PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rozlytrek 100 mg tvrdé tobolky Rozlytrek 200 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍRozlytrek 100 mg tvrdé tobolkyJedna tvrdá tobolka obsahuje 100 mg entrektinibu.

Pomocné látky se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje 65 mg laktózy. Rozlytrek 200 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje 200 mg entrektinibu. Pomocné látky se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje 130 mg laktózy a 0,6 mg azobarviva oranžové žluti (E 110). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMATvrdá tobolka.Rozlytrek 100 mg tvrdé tobolky

Tvrdá tobolka velikosti 2 (délka 18 mm), žluté neprůhledné tělo a víčko, s modrým nápisem ENT 100 vytištěným na těle tobolky.

Rozlytrek 200 mg tvrdé tobolky Tvrdá tobolka velikosti 0 (délka 21,7 mm), oranžové neprůhledné tělo a víčko, s modrým nápisem ENT 200 vytištěným na těle tobolky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Fúze genu neurotrofního tyrosinkinázového receptoru (NTRK) Přípravek Rozlytrek je v monoterapii indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů starších než

• 1 měsíc se solidními nádory s fúzí genu NTRK,

• ● kteří mají onemocnění, které je lokálně pokročilé, metastazující, nebo kde chirurgická resekce může vyústit v závažnou morbiditu, a

• ● kteří neobdrželi předchozí léčbu inhibitorem NTRK

• ● kteří nemají jiné vhodné možnosti léčby (viz body 4.4 a 5.1).

Fúze genu ROS1 Přípravek Rozlytrek je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s ROS1-pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) bez předchozí léčby inhibitory ROS1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Rozlytrek má být zahájena lékařem se zkušenostmi v používání protinádorových léčivých přípravků.

Výběr pacientů Fúze genu NTRK

K výběru pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK se požaduje validované vyšetření. Před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek musí být prokázána pozitivita na fúzi genu NTRK (viz bod 5.1).

Fúze genu ROS1 K výběru dospělých pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC se požaduje validované vyšetření. Před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek musí být prokázána pozitivita na ROS1 (viz bod 5.1).

Dávkování Přípravek Rozlytrek je dostupný ve formě tvrdých tobolek nebo potahovaných granulí. Je třeba, aby lékař předepsal nejvhodnější lékovou formu podle požadované dávky a potřeb pacienta.

• U pacientů schopných polknout celé tobolky a u kterých požadovaná dávka je 100 mg nebo je násobkem 100 mg, se doporučují celé tobolky. Pacienti, pro které je obtížné nebo nemožné polykat tobolky nebo kteří vyžadují enterální podání (např. gastrické nebo nasogastrické), mohou užít tobolky přípravku Rozlytrek podané jako perorální suspenze. Viz níže uvedenou část Způsob podání a bod 6.6.
• Potahované granule přípravku Rozlytrek se doporučují u pediatrických pacientů, pro které je obtížné nebo nemožné polykat tobolky, ale kteří mohou polykat měkkou stravu a u kterých požadovaná dávka je 50 mg nebo je násobkem 50 mg. Potahované granule je třeba nasypat na měkkou stravu. Viz informace pro předepisování v souhrnu údajů o přípravku Rozlytrek potahované granule.

Dospělí Doporučená dávka pro dospělé je 600 mg entrektinibu jednou denně.

Pediatrická populace Pediatrická populace ve věku > 6 měsíců

Doporučená dávka pro pediatrické pacienty ve věku > 6 měsíců závisí na ploše povrchu těla (BSA) (viz tabulka 1). Pacientům, pro které je obtížné nebo nemožné polykat tobolky, ale kteří dokáží polykat měkkou stravu, lze přípravek Rozlytrek podat ve formě potahovaných granulí. Viz informace pro předepisování v souhrnu údajů o přípravku Rozlytrek potahované granule.

Tabulka 1: Doporučené dávkování pro pediatrické pacienty ve věku > 6 měsíců

• • Kategorie BSA a doporučené dávkování v tabulce 1 vychází z expozic těsně odpovídajícím cílové dávce 300 mg/m2.
• ** Ke zvyšování dávky po 10 mg lze použít tobolky připravené jako perorální suspenze. Viz níže uvedenou část Způsob podání a bod 6.6.

Pediatričtí pacienti ve věku > 1 měsíc až ≤ 6 měsíců Doporučená dávka entrektinibu pro pediatrické pacienty ve věku > 1 měsíc až ≤ 6 měsíců je 250 mg/m2 BSA jednou denně formou tobolek připravených jako perorální suspenze.

Tobolky podané jako perorální suspenze (perorální nebo enterální podání) lze použít ke zvyšování dávky po 10 mg. Denní podávaná dávka má být zaokrouhlena na nejbližších 10 mg, jak je popsáno v níže uvedené části Způsob podání a v bodu 6.6.

Délka léčby Doporučuje se pokračovat v léčbě přípravkem Rozlytrek do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Opožděné nebo vynechané dávky Vynechanou dávku přípravku Rozlytrek lze užít později, pokud do podání další dávky zbývá nejméně 12 hodin.

Pokud se bezprostředně po užití přípravku Rozlytrek ve formě celých tobolek objeví zvracení, mohou pacienti dávku zopakovat.

Pokud jsou tobolky jako perorální suspenze podávané jinými osobami než zdravotnickým pracovníkem (např. pečovateli nebo rodiči) a pacient bezprostředně po podání dávky část dávky nebo celou dávku vyzvrací/vyplivne, pečovatelé se mají poradit se zdravotnickým pracovníkem, jak dále postupovat.

Úpravy dávkování

V případě stanovených nežádoucích účinků (viz tabulka 3) nebo podle úsudku předepisujícího lékaře po zvážení bezpečnosti nebo snášenlivosti u konkrétního pacienta může léčba nežádoucích účinků vyžadovat dočasné přerušení, snížení dávky nebo ukončení léčby přípravkem Rozlytrek.

Dospělí

Dávku přípravku Rozlytrek pro dospělé pacienty lze snížit až dvakrát podle snášenlivosti (viz tabulka 2). V případě pacientů, kteří netolerují dávku 200 mg jednou denně, má být přípravek Rozlytrek trvale vysazen.

Pediatrická populace Dávku přípravku Rozlytrek pro pediatrické pacienty starší než 1 měsíc lze snížit až dvakrát podle snášenlivosti (viz tabulka 2).

Tabulka 2: Snížení dávky pro dospělé a pediatrické pacienty

Doporučení pro úpravu dávky přípravku Rozlytrek pro dospělé a pediatrické pacienty v případě stanovených nežádoucích účinků jsou uvedena v tabulce 3 (viz body 4.4 a 4.8).

Tabulka 3: Doporučená úprava dávky přípravku Rozlytrek pro dospělé a pediatricképacienty v případě nežádoucích účinků

Léčba silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A U dospělých i pediatrických pacientů starších než 1 měsíc je třeba se vyhnout souběžné léčbě silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A (viz bod 4.4).

Je-li u dospělých souběžné podávání nevyhnutelné, použití silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A s přípravkem Rozlytrek má být omezeno na 14 dnů a dávka přípravku Rozlytrek má být snížena takto:

• 100 mg jednou denně při použití silných inhibitorů CYP3A (viz bod 4.5)
• 200 mg jednou denně při použití středně silných inhibitorů CYP3A.

Po ukončení souběžné léčby silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A se lze vrátit k dávce přípravku Rozlytrek užívané před nasazením silného nebo středně silného inhibitoru CYP3A. V případě inhibitorů CYP3A4 s dlouhým poločasem může být zapotřebí vymývací období (viz bod 4.5).

Zvláštní populace Starší pacienti

• U pacientů ve věku ≥ 65 let se nevyžaduje žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce jater

• U pacientů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha), středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) nebo

• těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). Pacienti s těžkou poruchou funkce jater mají být pečivě sledováni z hlediska funkce jater a nežádoucích účinků (viz tabulka 3). Porucha funkce ledvin

• U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není požadována úprava dávkování. Podávání entrektinibu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebylo studováno (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost entrektinibu u pediatrických pacientů ve věku 1 měsíce a mladších nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání Přípravek Rozlytrek je určen k perorálnímu nebo enterálnímu (např. gastrickému nebo nasogastrickému) podání.

Přípravek Rozlytrek lze užívat nezávisle na jídle (viz bod 5.2), nemá se ale užívat spolu s grapefruitem, grapefruitovou šťávou ani hořkými pomeranči (viz bod 4.5).

Tvrdé tobolky mají být polykány celé. Tobolky nedrťte ani nekousejte. Tobolky podané jako perorální suspenze Podrobnosti k přípravě tobolek jako perorální suspenze viz bod 6.6. Přípravek Rozlytrek musí být podán okamžitě po přípravě jako perorální suspenze. Suspenzi, která není podána do 2 hodin, zlikvidujte (viz bod 6.4).

Po podání perorální suspenze se má pacient napít vody, aby došlo k úplnému polknutí přípravku. Je-li třeba enterální (např. gastrické nebo nasogastrické) podání, perorální suspenzi podejte sondou. Po podání přípravku Rozlytrek je třeba sondu propláchnout vodou nebo mlékem. Při podání přípravku sondou se řiďte pokyny výrobce, viz bod 6.6.

Podrobné pokyny k podání tobolek připravených jako perorální suspenze jsou uvedeny v návodu k použití na konci příbalové informace.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Účinnost mezi typy nádorů

Přínos přípravku Rozlytrek byl stanoven v jednoramenných klinických studiích, které zahrnovaly relativně malý vzorek pacientů, jejichž nádory projevovaly fúze genu NTRK. Příznivé vlivy přípravku Rozlytrek byly prokázány na základě celkové míry odpovědi a trvání odpovědi u omezeného počtu typů nádorů. Účinek může být kvantitativně odlišný v závislosti na typu nádoru stejně tak jako na průvodních genomových změnách (viz bod 5.1). Z těchto důvodů přípravek Rozlytrek má být použit pouze tehdy, pokud nejsou jiné vhodné možnosti léčby (tj. pro které klinický přínos nebyl stanoven nebo kde takové možnosti léčby byly vyčerpány).

Kognitivní poruchy

• V rámci klinických studií přípravku Rozlytrek byly hlášeny kognitivní poruchy včetně zmatenosti, změn psychiky, zhoršení paměti a halucinací (viz bod 4.8). Tyto příhody se vyskytovaly častěji u pacientů nad 65 let než u mladších. U pacientů má být sledován výskyt projevů kognitivních změn.

Léčba přípravkem Rozlytrek má být upravena podle závažnosti kognitivních poruch tak, jak je uvedeno v tabulce 3 v bodě 4.2.

Pacienti mají být informováni o možnosti kognitivních změn při léčbě přípravkem Rozlytrek. Pacienti mají být poučeni, že při výskytu kognitivních poruch nesmí do odeznění příznaků řídit ani obsluhovat stroje (viz bod 4.7).

Fraktury

• V klinických studiích byly u 29,7 % (27/91) pediatrických pacientů léčených přípravkem Rozlytrek hlášeny fraktury (viz bod 4.8). Fraktury dolní končetiny se nejčastěji vyskytly u pediatrických pacientů do 12 let (především femuru, tibie, chodidla a fibuly). U dospělých i pediatrických pacientů se některé fraktury vyskytly při pádu nebo jiném zranění postižené oblasti. U 14 pediatrických pacientů se vyskytla více než jedna fraktura. Fraktury u většiny pediatrických pacientů se vyléčily (viz bod 4.8).

• U 5 pediatrických pacientů byla léčba přípravkem Rozlytrek kvůli fraktuře přerušena. Šest pediatrických pacientů ukončilo léčbu kvůli frakturám.

Pacienty se známkami nebo příznaky fraktur (např. bolest, porucha chůze, porucha hybnosti, deformace) je třeba neprodleně vyšetřit.

Hyperurikemie

Hyperurikemie byla pozorována u pacientů léčených entrektinibem. Před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek a pravidelně během léčby mají být vyšetřeny hladiny kyseliny močové v séru. U pacientů mají být sledovány známky a příznaky hyperurikemie. Podávání léčivých přípravků snižujících uráty

• má být zahájeno dle klinické potřeby a přípravek Rozlytrek má být vysazen v případě známek a příznaků hyperurikemie. Dávka přípravku Rozlytrek má být upravena podle závažnosti tak, jak je uvedeno v tabulce 3 v bodě 4.2.

• Městnavé srdeční selhání

• V rámci klinických studií s přípravkem Rozlytrek byly hlášeny případy městnavého srdečního selhání u 5,4 % pacientů (viz bod 4.8). Tyto případy byly zjištěny u pacientů s anamnézou i bez anamnézy srdečního onemocnění a byly vyřešeny u 63,0 % těchto pacientů zavedením vhodné klinické léčby a/nebo snížením/vysazením dávky přípravku Rozlytrek.

• U pacientů s příznaky nebo známými rizikovými faktory městnavého srdečního selhání je před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek třeba zhodnotit ejekční frakci levé komory. Pacienti užívající přípravek Rozlytrek mají být pečlivě sledováni a v případě výskytu klinických známek a příznaků městnavého srdečního selhání včetně dušnosti nebo otoku mají být vyšetřeni a léčeni, pokud je to klinicky vhodné.

Léčba přípravkem Rozlytrek má být upravena podle závažnosti městnavého srdečního selhání tak, jak je uvedeno v tabulce 3 v bodě 4.2.

Prodloužení intervalu QTc

• U pacientů léčených přípravkem Rozlytrek v klinických studiích byly pozorovány případy prodloužení intervalu QTc (viz bod 4.8).

Pacienti s výchozím intervalem QTc delším než 450 ms, pacienti s vrozeným syndromem dlouhého intervalu QTc a pacienti užívající léčivé přípravky prokazatelně prodlužující interval QTc nemají přípravek Rozlytrek užívat.

Pacienti s elektrolytovou nerovnováhou nebo s významným srdečním onemocněním, včetně nedávného infarktu myokardu, městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris a bradyarytmie, nemají přípravek Rozlytrek užívat. V případě, že u pacienta s kterýmkoli z těchto onemocnění převáží podle ošetřujícího lékaře potenciální prospěch přípravku Rozlytrek nad potenciálním rizikem, má být provedeno další sledování a má být zvážena konzultace u odborného lékaře.

Doporučuje se provést výchozí posouzení EKG a elektrolytů a posouzení EKG a elektrolytů po 1 měsíci léčby přípravkem Rozlytrek. Zároveň se během léčby přípravkem Rozlytrek doporučuje pravidelné monitorování EKG a elektrolytů podle klinické indikace.

Léčba přípravkem Rozlytrek má být upravena podle závažnosti prodloužení intervalu QTc tak, jak je uvedeno v tabulce 3 v bodě 4.2.

Ženy ve fertilním věku

Přípravek Rozlytrek může při užívání během těhotenství poškodit plod. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a až 5 týdnů po poslední dávce přípravku Rozlytrek používat vysoce účinné metody antikoncepce.

Muži s partnerkou ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Rozlytrek a nejméně 3 měsíce po poslední dávce používat vysoce účinné metody antikoncepce (viz body 4.6 a 5.3).

Lékové interakce

Souběžné podávání přípravku Rozlytrek se silným nebo středně silným inhibitorem CYP3A zvyšuje koncentrace entrektinibu v plazmě (viz bod 4.5), a tím může zvyšovat četnost nebo závažnost nežádoucích účinků. Je třeba se vyvarovat souběžného podávání přípravku Rozlytrek se silným nebo středně silným inhibitorem CYP3A. Je-li souběžné podávání u dospělých pacientů nevyhnutelné, je nutné snížit dávku přípravku Rozlytrek (viz bod 4.2).

Během léčby přípravkem Rozlytrek je třeba se vyvarovat konzumace grapefruitu, grapefruitových produktů a hořkých pomerančů.

Souběžné podávání přípravku Rozlytrek se silným nebo středně silným induktorem CYP3A nebo P-gp snižuje koncentrace entrektinibu v plazmě (viz bod 4.5), a tím může snižovat účinnost přípravku Rozlytrek; je proto třeba se mu vyhnout.

Intolerance laktózy

Přípravek Rozlytrek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek

• užívat. Oranžová žluť (E 110)

Přípravek Rozlytrek 200 mg tvrdé tobolky obsahuje oranžovou žluť (E 110), která může způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky entrektinibu na jiné léčivé přípravky

Účinek entrektinibu na substráty CYP

Entrektinib je slabým inhibitorem CYP3A4. Souběžné podávání entrektinibu v dávce 600 mg jednou denně s perorálním midazolamem (citlivý substrát CYP3A) zvýšilo u pacientů AUC midazolamu

• o 50 %, ale snížilo Cmax midazolamu o 21 %. Při podávání entrektinibu společně s citlivými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozmezím (např. cisaprid, cyklosporin, ergotamin, fentanyl, pimozid, chinidin, takrolimus, alfentanil a sirolimus) se doporučuje opatrnost kvůli zvýšenému riziku nežádoucích účinků.

Účinek entrektinibu na substráty P-gp In vitro údaje naznačují, že entrektinib je potenciálním inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp).

Při souběžném podání jednorázové 600mg dávky entrektinibu s digoxinem (citlivý substrát P-gp) se Cmax digoxinu zvýšila o 28 % a AUC o 18 %. Renální clearance digoxinu byla podobná při monoterapii digoxinem i při souběžném podání digoxinu s entrektinibem; to naznačuje minimální účinek entrektinibu na renální clearance digoxinu.

Účinek entrektinibu na absorpci digoxinu se nepovažuje za klinicky významný, ale není známo, zda vliv entrektinibu může být větší na citlivější perorální substráty P-gp, jako je dabigatran-etexilát.

Účinek entrektinibu na substráty BCRP Ve studiích in vitro byla pozorována inhibice BCRP. Klinický význam této inhibice není znám, při souběžném podávání citlivých perorálních substrátů BCRP (např. methotrexát, mitoxantron, topotekan, lapatinib) s entrektinibem se ale doporučuje

• opatrnost kvůli riziku zvýšené absorpce.

Účinek entrektinibu na substráty jiných transportérů In vitro údaje naznačují, že entrektinib je slabým potenciálním inhibitorem polypeptidu přenášejícího organické anionty (OATP)1B1. Klinický význam této inhibice není znám, při souběžném podávání citlivých perorálních substrátů OATP1B1 (např. atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin, repaglinid, bosentan) s entrektinibem se ale doporučuje opatrnost kvůli riziku zvýšené absorpce.

Účinek entrektinibu na substráty enzymů regulovaných PXR

Podle studií in vitro může entrektinib indukovat enzymy regulované receptorem pregnanu X (PXR) (např. skupina CYP2C a UGT). Souběžné podávání entrektinibu se substráty CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19 (např. repaglinid, warfarin, tolbutamid nebo omeprazol) může snížit jejich expozici.

Perorální antikoncepce

• V současnosti není známo, zda může entrektinib snižovat účinnost systémově působící hormonální antikoncepce. Ženy užívající systémově působící hormonální antikoncepci mají proto zároveň používat bariérovou metodu (viz bod 4.6).

Účinky jiných léčivých přípravků na entrektinib

Podle in vitro údajů je CYP3A4 převládajícím enzymem zprostředkujícím metabolismus entrektinibu a tvorbu jeho hlavního aktivního metabolitu M5.

Účinek induktorů CYP3A nebo P-gp na entrektinib Souběžné podání vícečetných dávek perorálního rifampicinu, silného induktoru CYP3A, s jednorázovou dávkou perorálního entrektinibu snížilo AUCinf entrektinibu o 77 % a Cmax o 56 %.

Souběžné podávání entrektinibu a induktorů CYP3A/P-gp (mimo jiné karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin, třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum], apalutamid, ritonavir, dexamethason) má být vyloučeno.

Nelze-li se vyhnout souběžnému podávání přípravku Rozlytrek s dexamethasonem, je třeba, aby zdravotnický pracovník stanovil doporučenou dávku dexamethasonu.

Účinek inhibitorů CYP3A nebo P-gp na entrektinib

Souběžné podání itrakonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, s jednorázovou dávkou perorálního entrektinibu zvýšilo AUCinf o 600 % a Cmax o 173 %. Na základě fyziologicky podloženého farmakokinetického modelování (PBPK) se účinek podobného rozsahu předpokládá i u dětí ve věku od

• 2 let.

Je třeba se vyvarovat souběžného podávání silných a středně silných inhibitorů CYP3A (mimo jiné ritonavir, sachinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, grapefruity nebo hořké pomeranče). Je-li souběžné užívání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 nevyhnutelné, je nutné upravit dávku entrektinibu (viz bod 4.2).

