PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

PREVYMIS 240 mg potahované tablety PREVYMIS 480 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

PREVYMIS 240 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 240 mg letermoviru.

PREVYMIS 480 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 480 mg letermoviru.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna 240mg potahovaná tableta obsahuje 4 mg laktózy (ve formě monohydrátu). Jedna 480mg potahovaná tableta obsahuje 6,4 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta) PREVYMIS 240 mg potahované tablety Žlutá, oválná tableta o rozměrech 16,5 mm x 8,5 mm, na jedné straně s vyraženým „591“ a na druhé s firemním logem. PREVYMIS 480 mg potahované tablety

Růžová, oválná, bikonvexní tableta o rozměrech 21,2 mm x 10,3 mm, na jedné straně s vyraženým „595“ a na druhé s firemním logem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace

Přípravek PREVYMIS je indikován k profylaxi reaktivace a rozvoje onemocnění způsobeného cytomegalovirem (CMV) u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 15 kg, kteří jsou CMV séropozitivní příjemci [R+] podstupující alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT).

Přípravek PREVYMIS je indikován k profylaxi rozvoje onemocnění způsobeného CMV u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 40 kg, kteří jsou CMV séronegativní příjemci transplantované ledviny od CMV séropozitivního dárce [D+/R-].

Je nutno věnovat pozornost oficiálním pokynům ke správnému používání antivirotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Podávání letermoviru musí zahajovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo po transplantaci ledviny.

Dávkování Letermovir je k dispozici rovněž jako granule v sáčku (20 mg a 120 mg) a jako koncentrát pro infuzní roztok (240 mg a 480 mg). Letermovir ve formě tablet, granulí v sáčku a koncentrátu pro infuzní roztok lze zaměňovat podle rozhodnutí lékaře. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 30 kg může být při přechodu mezi perorálními a intravenózními formami nezbytná úprava dávky. Ohledně informací k dávkování letermoviru viz souhrn údajů o přípravku pro letermovir ve formě koncentrátu pro infuzní roztok. HSCT Letermovir se má nasadit po provedení HSCT. Letermovir lze nasadit v den transplantace, a ne později než 28. den po HSCT. Letermovir lze nasadit před přihojením štěpu nebo po něm. Profylaxe letermovirem má pokračovat po dobu 100 dní po HSCT.

• U některých pacientů s vysokým rizikem pozdní reaktivace CMV může být přínosná dlouhodobá profylaxe letermovirem trvající déle než 100 dní po HSCT (viz bod 5.1). Bezpečnost a účinnost podávání letermoviru po dobu více než 200 dní nebyly studovány v klinických hodnoceních.

Dospělía pediatričtípacienti s tělesnou hmotností alespoň 30 kg, kteříjsou příjemci HSCT Doporučená dávka letermoviru je 480 mg jednou denně, kterou lze podávat buď jako jednu 480mg tabletu, nebo jako dvě 240mg tablety.

Ohledně informací o dávkování u pacientů, kteří nemohou polykat tablety, nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku pro letermovir ve formě granulí v sáčku.

Úprava dávky u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň 30 kg, kteříjsou příjemci HSCT Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, má se dávka letermoviru snížit na 240 mg jednou denně (viz body 4.5 a 5.2).

• Jestliže se cyklosporin nasadí po zahájení léčby letermovirem, další dávka letermoviru má být snížena na 240 mg jednou denně.
• Jestliže po zahájení léčby letermovirem bylo podávání cyklosporinu ukončeno, další dávka letermoviru má být zvýšena na 480 mg jednou denně.
• Jestliže se dávkování cyklosporinu dočasně vysadí kvůli vysokým hladinám cyklosporinu, není nutná úprava dávky letermoviru.

Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností alespoň 15 kg až méně než 30 kg, kteříjsou příjemci HSCT Doporučená dávka letermoviru je 240 mg jednou denně, kterou lze podávat jako jednu 240mg tabletu (viz také bod 5.2).

Ohledně informací o dávkování u pediatrických pacientů, kteří nemohou polykat tablety, nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku pro letermovir ve formě granulí v sáčku.

Úprava dávky u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň 15 kg až méně než 30 kg, kteří jsou příjemci HSCT Pokud se perorální letermovir podává současně s cyklosporinem, má se dávka letermoviru snížit na 120 mg jednou denně (viz také body 4.5 a 5.2). Ohledně informací o dávkování u pacientů, u kterých

je vyžadována dávka 120 mg, nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku pro letermovir ve formě granulí v sáčku.

• Jestliže se cyklosporin nasadí po zahájení léčby letermovirem, další dávka letermoviru má být snížena na 120 mg jednou denně.
• Jestliže po zahájení léčby letermovirem bylo podávání cyklosporinu ukončeno, další dávka letermoviru má být zvýšena na 240 mg jednou denně.
• Jestliže se dávkování cyklosporinu dočasně vysadí kvůli vysokým hladinám cyklosporinu, není nutná úprava dávky letermoviru.

Transplantace ledviny Léčba letermovirem se má zahájit v den transplantace a nejpozději 7 dní po transplantaci ledviny, přičemž má trvat 200 dní po transplantaci.

Dospělí a pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteříjsou příjemci transplantované ledviny Doporučená dávka letermoviru je 480 mg jednou denně, kterou lze podávat buď jako jednu 480mg tabletu, nebo jako dvě 240mg tablety.

Ohledně informací o dávkování u pacientů, kteří nemohou polykat tablety, nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku pro letermovir ve formě granulí v sáčku.

Úprava dávky u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří jsou příjemci transplantované ledviny Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, má se dávka letermoviru snížit na 240 mg jednou denně (viz body 4.5 a 5.2).

• Jestliže se cyklosporin nasadí po zahájení léčby letermovirem, další dávka letermoviru má být snížena na 240 mg jednou denně.
• Jestliže po zahájení léčby letermovirem bylo podávání cyklosporinu ukončeno, další dávka letermoviru má být zvýšena na 480 mg jednou denně.
• Jestliže se dávkování cyklosporinu dočasně vysadí kvůli vysokým hladinám cyklosporinu, není nutná úprava dávky letermoviru.

Vynechaná dávka Pacienty je nutno poučit, že pokud dávku letermoviru vynechají, mají ji užít, jakmile si vzpomenou. Pokud si nevzpomenou do okamžiku, kdy nastal čas na další dávku, mají vynechanou dávku přeskočit a pokračovat v obvyklému schématu. Pacienti nemají další dávku zdvojnásobovat ani nemají užívat větší dávku, než je dávka předepsaná. Zvláštní populace Starší pacienti Na základě věku není úprava dávkování letermoviru nutná (viz body 5.1 a 5.2). Porucha funkce jater Při lehké (třída A dle Childa a Pugha) až středně těžké (třída B dle Childa a Pugha) poruše funkce jater není úprava dávky letermoviru nutná. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) se letermovir nedoporučuje (viz bod 5.2). Kombinovaná porucha funkce jater a ledvin

• U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater kombinovanou se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se letermovir nedoporučuje (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

• U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo s těžkou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje žádná úprava dávky letermoviru. U pacientů s onemocněním ledvin v konečném stádiu, kteří jsou na dialýze, nebo bez ní, nelze stanovit žádné doporučení ohledně dávkování. Účinnost a bezpečnost nebyly u pacientů s onemocněním ledvin v konečném stádiu stanoveny.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost letermoviru u HSCT pacientů s tělesnou hmotností nižší než 5 kg nebo

• u pacientů po transplantaci ledviny s tělesnou hmotností nižší než 40 kg nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Doporučení ohledně dávkování pro pacienty po transplantaci ledviny s tělesnou hmotností nižší než 40 kg nebylo možné podpořit farmakokinetickou/farmakodynamickou extrapolací. Způsob podání

Perorální podání. Tabletu je nutno spolknout v celku, přičemž ji lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Tableta se nemá dělit, drtit ani žvýkat, protože tyto metody podávání nebyly zkoumány.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné podávání s pimozidem (viz body 4.4 a 4.5). Současné podávání s námelovými alkaloidy (viz body 4.4 a 4.5). Současné podávání s třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum) (viz bod 4.5). Pokud se letermovir kombinuje s cyklosporinem:

• Současné podávání dabigatranu, atorvastatinu, simvastatinu, rosuvastatinu nebo pitavastatinu je

kontraindikováno (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Monitorování CMV DNA u příjemců HSCT

• V klinickém hodnocení fáze 3 (P001) byly bezpečnost a účinnost letermoviru prokázány u pacientů s HSCT, u nichž byl před zahájením profylaxe výsledek testu na CMV DNA negativní. CMV DNA byla sledována každý týden do 14. týdne po transplantaci a poté do 24. týdne každé 2 týdny.

• V případech klinicky významné hladiny CMV DNA v krvi nebo onemocnění způsobeného CMV byla profylaxe letermovirem ukončena a byla zahájena standardní preemptivní léčba (PET, pre-emptive therapy) nebo léčba onemocnění. U pacientů, u kterých byla zahájena profylaxe letermovirem a výchozí test na CMV DNA byl následně pozitivní, bylo možno v profylaxi pokračovat, pokud nebyla splněna kritéria pro preemptivní léčbu (viz bod 5.1). Riziko nežádoucích účinků nebo snížené terapeutické účinnosti v důsledku lékových interakcí

Současné podávání letermoviru a určitých léčivých přípravků může vést ke známým nebo potenciálně významným lékovým interakcím, z nichž některé mohou vést k:

• možným klinicky významným nežádoucím účinkům vyplývajícím z vyšší expozice současně podávaným léčivým přípravkům nebo letermoviru.
• významnému poklesu plazmatických koncentrací souběžně podávaného léčivého přípravku, což může vést ke snížené terapeutické účinnosti souběžně podávaného léčivého přípravku.

Ohledně kroků, kterými se těmto známým nebo potenciálně významným lékovým interakcím zabrání,

• včetně doporučení ohledně dávkování, viz tabulka 1 (viz body 4.3 a 4.5).

Lékové interakce Letermovir se s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A a mají úzká terapeutická okna (např. alfentanil, fentanyl a chinidin), má používat opatrně, protože současné podávání může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím substrátů CYP3A. Doporučuje se pečlivé monitorování a/nebo úprava dávky současně podávaných substrátů CYP3A (viz bod 4.5).

Během prvních dvou týdnů po nasazení a vysazení letermoviru i po změně cesty podávání letermoviru se obecně doporučuje častější monitorování hladin cyklosporinu, takrolimu a sirolimu (viz bod 4.5).

Letermovir je středně silným induktorem enzymů a transportérů. Indukce může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím některých metabolizovaných a transportovaných léčivých přípravků

• (viz bod 4.5). Proto se v případě vorikonazolu doporučuje terapeutické monitorování hladin léčiva (TDM). Současnému podávání dabigatranu je nutno se kvůli riziku snížení účinnosti dabigatranu vyhnout. Letermovir může zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků transportovaných

• OATP1B1/3, jako jsou mnohé statiny (viz bod 4.5 a tabulka 1).

Pomocné látky Přípravek PREVYMIS obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Obecné informace o rozdílech v expozici mezi různými režimy podávání letermoviru:

• Odhadovaná plazmatická expozice letermoviru se liší v závislosti na zvoleném dávkovacím režimu (viz tabulka v bodě 5.2.). Proto budou klinické důsledky lékových interakcí letermoviru záviset na tom, jaký režim podávání letermoviru se použije a zda se letermovir kombinuje s cyklosporinem či nikoli.

• Kombinace cyklosporinu a letermoviru může v porovnání s letermovirem samotným vést

• k výraznějším nebo dalším účinkům na souběžně podávané léčivé přípravky (viz tabulka 1). Vliv jiných léčivých přípravků na letermovir

Eliminačními cestami letermoviru in vivo jsou exkrece do žluči a glukuronidace. Relativní význam těchto cest není známý. Obě eliminační cesty zahrnují aktivní vychytávání do hepatocytů prostřednictvím transportérů OATP1B1/3 jaterní buňky. Po vstupu do buněk je letermovir glukuronidován prostřednictvím UGT1A1 a 3. Rovněž se zdá, že letermovir v játrech a ve střevě podstupuje eflux zprostředkovaný P-gp a BCRP (viz bod 5.2).

Induktory enzymů metabolizujících léčiva nebo transportérů Současné podávání letermoviru (s cyklosporinem nebo bez něj) se silnými a středně silnými induktory transportérů (např. P-gp) a/nebo enzymů (např. UGT) není doporučeno, protože může dojít

• k subterapeutickým expozicím letermoviru (viz tabulka 1).

• Příklady silných induktorů zahrnují rifampicin, fenytoin, karbamazepin, , rifabutin a fenobarbital.

• Příklady středně silných induktorů zahrnují thioridazin, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz a etravirin.

Současné podávání rifampicinu vedlo k počátečnímu zvýšení plazmatických koncentrací letermoviru (z důvodu inhibice OATP1B1/3 a/nebo P-gp), které není klinicky relevantní, následovanému klinicky relevantním poklesem plazmatických koncentrací letermoviru (z důvodu indukce P-gp/UGT)

• za pokračujícího podávání rifampicinu (viz tabulka 1). Další vliv jiných přípravků na letermovir relevantní při kombinaci s cyklosporinem

Inhibitory OATP1B1 nebo 3 Současné podávání letermoviru s léčivými přípravky, které jsou inhibitory transportérů OATP1B1/3 může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím letermoviru. Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem (silný inhibitor OATP1B1/3), doporučená dávka letermoviru je 240 mg

• jednou denně u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň 30 kg (viz tabulka 1 a body 4.2 a 5.2). Pokud se perorální letermovir podává současně s cyklosporinem pediatrickým pacientům s tělesnou hmotností méně než 30 kg, dávka má být snížena (viz body 4.2 a 5.2). Pokud se k letermoviru kombinovanému s cyklosporinem přidávají jiné inhibitory OATP1B1/3, doporučuje se opatrnost.

• Příklady inhibitorů OATP1B1 zahrnují gemfibrozil, erythromycin, klarithromycin a několik inhibitorů proteázy (atazanavir, simeprevir).

Inhibitory P-gp/BCRP Výsledky získané in vitro ukazují, že letermovir je substrátem P-gp/BCRP. Změny plazmatických koncentrací letermoviru v důsledku inhibice P-gp/BCRP itrakonazolem nebyly klinicky relevantní.

Vliv letermoviru na jiné léčivé přípravky Léčivé přípravky eliminované zejména metabolizací nebo ovlivňované aktivním transportem Letermovir je in vivo obecným induktorem enzymů a transportérů. Pokud není určitý enzym nebo transportér rovněž inhibován (viz dále), lze očekávat indukci. Proto může letermovir potenciálně vyvolat sníženou plazmatickou expozici a případně sníženou účinnost současně podávaných léčivých přípravků, které jsou převážně eliminovány metabolizací nebo aktivním transportem. Rozsah indukčního účinku závisí na cestě podání letermoviru a na tom, zda se současně podává s cyklosporinem. Plný indukční účinek lze očekávat po 10 až 14 dnech léčby letermovirem. Doba potřebná k dosažení ustáleného stavu konkrétního dotčeného léčivého přípravku rovněž ovlivní dobu potřebnou k dosažení plného účinku na plazmatické koncentrace. In vitro je letermovir v koncentracích, které jsou relevantní in vivo, inhibitorem CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 a OAT3. Jsou k dispozici studie in vivo, které vedle vlivu na CYP2C19 hodnotí čistý vliv na CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3. Čistý vliv in vivo na další uvedené enzymy a transportéry není znám. Podrobné informace jsou uvedeny níže.

Není známo, zda letermovir může mít vliv na expozici piperacilinu/tazobaktamu, amfotericinu B a mikafunginu. Potenciální interakce mezi letermovirem a těmito léčivými přípravky nebyly studovány. Existuje teoretické riziko snížené expozice v důsledku indukce, nicméně rozsah tohoto účinku, a tedy jeho klinická relevance, nejsou v současnosti známy.

Léčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP3A Letermovir je in vivo středně silným inhibitorem CYP3A. Současné podávání letermoviru s perorálním midazolamem (substrát CYP3A) vede ke 2- až 3násobnému zvýšení plazmatických koncentrací midazolamu. Současné podávání letermoviru může vést ke klinicky relevantním zvýšením plazmatických koncentrací současně podávaných substrátů CYP3A (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

• Příklady takových léčivých přípravků zahrnují některá imunosupresiva (např. cyklosporin,

• takrolimus, sirolimus), inhibitory HMG-CoA reduktázy a amiodaron (viz tabulka 1). Pimozid a námelové alkaloidy jsou kontraindikovány (viz bod 4.3).

Rozsah inhibičního účinku na CYP3A závisí na cestě podání letermoviru a na tom, zda se současně podává cyklosporin.

• V důsledku časově závislé inhibice a současné indukce může být čistého enzymového inhibičního účinku dosaženo až po 10 - 14 dnech. Doba potřebná k dosažení ustáleného stavu konkrétního dotčeného léčivého přípravku bude rovněž mít vliv na dobu potřebnou k dosažení plného účinku na plazmatickou koncentraci. Po ukončení léčby trvá 10 až 14 dní, než inhibiční účinek vymizí. Monitorování, pokud se provádí, se doporučuje během prvních dvou týdnů po nasazení a vysazení letermoviru (viz bod 4.4) i po změně cesty podávání letermoviru.

Léčivé přípravky transportované OATP1B1/3 Letermovir je inhibitorem transportérů OATP1B1/3. Podávání letermoviru může vést ke klinicky relevantnímu zvýšení plazmatických koncentrací současně podávaných substrátů OATP1B1/3.

• Příklady takových léčivých přípravků zahrnují inhibitory HMG-CoA reduktázy, fexofenadin,

• repaglinid a glyburid (viz tabulka 1). Tento vliv je výraznější po intravenózním podání letermoviru než po perorálním podání, pokud porovnáváme režimy podávání letermoviru bez cyklosporinu. Závažnost inhibice OATP1B1/3 pro současně podávané léčivé přípravky je pravděpodobně větší, pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem (což je silný inhibitor OATP1B1/3). To je nutno brát v úvahu při změně režimu podávání letermoviru během léčby substrátem OATP1B1/3.

Léčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP2C9 a/nebo CYP2C19 Současné podávání letermoviru s vorikonazolem (substrát CYP2C19) vede k významně sníženým plazmatickým koncentracím vorikonazolu, což ukazuje, že letermovir je induktorem CYP2C19. CYP2C9 je pravděpodobně rovněž indukován. Letermovir má potenciál snížit expozici substrátům CYP2C9 a/nebo CYP2C19, což potenciálně vede k subterapeutickým hladinám.

• Příklady takových léčivých přípravků zahrnují warfarin, vorikonazol, diazepam, lansoprazol,

• omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidin, tolbutamid (viz tabulka 1). Předpokládá se, že tento vliv bude méně výrazný u perorálně podávaného letermoviru bez cyklosporinu, než u intravenózně podávaného letermoviru s cyklosporinem nebo bez cyklosporinu, nebo perorálně podávaného letermoviru s cyklosporinem. To je nutno brát v úvahu při změně režimu podávání letermoviru během léčby přípravkem, který je substrátem CYP2C9 nebo CYP2C19. Viz také obecné informace o indukci uvedené výše, které se týkají časového průběhu interakce.

Léčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP2C8 Letermovir in vitro inhibuje CYP2C8, ale na základě svého indukčního potenciálu může CYP2C8 rovněž indukovat. In vivo je čistý efekt neznámý.

• Příkladem léčivých přípravků, které jsou eliminovány hlavně CYP2C8, je repaglinid (viz tabulka 1). Současné podávání repaglinidu a letermoviru s cyklosporinem nebo bez cyklosporinu se nedoporučuje.

Léčivé přípravky transportované P-gp ve střevě Letermovir je induktorem intestinálního P-gp. Podávání letermoviru může vést ke klinicky relevantnímu poklesu plazmatických koncentrací současně podávaných léčivých přípravků, které jsou ve střevě významně transportovány pomocí P-gp, jako je dabigatran a sofosbuvir.

Léčivé přípravky metabolizované CYP2B6, UGT1A1 nebo transportované BCRP nebo OATP2B1 Letermovir je in vivo obecným induktorem, ale bylo rovněž pozorováno, že in vitro inhibuje CYP2B6, UGT1A1, BCRP a OATP2B1. Čistý vliv in vivo není znám. Proto se plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů nebo transportérů, mohou při současném podávání s letermovirem zvýšit nebo snížit. Lze doporučit další sledování; viz souhrny údajů

• o přípravku k těmto léčivým přípravkům.

• Příklady léčivých přípravků, které jsou metabolizovány CYP2B6, zahrnují bupropion.

• Příklady léčivých přípravků, které jsou metabolizovány UGT1A1, jsou raltegravir a dolutegravir.

• Příklady léčivých přípravků, které jsou transportovány BCRP, zahrnují rosuvastatin a sulfasalazin.

• Příkladem léčivého přípravku transportovaného OATP2B1 je celiprolol.

• Léčivé přípravky transportované renálním transportérem OAT3 Údaje in vitro ukazují, že letermovir je inhibitorem OAT3; proto může letermovir být inhibitorem OAT3 in vivo. Plazmatické koncentrace léčivých přípravků transportovaných OAT3 mohou být zvýšeny.

• Příklady léčivých přípravků transportovaných OAT3 zahrnují ciprofloxacin, tenofovir, imipenem a cilastatin.

Obecné informace Pokud se kvůli léčbě letermovirem upraví dávky současně podávaných léčivých přípravků, po dokončení léčby letermovirem se mají dávky opět upravit. Úprava dávkování může být rovněž potřebná při změně cesty podání nebo změně imunosupresiva.

• Tabulka 1 uvádí přehled prokázaných nebo potenciálně klinicky významných lékových interakcí. Popsané lékové interakce jsou založeny na studiích provedených u dospělých s letermovirem nebo jde

• o predikované lékové interakce, které se u letermoviru mohou objevit (viz body 4.3, 4.4, 5.1 a 5.2).

• Tabulka 1: interakce a dávkovací doporučení pro jiné léčivé přípravky. Mějte prosím na paměti, že tabulka není vyčerpávající, ale poskytuje příklady klinicky relevantních interakcí. Viz také

• obecný text o lékových interakcích výše.

Pediatrická populace Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Údaje o podávání letermoviru těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Podávání letermoviru se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení Není známo, zda se letermovir vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování letermoviru do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání letermoviru. Fertilita

• U potkanů nedošlo k žádným účinkům na samičí fertilitu. Ireverzibilní testikulární toxicita a poruchy fertility byly pozorovány u potkaních samců, nikoli však u myších či opičích samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Letermovir může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Během léčby letermovirem byla u některých pacientů hlášena únava a vertigo, což může mít vliv na pacientovu schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Hodnocení bezpečnosti letermoviru bylo založeno na třech klinických hodnoceních fáze 3. HSCT

• V hodnocení P001 dostávalo 565 dospělých příjemců HSCT po dobu 14 týdnů po transplantaci letermovir nebo placebo a po dobu 24 týdnů po transplantaci bylo sledováno z hlediska bezpečnosti

• (viz bod 5.1). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vyskytujícími se u nejméně 1 % subjektů ve skupině léčené letermovirem a s frekvencí vyšší než u placeba byly: nauzea (7,2 %), průjem (2,4 %) a zvracení (1,9 %). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, které vedly k vysazení letermoviru, byly: nauzea (1,6 %), zvracení (0,8 %) a bolest břicha (0,5 %).

Ve studii P040 dostávalo 218 dospělých příjemců HSCT letermovir nebo placebo od 14. týdne (~100 dnů) do 28. týdne (~200 dnů) po HSCT a bylo sledováno z hlediska bezpečnosti do 48. týdne po HSCT (viz bod 5.1). Hlášené nežádoucí účinky byly v souladu s bezpečnostním profilem letermoviru charakterizovaným ve studii P001.

Transplantace ledviny Ve studii P002 dostávalo 292 dospělých příjemců transplantované ledviny letermovir do 28. týdne (~200 dní) po transplantaci (viz bod 5.1).

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků Následující nežádoucí účinky byly zjištěny u dospělých pacientů užívajících letermovir v klinických hodnoceních. Nežádoucí účinky jsou dále uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) nebo velmi vzácné (< 1/10 000).

Tabulka 2: nežádoucí účinky zjištěné u letermoviru

Pediatrická populace

Hodnocení bezpečnosti letermoviru u pediatrických pacientů od narození do věku 18 let bylo založeno na klinickém hodnocení fáze 2b (P030). V klinickém hodnocení P030 bylo 63 příjemců HSCT léčeno letermovirem do 14. týdne po HSCT. Rozdělení podle věku bylo následující, tj. 28 dospívajících, 14 dětí ve věku 7 až méně než 12 let, 13 dětí ve věku 2 roky až méně než 7 let a 8 dětí ve věku méně než 2 roky (5 z nich mladších než 1 rok). Nežádoucí účinky byly konzistentní s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích letermoviru u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

S předávkováním letermovirem u člověka nejsou žádné zkušenosti. Během klinických hodnocení fáze 1 dostávalo 86 zdravých dospělých subjektů dávky letermoviru pohybující se v rozmezí od 720 mg/den do 1 440 mg/den po dobu až 14 dní. Profil nežádoucích účinků byl podobný profilu při klinické dávce 480 mg/den. Na předávkování letermovirem není žádné specifické antidotum. Při předávkování se doporučuje pacienta sledovat na nežádoucí účinky a nasadit příslušnou symptomatickou léčbu.

Není známo, zda by dialýza vedla k významnému odstraňování letermoviru ze systémového oběhu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AX18

Mechanismus účinku Letermovir inhibuje cytomegalovirový komplex DNA terminázy, který je potřebný ke štěpení a sbalení nově vytvořené virové DNA. Letermovir ovlivňuje tvorbu genomů o správné délce jednotek a interferuje se zráním virionu. Antivirová aktivita Medián EC50letermoviru proti souboru klinických izolátů CMV v modelu buněčné kultury infekce byl 2,1 nM (rozmezí = 0,7 nM až 6,1 nM, n=74). Virová rezistence V buněčné kultuře CMV geny UL51, UL56 a UL89 kódují podjednotky cytomegalovirové DNA terminázy. V buněčné kultuře byly potvrzeny mutanty CMV se sníženou citlivostí na letermovir. Hodnoty EC50 pro rekombinantní mutanty CMV exprimující substituce v pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) a pUL89 (N320H, D344E) byly 1,6- až < 10násobně vyšší než hodnoty EC50 u referenčního viru divokého typu; tyto substituce pravděpodobně nejsou klinicky relevantní. Hodnoty EC50 u rekombinantních mutantů CMV exprimujících pUL51 substituci A95V nebo pUL56 substituce N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S a R369T byly 10- až 9 300násobně vyšší než hodnoty EC50 u referenčního viru divokého typu; některé tyto substituce byly pozorovány u pacientů, u kterých došlo v klinických hodnoceních k selhání profylaxe (viz níže). V klinických hodnoceních

• V klinickém hodnocení fáze 2b hodnotícím dávky letermoviru 60, 120 nebo 240 mg/den nebo placeba po dobu až 84 dní u 131 dospělých příjemců HSCT byla provedena analýza sekvence DNA vybraných oblastí genu UL56 (aminokyseliny 231 až 369), a to na vzorcích získaných od 12 subjektů léčených letermovirem, u kterých došlo k selhání profylaxe a pro které byly vzorky dostupné k analýze. Jeden subjekt (který dostával 60 mg/den) měl genotypovou variantu (GV) rezistentní na letermovir (V236M).
• V klinickém hodnocení fáze 3 (P001) byla provedena analýza sekvence DNA celých kódujících oblastí genů UL56 a UL89, a to na vzorcích získaných od 40 dospělých subjektů v populaci FAS léčených letermovirem, u kterých došlo k selhání profylaxe a pro které byly vzorky dostupné k analýze. U dvou subjektů byla zjištěna GV rezistentní na letermovir, u obou se substitucí v pUL56. Jeden subjekt měl substituci V236M a další subjekt měl substituci E237G. U jednoho dalšího subjektu, který měl při zařazení detekovatelnou DNA CMV (a proto nebyl v populaci FAS), byly po ukončení používání letermoviru detekovány substituce v pUL56, a to C325W a R369T.

V klinickém hodnocení fáze 3 (P040) byla provedena analýza sekvence DNA celých kódujících oblastí UL51, UL56 a UL89 u vzorků získaných od 32 dospělých subjektů (bez ohledu na léčebnou skupinu), u kterých došlo k selhání profylaxe nebo které předčasně ukončily hodnocení s CMV viremií. Nebyly zjištěny žádné substituce spojené s rezistencí k letermoviru nad limitem validovaného testu 5 %.

V klinickém hodnocení fáze 3 (P002) byla provedena analýza sekvence DNA celých kódujících oblastí UL51, UL56 a UL89 u vzorků získaných od 52 dospělých subjektů léčených letermovirem, které prodělaly CMV onemocnění nebo které předčasně ukončily hodnocení s CMV viremií. Nebyly zjištěny žádné substituce spojené s rezistencí k letermoviru nad limitem validovaného testu 5 %.

V klinickém hodnocení fáze 2b (P030) byla provedena analýza sekvence DNA celých kódujících oblastí UL51, UL56 a UL89 u vzorků získaných od 10 pediatrických subjektů léčených letermovirem při návštěvě k vyšetření infekce CMV. U 2 subjektů byly detekovány celkem 2 substituce spojené s rezistencí na letermovir, obě nalezeny v pUL56. Jeden subjekt měl substituci R369S a druhý subjekt měl substituci C325W. Zkřížená rezistence Zkřížená rezistence s léčivými přípravky, které mají jiný mechanismus účinku, není pravděpodobná. Letermovir je plně aktivní proti virovým populacím se substitucemi poskytujícími rezistenci vůči inhibitorům CMV DNA polymerázy (ganciklovir, cidofovir a foskarnet). Skupina rekombinantních kmenů CMV se substitucemi spojenými s rezistencí na letermovir byla plně citlivá na cidofovir, foskarnet a ganciklovir s výjimkou rekombinantního kmene se substitucí E237G v pUL56, která je spojená s 2,1násobnou redukcí citlivosti na ganciklovir ve srovnání s divokým kmenem. Elektrofyziologie srdce

V randomizovaném, jednodávkovém, placebem a aktivním komparátorem (moxifloxacin 400 mg p.o.) kontrolovaném zkříženém důkladném hodnocení QT provedeném ve 4 obdobích u 38 zdravých dospělých subjektů byly hodnoceny účinky letermoviru v dávkách až 960 mg intravenózně na interval QTc. Letermovir v dávce 960 mg intravenózně s plazmatickými koncentracemi přibližně dvojnásobně vyššími ve srovnání s letermovirem v dávce 480 mg intravenózně neprodlužuje klinicky významnou měrou interval QTc.

