PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

REZOLSTA 800 mg/150 mg potahované tablety REZOLSTA 675 mg/150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ REZOLSTA 800 mg/150 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje 800 mg darunaviru (jako ethanolát darunaviru) a 150 mg kobicistatu. REZOLSTA 675 mg/150 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje 675 mg darunaviru (jako ethanolát darunaviru) a 150 mg kobicistatu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta). REZOLSTA 800 mg/150 mg potahované tablety

Růžová, oválná tableta o velikosti 23 mm x 11,5 mm, s vyraženým označením „800“ na jedné straně a „TG“ na straně druhé.

REZOLSTA 675 mg/150 mg potahované tablety Zelená až tmavě zelená oválná tableta s půlicí rýhou o velikosti 21 mm x 10 mm s vyraženým označením „675“ na jedné straně a „TG“ na straně druhé. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek REZOLSTA je určen v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience-1 (HIV-1) u dospělých a pediatrických pacientů (ve věku 6 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 25 kg).

K nasazení přípravku REZOLSTA mají vést genotypové testy (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podáníLéčba má být zahájena ošetřujícím lékařem, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.DávkováníDospělí a pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností nejméně 40 kg

Pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky Doporučené dávkování je jedna tableta obsahující 800 mg darunaviru/150 mg kobicistatu jednou denně užívaná s jídlem.

Pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky Podávání jedné tablety obsahující 800 mg darunaviru/150 mg kobicistatu jednou denně spolu s jídlem lze použít u pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, u kterých však nejsou přítomny mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV RAMs)* a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 106/l (viz bod 4.1).

• • DRV-RAM V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V. Pediatričtí pacienti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nejméně 25 kg až méně než 40 kg

Pediatričtí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky Doporučené dávkování je jedna tableta obsahující 675 mg darunaviru/150 mg kobicistatu jednou denně užívaná s jídlem.

Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky Podávání jedné tablety obsahující 675 mg darunaviru/150 mg kobicistatu jednou denně spolu s jídlem lze použít u pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, u kterých však nejsou přítomny mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV RAMs)* a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet buněk CD4+ ≥ 100 buněk x 106/l (viz bod 4.1).

• • DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

• U všech ostatních pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky nebo není-li dostupné testování genotypu HIV-1, není užívání přípravku REZOLSTA vhodné a má být užita jiná antiretrovirová léčba. Informace o dávkování jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku dalších antiretrovirotik. Doporučení při vynechání dávky

• V případě vynechání dávky přípravku REZOLSTA do 12 hodin od doby obvyklého užívání, má být pacient poučen, aby užil předepsanou dávku spolu s jídlem co nejdříve. Pokud si vynechání uvědomí za dobu delší než 12 hodin od obvyklého užívání, nemá již zapomenutou dávku užívat, ale má pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu.

Pokud bude pacient během 4 hodin po užití přípravku zvracet, je nutno co nejdříve užít další dávku přípravku REZOLSTA s jídlem. Pokud bude pacient zvracet po více než 4 hodinách po užití přípravku, nebude do doby plánovaného příštího pravidelného podání další dávku potřebovat.

Zvláštní populace Starší pacienti Zkušenosti s podáváním v této populaci jsou omezené, proto má být přípravek REZOLSTA u pacientů starších 65 let užíván s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici farmakokinetická data týkající se užívání přípravku REZOLSTA.

Darunavir a kobicistat jsou metabolizovány játry. Na základě samostatných studií darunaviru/ritonaviru a kobicistatu u pacientů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha) nebo středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater není doporučena úprava dávkování, přípravek REZOLSTA je však u těchto pacientů nutno používat s opatrností.

Pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje vztahující se k užívání darunaviru nebo kobicistatu. Těžká porucha funkce jater by mohla vést ke zvýšení expozice darunaviru a/nebo kobicistatu a zhoršení bezpečnostního profilu. Přípravek REZOLSTA se proto nesmí používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu v důsledku inhibice jeho tubulární sekrece. Přípravek REZOLSTA se nemá nasazovat u pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min v případě, že je také podávána jakákoli další léčivá látka (např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxil (jako fumarát, fosfát nebo sukcinát) nebo adefovir-dipivoxil), která vyžaduje úpravu dávkování podle hodnoty clearance kreatininu (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Vzhledem k velmi omezené renální eliminaci kobicistatu a darunaviru nejsou u pacientů s poruchou funkce ledvin třeba žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky přípravku REZOLSTA. Darunavir, kobicistat nebo jejich kombinace dosud nebyly zkoumány u pacientů na dialýze, z toho důvodu není možné u těchto pacientů poskytnout žádná doporučení (viz bod 5.2).

Podrobnější informace jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku obsahujícího kobicistat. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost darunaviru v kombinaci s kobicistatem u pediatrických pacientů ve věku 3 až < 6 let nebo s tělesnou hmotností méně než 25 kg nebyly stanoveny. Zatím nejsou dostupné žádné údaje. Darunavir v kombinaci s kobicistatem se nemá podávat pediatrickým pacientům mladším 3 let z bezpečnostních důvodů týkajících se toxicity a mortality pozorované u juvenilních potkanů, kterým se darunavir podával do 23. až 26. dne věku (viz bod 5.3). Těhotenství a období po porodu Léčba darunavirem/kobicistatem 800/150 mg během těhotenství vede k nízké expozici darunaviru (viz body 4.4 a 5.2). Proto se tato kombinace nemá během těhotenství nasazovat a ženy, které během léčby přípravkem REZOLSTA otěhotní, se mají převést na alternativní režim (viz body 4.4 a 4.6). Jako alternativu lze zvážit kombinaci darunavir/ritonavir. Způsob podání Perorální podání Pro zajištění podání celé dávky darunaviru a kobicistatu se má tableta spolknout v celku. Pacienty je nutno poučit, že mají přípravek REZOLSTA užít během 30 minut po jídle (viz body 4.5 a 5.2). Dospělí a pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností nejméně 40 kg

U pacientů, kteří nejsou schopni spolknout tabletu 800 mg/150 mg v celku, lze tabletu rozdělit na dvě části pomocí řezačky tablet. Každá část se má užít ihned po rozdělení, aby se zajistilo, že se podá celá dávka.

Pediatričtí pacienti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nejméně 25 kg až méně než 40 kg U pacientů, kteří nejsou schopni spolknout tabletu 675 mg/150 mg v celku, lze tuto tabletu s půlicí rýhou rozdělit ručně na dvě části. Každá část se má užít ihned po rozdělení, aby se zajistilo, že se podá celá dávka.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti s těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater.

Souběžné podání se silnými induktory CYP3A, jako jsou léčivé přípravky uvedené níže, vzhledem k možnosti ztráty terapeutického účinku (viz bod 4.5):

• karbamazepin, fenobarbital, fenytoin
• rifampicin
• lopinavir/ritonavir
• třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum).

Souběžné podání s léčivými přípravky, jako jsou přípravky uvedené níže, vzhledem k možnosti závažných a/nebo život ohrožujících nežádoucích účinků (viz bod 4.5):

• alfuzosin
• amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, chinidin, ranolazin
• astemizol, terfenadin
• kolchicin, při použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater (viz bod 4.5)
• rifampicin
• deriváty námelových alkaloidů (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)
• cisaprid
• dapoxetin
• domperidon
• naloxegol
• lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (viz bod 4.5)
• elbasvir/grazoprevir
• triazolam, midazolam podávaný perorálně (opatření u midazolamu podávaného parenterálně viz bod 4.5)
• sildenafil, je-li používán k léčbě plicní arteriální hypertenze, avanafil
• simvastatin, lovastatin a lomitapid (viz bod 4.5)
• tikagrelor.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Doporučuje se pravidelné hodnocení virologické odpovědi. V případě nedostatečné virologické odpovědi nebo její ztráty je nutno provést testování rezistence.

Darunavir se váže především na α1- kyselý glykoprotein. Tato proteinová vazba je závislá na koncentraci, která indikuje saturaci vazby. Proto nelze vyloučit vytěsnění léčivých přípravků vysoce vázaných na α1- kyselý glykoprotein (viz bod 4.5).

Pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky

• U již dříve léčených pacientů se přípravek REZOLSTA nemá podávat v případě, že pacienti vykazují jednu nebo více než jednu DRV-RAM nebo při HIV-1 RNA v plazmě ≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 106/l (viz bod 4.2).

Kombinace s optimalizovaným základním režimem (OBR) jiným než ≥ 2 NRTI nebyla u této populace hodnocena. Omezené údaje jsou dostupné pro pacienty s jinými podtypy HIV-1 než B (viz bod 5.1).

Těhotenství Bylo prokázáno, že léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg během druhého a třetího trimestru vede k nízké expozici darunaviru se snížením hladin Cmin okolo 90 % (viz bod 5.2). Hladiny kobicistatu klesají a nemusí poskytovat dostatečnou potenciaci. Podstatné snížení expozice darunaviru může vést k virologickému selhání a ke zvýšenému riziku přenosu infekce HIV z matky na dítě. Proto se tato kombinace během těhotenství nemá nasazovat a ženy, které během léčby přípravkem REZOLSTA otěhotní, se mají převést na alternativní režim (viz body 4.2 a 4.6). Jako alternativu lze zvážit darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru. Starší pacienti Vzhledem k tomu, že jsou dostupné pouze omezené údaje o užívání přípravku REZOLSTA u pacientů starších 65 let, je třeba věnovat těmto pacientům zvýšenou pozornost vzhledem k vyšší frekvenci snížené funkce jater a konkomitantních onemocnění nebo k jiné léčbě (viz body 4.2 a 5.2).

Závažné kožní reakce Během klinického vývoje látek darunaviru/ritonaviru (n = 3 063) byly u 0,4 % pacientů hlášeny závažné kožní reakce, které mohly být provázeny horečkou a/nebo zvýšením hladin aminotransferáz. Vzácně (< 0,1 %) byly hlášeny DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptom = poléková kožní vyrážka s eozinofilií a celkovými příznaky) a Stevensův-Johnsonův syndrom a během postmarketingového používání byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza. V případě, že se objeví příznaky závažné kožní reakce, je nutno léčbu přípravkem REZOLSTA okamžitě ukončit. Příznaky mohou zahrnovat, ale nemusí být omezené na závažnou vyrážku nebo vyrážku provázenou horečkou, celkovou malátnost, únavu, bolest svalů nebo kloubů, puchýře, orální léze, konjunktivitidu, hepatitidu a/nebo eozinofilii. Vyrážka se vyskytovala častěji u pacientů již dříve léčených kombinací darunavir/ritonavir + raltegravir než u pacientů léčených pouze kombinací darunaviru/ritonaviru bez raltegraviru nebo pouze raltegravirem bez kombinace darunaviru/ritonaviru (viz bod 4.8). Alergie na sulfonamidy Darunavir obsahuje sulfonamidovou složku. Přípravek REZOLSTA má být používán s opatrností u pacientů se známou alergií na sulfonamidy. Hepatotoxicita

• U kombinace darunavir/ritonavir byla hlášena lékem vyvolaná hepatitida (např. akutní hepatitida, cytolytická hepatitida). Během klinického vývoje (n = 3 063) byla hepatitida hlášena u 0,5 % pacientů dostávajících kombinovanou antiretrovirovou léčbu s kombinací darunavir/ritonavir. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy B nebo C, je zvýšené riziko abnormalit jaterních funkcí včetně závažných a potenciálně fatálních nežádoucích účinků na játra.

• V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se informujte v příslušných souhrnech údajů

• o přípravku těchto léčivých přípravků.

Před zahájením léčby kombinací REZOLSTA je nutné provést náležitá laboratorní vyšetření a pacienty je během léčby nutno sledovat. U pacientů s chronickou hepatitidou, cirhózou nebo

• u pacientů, kteří měli před léčbou zvýšenou hladinu aminotransferáz, je nutno zvážit častější sledování AST/ALT zejména během několika počátečních měsíců léčby.

Dojde-li ke zhoršení jaterních funkcí (včetně klinicky významného zvýšení hladin jaterních enzymů a/nebo příznaků jako únava, anorexie, nauzea, žloutenka, tmavá moč, citlivost jater, hepatomegalie), je nutno okamžitě zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

Pacienti se souběžnými onemocněními Porucha funkce jater Bezpečnost a účinnost darunaviru a/nebo kobicistatu nebyly stanoveny u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Proto je užívání přípravku REZOLSTA u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikováno. Vzhledem ke zvýšeným hladinám volného darunaviru v plazmě má být přípravek REZOLSTA používán s opatrností u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.3 a 5.2). Porucha funkce ledvin Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu v důsledku inhibice jeho tubulární sekrece. Tento vliv na hladiny kreatininu v séru, vedoucí ke snížení odhadované hladiny clearance kreatininu, je třeba vzít v úvahu při podávání přípravku REZOLSTA pacientům, u nichž se hodnoty odhadované clearance kreatininu používají jako měřítko jejich klinické léčby, včetně úpravy dávek souběžně podávaných léčivých přípravků. Podrobnější informace jsou uvedeny v souhrnu údajů

• o přípravku obsahujícího kobicistat.

