PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Ritonavir Viatris 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg ritonaviru. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 87,75 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta.

Žluté, bikonvexní, potahované tablety se zkosenými hranami ve tvaru tobolky, velikosti přibližně 19,1 mm × 10,2 mm, s vyraženým „M163“ na jedné straně a hladké na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Ritonavir je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky k léčbě pacientů infikovaných HIV-1 (dospělí, dospívající a děti ve věku 2 let a starší).

4.2 Dávkování a způsob podáníRitonavir Viatris má být podáván pouze lékaři se zkušeností s léčbou infekce HIV.Dávkování

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky Pokud je ritonavir podáván k optimalizaci farmakokinetiky spolu s jinými inhibitory proteázy, je třeba nahlédnout do souhrnu údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně podávaného inhibitoru proteázy (PI).

U následujících inhibitorů proteázy HIV-1bylo schváleno jejich současné užití s ritonavirem z důvodu optimalizace farmakokinetiky v níže uvedených dávkách.

Dospělí Amprenavir 600 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně. Atazanavir 300 mg jednou denně spolu s ritonavirem 100 mg jednou denně. Fosamprenavir 700 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně. Fixní kombinace lopinaviru s ritonavirem (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg nebo 800 mg/200 mg. Sachinavir v dávce 1000 mg dvakrát denně spolu se 100 mg ritonaviru dvakrát denně u pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky (ART). Počáteční dávka sachinaviru je 500 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně po dobu prvních 7 dní, poté sachinavir v dávce 1000 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně u pacientů dosud neléčených ART. Tipranavir v dávce 500 mg dvakrát denně spolu s 200 mg ritonaviru dvakrát denně (kombinace tipranaviru s ritonavirem nemá být podána pacientům dosud neléčeným ART).

Darunavir 600 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně při antiretrovirové léčbě

• u pacientů již dříve ART léčených. Darunavir v dávce 800 mg jednou denně spolu s ritonavirem

• v dávce 100 mg jednou denně může být užit u některých pacientů již dříve léčených ART. Pro další informace o režimu dávkování jednou denně u pacientů již dříve léčených ART viz souhrn údajů

• o přípravku darunaviru. Darunavir 800 mg jednou denně spolu s ritonavirem 100 mg jednou denně u pacientů dosud neléčených ART.

Děti a dospívající Ritonavir je určen pro děti ve věku 2 let a starší. Další doporučení pro dávku naleznete v souhrnu údajů o přípravku jednotlivých inhibitorů proteázy, u nichž je schváleno jejich současné podávání s ritonavirem.

Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin Vzhledem k tomu, že je ritonavir primárně metabolizován játry, může být, v závislosti na specifickém inhibitoru proteázy, s nímž je společně užíván, vhodný ke zlepšení farmakokinetiky u pacientů s poruchou funkce ledvin, je-li užíván s opatrností. Jelikož je renální clearance ritonaviru zanedbatelná, nelze u pacientů s postižením ledvin očekávat pokles celkové tělesné clearance. Pro specifické informace ohledně dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin odkazujeme na souhrn údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně užívaného inhibitoru proteázy (PI). Porucha funkce jater Ritonavir nemá být užíván k optimalizaci farmakokinetiky u pacientů s dekompenzovaným

• onemocněním jater (viz bod 4.3). V situaci, kdy nejsou k dispozici farmakokinetické studie u pacientů se stabilní těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh stupeň C) bez dekompenzace, je při užití ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky zapotřebí opatrnosti, vzhledem k tomu, že může dojít ke zvýšení plazmatických hladin současné užívaného PI. Specifická doporučení pro užívání ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky u pacientů s poruchou funkce jater závisí na typu inhibitoru proteázy, s nímž je souběžně užíván. Specifické informace ohledně dávkování u těchto pacientů je nutno vyhledat v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně užívaného PI. Ritonavir podávaný jako antiretrovirotikum

Dospělí Doporučená dávka ritonaviru je 600 mg (6 tablet) dvakrát denně (celková dávka 1200 mg denně) perorálně.

Postupné zvyšování dávky ritonaviru na počátku léčby může pomoci zlepšit toleranci. Léčba má být zahájena dávkou 300 mg (3 tablety) dvakrát denně po dobu tří dnů se zvýšením dávky o 100 mg (1 tableta) dvakrát denně až do dosažení dávky 600 mg dvakrát denně po dobu nepřekračující 14 dnů. Pacienti nemají užívat dávku 300 mg dvakrát denně déle než 3 dny.

Pediatrická populace (ve věku 2 let a starší) Doporučená dávka ritonaviru u dětí je 350 mg/m2 perorálně dvakrát denně a nemá být překročena dávka 600 mg dvakrát denně. Léčba přípravkem Ritonavir Viatris má být zahájena dávkou 250 mg/m2 a zvyšována ve dvoudenních až třídenních intervalech o 50 mg/m2 dvakrát denně.

Pro odpovídající podávání v této populaci mohou být vhodnější přípravky s jinou lékovou formou/silou.

Pro starší děti může být proveditelné nahradit tablety na udržovací dávku jinou lékovou formou.

Tabulka 1. Schéma dávek pro převedení dětí z prášku pro perorální suspenzi na tablety

Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti se nedoporučuje podávat ritonavir dětem mladším 2 let.

Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Farmakokinetické údaje naznačují, že u starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Dosud nebyl získán dostatek informací o této populaci pacientů, a proto nelze doporučit specifické úpravy schématu dávky. Renální clearance ritonaviru je zanedbatelná, nelze tedy očekávat pokles celkové tělesné clearance u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vzhledem k vysoké vazbě ritonaviru na bílkoviny nelze očekávat výrazné snížení jeho hladiny pomocí hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy. Porucha funkce jater Ritonavir je metabolizován a eliminován hlavně játry. Farmakokinetické údaje ukazují, že u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávek (viz bod 5.2). Ritonavir se nesmí podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). Pediatrická populace Dosud nebyla stanovena bezpečnost a účinnost ritonaviru u dětí mladších než 2 roky. Dostupné údaje jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádné doporučení týkající se dávkování. Způsob podání Potahované tablety Ritonavir Viatris se podávají perorálně a mají se užívat s jídlem (viz bod 5.2). Potahované tablety Ritonavir Viatris se mají polykat vcelku, bez kousání, dělení nebo drcení.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Je-li ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky jiných PI, pak je nutno seznámit se s kontraindikacemi v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně užívaného inhibitoru proteázy.

Ritonavir nemá být podáván pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním, ať už k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirotikum.

Studie in vitro a in vivo prokázaly, že ritonavir je silným inhibitorem biotransformací zprostředkovaných CYP3A a CYP2D6. U následujících léčiv je kontraindikováno jejich společné užití s ritonavirem a není-li uvedeno jinak, je užití kontraindikováno na základě schopnosti ritonaviru inhibovat metabolismus souběžně užívaného léčivého přípravku, což se následně projeví zvýšením expozice souběžně užívaného léčivého přípravku a rizika klinicky významných nežádoucích účinků.

Schopnost ritonaviru ovlivňovat enzymy může být závislá na dávce. U některých přípravků mohou být kontraindikace významnější v případě, kdy je ritonavir podáván jako antiretrovirotikum, než když je použit k optimalizaci farmakokinetiky (např. rifabutin a vorikonazol).

Tabulka 2. Léčiva, která jsou kontraindikována při použití s ritonavirem

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ritonavir neléčí infekci HIV-1 nebo AIDS. U pacientů užívajících ritonavir nebo jiná antiretrovirová léčiva, se mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace, související s infekcí HIV-1.

Je-li ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky s jinými PI, pak je vhodné vzít v úvahu úplný výčet upozornění a opatření pro užití, vztahujících se ke konkrétnímu PI, proto je třeba seznámit se se souhrnem údajů o přípravku (SmPC) příslušného PI.

Ritonavir podávaný jako antiretrovirotikum nebo k optimalizaci farmakokinetiky Pacienti s chronickým průjmem nebo malabsorpcí Mimořádné sledování se doporučuje u pacientů, u kterých se objeví průjem. Vzhledem k relativně častému výskytu průjmů během léčby ritonavirem by mohlo dojít ke snížené absorpci a účinnosti (způsobené nižší compliance) ritonaviru nebo jiných současně podávaných léčivých přípravků. Těžké přetrvávající zvracení a/nebo průjem při léčbě ritonavirem může též zhoršit renální funkci. U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje monitorovat renální funkce. Hemofilie

• U pacientů s hemofilií A a B léčených inhibitory proteázy byly popsány případy zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartrosu. Některým pacientům byla podána další dávka faktoru VIII. U více než poloviny hlášených případů se pokračovalo v léčbě inhibitory proteázy, případně se léčba opět zahájila, pokud byla přerušena. Uvádí se kauzální vztah, i když mechanismus účinku není objasněn. Pacienti s hemofilií si proto mají být vědomi možnosti zvýšeného krvácení.

• Tělesná hmotnost a metabolické parametry

• V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.

• U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedená doporučení pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Pankreatitida O pankreatitidě je nutno uvažovat, pokud klinické symptomy (nauzea, zvracení, bolesti břicha) nebo patologické laboratorní nálezy (jako je zvýšení sérové lipázy nebo amylázy) naznačují možnost vzniku tohoto onemocnění. Pacienti s těmito známkami nebo příznaky musí být vyšetřeni a v případě stanovení diagnózy pankreatitidy musí být léčba ritonavirem ukončena (viz bod 4.8).

Imunorestituční zánětlivý syndrom Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se

• u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může vést ke klinicky závažným stavům nebo ke zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem Pneumocystis jiroveci. Jakékoli symptomy zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.

• V souvislosti s imunitní reaktivací byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); doba do jejich výskytu je však více variabilní, tyto poruchy se mohou objevit v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby.

Onemocnění jater Ritonavir nemá být podáván pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním (viz bod 4.2). Pacienti s chronickou hepatitidou B a C, kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou léčbou, mají zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě souběžně probíhající antivirové léčby hepatitidy B nebo C odkazujeme na příslušné informace o přípravku týkající se daných léčivých přípravků.

Pacienti s preexistující poruchou funkce jater, jako je chronická aktivní hepatitidy, mají při kombinované antiretrovirové terapii zvýšenou frekvenci poruch funkce jater, a mají být proto sledováni podle standardní praxe. Pokud se u těchto pacientů objeví průkaz zhoršení onemocnění jater, musí se zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

Onemocnění ledvin Jelikož je renální clearance ritonaviru zanedbatelná, nelze u pacientů s postižením ledvin očekávat pokles celkové tělesné clearance (viz také bod 4.2).

Při užití tenofovir-disoproxil-fumarátu (DF) v klinické praxi byly hlášeny případy selhání ledvin, prouchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).

Osteonekróza Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Prodloužení PR intervalu Ukázalo se, že u některých zdravých dospělých subjektů ritonavir způsobuje mírné, asymptomatické prodloužení PR intervalu. U pacientů s přítomným strukturálním postižením srdce a preexistujícími

abnormalitami převodního systému nebo u pacientů užívajících léčivé přípravky, o nichž se ví, že způsobují prodloužení PR intervalu (jako verapamil nebo atazanavir), byly při užívání ritonaviru hlášeny vzácné případy atrioventrikulární blokády 2. nebo 3. stupně. U těchto pacientů musí být ritonavir užíván s opatrností (viz bod 5.1).

Interakce s jinými léčivými přípravky Podávání ritonaviru jako antiretrovirového léčiva Následující upozornění a opatření pro použití je třeba vzít v úvahu, jestliže je ritonavir užíván jako antiretrovirotikum. Je-li ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky v dávkách 100 mg a 200 mg, nelze jednoznačně říci, že následující upozornění a opatření pro použití pro něj rovněž platí. Jestliže je ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky, pak je třeba vzít v úvahu úplný výčet upozornění a zvláštních opatření pro použití konkrétního PI, je tedy nutné seznámit se s bodem 4.4 v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) daného PI, aby bylo možné říci, zda níže uvedené informace v tomto případě platí. Inhibitory PDE5 Obzvláštní pozornost má být věnována při preskripci sildenafilu nebo tadalafilu k léčbě erektilní dysfunkce pacientům užívajícím ritonavir. Současné podávání ritonaviru a těchto léčivých přípravků může podstatně zvýšit jejich koncentraci a vést ke vzniku nežádoucích účinků, jako je hypotenze a protrahovaná erekce (viz bod 4.5). Současné užívání avanafilu nebo vardenafilu s ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné užívání sildenafilu spolu s ritonavirem je kontraindikováno

• u pacientů s plicní arteriální hypertenzí (viz bod 4.3).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy Metabolismus inhibitorů HMG-CoA reduktázy simvastatinu a lovastatinu je ve velké míře závislý na metabolismu CYP3A, současné užívání ritonaviru se simvastatinem nebo lovastatinem se tudíž nedoporučuje, vzhledem ke zvýšenému riziku myopatie, včetně rhabdomyolýzy. Pokud se ritonavir užívá současně s atorvastatinem, který je v menším rozsahu metabolizován pomocí CYP3A, je rovněž nutná opatrnost a zvážení snížení dávek. Ačkoliv eliminace rosuvastatinu není závislá na CYP3A, bylo při současném užívání rosuvastatinu a ritonaviru hlášeno zvýšení expozice rosuvastatinu. Mechanismus této interakce není jasný, může však být výsledkem inhibice přenašeče. Při současném užívání spolu s ritonavirem, podávaným k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako antiretrovirotikum, mají být užívány nejnižší možné dávky atorvastatinu nebo rosuvastatinu. Metabolismus pravastatinu a fluvastatinu není závislý na CYP3A a interakce s ritonavirem se nepředpokládají. Pokud je léčba inhibitorem HMG-CoA reduktázy indikována, doporučuje se pravastatin nebo fluvastatin (viz bod

• 4.5). Kolchicin

• U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A, jako je ritonavir, byly hlášeny život ohrožující a fatální interakce (viz body 4.3 a 4.5).

Digoxin Zvláštní opatrnosti je zapotřebí při předepisování ritonaviru u pacientů užívajících digoxin, protože se předpokládá, že společné podávání ritonaviru s digoxinem povede ke zvýšení hladin digoxinu. Zvýšené hladiny digoxinu se mohou časem snižovat (viz bod 4.5).

• U pacientů, kteří při zahájení terapie ritonavirem již digoxin užívají, má být dávka digoxinu snížena na polovinu jejich normální dávky. Tyto pacienty je nutné sledovat pečlivěji než obvykle po dobu několika týdnů po zahájení společného podávání ritonaviru a digoxinu.