Významný účinek inhibitorů P-gp na farmakokinetiku entrektinibu se sice nepředpokládá, při souběžném podávání silných nebo středně silných inhibitorů P-gp (např. verapamil, nifedipin, felodipin, fluvoxamin, paroxetin) s entrektinibem se přesto doporučuje opatrnost vzhledem k riziku vyšší expozice entrektinibu (viz bod 5.2).

Účinek léčivých přípravků ke zvýšení žaludečního pH na entrektinib Souběžné podání inhibitoru protonové pumpy (PPI) lansoprazolu s jednorázovou dávkou entrektinibu 600 mg snížilo AUC entrektinibu o 25 % a Cmax o 23 %.

Při souběžném podání entrektinibu s PPI nebo jinými přípravky ke zvýšení žaludečního pH (např. antagonisté H2-receptoru nebo antacida) není požadována žádná úprava dávky.

Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku si mají před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek provést těhotenský test pod lékařským dohledem.

Ženy ve fertilním věku musí během léčby a nejméně 5 týdnů po poslední dávce přípravku Rozlytrek používat vysoce účinné metody antikoncepce.

• V současnosti není známo, zda může entrektinib snižovat účinnost systémově působící hormonální antikoncepce (viz bod 4.5). Ženy užívající systémově působící hormonální antikoncepci mají proto zároveň používat bariérovou metodu.

Muži s partnerkou ve fertilním věku musí během léčby a nejméně 3 měsíce po poslední dávce přípravku Rozlytrek používat vysoce účinné metody antikoncepce (viz bod 5.3).

Těhotenství

Údaje o podávání entrektinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Podle studií na zvířatech a mechanismu účinku může entrektinib při užívání během těhotenství způsobit poškození plodu (viz body 4.4 a 5.3).

Podávání přípravku Rozlytrek se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Pacientky užívající přípravek Rozlytrek mají být poučeny o možném riziku pro plod. Pacientky musí být poučeny, že v případě otěhotnění se musí obrátit na lékaře.

Kojení Není známo, zda se entrektinib a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Rozlytrek přerušeno. Fertilita Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech hodnotící účinky entrektinibu na fertilitu (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Rozlytrek má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být poučeni, aby během léčby přípravkem Rozlytrek, pokud se u nich vyskytnou nežádoucí účinky na kognici, synkopa, rozmazané vidění nebo závrať, neřídili ani neobsluhovali stroje (viz body 4.4 a 4.8).

• 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 20 %) byly únava, zácpa, průjem, závrať, porucha chuti, otok, zvýšení tělesné hmotnosti, anémie, zvýšení kreatininu v krvi, nauzea, porucha čití, bolest, zvracení, horečka, artralgie, zvýšení aspartátaminotransferázy, dušnost, kognitivní poruchy, kašel a zvýšení alaninaminotransferázy. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky (≥ 2 %) byly plicní infekce (5,3 %), fraktury (4,1 %), dušnost (3,6 %), kognitivní porucha (2,9 %), pleurální výpotek (2,5 %) a horečka (2,5 %). K trvalému ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku došlo u 6,0 % pacientů.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

• Tabulka 4 uvádí přehled nežádoucích účinků, které se vyskytly u 762 dospělých a 91 pediatrických pacientů léčených přípravkem Rozlytrek ve třech klinických studiích u dospělých (ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2) a jedné klinické studii u pediatrických pacientů (STARTRK-NG) a jedné klinické studii u dospělých a pediatrických pacientů (TAPISTRY). Medián trvání expozice byl 8,6 měsíce.

• Tabulka 5 zahrnuje pediatrické pacienty ze tří klinických studií, STARTRK-NG, STARTRK-2 a TAPISTRY. Medián trvání expozice byl 11,1 měsíce. Pediatrické údaje v popisu vybraných nežádoucích účinků odrážejí expozici přípravku Rozlytrek v této rozšířené pediatrické bezpečnostní populaci (n = 91). Bezpečnostní profil zjištěný v rozšířené pediatrické populaci byl v souladu se známým pediatrickým bezpečnostním profilem pro integrovanou bezpečnostní populaci v tabulce 4 níže. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. Jsou použity

• následující kategorie četnosti: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000). V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající četnosti.

• Tabulka 4: Nežádoucí účinky u dospělých a pediatrických pacientů léčených přípravkem Rozlytrek v klinických studiích (n = 853)

Tabulka 5: Nežádoucí účinky u pediatrických pacientů léčených přípravkem Rozlytrekv klinických studiích (n = 91)

Popis vybraných nežádoucích účinků Kognitivní poruchy

• V rámci klinických studií byla hlášena řada kognitivních symptomů (viz bod 4.4). Hlášené příhody zahrnovaly kognitivní poruchy (6,4 %), zmatenost (6,2 %), zhoršení paměti (4,9 %), poruchu pozornosti

• (4,1 %), amnézii (2,3 %), změny mentálního stavu (0,9 %), halucinaci (0,8 %), delirium (0,8 %), dezorientaci (0,5 %), mozkovou mlhu (0,4 %), poruchu pozornosti s hyperaktivitou (0,2 %), vizuální halucinaci (0,2 %), sluchovou halucinaci (0,1 %), mentální postižení (0,1 %) a duševní poruchu (0,1 %). U 3,6 % pacientů byly hlášeny kognitivní poruchy stupně 3. Četnost výskytu těchto nežádoucích účinků

byla vyšší u dospělých pacientů s výchozím onemocněním centrálního nervového systému (CNS) (30 %) ve srovnání s pacienty bez onemocnění CNS (22,6 %). Medián doby do nástupu kognitivních poruch byl 0,95 měsíce. V pediatrické populaci se u 2,2 % (2/91) pacientů vyskytla porucha pozornosti stupně 1 a u 2,2 % (2/91) pacientů se vyskytla porucha pozornosti stupně 2.

Fraktury

Fraktury se vyskytly u 9,1 % (69/762) dospělých pacientů a u 29,7 % (27/91) pediatrických pacientů. Obecně nebyl dostatečně vyhodnocen vliv nádoru v místě fraktury, ale u některých dospělých pacientů byly hlášeny radiologické abnormality naznačující možný vliv nádoru. U dospělých i pediatrických pacientů většina zlomenin byly fraktury celkového proximálního femuru nebo dolních končetin (např. diafýzy femuru nebo tibie) a některé fraktury se vyskytly při pádu nebo jiném zranění.

Medián doby do výskytu fraktury byl 8,11 měsíce (rozmezí: 0,26 měsíce až 45,34 měsíce) u dospělých. Podávání přípravku Rozlytrek bylo přerušeno u 26,1 % dospělých, u kterých došlo ke zlomeninám. Kvůli frakturám u 18 dospělých pacientů byla léčba přípravkem Rozlytrek přerušena a u 2 dospělých pacientů došlo kvůli frakturám k ukončení léčby přípravkem Rozlytrek. U 2 dospělých pacientů byla dávka přípravku Rozlytrek snížena kvůli frakturám.

Celkem bylo hlášeno 52 fraktur u 27 pediatrických pacientů, u 14 pacientů došlo k více než jedné fraktuře. U pediatrických pacientů se fraktury většinou vyskytly u pacientů do 12 let. Fraktury se zhojily

• u 85,2 % (23/27) pediatrických pacientů. Medián doby do výskytu fraktury u pediatrických pacientů byl 4,3 měsíce (rozmezí: 2,0 měsíce až 28,65 měsíce). Dvanáct pacientů mělo fraktury stupně 2 a 10 pacientů mělo fraktury stupně 3. Sedm fraktur stupně 3 bylo závažných. Léčba přípravkem Rozlytrek byla přerušena u 18,5 % (5/27) pediatrických pacientů, u kterých došlo k frakturám.

• U 6 pediatrických pacientů došlo kvůli frakturám k ukončení léčby přípravkem Rozlytrek. Dávka přípravku Rozlytrek byla snížena u jednoho pediatrického pacienta.

Ataxie

Ataxie (zahrnující příhody ataxie, poruchy rovnováhy a poruchy chůze) byla hlášena u 15,1 % pacientů. Medián doby do nástupu ataxie byl 0,5 měsíce (rozmezí: 0,03 měsíce až 65,48 měsíce) a medián trvání byl 0,7 měsíce (rozmezí: 0,03 měsíce až 11,99 měsíce). Většina (55,8 %) pacientů se z ataxie zotavila. Nežádoucí účinky související s ataxií byly častěji pozorovány u starších pacientů (24,2 %) ve srovnání s pacienty do 65 let (11,8 %).

Synkopa Synkopa byla hlášena u 5,0 % pacientů. U některých pacientů byla synkopa hlášena spolu s hypotenzí, dehydratací nebo prodloužením intervalu QTc, zatímco u jiných pacientů nebyly hlášeny žádné souběžné související stavy. Prodloužení intervalu QTc

• U 47 z 853 (7,2 %) pacientů, kteří užívali entrektinib v rámci klinických studií a kteří absolvovali nejméně jedno měření EKG po výchozím měření, došlo k prodloužení intervalu QTcF > 60 ms od zahájení léčby entrektinibem a u 27 (4,1 %) pacientů byl interval QTcF > 500 ms (viz bod 4.4).

Periferní senzorická neuropatie

Periferní senzorická neuropatie byla hlášena u 16,2 % pacientů. Medián doby do nástupu byl 0,71 měsíce (rozmezí: 0,03 měsíce až 81,97 měsíce) a medián trvání byl 0,9 měsíce (rozmezí: 0,07 měsíce až 41 měsíc). Celkem 48,6 % pacientů se z periferní neuropatie zotavilo.

Poruchy oka

Poruchy oka hlášené v rámci klinických studií zahrnovaly rozmazané vidění (9 %), postižení zraku (1,9 %) a diplopii (1,8 %). Medián doby do nástupu poruch oka byl 1,9 měsíce (rozmezí: 0,03 měsíce až 49,61 měsíce). Medián trvání poruch oka byl 1,2 měsíce (rozmezí: 0,03 měsíce až 14,98 měsíce). Padesát čtyři procent pacientů se z poruchy oka zotavilo.

Pediatrická populace Celkový bezpečnostní profil přípravku Rozlytrek v pediatrické populaci je obecně podobný bezpečnostnímu profilu u dospělých.

Bezpečnost přípravku Rozlytrek u pediatrických pacientů byla stanovena na základě údajů od 91 pediatrických pacientů ze 3 klinických studií (STARTRK-NG, STARTRK-2 a TAPISTRY). Z těchto pacientů bylo 21 pacientů ve věku od 28 dnů do < 2 let, 55 pacientů ≥ 2 do < 12 let, 15 pacientů ≥ 12 do < 18 let.

K nežádoucím účinkům a abnormálním výsledkům laboratorních vyšetření stupně 3 nebo 4 závažnosti, které se u pediatrických pacientů vyskytovaly častěji (incidence vyšší nejméně o 5 %) než u dospělých pacientů, patřily neutropenie (19,8 % vs. 4,5 %), zvýšení tělesné hmotnosti (18,7 % vs. 9,6 %), fraktury kostí (11 % vs. 2,5 %) a plicní infekce (11 % vs. 5,5 %). Nebyly pozorovány žádné příhody stupně 5

• u 91 pacientů v rozšířené pediatrické bezpečnostní populaci. Příhody stupně 3 až 4, které se vyskytly s četností ≥ 5 %, byly neutropenie (19,8 %), zvýšení tělesné hmotnosti (18,7 %), fraktury (11 %), plicní infekce (11 %) a anémie (8,8 %).

Bezpečnostní profil v každé věkové skupině (kojenci a batolata, děti a dospívající) je podobný celkovému bezpečnostnímu profilu přípravku Rozlytrek u pediatrických pacientů.

Starší pacienti Z 853 pacientů, kteří dostávali entrektinib v rámci klinických studií, bylo 227 (26,6 %) pacientů ve věku nejméně 65 let a 53 (6,2 %) bylo ve věku nejméně 75 let. Celkový bezpečnostní profil entrektinibu

• u starších pacientů je podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u pacientů do 65 let. K nežádoucím účinkům, které se u starších pacientů vyskytovaly častěji (incidence vyšší nejméně o 5 %) než u pacientů do 65 let, patřily závrať (44,9 % vs. 33,4 %), zvýšení kreatininu v krvi (35,7 % vs. 30 %), hypotenze (19,8 % vs. 14,5 %) a ataxie (24,2 % vs. 11,8 %). Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pacienti, u kterých dojde k předávkování, musí být pečlivě sledováni a má jim být poskytnuta podpůrná péče. Není známo žádné antidotum entrektinibu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX14 Mechanismus účinku

Entrektinib je inhibitor tropomyosinových tyrosinkinázových receptorů TRKA, TRKB a TRKC (kódovaných geny neurotrofního tyrosinkinázového receptoru [NTRK] NTRK1, NTRK2, resp. NTRK3), protoonkogenu tyrosinkinázového receptoru ROS (ROS1) a anaplastické lymfomové kinázy (ALK) s hodnotami IC50 od 0,1 do 2 nM. Hlavní účinný metabolit entrektinibu, M5, vykazoval podobnou sílu i účinek vůči TRK, ROS1 i ALK in vitro.

Fúzní proteiny obsahující TRK, ROS1 nebo ALK kinázové domény přispívají k potenciální tvorbě nádorů hyperaktivací downstreamových signálních drah s následnou neomezenou buněčnou proliferací. Entrektinib inhiboval in vitro i in vivo linie nádorových buněk pocházejících z několika typů nádorů, včetně subkutánních a intrakraniálních nádorů s fúzí genů NTRK, ROS1 a ALK.

Předchozí léčba jinými přípravky inhibujícími tytéž kinázy může vyvolat rezistenci vůči entrektinibu. Rezistentní mutace v doméně TRK kinázy identifikované po ukončení podávání entrektinibu zahrnují NTRK1 (G595R, G667C) a NTRK3 (G623R, G623E a G623K). Rezistentní mutace v doméně kinázy ROS1 identifikované po ukončení podávání entrektinibu zahrnují G2032R, F2004C a F2004I.

Molekulární příčiny pro primární rezistenci vůči entrektinibu nejsou známy. Proto není známo, jestli přítomnost průvodních onkogenních stěžejních mutací kromě fúze genu NTRK ovlivňuje účinnost inhibice TRK.

Klinická účinnost a bezpečnost Solidní nádory s fúzí genu NTRK Účinnost u dospělých pacientů

Účinnost přípravku Rozlytrek byla hodnocena v souhrnné podskupině dospělých pacientů s neresekovatelnými nebo metastazujícími solidními nádory s fúzí genu NTRK zařazených do jedné ze tří multicentrických, jednoramenných, otevřených klinických studií (ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2) nebo do multicentrické, multikohortové, otevřené klinické studie TAPISTRY. Podmínkou k zařazení do souhrnné podskupiny byl průkaz solidního nádoru s fúzí genu NTRK, měřitelné onemocnění podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) v1.1, nejméně 12měsíční sledování od prvního zahájení hodnocení nádoru po léčbě a absence předchozí léčby inhibitorem TRK (pacienti s průvodními stěžejními mutacemi, pokud byly známy, byli vyloučeni). Pacienti s primárními nádory v CNS byli hodnoceni samostatně za použití Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO). Pacienti užívali přípravek Rozlytrek v dávce 600 mg perorálně jednou denně do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění. Primárními cílovými parametry účinnosti byly míra objektivní odpovědi (ORR, objective response rate) a trvání odpovědi (DOR, duration of response) hodnocené zaslepenou nezávislou centrální komisí (BICR, Blinded Independent Central Review) podle kritérií RECIST v1.1.

Účinnost byla hodnocena u 242 dospělých pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK zařazenými do těchto klinických studií. Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly následující: 47,5 % muži, medián věku 58 let (rozmezí od 19 let do 92 let), 37,2 % ve věku 65 let nebo starší, 9,9 % ve věku 75 let nebo starší, 49,4 % běloši, 36,5 % Asijci, 3,3 % Hispánci nebo Latinoameričané a 61,9 % pacientů nikdy nekouřilo. Výchozí výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) byl 0 (42,1 %), 1 (50 %) nebo 2 (7,9 %). Většina pacientů (95,5 %) měla metastazující onemocnění [nejčastěji metastázy v plicích (62,8 %), lymfatických uzlinách (49,2 %), játrech (33,1 %), kostech (31 %) a mozku (16,5 %)], 4,5 % pacientů mělo lokálně pokročilé onemocnění. Kvůli nádorovému onemocnění 76,9 % pacientů podstoupilo operaci a 52,5 % pacientů radioterapii. Celkem 71,5 % pacientů absolvovalo předchozí systémovou terapii včetně chemoterapie (61,6 %) a 37,2 % pacientů nemělo žádné předchozí systémové terapie kvůli metastazujícímu onemocnění. Nejčastějšími typy onemocnění byly karcinom plic (24,8 %), sarkom (19 %), karcinom slinných žláz (15,7 %), karcinom štítné žlázy (13,6 %), kolorektální karcinom (7 %) a karcinom prsu (7 %). Celkový medián trvání sledování byl 35,1 měsíce.

Přehled parametrů účinnosti pro pacienty se solidními nádory s fúzí genu NTRK uvádí tabulka 6.

Tabulka 6: Celková účinnost podle BICR u dospělých pacientů se solidními nádory s fúzígenu NTRK

Míra objektivní odpovědi a trvání odpovědi podle typu nádoru u dospělých pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK uvádí tabulka 7 níže.

Tabulka 7: Účinnost podle typu nádoru u dospělých pacientů se solidními nádory s fúzígenu NTRK

Vzhledem k vzácnosti nádorů s fúzí genu NTRK byli studováni pacienti s různými typy nádorů s tím, že u některých typů nádorů byl počet pacientů omezený, což způsobuje nejistotu v odhadu ORR

• u jednotlivých typů nádorů. ORR v celkové populaci nemusí odrážet očekávanou odpověď u určitého typu nádoru.

ORR u 122 pacientů, kteří měli před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek širokou molekulární charakteristiku, byl 59,8 % (95% CI: 50,6; 68,6); z toho: ORR u 97 pacientů, kteří měli jiné genomové změny kromě fúze genu NTRK, byl 55,7 % (95% CI: 45,2; 65,8) a ORR u 25 pacientů bez jiných genomových změn byl 76 % (95% CI: 54,9; 90,6).

Intrakraniální odpověď

Podle hodnocení BICR měla podskupina 36 dospělých pacientů výchozí metastázy v CNS, a to včetně 20 pacientů s měřitelnými lézemi v CNS. Intrakraniální (IC) odpověď hodnocená pomocí BICR podle kritérií RECIST v1.1 byla hlášena u 14 z těchto 20 pacientů (7 x CR a 7 x PR) při ORR 70 % (95% CI: 45,7; 88,1) a medián DOR 19,7 měsíce (95% CI: 7,4; 26,6). Pět z těchto 20 pacientů absolvovalo intrakraniální radioterapii mozku během 2 měsíců před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek.

Primární nádor v CNS

• V uvedených 3 studiích užívalo přípravek Rozlytrek 16 dospělých pacientů s primárními nádory v CNS s nejméně 12měsíčním sledováním. Dva z 16 dospělých pacientů měli objektivní odpověď hodnocenou pomocí BICR podle kritérií RANO. Účinnost u pediatrických pacientů

• Účinnost přípravku Rozlytrek byla hodnocena u 44 pediatrických pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK zařazených do studie STARTRK-NG nebo TAPISTRY.

Do analýzy byli zařazeni pacienti s průkazem solidních nádorů s fúzí genu NTRK, nejméně 6 měsíci následného sledování, bez předchozí léčby inhibitorem TRK, s nejméně jednou dávkou entrektinibu a měřitelným a hodnotitelným výchozím onemocněním. Pacienti užívali přípravek Rozlytrek v dávkách od 20 mg do 600 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo potvrzené ORR hodnocené pomocí BICR podle kritérií RECIST v1.1 pro extrakraniální nádory a podle kritérií RANO pro primární nádory v CNS. Sekundární měření výsledků účinnosti zahrnovalo trvání potvrzené odpovědi hodnocené pomocí BICR a dobu do první potvrzené objektivní odpovědi (CR nebo PR).

Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly následující: 45,5 % muži, medián věku 4 roky (rozmezí od 2 měsíců do 15 let), 52,3 % běloši, 34,1 % Asijci a 9,1 % Hispánci nebo Latinoameričané, s mediánem BSA 0,73 m2 (rozmezí od 0,2 do 1,9 m2). Při zahájení léčby mělo 23,8 % pacientů metastazující onemocnění, 76,2 % pacientů mělo lokálně pokročilé onemocnění a 43,2 % pacientů nemělo žádné předchozí systémové terapie kvůli nádorovému onemocnění. Většina pacientů absolvovala léčbu nádorového onemocnění včetně operace (n = 24), radioterapie (n = 8) a/nebo systémové terapie (n = 25). Místa metastazujícího onemocnění zahrnovala jiná (4 pacienti), mozek (3 pacienti) a plíce (3 pacienti). Primární nádory v CNS mělo 45,5 % pacientů. Celkový medián trvání sledování byl 24,2 měsíce.

Přehled parametrů účinnosti pro pacienty se solidními nádory s fúzí genu NTRK uvádí tabulka 8.

Tabulka 8: Celková účinnost podle BICR u pediatrických pacientů se solidními nádory s fúzígenu NTRK

Míra objektivní odpovědi a trvání odpovědi podle typu nádoru u pediatrických pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK uvádí tabulka 9.

Tabulka 9: Účinnost podle typu nádoru u pediatrických pacientů se solidními nádory s fúzígenu NTRK

Vzhledem k vzácnosti nádorů s fúzí genu NTRK byli studováni pacienti s různými typy nádorů s tím, že u některých typů nádorů byl počet pacientů omezený, což způsobuje nejistotu v odhadu ORR

• u jednotlivých typů nádorů. ORR v celkové populaci nemusí odrážet očekávanou odpověď u určitého typu nádoru. ROS1-pozitivní NSCLC

Účinnost přípravku Rozlytrek byla hodnocena ve společné podskupině pacientů s ROS1-pozitivním metastazujícím NSCLC užívajících přípravek Rozlytrek v dávce 600 mg perorálně jednou denně a zařazených do jedné ze tří multicentrických, jednoramenných, otevřených klinických studií (ALKA,

STARTRK-1 a STARTRK-2). Podmínkou zařazení do souhrnné podskupiny byl histologický průkaz rekurentního nebo metastazujícího ROS1-pozitivního NSCLC, výkonnostní stav ECOG ≤ 2, měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1, ≥ 6měsíční sledování a absence předchozí léčby inhibitorem ROS1. Všichni pacienti absolvovali výchozí vyšetření lézí v CNS.

Primárními cílovými parametry účinnosti byly ORR a DOR hodnocené BICR podle kritérií RECIST v1.1. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS, OS a u pacientů s výchozími metastázami v CNS také IC-ORR a IC-DOR (rovněž stanovené pomocí BICR podle kritérií RECIST v1.1).

Účinnost byla hodnocena u 161 pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC. Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly následující: 35,4 % muži, medián věku 54 let (rozmezí od 20 let do 86 let), 24,2 % starších 65 let, 4,3 % starších 75 let, 44,1 % běloši, 45,3 % Asijci, 4,3 % černoši, 2,6 % Hispánci nebo Latinoameričané a 62,7 % pacientů nikdy nekouřilo. Výchozí výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) byl 0 (41 %), 1 (49,1 %) nebo 2 (9,9 %). Většina pacientů (98,1 %) měla metastazující onemocnění (nejčastěji byly zasaženy lymfatické uzliny [69,6 %], plíce [50,3 %] a mozek [32,9 %]), 1,9 % pacientů mělo lokálně pokročilé onemocnění a 37,3 % pacientů nemělo žádné předchozí linie systémové léčby kvůli metastazujícímu onemocnění. Pozitivita ROS1 byla stanovena pomocí NGS u 83 % pacientů, pomocí FISH u 9 % pacientů a pomocí RT-PCR u 8 % pacientů. Celkový medián trvání sledování od první dávky byl 15,8 měsíce.

Přehled parametrů účinnosti u pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC uvádí tabulka 10.

Tabulka 10: Celková účinnost podle BICR u pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC

Pacienti s ROS1-pozitivním NSCLC s hodnotitelnou účinností s ≥ 12měsíčním sledováním (n = 94) měli ORR 73,4 % (95% CI: 63,3 – 82), medián DOR 16,5 měsíců (95% CI: 14,6 – 28,6) a medián PFS 16,8 měsíce (95% CI: (12 – 21,4).

Intrakraniální odpověď Podle hodnocení BICR měla podskupina 46 pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC výchozí metastázy

• v CNS, a to včetně 24 pacientů s měřitelnými metastázami v CNS. Intrakraniální odpověď hodnocená pomocí BICR podle kritérií RECIST v1.1 byla hlášena u 19 z těchto 24 pacientů (3 x CR a 16 x PR) při ORR = 79,2 % (95% CI: 57,8 – 92,9). Procento pacientů (95% CI) s DOR ≥ 6 měsíců bylo 76 % (56 – 97), s DOR ≥ 9 měsíců bylo 62 % (38 – 86) a s DOR ≥ 12 měsíců bylo 55 % (29 – 80) (Kaplan-Meierovy odhady). Devět z těchto 24 pacientů absolvovalo intrakraniální radioterapii mozku během 2 měsíců před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek. Podmínečné schválení Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou

• očekávány další důkazy o jeho přínosech.

Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry entrektinibu a jeho hlavního aktivního metabolitu (M5) byly charakterizovány u pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK a ROS1-pozitivním NSCLC a u zdravých dobrovolníků. Farmakokinetika entrektinibu a M5 je lineární a nezávislá na dávce nebo na čase. Při každodenním užívání přípravku Rozlytrek je rovnovážného stavu dosaženo během jednoho týdne v případě entrektinibu a dvou týdnů v případě M5.

Podle údajů in vitro je entrektinib slabým substrátem P-gp. Přesný vliv P-gp in vivo není znám. M5 je substrátem P-gp. Entrektinib není substrátem BCRP, ale M5 je substrátem BCRP. Entrektinib a M5 nejsou substráty OATP1B1 ani OATP1B3.

Absorpce

Po jednorázovém perorálním podání přípravku Rozlytrek v dávce 600 mg pacientům s fúzí genu NTRK a ROS1-pozitivním NSCLC po jídle byl entrektinib rychle absorbován a přibližně po 4 až 6 hodinách dosáhl maximální plazmatické koncentrace (Tmax). Podle populační farmakokinetické analýzy bylo při dávkování entrektinibu 600 mg jednou denně dosaženo rovnovážného stavu do 5 dnů.

Nebyl zjištěn žádný klinicky významný účinek jídla na biologickou dostupnost entrektinibu.

• U zdravých dospělých subjektů byly hodnoty AUC a Cmax přípravku Rozlytrek ve formě potahovaných granulí podobné hodnotám pro tobolky. Tobolky přípravu Rozlytrek podávané jako suspenze s vodou nebo mlékem perorálně nebo gastrickou nebo nasogastrickou sondou vedou k podobným hodnotám AUC a Cmax jako tobolky polykané vcelku. Distribuce

Entrektinib a jeho hlavní aktivní metabolit M5 se ve vysoké míře váží na bílkoviny v lidské plazmě bez ohledu na koncentrace léku. Entrektinib i M5 mají podobnou vazebnou sílu na bílkoviny v lidské plazmě a při klinicky relevantní koncentraci je vázáno > 99 %.

Po jednorázové perorální dávce entrektinibu byl geometrický průměrný distribuční objem (Vz/F) 600 l; to nasvědčuje rozsáhlé distribuci léku. Entrektinib vykazoval rovnovážné poměry koncentrací v mozku a plazmě od 0,4 do 2,2 u několika druhů zvířat (myši, potkani a psi) při klinicky relevantních systémových expozicích.

Biotransformace

Entrektinib je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4 (~ 76 %). Odhadovaný celkový příspěvek ostatních CYP a UGT1A4 byl < 25 %. Dvěma hlavními zjištěnými cirkulujícími metabolity jsou aktivní metabolit M5 (vytvářený prostřednictvím CYP3A4) a přímý N-glukuronidový konjugát M11 (vytvářený prostřednictvím UGT1A4).

Eliminace

Průměrná hodnota kumulace v rovnovážném stavu po podání entrektinibu v dávce 600 mg jednou denně odhadovaná v populačním farmakokinetickém (PK) modelu byla 1,89 (± 0,381) pro entrektinib a 2,01 (± 0,437) pro M5. Po podání jednorázové dávky [14C] entrektinibu bylo 83 % radioaktivity vyloučeno stolicí (36 % dávky v podobě nezměněného entrektinibu a 22 % jako M5); močí bylo vyloučeno minimální množství (3 %).

Entrektinib a M5 představují přibližně 73 % radioaktivity v systémové cirkulaci při Cmax a přibližně polovině celkové radioaktivity při AUCinf.

Zdánlivá clearance ve vztahu k biologické dostupnosti (Cl/F) odhadovaná v populační PK analýze byla 19,6 l/h pro entrektinib a 52,4 l/h pro M5. Odhadované eliminační poločasy byly 20 hodin pro entrektinib a 40 hodin pro M5.

Linearita/nelinearita Entrektinib má lineární farmakokinetiku v rozmezí dávek od 100 mg do 600 mg. Farmakokinetika u zvláštních populací Pediatrická populace Farmakokinetika entrektinibu byla hodnocena u 78 pediatrických pacientů ve věku nad 1 měsíc.

• U pacientů ve věku od > 1 měsíce do ≤ 6 měsíců byla podávaná dávka 250 mg/m2;

• u pacientů > 6 měsíců byla podávaná dávka 300 mg/m2 podle pěti kategorií BSA, a to s maximální dávkou 600 mg u dětí s ≥ 1,51 m2plochy povrchu těla (BSA).

Podle údajů z populačních farmakokinetických analýz dávka 300 mg přípravku Rozlytrek jednou denně pro rozmezí BSA od 0,81 m2 do 1,10 m2, dávka 400 mg přípravku Rozlytrek jednou denně pro rozmezí BSA od 1,11 m2 do 1,50 m2 a dávka 600 mg přípravku Rozlytrek jednou denně pro rozmezí BSA ≥ 1,51 m2 u pediatrických pacientů od 6 let vede k podobné systémové expozici jako u dospělých léčených přípravkem Rozlytrek v dávce 600 mg jednou denně.

Údaje z nonkompartmentové analýzy u pacientů ve věku od 1 měsíce do < 6 let prokázaly, že systémová expozice entrektinibu a M5 společně u pediatrických pacientů užívajících přípravek Rozlytrek v dávce 250 mg/m2 nebo 300 mg/m2 jednou denně byla obecně nižší než průměrná systémová expozice

• u dospělých pacientů léčených přípravkem Rozlytrek v dávce 600 mg jednou denně. Doporučená dávka

• v této věkové kategorii je založena na dostupných údajích o účinnosti a bezpečnosti. Starší pacienti

• U pacientů nad 65 let nebyly při farmakokinetické analýze zjištěny žádné rozdíly v expozici entrektinibu v porovnání s mladšími dospělými. Porucha funkce ledvin

Močí se vylučují zanedbatelné objemy (~ 3 % dávky) entrektinibu a aktivního metabolitu M5; renální clearance tak hraje menší úlohu v eliminaci entrektinibu. Podle populačních farmakokinetických analýz

nemá porucha funkce ledvin významný vliv na farmakokinetiku entrektinibu. Vliv těžké poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku entrektinibu není znám.

Porucha funkce jater Farmakokinetika entrektinibu byla hodnocena u subjektů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha), středně

• těžkou (třída B dle Childa a Pugha) a těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater vzhledem k subjektům s normální funkcí jater. Po podání jednorázové perorální dávky 100 mg entrektinibu nedošlo ve skupinách s poruchou funkce jater k žádné relevantní změně kombinované AUClast pro entrektinib a M5 ve srovnání se skupinou s normální funkcí jater. Podíl hodnot geometrických průměrů AUClast (90% CI) byl 1,30 (0,889 – 1,89) ve skupině s lehkou, 1,24

• (0,886 – 1,73) ve skupině se středně těžkou a 1,39 (0,988 – 1,95) ve skupině s těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se skupinou s normální funkcí jater. Pro nevázaný entrektinib a M5 byl podíl hodnot geometrických průměrů AUClast (fu) (90% CI) 1,91 (1,21 – 3,02) ve skupině s lehkou, 1,57 (1,06 – 2,31) ve skupině se středně těžkou a 2,34 (1,57 – 3,48) ve skupině s těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se skupinou s normální funkcí jater. Ačkoli účinek poruchy funkce jater na nevázané PK parametry obecně sledoval podobný směr jako celkové PK parametry, kvůli vysoké nespecifické vazbě v pufru a vysoké variabilitě je třeba výsledky interpretovat s opatrností.

Kromě toho také bylo pozorováno, že variabilita systémové expozice byla vysoká a pozorované expozice se ve všech studijních skupinách překrývaly (viz bod 4.2).

Vliv tělesné hmotnosti, rasového původu a pohlaví

Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice entrektinibu dané pohlavím, rasovým původem (asijský, černošský a bělošský) a tělesnou hmotností (4 kg až 130 kg).

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Kancerogenita Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity stanovující kancerogenní potenciál entrektinibu. Genotoxicita

Bakteriální reverzní mutační vyšetření (Amesův test) in vitro neprokázalo mutagenitu entrektinibu, ale kultivace lidských periferních lymfocytů prokázala potenciál pro abnormální chromozomovou segregaci (aneugenita). Entrektinib nebyl klastogenní ani aneugenní v in vivo mikronukleovém testu na potkanech a nevyvolával poškození DNA v kometových testech na potkanech.

Porucha fertility Nebyly provedeny speciální studie na zvířatech hodnotící účinky entrektinibu na fertilitu.

• V toxikologických studiích s opakovaným podáním prováděných na potkanech a psech s expozicí přibližně 2,4x, resp. 0,6x větší než u člověka měřenou pomocí AUC při doporučené dávce pro člověka, nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky entrektinibu na samčí a samičí pohlavní orgány. Reprodukční toxicita

• V embryofetální vývojové studii na potkanech byla zjištěna toxicita pro matku (snížený přírůstek tělesné hmotnosti a spotřeba potravy) a malformace plodu (včetně defektního uzávěru těla a malformace obratlů a žeber) při dávce entrektinibu 200 mg/kg/den, která odpovídá přibližně dvojnásobku humánní expozice měřené pomocí AUC při doporučené dávce. Při expozicích odpovídajících < 2násobku humánní expozice měřené pomocí AUC při doporučené dávce byla zjištěna na dávce závislá snížená tělesná hmotnost plodu (nízká, střední a vysoká dávka) a redukce kosterní osifikace (střední a vysoká dávka).

Studie toxicity po opakované dávce Ve studiích po opakované dávce u dospělých potkanů a psů a potkaních mláďat byly zjištěny toxicity

• v centrálním nervovém systému (konvulze, porucha chůze, třes) související s entrektinibem při ≥ 0,2násobku expozic u člověka podle Cmax doporučené dávky, toxicity kůže (strupy/boláky) a zhoršení červeného krevního obrazu při ≥ 0,1násobku expozice u člověka podle AUC doporučené dávky. U dospělých potkanů a psů byly zjištěny jaterní účinky (zvýšená ALT a hepatocelulární nekróza) při ≥ 0,6násobku humánní expozice podle AUC doporučené dávky. U psů byl dále zjištěn průjem při ≥ 0,1násobku humánní expozice podle AUC doporučené dávky a prodloužení intervalu QT/QTc

• při ≥ 0,1násobku humánní expozice podle Cmax doporučené dávky. Toxikologická studie na potkaních mláďatech

Ve 13týdenní toxikologické studii na potkaních mláďatech dostávala zvířata dávku každý den od 7. do 97. dne po narození (odpovídající přibližně věku od narození do dospělosti u člověka). Kromě účinků na CNS, ptózy a účinků na kůži byly také zjištěny zhoršení červeného krevního obrazu a účinky na růst a vývoj ve fázích podávání dávek a zotavení včetně sníženého přírůstku tělesné hmotnosti a zpožděného pohlavního zrání (při dávce ≥ 4 mg/kg/den odpovídající přibližně 0,1násobku humánní expozice měřené pomocí AUC při doporučené dávce). Byly pozorovány neurobehaviorální deficity hodnocené pomocí funkční observační baterie (snížená schopnost reakce nohy při pádu, snížená síla úchopu předních a zadních končetin projevující se v pozdějším věku) a poruchy učení a paměti (při dávce ≥ 8 mg/kg/den odpovídající přibližně 0,2násobku humánní expozice měřené pomocí AUC při doporučené dávce) a zkrácená délka femuru (při dávce ≥ 16 mg/kg/den odpovídající přibližně 0,3násobku humánní expozice měřené pomocí AUC při doporučené dávce).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolky

Kyselina vinná (E 334) Laktóza Hypromelóza (E 464) Krospovidon (E 1202) Mikrokrystalická celulóza (E 460) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Magnesium-stearát (E 470b)

Tobolka Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172 - tvrdá tobolka 100 mg) Oranžová žluť (E 110 - tvrdá tobolka 200 mg) Potiskový inkoust Šelak (E 904) Propylenglykol (E 1520) Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti

• 4 roky.

Po přípravě použijte perorální suspenzi okamžitě. Perorální suspenzi, která není použita do 2 hodin, zlikvidujte.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu a v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Po přípravě uchovávejte perorální suspenzi při teplotě do 30 °C a použijte během 2 hodin.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení Rozlytrek 100 mg tvrdé tobolky

Lahvičky z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s dětským bezpečnostním uzávěrem garantujícím neporušenost obalu a silikagelovým desikantem ve víčku, obsahující 30 tvrdých tobolek.

Rozlytrek 200 mg tvrdé tobolky Lahvičky z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s dětským bezpečnostním uzávěrem garantujícím neporušenost obalu a silikagelovým desikantem ve víčku, obsahující 90 tvrdých tobolek.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Příprava perorální suspenze

K přípravě perorální suspenze je třeba tobolku/tobolky opatrně otevřít a obsah smíchat s pitnou vodou nebo mlékem pokojové teploty (viz tabulka 11). Během přípravy perorální suspenze se nedotýkejte očí, nosu ani úst.

Před podáním první dávky je třeba, aby lékař sdělil pacientovi nebo pečovateli přesný objem vody nebo mléka, který má být přidán k obsahu tobolky/tobolek, k přípravě perorální suspenze a přesný objem perorální suspenze k odebrání, aby bylo dosaženo doporučené dávky podle bodu 4.2 a tabulky 11.

Poskytněte pacientovi nebo pečovateli odměrku (např. perorální stříkačku). Je třeba, aby byly k dispozici stříkačka (s ryskou 0,5 ml na stupnici) a sklenice (prázdná a čistá) s dostatečnou kapacitou pojmout objem suspenze, která má být připravena. Stříkačka ani sklenice nejsou součástí balení.

Stříkačku a sklenici lze použít opakovaně podle pokynů výrobce. Je třeba, aby lékař sdělil pacientovi nebo pečovateli, že stříkačka a sklenice mají být použity výhradně pro přípravu suspenze přípravku Rozlytrek a mají být uchovávány mimo dohled a dosah dětí nebo jiných osob, které nejsou pečovateli nebo rodiči.

Perorální suspenzi je třeba podat okamžitě. Perorální suspenzi, která není použita do 2 hodin, zlikvidujte.

Tabulka 11: Příprava tobolek přípravku Rozlytrek jako perorální suspenze

Podrobné pokyny k přípravě a podání tobolek připravených jako perorální suspenze jsou uvedeny

• v návodu k použití na konci příbalové informace. Návod k použití enterální sondy

• Seznamte se s pokyny výrobce týkajícími se velikosti a rozměrů enterální sondy.

• Pro podání enterální sondou naberte suspenzi do stříkačky.

• Dávky v objemu 3 ml nebo více je třeba rozdělit nejméně na dvě poměrné části a před každým podáním je třeba sondu propláchnout.

 K podání poměrných částí o objemu 3 ml nebo více je třeba použít enterální sondu 8 FR nebo větší.

 Mezi jednotlivými poměrnými částmi propláchněte sondu vodou nebo mlékem v objemu rovném podané poměrné části.

 Novorozenci a děti s omezením příjmu tekutin mohou k podání přípravku Rozlytrek potřebovat minimální proplachovací objem 1 ml až 3 ml. Poměrné části je třeba odpovídajícím způsobem upravit.