Léčbu přípravkem REZOLSTA nezahajujeme u pacientů s hodnotou clearance kreatininu nižší než 70 ml/min, pokud jsou současné užívány jeden nebo více přípravků, které vyžadují úpravu dávkování na základě hodnot clearance kreatininu (např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxil (jako fumarát, fosfát nebo sukcinát) nebo adefovir-dipivoxil) (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

• U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou nutná žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky. Vzhledem k tomu, že jsou darunavir a kobicistat vysoce vázány na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že budou významně eliminovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz body 4.2 a 5.2).
• V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by stanovily, zda souběžné podávání tenofovir-disoproxilu a kobicistatu je spojeno s vyšším rizikem nežádoucích účinků týkajících se ledvin ve srovnání s režimy, které zahrnují podávání tenofovir-disoproxilu bez kobicistatu.

Pacienti s hemofilií Byly hlášeny případy zvýšeného krvácení, včetně spontánních kožních hematomů a krvácení do kloubů u pacientů s hemofilií A a B, kteří byli léčeni inhibitory HIV proteázy (HIV PI). Některým pacientům byl navíc podáván faktor VIII. Léčba HIV PI u více než poloviny hlášených případů pokračovala nebo byla obnovena, pokud došlo k jejímu ukončení. Třebaže mechanismus účinku nebyl objasněn, uvažovalo se o kauzální souvislosti. Pacienti s hemofilií mají být upozorněni na možnost zvýšené krvácivosti.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

• V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu infekce HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby. Osteonekróza

Ačkoliv je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, závažnou imunosupresi, vysoký BMI), případy osteonekrózy byly hlášeny zvláště u pacientů s pokročilým HIV onemocněním a/nebo u pacientů dlouhodobě léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií (CART). Pacientům má být doporučeno vyhledat lékaře, jestliže pociťují bolest kloubů, ztuhlost kloubů nebo obtíže při pohybu.

Imunorekonstituční zánětlivý syndrom (IRIS)

• U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí se v době zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) může dostavit zánětlivá reakce na dosud asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Obvykle byly takovéto reakce pozorovány v prvních týdnech nebo měsících po zahájení CART. Relevantními příklady jsou retinitida vyvolaná cytomegalovirem, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná patogenem Pneumocystis jiroveci (dříve známa jako Pneumocystis carinii). Jakékoli zánětlivé projevy je nutné vyšetřit a v případě nutnosti zahájit léčbu. V klinických studiích s darunavirem v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru byla dále pozorována reaktivace infekce herpes simplex virem a varicella-zoster virem.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba jejich nástupu se velmi lišila a tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.8).

Interakce s léčivými přípravky

• U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A a P-glykoproteinu (Pgp) byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce (viz bod 4.5).

Přípravek REZOLSTA nepodávejte v kombinaci s jinými antiretrovirotiky, která vyžadují podporu farmakokinetiky, vzhledem k tomu, že doporučené dávkování pro takovou kombinaci nebylo dosud stanoveno. Přípravek REZOLSTA nepodávejte současně s přípravky obsahujícími ritonavir nebo kombinací obsahující ritonavir nebo kobicistat.

Na rozdíl od ritonaviru, kobicistat není induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo UGT1A1. Při změně farmakologické podpory z ritonaviru na kobicistat, je v průběhu prvních dvou týdnů léčby přípravkem REZOLSTA zapotřebí zvláštní opatrnosti, a to zejména

• v případě, že současně podávaná léčiva byla titrována nebo byly jejich dávky upraveny při použití ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky. Pomocné látky

REZOLSTA obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k tomu, že přípravek REZOLSTA obsahuje darunavir a kobicistat, interakce, které byly identifikovány s darunavirem (v kombinaci s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru) nebo s kobicistatem určují interakce, které mohou nastat při souběžném užívání přípravku REZOLSTA. Studie interakcí kombinace darunavir/kobicistat, darunavir/ritonavir a s kobicistatem byly provedeny pouze u dospělých.

Léčivé přípravky, které mohou být ovlivněny darunavirem/kobicistatem Darunavir je inhibitorem CYP3A, slabým inhibitorem CYP2D6 a inhibitorem P-gp. Kobicistat je inhibitor mechanismu CYP3A, a slabý inhibitor CYP2D6. Kobicistat inhibuje transportéry P-glykoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3. Neočekává se, že by kobicistat inhiboval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19. Neočekává se, že by kobicistat indukoval CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 nebo P-gp (MDR1). Současné užívání darunaviru/kobicistatu s léčivými přípravky metabolizovanými převážně CYP3A nebo transportovanými P-glykoproteinem (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3 může mít za následek zvýšení systémové expozice těchto přípravků, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich léčebný účinek a nežádoucí účinky (viz bod 4.3 nebo tabulka uvedená níže). Přípravek REZOLSTA nesmí být kombinován s léčivy, jejichž eliminace je vysoce závislá na CYP3A, a u kterých je zvýšení systémové expozice doprovázeno výskytem závažných nežádoucích a život ohrožujících příhod (nízký terapeutický index). Současné podávání přípravku REZOLSTA s léčivými přípravky, jejichž aktivní metabolit(y) se vytváří (vytvářejí) prostřednictvím CYP3A, může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím tohoto aktivního metabolitu (těchto aktivních metabolitů), což může potenciálně vést ke ztrátě jejich terapeutického účinku. Tyto interakce jsou popsány v tabulce interakcí uvedené níže. Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici darunaviru/kobicistatu Darunavir a kobicistat jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A. U léčivých přípravků, které indukují aktivitu CYP3A, je možné očekávat zvýšení clearance darunaviru a kobicistatu s výsledným snížením plazmatických koncentrací darunaviru a kobicistatu (např. efavirenz, karbamazepin,

fenytoin, fenobarbital, rifampicin, rifapentin, rifabutin, třezalka tečkovaná) (viz bod 4.3 a tabulka interakcí níže).

Současné užívání přípravku REZOLSTA a jiných léčivých přípravků, které inhibují CYP3A, může snižovat clearance darunaviru a kobicistatu a vést ke zvýšení plazmatických koncentrací darunaviru a kobicistatu (např. azolová antimykotika, jako klotrimazol). Tyto interakce jsou popsány v tabulce interakcí níže.

Přípravek REZOLSTA nepodávejte současně s přípravky obsahujícími ritonavir nebo kobicistat. Přípravek REZOLSTA nepodávejte v kombinaci s jeho komponentami (darunavirem nebo kobicistatem). Přípravek REZOLSTA nepodávejte v kombinaci s jinými antiretrovirotiky, která vyžadují optimalizaci farmakokinetiky vzhledem k tomu, že doporučená dávkování pro takovou kombinaci nebyla dosud stanovena.

Tabulka interakcí Očekávané interakce mezi přípravkem REZOLSTA a antiretrovirovými i jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže a zakládají se na interakcích s darunavirem/ritonavirem, darunavirem/kobicistatem a s kobicistatem. Profil interakcí darunaviru je závislý na tom, zda je ritonavir nebo kobicistat užíván k optimalizaci farmakokinetiky, proto se doporučení k užívání darunaviru se souběžně podávanými léky mohou lišit.

• V tabulce níže je vyjmenováno, kdy se doporučení pro přípravek REZOLSTA liší o těch, kdy je darunavir posílen nízkou dávkou ritonaviru. Další informace jsou k dispozici v souhrnu údajů o přípravku PREZISTA.

Níže uvedený seznam příkladů lékových interakcí v tabulce 1 nezahrnuje všechny, a proto je nutné se seznámit s informacemi týkajícími se metabolismu, způsobů interakce, potenciálních rizik a specifických působení u každého z přípravků, které mají být podávány současně s přípravkem REZOLSTA.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníTěhotenství

• U těhotných žen nejsou k dispozici odpovídající a dobře kontrolované studie s darunavirem nebo kobicistatem. Studie na zvířatech neukazují na přímé škodlivé účinky s ohledem na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg během těhotenství vede k nízké expozici darunaviru (viz bod 5.2), která může vést ke zvýšenému riziku selhání léčby a ke zvýšenému riziku přenosu infekce HIV na dítě. Proto se tato kombinace během těhotenství nemá nasazovat, a ženy, které během léčby přípravkem REZOLSTA otěhotní, mají být převedeny na alternativní režim (viz body 4.2 a 4.4). Kojení Není známo, zda jsou darunavir nebo kobicistat vylučovány do lidského mateřského mléka. Ve studiích na laboratorních potkanech bylo prokázáno vylučování darunaviru do mléka a vysoké hladiny (1 000 mg/kg/den) měly za následek toxické účinky na potomstvo. Studie na zvířatech prokázaly, že se kobicistat vylučuje do mateřského mléka. Ženy užívající přípravek REZOLSTA mají být poučeny, aby nekojily z důvodu možného výskytu nežádoucích účinků u kojených dětí. Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby nekojily. Fertilita Údaje o účinku darunaviru nebo kobicistatu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. U zvířat nebyl pozorován žádný vliv na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3). Na základě studií provedených na zvířatech nebyl při podávání přípravku REZOLSTA pozorován žádný vliv na páření nebo fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

REZOLSTA má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů byly během léčby přípravkem obsahujícím darunavir podávaným s kobicistatem hlášeny závratě, což je nutné vzít v úvahu při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinkySouhrn bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku REZOLSTA je založen na dostupných údajích z klinických studií s darunavirem potencovným buď kobicistatem nebo ritonavirem, kobicistatem a z postmarketingových dat kombinace darunavir / ritonavir.

Vzhledem k tomu, že přípravek REZOLSTA obsahuje darunavir a kobicistat, lze očekávat nežádoucí účinky spojené s každou z jednotlivých složek přípravku.

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v souhrnných údajích ze studie fáze III GS-US-216-130 a z ramene, kde se podával přípravek REZOLSTA studie fáze III TMC114FD2HTX3001, byly průjem (23 %), nauzea (17 %), vyrážka (13 %) a bolest hlavy (10 %). Závažné nežádoucí účinky byly diabetes mellitus, (léková) hypersenzitivita, imunorekonstituční zánětlivý syndrom, vyrážka, StevensůvJohnsonův syndrom a zvracení. Všechny tyto závažné nežádoucí účinky se vyskytly u jednoho pacienta (0,1 %) vyjma vyrážky, která se vyskytla u 4 pacientů (0,6 %).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během klinického vývojového programu týkajícího se darunaviru/ritonaviru a jako spontánní hlášení byly průjem, nauzea, vyrážka, bolest hlavy a zvracení. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly akutní selhání ledvin, infarkt myokardu, imunorekonstituční zánětlivý syndrom, trombocytopenie, osteonekróza, průjem, hepatitida a pyrexie.

Podle 96týdenní analýzy byl bezpečnostní profil kombinace darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně u dosud neléčených pacientů podobný profilu kombinace darunavir/ritonavir v dávce 600/100 mg dvakrát denně u již léčených pacientů s výjimkou nauzey, která byla pozorována častěji

• u pacientů dosud neléčených. Intenzita nauzey byla převážně mírná. Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou v tabulce 2 řazeny dle tříd orgánových systémů (SOC) a kategorie frekvence.

• V každé kategorii frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností. Kategorie podle frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

• Tyto nežádoucí účinky nebyly hlášeny z klinických studií s darunavirem/kobicistatem, ale byly zaznamenány při léčbě s darunavirem/ritonavirem a mohou být očekávané také v souvislosti s kombinací darunavir/kobicistat.

Pokud se také vezmou v úvahu údaje z klinických studií s DRV/COBI/emtricitabinem/tenofovir- alafenamidem, vyskytoval se Stevensův-Johnsonův syndrom vzácně (u 1 z 2 551 subjektů), což je v souladu s programem klinických studií DRV/rtv (viz Závažné kožní reakce v bodě 4.4).

§ Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh. Podle pokynu k souhrnu údajů o přípravku (revize 2, září 2009) byla frekvence tohoto nežádoucího účinku v období po uvedení přípravku na trh stanovena pomocí „pravidla tří“.