• U pacientů, kteří při zahájení terapie digoxinem již užívají ritonavir, se léčba digoxinem zahajuje pozvolněji než obvykle. Hladiny digoxinu je v tomto období nutné monitorovat intenzivněji než obvykle a podle potřeby dávky upravovat, a to na základě klinických a elektrokardiografických nálezů a dle hladin digoxinu.

Ethinylestradiol Jestliže je ritonavir, ať už v terapeutických či nízkých dávkách, užíván společně s kontraceptivy, jež obsahují ethinylestradiol, pak pravděpodobně snižuje jejich účinek a mění profil děložního krvácení. Je tedy vhodné zvážit použití bariérové nebo jiné nehormonální formy antikoncepce.

Glukokortikoidy Souběžné podávání ritonaviru a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).

Trazodon Při předepisování ritonaviru u pacientů léčených trazodonem je nutná zvláštní opatrnost. Trazodon je substrátem CYP3A4 a předpokládá se, že jeho podávání spolu s ritonavirem povede ke zvýšení hladin trazodonu. V interakčních studiích s jednorázovou dávkou u zdravých dobrovolníků byly pozorovány tyto nežádoucí účinky: nauzea, závratě, hypotenze a synkopa (viz bod 4.5).

Rivaroxaban Podání ritonaviru se u pacientů užívajících rivaroxaban nedoporučuje vzhledem k riziku zvýšeného krvácení (viz bod 4.5).

Riocigvát Souběžné podávání ritonaviru se nedoporučuje vzhledem k možnému zvýšení expozice riocigvátu (viz bod 4.5).

Vorapaxar Souběžné podávání ritonaviru se nedoporučuje vzhledem k možnému zvýšení expozice vorapaxaru (viz bod 4.5).

Bedachilin Silné inhibitory CYP3A4, jako jsou inhibitory proteázy, mohou zvýšit expozici bedachilinu, což může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s bedachilinem. Je proto třeba se kombinaci bedachilinu s ritonavirem vyhnout. Nicméně v případě, že přínos léčby převáží nad rizikem, je nutno dbát při společném podávání bedachilinu s ritonavirem opatrnosti. Je doporučeno častější monitorování elektrokardiogramu a aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz souhrn údajů o přípravku pro bedachilin).

Delamanid Současné užívání delamanidu se silným inhibitorem CYP3A (ritonavir) může zvýšit expozici k metabolitu delamanidu, což bylo spojováno s prodloužením QTc intervalu. Proto v případě, že je společné podávání delamanidu s ritonavirem považováno za nutné, je doporučeno během celého léčebného období velmi časté monitorování EKG (viz bod 4.5 a viz souhrn údajů o přípravku pro delamanid).

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky Výčty interakcí inhibitorů proteázy HIV, současně užívaných s ritonavirem v nízkých dávkách, jsou závislé na konkrétním současně užívaném inhibitoru proteázy.

Pro popis mechanismu a možných mechanismů, týkajících se výčtu interakcí jiných PI viz bod 4.5. Seznamte se, prosím, také se souhrnem údajů o přípravku příslušného potencovaného PI.

Sachinavir Ritonavir nemá být užíván v dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně. Ukázalo se, že vyšší dávky ritonaviru jsou spojeny s nárůstem incidence nežádoucích účinků. Společné užívání sachinaviru a ritonaviru vedlo k závažným nežádoucím účinkům, zejména k diabetické ketoacidóze a poruchám jater, zvláště u pacientů s preexistujícím onemocněním jater.

Kombinace sachinavir/ritonavir nemá být užívána společně s rifampicinem, vzhledem k riziku těžké hepatotoxicity (projevující se jako zvýšení jaterních aminotrasferáz), jsou-li tyto tři léčivé látky podávány současně (viz bod 4.5).

Tipranavir Společné užívání tipranaviru s ritonavirem v dávce 200 mg bylo spojeno s hlášeními klinicky prokázané hepatitidy a dekompenzace jater, včetně fatálních případů. Mimořádné pozornosti je zapotřebí u pacientů se současným chronickým onemocněním hepatitidou B nebo C, neboť u těchto pacientů existuje zvýšené riziko hepatotoxicity.

Ritonavir nemá být užíván v dávkách nižších než 200 mg dvakrát denně, vzhledem k tomu, že může pozměnit spektrum účinků této kombinace.

Fosamprenavir Společné užívání fosamprenaviru s ritonavirem v dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně nebylo klinicky hodnoceno. Užívání vyšších dávek ritonaviru může pozměnit bezpečnostní profil této kombinace a není tudíž doporučováno.

Atazanavir Společné užívání atazanaviru s ritonavirem v dávkách vyšších než 100 mg jednou denně nebylo klinicky hodnoceno. Podávání vyšších dávek ritonaviru může pozměnit bezpečnostní profil atazanaviru (kardiální účinky, hyperbilirubinemie) a není tudíž doporučováno. Pouze pokud jsou atazanavir v kombinaci s ritonavirem podávány současně s efavirenzem, lze zvážit zvýšení dávky ritonaviru na 200 mg jednou denně. V tomto případě je nutná pečlivá klinická kontrola. Další informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro atazanavir.

Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje 87,75 mg sodíku v tabletě, což odpovídá 4,4 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Maximální denní dávka tohoto přípravku je ekvivalentní 53 % doporučeného maximálního příjmu sodíku potravou podle WHO. Ritonavir je považován za přípravek s vysokým obsahem sodíku. To je zvláště důležité zejména u pacientů s dietou s nízkým obsahem sodíku.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako antiretrovirotikum

Ritonavir má vysokou afinitu k několika izoformám cytochromu P450 (CYP) a může inhibovat oxidaci s následující posloupností: CYP3A4 > CYP2D6. Současné užívání ritonaviru a léčivých přípravků primárně metabolizovaných prostřednictvím CYP3A může vést ke zvýšení plasmatických koncentrací jiných léčivých přípravků, jež mohou zvyšovat nebo prodlužovat jeho terapeutické a nežádoucí účinky. U vybraných léčivých látek (jako např. alprazolam) může inhibiční vliv ritonaviru na CYP3A4 časem klesat. Ritonavir má také vysokou afinitu k P-glykoproteinu a může tento transportér inhibovat. Inhibiční vliv ritonaviru (ať už s či bez jiného inhibitoru proteázy) na aktivitu P-gp může časem klesat (viz digoxin a fexofenadin v tabulce níže „Účinky ritonaviru na neantiretrovirové léčivé přípravky“). Ritonavir může indukovat glukuronidaci a oxidaci, kterou zajišťuje CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19, čímž zvyšuje biotransformaci některých léčivých přípravků metabolizovaných těmito cestami a může vést ke snížení systémové expozice těchto léčivých přípravků, což může snížit nebo zkrátit jejich terapeutický účinek.

Důležité informace, týkající se lékových interakcí při podávání ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky, jsou rovněž obsaženy v souhrnu údajů o přípravku daného současně užívaného inhibitoru proteázy.

Léčivé přípravky, které ovlivňují hladiny ritonaviru Sérové koncentrace ritonaviru mohou být sníženy při současném užívání rostlinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum), což je dáno indukcí enzymů lékového metabolismu třezalkou tečkovanou. Rostlinné přípravky s obsahem třezalky tečkované proto nesmějí být užívány v kombinaci s ritonavirem. Pokud již pacient užívá třezalku tečkovanou, její užívání má být ukončeno a pokud je to možné, mají se zkontrolovat hladiny viru. Při ukončení léčby třezalkou tečkovanou může dojít k vzestupu hladin ritonaviru. Dávku ritonaviru je pak nutné upravit. Indukční účinek může přetrvávat po dobu nejméně 2 týdnů po ukončení léčby třezalkou tečkovanou (viz bod

• 4.3).

Sérové hladiny ritonaviru mohou být ovlivněny vybraným současně užívaným léčivým přípravkem (např. delavirdinem, efavirenzem, fenytoinem a rifampicinem). Tyto interakce jsou uvedeny

• v lékových interakcích v níže uvedené tabulce. Léčivé přípravky, které jsou ovlivňovány použitím ritonaviru

Interakce mezi ritonavirem a inhibitory proteázy, antiretrovirovými léčivy jinými, než jsou inhibitory proteázy a jinými neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou vyjmenovány v tabulkách níže. Tento seznam není úplný ani konečný. Je třeba si prostudovat jednotlivá SmPC.

Tabulka 3. Lékové interakce– ritonavir s inhibitory proteázy

Současně podávaný léčivý přípravek

Dávka současně podávaného léčivého přípravku (mg)

Dávka ritonaviru (mg)

Hodnocený léčivý přípravek

AUC Cmin

Amprenavir 600 à 12 hod. 100 à 12 hod. Amprenavir2 ↑ 64 % ↑ 5krát Ritonavir zvyšuje sérové hladiny amprenaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Klinické studie potvrdily bezpečnost a účinnost amprenaviru v dávce 600 mg dvakrát denně podávaného současně s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně. Ritonavir ve formě perorálního roztoku nemá být podáván dětem současně s amprenavirem ve formě perorálního roztoku pro riziko toxicity pomocných látek obsažených ve dvou formulacích. Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku pro amprenavir.

Atazanavir 300 à 24 hod. 100 à 24 hod. Atazanavir ↑ 86 % ↑ 11krát

Atazanavir1 ↑ 2krát ↑ 3-7krát Ritonavir zvyšuje sérové hladiny atazanaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Klinické studie potvrdily bezpečnost a účinnost atazanaviru v dávce 300 mg jednou denně podávaného současně s ritonavirem v dávce 100 mg jednou denně v léčbě již dříve léčených pacientů. Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku pro atazanavir.

100 à 12 hod. Darunavir ↑ 14krát

Darunavir 600 mg, jednorázově

Ritonavir zvyšuje sérové hladiny darunaviru v důsledku inhibice CYP3A. Darunavir musí být užíván spolu s ritonavirem k zajištění jeho terapeutického účinku. Užívání ritonaviru v dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně spolu s darunavirem nebylo studováno. Další informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro darunavir.

Fosamprenavir 700 à 12 hod. 100 à 12 hod. Amprenavir ↑2,4krát ↑ 11krát Ritonavir zvyšuje sérové hladiny amprenaviru (pocházejícího z fosamprenaviru) v důsledku inhibice CYP3A4. Fosamprenavir musí být podáván s ritonavirem, aby byl zajištěn jeho léčebný účinek. Klinické studie potvrdily bezpečnost a účinnost fosamprenaviru v dávce 700 mg dvakrát denně podávaného současně s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně. Podávání ritonaviru v dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně společně s fosamprenavirem nebylo zkoumáno. Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku pro fosamprenavir.

Indinavir 800 à 12 hod. 100 à 12 hod. Indinavir3 ↑ 178 % ND Ritonavir ↑ 72 % ND

Současně podávaný léčivý přípravek

Dávka současně podávaného léčivého přípravku (mg)

Dávka ritonaviru (mg)

Hodnocený léčivý přípravek

AUC Cmin

400 à 12 hod. 400 à 12 hod. Indinavir3 ↔ ↑ 4krát

Ritonavir ↔ ↔ Ritonavir zvyšuje sérové hladiny indinaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Vhodné dávkování pro tuto kombinaci s ohledem na účinnost a bezpečnost nebylo stanoveno. Minimálního příznivého účinku na optimalizaci farmakokinetiky zprostředkované ritonavirem je dosaženo při dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně. V případě současného podávání ritonaviru (100 mg dvakrát denně) a indinaviru (800 mg dvakrát denně) dbejte opatrnosti vzhledem ke zvýšenému riziku nefrolitiázy.

Nelfinavir 1250 à 12 hod. 100 à 12 hod. Nelfinavir ↑20-39 % ND 750, jednorázově 500 à 12 hod. Nelfinavir ↑ 152 % ND

Ritonavir ↔ ↔ Ritonavir zvyšuje sérové hladiny nelfinaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Vhodné dávkování pro tuto kombinaci s ohledem na účinnost a bezpečnost nebylo stanoveno. Minimálního příznivého účinku na optimalizaci farmakokinetiky zprostředkované ritonavirem je dosaženo při dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně.

Sachinavir 1000 à 12 hod. 100 à 12 hod. Sachinavir4 ↑ 15krát ↑ 5krát Ritonavir ↔ ↔ 400 à 12 hod. 400 à 12 hod. Sachinavir4 ↑ 17krát ND

Ritonavir ↔ ↔ Ritonavir zvyšuje sérové hladiny sachinaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Sachinavir má být podáván pouze v kombinaci s ritonavirem. Ritonavir v dávce 100 mg dvakrát denně současně se sachinavirem v dávce 1000 mg dvakrát denně zajišťuje systémovou expozici sachinaviru v průběhu 24 hodin, jež je stejná nebo větší než ta, dosažená sachinavirem v dávce 1200 mg třikrát denně bez užití ritonaviru.

V klinické studii zkoumající vzájemné působení rifampicinu v dávce 600 mg jednou denně a sachinaviru v dávce 1000 mg spolu s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně byl u zdravých dobrovolníků po 1 až 5 dnech souběžného podávání těchto přípravků zaznamenán výskyt těžké hepatocelulární toxicity se zvýšením hladin jaterních aminotransferáz, které dosáhly až více než 20násobku horní hranice normy. Vzhledem k riziku těžké hepatotoxicity nemá být tedy kombinace sachinavir/ritonavir podávána společně s rifampicinem.

Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku pro sachinavir. Tipranavir 500 à 12 hod. 200 à 12 hod. Tipranavir ↑ 11krát ↑ 29krát

Ritonavir ↓ 40 % ND Ritonavir zvyšuje sérové hladiny tipranaviru v důsledku inhibice CYP3A. Tipranavir musí být podáván s malou dávkou ritonaviru, aby byl zajištěn léčebný účinek. Dávky ritonaviru nižší než 200 mg dvakrát denně nemají být podávány současně s tipranavirem, neboť mohou pozměňovat účinnost této kombinace. Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku pro tipranavir. ND: nestanoveno.

1. Na základě zkřížené studie srovnání se 400 mg atazanaviru jednou denně samostatně.
2. Na základě zkřížené studie srovnání s 1200 mg amprenaviru dvakrát denně samostatně.
3. Na základě zkřížené studie srovnání s 800 mg indinaviru třikrát denně samostatně.
4. Na základě zkřížené studie srovnání s 600 mg sachinaviru třikrát denně samostatně.