• Dávku v objemu 30 ml rozdělte nejméně na tři (10ml) poměrné části. Mezi jednotlivými poměrnými částmi propláchněte sondu 10 ml vody nebo mléka.
• Po podání přípravku Rozlytrek je třeba sondu propláchnout vodou nebo mlékem.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad včetně zbývající (nepodané) suspenze musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Zbývající (nepodaná) suspenze se nesmí likvidovat do odpadních vod. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/20/1460/001
• EU/1/20/1460/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. července 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 16. května 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Rozlytrek 50 mg potahované granule v sáčku
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden sáček obsahuje 50 mg entrektinibu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Potahované granule. Hnědooranžové nebo šedooranžové potahované granule (průměr přibližně 2 mm) v sáčku.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Fúze genu neurotrofního tyrosinkinázového receptoru (NTRK) Přípravek Rozlytrek je v monoterapii indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů starších než

• 1 měsíc se solidními nádory s fúzí genu NTRK,

• ● kteří mají onemocnění, které je lokálně pokročilé, metastazující, nebo kde chirurgická resekce může vyústit v závažnou morbiditu, a

• ● kteří neobdrželi předchozí léčbu inhibitorem NTRK

• ● kteří nemají jiné vhodné možnosti léčby (viz body 4.4 a 5.1). Fúze genu ROS1

Přípravek Rozlytrek je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s ROS1-pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) bez předchozí léčby inhibitory ROS1.

• 4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Rozlytrek má být zahájena lékařem se zkušenostmi v používání protinádorových léčivých přípravků.

Výběr pacientů Fúze genu NTRK

K výběru pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK se požaduje validované vyšetření. Před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek musí být prokázána pozitivita na fúzi genu NTRK (viz bod 5.1).

Fúze genu ROS1 K výběru dospělých pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC se požaduje validované vyšetření. Před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek musí být prokázána pozitivita na ROS1 (viz bod 5.1).

Dávkování Přípravek Rozlytrek je dostupný ve formě tvrdých tobolek nebo potahovaných granulí. Je třeba, aby lékař předepsal nejvhodnější lékovou formu podle požadované dávky a potřeb pacienta.

• U pediatrických pacientů, pro které je obtížné nebo nemožné polykat tobolky, ale kteří mohou polykat měkkou stravu a u kterých požadovaná dávka je 50 mg nebo je násobkem 50 mg, se doporučuje přípravek Rozlytrek ve formě potahovaných granulí. Potahované granule je třeba nasypat na měkkou stravu.
• Pacienti, pro které je obtížné nebo nemožné polykat tobolky nebo kteří vyžadují enterální podání (např. gastrické nebo nasogastrické), mohou užít tobolky přípravku Rozlytrek podané jako perorální suspenze. Viz informace pro předepisování v souhrnu údajů o přípravku Rozlytrek tvrdé tobolky.

Dospělí Doporučená dávka pro dospělé je 600 mg entrektinibu jednou denně.

Pediatrická populace Pediatrická populace ve věku > 6 měsíců Doporučená dávka pro pediatrické pacienty ve věku > 6 měsíců závisí na ploše povrchu těla (BSA) (viz tabulka 1).

Tabulka 1: Doporučené dávkování pro pediatrické pacienty ve věku > 6 měsíců

• • Kategorie BSA a doporučené dávkování v tabulce 1 vychází z expozic těsně odpovídajícím cílové dávce 300 mg/m2.

• ** Ke zvyšování dávky po 10 mg lze použít tobolky připravené jako perorální suspenze. Viz informace pro předepisování

• v souhrnu údajů o přípravku Rozlytrek tvrdé tobolky.

Pediatričtí pacienti ve věku > 1 měsíc až ≤ 6 měsíců Doporučená dávka entrektinibu pro pediatrické pacienty ve věku > 1 měsíc až ≤ 6 měsíců je 250 mg/m2 BSA jednou denně formou tobolek připravených jako perorální suspenze.

Tobolky podané jako perorální suspenze (perorální nebo enterální podání) lze použít ke zvyšování dávky po 10 mg. Denní podávaná dávka má být zaokrouhlena na nejbližších 10 mg. Viz informace pro předepisování v souhrnu údajů o přípravku Rozlytrek tvrdé tobolky.

Délka léčby Doporučuje se pokračovat v léčbě přípravkem Rozlytrek do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Opožděné nebo vynechané dávky Vynechanou dávku přípravku Rozlytrek lze užít později, pokud do podání další dávky zbývá nejméně

• 12 hodin.

Pokud je přípravek Rozlytrek připravený jako perorální suspenze podáván jinými osobami než zdravotnickým pracovníkem (např. pečovateli nebo rodiči) a pacient bezprostředně po podání dávky část dávky nebo celou dávku vyzvrací/vyplivne, pečovatelé se mají poradit se zdravotnickým

pracovníkem, jak dále postupovat. Úpravy dávkování

• V případě stanovených nežádoucích účinků (viz tabulka 3) nebo podle úsudku předepisujícího lékaře po zvážení bezpečnosti nebo snášenlivosti u konkrétního pacienta může léčba nežádoucích účinků vyžadovat dočasné přerušení, snížení dávky nebo ukončení léčby přípravkem Rozlytrek.

Dospělí Dávku přípravku Rozlytrek pro dospělé pacienty lze snížit až dvakrát podle snášenlivosti (viz tabulka 2).

• V případě pacientů, kteří netolerují dávku 200 mg jednou denně, má být přípravek Rozlytrek trvale vysazen.

Pediatrická populace Dávku přípravku Rozlytrek pro pediatrické pacienty starší než 1 měsíc lze snížit až dvakrát podle snášenlivosti (viz tabulka 2).

Tabulka 2: Snížení dávky pro dospělé a pediatrické pacienty

Doporučení pro úpravu dávky přípravku Rozlytrek pro dospělé a pediatrické pacienty v případě stanovených nežádoucích účinků jsou uvedena v tabulce 3 (viz body 4.4 a 4.8).

Tabulka 3: Doporučená úprava dávky přípravku Rozlytrek pro dospělé a pediatricképacienty v případě nežádoucích účinků

Léčba silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A U dospělých i pediatrických pacientů starších než 1 měsíc je třeba se vyhnout souběžné léčbě silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A (viz bod 4.4).

Je-li u dospělých souběžné podávání nevyhnutelné, použití silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A s přípravkem Rozlytrek má být omezeno na 14 dnů a dávka přípravku Rozlytrek má být snížena takto:

• 100 mg jednou denně při použití silných inhibitorů CYP3A (viz bod 4.5)
• 200 mg jednou denně při použití středně silných inhibitorů CYP3A.

Po ukončení souběžné léčby silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A se lze vrátit k dávce přípravku Rozlytrek užívané před nasazením silného nebo středně silného inhibitoru CYP3A. V případě inhibitorů CYP3A4 s dlouhým poločasem může být zapotřebí vymývací období (viz bod 4.5).

Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ve věku ≥ 65 let se nevyžaduje žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce jater

• U pacientů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha), středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) nebo

• těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). Pacienti s těžkou poruchou funkce jater mají být pečivě sledováni z hlediska funkce jater a nežádoucích účinků (viz tabulka 3). Porucha funkce ledvin

• U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není požadována úprava dávkování. Podávání entrektinibu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebylo studováno (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost entrektinibu u pediatrických pacientů ve věku 1 měsíce a mladších nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání Přípravek Rozlytrek je určen k perorálnímu podání. Přípravek Rozlytrek lze užívat nezávisle na jídle (viz bod 5.2), nemá se ale užívat spolu s grapefruitem,

grapefruitovou šťávou ani hořkými pomeranči (viz bod 4.5). Potahované granule se nasypou na jednu nebo více lžic měkké stravy (např. jablečného pyré, jogurtu, pudinku) a podají se do 20 minut po smíchání. Po podání potahovaných granulí se má pacient napít vody, aby došlo k úplnému polknutí léčivého přípravku. Pacienty je třeba poučit, že potahované granule nemají kvůli hořké chuti drtit ani kousat. Obsah sáčku s potahovanými granulemi se nesmí dělit za účelem přípravy menší dávky. Podrobné pokyny k podání potahovaných granulí jsou uvedeny v návodu k použití na konci příbalové informace.

Potahované granule nejsou vhodné k enterálnímu podání, protože mohou ucpat sondu. Enterální podání (např. gastrickou nebo nasogastrickou sondou) viz SmPC přípravku Rozlytrek ve formě tvrdých tobolek.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Účinnost mezi typy nádorů

Přínos přípravku Rozlytrek byl stanoven v jednoramenných klinických studiích, které zahrnovaly relativně malý vzorek pacientů, jejichž nádory projevovaly fúze genu NTRK. Příznivé vlivy přípravku Rozlytrek byly prokázány na základě celkové míry odpovědi a trvání odpovědi u omezeného počtu typů nádorů. Účinek může být kvantitativně odlišný v závislosti na typu nádoru stejně tak jako na průvodních genomových změnách (viz bod 5.1). Z těchto důvodů přípravek Rozlytrek má být použit pouze tehdy, pokud nejsou jiné vhodné možnosti léčby (tj. pro které klinický přínos nebyl stanoven nebo kde takové možnosti léčby byly vyčerpány).

Kognitivní poruchy

• V rámci klinických studií přípravku Rozlytrek byly hlášeny kognitivní poruchy včetně zmatenosti, změn psychiky, zhoršení paměti a halucinací (viz bod 4.8). Tyto příhody se vyskytovaly častěji u pacientů nad 65 let než u mladších. U pacientů má být sledován výskyt projevů kognitivních změn.

Léčba přípravkem Rozlytrek má být upravena podle závažnosti kognitivních poruch tak, jak je uvedeno

• v tabulce 3 v bodě 4.2.

Pacienti mají být informováni o možnosti kognitivních změn při léčbě přípravkem Rozlytrek. Pacienti mají být poučeni, že při výskytu kognitivních poruch nesmí do odeznění příznaků řídit ani obsluhovat stroje (viz bod 4.7).

Fraktury

• V klinických studiích byly u 29,7 % (27/91) pediatrických pacientů léčených přípravkem Rozlytrek hlášeny fraktury (viz bod 4.8). Fraktury dolní končetiny se nejčastěji vyskytly u pediatrických pacientů do 12 let (především femuru, tibie, chodidla a fibuly). U dospělých i pediatrických pacientů se některé fraktury vyskytly při pádu nebo jiném zranění postižené oblasti.

• U 14 pediatrických pacientů se vyskytla více než jedna fraktura. Fraktury u většiny pediatrických pacientů se vyléčily (viz bod 4.8). U 5 pediatrických pacientů byla léčba přípravkem Rozlytrek kvůli fraktuře přerušena. Šest pediatrických pacientů ukončilo léčbu kvůli frakturám.

Pacienty se známkami nebo příznaky fraktur (např. bolest, porucha chůze, porucha hybnosti, deformace) je třeba neprodleně vyšetřit.

Hyperurikemie

Hyperurikemie byla pozorována u pacientů léčených entrektinibem. Před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek a pravidelně během léčby mají být vyšetřeny hladiny kyseliny močové v séru. U pacientů mají být sledovány známky a příznaky hyperurikemie. Podávání léčivých přípravků snižujících uráty

• má být zahájeno dle klinické potřeby a přípravek Rozlytrek má být vysazen v případě známek a příznaků hyperurikemie. Dávka přípravku Rozlytrek má být upravena podle závažnosti tak, jak je uvedeno

• v tabulce 3 v bodě 4.2.

• Městnavé srdeční selhání

• V rámci klinických studií s přípravkem Rozlytrek byly hlášeny případy městnavého srdečního selhání

• u 5,4 % pacientů (viz bod 4.8). Tyto případy byly zjištěny u pacientů s anamnézou i bez anamnézy srdečního onemocnění a byly vyřešeny u 63,0 % těchto pacientů zavedením vhodné klinické léčby a/nebo snížením/vysazením dávky přípravku Rozlytrek.

• U pacientů s příznaky nebo známými rizikovými faktory městnavého srdečního selhání je před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek třeba zhodnotit ejekční frakci levé komory. Pacienti užívající přípravek Rozlytrek mají být pečlivě sledováni a v případě výskytu klinických známek a příznaků městnavého srdečního selhání včetně dušnosti nebo otoku mají být vyšetřeni a léčeni, pokud je to klinicky vhodné.

Léčba přípravkem Rozlytrek má být upravena podle závažnosti městnavého srdečního selhání tak, jak je uvedeno v tabulce 3 v bodě 4.2.

Prodloužení intervalu QTc

• U pacientů léčených přípravkem Rozlytrek v klinických studiích byly pozorovány případy prodloužení intervalu QTc (viz bod 4.8).

Pacienti s výchozím intervalem QTc delším než 450 ms, pacienti s vrozeným syndromem dlouhého intervalu QTc a pacienti užívající léčivé přípravky prokazatelně prodlužující interval QTc nemají přípravek Rozlytrek užívat.

Pacienti s elektrolytovou nerovnováhou nebo s významným srdečním onemocněním, včetně nedávného infarktu myokardu, městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris a bradyarytmie, nemají přípravek Rozlytrek užívat. V případě, že u pacienta s kterýmkoli z těchto onemocnění převáží podle ošetřujícího lékaře potenciální prospěch přípravku Rozlytrek nad potenciálním rizikem, má být provedeno další sledování a má být zvážena konzultace u odborného lékaře.

Doporučuje se provést výchozí posouzení EKG a elektrolytů a posouzení EKG a elektrolytů po 1 měsíci léčby přípravkem Rozlytrek. Zároveň se během léčby přípravkem Rozlytrek doporučuje pravidelné monitorování EKG a elektrolytů podle klinické indikace.

Léčba přípravkem Rozlytrek má být upravena podle závažnosti prodloužení intervalu QTc tak, jak je uvedeno v tabulce 3 v bodě 4.2.

Ženy ve fertilním věku

Přípravek Rozlytrek může při užívání během těhotenství poškodit plod. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a až 5 týdnů po poslední dávce přípravku Rozlytrek používat vysoce účinné metody antikoncepce.

Muži s partnerkou ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Rozlytrek a nejméně 3 měsíce po poslední dávce používat vysoce účinné metody antikoncepce (viz body 4.6 a 5.3).

Lékové interakce

Souběžné podávání přípravku Rozlytrek se silným nebo středně silným inhibitorem CYP3A zvyšuje koncentrace entrektinibu v plazmě (viz bod 4.5), a tím může zvyšovat četnost nebo závažnost nežádoucích účinků. Je třeba se vyvarovat souběžného podávání přípravku Rozlytrek se silným nebo středně silným inhibitorem CYP3A. Je-li souběžné podávání u dospělých pacientů nevyhnutelné, je nutné snížit dávku přípravku Rozlytrek (viz bod 4.2).

Během léčby přípravkem Rozlytrek je třeba se vyvarovat konzumace grapefruitu, grapefruitových produktů a hořkých pomerančů.

Souběžné podávání přípravku Rozlytrek se silným nebo středně silným induktorem CYP3A nebo P-gp snižuje koncentrace entrektinibu v plazmě (viz bod 4.5), a tím může snižovat účinnost přípravku Rozlytrek; je proto třeba se mu vyhnout.

Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 600mg dávce, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinky entrektinibu na jiné léčivé přípravky

Účinek entrektinibu na substráty CYP

Entrektinib je slabým inhibitorem CYP3A4. Souběžné podávání entrektinibu v dávce 600 mg jednou denně s perorálním midazolamem (citlivý substrát CYP3A) zvýšilo u pacientů AUC midazolamu

• o 50 %, ale snížilo Cmax midazolamu o 21 %. Při podávání entrektinibu společně s citlivými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozmezím (např. cisaprid, cyklosporin, ergotamin, fentanyl, pimozid, chinidin, takrolimus, alfentanil a sirolimus) se doporučuje opatrnost kvůli zvýšenému riziku nežádoucích účinků.

Účinek entrektinibu na substráty P-gp In vitro údaje naznačují, že entrektinib je potenciálním inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp).

Při souběžném podání jednorázové 600mg dávky entrektinibu s digoxinem (citlivý substrát P-gp) se Cmax digoxinu zvýšila o 28 % a AUC o 18 %. Renální clearance digoxinu byla podobná při monoterapii digoxinem i při souběžném podání digoxinu s entrektinibem; to naznačuje minimální účinek entrektinibu na renální clearance digoxinu.

Účinek entrektinibu na absorpci digoxinu se nepovažuje za klinicky významný, ale není známo, zda vliv entrektinibu může být větší na citlivější perorální substráty P-gp, jako je dabigatran-etexilát.

Účinek entrektinibu na substráty BCRP Ve studiích in vitro byla pozorována inhibice BCRP. Klinický význam této inhibice není znám, při souběžném podávání citlivých perorálních substrátů BCRP (např. methotrexát, mitoxantron, topotekan, lapatinib) s entrektinibem se ale doporučuje

• opatrnost kvůli riziku zvýšené absorpce.

Účinek entrektinibu na substráty jiných transportérů In vitro údaje naznačují, že entrektinib je slabým potenciálním inhibitorem polypeptidu přenášejícího organické anionty (OATP)1B1. Klinický význam této inhibice není znám, při souběžném podávání citlivých perorálních substrátů OATP1B1 (např. atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin, repaglinid, bosentan) s entrektinibem se ale doporučuje opatrnost kvůli riziku zvýšené absorpce.

Účinek entrektinibu na substráty enzymů regulovaných PXR

Podle studií in vitro může entrektinib indukovat enzymy regulované receptorem pregnanu X (PXR) (např. skupina CYP2C a UGT). Souběžné podávání entrektinibu se substráty CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19 (např. repaglinid, warfarin, tolbutamid nebo omeprazol) může snížit jejich expozici.

Perorální antikoncepce

• V současnosti není známo, zda může entrektinib snižovat účinnost systémově působící hormonální antikoncepce. Ženy užívající systémově působící hormonální antikoncepci mají proto zároveň používat bariérovou metodu (viz bod 4.6). Účinky jiných léčivých přípravků na entrektinib

Podle in vitro údajů je CYP3A4 převládajícím enzymem zprostředkujícím metabolismus entrektinibu a tvorbu jeho hlavního aktivního metabolitu M5.

Účinek induktorů CYP3A nebo P-gp na entrektinib Souběžné podání vícečetných dávek perorálního rifampicinu, silného induktoru CYP3A, s jednorázovou dávkou perorálního entrektinibu snížilo AUCinf entrektinibu o 77 % a Cmax o 56 %.

Souběžné podávání entrektinibu a induktorů CYP3A/P-gp (mimo jiné karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin, třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum], apalutamid, ritonavir, dexamethason) má být vyloučeno.

Nelze-li se vyhnout souběžnému podávání přípravku Rozlytrek s dexamethasonem, je třeba, aby zdravotnický pracovník stanovil doporučenou dávku dexamethasonu.

Účinek inhibitorů CYP3A nebo P-gp na entrektinib

Souběžné podání itrakonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, s jednorázovou dávkou perorálního entrektinibu zvýšilo AUCinf o 600 % a Cmax o 173 %. Na základě fyziologicky podloženého farmakokinetického modelování (PBPK) se účinek podobného rozsahu předpokládá i u dětí ve věku od

• 2 let.

Je třeba se vyvarovat souběžného podávání silných a středně silných inhibitorů CYP3A (mimo jiné ritonavir, sachinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, grapefruity nebo hořké pomeranče). Je-li souběžné užívání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 nevyhnutelné, je nutné upravit dávku entrektinibu (viz bod 4.2).

Významný účinek inhibitorů P-gp na farmakokinetiku entrektinibu se sice nepředpokládá, při souběžném podávání silných nebo středně silných inhibitorů P-gp (např. verapamil, nifedipin, felodipin, fluvoxamin, paroxetin) s entrektinibem se přesto doporučuje opatrnost vzhledem k riziku vyšší expozice entrektinibu (viz bod 5.2).

Účinek léčivých přípravků ke zvýšení žaludečního pH na entrektinib Souběžné podání inhibitoru protonové pumpy (PPI) lansoprazolu s jednorázovou dávkou entrektinibu 600 mg snížilo AUC entrektinibu o 25 % a Cmax o 23 %.

Při souběžném podání entrektinibu s PPI nebo jinými přípravky ke zvýšení žaludečního pH (např. antagonisté H2-receptoru nebo antacida) není požadována žádná úprava dávky.

Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku si mají před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek provést těhotenský test pod lékařským dohledem.

Ženy ve fertilním věku musí během léčby a nejméně 5 týdnů po poslední dávce přípravku Rozlytrek používat vysoce účinné metody antikoncepce.

• V současnosti není známo, zda může entrektinib snižovat účinnost systémově působící hormonální antikoncepce (viz bod 4.5). Ženy užívající systémově působící hormonální antikoncepci mají proto zároveň používat bariérovou metodu.