Popis vybraných nežádoucích účinků Vyrážka

• V klinických studiích darunaviru/ritonaviru a darunaviru/kobicistatu byla vyrážka nejčastěji mírná až středně těžká, často se vyskytovala během prvních čtyř týdnů léčby a ustoupila s dalším podáváním (viz bod 4.4). Souhrnné údaje z jednoramenné klinické studie zkoumající darunavir v dávce 800 mg podávaný jednou denně v kombinaci s kobicistatem v dávce 150 mg jednou denně a dalšími antiretrovirotiky a z jednoho ramene klinického hodnocení, kde se podával přípravek REZOLSTA 800 mg/150 mg jednou denně a další antiretrovirotika, ukázaly, že kvůli vyrážce přerušilo léčbu 1,9 % pacientů.

Metabolické parametry Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Muskuloskeletální abnormality Při užití HIV inhibitorů proteázy zejména v kombinaci s NRTIs byly hlášeny zvýšení hladiny CPK, myalgie, myozitida a vzácně rhabdomyolýza.

Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s všeobecnými potvrzenými rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii (CART). Frekvence výskytu není známa (viz bod 4.4).

Imunorekonstituční zánětlivý syndrom

• U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunitní deficiencí se mohou při zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) objevit zánětlivé reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba jejich nástupu se velmi lišila. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4). Krvácení u pacientů s hemofilií

• U pacientů s hemofilií léčených antiretrovirovými inhibitory proteázy byly hlášeny případy zvýšeného spontánního krvácení (viz bod 4.4).

Snížení odhadované clearance kreatininu Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu v důsledku inhibice jeho ledvinové tubulární sekrece. Zvýšení hladiny sérového kreatininu v důsledku inhibičního účinku kobicistatu obvykle nepřesahuje 0,4 mg/dl.

Vliv kobicistatu na hladinu sérového kreatininu byl zkoumán ve studii fáze I u pacientů s normální funkcí ledvin (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) a lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR: 50-79 ml/min, n = 18). Změna odhadované glomerulární filtrace vypočtené Cockcroftovou-Gaultovou metodou (eGFRCG) byla oproti výchozímu stavu pozorována do 7 dnů po zahájení léčby kobicistatem v dávce 150 mg u pacientů s normální funkcí ledvin (-9,9 ± 13,1 ml/min) a lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (-11,9 ± 7,0 ml/min). Tyto poklesy eGFRCG byly reverzibilní po přerušení léčby kobicistatem a neměly vliv na aktuální hodnotu glomerulární filtrace dle clearance sondy iohexolu.

• V jednoramenné studii fáze III (GS-US-216-130) bylo zaznamenáno snížení eGFRCG v 2. týdnu, které zůstalo stabilní do 48. týdne. Průměrná změna eGFRCG oproti výchozím hodnotám byla

-9,6 ml/min ve 2. týdnu a -9,6 ml/min ve 48. týdnu. V rameni léčeném v klinické studii fáze III TMC114FD2HTX3001 přípravkem REZOLSTA byla ve 48. týdnu průměrná hodnota změny výchozích hodnot eGFRCG -11,1 ml/min a průměrná hodnota změny výchozích hodnot eGFRcystatin C

+2,9 ml/min/1,73 m². Podrobnější informace jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku obsahujícího kobicistat. Pediatrická populace Bezpečnost darunaviru v kombinaci s kobicistatem byla hodnocena během klinické studie GS-US216-0128 u virologicky suprimovaných dospívajících ve věku 12 až méně než 18 let s tělesnou hmotností nejméně 40 kg (kohorta 1; n = 7) a u dětí ve věku 6 až méně než 12 let s tělesnou hmotností nejméně 25 kg (kohorta 2; n = 8). Analýzy bezpečnosti provedené v této studii u omezeného počtu dospívajících a pediatrických subjektů ve věku nejméně 6 let nezjistily v porovnání se známým bezpečnostním profilem u dospělých žádné nové bezpečnostní obavy. Další zvláštní populace Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C

• V současné době jsou k dispozici pouze omezené údaje o použití přípravku REZOLSTA u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C. Mezi 1 968 pacienty léčenými darunavirem podávaným s ritonavirem v dávce 600/100 mg dvakrát denně, kteří již byli dříve léčeni, bylo 236 pacientů infikováno současně virem hepatitidy B nebo C. U současně infikovaných pacientů byla vyšší pravděpodobnost výchozího a během léčby vzniklého zvýšení hladin jaterních aminotransferáz než u pacientů bez chronické virové hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s akutním předávkováním přípravkem REZOLSTA nebo darunavirem v kombinaci s kobicistatem jsou u člověka omezené. Zdravým dobrovolníkům se darunavir podával samotný ve formě perorálního roztoku v jednorázových dávkách do 3 200 mg, respektive ve formě tablet v jednorázových dávkách do 1 600 mg v kombinaci s ritonavirem bez nežádoucích symptomatických projevů.

Proti předávkování přípravkem REZOLSTA neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování spočívá v celkové podpůrné léčbě, včetně monitorování životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru a kobicistatu na proteiny není pravděpodobné, že by k odstranění léčivých látek významně přispěla dialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace ATC kód: J05AR14

Mechanismus účinku Darunavir je inhibitor dimerizace a katalytické aktivity HIV-1 proteázy (KD 4,5 x 10-12 M). Selektivně inhibuje štěpení HIV kódovaných Gag-Pol polyproteinů v buňkách infikovaných virem, a tím brání tvorbě zralých infekčních virových částic. Kobicistat je inhibitor mechanismu cytochromu P450 z podskupiny CYP3A. Inhibice metabolismu CYP3A zprostředkovaná kobicistatem zvyšuje systémovou expozici substrátů CYP3A, jako je darunavir, kde je omezená biologická dostupnost a poločas je zkrácen kvůli metabolismu závislém na CYP3A. Antivirové účinky in vitro Darunavir vykazuje aktivitu proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním kmenům HIV-2 v akutně infikovaných T buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krve a v lidských monocytech/makrofázích s mediánem hodnot EC50 v rozmezí od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). In vitro má darunavir antivirový účinek proti širokému spektru HIV-1 skupiny M (A, B, C, D, E, F, G) a skupiny O primárních izolátů s EC50 hodnotami v rozmezí od < 0,1 do 4,3 nM. Hodnoty EC50 jsou značně pod 50% koncentrace buněčné toxicity, která se pohybuje od 87 µM do > 100 µM. Kobicistat nemá žádnou detekovatelnou antivirovou aktivitu proti HIV-1 a neantagonizuje antivirový účinek darunaviru.

Rezistence

In vitro selekce viru rezistentního na darunavir z divokého typu HIV-1 byla zdlouhavá (> 3 roky). Selektované viry nebyly schopny růst v přítomnosti darunaviru v koncentracích nad 400 nM. Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost k darunaviru (rozmezí: 23-50násobné) měly zakotvenou substituci 2 až 4 aminokyselin v proteázovém genu. Sníženou citlivost těchto virů k darunaviru není možné vysvětlit vznikem těchto mutací proteázy.

Profil rezistence přípravku REZOLSTA je řízen darunavirem. Kobicistat nezpůsobuje selekci žádných mutací HIV rezistence vzhledem k tomu, že nemá antivirovou aktivitu. Profil rezistence přípravku REZOLSTA je podporován dvěma studiemi fáze III s darunavirem/ritonavirem u dosud neléčených pacientů (ARTEMIS) a již léčených (ODIN) pacientů a analýzou údajů z 48týdenní studie GS-US216-130 u dosud neléčených a léčených pacientů.

Nízké četnosti vzniku rezistentních HIV virů jsou pozorovány u pacientů, kteří nebyli dosud léčeni antiretrovirotiky, a kteří jsou poprvé léčeni přípravkem REZOLSTA nebo darunavirem/ritonavirem v dávce 800/100 mg jednou denně v kombinaci s jinými antivirotiky, a u pacientů, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky bez mutací vedoucích k rezistenci k darunaviru, kteří dostávají přípravek REZOLSTA nebo darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně v kombinaci s jinými ART. Tabulka 3 níže ukazuje vývoj mutací HIV-1 proteázy a ztrátu citlivosti k HIV PI při virologických selháních v době hodnocení cílového parametru ve studiích GS-US-216-130, ARTEMIS a ODIN.

• a Virologická selhání vybraná pro testování rezistence byla definovaná jako: nikdy nepotlačena: HIV-1 RNA < 1 log10 snížení oproti výchozímu stavu a ≥ 50 kopií/ml v týdnu-8, potvrzené na další návštěvě; rebound: HIV-1 RNA < 50 kopií/ml následovaný potvrzením HIV-1 RNA ≥ 400 kopií/ml nebo potvrzených > 1 log10 RNA HIV-1 zvýšení od nadiru; přerušení s HIV-1 RNA ≥400 kopií/mL při poslední návštěvě

• b Virologické selhání založené na TLOVR non-VF cenzurované algoritmu (HIV-1 RNA> 50 kopií/ml)

• c IAS-USA záznamy

• d V GS-US-216-130 základní fenotyp nebyl k dispozici Zkřížená rezistence

• U virologických selhání ve studii GS-US-216-130 nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými HIV PI. Pro více informací o studii ARTEMIS a ODIN viz výše uvedená tabulka.

• Klinické výsledky Antiretrovirový účinek přípravku REZOLSTA je dán přítomností darunaviru. Účinek kobicistatu podávaného k optimalizaci farmakokinetiky darunaviru byl prokázán ve farmakokinetických studiích.

• V těchto farmakokinetických studiích byla expozice darunaviru 800 mg potencovaná kobicistatem 150 mg srovnatelná s expozicí při optimalizaci farmakokinetiky ritonavirem v dávce 100 mg. Darunavir jako složka přípravku REZOLSTA je bioekvivalentní s darunavirem v dávce 800 mg jednou denně v kombinaci s kobicistatem v dávce 150 mg jednou denně, současně podávaných jako jednotlivý léčivý přípravek (viz bod 5.2).

Důkaz účinnosti přípravku REZOLSTA podávaného jednou denně je založen na analýze údajů z 48týdenní studie GS-US-216-130 u pacientů doposud neléčených antiretrovirotiky a pacientů již léčených antiretrovirotiky, studie TMC114FD2HTX3001 u pacientů antiretrovirotiky neléčených a dvou studiích fáze III ARTEMIS a ODIN s darunavirem/ritonavirem v dávce 800/100 mg jednou

• denně u dosud neléčených pacientů, respektive již léčených pacientů. Popis klinických studií REZOLSTA u dospělých

Účinnost 800 mg darunaviru jednou denně podávaného se 150 mg kobicistatu jednou denně u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky a pacientů již léčených antiretrovirotiky GS-US-216-130 je jednoramenná, otevřená studie fáze III hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost darunaviru s kobicistatem u 313 dospělých pacientů infikovaných HIV-1 (295 dosud neléčených a 18 již léčených). Tito pacienti dostávali darunavir v dávce 800 mg jednou

• denně v kombinaci s kobicistatem v dávce 150 mg jednou denně s optimalizovaným základním režimem (OBR), který zvolí zkoušející, a který se skládá ze 2 aktivních NRTI.

Pacienti infikovaní HIV-1, vhodní pro tuto studii, měli screeningový genotyp, který nevykazoval žádné RAM darunaviru a plazmatické hladiny HIV-1 RNA ≥ 1000 kopií/ml. Níže uvedená tabulka 4 shrnuje údaje o účinnosti z analýzy 48týdenní studie GS-US-216-130:

• a Dopočítávání podle algoritmu TLOVR
• b byla použita metoda Last Observation Carried Forward pro nahrazení chybějících pozorování

Účinnost fixní kombinace darunaviru/kobicistatu v dávce 800/150 mg jednou denně u pacientů dosud antiretrovirotiky neléčených Studie TMC114FD2HTX3001 je randomizovaná, aktivním komparátorem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost kombinace darunavir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-alafenamid v porovnání s darunavirem/kobicistatem ve fixní kombinaci + emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát. V léčebném rameni s darunavirem/kobicistatem ve fixní kombinaci bylo léčeno 363 dospělých, dosud neléčených pacientů infikovaných HIV-1.

Pacienti infikovaní HIV-1, kteří byli vhodní k zařazení do této studie, měli plazmatické hladiny HIV-1 RNA ≥ 1 000 kopií/ml. Níže uvedená tabulka 5 uvádí údaje o účinnosti po 48 týdnech v rameni s darunavirem/kobicistatem studie TMC114FD2HTX3001:

• a Dopočítávání podle algoritmu Snapshot.
• b Subjekt, který studii nedokončil, se počítá jako selhání: pacienti, kteří léčbu předčasně ukončili se započítávají se změnou rovnou 0

Popis klinických studií darunaviru/ritonaviru u dospělých

Účinnost 800 mg darunaviru jednou denně podávaného se 100 mg ritonaviru jednou denně u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky Průkaz účinnosti kombinace darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně je založen na analýze 192týdenních údajů z randomizované, kontrolované, otevřené studie fáze III ARTEMIS u pacientů infikovaných HIV-1 a dosud neléčených antiretrovirotiky ve srovnání s kombinací darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně s lopinavirem/ritonavirem v dávce 800/200 mg za den (podáváno buď v režimu dvakrát denně nebo jednou denně). Obě ramena užívala stanovený základní režim skládající se z tenofovir-disoproxil-fumarátu 300 mg jednou denně a emtricitabinu 200 mg jednou denně.