Tabulka 4. Lékové interakce – ritonavir a antiretrovirotika jiná než inhibitory proteázy

Současně podávaný léčivý přípravek

Dávka současně podávaného léčivého přípravku (mg)

Dávka ritonaviru (mg) Hodnocený léčivý přípravek

AUC Cmin

Didanosin 200 à 12 hod. 600 à 12 hod. o 2 hod. později

Didanosin ↓ 13 % ↔

Vzhledem k tomu, že ritonavir nemá být podáván s jídlem a didanosin má být užíván nalačno, má být mezi užitím těchto dvou látek zachován odstup 2,5 hod. Úprava dávky by neměla být nutná.

Delavirdin 400 à 8 hod. 600 à 12 hod. Delavirdin1 ↔ ↔

Ritonavir ↑ 50 % ↑ 75 % Farmakokinetika delavirdinu se na základě srovnání dřívějších údajů nezdála být ovlivněna ritonavirem. Při současném užívání s delavirdinem lze zvážit snížení dávky ritonaviru.

Efavirenz 600 à 24 hod. 500 à 12 hod. Efavirenz ↑ 21%

Ritonavir ↑ 17% Vyšší četnost nežádoucích účinků (např. závratě, nauzea, parestezie) a laboratorní změny (zvýšené jaterní enzymy) byly zaznamenány při současném podávání efavirenzu a ritonaviru podávaném jako antiretrovirotikum.

Maravirok 100 à 12 hod. 100 à 12 hod. Maravirok ↑ 161 % ↑ 28 % Ritonavir zvyšuje sérové hladiny maraviroku v důsledku inhibice CYP3A. Maravirok může být užíván spolu s ritonavirem ke zvýšení expozice maraviroku. Bližší informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro maravirok.

Nevirapin 200 à 12 hod. 600 à 12 hod. Nevirapin ↔ ↔

Ritonavir ↔ ↔ Současné podávání ritonaviru a nevirapinu nevede ke klinicky relevantním změnám ve farmakokinetice, jak nevirapinu, tak ritonaviru.

Raltegravir 400, v jedné dávce 100 à 12 hod. Raltegravir ↓16 % ↓11 % Současné podávání ritonaviru a raltegraviru vede k nevelkému snížení hladin raltegraviru.

Zidovudin 200 à 8 hod. 300 à 6 hod. Zidovudin ↓ 25 % ND Ritonavir může indukovat glukuronidaci zidovudinu, jež vede k mírnému snížení hladin zidovudinu. Úprava dávky není nutná. ND: nestanoveno.

1. Na základě srovnání paralelních skupin.

Tabulka 5. Účinky ritonaviru na současně podávané neantiretrovirové léčivé přípravky

Současně podávaný léčivý přípravek

Dávka současně podávaného léčivého přípravku (mg)

Dávka ritonaviru (mg)

Účinek na AUC současně podávaného léčivého přípravku

Účinek na Cmax současně podávaného léčivého přípravku

Antagonisté α1-adrenoreceptorů Alfuzosin Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení

plazmatických koncentrací alfuzosinu, a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Deriváty amfetaminu Amfetamin Ritonavir podávaný jako antiretrovirotikum s velkou pravděpodobností inhibuje

CYP2D6 a jako důsledek lze očekávat zvýšení koncentrace amfetaminu a jeho derivátů. Při současném podávání těchto léčivých přípravků a ritonaviru v antiretrovirotických dávkách se doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků (viz bod 4.4).

Analgetika Buprenorfin, norbuprenorfin, glukuronidované metabolity

16 à 24 hod 100 à 12 hod ↑ 57 % ↑ 33 % ↔

↑ 77 % ↑ 108 % ↔

Zvýšení plasmatických hladin buprenorfinu a jeho aktivního metabolitu nevedlo ke klinicky významným změnám farmakodynamiky u populace opioidy tolerujících pacientů. Z tohoto důvodu není nutná úprava dávkování buprenorfinu nebo ritonaviru, jsou-li tyto dva podávány společně. Pokud je ritonavir užíván v kombinaci s dalším inhibitorem proteázy a buprenorfinem, pak je třeba se s údaji o dávkování seznámit v SmPC daného souběžně užívaného inhibitoru proteázy.

Pethidin, dextropropoxyfen

Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací norpethidinu a dextropropoxyfenu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fentanyl Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirotikum inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací fentanylu. Proto se při současném podávání fentanylu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků (včetně respirační deprese).

Methadon1 5, jednorázově 500 à 12 hod. ↓ 36 % ↓ 38 % Zvýšení dávek methadonu může být nutné při současném užívání ritonaviru podávaného jako antiretrovirotikum či k optimalizaci farmakokinetiky v důsledku indukce glukuronidace. Na základě klinické odpovědi pacienta na léčbu methadonem má být zvážena úprava dávky.

Morfin Hladiny morfinu mohou být sníženy v důsledku indukce glukuronidace současně užívaným ritonavirem podávaným jako antiretrovirotikum či k optimalizaci farmakokinetiky.

Antianginóza Ranolazin Předpokládá se nárůst koncentrací ranolazinu z důvodu inhibice CYP3A

ritonavirem. Současné podávání s ranolazinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Antiarytmika Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, chinidin

Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací amiodaronu, bepridilu, dronedaronu, enkainidu, flekainidu, propafenonu a chinidinu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Digoxin 0,5; v jedné i.v. dávce

300 à 12 hod., 3 dny

↑ 86 % ND

0,4; v jedné perorální dávce

200 à 12 hod., 13 dní

↑ 22 % ↔

Tato interakce může být způsobena efluxem digoxinu, jež je zprostředkován modifikací P-glykoproteinu ritonavirem podávaným jako antiretrovirotikum či k optimalizaci farmakokinetiky. Zvýšená hladina digoxinu pozorovaná u pacientů užívajících ritonavir se může časem s rozvojem indukce snížit (viz bod 4.4).

Antiastmatika Theofylin1 3 mg/kg à 8 hod. 500 à 12 hod. ↓ 43 % ↓ 32 %

Zvýšené dávkování theofylinu může být nutné při současném podávání ritonaviru v důsledku indukce CYP1A2.

Cytostatika a inhibitory kinázy Afatinib 20 mg, v jedné dávce 200 à 12 hod/1

↑ 48 % ↑ 39 %

hod před

40 mg, v jedné dávce 200 à 12 hod společné podání

↑ 19 % ↑ 4 %

40 mg, v jedné dávce 200 à 12 hod/6 hod poté

↑ 11 % ↑ 5 %

Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) a akutní inhibici P-gp ritonavirem. Rozsah zvýšení AUC a Cmax závisí na načasování podávání ritonaviru. Opatrnosti je zapotřebí při společném podávání afatinibu s ritonavirem (viz SmPC pro afatinib). Sledujte nežádoucí účinky vztahující se k afatinibu.

Abemaciklib Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A4 ritonavirem. Je třeba se vyhnout současnému podávání abemaciklibu a ritonaviru. Pokud je současné podávání považováno za nezbytné, doporučení pro úpravu dávky naleznete v SmPC pro abemaciklib. Sledujte nežádoucí účinky vztahující se k abemaciklibu.

Apalutamid Apalutamid je středně silný až silný induktor CYP3A4, což může vést k snížené expozici ritonaviru a potenciální ztrátě virologické odpovědi. Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v případě současného podávání s ritonavirem, což může vést k potenciálním závažným nežádoucím účinkům včetně záchvatu.

Současné užívání ritonaviru s apalutamidem se nedoporučuje.

Ceritinib Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A a P-gp ritonavirem. Opatrnosti je zapotřebí při společném podávání ceritinibu s ritonavirem. Doporučení pro úpravu dávky naleznete v SmPC pro ceritinib. Sledujte nežádoucí účinky vztahující se k ceritinibu.

Dasatinib, nilotinib, vinkristin, vinblastin

Sérové koncentrace mohou být zvýšeny, pokud užívány spolu s ritonavirem, což vede k možnému zvýšení incidence nežádoucích účinků.

Enkorafenib Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v případě současného podávání s ritonavirem, což může zvýšit riziko toxicity včetně rizika závažných nežádoucích účinků, jako je prodloužení QT intervalu. Je třeba se vyhnout současnému podávání enkorafenibu a ritonaviru. Pokud je vyhodnoceno, že přínos léčby převáží nad rizikem a ritonavir musí být použit, pacienti mají být pečlivě monitorováni kvůli bezpečnosti.

Fostamatinib Současné podávání fostamatinibu a ritonaviru může zvýšit expozici metabolitu fostamatinibu R406, což může vést k nežádoucím účinkům souvisejícím s dávkou, jako jsou hepatotoxicita, neutropenie, hypertenze nebo průjem. Pokud se takové účinky vyskytnou, vyhledejte doporučení o snížení dávky v SmPC pro fostamatinib.

Ibrutinib Sérové koncentrace ibrutinibu mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A ritonavirem, což vede ke zvýšení rizika toxicity včetně rizika syndromu nádorového rozpadu. Je třeba se vyhnout současnému podávání ibrutinibu a ritonaviru. Pokud je vyhodnoceno, že přínos léčby převáží nad rizikem a ritonavir musí být použit, je třeba snížit dávku ibrutinibu na 140 mg a pečlivě pacienta sledovat kvůli toxicitě.

Neratinib Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A4 ritonavirem. Současné užívání neratinibu a ritonaviru je kontraindikováno z důvodu možných závažných a/nebo život ohrožujících reakcí, včetně hepatotoxicity (viz bod 4.3).

Venetoklax Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A ritonavirem, což vede ke zvýšenému riziku syndromu nádorového rozpadu na začátku léčby a během úvodní fáze nastavování dávky (viz bod 4.3 a SmPC pro venetoklax). U pacientů, kteří dokončili úvodní fázi nastavení dávky a jsou na stálé denní dávce venetoklaxu, snižte dávku venetoklaxu nejméně o 75 %, pokud je použit se silnými inhibitory CYP3A (informace o dávkování viz SmPC pro venetoklax).

Antikoagulancia Dabigatran-etexilát, edoxaban

Sérové koncentrace mohou být zvýšeny v důsledku inhibice P-gp ritonavirem. Je třeba zvážit klinické sledování a/nebo snížení dávky přímých perorálních antikoagulancií (DOAC) transportovaných P-gp, ale nemetabolizovaných CYP3A4, včetně dabigatran-etexilátu a edoxabanu, podávaných současně s ritonavirem.

Rivaroxaban 10, v jedné dávce 600 à 12 hod. ↑ 153 % ↑ 55 % Inhibice CYP3A a P-gp vede k zvýšení plasmatických hladin a farmakodynamického účinku rivaroxabanu, což může vést k zvýšenému riziku krvácení. Z tohoto důvodu se podání ritonaviru nedoporučuje u pacientů užívajících rivaroxaban.

Vorapaxar Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A ritonavirem. Je třeba se vyhnout společnému podávání vorapaxaru a ritonaviru (viz bod 4.4 a SmPC pro vorapaxar).

Warfarin S-warfarin R-warfarin

5, v jedné dávce 400 à 12 hod.

↑ 9 % ↓ 33 %

↓ 9 % ↔

Indukce CYP1A2 a CYP2C9 způsobuje snížení hladin R-warfarinu, zatímco u Swarfarinu podávaného současně s ritonavirem byl zaznamenán malý farmakokinetický účinek. Snížení hladin R-warfarinu může způsobovat pokles antikoagulační účinnosti, a proto se při současném podávání warfarinu a ritonaviru podávaného jako antiretrovirotikum či k optimalizaci farmakokinetiky doporučuje sledovat antikoagulační parametry.

Antikonvulziva Karbamazepin Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako antiretrovirotikum

inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací karbamazepinu. Při současném podávání karbamazepinu a ritonaviru se doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků.

Valproát, lamotrigin, fenytoin

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirotikum indukuje oxidaci pomocí CYP2C9 a glukuronidaci, a proto lze očekávat snížení plazmatické koncentrace antikonvulziv. Z tohoto důvodu se při současném podávání těchto léčivých látek s ritonavirem doporučuje pečlivé sledování sérových hladin nebo léčebných účinků. Fenytoin může snižovat sérové hladiny ritonaviru.

Antidepresiva Amitriptylin, fluoxetin, imipramin, nortiptylin, paroxetin, sertralin

Ritonavir podávaný jako antiretrovirotikum velmi pravděpodobně inhibuje CYP2D6, jako důsledek lze očekávat zvýšení koncentrací imipraminu, amitriptylinu, nortriptylinu, fluoxetinu, paroxetinu či sertralinu. Z tohoto důvodu se při současném podávání těchto léčivých látek s ritonavirem doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků (viz bod 4.4).

Desipramin 100, v jedné perorální dávce

500 à 12 hod. ↑ 145 % ↑ 22 %

AUC byla snížena o 15 % a Cmax 2-hydroxy metabolitu byla snížena o 67 %. Snížená dávka desipraminu se doporučuje při současném užívání ritonaviru podávaného jako antiretrovirotikum.

Trazodon 50, v jedné dávce 200 à 12 hod. ↑ 2,4krát ↑ 34 % Zvýšení incidence s trazodonem spojených nežádoucích účinků bylo zaznamenáno při současném podávání ritonaviru podávaného jako antiretrovirotikum či k optimalizaci farmakokinetiky. Jestliže je trazodon podáván současně s ritonavirem, pak je třeba užívat tuto kombinaci s opatrností a trazodon zpočátku podávat v nejnižších dávkách a sledovat klinickou odpověď a toleranci.

Antiuratika Kolchicin Při současném užívání kolchicinu a ritonaviru se očekává vzestup koncentrací

kolchicinu. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater léčených kolchicinem a ritonavirem (inhibice CYP3A4 a P-gp) byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce (viz body 4.3 a 4.4). Další informace naleznete v informaci o přípravku pro kolchicin.

Antihistaminika Astemizol, terfenadin Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení

plazmatických koncentrací astemizolu a terfenadinu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fexofenadin Ritonavir může modifikovat P-glykoproteinem zprostředkovaný eflux fexofenadinu, je-li ritonavir podáván jako antiretrovirotikum či k optimalizaci farmakokinetiky, což následně vede ke zvýšení koncentrací fexofenadinu. Zvýšené hladiny fexofenadinu se mohou s rozvojem indukce časem snižovat.

Loratadin Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirotikum inhibuje CYP3A a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací loratadinu. Proto se při současném podávání loratadinu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků.