Klinická účinnost a bezpečnost Dospělí příjemci transplantátu alogenních krvetvorných kmenových buněk séropozitivní na CMV [R+]

• P001: Profylaxe do 14. týdne (~100 dní) po HSCT K vyhodnocení profylaxe pomocí letermoviru jako preventivní strategie při infekci nebo onemocnění CMV byla účinnost letermoviru hodnocena v multicentrickém, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze 3 (P001) u dospělých CMV séropozitivních příjemců [R+] podstupujících alogenní HSCT. Subjekty byly randomizovány (2:1) do skupiny léčené buď letermovirem v dávce 480 mg jednou denně, upravené na 240 mg, pokud se současně podával cyklosporin, nebo placebem. Randomizace byla stratifikována podle pracoviště a rizika (vysoké vs. nízké) reaktivace CMV v době vstupu do studie. Letermovir byl nasazen po HSCT (0. až 28. den po HSCT) a byl dále podáván až do 14. týdne po HSCT. Letermovir byl podáván buď perorálně, nebo intravenózně; dávka letermoviru byla stejná bez ohledu na cestu podání. Subjekty byly sledovány do 24. týdne po HSCT s ohledem na primární cílový parametr účinnosti s pokračujícím následným sledováním do 48. týdne po HSCT.

CMV DNA byla u subjektů monitorována každý týden do 14. týdne po HSCT a poté každé dva týdny do 24. týdne po HSCT, přičemž pokud byla hladina CMV DNA v krvi považována za klinicky významnou, zahájila se standardní preemptivní léčba CMV. Subjekty byly sledovány do 48. týdne po HSCT.

Z 565 léčených subjektů dostalo 373 subjektů letermovir (včetně 99 subjektů, které dostaly nejméně

• 1 dávku intravenózně) a 192 dostalo placebo (včetně 48 subjektů, které dostaly nejméně jednu dávku intravenózně). Medián doby do nasazení letermoviru byl 9 dní po transplantaci. Třicet sedm procent (37 %) subjektů mělo při vstupu do studie štěp přihojen (engraftment). Medián věku byl 54 let

(rozmezí: 18 až 78 let); 56 (15,0 %) subjektů bylo ve věku 65 let nebo starší: 58 % byli muži; 82 % byli běloši; 10 % byli Asijci; 2 % byli černoši a 7 % byli Hispánci nebo Latinoameričané. Při vstupu do studie dostávalo 50 % subjektů myeloablativní režim, 52 % dostávalo cyklosporin a 42 % dostávalo takrolimus. Nejčastějším primárním důvodem transplantace byla akutní myeloidní leukemie (38 %), myeloblastický syndrom (15 %) a lymfom (13 %). Dvanáct procent (12 %) subjektů bylo při vstupu pozitivních na CMV DNA.

Při vstupu do studie mělo 31 % subjektů vysoké riziko reaktivace, jak je definováno podle jednoho nebo více z následujících kritérií: dárce příbuzný s ohledem na hlavní histokompatibilní komplex (HLA) (sourozenec) s nejméně jednou neshodou na jednom z následujících tří lokusů HLA-genu: HLA-A, -B nebo -DR; haploidentický dárce; nepříbuzný dárce s nejméně jednou neshodou na jednom z následujících čtyř lokusů genu HLA: HLA-A, -B, -C a -DRB1; použití pupečníkové krve jako zdroje kmenových buněk; podávání štěpů ex vivo zbavených T-buněk; reakce štěpu proti hostiteli (GraftVersus-Host Disease - GVHD) stupně 2 nebo vyššího vyžadující systémové podávání kortikosteroidů.

Primární cílový parametr účinnosti Primární cílový parametr účinnosti pro klinicky významnou infekci CMV byl ve studii P001 definován jako výskyt hladiny CMV DNA v krvi, který vyžadoval preemptivní léčbu CMV, nebo výskyt onemocnění cílového orgánu vyvolaného CMV. Byl použit přístup Non-Completer=Failure NC=F, kdy subjekty, které ze studie vystoupily před 24. týdnem po HSCT nebo u kterých ve 24. týdnu po HSCT chyběl výsledek, byly počítány jako selhání.

V analýze primárního cílového parametru vykázal letermovir vyšší účinnost než placebo, jak je

• uvedeno v tabulce 3. Odhadovaný rozdíl v léčbě -23,5 % byl statisticky významný (jednostranná phodnota < 0,0001).

Tabulka 3: P001: výsledky popisující účinnost u příjemců HSCT (přístup NC=F, populace FAS)

Faktory spojené s hladinou CMV DNA v krvi po 14. týdnu po HSCT u subjektů léčených letermovirem zahrnovaly vysoké výchozí riziko reaktivace CMV, GVHD, podávání kortikosteroidů a CMV negativní sérostatus u dárce.

• Obrázek 1: P001: Kaplanova-Meierova křivka doby do zahájení preemptivní léčby CMV nebo do nástupu onemocnění cílového orgánu vyvolaného CMV do 24. týdne po transplantaci

• u příjemců HSCT (populace FAS)

60

50

klinicky významné infekce CMV (%)

Kumulativníhodnota

40

30

20

10

Letermovir vs Placebo P-hodnota dvoustranného stratifikovaného log-rank testu <0,0001

41,3 %

Placebo

44,3 %

6,8 %

Letermovir

18,9 %

0

Týden 0 Týden 14 Týden 24

Týdny po transplantaci

Počet rizikových osob

Letermovir Placebo

325 270 212 170 85 70

V incidenci přihojení ani v době do přihojení štěpu nebyl mezi skupinami léčenými letermovirem a placebem žádný rozdíl.

Účinnost byla ve všech podskupinách konzistentně vyšší při použití letermoviru, včetně podskupin s nízkým a vysokým rizikem reaktivace CMV, při všech přípravných režimech a při všech současných imunosupresivních režimech (viz obrázek 2).

Obrázek 2: P001: graf„forest plot“ podílu subjektů, které do 24. týdne po HSCT zahájilypreemptivní léčbu CMV nebo měly onemocnění cílového orgánu vyvolané CMV podlevybraných podskupin (přístup NC=F, populace FAS)

Celkem (N=325, 170)

Vrstva rizika

Vysoké riziko (n=102, 45) Nízké riziko (n=223, 125)

Zdroj kmenových buněk

Periferní krev (n=241, 117)

Kostní dřeň (n=72, 43)

Dárcovská neshoda

Shoda příbuzný (n=108, 58)

Neshoda příbuzný (n=52, 18) Shoda nepříbuzný (n=122, 70)

Neshoda nepříbuzný (n=43, 24)

Haploidentický dárce

Ano (n=49, 17)

Ne (n=276, 153)

Přípravný režim

Myeloablativní (n=154, 85)

Příprava se sníženou intenzitou (n=86, 48)

Nemyeloablativní (n=85, 37)

Imunosupresivní režim

Cyklosporin A (n=162, 90)

Takrolimus (n=145, 69)

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

Upřednostňuje letermovir

Upřednostňuje placebo

Rozdíl letermovir - placebo (%) a 95% CI

NC=F, Non-Completer=Failure. Při přístupu NC=F byly subjekty, které studii ukončily před 24. týdnem po transplantaci nebo u kterých ve 24. týdnu po transplantaci chyběl výsledek, počítány jako selhání.

P040: Profylaxe od 14. týdne (~100 dnů) do 28. týdne (~200 dnů) po HSCT Účinnost prodloužení profylaxe letermovirem od 14. týdne (~100 dnů) do 28. týdne (~200 dnů) po HSCT u pacientů s rizikem pozdní CMV infekce a onemocnění byla hodnocena v multicentrickém, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze 3 (P040) u dospělých CMV séropozitivních příjemců [R+] alogenní HSCT. Vhodní jedinci, kteří dokončili profylaxi letermovirem během ~100 dnů po HSCT, byli randomizováni (2:1) k podávání letermoviru nebo placeba od

14. týdne do 28. týdne po HSCT. Subjekty byly monitorovány do 28. týdne po HSCT pro primární cílový parametr účinnosti s pokračujícím sledováním po ukončení léčby až do 48. týdne po HSCT.

Z 218 léčených subjektů dostalo 144 subjektů letermovir a 74 placebo. Medián věku byl 55 let (rozmezí: 20 až 74 let); 62 % byli muži; 79 % byli běloši; 11 % byli Asijci; 2 % byli černoši; a 10 % byli Hispánci nebo Latinoameričané. Nejčastějšími důvody pro transplantaci byly akutní myeloidní leukemie (42 %), akutní lymfocytární leukemie (15 %) a myelodysplastický syndrom (11 %).

Při vstupu do studie měly všechny subjekty rizikové faktory pro pozdní CMV infekci a onemocnění, přičemž 64 % mělo dva nebo více rizikových faktorů. Rizikové faktory zahrnovaly: HLA příbuzný (sourozenec) dárce s alespoň jednou neshodou v jednom z následujících tří lokusů HLA genu: HLAA, -B nebo -DR; haploidentický dárce; nepříbuzný dárce s alespoň jednou neshodou v jednom z následujících čtyř lokusů HLA genu: HLA-A, -B, -C a -DRB1; použití pupečníkové krve jako zdroje kmenových buněk; použití štěpů ex vivo zbavených T-buněk; podání antithymocytárního globulinu;

podání alemtuzumabu; užívání systémového prednisonu (nebo ekvivalentu) v dávce ≥ 1 mg/kg tělesné hmotnosti denně.

Primární cílový parametr účinnosti Primárním cílovým parametrem účinnosti hodnocení P040 byla incidence klinicky významné infekce CMV do 28. týdne po HSCT. Klinicky významná CMV infekce byla definována jako výskyt buď onemocnění cílového orgánu vyvolané CMV, nebo zahájení anti-CMV PET na základě dokumentované CMV viremie a klinického stavu subjektu. Byl použit přístup pozorovaného selhání (OF, observed failure), kdy subjekty, u nichž se rozvinula klinicky významná CMV infekce nebo předčasně ukončily studii s viremií, byly počítány jako selhání. Letermovir prokázal lepší účinnost oproti placebu v analýze primárního cílového parametru, jak

• ukazuje tabulka 4. Odhadovaný rozdíl mezi léčbami -16,1 % byl statisticky významný (jednostranná p-hodnota = 0,0005). Účinnost konzistentně upřednostňovala letermovir napříč podskupinami na základě charakteristik subjektu (věk, pohlaví, rasa) a rizikových faktorů pro pozdní CMV infekci a onemocnění.

Tabulka 4: P040: výsledky účinnosti u příjemců HSCT s rizikem pozdní CMV infekcea onemocnění (OF přístup, populace FAS)

• P002: Dospělí CMVséronegativní příjemci transplantované ledviny od CMV séropozitivního dárce [D+/R-] Pro vyhodnocení profylaxe letermovirem jako preventivní strategie u CMV onemocnění u příjemců transplantované ledviny byla účinnost letermoviru hodnocena v multicentrickém, dvojitě zaslepeném, aktivním komparátorem kontrolovaném klinickém hodnocení non-inferiority fáze 3 (P002)

• u dospělých příjemců transplantované ledviny s vysokým rizikem [D+/R-]. Subjekty byly randomizovány (1:1) k podávání buď letermoviru nebo valgancikloviru. Letermovir byl podáván současně s aciklovirem. Valganciklovir byl podáván současně s placebem k acikloviru. Randomizace byla stratifikována podle použití nebo nepoužití vysoce cytolytické, anti-lymfocytární imunoterapie během indukce. Užívání letermoviru nebo valgancikloviru bylo zahájeno mezi 0. a 7. dnem po transplantaci ledviny a pokračovalo do 28. týdne (~200 dnů) po transplantaci. Subjekty byly monitorovány do 52. týdne po transplantaci.

Mezi 589 léčenými subjekty dostalo 292 subjektů letermovir a 297 dostalo valganciklovir. Medián věku byl 51 let (rozmezí: 18 až 82 let); 72 % byli muži; 84 % byli běloši; 2 % byli Asijci; 9 % byli černoši; 17 % byli Hispánci nebo Latinoameričané; a 60 % obdrželo ledvinu od zemřelého dárce. Nejčastějšími primárními důvody k transplantaci byly vrozené cystické onemocnění ledvin (17 %), hypertenze (16 %) a diabetes/diabetická nefropatie (14 %).

Primární cílový parametr účinnosti Primárním cílovým parametrem účinnosti studie P002 byla incidence onemocnění CMV (onemocnění cílového orgánu vyvolané CMV nebo syndrom CMV, potvrzené nezávislou posuzovací komisí) do 52. týdne po transplantaci. Byl použit přístup založený na OF, kdy subjekty, které z jakéhokoli důvodu předčasně ukončily studii nebo jim v daném časovém bodě chyběly údaje, nebyly považovány za selhání.

Letermovir prokázal non-inferioritu k valgancikloviru v analýze primárního cílového parametru, jak

• ukazuje tabulka 5.

Tabulka 5: P002: výsledky účinnosti u příjemců transplantované ledviny (OF přístup, populaceFAS)

Účinnost byla srovnatelná ve všech podskupinách, včetně pohlaví, věku, rasy, regionu a použití/nepoužití vysoce cytolytické, anti-lymfocytární imunoterapie během indukce.

Pediatrická populace P030: pediatričtí příjemci transplantátu alogenních krvetvorných kmenových buněk K vyhodnocení profylaxe letermovirem jako preventivní strategie u cytomegalovirové infekce nebo onemocnění u pediatrických příjemců transplantátu byla účinnost letermoviru hodnocena

• v multicentrickém, otevřeném, jednoramenném klinickém hodnocení fáze 2b (P030) u pediatrických příjemců alogenního HSCT. Hodnocené léčivo bylo nasazeno po HSCT (0. až 28. den po HSCT) a bylo podáváno do 14. týdne po HSCT. Hodnocené léčivo bylo podáváno buď perorálně nebo intravenózně; dávka letermoviru byla založena na věku, tělesné hmotnosti a lékové formě.

Ze 63 léčených subjektů bylo 8 ve věku 0 až méně než 2 roky, 27 bylo ve věku 2 až méně než 12 let a 28 bylo ve věku 12 až méně než 18 let. Při zahájení dostalo 87 % myeloablativní režim, 67 % dostávalo cyklosporin a 27 % dostávalo takrolimus. Nejčastějšími primárními důvody transplantace byly akutní myeloidní leukémie (18 %) a aplastická anémie (10 %) v celkové populaci a kombinovaná imunodeficience (37,5 %) a familiární hemofagocytární lymfohistiocytóza (25,0 %) u dětí mladších

• 2 let.

Sekundární cílový parametr účinnosti Cílové parametry účinnosti v klinickém hodnocení P030 byly sekundární a zahrnovaly výskyt klinicky významné infekce CMV do 14. týdne po HSCT a do 24. týdne po HSCT. Klinicky významná infekce CMV byla definována jako výskyt buď onemocnění cílového orgánu vyvolaného CMV, nebo zahájení preemptivní léčby CMV na základě doložené virémie CMV a klinickém stavu subjektu. Incidence klinicky významné infekce CMV byla 7,1 % do 14. týdne po HSCT a 10,7 % do 24. týdne po HSCT.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika letermoviru byla popsána po perorálním a intravenózním podání zdravým dospělým subjektům. Expozice letermoviru se zvyšovala více než na dávce závislým způsobem při perorálním i intravenózním podání. Pravděpodobným mechanismem je saturace/autoinhibice OATP1B1/3. Farmakokinetika letermoviru byla také popsána po perorálním a intravenózním podání dospělým

• příjemcům HSCT (viz tabulka 6) a pediatrickým příjemcům HSCT (viz tabulka 8 a tabulka 9)

• a po perorálním podání dospělým příjemcům transplantované ledviny (viz tabulka 7).

Zdravé dospělé subjekty Při perorálním podávání letermoviru v dávce 480 mg jednou denně byly geometrické průměrné hodnoty AUC a Cmax v ustáleném stavu 71 500 ng•hod/ml, respektive 13 000 ng/ml.

Letermovir dosáhl ustáleného stavu za 9 až 10 dní s akumulačním poměrem 1,2 pro AUC a 1 pro Cmax. Dospělí příjemci HSCT AUC letermoviru byla odhadnuta z údajů hodnocení fáze 3 P001 za pomoci populačních

• farmakokinetických analýz (viz tabulka 6). Rozdíly v expozicích mezi léčebnými režimy nejsou klinicky významné; účinnost byla konzistentní v celém rozmezí expozic pozorovaných v hodnocení P001.

Tabulka 6: hodnoty AUC (ng•hod/ml) letermoviru u dospělých příjemců HSCT

Dospělí příjemci transplantované ledviny AUC letermoviru byla odhadnuta z údajů populační farmakokinetické analýzy s použitím údajů

• klinického hodnocení fáze 3 P002 (viz tabulka 7). Účinnost byla konzistentní v celém rozmezí expozic pozorovaných ve studii P002.

Tabulka 7: hodnoty AUC (ng•hod/ml) letermoviru u dospělých příjemců transplantovanéledviny

Absorpce

• U zdravých dospělých subjektů byl letermovir rychle absorbován, přičemž maximálních plazmatických koncentrací bylo dosaženo v mediánu (tmax) 1,5 až 3,0 hodiny a k poklesu koncentrace došlo dvoufázově. U dospělých příjemců HSCT byla při podávání 480 mg letermoviru perorálně jednou denně bez cyklosporinu biologická dostupnost letermoviru odhadnuta na přibližně 35 %. Interindividuální variabilita biologické dostupnosti byla odhadnuta na přibližně 37 %. U dospělých příjemců transplantované ledviny byla biologická dostupnost letermoviru odhadnuta na přibližně 60 % při perorálním podání 480 mg letermoviru jednou denně bez cyklosporinu.

Vliv cyklosporinu

• U dospělých příjemců HSCT se při současném podávání cyklosporinu zvyšovaly plazmatické koncentrace letermoviru v důsledku inhibice OATP1B. Biologická dostupnost letermoviru byla odhadnuta na přibližně 85 %, pokud se pacientům podávalo 240 mg letermoviru perorálně jednou denně s cyklosporinem.

Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, je u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň 30 kg doporučená dávka letermoviru 240 mg jednou denně (viz bod 4.2). Pokud se perorální letermovir podává současně s cyklosporinem pediatrickým pacientům s tělesnou hmotností méně než 30 kg, dávka má být snížena (viz bod 4.2).

Vliv potravy

• U zdravých dospělých subjektů nemělo perorální podání jedné 480mg dávky letermoviru ve formě tablet se standardním vysoce tučným a vysokokalorickým jídlem žádný vliv na celkovou expozici (AUC) a vedlo k přibližně 30% zvýšení maximálních hladin (Cmax) letermoviru. Letermovir ve formě tablet lze perorálně podávat s jídlem nebo bez jídla, jak tomu bylo v klinických hodnoceních (viz

• bod 4.2).

• U zdravých dospělých subjektů vedlo perorální podání jedné 240mg dávky letermoviru ve formě granulí s kašovitou potravou (pudink nebo jablečné pyré) ke zvýšení celkové expozice (AUC) přibližně o 13 % a 20 % a vedlo k přibližně 25% a 33% zvýšení maximální hladiny (Cmax) letermoviru. Letermovir ve formě granulí lze podávat s kašovitou potravou, jako tomu bylo v pediatrickém hodnocení (viz bod 4.2).

Distribuce Na základě populačních farmakokinetických analýz se po intravenózním podání dospělým příjemcům HSCT průměrná hodnota distribučního objemu v ustáleném stavu odhaduje na 45,5 litru. Letermovir je in vitro rozsáhle vázán (98,2 %) na proteiny lidské plazmy, a to nezávisle na hodnoceném koncentračním rozmezí (3 mg/l až 100 mg/l). Jistá saturace byla pozorována při nižších koncentracích. Při hodnocení in vitro je poměr letermoviru mezi krví a plazmou 0,56 a není závislý na koncentračním rozmezí (0,1 až 10 mg/l).

• V předklinických studiích distribuce se letermovir distribuoval do orgánů a tkání, kdy nejvyšší koncentrace byly pozorovány v gastrointestinálním traktu, žlučovodu a játrech, přičemž v mozku byly pozorovány koncentrace nízké.

Biotransformace Většinu látek v plazmě, které nějak souvisejí s letermovirem, tvoří nezměněná mateřská látka (96,6 %). V plazmě nebyly detekovány žádné významné metabolity. Letermovir se částečně eliminuje glukuronidací zprostředkovanou UGT1A1/1A3. Eliminace

• U zdravých dospělých subjektů je při intravenózním podání letermoviru v dávce 480 mg průměrná hodnota zdánlivého eliminačního poločasu přibližně 12 hodin. Hlavními eliminačními cestami letermoviru jsou vylučování do žluči a přímá glukuronidace. Tento proces zahrnuje jaterní vychytávací transportéry OATP1B1 a 3, následované glukuronidací katalyzovanou UGT1A1/3.

Na základě populační farmakokinetické analýzy je u dospělých příjemců HSCT po intravenózním podání 480 mg zdánlivá clearance letermoviru v ustáleném stavu odhadována na 4,84 l/hod. Interindividuální variabilita clearance se odhaduje na 24,6 %.

Exkrece Po perorálním podání radioaktivně značeného letermoviru bylo 93,3 % radioaktivity zjištěno ve stolici. Většina letermoviru byla vyloučena žlučí jako nezměněná mateřská látka s menším množstvím (6 % dávky) acylglukuronidového metabolitu ve stolici. Acyl-glukuronid je ve stolici nestabilní. Vylučování letermoviru do moči bylo zanedbatelné (< 2 % dávky). Farmakokinetika u zvláštních populací Porucha funkce jater

AUC volného letermoviru byla v porovnání se zdravými dospělými subjekty u dospělých subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha [CP-B], skóre 7-9) o přibližně 81 % vyšší a u dospělých subjektů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha [CP-C], skóre

10-15) přibližně 4násobně vyšší. Změny expozice letermoviru u dospělých subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater nejsou klinicky relevantní.

Výrazné vzestupy expozice volnému letermoviru se předpokládají u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater kombinovanou se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin Klinická studie u populace s poruchou funkce ledvin AUC volného letermoviru byla v porovnání se zdravými dospělými subjekty u dospělých subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 31,0 až 56,8 ml/min/1,73m2) o přibližně 115 % vyšší a u dospělých subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 11,9 až 28,1 ml/min/1,73m2) přibližně

• o 81 % vyšší. Změny expozice letermoviru v důsledku středně těžké nebo těžké poruchy funkce ledvin se nepovažují za klinicky relevantní. Subjekty s onemocněním ledvin v konečném stádiu studovány nebyly.

Po transplantaci ledviny (P002) Na základě populační farmakokinetické analýzy byla AUC letermoviru přibližně o 12 % vyšší

• u dospělých subjektů s lehkou (CrCl větší než nebo rovnou 60 až méně než 90 ml/min), o 27 % vyšší

• u dospělých subjektů se středně těžkou (CrCl větší než nebo rovnou 30 až méně než 60 ml/min) a

o 35 % vyšší u dospělých subjektů s těžkou (CrCl větší než nebo rovnou 15 až méně než 30 ml/min) poruchou funkce ledvin, ve srovnání s dospělými subjekty s CrCl větší než nebo rovnou 90 ml/min. Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné.

Tělesná hmotnost Na základě populačních farmakokinetických analýz u zdravých dospělých subjektů se odhaduje, že

• v porovnání se subjekty s tělesnou hmotností 67 kg je u subjektů s tělesnou hmotností 80 až 100 kg AUC letermoviru o 18,7 % nižší. Na základě populační farmakokinetické analýzy u dospělých příjemců transplantované ledviny (P002) se odhaduje, že AUC letermoviru je o 26 % nižší u subjektů s tělesnou hmotností vyšší než 80 kg ve srovnání se subjekty s tělesnou hmotností nižší než nebo rovnou 80 kg. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné.

Rasa Na základě populačních farmakokinetických analýz u zdravých dospělých subjektů se odhaduje, že AUC letermoviru je v porovnání s bělochy u Asijců o 33,2 % vyšší. Tato změna není klinicky významná.

Pohlaví Na základě populačních farmakokinetických analýz není v porovnání s muži u dospělých žen ve farmakokinetice letermoviru žádný rozdíl.

Starší osoby Na základě populačních farmakokinetických analýz nemá věk na farmakokinetiku letermoviru žádný vliv. Na základě věku není nutná úprava dávkování.

Pediatrická populace AUC letermoviru u pediatrických příjemců HSCT byla odhadnuta pomocí populační farmakokinetické

• analýzy za využití pozorovaných farmakokinetických údajů z hodnocení P030 (viz tabulka 8 a

• tabulka 9). Expozice u pediatrických příjemců HSCT ve všech pásmech tělesné hmotnosti jsou

• v rozmezích expozic dosahovaných při referenčních expozicích u dospělých příjemců HSCT (viz

• tabulka 6).

• Tabulka 8: hodnoty AUC (ng•hod/ml) letermoviru po perorálním podání u pediatrických příjemců HSCT

• Tabulka 9: hodnoty AUC (ng•hod/ml) letermoviru po intravenózním podání u pediatrických příjemců HSCT

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Obecná toxicita Ireverzibilní testikulární toxicita byla zaznamenána pouze u potkanů při systémových expozicích (AUC) ≥ 3násobných oproti expozicím u člověka při doporučené humánní dávce. Tato toxicita se vyznačovala degenerací seminiferních tubulů a oligospermií a zbytky buněk v nadvarlatech se sníženou hmotností varlat a nadvarlat. Při expozicích (AUC) podobných expozicím u člověka při doporučené humánní dávce nebyla testikulární toxicita u potkanů pozorována. Testikulární toxicita nebyla pozorována u myší ani opic při nejvyšších testovaných dávkách při expozicích až 4násobných, respektive 2násobných v porovnání s expozicemi u člověka při doporučené humánní dávce. Významnost pro člověka není známa. Karcinogeneze

Šestiměsíční studie karcinogenity po perorálním podání na RasH2 transgenních (Tg.RasH2) myších neprokázala žádné známky tumorigeneze významné pro člověka až do nejvyšších testovaných dávek, 150 mg/kg/den u samců a 300 mg/kg/den u samic.

Mutageneze Letermovir nebyl genotoxický v řadě testů in vitro nebo in vivo, včetně testů mikrobiální mutageneze, chromozomální aberace v ovariálních buňkách křečíka čínského a u testů mikrojádra u myší in vivo. Reprodukce Fertilita Ve studiích fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů nebyly pozorovány žádné účinky letermoviru na samičí fertilitu. U potkaních samců byla při systémových expozicích ≥ 3násobně překračujících AUC u člověka při doporučené humánní dávce pozorována snížená koncentrace spermií, snížená motilita spermií a snížená fertilita (viz Obecná toxicita).

• U opic, kterým se podával letermovir, nebyly na základě histopatologického vyšetření, měření velikosti varlat, analýzy hormonů v krvi (folikulostimulační hormon, inhibin B a testosteron) a vyšetření spermatu (počty, motilita a morfologie spermií) při systémových expozicích přibližně 2násobných oproti AUC u člověka při doporučené humánní dávce pozorovány žádné důkazy testikulární toxicity.

Vývoj

• U potkanů byla při dávce 250 mg/kg/den (přibližně 11násobek AUC při doporučené humánní dávce) zaznamenána toxicita pro matku (včetně sníženého přírůstku tělesné hmotnosti); u potomstva byla pozorována snížená hmotnost plodu s opožděnou osifikací, mírně edematózní plody a zvýšená incidence zkrácené pupečníkové šňůry a variací a malformací obratlů, žeber a pánve. Při dávce 50 mg/kg/den (přibližně 2,5násobek AUC při doporučené humánní dávce) nebyly žádné účinky na matku ani žádné účinky na vývoj zaznamenány.

• U králíků byla mateřská toxicita (včetně mortality a zmetání) zaznamenána při dávce 225 mg/kg/den (přibližně 2násobek AUC při doporučené humánní dávce); u potomstva byla pozorována zvýšená incidence malformací a variací obratlů a žeber.

Ve studii pre- a postnatálního vývoje se letermovir podával perorálně březím potkanům. Ani při nejvyšších testovaných expozicích (2násobek AUC při doporučené humánní dávce) nebyla žádná vývojová toxicita pozorována.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza (E 460) Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Povidon (E 1201) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva tablety

Monohydrát laktózy Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Triacetin

Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (pouze 480mg tablety) (E 172) Karnaubský vosk (E 903)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Balení 28 x 1 tableta v polyamid/Al/PVC -Al perforovaných jednodávkových blistrech.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/17/1245/001
• EU/1/17/1245/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. ledna 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 24. srpna 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

PREVYMIS 240 mg koncentrát pro infuzní roztok PREVYMIS 480 mg koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

PREVYMIS 240 mg koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 240 mg letermoviru (12 ml v injekční lahvičce). Jeden ml obsahuje 20 mg letermoviru. PREVYMIS 480 mg koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 480 mg letermoviru (24 ml v injekční lahvičce). Jeden ml obsahuje 20 mg letermoviru. Pomocné látky se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje 23 mg (1 mmol) sodíku v jedné 240mg injekční lahvičce. Tento léčivý přípravek obsahuje 46 mg (2 mmol) sodíku v jedné 480mg injekční lahvičce.

Tento léčivý přípravek obsahuje 1 800 mg hydroxypropylbetadexu (cyklodextrin) v jedné 240mg injekční lahvičce. Tento léčivý přípravek obsahuje 3 600 mg hydroxypropylbetadexu (cyklodextrin) v jedné 480mg injekční lahvičce.

Další informace naleznete v bodě 4.2.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát) Čirá, bezbarvá tekutina pH mezi 7 a 8

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek PREVYMIS je indikován k profylaxi reaktivace a rozvoje onemocnění způsobeného cytomegalovirem (CMV) u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 5 kg, kteří jsou CMV séropozitivní příjemci [R+] podstupující alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT).

Přípravek PREVYMIS je indikován k profylaxi rozvoje onemocnění způsobeného CMV u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 40 kg, kteří jsou CMV séronegativní příjemci transplantované ledviny od CMV séropozitivního dárce [D+/R-].

Je nutno věnovat pozornost oficiálním pokynům ke správnému používání antivirotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Podávání letermoviru musí zahajovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo po transplantaci ledviny.

