PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

PROCYSBI 25 mg enterosolventní tvrdé tobolky PROCYSBI 75 mg enterosolventní tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍPROCYSBI 25 mg enterosolventní tvrdá tobolka

Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje 25 mg merkaptaminu (ve formě merkaptaminditartarátu)

PROCYSBI 75 mg enterosolventní tvrdá tobolka Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje 75 mg merkaptaminu (ve formě merkaptaminditartarátu) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAEnterosolventní tvrdá tobolka.PROCYSBI 25 mg enterosolventní tvrdá tobolka

Světle modré tvrdé tobolky velikosti 3 (15,9 x 5,8 mm) s bílým potiskem „25 mg“ se světle modrým víčkem s bílým potiskem loga společnosti „PRO“.

PROCYSBI 75 mg enterosolventní tvrdá tobolka Světle modré tvrdé tobolky velikosti 0 (21,7 x 7,6 mm) s bílým potiskem „75 mg“ s tmavě modrým víčkem s bílým potiskem loga společnosti „PRO“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek PROCYSBI je indikován k léčbě prokázané nefropatické cystinózy. Merkaptamin snižuje akumulaci cystinu v některých buňkách (např. v leukocytech, svalových a jaterních buňkách) u pacientů s nefropatickou cystinózou. Pokud je léčba zahájena včas, merkaptamin oddálí rozvoj selhání ledvin.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem PROCYSBI se má zahájit pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě cystinózy. Aby se dosáhlo maximálního přínosu léčby, musí být léčba merkaptaminem zahájena ihned po potvrzení diagnózy (tj. zvýšený obsah cystinu v leukocytech).

Dávkování Koncentraci cystinu v leukocytech lze stanovit pomocí řady různých technik, jako jsou například specifické subpopulace leukocytů (např. test granulocytů) nebo směsnou leukocytární reakcí; každý z těchto testů má přitom odlišné cílové hodnoty. Při rozhodování o diagnóze a dávkování přípravku PROCYSBI u pacientů s cystinózou se mají zdravotničtí pracovníci řídit léčebnými cíli specifickými

pro daný test poskytnutými jednotlivými laboratořemi, jež testy provádějí. Cílem léčby je například udržet obsah cystinu v leukocytech < 1 nmol hemicystinu/mg proteinu (měřeno pomocí směsné leukocytární reakce) 30 min po podání. U pacientů, kteří užívají stabilní dávku přípravku PROCYSBI a nemají snadný přístup k příslušnému zařízení pro měření obsahu cystinu v leukocytech, má být cílem léčby udržení koncentrace merkaptaminu v plazmě > 0,1 mg/l 30 minut po podání dávky. Načasování měření: Přípravek PROCYSBI se má podávat každých 12 hodin. Stanovení obsahu cystinu v leukocytech a/nebo merkaptaminu v plazmě se musí provést 12,5 hodiny po podání večerní dávky v předchozí den, tedy 30 minut po podání následující ranní dávky.

Převedení pacientů z tvrdých tobolek merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním Pacienty s cystinózou, kteří užívají merkaptamin-ditartarát s okamžitým uvolňováním, lze převést na stejnou celkovou denní dávku přípravku PROCYSBI, jako byla jejich předchozí celková dávka merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním. Celková denní dávka má být rozdělena na dvě části a podávána každých 12 hodin. Maximální doporučená dávka merkaptaminu je 1,95 g/m2/den. Používání dávek vyšších než 1,95 g/m2/den se nedoporučuje (viz bod 4.4). U pacientů, kteří se převádějí z merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním na přípravek PROCYSBI, je třeba změřit jejich hladinu cystinu za 2 týdny a poté každé 3 měsíce, aby se stanovila optimální dávka, jak je popsáno výše.

Nově diagnostikovaní dospělí pacienti U nově diagnostikovaných dospělých pacientů se má začít podáváním 1/6 až 1/4 cílové udržovací dávky přípravku PROCYSBI. Cílová udržovací dávka je 1,3 g/m2/den ve dvou rozdělených dávkách podávaných každých 12 hodin (viz tabulka 1 níže). Dávka se má zvýšit, pokud je přiměřená snášenlivost a hladina cystinu v leukocytech zůstává >1 nmol hemicystinu/mg proteinu (měřeno pomocí směsné leukocytární reakce). Maximální doporučená dávka merkaptaminu je 1,95 g/m2/den. Používání dávek vyšších než 1,95 g/m2/den se nedoporučuje (viz bod 4.4). Cílové hodnoty uvedené v souhrnu údajů o přípravku byly získány pomocí směsné leukocytární reakce. Je třeba mít na paměti, že léčebné cíle deplece hladiny cystinu jsou specifické pro daný test a že různé testy mají specifické léčebné cíle. Z toho důvodu se mají zdravotničtí pracovníci řídit léčebnými cíli specifickými pro daný test poskytnutými jednotlivými laboratořemi, jež testy provádějí

Nově diagnostikovaná pediatrická populace Cílové udržovací dávce 1,3 g/m2/den se lze přiblížit pomocí následující tabulky, která bere v úvahu plochu tělesného povrchu i tělesnou hmotnost.

• Tabulka 1: Doporučená dávka

*Pro dosažení cílové koncentrace cystinu v leukocytech může být nutné podání vyšší dávky. Používání dávek vyšších než 1,95 g/m2/den se nedoporučuje.

Vynechání dávky Pokud je vynechána dávka přípravku, mělá být podána co nejdříve. Pokud do příští dávky zbývají čtyři hodiny nebo méně, nemá se chybějící dávka podávat a má se obnovit pravidelný dávkovací režim. Dávka se nemá zdvojnásobovat.

Zvláštní populace Pacienti se špatnou snášenlivostí Pro pacienty s horší snášenlivostí je léčba i nadále významným přínosem, pokud se jejich hladiny cystinu v leukocytech nacházejí pod hodnotou 2 nmol hemicystinu/mg proteinu (měřeno pomocí směsné leukocytární reakce). K dosažení této hladiny lze dávku merkaptaminu zvýšit až na maximum 1,95 g/m2/den. Dávka 1,95 g/m2/den merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním byla spojena se zvýšeným výskytem odstoupení od léčby v důsledku nesnášenlivosti a zvýšeného výskytu nežádoucích účinků. Je-li merkaptamin na počátku léčby špatně snášen kvůli příznakům v gastrointestinálním traktu nebo přechodným kožním vyrážkám, měla by se léčba dočasně zastavit a poté znovu zahájit s nižší dávkou, která se postupně zvýší na náležitou dávku (viz bod 4.4). Dialyzovaní pacienti a pacienti po transplantaci Zkušenosti ukazují, že příležitostně jsou některé formy merkaptaminu u dialyzovaných pacientů hůře snášeny (tzn., že vedou k více nežádoucím účinkům). U těchto pacientů se doporučuje bedlivější monitorování hladin cystinu v leukocytech. Pacienti s poruchou funkce ledvin Úprava dávky není obvykle nutná, hladiny cystinu v leukocytech však mají být monitorovány. Pacienti s poruchou funkce jater Úprava dávky není obvykle nutná, hladiny cystinu v leukocytech však mají být monitorovány. Způsob podání Perorální podání. Tento léčivý přípravek lze aplikovat formou spolknutí celé tobolky, smícháním obsahu tobolky (kuličky s enterosolventním potahem) s pokrmem nebo podáním pomocí sondy. Tobolky (ani jejich obsah) se nemají drtit ani žvýkat. Podávání s jídlem Merkaptamin-ditartarát lze podávat s kyselou ovocnou šťávou nebo vodou. Merkaptamin-ditartarát se nemá podávat s jídlem s vysokým obsahem tuku nebo proteinů nebo se zmraženými potravinami, jako je zmrzlina. Pacienti se mají snažit důsledně vyhýbat konzumaci jídla a mléčných výrobků alespoň 1 hodinu před podáním přípravku PROCYSBI a 1 hodinu poté. Pokud během tohoto období není možné dodržet lačnění, je přípustné požít během 1 hodiny před podáním a po podání přípravku PROCYSBI pouze malé množství (∼ 100 gramů) jídla (nejlépe sacharidy). Je důležité podávat přípravek PROCYSBI ve vztahu k příjmu potravy po celou dobu konzistentním a reprodukovatelným způsobem (viz bod 5.2). U pediatrických pacientů s rizikem vdechnutí, kteří jsou ve věku 6 let nebo mladší, je vhodné tvrdé tobolky otevřít a jejich obsah rozmíchat s jídlem nebo pitím podle níže pokynů uvedených v bodě 6.6. Návod pro zacházení s přípravkem před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku, jakoukoli formu merkaptaminu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Hypersenzitivita na penicilamin.
• Kojení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíPoužívání dávek vyšších než 1,95 g/m2/den se nedoporučuje (viz bod 4.2).

Nebylo prokázáno, že perorální merkaptamin zabrání ukládání krystalů cystinu v oku. Pokud se za

• tímto účelem používá oční roztok merkaptaminu, má se proto v jeho používání pokračovat.

Je-li zjištěno nebo plánováno těhotenství, musí se léčba opět pečlivě zvážit a pacientka musí být poučena o možných teratogenních rizicích merkaptaminu (viz bod 4.6).

Intaktní tobolky přípravku PROCYSBI se vzhledem k riziku vdechnutí nemají podávat dětem mladším přibližně 6 let (viz bod 4.2).

Dermatologické U pacientů léčených vysokými dávkami merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním nebo jiných solí merkaptaminu byly hlášeny závažné kožní léze, které reagovaly na snížení dávky merkaptaminu. Lékaři mají rutinně monitorovat stav kůže a kostí pacientů užívajících merkaptamin. Objeví-li se abnormality kůže nebo kostí, má se dávka merkaptaminu snížit nebo se má jeho podávání přerušit. Léčbu lze za bedlivého dohledu znovu zahájit nižší dávkou a poté dávku pomalu titrovat na příslušnou léčebnou dávku (viz bod 4.2). Pokud se u pacienta rozvine závažná kožní vyrážka, např. erythema multiforme bullosum nebo toxická epidermální nekrolýza, nesmí být merkaptamin znovu podáván (viz bod 4.8). Gastrointestinální U pacientů užívajících merkaptamin-ditartarát s okamžitým uvolňováním byla hlášena gastrointestinální ulcerace a krvácení. Lékaři mají sledovat možné známky ulcerace a krvácení a mají informovat pacienty nebo jejich opatrovníky o známkách a příznacích závažné gastrointestinální toxicity a krocích, které je třeba provést, pokud se objeví. S užíváním merkaptaminu byly spojeny gastrointestinální příznaky zahrnující nauzeu, zvracení, anorexii a bolest břicha. U pacientů s cystickou fibrózou užívajících vysoké dávky pankreatických enzymů ve formě tablet s enterosolventním potahem z kopolymeru kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu (1:1), jedné z pomocných látek přípravku PROCYSBI, byly poprvé popsány striktury v ileocekální oblasti a tlustém střevu (fibrotizující kolonopatie). Jako preventivní opatření se mají lékařsky vyšetřit neobvyklé abdominální symptomy nebo změny abdominálních příznaků, aby se vyloučila možnost fibrotizující kolonopatie. Centrální nervový systém (CNS) S užíváním merkaptaminu byly spojeny příznaky postihující CNS, jako jsou epileptické záchvaty, letargie, somnolence, deprese a encefalopatie. Pokud se u pacienta rozvinou příznaky postihující CNS, má být pečlivě vyšetřen a podle potřeby se má upravit dávka. Pacienti nemají provádět potenciálně nebezpečné činnosti, dokud nebudou známy účinky merkaptaminu na duševní výkon (viz bod 4.7). Leukopenie a abnormální funkce jater Merkaptamin byl příležitostně spojován s reverzibilní leukopenií a abnormální funkcí jater. Proto se má sledovat krevní obraz a funkce jater. Benigní intrakraniální hypertenze Byla hlášena benigní intrakraniální hypertenze (neboli pseudotumor cerebri (PTC)) a/nebo edém papily spojené s léčbou merkaptamin-ditartarátem, které ustoupily při přidání diuretické léčby (zkušenosti po uvedení přípravku na trh u merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním). Lékaři mají pacienty poučit, aby hlásili jakékoli z následujících příznaků: bolest hlavy, tinitus, závratě, nauzea, diplopie, rozmazané vidění, ztráta zraku, bolest za okem nebo bolest při pohybu oka. Aby byl

tento stav identifikován včas, je třeba provádět pravidelné oční vyšetření, a pokud se objeví, je nutné včas zahájit léčbu, aby se zabránilo ztrátě zraku.

Přípravek PROCYSBI obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nelze vyloučit, že merkaptamin je klinicky významným induktorem enzymů CYP, inhibitorem P-gp a BCRP na úrovni střev a inhibitorem transportérů jaterního vychytávání (OATP1B1, OATP1B3 a OCT1).