Antiinfektiva Kyselina fusidová Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení

plazmatických koncentrací jak kyseliny fusidové, tak ritonaviru a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Rifabutin1 Metabolit 25-Odesacetyl-rifabutin

150 denně 500 à 12 hod. ↑ 4krát ↑ 38krát

↑ 2,5krát ↑ 16krát

Vzhledem k velkému zvýšení AUC rifabutinu je současné užití rifabutinu a ritonaviru podávaného jako antiretrovirotikum kontraindikováno (viz bod 4.3). Snížení dávky rifabutinu na 150 mg 3krát týdně lze indikovat u vybraných PI při současném podávání ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky. Specifické doporučení o současném podávání inhibitoru proteázy můžete nalézt v souhrnu údajů o přípravku. Je potřeba zvážit použití oficiálních postupů vhodných pro léčbu tuberkulózy u HIV infikovaných pacientů.

Rifampicin Ačkoli rifampicin může indukovat metabolismus ritonaviru, omezené údaje naznačují, že při užívání vysokých dávek ritonaviru (600 mg dvakrát denně) spolu s rifampicinem, je dodatečný indukční efekt rifampicinu (vedle vlastního efektu ritonaviru) malý a při vysokodávkové léčbě ritonavirem nemusí mít na hladiny ritonaviru klinicky významný vliv. Vliv ritonaviru na rifampicin není znám.

Vorikonazol 200 à 12 hod. 200 à 12 hod.

400 à 12 hod. 100 à 12 hod.

↓ 82 % ↓ 39 %

↓ 66 % ↓ 24 %

Současné užití ritonaviru podávaného jako antiretrovirotikum a vorikonazolu je kontraindikováno z důvodu snížení koncentrací vorikonazolu (viz bod 4.3). Vorikonazol se nemá užívat současně s ritonavirem podávaným k optimalizaci farmakokinetiky, pokud zhodnocení poměru přínosu/rizika pro pacienta použití vorikonazolu neodůvodní.

Atovachon Ritonavir podávaný jako antiretrovirotikum či k optimalizaci farmakokinetiky indukuje glukuronidaci a jako důsledek lze očekávat snížení plazmatické koncentrace atovachonu. Proto se při současném podávání atovachonu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování sérových hladin nebo léčebných účinků.

Bedachilin Nebyla provedena žádná studie zaměřená na lékové interakce pouze pro ritonavir. Ve studii zaměřené na lékové interakce při jednorázové dávce bedachilinu a opakované dávce lopinaviru/ritonaviru byla hodnota AUC bedachilinu zvýšena o 22 %. Tento nárůst je pravděpodobně způsoben ritonavirem a výraznější účinek může být pozorován při dlouhodobém společném podávání. Vzhledem k riziku nežádoucích účinků souvisejících s bedachilinem je třeba se vyhnout kombinaci s ritonavirem. Pokud přínos převáží nad rizikem, je nutno dbát při společném podávání bedachilinu s ritonavirem opatrnosti. Je doporučeno častější monitorování elektrokardiogramu a aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz souhrn údajů o přípravku pro bedachilin).

Klarithromycin metabolit 14-OH klarithromycin

500 à 12 hod. 200 à 8 hod. ↑ 77 % ↓ 100 %

↑ 31 % ↓ 99 %

V důsledku širokého terapeutického okna klarithromycinu by nemuselo být nutné snižovat dávkování u pacientů s normální renální funkcí. Klarithromycin v dávkách vyšších než 1 g denně nemá být podáván současně s ritonavirem podávaným jako antiretrovirotikum či k optimalizaci farmakokinetiky. U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba zvážit snížení dávky klarithromycinu: u pacientů s clearancí kreatininu 30 až 60 ml/min má být dávka snížena o 50 %, u pacientů s clearancí kreatininu nižší než 30 ml/min má být dávka snížena o 75 %.

Delamanid Není k dispozici žádná studie zaměřená na lékové interakce pouze pro ritonavir. V klinické studii u zdravých dobrovolníků zkoumající vzájemné působení delamanidu v dávce 100 mg dvakrát denně a lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně po dobu 14 dnů byla expozice metabolitu delamanidu DM-6705 zvýšena o 30 %. Pokud je společné podávání delamanidu s ritonavirem považováno za nezbytné, je vzhledem k riziku prodloužení QTc intervalu spojenému s DM-6705 doporučeno během celého období léčby delamanidem velmi časté monitorování EKG (viz bod 4.4 a viz souhrn údajů o přípravku pro delamanid).

Erythromycin, itrakonazol

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirotikum inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací erythromycinu a itrakonazolu. Proto se při současném podávání erythromycinu či itrakonazolu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků.

Ketokonazol 200 denně 500 à 12 hod. ↑ 3,4krát ↑ 55 % Ritonavir inhibuje CYP3A zprostředkovaný metabolismus ketokonazolu. Vzhledem ke zvýšené incidenci gastrointestinálních a hepatálních nežádoucích účinků má být zváženo snížení dávky ketokonazolu při jeho současném užívání s ritonavirem podávaným jako antiretrovirotikum či k optimalizaci farmakokinetiky.

Sulfamethoxazol/ trimethoprim2

800/160, v jedné dávce

500 à 12 hod. ↓ 20 % /↑ 20 % ↔

Úprava dávkování sulfamethoxazolu/trimethoprimu v průběhu současné léčby ritonavirem by neměla být nutná.

Antipsychotika/neuroleptika Klozapin, pimozid Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení

plazmatických koncentrací klozapinu či pimozidu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Haloperidol, risperidon, thioridazin

Ritonavir podávaný jako antiretrovirotikum s velkou pravděpodobností inhibuje CYP2D6 a jako důsledek lze očekávat zvýšení koncentrací haloperidolu, risperidonu a thioridazinu. Proto se při současném podávání těchto léčivých látek a antiretrovirových dávek ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků.

Lurasidon Předpokládá se nárůst koncentrací lurasidonu z důvodu inhibice CYP3A ritonavirem. Současné podávání s lurasonidem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Kvetiapin Kvůli inhibici CYP3A ritonavirem je očekáváno zvýšení koncentrací kvetiapinu. Současné podávání ritonaviru a kvetiapinu je kontraindikováno, protože může zvýšit toxicitu spojenou s kvetiapinem (viz bod 4.3).

β2-antagonisté (dlouhodobě působící) Salmeterol Ritonavir inhibuje CYP3A4 a následkem toho lze očekávat významný vzestup

plasmatických koncentrací salmeterolu. Z tohoto důvodu se současné podávání nedoporučuje.

Antagonisté kalciových kanálů Amlodipin, diltiazem, nifedipin

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirotikum inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací antagonistů kalciových kanálů. Při současném podávání těchto léčivých látek a ritonaviru se doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků.

Antagonisté endotelinových receptorů Bosentan Při současné užívání bosentanu a ritonaviru může u bosentanu dojít ke zvýšení

jeho maximální koncentrace v ustáleném stavu (Cmax) a plochy pod křivkou (AUC).

Riocigvát Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A a P-gp ritonavirem. Společné podávání riocigvátu s ritonavirem se nedoporučuje (viz bod 4.4 a viz SmPC pro riocigvát).

Námelové alkaloidy Dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin

Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací námelových alkaloidů a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Gastrointestinální prokinetika Cisaprid Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení

plazmatických koncentrací cisapridu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Přímo působící antivirotika proti viru hepatitidy C Glekaprevir/ pibrentasvir

Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici P-glykoproteinu, BCRP a OATP1B ritonavirem.

Současné podávání glekapreviru/pibrentasviru a ritonaviru se nedoporučuje z důvodu rizika zvýšení hladiny ALT, které souvisí se zvýšením expozice glekapreviru.

Inhibitory HCV proteázy Simeprevir 200 à den 100 à 12 hod. ↑ 7,2krát ↑ 4,7krát

Ritonavir zvyšuje plazmatickou koncentraci simepreviru jako důsledek inhibice CYP3A4. Současné podání ritonaviru a simepreviru se nedoporučuje.

Inhibitory HMG Co-A reduktázy Atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin

Plazmatické koncentrace inhibitorů HMG-CoA reduktázy, jež jsou významně závislé na metabolismu pomocí CYP3A, jako je lovastatin a simvastatin, budou výrazně zvýšeny při současném užívání s ritonavirem podávaným jako antiretrovirotikum či k optimalizaci farmakokinetiky. Protože zvýšené koncentrace lovastatinu a simvastatinu mohou predisponovat ke vzniku myopatie včetně rhabdomyolýzy, je kombinace těchto léčivých látek s ritonavirem kontraindikována (viz bod 4.3). Atorvastatin je méně závislý na metabolismu CYP3A. Zatímco eliminace rosuvastatinu není závislá na CYP3A, bylo při současném užívání rosuvastatinu a ritonaviru hlášeno zvýšení hladin rosuvastatinu. Mechanismus této interakce není jasný, může však být výsledkem inhibice přenašeče. Při použití v kombinaci s ritonavirem podávaným k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirového léčiva má být užívána nejnižší možná dávka atorvastatinu nebo rosuvastatinu. Metabolismus pravastatinu a fluvastatinu není závislý na CYP3A a interakce s ritonavirem nejsou očekávány. Je-li indikována léčba inhibitory HMG-CoA reduktázy, doporučuje se pravastatin nebo fluvastatin.

Hormonální kontraceptiva Ethinylestradiol 50 mikrogramů,

500 à 12 hod. ↓ 40 % ↓ 32 %

v jedné dávce

V důsledku snížení koncentrací ethinylestradiolu při současném užívání ritonaviru podávaného jako antiretrovirotikum či k optimalizaci farmakokinetiky má být používána bariérová nebo nehormonální forma antikoncepce. Ritonavir pravděpodobně mění profil děložního krvácení a snižuje účinnost kontraceptiv obsahujících estradiol (viz bod 4.4).

Imunosupresiva Cyklosporin, takrolimus, everolimus

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirotikum inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací cyklosporinu, takrolimu nebo everolimu. Proto je při současném podávání těchto léčivých látek a ritonaviru doporučováno pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků.

Léčiva ovlivňující hladinu lipidů Lomitapid Inhibitory CYP3A4 zvyšují expozici lomitapidu, se silnými inhibitory se jeho

expozice zvyšuje přibližně 27krát. Předpokládá se nárůst koncentrací lomitapidu v důsledku inhibice CYP3A ritonavirem. Současné podávání ritonaviru s lomitapidem je kontraindikováno (viz SmPC pro lomitapid) (viz bod 4.3).

Inhibitory fosfodiesterázy (PDE5) Avanafil 50, v jedné dávce 600 à 12 hod. ↑ 13krát ↑ 2,4krát

Současné užití avanafilu s ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Sildenafil 100, v jedné dávce 500 à 12 hod. ↑ 11krát ↑ 4krát Při současném podávání sildenafilu k léčbě erektilní dysfunkce a ritonaviru podávaného jako antiretrovirotikum či k optimalizaci farmakokinetiky je zapotřebí opatrnosti a dávky sildenafilu nemají v žádném případě přesáhnout 25 mg za 48 hodin (viz také bod 4.4). Současné podávání sildenafilu a ritonaviru je kontraindikováno u pacientů s plicní hypertenzí (viz bod 4.3).

Tadalafil 20, v jedné dávce 200 à 12 hod. ↑ 124 % ↔ Je třeba věnovat pozornost současnému užití tadalafilu k léčbě erektilní dysfunkce a ritonaviru podávaného jako antiretrovirotikum či k optimalizaci farmakokinetiky při současném snížení dávek na ne více než 10 mg tadalafilu každých 72 hodin spolu se zvýšeným sledováním nežádoucích účinků (viz bod 4.4).

Pokud je tadalafil v kombinaci s ritonavirem užíván u pacientů s plicní arteriální hypertenzí, je nutné seznámit se se souhrnem údajů o přípravku pro tadalafil.

Vardenafil 5, v jedné dávce 600 à 12 hod. ↑ 49krát ↑ 13krát Současné užití vardenafilu s ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Sedativa/hypnotika Klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, perorálně a parenterálně podaný midazolam

Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací klorazepátu, diazepamu, estazolamu a flurazepamu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Midazolam je rozsáhle metabolizován pomocí CYP3A4. Společné podání s ritonavirem může způsobit vysoký vzestup koncentrace tohoto benzodiazepinu. Nebyla provedena žádná studie zaměřená na lékové interakce pro společné podávání ritonaviru s benzodiazepiny. Na základě údajů u jiných inhibitorů CYP3A4 lze očekávat, že plazmatické koncentrace midazolamu budou výrazně vyšší, jeli midazolam podáván perorálně. Proto nemá být ritonavir podáván spolu s perorálně podávaným midazolamem (viz bod 4.3), zatímco při společném podávání ritonaviru s parenterálně podávaným midazolamem je nutná opatrnost. Údaje o společném parenterálním podávání midazolamu s jinými inhibitory proteázy naznačují možnost 3 až 4násobného zvýšení hladin midazolamu v plazmě. Společné podání ritonaviru s parenterálě podávaným midazolamem má být prováděno na jednotce intenzivní péče (JIP) nebo v podobných podmínkách, které zajistí pečlivé klinické sledování a příslušnou léčbu v případě respirační deprese a/nebo prodloužené sedace. Je nutno zvážit úpravu dávky midazolamu, zejména podává-li se více než jedna dávka.

Triazolam 0,125, v jedné dávce 200; 4 dávky ↑ >20krát ↑ 87 % Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací triazolamu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

50, v jedné perorální dávce

500 à 12 hod. ↓ 62% ↑ 47%

↓ 59 % ↑ 87 %

Pethidin Metabolit norpethidin

Užívání pethidinu s ritonavirem je kontraindikováno v důsledku zvýšených koncentrací metabolitu pethidinu, čili norpethidinu, který má jak analgetické, tak stimulační účinky na CNS. Zvýšené koncentrace norpethidinu mohou zvyšovat riziko jeho působení na CNS (např. záchvaty), viz bod 4.3.

Alprazolam 1, v jedné dávce 200 à 12 hod.; 2 dny

↑2,5krát ↔

500 à 12 hod., 10 dní

↓ 12 % ↓ 16 %

Metabolismus alprazolamu byl po zahájení terapie ritonavirem inhibován. Po 10 dnech užívání ritonaviru u něj již nebyly žádné inhibiční účinky pozorovány. Dbejte zvýšené pozornosti v průběhu prvních několika dní současného podávání alprazolamu a ritonaviru podávaného jako antiretrovirotikum či k optimalizaci farmakokinetiky, než dojde k rozvoji indukce metabolismu alprazolamu.

