mg jednou denně (ve formě 2 tobolek o síle 75 mg). Pokud užíváte léčivé přípravky obsahující amiodaron, chinidin nebo verapamil, doporučená dávka je 150 mg jednou denně (ve formě 2 tobolek o síle 75 mg). Pokud užíváte léčivé přípravky obsahující verapamil a máte sníženou funkci ledvin na méně než polovinu, je třeba dávku přípravku Pradaxa snížit na 75 mg, protože u Vás může být zvýšené riziko krvácení.
Léčbu přípravkem Pradaxa máte zahájit během 1-4 hodin po skončení operace užitím jedné tobolky. Poté je třeba pokračovat 2 tobolkami jednou denně po celkovou dobu 10 dní.
Po operaci s náhradou kyčelního kloubu Léčbu přípravkem Pradaxa máte zahájit během 1-4 hodin po skončení operace užitím jedné tobolky. Poté je třeba pokračovat 2 tobolkami jednou denně po celkovou dobu 28-35 dní.
Léčba krevních sraženin a předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin u dětí Přípravek Pradaxa se má užívat dvakrát denně, jedna dávka ráno a jedna dávka večer, každý den přibližně ve stejnou dobu. Interval mezi dávkami má být co nejbližší 12 hodinám. Doporučená dávka závisí na tělesné hmotnosti a věku. Správnou dávku Vám doporučí lékař.
Tabulka 1 ukazuje jednotlivé a celkové denní dávky přípravku Pradaxa v miligramech (mg). Dávky závisí na tělesné hmotnosti v kilogramech (kg) a věku pacienta v rocích.
Tabulka 1: Dávkovací tabulka přípravku Pradaxa tobolky
| Kombinace tělesné hmotnosti/věku | Kombinace tělesné hmotnosti/věku | Jednotlivá dávka v mg | Celková denní dávka v mg<br><br> |
|---|---|---|---|
| Tělesná hmotnost v kg | Věk v rocích | Jednotlivá dávka v mg | Celková denní dávka v mg<br><br> |
| 11 až méně než 13 kg | 8 až méně než 9 let | 75 | 150 |
| 13 až méně než 16 kg | 8 až méně než 11 let | 110 | 220 |
| 16 až méně než 21 kg | 8 až méně než 14 let | 110 | 220 |
| 21 až méně než 26 kg | 8 až méně než 16 let | 150 | 300 |
| 26 až méně než 31 kg | 8 až méně než 18 let | 150 | 300 |
| 31 až méně než 41 kg | 8 až méně než 18 let | 185 | 370 |
| 41 až méně než 51 kg | 8 až méně než 18 let | 220 | 440 |
| 51 až méně než 61 kg | 8 až méně než 18 let | 260 | 520 |
| 61 až méně než 71 kg | 8 až méně než 18 let | 300 | 600 |
| 71 až méně než 81 kg | 8 až méně než 18 let | 300 | 600 |
| 81 kg nebo vyšší | 10 až méně než 18 let | 300 | 600 |
Jednotlivé dávky vyžadující kombinace více než jedné tobolky: 300 mg: dvě 150mg tobolky nebo
čtyři 75mg tobolky 260 mg: jedna 110mg a jedna 150mg tobolka nebo
jedna 110mg a dvě 75mg tobolky 220 mg: dvě 110mg tobolky 185 mg: jedna 75mg a jedna 110mg tobolka 150 mg: jedna 150mg tobolka nebo
dvě 75mg tobolky
Přípravek Pradaxa může být užíván s jídlem nebo bez jídla. Tobolku je třeba spolknout celou a zapít sklenicí vody, aby se zajistil přesun tobolky do žaludku. Tobolku nelámejte, nekousejte ani nevysypávejte obsah tobolky, protože se tím může zvýšit riziko krvácení.
Návod na otevření blistrů Následující obrázky znázorňují, jak vyjmout z blistru tobolky přípravku Pradaxa.
Oddělte jednodávkový blistr z celého blistru podél perforační linie.
Sloupněte fólii na zadní straně blistru a vyjměte tobolku.
Změna antikoagulační léčby Neměňte svou antikoagulační léčbu bez příslušných pokynů lékaře. Jestliže jste užil(a) více přípravku Pradaxa, než jste měl(a)
Příliš velká dávka tohoto léčivého přípravku zvyšuje riziko krvácení. Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud jste užil(a) příliš mnoho tobolek. K dispozici jsou specifické možnosti léčby.
Předcházení vzniku krevních sraženin po operativních náhradách kolenního nebo kyčelního kloubu Pokračujte v užívání zbývajících denních dávek přípravku Pradaxa další den ve stejnou denní dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.
Léčba krevních sraženin a předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin u dětí Zapomenutou dávku lze užít ještě do 6 hodin před následující řádnou dávkou. Zapomenutou dávku je nutno zcela vynechat, pokud zbývající čas do další řádné dávky je kratší než
6 hodin. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Pradaxa
Užívejte přípravek Pradaxa přesně tak, jak Vám byl předepsán. Neukončujte užívání tohoto léčivého přípravku bez předchozí porady se svým lékařem, protože by mohlo být vyšší riziko vzniku krevní sraženiny, pokud léčbu ukončíte předčasně. Pokud se u Vás objeví po užití přípravku Pradaxa poruchy trávení, kontaktujte svého lékaře.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Pradaxa ovlivňuje srážení krve, a proto většina nežádoucích účinků souvisí s příznaky, jako jsou podlitiny nebo krvácení. Může se vyskytnout závažné nebo významné krvácení, které představuje nejzávažnější nežádoucí účinek, a bez ohledu na místo, kde k němu došlo, může toto krvácení vést k poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí. V některých případech tato krvácení nemusí být zjevná.
Jestliže zaznamenáte jakékoli krvácení, které samo nepřestane, nebo pokud zaznamenáte známky rozsáhlého krvácení (výjimečná slabost, únava, bledost, závrať, bolest hlavy nebo nevysvětlitelný otok), ihned informujte lékaře. Váš lékař může rozhodnout o podrobnějším sledování nebo změnit Vaši léčbu.
Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí.
Možné nežádoucí účinky uvedené níže jsou seskupeny podle toho, s jakou pravděpodobností nastávají. Předcházení vzniku krevních sraženin po operativních náhradách kolenního nebo kyčelního kloubu Časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 10):
Pokles množství hemoglobinu v krvi (látka obsažená v červených krvinkách)
Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce Méně časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka ze 100):
Krvácení může nastat z nosu, do žaludku nebo do střeva, z penisu/pochvy nebo z močových cest (včetně krve v moči, která zbarví moč do růžova či do červena), z hemoroidů, z konečníku, pod kůži, do kloubu, při poranění nebo po něm nebo po operaci
Vznik krevního výronu nebo modřiny po operaci
Přítomnost krve ve stolici zjištěná laboratorním testem
Pokles počtu červených krvinek v krvi
Pokles podílu krvinek
Alergická reakce
Zvracení
Častá řídká nebo tekutá stolice
Nevolnost
Sekrece z rány (vylučování tekutiny z rány vzniklé chirurgickým výkonem)
Zvýšení hladiny jaterních enzymů
Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve Vzácné (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 1 000):
Krvácení
Krvácení může nastat do mozku, z chirurgického řezu, z místa vstupu injekce nebo katétru do žíly
Krví zbarvený výtok v místě vstupu katétru do žíly
Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu
Pokles počtu krevních destiček v krvi
Pokles počtu červených krvinek po operaci
Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí
Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku
Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými alergickou reakcí
Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže
Svědění
Žaludeční vřed nebo vřed střeva (včetně jícnového vředu)
Zánět jícnu a žaludku
Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu (reflux)
Bolest břicha nebo žaludku
Poruchy trávení
Potíže při polykání
Vylučování tekutiny z rány
Vylučování tekutiny z pooperační rány Není známo (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit):
Potíže s dechem nebo sípání
Pokles počtu bílých krvinek (které pomáhají v boji s infekcemi) nebo dokonce jejich nepřítomnost/nedostatek
Vypadávání vlasů Léčba krevních sraženin a předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin u dětí Časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 10):
Pokles počtu červených krvinek v krvi
Pokles počtu krevních destiček v krvi
Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými alergickou reakcí
Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže
Vznik krevního výronu
Krvácení z nosu
Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu (reflux)
Zvracení
Nevolnost
Častá řídká nebo tekutá stolice
Poruchy trávení
Vypadávání vlasů
Zvýšení hladiny jaterních enzymů Méně časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka ze 100):
Pokles počtu bílých krvinek (které pomáhají v boji s infekcemi)
Krvácení může nastat do žaludku nebo do střeva, z mozku, z konečníku, z penisu/pochvy nebo z močových cest (včetně krve v moči, která zbarví moč do růžova či do červena) nebo pod kůži
Pokles množství hemoglobinu v krvi (látka obsažená v červených krvinkách)
Pokles podílu krvinek
Svědění
Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu
Bolest břicha nebo žaludku
Zánět jícnu a žaludku
Alergická reakce
Potíže při polykání
Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve Není známo (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit):
Nedostatek bílých krvinek (které pomáhají v boji s infekcemi)
Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí
Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku
Potíže s dechem nebo sípání
Krvácení
Krvácení může nastat do kloubu nebo při poranění, z chirurgického řezu, z místa vstupu injekce nebo katétru do žíly
Krvácení může nastat z hemoroidů
Žaludeční vřed nebo vřed střeva (včetně jícnového vředu)
Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, blistru nebo lahvičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Blistr: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Lahvička: Po otevření je nutno přípravek spotřebovat do 4 měsíců. Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co Pradaxa obsahuje
Pradaxa 75 mg jsou tvrdé tobolky (o velikosti přibližně 18 × 6 mm) s neprůhledným víčkem bílé barvy a neprůhledným tělem bílé barvy. Víčko tvrdé tobolky je potištěné logem firmy Boehringer Ingelheim, tělo nápisem „R75“.