Souběžné podávání se substitucí elektrolyty a minerály Merkaptamin lze podávat spolu se substitucí elektrolyty (kromě bikarbonátu) a minerály, která je potřebná pro léčbu Fanconiho syndromu, i s vitaminem D a hormony štítné žlázy. Bikarbonát se má podávat alespoň jednu hodinu před nebo jednu hodinu po přípravku PROCYSBI, aby se zabránilo možnému dřívějšímu uvolnění merkaptaminu.

• U některých pacientů byl používán souběžně indometacin a merkaptamin. U pacientů po transplantaci ledvin byla spolu s merkaptaminem používána i antirejekční léčba.

Souběžné podávání inhibitoru protonové pumpy omeprazolu a přípravku PROCYSBI in vivo neukázalo žádný vliv na expozici merkaptamin-ditartarátu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníŽeny ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají být informovány o riziku teratogenity a má se jim doporučit používat během léčby adekvátní antikoncepční metody. Před zahájením léčby se má potvrdit negativní výsledek těhotenského testu.

Těhotenství

Údaje o podávání merkaptaminu těhotným ženám nejsou dostatečné. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, včetně teratogeneze (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Vliv neléčené cystinózy na těhotenství rovněž není znám. Merkaptamin se proto nemá v těhotenství používat, zejména v prvním trimestru, pokud to není nezbytně nutné (viz bod 4.4).

Pokud je zjištěno nebo plánováno těhotenství, musí se léčba opět pečlivě zvážit. Kojení Není známo, zda se merkaptamin vylučuje do lidského mateřského mléka. Avšak vzhledem k výsledkům studií na zvířatech u laktujících samic a jejich novorozenců (viz bod 5.3) je u žen

• užívajících přípravek PROCYSBI kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Fertilita

Ve studiích na zvířatech byly pozorovány účinky na fertilitu (viz bod 5.3). U pacientů s cystinózou byla hlášena azoospermie.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Merkaptamin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Merkaptamin může způsobovat ospalost. Při zahájení léčby se pacienti mají vyvarovat potenciálně nebezpečných činností, dokud nebudou známy účinky léčivého přípravku na každého jednotlivce.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

• U lékové formy merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním lze očekávat nežádoucí účinky u přibližně 35 % pacientů. Ty se týkají zejména gastrointestinálního traktu a centrálního nervového systému. Pokud k nim dojde při zahájení léčby merkaptaminem, může být pro zlepšení snášenlivosti vhodné léčbu dočasně přerušit a poté lék postupně opět nasazovat. Nejčastějšími nežádoucími účinky v klinických studiích u zdravých dobrovolníků byly velmi časté gastrointestinální příznaky (16 %). Vyskytovaly se především jako jednotlivé epizody, které byly co do závažnosti lehké či středně těžké. Co se týče gastrointestinálních poruch (průjem a bolest břicha), profil nežádoucích účinků u zdravých subjektů byl podobný profilu nežádoucích účinků u pacientů. Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Frekvence nežádoucích účinků je definována pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

• V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti:

• Tabulka 2: Nežádoucí účinky

Popis vybraných nežádoucích účinků Zkušenosti z klinických studií s přípravkem PROCYSBI

• V klinických studiích srovnávajících přípravek PROCYSBI s merkaptamin-ditartarátem s okamžitým uvolňováním se u jedné třetiny pacientů projevily velmi časté gastrointestinální poruchy (nauzea, zvracení, bolest břicha). Rovněž byly pozorovány časté poruchy nervového systému (bolesti hlavy, somnolence a letargie) a časté celkové poruchy (astenie).

Zkušenosti po uvedení na trh u merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním Při užívání merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním byly hlášeny benigní intrakraniální hypertenze (neboli pseudotumor cerebri (PTC)) s edémem papily, kožní léze, moluskoidní pseudotumory, kožní strie, fragilita kůže, hyperextenze kloubů, bolest dolních končetin, genua valga, osteopenie, kompresivní fraktura a skolióza (viz bod 4.4).

Byly hlášeny dva případy nefrotického syndromu v období do 6 měsíců po zahájení léčby s rychlým uzdravením po přerušení léčby. Histologické vyšetření prokázalo membranózní glomerulonefritidu renálního alotransplantátu v jednom případě a hypersenzitivní intersticiální nefritidu ve druhém případě.

U dětí chronicky léčených vysokými dávkami různých merkaptaminových přípravků (merkaptaminhydrochlorid nebo merkaptamin nebo merkaptamin-ditartarát), většinou přesahujícími maximální dávku 1,95 g/m2/den, bylo popsáno několik případů podobných Ehlersovu-Danlosovu syndromu na loktech. V některých případech se tyto kožní léze vyskytovaly spolu s kožními striemi a kostními lézemi, které byly poprvé zjištěny při RTG vyšetření. U kostních poruch se jednalo o genua valga, bolest dolních končetin, hyperextenzi kloubů, osteopenii, kompresivní fraktury a skoliózu. V několika případech, kdy bylo provedeno histopatologické vyšetření kůže, naznačily výsledky angioendoteliomatózu. Jeden pacient poté zemřel na akutní cerebrální ischemii se zřetelnou vaskulopatií. U některých pacientů došlo po snížení dávky merkaptaminu s okamžitým uvolňováním k ústupu kožních lézí na loktech (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

• 4.9 Předávkování Předávkování merkaptaminem může způsobit progresivní letargii.

Pokud dojde k předávkování, musí být náležitě podporován respirační a kardiovaskulární systém. Není známo žádné specifické antidotum. Není známo, zda se merkaptamin odstraní hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, aminokyseliny a jejich deriváty, ATC kód: A16AA04.

Merkaptamin je nejjednodušší stabilní aminothiol a produkt rozkladu aminokyseliny cysteinu. Merkaptamin se v lysozomech účastní reakce vzájemné přeměny mezi thiolem a disulfidem, která přeměňuje cystin na cystein a smíšený disulfid cystein-merkaptamin, přičemž obě tyto látky mohou opustit lysozom u pacientů s cystinózou.

Normální jedinci a heterozygoti pro cystinózu mají hladiny cystinu v leukocytech < 0,2 a obvykle nižší než 1 nmol hemicystinu/mg proteinu (měřeno pomocí směsné leukocytární reakce). Jedinci s cystinózou mají hladinu cystinu v bílých krvinkách zvýšenou nad 2 nmol hemicystinu/mg proteinu.

• U těchto pacientů je obsah cystinu v leukocytech monitorován, aby se stanovila dostatečná dávka, přičemž se jeho hladina měří 30 minut po podání dávky při léčbě přípravkem PROCYSBI.

• V pivotní randomizované zkřížené studii FK a FD fáze 3 (jednalo se také o vůbec první randomizovanou studii s merkaptamin-ditartarátem s okamžitým uvolňováním) bylo prokázáno, že v ustáleném stavu se u pacientů užívajících přípravek PROCYSBI každých 12 hodin (Q12H) udržela srovnatelná deplece hladiny cystinu v leukocytech jako při podávání merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním každých 6 hodin (Q6H). Bylo randomizováno 43 pacientů: 27 dětí (ve věku

• 6 až 12 let), 15 dospívajících (ve věku 12 až 21 let) a 1 dospělý s cystinózou a s nativní funkcí ledvin vyjádřenou jako odhad rychlosti glomerulární filtrace (GFR) (korigované na plochu tělesného povrchu) > 30 ml/minutu/1,73 m2. Z těchto 43 pacientů 2 sourozenci ze studie odstoupili na konci prvního období překřížení kvůli dříve plánované operaci 1 z nich. Čtyřicet jedna (41) pacientů protokol dokončilo. Dva (2) pacienti byli vyloučeni z analýzy dle protokolu, protože se jejich hladina cystinu v leukocytech zvýšila nad 2 nmol hemicystinu/mg proteinu během období léčby merkaptaminem s okamžitým uvolňováním. Třicet devět (39) pacientů bylo zahrnuto do závěrečné analýzy účinnosti dle protokolu.

• Tabulka 3: Srovnání hladiny cystinu v leukocytech po podání merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním a přípravku PROCYSBI

*Měřeno pomocí směsné lymfocytární reakce

Čtyřicet ze čtyřiceti jedna (40/41) pacientů, kteří dokončili pivotní studii fáze 3, bylo zařazeno do prospektivní studie s přípravkem PROCYSBI, která zůstala otevřená tak dlouho, dokud jim nemohl být přípravek PROCYSBI předepsán jejich ošetřujícím lékařem. V této studii byla hladinu cystinu v leukocytech, měřená pomocí směsné leukocytární reakce, vždy v průměru pod optimální kontrolou a dosahovala < 1 nmol hemicystinu/mg proteinu. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) se

• u studované populace v průběhu času nezměnila.

5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpce

Relativní biologická dostupnost je přibližně 125 % v porovnání s merkaptaminem s okamžitým uvolňováním.

Příjem potravy snižuje absorpci přípravku PROCYSBI 30 minut před podáním dávky (přibližně 35% pokles expozice) a 30 minut po podání dávky (přibližně 16% pokles expozice při podání intaktních tobolek a 45% pokles při podání otevřených tobolek). Příjem potravy dvě hodiny po podání absorpci přípravku PROCYSBI neovlivnil.

Distribuce Vazba merkaptaminu na plazmatické bílkoviny in vitro, především na albumin, je přibližně 54 % a je nezávislá na plazmatické koncentraci léku v jeho terapeutickém rozmezí. Biotransformace

• U čtyř pacientů bylo prokázáno, že vylučování nezměněného merkaptaminu do moči kolísá mezi

• 0,3 % a 1,7 % celkové denní dávky; většina merkaptaminu se vylučuje ve formě sulfátu.

Údaje získané in vitro naznačují, že je merkaptamin-ditartarát pravděpodobně metabolizován několika enzymy CYP, zahrnujícími CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP2E1. CYP2A6 a CYP3A4 se v experimentálních podmínkách neúčastnily metabolismu merkaptaminditartarátu.

Eliminace Terminální poločas merkaptamin-ditartarátu je přibližně 4 hodiny. Merkaptamin-ditartarát není inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4 in vitro. In vitro: Merkaptamin-ditartarát je substrátem P-gp a OCT2, avšak není substrátem BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 a OCT1. Merkaptamin-ditartarát není inhibitorem OAT1, OAT3 a OCT2. Zvláštní populace Farmakokinetika merkaptamin-ditartarátu nebyla studována u zvláštních populací. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

• V publikovaných studiích genotoxicity s merkaptaminem byla popsána indukce chromozomálních aberací v kulturách eukaryotických buněčných linií. Specifické studie s merkaptaminem neprokázaly žádné mutagenní účinky v Amesově testu ani klastogenní účinek v myším mikronukleárním testu. Byla provedena studie reverzních mutací na bakteriích („Amesův test“) s merkaptamin-ditartarátem používaným v přípravku PROCYSBI a merkaptamin-ditartarát neprokázal v tomto testu žádné mutagenní účinky.

Reprodukční studie prokázaly embryofetotoxické účinky (resorpce a postimplantační ztráty) u potkanů při dávce 100 mg/kg/den a u králíků, kterým byl podáván merkaptamin v dávce 50 mg/kg/den. Teratogenní účinky byly popsány u potkanů, kterým byl podáván merkaptamin v období organogeneze v dávce 100 mg/kg/den.

Tato dávka je ekvivalentní dávce 0,6 g/m2/den u potkana, což je nepatrně méně než doporučená klinická udržovací dávka merkaptaminu, tj. 1,3 g/m2/den. Pokles fertility byl pozorován u potkanů při

dávce 375 mg/kg/den, což je dávka, při které došlo ke zpomalení přírůstku tělesné hmotnosti. Při této dávce byl rovněž snížen přírůstek tělesné hmotnosti a přežívání potomků v době laktace. Vysoké dávky merkaptaminu zhoršují schopnost laktujících matek krmit svá mláďata. Jednorázové dávky přípravku inhibují u zvířat sekreci prolaktinu.

Podávání merkaptaminu novorozeným potkanům indukovalo katarakty. Vysoké dávky merkaptaminu, ať už podávané perorálně nebo parenterálně, vyvolaly duodenální vředy

• u potkanů a myší, avšak nikoliv u opic. Experimentální podávání přípravku vede u některých zvířecích druhů k depleci somatostatinu. Důsledek tohoto jevu pro klinické používání přípravku není znám.

Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity s enterosolventními tvrdými tobolkami merkaptaminditartarátu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolky

mikrokrystalická celulóza kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu 1 : 1 hypromelóza mastek triethyl-citrát natrium-lauryl-sulfát

Tobolka želatina oxid titaničitý (E 171) indigokarmín (E 132) Potiskový inkoust šelak povidon K 17 oxid titaničitý (E 171)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti

2 roky Doba použitelnosti po otevření: 30 dní.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Po otevření uchovávejte při teplotě do 25 °C.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení PROCYSBI 25 mg enterosolventní tvrdá tobolka

50ml bílá lahvička z HDPE obsahující 60 enterosolventních tvrdých tobolek s jedním vysoušecím válečkem 2 v 1 a jedním válečkem absorbujícím kyslík, s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem. Lahvička obsahuje dva plastové válečky pro další ochranu před vlhkem a vzduchem. Nechte tyto dva válečky v lahvičce během jejího používání. Po použití lze tyto válečky zlikvidovat společně s lahvičkou.