Buspiron Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirotikum inhibuje CYP3A a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací buspironu. Proto se při současném podávání buspironu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků.

Hypnotika Zolpidem 5 200; 4 dávky ↑ 28 % ↑ 22 %

Zolpidem a ritonavir mohou být podávány současně při pečlivém sledování případných nadměrných sedativních účinků.

Přípravky k odvykání kouření Bupropion 150 100 à 12 hod. ↓ 22 % ↓ 21 %

150 600 à 12 hod. ↓ 66 % ↓ 62 % Bupropion je primárně metabolizován prostřednictvím CYP2B6. Při současném užívání bupropionu spolu s opakovaným podáváním ritonaviru lze očekávat snížení hladin bupropionu. Tyto účinky pravděpodobně způsobuje indukce metabolismu bupropionu. Nicméně, protože u ritonaviru byla pozorována inhibice CYP2B6 in vitro, doporučené dávky bupropionu nemají být překročeny. Na rozdíl od dlouhodobého podávání ritonaviru, nebyla při krátkodobém užívání nízkých dávek ritonaviru (200 mg dvakrát denně po dobu 2 dní) pozorována žádná významná interakce s bupropionem, předpokládané snížení koncentrací bupropionu může mít nástup několik dní po zahájení současného užívání ritonaviru.

Steroidy Inhalační, injekční nebo intranatzální flutikason-propionát, budesonid, triamcinolon

Systémové účinky kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (ve výše uvedené studii bylo zjištěno, že plazmatické hladiny hydrokortisonu byly sníženy o 86 %) byly hlášeny u pacientů léčených ritonavirem a inhalačním nebo intranazálně podaným flutikasonpropionátemPodobné účinky se mohou vyskytovat při léčbě jinými kortikosteroidy metabolizovanými cestou CYP3A, např. budesonidem a triamcinolonem. Následkem toho se souběžné užívání ritonaviru podávaného jako antiretrovirotikum či k optimalizaci farmakokinetiky a těchto glukokortikoidů nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy (viz bod 4.4). Je nutné zvážit snížení dávky glukokortikoidu spolu s pečlivým sledováním místních a celkových účinků nebo použít glukokortikoidy, které nejsou metabolizovány CYP3A4 (např. beklometason). Navíc je možné, že při vysazování glukokortikoidů bude nutné jejich dávku postupně snižovat pomaleji (po delší dobu) než obvykle.

Dexamethason Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirotikum inhibuje CYP3A a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací dexamethasonu. Proto se při současném podávání dexamethasonu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků.

Prednisolon 20 200 à 12 hod. ↑ 28 % ↑ 9 % Při současném podávání prednisolonu a ritonaviru se doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Hodnota AUC metabolitu prednisolonu se zvýšila o 37 % po 4 dnech podávání spolu s ritonavirem, resp. o 28 % po 14 dnech podávání.

Substituční léčba hormony štítné žlázy Levothyroxin Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy naznačující možnou interakci

mezi přípravky obsahujícími ritonavir a levothyroxinem. U pacientů léčených levothyroxinem mají být monitorovány hladiny TSH minimálně první měsíc po zahájení a/nebo ukončení léčby ritonavirem

ND: nestanoveno

1. Na základě srovnání paralelních skupin
2. Při současném podávání sulfamethoxazolu a trimethoprimu.

Kardiologické a neurologické příhody byly popsány při současném podávání ritonaviru s disopyramidem, mexiletinem nebo nefezadonem. Nelze proto vyloučit možné lékové interakce.

Vzhledem k tomu, že mimo výše jmenované interakce je ritonavir navíc silně vázán na bílkoviny, je třeba zvážit možnost zvýšení jeho terapeutických nebo toxických účinků při jeho vytěsnění z vazby na bílkoviny jiným současně podaným léčivým přípravkem.

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky Důležité informace, týkající se lékových interakcí v situaci, kdy je ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky jsou také obsaženy v souhrnu údajů o přípravku současně užívaného inhibitoru proteázy. Inhibitory protonové pumpy a antagonisté H2- receptorů Inhibitory protonové pumpy a antagonisté H2- receptorů (např. omeprazol nebo ranitidin) mohou snižovat koncentrace současně užívaných inhibitorů proteázy. Specifické informace, týkající se vlivu současného užívání anacid naleznete v souhrnu údajů o přípravku daného současně užívaného inhibitoru proteázy. Na základě interakčních studií s inhibitory proteázy a přidaným ritonavirem (lopinavir/ritonavir, atazanavir) lze říci, že i přes mírné změny expozice (přibližně 6–18 %), současné

užívání omeprazolu nebo ranitidinu účinnost ritonaviru užívaného k optimalizaci farmakokinetiky, významně neovlivňuje.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

• V těhotenství bylo působení ritonaviru vystaveno velké množství těhotných žen (6 100 živě narozených dětí). Z nich bylo 2 800 živě narozených dětí vystaveno jeho působení v prvním trimestru. Tyto údaje se z velké většiny vztahují k expozici ritonaviru, kdy byl užíván v kombinované terapii a nikoli v jeho terapeutických dávkách, ale v nižších dávkách jakožto prostředek k optimalizaci farmakokinetiky jiných PI. Tyto údaje nenaznačují vzestup v počtu defektů u narozených dětí ve srovnání s počty defektů u dětí v běžné populaci, které eviduje registr vrozených vad. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Ritonavir může být používán v průběhu těhotenství, pokud je to klinicky potřebné.

Ritonavir negativně ovlivňuje účinek perorálních kontraceptiv. Během léčby je proto třeba používat jinou, účinnou a bezpečnou antikoncepci.

Kojení Omezené publikované údaje uvádějí, že ritonavir je přítomen v mateřském mléce. Nejsou k dispozici žádné informace o vlivu ritonaviru na kojené dítě nebo o vlivu léčiva na tvorbu mléka. Z důvodu možnosti (1) přenosu HIV (u HIV negativních dětí), (2) rozvoje virové rezistence (u HIV pozitivních dětí) a (3) závažných nežádoucích účinků u kojených dětí nemají ženy, které žijí s virem HIV, kojit děti, pokud užívají ritonavir. Fertilita Nebyl zjištěn žádný účinek ritonaviru na fertilitu. Studie provedené na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky ritonaviru na fertilitu (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Závratě jsou známým nežádoucím účinkem, který je třeba vzít v úvahu při řízení motorových vozidel a obsluze strojů.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrnný bezpečnostní profil

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky Nežádoucí účinky spojené s užíváním ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky závisí na konkrétním současně užívaném PI. S informacemi o nežádoucích účincích se seznamte v souhrnu údajů

• o přípravku daného současně užívaného PI. Ritonavir podávaný jako antiretrovirotikum Nežádoucí účinky u dospělých pacientů, hlášené z klinických studií a po uvedení přípravku

• obsahujícího ritonavir na trh

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u pacientů, užívajících ritonavir samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky, byly gastrointestinální nežádoucí účinky (včetně průjmu, nauzey, zvracení, bolestí břicha (epi- a hypogastria), neurologické poruchy (včetně parestezie a orální parestezie) a únava/astenie.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Byly hlášeny následující nežádoucí účinky střední až silné/výrazné intenzity s možným nebo pravděpodobným vztahem k ritonaviru. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti na: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 do < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky, u nichž je uvedena neznámá frekvence výskytu, byly zjištěny ve sledování po uvedení přípravku na trh.

Tabulka 6. Nežádoucí účinky u dospělých pacientů z klinických studií a po uvedení přípravkuna trh

Popis vybraných nežádoucích účinků

• U pacientů užívajících ritonavir samotný nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky se vyskytlo zvýšení jaterních aminotransferáz na hodnoty vyšší, než je pětinásobek horní hranice normálních hodnot, klinická hepatitida a žloutenka. Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byla hlášena také autoimunitní onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); avšak doba do jejich nástupu je více variabilní, mohou se vyskytnout v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby (viz bod 4.4).

• U pacientů léčených ritonavirem byla pozorována pankreatitida, a to i u těch, u nichž došlo k rozvoji hypertriacylglycererolemie. V některých případech mělo toto onemocnění až fatální průběh. Pacienti s pokročilou formou HIV mohou mít riziko zvýšení hladiny triacylglycerolů a pankreatitidy.

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Pediatrická populace Bezpečnostní profil ritonaviru u dětí ve věku 2 let a starších je podobný jako u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

• 4.9 Předávkování Symptomy

Zkušeností s předávkováním člověka ritonavirem je málo. Jeden pacient během klinických studií užíval 1500 mg/den ritonaviru po dva dny. Pociťoval parestezie, které zmizely po snížení dávek. Byl hlášen případ renálního selhání s eosinofilií.

Známky toxicity pozorované u zvířat (myší a potkanů) zahrnovaly sníženou aktivitu, ataxii, dyspnoe a třes.

Léčba Při předávkování ritonavirem neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování má spočívat

• v základních podpůrných opatřeních, jako je monitorování základních životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Vzhledem k charakteru rozpustnosti a možnosti vylučování střevem je doporučováno provést gastrointestinální laváž a podat živočišné uhlí. Protože ritonavir je metabolizován hlavně játry a je značně vázán na bílkoviny, je málo pravděpodobné, že by dialýzou bylo odstraněno signifikantní množství léčivého přípravku.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteázy, ATC kód: J05AE03

Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky Ritonavirem indukovaná potenciace farmakokinetiky vychází z působení ritonaviru jakožto silného inhibitoru metabolismu zprostředkovaného CYP3A. Stupeň potenciace závisí na cestě, kterou je daný současně užívaný inhibitor proteázy metabolizován a na zásahu současně užívaného inhibitoru proteázy do metabolismus ritonaviru. Maximální inhibice metabolismu současně užívaného inhibitoru proteázy je obecně dosaženo při užití ritonaviru v dávkách od 100 mg denně do 200 mg dvakrát denně a závisí na současně užívaném inhibitoru proteázy. Další informace o účincích ritonaviru na metabolismus současně užívaného inhibitoru proteázy viz bod 4.5 a také se s nimi seznamte v souhrnu údajů o přípravku příslušného současně užívaného PI. Ritonavir podávaný jako antiretrovirotikum Ritonavir je perorálně účinný peptidomimetický inhibitor aspartyl proteáz HIV-1 a HIV-2. Inhibice HIV proteázy znemožňuje enzymu zpracovat polyproteinový prekurzor gag-pol, což vede k produkci HIV partikulí nezralé morfologie, které nejsou schopné zahájit další cykly infekce. Ritonavir působí selektivně na HIV proteázy a je jen slabě účinný na lidské aspartyl proteázy. Ritonavir byl prvním inhibitorem proteázy (schválen v roce 1996), jehož účinnost byla prokázána ve studii s klinickými výstupy. Nicméně z důvodu schopnosti ritonaviru působit inhibičně na metabolismus, je v klinické praxi užíván převážně k optimalizaci farmakokinetiky jiných inhibitorů proteázy (viz bod 4.2). Projevy na elektrokardiogramu QTcF interval byl hodnocen v randomizované, placebem a aktivní látkou (moxifloxacin v dávce 400 mg denně) kontrolované zkřížené studii u 45 zdravých dospělých jedinců; přičemž bylo ve dni 3 provedeno 10 měření v rozmezí 12 hodin. Maximální průměrná odchylka QTcF intervalu (při 95% horní hranici spolehlivosti) byla u pacientů užívajících placebo 5,5 v porovnání se 7,6 u pacientů, jež užívali ritonavir v dávce 400 mg dvakrát denně. Expozice ritonaviru ve dni 3 byla přibližně 1,5krát vyšší než ta, která byla pozorována v ustáleném stavu při dávkování 600 mg dvakrát denně. U žádného ze subjektů nedošlo ke zvýšení QTcF o ≥ 60 ms oproti výchozímu stavu nebo k překročení QTcF intervalu přes potenciálně klinicky významnou hranici 500 ms. Mírné prodloužení PR intervalu bylo také pozorováno u subjektů užívajících ritonavir ve stejné studii ve dni 3. Průměrné odchylky PR intervalu od výchozí hodnoty se ve 12hodinovém intervalu po podání pohybovaly v rozmezí 11,0 až 24,0 ms. Maximální PR interval dosahoval 252 ms, současně nebyla pozorována žádná srdeční blokáda druhého nebo třetího stupně (viz bod 4.4). Rezistence In vitro byly od pacientů léčených terapeutickými dávkami ritonaviru vyselektovány a izolovány ritonavir-rezistentní klony HIV-1. Redukce antiretrovirální aktivity ritonaviru je primárně spojena s mutací proteázy V82 A/F/T/S a I84V. Nahromadění jiných mutací genu proteázy (včetně těch na pozicích 20, 33, 36, 46, 54, 71 a 90) může také přispět k rezistenci na ritonavir. Obecně lze říci, že pokud dojde k nahromadění mutací, jež jsou spojeny s rezistencí na ritonavir, může citlivost k jiným vybraným PI v důsledku zkřížené rezistence klesat. Seznamte se se specifickými údaji týkajícími se mutací proteázy, jež jsou spojeny se

sníženou odpovědí na tyto léčivé látky v souhrnu údajů o přípravku či v oficiálních kontinuálně aktualizovaných zprávách, týkajících se ostatních inhibitorů proteázy.

Klinické farmakodynamické údaje

• V několika studiích s pacienty infikovanými HIV-1 byly posuzovány účinky ritonaviru (samotného nebo v kombinaci s jiným antiretrovirotikem) na některé biologické ukazatele aktivity onemocnění, jako jsou počet CD4 lymfocytů a množství virové RNA. Nejvýznamnější z nich jsou uvedeny dále.

• Užití u dospělých Během kontrolované studie, dokončené v roce 1996, s ritonavirem jakožto aditivní terapií HIV-1 infikovaných pacientů intenzivně léčených nukleosidovými analogy s počtem CD4 lymfocytů < 100 buněk/µl došlo ke snížení mortality a příznaků onemocnění AIDS. Výchozí hladina HIV RNA se v průběhu 16 týdnů změnila v průměru o -0,79 log10 (maximální průměrný pokles: 1,29 log10) ve skupině užívající ritonavir. V kontrolní skupině to bylo -0,01 log10. Nejčastěji užívanými nukleosidy byly v této studii zidovudin, stavudin, didanosin a zalcitabin.