Tento léčivý přípravek je dodáván v baleních obsahujících 10 × 1, 30 × 1 nebo 60 × 1 tvrdou tobolku
Tento léčivý přípravek je také dodáván v polypropylenových (plastových) lahvičkách obsahujících 60 tvrdých tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
a Boehringer Ingelheim France 100-104 avenue de France 75013 Paříž Francie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11
България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ – клон България Тел: +359 2 958 79 98
Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111
Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88
Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000
Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
España Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: +34 93 404 51 00
France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33
Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600
Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000
Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900
Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Boehringer Ingelheim B.V. Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Norge Boehringer Ingelheim Danmark A/S NUF Tlf: +47 66 76 13 00
Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-7870
Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel: +48 22 699 0 699
Portugal Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00
România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena-Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800
Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211
Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011
Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom (Northern Ireland) Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Příbalová informace: informace pro pacienta Pradaxa 110 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Pradaxa obsahuje léčivou látku dabigatran-etexilát a patří do skupiny léků označovaných jako antikoagulancia. Účinkuje tak, že zablokuje látku, která se v těle účastní na tvorbě krevních sraženin.
Pradaxa se používá u dospělých k:
Pradaxa se používá u dětí k:
Neužívejte přípravek Pradaxa
jestliže jste alergický(á) na dabigatran-etexilát nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)
jestliže trpíte závažným snížením funkce ledvin
jestliže v současnosti krvácíte
jestliže máte onemocnění některého tělesného orgánu, které zvyšuje riziko závažného krvácení (např. žaludeční vřed, poranění nebo krvácení v mozku, nedávná operace mozku nebo očí)
jestliže máte zvýšený sklon ke krvácení. Ten může být vrozený, neznámé příčiny nebo způsobený jinými léky
jestliže užíváte léky zabraňující srážení krve (např. warfarin, rivaroxaban, apixaban nebo heparin), kromě přechodu na jinou antikoagulační léčbu, pokud máte žilní nebo tepenný katétr (hadičku), kterým je Vám podáván heparin k udržení průchodnosti těchto katétrů, nebo pokud se provádí výkon zvaný katetrizační ablace u fibrilace síní, který vrací Váš srdeční rytmus k normálu
jestliže trpíte závažným snížením funkce jater nebo jaterním onemocněním, které by případně mohlo být příčinou úmrtí
jestliže užíváte ústy ketokonazol nebo itrakonazol, léčivé přípravky k léčbě plísňových infekcí
jestliže užíváte ústy cyklosporin, léčivý přípravek, který zabraňuje vzniku odmítavé reakce těla proti transplantovanému orgánu
jestliže užíváte dronedaron, léčivý přípravek užívaný k léčbě abnormálního srdečního rytmu
jestliže užíváte kombinovaný přípravek obsahující glekaprevir a pibrentasvir, antivirový přípravek používaný k léčbě hepatitidy C
jestliže máte umělou srdeční chlopeň, která vyžaduje trvalé ředění krve. Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Pradaxa se poraďte se svým lékařem. Možná bude také třeba se během léčby
Informujte svého lékaře o všech onemocněních, kterými trpíte nebo která jste prodělal(a), a to zejména o těch, která jsou uvedena v následujícím seznamu:
jestliže máte zvýšené riziko krvácení, jako například:
▪ jestliže se u Vás v nedávné době objevilo krvácení
▪ jestliže jste během minulého měsíce podstoupil(a) biopsii (chirurgické vynětí tkáně)
▪ jestliže jste prodělal(a) těžké poranění (například zlomeninu kosti, poranění hlavy nebo jakékoli poranění vyžadující chirurgické ošetření)
▪ jestliže trpíte zánětem jícnu nebo žaludku
▪ jestliže máte problémy se zpětným pronikáním žaludeční šťávy do jícnu (tzv. reflux)
▪ jestliže užíváte léky, které mohou zvýšit riziko krvácení; viz část „Další léčivé přípravky a přípravek Pradaxa“ níže
▪ jestliže užíváte protizánětlivé léky, jako je diklofenak, ibuprofen, piroxikam
▪ jestliže trpíte bakteriální endokarditidou (infekcí srdeční výstelky)
▪ jestliže máte sníženou funkci ledvin nebo trpíte dehydratací (příznaky zahrnují pocit žízně a snížené množství tmavě zbarvené (koncentrované)/zpěněné moči)
▪ jestliže je Vám více než 75 let
▪ jestliže jste dospělý pacient a Vaše tělesná hmotnost je 50 kg nebo méně
▪ pouze při použití u dětí: jestliže má dítě infekci v mozku nebo v okolních tkáních.
jestliže jste prodělal(a) srdeční příhodu (infarkt myokardu) nebo u Vás byl diagnostikován stav, který zvyšuje riziko vzniku srdeční příhody.
jestliže máte onemocnění jater, které způsobuje změny výsledků krevních testů. Užívání tohoto léčivého přípravku není v tomto případě doporučeno.
nebo spinální anestezii nebo snížení bolesti):
▪ je velmi důležité, abyste užíval(a) přípravek Pradaxa před operací a po operaci přesně v době, kdy Vám to řekl Váš lékař.
▪ informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás po ukončení anestezie objeví necitlivost nebo slabost dolních končetin nebo problémy se střevem nebo močovým měchýřem, jelikož je nutná neodkladná péče.
při pádu nebo zranění v průběhu léčby, zejména pokud se uhodíte do hlavy, vyhledejte okamžitě lékaře. Možná budete muset být lékařem vyšetřen(a), protože můžete mít zvýšené riziko krvácení.
jestliže víte, že máte onemocnění zvané antifosfolipidový syndrom (poruchu imunitního systému, která způsobuje zvýšené riziko tvorby krevních sraženin), sdělte to svému lékaři, který rozhodne, zda bude nutné léčbu změnit.
Další léčivé přípravky a přípravek Pradaxa Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval(a) nebo které možná budete užívat. Zvláště je třeba, abyste informoval(a) svého lékaře před užitím přípravku Pradaxa, pokud užíváte některý z níže uvedených léků:
léčivé přípravky ke snížení srážlivosti krve (např. warfarin, fenprokumon, acenokumarol, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroxaban, kyselina acetylsalicylová)
léčivé přípravky k léčbě plísňových infekcí (např. ketokonazol, itrakonazol), pokud nejsou aplikovány pouze na kůži
léčivé přípravky k léčbě poruch srdečního rytmu (např. amiodaron, dronedaron, chinidin, verapamil) Pokud užíváte léčivé přípravky obsahující amiodaron, chinidin nebo verapamil, lékař Vám může říci, abyste užíval(a) sníženou dávku přípravku Pradaxa podle typu onemocnění, pro které Vám je předepsán. Viz bod 3.
léčivé přípravky, které zabraňují vzniku odmítavé reakce těla proti transplantovanému orgánu (například takrolimus, cyklosporin)
kombinovaný přípravek obsahující glekaprevir a pibrentasvir (antivirový přípravek používaný k léčbě hepatitidy C)
protizánětlivé léčivé přípravky a léčivé přípravky proti bolesti (např. kyselina acetylsalicylová, ibuprofen, diklofenak)
třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), rostlinný přípravek k léčbě deprese
léčivé přípravky k léčbě deprese, které se nazývají selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu
rifampicin nebo klarithromycin (dvě antibiotika)
protivirové léčivé přípravky k léčbě AIDS (např. ritonavir)
určité léčivé přípravky k léčbě epilepsie (např. karbamazepin, fenytoin) Těhotenství a kojení
Vliv přípravku Pradaxa na těhotenství a nenarozené dítě není znám. V těhotenství nemáte tento léčivý přípravek užívat, pokud Vám lékař nesdělí, že je to bezpečné. Ženy v plodném věku se během léčby přípravkem Pradaxa mají vyhnout otěhotnění.
Během léčby přípravkem Pradaxa nemáte kojit. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Pradaxa nemá žádné známé účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Tobolky přípravku Pradaxa lze použít u dospělých a u dětí starších než 8 let, které jsou schopné spolknout tobolky vcelku. K léčbě dětí mladších než 12 let, které jsou již schopné polykat měkkou stravu, je k dispozici přípravek Pradaxa obalené granule.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.
Užívejte přípravek Pradaxa tak, jak Vám doporučil lékař, při následujících onemocněních: Předcházení vzniku krevních sraženin po operativních náhradách kolenního nebo kyčelního kloubu Doporučená dávka je 220 mg jednou denně (užívá se ve formě 2 tobolek o síle 110 mg).
Jestliže máte sníženou funkci ledvin na méně než polovinu nebo pokud je Vám 75 let nebo více, doporučená dávka je 150 mg jednou denně (ve formě 2 tobolek o síle 75 mg).
Pokud užíváte léčivé přípravky obsahující amiodaron, chinidin nebo verapamil, doporučená dávka je 150 mg jednou denně (ve formě 2 tobolek o síle 75 mg).
Pokud užíváte léčivé přípravky obsahující verapamil a máte sníženou funkci ledvin na méně než polovinu, je třeba dávku přípravku Pradaxa snížit na 75 mg, protože u Vás může být zvýšené riziko krvácení.
Léčbu přípravkem Pradaxa máte zahájit během 1-4 hodin po skončení operace užitím jedné tobolky. Poté je třeba pokračovat 2 tobolkami jednou denně po celkovou dobu 10 dní.
Po operaci s náhradou kyčelního kloubu Léčbu přípravkem Pradaxa máte zahájit během 1-4 hodin po skončení operace užitím jedné tobolky. Poté je třeba pokračovat 2 tobolkami jednou denně po celkovou dobu 28-35 dní.
Předcházení ucpání cévy v mozku nebo jiné cévy v těle krevní sraženinou vzniklou při abnormálním srdečním rytmu a léčba krevních sraženin v žilách nohou a plic včetně předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin v žilách nohou a plic
Doporučená dávka je 300 mg užívaná ve formě jedné tobolky o síle 150 mg dvakrát denně. Jestliže je Vám 80 let nebo více, je doporučená dávka 220 mg užívaná ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně.
Pokud užíváte léčivé přípravky obsahující verapamil, je třeba dávku přípravku Pradaxa snížit na 220 mg užívaných dvakrát denně ve formě jedné tobolky o síle 110 mg, protože u Vás může být zvýšené riziko krvácení.
Jestliže je u Vás případné vyšší riziko krvácení, může se Váš lékař rozhodnout předepsat Vám dávku 220 mg užívanou ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně.