Dávkování Letermovir je k dispozici rovněž pro perorální podání (240mg a 480mg potahované tablety a 20mg a 120mg granule v sáčku). Letermovir ve formě tablet, granulí v sáčku a koncentrátu pro infuzní roztok lze zaměňovat podle rozhodnutí lékaře. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 30 kg může být při přechodu mezi perorálními a intravenózními formami nezbytná úprava dávky. Ohledně informací k dávkování letermoviru viz souhrn údajů o přípravku pro letermovir ve formě potahovaných tablet nebo ve formě granulí v sáčku. HSCT Letermovir se má nasadit po provedení HSCT. Letermovir lze nasadit v den transplantace, a ne později než 28. den po HSCT. Letermovir lze nasadit před přihojením štěpu nebo po něm. Profylaxe letermovirem má pokračovat po dobu 100 dní po HSCT.

• U některých pacientů s vysokým rizikem pozdní reaktivace CMV může být přínosná dlouhodobá profylaxe letermovirem trvající déle než 100 dní po HSCT (viz bod 5.1). Bezpečnost a účinnost podávání letermoviru po dobu více než 200 dní nebyly studovány v klinických hodnoceních.

Dospělí a pediatričtípacienti s tělesnou hmotností alespoň 30 kg, kteří jsou příjemci HSCT Doporučená dávka letermoviru je 480 mg jednou denně.

Úprava dávky u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň 30 kg, kteří jsou příjemci HSCT Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, má se dávka letermoviru snížit na 240 mg jednou denně (viz body 4.5 a 5.2).

• Jestliže se cyklosporin nasadí po zahájení léčby letermovirem, další dávka letermoviru má být snížena na 240 mg jednou denně.
• Jestliže po zahájení léčby letermovirem bylo podávání cyklosporinu ukončeno, další dávka letermoviru má být zvýšena na 480 mg jednou denně.
• Jestliže se dávkování cyklosporinu dočasně vysadí kvůli vysokým hladinám cyklosporinu, není nutná úprava dávky letermoviru.

Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností méněnež 30 kg, kteříjsou příjemci HSCT Doporučené dávky letermoviru u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 30 kg jsou uvedeny v tabulce 1 (viz také bod 5.2). Letermovir má být podáván jednou denně.

Úprava dávky u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méněnež 30 kg, kteří jsou příjemci HSCT Pokud se intravenózní letermovir podává současně s cyklosporinem, není nutná úprava dávky letermoviru, jak je uvedeno v tabulce 1 (viz také body 4.5 a 5.2).

Tabulka 1: doporučená dávka letermoviru ve formě koncentrátu pro infuzní roztokbez cyklosporinu nebo s cyklosporinem u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než30 kg

Transplantace ledviny Léčba letermovirem se má zahájit v den transplantace a nejpozději 7 dní po transplantaci ledviny, přičemž má trvat 200 dní po transplantaci.

Dospělí a pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteříjsou příjemci transplantované ledviny Doporučená dávka letermoviru je 480 mg jednou denně.

Úprava dávky u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří jsou příjemci transplantované ledviny Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, má se dávka letermoviru snížit na 240 mg jednou denně (viz body 4.5 a 5.2).

• Jestliže se cyklosporin nasadí po zahájení léčby letermovirem, další dávka letermoviru má být snížena na 240 mg jednou denně.
• Jestliže po zahájení léčby letermovirem bylo podávání cyklosporinu ukončeno, další dávka letermoviru má být zvýšena na 480 mg jednou denně.
• Jestliže se dávkování cyklosporinu dočasně vysadí kvůli vysokým hladinám cyklosporinu, není nutná úprava dávky letermoviru.

Vynechaná dávka

Pokud dojde k vynechání dávky, má se pacientovi podat, jakmile je to možné. Pokud už je čas na další dávku, přeskočte vynechanou dávku a pokračujte v obvyklém schématu. Nezdvojnásobujte následující dávku, ani nepodávejte vyšší než předepsanou dávku.

Zvláštní populace Starší pacienti Na základě věku není úprava dávkování letermoviru nutná (viz body 5.1 a 5.2). Porucha funkce jater Při lehké (třída A dle Childa a Pugha) až středně těžké (třída B dle Childa a Pugha) poruše funkce jater není úprava dávky letermoviru nutná. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) se letermovir nedoporučuje (viz bod 5.2). Kombinovaná porucha funkce jater a ledvin

• U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater kombinovanou se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se letermovir nedoporučuje (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

• U pacientů s lehkou, středně těžkou ani s těžkou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje žádná úprava dávky letermoviru. U pacientů s onemocněním ledvin v konečném stádiu, kteří jsou na dialýze, nebo bez ní, nelze stanovit žádné doporučení ohledně dávkování. Účinnost a bezpečnost nebyly

• u pacientů s onemocněním ledvin v konečném stádiu stanoveny.

Přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje hydroxypropylbetadex (viz body 4.4 a 5.3). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 50 ml/min), nebo u malých dětí (ve věku méně než 2 roky, kteří dostávají přípravek PREVYMIS, může dojít k nahromadění hydroxypropylbetadexu. Hladiny kreatininu v séru se u těchto pacientů mají pečlivě sledovat.

Pediatrická populace Pokud je to možné, intravenózní podání nemá přesáhnout 4 týdny. Bezpečnost a účinnost letermoviru u HSCT pacientů s tělesnou hmotností nižší než 5 kg nebo

• u pacientů po transplantaci ledviny s tělesnou hmotností nižší než 40 kg nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Doporučení ohledně dávkování pro pacienty po transplantaci ledviny s tělesnou hmotností nižší než 40 kg nebylo možné podpořit farmakokinetickou/farmakodynamickou extrapolací. Způsob podání

Pouze pro intravenózní podání. Letermovir ve formě koncentrátu pro infuzní roztok vyžaduje před podáním ředění (viz bod 6.6). Naředěný roztok letermoviru musí být podáván přes sterilní polyethersulfonového (PES) in-line filtr s velikostí pórů 0,2 mikronu nebo 0,22 mikronu. Naředěný roztok nepodávejte přes jiný než sterilní PES in-line filtr s velikostí pórů 0,2 mikronu nebo 0,22 mikronu. Letermovir se má podávat pouze intravenózní infuzí. Po naředění je nutno letermovir podávat intravenózní infuzí přes periferní nebo centrální žilní katetr po dobu přibližně 60 minut. Je nutno podat celý obsah intravenózního vaku.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné podávání s pimozidem (viz body 4.4 a 4.5). Současné podávání s námelovými alkaloidy (viz body 4.4 a 4.5). Současné podávání s třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum) (viz bod 4.5). Pokud se letermovir kombinuje s cyklosporinem:

• Současné podávání dabigatranu, atorvastatinu, simvastatinu, rosuvastatinu nebo pitavastatinu je

kontraindikováno (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíMonitorování CMV DNA u příjemců HSCT

• V klinickém hodnocení fáze 3 (P001) byly bezpečnost a účinnost letermoviru prokázány u pacientů s HSCT, u nichž byl před zahájením profylaxe výsledek testu na CMV DNA negativní. CMV DNA byla sledována každý týden do 14. týdne po transplantaci a poté do 24. týdne každé 2 týdny.

• V případech klinicky významné hladiny CMV DNA v krvi nebo onemocnění způsobeného CMV byla profylaxe letermovirem ukončena a byla zahájena standardní preemptivní léčba (PET, pre-emptive therapy) nebo léčba onemocnění. U pacientů, u kterých byla zahájena profylaxe letermovirem a výchozí test na CMV DNA byl následně pozitivní, bylo možno v profylaxi pokračovat, pokud nebyla splněna kritéria pro preemptivní léčbu (viz bod 5.1).

Riziko nežádoucích účinků nebo snížené terapeutické účinnosti v důsledku lékových interakcí Současné podávání letermoviru a určitých léčivých přípravků může vést ke známým nebo potenciálně významným lékovým interakcím, z nichž některé mohou vést k:

• možným klinicky významným nežádoucím účinkům vyplývajícím z vyšší expozice současně podávaným léčivým přípravkům nebo letermoviru.
• významnému poklesu plazmatických koncentrací souběžně podávaného léčivého přípravku, což může vést ke snížené terapeutické účinnosti souběžně podávaného léčivého přípravku.

Ohledně kroků, kterými se těmto známým nebo potenciálně významným lékovým interakcím zabrání,

• včetně doporučení ohledně dávkování, viz tabulka 2 (viz body 4.3 a 4.5).

Lékové interakce Letermovir se s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A a mají úzká terapeutická okna (např. alfentanil, fentanyl a chinidin), má používat opatrně, protože současné podávání může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím substrátů CYP3A. Doporučuje se pečlivé monitorování a/nebo úprava dávkování současně podávaných substrátů CYP3A (viz bod 4.5). Během prvních dvou týdnů po nasazení a vysazení letermoviru i po změně cesty podávání letermoviru se obecně doporučuje častější monitorování hladin cyklosporinu, takrolimu a sirolimu (viz bod 4.5).

Letermovir je středně silným induktorem enzymů a transportérů. Indukce může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím některých metabolizovaných a transportovaných léčivých přípravků

• (viz bod 4.5). Proto se v případě vorikonazolu doporučuje terapeutické monitorování hladin léčiva (TDM). Současnému podávání dabigatranu je nutno se kvůli riziku snížení účinnosti dabigatranu vyhnout.

Letermovir může zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků transportovaných

• OATP1B1/3, jako jsou mnohé statiny (viz bod 4.5 a tabulka 2). Podání přes sterilní PES in-line filtr s velikostí pórů 0,2 mikronu nebo 0,22 mikronu

Přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok může obsahovat malé množství

přípravku vlastních malých průsvitných nebo bílých částic. Podání naředěného roztoku přípravku PREVYMIS vždy vyžaduje použití sterilního PES in-line filtru s velikostí pórů 0,2 mikronu nebo

• 0,22 mikronu, bez ohledu na to, jestli jsou tyto přípravku vlastní částice viditelné v injekční lahvičce nebo naředěném roztoku (viz body 4.2 a 6.6).

Pomocné látky Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje 23 mg (nebo 1 mmol) sodíku v jedné 240mg injekční lahvičce, což

• odpovídá 1,15 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku. Tento léčivý přípravek obsahuje 46 mg (nebo 2 mmol) sodíku v jedné 480mg injekční lahvičce, což
• odpovídá 2,30 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Cyklodextrin

Tento léčivý přípravek obsahuje 300 mg hydroxypropylbetadexu (cyklodextrinu) v jedné 40mg dávce. Tento léčivý přípravek obsahuje 450 mg hydroxypropylbetadexu (cyklodextrinu) v jedné 60mg dávce.

Tento léčivý přípravek obsahuje 900 mg hydroxypropylbetadexu (cyklodextrinu) v jedné 120mg dávce. Tento léčivý přípravek obsahuje 1 800 mg hydroxypropylbetadexu (cyklodextrinu) v jedné 240mg dávce. Tento léčivý přípravek obsahuje 3 600 mg hydroxypropylbetadexu (cyklodextrinu) v jedné 480mg dávce.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Obecné informace o rozdílech v expozici mezi různými režimy podávání letermoviru:

• Odhadovaná plazmatická expozice letermoviru se liší v závislosti na zvoleném dávkovacím režimu (viz tabulka v bodě 5.2.). Proto budou klinické důsledky lékových interakcí letermoviru záviset na tom, jaký režim podávání letermoviru se použije a zda se letermovir kombinuje s cyklosporinem či nikoli.

• Kombinace cyklosporinu a letermoviru může v porovnání s letermovirem samotným vést

• k výraznějším nebo dalším účinkům na souběžně podávané léčivé přípravky (viz tabulka 2). Vliv jiných léčivých přípravků na letermovir

Eliminačními cestami letermoviru in vivo jsou exkrece do žluči a glukuronidace. Relativní význam těchto cest není známý. Obě eliminační cesty zahrnují aktivní vychytávání do hepatocytů prostřednictvím transportérů OATP1B1/3 jaterní buňky. Po vstupu do buněk je letermovir glukuronidován prostřednictvím UGT1A1 a 3. Rovněž se zdá, že letermovir v játrech a ve střevě podstupuje eflux zprostředkovaný P-gp a BCRP (viz bod 5.2).

Induktory enzymů metabolizujících léčiva nebo transportérů Současné podávání letermoviru (s cyklosporinem nebo bez něj) se silnými a středně silnými induktory transportérů (např. P-gp) a/nebo enzymů (např. UGT) není doporučeno, protože může dojít

• k subterapeutickým expozicím letermoviru (viz tabulka 2).

• Příklady silných induktorů zahrnují rifampicin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin a fenobarbital.

• Příklady středně silných induktorů zahrnují thioridazin, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz a etravirin.

Současné podávání rifampicinu vedlo k počátečnímu zvýšení plazmatických koncentrací letermoviru (z důvodu inhibice OATP1B1/3 a/nebo P-gp), které není klinicky relevantní, následovanému klinicky relevantním poklesem plazmatických koncentrací letermoviru (z důvodu indukce P-gp/UGT)

• za pokračujícího podávání rifampicinu (viz tabulka 2). Další vliv jiných přípravků na letermovir relevantní při kombinaci s cyklosporinem

Inhibitory OATP1B1 nebo 3 Současné podávání letermoviru s léčivými přípravky, které jsou inhibitory transportérů OATP1B1/3 může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím letermoviru. Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem (silný inhibitor OATP1B1/3), doporučená dávka letermoviru je 240 mg

• jednou denně u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň 30 kg (viz tabulka 2 a body 4.2 a 5.2). Pokud se intravenózní letermovir podává současně s cyklosporinem pediatrickým pacientům s tělesnou hmotností méně než 30 kg, není nutná úprava dávky (viz tabulka 2 a body 4.2 a

• 5.2). Pokud se k letermoviru kombinovanému s cyklosporinem přidávají jiné inhibitory OATP1B1/3, doporučuje se opatrnost.

• Příklady inhibitorů OATP1B1 zahrnují gemfibrozil, erythromycin, klarithromycin a několik inhibitorů proteázy (atazanavir, simeprevir).

Inhibitory P-gp/BCRP Výsledky získané in vitro ukazují, že letermovir je substrátem P-gp/BCRP. Změny plazmatických koncentrací letermoviru v důsledku inhibice P-gp/BCRP itrakonazolem nebyly klinicky relevantní.

Vliv letermoviru na jiné léčivé přípravky Léčivé přípravky eliminované zejména metabolizací nebo ovlivňované aktivním transportem Letermovir je in vivo obecným induktorem enzymů a transportérů. Pokud není určitý enzym nebo transportér rovněž inhibován (viz dále), lze očekávat indukci. Proto může letermovir potenciálně vyvolat sníženou plazmatickou expozici a případně sníženou účinnost současně podávaných léčivých přípravků, které jsou převážně eliminovány metabolizací nebo aktivním transportem. Rozsah indukčního účinku závisí na cestě podání letermoviru a na tom, zda se současně podává s cyklosporinem. Plný indukční účinek lze očekávat po 10 až 14 dnech léčby letermovirem. Doba potřebná k dosažení ustáleného stavu konkrétního dotčeného léčivého přípravku rovněž ovlivní dobu potřebnou k dosažení plného účinku na plazmatické koncentrace. In vitro je letermovir v koncentracích, které jsou relevantní in vivo, inhibitorem CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 a OAT3. Jsou k dispozici studie in vivo, které vedle vlivu na CYP2C19 hodnotí čistý vliv na CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3. Čistý vliv in vivo na další uvedené enzymy a transportéry není znám. Podrobné informace jsou uvedeny níže. Není známo, zda letermovir může mít vliv na expozici piperacilinu/tazobaktamu, amfotericinu B a mikafunginu. Potenciální interakce mezi letermovirem a těmito léčivými přípravky nebyly studovány. Existuje teoretické riziko snížené expozice v důsledku indukce, nicméně rozsah tohoto účinku, a tedy jeho klinická relevance, nejsou v současnosti známy. Léčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP3A Letermovir je in vivo středně silným inhibitorem CYP3A. Současné podávání letermoviru s perorálním midazolamem (substrát CYP3A) vede ke 2- až 3násobnému zvýšení plazmatických koncentrací midazolamu. Současné podávání letermoviru může vést ke klinicky relevantním zvýšením plazmatických koncentrací současně podávaných substrátů CYP3A (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

• Příklady takových léčivých přípravků zahrnují některá imunosupresiva (např. cyklosporin,

• takrolimus, sirolimus), inhibitory HMG-CoA reduktázy a amiodaron (viz tabulka 2). Pimozid a námelové alkaloidy jsou kontraindikovány (viz bod 4.3). Rozsah inhibičního účinku na CYP3A závisí na cestě podání letermoviru a na tom, zda se současně podává cyklosporin.

• V důsledku časově závislé inhibice a současné indukce může být čistého enzymového inhibičního účinku dosaženo až po 10 - 14 dnech. Doba potřebná k dosažení ustáleného stavu konkrétního dotčeného léčivého přípravku bude rovněž mít vliv na dobu potřebnou k dosažení plného účinku na plazmatickou koncentraci. Po ukončení léčby trvá 10 až 14 dní, než inhibiční účinek vymizí. Monitorování, pokud se provádí, se doporučuje během prvních dvou týdnů po nasazení a vysazení letermoviru (viz bod 4.4) i po změně cesty podávání letermoviru.

Léčivé přípravky transportované OATP1B1/3 Letermovir je inhibitorem transportérů OATP1B1/3. Podávání letermoviru může vést ke klinicky relevantnímu zvýšení plazmatických koncentrací současně podávaných substrátů OATP1B1/3. - Příklady takových léčivých přípravků zahrnují inhibitory HMG-CoA reduktázy, fexofenadin,

• repaglinid a glyburid (viz tabulka 2). Tento vliv je výraznější po intravenózním podání letermoviru než po perorálním podání, pokud porovnáváme režimy podávání letermoviru bez cyklosporinu. Závažnost inhibice OATP1B1/3 pro současně podávané léčivé přípravky je pravděpodobně větší, pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem (což je silný inhibitor OATP1B1/3). To je nutno brát v úvahu při změně režimu podávání letermoviru během léčby substrátem OATP1B1/3.

Léčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP2C9 a/nebo CYP2C19 Současné podávání letermoviru s vorikonazolem (substrát CYP2C19) vede k významně sníženým plazmatickým koncentracím vorikonazolu, což ukazuje, že letermovir je induktorem CYP2C19. CYP2C9 je pravděpodobně rovněž indukován. Letermovir má potenciál snížit expozici substrátům CYP2C9 a/nebo CYP2C19, což potenciálně vede k subterapeutickým hladinám.

• Příklady takových léčivých přípravků zahrnují warfarin, vorikonazol, diazepam, lansoprazol,

• omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidin, tolbutamid (viz tabulka 2). Předpokládá se, že tento vliv bude méně výrazný u perorálně podávaného letermoviru bez cyklosporinu, než u intravenózně podávaného letermoviru s cyklosporinem nebo bez cyklosporinu, nebo perorálně podávaného letermoviru s cyklosporinem. To je nutno brát v úvahu při změně režimu podávání letermoviru během léčby přípravkem, který je substrátem CYP2C9 nebo CYP2C19. Viz také obecné informace o indukci uvedené výše, které se týkají časového průběhu interakce.

Léčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP2C8 Letermovir in vitro inhibuje CYP2C8, ale na základě svého indukčního potenciálu může CYP2C8 rovněž indukovat. In vivo je čistý efekt neznámý.

• Příkladem léčivých přípravků, které jsou eliminovány hlavně CYP2C8, je repaglinid (viz tabulka 2). Současné podávání repaglinidu a letermoviru s cyklosporinem nebo bez cyklosporinu se nedoporučuje.

Léčivé přípravky transportované P-gp ve střevě Letermovir je induktorem intestinálního P-gp. Podávání letermoviru může vést ke klinicky relevantnímu poklesu plazmatických koncentrací současně podávaných léčivých přípravků, které jsou ve střevě významně transportovány pomocí P-gp, jako je dabigatran a sofosbuvir.

Léčivé přípravky metabolizované CYP2B6, UGT1A1 nebo transportované BCRP nebo OATP2B1 Letermovir je in vivo obecným induktorem, ale bylo rovněž pozorováno, že in vitro inhibuje CYP2B6, UGT1A1, BCRP a OATP2B1. Čistý vliv in vivo není znám. Proto se plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů nebo transportérů, mohou při současném podávání s letermovirem zvýšit nebo snížit. Lze doporučit další sledování; viz souhrny údajů o přípravku k těmto léčivým přípravkům.

• Příklady léčivých přípravků, které jsou metabolizovány CYP2B6, zahrnují bupropion.
• Příklady léčivých přípravků, které jsou metabolizovány UGT1A1, jsou raltegravir a dolutegravir.
• Příklady léčivých přípravků, které jsou transportovány BCRP, zahrnují rosuvastatin a sulfasalazin.
• Příkladem léčivého přípravku transportovaného OATP2B1 je celiprolol.

Léčivé přípravky transportované renálním transportérem OAT3 Údaje in vitro ukazují, že letermovir je inhibitorem OAT3; proto může letermovir být inhibitorem OAT3 in vivo. Plazmatické koncentrace léčivých přípravků transportovaných OAT3 mohou být zvýšeny.

• Příklady léčivých přípravků transportovaných OAT3 zahrnují ciprofloxacin, tenofovir, imipenem a cilastatin.

Obecné informace Pokud se kvůli léčbě letermovirem upraví dávky současně podávaných léčivých přípravků, po dokončení léčby letermovirem se mají dávky opět upravit. Úprava dávkování může být rovněž potřebná při změně cesty podání nebo změně imunosupresiva.

• Tabulka 2 uvádí přehled prokázaných nebo potenciálně klinicky významných lékových interakcí. Popsané lékové interakce jsou založeny na studiích provedených u dospělých s letermovirem nebo jde o predikované lékové interakce, které se u letermoviru mohou objevit (viz body 4.3, 4.4, 5.1 a 5.2).

Tabulka 2: interakce a dávkovací doporučení pro jiné léčivé přípravky. Mějte prosím na paměti,že tabulka není vyčerpávající, ale poskytuje příklady klinicky relevantních interakcí. Viz takéobecný text o lékových interakcích výše.

Pediatrická populace Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Údaje o podávání letermoviru těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Podávání letermoviru se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení Není známo, zda se letermovir vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování letermoviru do mléka (viz

• bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání letermoviru.

Fertilita U potkanů nedošlo k žádným účinkům na samičí fertilitu. Ireverzibilní testikulární toxicita a poruchy fertility byly pozorovány u potkaních samců, nikoli však u myších či opičích samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Letermovir může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Během léčby letermovirem byla u některých pacientů hlášena únava a vertigo, což může mít vliv na pacientovu schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinkySouhrn bezpečnostního profiluHodnocení bezpečnosti letermoviru bylo založeno na třech klinických hodnoceních fáze 3.

HSCT V hodnocení P001 dostávalo 565 dospělých příjemců HSCT po dobu 14 týdnů po transplantaci letermovir nebo placebo a po dobu 24 týdnů po transplantaci bylo sledováno z hlediska bezpečnosti

• (viz bod 5.1). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vyskytujícími se u nejméně 1 % subjektů ve skupině léčené letermovirem a s frekvencí vyšší než u placeba byly: nauzea (7,2 %), průjem (2,4 %) a zvracení (1,9 %). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, které vedly k vysazení letermoviru, byly: nauzea (1,6 %), zvracení (0,8 %) a bolest břicha (0,5 %).

Ve studii P040 dostávalo 218 dospělých příjemců HSCT letermovir nebo placebo od 14. týdne (~100 dnů) do 28. týdne (~200 dnů) po HSCT a bylo sledováno z hlediska bezpečnosti do 48. týdne po HSCT (viz bod 5.1). Hlášené nežádoucí účinky byly v souladu s bezpečnostním profilem letermoviru charakterizovaným ve studii P001.

Transplantace ledviny Ve studii P002 dostávalo 292 dospělých příjemců transplantované ledviny letermovir do 28. týdne (~200 dní) po transplantaci (viz bod 5.1).

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků Následující nežádoucí účinky byly zjištěny u dospělých pacientů užívajících letermovir v klinických hodnoceních. Nežádoucí účinky jsou dále uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) nebo velmi vzácné (< 1/10 000).

Tabulka 3: nežádoucí účinky zjištěné u letermoviru

Pediatrická populace

Hodnocení bezpečnosti letermoviru u pediatrických pacientů od narození do věku 18 let bylo založeno na klinickém hodnocení fáze 2b (P030). V klinickém hodnocení P030 bylo 63 příjemců HSCT léčeno letermovirem do 14. týdne po HSCT. Rozdělení podle věku bylo následující, tj. 28 dospívajících, 14 dětí ve věku 7 až méně než 12 let, 13 dětí ve věku 2 roky až méně než 7 let a 8 dětí ve věku méně než 2 roky (5 z nich mladších než 1 rok). Nežádoucí účinky byly konzistentní s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích letermoviru u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

S předávkováním letermovirem u člověka nejsou žádné zkušenosti. Během klinických hodnocení fáze 1 dostávalo 86 zdravých dospělých subjektů dávky letermoviru pohybující se v rozmezí od 720 mg/den do 1 440 mg/den po dobu až 14 dní. Profil nežádoucích účinků byl podobný profilu při klinické dávce 480 mg/den. Na předávkování letermovirem není žádné specifické antidotum. Při předávkování se doporučuje pacienta sledovat na nežádoucí účinky a nasadit příslušnou symptomatickou léčbu.

Není známo, zda by dialýza vedla k významnému odstraňování letermoviru ze systémového oběhu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AX18

Mechanismus účinku

Letermovir inhibuje cytomegalovirový komplex DNA terminázy, který je potřebný ke štěpení a sbalení nově vytvořené virové DNA. Letermovir ovlivňuje tvorbu genomů o správné délce jednotek a interferuje se zráním virionu.

Antivirová aktivita Medián EC50letermoviru proti souboru klinických izolátů CMV v modelu buněčné kultury infekce byl 2,1 nM (rozmezí = 0,7 nM až 6,1 nM, n=74). Virová rezistence

• V buněčné kultuře CMV geny UL51, UL56 a UL89 kódují podjednotky cytomegalovirové DNA terminázy. V buněčné kultuře byly potvrzeny mutanty CMV se sníženou citlivostí na letermovir. Hodnoty EC50 pro rekombinantní mutanty CMV exprimující substituce v pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) a pUL89 (N320H, D344E) byly 1,6- až < 10násobně vyšší než hodnoty EC50 u referenčního viru divokého typu; tyto substituce pravděpodobně nejsou klinicky relevantní. Hodnoty EC50 u rekombinantních mutantů CMV exprimujících pUL51 substituci A95V nebo pUL56 substituce N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S a R369T byly 10- až 9 300násobně vyšší než hodnoty EC50

• u referenčního viru divokého typu; některé tyto substituce byly pozorovány u pacientů, u kterých došlo v klinických hodnoceních k selhání profylaxe (viz níže).

• V klinických hodnoceních

• V klinickém hodnocení fáze 2b hodnotícím dávky letermoviru 60, 120 nebo 240 mg/den nebo placeba po dobu až 84 dní u 131 dospělých příjemců HSCT byla provedena analýza sekvence DNA vybraných oblastí genu UL56 (aminokyseliny 231 až 369), a to na vzorcích získaných od 12 subjektů léčených letermovirem, u kterých došlo k selhání profylaxe a pro které byly vzorky dostupné k analýze. Jeden subjekt (který dostával 60 mg/den) měl genotypovou variantu (GV) rezistentní na letermovir (V236M).

• V klinickém hodnocení fáze 3 (P001) byla provedena analýza sekvence DNA v celých kódujících oblastí genů UL56 a UL89, a to na vzorcích získaných od 40 dospělých subjektů v populaci FAS léčených letermovirem, u kterých došlo k selhání profylaxe a pro které byly vzorky dostupné k analýze. U dvou subjektů byla zjištěna GV rezistentní na letermovir, u obou se substitucí v pUL56. Jeden subjekt měl substituci V236M a další subjekt měl substituci E237G. U jednoho dalšího subjektu, který měl při zařazení detekovatelnou DNA CMV (a proto nebyl v populaci FAS), byly po ukončení používání letermoviru detekovány substituce v pUL56, a to C325W a R369T.

• V klinickém hodnocení fáze 3 (P040) byla provedena analýza sekvence DNA celých kódujících oblastí UL51, UL56 a UL89 u vzorků získaných od 32 dospělých subjektů (bez ohledu na léčebnou skupinu), u kterých došlo k selhání profylaxe nebo které předčasně ukončily hodnocení s CMV viremií. Nebyly zjištěny žádné substituce spojené s rezistencí k letermoviru nad limitem validovaného testu 5 %.

• V klinickém hodnocení fáze 3 (P002) byla provedena analýza sekvence DNA celých kódujících oblastí UL51, UL56 a UL89 u vzorků získaných od 52 dospělých subjektů léčených letermovirem, které prodělaly CMV onemocnění nebo které předčasně ukončily hodnocení s CMV viremií. Nebyly zjištěny žádné substituce spojené s rezistencí k letermoviru nad limitem validovaného testu 5 %.

• V klinickém hodnocení fáze 2b (P030) byla provedena analýza sekvence DNA celých kódujících oblastí UL51, UL56 a UL89 u vzorků získaných od 10 pediatrických subjektů léčených letermovirem při návštěvě k vyšetření infekce CMV. U 2 subjektů byly detekovány celkem 2 substituce spojené s rezistencí na letermovir, obě nalezeny v pUL56. Jeden subjekt měl substituci R369S a druhý subjekt měl substituci C325W. Zkřížená rezistence

Zkřížená rezistence s léčivými přípravky, které mají jiný mechanismus účinku, není pravděpodobná. Letermovir je plně aktivní proti virovým populacím se substitucemi poskytujícími rezistenci vůči inhibitorům CMV DNA polymerázy (ganciklovir, cidofovir a foskarnet). Skupina rekombinantních kmenů CMV se substitucemi spojenými s rezistencí na letermovir byla plně citlivá na cidofovir, foskarnet a ganciklovir s výjimkou rekombinantního kmene se substitucí E237G v pUL56, která je spojená s 2,1násobnou redukcí citlivosti na ganciklovir ve srovnání s divokým kmenem.