Ritonavir sám nebo v kombinaci se zidovudinem snížil virovou nálož v plazmě a zvýšil počet CD4 lymfocytů ve studii, dokončené v roce 1996, u pacientů s méně pokročilou HIV-1 infekcí (200-500 CD4 buněk/µl), kteří předtím nedostávali antiretrovirovou léčbu. Průměrná změna výchozí hladiny HIV RNA za 48 týdnů byla ve skupině léčené jen ritonavirem -0,88 log10 oproti -0,66 log10 ve skupině léčené kombinací ritonaviru se zidovudinem a oproti -0,42 log10 při podávání samotného zidovudinu. Pokračování v léčbě ritonavirem je však nutno vyhodnotit podle virové nálože, vzhledem k možnosti vzniku náhlé rezistence, jak je popsáno v bodě 4.1 Terapeutické indikace.

• Užití v pediatrii

• V otevřené studii, dokončené v roce 1998, u klinicky stabililizovaných dětí infikovaných virem HIV byl zjištěn po 48týdenní léčbě signifikantní rozdíl (p = 0,03) v detekovatelných hladinách RNA při užití léčebného režimu se třemi léčivými látkami (ritonavir, zidovudin a lamivudin).

Ve studii, dokončené v roce 2003, byl u 50 dětí ve věku od 4 týdnů do 2 let, infikovaných HIV1, dosud neléčených inhibitory proteázy a lamivudinem, ritonavir užíván v dávkách 350 nebo 450 mg/m2 každých 12 hodin společně se zidovudinem v dávce 160 mg/m2 každých 8 hodin a lamivudinem v dávce 4 mg/kg každých 12 hodin. V intent-to-treat analýzách dosáhlo 72 % pacientů snížení HIV-1 RNA v plazmě na ≤ 400 kopií/ml v 16. týdnu a 36 % pacientů tohoto výsledku ve 104. týdnu. Odpověď byla podobná u obou dávkovacích režimů a napříč celým věkovým spektrem pacientů.

Ve studii dokončené v roce 2000 byl 76 HIV-1 pozitivním dětem ve věku 6 měsíců až 12 let, které nebyly předtím inhibitory proteázy či lamivudinem a/nebo stavudinem léčeny, podáván ritonavir v dávce 350 nebo 450 mg/m2 každých 12 hodin současně s lamivudinem a stavudinem. Dle analýz „Intent to treat“ (analýza podle původního léčebného záměru) došlo v týdnu 48 u 50 % dětí ve skupině užívající dávku 350 mg/m2 a u 57 % dětí ve skupině užívající dávku 450 mg/m2 ke snížení počtu kopií HIV-1 RNA v plasmě na ≤ 400 kopií/ml.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Dosud nebylo možné stanovit rozsah absorpce a absolutní biologickou dostupnost, neboť neexistuje parenterální forma ritonaviru. Farmakokinetika opakovaných dávek ritonaviru byla sledována u HIV pozitivních nehladovějících dospělých dobrovolníků. Akumulace ritonaviru je po opakovaných dávkách o něco nižší, než by se očekávalo podle parametrů jedné dávky. Je to způsobeno nárůstem zdánlivé clearance (Cl/F) v závislosti na dávce a na čase. Hladina ritonaviru po čase klesla nejspíše indukcí enzymů, ale do konce 2. týdne se stabilizovala.

Čas, potřebný k dosažení maximální koncentrace (Tmax), zůstával konstantní i se stoupající dávkou přibližně na 4 hodinách. Renální clearance byla v průměru nižší než 0,1 l/hod a byla poměrně stabilní v celém dávkovém rozmezí.

Farmakokinetické parametry, které byly pozorovány v různých dávkovacích režimech samostatně podaného ritonaviru, jsou uvedeny v tabulce níže. Plazmatické koncentrace ritonaviru jsou po podání jednorázové dávky100 mg po jídle stejné, jako koncentrace po podání měkkých tobolek v dávce 100 mg po jídle.

Tabulka 7. Rozpis dávkovacích režimů ritonaviru

1Hodnoty jsou uvedeny ve formě geometrických průměrů. Poznámka: ritonavir byl ve všech uvedených dávkovacích režimech podáván po jídle.

Vliv potravy na perorální absorpci

Jídlo lehce snižuje biologickou dostupnost tabletové formy ritonaviru. Podání jednorázové dávky 100 mg ritonaviru ve formě tablet spolu se středně tučným jídlem (875 kcal, 31 % kalorií z tuku) nebo vysoce tučným jídlem (907 kcal, 52 % kalorií z tuku) bylo spojeno s mírným poklesem o 20–23 % AUC a Cmax ritonaviru.

Distribuce Po jedné dávce 600 mg činí zdánlivý distribuční objem (VB/F) ritonaviru přibližně 2040 l. Vazba ritonaviru na bílkoviny lidské plazmy byla zhruba 98–99 % a je konstantní v rozmezí koncentrací 1,0100 µg/ml. Ritonavir se váže se srovnatelnou afinitou ke kyselému α1glykoproteinu (AAG) a lidskému sérovému albuminu (HSA). Studie tkáňové distribuce u potkanů pomocí 14C značeného ritonaviru prokázaly nejvyšší koncentrace v játrech, nadledvinkách, pankreatu, ledvinách a štítné žláze. Hodnoty poměru distribuce v tkáních a plazmě okolo 1, které byly naměřené v lymfatických uzlinách potkanů, potvrzují distribuci ritonaviru do lymfatického systému. Do mozku ritonavir proniká minimálně. Biotransformace Bylo zjištěno, že ritonavir je silně metabolizován hepatálním systémem cytochromu P450, primárně skupinou izozymů CYP3A a v menší míře izoformou CYP2D6. Studie na zvířatech, jakož i pokusy s lidskými jaterními mikrozomy in vitro naznačují, že ritonavir se primárně metabolizuje oxidativní cestou. U lidí byly zjištěny 4 metabolity ritonaviru. Hlavním z nich je izopropylthiazolový oxidační metabolit (M2), který má srovnatelnou antivirovou aktivitu jako výchozí léčivý přípravek. Hodnota AUC tohoto metabolitu však činila přibližně 3 % AUC výchozího léčivého přípravku. Podání nízkých dávek ritonaviru vedlo k silnému ovlivnění farmakokinetiky jiných inhibitorů proteázy (a dalších přípravků metabolizovaných systémem CYP3A4), přičemž ostatní inhibitory proteázy mohou ovlivňovat farmakokinetiku ritonaviru (viz bod 4.5). Eliminace Studie u lidí s radioizotopicky značeným ritonavirem dokázaly, že je primárně vylučován hepatobiliárním systémem; přibližně 86 % radioizotopu bylo zachyceno ve stolici. Část vyloučeného

radioizotopu je považována za neabsorbovaný ritonavir. V těchto studiích nebylo zjištěno, že by ledviny byly hlavní cestou vylučování ritonaviru. Tyto nálezy jsou ve shodě s pokusy na zvířatech.

Zvláštní skupiny pacientů Mezi muži a ženami nebyly zaznamenány klinicky významné rozdíly v AUC nebo Cmax. Farmakokinetické parametry ritonaviru nebyly statisticky významně svázané s tělesnou hmotností nebo aktivní tělesnou hmotou. Je-li ritonavir podáván v dávkách 100 mg v kombinaci s lopinavirem nebo je podáván ve vyšších dávkách samostatně bez jiného inhibitoru proteázy, jsou plazmatické expozice ritonaviru u pacientů ve věku 50–70 let srovnatelné s těmi, které byly pozorovány u mladších pacientů. Pacienti s poruchou funkce jater Po opakovaném podávání ritonaviru zdravým dobrovolníkům (500 mg dvakrát denně) a osobám s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh třída A a B, 400 mg dvakrát denně) se mezi těmito dvěma skupinami nelišila významně expozice ritonaviru po normalizaci dávky. Pacienti s poruchou funkce ledvin Farmakokinetika ritonaviru nebyla u pacientů s poruchou funkce ledvin studována. Jelikož je renální clearance ritonaviru zanedbatelná, nelze u pacientů s postižením ledvin očekávat změny v celkové tělesné clearance. Pediatričtí pacienti Farmakokinetické parametry ritonaviru v ustáleném stavu byly zjišťovány u dětí starších dvou let infikovaných HIV virem, které dostávaly dávky od 250 mg/m2 dvakrát denně do 400 mg/m2 dvakrát denně. Zjištěné koncentrace po podávání ritonaviru v dávce 350-400 mg/m2 dvakrát denně byly

• u dětských pacientů srovnatelné s koncentracemi, které byly zjištěny u dospělých osob, které dostávaly 600 mg ritonaviru (přibližně 330 mg/m2) dvakrát denně. Perorální clearance ritonaviru (Cl/F/m2) byla

• u pediatrických pacientů starších 2 let ve všech dávkovacích režimech přibližně 1,5 až 1,7krát vyšší než u dospělých subjektů.

Farmakokinetické parametry ritonaviru v ustáleném stavu byly hodnoceny u HIV infikovaných dětí ve věku do 2 let, jimž byly podávány dávky od 350 mg/m2 dvakrát denně do 450 mg/m2dvakrát denně. Koncentrace ritonaviru, získané v této studii, byly velmi proměnlivé a poněkud nižší než ty, jež byly získány při podávání 600 mg (přibližně 330 mg/m2) ritonaviru dvakrát denně dospělým osobám. Perorální clearance ritonaviru (Cl/F/m2) klesala s věkem, průměrné hodnoty se u dětí do 3 měsíců věku pohybovaly okolo 9,0 l/hod/m2, u dětí mezi 3 a 6 měsíci věku byla 7,8 l/hod/m2 a u dětí ve věku od 6 do 24 měsíců byla 4,4 l/hod/m2.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie při opakovaném podání ritonaviru u zvířat vymezily hlavní cílové orgány – játra, sítnice, štítná žláza a ledviny. Jaterní změny postihly hepatocelulární, biliární a fagocytární elementy, což je doprovázeno zvýšením jaterních enzymů. Ve všech studiích na hlodavcích byla zaznamenána hyperplazie pigmentového epitelu sítnice (RPE) a degenerace sítnice, tento nález však nebyl pozorován u psů. Ultrastrukturální vyšetření naznačuje, že uvedené změny sítnice mohou být způsobené fosfolipidózou. Nicméně v klinických studiích u lidí se toto postižení oka neobjevilo. Všechny změny na štítné žláze byly po vysazení léku reverzibilní. Klinické studie u lidí neprokázaly žádné klinicky významné změny funkčních testů štítné žlázy. U potkanů byly zaznamenány změny na ledvinách, spočívající v degeneraci ledvinných tubulů, chronickém zánětu a proteinurii, což se ale zdá být druhově specifické spontánní onemocnění. Ve studiích u lidí se klinicky významné abnormality ledvin neobjevily.

Vývojová toxicita u potkanů (embryonální letalita, snížená hmotnost plodu, opožděná osifikace a odchylky vývoje viscerálních orgánů včetně opožděného sestupu varlat) se objevila hlavně při dávce

toxické pro matku. Vývojová toxicita u králíků (embryonální letalita, nízká početnost vrhu, snížená hmotnost plodů) se objevila při dávce toxické pro matku.

Ritonavir nebyl shledán mutagenním a klastogenním v celé sérii testů in vitro i in vivo včetně Amesova testu reverzní mutace bakterií S. typhimurium a E. coli, testu na myším lymfomu, myšího mikronukleárního testu a testu chromozomální aberace lidských lymfocytů.

• V dlouhodobých studiích kancerogenity ritonaviru na myších a potkanech se prokázal tumorigenní specifický potenciál, který však není považován za významný u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety kopovidon sorbitan-laurát koloidní bezvodý oxid křemičitý chlorid sodný natrium-stearyl-fumarát Potahová vrstva tablety hypromelóza oxid titaničitý (E171) makrogol hyprolóza mastek žlutý oxid železitý (E172) koloidní bezvodý oxid křemičitý polysorbát 80
• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti

2 roky. Pro lahvičku HDPE: Po prvním otevření spotřebujte do 45 dnů.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

• 6.5 Druh obalu a velikost balení

HDPE lahvička s polypropylenovým šroubovacím uzávěrem s hliníkovou indukční těsnicí vložkou a vysoušedlem.

Velikosti balení: 30, 90 a 100 potahovaných tablet a vícečetné balení obsahující 90 potahovaných tablet (3 lahvičky po 30 tabletách) OPA/Al/PVC-Al blistr obsahující 30 a 90 tablet OPA/Al/PVC-Al perforované jednodávkové blistry obsahující 30 x 1 tabletu, 90 x 1 tabletu.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/17/1242/001
• EU/1/17/1242/002
• EU/1/17/1242/003
• EU/1/17/1242/004
• EU/1/17/1242/005
• EU/1/17/1242/006
• EU/1/17/1242/007
• EU/1/17/1242/008

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. listopadu 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 22. srpna 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉPOUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Mylan Hungary Kft./Mylan Hungary Ltd. Mylan utca 1 2900 Komarom Maďarsko

Mylan Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1, Bad Homburg v. d. Hoehe, Hessen, 61352, Německo

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSURs)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Vysoký obsah sodíku – více údajů naleznete v příbalové informaci.

Potahovaná tableta

30 potahovaných tablet 90 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Užívá se s jídlem. Tablety se polykají celé. Nekousejte je, nedělte ani nedrťte.

Dublin 15, DUBLIN Irsko

• EU/1/17/1242/001 30 potahovaných tablet

• EU/1/17/1242/002 90 potahovaných tablet

• EU/1/17/1242/003 100 potahovaných tablet

Lot

ritonavir viatris

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Vysoký obsah sodíku – více údajů naleznete v příbalové informaci.

Potahovaná tableta

30 potahovaných tablet 90 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

• Užívá se s jídlem. Tablety se polykají celé. Nekousejte je, nedělte ani nedrťte.

Dublin 15, DUBLIN Irsko

• EU/1/17/1242/001 30 potahovaných tablet

• EU/1/17/1242/002 90 potahovaných tablet

• EU/1/17/1242/003 100 potahovaných tablet

Lot

Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg ritonavir.

Vysoký obsah sodíku – více údajů naleznete v příbalové informaci.

Potahovaná tableta

• Vícečetné balení: 90 potahovaných tablet (3 balení po 30 tabletách)

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Užívá se s jídlem. Tablety se polykají celé. Nekousejte je, nedělte ani nedrťte.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Po prvním otevření spotřebujte do 45 dnů.

DUBLIN Irsko

• EU/1/17/1242/004

Lot

ritonavir viatris

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg ritonaviru.

Vysoký obsah sodíku – více údajů naleznete v příbalové informaci.