Tento léčivý přípravek můžete dále užívat, pokud má být Váš srdeční rytmus vrácen k normálu výkonem zvaným kardioverze. Užívejte přípravek Pradaxa podle pokynů svého lékaře.
Pokud Vám byl do cévy výkonem zvaným perkutánní koronární intervence se zavedením stentu zaveden zdravotnický prostředek (stent) k udržení průchodnosti cévy, můžete být dále léčen(a) přípravkem Pradaxa, až si Váš lékař ověří, že bylo dosaženo normální kontroly srážení krve. Užívejte přípravek Pradaxa podle pokynů svého lékaře.
Léčba krevních sraženin a předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin u dětí Přípravek Pradaxa se má užívat dvakrát denně, jedna dávka ráno a jedna dávka večer, každý den přibližně ve stejnou dobu. Interval mezi dávkami má být co nejbližší 12 hodinám. Doporučená dávka závisí na tělesné hmotnosti a věku. Správnou dávku Vám doporučí lékař.
Tabulka 1 ukazuje jednotlivé a celkové denní dávky přípravku Pradaxa v miligramech (mg). Dávky závisí na tělesné hmotnosti v kilogramech (kg) a věku pacienta v rocích.
Tabulka 1: Dávkovací tabulka přípravku Pradaxa tobolky
| Kombinace tělesné hmotnosti/věku | Kombinace tělesné hmotnosti/věku | Jednotlivá dávka v mg<br><br> | Celková denní dávka v mg |
|---|---|---|---|
| Tělesná hmotnost v kg | Věk v rocích | Jednotlivá dávka v mg<br><br> | Celková denní dávka v mg |
| 11 až méně než 13 kg | 8 až méně než 9 let | 75 | 150 |
| 13 až méně než 16 kg | 8 až méně než 11 let | 110 | 220 |
| 16 až méně než 21 kg | 8 až méně než 14 let | 110 | 220 |
| 21 až méně než 26 kg | 8 až méně než 16 let | 150 | 300 |
| 26 až méně než 31 kg | 8 až méně než 18 let | 150 | 300 |
| 31 až méně než 41 kg | 8 až méně než 18 let | 185 | 370 |
| 41 až méně než 51 kg | 8 až méně než 18 let | 220 | 440 |
| 51 až méně než 61 kg | 8 až méně než 18 let | 260 | 520 |
| 61 až méně než 71 kg | 8 až méně než 18 let | 300 | 600 |
| 71 až méně než 81 kg | 8 až méně než 18 let | 300 | 600 |
| 81 kg nebo vyšší | 10 až méně než 18 let | 300 | 600 |
Jednotlivé dávky vyžadující kombinace více než jedné tobolky: 300 mg: dvě 150mg tobolky nebo
čtyři 75mg tobolky 260 mg: jedna 110mg a jedna 150mg tobolka nebo
jedna 110mg a dvě 75mg tobolky 220 mg: dvě 110mg tobolky 185 mg: jedna 75mg a jedna 110mg tobolka 150 mg: jedna 150mg tobolka nebo
dvě 75mg tobolky
Přípravek Pradaxa může být užíván s jídlem nebo bez jídla. Tobolku je třeba spolknout celou a zapít sklenicí vody, aby se zajistil přesun tobolky do žaludku. Tobolku nelámejte, nekousejte ani nevysypávejte obsah tobolky, protože se tím může zvýšit riziko krvácení.
Oddělte jednodávkový blistr z celého blistru podél perforační linie.
Sloupněte fólii na zadní straně blistru a vyjměte tobolku.
Změna antikoagulační léčby Neměňte svou antikoagulační léčbu bez příslušných pokynů lékaře. Jestliže jste užil(a) více přípravku Pradaxa, než jste měl(a)
Příliš velká dávka tohoto léčivého přípravku zvyšuje riziko krvácení. Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud jste užil(a) příliš mnoho tobolek. K dispozici jsou specifické možnosti léčby.
Předcházení vzniku krevních sraženin po operativních náhradách kolenního nebo kyčelního kloubu Pokračujte v užívání zbývajících denních dávek přípravku Pradaxa další den ve stejnou denní dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.
Použití u dospělých: Předcházení ucpání cévy v mozku nebo jiné cévy v těle krevní sraženinou vzniklou při abnormálním srdečním rytmu a léčba krevních sraženin v žilách nohou a plic včetně předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin v žilách nohou a plic Použití u dětí: Léčba krevních sraženin a předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin Zapomenutou dávku lze užít ještě do 6 hodin před následující řádnou dávkou. Zapomenutou dávku je nutno zcela vynechat, pokud zbývající čas do další řádné dávky je kratší než
6 hodin. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Pradaxa
Užívejte přípravek Pradaxa přesně tak, jak Vám byl předepsán. Neukončujte užívání tohoto léčivého přípravku bez předchozí porady se svým lékařem, protože by mohlo být vyšší riziko vzniku krevní sraženiny, pokud léčbu ukončíte předčasně. Pokud se u Vás objeví po užití přípravku Pradaxa poruchy trávení, kontaktujte svého lékaře.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Pradaxa ovlivňuje srážení krve, a proto většina nežádoucích účinků souvisí s příznaky, jako jsou podlitiny nebo krvácení. Může se vyskytnout závažné nebo významné krvácení, které představuje nejzávažnější nežádoucí účinek, a bez ohledu na místo, kde k němu došlo, může toto krvácení vést k poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí. V některých případech tato krvácení nemusí být zjevná.
Jestliže zaznamenáte jakékoli krvácení, které samo nepřestane, nebo pokud zaznamenáte známky rozsáhlého krvácení (výjimečná slabost, únava, bledost, závrať, bolest hlavy nebo nevysvětlitelný otok), ihned informujte lékaře. Váš lékař může rozhodnout o podrobnějším sledování nebo změnit Vaši léčbu.
Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí.
Možné nežádoucí účinky uvedené níže jsou seskupeny podle toho, s jakou pravděpodobností nastávají. Předcházení vzniku krevních sraženin po operativních náhradách kolenního nebo kyčelního kloubu Časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 10):
Pokles množství hemoglobinu v krvi (látka obsažená v červených krvinkách)
Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce Méně časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka ze 100):
Krvácení může nastat z nosu, do žaludku nebo do střeva, z penisu/pochvy nebo z močových cest (včetně krve v moči, která zbarví moč do růžova či do červena), z hemoroidů, z konečníku, pod kůži, do kloubu, při poranění nebo po něm nebo po operaci
Vznik krevního výronu nebo modřiny po operaci
Přítomnost krve ve stolici zjištěná laboratorním testem
Pokles počtu červených krvinek v krvi
Pokles podílu krvinek
Alergická reakce
Zvracení
Častá řídká nebo tekutá stolice
Nevolnost
Sekrece z rány (vylučování tekutiny z rány vzniklé chirurgickým výkonem)
Zvýšení hladiny jaterních enzymů
Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve Vzácné (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 1 000):
Krvácení
Krvácení může nastat do mozku, z chirurgického řezu, z místa vstupu injekce nebo katétru do žíly
Krví zbarvený výtok v místě vstupu katétru do žíly
Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu
Pokles počtu krevních destiček v krvi
Pokles počtu červených krvinek po operaci
Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí
Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku
Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými alergickou reakcí
Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže
Svědění
Žaludeční vřed nebo vřed střeva (včetně jícnového vředu)
Zánět jícnu a žaludku
Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu (reflux)
Bolest břicha nebo žaludku
Poruchy trávení
Potíže při polykání
Vylučování tekutiny z rány
Vylučování tekutiny z pooperační rány Není známo (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit):
Potíže s dechem nebo sípání
Pokles počtu bílých krvinek (které pomáhají v boji s infekcemi) nebo dokonce jejich nepřítomnost/nedostatek
Vypadávání vlasů Předcházení ucpání cévy v mozku nebo jiné cévy v těle krevní sraženinou vzniklou při abnormálním srdečním rytmu Časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 10):
Krvácení může nastat z nosu, do žaludku nebo do střeva, z penisu/pochvy nebo z močových cest (včetně krve v moči, která zbarví moč do růžova či do červena) nebo pod kůži
Pokles počtu červených krvinek v krvi
Bolest břicha nebo žaludku
Poruchy trávení
Častá řídká nebo tekutá stolice
Nevolnost Méně časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka ze 100):
Krvácení
Krvácení může nastat z hemoroidů, z konečníku nebo do mozku
Vznik krevního výronu
Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu
Pokles počtu krevních destiček v krvi
Pokles množství hemoglobinu v krvi (látka obsažená v červených krvinkách)
Alergická reakce
Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže
Svědění
Žaludeční vřed nebo vřed střeva (včetně jícnového vředu)
Zánět jícnu a žaludku
Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu (reflux)
Zvracení
Potíže při polykání
Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce Vzácné (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 1 000):
Krvácení může nastat do kloubu, z chirurgického řezu, při poranění, z místa vstupu injekce nebo katétru do žíly
Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí
Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku
Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými alergickou reakcí
Pokles podílu krvinek
Zvýšení hladiny jaterních enzymů
Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve
Není známo (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit):
Potíže s dechem nebo sípání
Pokles počtu bílých krvinek (které pomáhají v boji s infekcemi) nebo dokonce jejich nepřítomnost/nedostatek
Vypadávání vlasů
V klinickém hodnocení byl výskyt srdečních infarktů u přípravku Pradaxa početně vyšší než u warfarinu. Celkový výskyt byl nízký.