Níže uvedená tabulka 6 shrnuje údaje o účinnosti z analýzy 48týdenní a 96týdenní studie ARTEMIS:

• a Údaje založené na analýze ve 48. týdnu
• b Údaje založené na analýze v 96. týdnu
• c Dopočítávání podle algoritmu TLOVR
• d Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi
• e Pacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou zařazeni se změnou rovnou nule

Ve 48týdenní analýze se noninferiorita virologické odpovědi na léčbu kombinací darunavir/ritonavir definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA v plazmě < 50 kopií/ml prokázala (v předem definovaném 12% noninferioritním rozmezí) jak u pacientů Intent-To-Treat (ITT) tak u pacientů sledovaných v protokolu (OP, On Protocol). Tyto výsledky byly potvrzeny analýzou údajů z 96týdenní studie ARTEMIS. Tyto výsledky zůstaly zachovány až do 192 týdnů léčby ve studii ARTEMIS.

Účinnost darunaviru v dávce 800 mg jedenkrát denně podávaného se 100 mg ritonaviru jedenkrát denně u pacientů již léčených antiretrovirotiky ODIN je otevřené randomizované klinické hodnocení fáze III srovnávající kombinaci darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně s kombinací darunavir/ritonavir v dávce 600/100 mg dvakrát denně u pacientů infikovaných HIV-1 a již dříve léčených antiretrovirotiky, u kterých se při screeningovém vyšetření genotypové rezistence neobjevily žádné mutace spojené s rezistencí (RAM) k darunaviru (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) a u nichž screeningové vyšetření HIV-1 RNA bylo >1 000 kopií/ml. Analýza účinnosti je založena na 48 týdnech léčby (viz tabulka 7 níže). Obě ramena užívala optimalizovaný základní režim (OBR) ≥ 2 NRTI.

• a Dopočítávání podle algoritmu TLOVR
• b Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi
• c Podtypy A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF a CRF06_CPX
• d Rozdíly v průměrných hodnotách
• e byla použita metoda Last Observation Carried Forward pro nahrazení chybějících pozorování

Ve 48. týdnu se virologická odpověď definovaná jako procento pacientů s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 50 kopií/ml u léčby kombinací darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně ukázala jako noninferioritní (v rozmezí 12 %, předem definovaném jako noninferioritní) ve srovnání s kombinací darunavir/ritonavir v dávce 600/100 mg dvakrát denně v obou populacích, pacientů IntentTo-Treat (ITT) tak pacientů sledovaných v protokolu (On Protocol, OP populace).

Přípravek REZOLSTA se nesmí používat u pacientů s jednou nebo více než jednou mutací spojenou s rezistencí k darunaviru (DRV RAM) nebo u HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 106/l (viz body 4.2 a 4.4). Pro pacienty s jiným podtypem HIV-1 než B jsou dostupné pouze omezené údaje.

Pediatrická populace Farmakokinetika, bezpečnost a antivirová aktivita darunaviru a kobicistatu, v dávkách a složeních schválených jako jednotlivé léčivé látky a v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky, byly hodnoceny v otevřené studii (GS-US-216-0128) u HIV-1 virologicky suprimovaných dospívajících (kohorta 1,

• n = 7) a dětí (kohorta 2, n = 8) ve věku od 6 let až méně než 18 let a s tělesnou hmotností nejméně 25 kg.

Dospívající účastníci ve věku 12 až méně než 18 let dostávali jednou denně 800 mg darunaviru a 150 mg kobicistatu (podáváno jak samostatné tablety) a nejméně 2 NRTI. Děti ve věku od 6 až méně než 12 let s tělesnou hmotností nejméně 25 kg dostávaly jednou denně darunavir (600, 675 nebo 800 mg v závislosti na tělesné hmotnosti) a 150 mg kobicistatu (podáváno jak samostatné tablety) a nejméně 2 NRTI.

Tabulka 8 níže uvádí hlavní cílové parametry související s antivirovou aktivitou v těchto dvou kohortách.

• a Bez imputace (pozorované údaje)
• b Kohorta 1 = dospívající ve věku 12 až méně než 18 let s tělesnou hmotností nejméně 40 kg
• c Kohorta 2 = děti ve věku 6 až méně než 12 let s tělesnou hmotností nejméně 25 kg

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem REZOLSTA u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce HIV-1.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Studie biologické dostupnosti u zdravých subjektů ukázala, že expozice darunaviru v přípravku REZOLSTA je srovnatelná s expozicí darunaviru v kombinaci darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně v ustáleném stavu a po jídle. Bioekvivalence mezi přípravkem REZOLSTA a darunavirem/kobicistatem podávanými jako jednotlivé léčivé látky byla u zdravých subjektů stanovena u dávek 800/150 mg po jídle a nalačno a u dávek 675/150 mg po jídle.

Absorpce Darunavir Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg samostatně byla přibližně 37 %.

• U zdravých dobrovolníků se darunavir po perorálním podání přípravku REZOLSTA absorboval rychle. Maximální plazmatické koncentrace darunaviru je v přítomnosti kobicistatu obvykle dosaženo během 3 až 4,5 hodin. Po perorálním podání přípravku REZOLSTA u zdravých dobrovolníků bylo maximální plazmatické koncentrace kobicistatu dosahováno 2 - 5 hodin po podání.

Při podání s jídlem je relativní expozice darunaviru 1,7násobně vyšší než při podání nalačno. Z toho důvodu se má přípravek REZOLSTA ve formě tablet užívat s jídlem. Druh jídla nemá na expozici přípravku REZOLSTA vliv.

Distribuce Darunavir Darunavir se přibližně z 95 % váže na plazmatické proteiny. Darunavir se primárně váže na plazmatický α1- kyselý glykoprotein. Po intravenózním podání činil distribuční objem samotného darunaviru 88,1 ± 59,0 l (průměr ± SD) a byl zvýšen na 131 ± 49,9 l (průměr ± SD) v přítomnosti 100 mg ritonaviru dvakrát denně. Kobicistat Kobicistat se z 97 až 98 % váže na plazmatické proteiny u člověka a průměrný poměr jeho koncentrace v krvi a v plazmě byl přibližně 2. Biotransformace

Darunavir In vitro studie s lidskými jaterními mikrozomy (HLMs) ukázaly, že darunavir je primárně metabolizován oxidací. Darunavir je extenzivně metabolizován jaterním CYP systémem, téměř výlučně izoenzymem CYP3A4. Studie se značeným 14C-darunavirem u zdravých dobrovolníků prokázaly, že většina radioaktivity v plazmě po jedné dávce 400/100 mg kombinace darunavir/ritonavir pochází z původního léčiva. U člověka byly zjištěny nejméně 3 oxidační metabolity darunaviru; přičemž všechny z nich měly aktivitu oproti divokému typu HIV nejméně 10x nižší než darunavir.

Kobicistat Kobicistat je metabolizován prostřednictvím oxidace zprostředkované CYP3A (hlavní) a CYP2D6 (minoritní) a nepodléhá glukuronidaci. Po perorálním podání 14C-kobicistatu, 99% cirkulující radioaktivity v plazmě byl nezměněný kobicistat. Nízké hladiny metabolitů jsou pozorovány v moči a stolici a nepřispívají k CYP3A inhibiční aktivitě kobicistatu.

Eliminace Darunavir Po podání dávky 400/100 mg kombinace 14C darunaviru s ritonavirem bylo přibližně 79,5 %

14C-darunaviru nalezeno ve stolici a 13,9 % v moči. Z podané dávky bylo v nezměněné formě 14C-darunaviru nalezeno 41,2 % ve stolici a 7,7 % v moči. Výsledný eliminační poločas darunaviru v kombinaci s ritonavirem činil přibližně 15 hodin. Clearance darunaviru samotného (150 mg) po intravenózním podání činila 32,8 l/hod a v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru 5,9 l/hod.

Kobicistat Po perorálním podání 14C-kobicistatu, 86 % dávky bylo nalezeno ve stolici a 8,2 % dávky v moči. Medián terminálního plazmatického poločasu kobicistatu po podání přípravku REZOLSTA je přibližně 3 - 4 hodiny.

Zvláštní populace Pediatrická populace Dostupné farmakokinetické údaje o různých složkách přípravku REZOLSTA naznačují, že mezi dospělými a dospívajícími nebo dětmi s tělesnou hmotností nejméně 25 kg nebyly v expozici darunaviru nebo kobicistatu zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly po jednorázovém podání DRV/COBI jako samostatných látek u pacientů s HIV-1 (viz tabulka 9 níže).

Starší pacienti Darunavir

• U této populace jsou k dispozici pouze omezené informace. Populační analýza farmakokinetiky u HIV infikovaných pacientů prokázala, že ve věkovém rozmezí (18 až 75 let) není významný rozdíl ve farmakokinetice hodnocené u pacientů infikovaných HIV (n = 12, věk  65) (viz bod 4.4). U pacientů nad 65 let však byly k dispozici pouze omezené údaje.

Kobicistat Farmakokinetika kobicistatu nebyla u starších osob (65 let a starší) zcela vyhodnocena.

Pohlaví Darunavir

Při analýze farmakokinetiky v různých populacích se u žen s infekcí HIV zjistila mírně zvýšená expozice darunaviru (16,8 %) ve srovnání s muži infikovanými HIV. Tento rozdíl není klinicky významný.

Kobicistat

• U kobicistatu nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly vztahující se k faktoru pohlaví. Porucha funkce ledvin Přípravek REZOLSTA nebyl zkoumán u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Darunavir Výsledky bilanční studie kombinace 14C-darunaviru s ritonavirem prokázaly, že přibližně 7,7 % podané dávky darunaviru je vyloučeno močí v nezměněné formě.

Třebaže nebyl darunavir u pacientů s poruchou funkce ledvin studován, populační analýza farmakokinetiky prokázala, že farmakokinetika darunaviru nebyla u pacientů infikovaných HIV se středně těžkou poruchou funkce ledvin významně ovlivněna (CrCl mezi 30 - 60 ml/min, n = 20) (viz body 4.2 a 4.4).

Kobicistat Studie farmakokinetiky kobicistatu byla provedena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min), kteří nebyli infikováni HIV-1. Mezi jedinci s těžkou poruchou funkce ledvin a zdravými dobrovolníky nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve farmakokinetice kobicistatu, v souladu s nízkou renální clearance kobicistatu.

Porucha funkce jater Přípravek REZOLSTA nebyl zkoumán u pacientů s poruchou funkce jater.

Darunavir Darunavir je převážně metabolizován a eliminován játry. Ve studii s opakovaným podáním darunaviru s ritonavirem (600/100 mg) dvakrát denně bylo prokázáno, že celkové plazmatické koncentrace

• darunaviru u subjektů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha, n = 8) a středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha, n = 8) poruchou funkce jater byly srovnatelné s koncentracemi u zdravých dobrovolníků. Koncentrace volného darunaviru byly však o přibližně 55 % (třída A dle Childa a Pugha) a 100 % (třída B dle Childa a Pugha) vyšší. Klinický význam tohoto zvýšení není znám, proto má být přípravek darunavir/ritonavir užíván s opatrností. Účinek těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku darunaviru nebyl dosud studován (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

Kobicistat Kobicistat je převážně metabolizován a eliminován játry. Studie farmakokinetiky kobicistatu byla provedena u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha), kteří nebyli infikováni HIV-1. Mezi jedinci se středně těžkou poruchou funkce a zdravými dobrovolníky nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve farmakokinetice kobicistatu. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky přípravku REZOLSTA. Vliv těžké poruchy funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) na farmakokinetiku kobicistatu nebyl studován.

Infekce virem hepatitidy B a/nebo C

• V klinických studiích nebyly k dispozici dostatečné farmakokinetické údaje pro stanovení vlivu hepatitidy typu B a/nebo C na farmakokinetiku darunaviru a kobicistatu (viz body 4.4 a 4.8).