Muži s partnerkou ve fertilním věku musí během léčby a nejméně 3 měsíce po poslední dávce přípravku Rozlytrek používat vysoce účinné metody antikoncepce (viz bod 5.3).

Těhotenství

Údaje o podávání entrektinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Podle studií na zvířatech a mechanismu účinku může entrektinib při užívání během těhotenství způsobit poškození plodu (viz body 4.4 a 5.3).

Podávání přípravku Rozlytrek se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Pacientky užívající přípravek Rozlytrek mají být poučeny o možném riziku pro plod. Pacientky musí být poučeny, že v případě otěhotnění se musí obrátit na lékaře.

Kojení Není známo, zda se entrektinib a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Rozlytrek přerušeno. Fertilita Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech hodnotící účinky entrektinibu na fertilitu (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Rozlytrek má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být poučeni, aby během léčby přípravkem Rozlytrek, pokud se u nich vyskytnou nežádoucí účinky na kognici, synkopa, rozmazané vidění nebo závrať, neřídili ani neobsluhovali stroje (viz body 4.4 a 4.8).

• 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 20 %) byly únava, zácpa, průjem, závrať, porucha chuti, otok, zvýšení tělesné hmotnosti, anémie, zvýšení kreatininu v krvi, nauzea, porucha čití, bolest, zvracení, horečka, artralgie, zvýšení aspartátaminotransferázy, dušnost, kognitivní poruchy, kašel a zvýšení alaninaminotransferázy. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky (≥ 2 %) byly plicní infekce

• (5,3 %), fraktury (4,1 %), dušnost (3,6 %), kognitivní porucha (2,9 %), pleurální výpotek (2,5 %) a horečka (2,5 %). K trvalému ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku došlo u 6,0 % pacientů.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

• Tabulka 4 uvádí přehled nežádoucích účinků, které se vyskytly u 762 dospělých a 91 pediatrických pacientů léčených přípravkem Rozlytrek ve třech klinických studiích u dospělých (ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2) a jedné klinické studii u pediatrických pacientů (STARTRK-NG) a jedné klinické studii u dospělých a pediatrických pacientů (TAPISTRY). Medián trvání expozice byl

• 8,6 měsíce.

• Tabulka 5 zahrnuje pediatrické pacienty ze tří klinických studií, STARTRK-NG, STARTRK-2 a TAPISTRY. Medián trvání expozice byl 11,1 měsíce. Pediatrické údaje v popisu vybraných nežádoucích účinků odrážejí expozici přípravku Rozlytrek v této rozšířené pediatrické bezpečnostní populaci (n = 91). Bezpečnostní profil zjištěný v rozšířené pediatrické populaci byl v souladu se známým pediatrickým bezpečnostním profilem pro integrovanou bezpečnostní populaci v tabulce 4 níže. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. Jsou použity

• následující kategorie četnosti: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000). V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající četnosti.

• Tabulka 4: Nežádoucí účinky u dospělých a pediatrických pacientů léčených přípravkem Rozlytrek v klinických studiích (n = 853)

Tabulka 5: Nežádoucí účinky u pediatrických pacientů léčených přípravkem Rozlytrekv klinických studiích (n = 91)

Popis vybraných nežádoucích účinků Kognitivní poruchy

V rámci klinických studií byla hlášena řada kognitivních symptomů (viz bod 4.4). Hlášené příhody zahrnovaly kognitivní poruchy (6,4 %), zmatenost (6,2 %), zhoršení paměti (4,9 %), poruchu pozornosti (4,1 %), amnézii (2,3 %), změny mentálního stavu (0,9 %), halucinaci (0,8 %), delirium (0,8 %), dezorientaci (0,5 %), mozkovou mlhu (0,4 %), poruchu pozornosti s hyperaktivitou (0,2 %), vizuální halucinaci (0,2 %), sluchovou halucinaci (0,1 %), mentální postižení (0,1 %) a duševní poruchu (0,1 %). U 3,6 % pacientů byly hlášeny kognitivní poruchy stupně 3. Četnost výskytu těchto nežádoucích účinků byla vyšší u dospělých pacientů s výchozím onemocněním centrálního nervového systému (CNS) (30 %) ve srovnání s pacienty bez onemocnění CNS (22,6 %). Medián doby do nástupu kognitivních poruch byl 0,95 měsíce. V pediatrické populaci se u 2,2 % (2/91) pacientů vyskytla porucha pozornosti stupně 1 a u 2,2 % (2/91) pacientů se vyskytla porucha pozornosti stupně 2.

Fraktury

Fraktury se vyskytly u 9,1 % (69/762) dospělých pacientů a u 29,7 % (27/91) pediatrických pacientů. Obecně nebyl dostatečně vyhodnocen vliv nádoru v místě fraktury, ale u některých dospělých pacientů byly hlášeny radiologické abnormality naznačující možný vliv nádoru. U dospělých i pediatrických

pacientů většina zlomenin byly fraktury celkového proximálního femuru nebo dolních končetin (např. diafýzy femuru nebo tibie) a některé fraktury se vyskytly při pádu nebo jiném zranění.

Medián doby do výskytu fraktury byl 8,11 měsíce (rozmezí: 0,26 měsíce až 45,34 měsíce) u dospělých. Podávání přípravku Rozlytrek bylo přerušeno u 26,1 % dospělých, u kterých došlo ke zlomeninám. Kvůli frakturám u 18 dospělých pacientů byla léčba přípravkem Rozlytrek přerušena a u 2 dospělých pacientů došlo kvůli frakturám k ukončení léčby přípravkem Rozlytrek. U 2 dospělých pacientů byla dávka přípravku Rozlytrek snížena kvůli frakturám.

Celkem bylo hlášeno 52 fraktur u 27 pediatrických pacientů, u 14 pacientů došlo k více než jedné fraktuře. U pediatrických pacientů se fraktury většinou vyskytly u pacientů do 12 let. Fraktury se zhojily u 85,2 % (23/27) pediatrických pacientů. Medián doby do výskytu fraktury u pediatrických pacientů byl 4,3 měsíce (rozmezí: 2,0 měsíce až 28,65 měsíce). Dvanáct pacientů mělo fraktury stupně 2 a 10 pacientů mělo fraktury stupně 3. Sedm fraktur stupně 3 bylo závažných. Léčba přípravkem Rozlytrek byla přerušena u 18,5 % (5/27) pediatrických pacientů, u kterých došlo k frakturám.

• U 6 pediatrických pacientů došlo kvůli frakturám k ukončení léčby přípravkem Rozlytrek. Dávka přípravku Rozlytrek byla snížena u jednoho pediatrického pacienta.

Ataxie

Ataxie (zahrnující příhody ataxie, poruchy rovnováhy a poruchy chůze) byla hlášena u 15,1 % pacientů. Medián doby do nástupu ataxie byl 0,5 měsíce (rozmezí: 0,03 měsíce až 65,48 měsíce) a medián trvání byl 0,7 měsíce (rozmezí: 0,03 měsíce až 11,99 měsíce). Většina (55,8 %) pacientů se z ataxie zotavila. Nežádoucí účinky související s ataxií byly častěji pozorovány u starších pacientů (24,2 %) ve srovnání s pacienty do 65 let (11,8 %).

Synkopa Synkopa byla hlášena u 5,0 % pacientů. U některých pacientů byla synkopa hlášena spolu s hypotenzí, dehydratací nebo prodloužením intervalu QTc, zatímco u jiných pacientů nebyly hlášeny žádné souběžné související stavy. Prodloužení intervalu QTc

• U 47 z 853 (7,2 %) pacientů, kteří užívali entrektinib v rámci klinických studií a kteří absolvovali nejméně jedno měření EKG po výchozím měření, došlo k prodloužení intervalu QTcF > 60 ms od zahájení léčby entrektinibem a u 27 (4,1 %) pacientů byl interval QTcF > 500 ms (viz bod 4.4).

Periferní senzorická neuropatie

Periferní senzorická neuropatie byla hlášena u 16,2 % pacientů. Medián doby do nástupu byl 0,71 měsíce (rozmezí: 0,03 měsíce až 81,97 měsíce) a medián trvání byl 0,9 měsíce (rozmezí: 0,07 měsíce až 41 měsíc). Celkem 48,6 % pacientů se z periferní neuropatie zotavilo.

Poruchy oka Poruchy oka hlášené v rámci klinických studií zahrnovaly rozmazané vidění (9 %), postižení zraku

• (1,9 %) a diplopii (1,8 %). Medián doby do nástupu poruch oka byl 1,9 měsíce (rozmezí: 0,03 měsíce až 49,61 měsíce). Medián trvání poruch oka byl 1,2 měsíce (rozmezí: 0,03 měsíce až 14,98 měsíce). Padesát čtyři procent pacientů se z poruchy oka zotavilo. Pediatrická populace

Celkový bezpečnostní profil přípravku Rozlytrek v pediatrické populaci je obecně podobný bezpečnostnímu profilu u dospělých.

Bezpečnost přípravku Rozlytrek u pediatrických pacientů byla stanovena na základě údajů od 91 pediatrických pacientů ze 3 klinických studií (STARTRK-NG, STARTRK-2 a TAPISTRY). Z těchto pacientů bylo 21 pacientů ve věku od 28 dnů do < 2 let, 55 pacientů ≥ 2 do < 12 let, 15 pacientů ≥ 12 do < 18 let.

K nežádoucím účinkům a abnormálním výsledkům laboratorních vyšetření stupně 3 nebo 4 závažnosti, které se u pediatrických pacientů vyskytovaly častěji (incidence vyšší nejméně o 5 %) než u dospělých pacientů, patřily neutropenie (19,8 % vs. 4,5 %), zvýšení tělesné hmotnosti (18,7 % vs. 9,6 %), fraktury kostí (11 % vs. 2,5 %) a plicní infekce (11 % vs. 5,5 %). Nebyly pozorovány žádné příhody stupně 5 u 91 pacientů v rozšířené pediatrické bezpečnostní populaci. Příhody stupně 3 až 4, které se vyskytly s četností ≥ 5 %, byly neutropenie (19,8 %), zvýšení tělesné hmotnosti (18,7 %), fraktury (11 %), plicní infekce (11 %) a anémie (8,8 %).

Bezpečnostní profil v každé věkové skupině (kojenci a batolata, děti a dospívající) je podobný celkovému bezpečnostnímu profilu přípravku Rozlytrek u pediatrických pacientů.

Starší pacienti Z 853 pacientů, kteří dostávali entrektinib v rámci klinických studií, bylo 227 (26,6 %) pacientů ve věku nejméně 65 let a 53 (6,2 %) bylo ve věku nejméně 75 let. Celkový bezpečnostní profil entrektinibu u starších pacientů je podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u pacientů do 65 let. K nežádoucím účinkům, které se u starších pacientů vyskytovaly častěji (incidence vyšší nejméně o 5 %) než u pacientů do 65 let, patřily závrať (44,9 % vs. 33,4 %), zvýšení kreatininu v krvi (35,7 % vs. 30 %), hypotenze (19,8 % vs. 14,5 %) a ataxie (24,2 % vs. 11,8 %).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pacienti, u kterých dojde k předávkování, musí být pečlivě sledováni a má jim být poskytnuta podpůrná

• péče. Není známo žádné antidotum entrektinibu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX14 Mechanismus účinku

Entrektinib je inhibitor tropomyosinových tyrosinkinázových receptorů TRKA, TRKB a TRKC (kódovaných geny neurotrofního tyrosinkinázového receptoru [NTRK] NTRK1, NTRK2, resp. NTRK3), protoonkogenu tyrosinkinázového receptoru ROS (ROS1) a anaplastické lymfomové kinázy (ALK) s hodnotami IC50 od 0,1 do 2 nM. Hlavní účinný metabolit entrektinibu, M5, vykazoval podobnou sílu i účinek vůči TRK, ROS1 i ALK in vitro.

Fúzní proteiny obsahující TRK, ROS1 nebo ALK kinázové domény přispívají k potenciální tvorbě nádorů hyperaktivací downstreamových signálních drah s následnou neomezenou buněčnou proliferací. Entrektinib inhiboval in vitro i in vivo linie nádorových buněk pocházejících z několika typů nádorů, včetně subkutánních a intrakraniálních nádorů s fúzí genů NTRK, ROS1 a ALK.

Předchozí léčba jinými přípravky inhibujícími tytéž kinázy může vyvolat rezistenci vůči entrektinibu. Rezistentní mutace v doméně TRK kinázy identifikované po ukončení podávání entrektinibu zahrnují NTRK1 (G595R, G667C) a NTRK3 (G623R, G623E a G623K). Rezistentní mutace v doméně kinázy ROS1 identifikované po ukončení podávání entrektinibu zahrnují G2032R, F2004C a F2004I.

Molekulární příčiny pro primární rezistenci vůči entrektinibu nejsou známy. Proto není známo, jestli

přítomnost průvodních onkogenních stěžejních mutací kromě fúze genu NTRK ovlivňuje účinnost inhibice TRK.

Klinická účinnost a bezpečnost Solidní nádory s fúzí genu NTRK Účinnost u dospělých pacientů

• Účinnost přípravku Rozlytrek byla hodnocena v souhrnné podskupině dospělých pacientů s neresekovatelnými nebo metastazujícími solidními nádory s fúzí genu NTRK zařazených do jedné ze tří multicentrických, jednoramenných, otevřených klinických studií (ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2) nebo do multicentrické, multikohortové, otevřené klinické studie TAPISTRY. Podmínkou k zařazení do souhrnné podskupiny byl průkaz solidního nádoru s fúzí genu NTRK, měřitelné onemocnění podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) v1.1, nejméně 12měsíční sledování od prvního zahájení hodnocení nádoru po léčbě a absence předchozí léčby inhibitorem TRK (pacienti s průvodními stěžejními mutacemi, pokud byly známy, byli vyloučeni). Pacienti s primárními nádory v CNS byli hodnoceni samostatně za použití Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO). Pacienti užívali přípravek Rozlytrek v dávce 600 mg perorálně jednou denně do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění. Primárními cílovými parametry účinnosti byly míra objektivní odpovědi (ORR, objective response rate) a trvání odpovědi (DOR, duration of response) hodnocené zaslepenou nezávislou centrální komisí (BICR, Blinded Independent Central Review) podle kritérií RECIST v1.1.

Účinnost byla hodnocena u 242 dospělých pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK zařazenými do těchto klinických studií. Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly následující: 47,5 % muži, medián věku 58 let (rozmezí od 19 let do 92 let), 37,2 % ve věku 65 let nebo starší,

• 9,9 % ve věku 75 let nebo starší, 49,4 % běloši, 36,5 % Asijci, 3,3 % Hispánci nebo Latinoameričané a 61,9 % pacientů nikdy nekouřilo. Výchozí výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) byl 0 (42,1 %), 1 (50 %) nebo 2 (7,9 %). Většina pacientů (95,5 %) měla metastazující onemocnění [nejčastěji metastázy v plicích (62,8 %), lymfatických uzlinách (49,2 %), játrech (33,1 %), kostech (31 %) a mozku (16,5 %)], 4,5 % pacientů mělo lokálně pokročilé onemocnění. Kvůli nádorovému onemocnění 76,9 % pacientů podstoupilo operaci a 52,5 % pacientů radioterapii. Celkem 71,5 % pacientů absolvovalo předchozí systémovou terapii včetně chemoterapie (61,6 %) a 37,2 % pacientů nemělo žádné předchozí systémové terapie kvůli metastazujícímu onemocnění. Nejčastějšími typy onemocnění byly karcinom plic (24,8 %), sarkom (19 %), karcinom slinných žláz (15,7 %), karcinom štítné žlázy (13,6 %), kolorektální karcinom (7 %) a karcinom prsu (7 %). Celkový medián trvání sledování byl 35,1 měsíce. Přehled parametrů účinnosti pro pacienty se solidními nádory s fúzí genu NTRK uvádí tabulka 6.

Tabulka 6: Celková účinnost podle BICR u dospělých pacientů se solidními nádory s fúzígenu NTRK

Míra objektivní odpovědi a trvání odpovědi podle typu nádoru u dospělých pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK uvádí tabulka 7 níže.

Tabulka 7: Účinnost podle typu nádoru u dospělých pacientů se solidními nádory s fúzígenu NTRK

Vzhledem k vzácnosti nádorů s fúzí genu NTRK byli studováni pacienti s různými typy nádorů s tím, že u některých typů nádorů byl počet pacientů omezený, což způsobuje nejistotu v odhadu ORR u jednotlivých typů nádorů. ORR v celkové populaci nemusí odrážet očekávanou odpověď u určitého typu nádoru.

ORR u 122 pacientů, kteří měli před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek širokou molekulární charakteristiku, byl 59,8 % (95% CI: 50,6; 68,6); z toho: ORR u 97 pacientů, kteří měli jiné genomové změny kromě fúze genu NTRK, byl 55,7 % (95% CI: 45,2; 65,8) a ORR u 25 pacientů bez jiných genomových změn byl 76 % (95% CI: 54,9; 90,6).

Intrakraniální odpověď

Podle hodnocení BICR měla podskupina 36 dospělých pacientů výchozí metastázy v CNS, a to včetně 20 pacientů s měřitelnými lézemi v CNS. Intrakraniální (IC) odpověď hodnocená pomocí BICR podle kritérií RECIST v1.1 byla hlášena u 14 z těchto 20 pacientů (7 x CR a 7 x PR) při ORR 70 % (95% CI: 45,7; 88,1) a medián DOR 19,7 měsíce (95% CI: 7,4; 26,6). Pět z těchto 20 pacientů absolvovalo intrakraniální radioterapii mozku během 2 měsíců před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek.

Primární nádor v CNS

• V uvedených 3 studiích užívalo přípravek Rozlytrek 16 dospělých pacientů s primárními nádory v CNS s nejméně 12měsíčním sledováním. Dva z 16 dospělých pacientů měli objektivní odpověď hodnocenou pomocí BICR podle kritérií RANO.

Účinnost u pediatrických pacientů Účinnost přípravku Rozlytrek byla hodnocena u 44 pediatrických pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK zařazených do studie STARTRK-NG nebo TAPISTRY.

Do analýzy byli zařazeni pacienti s průkazem solidních nádorů s fúzí genu NTRK, nejméně 6 měsíci následného sledování, bez předchozí léčby inhibitorem TRK, s nejméně jednou dávkou entrektinibu a měřitelným a hodnotitelným výchozím onemocněním. Pacienti užívali přípravek Rozlytrek v dávkách od 20 mg do 600 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo potvrzené ORR hodnocené pomocí BICR podle kritérií RECIST v1.1 pro extrakraniální nádory a podle kritérií RANO pro primární nádory v CNS. Sekundární měření výsledků účinnosti zahrnovalo trvání potvrzené odpovědi hodnocené pomocí BICR a dobu do první potvrzené objektivní odpovědi (CR nebo PR).

Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly následující: 45,5 % muži, medián věku

• 4 roky (rozmezí od 2 měsíců do 15 let), 52,3 % běloši, 34,1 % Asijci a 9,1 % Hispánci nebo Latinoameričané, s mediánem BSA 0,73 m2 (rozmezí od 0,2 do 1,9 m2). Při zahájení léčby mělo 23,8 % pacientů metastazující onemocnění, 76,2 % pacientů mělo lokálně pokročilé onemocnění a 43,2 % pacientů nemělo žádné předchozí systémové terapie kvůli nádorovému onemocnění. Většina pacientů absolvovala léčbu nádorového onemocnění včetně operace (n = 24), radioterapie (n = 8) a/nebo systémové terapie (n = 25). Místa metastazujícího onemocnění zahrnovala jiná (4 pacienti), mozek (3 pacienti) a plíce (3 pacienti). Primární nádory v CNS mělo 45,5 % pacientů. Celkový medián trvání sledování byl 24,2 měsíce. Přehled parametrů účinnosti pro pacienty se solidními nádory s fúzí genu NTRK uvádí tabulka 8.

Tabulka 8: Celková účinnost podle BICR u pediatrických pacientů se solidními nádory s fúzígenu NTRK

Míra objektivní odpovědi a trvání odpovědi podle typu nádoru u pediatrických pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK uvádí tabulka 9.

Tabulka 9: Účinnost podle typu nádoru u pediatrických pacientů se solidními nádory s fúzígenu NTRK

Vzhledem k vzácnosti nádorů s fúzí genu NTRK byli studováni pacienti s různými typy nádorů s tím, že u některých typů nádorů byl počet pacientů omezený, což způsobuje nejistotu v odhadu ORR u jednotlivých typů nádorů. ORR v celkové populaci nemusí odrážet očekávanou odpověď u určitého typu nádoru.