PROCYSBI 75 mg enterosolventní tvrdá tobolka 400ml bílá lahvička z HDPE obsahující 250 enterosolventních tvrdých tobolek s vysoušecím válečkem 2 v 1 a dvěma válečky absorbujícími kyslík, s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem. Lahvička obsahuje tři plastové válečky pro další ochranu před vlhkem a vzduchem. Nechte tyto tři válečky v lahvičce během jejího používání. Po použití lze tyto válečky zlikvidovat společně s lahvičkou.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Zacházení s přípravkem

Smíchání s jídlem Tobolky pro ranní nebo večerní dávku se otevřou a jejich obsah se vysype na přibližně 100 gramů jablečného pyré nebo ovocné marmelády. Obsah se jemně zamíchá do měkkého jídla, čímž vznikne směs granulí merkaptaminu a jídla. Má se sníst celé množství této směsi. Lze jej zapít 250 ml přípustné kyselé tekutiny – ovocnou šťávou (např. pomerančovou šťávou nebo jakoukoli kyselou ovocnou šťávou) nebo vodou. Směs je nutné sníst do 2 hodin od přípravy a od doby přípravy do doby podání je možné ji uchovávat v chladničce.

Podávání sondami Tobolky pro ranní nebo večerní dávku se otevřou a jejich obsah se vysype na přibližně 100 gramů jablečného pyré nebo ovocné marmelády. Obsah se jemně zamíchá do měkkého jídla, čímž vznikne směs granulí merkaptaminu a měkkého jídla. Směs se poté podá pomocí gastrostomické sondy, nazogastrické sondy nebo gastrostomické či jejunostomické sondy pomocí stříkačky s katétrovým zakončením. Před podáním přípravku PROCYSBI: Uvolněte knoflík G-sondy a připojte vyživovací sondu. Propláchněte knoflík 5 ml vody, aby se vyčistil. Natáhněte směs do stříkačky. Pro použití s vyživovací sondou pro přímé nebo bolusové podání je doporučen maximální objem 60 ml směsi ve stříkačce s katétrovým zakončením. Zasuňte stříkačku obsahující směs přípravku PROCYSBI/jablečného pyré/ovocné marmelády do otvoru ve vyživovací sondě a úplně ji směsí naplňte; mírný tlak na stříkačku a udržování vyživovací sondy ve vodorovné poloze při podávání může zabránit problémům s ucpáním. Aby se těmto problémům předešlo, doporučuje se použít viskózní pokrmy, jako je jablečné pyré nebo ovocná marmeláda, a to rychlostí přibližně 10 ml každých 10 sekund, dokud není stříkačka zcela prázdná. Opakujte výše uvedený krok, dokud není podána celá směs. Po podání přípravku PROCYSBI natáhněte do jiné stříkačky 10 ml ovocné šťávy nebo vody a propláchněte G-sondu tak, aby na její stěně neulpěly žádné zbytky směsi jablečného pyré/ovocné marmelády a granulí. Směs musí být podána do 2 hodin od přípravy a od doby přípravy do doby podání je nutné ji uchovávat v chladničce. Žádnou směs neuchovávejte.

Smíchání s pomerančovou šťávou, s jakoukoli kyselou ovocnou šťávou či s vodou Tobolky pro ranní nebo večerní dávku se otevřou a jejich obsah se vsype do 100 až 150 ml kyselé ovocné šťávy nebo vody. Níže jsou uvedeny možnosti podání dávky:

• Možnost 1 – stříkačka: Jemně promíchávejte po dobu 5 minut a potom směs granulí merkaptaminu a kyselé ovocné šťávy nebo vody natáhněte do dávkovací stříkačky.

• Možnost 2 – hrnek: Jemně promíchávejte po dobu 5 minut v hrnku nebo jemně protřepávejte po dobu 5 minut v uzavřeném hrníčku (např. v hrníčku s pítkem). Vypijte směs granulí merkaptaminu a kyselé ovocné šťávy nebo vody.

Směs je nutné podat (vypít) do 30 minut od přípravy a od doby přípravy do doby podání se může uchovávat v chladničce.

Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itálie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/13/861/001
• EU/1/13/861/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 9. 2013 Datum posledního prodloužení registrace: 26. 7. 2018

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

PROCYSBI 75 mg enterosolventní granule PROCYSBI 300 mg enterosolventní granule

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ PROCYSBI 75 mg enterosolventní granule Jeden sáček obsahuje 75 mg merkaptaminu (ve formě merkaptamin-ditartarátu) PROCYSBI 300 mg enterosolventní granule Jeden sáček obsahuje 300 mg merkaptaminu (ve formě merkaptamin-ditartarátu) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Enterosolventní granule.

• Bílé až téměř bílé granule.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek PROCYSBI je indikován k léčbě prokázané nefropatické cystinózy. Merkaptamin snižuje akumulaci cystinu v některých buňkách (např. v leukocytech, svalových a jaterních buňkách) u pacientů s nefropatickou cystinózou. Pokud je léčba zahájena včas, merkaptamin oddálí rozvoj selhání ledvin.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem PROCYSBI se má zahájit pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě cystinózy. Aby se dosáhlo maximálního přínosu léčby, musí být léčba merkaptaminem zahájena ihned po potvrzení diagnózy (tj. zvýšený obsah cystinu v leukocytech).

Dávkování Koncentraci cystinu v leukocytech lze stanovit pomocí řady různých technik, jako jsou například specifické subpopulace leukocytů (např. test granulocytů) nebo směsnou leukocytární reakcí; každý z těchto testů má přitom odlišné cílové hodnoty. Při rozhodování o diagnóze a dávkování přípravku PROCYSBI u pacientů s cystinózou se mají zdravotničtí pracovníci řídit léčebnými cíli specifickými pro daný test poskytnutými jednotlivými laboratořemi, jež testy provádějí. Cílem léčby je například udržet obsah cystinu v leukocytech < 1 nmol hemicystinu/mg proteinu (měřeno pomocí směsné leukocytární reakce) 30 min po podání. U pacientů, kteří užívají stabilní dávku přípravku PROCYSBI a nemají snadný přístup k příslušnému zařízení pro měření obsahu cystinu v leukocytech, má být cílem léčby udržení koncentrace merkaptaminu v plazmě > 0,1 mg/l 30 minut po podání dávky. Načasování měření: Přípravek PROCYSBI se má podávat každých 12 hodin. Stanovení obsahu cystinu v leukocytech a/nebo merkaptaminu v plazmě se musí provést 12,5 hodiny po podání večerní dávky v předchozí den, tedy 30 minut po podání následující ranní dávky.

Převedení pacientů z tvrdých tobolek merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním Pacienty s cystinózou, kteří užívají merkaptamin-ditartarát s okamžitým uvolňováním, lze převést na stejnou celkovou denní dávku přípravku PROCYSBI, jako byla jejich předchozí celková dávka merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním. Celková denní dávka má být rozdělena na dvě části a podávána každých 12 hodin. Maximální doporučená dávka merkaptaminu je 1,95 g/m2/den. Používání dávek vyšších než 1,95 g/m2/den se nedoporučuje (viz bod 4.4). U pacientů, kteří se převádějí z merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním na přípravek PROCYSBI, je třeba změřit jejich hladinu cystinu za 2 týdny a poté každé 3 měsíce, aby se stanovila optimální dávka, jak je popsáno výše.

Nově diagnostikovaní dospělí pacienti U nově diagnostikovaných dospělých pacientů se má začít podáváním 1/6 až 1/4 cílové udržovací dávky přípravku PROCYSBI. Cílová udržovací dávka je 1,3 g/m2/den ve dvou rozdělených dávkách podávaných každých 12 hodin (viz tabulka 1 níže). Dávka se má zvýšit, pokud je přiměřená snášenlivost a hladina cystinu v leukocytech zůstává >1 nmol hemicystinu/mg proteinu (měřeno pomocí směsné leukocytární reakce). Maximální doporučená dávka merkaptaminu je 1,95 g/m2/den. Používání dávek vyšších než 1,95 g/m2/den se nedoporučuje (viz bod 4.4).

• Cílové hodnoty uvedené v souhrnu údajů o přípravku byly získány pomocí směsné leukocytární reakce. Je třeba mít na paměti, že léčebné cíle deplece hladiny cystinu jsou specifické pro daný test a že různé testy mají specifické léčebné cíle. Z toho důvodu se mají zdravotničtí pracovníci řídit léčebnými cíli specifickými pro daný test poskytnutými jednotlivými laboratořemi, jež testy provádějí

Nově diagnostikovaná pediatrická populace Cílové udržovací dávce 1,3 g/m2/den se lze přiblížit pomocí následující tabulky, která bere v úvahu plochu tělesného povrchu i tělesnou hmotnost.

• Tabulka 1: Doporučená dávka

*Pro dosažení cílové koncentrace cystinu v leukocytech může být nutné podání vyšší dávky. Používání dávek vyšších než 1,95 g/m2/den se nedoporučuje.

Aby se dosáhlo cílové udržovací dávky, je možné zvážit použití přípravku PROCYSBI 25 mg enterosolventní tvrdé tobolky.

Vynechání dávky Pokud je vynechána dávka přípravku, má být podána co nejdříve. Pokud do příští dávky zbývají čtyři hodiny nebo méně, nemá se chybějící dávka podávat a má se obnovit pravidelný dávkovací režim. Dávka se nemá zdvojnásobovat.

Zvláštní populace Pacienti se špatnou snášenlivostí Pro pacienty s horší snášenlivostí je léčba i nadále významným přínosem, pokud se jejich hladiny cystinu v leukocytech nacházejí pod hodnotou 2 nmol hemicystinu/mg proteinu (měřeno pomocí

směsné leukocytární reakce). K dosažení této hladiny lze dávku merkaptaminu zvýšit až na maximum

• 1,95 g/m2/den. Dávka 1,95 g/m2/den merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním byla spojena se zvýšeným výskytem odstoupení od léčby v důsledku nesnášenlivosti a zvýšeného výskytu nežádoucích účinků. Je-li merkaptamin na počátku léčby špatně snášen kvůli příznakům

• v gastrointestinálním traktu nebo přechodným kožním vyrážkám, má se léčba dočasně zastavit a poté znovu zahájit nižší dávkou, která se postupně zvýší na náležitou dávku (viz bod 4.4).

Dialyzovaní pacienti a pacienti po transplantaci Zkušenosti ukazují, že příležitostně jsou některé formy merkaptaminu u dialyzovaných pacientů hůře snášeny (tzn., že vedou k více nežádoucím účinkům). U těchto pacientů se doporučuje bedlivější monitorování hladin cystinu v leukocytech.

Pacienti s poruchou funkce ledvin Úprava dávky není obvykle nutná, hladiny cystinu v leukocytech však mají být monitorovány.

Pacienti s poruchou funkce jater Úprava dávky není obvykle nutná, hladiny cystinu v leukocytech však mají být monitorovány. Způsob podání Perorální podání. Tento léčivý přípravek lze aplikovat po otevření sáčku a smíchání jeho obsahu (kuličky s enterosolventním potahem) s pokrmem či nápojem nebo podáním pomocí sondy. Granule se nemají drtit ani žvýkat, neboť to poškozuje enterosolventní potah. Podávání s jídlem Merkaptamin-ditartarát lze podávat s kyselou ovocnou šťávou nebo vodou. Merkaptamin-ditartarát se nemá podávat s jídlem s vysokým obsahem tuku nebo proteinů nebo se zmraženými potravinami, jako je zmrzlina. Pacienti se mají snažit důsledně vyhýbat konzumaci jídla a mléčných výrobků alespoň 1 hodinu před podáním přípravku PROCYSBI a 1 hodinu poté. Pokud během tohoto období není možné dodržet lačnění, je přípustné požít během 1 hodiny před podáním a

po podání přípravku PROCYSBI pouze malé množství (∼ 100 gramů) jídla (nejlépe sacharidy). Je důležité podávat přípravek PROCYSBI ve vztahu k příjmu potravy po celou dobu konzistentním a reprodukovatelným způsobem (viz bod 5.2).

Návod pro zacházení s přípravkem před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku, jakoukoli formu merkaptaminu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Hypersenzitivita na penicilamin.
• Kojení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíPoužívání dávek vyšších než 1,95 g/m2/den se nedoporučuje (viz bod 4.2).Nebylo prokázáno, že perorální merkaptamin zabrání ukládání krystalů cystinu v oku. Pokud se za

• tímto účelem používá oční roztok merkaptaminu, má se proto v jeho používání pokračovat.