Elektrofyziologie srdce

V randomizovaném, jednodávkovém, placebem a aktivním komparátorem (moxifloxacin 400 mg p.o.) kontrolovaném zkříženém důkladném hodnocení QT provedeném ve 4 obdobích u 38 zdravých dospělých subjektů byly hodnoceny účinky letermoviru v dávkách až 960 mg intravenózně na interval QTc. Letermovir v dávce 960 mg intravenózně s plazmatickými koncentracemi přibližně dvojnásobně vyššími ve srovnání s letermovirem v dávce 480 mg intravenózně neprodlužuje klinicky významnou měrou interval QTc.

Klinická účinnost a bezpečnost Dospělí příjemci transplantátu alogenních krvetvorných kmenových buněk séropozitivní na CMV [R+]

• P001: Profylaxe do 14. týdne (~100 dní) po HSCT K vyhodnocení profylaxe pomocí letermoviru jako preventivní strategie při infekci nebo onemocnění CMV byla účinnost letermoviru hodnocena v multicentrickém, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze 3 (P001) u dospělých CMV séropozitivních příjemců [R+] podstupujících alogenní HSCT. Subjekty byly randomizovány (2:1) do skupiny léčené buď letermovirem v dávce 480 mg jednou denně, upravené na 240 mg, pokud se současně podával cyklosporin, nebo placebem. Randomizace byla stratifikována podle pracoviště a rizika (vysoké vs. nízké) reaktivace CMV v době vstupu do studie. Letermovir byl nasazen po HSCT (0. až 28. den po HSCT) a byl dále podáván až do 14. týdne po HSCT. Letermovir byl podáván buď perorálně, nebo intravenózně; dávka letermoviru byla stejná bez ohledu na cestu podání. Subjekty byly sledovány do 24. týdne po HSCT s ohledem na primární cílový parametr účinnosti s pokračujícím následným sledováním do 48. týdne po HSCT.

CMV DNA byla u subjektů monitorována každý týden do 14. týdne po HSCT a poté každé dva týdny do 24. týdne po HSCT, přičemž pokud byla hladina CMV DNA v krvi považována za klinicky významnou, zahájila se standardní preemptivní léčba CMV. Subjekty byly sledovány do 48. týdne po HSCT.

Z 565 léčených subjektů dostalo 373 subjektů letermovir (včetně 99 subjektů, které dostaly nejméně

• 1 dávku intravenózně) a 192 dostalo placebo (včetně 48 subjektů, které dostaly nejméně jednu dávku intravenózně). Medián doby do nasazení letermoviru byl 9 dní po transplantaci. Třicet sedm procent (37 %) subjektů mělo při vstupu do studie štěp přihojen (engraftment). Medián věku byl 54 let

(rozmezí: 18 až 78 let); 56 (15,0 %) subjektů bylo ve věku 65 let nebo starší: 58 % byli muži; 82 % byli běloši; 10 % byli Asijci; 2 % byli černoši a 7 % byli Hispánci nebo Latinoameričané. Při vstupu do studie dostávalo 50 % subjektů myeloablativní režim, 52 % dostávalo cyklosporin a 42 % dostávalo takrolimus. Nejčastějším primárním důvodem transplantace byla akutní myeloidní leukemie (38 %), myeloblastický syndrom (15 %) a lymfom (13 %). Dvanáct procent (12 %) subjektů bylo při vstupu pozitivních na CMV DNA.

Při vstupu do studie mělo 31 % subjektů vysoké riziko reaktivace, jak je definováno podle jednoho nebo více z následujících kritérií: dárce příbuzný s ohledem na hlavní histokompatibilní komplex (HLA) (sourozenec) s nejméně jednou neshodou na jednom z následujících tří lokusů HLA-genu: HLA-A, -B nebo -DR; haploidentický dárce; nepříbuzný dárce s nejméně jednou neshodou na jednom z následujících čtyř lokusů genu HLA: HLA-A, -B, -C a -DRB1; použití pupečníkové krve jako zdroje kmenových buněk; podávání štěpů ex vivo zbavených T-buněk; reakce štěpu proti hostiteli (GraftVersus-Host Disease - GVHD) stupně 2 nebo vyššího vyžadující systémové podávání kortikosteroidů.

Primární cílový parametr účinnosti Primární cílový parametr účinnosti pro klinicky významnou infekci CMV byl ve studii P001 definován jako výskyt hladiny CMV DNA v krvi, který vyžadoval preemptivní léčbu CMV, nebo výskyt onemocnění cílového orgánu vyvolaného CMV. Byl použit přístup Non-Completer=Failure NC=F, kdy subjekty, které ze studie vystoupily před 24. týdnem po HSCT nebo u kterých ve 24. týdnu po HSCT chyběl výsledek, byly počítány jako selhání.

V analýze primárního cílového parametru vykázal letermovir vyšší účinnost než placebo, jak je

• uvedeno v tabulce 4. Odhadovaný rozdíl v léčbě -23,5 % byl statisticky významný (jednostranná phodnota < 0,0001).

Tabulka 4: P001: výsledky popisující účinnost u příjemců HSCT (přístup NC=F, populace FAS)

Faktory spojené s hladinou CMV DNA v krvi po 14. týdnu po HSCT u subjektů léčených letermovirem zahrnovaly vysoké výchozí riziko reaktivace CMV, GVHD, podávání kortikosteroidů a CMV negativní sérostatus u dárce.

Obrázek 1: P001: Kaplanova-Meierova křivka doby do zahájení preemptivní léčby CMV nebo do nástupu onemocnění cílového orgánu vyvolaného CMV do 24. týdne po transplantaci

• u příjemců HSCT (populace FAS)

60

50

klinicky významné infekce CMV (%)

Kumulativníhodnota

40

30

20

10

Letermovir vs Placebo P-hodnota dvoustranného stratifikovaného log-rank testu <0.0001

41,3 %

Placebo

44,3 %

6,8 %

Letermovir

18,9 %

0

Týden 0 Týden 14 Týden 24

Týdny po transplantaci

Počet rizikových osob

325 270 212 170 85 70

Letermovir Placebo

V incidenci přihojení ani v době do přihojení štěpu nebyl mezi skupinami léčenými letermovirem a placebem žádný rozdíl.

Účinnost byla ve všech podskupinách konzistentně vyšší při použití letermoviru, včetně podskupin s nízkým a vysokým rizikem reaktivace CMV, při všech přípravných režimech a při všech současných imunosupresivních režimech (viz obrázek 2).

Obrázek 2: P001: graf„forest plot“ podílu subjektů, které do 24. týdne po HSCT zahájily preemptivní léčbu CMV nebo měly onemocnění cílového orgánu vyvolané CMV podle vybraných podskupin (přístup NC=F, populace FAS)

Celkem (N=325, 170)

Vrstva rizika

Vysoké riziko (n=102, 45) Nízké riziko (n=223, 125)

Zdroj kmenových buněk

Periferní krev (n=241, 117)

Kostní dřeň (n=72, 43)

Dárcovská neshoda

Shoda příbuzný (n=108, 58)

Neshoda příbuzný (n=52, 18) Shoda nepříbuzný (n=122, 70)

Neshoda nepříbuzný (n=43, 24)

Haploidentický dárce

Ano (n=49, 17)

Ne (n=276, 153)

Přípravný režim

Myeloablativní (n=154, 85)

Příprava se sníženou intenzitou (n=86, 48)

Nemyeloablativní (n=85, 37)

Imunosupresivní režim

Cyklosporin A (n=162, 90)

Takrolimus (n=145, 69)

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

Upřednostňuje letermovir

Upřednostňuje placebo

Rozdíl letermovir - placebo (%) a 95% CI

NC=F, Non-Completer=Failure. Při přístupu NC=F byly subjekty, které studii ukončily před 24. týdnem po transplantaci nebo u kterých ve 24. týdnu po transplantaci chyběl výsledek, počítány jako selhání.

P040: Profylaxe od 14. týdne (~100 dnů) do 28. týdne (~200 dnů) po HSCT Účinnost prodloužení profylaxe letermovirem od 14. týdne (~100 dnů) do 28. týdne (~200 dnů) po HSCT u pacientů s rizikem pozdní CMV infekce a onemocnění byla hodnocena v multicentrickém, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze 3 (P040) u dospělých CMV séropozitivních příjemců [R+] alogenní HSCT. Vhodní jedinci, kteří dokončili profylaxi letermovirem během ~100 dnů po HSCT, byli randomizováni (2:1) k podávání letermoviru nebo placeba od

14. týdne do 28. týdne po HSCT. Subjekty byly monitorovány do 28. týdne po HSCT pro primární cílový parametr účinnosti s pokračujícím sledováním po ukončení léčby až do 48. týdne po HSCT.

Z 218 léčených subjektů dostalo 144 subjektů letermovir a 74 placebo. Medián věku byl 55 let (rozmezí: 20 až 74 let); 62 % byli muži; 79 % byli běloši; 11 % byli Asijci; 2 % byli černoši; a 10 % byli Hispánci nebo Latinoameričané. Nejčastějšími důvody pro transplantaci byly akutní myeloidní leukemie (42 %), akutní lymfocytární leukemie (15 %) a myelodysplastický syndrom (11 %).

Při vstupu do studie měly všechny subjekty rizikové faktory pro pozdní CMV infekci a onemocnění, přičemž 64 % mělo dva nebo více rizikových faktorů. Rizikové faktory zahrnovaly: HLA příbuzný (sourozenec) dárce s alespoň jednou neshodou v jednom z následujících tří lokusů HLA genu: HLAA, -B nebo -DR; haploidentický dárce; nepříbuzný dárce s alespoň jednou neshodou v jednom z následujících čtyř lokusů HLA genu: HLA-A, -B, -C a -DRB1; použití pupečníkové krve jako zdroje kmenových buněk; použití štěpů ex vivo zbavených T-buněk; podání antithymocytárního globulinu;

podání alemtuzumabu; užívání systémového prednisonu (nebo ekvivalentu) v dávce ≥ 1 mg/kg tělesné hmotnosti denně.

Primární cílový parametr účinnosti Primárním cílovým parametrem účinnosti hodnocení P040 byla incidence klinicky významné infekce CMV do 28. týdne po HSCT. Klinicky významná CMV infekce byla definována jako výskyt buď onemocnění cílového orgánu vyvolané CMV, nebo zahájení anti-CMV PET na základě dokumentované CMV viremie a klinického stavu subjektu. Byl použit přístup pozorovaného selhání (OF, observed failure), kdy subjekty, u nichž se rozvinula klinicky významná CMV infekce nebo předčasně ukončily studii s viremií, byly počítány jako selhání.

Letermovir prokázal lepší účinnost oproti placebu v analýze primárního cílového parametru, jak

• ukazuje tabulka 5. Odhadovaný rozdíl mezi léčbami -16,1 % byl statisticky významný (jednostranná p-hodnota = 0,0005). Účinnost konzistentně upřednostňovala letermovir napříč podskupinami na základě charakteristik subjektu (věk, pohlaví, rasa) a rizikových faktorů pro pozdní CMV infekci a onemocnění.

Tabulka 5: P040: výsledky účinnosti u příjemců HSCT s rizikem pozdní CMV infekcea onemocnění (OF přístup, populace FAS)

• P002: Dospělí CMVséronegativní příjemci transplantované ledviny od CMV séropozitivního dárce [D+/R-] Pro vyhodnocení profylaxe letermovirem jako preventivní strategie u CMV onemocnění u příjemců transplantované ledviny byla účinnost letermoviru hodnocena v multicentrickém, dvojitě zaslepeném,

aktivním komparátorem kontrolovaném klinickém hodnocení non-inferiority fáze 3 (P002)

• u dospělých příjemců transplantované ledviny s vysokým rizikem [D+/R-]. Subjekty byly randomizovány (1:1) k podávání buď letermoviru nebo valgancikloviru. Letermovir byl podáván současně s aciklovirem. Valganciklovir byl podáván současně s placebem k acikloviru. Randomizace byla stratifikována podle použití nebo nepoužití vysoce cytolytické, anti-lymfocytární imunoterapie během indukce. Užívání letermoviru nebo valgancikloviru bylo zahájeno mezi 0. a 7. dnem po transplantaci ledviny a pokračovalo do 28. týdne (~200 dnů) po transplantaci. Subjekty byly monitorovány do 52. týdne po transplantaci.

Mezi 589 léčenými subjekty dostalo 292 subjektů letermovir a 297 dostalo valganciklovir. Medián věku byl 51 let (rozmezí: 18 až 82 let); 72 % byli muži; 84 % byli běloši; 2 % byli Asijci; 9 % byli černoši; 17 % byli Hispánci nebo Latinoameričané; a 60 % obdrželo ledvinu od zemřelého dárce. Nejčastějšími primárními důvody k transplantaci byly vrozené cystické onemocnění ledvin (17 %), hypertenze (16 %) a diabetes/diabetická nefropatie (14 %).

Primární cílový parametr účinnosti Primárním cílovým parametrem účinnosti studie P002 byla incidence onemocnění CMV (onemocnění cílového orgánu vyvolané CMV nebo syndrom CMV, potvrzené nezávislou posuzovací komisí) do 52. týdne po transplantaci. Byl použit přístup založený na OF, kdy subjekty, které z jakéhokoli důvodu předčasně ukončily studii nebo jim v daném časovém bodě chyběly údaje, nebyly považovány za selhání.

Letermovir prokázal non-inferioritu k valgancikloviru v analýze primárního cílového parametru, jak

• ukazuje tabulka 6.

Tabulka 6: P002: výsledky účinnosti u příjemců transplantované ledviny (OF přístup, populaceFAS)

Účinnost byla srovnatelná ve všech podskupinách, včetně pohlaví, věku, rasy, regionu a použití/nepoužití vysoce cytolytické, anti-lymfocytární imunoterapie během indukce.

Pediatrická populace P030: pediatričtí příjemci alogenních transplantátu krvetvorných kmenových buněk K vyhodnocení profylaxe letermovirem jako preventivní strategie u cytomegalovirové infekce nebo onemocnění u pediatrických příjemců transplantátu byla účinnost letermoviru hodnocena

• v multicentrickém, otevřeném, jednoramenném klinickém hodnocení fáze 2b (P030) u pediatrických příjemců alogenního HSCT. Hodnocené léčivo bylo nasazeno po HSCT (0. až 28. den po HSCT) a bylo podáváno do 14. týdne po HSCT. Hodnocené léčivo bylo podáváno buď perorálně nebo intravenózně; dávka letermoviru byla založena na věku, tělesné hmotnosti a lékové formě.

Ze 63 léčených subjektů bylo 8 ve věku 0 až méně než 2 roky, 27 bylo ve věku 2 až méně než 12 let a 28 bylo ve věku 12 až méně než 18 let. Při zahájení dostalo 87 % myeloablativní režim, 67 % dostávalo cyklosporin a 27 % dostávalo takrolimus. Nejčastějšími primárními důvody transplantace byly akutní myeloidní leukémie (18 %) a aplastická anémie (10 %) v celkové populaci a kombinovaná imunodeficience (37,5 %) a familiární hemofagocytární lymfohistiocytóza (25,0 %) u dětí mladších

• 2 let.

Sekundární cílový parametr účinnosti Cílové parametry účinnosti v klinickém hodnocení P030 byly sekundární a zahrnovaly výskyt klinicky významné infekce CMV do 14. týdne po HSCT a do 24. týdne po HSCT. Klinicky významná infekce CMV byla definována jako výskyt buď onemocnění cílového orgánu vyvolaného CMV, nebo zahájení preemptivní léčby CMV na základě doložené virémie CMV a klinickém stavu subjektu. Incidence klinicky významné infekce CMV byla 7,1 % do 14. týdne po HSCT a 10,7 % do 24. týdne po HSCT.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika letermoviru byla popsána po perorálním a intravenózním podání zdravým dospělým subjektům. Expozice letermoviru se zvyšovala více než na dávce závislým způsobem při perorálním i intravenózním podání. Pravděpodobným mechanismem je saturace/autoinhibice OATP1B1/3. Farmakokinetika letermoviru byla také popsána po perorálním a intravenózním podání dospělým

• příjemcům HSCT (viz tabulka 7) a pediatrickým příjemcům HSCT (viz tabulka 9 a tabulka 10)

• a po perorálním podání dospělým příjemcům transplantované ledviny (viz tabulka 8).

Zdravé dospělé subjekty Při perorálním podávání letermoviru v dávce 480 mg jednou denně byly geometrické průměrné hodnoty AUC a Cmax v ustáleném stavu 71 500 ng•hod/ml, respektive 13 000 ng/ml.

Letermovir dosáhl ustáleného stavu za 9 až 10 dní s akumulačním poměrem 1,2 pro AUC a 1,0 pro Cmax.

Dospělí příjemci HSCT AUC letermoviru byla odhadnuta z údajů hodnocení fáze 3 P001 za pomoci populačních

• farmakokinetických analýz (viz tabulka 7). Rozdíly v expozicích mezi léčebnými režimy nejsou klinicky významné; účinnost byla konzistentní v celém rozmezí expozic pozorovaných v hodnocení P001.

Tabulka 7: hodnoty AUC (ng•hod/ml) letermoviru u dospělých příjemců HSCT

Dospělí příjemci transplantované ledviny AUC letermoviru byla odhadnuta z údajů populační farmakokinetické analýzy s použitím údajů

• klinického hodnocení fáze 3 P002 (viz tabulka 8). Účinnost byla konzistentní v celém rozmezí expozic pozorovaných ve studii P002.

Tabulka 8: hodnoty AUC (ng•hod/ml) letermoviru u dospělých příjemců transplantovanéledviny

Absorpce

• U zdravých dospělých subjektů byl letermovir rychle absorbován, přičemž maximálních plazmatických koncentrací bylo dosaženo v mediánu (tmax) 1,5 až 3,0 hodiny a k poklesu koncentrace došlo dvoufázově. U dospělých příjemců HSCT byla při podávání 480 mg letermoviru perorálně jednou denně bez cyklosporinu biologická dostupnost letermoviru odhadnuta na přibližně 35 %. Interindividuální variabilita biologické dostupnosti byla odhadnuta na přibližně 37 %. U dospělých příjemců transplantované ledviny byla biologická dostupnost letermoviru odhadnuta na přibližně 60 % při perorálním podání 480 mg letermoviru jednou denně bez cyklosporinu.

Vliv cyklosporinu

• U dospělých příjemců HSCT se při současném podávání cyklosporinu zvyšovaly plazmatické koncentrace letermoviru v důsledku inhibice OATP1B. Biologická dostupnost letermoviru byla odhadnuta na přibližně 85 %, pokud se pacientům podávalo 240 mg letermoviru perorálně jednou denně s cyklosporinem.

Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, je u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň 30 kg doporučená dávka letermoviru 240 mg jednou denně (viz bod 4.2). Pokud se intravenózní letermovir podává současně s cyklosporinem pediatrickým pacientům s tělesnou hmotností méně než 30 kg, není nutná úprava dávky (viz bod 4.2).

Vliv potravy

• U zdravých dospělých subjektů nemělo perorální podání jedné 480mg dávky letermoviru ve formě tablet se standardním vysoce tučným a vysokokalorickým jídlem žádný vliv na celkovou expozici (AUC) a vedlo k přibližně 30% zvýšení maximálních hladin (Cmax) letermoviru. Letermovir ve formě tablet lze perorálně podávat s jídlem nebo bez jídla, jak tomu bylo v klinických hodnoceních (viz

• bod 4.2).

• U zdravých dospělých subjektů vedlo perorální podání jedné 240mg dávky letermoviru ve formě granulí s kašovitou potravou (pudink nebo jablečné pyré) ke zvýšení celkové expozice (AUC) přibližně o 13 % a 20 % a vedlo k přibližně 25% a 33% zvýšení maximální hladiny (Cmax) letermoviru. Letermovir ve formě granulí lze podávat s kašovitou potravou, jako tomu bylo v pediatrickém hodnocení (viz bod 4.2).

Distribuce Na základě populačních farmakokinetických analýz se po intravenózním podání dospělým příjemcům HSCT průměrná hodnota distribučního objemu v ustáleném stavu odhaduje na 45,5 litru.

Letermovir je in vitro rozsáhle vázán (98,2 %) na proteiny lidské plazmy, a to nezávisle na hodnoceném koncentračním rozmezí (3 mg/l až 100 mg/l). Jistá saturace byla pozorována při nižších koncentracích. Při hodnocení in vitro je poměr letermoviru mezi krví a plazmou 0,56 a není závislý na koncentračním rozmezí (0,1 až 10 mg/l).

• V předklinických studiích distribuce se letermovir distribuoval do orgánů a tkání, kdy nejvyšší koncentrace byly pozorovány v gastrointestinálním traktu, žlučovodu a játrech, přičemž v mozku byly pozorovány koncentrace nízké.

Biotransformace Většinu látek v plazmě, které nějak souvisejí s letermovirem, tvoří nezměněná mateřská látka (96,6 %). V plazmě nebyly detekovány žádné významné metabolity. Letermovir se částečně eliminuje glukuronidací zprostředkovanou UGT1A1/1A3. Eliminace

• U zdravých dospělých subjektů je při intravenózním podání letermoviru v dávce 480 mg průměrná hodnota zdánlivého eliminačního poločasu přibližně 12 hodin. Hlavními eliminačními cestami letermoviru jsou vylučování do žluči a přímá glukuronidace. Tento proces zahrnuje jaterní vychytávací transportéry OATP1B1 a 3, následované glukuronidací katalyzovanou UGT1A1/3.

Na základě populační farmakokinetické analýzy je u dospělých příjemců HSCT po intravenózním podání 480 mg zdánlivá clearance letermoviru v ustáleném stavu odhadována na 4,84 l/hod. Interindividuální variabilita clearance se odhaduje na 24,6 %.

Exkrece Po perorálním podání radioaktivně značeného letermoviru bylo 93,3 % radioaktivity zjištěno ve stolici. Většina letermoviru byla vyloučena žlučí jako nezměněná mateřská látka s menším množstvím (6 % dávky) acylglukuronidového metabolitu ve stolici. Acyl-glukuronid je ve stolici nestabilní. Vylučování letermoviru do moči bylo zanedbatelné (< 2 % dávky). Farmakokinetika u zvláštních populací Porucha funkce jater AUC volného letermoviru byla v porovnání se zdravými dospělými subjekty u dospělých subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha [CP-B], skóre 7-9) o přibližně 81 % vyšší a u dospělých subjektů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha [CP-C], skóre 10-15) přibližně 4násobně vyšší. Změny expozice letermoviru u dospělých subjektů se středně

• těžkou poruchou funkce jater nejsou klinicky relevantní.

Výrazné vzestupy expozice volnému letermoviru se předpokládají u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater kombinovanou se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin Klinická studie u populace s poruchou funkce ledvin AUC volného letermoviru byla v porovnání se zdravými dospělými subjekty u dospělých subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 31,0 až 56,8 ml/min/1,73m2) o přibližně 115 % vyšší a u dospělých subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 11,9 až 28,1 ml/min/1,73m2) přibližně

• o 81 % vyšší. Změny expozice letermoviru v důsledku středně těžké nebo těžké poruchy funkce ledvin se nepovažují za klinicky relevantní. Subjekty s onemocněním ledvin v konečném stádiu studovány nebyly.

Po transplantaci ledviny (P002) Na základě populační farmakokinetické analýzy byla AUC letermoviru přibližně o 12 % vyšší

• u dospělých subjektů s lehkou (CrCl větší než nebo rovnou 60 až méně než 90 ml/min), o 27 % vyšší

• u dospělých subjektů se středně těžkou (CrCl větší než nebo rovnou 30 až méně než 60 ml/min) a

o 35 % vyšší u dospělých subjektů s těžkou (CrCl větší než nebo rovnou 15 až méně než 30 ml/min) poruchou funkce ledvin, ve srovnání s dospělými subjekty s CrCl větší než nebo rovnou 90 ml/min. Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné.

Tělesná hmotnost Na základě populačních farmakokinetických analýz u zdravých dospělých subjektů se odhaduje, že

• v porovnání se subjekty s tělesnou hmotností 67 kg je u subjektů s tělesnou hmotností 80 až 100 kg AUC letermoviru o 18,7 % nižší. Na základě populační farmakokinetické analýzy u dospělých příjemců transplantované ledviny (P002) se odhaduje, že AUC letermoviru je o 26 % nižší u subjektů s tělesnou hmotností vyšší než 80 kg ve srovnání se subjekty s tělesnou hmotností nižší než nebo rovnou 80 kg. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné.

Rasa Na základě populačních farmakokinetických analýz u zdravých dospělých subjektů se odhaduje, že AUC letermoviru je v porovnání s bělochy u Asijců o 33,2 % vyšší. Tato změna není klinicky významná.

Pohlaví Na základě populačních farmakokinetických analýz není v porovnání s muži u dospělých žen ve farmakokinetice letermoviru žádný rozdíl.

Starší osoby Na základě populačních farmakokinetických analýz nemá věk na farmakokinetiku letermoviru žádný vliv. Na základě věku není nutná úprava dávkování.

Pediatrická populace AUC letermoviru u pediatrických příjemců HSCT byla odhadnuta pomocí populační farmakokinetické analýzy za využití pozorovaných farmakokinetických údajů z hodnocení P030 (viz tabulka 9 a tabulka 10). Expozice u pediatrických příjemců HSCT ve všech pásmech tělesné hmotnosti jsou

• v rozmezích expozic dosahovaných při referenčních expozicích u dospělých příjemců HSCT (viz

• tabulka 7).

Tabulka 9: hodnoty AUC (ng•hod/ml) letermoviru po perorálním podání u pediatrickýchpříjemců HSCT

• Tabulka 10: hodnoty AUC (ng•hod/ml) letermoviru po intravenózním podání u pediatrických příjemců HSCT

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Obecná toxicita

Ireverzibilní testikulární toxicita byla zaznamenána pouze u potkanů při systémových expozicích (AUC) ≥ 3násobných oproti expozicím u člověka při doporučené humánní dávce. Tato toxicita se vyznačovala degenerací seminiferních tubulů a oligospermií a zbytky buněk v nadvarlatech se sníženou hmotností varlat a nadvarlat. Při expozicích (AUC) podobných expozicím u člověka při doporučené humánní dávce nebyla testikulární toxicita u potkanů pozorována. Testikulární toxicita nebyla pozorována u myší ani opic při nejvyšších testovaných dávkách při expozicích až 4násobných, respektive 2násobných v porovnání s expozicemi u člověka při doporučené humánní dávce. Významnost pro člověka není známa.

Je známo, že hydroxypropylbetadex může u potkanů vyvolat vakuolizaci ledvin, pokud se podává intravenózně v dávkách vyšších než 50 mg/kg/den. Vakuolizace byla zaznamenána v ledvinách potkanů, kterým se podával intravenózně letermovir formulovaný s 1 500 mg/kg/den cyklodextrinové pomocné látky hydroxypropylbetadex. Parenterální podávání hydroxypropylbetadexu v dávce ≥ 2 000 mg/kg souviselo se ztrátou sluchu

• v důsledku poškození vnitřního ucha u různých druhů zvířat. Pro srovnání, maximální dávka hydroxypropylbetadexu (120 mg/kg) v intravenózním přípravku PREVYMIS při maximální doporučené dávce pro člověka (MRHD, maximum recommended human dose) (120 mg/kg) nebyla spojena v žádné studii na zvířatech se ztrátou sluchu. Není známo, že by léčivá látka, letermovir, byla spojena s ototoxicitou.

Karcinogeneze

Šestiměsíční studie karcinogenity po perorálním podání na RasH2 transgenních (Tg.RasH2) myších neprokázala žádné známky tumorigeneze významné pro člověka až do nejvyšších testovaných dávek, 150 mg/kg/den u samců a 300 mg/kg/den u samic.

Mutageneze Letermovir nebyl genotoxický v řadě testů in vitro nebo in vivo, včetně testů mikrobiální mutageneze, chromozomální aberace v ovariálních buňkách křečíka čínského a u testů mikrojádra u myší in vivo.

Reprodukce

Fertilita Ve studiích fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů nebyly pozorovány žádné účinky letermoviru na samičí fertilitu. U potkaních samců byla při systémových expozicích ≥ 3násobně překračujících AUC u člověka při doporučené humánní dávce pozorována snížená koncentrace spermií, snížená motilita spermií a snížená fertilita (viz Obecná toxicita).

• U opic, kterým se podával letermovir, nebyly na základě histopatologického vyšetření, měření velikosti varlat, analýzy hormonů v krvi (folikulostimulační hormon, inhibin B a testosteron) a vyšetření spermatu (počty, motilita a morfologie spermií) při systémových expozicích přibližně 2násobných oproti AUC u člověka při doporučené humánní dávce pozorovány žádné důkazy testikulární toxicity.

Vývoj

• U potkanů byla při dávce 250 mg/kg/den (přibližně 11násobek AUC při doporučené humánní dávce) zaznamenána toxicita pro matku (včetně sníženého přírůstku tělesné hmotnosti); u potomstva byla pozorována snížená hmotnost plodu s opožděnou osifikací, mírně edematózní plody a zvýšená incidence zkrácené pupečníkové šňůry a variací a malformací obratlů, žeber a pánve. Při dávce 50 mg/kg/den (přibližně 2,5násobek AUC při doporučené humánní dávce) nebyly žádné účinky na matku ani žádné účinky na vývoj zaznamenány.

• U králíků byla mateřská toxicita (včetně mortality a zmetání) zaznamenána při dávce 225 mg/kg/den (přibližně 2násobek AUC při doporučené humánní dávce); u potomstva byla pozorována zvýšená incidence malformací a variací obratlů a žeber.

Ve studii pre- a postnatálního vývoje se letermovir podával perorálně březím potkanům. Ani při nejvyšších testovaných expozicích (2násobek AUC při doporučené humánní dávce) nebyla žádná vývojová toxicita pozorována.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydroxypropylbetadex (cyklodextrin) Chlorid sodný Hydroxid sodný (E 524) Voda pro injekci

• 6.2 Inkompatibility Nekompatibilní léčivé přípravky

Přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok je fyzikálně nekompatibilní s amiodaron-hydrochloridem, amfotericinem B (lipozomálním), aztreonamem, monohydrátem cefepim-dihydrochloridu, ciprofloxacinem, cyklosporinem, diltiazem-hydrochloridem, filgrastimem, gentamicin-sulfátem, levofloxacinem, linezolidem, lorazepamem, midazolam-hydrochloridem, hydrochloridem mofetil-mykofenolátu, ondansetronem, palonosetronem.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky, s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Nekompatibilní intravenózní vaky a infuzní soupravy Přípravek PREVYMIS, koncentrát pro infuzní roztok není kompatibilní s diethylhexyl-ftalátovými (DEHP) plastifikátory a s intravenózními soupravami obsahujícími polyuretan. Tento léčivý přípravek nesmí být používán s jinými intravenózními vaky a infuzními soupravami, s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička: 3 roky Po otevření: použijte okamžitě Uchovávání naředěného roztoku Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 48 hodin při teplotě 25 °C a na dobu 48 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba delší než 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání po naředění léčivého přípravku viz bod 6.3.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička (30 ml) z čirého skla třídy I s 20mm fluorem potaženou chlorbutylovou zátkou s hliníkovým odtrhovacím uzávěrem obsahující 12 ml (středně zelený uzávěr) nebo 24 ml (tmavě modrý uzávěr) roztoku.