Léčba krevních sraženin v žilách nohou a plic včetně předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin v žilách nohou a/nebo plic
Časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 10):
Krvácení může nastat z nosu, do žaludku nebo do střeva, z konečníku, z penisu/pochvy nebo z močových cest (včetně krve v moči, která zbarví moč do růžova či do červena) nebo pod kůži
Poruchy trávení Méně časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka ze 100):
Krvácení
Krvácení může nastat do kloubu nebo po poranění
Krvácení může nastat z hemoroidů
Pokles počtu červených krvinek v krvi
Vznik krevního výronu
Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu
Alergická reakce
Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže
Svědění
Žaludeční vřed nebo vřed střeva (včetně jícnového vředu)
Zánět jícnu a žaludku
Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu (reflux)
Nevolnost
Zvracení
Bolest břicha nebo žaludku
Častá řídká nebo tekutá stolice
Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce
Zvýšení hladiny jaterních enzymů Vzácné (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 1 000):
Krvácení může nastat z chirurgického řezu, z místa vstupu injekce nebo katétru do žíly nebo může jít o krvácení do mozku
Pokles počtu krevních destiček v krvi
Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí
Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku
Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými alergickou reakcí
Potíže při polykání Není známo (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit):
Potíže s dechem nebo sípání
Pokles množství hemoglobinu v krvi (látka obsažená v červených krvinkách)
Pokles podílu krvinek
Pokles počtu bílých krvinek (které pomáhají v boji s infekcemi) nebo dokonce jejich nepřítomnost/nedostatek
Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve
Vypadávání vlasů
V programu klinického hodnocení byl výskyt srdečních infarktů u přípravku Pradaxa vyšší než
u warfarinu. Celkový výskyt byl nízký. U pacientů léčených dabigatranem nebyl pozorován žádný rozdíl ve výskytu srdečních infarktů ve srovnání s pacienty léčenými placebem.
Léčba krevních sraženin a předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin u dětí Časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 10):
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, blistru nebo lahvičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Blistr: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Lahvička: Po otevření je nutno přípravek spotřebovat do 4 měsíců. Uchovávejte lahvičku dobře
uzavřenou. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Pradaxa 110 mg jsou tvrdé tobolky (o velikosti přibližně 19 × 7 mm) s neprůhledným víčkem světle modré barvy a neprůhledným tělem světle modré barvy. Víčko tvrdé tobolky je potištěné logem firmy Boehringer Ingelheim, tělo nápisem „R110“.
Tento léčivý přípravek je dodáván v baleních obsahujících 10 × 1, 30 × 1 nebo 60 × 1 tvrdou tobolku, ve vícenásobných baleních obsahujících 3 krabičky s 60 × 1 tvrdou tobolkou (180 tvrdých tobolek) nebo ve vícenásobných baleních obsahujících 2 krabičky s 50 × 1 tvrdou tobolkou (100 tvrdých tobolek) v hliníkových perforovaných jednodávkových blistrech. Přípravek Pradaxa je k dispozici dále i v baleních obsahujících 60 × 1 tvrdou tobolku v hliníkových perforovaných jednodávkových bílých blistrech.
Tento léčivý přípravek je také dodáván v polypropylenových (plastových) lahvičkách obsahujících 60 tvrdých tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
Boehringer Ingelheim France 100-104 avenue de France 75013 Paříž Francie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11
България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ – клон България Тел: +359 2 958 79 98
Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111
Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88
Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900
Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Boehringer Ingelheim B.V. Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000
Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Norge Boehringer Ingelheim Danmark A/S NUF Tlf: +47 66 76 13 00
Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-7870
España Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: +34 93 404 51 00
Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel: +48 22 699 0 699
France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33
Portugal Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600
Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000
România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena-Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800
Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211
Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011
United Kingdom (Northern Ireland) Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Příbalová informace: informace pro pacienta Pradaxa 150 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Pradaxa obsahuje léčivou látku dabigatran-etexilát a patří do skupiny léků označovaných jako antikoagulancia. Účinkuje tak, že zablokuje látku, která se v těle účastní na tvorbě krevních sraženin.
Pradaxa se používá u dospělých k:
Pradaxa se používá u dětí k:
Neužívejte přípravek Pradaxa
jestliže jste alergický(á) na dabigatran-etexilát nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)
jestliže trpíte závažným snížením funkce ledvin
jestliže v současnosti krvácíte
jestliže máte onemocnění některého tělesného orgánu, které zvyšuje riziko závažného krvácení (např. žaludeční vřed, poranění nebo krvácení v mozku, nedávná operace mozku nebo očí)
jestliže máte zvýšený sklon ke krvácení. Ten může být vrozený, neznámé příčiny nebo způsobený jinými léky
jestliže užíváte léky zabraňující srážení krve (např. warfarin, rivaroxaban, apixaban nebo heparin), kromě přechodu na jinou antikoagulační léčbu, pokud máte žilní nebo tepenný katétr
(hadičku), kterým je Vám podáván heparin k udržení průchodnosti těchto katétrů, nebo pokud se provádí výkon zvaný katetrizační ablace u fibrilace síní, který vrací Váš srdeční rytmus k normálu
jestliže trpíte závažným snížením funkce jater nebo jaterním onemocněním, které by případně mohlo být příčinou úmrtí
jestliže užíváte ústy ketokonazol nebo itrakonazol, léčivé přípravky k léčbě plísňových infekcí
jestliže užíváte ústy cyklosporin, léčivý přípravek, který zabraňuje vzniku odmítavé reakce těla proti transplantovanému orgánu
jestliže užíváte dronedaron, léčivý přípravek užívaný k léčbě abnormálního srdečního rytmu
jestliže užíváte kombinovaný přípravek obsahující glekaprevir a pibrentasvir, antivirový přípravek používaný k léčbě hepatitidy C
jestliže máte umělou srdeční chlopeň, která vyžaduje trvalé ředění krve. Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Pradaxa se poraďte se svým lékařem. Možná bude také třeba se během léčby
Informujte svého lékaře o všech onemocněních, kterými trpíte nebo která jste prodělal(a), a to zejména o těch, která jsou uvedena v následujícím seznamu:
jestliže máte zvýšené riziko krvácení, jako například:
▪ jestliže se u Vás v nedávné době objevilo krvácení
▪ jestliže jste během minulého měsíce podstoupil(a) biopsii (chirurgické vynětí tkáně)
▪ jestliže jste prodělal(a) těžké poranění (například zlomeninu kosti, poranění hlavy nebo jakékoli poranění vyžadující chirurgické ošetření)
▪ jestliže trpíte zánětem jícnu nebo žaludku
▪ jestliže máte problémy se zpětným pronikáním žaludeční šťávy do jícnu (tzv. reflux)
▪ jestliže užíváte léky, které mohou zvýšit riziko krvácení; viz část „Další léčivé přípravky a přípravek Pradaxa“ níže
▪ jestliže užíváte protizánětlivé léky, jako je diklofenak, ibuprofen, piroxikam
▪ jestliže trpíte bakteriální endokarditidou (infekcí srdeční výstelky)
▪ jestliže máte sníženou funkci ledvin nebo trpíte dehydratací (příznaky zahrnují pocit žízně a snížené množství tmavě zbarvené (koncentrované)/zpěněné moči)
▪ jestliže je Vám více než 75 let
▪ jestliže jste dospělý pacient a Vaše tělesná hmotnost je 50 kg nebo méně
▪ pouze při použití u dětí: jestliže má dítě infekci v mozku nebo v okolních tkáních.
jestliže jste prodělal(a) srdeční příhodu (infarkt myokardu) nebo u Vás byl diagnostikován stav, který zvyšuje riziko vzniku srdeční příhody.
jestliže máte onemocnění jater, které způsobuje změny výsledků krevních testů. Užívání tohoto léčivého přípravku není v tomto případě doporučeno.
jestliže musíte podstoupit operaci: V tomto případě budete muset přípravek Pradaxa dočasně vysadit z důvodu zvýšeného rizika krvácení během operace a krátce po ní. Je velmi důležité, abyste užíval(a) přípravek Pradaxa před operací a po operaci přesně v době, kdy Vám to řekl Váš lékař.
pokud operace zahrnuje zavedení katétru nebo podání injekce do páteře (např. pro epidurální nebo spinální anestezii nebo snížení bolesti):
▪ je velmi důležité, abyste užíval(a) přípravek Pradaxa před operací a po operaci přesně v době, kdy Vám to řekl Váš lékař.
▪ informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás po ukončení anestezie objeví necitlivost
nebo slabost dolních končetin nebo problémy se střevem nebo močovým měchýřem, jelikož je nutná neodkladná péče.
Další léčivé přípravky a přípravek Pradaxa Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval(a) nebo které možná budete užívat. Zvláště je třeba, abyste informoval(a) svého lékaře před užitím přípravku Pradaxa, pokud užíváte některý z níže uvedených léků:
léčivé přípravky ke snížení srážlivosti krve (např. warfarin, fenprokumon, acenokumarol, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroxaban, kyselina acetylsalicylová)
léčivé přípravky k léčbě plísňových infekcí (např. ketokonazol, itrakonazol), pokud nejsou aplikovány pouze na kůži
léčivé přípravky k léčbě poruch srdečního rytmu (např. amiodaron, dronedaron, chinidin, verapamil) Pokud užíváte léčivé přípravky obsahující verapamil, lékař Vám může říci, abyste užíval(a) sníženou dávku přípravku Pradaxa podle typu onemocnění, pro které Vám je předepsán. Viz bod 3.
léčivé přípravky, které zabraňují vzniku odmítavé reakce těla proti transplantovanému orgánu (například takrolimus, cyklosporin)
kombinovaný přípravek obsahující glekaprevir a pibrentasvir (antivirový přípravek používaný k léčbě hepatitidy C)
protizánětlivé léčivé přípravky a léčivé přípravky proti bolesti (např. kyselina acetylsalicylová, ibuprofen, diklofenak)
třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), rostlinný přípravek k léčbě deprese
léčivé přípravky k léčbě deprese, které se nazývají selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu
rifampicin nebo klarithromycin (dvě antibiotika)
protivirové léčivé přípravky k léčbě AIDS (např. ritonavir)
určité léčivé přípravky k léčbě epilepsie (např. karbamazepin, fenytoin) Těhotenství a kojení
Vliv přípravku Pradaxa na těhotenství a nenarozené dítě není znám. V těhotenství nemáte tento léčivý přípravek užívat, pokud Vám lékař nesdělí, že je to bezpečné. Ženy v plodném věku se během léčby přípravkem Pradaxa mají vyhnout otěhotnění.
Během léčby přípravkem Pradaxa nemáte kojit. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Pradaxa nemá žádné známé účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Tobolky přípravku Pradaxa lze použít u dospělých a u dětí starších než 8 let, které jsou schopné spolknout tobolky vcelku. K léčbě dětí mladších než 12 let, které jsou již schopné polykat měkkou stravu, je k dispozici přípravek Pradaxa obalené granule.