Je-li zjištěno nebo plánováno těhotenství, musí se léčba opět pečlivě zvážit a pacientka musí být poučena o možných teratogenních rizicích merkaptaminu (viz bod 4.6).

Dermatologické U pacientů léčených vysokými dávkami merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním nebo jiných solí merkaptaminu byly hlášeny závažné kožní léze, které reagovaly na snížení dávky merkaptaminu. Lékaři mají rutinně monitorovat stav kůže a kostí pacientů užívajících merkaptamin. Objeví-li se abnormality kůže nebo kostí, má se dávka merkaptaminu snížit nebo se má jeho podávání přerušit. Léčbu lze za bedlivého dohledu znovu zahájit nižší dávkou a poté dávku pomalu titrovat na příslušnou léčebnou dávku (viz bod 4.2). Pokud se u pacienta rozvine závažná kožní vyrážka, např. erythema multiforme bullosum nebo toxická epidermální nekrolýza, nesmí být merkaptamin znovu podáván (viz bod 4.8). Gastrointestinální U pacientů užívajících merkaptamin-ditartarát s okamžitým uvolňováním byla hlášena gastrointestinální ulcerace a krvácení. Lékaři mají sledovat možné známky ulcerace a krvácení a mají informovat pacienty nebo jejich opatrovníky o známkách a příznacích závažné gastrointestinální toxicity a krocích, které je třeba provést, pokud se objeví. S užíváním merkaptaminu byly spojeny gastrointestinální příznaky zahrnující nauzeu, zvracení, anorexii a bolest břicha.

• U pacientů s cystickou fibrózou užívajících vysoké dávky pankreatických enzymů ve formě tablet s enterosolventním potahem z kopolymeru kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu (1:1), jedné z pomocných látek přípravku PROCYSBI, byly poprvé popsány striktury v ileocekální oblasti a tlustém střevu (fibrotizující kolonopatie). Jako preventivní opatření se mají lékařsky vyšetřit neobvyklé abdominální symptomy nebo změny abdominálních příznaků, aby se vyloučila možnost fibrotizující kolonopatie. Centrální nervový systém (CNS)

S užíváním merkaptaminu byly spojeny příznaky postihující CNS, jako jsou epileptické záchvaty, letargie, somnolence, deprese a encefalopatie. Pokud se u pacienta rozvinou příznaky postihující CNS, má být pečlivě vyšetřen a podle potřeby se má upravit dávka. Pacienti nemají provádět potenciálně nebezpečné činnosti, dokud nebudou známy účinky merkaptaminu na duševní výkon (viz bod 4.7).

Leukopenie a abnormální funkce jater Merkaptamin byl příležitostně spojován s reverzibilní leukopenií a abnormální funkcí jater. Proto se má sledovat krevní obraz a funkce jater. Benigní intrakraniální hypertenze Byla hlášena benigní intrakraniální hypertenze (neboli pseudotumor cerebri (PTC)) a/nebo edém papily spojené s léčbou merkaptamin-ditartarátem, které ustoupily při přidání diuretické léčby (zkušenosti po uvedení přípravku na trh u merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním). Lékaři mají pacienty poučit, aby hlásili jakékoli z následujících příznaků: bolest hlavy, tinitus, závratě, nauzea, diplopie, rozmazané vidění, ztráta zraku, bolest za okem nebo bolest při pohybu oka. Aby byl tento stav identifikován včas, je třeba provádět pravidelné oční vyšetření, a pokud se objeví, je nutné včas zahájit léčbu, aby se zabránilo ztrátě zraku. Přípravek PROCYSBI obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nelze vyloučit, že merkaptamin je klinicky významným induktorem enzymů CYP, inhibitorem P-gp a BCRP na úrovni střev a inhibitorem transportérů jaterního vychytávání (OATP1B1, OATP1B3 a OCT1).

Souběžné podávání se substitucí elektrolyty a minerály Merkaptamin lze podávat spolu se substitucí elektrolyty (kromě bikarbonátu) a minerály, která je potřebná pro léčbu Fanconiho syndromu, i s vitaminem D a hormony štítné žlázy. Bikarbonát se má podávat alespoň jednu hodinu před nebo jednu hodinu po přípravku PROCYSBI, aby se zabránilo možnému dřívějšímu uvolnění merkaptaminu.

• U některých pacientů byl používán souběžně indometacin a merkaptamin. U pacientů po transplantaci ledvin byla spolu s merkaptaminem používána i antirejekční léčba.

Souběžné podávání inhibitoru protonové pumpy omeprazolu a přípravku PROCYSBI in vivo neukázalo žádný vliv na expozici merkaptamin-ditartarátu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníŽeny ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí být informovány o riziku teratogenity a má se jim doporučit používat během léčby adekvátní antikoncepční metody. Před zahájením léčby se má potvrdit negativní výsledek těhotenského testu.

Těhotenství

Údaje o podávání merkaptaminu těhotným ženám nejsou dostatečné. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, včetně teratogeneze (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Vliv neléčené cystinózy na těhotenství rovněž není znám. Merkaptamin-ditartarát se proto nemá v těhotenství používat, zejména v prvním trimestru, pokud to není nezbytně nutné (viz bod 4.4).

Pokud je zjištěno nebo plánováno těhotenství, musí se léčba opět pečlivě zvážit. Kojení Není známo, zda se merkaptamin vylučuje do lidského mateřského mléka. Avšak vzhledem k výsledkům studií na zvířatech u laktujících samic a jejich novorozenců (viz bod 5.3) je u žen

• užívajících přípravek PROCYSBI kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Fertilita

Ve studiích na zvířatech byly pozorovány účinky na fertilitu (viz bod 5.3). U pacientů s cystinózou byla hlášena azoospermie.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat strojeMerkaptamin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Merkaptamin může způsobovat ospalost. Při zahájení léčby se pacienti mají vyvarovat potenciálně nebezpečných činností, dokud nebudou známy účinky léčivého přípravku na každého jednotlivce.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

• U lékové formy merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním lze očekávat nežádoucí účinky u přibližně 35 % pacientů. Ty se týkají zejména gastrointestinálního traktu a centrálního nervového systému. Pokud k nim dojde při zahájení léčby merkaptaminem, může být pro zlepšení snášenlivosti vhodné léčbu dočasně přerušit a poté lék postupně opět nasazovat. Nejčastějšími nežádoucími účinky v klinických studiích u zdravých dobrovolníků byly velmi časté gastrointestinální příznaky (16 %). Vyskytovaly se především jako jednotlivé epizody, které byly co do závažnosti lehké či středně těžké. Co se týče gastrointestinálních poruch (průjem a bolest břicha), profil nežádoucích účinků u zdravých subjektů byl podobný profilu nežádoucích účinků u pacientů. Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Frekvence nežádoucích účinků je definována pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

• V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti:

• Tabulka 2: Nežádoucí účinky

Popis vybraných nežádoucích účinků Zkušenosti z klinických studií s přípravkem PROCYSBI

• V klinických studiích srovnávajících přípravek PROCYSBI s merkaptamin-ditartarátem s okamžitým uvolňováním se u jedné třetiny pacientů projevily velmi časté gastrointestinální poruchy (nauzea, zvracení, bolest břicha). Rovněž byly pozorovány časté poruchy nervového systému (bolest hlavy, somnolence a letargie) a časté celkové poruchy (astenie).

Zkušenosti po uvedení na trh u merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním Při užívání merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním byly hlášeny benigní intrakraniální hypertenze (neboli pseudotumor cerebri (PTC)) s edémem papily, kožní léze, moluskoidní pseudotumory, kožní strie, fragilita kůže, hyperextenze kloubů, bolest dolních končetin, genua valga, osteopenie, kompresivní fraktura a skolióza (viz bod 4.4).

Byly hlášeny dva případy nefrotického syndromu v období do 6 měsíců po zahájení léčby s rychlým uzdravením po přerušení léčby. Histologické vyšetření prokázalo membranózní glomerulonefritidu renálního alotransplantátu v jednom případě a hypersenzitivní intersticiální nefritidu ve druhém případě.

• U dětí chronicky léčených vysokými dávkami různých merkaptaminových přípravků (merkaptaminhydrochlorid nebo merkaptamin nebo merkaptamin-ditartarát), většinou přesahujícími maximální dávku 1,95 g/m2/den, bylo popsáno několik případů podobných Ehlersovu-Danlosovu syndromu na loktech. V některých případech se tyto kožní léze vyskytovaly spolu s kožními striemi a kostními lézemi, které byly poprvé zjištěny při RTG vyšetření. U kostních poruch se jednalo o genua valga, bolest dolních končetin, hyperextenzi kloubů, osteopenii, kompresivní fraktury a skoliózu. V několika případech, kdy bylo provedeno histopatologické vyšetření kůže, naznačily výsledky angioendoteliomatózu. Jeden pacient poté zemřel na akutní cerebrální ischemii se zřetelnou vaskulopatií. U některých pacientů došlo po snížení dávky merkaptaminu s okamžitým uvolňováním k ústupu kožních lézí na loktech (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

• 4.9 Předávkování Předávkování merkaptaminem může způsobit progresivní letargii.

Pokud dojde k předávkování, musí být náležitě podporován respirační a kardiovaskulární systém. Není známo žádné specifické antidotum. Není známo, zda se merkaptamin odstraní hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; aminokyseliny a jejich deriváty, ATC kód: A16AA04.

Merkaptamin je nejjednodušší stabilní aminothiol a produkt rozkladu aminokyseliny cysteinu. Merkaptamin se v lysozomech účastní reakce vzájemné přeměny mezi thiolem a disulfidem, která přeměňuje cystin na cystein a smíšený disulfid cystein-merkaptamin, přičemž obě tyto látky mohou opustit lysozom u pacientů s cystinózou.

Normální jedinci a heterozygoti pro cystinózu mají hladiny cystinu v leukocytech < 0,2 a obvykle nižší než 1 nmol hemicystinu/mg proteinu (měřeno pomocí směsné leukocytární reakce). Jedinci s cystinózou mají hladinu cystinu v leukocytech zvýšenou nad 2 nmol hemicystinu/mg proteinu.

• U těchto pacientů je obsah cystinu v leukocytech monitorován, aby se stanovila dostatečná dávka, přičemž se jeho hladina měří 30 minut po podání dávky při léčbě přípravkem PROCYSBI.

• V pivotní randomizované zkřížené studii FK a FD fáze 3 (jednalo se také o vůbec první randomizovanou studii s merkaptamin-ditartarátem s okamžitým uvolňováním) bylo prokázáno, že v ustáleném stavu se u pacientů užívajících přípravek PROCYSBI každých 12 hodin (Q12H) udržela srovnatelná deplece hladiny cystinu v leukocytech jako při podávání merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním každých 6 hodin (Q6H). Bylo randomizováno 43 pacientů: 27 dětí (ve věku

• 6 až 12 let), 15 dospívajících (ve věku 12 až 21 let) a 1 dospělý s cystinózou a s nativní funkcí ledvin vyjádřenou jako odhad rychlosti glomerulární filtrace (GFR) (korigované na plochu tělesného povrchu) > 30 ml/minutu/1,73 m2. Z těchto 43 pacientů 2 sourozenci ze studie odstoupili na konci prvního období překřížení kvůli dříve plánované operaci 1 z nich. Čtyřicet jedna (41) pacientů protokol dokončilo. Dva (2) pacienti byli vyloučeni z analýzy dle protokolu, protože se jejich hladina cystinu v leukocytech zvýšila nad 2 nmol hemicystinu/mg proteinu během období léčby merkaptaminem s okamžitým uvolňováním. Třicet devět (39) pacientů bylo zahrnuto do závěrečné analýzy účinnosti dle protokolu.

• Tabulka 3: Srovnání hladiny cystinu v leukocytech po podání merkaptamin-ditartarátu s okamžitým uvolňováním a přípravku PROCYSBI

*Měřeno pomocí směsné lymfocytární reakce

Čtyřicet ze čtyřiceti jedna (40/41) pacientů, kteří dokončili pivotní studii fáze 3, bylo zařazeno do prospektivní studie s přípravkem PROCYSBI, která zůstala otevřená tak dlouho, dokud jim nemohl být přípravek PROCYSBI předepsán jejich ošetřujícím lékařem. V této studii byla hladinu cystinu v leukocytech, měřená pomocí směsné leukocytární reakce, vždy v průměru pod optimální kontrolou a dosahovala < 1 nmol hemicystinu/mg proteinu. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) se

• u studované populace v průběhu času nezměnila.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Relativní biologická dostupnost je přibližně 125 % v porovnání s merkaptaminem s okamžitým uvolňováním.

Příjem potravy snižuje absorpci přípravku PROCYSBI 30 minut před podáním dávky (přibližně 35% pokles expozice) a 30 minut po podání dávky (přibližně 16% pokles expozice při podání intaktních tobolek a 45% pokles při podání otevřených tobolek). Příjem potravy dvě hodiny po podání absorpci přípravku PROCYSBI neovlivnil.