Těhotenství a období po porodu Léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg jednou denně během těhotenství vede k nízké expozici darunaviru. U žen, které přípravek REZOLSTA dostávaly během druhého trimestru těhotenství, byly v porovnání se stavem po porodu průměrné intraindividuální hodnoty Cmax, AUC24h a

Cmin celkového darunaviru o 49 %, 56 %, respektive o 92 % nižší; během třetího trimestru těhotenství byly v porovnání se stavem po porodu hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin celkového darunaviru nižší o 37 %, 50 %, respektive o 89 %. Nenavázaná frakce byla také podstatně snížena, včetně přibližně 90 % snížení hladin Cmin. Hlavní příčina těchto nízkých expozic spočívá ve výrazném snížení expozice kobicistatu v důsledku enzymové indukce související s těhotenstvím (viz tabulka 10 níže).

Expozice kobicistatu byla v těhotenství nižší, potenciálně vedoucí k suboptimální potenciaci darunaviru. Během druhého trimestru těhotenství byly v porovnání se stavem po porodu Cmax, AUC24h a Cmin kobicistatu o 50 %, 63 %, respektive o 83 % nižší. Během třetího trimestru těhotenství byly v porování se stavem po porodu Cmax, AUC24h a Cmin kobicistatu nižší o 27 %, 49 %, respektive

• o 83 %.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Darunavir

Studie toxicity byly provedeny v dávkování až do klinických hladin se samotným darunavirem na myších, laboratorních potkanech a psech a v kombinaci s ritonavirem na laboratorních potkanech a psech.

Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší, laboratorních potkanů a psů byly nalezeny pouze omezené účinky léčby darunavirem. U hlodavců byly identifikovány jako cílové orgány hematopoetický systém, koagulační systém, játra a štítná žláza. Byl pozorován variabilní, ale mírný pokles parametrů erytrocytů společně se zvýšením aktivovaného parciálního tromboplastinového času.

Změny byly pozorovány v játrech (hepatocytární hypertrofie, vakuolizace, zvýšení jaterních enzymů) a štítné žláze (folikulární hypertrofie). U laboratorních potkanů vedla kombinace darunaviru s ritonavirem k mírnému zvýšení účinku na parametry erytrocytů, na játra a štítnou žlázu a ke zvýšení incidence fibrózy ostrůvků v pankreatu (pouze u samců laboratorních potkanů) ve srovnání se samotným darunavirem. U psů nebyly zjištěny žádné významnější známky toxicity nebo identifikovány toxické vlivy na cílové orgány při expozici jako u člověka, který užívá doporučenou dávku.

Ve studii provedené u laboratorních potkanů byly sníženy počty žlutých tělísek a implantací za přítomnosti maternální toxicity. Kromě toho však nebylo zjištěno žádné ovlivnění páření nebo fertility při léčbě darunavirem až do dávky 1 000 mg/kg/den a hladinách expozice nižších (AUC 0,5násobně) než u člověka, který užíval doporučenou dávku. Až do stejných dávek nebyla zjištěna teratogenita u laboratorních potkanů a králíků při léčbě samotným darunavirem a ani u myší při léčbě darunavirem v kombinaci s ritonavirem. Hladiny expozice byly nižší než expozice u člověka, který užíval doporučenou dávku. Při hodnocení pre- a postnatálního vývoje laboratorních potkanů byl darunavir s ritonavirem nebo bez ritonaviru příčinou přechodného snížení přírůstku tělesné hmotnosti mláďat během laktace a došlo k mírnému opoždění v otevření očí a uší. Darunavir v kombinaci s ritonavirem způsobil snížení počtu mláďat, které projevily úlekovou odpověď v 15. dni laktace a snížení počtu přežívajících mláďat během laktace. Tyto účinky mohou být přičítány sekundární expozici léčivé látce

• u mláďat prostřednictvím mateřského mléka a/nebo maternální toxicitě. Darunavir podávaný samotný

• nebo v kombinaci s ritonavirem neovlivnil žádné funkce po odstavení kojení. U juvenilních laboratorních potkanů dostávajících darunavir až do dne 23 - 26 byla pozorována zvýšená mortalita, u některých zvířat s křečemi. Expozice v plazmě, játrech a mozku byly po srovnatelných dávkách

• v mg/kg mezi 5. a 11. dnem věku významně vyšší než u dospělých potkanů. Po 23. dni života byla expozice srovnatelná s koncentrací u dospělých potkanů. Zvýšená expozice byla způsobena pravděpodobně alespoň částečně nezralostí enzymů metabolizujících léčivou látku u nedospělých zvířat. U nedospělých potkanů s dávkou 1 000 mg/kg darunaviru (jednorázová dávka) ve 26. dni věku nebo 500 mg/kg (opakovaná dávka) ve 23. až 50. dni věku nebyla pozorována žádná s léčbou spojená úmrtí a expozice a profil toxicity byly srovnatelné s dospělými potkany.

Vzhledem k nejasnostem týkajícím se rychlosti vývoje hematoencefalické bariéry u člověka a vývoje jaterních enzymů se přípravek REZOLSTA nemá používat u dětí do 3 let.

Na kancerogenní potenciál byl darunavir hodnocen po dobu až 104 týdnů u myší a potkanů při perorálním podání žaludeční sondou. Myším byly podávány denní dávky 150, 450 a 1 000 mg/kg a potkanům denní dávky 50, 150 a 500 mg/kg. U samců i samic obou druhů byl pozorován na dávce závislý nárůst výskytu hepatocelulárních adenomů a karcinomů. U samců potkanů byly pozorovány adenomy folikulárních buněk štítné žlázy. U myší ani potkanů nezpůsobilo podání darunaviru statisticky významný vzestup výskytu dalších benigních nebo maligních neoplasmat. Pozorované hepatocelulární tumory a nádory štítné žlázy u hlodavců se nepovažují za významné pro člověka. Opakované podávání darunaviru potkanům vyvolalo indukci jaterních mikrozomálních enzymů a zvýšení vylučování hormonů štítné žlázy, což u potkanů, nikoli však u člověka, vede ke vzniku neoplasmat štítné žlázy. U nejvyšších zkoušených dávek byly systémové expozice (založené na AUC) darunaviru při souběžném podání s ritonavirem mezi 0,4 a 0,7násobkem (myši) a 0,7 a 1násobkem (potkani) expozic pozorovaných po podání doporučených terapeutických dávek člověku.

Po dvouletém podávání darunaviru při expozicích rovnajících se nebo nižších než expozice u člověka byly pozorovány změny na ledvinách u myší (nefróza) a u potkanů (chronická progresivní nefropatie).

• V řadě in vitro a in vivo zkoušek včetně testu reverzních mutací u bakterií (Amesův test), chromozomální aberace na lidských lymfocytech a mikronukleového testu in vivo u myší, nebyl darunavir mutagenní nebo genotoxický.

Kobicistat Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

• V rámci studií vývojové toxicity nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky u potkanů a králíků. U potkanů došlo ke změnám osifikace páteře a sternebra plodu na dávkách, které na matku působily výrazně toxicky.

Studie ex vivo prováděné na králicích a studie in vivo prováděné na psech naznačují, že kobicistat má nízký potenciál prodloužit QT interval a může mírně prodloužit PR interval a snížit funkci levé komory srdeční při průměrné koncentraci alespoň 10násobně vyšší, než je expozice u člověka v doporučené denní dávce 150 mg.

Dlouhodobé studie karcinogenity kobicistatu prováděné na potkanech odhalily tumorigenní potenciál specifický pro tento druh, který není považován za pro člověka významný. Dlouhodobé studie karcinogenity u myší neprokázaly karcinogenní potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek REZOLSTA 800 mg/150 mg tablety Jádro tablety

Hypromelosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa Krospovidon Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Makrogol/polyethylenglykol Oxid titaničitý (E 171) Mastek Červený oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172) REZOLSTA 675 mg/150 mg tablety Jádro tablety Koloidní bezvodý oxid křemičitý Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety Žlutý oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172) Makrogol/polyethylenglykol Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Mastek Oxid titaničitý (E 171)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti REZOLSTA 800 mg/150 mg potahované tablety 3 roky 6 týdnů po prvním otevření lahvičky. REZOLSTA 675 mg/150 mg potahované tablety 3 roky 8 týdnů po prvním otevření lahvičky.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení REZOLSTA 800 mg/150 mg potahované tablety

Bílá HDPE lahvička obsahující 30 tablet, s polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem. Velikost balení: 1 lahvička.

REZOLSTA 675 mg/150 mg potahované tablety Bílá HDPE lahvička obsahující 30 tablet, s polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem. Velikost balení: 1 lahvička.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

800 mg/150 mg REZOLSTA: EU/1/14/967/001 675 mg/150 mg REZOLSTA: EU/1/14/967/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. listopadu 2014 Datum posledního prodloužení registrace: 31. července 2019

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

REZOLSTA 800 mg/150 mg: Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen Borgo San Michele 04100 Latina Itálie

REZOLSTA 675 mg/150 mg: Janssen Pharmaceutica, NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE  Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c ost. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

 Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:  na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,  při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které

mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

REZOLSTA 800 mg/150 mg potahované tablety darunavir/kobicistat

Jedna potahovaná tableta obsahuje 800 mg darunaviru (jako ethanolát darunaviru) a 150 mg kobicistatu.

30 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Nepoužívejte po uplynutí 6 týdnů od prvního otevření lahvičky.

Lot

rezolsta 800 mg/150 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

REZOLSTA 800 mg/150 mg tablety darunavir/kobicistat

Jedna potahovaná tableta obsahuje 800 mg darunaviru (jako ethanolát darunaviru) a 150 mg kobicistatu.

30 tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Lot

REZOLSTA 675 mg/150 mg potahované tablety darunavir/kobicistat

Jedna potahovaná tableta obsahuje 675 mg darunaviru (jako ethanolát darunaviru) a 150 mg kobicistatu.

30 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Nepoužívejte po 8 týdnech od prvního otevření lahvičky.

Lot

rezolsta 675 mg/150 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

REZOLSTA 675 mg/150 mg tablety darunavir/kobicistat

Jedna potahovaná tableta obsahuje 675 mg darunaviru (jako ethanolát darunaviru) a 150 mg kobicistatu.

30 tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele REZOLSTA 800 mg/150 mg potahované tablety darunavir/kobicistat

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek REZOLSTA a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek REZOLSTA užívat
3. Jak se přípravek REZOLSTA užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek REZOLSTA uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek REZOLSTA a k čemu se používá

Co je přípravek REZOLSTA? Přípravek REZOLSTA obsahuje léčivé látky darunavir a kobicistat. Darunavir patří do skupiny přípravků k léčbě infekce HIV zvaných „inhibitory proteázy“, které snižují množství viru v těle na velmi nízkou hodnotu. Je podáván s kobicistatem, který zvyšuje hladinu darunaviru v krvi. Léčba přípravkem REZOLSTA zlepší stav imunitního systému (celkové přirozené obranyschopnosti) a snižuje riziko vzniku nemocí spojených s infekcí HIV, ale přípravek REZOLSTA infekci HIV nevyléčí.

K čemu se používá? REZOLSTA 800 mg/150 mg (darunavir/kobicistat) se používá k léčbě dospělých a pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 40 kilogramů, kteří jsou infikováni virem HIV (viz bod „Jak se přípravek REZOLSTA užívá“ v této příbalové informaci).

REZOLSTA se musí užívat v kombinaci s jinými přípravky proti infekci HIV. Lékař Vám vysvětlí, která kombinace léků je pro Vás nejvhodnější.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek REZOLSTA užívat

Neužívejte přípravek REZOLSTA

• jestliže jste alergický(á) na darunavir, kobicistat nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• jestliže trpíte závažným onemocněním jater. Pokud si nejste jistý(á), zeptejte se svého lékaře na závažnost Vašeho onemocnění jater. Může být nezbytné provést další testy.

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, včetně léků užívaných ústy, podávaných inhalací, injekcí nebo aplikovaných na kůži.

Neužívejte přípravek REZOLSTA s žádným z následujících léků Pokud užíváte kterýkoli z těchto léků, požádejte svého lékaře o jejich změnu.

Upozornění a opatření Před použitím přípravku REZOLSTA se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. U osob užívajících přípravek REZOLSTA mohou přesto propuknout infekce nebo jiná onemocnění provázející infekci HIV. Buďte v pravidelném kontaktu s Vaším lékařem. U osob užívajících přípravek REZOLSTA se může vyvinout kožní vyrážka. Zřídka může vyrážka být závažná nebo život ohrožující. Pokud se u Vás vyrážka vyskytne, vždy se prosím obraťte na svého lékaře.

U pacientů užívajících přípravek REZOLSTA a raltegravir (k léčbě infekce HIV) se může vyskytnout vyrážka (obvykle mírná nebo středně závažná) častěji než u pacientů užívajících některý z těchto léků samostatně.

Přípravek REZOLSTA byl užíván pouze omezeným počtem pacientů starších 65 let. Pokud patříte do této věkové skupiny, prosím poraďte se svým lékařem, zda můžete přípravek REZOLSTA užívat.