Velikost balení: 1 injekční lahvička.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Koncentrát pro infuzní roztok přípravku PREVYMIS je určen pouze k jednorázovému použití. Příprava

Přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok musí být před intravenózním podáním naředěn.

Před ředěním zkontrolujte obsah injekční lahvičky, s ohledem na změnu barvy nebo obsah pevných částic. Přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok je čirý, bezbarvý roztok a může obsahovat malé množství přípravku vlastních malých průsvitných nebo bílých částic. Nepoužívejte injekční lahvičku, pokud je roztok zakalený, změnil barvu nebo obsahuje jiné látky než malé množství malých průsvitných nebo bílých částic.

Přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nepoužívejte s intravenózními vaky a infuzními soupravami obsahujícími polyuretanový nebo diethylhexyl-ftalátový (DEHP) plastifikátor. Materiály neobsahující ftaláty neobsahují ani DEHP.

Injekční lahvičkou přípravku PREVYMIS netřepejte. K přípravě 480mg nebo 240mg dávky přidejte jednu jednorázovou injekční lahvičku (12 ml (240mg dávka) nebo 24 ml (480mg dávka)) přípravku PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok do 250ml předplněného intravenózního vaku obsahujícího buď injekční roztok chloridu sodného

• o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztok glukózy a naředěný roztok promíchejte šetrným

• obracením. Neprotřepávejte. Přidá-li se obsah injekční lahvičky do 250ml intravenózního vaku s rozpouštědlem, měla by konečná rozmezí koncentrace letermoviru být 0,9 mg/ml (u 240mg dávky) a

• 1,8 mg/ml (u 480mg dávky).

K přípravě 120mg nebo 60mg dávky připravte přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok podle tabulky 11 níže v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo v 5% glukóze a naředěný roztok promíchejte šetrným obracením. Neprotřepávejte.

K přípravě 40mg dávky připravte přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok podle tabulky 12 níže v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo v 5% glukóze a naředěný roztok promíchejte šetrným obracením. Neprotřepávejte.

Tabulka 11: příprava intravenózního roztoku přípravku PREVYMIS pro dávky 120 mg nebo60 mg

Tabulka 12: příprava intravenózního roztoku přípravku PREVYMIS pro dávku 40 mg

Po naředění je roztok přípravku PREVYMIS čirý a barevné rozpětí se pohybuje od bezbarvé až po žlutou. Variace barvy v tomto rozmezí neovlivňují kvalitu přípravku. Naředěný roztok má být

před podáním vizuálně zkontrolován na přítomnost částic a změnu barvy. Naředěný roztok zlikvidujte, pokud je zakalený, změnil barvu nebo obsahuje jiné látky než malé množství malých průsvitných nebo

• bílých částic.

Podávání Viz bod 4.2. Naředěný roztok přípravku PREVYMIS musí být podáván přes sterilní polyethersulfonový (PES) inline filtr s velikostí pórů 0,2 mikronu nebo 0,22 mikronu. Kompatibilní intravenózní roztoky a jiné léčivé přípravky Přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok je kompatibilní s 0,9% roztokem chloridu sodného a 5% roztokem glukózy.

Přípravek PREVYMIS nesmí být podáván stejným intravenózním katetrem (nebo kanylou) společně s jinými léčivými přípravky a kombinacemi rozpouštědel kromě těch, které jsou uvedeny níže.

Seznam kompatibilních léčivých přípravků, pokud jsou přípravek PREVYMIS a léčivé přípravky připraveny* v 0,9% roztoku chloridu sodného

• sodná sůl ampicilinu • flukonazol
• sodná sůl ampicilinu/sodná sůl sulbaktamu

• humánní inzulín

• antithymocytární globulin • síran hořečnatý

• kaspofungin • methotrexát

• daptomycin • mikafungin

• fentanyl-citrát

• • K potvrzení kompatibility současného podávání nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku.

Seznam kompatibilních léčivých přípravků, pokud jsou přípravek PREVYMIS a léčivé přípravky připraveny* v 5% roztoku glukózy

• amfotericin B (lipidový komplex)† • natrium-hydrokortison-sukcinát

• anidulafungin • pentahydrát morfin-sulfátu

• sodná sůl cefazolinu • monohydrát norepinefrin-tartarátu

• ceftarolin • sodná sůl pantoprazolu

• disodná sůl ceftriaxonu • chlorid draselný

• doripenem • hydrogenfosforečnan draselný

• famotidin • takrolimus

• kyselina listová • telavancin

• sodná sůl gancikloviru • tigecyklin

• • K potvrzení kompatibility současného podávání nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku. †Amfotericin B (lipidový komplex) je kompatibilní s přípravkem PREVYMIS. Avšak amfotericin B (lipozomální) je nekompatibilní (viz bod 6.2).

Kompatibilní intravenózní vaky a infuzní soupravy Přípravek PREVYMIS je kompatibilní s následujícími materiály intravenózních vaků a infuzních souprav. Všechny materiály intravenózních vaků nebo infuzních souprav, které nejsou uvedeny níže, nesmí být používány. Materiály intravenózních vaků Polyvinylchlorid (PVC), ethylenvinylacetát (EVA) a polyolefin (polypropylen a polyethylen) Materiály infuzních souprav PVC, polyethylen (PE), polybutadien (PBD), silikonový kaučuk (SR), styrenbutadienový kopolymer (SBC), kopolymer styren-butadien-styren (SBS), polystyren (PS) Plastifikátory Tris (2-ethylhexyl) trimelitát (TOTM), butylbenzylftalát (BBP) Katetry Radiokontrastní polyuretan

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1245/003 EU/1/17/1245/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. ledna 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 24. srpna 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

PREVYMIS 20 mg granule v sáčku PREVYMIS 120 mg granule v sáčku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ PREVYMIS 20 mg granule v sáčku Jeden sáček obsahuje 20 mg letermoviru. PREVYMIS 120 mg granule v sáčku Jeden sáček obsahuje 120 mg letermoviru. Pomocné látky se známým účinkem

Jeden sáček s 20 mg granulí obsahuje 1,7 mg laktózy (ve formě monohydrátu). Jeden sáček se 120 mg granulí obsahuje 9,9 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Granule v sáčku (granule) Béžové granule o průměru přibližně 2 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek PREVYMIS je indikován k profylaxi reaktivace a rozvoje onemocnění způsobeného cytomegalovirem (CMV) u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 5 kg, kteří jsou CMV séropozitivní příjemci [R+] podstupující alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT).

Přípravek PREVYMIS je indikován k profylaxi rozvoje onemocnění způsobeného CMV u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 40 kg, kteří jsou CMV séronegativní příjemci transplantované ledviny od CMV séropozitivního dárce [D+/R-].

Je nutno věnovat pozornost oficiálním pokynům ke správnému používání antivirotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Podávání letermoviru musí zahajovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo po transplantaci ledviny.

Dávkování Letermovir je k dispozici rovněž jako potahované tablety (240 mg a 480 mg) a jako koncentrát pro infuzní roztok (240 mg a 480 mg).

Letermovir ve formě tablet, granulí v sáčku a koncentrátu pro infuzní roztok lze zaměňovat podle rozhodnutí lékaře. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 30 kg může být při přechodu mezi perorálními a intravenózními formami nezbytná úprava dávky. Ohledně informací k dávkování letermoviru viz souhrn údajů o přípravku pro letermovir ve formě koncentrátu pro infuzní roztok.

HSCT Letermovir se má nasadit po provedení HSCT. Letermovir lze nasadit v den transplantace, a ne později než 28. den po HSCT. Letermovir lze nasadit před přihojením štěpu nebo po něm. Profylaxe letermovirem má pokračovat po dobu 100 dní po HSCT.

• U některých pacientů s vysokým rizikem pozdní reaktivace CMV může být přínosná dlouhodobá profylaxe letermovirem trvající déle než 100 dní po HSCT (viz bod 5.1). Bezpečnost a účinnost podávání letermoviru po dobu více než 200 dní nebyly studovány v klinických hodnoceních.

Dospělí a pediatričtípacienti s tělesnou hmotností alespoň 30 kg, kteří jsou příjemci HSCT Doporučená dávka letermoviru je 480 mg jednou denně, kterou lze podávat jako čtyři 120mg sáčky.

Úprava dávky u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň 30 kg, kteří jsou příjemci HSCT Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, má se dávka letermoviru snížit na 240 mg jednou denně (viz body 4.5 a 5.2).

• Jestliže se cyklosporin nasadí po zahájení léčby letermovirem, další dávka letermoviru má být snížena na 240 mg jednou denně.
• Jestliže po zahájení léčby letermovirem bylo podávání cyklosporinu ukončeno, další dávka letermoviru má být zvýšena na 480 mg jednou denně.
• Jestliže se dávkování cyklosporinu dočasně vysadí kvůli vysokým hladinám cyklosporinu, není nutná úprava dávky letermoviru.

Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností méněnež 30 kg, kteří jsou příjemci HSCT Doporučené dávky letermoviru u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 30 kg jsou uvedeny v tabulce 1 (viz také bod 5.2). Letermovir je nutno podávat jednou denně.

• U pacientů, kteří jsou schopni polykat tablety, lze používat letermovir ve formě potahovaných tablet. Ohledně informací k dávkování viz souhrn údajů o přípravku pro letermovir ve formě potahovaných tablet.

Úprava dávky u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 30 kg, kteří jsou příjemci HSCT Pokud se perorální letermovir podává současně s cyklosporinem, má se dávka letermoviru snížit podle tabulky 1 (viz také body 4.5 a 5.2).

• Jestliže se cyklosporin nasadí po zahájení léčby letermovirem, další dávka letermoviru má odpovídat denní perorální dávce při současném podávání s cyklosporinem (viz tabulka 1).
• Jestliže po zahájení léčby letermovirem bylo podávání cyklosporinu ukončeno, další dávka letermoviru má odpovídat denní perorální dávce podávané bez cyklosporinu (viz tabulka 1).
• Jestliže se dávkování cyklosporinu dočasně vysadí kvůli vysokým hladinám cyklosporinu, není nutná úprava dávky letermoviru.

Tabulka 1: doporučená dávka letermoviru ve formě granulí v sáčku bez cyklosporinu nebos cyklosporinem u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 30 kg

Transplantace ledviny Léčba letermovirem se má zahájit v den transplantace a nejpozději 7 dní po transplantaci ledviny, přičemž má trvat 200 dní po transplantaci.

Dospělí a pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří jsou příjemci transplantované ledviny Doporučená dávka letermoviru je 480 mg jednou denně, kterou lze podávat jako čtyři 120mg sáčky.

Úprava dávky u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří jsou příjemci transplantované ledviny Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, má se dávka letermoviru snížit na 240 mg jednou denně (viz body 4.5 a 5.2).

• Jestliže se cyklosporin nasadí po zahájení léčby letermovirem, další dávka letermoviru má být snížena na 240 mg jednou denně.
• Jestliže po zahájení léčby letermovirem bylo podávání cyklosporinu ukončeno, další dávka letermoviru má být zvýšena na 480 mg jednou denně.
• Jestliže se dávkování cyklosporinu dočasně vysadí kvůli vysokým hladinám cyklosporinu, není nutná úprava dávky letermoviru.

Vynechaná dávka Pacienty je nutno poučit, že pokud dávku letermoviru vynechají, mají ji užít, jakmile si vzpomenou. Pokud si nevzpomenou do okamžiku, kdy nastal čas na další dávku, mají vynechanou dávku přeskočit a pokračovat v obvyklému schématu. Pacienti nemají další dávku zdvojnásobovat ani nemají užívat větší dávku, než je dávka předepsaná. Zvláštní populace Starší pacienti Na základě věku není úprava dávky letermoviru nutná (viz body 5.1 a 5.2). Porucha funkce jater Při lehké (třída A dle Childa a Pugha) až středně těžké (třída B dle Childa a Pugha) poruše funkce jater není úprava dávky letermoviru nutná. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) se letermovir nedoporučuje (viz bod 5.2). Kombinovaná porucha funkce jater a ledvin

• U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater kombinovanou se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se letermovir nedoporučuje (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

• U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo s těžkou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje žádná úprava dávky letermoviru. U pacientů s onemocněním ledvin v konečném stádiu, kteří jsou na dialýze, nebo bez ní, nelze stanovit žádné doporučení ohledně dávkování. Účinnost a bezpečnost nebyly

• u pacientů s onemocněním ledvin v konečném stádiu stanoveny.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost letermoviru u HSCT pacientů s tělesnou hmotností nižší než 5 kg nebo

• u pacientů po transplantaci ledviny s tělesnou hmotností nižší než 40 kg nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Doporučení ohledně dávkování pro pacienty po transplantaci ledviny s tělesnou hmotností nižší než 40 kg nebylo možné podpořit farmakokinetickou/farmakodynamickou extrapolací. Způsob podání Perorální podání (požitím nebo enterální výživovou sondou).

Letermovir ve formě granulí podávejte perorálně, smísený s 1 až 3 čajovými lžičkami kašovité potravy nebo pomocí nasogastrické (NG) sondy nebo žaludeční (G) sondy (viz bod 6.6). Granule nedrťte ani nežvýkejte, protože tyto metody nebyly studovány. Po podání přípravku je možné pokračovat

• v konzumaci potravy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné podávání s pimozidem (viz body 4.4 a 4.5). Současné podávání s námelovými alkaloidy (viz body 4.4 a 4.5). Současné podávání s třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum) (viz bod 4.5). Pokud se letermovir kombinuje s cyklosporinem:

• Současné podávání dabigatranu, atorvastatinu, simvastatinu, rosuvastatinu nebo pitavastatinu

je kontraindikováno (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Monitorování CMV DNA u příjemců HSCT

• V klinickém hodnocení fáze 3 (P001) byly bezpečnost a účinnost letermoviru prokázány u pacientů s HSCT, u nichž byl před zahájením profylaxe výsledek testu na CMV DNA negativní. CMV DNA byla sledována každý týden do 14. týdne po transplantaci a poté do 24. týdne každé 2 týdny.

• V případech klinicky významné hladiny CMV DNA v krvi nebo onemocnění způsobeného CMV byla profylaxe letermovirem ukončena a byla zahájena standardní preemptivní léčba (PET, pre-emptive therapy) nebo léčba onemocnění. U pacientů, u kterých byla zahájena profylaxe letermovirem a výchozí test na CMV DNA byl následně pozitivní, bylo možno v profylaxi pokračovat, pokud nebyla splněna kritéria pro preemptivní léčbu (viz bod 5.1). Riziko nežádoucích účinků nebo snížené terapeutické účinnosti v důsledku lékových interakcí

Současné podávání letermoviru a určitých léčivých přípravků může vést ke známým nebo potenciálně významným lékovým interakcím, z nichž některé mohou vést k:

• možným klinicky významným nežádoucím účinkům vyplývajícím z vyšší expozice současně podávaným léčivým přípravkům nebo letermoviru.
• významnému poklesu plazmatických koncentrací souběžně podávaného léčivého přípravku, což může vést ke snížené terapeutické účinnosti souběžně podávaného léčivého přípravku.

Ohledně kroků, kterými se těmto známým nebo potenciálně významným lékovým interakcím zabrání, včetně doporučení ohledně dávkování, viz tabulka 2 (viz body 4.3 a 4.5).

Lékové interakce Letermovir se s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A a mají úzká terapeutická okna (např. alfentanil, fentanyl a chinidin), má používat opatrně, protože současné podávání může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím substrátů CYP3A. Doporučuje se pečlivé monitorování a/nebo úprava dávky současně podávaných substrátů CYP3A (viz bod 4.5).

Během prvních dvou týdnů po nasazení a vysazení letermoviru i po změně cesty podávání letermoviru se obecně doporučuje častější monitorování hladin cyklosporinu, takrolimu a sirolimu (viz bod 4.5).

Letermovir je středně silným induktorem enzymů a transportérů. Indukce může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím některých metabolizovaných a transportovaných léčivých přípravků

• (viz bod 4.5). Proto se v případě vorikonazolu doporučuje terapeutické monitorování hladin léčiva (TDM). Současnému podávání dabigatranu je nutno se kvůli riziku snížení účinnosti dabigatranu vyhnout.

Letermovir může zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků transportovaných

OATP1B1/3, jako jsou mnohé statiny (viz bod 4.5 a tabulka 2).

Pomocné látky

Přípravek PREVYMIS obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom sáčku, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Obecné informace o rozdílech v expozici mezi různými režimy podávání letermoviru

• Odhadovaná plazmatická expozice letermoviru se liší v závislosti na zvoleném dávkovacím režimu (viz tabulka v bodě 5.2). Proto budou klinické důsledky lékových interakcí letermoviru záviset na tom, jaký režim podávání letermoviru se použije a zda se letermovir kombinuje s cyklosporinem či nikoli.

• Kombinace cyklosporinu a letermoviru může v porovnání s letermovirem samotným vést k výraznějším nebo dalším účinkům na souběžně podávané léčivé přípravky (viz tabulka 2). Vliv jiných léčivých přípravků na letermovir

Eliminačními cestami letermoviru in vivo jsou exkrece do žluči a glukuronidace. Relativní význam těchto cest není známý. Obě eliminační cesty zahrnují aktivní vychytávání do hepatocytů prostřednictvím transportérů OATP1B1/3 jaterní buňky. Po vstupu do buněk je letermovir glukuronidován prostřednictvím UGT1A1 a 3. Rovněž se zdá, že letermovir v játrech a ve střevě podstupuje eflux zprostředkovaný P-gp a BCRP (viz bod 5.2).

Induktory enzymů metabolizujících léčiva nebo transportérů Současné podávání letermoviru (s cyklosporinem nebo bez něj) se silnými a středně silnými induktory transportérů (např. P-gp) a/nebo enzymů (např. UGT) není doporučeno, protože může dojít k subterapeutickým expozicím letermoviru (viz tabulka 2).

• Příklady silných induktorů zahrnují rifampicin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin a fenobarbital.
• Příklady středně silných induktorů zahrnují thioridazin, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz a etravirin.

Současné podávání rifampicinu vedlo k počátečnímu zvýšení plazmatických koncentrací letermoviru (z důvodu inhibice OATP1B1/3 a/nebo P-gp), které není klinicky relevantní, následovanému klinicky relevantním poklesem plazmatických koncentrací letermoviru (z důvodu indukce P-gp/UGT) za pokračujícího podávání rifampicinu (viz tabulka 2).

Další vliv jiných přípravků na letermovir relevantní při kombinaci s cyklosporinem

Inhibitory OATP1B1 nebo 3 Současné podávání letermoviru s léčivými přípravky, které jsou inhibitory transportérů OATP1B1/3 může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím letermoviru. Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem (silný inhibitor OATP1B1/3), doporučená dávka letermoviru je 240 mg jednou denně u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň 30 kg (viz tabulka 2 a body 4.2 a 5.2). Pokud se perorální letermovir podává současně s cyklosporinem pediatrickým

pacientům s tělesnou hmotností méně než 30 kg, dávka má být snížena (viz body 4.2 a 5.2). Pokud se k letermoviru kombinovanému s cyklosporinem přidávají jiné inhibitory OATP1B1/3, doporučuje se opatrnost.

• Příklady inhibitorů OATP1B1 zahrnují gemfibrozil, erythromycin, klarithromycin a několik inhibitorů proteázy (atazanavir, simeprevir).

Inhibitory P-gp/BCRP Výsledky získané in vitro ukazují, že letermovir je substrátem P-gp/BCRP. Změny plazmatických koncentrací letermoviru v důsledku inhibice P-gp/BCRP itrakonazolem nebyly klinicky relevantní.

Vliv letermoviru na jiné léčivé přípravky Léčivé přípravky eliminované zejména metabolizací nebo ovlivňované aktivním transportem Letermovir je in vivo obecným induktorem enzymů a transportérů. Pokud není určitý enzym nebo transportér rovněž inhibován (viz dále), lze očekávat indukci. Proto může letermovir potenciálně vyvolat sníženou plazmatickou expozici a případně sníženou účinnost současně podávaných léčivých přípravků, které jsou převážně eliminovány metabolizací nebo aktivním transportem. Rozsah indukčního účinku závisí na cestě podání letermoviru a na tom, zda se současně podává s cyklosporinem. Plný indukční účinek lze očekávat po 10 až 14 dnech léčby letermovirem. Doba potřebná k dosažení ustáleného stavu konkrétního dotčeného léčivého přípravku rovněž ovlivní dobu potřebnou k dosažení plného účinku na plazmatické koncentrace. In vitro je letermovir v koncentracích, které jsou relevantní in vivo, inhibitorem CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 a OAT3. Jsou k dispozici studie in vivo, které vedle vlivu na CYP2C19 hodnotí čistý vliv na CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3. Čistý vliv in vivo na další uvedené enzymy a transportéry není znám. Podrobné informace jsou uvedeny níže. Není známo, zda letermovir může mít vliv na expozici piperacilinu/tazobaktamu, amfotericinu B a mikafunginu. Potenciální interakce mezi letermovirem a těmito léčivými přípravky nebyly studovány. Existuje teoretické riziko snížené expozice v důsledku indukce, nicméně rozsah tohoto účinku, a tedy jeho klinická relevance, nejsou v současnosti známy. Léčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP3A Letermovir je in vivo středně silným inhibitorem CYP3A. Současné podávání letermoviru s perorálním midazolamem (substrát CYP3A) vede ke 2- až 3násobnému zvýšení plazmatických koncentrací midazolamu. Současné podávání letermoviru může vést ke klinicky relevantním zvýšením plazmatických koncentrací současně podávaných substrátů CYP3A (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

• Příklady takových léčivých přípravků zahrnují některá imunosupresiva (např. cyklosporin, takrolimus, sirolimus), inhibitory HMG-CoA reduktázy a amiodaron (viz tabulka 2). Pimozid a námelové alkaloidy jsou kontraindikovány (viz bod 4.3).

Rozsah inhibičního účinku na CYP3A závisí na cestě podání letermoviru a na tom, zda se současně

podává cyklosporin.

• V důsledku časově závislé inhibice a současné indukce může být čistého enzymového inhibičního účinku dosaženo až po 10 - 14 dnech. Doba potřebná k dosažení ustáleného stavu konkrétního dotčeného léčivého přípravku bude rovněž mít vliv na dobu potřebnou k dosažení plného účinku na plazmatickou koncentraci. Po ukončení léčby trvá 10 až 14 dní, než inhibiční účinek vymizí. Monitorování, pokud se provádí, se doporučuje během prvních dvou týdnů po nasazení a vysazení letermoviru (viz bod 4.4) i po změně cesty podávání letermoviru.

Léčivé přípravky transportované OATP1B1/3 Letermovir je inhibitorem transportérů OATP1B1/3. Podávání letermoviru může vést ke klinicky relevantnímu zvýšení plazmatických koncentrací současně podávaných substrátů OATP1B1/3. - Příklady takových léčivých přípravků zahrnují inhibitory HMG-CoA reduktázy, fexofenadin, repaglinid a glyburid (viz tabulka 2). Tento vliv je výraznější po intravenózním podání letermoviru než po perorálním podání, pokud porovnáváme režimy podávání letermoviru bez cyklosporinu. Závažnost inhibice OATP1B1/3 pro současně podávané léčivé přípravky je pravděpodobně větší, pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem (což je silný inhibitor OATP1B1/3). To je nutno brát v úvahu při změně režimu podávání letermoviru během léčby substrátem OATP1B1/3.

Léčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP2C9 a/nebo CYP2C19 Současné podávání letermoviru s vorikonazolem (substrát CYP2C19) vede k významně sníženým plazmatickým koncentracím vorikonazolu, což ukazuje, že letermovir je induktorem CYP2C19. CYP2C9 je pravděpodobně rovněž indukován. Letermovir má potenciál snížit expozici substrátům CYP2C9 a/nebo CYP2C19, což potenciálně vede k subterapeutickým hladinám.

• Příklady takových léčivých přípravků zahrnují warfarin, vorikonazol, diazepam, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidin, tolbutamid (viz tabulka 2). Předpokládá se, že tento vliv bude méně výrazný u perorálně podávaného letermoviru bez cyklosporinu, než u intravenózně podávaného letermoviru s cyklosporinem nebo bez cyklosporinu, nebo perorálně podávaného letermoviru s cyklosporinem. To je nutno brát v úvahu při změně režimu podávání letermoviru během léčby přípravkem, který je substrátem CYP2C9 nebo CYP2C19. Viz také obecné informace o indukci uvedené výše, které se týkají časového průběhu interakce.

Léčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP2C8 Letermovir in vitro inhibuje CYP2C8, ale na základě svého indukčního potenciálu může CYP2C8 rovněž indukovat. In vivo je čistý efekt neznámý.

• Příkladem léčivých přípravků, které jsou eliminovány hlavně CYP2C8, je repaglinid (viz tabulka 2). Současné podávání repaglinidu a letermoviru s cyklosporinem nebo bez cyklosporinu se nedoporučuje.

Léčivé přípravky transportované P-gp ve střevě Letermovir je induktorem intestinálního P-gp. Podávání letermoviru může vést ke klinicky relevantnímu poklesu plazmatických koncentrací současně podávaných léčivých přípravků, které jsou ve střevě významně transportovány pomocí P-gp, jako je dabigatran a sofosbuvir.

Léčivé přípravky metabolizované CYP2B6, UGT1A1 nebo transportované BCRP nebo OATP2B1 Letermovir je in vivo obecným induktorem, ale bylo rovněž pozorováno, že in vitro inhibuje CYP2B6, UGT1A1, BCRP a OATP2B1. Čistý vliv in vivo není znám. Proto se plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů nebo transportérů, mohou při současném podávání s letermovirem zvýšit nebo snížit. Lze doporučit další sledování; viz souhrny údajů o přípravku k těmto léčivým přípravkům.

• Příklady léčivých přípravků, které jsou metabolizovány CYP2B6, zahrnují bupropion.
• Příklady léčivých přípravků, které jsou metabolizovány UGT1A1, jsou raltegravir a dolutegravir.
• Příklady léčivých přípravků, které jsou transportovány BCRP, zahrnují rosuvastatin a sulfasalazin.
• Příkladem léčivého přípravku transportovaného OATP2B1 je celiprolol.

Léčivé přípravky transportované renálním transportérem OAT3 Údaje in vitro ukazují, že letermovir je inhibitorem OAT3; proto může letermovir být inhibitorem OAT3 in vivo. Plazmatické koncentrace léčivých přípravků transportovaných OAT3 mohou být zvýšeny.

• Příklady léčivých přípravků transportovaných OAT3 zahrnují ciprofloxacin, tenofovir, imipenem a cilastatin.

Obecné informace Pokud se kvůli léčbě letermovirem upraví dávky současně podávaných léčivých přípravků, po dokončení léčby letermovirem se mají dávky opět upravit. Úprava dávkování může být rovněž potřebná při změně cesty podání nebo změně imunosupresiva.

• Tabulka 2 uvádí přehled prokázaných nebo potenciálně klinicky významných lékových interakcí. Popsané lékové interakce jsou založeny na studiích provedených u dospělých s letermovirem nebo jde

• o predikované lékové interakce, které se u letermoviru mohou objevit (viz body 4.3, 4.4, 5.1 a 5.2).

• Tabulka 2: interakce a dávkovací doporučení pro jiné léčivé přípravky. Mějte prosím na paměti, že tabulka není vyčerpávající, ale poskytuje příklady klinicky relevantních interakcí. Viz také

• obecný text o lékových interakcích výše.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Údaje o podávání letermoviru těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Podávání letermoviru se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení Není známo, zda se letermovir vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování letermoviru do mléka (viz

• bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání letermoviru.

Fertilita U potkanů nedošlo k žádným účinkům na samičí fertilitu. Ireverzibilní testikulární toxicita a poruchy fertility byly pozorovány u potkaních samců, nikoli však u myších či opičích samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Letermovir může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Během léčby letermovirem byla u některých pacientů hlášena únava a vertigo, což může mít vliv na pacientovu schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinkySouhrn bezpečnostního profiluHodnocení bezpečnosti letermoviru bylo založeno na třech klinických hodnoceních fáze 3.

HSCT V hodnocení P001 dostávalo 565 dospělých příjemců HSCT po dobu 14 týdnů po transplantaci letermovir nebo placebo a po dobu 24 týdnů po transplantaci bylo sledováno z hlediska bezpečnosti

• (viz bod 5.1). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vyskytujícími se u nejméně 1 % subjektů ve skupině léčené letermovirem a s frekvencí vyšší než u placeba byly: nauzea (7,2 %), průjem (2,4 %) a zvracení (1,9 %). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, které vedly k vysazení letermoviru, byly: nauzea (1,6 %), zvracení (0,8 %) a bolest břicha (0,5 %).

Ve studii P040 dostávalo 218 dospělých příjemců HSCT letermovir nebo placebo od 14. týdne (~100 dnů) do 28. týdne (~200 dnů) po HSCT a bylo sledováno z hlediska bezpečnosti do 48. týdne po HSCT (viz bod 5.1). Hlášené nežádoucí účinky byly v souladu s bezpečnostním profilem letermoviru charakterizovaným ve studii P001.

Transplantace ledviny Ve studii P002 dostávalo 292 dospělých příjemců transplantované ledviny letermovir do 28. týdne (~200 dní) po transplantaci (viz bod 5.1).

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly zjištěny u dospělých pacientů užívajících letermovir v klinických hodnoceních. Nežádoucí účinky jsou dále uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) nebo velmi vzácné (< 1/10 000).