Distribuce Vazba merkaptaminu na plazmatické bílkoviny in vitro, především na albumin, je přibližně 54 % a je nezávislá na plazmatické koncentraci léku v jeho terapeutickém rozmezí. Biotransformace

• U čtyř pacientů bylo prokázáno, že vylučování nezměněného merkaptaminu do moči kolísá mezi 0,3 % a 1,7 % celkové denní dávky; většina merkaptaminu se vylučuje ve formě sulfátu.

Údaje získané in vitro naznačují, že je merkaptamin-ditartarát pravděpodobně metabolizován několika enzymy CYP, zahrnujícími CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP2E1. CYP2A6 a CYP3A4 se v experimentálních podmínkách neúčastnily metabolismu merkaptaminditartarátu.

Eliminace Terminální poločas merkaptamin-ditartarátu je přibližně 4 hodiny. Merkaptamin-ditartarát není inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4 in vitro. In vitro: Merkaptamin-ditartarát je substrátem P-gp a OCT2, avšak není substrátem BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 a OCT1. Merkaptamin-ditartarát není inhibitorem OAT1, OAT3 a OCT2. Zvláštní populace Farmakokinetika merkaptamin-ditartarátu nebyla studována u zvláštních populací. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

• V publikovaných studiích genotoxicity s merkaptaminem byla popsána indukce chromozomálních aberací v kulturách eukaryotických buněčných linií. Specifické studie s merkaptaminem neprokázaly žádné mutagenní účinky v Amesově testu ani klastogenní účinek v myším mikronukleárním testu. Byla provedena studie reverzních mutací na bakteriích („Amesův test“) s merkaptamin-ditartarátem používaným v přípravku PROCYSBI a merkaptamin-ditartarát neprokázal v tomto testu žádné mutagenní účinky.

Reprodukční studie prokázaly embryofetotoxické účinky (resorpce a postimplantační ztráty) u potkanů při dávce 100 mg/kg/den a u králíků, kterým byl podáván merkaptamin v dávce 50 mg/kg/den. Teratogenní účinky byly popsány u potkanů, kterým byl podáván merkaptamin v období organogeneze v dávce 100 mg/kg/den.

Tato dávka je ekvivalentní dávce 0,6 g/m2/den u potkana, což je nepatrně méně než doporučená klinická udržovací dávka merkaptaminu, tj. 1,3 g/m2/den. Pokles fertility byl pozorován u potkanů při dávce 375 mg/kg/den, což je dávka, při které došlo ke zpomalení přírůstku tělesné hmotnosti. Při této dávce byl rovněž snížen přírůstek tělesné hmotnosti a přežívání potomků v době laktace. Vysoké dávky merkaptaminu zhoršují schopnost laktujících matek krmit svá mláďata. Jednorázové dávky přípravku inhibují u zvířat sekreci prolaktinu.

Podávání merkaptaminu novorozeným potkanům indukovalo katarakty. Vysoké dávky merkaptaminu, ať už podávané perorálně nebo parenterálně, vyvolaly duodenální vředy

• u potkanů a myší, avšak nikoliv u opic. Experimentální podávání přípravku vede u některých zvířecích druhů k depleci somatostatinu. Důsledek tohoto jevu pro klinické používání přípravku není znám.

Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity s enterosolventními tvrdými tobolkami merkaptaminditartarátu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek

mikrokrystalická celulóza kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu 1 : 1 hypromelóza mastek triethyl-citrát natrium-lauryl-sulfát

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti

3 roky Neotevřené sáčky lze uchovávat po jedno období nepřesahující 4 měsíce při teplotě do 25 °C tak, aby byly chráněny před světlem a vlhkostí. Po uplynutí této doby musí být přípravek zlikvidován.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte sáčky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

Během doby použitelnosti lze léčivý přípravek uchovávat při pokojové teplotě (do 25 °C) po jedno období v délce 4 měsíců (viz bod 6.3).

• 6.5 Druh obalu a obsah balení Sáčky z vícevrstvé fólie: polyethylentereftalát, hliník a polyethylen s nízkou hustotou (LDPE). Velikost balení: 120 sáčků.
• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Zacházení s přípravkem Sáček je určen pouze pro jednorázové použití.

Smíchání s jídlem Sáčky pro ranní nebo večerní dávku se otevřou a jejich obsah se vysype na přibližně 100 gramů jablečného pyré nebo ovocné marmelády. Obsah se jemně zamíchá do měkkého jídla, čímž vznikne směs granulí merkaptaminu a jídla. Má se sníst celé množství této směsi. Lze jej zapít 250 ml přípustné kyselé tekutiny – ovocnou šťávou (např. pomerančovou šťávou nebo jakoukoli kyselou ovocnou šťávou) nebo vodou. Směs je nutné sníst do 2 hodin od přípravy a od doby přípravy do doby podání je možné ji uchovávat v chladničce.

Podávání sondami Sáčky pro ranní nebo večerní dávku se otevřou a jejich obsah se vysype na přibližně 100 gramů jablečného pyré nebo ovocné marmelády. Obsah se jemně zamíchá do měkkého jídla, čímž vznikne směs granulí merkaptaminu a měkkého jídla. Směs se poté podá pomocí gastrostomické sondy, nazogastrické sondy nebo gastrostomické či jejunostomické sondy pomocí stříkačky s katétrovým zakončením. Před podáním přípravku PROCYSBI: Uvolněte knoflík G-sondy a připojte vyživovací sondu. Propláchněte knoflík 5 ml vody, aby se vyčistil. Natáhněte směs do stříkačky. Pro použití s vyživovací sodnou pro přímé nebo bolusové podání je doporučen maximální objem 60 ml směsi ve stříkačce s katétrovým zakončením. Zasuňte stříkačku obsahující směs přípravku PROCYSBI/jablečného pyré/ovocné marmelády do otvoru ve vyživovací sondě a úplně ji směsí naplňte; mírný tlak na stříkačku a udržování vyživovací sondy ve vodorovné poloze při podávání může zabránit problémům s ucpáním. Aby se těmto problémům předešlo, doporučuje se použít viskózní pokrmy, jako je jablečné pyré nebo ovocná marmeláda, a to rychlostí přibližně 10 ml každých 10 sekund, dokud není stříkačka zcela prázdná. Opakujte výše uvedený krok, dokud není podána celá směs. Po podání přípravku PROCYSBI natáhněte do jiné stříkačky 10 ml ovocné šťávy nebo vody a propláchněte G-sondu tak, aby na její stěně neulpěly žádné zbytky směsi jablečného pyré/ovocné marmelády a granulí. Směs musí být podána do 2 hodin od přípravy a od doby přípravy do doby podání je možné ji uchovávat

• v chladničce. Žádnou směs neuchovávejte.

Smíchání s pomerančovou šťávou, s jakoukoli kyselou ovocnou šťávou či s vodou Sáčky pro ranní nebo večerní dávku se otevřou a jejich obsah se vsype do 100 až 150 ml kyselé ovocné šťávy nebo vody. Níže jsou uvedeny možnosti podání dávky:

• Možnost 1 – stříkačka: Jemně promíchávejte po dobu 5 minut a potom směs granulí merkaptaminu a kyselé ovocné šťávy nebo vody natáhněte do dávkovací stříkačky.
• Možnost 2 – hrnek: Jemně promíchávejte po dobu 5 minut v hrnku nebo jemně protřepávejte po dobu 5 minut v uzavřeném hrníčku (např. v hrníčku s pítkem). Vypijte směs granulí merkaptaminu a kyselé ovocné šťávy nebo vody.

Směs je nutné podat (vypít) do 30 minut od přípravy a od doby přípravy do doby podání je možné ji uchovávat v chladničce.

Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itálie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/13/861/003
• EU/1/13/861/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. září 2013 Datum posledního prodloužení registrace: 26. července 2018

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via San Leonardo 96 43122 Parma Itálie

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

PROCYSBI 25 mg enterosolventní tvrdé tobolky merkaptamin

Jedna tobolka obsahuje 25 mg merkaptamin (ve formě merkaptamin-ditartarátu).

Enterosolventní tvrdá tobolka 60 enterosolventních tvrdých tobolek

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Zlikvidujte 30 dnů po otevření zatavené fólie.

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Po otevření uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itálie

• EU/1/13/861/001

Lot

PROCYSBI 25 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

PROCYSBI 25 mg enterosolventní tvrdé tobolky merkaptamin

Jedna tobolka obsahuje 25 mg merkaptamin (ve formě merkaptamin-ditartarátu).

Enterosolventní tvrdá tobolka 60 enterosolventních tvrdých tobolek

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Zlikvidujte 30 dnů po otevření zatavené fólie. Datum otevření: Datum likvidace:

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Po otevření uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itálie

• EU/1/13/861/001

Lot

PROCYSBI 75 mg enterosolventní tvrdé tobolky merkaptamin

Jedna tobolka obsahuje 75 mg merkaptaminu (ve formě merkaptamin-ditartarátu).

Enterosolventní tvrdá tobolka 250 enterosolventních tvrdých tobolek

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Zlikvidujte 30 dnů po otevření zatavené fólie.

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Po otevření uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itálie

• EU/1/13/861/002

Lot

PROCYSBI 75 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

PROCYSBI 75 mg enterosolventní tvrdé tobolky merkaptamin

Jedna tobolka obsahuje 75 mg merkaptamin (ve formě merkaptamin-ditartarátu).

Enterosolventní tvrdá tobolka 250 enterosolventních tvrdých tobolek

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Zlikvidujte 30 dnů po otevření zatavené fólie. Datum otevření: Datum likvidace:

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Po otevření uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

• EU/1/13/861/002

Lot

PROCYSBI 75 mg enterosolventní granule merkaptamin

Jeden sáček obsahuje 75 mg merkaptaminu (ve formě merkaptamin-ditartarátu).

Enterosolventní granule 120 sáčků

Sáček je určen pouze pro jednorázové použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Nedrťte ani nežvýkejte.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte sáčky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Neotevřené sáčky lze uchovávat po jedno období nepřesahující 4 měsíce při teplotě do 25 °C. Po uplynutí této doby musí být přípravek zlikvidován.

• EU/1/13/861/003

Lot

PROCYSBI 75 mg granule

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

PROCYSBI 75 mg enterosolventní granule merkaptamin

Perorální podání Pouze pro jednorázové podání.

EXP

Lot

75 mg

PROCYSBI 300 mg enterosolventní granule merkaptamin

Jeden sáček obsahuje 300 mg merkaptaminu (ve formě merkaptamin-ditartarátu).

Enterosolventní granule 120 sáčků

Sáček je určen pouze pro jednorázové podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Nedrťte ani nežvýkejte.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte sáčky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Neotevřené sáčky lze uchovávat po jedno období nepřesahující 4 měsíce při teplotě do 25 °C. Po uplynutí této doby musí být léčivý přípravek zlikvidován.

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itálie

• EU/1/13/861/004

Lot

PROCYSBI 300 mg granule

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

PROCYSBI 300 mg enterosolventní granule merkaptamin

Perorální podání Jednorázové podání.

EXP

Lot

300 mg

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

PROCYSBI 25 mg enterosolventní tvrdé tobolky PROCYSBI 75 mg enterosolventní tvrdé tobolky

merkaptamin (merkaptamin-ditartarát)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek PROCYSBI a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek PROCYSBI užívat
3. Jak se přípravek PROCYSBI užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek PROCYSBI uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek PROCYSBI a k čemu se používá

Přípravek PROCYSBI obsahuje léčivou látku merkaptamin a užívá se k léčbě nefropatické cystinózy u dětí a dospělých. Cystinóza je nemoc ovlivňující způsob, jakým tělo pracuje. Dochází při ní k abnormálnímu hromadění aminokyseliny cystinu v různých tělesných orgánech, jako jsou ledviny, oči, svaly, slinivka břišní a mozek. Hromadění cystinu způsobuje poškození ledvin a vylučování nadměrného množství glukózy, bílkovin a elektrolytů. V různém věku bývají postiženy různé orgány.

Přípravek PROCYSBI je lék, který reaguje s cystinem a snižuje jeho hladinu v buňkách. Léčba merkaptaminem má být zahájena ihned po potvrzení diagnózy cystinózy, aby byl zajištěn maximální přínos této léčby.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek PROCYSBI užívat

Neužívejte přípravek PROCYSBI − jestliže jste alergický(á) na merkaptamin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6). − jestliže jste alergický(á) na penicilamin (ne na penicilin, ale lék určený k léčbě Wilsonovy

choroby). − jestliže kojíte. Upozornění a opatření Před použitím přípravku PROCYSBI se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. − Jelikož perorálně (ústy) podávaný merkaptamin nezabraňuje ukládání krystalů cystinu v oku,

musíte pokračovat v používání očních kapek s merkaptaminem, jak Vám předepsal Váš lékař.