Předcházení ucpání cévy v mozku nebo jiné cévy v těle krevní sraženinou vzniklou při abnormálním srdečním rytmu a léčba krevních sraženin v žilách nohou a plic včetně předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin v žilách nohou a plic
Doporučená dávka je 300 mg užívaná ve formě jedné tobolky o síle 150 mg dvakrát denně. Jestliže je Vám 80 let nebo více, je doporučená dávka 220 mg užívaná ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně.
Pokud užíváte léčivé přípravky obsahující verapamil, je třeba dávku přípravku Pradaxa snížit na 220 mg užívaných dvakrát denně ve formě jedné tobolky o síle 110 mg, protože u Vás může být zvýšené riziko krvácení.
Jestliže je u Vás případné vyšší riziko krvácení, může se Váš lékař rozhodnout předepsat Vám dávku 220 mg užívanou ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně.
Tento léčivý přípravek můžete dále užívat, pokud má být Váš srdeční rytmus vrácen k normálu výkonem zvaným kardioverze nebo výkonem zvaným katetrizační ablace u fibrilace síní. Užívejte přípravek Pradaxa podle pokynů svého lékaře.
Pokud Vám byl do cévy výkonem zvaným perkutánní koronární intervence se zavedením stentu zaveden zdravotnický prostředek (stent) k udržení průchodnosti cévy, můžete být dále léčen(a) přípravkem Pradaxa, až si Váš lékař ověří, že bylo dosaženo normální kontroly srážení krve. Užívejte přípravek Pradaxa podle pokynů svého lékaře.
Léčba krevních sraženin a předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin u dětí Přípravek Pradaxa se má užívat dvakrát denně, jedna dávka ráno a jedna dávka večer, každý den přibližně ve stejnou dobu. Interval mezi dávkami má být co nejbližší 12 hodinám. Doporučená dávka závisí na tělesné hmotnosti a věku. Správnou dávku Vám doporučí lékař.
Tabulka 1 ukazuje jednotlivé a celkové denní dávky přípravku Pradaxa v miligramech (mg). Dávky závisí na tělesné hmotnosti v kilogramech (kg) a věku pacienta v rocích.
Tabulka 1: Dávkovací tabulka přípravku Pradaxa tobolky
| Kombinace tělesné hmotnosti/věku | Kombinace tělesné hmotnosti/věku | Jednotlivá dávka v mg<br><br> | Celková denní dávka v mg |
|---|---|---|---|
| Tělesná hmotnost v kg | Věk v rocích | Jednotlivá dávka v mg<br><br> | Celková denní dávka v mg |
| 11 až méně než 13 kg | 8 až méně než 9 let | 75 | 150 |
| 13 až méně než 16 kg | 8 až méně než 11 let | 110 | 220 |
| 16 až méně než 21 kg | 8 až méně než 14 let | 110 | 220 |
| 21 až méně než 26 kg | 8 až méně než 16 let | 150 | 300 |
| 26 až méně než 31 kg | 8 až méně než 18 let | 150 | 300 |
| 31 až méně než 41 kg | 8 až méně než 18 let | 185 | 370 |
| 41 až méně než 51 kg | 8 až méně než 18 let | 220 | 440 |
| 51 až méně než 61 kg | 8 až méně než 18 let | 260 | 520 |
| 61 až méně než 71 kg | 8 až méně než 18 let | 300 | 600 |
| 71 až méně než 81 kg | 8 až méně než 18 let | 300 | 600 |
| 81 kg nebo vyšší | 10 až méně než 18 let | 300 | 600 |
Jednotlivé dávky vyžadující kombinace více než jedné tobolky: 300 mg: dvě 150mg tobolky nebo
čtyři 75mg tobolky 260 mg: jedna 110mg a jedna 150mg tobolka nebo
jedna 110mg a dvě 75mg tobolky 220 mg: dvě 110mg tobolky 185 mg: jedna 75mg a jedna 110mg tobolka 150 mg: jedna 150mg tobolka nebo
dvě 75mg tobolky
Přípravek Pradaxa může být užíván s jídlem nebo bez jídla. Tobolku je třeba spolknout celou a zapít sklenicí vody, aby se zajistil přesun tobolky do žaludku. Tobolku nelámejte, nekousejte ani nevysypávejte obsah tobolky, protože se tím může zvýšit riziko krvácení.
Oddělte jednodávkový blistr z celého blistru podél perforační linie.
Sloupněte fólii na zadní straně blistru a vyjměte tobolku.
Tobolky přes fólii blistru neprotlačujte.
Neodstraňujte fólii blistru dříve, než je nutné tobolku užít. Návod pro lahvičku
Pro otevření stlačte víčko a otočte jím.
Po vyjmutí tobolky nasaďte víčko zpět na lahvičku a lahvičku dobře uzavřete, ihned jakmile užijete svou dávku léku.
Změna antikoagulační léčby Neměňte svou antikoagulační léčbu bez příslušných pokynů lékaře. Jestliže jste užil(a) více přípravku Pradaxa, než jste měl(a)
Příliš velká dávka tohoto léčivého přípravku zvyšuje riziko krvácení. Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud jste užil(a) příliš mnoho tobolek. K dispozici jsou specifické možnosti léčby.
Zapomenutou dávku lze užít ještě do 6 hodin před následující řádnou dávkou. Zapomenutou dávku je nutno zcela vynechat, pokud zbývající čas do další řádné dávky je kratší než
6 hodin. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Pradaxa
Užívejte přípravek Pradaxa přesně tak, jak Vám byl předepsán. Neukončujte užívání tohoto léčivého přípravku bez předchozí porady se svým lékařem, protože by mohlo být vyšší riziko vzniku krevní sraženiny, pokud léčbu ukončíte předčasně. Pokud se u Vás objeví po užití přípravku Pradaxa poruchy trávení, kontaktujte svého lékaře.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Pradaxa ovlivňuje srážení krve, a proto většina nežádoucích účinků souvisí s příznaky, jako jsou podlitiny nebo krvácení. Může se vyskytnout závažné nebo významné krvácení, které představuje nejzávažnější nežádoucí účinek, a bez ohledu na místo, kde k němu došlo, může toto krvácení vést k poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí. V některých případech tato krvácení nemusí být zjevná.
Jestliže zaznamenáte jakékoli krvácení, které samo nepřestane, nebo pokud zaznamenáte známky rozsáhlého krvácení (výjimečná slabost, únava, bledost, závrať, bolest hlavy nebo nevysvětlitelný otok), ihned informujte lékaře. Váš lékař může rozhodnout o podrobnějším sledování nebo změnit Vaši léčbu.
Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí.
Možné nežádoucí účinky uvedené níže jsou seskupeny podle toho, s jakou pravděpodobností nastávají. Předcházení ucpání cévy v mozku nebo jiné cévy v těle krevní sraženinou vzniklou při abnormálním srdečním rytmu Časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 10):
Krvácení může nastat z nosu, do žaludku nebo do střeva, z penisu/pochvy nebo z močových cest (včetně krve v moči, která zbarví moč do růžova či do červena) nebo pod kůži
Pokles počtu červených krvinek v krvi
Bolest břicha nebo žaludku
Poruchy trávení
Častá řídká nebo tekutá stolice
Nevolnost Méně časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka ze 100):
Krvácení
Krvácení může nastat z hemoroidů, z konečníku nebo do mozku
Vznik krevního výronu
Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu
Pokles počtu krevních destiček v krvi
Pokles množství hemoglobinu v krvi (látka obsažená v červených krvinkách)
Alergická reakce
Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže
Svědění
Žaludeční vřed nebo vřed střeva (včetně jícnového vředu)
Zánět jícnu a žaludku
Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu (reflux)
Zvracení
Potíže při polykání
Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce Vzácné (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 1 000):
Krvácení může nastat do kloubu, z chirurgického řezu, při poranění, z místa vstupu injekce nebo katétru do žíly
Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí
Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku
Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými alergickou reakcí
Pokles podílu krvinek
Zvýšení hladiny jaterních enzymů
Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve Není známo (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit):
Potíže s dechem nebo sípání
Pokles počtu bílých krvinek (které pomáhají v boji s infekcemi) nebo dokonce jejich nepřítomnost/nedostatek
Vypadávání vlasů
V klinickém hodnocení byl výskyt srdečních infarktů u přípravku Pradaxa početně vyšší než u warfarinu. Celkový výskyt byl nízký.
Léčba krevních sraženin v žilách nohou a plic včetně předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin v žilách nohou a/nebo plic
Časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 10):
Krvácení může nastat z nosu, do žaludku nebo do střeva, z konečníku, z penisu/pochvy nebo z močových cest (včetně krve v moči, která zbarví moč do růžova či do červena) nebo pod kůži
Poruchy trávení Méně časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka ze 100):
Krvácení
Krvácení může nastat do kloubu nebo po poranění
Krvácení může nastat z hemoroidů
Pokles počtu červených krvinek v krvi
Vznik krevního výronu
Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu
Alergická reakce
Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže
Svědění
Žaludeční vřed nebo vřed střeva (včetně jícnového vředu)
Zánět jícnu a žaludku
Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu (reflux)
Nevolnost
Zvracení
Bolest břicha nebo žaludku
Častá řídká nebo tekutá stolice
Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce
Zvýšení hladiny jaterních enzymů Vzácné (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 1 000):
Krvácení může nastat z chirurgického řezu, z místa vstupu injekce nebo katétru do žíly nebo může jít o krvácení do mozku
Pokles počtu krevních destiček v krvi
Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí
Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku
Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými alergickou reakcí
Potíže při polykání Není známo (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit):
Potíže s dechem nebo sípání
Pokles množství hemoglobinu v krvi (látka obsažená v červených krvinkách)
Pokles podílu krvinek
Pokles počtu bílých krvinek (které pomáhají v boji s infekcemi) nebo dokonce jejich nepřítomnost/nedostatek
Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve
Vypadávání vlasů
V programu klinického hodnocení byl výskyt srdečních infarktů u přípravku Pradaxa vyšší než
u warfarinu. Celkový výskyt byl nízký. U pacientů léčených dabigatranem nebyl pozorován žádný rozdíl ve výskytu srdečních infarktů ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Léčba krevních sraženin a předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin u dětí Časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 10):
Pokles počtu červených krvinek v krvi
Pokles počtu krevních destiček v krvi
Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými alergickou reakcí
Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže
Vznik krevního výronu
Krvácení z nosu
Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu (reflux)
Zvracení
Nevolnost
Častá řídká nebo tekutá stolice
Poruchy trávení
Vypadávání vlasů
Zvýšení hladiny jaterních enzymů Méně časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka ze 100):
Pokles počtu bílých krvinek (které pomáhají v boji s infekcemi)
Krvácení může nastat do žaludku nebo do střeva, z mozku, z konečníku, z penisu/pochvy nebo z močových cest (včetně krve v moči, která zbarví moč do růžova či do červena) nebo pod kůži
Pokles množství hemoglobinu v krvi (látka obsažená v červených krvinkách)
Pokles podílu krvinek
Svědění
Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu
Bolest břicha nebo žaludku
Zánět jícnu a žaludku
Alergická reakce
Potíže při polykání
Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve Není známo (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit):
Nedostatek bílých krvinek (které pomáhají v boji s infekcemi)
Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí
Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku
Potíže s dechem nebo sípání
Krvácení
Krvácení může nastat do kloubu nebo při poranění, z chirurgického řezu, z místa vstupu injekce nebo katétru do žíly
Krvácení může nastat z hemoroidů
Žaludeční vřed nebo vřed střeva (včetně jícnového vředu)
Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, blistru nebo lahvičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Blistr: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Lahvička: Po otevření je nutno přípravek spotřebovat do 4 měsíců. Uchovávejte lahvičku dobře
uzavřenou. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Léčivou látkou je dabigatran-etexilát. Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg dabigatran-etexilátu (ve formě mesilátu).