Tabulka 3: nežádoucí účinky zjištěné u letermoviru

Pediatrická populace Hodnocení bezpečnosti letermoviru u pediatrických pacientů od narození do věku 18 let bylo založeno na klinickém hodnocení fáze 2b (P030). V klinickém hodnocení P030 bylo 63 příjemců HSCT léčeno letermovirem do 14. týdne po HSCT. Rozdělení podle věku bylo následující, tj. 28 dospívajících, 14 dětí ve věku 7 až méně než 12 let, 13 dětí ve věku 2 roky až méně než 7 let a 8 dětí ve věku méně než 2 roky (5 z nich mladších než 1 rok). Nežádoucí účinky byly konzistentní s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích letermoviru u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

S předávkováním letermovirem u člověka nejsou žádné zkušenosti. Během klinických hodnocení fáze 1 dostávalo 86 zdravých dospělých subjektů dávky letermoviru pohybující se v rozmezí od 720 mg/den do 1 440 mg/den po dobu až 14 dní. Profil nežádoucích účinků byl podobný profilu při klinické dávce 480 mg/den. Na předávkování letermovirem není žádné specifické antidotum. Při předávkování se doporučuje pacienta sledovat na nežádoucí účinky a nasadit příslušnou symptomatickou léčbu.

Není známo, zda by dialýza vedla k významnému odstraňování letermoviru ze systémového oběhu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AX18

Mechanismus účinku

Letermovir inhibuje cytomegalovirový komplex DNA terminázy, který je potřebný ke štěpení a sbalení nově vytvořené virové DNA. Letermovir ovlivňuje tvorbu genomů o správné délce jednotek a interferuje se zráním virionu.

Antivirová aktivita Medián EC50letermoviru proti souboru klinických izolátů CMV v modelu buněčné kultury infekce byl

• 2,1 nM (rozmezí = 0,7 nM až 6,1 nM, n=74).

Virová rezistence

• V buněčné kultuře CMV geny UL51, UL56 a UL89 kódují podjednotky cytomegalovirové DNA terminázy. V buněčné kultuře byly potvrzeny mutanty CMV se sníženou citlivostí na letermovir. Hodnoty EC50 pro rekombinantní mutanty CMV exprimující substituce v pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) a pUL89 (N320H, D344E) byly 1,6- až <10násobně vyšší než hodnoty EC50 u referenčního viru divokého typu; tyto substituce pravděpodobně nejsou klinicky relevantní. Hodnoty EC50 u rekombinantních mutantů CMV exprimujících pUL51 substituci A95V nebo pUL56 substituce N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S a R369T byly 10- až 9 300násobně vyšší než hodnoty EC50

• u referenčního viru divokého typu; některé tyto substituce byly pozorovány u pacientů, u kterých došlo v klinických hodnoceních k selhání profylaxe (viz níže).

• V klinických hodnoceních

• V klinickém hodnocení fáze 2b hodnotícím dávky letermoviru 60, 120 nebo 240 mg/den nebo placeba po dobu až 84 dní u 131 dospělých příjemců HSCT byla provedena analýza sekvence DNA vybraných oblastí genu UL56 (aminokyseliny 231 až 369), a to na vzorcích získaných od 12 subjektů léčených letermovirem, u kterých došlo k selhání profylaxe a pro které byly vzorky dostupné k analýze. Jeden subjekt (který dostával 60 mg/den) měl genotypovou variantu (GV) rezistentní na letermovir (V236M).

• V klinickém hodnocení fáze 3 (P001) byla provedena analýza sekvence DNA celých kódujících oblastí genů UL56 a UL89, a to na vzorcích získaných od 40 dospělých subjektů v populaci FAS léčených letermovirem, u kterých došlo k selhání profylaxe a pro které byly vzorky dostupné k analýze. U dvou subjektů byla zjištěna GV rezistentní na letermovir, u obou se substitucí v pUL56. Jeden subjekt měl substituci V236M a další subjekt měl substituci E237G. U jednoho dalšího subjektu, který měl při zařazení detekovatelnou DNA CMV (a proto nebyl v populaci FAS), byly po ukončení používání letermoviru detekovány substituce v pUL56, a to C325W a R369T.

• V klinickém hodnocení fáze 3 (P040) byla provedena analýza sekvence DNA celých kódujících oblastí UL51, UL56 a UL89 u vzorků získaných od 32 dospělých subjektů (bez ohledu na léčebnou skupinu), u kterých došlo k selhání profylaxe nebo které předčasně ukončily hodnocení s CMV viremií. Nebyly zjištěny žádné substituce spojené s rezistencí k letermoviru nad limitem validovaného testu 5 %.

• V klinickém hodnocení fáze 3 (P002) byla provedena analýza sekvence DNA celých kódujících oblastí UL51, UL56 a UL89 u vzorků získaných od 52 dospělých subjektů léčených letermovirem, které prodělaly CMV onemocnění nebo které předčasně ukončily hodnocení s CMV viremií. Nebyly zjištěny žádné substituce spojené s rezistencí k letermoviru nad limitem validovaného testu 5 %.

• V klinickém hodnocení fáze 2b (P030) byla provedena analýza sekvence DNA celých kódujících oblastí UL51, UL56 a UL89 u vzorků získaných od 10 pediatrických subjektů léčených letermovirem při návštěvě k vyšetření infekce CMV. U 2 subjektů byly detekovány celkem 2 substituce spojené s rezistencí na letermovir, obě nalezeny v pUL56. Jeden subjekt měl substituci R369S a druhý subjekt měl substituci C325W. Zkřížená rezistence

Zkřížená rezistence s léčivými přípravky, které mají jiný mechanismus účinku, není pravděpodobná. Letermovir je plně aktivní proti virovým populacím se substitucemi poskytujícími rezistenci vůči inhibitorům CMV DNA polymerázy (ganciklovir, cidofovir a foskarnet). Skupina rekombinantních kmenů CMV se substitucemi spojenými s rezistencí na letermovir byla plně citlivá na cidofovir, foskarnet a ganciklovir s výjimkou rekombinantního kmene se substitucí E237G v pUL56, která je spojená s 2,1násobnou redukcí citlivosti na ganciklovir ve srovnání s divokým kmenem.

Elektrofyziologie srdce

• V randomizovaném, jednodávkovém, placebem a aktivním komparátorem (moxifloxacin 400 mg p.o.) kontrolovaném zkříženém důkladném hodnocení QT provedeném ve 4 obdobích u 38 zdravých dospělých subjektů byly hodnoceny účinky letermoviru v dávkách až 960 mg intravenózně na interval QTc. Letermovir v dávce 960 mg intravenózně s plazmatickými koncentracemi přibližně dvojnásobně vyššími ve srovnání s letermovirem v dávce 480 mg intravenózně neprodlužuje klinicky významnou měrou interval QTc. Klinická účinnost a bezpečnost Dospělí příjemci transplantátu alogenních krvetvorných kmenových buněk séropozitivní na CMV [R+]

• P001: Profylaxe do 14. týdne (~100 dní) po HSCT K vyhodnocení profylaxe pomocí letermoviru jako preventivní strategie při infekci nebo onemocnění CMV byla účinnost letermoviru hodnocena v multicentrickém, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze 3 (P001) u dospělých CMV séropozitivních příjemců [R+] podstupujících alogenní HSCT. Subjekty byly randomizovány (2:1) do skupiny léčené buď letermovirem v dávce 480 mg jednou denně, upravené na 240 mg, pokud se současně podával cyklosporin, nebo placebem. Randomizace byla stratifikována podle pracoviště a rizika (vysoké vs. nízké) reaktivace CMV v době vstupu do studie. Letermovir byl nasazen po HSCT (0. až 28. den po HSCT) a byl dále podáván až do 14. týdne po HSCT. Letermovir byl podáván buď perorálně, nebo intravenózně; dávka letermoviru byla stejná bez ohledu na cestu podání. Subjekty byly sledovány do 24. týdne po HSCT s ohledem na primární cílový parametr účinnosti s pokračujícím následným sledováním do 48. týdne po HSCT.

CMV DNA byla u subjektů monitorována každý týden do 14. týdne po HSCT a poté každé dva týdny do 24. týdne po HSCT, přičemž pokud byla hladina CMV DNA v krvi považována za klinicky významnou, zahájila se standardní preemptivní léčba CMV. Subjekty byly sledovány do 48. týdne po HSCT. Z 565 léčených subjektů dostalo 373 subjektů letermovir (včetně 99 subjektů, které dostaly nejméně

• 1 dávku intravenózně) a 192 dostalo placebo (včetně 48 subjektů, které dostaly nejméně jednu dávku intravenózně). Medián doby do nasazení letermoviru byl 9 dní po transplantaci. Třicet sedm procent (37 %) subjektů mělo při vstupu do studie štěp přihojen (engraftment). Medián věku byl 54 let

(rozmezí: 18 až 78 let); 56 (15,0 %) subjektů bylo ve věku 65 let nebo starší: 58 % byli muži; 82 % byli běloši; 10 % byli Asijci; 2 % byli černoši a 7 % byli Hispánci nebo Latinoameričané. Při vstupu do studie dostávalo 50 % subjektů myeloablativní režim, 52 % dostávalo cyklosporin a 42 % dostávalo

takrolimus. Nejčastějším primárním důvodem transplantace byla akutní myeloidní leukemie (38 %), myeloblastický syndrom (15 %) a lymfom (13 %). Dvanáct procent (12 %) subjektů bylo při vstupu pozitivních na CMV DNA.

Při vstupu do studie mělo 31 % subjektů vysoké riziko reaktivace, jak je definováno podle jednoho nebo více z následujících kritérií: dárce příbuzný s ohledem na hlavní histokompatibilní komplex (HLA) (sourozenec) s nejméně jednou neshodou na jednom z následujících tří lokusů HLA-genu: HLA-A, -B nebo -DR; haploidentický dárce; nepříbuzný dárce s nejméně jednou neshodou na jednom z následujících čtyř lokusů genu HLA: HLA-A, -B, -C a -DRB1; použití pupečníkové krve jako zdroje kmenových buněk; podávání štěpů ex vivo zbavených T-buněk; reakce štěpu proti hostiteli (GraftVersus-Host Disease - GVHD) stupně 2 nebo vyššího vyžadující systémové podávání kortikosteroidů.

Primární cílový parametr účinnosti Primární cílový parametr účinnosti pro klinicky významnou infekci CMV byl ve studii P001 definován jako výskyt hladiny CMV DNA v krvi, který vyžadoval preemptivní léčbu CMV, nebo výskyt onemocnění cílového orgánu vyvolaného CMV. Byl použit přístup Non-Completer=Failure NC=F, kdy subjekty, které ze studie vystoupily před 24. týdnem po HSCT nebo u kterých ve 24. týdnu po HSCT chyběl výsledek, byly počítány jako selhání.

V analýze primárního cílového parametru vykázal letermovir vyšší účinnost než placebo, jak je uvedeno v tabulce 4. Odhadovaný rozdíl v léčbě -23,5 % byl statisticky významný (jednostranná phodnota < 0,0001).

Tabulka 4: P001: výsledky popisující účinnost u příjemců HSCT (přístup NC=F, populace FAS)

Faktory spojené s hladinou CMV DNA v krvi po 14. týdnu po HSCT u subjektů léčených letermovirem zahrnovaly vysoké výchozí riziko reaktivace CMV, GVHD, podávání kortikosteroidů a CMV negativní sérostatus u dárce.

Obrázek 1: P001: Kaplanova-Meierova křivka doby do zahájení preemptivní léčby CMV nebo do nástupu onemocnění cílového orgánu vyvolaného CMV do 24. týdne po transplantaci

• u příjemců HSCT (populace FAS)

60

50

klinicky významné infekce CMV (%)

hodnotaKumulativní

40

30

20

10

Letermovir vs Placebo P-hodnota dvoustranného stratifikovaného log-rank testu <0,0001

41,3 %

Placebo

44,3 %

6,8 %

Letermovir

18,9 %

0

Týden 0 Týden 14 Týden 24

Týdny po transplantaci

Počet rizikových osob

Letermovir Placebo

325 270 212 170 85 70

V incidenci přihojení ani v době do přihojení štěpu nebyl mezi skupinami léčenými letermovirem a placebem žádný rozdíl.

Účinnost byla ve všech podskupinách konzistentně vyšší při použití letermoviru, včetně podskupin s nízkým a vysokým rizikem reaktivace CMV, při všech přípravných režimech a při všech současných imunosupresivních režimech (viz obrázek 2).

Obrázek 2: P001: graf„forest plot“ podílu subjektů, které do 24. týdne po HSCT zahájily preemptivní léčbu CMV nebo měly onemocnění cílového orgánu vyvolané CMV podle vybraných podskupin (přístup NC=F, populace FAS)

Celkem (N=325, 170)

Vrstva rizika

Vysoké riziko (n=102, 45) Nízké riziko (n=223, 125)

Zdroj kmenových buněk

Periferní krev (n=241, 117)

Kostní dřeň (n=72, 43)

Dárcovská neshoda

Shoda příbuzný (n=108, 58)

Neshoda příbuzný (n=52, 18) Shoda nepříbuzný (n=122, 70)

Neshoda nepříbuzný (n=43, 24)

Haploidentický dárce

Ano (n=49, 17)

Ne (n=276, 153)

Přípravný režim

Myeloablativní (n=154, 85)

Příprava se sníženou intenzitou (n=86, 48)

Nemyeloablativní (n=85, 37)

Imunosupresivní režim

Cyklosporin A (n=162, 90)

Takrolimus (n=145, 69)

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

Upřednostňuje letermovir

Upřednostňuje placebo

Rozdíl letermovir - placebo (%) a 95% CI

NC=F, Non-Completer=Failure. Při přístupu NC=F byly subjekty, které studii ukončily před 24. týdnem po transplantaci nebo u kterých ve 24. týdnu po transplantaci chyběl výsledek, počítány jako selhání.

P040: Profylaxe od 14. týdne (~100 dnů) do 28. týdne (~200 dnů) po HSCT Účinnost prodloužení profylaxe letermovirem od 14. týdne (~100 dnů) do 28. týdne (~200 dnů) po HSCT u pacientů s rizikem pozdní CMV infekce a onemocnění byla hodnocena v multicentrickém, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze 3 (P040) u dospělých CMV séropozitivních příjemců [R+] alogenní HSCT. Vhodní jedinci, kteří dokončili profylaxi letermovirem během ~100 dnů po HSCT, byli randomizováni (2:1) k podávání letermoviru nebo placeba od

14. týdne do 28. týdne po HSCT. Subjekty byly monitorovány do 28. týdne po HSCT pro primární

• cílový parametr účinnosti s pokračujícím sledováním po ukončení léčby až do 48. týdne po HSCT.

Z 218 léčených subjektů dostalo 144 subjektů letermovir a 74 placebo. Medián věku byl 55 let (rozmezí: 20 až 74 let); 62 % byli muži; 79 % byli běloši; 11 % byli Asijci; 2 % byli černoši; a 10 % byli Hispánci nebo Latinoameričané. Nejčastějšími důvody pro transplantaci byly akutní myeloidní leukemie (42 %), akutní lymfocytární leukemie (15 %) a myelodysplastický syndrom (11 %).

Při vstupu do studie měly všechny subjekty rizikové faktory pro pozdní CMV infekci a onemocnění, přičemž 64 % mělo dva nebo více rizikových faktorů. Rizikové faktory zahrnovaly: HLA příbuzný (sourozenec) dárce s alespoň jednou neshodou v jednom z následujících tří lokusů HLA genu: HLAA, -B nebo -DR; haploidentický dárce; nepříbuzný dárce s alespoň jednou neshodou v jednom z následujících čtyř lokusů HLA genu: HLA-A, -B, -C a -DRB1; použití pupečníkové krve jako zdroje kmenových buněk; použití štěpů ex vivo zbavených T-buněk; podání antithymocytárního globulinu;

podání alemtuzumabu; užívání systémového prednisonu (nebo ekvivalentu) v dávce ≥ 1 mg/kg tělesné hmotnosti denně.

Primární cílový parametr účinnosti Primárním cílovým parametrem účinnosti hodnocení P040 byla incidence klinicky významné infekce CMV do 28. týdne po HSCT. Klinicky významná CMV infekce byla definována jako výskyt buď onemocnění cílového orgánu vyvolané CMV, nebo zahájení anti-CMV PET na základě dokumentované CMV viremie a klinického stavu subjektu. Byl použit přístup pozorovaného selhání (OF, observed failure), kdy subjekty, u nichž se rozvinula klinicky významná CMV infekce nebo předčasně ukončily studii s viremií, byly počítány jako selhání. Letermovir prokázal lepší účinnost oproti placebu v analýze primárního cílového parametru, jak

• ukazuje tabulka 5. Odhadovaný rozdíl mezi léčbami -16,1 % byl statisticky významný (jednostranná p-hodnota = 0,0005). Účinnost konzistentně upřednostňovala letermovir napříč podskupinami na základě charakteristik subjektu (věk, pohlaví, rasa) a rizikových faktorů pro pozdní CMV infekci a onemocnění.

Tabulka 5: P040: výsledky účinnosti u příjemců HSCT s rizikem pozdní CMV infekcea onemocnění (OF přístup, populace FAS)

• P002: Dospělí CMV séronegativní příjemci transplantované ledviny od CMV séropozitivního dárce [D+/R-] Pro vyhodnocení profylaxe letermovirem jako preventivní strategie u CMV onemocnění u příjemců transplantované ledviny byla účinnost letermoviru hodnocena v multicentrickém, dvojitě zaslepeném, aktivním komparátorem kontrolovaném klinickém hodnocení non-inferiority fáze 3 (P002)

• u dospělých příjemců transplantované ledviny s vysokým rizikem [D+/R-]. Subjekty byly randomizovány (1:1) k podávání buď letermoviru nebo valgancikloviru. Letermovir byl podáván současně s aciklovirem. Valganciklovir byl podáván současně s placebem k acikloviru. Randomizace byla stratifikována podle použití nebo nepoužití vysoce cytolytické, anti-lymfocytární imunoterapie během indukce. Užívání letermoviru nebo valgancikloviru bylo zahájeno mezi 0. a 7. dnem po transplantaci ledviny a pokračovalo do 28. týdne (~200 dnů) po transplantaci. Subjekty byly monitorovány do 52. týdne po transplantaci.

Mezi 589 léčenými subjekty dostalo 292 subjektů letermovir a 297 dostalo valganciklovir. Medián věku byl 51 let (rozmezí: 18 až 82 let); 72 % byli muži; 84 % byli běloši; 2 % byli Asijci; 9 % byli černoši; 17 % byli Hispánci nebo Latinoameričané; a 60 % obdrželo ledvinu od zemřelého dárce. Nejčastějšími primárními důvody k transplantaci byly vrozené cystické onemocnění ledvin (17 %), hypertenze (16 %) a diabetes/diabetická nefropatie (14 %).

Primární cílový parametr účinnosti Primárním cílovým parametrem účinnosti studie P002 byla incidence onemocnění CMV (onemocnění cílového orgánu vyvolané CMV nebo syndrom CMV, potvrzené nezávislou posuzovací komisí) do 52. týdne po transplantaci. Byl použit přístup založený na OF, kdy subjekty, které z jakéhokoli důvodu předčasně ukončily studii nebo jim v daném časovém bodě chyběly údaje, nebyly považovány za selhání.

Letermovir prokázal non-inferioritu k valgancikloviru v analýze primárního cílového parametru, jak

• ukazuje tabulka 6.

Tabulka 6: P002: výsledky účinnosti u příjemců transplantované ledviny (OF přístup, populaceFAS)

Účinnost byla srovnatelná ve všech podskupinách, včetně pohlaví, věku, rasy, regionu a použití/nepoužití vysoce cytolytické, anti-lymfocytární imunoterapie během indukce.

Pediatrická populace P030: pediatričtí příjemci transplantátu alogenních krvetvorných kmenových buněk K vyhodnocení profylaxe letermovirem jako preventivní strategie u cytomegalovirové infekce nebo onemocnění u pediatrických příjemců transplantátu byla účinnost letermoviru hodnocena

• v multicentrickém, otevřeném, jednoramenném klinickém hodnocení fáze 2b (P030) u pediatrických příjemců alogenního HSCT. Hodnocené léčivo bylo nasazeno po HSCT (0. až 28. den po HSCT) a bylo podáváno do 14. týdne po HSCT. Hodnocené léčivo bylo podáváno buď perorálně nebo intravenózně; dávka letermoviru byla založena na věku, tělesné hmotnosti a lékové formě.

Ze 63 léčených subjektů bylo 8 ve věku 0 až méně než 2 roky, 27 bylo ve věku 2 až méně než 12 let a 28 bylo ve věku 12 až méně než 18 let. Při zahájení dostalo 87 % myeloablativní režim, 67 % dostávalo cyklosporin a 27 % dostávalo takrolimus. Nejčastějšími primárními důvody transplantace byly akutní myeloidní leukémie (18 %) a aplastická anémie (10 %) v celkové populaci a kombinovaná imunodeficience (37,5 %) a familiární hemofagocytární lymfohistiocytóza (25,0 %) u dětí mladších

• 2 let.

Sekundární cílový parametr účinnosti Cílové parametry účinnosti v klinickém hodnocení P030 byly sekundární a zahrnovaly výskyt klinicky významné infekce CMV do 14. týdne po HSCT a do 24. týdne po HSCT. Klinicky významná infekce CMV byla definována jako výskyt buď onemocnění cílového orgánu vyvolaného CMV, nebo zahájení preemptivní léčby CMV na základě doložené virémie CMV a klinickém stavu subjektu. Incidence klinicky významné infekce CMV byla 7,1 % do 14. týdne po HSCT a 10,7 % do 24. týdne po HSCT.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika letermoviru byla popsána po perorálním a intravenózním podání zdravým dospělým subjektům. Expozice letermoviru se zvyšovala více než na dávce závislým způsobem při perorálním i intravenózním podání. Pravděpodobným mechanismem je saturace/autoinhibice OATP1B1/3.

Farmakokinetika letermoviru byla také popsána po perorálním a intravenózním podání dospělým příjemcům HSCT (viz tabulka 7) a pediatrickým příjemcům HSCT (viz tabulka 9 a tabulka 10) a po perorálním podání dospělým příjemcům transplantované ledviny (viz tabulka 8).

Zdravé dospělé subjekty Při perorálním podávání letermoviru v dávce 480 mg jednou denně byly geometrické průměrné

hodnoty AUC a Cmax v ustáleném stavu 71 500 ng•hod/ml, respektive 13 000 ng/ml. Letermovir dosáhl ustáleného stavu za 9 až 10 dní s akumulačním poměrem 1,2 pro AUC a 1 pro Cmax. Dospělí příjemci HSCT AUC letermoviru byla odhadnuta z údajů hodnocení fáze 3 P001 za pomoci populačních farmakokinetických analýz (viz tabulka 7). Rozdíly v expozicích mezi léčebnými režimy nejsou klinicky významné; účinnost byla konzistentní v celém rozmezí expozic pozorovaných v hodnocení P001.

Tabulka 7: hodnoty AUC (ng•hod/ml) letermoviru u dospělých příjemců HSCT

Dospělí příjemci transplantované ledviny

AUC letermoviru byla odhadnuta z údajů populační farmakokinetické analýzy s použitím údajů z klinického hodnocení fáze 3 P002 (viz tabulka 8). Účinnost byla konzistentní v celém rozmezí expozic pozorovaných ve studii P002.

Tabulka 8: hodnoty AUC (ng•hod/ml) letermoviru u dospělých příjemců transplantovanéledviny

Absorpce

U zdravých dospělých subjektů byl letermovir rychle absorbován, přičemž maximálních plazmatických koncentrací bylo dosaženo v mediánu (tmax) 1,5 až 3,0 hodiny a k poklesu koncentrace došlo dvoufázově. U dospělých příjemců HSCT byla při podávání 480 mg letermoviru perorálně jednou denně bez cyklosporinu biologická dostupnost letermoviru odhadnuta na přibližně 35 %. Interindividuální variabilita biologické dostupnosti byla odhadnuta na přibližně 37 %. U dospělých příjemců transplantované ledviny byla biologická dostupnost letermoviru odhadnuta na přibližně 60 % při perorálním podání 480 mg letermoviru jednou denně bez cyklosporinu.

Vliv cyklosporinu U dospělých příjemců HSCT se při současném podávání cyklosporinu zvyšovaly plazmatické koncentrace letermoviru v důsledku inhibice OATP1B. Biologická dostupnost letermoviru byla odhadnuta na přibližně 85 %, pokud se pacientům podávalo 240 mg letermoviru perorálně jednou denně s cyklosporinem. Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, je u dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň 30 kg doporučená dávka letermoviru 240 mg jednou denně (viz bod 4.2). Pokud se perorální letermovir podává současně s cyklosporinem pediatrickým pacientům s tělesnou hmotností méně než 30 kg, dávka má být snížena (viz bod 4.2). Vliv potravy U zdravých dospělých subjektů nemělo perorální podání jedné 480mg dávky letermoviru ve formě tablet se standardním vysoce tučným a vysokokalorickým jídlem žádný vliv na celkovou expozici (AUC) a vedlo k přibližně 30% zvýšení maximálních hladin (Cmax) letermoviru. Letermovir ve formě tablet lze perorálně podávat s jídlem nebo bez jídla, jak tomu bylo v klinických hodnoceních (viz bod 4.2).

U zdravých dospělých subjektů vedlo perorální podání jedné 240mg dávky letermoviru ve formě granulí s kašovitou potravou (pudink nebo jablečné pyré) ke zvýšení celkové expozice (AUC)

přibližně o 13 % a 20 % a vedlo k přibližně 25% a 33% zvýšení maximální hladiny (Cmax) letermoviru. Letermovir ve formě granulí lze podávat s kašovitou potravou, jako tomu bylo v pediatrickém hodnocení (viz bod 4.2).

Distribuce Na základě populačních farmakokinetických analýz se po intravenózním podání dospělým příjemcům HSCT průměrná hodnota distribučního objemu v ustáleném stavu odhaduje na 45,5 litru.

Letermovir je in vitro rozsáhle vázán (98,2 %) na proteiny lidské plazmy, a to nezávisle na hodnoceném koncentračním rozmezí (3 mg/l až 100 mg/l). Jistá saturace byla pozorována při nižších koncentracích. Při hodnocení in vitro je poměr letermoviru mezi krví a plazmou 0,56 a není závislý na koncentračním rozmezí (0,1 až 10 mg/l). V předklinických studiích distribuce se letermovir distribuoval do orgánů a tkání, kdy nejvyšší koncentrace byly pozorovány v gastrointestinálním traktu, žlučovodu a játrech, přičemž v mozku byly pozorovány koncentrace nízké. Biotransformace Většinu látek v plazmě, které nějak souvisejí s letermovirem, tvoří nezměněná mateřská látka (96,6 %). V plazmě nebyly detekovány žádné významné metabolity. Letermovir se částečně eliminuje glukuronidací zprostředkovanou UGT1A1/1A3. Eliminace U zdravých dospělých subjektů je při intravenózním podání letermoviru v dávce 480 mg průměrná hodnota zdánlivého eliminačního poločasu přibližně 12 hodin. Hlavními eliminačními cestami letermoviru jsou vylučování do žluči a přímá glukuronidace. Tento proces zahrnuje jaterní vychytávací transportéry OATP1B1 a 3, následované glukuronidací katalyzovanou UGT1A1/3.

Na základě populační farmakokinetické analýzy je u dospělých příjemců HSCT po intravenózním podání 480 mg zdánlivá clearance letermoviru v ustáleném stavu odhadována na 4,84 l/hod. Interindividuální variabilita clearance se odhaduje na 24,6 %.

Exkrece Po perorálním podání radioaktivně značeného letermoviru bylo 93,3 % radioaktivity zjištěno ve stolici. Většina letermoviru byla vyloučena žlučí jako nezměněná mateřská látka s menším množstvím (6 % dávky) acylglukuronidového metabolitu ve stolici. Acyl-glukuronid je ve stolici nestabilní. Vylučování letermoviru do moči bylo zanedbatelné (< 2 % dávky). Farmakokinetika u zvláštních populací Porucha funkce jater

AUC volného letermoviru byla v porovnání se zdravými dospělými subjekty u dospělých subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha [CP-B], skóre 7-9) o přibližně 81 % vyšší a u dospělých subjektů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha [CP-C], skóre

10-15) přibližně 4násobně vyšší. Změny expozice letermoviru u dospělých subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater nejsou klinicky relevantní.

Výrazné vzestupy expozice volnému letermoviru se předpokládají u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater kombinovanou se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin Klinická studie u populace s poruchou funkce ledvin AUC volného letermoviru byla v porovnání se zdravými dospělými subjekty u dospělých subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 31,0 až 56,8 ml/min/1,73m2) o přibližně 115 % vyšší a u dospělých subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 11,9 až 28,1 ml/min/1,73m2) přibližně o 81 % vyšší. Změny expozice letermoviru v důsledku středně těžké nebo těžké poruchy funkce ledvin se nepovažují za klinicky relevantní. Subjekty s onemocněním ledvin v konečném stádiu studovány nebyly.

Po transplantaci ledviny (P002) Na základě populační farmakokinetické analýzy byla AUC letermoviru přibližně o 12 % vyšší u dospělých subjektů s lehkou (CrCl větší než nebo rovnou 60 až méně než 90 ml/min), o 27 % vyšší u dospělých subjektů se středně těžkou (CrCl větší než nebo rovnou 30 až méně než 60 ml/min) a o 35 % vyšší u dospělých subjektů s těžkou (CrCl větší než nebo rovnou 15 až méně než 30 ml/min) poruchou funkce ledvin, ve srovnání s dospělými subjekty s CrCl větší než nebo rovnou 90 ml/min. Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné.

Tělesná hmotnost

Na základě populačních farmakokinetických analýz u zdravých dospělých subjektů se odhaduje, že v porovnání se subjekty s tělesnou hmotností 67 kg je u subjektů s tělesnou hmotností 80 až 100 kg AUC letermoviru o 18,7 % nižší. Na základě populační farmakokinetické analýzy u dospělých

příjemců transplantované ledviny (P002) se odhaduje, že AUC letermoviru je o 26 % nižší u subjektů s tělesnou hmotností vyšší než 80 kg ve srovnání se subjekty s tělesnou hmotností nižší než nebo rovnou 80 kg. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné.

Rasa Na základě populačních farmakokinetických analýz u zdravých dospělých subjektů se odhaduje, že AUC letermoviru je v porovnání s bělochy u Asijců o 33,2 % vyšší. Tato změna není klinicky významná.

Pohlaví Na základě populačních farmakokinetických analýz není v porovnání s muži u dospělých žen ve farmakokinetice letermoviru žádný rozdíl.

Starší osoby Na základě populačních farmakokinetických analýz nemá věk na farmakokinetiku letermoviru žádný vliv. Na základě věku není nutná úprava dávkování.