− Vzhledem k riziku zadušení by se neměly celé tobolky merkaptaminu podávat dětem mladším 6 let (další informace viz bod 3, „Jak se přípravek PROCYSBI užívá – Způsob podání“).

− U pacientů léčených vysokými dávkami merkaptaminu se mohou objevit závažné kožní léze. Lékař bude pravidelně kontrolovat stav Vaší kůže a kostí a v případě potřeby Vám sníží dávku nebo léčbu přeruší (viz bod 4).

• − U pacientů užívajících merkaptamin se mohou objevit žaludeční a střevní vředy a krvácení (viz bod 4).

− Při užívání merkaptaminu se mohou objevit další střevní příznaky zahrnující pocit na zvracení, zvracení, nechutenství a bolest břicha. Pokud se objeví, může Vám lékař změnit dávku nebo léčbu přerušit.

− Pokud se u Vás objeví neobvyklé břišní příznaky nebo změny břišních příznaků, poraďte se se svým lékařem.

− Při užívání merkaptaminu se mohou objevit epileptické záchvaty, únava, ospalost, deprese a poruchy mozku (encefalopatie). Pokud se u Vás tyto příznaky objeví, sdělte to svému lékaři, který Vám upraví dávku.

− Při užívání merkaptaminu se může objevit abnormální funkce jater nebo snížený počet bílých krvinek (leukopenie). Lékař Vám bude pravidelně kontrolovat krevní obraz a jaterní funkce.

− Lékař Vás bude kontrolovat s ohledem na příznaky benigní intrakraniální hypertenze (neboli pseudotumoru cerebri [PTC]) a/nebo otoku očního nervu (edému papily) spojené s léčbou merkaptaminem. Budete pravidelně podstupovat oční vyšetření k identifikaci těchto stavů, neboť jejich včasná léčba může zabránit ztrátě zraku.

Další léčivé přípravky a přípravek PROCYSBI Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Pokud Vám lékař předepíše bikarbonát, neužívejte ho ve stejnou dobu jako přípravek PROCYSBI; vezměte si ho alespoň jednu hodinu před nebo jednu hodinu po tomto léčivém přípravku.

Přípravek PROCYSBI s jídlem a pitím Nejméně 1 hodinu před užitím a 1 hodinu po užití přípravku PROCYSBI se snažte vyhnout pokrmům, které jsou bohaté na tuky nebo bílkoviny, i jakémukoli jídlu nebo pití, které by mohlo snížit kyselost prostředí v žaludku, jako je mléko nebo jogurt. Není-li to možné, můžete sníst malé množství (asi 100 gramů) jídla (nejlépe sacharidů, například chléb, těstoviny nebo ovoce) během jedné hodiny před užitím přípravku PROCYSBI nebo po něm.

• Užijte tobolku s kyselým nápojem (jako je pomerančový džus nebo jiný kyselý džus) nebo s vodou. Při podávání dětem a pacientům, kteří mají problémy s polykáním, se řiďte pokyny v bodě 3 „Jak se přípravek PROCYSBI užívá – Způsob podání“.

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek byste neměla užívat, pokud jste těhotná, zejména během prvního trimestru (první 3 měsíce) těhotenství. Před zahájením léčby byste měla mít těhotenský test s negativním výsledkem a v průběhu léčby používejte vhodnou metodu antikoncepce. Jste-li žena, která plánuje těhotenství, nebo pokud otěhotníte, vyhledejte okamžitě svého lékaře kvůli informaci o ukončení léčby

• tímto přípravkem, neboť pokračování v léčbě může poškodit nenarozené dítě. Neužívejte tento léčivý přípravek, jestliže kojíte (viz bod 2 „Neužívejte přípravek PROCYSBI“).

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Tento léčivý přípravek může způsobovat určitou ospalost. Při zahájení léčby neřiďte, neobsluhujte stroje nebo neprovádějte nebezpečné činnosti, dokud nebudete vědět, jak na Vás tento přípravek působí.

Přípravek PROCYSBI obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek PROCYSBI užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka přípravku pro Vás nebo pro Vaše dítě bude záviset na Vašem věku nebo na věku Vašeho dítěte a na Vaší tělesné hmotnosti nebo tělesné hmotnosti Vašeho dítěte. Cílová udržovací dávka je 1,3 g/m2/den.

Schéma dávkování

• Užívejte tento léčivý přípravek dvakrát denně, každých 12 hodin. Aby byl pro Vás tento přípravek co nejvíc přínosný, snažte se vyhnout konzumaci jídla a mléčných výrobků alespoň 1 hodinu před užitím přípravku PROCYSBI a 1 hodinu po něm. Není-li to možné, můžete sníst malé množství (asi 100 gramů) jídla (nejlépe sacharidů, například chléb, těstoviny nebo ovoce) během jedné hodiny před užitím přípravku PROCYSBI nebo po něm. Je důležité, abyste přípravek PROCYSBI užíval(a) po celou dobu stejným způsobem. Nezvyšujte ani nesnižujte dávku přípravku bez souhlasu svého lékaře. Celková obvyklá dávka by nemá být vyšší než 1,95 g/m2/den.

Délka léčby

• V léčbě přípravkem PROCYSBI se má pokračovat po celý život, podle pokynů Vašeho lékaře.

Způsob podání Tento léčivý přípravek se užívá pouze ústy. Aby tento léčivý přípravek účinkoval správně, musíte udělat následující:

• Pro pacienty, kteří mohou tobolku spolknout v celku: Spolkněte celou tobolku s kyselým nápojem (jako je pomerančová šťáva nebo jiná kyselá šťáva) nebo s vodou. Tobolky ani jejich obsah nedrťte nebo nežvýkejte. Děti mladší 6 let nemusejí umět spolknout enterosolventní tvrdé tobolky a mohly by se dusit. Dětem mladším 6 let můžete přípravek PROCYSBI podávat tak, že tobolku otevřete a obsah vysypete na jídlo nebo do nápoje podle níže uvedených pokynů.
• Pro pacienty, kteří nemohou tobolku spolknout vcelku nebo používají výživovou sondu: Smíchání s jídlem Otevřete enterosolventní tvrdé tobolky a jejich obsah vysypte na přibližně 100 gramů jídla, jako je jablečné pyré nebo ovocná marmeláda. Granule jemně zamíchejte do měkkého jídla, čímž vznikne směs granulí a jídla. Snězte celé množství této směsi. Pak vypijte 250 ml kyselé tekutiny (jako je ovocná šťáva nebo jakákoli kyselá ovocná šťáva) nebo vody pro snazší spolknutí směsi. Pokud směs nesníte okamžitě, můžete ji uchovávat v chladničce (2 °C–8 °C) od doby přípravy do doby podání a můžete ji sníst během 2 hodin od přípravy. Žádnou směs neuchovávejte déle než 2 hodiny.

Podávání vyživovací sondou Otevřete enterosolventní tvrdé tobolky a jejich obsah vysypte na přibližně 100 gramů jablečného pyré nebo ovocné marmelády. Obsah jemně zamíchejte do měkkého jídla, čímž vznikne směs granulí a měkkého jídla. Směs podejte pomocí gastrostomické sondy, nazogastrické sondy nebo gastrostomické či jejunostomické sondy pomocí stříkačky s katétrovým zakončením. Před podáním přípravku PROCYSBI: Uvolněte knoflík G-sondy a připojte vyživovací sondu. Propláchněte knoflík 5 ml vody, aby se vyčistil. Natáhněte směs do stříkačky. Pro použití s vyživovací sondou pro přímé nebo bolusové podání je doporučen maximální objem 60 ml směsi ve stříkačce s katétrovým zakončením. Zasuňte stříkačku

obsahující směs přípravku PROCYSBI/jablečného pyré/ovocné marmelády do otvoru ve vyživovací sondě a úplně ji směsí naplňte; mírný tlak na stříkačku a udržování vyživovací sondy ve vodorovné poloze při podávání může zabránit problémům s ucpáním. Aby se těmto problémům předešlo, doporučuje se použít viskózní pokrmy, jako je jablečné pyré nebo ovocná marmeláda, a to rychlostí přibližně 10 ml každých 10 sekund, dokud není stříkačka zcela prázdná. Opakujte výše uvedený krok, dokud není podána celá směs. Po podání přípravku PROCYSBI natáhněte do jiné stříkačky 10 ml ovocné šťávy nebo vody a propláchněte G-sondu tak, aby v ní neulpěly žádné zbytky přípravku PROCYSBI a směsi jídla. Pokud směs nezkonzumujete okamžitě, můžete ji uchovat v chladničce (2 °C–8 °C) od doby přípravy do doby podání a můžete ji sníst během 2 hodin od přípravy. Žádnou směs neuchovávejte déle než 2 hodiny. Úplné pokyny k tomu, jak správně přípravek podávat vyživovací sondou, nebo pokud budete mít potíže s ucpáváním sond, Vám poskytne dětský lékař.

Smíchání s pomerančovou šťávou, s jakoukoli kyselou ovocnou šťávou či s vodou Otevřete enterosolventní tvrdé tobolky a vysypte obsah (granule) asi do 100 až 150 ml kyselé ovocné šťávy (např. pomerančové šťávy nebo jakékoli kyselé šťávy) nebo vody. Nápojovou směs přípravku PROCYSBI jemně míchejte po dobu 5 minut, a to buď v šálku, nebo protřepáním v zakrytém hrnečku (např. v hrníčku s pítkem) a směs vypijte. Pokud směs nevypijete okamžitě, můžete ji uchovat v chladničce (2 °C–8 °C) od doby přípravy do doby podání a můžete ji vypít během 30 minut od přípravy. Žádnou směs neuchovávejte déle než 30 minut.

Podávání nápojové směsi perorální stříkačkou: Natáhněte nápojovou směs do dávkovací stříkačky a podejte ji přímo do úst. Pokud směs nezkonzumujete okamžitě, můžete ji uchovat v chladničce (2 °C–8 °C) od doby přípravy do doby podání a můžete ji vypít během 30 minut od přípravy. Žádnou směs neuchovávejte déle než 30 minut.

Lékař Vám může kromě merkaptaminu doporučit nebo předepsat ještě jeden nebo více doplňků

• užívaných k náhradě důležitých elektrolytů, které se ztrácí ledvinami. Je důležité užívat tyto doplňky přesně podle pokynů. Pokud se vynechá několik dávek těchto doplňků, případně pokud se objeví slabost nebo ospalost, poraďte se se svým lékařem.

Aby bylo možné určit správnou dávku přípravku PROCYSBI, jsou nutné pravidelné krevní testy, které měří obsah cystinu v bílých krvinkách a/nebo koncentraci merkaptaminu v krvi. Objednejte se nebo Vás lékař na tyto krevní testy objedná. Tyto testy musí být provedeny 12,5 hodiny po večerní dávce, tedy 30 minut po podání následující ranní dávky. K tomu, aby Vám lékař mohl správně upravit dávky těchto doplňků, jsou rovněž nezbytná pravidelná vyšetření krve a moči, která stanoví hladiny důležitých elektrolytů v těle.

Jestliže jste užil(a) více přípravku PROCYSBI, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více přípravku, než jste měl(a), okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo nemocniční pohotovost. Můžete být ospalý(á).

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek PROCYSBI Jestliže jste vynechal(a) dávku přípravku, vezměte si ji co nejdříve. Pokud však do další dávky zbývají jen 4 hodiny nebo méně, chybějící dávku si již neberte a vraťte se k pravidelnému dávkovacímu režimu.

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Jestliže zaznamenáte následující nežádoucí účinky, ihned o tom informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru – můžete potřebovat akutní lékařské ošetření:

− Závažná alergická reakce (pozorována méně často): vyhledejte lékařskou pohotovost, jestliže se u Vás projeví jakýkoli z těchto příznaků alergické reakce: kopřivka, potíže s dýcháním, otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla.

Pokud se objeví kterýkoli následujících nežádoucích účinků, obraťte se ihned na svého lékaře. Některé z těchto nežádoucích účinků jsou závažné, a proto požádejte svého lékaře, aby Vám vysvětlil jejich varovné příznaky.

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10): − Kožní vyrážka: pokud se u Vás objeví kožní vyrážka, ihned to řekněte lékaři. Může být nutné

léčbu přípravkem PROCYSBI dočasně přerušit, dokud vyrážka nezmizí. Je-li vyrážka závažná, může Vám lékař léčbu merkaptaminem ukončit.

− Abnormální funkce jater ve výsledcích krevních testů. Lékař bude Vaše jaterní funkce kontrolovat.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100): − Kožní léze, kostní léze a problémy s klouby: léčba vysokými dávkami merkaptaminu může

způsobit rozvoj kožních lézí. Mezi ně patří kožní strie (kožní pajizévky), poranění kostí (například zlomeniny), deformity kostí a problémy s klouby. Během užívání tohoto přípravku si kontrolujte stav kůže. Jakékoli změny oznamte svému lékaři. Lékař Vás bude kvůli těmto problémům kontrolovat.