Pomocnými látkami jsou kyselina vinná, arabská klovatina, hypromelosa, dimetikon 350, mastek a hyprolosa.
Obal tobolky obsahuje karagenan, chlorid draselný, oxid titaničitý, indigokarmín a hypromelosu.
Černý potiskový inkoust obsahuje šelak, černý oxid železitý a hydroxid draselný. Jak Pradaxa vypadá a co obsahuje toto balení
Pradaxa 150 mg jsou tvrdé tobolky (přibližně 22 × 8 mm) s neprůhledným víčkem světle modré barvy a neprůhledným tělem bílé barvy. Víčko tvrdé tobolky je potištěné logem firmy Boehringer Ingelheim, tělo nápisem „R150“.
Tento léčivý přípravek je dodáván v baleních obsahujících 10 × 1, 30 × 1 nebo 60 × 1 tvrdou tobolku, ve vícenásobných baleních obsahujících 3 krabičky s 60 × 1 tvrdou tobolkou (180 tvrdých tobolek) nebo ve vícenásobných baleních obsahujících 2 krabičky s 50 × 1 tvrdou tobolkou (100 tvrdých tobolek) v hliníkových perforovaných jednodávkových blistrech. Přípravek Pradaxa je k dispozici dále i v baleních obsahujících 60 × 1 tvrdou tobolku v hliníkových perforovaných jednodávkových bílých blistrech.
Tento léčivý přípravek je také dodáván v polypropylenových (plastových) lahvičkách obsahujících 60 tvrdých tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
a Boehringer Ingelheim France 100-104 avenue de France 75013 Paříž Francie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11
България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ – клон България Тел: +359 2 958 79 98
Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111
Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88
Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000
Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
España Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: +34 93 404 51 00
France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33
Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600
Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000
Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900
Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Boehringer Ingelheim B.V. Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Norge Boehringer Ingelheim Danmark A/S NUF Tlf: +47 66 76 13 00
Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-7870
Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel: +48 22 699 0 699
Portugal Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00
România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena-Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800
Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211
Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011
Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom (Northern Ireland) Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Pradaxa 20 mg obalené granule Pradaxa 30 mg obalené granule Pradaxa 40 mg obalené granule Pradaxa 50 mg obalené granule Pradaxa 110 mg obalené granule Pradaxa 150 mg obalené granule dabigatran-etexilát
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vaše dítě začne tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Pradaxa obsahuje léčivou látku dabigatranetexilát a patří do skupiny léků označovaných jako antikoagulancia. Účinkuje tak, že zablokuje látku, která se v těle účastní na tvorbě krevních sraženin.
Pradaxa se používá u dětí k léčbě krevních sraženin a k předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin.
jestliže je Vaše dítě alergické na dabigatran-etexilát nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
jestliže má Vaše dítě významně sníženou funkci ledvin.
jestliže Vaše dítě v současnosti krvácí.
jestliže Vaše dítě má onemocnění některého tělesného orgánu, které zvyšuje riziko závažného krvácení (např. žaludeční vřed, poranění nebo krvácení v mozku, nedávná operace mozku nebo očí).
jestliže Vaše dítě má zvýšený sklon ke krvácení. Ten může být vrozený, neznámé příčiny nebo způsobený jinými léky
jestliže Vaše dítě užívá léky zabraňující srážení krve (např. warfarin, rivaroxaban, apixaban nebo heparin), kromě přechodu na jinou antikoagulační léčbu, nebo pokud Vaše dítě má žilní nebo tepenný katétr (hadičku), kterým je mu podáván heparin k udržení průchodnosti těchto katétrů.
jestliže Vaše dítě trpí závažným snížením funkce jater nebo jaterním onemocněním, které by
případně mohlo být příčinou úmrtí.
jestliže Vaše dítě užívá ústy ketokonazol nebo itrakonazol, léčivé přípravky k léčbě plísňových infekcí.
jestliže Vaše dítě užívá ústy cyklosporin, léčivý přípravek, který zabraňuje vzniku odmítavé reakce těla proti transplantovanému orgánu.
jestliže Vaše dítě užívá dronedaron, léčivý přípravek užívaný k léčbě abnormálního srdečního rytmu.
jestliže Vaše dítě užívá kombinovaný přípravek obsahující glekaprevir a pibrentasvir, antivirový přípravek používaný k léčbě hepatitidy C
jestliže Vaše dítě má umělou srdeční chlopeň, která vyžaduje trvalé ředění krve. Upozornění a opatření
Před podáním přípravku Pradaxa Vašemu dítěti se poraďte s jeho lékařem. Možná bude také třeba se během léčby tímto léčivým přípravkem poradit s lékařem Vašeho dítěte v případě, že Vaše dítě pocítí příznaky nebo bude muset podstoupit chirurgický výkon.
Informujte lékaře Vašeho dítěte o všech onemocněních, kterými Vaše dítě trpí nebo která prodělalo, a to zejména o těch, která jsou uvedena v následujícím seznamu:
jestliže Vaše dítě má zvýšené riziko krvácení, jako například:
▪ jestliže se u Vašeho dítěte v nedávné době objevilo krvácení.
▪ jestliže Vaše dítě během minulého měsíce podstoupilo biopsii (chirurgické vynětí tkáně).
▪ jestliže Vaše dítě prodělalo těžké poranění (například zlomeninu kosti, poranění hlavy nebo jakékoli poranění vyžadující chirurgické ošetření).
▪ jestliže Vaše dítě trpí zánětem jícnu nebo žaludku.
▪ jestliže Vaše dítě má problémy se zpětným pronikáním žaludeční šťávy do jícnu (tzv. reflux)
▪ jestliže Vaše dítě užívá léky, které mohou zvýšit riziko krvácení. Viz „Další léčivé přípravky a přípravek Pradaxa“ níže.
▪ jestliže Vaše dítě užívá protizánětlivé léky, jako je diklofenak, ibuprofen, piroxikam.
▪ jestliže Vaše dítě trpí bakteriální endokarditidou (infekcí srdeční výstelky).
▪ jestliže Vaše dítě má sníženou funkci ledvin nebo trpí dehydratací (příznaky zahrnují pocit žízně a snížené množství tmavě zbarvené (koncentrované)/zpěněné moči)
▪ jestliže má Vaše dítě infekci v mozku nebo v okolních tkáních.
jestliže Vaše dítě prodělalo srdeční příhodu (infarkt myokardu) nebo byl u Vašeho dítěte diagnostikován stav, který zvyšuje riziko vzniku srdeční příhody.
jestliže Vaše dítě má onemocnění jater, které způsobuje změny výsledků krevních testů. Užívání tohoto léčivého přípravku není v tomto případě doporučeno.
jestliže Vaše dítě musí podstoupit operaci: V tomto případě budete muset přípravek Pradaxa dočasně vysadit z důvodu zvýšeného rizika krvácení během operace a krátce po ní. Je velmi důležité, aby Vaše dítě užívalo přípravek Pradaxa před operací a po operaci přesně v době, kdy Vám to řekl lékař Vašeho dítěte.
pokud operace zahrnuje zavedení katétru nebo podání injekce do páteře dítěte (např. pro epidurální nebo spinální anestezii nebo snížení bolesti):
▪ Je velmi důležité, aby Vaše dítě užívalo přípravek Pradaxa před operací a po operaci přesně v době, kdy Vám to řekl lékař Vašeho dítěte.
▪ informujte ihned lékaře Vašeho dítěte, pokud se u Vašeho dítěte po ukončení anestezie objeví necitlivost nebo slabost dolních končetin nebo problémy se střevem nebo močovým měchýřem, jelikož je nutná neodkladná péče.
při pádu Vašeho dítěte nebo zranění v průběhu léčby, zejména pokud se uhodí do hlavy, vyhledejte okamžitě lékaře. Možná bude muset být Vaše dítě lékařem vyšetřeno, protože může mít zvýšené riziko krvácení.
jestliže víte, že Vaše dítě má onemocnění zvané antifosfolipidový syndrom (poruchu imunitního systému, která způsobuje zvýšené riziko tvorby krevních sraženin), sdělte to lékaři Vašeho dítěte, který rozhodne, zda bude nutné léčbu změnit.
Informujte lékaře Vašeho dítěte nebo lékárníka o všech lécích, které Vaše dítě užívá, které v nedávné době užívalo nebo které možná bude užívat. Zvláště je třeba, abyste informoval(a) lékaře Vašeho
Nezamíchávejte obalené granule Pradaxa do mléka nebo měkké stravy obsahující mléčné výrobky. Tento léčivý přípravek užívejte pouze s jablečnou šťávou nebo s jedním jídlem z měkké stravy uvedené v návodu k podání na konci příbalové informace.