Přečtěte si pozorně následující body a informujte svého lékaře, pokud se Vás kterýkoli z nich týká.

• Informujte svého lékaře, pokud jste měl(a) problémy s játry, včetně infekce virem hepatitidy (zánětu jater) typu B nebo C. Lékař posoudí závažnost Vašeho jaterního onemocnění a poté rozhodne, zda můžete užívat přípravek REZOLSTA.

• Informujte svého lékaře, pokud jste měli problémy s ledvinami. Lékař pečlivě zváží, zda je vhodné Vás léčit přípravkem REZOLSTA.

• Informujte svého lékaře, v případě že trpíte cukrovkou. Přípravek REZOLSTA může zvýšit hladinu cukru v krvi.

• Informujte neprodleně svého lékaře, pokud se u vás objeví jakékoli příznaky infekce (například zvětšené mízní uzliny a horečka). U některých pacientů s pokročilou infekcí HIV a dříve prodělanými neobvyklými infekcemi, které byly způsobeny oslabeným imunitním systémem (oportunní infekce), se mohou krátce po zahájení léčby infekce HIV dostavit známky a příznaky zánětu způsobené předchozími infekcemi. Tyto projevy jsou pravděpodobně vyvolány v důsledku zlepšení imunitní odpovědi a umožňují organismu bojovat s infekcí, která již mohla být přítomna bez zjevných příznaků.

• Jakmile začnete užívat léčivé přípravky k léčbě infekce HIV, mohou se u Vás kromě oportunních infekcí vyskytnout také autoimunitní onemocnění (stav, který nastane, když imunitní systém napadá zdravé tkáně). Autoimunitní onemocnění se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Pokud zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky, jako jsou svalová slabost, slabost začínající v rukách a chodidlech a postupující směrem k trupu těla, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, prosím, informujte ihned svého lékaře, aby Vám mohl poskytnout nezbytnou léčbu.

• Informujte svého lékaře, pokud trpíte hemofilií. Přípravek REZOLSTA může zvýšit riziko krvácení.

• Sdělte svému lékaři, jestliže jste alergický(á) na sulfonamidy (užívané např. k léčbě určitých infekcí).

• Informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte jakékoli obtíže pohybového aparátu (svalů a kostí). U některých pacientů, kteří užívají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, se může vyvinout onemocnění kostí zvané osteonekróza (odumření kostní tkáně způsobené ztrátou zásobování kostní tkáně krví). Toto je pravděpodobnější v případě dlouhodobé léčby infekce HIV, závažnějšího poškození imunitního systému, nadváhy, konzumace alkoholu anebo užívání jiných léků zvaných kortikosteroidy. Osteonekróza se projevuje ztuhlostí a bolestí kloubů (především kyčelních, kolenních a ramenních) a obtížemi při pohybu. Jestliže zpozorujete jakýkoli z těchto projevů, sdělte to, svému lékaři.

Děti a dospívající Přípravek REZOLSTA 800 mg/150 mg (darunavir/kobicistat) není určen k použití u dětí s tělesnou hmotností méně než 40 kilogramů.

Přípravek REZOLSTA je také k dispozici jako 675 mg/150 mg tablety s půlicí rýhou pro děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nejméně 25 kg a méně než 40 kg (viz samostatná příbalová informace pro přípravek REZOLSTA 675 mg/150 mg potahované tablety)

Další léčivé přípravky a přípravek REZOLSTA Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo které jste v nedávné době užíval(a).

Některé léčivé přípravky se nesmí kombinovat s přípravkem REZOLSTA. Tyto léčivé přípravky jsou uvedené v bodě „Neužívejte přípravek REZOLSTA s žádným z následujících léků.“

Přípravek REZOLSTA se nesmí používat s jinými antivirotiky, které obsahují látky posilující účinek léčby, nebo s jinými antivirotiky, které použití těchto posilujících látek vyžadují. V některých případech je třeba upravit dávkování ostatních léků. Proto vždy informujte svého lékaře, pokud užíváte jiné léky proti infekci HIV a řiďte se pokyny svého lékaře, které léky mohou být užívány současně.

Účinky přípravku REZOLSTA mohou být sníženy, pokud užíváte současně kterýkoli z následujících léků. Informujte lékaře, jestliže užíváte:

• Bosentan (k léčbě onemocnění srdce)

• Dexamethason (injekčně podávaný) (kortikosteroid)

• Efavirenz, etravirin, nevirapin (k léčbě infekce HIV)

• Rifapentin, rifabutin (k léčbě bakteriálních infekcí)

Přípravek REZOLSTA může ovlivnit účinky jiných léků a lékař může požadovat některé další krevní testy. Informujte svého lékaře, jestliže užíváte:

• Amlodipin, karvedilol, diltiazem, disopyramid, felodipin, flekainid, lidokain, metoprolol, mexiletin, nikardipin, nifedipin, propafenon, timolol, verapamil (k léčbě srdečních onemocnění), protože léčebný účinek nebo nežádoucí účinky těchto léků mohou být zvýšeny.
• Apixaban, dabigatran-etexilát, edoxaban, rivaroxaban, warfarin, klopidogrel (ke snížení srážlivosti krve), protože jejich léčebný účinek nebo nežádoucí účinky mohou být změněny.
• Klonazepam (k prevenci záchvatů křečí).
• Hormonální antikoncepce založená na estrogenu a hormonální substituční léčba. Přípravek REZOLSTA může snižovat jejich účinnost. Pro kontrolu početí se doporučují alternativní metody nehormonální antikoncepce.
• Ethinylestradiol/drospirenon. Přípravek REZOLSTA by mohl zvyšovat riziko, tím že drospirenon zvýší hladiny draslíku.
• Atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin (na snížení hladiny cholesterolu). Může být zvýšeno riziko poškození svalové tkáně. Lékař posoudí, který způsob snižování hladiny cholesterolu je pro Vás nejvhodnější.
• Cyklosporin, takrolimus, everolimus, sirolimus (k tlumení imunitního systému) protože léčebný účinek nebo nežádoucí účinky těchto léčivých přípravků mohou být zvýšeny.
• Kortikosteroidy včetně betametasonu, budesonidu, flutikasonu, mometasonu, prednisonu, triamcinolonu. Tyto léky se používají k léčbě alergií, astmatu, zánětlivých onemocnění střev, zánětlivých onemocnění kůže, očí, kloubů a svalů a dalších zánětlivých onemocnění. Tyto léky se obvykle podávají ústy, inhalací, injekcí nebo se aplikují na kůži. Pokud nelze použít alternativní léčbu, užívejte je pouze po lékařském posouzení a lékař Vás má pečlivě sledovat z hlediska nežádoucích účinků kortikosteroidů.
• Buprenorfin/naloxon, methadon (přípravky k léčbě závislosti na opioidech)
• Salmeterol (přípravek k léčbě astmatu)
• Artemether/lumefantrin (kombinovaný přípravek k léčbě malárie)
• Dasatinib, irinotekan, nilotinib, vinblastin, vinkristin (léky k léčbě rakoviny)
• Perfenazin, risperidon, thioridazin (psychiatrické léky)
• Klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam (léky k léčbě poruch spánku nebo úzkosti)
• Sildenafil, tadalafil a vardenafil (k léčbě poruch erekce nebo k léčbě onemocnění srdce a plic zvaného plicní arteriální hypertenze)
• Glekaprevir/pibrentasvir (k léčbě infekce hepatitidy (zánětu jater) typu C)
• Fesoterodin, solifenacin (k léčbě urologických poruch).

Lékař může požadovat některé další krevní testy a může být zapotřebí změnit dávkování některých dalších léků, protože při kombinaci může být ovlivněn jejich léčebný účinek nebo nežádoucí účinky nebo mohou být ovlivněny léčebné nebo nežádoucí účinky přípravku REZOLSTA. Informujte svého lékaře, pokud užíváte:

• Dabigatran-etexilát, edoxaban, warfarin (na snížení krevní srážlivosti)

• Alfentanil (v injekční formě, krátkodobě působící lék proti silné bolesti používaný při operacích)

• Digoxin (užívaný při srdečních obtížích)

• Klarithromycin (antibiotikum)

• Klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, isavukonazol, posakonazol (k léčbě plísňových infekci). Vorikonazol je možné užívat pouze po lékařském zhodnocení.

• Rifabutin (proti bakteriálním infekcím)

• Tadalafil, sildenafil, vardenafil (užívané při poruchách erekce nebo při léčbě vysokého krevního tlaku v plicním oběhu)

• Amitriptylin, desipramin, imipramin, nortriptylin, paroxetin, sertralin, trazodon (k léčbě deprese a úzkosti)

• Maravirok (k léčbě infekce HIV)

• Kolchicin (k léčbě dny nebo familiární středomořské horečky). Jestliže máte poruchu funkce ledvin a/nebo jater viz bod „Neužívejte přípravek REZOLSTA s žádným z následujících léků“.

• Bosentan (k léčbě vysokého krevního tlaku v plicním oběhu)

• Buspiron, klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem, midazolam, pokud se podává injekčně (k léčbě nespavosti nebo úzkosti)

• Metformin (k léčbě cukrovky 2. typu)

• Fentanyl, oxykodon, tramadol (k léčbě bolesti).

Toto není celý seznam léčivých přípravků. Informujte svého lékaře o všech léčivých přípravcích, které užíváte.

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět, informujte neprodleně svého lékaře. Těhotné ženy nemají přípravek REZOLSTA užívat.

Ženy užívající přípravek REZOLSTA nemají kojit z důvodu možného výskytu nežádoucích účinků

• u kojených dětí.

• U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může přenést na dítě. Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Jestliže máte při užívání přípravku REZOLSTA závratě, neřiďte ani neobsluhujte stroje.

Přípravek REZOLSTA obsahuje sodík Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek REZOLSTA užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů Vašeho lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Přípravek REZOLSTA je určen ke každodennímu užívání, a to vždy s jídlem. Přípravek REZOLSTA nemůže bez jídla správně účinkovat. Musíte se najíst vždy 30 minut před užitím přípravku REZOLSTA. Druh jídla není důležitý.

• Tabletu polykejte v celku a zapijte ji například vodou nebo mlékem. Pokud máte potíže s polykáním přípravku REZOLSTA, řekněte to svému lékaři. Tabletu lze rozdělit pomocí řezačky na tablety. Po rozdělení tablety je nutno celou dávku (obě poloviny) ihned užít a zapít, například vodou nebo mlékem.
• Další přípravky k léčbě infekce HIV, které užíváte v kombinaci s přípravkem REZOLSTA, užívejte podle doporučení lékaře.

Otevření dětského bezpečnostního uzávěru

Plastová lahvička je opatřena dětským bezpečnostním uzávěrem. Uzávěr se otvírá tímto způsobem:

• Stlačte plastový šroubovací uzávěr směrem dolů a současně jím otočte proti směru hodinových ručiček.
• Sejměte odšroubovaný uzávěr.

Jestliže jste užil(a) více přípravku REZOLSTA, než jste měl(a) Okamžitě kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek REZOLSTA Pokud to zjistíte v průběhu 12 hodin, musíte užít tabletu okamžitě. Vždy užívejte přípravek s jídlem. Pokud si vzpomenete až po 12 hodinách, zapomenutou dávku vynechte a další dávku užijte jako obvykle. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Pokud budete po užití přípravku REZOLSTA zvracet Pokud budete během 4 hodin po užití přípravku zvracet, je nutno co nejdříve užít další dávku přípravku REZOLSTA s jídlem. Pokud budete zvracet po více než 4 hodinách od užití přípravku, nebudete do doby plánovaného příštího pravidelného podání další dávku přípravku REZOLSTA potřebovat.

Pokud si nejste jistý(á) ohledně toho, co máte dělat, pokud dávku vynecháte nebo zvracíte, obraťte se na svého lékaře.

Přípravek REZOLSTA nepřestávejte užívat, aniž byste se nejdříve poradil(a) se svým lékařem. Po zahájení léčby přípravkem REZOLSTA neukončujte léčbu bez porady s ošetřujícím lékařem. Přípravky k léčbě infekce HIV mohou vést k tomu, že se budete cítit lépe. I když se cítíte lépe, nepřestávejte užívat přípravek REZOLSTA. Nejdříve se poraďte se svým lékařem. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Během léčby infekce HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou infekce HIV. Lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Oznamte okamžitě svému lékaři, pokud se u Vás objeví kterýkoli z následujících nežádoucích účinků Byly hlášeny problémy s játry, které mohou být občas závažné. Lékař Vám udělá krevní testy před zahájením léčby přípravkem REZOLSTA. Jestliže trpíte chronickou hepatitidou typu B nebo C, bude Vám lékař kontrolovat krevní testy častěji, protože je u Vás zvýšené riziko vzniku problémů s játry. Informujte svého lékaře o známkách a příznacích jaterních obtíží. Tyto příznaky mohou zahrnovat zežloutnutí kůže nebo očního bělma, tmavou moč (barva čaje), světle zbarvenou stolici, pocit na zvracení, zvracení, ztrátu chuti k jídlu nebo bolest, bolestivost nebo bolest a nepříjemné pocity na pravé straně pod žebry.