Potahovaná tableta 30 potahovaných tablet. Jednotlivá balení nelze prodávat samostatně.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Užívá se s jídlem. Tablety se polykají celé. Nekousejte je, nedělte ani nedrťte.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí

EXP Po prvním otevření spotřebujte do 45 dnů. Datum otevření:

DUBLIN Irsko

• EU/1/17/1242/004

Lot

Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg ritonaviru.

Vysoký obsah sodíku – více údajů naleznete v příbalové informaci.

Potahovaná tableta

30 potahovaných tablet 90 potahovaných tablet 30 x 1 potahovaná tableta (jednodávkové) 90 x 1 potahovaná tableta (jednodávkové)

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podávání.

• Užívá se s jídlem. Tablety se polykají celé. Nekousejte je, nedělte ani nedrťte.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte při teplotě do 30 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irsko

• EU/1/17/1242/005 30 potahovaných tablet
• EU/1/17/1242/006 90 potahovaných tablet
• EU/1/17/1242/007 30 x 1 potahovaná tableta (jednodávkové)
• EU/1/17/1242/008 90 x 1 potahovaná tableta (jednodávkové)

Lot

ritonavir viatris

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Viatris Limited

EXP

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: Informace pro uživatele Ritonavir Viatris 100 mg potahované tablety ritonavir

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás nebo Vaše dítě důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je přípravek Ritonavir Viatris a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Vy nebo Vaše dítě přípravek Ritonavir Viatris užívat
3. Jak se přípravek Ritonavir Viatris užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Ritonavir Viatris uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Ritonavir Viatris a k čemu se používá

Přípravek Ritonavir Viatris obsahuje léčivou látku ritonavir. Přípravek Ritonavir Viatris je inhibitor enzymu proteázy, který se užívá ke kontrole infekce HIV. Ritonavir Viatris se používá v kombinaci s jinými léčivy k léčbě infekce HIV (antiretrovirotiky), aby bylo možné ovlivnit Vaši infekci HIV. Váš lékař s Vámi probere, jaká kombinace léků je pro Vás nejlepší.

Ritonavir Viatris užívají děti ve věku 2 let a starší, dospívající a dospělí, kteří jsou nakaženi HIV, který způsobuje AIDS.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Vy nebo Vaše dítě přípravek Ritonavir Viatris užívat

Neužívejte přípravek Ritonavir Viatris

• jestliže jste alergický(á) na ritonavir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

• jestliže máte závažné jaterní onemocnění.

• jestliže v současné době užíváte některý z těchto léků:

• astemizol nebo terfenadin (běžně používané v léčbě příznaků alergií – tyto léky lze koupit bez lékařského předpisu);

• amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, chinidin (používané k úpravě nepravidelného srdečního rytmu);

• dihydroergotamin, ergotamin (používané k léčbě migrenózních bolestí hlavy);

• ergometrin, methylergometrin (používané k zástavě nadměrného krvácení, které se může objevit při porodu nebo potratu);

• klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam nebo perorálně podaný (užívaný ústy) midazolam (používané k pomoci navození spánku a/nebo odstranění úzkosti);

• klozapin, pimozid (používané k léčbě neobvyklých myšlenek nebo pocitů);

• kvetiapin (používaný k léčbě schizofrenie, bipolárních poruch a závažných depresivních onemocnění);

• lurasidon (používaný k léčbě deprese);

• ranolazin (používaný k léčbě chronické bolesti na hrudi [angina pectoris, silná svíravá bolest]);

• pethidin, dextropropoxyfen (používané k úlevě od bolestí);

• cisaprid (používaný k úlevě od některých žaludečních obtíží);

• rifabutin (používaný k prevenci a léčbě některých infekcí)*;

• vorikonazol (používá se k léčbě plísňových infekcí)*;

• simvastatin, lovastatin (používané ke snížení hladin cholesterolu v krvi);

• neratinib (používaný k léčbě rakoviny prsu);

• lomitapid (používaný ke snížení hladiny cholesterolu v krvi);

• alfuzosin (používaný v léčbě zvětšené prostaty);

• kyselina fusidová (užívaná k léčbě bakteriálních infekcí);

• sildenafil, pokud trpíte plicním onemocněním zvaným plicní arteriální hypertenze, které ztěžuje dýchání. Pacienti bez tohoto onemocnění mohou sildenafil užívat k léčbě impotence (erektilní dysfunkce) pod dozorem svého lékaře (viz bod Další léčivé přípravky a Ritonavir Viatris);

• avanafil nebo vardenafil (přípravky užívané k léčbě poruch erekce);

• kolchicin (používaný k léčbě dny), pokud máte problémy s ledvinami a/nebo s játry (viz bod Další léčivé přípravky a Ritonavir Viatris);

• přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum peforatum), protože může bránit správnému účinku ritonaviru. Třezalka tečkovaná je často užívaná v rostlinných přípravcích, které si můžete sami zakoupit.

• Váš lékař může rozhodnout, zda budete užívat rifabutin a/nebo vorikonazol spolu s posilujícími dávkami (nižší dávky) ritonaviru, avšak plná dávka ritonaviru nesmí být spolu s těmito dvěma léčivy užívána.

Pokud v současné době užíváte některý z těchto léků, požádejte svého lékaře, aby Vás převedl na jiný lék po dobu, kdy budete užívat Ritonavir Viatris.

Přečtěte si také seznam léčiv v bodu „Další léčivé přípravky a Ritonavir Viatris“, týkající se užití s určitými dalšími léčivými přípravky, jejichž užívání vyžaduje zvláštní opatrnosti.

Upozornění a opatření Před užitím přípravku Ritonavir Viatris se poraďte se svým lékařem. Důležité informace

• Pokud je přípravek Ritonavir Viatris užíván v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivy, je důležité, abyste si také pozorně přečetl(a) příbalové informace přiložené k těmto léčivům. V těchto informacích můžete nalézt další informace uvádějící situace, kdy se nemá ritonavir užívat. Máte-li jakékoli otázky týkající se přípravku Ritonavir Viatris (ritonaviru) či jiných předepsaných léků, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.
• Přípravek Ritonavir Viatris neléčí infekci HIV nebo AIDS.
• U lidí užívajících ritonavir se mohou nadále vyskytovat infekce nebo jiné choroby spojené s infekcí HIV nebo onemocněním AIDS. Je proto důležité, abyste po dobu užívání přípravku Ritonavir Viatris zůstali pod dozorem Vašeho lékaře.

Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás vyskytuje/vyskytovaly:

• Jaterní obtíže v minulosti

• Hepatitida typu B nebo C a jste léčen(a) kombinací antiretrovirových léčiv, protože u Vás vzniká vyšší riziko závažných a potenciálně život ohrožujících reakcí v důsledku účinku na játra. Ke kontrole toho, zda Vaše játra řádně fungují, může být zapotřebí pravidelných krevních testů.

• Hemofilie, neboť u pacientů s hemofilií, kteří užívají léčiva tohoto typu (inhibitory proteázy) byly hlášeny případy zvýšeného krvácení. Příčina tohoto jevu není známa. Je možné, že budete potřebovat další léčiva, která usnadní srážení Vaší krve (faktor VIII), aby bylo možno zastavit jakékoliv krvácení.

• Erektilní dysfunkce, neboť léčiva užívaná k léčbě erektilní dysfunkce mohou způsobit pokles krevního tlaku a prodloužení erekce.

• Cukrovka, neboť u pacientů užívajících inhibitory proteázy byly hlášeny případy zhoršení projevů cukrovky (diabetu mellitu).

• Onemocnění ledvin, neboť je možné, že bude potřeba, aby Vám Váš lékař překontroloval dávky jiných léčiv, které užíváte (jako například inhibitory proteázy).

Oznamte svému lékaři, pokud zaznamenáte:

• Průjem nebo zvracení, které se nelepší (přetrvávající), protože tyto obtíže mohou snížit účinek léků, které užíváte.
• Pocit na zvracení (nauzea), zvracení nebo bolest břicha, protože toto mohou být známky zánětu slinivky břišní (pankreatitida). U některých pacientů užívajících ritonavir se mohou vyvinout závažné problémy slinivky břišní. Oznamte svému lékaři co nejdříve, pokud se Vás toto upozornění týká.
• Příznaky a infekce – oznamte neprodleně svému lékaři. U některých pacientů s pokročilou HIV infekcí (AIDS), kteří začali užívat přípravky k léčbě infekce HIV se mohou objevit příznaky dříve prodělaných infekcí, ačkoliv si nepamatují, že by tato onemocnění prodělali. Má se za to, že k tomu dochází v důsledku zlepšení imunitní odpovědi organismu, umožňující tělu zdolávat tyto infekce. Kromě těchto oportunních infekcí se po zahájení užívání léčiv k potlačení infekce HIV u Vás mohou objevit také autoimunitní onemocnění (stav, kdy imunitní systém organismu napadá vlastní zdravé tkáně). Autoimunitní onemocnění se mohou vyskytovat v období mnoha měsíců po zahájení léčby přípravkem. Pokud zaznamenáte některý z příznaků infekce nebo jiné příznaky, jako je svalová slabost, slabost začínající v rukou a nohou a postupující směrem k trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivitu, prosím, oznamte to svému lékaři co nejdříve, aby Vám vybral vhodnou léčbu.
• Ztuhlost kloubů, pobolívání a bolesti (obzvláště kyčelního, kolenního a ramenního) a pohybové obtíže, informujte svého lékaře, protože toto mohou být známky obtíží, při kterých dochází k poškození kosti (osteonekróza). U některých pacientů užívajících větší množství antiretrovirových léčiv se toto onemocnění může vyskytnout.
• Bolesti svalů, citlivost nebo slabost, obzvláště v kombinaci s antiretrovirovou léčbou, včetně léčby inhibitory proteázy a nukleosidovými analogy. Ve vzácných případech mohou být tyto svalové obtíže závažné (viz bod 4. Možné nežádoucí účinky).
• Závratě, pocit točení, epizody omdlévání nebo nezvyklou srdeční frekvenci. U některých pacientů užívajících ritonavir může dojít ke změnám na elektrokardiogramu (EKG). Oznamte svému lékaři, pokud trpíte srdeční vadou nebo poruchou převodu vzruchů v srdci.
• Pokud máte jakékoliv zdravotní obtíže, promluvte si o nich se svým lékařem, jak nejdříve budete moci.

Děti a dospívající Přípravek Ritonavir Viatris není určen pro děti do 2 let věku. Další léčivé přípravky a Ritonavir Viatris

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Existují léčiva, která nesmíte v žádném případě užívat zároveň s ritonavirem. Tato léčiva jsou zmíněna výše, v bodě 2 – „Neužívejte přípravek Ritonavir Viatris“. Jsou také jiná léčiva, která mohou být

• užívána za zvláštních podmínek, jak je uvedeno níže.

Následující varování se týkají situací, kdy je Ritonavir Viatris užíván v plné dávce. Tato varování se však také mohou týkat situací, kdy je Ritonavir Viatris užíván k posílení účinku jiných léčiv.

Oznamte svému lékaři, pokud užíváte některé z níže uvedených léčiv, protože v tomto případě je zapotřebí zvýšené opatrnosti.

• Sildenafil nebo tadalafil k léčbě impotence (erektilní dysfunkce). Je možné, že bude potřeba snížit dávku a/nebo frekvenci užívání těchto léčivých přípravků, aby se zabránilo poklesu krevního tlaku a prodloužení erekce. Přípravek Ritonavir Viatris nesmíte užívat společně se sildenafilem, pokud trpíte arteriální plicní hypertenzí (viz také bod 2 - Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Vy nebo Vaše dítě přípravek Ritonavir Viatris užívat). Oznamte svému lékaři, pokud užíváte tadalafil k léčbě plicní hypertenze.
• Kolchicin (k léčbě dny), protože ritonavir může zvýšit hladinu tohoto léčiva v krvi. Ritonavir nesmíte užívat společně s kolchicinem, pokud máte problémy s ledvinami a/nebo s játry (viz bod Neužívejte přípravek Ritonavir Viatris výše).
• Digoxin (k léčbě srdce). V době, kdy budete užívat současně digoxin a přípravek Ritonavir Viatris, Vám Váš lékař možná bude potřebovat upravit dávky digoxinu a také Vás bude sledovat, aby tak zabránil problémům se srdcem.
• Hormonální antikoncepce obsahující ethinylestradiol, protože ritonavir může snížit účinnost těchto léčiv. Doporučuje se, aby partner raději užíval kondom nebo zvolte jinou nehormonální metodu antikoncepce. Pokud užíváte tento typ hormonální antikoncepce současně s přípravkem ritonavir, může se u Vás vyskytnout také nepravidelné děložní krvácení.
• Atorvastatin nebo rosuvastatin (k léčbě vysokého cholesterolu), protože ritonavir může snížit hladiny těchto látek v krvi. Informujte svého lékaře, než začnete některý z těchto léků ke snížení cholesterolu užívat s ritonavirem (viz bod ‚Neužívejte přípravek Ritonavir Viatris‘ výše).
• Steroidy (např. dexamethason, flutikason propionát, prednisolon, triamcinolon), protože ritonavir může zvyšovat hladiny těchto látek v krvi, což může vést k Cushingovu syndromu (vzniku „měsícovitého“ obličeje) a snižovat tvorbu hormonu hydrokortisonu. Váš lékař bude patrně chtít snížit dávky steroidů nebo u Vás pečlivěji sledovat nežádoucí účinky.
• Trazodon (léčivo k léčbě deprese), neboť se při jeho současném užívání s ritonavirem mohou objevit nechtěné účinky jako pocit na zvracení, závratě, snížení krevního tlaku a mdloby.
• Rifampicin a sachinavir (užívané k léčbě tuberkulózy a také infekce HIV), protože při jejich současném užívání s ritonavirem může dojít k závažnému poškození jater.
• Bosentan, riocigvát (užívaný k léčbě arteriální plicní hypertenze), protože ritonavir může způsobit vzestup hladin tohoto léčiva v krvi.