ROS1-pozitivní NSCLC

Účinnost přípravku Rozlytrek byla hodnocena ve společné podskupině pacientů s ROS1-pozitivním metastazujícím NSCLC užívajících přípravek Rozlytrek v dávce 600 mg perorálně jednou denně

a zařazených do jedné ze tří multicentrických, jednoramenných, otevřených klinických studií (ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2). Podmínkou zařazení do souhrnné podskupiny byl histologický průkaz rekurentního nebo metastazujícího ROS1-pozitivního NSCLC, výkonnostní stav ECOG ≤ 2, měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1, ≥ 6měsíční sledování a absence předchozí léčby inhibitorem ROS1. Všichni pacienti absolvovali výchozí vyšetření lézí v CNS.

Primárními cílovými parametry účinnosti byly ORR a DOR hodnocené BICR podle kritérií RECIST v1.1. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS, OS a u pacientů s výchozími metastázami v CNS také IC-ORR a IC-DOR (rovněž stanovené pomocí BICR podle kritérií RECIST v1.1).

Účinnost byla hodnocena u 161 pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC. Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly následující: 35,4 % muži, medián věku 54 let (rozmezí od 20 let do 86 let), 24,2 % starších 65 let, 4,3 % starších 75 let, 44,1 % běloši, 45,3 % Asijci, 4,3 % černoši, 2,6 % Hispánci nebo Latinoameričané a 62,7 % pacientů nikdy nekouřilo. Výchozí výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) byl 0 (41 %), 1 (49,1 %) nebo 2 (9,9 %). Většina pacientů (98,1 %) měla metastazující onemocnění (nejčastěji byly zasaženy lymfatické uzliny [69,6 %], plíce [50,3 %] a mozek [32,9 %]), 1,9 % pacientů mělo lokálně pokročilé onemocnění a 37,3 % pacientů nemělo žádné předchozí linie systémové léčby kvůli metastazujícímu onemocnění. Pozitivita ROS1 byla stanovena pomocí NGS u 83 % pacientů, pomocí FISH u 9 % pacientů a pomocí RT-PCR u 8 % pacientů. Celkový medián trvání sledování od první dávky byl 15,8 měsíce.

Přehled parametrů účinnosti u pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC uvádí tabulka 10.

Tabulka 10: Celková účinnost podle BICR u pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC

Pacienti s ROS1-pozitivním NSCLC s hodnotitelnou účinností s ≥ 12měsíčním sledováním (n = 94) měli ORR 73,4 % (95% CI: 63,3 – 82), medián DOR 16,5 měsíců (95% CI: 14,6 – 28,6) a medián PFS 16,8 měsíce (95% CI: (12 – 21,4).

Intrakraniální odpověď

Podle hodnocení BICR měla podskupina 46 pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC výchozí metastázy v CNS, a to včetně 24 pacientů s měřitelnými metastázami v CNS. Intrakraniální odpověď hodnocená pomocí BICR podle kritérií RECIST v1.1 byla hlášena u 19 z těchto 24 pacientů (3 x CR a 16 x PR) při ORR = 79,2 % (95% CI: 57,8 – 92,9). Procento pacientů (95% CI) s DOR ≥ 6 měsíců bylo 76 % (56 – 97), s DOR ≥ 9 měsíců bylo 62 % (38 – 86) a s DOR ≥ 12 měsíců bylo 55 % (29 – 80) (Kaplan-Meierovy odhady). Devět z těchto 24 pacientů absolvovalo intrakraniální radioterapii mozku během 2 měsíců před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek.

Podmínečné schválení Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry entrektinibu a jeho hlavního aktivního metabolitu (M5) byly charakterizovány u pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK a ROS1-pozitivním NSCLC a u zdravých dobrovolníků. Farmakokinetika entrektinibu a M5 je lineární a nezávislá na dávce nebo na čase. Při každodenním užívání přípravku Rozlytrek je rovnovážného stavu dosaženo během jednoho týdne v případě entrektinibu a dvou týdnů v případě M5.

Podle údajů in vitro je entrektinib slabým substrátem P-gp. Přesný vliv P-gp in vivo není znám. M5 je substrátem P-gp. Entrektinib není substrátem BCRP, ale M5 je substrátem BCRP. Entrektinib a M5 nejsou substráty OATP1B1 ani OATP1B3.

Absorpce

Po jednorázovém perorálním podání přípravku Rozlytrek v dávce 600 mg pacientům s fúzí genu NTRK a ROS1-pozitivním NSCLC po jídle byl entrektinib rychle absorbován a přibližně po 4 až 6 hodinách dosáhl maximální plazmatické koncentrace (Tmax). Podle populační farmakokinetické analýzy bylo při dávkování entrektinibu 600 mg jednou denně dosaženo rovnovážného stavu do 5 dnů.

Nebyl zjištěn žádný klinicky významný účinek jídla na biologickou dostupnost entrektinibu.

• U zdravých dospělých subjektů byly hodnoty AUC a Cmax přípravku Rozlytrek ve formě potahovaných granulí podobné hodnotám pro tobolky. Tobolky přípravu Rozlytrek podávané jako suspenze s vodou nebo mlékem perorálně nebo gastrickou nebo nasogastrickou sondou vedou k podobným hodnotám AUC a Cmax jako tobolky polykané vcelku. Distribuce

Entrektinib a jeho hlavní aktivní metabolit M5 se ve vysoké míře váží na bílkoviny v lidské plazmě bez ohledu na koncentrace léku. Entrektinib i M5 mají podobnou vazebnou sílu na bílkoviny v lidské plazmě a při klinicky relevantní koncentraci je vázáno > 99 %.

Po jednorázové perorální dávce entrektinibu byl geometrický průměrný distribuční objem (Vz/F) 600 l; to nasvědčuje rozsáhlé distribuci léku. Entrektinib vykazoval rovnovážné poměry koncentrací v mozku a plazmě od 0,4 do 2,2 u několika druhů zvířat (myši, potkani a psi) při klinicky relevantních

systémových expozicích. Biotransformace

Entrektinib je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4 (~ 76 %). Odhadovaný celkový příspěvek ostatních CYP a UGT1A4 byl < 25 %. Dvěma hlavními zjištěnými cirkulujícími metabolity jsou aktivní metabolit M5 (vytvářený prostřednictvím CYP3A4) a přímý N-glukuronidový konjugát M11 (vytvářený prostřednictvím UGT1A4).

Eliminace

Průměrná hodnota kumulace v rovnovážném stavu po podání entrektinibu v dávce 600 mg jednou denně odhadovaná v populačním farmakokinetickém (PK) modelu byla 1,89 (± 0,381) pro entrektinib a 2,01 (± 0,437) pro M5. Po podání jednorázové dávky [14C] entrektinibu bylo 83 % radioaktivity vyloučeno stolicí (36 % dávky v podobě nezměněného entrektinibu a 22 % jako M5); močí bylo vyloučeno minimální množství (3 %).

Entrektinib a M5 představují přibližně 73 % radioaktivity v systémové cirkulaci při Cmax a přibližně polovině celkové radioaktivity při AUCinf.

Zdánlivá clearance ve vztahu k biologické dostupnosti (Cl/F) odhadovaná v populační PK analýze byla 19,6 l/h pro entrektinib a 52,4 l/h pro M5. Odhadované eliminační poločasy byly 20 hodin pro entrektinib a 40 hodin pro M5.

Linearita/nelinearita Entrektinib má lineární farmakokinetiku v rozmezí dávek od 100 mg do 600 mg. Farmakokinetika u zvláštních populací Pediatrická populace Farmakokinetika entrektinibu byla hodnocena u 78 pediatrických pacientů ve věku nad 1 měsíc.

• U pacientů ve věku od > 1 měsíce do ≤ 6 měsíců byla podávaná dávka 250 mg/m2;

• u pacientů > 6 měsíců byla podávaná dávka 300 mg/m2 podle pěti kategorií BSA, a to s maximální dávkou 600 mg u dětí s ≥ 1,51 m2plochy povrchu těla (BSA).

Podle údajů z populačních farmakokinetických analýz dávka 300 mg přípravku Rozlytrek jednou denně pro rozmezí BSA od 0,81 m2 do 1,10 m2, dávka 400 mg přípravku Rozlytrek jednou denně pro rozmezí BSA od 1,11 m2 do 1,50 m2 a dávka 600 mg přípravku Rozlytrek jednou denně pro rozmezí BSA ≥ 1,51 m2 u pediatrických pacientů od 6 let vede k podobné systémové expozici jako u dospělých léčených přípravkem Rozlytrek v dávce 600 mg jednou denně.

Údaje z nonkompartmentové analýzy u pacientů ve věku od 1 měsíce do < 6 let prokázaly, že systémová expozice entrektinibu a M5 společně u pediatrických pacientů užívajících přípravek Rozlytrek v dávce 250 mg/m2 nebo 300 mg/m2 jednou denně byla obecně nižší než průměrná systémová expozice

• u dospělých pacientů léčených přípravkem Rozlytrek v dávce 600 mg jednou denně. Doporučená dávka

• v této věkové kategorii je založena na dostupných údajích o účinnosti a bezpečnosti. Starší pacienti

• U pacientů nad 65 let nebyly při farmakokinetické analýze zjištěny žádné rozdíly v expozici entrektinibu v porovnání s mladšími dospělými. Porucha funkce ledvin Močí se vylučují zanedbatelné objemy (~ 3 % dávky) entrektinibu a aktivního metabolitu M5; renální

clearance tak hraje menší úlohu v eliminaci entrektinibu. Podle populačních farmakokinetických analýz nemá porucha funkce ledvin významný vliv na farmakokinetiku entrektinibu. Vliv těžké poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku entrektinibu není znám.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika entrektinibu byla hodnocena u subjektů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha), středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) a těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater vzhledem k subjektům s normální funkcí jater. Po podání jednorázové perorální dávky 100 mg entrektinibu nedošlo ve skupinách s poruchou funkce jater k žádné relevantní změně kombinované AUClast pro entrektinib a M5 ve srovnání se skupinou s normální funkcí jater. Podíl hodnot geometrických průměrů AUClast (90% CI) byl 1,30 (0,889 – 1,89) ve skupině s lehkou, 1,24 (0,886 – 1,73) ve skupině se středně těžkou a 1,39 (0,988 – 1,95) ve skupině s těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se skupinou s normální funkcí jater. Pro nevázaný entrektinib a M5 byl podíl hodnot geometrických průměrů AUClast (fu) (90% CI) 1,91 (1,21 – 3,02) ve skupině s lehkou, 1,57 (1,06 – 2,31) ve skupině se středně těžkou a 2,34 (1,57 – 3,48) ve skupině s těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se skupinou s normální funkcí jater. Ačkoli účinek poruchy funkce jater na nevázané PK parametry obecně sledoval podobný směr jako celkové PK parametry, kvůli vysoké nespecifické vazbě v pufru a vysoké variabilitě je třeba výsledky interpretovat s opatrností.

Kromě toho také bylo pozorováno, že variabilita systémové expozice byla vysoká a pozorované expozice se ve všech studijních skupinách překrývaly (viz bod 4.2).

Vliv tělesné hmotnosti, rasového původu a pohlaví

Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice entrektinibu dané pohlavím, rasovým původem (asijský, černošský a bělošský) a tělesnou hmotností (4 kg až 130 kg).

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Kancerogenita Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity stanovující kancerogenní potenciál entrektinibu. Genotoxicita

Bakteriální reverzní mutační vyšetření (Amesův test) in vitro neprokázalo mutagenitu entrektinibu, ale kultivace lidských periferních lymfocytů prokázala potenciál pro abnormální chromozomovou segregaci (aneugenita). Entrektinib nebyl klastogenní ani aneugenní v in vivo mikronukleovém testu na potkanech a nevyvolával poškození DNA v kometových testech na potkanech.

Porucha fertility Nebyly provedeny speciální studie na zvířatech hodnotící účinky entrektinibu na fertilitu.

• V toxikologických studiích s opakovaným podáním prováděných na potkanech a psech s expozicí přibližně 2,4x, resp. 0,6x větší než u člověka měřenou pomocí AUC při doporučené dávce pro člověka, nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky entrektinibu na samčí a samičí pohlavní orgány. Reprodukční toxicita

• V embryofetální vývojové studii na potkanech byla zjištěna toxicita pro matku (snížený přírůstek tělesné hmotnosti a spotřeba potravy) a malformace plodu (včetně defektního uzávěru těla a malformace obratlů a žeber) při dávce entrektinibu 200 mg/kg/den, která odpovídá přibližně dvojnásobku humánní expozice měřené pomocí AUC při doporučené dávce. Při expozicích odpovídajících < 2násobku humánní expozice měřené pomocí AUC při doporučené dávce byla zjištěna na dávce závislá snížená tělesná hmotnost plodu (nízká, střední a vysoká dávka) a redukce kosterní osifikace (střední a vysoká dávka).

Studie toxicity po opakované dávce Ve studiích po opakované dávce u dospělých potkanů a psů a potkaních mláďat byly zjištěny toxicity

• v centrálním nervovém systému (konvulze, porucha chůze, třes) související s entrektinibem

• při ≥ 0,2násobku expozic u člověka podle Cmax doporučené dávky, toxicity kůže (strupy/boláky) a zhoršení červeného krevního obrazu při ≥ 0,1násobku expozice u člověka podle AUC doporučené dávky. U dospělých potkanů a psů byly zjištěny jaterní účinky (zvýšená ALT a hepatocelulární nekróza) při ≥ 0,6násobku humánní expozice podle AUC doporučené dávky. U psů byl dále zjištěn průjem při ≥ 0,1násobku humánní expozice podle AUC doporučené dávky a prodloužení intervalu QT/QTc při ≥ 0,1násobku humánní expozice podle Cmax doporučené dávky. Toxikologická studie na potkaních mláďatech

Ve 13týdenní toxikologické studii na potkaních mláďatech dostávala zvířata dávku každý den od 7. do 97. dne po narození (odpovídající přibližně věku od narození do dospělosti u člověka). Kromě účinků na CNS, ptózy a účinků na kůži byly také zjištěny zhoršení červeného krevního obrazu a účinky na růst a vývoj ve fázích podávání dávek a zotavení včetně sníženého přírůstku tělesné hmotnosti a zpožděného pohlavního zrání (při dávce ≥ 4 mg/kg/den odpovídající přibližně 0,1násobku humánní expozice měřené pomocí AUC při doporučené dávce). Byly pozorovány neurobehaviorální deficity hodnocené pomocí funkční observační baterie (snížená schopnost reakce nohy při pádu, snížená síla úchopu předních a zadních končetin projevující se v pozdějším věku) a poruchy učení a paměti (při dávce ≥ 8 mg/kg/den odpovídající přibližně 0,2násobku humánní expozice měřené pomocí AUC při doporučené dávce) a zkrácená délka femuru (při dávce ≥ 16 mg/kg/den odpovídající přibližně 0,3násobku humánní expozice měřené pomocí AUC při doporučené dávce).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro granule

Mikrokrystalická celulóza (E 460) Kyselina vinná (E 334) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Natrium-stearyl-fumarát Mannitol (E 421) Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva Oxid titaničitý (E 171) Mastek Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172) Makrogol 3350 Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti 2 roky.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30° C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Potahované granule přípravku Rozlytrek jsou baleny v sáčku z laminované fólie PET/Al/PE. Krabička obsahuje 42 sáčků.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1460/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. července 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 16. května 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO PODMÍNEČNOU REGISTRACI PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v čl. 9 nařízení (ES) č. 507/2006, a proto držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předkládá PSUR každých 6 měsíců.

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoliv následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PROPODMÍNEČNOU REGISTRACI PŘÍPRAVKU

Tato registrace byla schválena postupem tzv. podmínečného schválení, a proto podle čl. 14a odst. 4 nařízení (ES) č. 726/2004 držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu následující opatření:

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Rozlytrek 100 mg tvrdé tobolky entrektinib

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 100 mg entrektinibu.

Obsahuje laktózu. Další informace naleznete v příbalové informaci.

Tvrdá tobolka 30 tvrdých tobolek

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

• EU/1/20/1460/001

Lot

rozlytrek 100 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Rozlytrek 100 mg tvrdé tobolky entrektinib

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 100 mg entrektinibu.

Obsahuje laktózu. Další informace naleznete v příbalové informaci.

Tvrdá tobolka 30 tobolek

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

Obsahuje laktózu a azobarvivo oranžovou žluť (E 110). Další informace naleznete v příbalové informaci.

Tvrdá tobolka 90 tvrdých tobolek

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

• EU/1/20/1460/002

Lot

rozlytrek 200 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Obsahuje laktózu a azobarvivo oranžovou žluť (E 110). Další informace naleznete v příbalové informaci.

Tvrdá tobolka 90 tobolek

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

Jeden sáček potahovaných granulí obsahuje 50 mg entrektinibu.

Potahované granule v sáčku 42 sáčků

Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí

EXP

Uchovávejte při teplotě do 30 °C Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

• EU/1/20/1460/003

Lot

rozlytrek 50 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Perorální podání

EXP

Lot

Roche

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Rozlytrek 100 mg tvrdé tobolky Rozlytrek 200 mg tvrdé tobolky entrektinib

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací

• o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4. Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože

• obsahuje pro Vás důležité údaje.

• ● Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

• ● Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

• ● Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

• ● Pokud se u Vás vyskytne kterýkoliv z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

• ● Příbalová informace je napsána tak, jako by ji četla osoba, která léčivý přípravek užívá. Pokud léčivý přípravek podáváte dítěti, nahraďte v celém textu výraz „Vy“ výrazem „Vaše dítě“.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Rozlytrek a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Rozlytrek užívat
3. Jak se přípravek Rozlytrek užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Rozlytrek uchovávat
6. Obsah balení a další informace
7. Návod k použití

1. Co je přípravek Rozlytrek a k čemu se používá

Co je přípravek Rozlytrek Rozlytrek je protinádorový lék obsahující léčivou látku entrektinib. K čemu se přípravek Rozlytrek používá Rozlytrek se používá k léčbě:

• ● dospělých, dospívajících a dětí starších než 1 měsíc se solidními (pevnými) nádory v různých částech těla, které jsou způsobeny změnou v genu takzvaného „neurotrofního tyrozinkinázového receptoru“ (anglická zkratka je NTRK), nebo
• ● dospělých s plicním nádorem nazývaným „nemalobuněčný karcinom plic“ (anglická zkratka je NSCLC), který je způsoben změnou v genu nazývaném „ROS1“.

Tento léčivý přípravek se používá k léčbě solidních nádorů, jestliže:

• ● máte v nádorových buňkách testem prokázanou změnu v genech nazývaných „NTRK“ (viz níže „Jak přípravek Rozlytrek působí“) a
• ● nádor se rozšířil uvnitř postiženého orgánu nebo do jiných orgánů v těle nebo operace k odstranění nádoru by pravděpodobně vedla k závažným komplikacím a
• ● neužíval(a) jste léčivé přípravky nazývané „inhibitory NTRK“
• ● jiné způsoby léčby byly neúčinné nebo pro Vás nejsou vhodné.

Tento léčivý přípravek se používá, jestliže máte plicní nádor (NSCLC), který:

• ● je „ROS1-pozitivní“, tzn. nádorové buňky mají změnu v genu nazývaném „ROS1“ (viz níže „Jak přípravek Rozlytrek působí“) a
• ● je pokročilý – např. rozšířil se do jiných částí těla (metastazoval) a
• ● nebyl(a) jste doposud léčen(a) léčivými přípravky nazývanými „inhibitory ROS1“. Jak přípravek Rozlytrek působí

Přípravek Rozlytrek působí tak, že blokuje účinek vadných enzymů. Tyto vadné enzymy jsou způsobeny změnou v genech NTRK nebo ROS1, které se podílejí na tvorbě těchto enzymů. Vadné enzymy vyvolávají růst nádorových buněk.