Pediatrická populace AUC letermoviru u pediatrických příjemců HSCT byla odhadnuta pomocí populační farmakokinetické analýzy za využití pozorovaných farmakokinetických údajů z hodnocení P030 (viz tabulka 9 a tabulka 10). Expozice u pediatrických příjemců HSCT ve všech pásmech tělesné hmotnosti jsou v rozmezích expozic dosahovaných při referenčních expozicích u dospělých příjemců HSCT (viz tabulka 7).

• Tabulka 9: hodnoty AUC (ng•hod/ml) letermoviru po perorálním podání u pediatrických příjemců HSCT

• Tabulka 10: hodnoty AUC (ng•hod/ml) letermoviru po intravenózním podání u pediatrických příjemců HSCT

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Obecná toxicita

Ireverzibilní testikulární toxicita byla zaznamenána pouze u potkanů při systémových expozicích (AUC) ≥ 3násobných oproti expozicím u člověka při doporučené humánní dávce. Tato toxicita se vyznačovala degenerací seminiferních tubulů a oligospermií a zbytky buněk v nadvarlatech se sníženou hmotností varlat a nadvarlat. Při expozicích (AUC) podobných expozicím u člověka při doporučené humánní dávce nebyla testikulární toxicita u potkanů pozorována. Testikulární toxicita nebyla pozorována u myší ani opic při nejvyšších testovaných dávkách při expozicích až 4násobných, respektive 2násobných v porovnání s expozicemi u člověka při doporučené humánní dávce. Významnost pro člověka není známa.

Karcinogeneze

Šestiměsíční studie karcinogenity po perorálním podání na RasH2 transgenních (Tg.RasH2) myších neprokázala žádné známky tumorigeneze významné pro člověka až do nejvyšších testovaných dávek, 150 mg/kg/den u samců a 300 mg/kg/den u samic.

Mutageneze Letermovir nebyl genotoxický v řadě testů in vitro nebo in vivo, včetně testů mikrobiální mutageneze, chromozomální aberace v ovariálních buňkách křečíka čínského a u testů mikrojádra u myší in vivo. Reprodukce Fertilita Ve studiích fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů nebyly pozorovány žádné účinky letermoviru na samičí fertilitu. U potkaních samců byla při systémových expozicích ≥ 3násobně překračujících AUC u člověka při doporučené humánní dávce pozorována snížená koncentrace spermií, snížená motilita spermií a snížená fertilita (viz Obecná toxicita). U opic, kterým se podával letermovir, nebyly na základě histopatologického vyšetření, měření velikosti varlat, analýzy hormonů v krvi (folikulostimulační hormon, inhibin B a testosteron) a vyšetření spermatu (počty, motilita a morfologie spermií) při systémových expozicích přibližně 2násobných oproti AUC u člověka při doporučené humánní dávce pozorovány žádné důkazy testikulární toxicity. Vývoj U potkanů byla při dávce 250 mg/kg/den (přibližně 11násobek AUC při doporučené humánní dávce) zaznamenána toxicita pro matku (včetně sníženého přírůstku tělesné hmotnosti); u potomstva byla pozorována snížená hmotnost plodu s opožděnou osifikací, mírně edematózní plody a zvýšená incidence zkrácené pupečníkové šňůry a variací a malformací obratlů, žeber a pánve. Při dávce 50 mg/kg/den (přibližně 2,5násobek AUC při doporučené humánní dávce) nebyly žádné účinky na matku ani žádné účinky na vývoj zaznamenány.

• U králíků byla mateřská toxicita (včetně mortality a zmetání) zaznamenána při dávce 225 mg/kg/den (přibližně 2násobek AUC při doporučené humánní dávce); u potomstva byla pozorována zvýšená incidence malformací a variací obratlů a žeber.

Ve studii pre- a postnatálního vývoje se letermovir podával perorálně březím potkanům. Ani při nejvyšších testovaných expozicích (2násobek AUC při doporučené humánní dávce) nebyla žádná vývojová toxicita pozorována.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulóza (E 460) Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Povidon (E 1201) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Magnesium-stearát (E 470b) Monohydrát laktózy Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Triacetin Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

• 3 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Sáčky sestávající se z polyethylentereftalátu (PET)/hliníkové fólie/lineárního polyethylenu o nízké hustotě (LLDPE). Jedna krabička obsahuje 30 sáčků.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příprava Přípravek PREVYMIS ve formě granulí se podává perorálně, smísený s kašovitou potravou nebo nasogastrickou sondou či žaludeční sodou. Příprava a podávání s kašovitou potravou Podrobnosti ohledně přípravy a podávání přípravku PREVYMIS ve formě granulí s kašovitou potravou naleznete v Návodu k použití.

• Granule přípravku PREVYMIS nedrťte ani nežvýkejte.
• Granule přípravku PREVYMIS vysypejte na 1 až 3 čajové lžičky kašovité potravy o pokojové teplotě nebo nižší. Nepoužívejte horké jídlo. Příklady kašovité potravy zahrnují jablečné pyré nebo jogurt.
• Granule přípravku PREVYMIS promíchejte s kašovitou potravou.
• Všechnu směs podejte do 10 minut po smísení granulí přípravku PREVYMIS s kašovitou potravou.

Příprava a podávání nasogastrickou sondou nebo žaludeční sondou Podrobnosti ohledně přípravy a podávání přípravku PREVYMIS ve formě granulí nasogastrickou sondou nebo žaludeční sondou naleznete v Návodu kpoužití, tabulce 11 (NG sonda) a tabulce 12 (G sonda).

• Pomocí stříkačky vneste počáteční objem tekutiny o pokojové teplotě do odměrného pohárku (mléko, jablečný džus, kojenecká mléčná výživa nebo voda). Při podávání žaludeční sondou granule přípravku PREVYMIS nemíchejte s vodou. Granule přípravku PREVYMIS nemíchejte s horkou ani se studenou tekutinou (chlazenou v ledničce).

• Granule přípravku PREVYMIS vsypejte do tekutiny v odměrném pohárku.

• Vyčkejte 10 minut. Odměrným pohárkem netřepejte ani jím nekružte. Granule přípravku PREVYMIS se nerozpustí, ale rozvolní se nebo se rozpadnou.

• Směs promíchejte stříkačkou. Všechnu směs podejte pomocí stříkačky a nasogastrické sondy nebo žaludeční sondy.

• Pomocí stříkačky vneste vyplachovací objem tekutiny o pokojové teplotě do odměrného pohárku (mléko, jablečný džus, kojenecká mléčná výživa nebo voda). Při podávání žaludeční sondou odměrný pohárek nevyplachujte vodou.

• Směs promíchejte stříkačkou. Veškerou vyplachovací směs podejte pomocí stříkačky a nasogastrické sondy nebo žaludeční sondy.

• Nasogastrickou sondu nebo žaludeční sondu propláchněte objemem vody doporučeným výrobcem.

• Tabulka 11: doporučení k podávání přípravku PREVYMIS ve formě granulí v sáčku nasogastrickou sondou

• Tabulka 12: doporučení k podávání přípravku PREVYMIS ve formě granulí v sáčku žaludeční sondou

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/17/1245/005
• EU/1/17/1245/006

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. ledna 2018

Datum posledního prodloužení registrace: 24. srpna 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍNázev a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Organon Heist bv Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg Belgie

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍLÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP) Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP. Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

PREVYMIS 240 mg potahované tablety letermovir

Jedna potahovaná tableta obsahuje 240 mg letermoviru.

Obsahuje laktózu.

Další údaje naleznete v příbalové informaci.

Potahovaná tableta 28x1 potahovaná tableta

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání Tablety se polykají v celku a zapíjejí se trochou vody.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

• EU/1/17/1245/001

Lot

prevymis 240 mg tablety

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

PREVYMIS 240 mg tablety letermovir

MSD

EXP

Lot

PREVYMIS 480 mg potahované tablety letermovir

Jedna potahovaná tableta obsahuje 480 mg letermoviru.

Obsahuje laktózu. Další údaje naleznete v příbalové informaci.

Potahovaná tableta 28x1 potahovaná tableta

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání Tablety se polykají v celku a zapíjejí se trochou vody.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

• EU/1/17/1245/002

Lot

prevymis 480 mg tablety

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

PREVYMIS 480 mg tablety letermovir

MSD

EXP

Lot

PREVYMIS 240 mg koncentrát pro infuzní roztok letermovir

Jedna 12ml injekční lahvička obsahuje 240 mg letermoviru. Jeden ml obsahuje 20 mg letermoviru.

Obsahuje sodík a cyklodextrin.

Další údaje naleznete v příbalové informaci.

Koncentrát pro infuzní roztok

• 1 injekční lahvička

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání po naředění, musí být podán infuzí přes in-line filtr. Pouze k jednorázovému použití

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

• EU/1/17/1245/003

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

PREVYMIS 240 mg sterilní koncentrát letermovir i.v., musí být podán infuzí přes in-line filtr.

EXP

Lot

MSD

PREVYMIS 480 mg koncentrát pro infuzní roztok letermovir

Jedna 24ml injekční lahvička obsahuje 480 mg letermoviru. Jeden ml obsahuje 20 mg letermoviru.

Obsahuje sodík a cyklodextrin.

Další údaje naleznete v příbalové informaci.

Koncentrát pro infuzní roztok 1 injekční lahvička

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání po naředění, musí být podán infuzí přes in-line filtr. Pouze k jednorázovému použití

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

• EU/1/17/1245/004

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

PREVYMIS 480 mg sterilní koncentrát letermovir i.v., musí být podán infuzí přes in-line filtr.

EXP

Lot

MSD

PREVYMIS 20 mg granule v sáčku letermovir

Jeden sáček s granulemi obsahuje 20 mg letermoviru.

Obsahuje laktózu.

Další údaje naleznete v příbalové informaci.

Granule v sáčku 30 sáčků

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci a návod k použití.

Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

• EU/1/17/1245/005

Lot

prevymis 20 mg granule

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

PREVYMIS 20 mg granule letermovir

Perorální podání

EXP

Lot

MSD

PREVYMIS 120 mg granule v sáčku letermovir

Jeden sáček s granulemi obsahuje 120 mg letermoviru.

Obsahuje laktózu.

Další údaje naleznete v příbalové informaci.

Granule v sáčku 30 sáčků

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci a návod k použití.

Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

• EU/1/17/1245/006

Lot

prevymis 120 mg granule

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

PREVYMIS 120 mg granule letermovir

Perorální podání

EXP

Lot

MSD

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

PREVYMIS 240 mg potahované tablety PREVYMIS 480 mg potahované tablety

letermovir

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek PREVYMIS a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek PREVYMIS užívat
3. Jak se přípravek PREVYMIS užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek PREVYMIS uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek PREVYMIS a kčemu se používá

Přípravek PREVYMIS je protivirový lék vydávaný na lékařský předpis, který obsahuje léčivou látku letermovir.

Přípravek PREVYMIS je lék pro:

• dospělé a děti s tělesnou hmotností alespoň 15 kg, kterým byly nedávno transplantovány kmenové buňky (kostní dřeň).
• dospělé a děti s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kterým byla nedávno transplantována ledvina.

Tento lék pomáhá zabránit onemocnění způsobenému CMV („cytomegalovirem“). CMV je virus. Většině lidí CMV neškodí. Pokud se však Váš imunitní systém po transplantaci kmenových buněk nebo po transplantaci ledviny oslabí, můžete být onemocněním vyvolaným CMV silně ohrožen(a).

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek PREVYMIS užívat

Neužívejte přípravek PREVYMIS, jestliže:

• jste alergický(á) na letermovir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

• užíváte kterýkoli z těchto léků:

• o pimozid - používá se na Touretteův syndrom

• o námelové alkaloidy (jako je ergotamin a dihydroergotamin) - používají se na migrenózní bolesti hlavy.

• užíváte následující rostlinný přípravek:

o třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) Přípravek PREVYMIS neužívejte, pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se předtím, než začnete přípravek PREVYMIS užívat, se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Pokud užíváte přípravek PREVYMIS s cyklosporinem, neužívejte následující léčivé přípravky:

• o dabigatran - používá se proti krevním sraženinám
• o atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pitavastatin - na vysoký cholesterol

Upozornění a opatření Pokud rovněž užíváte lék na vysoký cholesterol (viz seznam léků v části „Další léčivé přípravky a přípravek PREVYMIS“ dále), musíte ihned informovat svého lékaře, pokud budete mít

nevysvětlitelné bolesti svalů, zejména pokud Vám nebude dobře nebo budete mít horečku. Poté bude možná potřeba změnit lék nebo dávku. Další informace naleznete v příbalové informaci pro další lék.

Ke sledování následujících léčivých přípravků mohou být potřebné další krevní testy:

• cyklosporin, takrolimus, sirolimus
• vorikonazol

Děti a dospívající Přípravek PREVYMIS není určen dětem s tělesnou hmotností nižší než 5 kg, kterým byly

transplantovány kmenové buňky (kostní dřeň) a nebo s tělesnou hmotností nižší než 40 kg, kterým byla transplantována ledvina. To proto, že přípravek PREVYMIS nebyl u těchto skupin hodnocen.

Další léčivé přípravky a přípravek PREVYMIS Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

• užíval(a) nebo které možná budete užívat. To proto, že přípravek PREVYMIS může ovlivnit způsob, jakým jiné léky fungují a jiné léky mohou ovlivnit fungování přípravku PREVYMIS. Lékař nebo lékárník Vám sdělí, zda je pro Vás bezpečné přípravek PREVYMIS užívat s jinými léky.

Existují jisté léky, které s přípravkem PREVYMIS užívat nesmíte (viz seznam pod nadpisem „Neužívejte přípravek PREVYMIS, jestliže:”). Existují jisté další léky, které nesmíte užívat s přípravkem PREVYMIS a cyklosporinem (viz seznam pod nadpisem „Pokud užíváte přípravek PREVYMIS s cyklosporinem, neužívejte následující léčivé přípravky:“). Svého lékaře rovněž informujte, pokud užíváte kterýkoli z následujících léků. Důvodem je, že lékař může změnit Vaše léky nebo změnit jejich dávku:

• alfentanil - na silnou bolest

• fentanyl - na silnou bolest

• chinidin - na abnormální srdeční rytmus

• cyklosporin, takrolimus, sirolimus - používají se k zabránění odmítnutí transplantátu

• vorikonazol - na plísňové infekce

• statiny, jako je atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, simvastatin, pravastatin, pitavastatin na vysoký cholesterol

• glyburid, repaglinid - na vysoký krevní cukr

• karbamazepin, fenobarbital, fenytoin - na epileptické záchvaty (křeče)

• dabigatran, warfarin - používají se k ředění krve nebo na krevní sraženiny

• midazolam - používá se jako sedativum (zklidňující lék)

• amiodaron - používá se k nápravě nepravidelného srdečního rytmu

• perorální (podávané ústy) antikoncepční steroidy - k zabránění otěhotnění

• omeprazol, pantoprazol - na žaludeční vředy a jiné žaludeční problémy

• nafcillin - na bakteriální infekce

• rifabutin, rifampicin - na mykobakteriální infekce

• thioridazin - na psychiatrické poruchy

• bosentan - na vysoký krevní tlak v plicních cévách

• efavirenz, etravirin, nevirapin, lopinavir, ritonavir - na infekci HIV

• modafinil - k léčbě nadměrné denní spavosti

O seznam léků, které se mohou navzájem ovlivňovat s přípravkem PREVYMIS, můžete požádat svého lékaře nebo lékárníka.

Těhotenství Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Přípravek PREVYMIS se v těhotenství nedoporučuje. To proto, že nebyl v těhotenství studován a není známo, zda přípravek PREVYMIS nemůže Vaše dítě v době těhotenství poškodit.

Kojení

Pokud kojíte nebo kojení plánujete, informujte před tím, než začnete tento lék užívat, svého lékaře. Kojení se při užívání přípravku PREVYMIS nedoporučuje. To proto, že není známo, zda se přípravek PREVYMIS nedostává do mateřského mléka a zda se tak nedostane k Vašemu dítěti.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek PREVYMIS může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“ uvedený dále). Někteří pacienti během léčby přípravkem PREVYMIS hlásili únavu (silný pocit únavy) nebo závratě (pocit, že se točíte). Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z těchto příznaků, neřiďte dopravní prostředky nebo neobsluhujte stroje, dokud příznaky nevymizí.

Přípravek PREVYMIS obsahuje laktózu Přípravek PREVYMIS obsahuje monohydrát laktózy. Pokud Vám lékař sdělil, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, obraťte se před tím, než začnete tento léčivý přípravek užívat, na svého lékaře.

Přípravek PREVYMIS obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

• v podstatě “bez sodíku”.

3. Jak se přípravek PREVYMIS užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Kolik přípravku se užívá Vaše dávka přípravku PREVYMIS závisí na Vaší tělesné hmotnosti a na tom, zda jej užíváte společně s cyklosporinem. Lékař Vám řekne, kolik tablet máte užívat.

• Přípravek PREVYMIS užívejte podle pokynů jednou denně.
• Přípravek PREVYMIS užívejte každý den ve stejnou dobu.
• Užívejte jej s jídlem nebo bez jídla.

Doporučené dávky perorálně (ústy) podávaného přípravku PREVYMIS jsou uvedeny v tabulce 1 a tabulce 2.

• Tabulka 1: doporučené dávky přípravku PREVYMIS potahované tablety bez cyklosporinu

• Tabulka 2: doporučené dávky přípravku PREVYMIS potahované tablety s cyklosporinem

Jak se přípravek užívá

• Tablety polykejte v celku a zapijte je trochou vody. Tabletu nerozlamujte, nedrťte ani ji nežvýkejte, protože tyto metody nebyly studovány.

Jestliže jste užil(a) více přípravku PREVYMIS, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více přípravku PREVYMIS, než jste měl(a), ihned se obraťte na svého lékaře.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek PREVYMIS Je velmi důležité, abyste na dávky přípravku PREVYMIS nezapomínal(a) ani je nevynechával(a).

• Pokud na dávku zapomenete, užijte ji, jakmile si vzpomenete. Pokud však již téměř nastal čas na další dávku, opomenutou dávku vynechte. Další dávku užijte v obvyklou dobu.
• Neužívejte dvě dávky přípravku PREVYMIS současně, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.
• Pokud si nejste jistý(á) tím, co máte dělat, obraťte se na svého lékaře nebo lékárníka.

Přípravek PREVYMIS nepřestávejte užívat Přípravek PREVYMIS nepřestávejte užívat bez předchozí porady s lékařem. Nepřipusťte, aby Vám přípravek PREVYMIS došel. Tím se léku poskytne nejlepší možnost, aby Vás ochránil před onemocněním vyvolaným CMV poté, co Vám budou transplantovány kmenové buňky nebo transplantována ledvina. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob

• průjem

• pocit na zvracení (nauzea)

• zvracení Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob

• alergická reakce (hypersenzitivita) - známky mohou zahrnovat sípání, dýchací obtíže, vyrážku nebo kopřivku, svědění, otok

• ztráta chuti k jídlu

• změny vnímání chutí

• bolest hlavy

• pocit, že se točíte (závrať)

• bolest břicha

• abnormality v laboratorních testech jaterních funkcí (tj. zvýšené hladiny jaterních enzymů)

• svalové křeče

• vysoká hladina kreatininu v krvi - prokáže se v krevních testech

• silný pocit únavy

• otok rukou nebo nohou

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

• v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek PREVYMIS uchovávat Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek PREVYMIS obsahuje Léčivou látkou je letermovir. Jedna potahovaná tableta obsahuje 240 mg nebo 480 mg letermoviru.

Pomocnými látkami jsou: Jádro tablety Mikrokrystalická celulóza (E 460), sodná sůl kroskarmelózy (E 468), povidon (E 1201), koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551), magnesium-stearát (E 470b). Potahová vrstva tablety Monohydrát laktózy, hypromelóza (E 464), oxid titaničitý (E 171), triacetin, žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (pouze 480mg tablety) (E 172), karnaubský vosk (E 903). Viz bod 2 „Přípravek PREVYMIS obsahuje laktózu“ a „Přípravek PREVYMIS obsahuje sodík“.

Jak přípravek PREVYMIS vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek PREVYMIS 240 mg potahovaná tableta („tableta“) je žlutá, oválná tableta na jedné straně s vyraženým „591“ a na druhé s firemním logem. Tableta je 16,5 mm dlouhá a 8,5 mm široká.

Přípravek PREVYMIS 480 mg potahovaná tableta („tableta“) je růžová, oválná, bikonvexní tableta na jedné straně s vyraženým „595“ a na druhé s firemním logem. Tableta je 21,2 mm dlouhá a 10,3 mm široká.

Tablety 28x1 jsou baleny v krabičce obsahující polyamid/Al/PVC - Al perforované jednodávkové blistry (celkem 28 tablet).

Držitel rozhodnutí o registraci

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

Výrobce

Organon Heist bv Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg Belgie

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien

MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780 247 [email protected]

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737

[email protected]

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 277 050 000 [email protected]

Danmark

MSD Danmark ApS Tlf.: +45 4482 4000 [email protected]

Deutschland

MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg

MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 [email protected]

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) [email protected]

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) [email protected]

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 [email protected]

Ελλάδα MSD Α.Φ.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 [email protected]

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]

Norge

MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected]

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]

Polska

MSD Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected]

France

MSD France Tél: +33 (0)1 80 46 40 40

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 [email protected]

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda Tel.: +351 21 4465700 [email protected]

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel.: +40 21 529 29 00 [email protected]

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 520 4201 [email protected]

Ísland

Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 [email protected]

Italia

MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) [email protected]

Suomi/Finland

MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 [email protected]

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700)

[email protected]

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: +371 67025300 [email protected]

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Příbalová informace: informace pro pacienta

PREVYMIS 240 mg koncentrát pro infuzní roztok PREVYMIS 480 mg koncentrát pro infuzní roztok

letermovir

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek PREVYMIS a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek PREVYMIS podán
3. Jak se přípravek PREVYMIS podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek PREVYMIS uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek PREVYMIS a kčemu se používá

Přípravek PREVYMIS je protivirový lék vydávaný na lékařský předpis, který obsahuje léčivou látku letermovir.

Přípravek PREVYMIS je lék pro:

• dospělé a děti s tělesnou hmotností alespoň 5 kg, kterým byly nedávno transplantovány kmenové buňky (kostní dřeň).
• dospělé a děti s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kterým byla nedávno transplantována ledvina.

Tento lék pomáhá zabránit onemocnění způsobenému CMV („cytomegalovirem“). CMV je virus. Většině lidí CMV neškodí. Pokud se však Váš imunitní systém po transplantaci kmenových buněk nebo po transplantaci ledviny oslabí, můžete být onemocněním vyvolaným CMV silně ohrožen(a).

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek PREVYMIS podán

Přípravek PREVYMIS Vám nemá být podán, jestliže:

• jste alergický(á) na letermovir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

• užíváte kterýkoli z těchto léků:

• o pimozid - používá se na Touretteův syndrom

• o námelové alkaloidy (jako je ergotamin a dihydroergotamin) - používají se na migrenózní bolesti hlavy.

• užíváte následující rostlinný přípravek: o třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum)

Pokud se Vás něco z výše uvedeného týká, přípravek PREVYMIS Vám nemá být podán. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se předtím, než Vám bude přípravek PREVYMIS podán, se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Pokud používáte přípravek PREVYMIS s cyklosporinem, neužívejte následující léčivé přípravky:

o dabigatran - používá se proti krevním sraženinám o atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pitavastatin - na vysoký cholesterol

Upozornění a opatření Pokud rovněž užíváte lék na vysoký cholesterol (viz seznam léků v části „Další léčivé přípravky a přípravek PREVYMIS“ dále), musíte ihned informovat svého lékaře, pokud budete mít

nevysvětlitelné bolesti svalů, zejména pokud Vám nebude dobře nebo budete mít horečku. Poté bude možná potřeba změnit lék nebo dávku. Další informace naleznete v příbalové informaci pro další lék.

Ke sledování následujících léčivých přípravků mohou být potřebné další krevní testy:

• cyklosporin, takrolimus, sirolimus
• vorikonazol

Děti a dospívající Přípravek PREVYMIS není určen dětem s tělesnou hmotností nižší než 5 kg, kterým byly

transplantovány kmenové buňky (kostní dřeň) a nebo s tělesnou hmotností nižší než 40 kg, kterým byla transplantována ledvina. To proto, že přípravek PREVYMIS nebyl u těchto skupin hodnocen.

Další léčivé přípravky a přípravek PREVYMIS Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To proto, že přípravek PREVYMIS může ovlivnit způsob, jakým jiné léky fungují a jiné léky mohou ovlivnit fungování přípravku PREVYMIS. Lékař nebo lékárník Vám sdělí, zda je pro Vás bezpečné přípravek PREVYMIS užívat s jinými léky.

Existují jisté léky, které s přípravkem PREVYMIS užívat nesmíte (viz seznam pod nadpisem „Přípravek PREVYMIS Vám nemá být podán, jestliže:”). Existují jisté další léky, které nesmíte užívat s přípravkem PREVYMIS a cyklosporinem (viz seznam pod nadpisem „Pokud používáte přípravek PREVYMIS s cyklosporinem, neužívejte následující léčivé přípravky:“). Svého lékaře rovněž informujte, pokud užíváte kterýkoli z následujících léků. Důvodem je, že lékař může změnit Vaše léky nebo změnit jejich dávku:

• alfentanil - na silnou bolest

• fentanyl - na silnou bolest

• chinidin - na abnormální srdeční rytmus

• cyklosporin, takrolimus, sirolimus - používají se k zabránění odmítnutí transplantátu

• vorikonazol - na plísňové infekce

• statiny, jako je atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, simvastatin, pravastatin, pitavastatin na vysoký cholesterol

• glyburid, repaglinid - na vysoký krevní cukr

• karbamazepin, fenobarbital, fenytoin - na epileptické záchvaty (křeče)

• dabigatran, warfarin - používají se k ředění krve nebo na krevní sraženiny

• midazolam - používá se jako sedativum (zklidňující lék)

• amiodaron - používá se k nápravě nepravidelného srdečního rytmu

• perorální (podávané ústy) antikoncepční steroidy - k zabránění otěhotnění

• omeprazol, pantoprazol - na žaludeční vředy a jiné žaludeční problémy

• nafcillin - na bakteriální infekce

• rifabutin, rifampicin - na mykobakteriální infekce

• thioridazin - na psychiatrické poruchy

• bosentan - na vysoký krevní tlak v plicních cévách

• efavirenz, etravirin, nevirapin, lopinavir, ritonavir - na infekci HIV

• modafinil - k léčbě nadměrné denní spavosti O seznam léků, které se mohou navzájem ovlivňovat s přípravkem PREVYMIS, můžete požádat svého lékaře nebo lékárníka. Těhotenství Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než Vám bude tento přípravek podán. Přípravek PREVYMIS se v těhotenství nedoporučuje. To proto, že nebyl v těhotenství studován a není známo, zda přípravek PREVYMIS nemůže Vaše dítě v době těhotenství poškodit.

Kojení

Pokud kojíte nebo kojení plánujete, informujte před tím, než Vám bude tento přípravek podán, svého lékaře. Kojení se při užívání přípravku PREVYMIS nedoporučuje. To proto, že není známo, zda se přípravek PREVYMIS nedostává do mateřského mléka a zda se tak nedostane k Vašemu dítěti.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek PREVYMIS může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“ uvedený dále). Někteří pacienti během léčby přípravkem PREVYMIS hlásili únavu (silný pocit únavy) nebo závratě (pocit, že se točíte). Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z těchto příznaků, neřiďte dopravní prostředky nebo neobsluhujte stroje, dokud příznaky nevymizí.

Přípravek PREVYMIS obsahuje sodík Přípravek PREVYMIS obsahuje sodík. Pokud jste na dietě s nízkým obsahem sodíku, poraďte se se svým lékařem dříve, než Vám bude tento léčivý přípravek podán.

Tento léčivý přípravek obsahuje 23 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) v jedné 240mg injekční

• lahvičce. To odpovídá 1,15 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého. Tento léčivý přípravek obsahuje 46 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) v jedné 480mg injekční
• lahvičce. To odpovídá 2,30 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.

Přípravek PREVYMIS obsahuje cyklodextrin

Jedna 40mg dávka tohoto léčivého přípravku obsahuje 300 mg cyklodextrinu. Jedna 60mg dávka tohoto léčivého přípravku obsahuje 450 mg cyklodextrinu. Jedna 120mg dávka tohoto léčivého přípravku obsahuje 900 mg cyklodextrinu.

Jedna 240mg dávka tohoto léčivého přípravku obsahuje 1 800 mg cyklodextrinu. Jedna 480mg dávka tohoto léčivého přípravku obsahuje 3 600 mg cyklodextrinu.

Pokud máte onemocnění ledvin, poraďte se se svým lékařem dříve, než Vám podá tento léčivý přípravek.

3. Jak se přípravek PREVYMIS podává

Vaše dávka přípravku PREVYMIS závisí na Vaší tělesné hmotnosti a na tom, zda jej užíváte společně s cyklosporinem. Lékař rozhodne o správné dávce přípravku PREVYMIS. Přípravek PREVYMIS Vám bude podán jako infuze („kapačka“) do žíly (intravenózní podání) a podání bude trvat asi hodinu. Přípravek PREVYMIS Vám bude podáván jednou denně.

Doporučené dávky intravenózně podávaného přípravku PREVYMIS jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: doporučená dávka přípravku PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok bez cyklosporinu nebo s cyklosporinem

Jestliže Vám bylo podáno více přípravku PREVYMIS, než mělo Pokud se domníváte, že Vám bylo podáno příliš velké množství přípravku PREVYMIS, ihned se obraťte na svého lékaře.

Jestliže jste vynechal(a) podání přípravku PREVYMIS Je velmi důležité, abyste na dávky přípravku PREVYMIS nezapomínal(a) ani je nevynechával(a).