Častým nežádoucím účinkem přípravku REZOLSTA je kožní vyrážka (častěji při kombinaci s raltegravirem), svědění. Vyrážka je obvykle mírného nebo středně závažného charakteru. Kožní vyrážka může být také projevem vzácného, ale závažného stavu. Je proto důležité, abyste se při výskytu vyrážky poradil(a) se svým lékařem. Lékař Vám poradí, jak vyrážku léčit nebo zda musí být léčba přípravkem REZOLSTA ukončena.

Dalším závažným nežádoucím účinkem, vyskytujícím se až u 1 pacienta z 10, byla cukrovka. Zánět slinivky břišní (pankreatitida) byl hlášen až u 1 pacienta ze 100.

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

• bolest hlavy
• průjem, pocit na zvracení

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob)

• alergické reakce, jako svědění
• snížená chuť k jídlu
• neobvyklé sny
• zvracení, bolest břicha nebo vyklenutí břicha, porucha trávení, plynatost
• bolest svalů
• únava
• abnormální výsledky krevních testů, jako jsou laboratorní hodnoty vyšetření jater nebo ledvin. Lékař Vám to vysvětlí.
• slabost. Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)
• příznaky infekce nebo autoimunitního onemocnění (imunorekonstituční zánětlivý syndrom)
• osteonekróza (odumření kostní tkáně v důsledku jejího nedokrvení)
• zvětšení prsů
• abnormální výsledky krevních testů, jako jsou některé testy týkající se funkce slinivky břišní, vysoké hladiny cukru, abnormální hladiny „lipidů“ (tuků). Lékař Vám je vysvětlí.
• alergické reakce, jako je kopřivka, závažné otoky kůže a jiných tkání (nejčastěji rtů nebo očí)
• závažná vyrážka s puchýři a olupováním kůže, zejména okolo úst, nosu, očí a pohlavních orgánů.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1 000 osob)

• reakce zvaná DRESS [závažná vyrážka, která může být doprovázena horečkou, únavou, otokem obličeje nebo mízních uzlin, zvýšeným počtem eozinofilů (typ bílých krvinek), účinkem na játra, ledviny nebo plíce]
• krystaly darunaviru v ledvinách způsobující onemocnění ledvin. Nežádoucí účinky s neznámou frekvencí: závažná nebo život ohrožující vyrážka:
• vyrážka s puchýři a olupováním kůže na větší části těla
• červená vyrážka s malými hrbolky naplněnými hnisem, která se může rozšířit po celém těle a může být doprovázena horečkou.

Některé nežádoucí účinky jsou typické pro skupinu léčivých přípravků proti infekci HIV, mezi které patří REZOLSTA. Jedná se o:

• bolest svalů, citlivost nebo slabost. Vzácně jsou svalové poruchy i závažného charakteru. Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek REZOLSTA uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Po uplynutí 6 týdnů od prvního otevření lahvičky tento lék již nepoužívejte. Přípravek REZOLSTA nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek REZOLSTA obsahuje

• Léčivé látky jsou darunavir a kobicistat. Jedna tableta obsahuje 800 mg darunaviru (jako ethanolát darunaviru) a 150 mg kobicistatu.
• Dalšími složkami jsou: hypromelosa, silicifikovaná mikrokrystalická celulosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, krospovidon a magnesium-stearát. Potahová vrstva tablety obsahuje částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E 171), polyethylenglykol (makrogol), mastek, červený oxid železitý (E 172) a černý oxid železitý (E 172).

Jak přípravek REZOLSTA vypadá a co obsahuje toto balení Potahovaná, růžová, oválná tableta, s označením TG na jedné straně a 800 na straně druhé. Jedna plastová lahvička obsahuje 30 tablet.

Držitel rozhodnutí o registraci Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgie

Výrobce Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Itálie Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 [email protected]

Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 [email protected]

България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 [email protected]

Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227

Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 4594 8282 [email protected]

Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 [email protected]

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 [email protected]

Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000

Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 [email protected]

Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 [email protected]

Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 [email protected]

Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000

España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 [email protected]

France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 [email protected]

Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300

Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00

Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600

Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 [email protected]

România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800

Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 [email protected]

Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 [email protected]

Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 [email protected]

Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400

Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 [email protected]

Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 [email protected]

Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700

Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 [email protected]

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā

• Tel: +371 678 93561 [email protected] Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Příbalová informace: informace pro uživatele REZOLSTA 675 mg/150 mg potahované tablety darunavir/kobicistat

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete Vy (nebo Vaše dítě) tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat Vy (nebo Vaše dítě) přečíst znovu.
• Máte-li Vy nebo Vaše dítě jakékoli další otázky, zeptejte se svého nebo dětského lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám nebo Vašemu dítěti. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy (nebo Vaše dítě).
• Pokud se u Vás nebo u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému (nebo dětskému) lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
• Informace v této příbalové informaci jsou určeny pro Vás nebo Vaše dítě – nicméně obvykle zde prostě budeme mluvit o Vás.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek REZOLSTA a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek REZOLSTA užívat

3. Jak se přípravek REZOLSTA užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek REZOLSTA uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek REZOLSTA a k čemu se používá

Co je přípravek REZOLSTA? Přípravek REZOLSTA obsahuje léčivé látky darunavir a kobicistat. Darunavir patří do skupiny přípravků k léčbě infekce HIV zvaných „inhibitory proteázy“, které snižují množství viru v těle na velmi nízkou hodnotu. Je podáván s kobicistatem, který zvyšuje hladinu darunaviru v krvi. Léčba přípravkem REZOLSTA zlepší stav imunitního systému (celkové přirozené obranyschopnosti) a snižuje riziko vzniku nemocí spojených s infekcí HIV, ale přípravek REZOLSTA infekci HIV nevyléčí.

K čemu se používá? REZOLSTA 675 mg/150 mg (darunavir/kobicistat) se používá k léčbě dětí ve věku 6 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 25 kilogramů až méně než 40 kilogramů, které jsou infikovány virem HIV (viz bod „Jak se přípravek REZOLSTA užívá“ v této příbalové informaci).

REZOLSTA se musí užívat v kombinaci s jinými přípravky proti infekci HIV. Lékař Vám vysvětlí, která kombinace léků je pro Vás nejvhodnější.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek REZOLSTA užívat

Neužívejte přípravek REZOLSTA

• jestliže jste alergický(á) na darunavir, kobicistat nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• jestliže trpíte závažným onemocněním jater. Pokud si nejste jistý(á), zeptejte se svého lékaře na závažnost Vašeho onemocnění jater. Může být nezbytné provést další testy.

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, včetně léků užívaných ústy, podávaných inhalací, injekcí nebo aplikovaných na kůži.

Neužívejte přípravek REZOLSTA s žádným z následujících léků Pokud užíváte kterýkoli z těchto léků, požádejte svého lékaře o jejich změnu.

Upozornění a opatření Před použitím přípravku REZOLSTA se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. U osob užívajících přípravek REZOLSTA mohou přesto propuknout infekce nebo jiná onemocnění provázející infekci HIV. Buďte v pravidelném kontaktu s Vaším lékařem. U osob užívajících přípravek REZOLSTA se může vyvinout kožní vyrážka. Zřídka může vyrážka být závažná nebo život ohrožující. Pokud se u Vás vyrážka vyskytne, vždy se prosím obraťte na svého lékaře.

U pacientů užívajících přípravek REZOLSTA a raltegravir (k léčbě infekce HIV) se může vyskytnout vyrážka (obvykle mírná nebo středně závažná) častěji než u pacientů užívajících některý z těchto léků samostatně.

Přečtěte si pozorně následující body a informujte svého lékaře, pokud se Vás některý z nich týká.

• Informujte svého lékaře, pokud jste měl(a) problémy s játry, včetně infekce virem hepatitidy (zánětu jater) typu B nebo C. Lékař posoudí závažnost Vašeho jaterního onemocnění a poté rozhodne, zda můžete užívat přípravek REZOLSTA.
• Informujte svého lékaře, pokud jste měli problémy s ledvinami. Lékař pečlivě zváží, zda je vhodné Vás léčit přípravkem REZOLSTA.
• Informujte svého lékaře, v případě že trpíte cukrovkou. Přípravek REZOLSTA může zvýšit hladinu cukru v krvi.
• Informujte neprodleně svého lékaře, pokud se u vás objeví jakékoli příznaky infekce (například zvětšené mízní uzliny a horečka). U některých pacientů s pokročilou infekcí HIV a dříve prodělanými neobvyklými infekcemi, které byly způsobeny oslabeným imunitním systémem (oportunní infekce), se mohou krátce po zahájení léčby infekce HIV dostavit známky a příznaky zánětu způsobené předchozími infekcemi. Tyto projevy jsou pravděpodobně vyvolány v důsledku zlepšení imunitní odpovědi a umožňují organismu bojovat s infekcí, která již mohla být přítomna bez zjevných příznaků.
• Jakmile začnete užívat léčivé přípravky k léčbě infekce HIV, mohou se u Vás kromě oportunních infekcí vyskytnout také autoimunitní onemocnění (stav, který nastane, když imunitní systém napadá zdravé tkáně). Autoimunitní onemocnění se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Pokud zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky, jako jsou svalová slabost, slabost začínající v rukách a chodidlech a postupující směrem k trupu těla, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, prosím, informujte ihned svého lékaře, aby Vám mohl poskytnout nezbytnou léčbu.
• Informujte svého lékaře, pokud trpíte hemofilií. Přípravek REZOLSTA může zvýšit riziko krvácení.
• Sdělte svému lékaři, jestliže jste alergický(á) na sulfonamidy (užívané např. k léčbě určitých infekcí).
• Informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte jakékoli obtíže pohybového aparátu (svalů a kostí). U některých pacientů, kteří užívají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, se může vyvinout onemocnění kostí zvané osteonekróza (odumření kostní tkáně způsobené ztrátou zásobování kostní tkáně krví). Toto je pravděpodobnější v případě dlouhodobé léčby infekce HIV, závažnějšího poškození imunitního systému, nadváhy, konzumace alkoholu anebo užívání jiných léků zvaných kortikosteroidy. Osteonekróza se projevuje ztuhlostí a bolestí kloubů (především kyčelních, kolenních a ramenních) a obtížemi při pohybu. Jestliže zpozorujete jakýkoli z těchto projevů, sdělte to svému lékaři.

Děti a dospívající Tento lék není určen pro děti mladší 6 let nebo s tělesnou hmotností méně než 25 kilogramů.

Přípravek REZOLSTA je také k dispozici jako 800 mg/150 mg tablety pro dospívající s tělesnou hmotností nejméně 40 kg (viz samostatná příbalová informace pro přípravek REZOLSTA 800 mg/150 mg potahované tablety).

Další léčivé přípravky a přípravek REZOLSTA Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo které jste v nedávné době užíval(a).

Některé léčivé přípravky se nesmí kombinovat s přípravkem REZOLSTA. Tyto léčivé přípravky jsou uvedené v bodě „Neužívejte přípravek REZOLSTA s žádným z následujících léků.“

Přípravek REZOLSTA se nesmí používat s jinými antivirotiky, které obsahují látky posilující účinek léčby, nebo s jinými antivirotiky, které použití těchto posilujících látek vyžadují. V některých případech je třeba upravit dávkování ostatních léků. Proto vždy informujte svého lékaře, pokud užíváte jiné léky proti infekci HIV a řiďte se pokyny svého lékaře, které léky mohou být užívány současně.