Existují také další léčiva, jež se nemají s ritonavirem kombinovat, neboť jejich účinky se mohou snížit či naopak zvýšit, jsou-li užívány společně. V některých případech bude Váš lékař muset provést specifická vyšetření, upravit dávkování nebo Vás pravidelně sledovat. Proto svého lékaře informujte, pokud užíváte jakýkoliv lék, včetně léčiv, které jsou dostupné bez lékařského předpisu nebo rostlinných přípravků, ale obzvláště důležité je zmínit následující léčiva:

• amfetamin nebo deriváty amfetaminu;

• antibiotika (např. erythromycin, klarithromycin);

• léčiva k léčbě rakoviny (např. abemaciklib, afatinib, apalutamid, ceritinib, enkorafenib, dasatinib, ibrutinib, nilotinib, venetoklax, vinkristin, vinblastin);

• léčiva užívaná k léčbě nízkého počtu krevních destiček (např. fostamatinib);

• protisrážlivé přípravky (např. dabigatran-etexilát, edoxaban, rivaroxaban, vorapaxar, warfarin);

• antidepresiva (např. amitriptylin, desipramin, fluoxetin, imipramin, nefazodon, nortriptylin, paroxetin, sertralin, trazodon);

• antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol);

• antihistaminika (např. loratadin, fexofenadin);

• antiretrovirová léčiva včetně inhibitorů HIV-proteázy (amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, sachinavir, tipranavir), nenukleosidových reverzních inhibitorů transkriptázy (NNRTI) (delavirdin, efavirenz, nevirapin), a další (didanosin, maravirok, raltegravir, zidovudin);

• antituberkulotika (bedachilin a delamanid);

• antivirotika působící proti viru hepatitidy C (HCV), která se užívají k léčbě chronické hepatitidy C u dospělých (jako například glekaprevir/pibrentasvir a simeprevir);

• léčiva k léčbě úzkosti, buspiron;

• léčiva k léčbě astmatu, theofylin, salmeterol;

• atovachon, léčivo užívané k léčbě určitého druhu zápalu plic a malárie;

• buprenorfin, léčivo užívané k léčbě chronické bolesti;

• bupropion, léčivo užívané k pomoci při odvykání kouření;

• léčiva k léčbě epilepsie (např. karbamazepin, valproát, lamotrigin, fenytoin);

• léčiva k léčbě srdce (např. disopyramid, mexiletin a antagonisté vápníkových kanálů jako amlodipin, diltiazem a nifedipin);

• léčiva k ovlivnění imunity (např. cyklosporin, takrolimus, everolimus);

• levothyroxin (používaný k léčbě problémů se štítnou žlázou);

• morfin a morfinu podobná léčiva užívaná k léčbě silné bolesti (např. methadon, fentanyl);

• prášky na spaní (např. alprazolam, zolpidem) a také midazolam podávaný injekčně;

• trankvilizéry (léky zmírňující pocit úzkosti a duševního napětí, jako např. haloperidol, risperidon, thioridazin);

• kolchicin, přípravek k léčbě dny.

Existují léčiva, která nesmíte v žádném případě užívat zároveň s ritonavirem. Tato léčiva jsou zmíněna výše, v bodě 2 – „Neužívejte přípravek Ritonavir Viatris“.

Přípravek Ritonavir Viatris s jídlem a pitím Přípravek Ritonavir Viatris tablety se užívá s jídlem. Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, je velmi důležité, abyste se poradila se svým lékařem dříve, než začnete užívat tento přípravek.

Existuje velké množství informací o užívání ritonaviru (léčivé látky přípravku Ritonavir Viatris) během těhotenství. Těhotné ženy obvykle užívaly ritonavir v nižší dávce (posilující dávka) současně s jinými inhibitory proteázy po uplynutí prvních tří měsíců těhotenství. Ukázalo se, že přípravek Ritonavir Viatris nezvyšuje pravděpodobnost vzniku defektů u narozených dětí ve srovnání s běžnou populací.

• U žen, které žijí s virem HIV, se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může přenést na dítě. Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Ritonavir Viatris způsobuje závratě. Pokud cítíte, že na Vás takto působí, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje. Ritonavir Viatris obsahuje sodík Tento přípravek obsahuje 87,75 mg sodíku v jedné tabletě. To odpovídá 4,4 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého. Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte pět nebo více tablet přípravku denně během delšího období, zejména pokud dodržujete držíte dietu s nízkým obsahem soli (sodíku).

3. Jak se přípravek Ritonavir Viatris užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Užívejte tento přípravek jednou nebo dvakrát denně s jídlem. Je důležité, abyste tablety přípravku Ritonavir Viatris polykal(a) celé, bez kousání, dělení nebo drcení. Doporučené dávky přípravku Ritonavir Viatris jsou následující:

• je-li přípravek Ritonavir Viatris užíván k posílení účinků některých jiných léčiv proti HIV, pak obvyklá dávka pro dospělé je 1 až 2 tablety jednou či dvakrát denně. S podrobnějšími doporučeními pro dávkování, včetně těch pro děti, se seznamte v příbalových informacích těch léčiv infekce HIV, jež jsou v kombinaci s přípravkem Ritonavir Viatris užívána.

• pokud Vám Váš lékař předepíše plnou dávku, užívají dospělí nejprve dávku 3 tablety ráno a 3 tablety o 12 hodin později a tato dávka se postupně během 14 dní zvyšuje až do plné dávky 6 tablet dvakrát denně (celková dávka 1200 mg denně). U dětí (2–12 let věku) se začíná dávkou nižší a zvyšuje se až do maximální dávky, určené pro jejich tělesnou hmotnost.

Váš lékař s Vámi probere, jaká dávka je pro Vás vhodná. Pro děti, které mají potíže s polykáním tablet, mohou být vhodné jiné formy tohoto léku. Přípravek Ritonavir Viatris se má užívat každý den ke kontrole Vaší infekce HIV, bez ohledu na to, jak dobře se cítíte. Pokud Vám nežádoucí účinky brání v užívání přípravku Ritonavir Viatris, oznamte to ihned svému lékaři. V případě výskytů průjmu nebo zvracení Vás bude Váš lékař častěji sledovat. Vždy mějte po ruce dostatek přípravku Ritonavir Viatris, abyste nezůstal(a) bez léčby. Pokud cestujete nebo potřebujete zůstat v nemocnici, ujistěte se, že máte takové množství léku, které Vám stačí po dobu, než dostanete novou dávku léku. Jestliže jste užil(a) více přípravku Ritonavir Viatris, než jste měl(a)

Pokud užijete příliš velké množství ritonaviru, můžete pociťovat ztuhlost, brnění nebo píchání a bodání. Jestliže zjistíte, že jste si vzal(a) více přípravku Ritonavir Viatris, než jste měl(a), kontaktujte ihned svého lékaře nebo oddělení lékařské pohotovostní služby v nejbližší nemocnici.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Ritonavir Viatris

Jestliže jste si zapomněl(a) vzít dávku léku, vezměte si ji co nejdříve. Pokud již téměř nastal čas k užití následující dávky, vezměte si jen tuto jednu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Ritonavir Viatris

I když se cítíte lépe, nepřestávejte užívat přípravek Ritonavir Viatris, aniž byste to sdělil(a) svému lékaři. Tím, že budete přípravek Ritonavir Viatris užívat podle doporučení lékaře, s větší pravděpodobností oddálíte rozvoj rezistence na přípravek.

4. Možné nežádoucí účinky

Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy

• v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů

• v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Pokud je užíván v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivy, závisí

nežádoucí účinky ritonaviru také na těchto lécích. Je proto velmi důležité, abyste si důkladně přečetl(a) příbalové informace připojené k těmto léčivům.

Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob

• bolesti v horní nebo dolní části břicha

• zvracení

• průjem (může být závažný)

• pocit na zvracení

• návaly horka (zrudnutí), pocity horka

• bolest hlavy

• závratě

• bolest v krku

• kašel

• podráždění žaludku či porucha trávení

• pocity brnění nebo necitlivosti rukou, chodidel, v okolí rtů a úst

• pocit slabosti/únavy

• nepříjemná chuť v ústech

• poškození nervů, které může způsobit slabost nebo bolest

• svědění

• vyrážka

• bolest kloubů a zad

Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob

• alergické reakce včetně kožních vyrážek (mohou být zarudlé, vystouplé, svědivé), závažné otoky kůže nebo jiných tkání

• nespavost (insomnie)

• úzkost

• zvýšení hladiny cholesterolu v krvi

• zvýšení hladin triacylglycerolů (tuků) v krvi

• dna

• krvácení do žaludku

• zánět jater a zežloutnutí kůže nebo očního bělma zvýšené močení

• snížená funkce ledvin

• záchvaty (křeče)

• nízké hodnoty krevních destiček

• žízeň (dehydratace)

• abnormálně silné menstruační krvácení

• nadýmání

• ztráta chuti k jídlu

• vřed v ústech

• bolesti svalů, citlivost a slabost

• horečka

• úbytek tělesné hmotnosti

• výsledky laboratorních testů: změny ve výsledcích krevních testů (jako biochemie a krevní obraz)

• zmatenost

• obtíže s udržením pozornosti

• mdloby

• rozmazané vidění

• otékání rukou a nohou (chodidel)

• vysoký krevní tlak

• nízký krevní tlak a pocity na omdlení při vstávání

• pocity chladu v rukou a nohou

• akné

Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob

• srdeční příhoda (infarkt)
• cukrovka

• selhání ledvin

Vzácné: mohou postihnout až 1 z 1000 osob

• závažné nebo život ohrožující kožní reakce včetně puchýřů (Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza)

• závažné alergické reakce (anafylaxe)
• vysoké hladiny cukru v krvi

Není známo: frekvenci nelze z dostupných údajů určit

• ledvinové kameny

Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás vyskytne pocit na zvracení, zvracíte nebo máte bolesti břicha, protože toto mohou být příznaky zánětu slinivky břišní. Také oznamte svému lékaři, pokud zaznamenáte tuhnutí kloubů, pobolívání a bolesti (obzvláště kyčelního, kolenního a ramenního) a pohybové obtíže, protože toto mohou být příznaky osteonekrózy. Viz také bod 2 – Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Vy nebo Vaše dítě přípravek Ritonavir Viatris užívat.

U pacientů s hemofilií typu A a B bylo popsáno zvýšené krvácení při užívání tohoto léku nebo jiného inhibitoru proteázy. Pokud by k tomu došlo u Vás, vyhledejte ihned pomoc Vašeho lékaře.

U pacientů užívajících ritonavir byly hlášeny abnormální hodnoty funkčních jaterních testů, hepatitida (zánět jater) a vzácně žloutenka. Někteří nemocní měli ještě i jiné choroby nebo užívali i jiné léky. U lidí s onemocněním jater nebo zánětem jater může dojít ke zhoršení těchto jaterních chorob.

Byly popsány případy bolesti svalů, citlivosti nebo slabosti, obzvláště u pacientů, kteří užívali léky na snížení cholesterolu spolu s antiretrovirovými přípravky, včetně inhibitorů proteázy a nukleosidových analog. Ve vzácných případech byly tyto svalové poruchy závažné (rhabdomyolýza). V případě nevysvětlitelné nebo přetrvávající bolesti svalů, citlivosti, slabosti nebo křečí přestaňte léky užívat, kontaktujte ihned svého lékaře nebo oddělení lékařské pohotovostní služby v nejbližší nemocnici.

Informujte co nejdříve svého lékaře, pokud po užití přípravku Ritonavir Viatris zaznamenáte příznaky, svědčící pro alergickou reakci, jako je například vyrážka, kopřivka nebo potíže s dýcháním.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, kontaktujte svého lékaře, lékárníka, oddělení lékařské pohotovostní služby v nejbližší nemocnici nebo v případě závažných obtíží vyhledejte ihned lékařskou pomoc.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte i v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Ritonavir Viatris uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Pro lahvičku HDPE: Po prvním otevření použijte do 45 dnů. Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Ritonavir Viatris obsahuje

• Léčivou látkou je ritonavir. Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg ritonaviru.
• Dalšími složkami jsou: kopovidon, sorbitan-laurát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, chlorid sodný, natrium-stearyl-fumarát (viz bod 2 – Ritonavir Viatris obsahuje sodík).
• Složkami potahové vrstvy tablety jsou: hypromelóza, oxid titaničitý (E171), makrogol, hyprolóza, mastek, koloidní bezvodý oxid křemičitý, polysorbát 80.

Jak přípravek Ritonavir Viatris vypadá a co obsahuje balení

Ritonavir Viatris jsou žluté, bikonvexní potahované tablety tvaru tobolky se zkosenými hranami a vyraženým „M163“ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Potahované tablety Ritonavir Viatris jsou dodávány v plastových lahvičkách se šroubovacím uzávěrem a hliníkovou indukční těsnicí vložkou, obsahující 30, 90 nebo 100 potahovaných tablet, a ve

• vícečetném balení obsahujícím 3 lahvičky, jedna lahvička obsahuje 30 tablet. Lahvičky obsahují vysoušedlo. Nejezte vysoušedlo.

K dispozici jsou také blistry obsahující 30 a 90 tablet a perforované jednodávkové blistry obsahující 30 x 1 tabletu a 90 x 1 tabletu.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irsko

Výrobce

Mylan Hungary Kft, Mylan utca 1, Komárom, H-2900 Maďarsko

Mylan Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1, Bad Homburg v. d. Hoehe, Hessen, 61352, Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

België/Belgique/Belgien Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Lietuva Viatris UAB Tel: +370 5 205 1288

България Майлан ЕООД Тел.: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Viatris CZ s.r.o. Tel: +420 222 004 400

Danmark Viatris ApS Tlf: + 45 28 11 69 32

Deutschland Viatris Healthcare GmbH Tel: + 49 800 0700 800

Eesti Viatris OÜ Tel: + 372 6363 052

Ελλάδα Viatris Hellas Ltd Τηλ: +30 2100 100 002

España Viatris Pharmaceuticals, S.L. Tel: + 34 900 102 712

France Viatris Santé Tél: +33 4 37 25 75 00

Hrvatska

Viatris Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599

Ireland Viatris Limited Tel: +353 1 8711600

Ísland Icepharma hf. Sími: + 354 540 8000

Italia Viatris Italia S.r.l. Tel: + 39 (0) 2 612 46921

Κύπρος CPO Pharmaceuticals Limited Τηλ: + 357 22863100

Latvija Viatris SIA Tel: +371 676 055 80

Magyarország Viatris Healthcare Kft. Tel.: + 36 1 465 2100

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Nederland Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300

Norge Viatris AS Tlf: + 47 66 75 33 00

Österreich Viatris Austria GmbH Tel: +43 1 86390

Polska Viatris Healthcare Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 546 64 00

Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 214 127200

România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000

Slovenija Viatris d.o.o. Tel: + 386 1 23 63 180

Slovenská republika Viatris Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100

Suomi/Finland Viatris Oy Puh/Tel: + 358 20 720 9555

Sverige Viatris AB Tel: +46 (0) 8 630 19 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com