− Nízký počet bílých krvinek. Lékař Vás bude kontrolovat. − Příznaky centrální nervové soustavy: U některých pacientů užívajících merkaptamin se mohou

rozvinout epileptické záchvaty, deprese a ospalost (nadměrná ospalost). Informujte svého lékaře, pokud se tyto příznaky objeví.

− Problémy s žaludkem a střevy (gastrointestinální problémy): u pacientů užívajících merkaptamin se objevily vředy a krvácení. Pokud se u Vás vyskytnou bolesti břicha nebo zvracení krve, okamžitě to sdělte svému lékaři.

• − V souvislosti s užíváním merkaptaminu byla hlášena benigní intrakraniální hypertenze, rovněž nazývaná pseudotumor mozku To je stav, při němž je v tekutině obklopující mozek vysoký tlak. Jestliže se u Vás během užívání přípravku PROCYSBI objeví jakýkoli z následujících příznaků, okamžitě to sdělte svému lékaři: zvonění nebo „hučení“ v uších, závratě, dvojité vidění, rozmazané vidění, ztráta zraku, bolest za okem nebo bolest při pohybech oka. Lékař Vám bude provádět pravidelně oční vyšetření, aby se tento problém včas odhalil a léčil. Sníží se tím možnost ztráty zraku.

Ostatní níže uvedené nežádoucí účinky jsou uvedeny s odhadem četnosti, s jakou se mohou při užívání přípravku PROCYSBI vyskytnout.

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10): − pocit na zvracení − zvracení − nechutenství − průjem − horečka − pocit ospalosti

Časté nežádoucí účinky: − bolest hlavy − onemocnění mozku (encefalopatie) − bolest břicha − trávicí potíže (dyspepsie) − nepříjemný zápach dechu a těla − pálení žáhy − únava

Méně časté nežádoucí účinky: − bolest nohou − skolióza (vybočení páteře) − křehkost kostí − změna barvy vlasů − epileptické záchvaty − nervozita − halucinace − účinek na ledviny projevující se otokem končetin a přírůstkem tělesné hmotnosti

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek PROCYSBI uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku lahvičky za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud byl fóliový kryt otevřen více než 30 dnů. Otevřenou lahvičku zlikvidujte a použijte novou lahvičku.

Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Chraňte před mrazem. Po otevření neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek PROCYSBI obsahuje − Léčivou látkou je merkaptamin (ve formě merkaptamin-ditartarátu).

PROCYSBI 25 mg enterosolventní tvrdé tobolky Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje 25 mg merkaptaminu.

PROCYSBI 75 mg enterosolventní tvrdé tobolky Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje 75 mg merkaptaminu.

− Dalšími složkami jsou:

• o V obsahu tobolky: mikrokrystalická celulóza, kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu, hypromelóza, mastek, triethyl-citrát, natrium-lauryl-sulfát (viz bod „Přípravek PROCYSBI obsahuje sodík“).
• o V tobolce: želatina, oxid titaničitý (E 171), indigokarmín (E 132).
• o V potiskovém inkoustu: šelak, povidon K 17, oxid titaničitý (E 171).

Jak přípravek PROCYSBI vypadá a co obsahuje toto balení − Přípravek PROCYSBI 25 mg se dodává v podobě enterosolventních tvrdých tobolek modré

barvy (velikosti 15,9 × 5,8 mm). Světle modré víčko tobolky je opatřeno bílým potiskem s logem společnosti PRO a světle modré tělo tobolky je opatřeno bílým potiskem „25 mg“. Bílá plastová lahvička obsahuje 60 tobolek. Má dětský bezpečnostní uzávěr s fóliovým krytem. Lahvička obsahuje dva plastové válečky, které zajišťují dodatečnou ochranu před vlhkostí a vzduchem.

− Přípravek PROCYSBI 75 mg se dodává v podobě enterosolventních tvrdých tobolek modré barvy (velikosti 21,7 × 7,6 mm). Tmavě modré víčko tobolky je opatřeno bílým potiskem s logem společnosti PRO a světle modrá spodní část tobolky je opatřena bílým potiskem „75 mg“. Bílá plastová lahvička obsahuje 250 tobolek. Má dětský bezpečnostní uzávěr s fóliovým krytem. Lahvička obsahuje tři plastové válečky, které zajišťují dodatečnou ochranu před vlhkostí a vzduchem.

− Nechte tyto válečky v lahvičce během jejího používání. Po použití lze tyto válečky zlikvidovat společně s lahvičkou.

Držitel rozhodnutí o registraci Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itálie

Výrobce Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via San Leonardo 96 43122 Parma Itálie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Chiesi sa/nv Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00

България ExCEEd Orphan Distribution d.o.o. Teл.: +359 87 663 1858

Česká republika Chiesi CZ s.r.o. Tel: + 420 261221745

Danmark Chiesi Pharma AB Tlf: + 46 8 753 35 20

Deutschland Chiesi GmbH Tel: + 49 40 89724-0

Lietuva Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

Luxembourg/Luxemburg Chiesi sa/nv Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00

Magyarország ExCEEd Orphan Distribution d.o.o. Tel.: +36 70 612 7768

Malta Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tel: + 39 0521 2791

Nederland Chiesi Pharmaceuticals B.V. Tel: + 31 88 501 64 00

Eesti Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

Ελλάδα Chiesi Hellas AEBE Τηλ: + 30 210 6179763

España

Chiesi España, S.A.U. Tel: + 34 93 494 8000

France Chiesi S.A.S. Tél: + 33 1 47688899

Ireland Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tel: + 39 0521 2791

Ísland Chiesi Pharma AB Sími: +46 8 753 35 20

Italia Chiesi Italia S.p.A. Tel: + 39 0521 2791

Κύπρος Chiesi Farmaceutici S.p.A. Τηλ: + 39 0521 2791

Latvija Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

Norge Chiesi Pharma AB Tlf: + 46 8 753 35 20

Österreich Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

Polska ExCEEd Orphan Distribution d.o.o. Tel.: +48 799 090 131

Portugal Chiesi Farmaceutici S.p.A.

• Tel: + 39 0521 2791

Hrvatska Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

România Chiesi Romania S.R.L.

• Tel: + 40 212023642

Slovenija Chiesi Slovenija d.o.o. Tel: + 386-1-43 00 901

Slovenská republika Chiesi Slovakia s.r.o. Tel: + 421 259300060

Suomi/Finland Chiesi Pharma AB Puh/Tel: +46 8 753 35 20

Sverige Chiesi Pharma AB Tel: +46 8 753 35 20

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Příbalová informace: informace pro uživatele PROCYSBI 75 mg enterosolventní granule PROCYSBI 300 mg enterosolventní granule merkaptamin (ve formě merkaptamin-ditartarátu)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek PROCYSBI a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek PROCYSBI užívat

3. Jak se přípravek PROCYSBI užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek PROCYSBI uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek PROCYSBI a k čemu se používá

Přípravek PROCYSBI obsahuje léčivou látku merkaptamin a užívá se k léčbě nefropatické cystinózy u dětí a dospělých. Cystinóza je nemoc ovlivňující způsob, jakým tělo pracuje. Dochází při ní k abnormálnímu hromadění aminokyseliny cystinu v různých tělesných orgánech, jako jsou ledviny, oči, svaly, slinivka břišní a mozek. Hromadění cystinu způsobuje poškození ledvin a vylučování nadměrného množství glukózy, bílkovin a elektrolytů. V různém věku bývají postiženy různé orgány.

Přípravek PROCYSBI je lék, který reaguje s cystinem a snižuje jeho hladinu v buňkách. Léčba merkaptaminem má být zahájena ihned po potvrzení diagnózy cystinózy, aby byl zajištěn maximální přínos této léčby.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek PROCYSBI užívat

Neužívejte přípravek PROCYSBI − jestliže jste alergický(á) na merkaptamin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6). − jestliže jste alergický(á) na penicilamin (ne na penicilin, ale lék určený k léčbě Wilsonovy

choroby). − jestliže kojíte. Upozornění a opatření Před použitím přípravku PROCYSBI se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. − Jelikož perorálně (ústy) podávaný merkaptamin nezabraňuje ukládání krystalů cystinu v oku,

musíte pokračovat v používání očních kapek s merkaptaminem, jak Vám předepsal Váš lékař.

− U pacientů léčených vysokými dávkami merkaptaminu se mohou objevit závažné kožní léze. Lékař bude pravidelně kontrolovat stav Vaší kůže a kostí a v případě potřeby Vám sníží dávku nebo léčbu přeruší (viz bod 4).

• − U pacientů užívajících merkaptamin se mohou objevit žaludeční a střevní vředy a krvácení (viz bod 4).

− Při užívání merkaptaminu se mohou objevit další střevní příznaky zahrnující pocit na zvracení, zvracení, nechutenství a bolest břicha. Pokud se objeví, může Vám lékař změnit dávku nebo léčbu přerušit.

− Pokud se u Vás objeví neobvyklé břišní příznaky nebo změny břišních příznaků, poraďte se se svým lékařem.

− Při užívání merkaptaminu se mohou objevit epileptické záchvaty, únava, ospalost, deprese a poruchy mozku (encefalopatie). Pokud se u Vás tyto příznaky objeví, sdělte to svému lékaři, který Vám upraví dávku.

− Při užívání merkaptaminu se může objevit abnormální funkce jater nebo snížený počet bílých krvinek (leukopenie). Lékař Vám bude pravidelně kontrolovat krevní obraz a jaterní funkce.

− Lékař Vás bude kontrolovat s ohledem na příznaky benigní intrakraniální hypertenze (neboli pseudotumoru cerebri [PTC]) a/nebo otoku očního nervu (edému papily) spojené s léčbou merkaptaminem. Budete pravidelně podstupovat oční vyšetření k identifikaci těchto stavů, neboť jejich včasná léčba může zabránit ztrátě zraku.

Další léčivé přípravky a přípravek PROCYSBI Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Pokud Vám lékař předepíše bikarbonát, neužívejte ho ve stejnou dobu jako přípravek PROCYSBI; vezměte si ho alespoň jednu hodinu před nebo jednu hodinu po tomto léčivém přípravku.

Přípravek PROCYSBI s jídlem a pitím Nejméně 1 hodinu před užitím a 1 hodinu po užití přípravku PROCYSBI se snažte vyhnout pokrmům, které jsou bohaté na tuky nebo bílkoviny, i jakémukoli jídlu nebo pití, které by mohlo snížit kyselost prostředí v žaludku, jako je mléko nebo jogurt. Není-li to možné, můžete sníst malé množství (asi 100 gramů) jídla (nejlépe sacharidů, například chléb, těstoviny nebo ovoce) během jedné hodiny před užitím přípravku PROCYSBI nebo po něm. Viz také bod 3, „Jak se přípravek PROCYSBI užívá – Způsob podání“.

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek byste neměla užívat, pokud jste těhotná, zejména během prvního trimestru (první 3 měsíce) těhotenství. Před zahájením léčby byste měla mít těhotenský test s negativním výsledkem a v průběhu léčby používejte vhodnou metodu antikoncepce. Jste-li žena, která plánuje těhotenství, nebo pokud otěhotníte, vyhledejte okamžitě svého lékaře kvůli informaci o ukončení léčby

• tímto přípravkem, neboť pokračování v léčbě může poškodit nenarozené dítě. Neužívejte tento léčivý přípravek, jestliže kojíte (viz bod 2 „Neužívejte přípravek PROCYSBI“).

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Tento léčivý přípravek může způsobovat určitou ospalost. Při zahájení léčby neřiďte, neobsluhujte stroje nebo neprovádějte nebezpečné činnosti, dokud nebudete vědět, jak na Vás tento přípravek působí.

Přípravek PROCYSBI obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek PROCYSBI užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka přípravku pro Vás nebo pro Vaše dítě bude záviset na Vašem věku nebo na věku Vašeho dítěte a na Vaší tělesné hmotnosti nebo tělesné hmotnosti Vašeho dítěte. Cílová udržovací dávka je 1,3 g/m2/den.

Schéma dávkování Užívejte tento léčivý přípravek dvakrát denně, každých 12 hodin. Aby byl pro Vás tento přípravek co nejvíc přínosný, snažte se vyhnout konzumaci jídla a mléčných výrobků alespoň 1 hodinu před užitím přípravku PROCYSBI a 1 hodinu po něm. Není-li to možné, můžete sníst malé množství (asi 100 gramů) jídla (nejlépe sacharidů, například chléb, těstoviny nebo ovoce) během jedné hodiny před užitím přípravku PROCYSBI nebo po něm.

Je důležité, abyste přípravek PROCYSBI užíval(a) po celou dobu stejným způsobem. Nezvyšujte ani nesnižujte dávku přípravku bez souhlasu svého lékaře. Celková obvyklá dávka nemá být vyšší než 1,95 g/m2/den. Délka léčby

• V léčbě přípravkem PROCYSBI se má pokračovat po celý život, podle pokynů Vašeho lékaře.