• Pokud jste zmeškal(a) návštěvu lékaře, kde Vám měl být podán přípravek PREVYMIS, ihned se obraťte na svého lékaře ohledně nového termínu návštěvy.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob

• průjem
• pocit na zvracení (nauzea)
• zvracení Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob
• alergická reakce (hypersenzitivita) - známky mohou zahrnovat sípání, dýchací obtíže, vyrážku nebo kopřivku, svědění, otok
• ztráta chuti k jídlu
• změny vnímání chutí
• bolest hlavy
• pocit, že se točíte (závrať)
• bolest břicha
• abnormality v laboratorních testech jaterních funkcí (tj. zvýšené hladiny jaterních enzymů)
• svalové křeče
• vysoká hladina kreatininu v krvi - prokáže se v krevních testech
• silný pocit únavy
• otok rukou nebo nohou

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

• v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního

systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek PREVYMIS uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a injekční lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 48 hodin při teplotě 25 °C a na dobu 48 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Jakákoli nepoužitá část infuzního roztoku má být zlikvidována. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek PREVYMIS obsahuje Léčivou látkou je letermovir. Jedna injekční lahvička obsahuje 240 mg nebo 480 mg letermoviru. Jeden ml koncentrátu obsahuje 20 mg. Pomocnými látkami jsou: hydroxypropylbetadex (cyklodextrin), chlorid sodný, hydroxid sodný (E 524), voda pro injekci. Viz bod 2 „Přípravek PREVYMIS obsahuje sodík“ a „Přípravek PREVYMIS obsahuje cyklodextrin“.

Jak přípravek PREVYMIS vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek PREVYMIS 240 mg a 480 mg koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát) je čirá, bezbarvá tekutina a může obsahovat malé množství přípravku vlastních malých průsvitných nebo bílých částic. Koncentráty pro infuzní roztok o síle 240 mg a 480 mg jsou baleny v čirých skleněných injekčních lahvičkách. Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

Výrobce

Organon Heist bv Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg Belgie

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien

MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780 247 [email protected]

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737

[email protected]

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 277 050 000 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg

MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 [email protected]

Danmark

MSD Danmark ApS Tlf.: +45 4482 4000 [email protected]

Deutschland

MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 [email protected]

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 [email protected]

Ελλάδα MSD Α.Φ.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 [email protected]

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) [email protected]

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) [email protected]

Norge

MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected]

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]

Polska

MSD Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected]

France

MSD France Tél: +33 (0)1 80 46 40 40

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 [email protected]

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda Tel.: +351 21 4465700 [email protected]

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel.: +40 21 529 29 00 [email protected]

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 520 4201 [email protected]

Ísland

Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Italia

MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) [email protected]

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 [email protected]

Suomi/Finland

MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 [email protected]

Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) [email protected]

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 [email protected]

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: +371 67025300 [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}. Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

• Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: Pokyny pro podání přípravku PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok

Přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok injekční lahvičky je určen pouze k jednorázovému použití. Nevyužitou část zlikvidujte. Podání přes sterilní PES in-line filtr s velikostí pórů 0,2 mikronu nebo 0,22 mikronu Přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok může obsahovat malé množství

přípravku vlastních malých průsvitných nebo bílých částic. Podání naředěného roztoku přípravku PREVYMIS vždy vyžaduje použití sterilního PES in-line filtru s velikostí pórů 0,2 mikronu nebo

0,22 mikronu, bez ohledu na to, jestli jsou tyto přípravku vlastní částice viditelné v injekční lahvičce nebo naředěném roztoku.

Příprava PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok musí být před intravenózním podáním naředěn.

• Před ředěním zkontrolujte obsah injekční lahvičky, s ohledem na změnu barvy nebo obsah pevných částic. Přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok je čirý, bezbarvý roztok a může obsahovat malé množství přípravku vlastních malých průsvitných nebo bílých částic.
• Nepoužívejte injekční lahvičku, pokud je roztok zakalený, změnil barvu nebo obsahuje jiné látky, než malé množství malých průsvitných nebo bílých částic.
• Nepoužívejte přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok s intravenózními vaky a infuzními soupravami obsahujícími polyuretan nebo diethylhexyl-ftalátový (DEHP) plastifikátor. Materiály neobsahující ftaláty neobsahují ani DEHP.
• Netřepejte s injekční lahvičkou přípravku PREVYMIS.
• K přípravě 480mg nebo 240mg dávky přidejte jednu jednorázovou injekční lahvičku (buď 12 ml (240mg dávka), nebo 24 ml (480mg dávka)) přípravku PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok do 250ml předplněného intravenózního vaku obsahujícího buď 0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukózy a naředěný roztok promíchejte šetrným obracením. Neprotřepávejte. Přidá-li se obsah injekční lahvičky do 250ml intravenózního vaku s rozpouštědlem, měla by konečná rozmezí koncentrace letermoviru být 0,9 mg/ml (u 240mg dávky) a 1,8 mg/ml (u 480mg dávky). K přípravě 120mg nebo 60mg dávky připravte přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok podle tabulky 1 níže v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo v 5% glukóze a naředěný roztok promíchejte šetrným obracením. Neprotřepávejte. K přípravě 40mg dávky připravte přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok podle tabulky 2 níže v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo v 5% glukóze a naředěný roztok promíchejte šetrným obracením. Neprotřepávejte.

Tabulka 1: příprava intravenózního roztoku přípravku PREVYMIS pro dávky 120 mg nebo60 mg

Tabulka 2: příprava intravenózního roztoku přípravku PREVYMIS pro dávku 40 mg

• Po naředění je roztok přípravku PREVYMIS čirý a barevné rozpětí se pohybuje od bezbarvé až po žlutou. Variace barvy v tomto rozmezí neovlivňují kvalitu přípravku. Naředěný roztok má být před podáním vizuálně zkontrolován na přítomnost částic a změnu barvy. Naředěný roztok

zlikvidujte, pokud je zakalený, změnil barvu nebo obsahuje jiné látky než malé množství malých průsvitných nebo bílých částic.

Podávání

• Naředěný roztok musí být podán přes sterilní PES in-line filtr s velikostí pórů 0,2 mikronu nebo 0,22 mikronu.
• Naředěný roztok nepodávejte přes jiný než sterilní PES in-line filtr s velikostí pórů 0,2 mikronu nebo 0,22 mikronu.
• Přípravek se podává intravenózní infuzí.
• Po naředění podávejte přípravek PREVYMIS intravenózní infuzí přes periferní nebo centrální žilní katetr po dobu přibližně 60 minut. Podejte celý obsah intravenózního vaku.

Kompatibilní intravenózní roztoky a jiné léčivé přípravky

• Přípravek PREVYMIS ve formě koncentrátu pro infuzní roztok je kompatibilní s 0,9% roztokem chloridu sodného a 5% roztokem glukózy.
• Kompatibilní léčivé přípravky jsou uvedeny níže.
• Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky, s výjimkou těch, které jsou uvedeny níže.
• Přípravek PREVYMIS nesmí být podán stejným intravenózním katetrem (nebo kanylou) společně s jinými léčivými přípravky a kombinacemi rozpouštědel kromě těch, které jsou uvedeny níže.

Seznam kompatibilních léčivých přípravků, pokud jsou přípravek PREVYMIS a léčivé přípravky* připraveny v 0,9% roztoku chloridu sodného

• sodná sůl ampicilinu • flukonazol
• sodná sůl ampicilinu/sodná sůl sulbaktamu

• humánní inzulín

• antithymocytární imunoglobulin • síran hořečnatý

• kaspofungin • methotrexát

• daptomycin • mikafungin

• fentanyl-citrát

• • K potvrzení kompatibility současného podávání nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku.

Seznam kompatibilních léčivých přípravků, pokud jsou přípravek PREVYMIS a léčivé přípravky* připraveny v 5% roztoku glukózy

• amfotericin B (lipidový komplex)† • natrium-hydrokortison-sukcinát

• anidulafungin • pentahydrát morfin-sulfátu

• sodná sůl cefazolinu • monohydrát norepinefrin-tartarátu

• ceftarolin • sodná sůl pantoprazolu

• disodná sůl ceftriaxonu • chlorid draselný

• doripenem • hydrogenfosforečnan draselný

• famotidin • takrolimus

• kyselina listová • telavancin

• sodná sůl gancikloviru • tigecyklin

• • K potvrzení kompatibility současného podávání nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku. † Amfotericin B (lipidový komplex) je kompatibilní s přípravkem PREVYMIS. Avšak amfotericin B (lipozomální) je nekompatibilní (viz bod 6.2).

Kompatibilní intravenózní vaky a infuzní soupravy Přípravek PREVYMIS je kompatibilní s následujícími materiály intravenózních vaků a infuzních souprav. Všechny materiály intravenózních vaků nebo infuzních souprav, které nejsou uvedeny níže, nesmí být používány. Materiály intravenózních vaků Polyvinylchlorid (PVC), ethylenvinylacetát (EVA) a polyolefin (polypropylen a polyethylen) Materiály infuzních souprav PVC, polyethylen (PE), polybutadien (PBD), silikonový kaučuk (SR), styren-butadienový kopolymer (SBC), kopolymer styren-butadien-styren (SBS), polystyren (PS) Plastifikátory Tris (2-ethylhexyl) trimelitát (TOTM), butylbenzylftalát (BBP) Katetry Radiokontrastní polyuretan Nekompatibilní léčivé přípravky

Koncentrát pro infuzní roztok přípravku PREVYMIS je fyzikálně nekompatibilní s amiodaronhydrochloridem, amfotericinem B (lipozomální), aztreonamem, monohydrátem cefepimdihydrochloridu, ciprofloxacinem, cyklosporinem, diltiazem-hydrochloridem, filgrastimem, gentamicin-sulfátem, levofloxacinem, linezolidem, lorazepamem, midazolam-hydrochloridem, hydrochloridem mofetil-mykofenolátu, ondansetronem, palonosetronem.

Nekompatibilní intravenózní vaky a infuzní soupravy Přípravek PREVYMIS je nekompatibilní s diethylhexyl-ftalátovými plastifikátory (DEHP) a s intravenózními soupravami obsahujícími polyuretan.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příbalová informace: informace pro pacienta PREVYMIS 20 mg granule v sáčku PREVYMIS 120 mg granule v sáčku

letermovir

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek PREVYMIS a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek PREVYMIS užívat

3. Jak se přípravek PREVYMIS užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek PREVYMIS uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek PREVYMIS a k čemu se používá

Přípravek PREVYMIS je protivirový lék vydávaný na lékařský předpis, který obsahuje léčivou látku letermovir.

Přípravek PREVYMIS je lék pro:

• dospělé a děti s tělesnou hmotností alespoň 5 kg, kterým byly nedávno transplantovány kmenové buňky (kostní dřeň).
• dospělé a děti s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kterým byla nedávno transplantována

ledvina. Tento lék pomáhá zabránit onemocnění způsobenému CMV („cytomegalovirem“). CMV je virus. Většině lidí CMV neškodí. Pokud se však Váš imunitní systém po transplantaci kmenových buněk nebo po transplantaci ledviny oslabí, můžete být onemocněním vyvolaným CMV silně ohrožen(a).

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek PREVYMIS užívat

Neužívejte přípravek PREVYMIS, jestliže:

• jste alergický(á) na letermovir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• užíváte kterýkoli z těchto léků: o pimozid - používá se na Touretteův syndrom o námelové alkaloidy (jako je ergotamin a dihydroergotamin) - používají se na migrenózní

bolesti hlavy.

• užíváte následující rostlinný přípravek:

o třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) Přípravek PREVYMIS neužívejte, pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se předtím, než začnete přípravek PREVYMIS užívat, se svým lékařem, lékárníkem

nebo zdravotní sestrou.

Pokud užíváte přípravek PREVYMIS s cyklosporinem, neužívejte následující léčivé přípravky: o dabigatran - používá se proti krevním sraženinám o atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pitavastatin - na vysoký cholesterol

Upozornění a opatření Pokud rovněž užíváte lék na vysoký cholesterol (viz seznam léků v části „Další léčivé přípravky a přípravek PREVYMIS“ dále), musíte ihned informovat svého lékaře, pokud budete mít

nevysvětlitelné bolesti svalů, zejména pokud Vám nebude dobře nebo budete mít horečku. Poté bude možná potřeba změnit lék nebo dávku. Další informace naleznete v příbalové informaci pro další lék.

Ke sledování následujících léčivých přípravků mohou být potřebné další krevní testy:

• cyklosporin, takrolimus, sirolimus
• vorikonazol

Děti a dospívající Přípravek PREVYMIS není určen dětem s tělesnou hmotností nižší než 5 kg, kterým byly

transplantovány kmenové buňky (kostní dřeň) a nebo s tělesnou hmotností nižší než 40 kg, kterým byla transplantována ledvina. To proto, že přípravek PREVYMIS nebyl u těchto skupin hodnocen.

Další léčivé přípravky a přípravek PREVYMIS Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To proto, že přípravek PREVYMIS může ovlivnit způsob, jakým jiné léky fungují a jiné léky mohou ovlivnit fungování přípravku PREVYMIS. Lékař nebo lékárník Vám sdělí, zda je pro Vás bezpečné přípravek PREVYMIS užívat s jinými léky.

Existují jisté léky, které s přípravkem PREVYMIS užívat nesmíte (viz seznam pod nadpisem „Neužívejte přípravek PREVYMIS, jestliže:”). Existují jisté další léky, které nesmíte užívat s přípravkem PREVYMIS a cyklosporinem (viz seznam pod nadpisem „Pokud užíváte přípravek PREVYMIS s cyklosporinem, neužívejte následující léčivé přípravky:“). Svého lékaře rovněž informujte, pokud užíváte kterýkoli z následujících léků. Důvodem je, že lékař může změnit Vaše léky nebo změnit jejich dávku:

• alfentanil - na silnou bolest

• fentanyl - na silnou bolest

• chinidin - na abnormální srdeční rytmus

• cyklosporin, takrolimus, sirolimus - používají se k zabránění odmítnutí transplantátu

• vorikonazol - na plísňové infekce

• statiny, jako je atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, simvastatin, pravastatin, pitavastatin na vysoký cholesterol

• glyburid, repaglinid - na vysoký krevní cukr

• karbamazepin, fenobarbital, fenytoin - na epileptické záchvaty (křeče)

• dabigatran, warfarin - používají se k ředění krve nebo na krevní sraženiny

• midazolam - používá se jako sedativum (zklidňující lék)

• amiodaron - používá se k nápravě nepravidelného srdečního rytmu

• perorální (podávané ústy) antikoncepční steroidy - k zabránění otěhotnění

• omeprazol, pantoprazol - na žaludeční vředy a jiné žaludeční problémy

• nafcillin - na bakteriální infekce

• rifabutin, rifampicin - na mykobakteriální infekce

• thioridazin - na psychiatrické poruchy

• bosentan - na vysoký krevní tlak v plicních cévách

• efavirenz, etravirin, nevirapin, lopinavir, ritonavir - na infekci HIV

• modafinil - k léčbě nadměrné denní spavosti

O seznam léků, které se mohou navzájem ovlivňovat s přípravkem PREVYMIS, můžete požádat svého lékaře nebo lékárníka.

Těhotenství Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Přípravek PREVYMIS se v těhotenství nedoporučuje. To proto, že nebyl v těhotenství studován a není známo, zda přípravek PREVYMIS nemůže Vaše dítě v době těhotenství poškodit.

Kojení

Pokud kojíte nebo kojení plánujete, informujte před tím, než začnete tento lék užívat, svého lékaře. Kojení se při užívání přípravku PREVYMIS nedoporučuje. To proto, že není známo, zda se přípravek PREVYMIS nedostává do mateřského mléka a zda se tak nedostane k Vašemu dítěti.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek PREVYMIS může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“ uvedený dále). Někteří pacienti během léčby přípravkem PREVYMIS hlásili únavu (silný pocit únavy) nebo závratě (pocit, že se točíte). Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z těchto příznaků, neřiďte dopravní prostředky nebo neobsluhujte stroje, dokud příznaky nevymizí.

Přípravek PREVYMIS obsahuje laktózu Přípravek PREVYMIS obsahuje monohydrát laktózy. Pokud Vám lékař sdělil, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, obraťte se před tím, než začnete tento léčivý přípravek užívat, na svého lékaře.

Přípravek PREVYMIS obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom sáčku, to znamená, že je

• v podstatě “bez sodíku”.

3. Jak se přípravek PREVYMIS užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Kolik přípravku se užívá Vaše dávka přípravku PREVYMIS závisí na Vaší tělesné hmotnosti a na tom, zda jej užíváte společně s cyklosporinem. Lékař Vám řekne, kolik sáčků máte užívat.

• Přípravek PREVYMIS užívejte podle pokynů jednou denně. Doporučené dávky perorálně (ústy) podávaného přípravku PREVYMIS jsou uvedeny v tabulce 1 a tabulce 2.

Tabulka 1: doporučené dávky přípravku PREVYMIS ve formě granulí v sáčkubez cyklosporinu

• Tabulka 2: doporučené dávky přípravku PREVYMIS ve formě granulí v sáčku s cyklosporinem

Jak se přípravek užívá

• Ohledně správné přípravy a užívání dávky přípravku PREVYMIS viz Návod k použití. Návod k použití uchovejte a při každé přípravě a při každém užití léku podle něj postupujte.
• Pokud máte k užívání přípravku PREVYMIS jakékoli otázky, obraťte se na svého lékaře.

Jestliže jste užil(a) více přípravku PREVYMIS, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více přípravku PREVYMIS, než jste měl(a), ihned se obraťte na svého lékaře.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek PREVYMIS Je velmi důležité, abyste na dávky přípravku PREVYMIS nezapomínal(a) ani je nevynechával(a).

• Pokud na dávku zapomenete, užijte ji, jakmile si vzpomenete. Pokud však již téměř nastal čas na další dávku, opomenutou dávku vynechte. Další dávku užijte v obvyklou dobu.
• Neužívejte dvě dávky přípravku PREVYMIS současně, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.
• Pokud na dávku zapomenete, neužijete celou dávku nebo část dávky vyplivnete, obraťte se na svého lékaře.
• Pokud si nejste jistý(á) tím, co máte dělat, obraťte se na svého lékaře nebo lékárníka.

Přípravek PREVYMIS nepřestávejte užívat Přípravek PREVYMIS nepřestávejte užívat bez předchozí porady s lékařem. Nepřipusťte, aby Vám přípravek PREVYMIS došel. Tím se léku poskytne nejlepší možnost, aby Vás ochránil před onemocněním vyvolaným CMV poté, co Vám budou transplantovány kmenové buňky nebo transplantována ledvina. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob

• průjem

• pocit na zvracení (nauzea)

• zvracení Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob

• alergická reakce (hypersenzitivita) - známky mohou zahrnovat sípání, dýchací obtíže, vyrážku nebo kopřivku, svědění, otok

• ztráta chuti k jídlu

• změny vnímání chutí

• bolest hlavy

• pocit, že se točíte (závrať)

• bolest břicha

• abnormality v laboratorních testech jaterních funkcí (tj. zvýšené hladiny jaterních enzymů)

• svalové křeče

• vysoká hladina kreatininu v krvi - prokáže se v krevních testech

• silný pocit únavy

• otok rukou nebo nohou

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

• v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek PREVYMIS uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a sáčku za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek PREVYMIS obsahuje

PREVYMIS 20 mg granule v sáčku: Léčivou látkou je letermovir. Jeden sáček obsahuje 20 mg letermoviru.

PREVYMIS 120 mg granule v sáčku: Léčivou látkou je letermovir. Jeden sáček obsahuje 120 mg letermoviru.

Pomocnými látkami jsou: mikrokrystalická celulóza (E 460), sodná sůl kroskarmelózy (E 468), povidon (E 1201), koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551), magnesium-stearát (E 470b), monohydrát laktózy, hypromelóza (E 464), oxid titaničitý (E 171), triacetin, žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172).

Viz bod 2 „Přípravek PREVYMIS obsahuje laktózu“ a „Přípravek PREVYMIS obsahuje sodík“. Jak přípravek PREVYMIS vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek PREVYMIS 20 mg granule v sáčku jsou béžové granule. Přípravek PREVYMIS 120 mg granule v sáčku jsou béžové granule.

Granule se dodávají v sáčcích.

• Velikost balení je 30 sáčků.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien

MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 [email protected]

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 277 050 000 [email protected]

Danmark

MSD Danmark ApS Tlf.: +45 4482 4000 [email protected]

Deutschland

MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 [email protected]

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 [email protected]

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780 247 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg

MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 [email protected]

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) [email protected]

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) [email protected]

Norge

MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected]

Ελλάδα MSD Α.Φ.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 [email protected]

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]

Polska

MSD Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected]

France

MSD France Tél: +33 (0)1 80 46 40 40

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 [email protected]

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda Tel.: +351 21 4465700 [email protected]

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel.: +40 21 529 29 00 [email protected]

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 520 4201 [email protected]

Ísland

Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Italia

MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) [email protected]

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 [email protected]

Suomi/Finland

MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 [email protected]

Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) [email protected]

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 [email protected]

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: +371 67025300 [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Návod k použití Důležité upozornění: první si přečtěte tuto brožurku

PREVYMIS 20 mg granule v sáčku PREVYMIS 120 mg granule v sáčku

letermovir

Tento „Návod k použití“ obsahuje informace o tom, jak přípravek PREVYMIS užívat

Důležité informace, které musíte vědět před tím, než začnete přípravek PREVYMIS užívat

• Přípravek PREVYMIS užívejte ústy (perorálně) nebo jej podávejte výživovou sondou. o Přípravek PREVYMIS nedrťte ani nežvýkejte.

• Kdy se přípravek užívá: o Lék užívejte každý den přibližně ve stejnou dobu.

• Kolik přípravku se užívá:

• o Správné množství (dávku) Vám sdělí lékař na základě Vaší tělesné hmotnosti a toho, zda přípravek užíváte společně s cyklosporinem.

• o Vždy užijte celou dávku.

• o Docházejte k lékaři na sjednané kontroly, protože dávka se může změnit.

Jak se přípravek PREVYMIS užívá O tom, jak tento lék užívat, se poraďte se svým lékařem.

Při užívání přípravku PREVYMIS postupujte JEDNÍM z těchto způsobů:

• Smísení s kašovitou potravou - přejděte na část „Smísení s kašovitou potravou“.

• Podání výživovou sondou - přejděte na část „Podání výživovou sondou“.

Důležité informace o mísení přípravku PREVYMIS s kašovitou potravou

• Používejte pouze potravu o pokojové teplotě nebo chlazenou potravu. o Nepoužívejte horkou potravu.
• Načasování je důležité! Než začnete, přesvědčte se, že máte vše připraveno! o Všechnu směs musíte užít do 10 minut po smísení přípravku

PREVYMIS s potravou.

• Krok 1: umyjte si ruce vodou a mýdlem, pak si je osušte.
• Krok 2: zkontrolujte dobu použitelnosti uvedenou na horní části krabičky.

• Pokud doba použitelnosti přípravku PREVYMIS uplynula, neužívejte jej.

Poznámka: počet sáčků potřebných k podání dávky Vám sdělí lékař.

• Krok 3: na čistém místě si připravte všechny pomůcky.

• Počet sáčků podle pokynu lékaře

• Nůžky

• Malá miska

• Čajová lžička (malá lžička)

• Krok 4: zvolte si kašovitou potravu, kterou máte rádi, jako je jablečné pyré nebo jogurt.

• Nepoužívejte horkou potravu.

• Krok 5: 1 až 3 čajové lžičky kašovité potravy vložte do malé misky.
• Krok 6: na sáček (sáčky) poklepejte, aby se granule sesypaly na dno sáčku (sáčků).

• Sáček (sáčky) držte za přerušovanou čáru nahoře.

• Krok 7: sáček (sáčky) nůžkami rozstřihněte podél přerušované čáry.

• Krok 8: na sáček (sáčky) lehce poklepejte, aby se všechny granule opatrně vysypaly na kašovitou potravu v malé misce.

• Přesvědčte se, že se do malé misky vysypaly všechny granule.

• Přesvědčte se, že sáček je prázdný (sáčky jsou prázdné).

• Pokud nějaké granule spadnou vedle, obraťte se na svého lékaře.

Krok 9: pomocí čajové lžičky potravu a přípravek PREVYMIS jemněsmíchejte.

Krok 10: VŠECHNU směs s přípravkem PREVYMIS užijte.

• Až budete hotovi, zkontrolujte, že v misce ani na čajové lžičce nezůstaly žádné granule.
• Pokud máte hlad, můžete po užití přípravku sníst další jídlo.

Krok 11: čištění.

• Prázdný sáček (prázdné sáčky) vyhoďte do domácího odpadu.
• Malou misku a čajovou lžičku umyjte vodou a mýdlem.
• Vše uložte na čistém a suchém místě.

Další informace naleznete v části „Jak sáčky přípravku PREVYMIS uchovávat“ a „Další informace o přípravku PREVYMIS.“

Tento návod je pouze pro pacienty s výživovou sondou.

Žaludeční sonda Nasogastrická sonda

O radu, jak přípravek PREVYMIS podávat výživovou sondou a jak sondu čistit, požádejte svého lékaře.

Důležité informace o mísení přípravku PREVYMIS s tekutinou

• Přípravek PREVYMIS se má mísit s mlékem, jablečným džusem nebo kojeneckou mléčnou výživou (KMV). Přípravek PREVYMIS lze rovněž mísit s vodou, ale pouze pokud se přípravek PREVYMIS podává nasogastrickou sondou.

• o Tekutiny nechte ohřát na pokojovou teplotu.

• o Přípravek PREVYMIS nemíchejte s horkou ani se studenou tekutinou (chlazenou v ledničce).

• Načasování je důležité! Než začnete, přesvědčte se, že máte vše připraveno!

• o Po smísení přípravku PREVYMIS s tekutinou musíte před jeho podáním vyčkat nejméně 10 minut. To umožní oddělení granulí od sebe, aby výživovou sondu neucpaly.

• o Jakmile bude směs připravena, ihned postupujte podle kroků k jejímu podání.

• Krok 1: umyjte si ruce vodou a mýdlem, pak si je osušte.
• Krok 2: zkontrolujte dobu použitelnosti uvedenou na horní části krabičky.

• Pokud doba použitelnosti přípravku PREVYMIS uplynula, neužívejte jej.

Poznámka: počet sáčků potřebných k podání dávky Vám sdělí lékař.

• Krok 3: na čistém místě si připravte všechny pomůcky.

• Počet sáčků podle pokynu lékaře

• Nůžky

• Hodiny nebo stopky

• Malá sklenička

• Stříkačka k výživové sondě, kterou Vám dal lékař nebo lékárník

• Odměrný pohárek (15 až 30 ml), který Vám dal lékař nebo lékárník

Krok 4: zvolte tekutinu: mléko, jablečný džus nebo kojeneckou mléčnouvýživu (KMV).

• Rovněž lze použít vodu, ale pouze pokud se přípravek PREVYMIS podává

nasogastrickou sondou.

Krok 5: malé množství tekutiny vlijte do skleničky.

• Tekutinu nechte ohřát na pokojovou teplotu.
• Nepoužívejte horkou ani studenou tekutinu (chlazenou v ledničce).

Krok 6: vytažením pístu stříkačky natáhněte tekutinu ze skleničkydo stříkačky.

• Kolik tekutiny se použije Vám sdělí lékař.

• Krok 7: tekutinu ze stříkačky vyprázdněte do malého, čistého odměrného pohárku.
• Krok 8: na sáček (sáčky) poklepejte, aby se granule sesypaly na dno sáčku (sáčků).

• Sáček (sáčky) držte za přerušovanou čáru nahoře.

• Krok 9: sáček (sáčky) nůžkami rozstřihněte podél přerušované čáry.

• Krok 10: na sáček (sáčky) lehce poklepejte, aby se všechny granule opatrně vysypaly do odměrného pohárku.

• Přesvědčte se, že se do odměrného pohárku vysypaly všechny granule.

• Přesvědčte se, že sáček je prázdný (sáčky jsou prázdné).

• Pokud nějaké granule spadnou vedle, obraťte se na svého lékaře.

Krok 11: použijte hodiny nebo stopky a vyčkejte 10 minut.

• Odměrným pohárkem netřepejte ani jím nekružte.

• Přípravek PREVYMIS se nerozpustí, ale rozvolní se nebo se rozpadne.
• Po 10 minutách bude směs připravena k použití.
• Jakmile bude připravena k použití, postupujte při jejím podávání podle kroků 12 až 19.

Krok 12: směs jemně promíchejte špičkou stříkačky.

• Odměrným pohárkem netřepejte ani jím nekružte.

Krok 13: odměrný pohárek nakloňte a vytažením pístu stříkačky natáhnětez odměrného pohárku všechnu směs.

Krok 14: směs s přípravkem PREVYMIS podejte.

• Stříkačku jemně obracejte, aby se lék neusazoval. o Stříkačkou netřepejte, protože by mohly vznikat vzduchové

bubliny.

• Stříkačku napojte na výživovou sondu.
• Píst pomalu stlačujte, aby se směs pohybovala výživovou sondou.

Krok 15: k vypláchnutí použijte stejnou stříkačku a vytažením pístunatáhněte tekutinu ze stejné skleničky.

• Kolik tekutiny se má použít Vám sdělí lékař.

Krok 16: píst pomalu stlačte, čímž se tekutina ze stříkačky přenesedo stejného odměrného pohárku.

Krok 17: směs jemně promíchejte špičkou stříkačky.

• Odměrným pohárkem netřepejte ani jím nekružte.

Krok 18: odměrný pohárek nakloňte a vytažením pístu stříkačky natáhnětez odměrného pohárku všechnu směs.

Krok 19: vyplachovací směs podejte.

• Stříkačku jemně obracejte, aby se lék neusazoval. o Stříkačkou netřepejte, protože by mohly vznikat vzduchové

bubliny.

• Stříkačku napojte na výživovou sondu.
• Píst pomalu stlačujte, aby se směs pohybovala výživovou sondou.

Krok 20: výživovou sondu ihned propláchtěte vodou. • Zeptejte se svého lékaře, kolik vody se má použít.

Krok 21: čištění

• Prázdný sáček (prázdné sáčky) vyhoďte do domácího odpadu.

• Stříkačku a odměrný pohárek ručně umyjte teplou vodou s prostředkem na mytí nádobí.

• o Stříkačku a odměrný pohárek nemyjte v myčce na nádobí.

• o Stříkačku a odměrný pohárek nevyvářejte.

• Vše uložte na čistém, suchém místě.

Další informace naleznete v částech „Jak sáčky přípravku PREVYMIS uchovávat“ a „Další informace o přípravku PREVYMIS“.

Jak sáčky přípravku PREVYMIS uchovávat

• Přípravek PREVYMIS nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
• Všechen tento přípravek uchovávejte mimo dosah dětí.

Další informace o přípravku PREVYMIS O další informace o užívání přípravku PREVYMIS požádejte svého lékaře nebo lékárníka a přečtěte si příbalovou informaci k přípravku PREVYMIS.