Tento léčivý přípravek je určen k použití u dětí ve věku do 12 let. Informace týkající se těhotenství a kojení nemusí být v souvislosti s léčbou Vašeho dítěte relevantní.
Vliv přípravku Pradaxa na těhotenství a nenarozené dítě není znám. Těhotná žena nemá tento léčivý přípravek užívat, pokud jí lékař nesdělí, že je to bezpečné. Ženy v plodném věku se během léčby přípravkem Pradaxa mají vyhnout otěhotnění.
Kojení má být během léčby přípravkem Pradaxa přerušeno. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Pradaxa nemá žádné známé účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Obalené granule přípravku Pradaxa lze používat u dětí ve věku do 12 let, jakmile jsou schopny polykat měkkou stravu. K léčbě dětí ve věku 8 let a starších jsou k dispozici tobolky přípravku Pradaxa.
Přípravek Pradaxa se má užívat dvakrát denně, jedna dávka ráno a jedna dávka večer, každý den přibližně ve stejnou dobu. Interval mezi dávkami má být co nejbližší 12 hodinám. Doporučená dávka závisí na tělesné hmotnosti a věku. Lékař Vašeho dítěte určí správnou dávku. Lékař Vašeho dítěte může v průběhu léčby dávku upravit. Vaše dítě musí dále užívat všechny ostatní léky, pokud Vám lékař Vašeho dítěte neřekne, že některé má přestat užívat.
Tabulka 1 ukazuje jednotlivé a celkové denní dávky přípravku Pradaxa v miligramech (mg) pro pacienty mladší než 12 měsíců. Dávky u pacienta závisí na tělesné hmotnosti v kilogramech (kg) a věku v měsících.
Tabulka 1: Dávkovací tabulka přípravku Pradaxa obalené granule pro pacienty mladší než 12 měsíců
| Kombinace tělesné hmotnosti/věku | Kombinace tělesné hmotnosti/věku | Jednotlivá dávka v mg<br><br> | Celková denní dávka v mg |
|---|---|---|---|
| Tělesná hmotnost v kg | Věk v MĚSÍCÍCH | Jednotlivá dávka v mg<br><br> | Celková denní dávka v mg |
| 2,5 až méně než 3 kg | 4 až méně než 5 měsíců | 20 | 40 |
| 3 až méně než 4 kg | 3 až méně než 6 měsíců | 20 | 40 |
| 4 až méně než 5 kg | 1 až méně než 3 měsíců | 20 | 40 |
| 4 až méně než 5 kg | 3 až méně než 8 měsíců | 30 | 60 |
| 4 až méně než 5 kg | 8 až méně než 10 měsíců | 40 | 80 |
| 5 až méně než 7 kg | 0 až méně než 1 měsíc | 20 | 40 |
| 5 až méně než 7 kg | 1 až méně než 5 měsíců | 30 | 60 |
| 5 až méně než 7 kg | 5 až méně než 8 měsíců | 40 | 80 |
| 5 až méně než 7 kg | 8 až méně než 12 měsíců | 50 | 100 |
| 7 až méně než 9 kg<br><br> | 3 až méně než 4 měsíce | 40 | 80 |
| 7 až méně než 9 kg<br><br> | 4 až méně než 9 měsíců | 50 | 100 |
| 7 až méně než 9 kg<br><br> | 9 až méně než 12 měsíců | 60 | 120 |
| 9 až méně než 11 kg | 5 až méně než 6 měsíců | 50 | 100 |
| 9 až méně než 11 kg | 6 až méně než 11 měsíců | 60 | 120 |
| 9 až méně než 11 kg | 11 až méně než<br>12 měsíců<br> | 70 | 140 |
| 11 až méně než 13 kg | 8 až méně než 10 měsíců | 70 | 140 |
| 11 až méně než 13 kg | 10 až méně než 12 měsíců | 80 | 160 |
| 13 až méně než 16 kg | 10 až méně než 11 měsíců | 80 | 160 |
| 13 až méně než 16 kg | 11 až méně než<br>12 měsíců<br> | 100 | 200 |
Níže jsou uvedeny kombinace sáčků vhodné k získání jednotlivých dávek doporučených v dávkovací tabulce. Jsou možné i jiné kombinace.
40 mg: jeden 40mg sáček 80 mg: dva 40mg sáčky 50 mg: jeden 50mg sáček 100 mg: dva 50mg sáčky
Tabulka 2 ukazuje jednotlivé a celkové denní dávky přípravku Pradaxa v miligramech (mg) pro pacienty od 1 roku do méně než 12 let. Dávky u pacienta závisí na tělesné hmotnosti v kilogramech (kg) a věku v letech.
Tabulka 2: Dávkovací tabulka přípravku Pradaxa obalené granule pro pacienty od 1 roku do méně než 12 let
| Kombinace tělesné hmotnosti/věku | Kombinace tělesné hmotnosti/věku | Jednotlivá dávka v mg<br><br> | Celková denní dávka v mg |
|---|---|---|---|
| Tělesná hmotnost v kg | Věk v ROCÍCH | Jednotlivá dávka v mg<br><br> | Celková denní dávka v mg |
| 5 až méně než 7 kg | 1 až méně než 2 roky | 50 | 100 |
| 7 až méně než 9 kg | 1 až méně než 2 roky | 60 | 120 |
| 7 až méně než 9 kg | 2 až méně než 4 roky | 70 | 140 |
| 9 až méně než 11 kg | 1 až méně než 1,5 roku | 70 | 140 |
| 9 až méně než 11 kg | 1,5 až méně než 7 let | 80 | 160 |
| 11 až méně než 13 kg<br><br> | 1 až méně než 1,5 roku | 80 | 160 |
| 11 až méně než 13 kg<br><br> | 1,5 až méně než<br>2,5 roku<br> | 100 | 200 |
| 11 až méně než 13 kg<br><br> | 2,5 až méně než 9 let | 110 | 220 |
| 13 až méně než 16 kg | 1 až méně než 1,5 roku | 100 | 200 |
| 13 až méně než 16 kg | 1,5 až méně než 2 roky | 110 | 220 |
| 13 až méně než 16 kg | 2 až méně než 12 let | 140 | 280 |
| 16 až méně než 21 kg | 1 až méně než 2 roky | 110 | 220 |
| 16 až méně než 21 kg | 2 až méně než 12 let | 140 | 280 |
| 21 až méně než 26 kg | 1,5 až méně než 2 roky | 140 | 280 |
| 21 až méně než 26 kg | 2 až méně než 12 let | 180 | 360 |
| 26 až méně než 31 kg | 2,5 až méně než 12 let | 180 | 360 |
| 31 až méně než 41 kg | 2,5 až méně než 12 let | 220 | 440 |
| 41 až méně než 51 kg | 4 až méně než 12 let | 260 | 520 |
| 51 až méně než 61 kg | 5 až méně než 12 let | 300 | 600 |
| 61 až méně než 71 kg | 6 až méně než 12 let | 300 | 600 |
| 71 až méně než 81 kg | 7 až méně než 12 let | 300 | 600 |
| nad 81 kg | 10 až méně než 12 let | 300 | 600 |
Níže jsou uvedeny kombinace sáčků vhodné k získání jednotlivých dávek doporučených v dávkovací tabulce. Jsou možné i jiné kombinace. 50 mg: jeden 50mg sáček 140 mg: jeden 30mg a jeden 110mg sáček 60 mg: dva 30mg sáčky 180 mg: jeden 30mg a jeden 150mg sáček 70 mg: jeden 30mg a jeden 40mg sáček 220 mg: dva 110mg sáčky 80 mg: dva 40mg sáčky 260 mg: jeden 110mg a jeden 150mg sáček 100 mg: dva 50mg sáčky 300 mg: dva 150mg sáčky 110 mg: jeden 110mg sáček
Způsob a cesta podání Tento léčivý přípravek se podává s jablečnou šťávou nebo s jedním jídlem z měkké stravy uvedené
Změna antikoagulační léčby Neměňte antikoagulační léčbu Vašeho dítěte bez příslušných pokynů jeho lékaře.
Jestliže jste podal(a) více přípravku Pradaxa, než jste měl(a) Příliš velká dávka tohoto léčivého přípravku zvyšuje riziko krvácení. Kontaktujte ihned lékaře Vašeho
Zapomenutou dávku lze dítěti podat ještě do 6 hodin před následující řádnou dávkou. Zapomenutou dávku je nutno zcela vynechat, pokud zbývající čas do další řádné dávky je kratší než 6 hodin. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže byla dítěti podána pouze část dávky, nesnažte se mu ve stejné době podat druhou dávku. Druhou dávku podejte, jak je naplánována, přibližně za 12 hodin.
Podávejte přípravek Pradaxa přesně tak, jak byl předepsán. Neukončujte podávání tohoto léčivého přípravku bez předchozí porady s lékařem Vašeho dítěte, protože pokud léčbu ukončíte předčasně, mohlo by se zvýšit riziko vzniku krevní sraženiny. Pokud se u Vašeho dítěte objeví po podání přípravku Pradaxa poruchy trávení, kontaktujte lékaře Vašeho dítěte.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Pradaxa ovlivňuje srážení krve, a proto většina nežádoucích účinků souvisí s příznaky, jako jsou podlitiny nebo krvácení. Může se vyskytnout závažné nebo významné krvácení, které představuje nejzávažnější nežádoucí účinek, a bez ohledu na místo, kde k němu došlo, může toto krvácení vést k poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí. V některých případech tato krvácení nemusí být zjevná.
Jestliže u Vašeho dítěte zaznamenáte jakékoli krvácení, které samo nepřestane, nebo pokud zaznamenáte známky rozsáhlého krvácení (výjimečná slabost, únava, bledost, závrať, bolest hlavy nebo nevysvětlitelný otok), ihned informujte lékaře Vašeho dítěte. Lékař Vašeho dítěte může rozhodnout o podrobnějším sledování nebo změnit léčbu Vašeho dítěte.
Informujte ihned lékaře Vašeho dítěte, pokud se u Vašeho dítěte objeví závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí.