Přípravek Rozlytrek tak může zpomalit nebo zastavit růst nádoru. Může také přispět ke zmenšení nádoru.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Rozlytrek užívat

Neužívejte přípravek Rozlytrek

● jestliže jste alergický(á) na entrektinib nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete přípravek Rozlytrek užívat.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Rozlytrek se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, jestliže:

• ● nedávno u Vás došlo ke ztrátě paměti, zmatenosti, halucinacím nebo ke změnám duševního stavu
• ● jste měl(a) zlomeniny nebo onemocnění, které může zvýšit riziko lámání kostí, nazývané „osteoporóza“ nebo „osteopenie“
• ● užíváte léčivé přípravky ke snížení hladin kyseliny močové v krvi
• ● máte srdeční selhání (srdce nedokáže čerpat dostatečné množství krve k zásobování těla kyslíkem) – známky mohou zahrnovat kašel, dušnost nebo otoky nohou nebo rukou
• ● máte nebo jste někdy měl(a) problémy se srdcem nebo poruchu vedení vzruchu nazývanou „prodloužený interval QTc“ – to ukazuje „elektrokardiogram“ (EKG) nebo nízké hladiny elektrolytů v krvi
• ● máte vrozenou poruchu nazývanou „intolerance galaktózy“, „úplný nedostatek laktázy“ nebo „malabsorpci glukózy a galaktózy“.

Jestliže se Vás cokoliv z výše uvedeného týká (nebo pokud si nejste jistý(á)), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete přípravek Rozlytrek užívat.

Další léčivé přípravky a přípravek Rozlytrek

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Přípravek Rozlytrek může ovlivnit působení některých jiných léčivých přípravků. Některé jiné léčivé přípravky také mohou ovlivnit působení přípravku Rozlytrek.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka zejména tehdy, jestliže užíváte kterýkoliv z následujících přípravků:

• ● k léčbě plísňových infekcí (antimykotika), např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol

• ● k léčbě AIDS/infekce HIV, např. ritonavir nebo sachinavir

• ● k léčbě deprese, např. paroxetin, fluvoxamin nebo rostlinný přípravek k léčbě deprese – třezalka tečkovaná

• ● k léčbě záchvatovitých stavů, např. fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital

• ● k léčbě tuberkulózy, např. rifampicin nebo rifabutin

• ● k léčbě solidních nádorů a nádorů krve – topotekan, lapatinib, mitoxantron, apalutamid nebo methotrexát

• ● k léčbě zánětu kloubů nebo autoimunitního onemocnění kloubů (revmatoidní artritida) – methotrexát

• ● k léčbě migrény – ergotamin

• ● k léčbě těžkých bolestí – fentanyl

• ● k léčbě duševního onemocnění (psychóz) nebo Tourettova syndromu – pimozid

• ● k léčbě nepravidelného srdečního tepu – chinidin

• ● proti tvorbě krevních sraženin – warfarin nebo dabigatran-etexilát

• ● k léčbě žaludečního refluxu (pálení žáhy) – cisaprid nebo omeprazol

• ● ke snížení cholesterolu v krvi – atorvastatin, pravastatin nebo rosuvastatin

• ● k potlačení imunitního systému nebo k zabránění odmítnutí transplantovaného orgánu – sirolimus, takrolimus nebo cyklosporin

• ● ke snížení hladiny krevního cukru – repaglinid nebo tolbutamid

• ● k léčbě vysokého krevního tlaku – bosentan, felodipin, nifedipin nebo verapamil

• ● k léčbě zánětu nebo pocitu na zvracení – dexamethason.

Jestliže se Vás cokoliv z výše uvedeného týká (nebo pokud si nejste jistý(á)), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete přípravek Rozlytrek užívat.

• Užívání přípravku Rozlytrek s jídlem a pitím

Během léčby tímto přípravkem nepijte grapefruitovou šťávu a nejezte grapefruity nebo hořké pomeranče. Mohou zvýšit množství přípravku v krvi na škodlivou úroveň.

Ženy a antikoncepce

Během užívání tohoto přípravku nesmíte otěhotnět, protože přípravek může poškodit dítě. Můžete-li otěhotnět, musíte používat vysoce účinnou antikoncepci:

• ● během léčby a
• ● nejméně 5 týdnů po ukončení léčby.

Není známo, zda přípravek Rozlytrek snižuje účinnost antikoncepčních přípravků (antikoncepčních tablet nebo hormonálních implantátů). Je třeba používat jinou spolehlivou antikoncepční metodu, jako je bariérová metoda (jako je kondom).

Poraďte se se svým lékařem o správných metodách antikoncepce pro sebe a pro svého partnera. Muži a antikoncepce

Během užívání tohoto přípravku nesmí Vaše partnerka otěhotnět, protože přípravek může poškodit dítě. Může-li Vaše partnerka otěhotnět, musíte používat vysoce účinnou antikoncepci:

• ● během léčby a
• ● nejméně 3 měsíce po ukončení léčby. Poraďte se se svým lékařem o správných metodách antikoncepce pro sebe a pro svou partnerku. Těhotenství
• ● Pokud jste těhotná, přípravek Rozlytrek neužívejte. Přípravek může nenarozené dítě poškodit.
• ● Pokud během užívání přípravku nebo během 5 týdnů po poslední dávce otěhotníte, okamžitě to sdělte svému lékaři.

Kojení

Během užívání tohoto přípravku nekojte. Není známo, zda přípravek Rozlytrek může přecházet do mateřského mléka, a může tak poškodit dítě.

Řízení dopravních prostředků, jízda na kole a obsluha strojů

Přípravek Rozlytrek může ovlivnit schopnost řídit, jezdit na kole nebo obsluhovat stroje. Přípravek Rozlytrek může způsobit, že:

• ● máte rozmazané vidění

• ● cítíte únavu, závrať nebo omdlíte

• ● máte změny psychiky, cítíte se zmatený(á) nebo vidíte věci, které neexistují (halucinace).

• V takovém případě nesmíte řídit, jezdit na kole ani obsluhovat stroje, dokud se Vám neudělá lépe. Poraďte se s lékařem nebo lékárníkem o vhodnosti řízení, jízdy na kole nebo obsluhování strojů. Přípravek Rozlytrek obsahuje:

• ● laktózu – druh cukru. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

• ● oranžovou žluť (E 110) pouze v 200mg tvrdé tobolce. To je azobarvivo, které může způsobit alergické reakce.

3. Jak se přípravek Rozlytrek užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Užívaná dávka Pro dospělé:

• ● Doporučená dávka přípravku je 3 tobolky obsahující 200 mg jednou denně (celkem 600 mg).

• ● Pokud Vám nebude dobře, lékař může dávku snížit, krátkodobě léčbu přerušit nebo může přípravek úplně vysadit.

Pro dospívající a děti starší než 1 měsíc:

• ● Lékař Vašeho dítěte na základě výšky a tělesné hmotnosti dítěte stanoví správnou dávku, kterou bude dítě užívat.
• ● Bude-li třeba, lékař Vašeho dítěte dávku zkontroluje a změní.

Přípravek Rozlytrek je dostupný také jako potahované granule v sáčku pro pacienty, kteří nemohou polykat tobolky, ale mohou polykat měkkou stravu.

Jak se přípravek užívá Přípravek Rozlytrek lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Lékař může zvolit jeden ze dvou způsobů, jakým máte užívat přípravek Rozlytrek ve formě tobolek:

• ● Polkněte každou tobolku vcelku. Tobolky nedrťte ani nekousejte.
• ● Přípravek užijte jako perorální suspenzi ústy (pomocí perorální stříkačky) nebo prostřednictvím výživové sondy, je-li třeba.

Přečtěte si „Návod k použití“ na konci této příbalové informace

Pečlivě si přečtěte „Návod k použití“ s pokyny k užívání nebo podávání přípravku Rozlytrek na konci této příbalové informace a řiďte se jím. Obsahuje podrobné pokyny k přípravě, měření a užívání nebo podávání přípravku Rozlytrek jako perorální suspenze:

• ● ústy nebo
• ● výživovou sondou (jako je gastrická nebo nasogastrická sonda). Jestliže po užití přípravku Rozlytrek zvracíte Pro celé tobolky Jestliže zvracíte bezprostředně po užití přípravku Rozlytrek, vezměte si novou dávku. Pro tobolky podané jako perorální suspenze

Jestliže dojde bezprostředně po podání dávky pacientovi k vyzvracení nebo vyplivnutí části dávky nebo celé dávky, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem, jak dále postupovat.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Rozlytrek, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) více přípravku Rozlytrek, než jste měl(a), vyhledejte okamžitě lékaře nebo jděte do nemocnice. Vezměte si s sebou balení s přípravkem a tuto příbalovou informaci.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Rozlytrek

• ● Jestliže do další dávky zbývá více než 12 hodin, vezměte si zapomenutou dávku, jakmile si na ni vzpomenete.
• ● Jestliže do další dávky zbývá méně než 12 hodin, vynechanou dávku si neberte. Vezměte si další dávku v obvyklém čase.
• ● Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Rozlytrek

Před vysazením přípravku se poraďte s lékařem. Je důležité, abyste tento přípravek užíval(a) každý den, dokud Vám jej lékař bude předepisovat.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout

• u každého. U tohoto přípravku se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky. Závažné nežádoucí účinky

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků, sdělte to okamžitě svému lékaři. Lékař může snížit dávku, krátkodobě léčbu přerušit nebo může přípravek úplně vysadit, jestliže:

• ● máte kašel, dušnost nebo otoky nohou nebo rukou (zadržování tekutin). Tyto nežádoucí účinky mohou být známkami srdečních problémů (městnavé srdeční selhání)

• ● cítíte se zmatený(á), máte změny nálady, zhoršení paměti nebo vidíte věci, které neexistují (halucinace)

• ● cítíte závrať nebo točení hlavy nebo cítíte nepravidelný nebo zrychlený tlukot srdce – může jít o známku abnormálního srdečního rytmu

• ● všimnete si jakékoli bolesti kloubů, bolesti kostí, deformit nebo změn schopnosti se hýbat, protože toto může být známka zlomenin

• ● máte problémy s ledvinami nebo artritidu (zánět kloubu) – můžete mít vysoké hladiny kyseliny močové v krvi.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, sdělte to okamžitě svému lékaři.

Další nežádoucí účinky

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoliv z následujících nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře:

Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob:

• ● únava
• ● změny chutě
• ● pocit nestability nebo točení hlavy
• ● rozmazané vidění
• ● otok
• ● průjem nebo zácpa
• ● pocit na zvracení
• ● obtížné polykání
• ● poruchy čití, jako jsou svědění, brnění nebo pálení
• ● vyrážka
• ● dušnost
• ● kašel nebo horečka
• ● bolest hlavy
• ● zvýšení tělesné hmotnosti
• ● zvracení
• ● bolest nebo slabost svalů
• ● bolest včetně bolesti zad, bolest v zátylku (krku), bolest svalů a kostí, bolest v končetinách
• ● bolest břicha
• ● bolest kloubů
• ● abnormální nepříjemné pocity v rukou nebo nohou
• ● porucha svalové koordinace, nejistota při chůzi
• ● poruchy normálního spánkového režimu
• ● plicní infekce
• ● infekce močových cest
• ● neschopnost úplně vyprázdnit močový měchýř
• ● snížená chuť k jídlu
• ● nízký krevní tlak
• ● snížení počtu bílých krvinek nazývaných neutrofily
• ● nedostatek červených krvinek (chudokrevnost)
• ● zvýšení hladiny některých jaterních enzymů (AST/ALT) v krvi
• ● zvýšení hladiny kreatininu v krvi (kreatinin je látka běžně vylučovaná ledvinami do moči). Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob:
• ● poruchy nálady
• ● dehydratace (nedostatek tekutin)
• ● tekutina kolem plic
• ● mdloba
• ● zvýšená citlivost kůže na slunce.

Méně časté: mohou postihnout méně než 1 ze 100 osob:

• ● změny v určitých chemických látkách v krvi, které jsou způsobené rychlým rozpadem nádorových buněk – to může poškodit orgány včetně ledvin, srdce a jater
• ● zánět srdečního svalu.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoliv z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání

• více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Rozlytrek uchovávat

• ● Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• ● Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na lahvičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
• ● Uchovávejte tobolky v původním obalu a v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
• ● Po přípravě jako perorální suspenze uchovávejte při teplotě do 30 °C a použijte během 2 hodin od přípravy.
• ● Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Rozlytrek obsahuje

Léčivou látkou je entrektinib. Rozlytrek 100 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje 100 mg entrektinibu Rozlytrek 200 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje 200 mg entrektinibu

Dalšími složkami jsou:

• ● Obsah tobolky: kyselina vinná (E 334), laktóza (viz bod 2 „Přípravek Rozlytrek obsahuje laktózu“), hypromelóza (E 464), krospovidon (E 1202), mikrokrystalická celulóza (E 460), koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551), magnesium-stearát (E 470b).
• ● Tobolka: hypromelóza (E 464), oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172; Rozlytrek 100 mg tobolky), oranžová žluť (E 110; Rozlytrek 200 mg tobolky). Viz bod 2 „Přípravek Rozlytrek obsahuje oranžovou žluť (E 110)“.
• ● Potiskový inkoust: šelak, propylenglykol, hlinitý lak indigokarmínu (E 132). Jak přípravek Rozlytrek vypadá a co obsahuje toto balení

Rozlytrek 100 mg tvrdé tobolky jsou neprůhledné žluté tobolky s modrým potiskem ENT 100 na těle tobolky.

Rozlytrek 200 mg tvrdé tobolky jsou neprůhledné oranžové tobolky s modrým potiskem ENT 200 na těle tobolky.

Tobolky jsou baleny v lahvičkách obsahujících:

• ● 30 tvrdých tobolek přípravku Rozlytrek 100 mg, nebo
• ● 90 tvrdých tobolek přípravku Rozlytrek 200 mg. Držitel rozhodnutí o registraci

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

Výrobce

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg N.V. Roche S.A. België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

България

Рош България ЕООД Тел: +359 2 474 5444

Česká republika Roche s.r.o. Tel.: +420 - 2 20382111

Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99

Deutschland Roche Pharma AG Tel.: +49 (0) 7624 140

Eesti Roche Eesti OÜ Tel.: + 372 6 177 380

Ελλάδα, Κύπρος Roche (Hellas) A.E. Ελλάδα Τηλ: +30 210 61 66 100

España Roche Farma S.A. Tel.: +34 - 91 324 81 00

France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Latvija Roche Latvija SIA Tel.: +371 - 6 7039831

Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel.: +370 5 2546799

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel.: +36 - 1 279 4500

Nederland Roche Nederland B.V. Tel.: +31 (0) 348 438050

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Österreich

Roche Austria GmbH Tel.: +43 (0) 1 27739

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 - 22 345 18 88

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel.: +351 - 21 425 70 00

România

Roche România S.R.L. Tel.: +40 21 206 47 01

Hrvatska Roche d.o.o. Tel.: +385 1 4722 333

Ireland, Malta Roche Products (Ireland) Ltd. Ireland/L-Irlanda Tel.: +353 (0) 1 469 0700

Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Italia Roche S.p.A. Tel.: +39 - 039 2471

Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel.: +386 - 1 360 26 00

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel.: +421 - 2 52638201

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Sverige Roche AB Tel.: +46 (0) 8 726 1200

Tato příbalová informace byla naposledy revidována.

Tomuto léčivému přípravku bylo uděleno tzv. podmínečné schválení. Znamená to, že informace o tomto přípravku budou přibývat.

Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována.

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

7. Návod k použitíRozlytrek

(entrektinib) Tobolky k perorálnímu podání (podané jako tobolky vcelku nebo jako perorální suspenze)

Tento návod k použití obsahuje pokyny k přípravě, užívání a podání přípravku Rozlytrek ve formě tobolek.

Tobolky přípravku Rozlytrek lze polknout vcelku nebo připravit jako suspenzi, kterou lze užít nebo podat ústy nebo gastrickou nebo nasogastrickou sondou.

Než začnete

• Před užitím nebo podáním přípravku Rozlytrek ve formě tobolek si přečtěte návod k použití.
• Požádejte zdravotnického pracovníka, aby Vám před zahájením léčby ukázal, jak se přípravek Rozlytrek používá.
• Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání přípravku Rozlytrek, zeptejte se zdravotnického pracovníka.

Důležité informace, se kterými se musíte seznámit před přípravou a užitím nebo podáním přípravku Rozlytrek

• Zdravotnický pracovník Vám ukáže, jak se správně připravuje a užívá nebo podává dávka přípravku Rozlytrek ve formě tobolek. Přípravek Rozlytrek ve formě tobolek vždy užívejte nebo podávejte přesně podle pokynů zdravotnického pracovníka.
• Přípravek Rozlytrek neužívejte ani nepodávejte nikomu jinému, dokud Vám zdravotnický pracovník neukáže správný způsob přípravy a užití nebo podání přípravku Rozlytrek.
• Před použitím a po použití přípravku Rozlytrek si umyjte ruce. Během přípravy perorální suspenze se nedotýkejte očí, nosu ani úst.
• Před použitím zkontrolujte datum doby použitelnosti a případné poškození přípravku. Nepoužívejte přípravek, jestliže doba použitelnosti již uplynula, nebo pokud je poškozený.
• Pro celé tobolky: jestliže zvracíte bezprostředně po užití přípravku Rozlytrek, vezměte si novou dávku.
• Pro tobolky podané jako perorální suspenze: jestliže dojde bezprostředně po podání dávky pacientovi k vyzvracení nebo vyplivnutí části dávky nebo celé dávky, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem, jak dále postupovat.
• Perorální suspenze má být podána do 2 hodin od přípravy.

Podání přípravku Rozlytrek ve formě tobolky vcelku ústy Zdravotnický pracovník určí správnou denní dávku přípravku Rozlytrek pro Vás nebo pro Vaše dítě.

• Polkněte tobolky vcelku s jídlem nebo bez jídla a zapijte je trochou pitné vody podle pokynů zdravotnického pracovníka.
• Tobolky nedrťte ani nekousejte.

Podání přípravku Rozlytrek jako tekuté suspenze – ústy nebo prostřednictvím gastrické/nasogastrické sondy Jestliže Vy nebo dítě nedokážete polknout tobolky vcelku, lze přípravek Rozlytrek připravit jako suspenzi (ve vodě nebo mléku) a užít nebo podat ústy nebo výživovou sondou.

Zdravotnický pracovník Vám sdělí počet tobolek, které je třeba použít, přesné množství tekutiny (vody nebo mléka) potřebné ke smíchání s obsahem tobolky/tobolek k přípravě suspenze A přesné množství suspenze (ml) k odebrání, aby bylo dosaženo předepsané dávky přípravku Rozlytrek, která má být užita nebo podána.

Tabulka 1 uvádí předepsanou dávku, potřebný počet a sílu tobolek, množství vody nebo mléka ke smíchání s obsahem tobolky/tobolek k přípravě suspenze A množství suspenze k odebrání, aby bylo dosaženo předepsané dávky, která má být užita nebo podána.

K užití nebo podání správné předepsané dávky přípravku Rozlytrek může být zapotřebí odměřit menší množství suspenze, než jaký jste připravil(a).

K přípravě suspenze budete potřebovat:

• ● tobolky v počtu určeném zdravotnickým pracovníkem
• ● čistou prázdnou sklenici (není součástí balení)
• ● sklenici pitné vody nebo mléka pokojové teploty (do 30 °C)
• ● perorální stříkačku (vydanou lékárníkem) s ryskou po 0,5 ml na stupnici
• ● papírovou utěrku

Příprava suspenze přípravku Rozlytrek

Podání ústy

Podání prostřednictvím gastrické nebo nasogastrické sondy

Uchovávání přípravku Rozlytrek

• Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu a v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
• Pokud byl přípravek Rozlytrek vystaven teplotám nad 30 °C, vyhoďte jej a dodržujte pokyny pro likvidaci přípravku uvedené v kroku C1 a bodu 5 příbalové informace.
• Po přípravě jako perorální suspenze uchovávejte při teplotě do 30 °C a použijte během 2 hodin od přípravy.
• Přípravek Rozlytrek uchovávejte vždy mimo dohled a dosah dětí.

Příbalová informace: informace pro pacienta Rozlytrek 50 mg potahované granule v sáčku entrektinib

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací

• o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4. Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože

• obsahuje pro Vás důležité údaje.

• ● Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

• ● Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

• ● Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

• ● Pokud se u Vás vyskytne kterýkoliv z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

• ● Příbalová informace je napsána tak, jako by ji četla osoba, která léčivý přípravek užívá. Pokud léčivý přípravek podáváte dítěti, nahraďte v celém textu výraz „Vy“ výrazem „Vaše dítě“.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Rozlytrek a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Rozlytrek užívat

3. Jak se přípravek Rozlytrek užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Rozlytrek uchovávat

6. Obsah balení a další informace

7. Návod k použití

1. Co je přípravek Rozlytrek a k čemu se používá

Co je přípravek Rozlytrek Rozlytrek je protinádorový lék obsahující léčivou látku entrektinib. K čemu se přípravek Rozlytrek používá Rozlytrek se používá k léčbě:

• ● dospělých, dospívajících a dětí starších než 1 měsíc se solidními (pevnými) nádory v různých částech těla, které jsou způsobeny změnou v genu takzvaného „neurotrofního tyrozinkinázového receptoru“ (anglická zkratka je NTRK), nebo
• ● dospělých s plicním nádorem nazývaným „nemalobuněčný karcinom plic“ (anglická zkratka je NSCLC), který je způsoben změnou v genu nazývaném „ROS1“.