Způsob podání Tento léčivý přípravek se užívá pouze ústy. Sáček musí být použit pouze jednou. Aby tento léčivý přípravek účinkoval správně, musíte udělat následující:

Otevřete sáček a nasypejte všechny granule do jídla (např. jablečného pyré nebo ovocné marmelády) a snězte jej nebo podejte sondami nebo zamíchejte do kyselého nápoje (např. pomerančové šťávy nebo jakékoliv kyselé šťávy) nebo vody. Granule nedrťte ani nežvýkejte.

Smíchání s jídlem Otevřete sáček a jeho obsah vysypte na přibližně 100 gramů jídla, jako je jablečné pyré nebo ovocná marmeláda. Granule jemně zamíchejte do měkkého jídla, čímž vznikne směs granulí a jídla. Snězte celé množství této směsi. Pak vypijte 250 ml kyselé tekutiny (jako je ovocná šťáva nebo jakákoli kyselá ovocná šťáva) nebo vody pro snazší spolknutí směsi. Pokud směs nesníte okamžitě, můžete ji uchovávat v chladničce (2 °C–8 °C) od doby přípravy do doby podání a můžete ji sníst během 2 hodin od přípravy. Žádnou směs neuchovávejte déle než 2 hodiny.

Podávání vyživovací sondu Otevřete sáček a vysypte granule na přibližně 100 gramů jablečného pyré nebo ovocné marmelády. Obsah jemně zamíchejte do měkkého jídla, čímž vznikne směs granulí a měkkého jídla. Směs podejte pomocí gastrostomické sondy, nazogastrické sondy nebo gastrostomické či jejunostomické sondy pomocí stříkačky s katétrovým zakončením. Před podáním přípravku PROCYSBI: Uvolněte knoflík G-sondy a připojte vyživovací sondu. Propláchněte knoflík 5 ml vody, aby se vyčistil. Natáhněte směs do stříkačky. Pro použití s vyživovací sondou pro přímé nebo bolusové podání je doporučen maximální objem 60 ml směsi ve stříkačce s katétrovým zakončením. Zasuňte stříkačku obsahující směs přípravku PROCYSBI/jablečného pyré/ovocné marmelády do otvoru ve vyživovací sondě a úplně ji směsí naplňte; mírný tlak na stříkačku a udržování vyživovací sondy ve vodorovné poloze při podávání může zabránit problémům s ucpáním. Aby se těmto problémům předešlo, doporučuje se použít viskózní pokrmy, jako je jablečné pyré nebo ovocná marmeláda, a to rychlostí přibližně 10 ml každých 10 sekund, dokud není stříkačka zcela prázdná. Opakujte výše uvedený krok, dokud není podána celá směs. Po podání přípravku PROCYSBI natáhněte do jiné stříkačky 10 ml ovocné šťávy nebo vody a propláchněte G-sondu tak, aby v ní neulpěly žádné zbytky přípravku PROCYSBI a směsi jídla.

Pokud směs nezkonzumujete okamžitě, můžete ji uchovat v chladničce (2 °C–8 °C) od doby přípravy do doby podání a můžete ji sníst během 2 hodin od přípravy. Žádnou směs neuchovávejte déle než 2 hodiny. Úplné pokyny k tomu, jak správně přípravek podávat vyživovací sondou, nebo pokud budete mít potíže s ucpáváním sond, Vám poskytne dětský lékař.

Smíchání s pomerančovou šťávou, s jakoukoli kyselou ovocnou šťávou či s vodou Otevřete sáček a vysypte granule asi do 100 až 150 ml kyselé ovocné šťávy (např. pomerančové šťávy nebo jakékoli kyselé šťávy) nebo vody. Nápojovou směs přípravku PROCYSBI jemně míchejte po dobu 5 minut, a to buď v šálku, nebo protřepáním v zakrytém hrnečku (např. v hrníčku s pítkem) a směs vypijte. Pokud směs nevypijete okamžitě, můžete ji uchovat v chladničce (2 °C–8 °C) od doby přípravy do doby podání a můžete ji vypít během 30 minut od přípravy. Žádnou směs neuchovávejte déle než 30 minut.

Podávání nápojové směsi perorální stříkačkou Natáhněte nápojovou směs do dávkovací stříkačky a podejte ji přímo do úst. Pokud směs nezkonzumujete okamžitě, můžete ji uchovat v chladničce (2 °C–8 °C) od doby přípravy do doby podání a můžete ji vypít během 30 minut od přípravy. Žádnou směs neuchovávejte déle než 30 minut.

Lékař Vám může kromě merkaptaminu doporučit nebo předepsat ještě jeden nebo více doplňků

• užívaných k náhradě důležitých elektrolytů, které se ztrácí ledvinami. Je důležité užívat tyto doplňky přesně podle pokynů. Pokud se vynechá několik dávek těchto doplňků, případně pokud se objeví slabost nebo ospalost, poraďte se se svým lékařem.

Aby bylo možné určit správnou dávku přípravku PROCYSBI, jsou nutné pravidelné krevní testy, které měří obsah cystinu v bílých krvinkách a/nebo koncentraci merkaptaminu v krvi. Objednejte se nebo Vás lékař na tyto krevní testy objedná. Tyto testy musí být provedeny 12,5 hodiny po večerní dávce, tedy 30 minut po podání následující ranní dávky. K tomu, aby Vám lékař mohl správně upravit dávky těchto doplňků, jsou rovněž nezbytná pravidelná vyšetření krve a moči, která stanoví hladiny důležitých elektrolytů v těle.

Jestliže jste užil(a) více přípravku PROCYSBI, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více přípravku, než jste měl(a), okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo nemocniční pohotovost. Můžete být ospalý(á).

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek PROCYSBI Jestliže jste vynechal(a) dávku přípravku, vezměte si ji co nejdříve. Pokud však do další dávky zbývají jen 4 hodiny nebo méně, chybějící dávku si již neberte a vraťte se k pravidelnému dávkovacímu režimu.

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Jestliže zaznamenáte následující nežádoucí účinky, ihned o tom informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru – můžete potřebovat akutní lékařské ošetření:

− Závažná alergická reakce (pozorována méně často): vyhledejte lékařskou pohotovost, jestliže se u Vás projeví jakýkoli z těchto příznaků alergické reakce: kopřivka, potíže s dýcháním, otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla.

Pokud se objeví kterýkoli následujících nežádoucích účinků, obraťte se ihned na svého lékaře. Některé z těchto nežádoucích účinků jsou závažné, a proto požádejte svého lékaře, aby Vám vysvětlil jejich varovné příznaky.

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10): − Kožní vyrážka: pokud se u Vás objeví kožní vyrážka, ihned to řekněte lékaři. Může být nutné

léčbu přípravkem PROCYSBI dočasně přerušit, dokud vyrážka nezmizí. Je-li vyrážka závažná, může Vám lékař léčbu merkaptaminem ukončit.

− Abnormální funkce jater ve výsledcích krevních testů. Lékař bude Vaše jaterní funkce kontrolovat.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100): − Kožní léze, kostní léze a problémy s klouby: léčba vysokými dávkami merkaptaminu může

způsobit rozvoj kožních lézí. Mezi ně patří kožní strie (kožní pajizévky), poranění kostí (například zlomeniny), deformity kostí a problémy s klouby. Během užívání tohoto přípravku si kontrolujte stav kůže. Jakékoli změny oznamte svému lékaři. Lékař Vás bude kvůli těmto problémům kontrolovat.

− Nízký počet bílých krvinek. Lékař Vás bude kontrolovat. − Příznaky centrální nervové soustavy: U některých pacientů užívajících merkaptamin se mohou

rozvinout epileptické záchvaty, deprese a ospalost (nadměrná ospalost). Informujte svého lékaře, pokud se tyto příznaky objeví.

− Problémy s žaludkem a střevy (gastrointestinální problémy): u pacientů užívajících merkaptamin se objevily vředy a krvácení. Pokud se u Vás vyskytnou bolesti břicha nebo zvracení krve, okamžitě to sdělte svému lékaři.

• − V souvislosti s užíváním merkaptaminu byla hlášena benigní intrakraniální hypertenze, rovněž nazývaná pseudotumor mozku To je stav, při němž je v tekutině obklopující mozek vysoký tlak. Jestliže se u Vás během užívání přípravku PROCYSBI objeví jakýkoli z následujících příznaků, okamžitě to sdělte svému lékaři: zvonění nebo „hučení“ v uších, závratě, dvojité vidění, rozmazané vidění, ztráta zraku, bolest za okem nebo bolest při pohybech oka. Lékař Vám bude provádět pravidelně oční vyšetření, aby se tento problém včas odhalil a léčil. Sníží se tím možnost ztráty zraku.

Ostatní níže uvedené nežádoucí účinky jsou uvedeny s odhadem četnosti, s jakou se mohou při užívání přípravku PROCYSBI vyskytnout.

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10): − pocit na zvracení − zvracení − nechutenství − průjem − horečka − pocit ospalosti

Časté nežádoucí účinky: − bolest hlavy − onemocnění mozku (encefalopatie) − bolest břicha − trávicí potíže (dyspepsie) − nepříjemný zápach dechu a těla − pálení žáhy − únava

Méně časté nežádoucí účinky: − bolest nohou − skolióza (vybočení páteře) − křehkost kostí − změna barvy vlasů − epileptické záchvaty − nervozita − halucinace − účinek na ledviny projevující se otokem končetin a přírůstkem tělesné hmotnosti

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek PROCYSBI uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a sáčku za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte sáčky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Neotevřené sáčky lze po jedno období nepřesahující 4 měsíce uchovávat mimo chladničku při teplotě do 25 °C. Poté se musí přípravek zlikvidovat. Sáček je určen pouze pro jednorázové použití.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek PROCYSBI obsahuje − Léčivou látkou je merkaptamin (ve formě merkaptamin-ditartarátu).

PROCYSBI 75 mg enterosolventní granule Jeden sáček enterosolventních granulí obsahuje 75 mg merkaptaminu.

PROCYSBI 300 mg enterosolventní granule Jeden sáček enterosolventních granulí obsahuje 300 mg merkaptaminu.

− Dalšími složkami jsou: mikrokrystalická celulóza, kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu, hypromelóza, mastek, triethyl-citrát, natrium-lauryl-sulfát (viz bod „Přípravek PROCYSBI obsahuje sodík“).

Jak přípravek PROCYSBI vypadá a co obsahuje toto balení − Přípravek PROCYSBI 75 mg se dodává v podobě bílých až téměř bílých enterosolventních

granulí v sáčku. Balení obsahuje 120 sáčků. − Přípravek PROCYSBI 300 mg se dodává v podobě bílých až téměř bílých enterosolventních granulí v sáčku. Balení obsahuje 120 sáčků.

Držitel rozhodnutí o registraci Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itálie

Výrobce Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via San Leonardo 96 43122 Parma Itálie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Chiesi sa/nv Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00

България ExCEEd Orphan Distribution d.o.o. Teл.: +359 87 663 1858

Česká republika Chiesi CZ s.r.o. Tel: + 420 261221745

Danmark Chiesi Pharma AB Tlf: + 46 8 753 35 20

Deutschland Chiesi GmbH Tel: + 49 40 89724-0

Eesti Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

Ελλάδα Chiesi Hellas AEBE Τηλ: + 30 210 6179763

España

Chiesi España, S.A.U. Tel: + 34 93 494 8000

France Chiesi S.A.S. Tél: + 33 1 47688899

Lietuva Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

Luxembourg/Luxemburg Chiesi sa/nv Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00

Magyarország ExCEEd Orphan Distribution d.o.o. Tel.: +36 70 612 7768

Malta Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tel: + 39 0521 2791

Nederland Chiesi Pharmaceuticals B.V. Tel: + 31 88 501 64 00

Norge Chiesi Pharma AB Tlf: + 46 8 753 35 20

Österreich Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

Polska ExCEEd Orphan Distribution d.o.o. Tel.: +48 799 090 131

Portugal Chiesi Farmaceutici S.p.A.

• Tel: + 39 0521 2791

Hrvatska Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

România Chiesi Romania S.R.L.

• Tel: + 40 212023642

Ireland Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tel: + 39 0521 2791

Ísland Chiesi Pharma AB Sími: +46 8 753 35 20

Italia Chiesi Italia S.p.A. Tel: + 39 0521 2791

Κύπρος Chiesi Farmaceutici S.p.A. Τηλ: + 39 0521 2791

Latvija Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

Slovenija Chiesi Slovenija d.o.o. Tel: + 386-1-43 00 901

Slovenská republika Chiesi Slovakia s.r.o. Tel: + 421 259300060

Suomi/Finland Chiesi Pharma AB Puh/Tel: +46 8 753 35 20

Sverige Chiesi Pharma AB Tel: +46 8 753 35 20

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com