Účinky přípravku REZOLSTA mohou být sníženy, pokud užíváte současně kterýkoli z následujících léků. Informujte lékaře, jestliže užíváte:

• Bosentan (k léčbě onemocnění srdce)
• Dexamethason (injekčně podávaný) (kortikosteroid)
• Efavirenz, etravirin, nevirapin (k léčbě infekce HIV)
• Rifapentin, rifabutin (k léčbě bakteriálních infekcí)

Přípravek REZOLSTA může ovlivnit účinky jiných léků a lékař může požadovat některé další krevní testy. Informujte svého lékaře, jestliže užíváte:

• Amlodipin, karvedilol, diltiazem, disopyramid, felodipin, flekainid, lidokain, metoprolol, mexiletin, nikardipin, nifedipin, propafenon, timolol, verapamil (k léčbě srdečních onemocnění), protože léčebný účinek nebo nežádoucí účinky těchto léků mohou být zvýšeny.
• Apixaban, dabigatran-etexilát, edoxaban, rivaroxaban, warfarin, klopidogrel (ke snížení srážlivosti krve), protože jejich léčebný účinek nebo nežádoucí účinky mohou být změněny.
• Klonazepam (k prevenci záchvatů křečí).
• Hormonální antikoncepce založená na estrogenu a hormonální substituční léčba. Přípravek REZOLSTA může snižovat jejich účinnost. Pro kontrolu početí se doporučují alternativní metody nehormonální antikoncepce.
• Ethinylestradiol/drospirenon. Přípravek REZOLSTA by mohl zvyšovat riziko, tím že drospirenon zvýší hladiny draslíku.
• Atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin (na snížení hladiny cholesterolu). Může být zvýšeno riziko poškození svalové tkáně. Lékař posoudí, který způsob snižování hladiny cholesterolu je pro Vás nejvhodnější.
• Cyklosporin, takrolimus, everolimus, sirolimus (k tlumení imunitního systému) protože léčebný účinek nebo nežádoucí účinky těchto léčivých přípravků mohou být zvýšeny.
• Kortikosteroidy včetně betametasonu, budesonidu, flutikasonu, mometasonu, prednisonu, triamcinolonu. Tyto léky se používají k léčbě alergií, astmatu, zánětlivých onemocnění střev, zánětlivých onemocnění kůže, očí, kloubů a svalů a dalších zánětlivých onemocnění. Tyto léky se obvykle podávají ústy, inhalací, injekcí nebo se aplikují na kůži. Pokud nelze použít alternativní léčbu, užívejte je pouze po lékařském posouzení a lékař Vás má pečlivě sledovat z hlediska nežádoucích účinků kortikosteroidů.
• Buprenorfin/naloxon, methadon (přípravky k léčbě závislosti na opioidech)
• Salmeterol (přípravek k léčbě astmatu)
• Artemether/lumefantrin (kombinovaný přípravek k léčbě malárie)
• Dasatinib, irinotekan, nilotinib, vinblastin, vinkristin (léky k léčbě rakoviny)
• Perfenazin, risperidon, thioridazin (psychiatrické léky)
• Klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam (léky k léčbě poruch spánku nebo úzkosti)
• Sildenafil, tadalafil a vardenafil (k léčbě poruch erekce nebo k léčbě onemocnění srdce a plic zvaného plicní arteriální hypertenze)
• Glekaprevir/pibrentasvir (k léčbě infekce hepatitidy (zánětu jater) typu C)
• Fesoterodin, solifenacin (k léčbě urologických poruch).

Lékař může požadovat některé další krevní testy a může být zapotřebí změnit dávkování některých dalších léků, protože při kombinaci může být ovlivněn jejich léčebný účinek nebo nežádoucí účinky nebo mohou být ovlivněny léčebné nebo nežádoucí účinky přípravku REZOLSTA. Informujte svého lékaře, pokud užíváte:

• Dabigatran-etexilát, edoxaban, warfarin (na snížení krevní srážlivosti)

• Alfentanil (v injekční formě, krátkodobě působící lék proti silné bolesti používaný při operacích)

• Digoxin (užívaný při srdečních obtížích)

• Klarithromycin (antibiotikum)

• Klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, isavukonazol, posakonazol (k léčbě plísňových infekci). Vorikonazol je možné užívat pouze po lékařském zhodnocení.

• Rifabutin (proti bakteriálním infekcím)

• Tadalafil, sildenafil, vardenafil (užívané při poruchách erekce nebo při léčbě vysokého krevního tlaku v plicním oběhu)

• Amitriptylin, desipramin, imipramin, nortriptylin, paroxetin, sertralin, trazodon (k léčbě deprese a úzkosti)

• Maravirok (k léčbě infekce HIV)

• Kolchicin (k léčbě dny nebo familiární středomořské horečky). Jestliže máte poruchu funkce ledvin a/nebo jater viz bod „Neužívejte přípravek REZOLSTA s žádným z následujících léků“.

• Bosentan (k léčbě vysokého krevního tlaku v plicním oběhu)

• Buspiron, klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem, midazolam, pokud se podává injekčně (k léčbě nespavosti nebo úzkosti)

• Metformin (k léčbě cukrovky 2. typu)

• Fentanyl, oxykodon, tramadol (k léčbě bolesti).

Toto není celý seznam léčivých přípravků. Informujte svého lékaře o všech léčivých přípravcích, které užíváte.

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět, informujte neprodleně svého lékaře. Těhotné ženy nemají přípravek REZOLSTA užívat.

Ženy užívající přípravek REZOLSTA nemají kojit z důvodu možného výskytu nežádoucích účinků

• u kojených dětí.

• U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může přenést na dítě. Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

• Jestliže máte při užívání přípravku REZOLSTA závratě, neřiďte ani neobsluhujte stroje. Přípravek REZOLSTA obsahuje sodík Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek REZOLSTA užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů Vašeho lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Přípravek REZOLSTA je určen ke každodennímu užívání, a to vždy s jídlem. Přípravek REZOLSTA nemůže bez jídla správně účinkovat. Musíte se najíst vždy 30 minut před užitím přípravku REZOLSTA. Druh jídla není důležitý.

• Tabletu polykejte v celku a zapijte ji například vodou nebo mlékem. Pokud máte potíže s polykáním přípravku REZOLSTA, řekněte to svému lékaři. Tabletu s půlicí rýhou lze rukou rozdělit na 2 části. Půlicí rýha pouze usnadňuje rozdělení tablety. Po rozdělení tablety je nutno celou dávku (obě části) ihned spolknout, aby byla užita celá dávka.
• Další přípravky k léčbě infekce HIV, které užíváte v kombinaci s přípravkem REZOLSTA, užívejte podle doporučení lékaře.

Otevření dětského bezpečnostního uzávěru

Plastová lahvička je opatřena dětským bezpečnostním uzávěrem. Uzávěr se otvírá tímto způsobem:

• Stlačte plastový šroubovací uzávěr směrem dolů a současně jím otočte proti směru hodinových ručiček.
• Sejměte odšroubovaný uzávěr.

Jestliže jste užil(a) více přípravku REZOLSTA, než jste měl(a) Okamžitě kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek REZOLSTA Pokud to zjistíte v průběhu 12 hodin, musíte užít tabletu okamžitě. Vždy užívejte přípravek s jídlem. Pokud si vzpomenete až po 12 hodinách, zapomenutou dávku vynechte a další dávku užijte jako obvykle. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Pokud budete po užití přípravku REZOLSTA zvracet Pokud budete během 4 hodin po užití přípravku zvracet, je nutno co nejdříve užít další dávku přípravku REZOLSTA s jídlem. Pokud budete zvracet po více než 4 hodinách od užití přípravku, nebudete do doby plánovaného příštího pravidelného podání další dávku přípravku REZOLSTA potřebovat.

Pokud si nejste jistý(á) ohledně toho, co máte dělat, pokud dávku vynecháte nebo zvracíte, obraťte se na svého lékaře.

Přípravek REZOLSTA nepřestávejte užívat, aniž byste se nejdříve poradil(a) se svým lékařem. Po zahájení léčby přípravkem REZOLSTA neukončujte léčbu bez porady s ošetřujícím lékařem. Přípravky k léčbě infekce HIV mohou vést k tomu, že se budete cítit lépe. I když se cítíte lépe, nepřestávejte užívat přípravek REZOLSTA. Nejdříve se poraďte se svým lékařem. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Během léčby infekce HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou infekce HIV. Lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Oznamte okamžitě svému lékaři, pokud se u Vás objeví kterýkoli z následujících nežádoucích účinků Byly hlášeny problémy s játry, které mohou být občas závažné. Lékař Vám udělá krevní testy před zahájením léčby přípravkem REZOLSTA. Jestliže trpíte chronickou hepatitidou typu B nebo C, bude Vám lékař kontrolovat krevní testy častěji, protože je u Vás zvýšené riziko vzniku problémů s játry. Informujte svého lékaře o známkách a příznacích jaterních obtíží. Tyto příznaky mohou zahrnovat zežloutnutí kůže nebo očního bělma, tmavou moč (barva čaje), světle zbarvenou stolici, pocit na zvracení, zvracení, ztrátu chuti k jídlu nebo bolest, bolestivost nebo bolest a nepříjemné pocity na pravé straně pod žebry.

Častým nežádoucím účinkem přípravku REZOLSTA je kožní vyrážka (častěji při kombinaci s raltegravirem), svědění. Vyrážka je obvykle mírného nebo středně závažného charakteru. Kožní vyrážka může být také projevem vzácného, ale závažného stavu. Je proto důležité, abyste se při výskytu vyrážky poradil(a) se svým lékařem. Lékař Vám poradí, jak vyrážku léčit nebo zda musí být léčba přípravkem REZOLSTA ukončena.

Dalším závažným nežádoucím účinkem, vyskytujícím se až u 1 pacienta z 10, byla cukrovka. Zánět slinivky břišní (pankreatitida) byl hlášen až u 1 pacienta ze 100.

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

• bolest hlavy
• průjem, pocit na zvracení Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob)
• alergické reakce, jako svědění
• snížená chuť k jídlu
• neobvyklé sny
• zvracení, bolest břicha nebo vyklenutí břicha, porucha trávení, plynatost
• bolest svalů
• únava
• abnormální výsledky krevních testů, jako jsou laboratorní hodnoty vyšetření jater nebo ledvin. Lékař Vám to vysvětlí.
• slabost. Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)
• příznaky infekce nebo autoimunitního onemocnění (imunorekonstituční zánětlivý syndrom)
• osteonekróza (odumření kostní tkáně v důsledku jejího nedokrvení)
• zvětšení prsů
• abnormální výsledky krevních testů, jako jsou některé testy týkající se funkce slinivky břišní, vysoké hladiny cukru, abnormální hladiny „lipidů“ (tuků). Lékař Vám je vysvětlí.
• alergické reakce, jako je kopřivka, závažné otoky kůže a jiných tkání (nejčastěji rtů nebo očí)
• závažná vyrážka s puchýři a olupováním kůže, zejména okolo úst, nosu, očí a pohlavních orgánů.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1 000 osob)

• reakce zvaná DRESS [závažná vyrážka, která může být doprovázena horečkou, únavou, otokem obličeje nebo mízních uzlin, zvýšeným počtem eozinofilů (typ bílých krvinek), účinkem na játra, ledviny nebo plíce]
• krystaly darunaviru v ledvinách způsobující onemocnění ledvin. Nežádoucí účinky s neznámou frekvencí: závažná nebo život ohrožující vyrážka:
• vyrážka s puchýři a olupováním kůže na větší části těla
• červená vyrážka s malými hrbolky naplněnými hnisem, která se může rozšířit po celém těle a může být doprovázena horečkou.

Některé nežádoucí účinky jsou typické pro skupinu léčivých přípravků proti infekci HIV, mezi které patří REZOLSTA. Jedná se o:

• bolest svalů, citlivost nebo slabost. Vzácně jsou svalové poruchy i závažného charakteru. Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek REZOLSTA uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nepoužívejte po uplynutí 8 týdnů od prvního otevření lahvičky. Přípravek REZOLSTA nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek REZOLSTA obsahuje

• Léčivé látky jsou darunavir a kobicistat. Jedna tableta obsahuje 675 mg darunaviru (jako ethanolát darunaviru) a 150 mg kobicistatu.
• Dalšími složkami jsou: koloidní bezvodý oxid křemičitý, celulosa (mikrokrystalická), sodná sůl kroskarmelosy a magnesium-stearát. Potahová vrstva tablety obsahuje žlutý oxid železitý (E 172), černý oxid železitý (E 172), polyethylenglykol (makrogol), polyvinylalkohol (částečně hydrolyzovaný), mastek a oxid titaničitý (E 171).

Jak přípravek REZOLSTA vypadá a co obsahuje toto balení Potahovaná, zelená až tmavě zelená oválná tableta s půlicí rýhou s označením 675 na jedné straně a TG na straně druhé. Jedna plastová lahvička obsahuje 30 tablet.

Držitel rozhodnutí o registraci Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgie

Výrobce Janssen Pharmaceutica NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgie Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 [email protected]

Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 [email protected]

България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 [email protected]

Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 [email protected]

Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 4594 8282 [email protected]

Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 [email protected]

Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal

• Tel: +372 617 7410 [email protected]

Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000

España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 [email protected]

France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 [email protected]

Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 [email protected]

Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 [email protected]

Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 [email protected]

Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 [email protected]

Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700

Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000

Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 [email protected]

Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 [email protected]

Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300

Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00

Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600

România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800

Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 [email protected]

Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400

Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 [email protected]

Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 [email protected]

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com