Tento léčivý přípravek se používá k léčbě solidních nádorů, jestliže:

• ● máte v nádorových buňkách testem prokázanou změnu v genech nazývaných „NTRK“ (viz níže „Jak přípravek Rozlytrek působí“) a
• ● nádor se rozšířil uvnitř postiženého orgánu nebo do jiných orgánů v těle nebo operace k odstranění nádoru by pravděpodobně vedla k závažným komplikacím a
• ● neužíval(a) jste léčivé přípravky nazývané „inhibitory NTRK“
• ● jiné způsoby léčby byly neúčinné nebo pro Vás nejsou vhodné.

Tento léčivý přípravek se používá, jestliže máte plicní nádor (NSCLC), který:

• ● je „ROS1-pozitivní“, tzn. nádorové buňky mají změnu v genu nazývaném „ROS1“ (viz níže „Jak přípravek Rozlytrek působí“) a
• ● je pokročilý – např. rozšířil se do jiných částí těla (metastazoval) a
• ● nebyl(a) jste doposud léčen(a) léčivými přípravky nazývanými „inhibitory ROS1“. Jak přípravek Rozlytrek působí

Přípravek Rozlytrek působí tak, že blokuje účinek vadných enzymů. Tyto vadné enzymy jsou způsobeny změnou v genech NTRK nebo ROS1, které se podílejí na tvorbě těchto enzymů. Vadné enzymy vyvolávají růst nádorových buněk.

Přípravek Rozlytrek tak může zpomalit nebo zastavit růst nádoru. Může také přispět ke zmenšení nádoru.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Rozlytrek užívat

Neužívejte přípravek Rozlytrek

● jestliže jste alergický(á) na entrektinib nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete přípravek Rozlytrek užívat.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Rozlytrek se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, jestliže:

• ● nedávno u Vás došlo ke ztrátě paměti, zmatenosti, halucinacím nebo ke změnám duševního stavu
• ● jste měl(a) zlomeniny nebo onemocnění, které může zvýšit riziko lámání kostí, nazývané „osteoporóza“ nebo „osteopenie“
• ● užíváte léčivé přípravky ke snížení hladin kyseliny močové v krvi
• ● máte srdeční selhání (srdce nedokáže čerpat dostatečné množství krve k zásobování těla

kyslíkem) – známky mohou zahrnovat kašel, dušnost nebo otoky nohou nebo rukou ● máte nebo jste někdy měl(a) problémy se srdcem nebo poruchu vedení vzruchu nazývanou „prodloužený interval QTc“ – to ukazuje „elektrokardiogram“ (EKG) nebo nízké hladiny elektrolytů v krvi

● máte vrozenou poruchu nazývanou „intolerance galaktózy“, „úplný nedostatek laktázy“ nebo „malabsorpci glukózy a galaktózy“.

Jestliže se Vás cokoliv z výše uvedeného týká (nebo pokud si nejste jistý(á)), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete přípravek Rozlytrek užívat.

Další léčivé přípravky a přípravek Rozlytrek

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Přípravek Rozlytrek může ovlivnit působení některých jiných léčivých přípravků. Některé jiné léčivé přípravky také mohou ovlivnit působení přípravku Rozlytrek.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka zejména tehdy, jestliže užíváte kterýkoliv z následujících přípravků:

• ● k léčbě plísňových infekcí (antimykotika), např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol

• ● k léčbě AIDS/infekce HIV, např. ritonavir nebo sachinavir

• ● k léčbě deprese, např. paroxetin, fluvoxamin nebo rostlinný přípravek k léčbě deprese – třezalka tečkovaná

• ● k léčbě záchvatovitých stavů, např. fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital

• ● k léčbě tuberkulózy, např. rifampicin nebo rifabutin

• ● k léčbě solidních nádorů a nádorů krve – topotekan, lapatinib, mitoxantron, apalutamid nebo methotrexát

• ● k léčbě zánětu kloubů nebo autoimunitního onemocnění kloubů (revmatoidní

artritida) – methotrexát ● k léčbě migrény – ergotamin

• ● k léčbě těžkých bolestí – fentanyl
• ● k léčbě duševního onemocnění (psychóz) nebo Tourettova syndromu – pimozid
• ● k léčbě nepravidelného srdečního tepu – chinidin
• ● proti tvorbě krevních sraženin – warfarin nebo dabigatran-etexilát
• ● k léčbě žaludečního refluxu (pálení žáhy) – cisaprid nebo omeprazol
• ● ke snížení cholesterolu v krvi – atorvastatin, pravastatin nebo rosuvastatin
• ● k potlačení imunitního systému nebo k zabránění odmítnutí transplantovaného orgánu – sirolimus, takrolimus nebo cyklosporin
• ● ke snížení hladiny krevního cukru – repaglinid nebo tolbutamid
• ● k léčbě vysokého krevního tlaku – bosentan, felodipin, nifedipin nebo verapamil
• ● k léčbě zánětu nebo pocitu na zvracení – dexamethason. Jestliže se Vás cokoliv z výše uvedeného týká (nebo pokud si nejste jistý(á)), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete přípravek Rozlytrek užívat.

Užívání přípravku Rozlytrek s jídlem a pitím

Během léčby tímto přípravkem nepijte grapefruitovou šťávu a nejezte grapefruity nebo hořké pomeranče. Mohou zvýšit množství přípravku v krvi na škodlivou úroveň.

Ženy a antikoncepce

Během užívání tohoto přípravku nesmíte otěhotnět, protože přípravek může poškodit dítě. Můžete-li otěhotnět, musíte používat vysoce účinnou antikoncepci:

• ● během léčby a
• ● nejméně 5 týdnů po ukončení léčby.

Není známo, zda přípravek Rozlytrek snižuje účinnost antikoncepčních přípravků (antikoncepčních tablet nebo hormonálních implantátů). Je třeba používat jinou spolehlivou antikoncepční metodu, jako je bariérová metoda (jako je kondom).

Poraďte se se svým lékařem o správných metodách antikoncepce pro sebe a pro svého partnera. Muži a antikoncepce

Během užívání tohoto přípravku nesmí Vaše partnerka otěhotnět, protože přípravek může poškodit dítě. Může-li Vaše partnerka otěhotnět, musíte používat vysoce účinnou antikoncepci:

• ● během léčby a
• ● nejméně 3 měsíce po ukončení léčby. Poraďte se se svým lékařem o správných metodách antikoncepce pro sebe a pro svou partnerku. Těhotenství
• ● Pokud jste těhotná, přípravek Rozlytrek neužívejte. Přípravek může nenarozené dítě poškodit.
• ● Pokud během užívání přípravku nebo během 5 týdnů po poslední dávce otěhotníte, okamžitě to sdělte svému lékaři.

Kojení

Během užívání tohoto přípravku nekojte. Není známo, zda přípravek Rozlytrek může přecházet do mateřského mléka, a může tak poškodit dítě.

Řízení dopravních prostředků, jízda na kole a obsluha strojů

Přípravek Rozlytrek může ovlivnit schopnost řídit, jezdit na kole nebo obsluhovat stroje. Přípravek Rozlytrek může způsobit, že: ● máte rozmazané vidění ● cítíte únavu, závrať nebo omdlíte

● máte změny psychiky, cítíte se zmatený(á) nebo vidíte věci, které neexistují (halucinace).

• V takovém případě nesmíte řídit, jezdit na kole ani obsluhovat stroje, dokud se Vám neudělá lépe. Poraďte se s lékařem nebo lékárníkem o vhodnosti řízení, jízdy na kole nebo obsluhování strojů. Přípravek Rozlytrek obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 600mg dávce, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“. Viz bod 6.

3. Jak se přípravek Rozlytrek užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Užívaná dávka Pro dospělé:

• ● Doporučená dávka přípravku je 12 sáčků jednou denně (celkem 600 mg). Jeden sáček obsahuje 50 mg.

• ● Pokud Vám nebude dobře, lékař může dávku snížit, krátkodobě léčbu přerušit nebo může přípravek úplně vysadit.

Pro dospívající a děti starší než 1 měsíc:

• ● Lékař Vašeho dítěte na základě výšky a tělesné hmotnosti dítěte stanoví správnou dávku, kterou bude dítě užívat.
• ● Bude-li třeba, lékař Vašeho dítěte dávku zkontroluje a změní.

Přípravek Rozlytrek je dostupný také jako tvrdé tobolky pro pacienty, kteří dokáží polknout tobolky vcelku. Tobolky lze také připravit jako perorální suspenze pro pacienty, kteří nemohou polykat měkkou stravu nebo vyžadují použití výživové sondy.

Jak se přípravek užívá Přípravek Rozlytrek potahované granule užívejte ústy – nasypané na měkké stravě.

• Obsah sáčku s potahovanými granulemi nedělte za účelem přípravy menší dávky.
• Potahované granule se nasypou na jednu nebo více lžic měkké stravy (např. jablečného pyré, jogurtu nebo pudinku) a užijí se do 20 minut po smíchání.
• Kvůli hořké chuti potahované granule nedrťte ani nekousejte.
• Po užití přípravku se napijte vody.
• Potahované granule se nesmí užívat prostřednictvím výživové sondy – mohly by sondu ucpat.

Přečtěte si „Návod k použití“ na konci této příbalové informace

Pečlivě si přečtěte „Návod k použití“ s pokyny k užívání nebo podávání přípravku Rozlytrek na konci této příbalové informace a řiďte se jím. Obsahuje podrobné pokyny k přípravě dávky pomocí potahovaných granulí a měkké stravy.

Jestliže po užití přípravku Rozlytrek zvracíte

Jestliže dojde bezprostředně po podání dávky pacientovi k vyzvracení nebo vyplivnutí části dávky nebo celé dávky, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem, jak dále postupovat.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Rozlytrek, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) více přípravku Rozlytrek, než jste měl(a), vyhledejte okamžitě lékaře nebo jděte do nemocnice. Vezměte si s sebou balení s přípravkem a tuto příbalovou informaci.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Rozlytrek

• ● Jestliže do další dávky zbývá více než 12 hodin, vezměte si zapomenutou dávku, jakmile si na ni vzpomenete.
• ● Jestliže do další dávky zbývá méně než 12 hodin, vynechanou dávku si neberte. Vezměte si další dávku v obvyklém čase.
• ● Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Rozlytrek

Před vysazením přípravku se poraďte s lékařem. Je důležité, abyste tento přípravek užíval(a) každý den, dokud Vám jej lékař bude předepisovat.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. U tohoto přípravku se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky.

Závažné nežádoucí účinky

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků, sdělte to okamžitě svému lékaři. Lékař může snížit dávku, krátkodobě léčbu přerušit nebo může přípravek úplně vysadit, jestliže:

• ● máte kašel, dušnost nebo otoky nohou nebo rukou (zadržování tekutin). Tyto nežádoucí účinky mohou být známkami srdečních problémů (městnavé srdeční selhání)
• ● cítíte se zmatený(á), máte změny nálady, zhoršení paměti nebo vidíte věci, které neexistují (halucinace)
• ● cítíte závrať nebo točení hlavy nebo cítíte nepravidelný nebo zrychlený tlukot srdce – může jít o známku abnormálního srdečního rytmu
• ● všimnete si jakékoli bolesti kloubů, bolesti kostí, deformit nebo změn schopnosti se hýbat, protože toto může být známka zlomenin
• ● máte problémy s ledvinami nebo artritidu (zánět kloubu) – můžete mít vysoké hladiny kyseliny močové v krvi.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, sdělte to okamžitě svému lékaři.

Další nežádoucí účinky

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoliv z následujících nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře:

Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob:

• ● únava
• ● změny chutě
• ● pocit nestability nebo točení hlavy
• ● rozmazané vidění
• ● otok
• ● průjem nebo zácpa
• ● pocit na zvracení
• ● obtížné polykání
• ● poruchy čití, jako jsou svědění, brnění nebo pálení
• ● vyrážka
• ● dušnost
• ● kašel nebo horečka
• ● bolest hlavy
• ● zvýšení tělesné hmotnosti
• ● zvracení
• ● bolest nebo slabost svalů
• ● bolest včetně bolesti zad, bolest v zátylku (krku), bolest svalů a kostí, bolest v končetinách
• ● bolest břicha
• ● bolest kloubů
• ● abnormální nepříjemné pocity v rukou nebo nohou
• ● porucha svalové koordinace, nejistota při chůzi
• ● poruchy normálního spánkového režimu
• ● plicní infekce
• ● infekce močových cest
• ● neschopnost úplně vyprázdnit močový měchýř
• ● snížená chuť k jídlu
• ● nízký krevní tlak
• ● snížení počtu bílých krvinek nazývaných neutrofily
• ● nedostatek červených krvinek (chudokrevnost)
• ● zvýšení hladiny některých jaterních enzymů (AST/ALT) v krvi
• ● zvýšení hladiny kreatininu v krvi (kreatinin je látka běžně vylučovaná ledvinami do moči). Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob:
• ● poruchy nálady
• ● dehydratace (nedostatek tekutin)
• ● tekutina kolem plic
• ● mdloba
• ● zvýšená citlivost kůže na slunce. Méně časté: mohou postihnout méně než 1 ze 100 osob:
• ● změny v určitých chemických látkách v krvi, které jsou způsobené rychlým rozpadem nádorových buněk – to může poškodit orgány včetně ledvin, srdce a jater
• ● zánět srdečního svalu.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoliv z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Rozlytrek uchovávat

• ● Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• ● Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na sáčku za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
• ● Uchovávejte potahované granule v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
• ● Po přidání k měkké stravě užijte během 20 minut od přípravy.
• ● Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informaceCo přípravek Rozlytrek obsahujeLéčivou látkou je entrektinib. Jeden sáček obsahuje 50 mg entrektinibu.Dalšími složkami jsou:

• ● jádro granule: mikrokrystalická celulóza (E 460), kyselina vinná (E 334), koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551), sodná sůl kroskarmelózy (E 468), natrium-stearyl-fumarát, mannitol (E 421), magnesium-stearát (E 470b).
• ● potahová vrstva: oxid titaničitý (E 171), mastek, žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172), černý oxid železitý (E 172), makrogol 3350, částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol.

Jak přípravek Rozlytrek vypadá a co obsahuje toto balení

Rozlytrek 50 mg potahované granule jsou hnědooranžové nebo šedooranžové granule v sáčku. Krabička obsahuje 42 sáčků.

Držitel rozhodnutí o registraci

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

Výrobce

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg N.V. Roche S.A. België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

България

Рош България ЕООД Тел: +359 2 474 5444

Latvija Roche Latvija SIA Tel.: +371 - 6 7039831

Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel.: +370 5 2546799

Česká republika Roche s.r.o. Tel.: +420 - 2 20382111

Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99

Deutschland Roche Pharma AG Tel.: +49 (0) 7624 140

Eesti Roche Eesti OÜ Tel.: + 372 6 177 380

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel.: +36 - 1 279 4500

Nederland Roche Nederland B.V. Tel.: +31 (0) 348 438050

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Österreich

Roche Austria GmbH Tel.: +43 (0) 1 27739

Ελλάδα, Κύπρος Roche (Hellas) A.E. Ελλάδα Τηλ: +30 210 61 66 100

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 - 22 345 18 88

España Roche Farma S.A. Tel.: +34 - 91 324 81 00

France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Hrvatska Roche d.o.o. Tel.: +385 1 4722 333

Ireland, Malta Roche Products (Ireland) Ltd. Ireland/L-Irlanda Tel.: +353 (0) 1 469 0700

Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Italia Roche S.p.A. Tel.: +39 - 039 2471

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel.: +351 - 21 425 70 00

România

Roche România S.R.L. Tel.: +40 21 206 47 01

Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel.: +386 - 1 360 26 00

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel.: +421 - 2 52638201

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Sverige Roche AB Tel.: +46 (0) 8 726 1200

Tato příbalová informace byla naposledy revidována.

Tomuto léčivému přípravku bylo uděleno tzv. podmínečné schválení. Znamená to, že informace o tomto přípravku budou přibývat.

Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována.

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

7. Návod k použitíRozlytrek

(entrektinib) Potahované granule k perorálnímu podání

Tento návod k použití obsahuje pokyny k přípravě, užívání a podání přípravku Rozlytrek ve formě potahovaných granulí.

Než začnete

• Před užitím nebo podáním přípravku Rozlytrek ve formě potahovaných granulí si přečtěte návod k použití.
• Požádejte zdravotnického pracovníka, aby Vám před zahájením léčby ukázal, jak se přípravek Rozlytrek používá.
• Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání přípravku Rozlytrek, zeptejte se zdravotnického pracovníka.

Důležité informace, se kterými se musíte seznámit před přípravou a užitím nebo podáním přípravku Rozlytrek

• Zdravotnický pracovník Vám ukáže, jak se správně připravuje a užívá nebo podává dávka přípravku Rozlytrek ve formě potahovaných granulí. Přípravek Rozlytrek ve formě potahovaných granulí vždy užívejte nebo podávejte přesně podle pokynů zdravotnického pracovníka.
• Přípravek Rozlytrek neužívejte ani nepodávejte nikomu jinému, dokud Vám zdravotnický pracovník neukáže správný způsob přípravy a užití nebo podání přípravku Rozlytrek.
• Před použitím a po použití přípravku Rozlytrek si umyjte ruce.
• Před použitím zkontrolujte datum doby použitelnosti a případné poškození přípravku. Nepoužívejte přípravek, jestliže doba použitelnosti již uplynula, nebo pokud je poškozený.
• Jestliže dojde bezprostředně po podání dávky pacientovi k vyzvracení nebo vyplivnutí části dávky nebo celé dávky, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem, jak dále postupovat.
• Podejte do 20 minut od přípravy.

Dávkování přípravku Rozlytrek potahované granule Zdravotnický pracovník určí správnou denní dávku přípravku Rozlytrek pro Vás nebo pro Vaše dítě.

• Jeden sáček obsahuje 50 mg přípravku Rozlytrek.
• Obsah sáčku s potahovanými granulemi nedělte za účelem přípravy menší dávky.
• Přípravek Rozlytrek potahované granule užívejte ústy – nasypané na měkké stravě. Potahované granule se nasypou na jednu nebo více lžic měkké stravy (např. jablečného pyré, jogurtu nebo pudinku) a užijí se do 20 minut od přípravy.
• Kvůli hořké chuti potahované granule nedrťte ani nekousejte.
• Po užití přípravku se napijte vody.
• Potahované granule se nesmí užívat prostřednictvím výživové sondy – mohou sondu ucpat.

Příprava k podání přípravku Rozlytrek

Uchovávání přípravku Rozlytrek

• Uchovávejte potahované granule při teplotě do 30 °C a v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

• Pokud byl přípravek Rozlytrek vystaven teplotám nad 30 °C, vyhoďte jej, viz bod 5 příbalové informace.

• Přípravek Rozlytrek uchovávejte vždy mimo dohled a dosah dětí.

PŘÍLOHA IV VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ ZMĚNY V REGISTRACI

Vědecké závěry

S ohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizované zprávy / aktualizovaných zpráv o bezpečnosti (PSUR) entrektinibu dospěl výbor PRAC k těmto vědeckým závěrům:

S ohledem na údaje o myokarditidě dostupné z klinických hodnocení, literatury, spontánních hlášení, včetně devíti případů s těsnou časovou souvislostí a positivní dechallenge, výbor PRAC považuje kauzální vztah entrektinibu a myokarditidy za přinejmenším opodstatněně možný. Výbor PRAC dospěl k závěru, že informace o přípravcích obsahujících entrektinib mají být odpovídajícím způsobem upraveny.

Po přezkoumání doporučení výboru PRAC výbor CHMP souhlasí s jeho celkovými závěry a zdůvodněním.

Zdůvodnění změny v registraci

Na základě vědeckých závěrů týkajících se entrektinibu výbor CHMP zastává stanovisko, že poměr přínosů a rizik léčivého přípravku obsahujícího / léčivých přípravků obsahujících entrektinib zůstává nezměněný, a to pod podmínkou, že v informacích o přípravku budou provedeny navrhované změny.

Výbor CHMP doporučuje změnu v registraci.