Možné nežádoucí účinky uvedené níže jsou seskupeny podle toho, s jakou pravděpodobností nastávají. Časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 10):
Pokles počtu červených krvinek v krvi
Pokles počtu krevních destiček v krvi
Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými alergickou reakcí
Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže
Vznik krevního výronu
Krvácení z nosu
Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu (reflux)
Zvracení
Nevolnost
Častá řídká nebo tekutá stolice
Poruchy trávení
Vypadávání vlasů
Zvýšení hladiny jaterních enzymů Méně časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka ze 100):
Pokles počtu bílých krvinek (které pomáhají v boji s infekcemi)
Krvácení může nastat do žaludku nebo do střeva, z mozku, z konečníku, z penisu/pochvy nebo z močových cest (včetně krve v moči, která zbarví moč do růžova či do červena) nebo pod kůži
Pokles množství hemoglobinu v krvi (látka obsažená v červených krvinkách)
Pokles podílu krvinek
Svědění
Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu
Bolest břicha nebo žaludku
Zánět jícnu a žaludku
Alergická reakce
Potíže při polykání
Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve Není známo (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit):
Nedostatek bílých krvinek (které pomáhají v boji s infekcemi)
Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí
Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku
Potíže s dechem nebo sípání
Krvácení
Krvácení může nastat do kloubu nebo při poranění, z chirurgického řezu, z místa vstupu injekce nebo katétru do žíly
Krvácení může nastat z hemoroidů
Žaludeční vřed nebo vřed střeva (včetně jícnového vředu)
Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to lékaři Vašeho dítěte nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Neotevírejte hliníkový obal obsahující sáčky s obalenými granulemi přípravku Pradaxa dříve než před prvním použitím, aby byly granule chráněny před vlhkostí.
Jakmile je hliníkový obal obsahující sáčky s obalenými granulemi a vysoušedlem otevřen, musí být léčivý přípravek spotřebován do 6 měsíců. Otevřený sáček nesmí být uchováván a musí být použit okamžitě po otevření.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co Pradaxa obsahuje
Jak Pradaxa vypadá a co obsahuje toto balení Sáčky s obalenými granulemi přípravku Pradaxa obsahují nažloutlé obalené granule. Jeden hliníkový obal tohoto léčivého přípravku obsahuje 60 hliníkových sáčků stříbrné barvy s obalenými granulemi přípravku Pradaxa a vysoušedlem (označeným „DO NOT EAT“ s piktogramem a nápisem „SILICA GEL“). Držitel rozhodnutí o registraci
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11
България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ – клон България Тел: +359 2 958 79 98
Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111
Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88
Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900
Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Boehringer Ingelheim B.V. Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000
Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Norge Boehringer Ingelheim Danmark A/S NUF Tlf: +47 66 76 13 00
Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-7870
España Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: +34 93 404 51 00
Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel: +48 22 699 0 699
France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33
Portugal Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600
Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000
România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena-Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800
Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211
Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011
United Kingdom (Northern Ireland) Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com
Nepodávejte přípravek Pradaxa
Obalené granule přípravku Pradaxa podávejte s měkkými potravinami nebo s jablečnou šťávou. Návod je uveden níže v bodě A) pro měkké potraviny a v bodě B) pro jablečnou šťávu.
Připravený léčivý přípravek se má podávat před jídlem, aby bylo zajištěno, že pacient dostane plnou dávku.
Připravený léčivý přípravek podávejte pacientovi okamžitě nebo do 30 minut po smíchání. Tento léčivý přípravek nepodávejte, pokud byl v kontaktu s potravinami nebo s jablečnou šťávou déle než 30 minut.
Potraviny mají mít před smícháním s obalenými granulemi pokojovou teplotu. Léčivý přípravek může
být podán s jednou z těchto měkkých potravin:
Rozmačkaná mrkev
Jablečné pyré (podání s jablečnou šťávou viz bod B)
Rozmačkaný banán Nepoužívejte měkké potraviny obsahující mléčné výrobky.
| • Přeneste dvě čajové lžičky měkké potraviny do malého hrnku nebo misky. |
|---|
| • Při prvním otevření otevřete stříbrný hliníkový obal tak, že jej nahoře rozstřihnete nůžkami. Hliníkový obal obsahuje 60 sáčků stříbrné barvy (léčivý přípravek) a vysoušedlo s označením „DO NOT EAT“ s piktogramem a nápisem „SILICA GEL“. |
|---|
| • Sáček s vysoušedlem neotevírejte ani jej nepožívejte. | |
|---|---|
| • Vyjměte potřebný počet sáčků s obalenými granulemi přípravku Pradaxa, podle předepsané dávky.<br>• Nepoužité sáčky vložte zpět do hliníkového obalu.<br> |
| • Vezměte sáček obsahující obalené granule přípravku Pradaxa.<br>• Klepněte sáčkem o stůl, aby se jeho obsah usadil na dně.<br>• Držte sáček ve svislé poloze.<br>• Otevřete sáček tak, že jej nahoře rozstřihnete nůžkami.<br> |
|---|
| • Vysypejte celý obsah sáčku do malého hrnku nebo misky s měkkou potravinou.<br>• Je-li potřeba více než jeden sáček, opakujte 3. a 4. krok.<br> |
|---|
| • Míchejte měkkou potravinu lžicí na krmení, aby se obalené granule důkladně smíchaly s měkkou potravinou. |
|---|
| • Měkkou potravinu s obalenými granulemi podejte okamžitě pacientovi lžicí na krmení.<br>• Ujistěte se, že byla podána všechna měkká potravina.<br> |
|---|
| • Při prvním otevření otevřete stříbrný hliníkový obal tak, že jej nahoře rozstřihnete nůžkami. Hliníkový obal obsahuje 60 sáčků stříbrné barvy (léčivý přípravek) a vysoušedlo s označením „DO NOT EAT“ s piktogramem a nápisem „SILICA GEL“. | |
|---|---|
| • Sáček s vysoušedlem neotevírejte ani jej nepožívejte. |
| • Vyjměte potřebný počet sáčků s obalenými granulemi Pradaxa, podle předepsané dávky.<br>• Nepoužité sáčky vložte zpět do hliníkového obalu.<br> |
|---|
| • Vezměte sáček obsahující obalené granule Pradaxa.<br>• Klepněte sáčkem o stůl, aby se jeho obsah usadil na dně.<br>• Držte sáček ve svislé poloze.<br>• Otevřete sáček tak, že jej nahoře rozstřihnete nůžkami.<br> |
|---|
INFORMAČNÍ KARTA PRO PACIENTA [pro tobolky přípravku Pradaxa 75 mg/110 mg/150 mg]
Pradaxa® tobolky dabigatran-etexilát
[logo Boehringer Ingelheim]
Lékař u Vás/Vašeho dítěte zahájil léčbu přípravkem Pradaxa®. Pro bezpečné užívání přípravku Pradaxa®se, prosím, důkladně seznamte s důležitými informacemi uvedenými v příbalové informaci. Vzhledem k tomu, že tato karta obsahuje důležité informace o Vaší léčbě/léčbě Vašeho dítěte, máte mít Vy/Vaše dítě tuto kartu stále u sebe, abyste mohl(a) informovat lékaře o tom, jak Vy/Vaše dítě užíváte přípravek Pradaxa®.
[logo Pradaxa]
Pradaxa® Informace pro pacienta/pečovatele o pediatrického pacienta O Vaší léčbě/léčbě Vašeho dítěte
Kdy je nutné vyhledat lékařskou pomoc
Pradaxa® je perorální antikoagulační lék (přímý inhibitor trombinu).
Je možné, že bude třeba ukončit podávání přípravku Pradaxa® v předstihu před chirurgickými nebo jinými invazivními výkony.
V případě závažného krvácení je nutno užívání přípravku Pradaxa® okamžitě ukončit.
Pro dospělé pacienty pro reverzi antikoagulačního účinku je k dispozici specifický reverzní
přípravek (idarucizumab). Účinnost a bezpečnost specifického reverzního přípravku (idarucizumabu) nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Podrobné informace a další rady ke zvrácení antikoagulačního účinku přípravku Pradaxa® naleznete v souhrnu údajů o přípravcích Pradaxa® a idarucizumab.
Přípravek Pradaxa® je vylučován hlavně ledvinami, je tedy třeba udržovat odpovídající diurézu. Přípravek Pradaxa® je možno odstraňovat dialýzou.
Prosím, vyplňte tuto část nebo požádejte svého lékaře/lékaře Vašeho dítěte, aby ji vyplnil. Informace o pacientovi
________________________________ Jméno a příjmení pacienta
_________________________________ Datum narození
_________________________________ Indikace pro antikoagulační léčbu
_________________________________ Dávka přípravku Pradaxa®
Pradaxa® obalené granule dabigatran-etexilát
[xxxx 20xx] [logo Boehringer Ingelheim]
Lékař Vašeho dítěte zahájil léčbu přípravkem Pradaxa®. Pro bezpečné užívání přípravku Pradaxa®se, prosím, důkladně seznamte s důležitými informacemi uvedenými v příbalové informaci. Vzhledem k tomu, že tato informační karta pro pacienta obsahuje důležité informace o léčbě Vašeho dítěte, máte mít tuto kartu Vy nebo Vaše dítě stále u sebe, abyste mohl(a) informovat lékaře o tom, jak Vaše dítě užívá přípravek Pradaxa®.
[logo Pradaxa]
Pradaxa® Informace pro pečovatele O léčbě Vašeho dítěte
Kdy je nutné vyhledat lékařskou pomoc
Pradaxa® je perorální antikoagulační lék (přímý inhibitor trombinu).
Je možné, že bude třeba ukončit podávání přípravku Pradaxa® v předstihu před chirurgickými nebo jinými invazivními výkony.
V případě závažného krvácení je nutno užívání přípravku Pradaxa® okamžitě ukončit.
Přípravek Pradaxa® je vylučován hlavně ledvinami, je tedy třeba udržovat odpovídající diurézu. Přípravek Pradaxa® je možno odstraňovat dialýzou. Viz Souhrn údajů o přípravku (SmPC).
________________________________ Jméno a příjmení pacienta
_________________________________ Datum narození
_________________________________ Indikace pro antikoagulační léčbu
_________________________________ Dávka přípravku Pradaxa®