PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Rukobia 600 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 600 mg fostemsaviru jako fostemsavir-trometamol. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Tableta s prodlouženým uvolňováním

Béžové bikonvexní oválné tablety o délce přibližně 19 mm, šířce přibližně 10 mm a tloušťce přibližně 8 mm, s vyraženým „SV 1V7“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Rukobia je v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky indikován k léčbě infekce multirezistentním HIV-1 u dospělých, pro něž jinak není možné vytvořit supresivní antivirový léčebný režim (viz body 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podáníPřípravek Rukobia má být předepsán lékařem, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.DávkováníDoporučená dávka je 600 mg fostemsaviru dvakrát denně.

Vynechané dávky Vynechá-li pacient dávku fostemsaviru, má pacient užít vynechanou dávku co nejdříve, jakmile si vynechání uvědomí, pokud se neblíží čas na další dávku. V takovém případě pacient vynechanou dávku neužije a pokračuje v obvyklém dávkovacím schématu. Pacient nemá vynechanou dávku nahradit zdvojnásobením následující dávky.

Starší pacienti Není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

• U pacientů s poruchou funkce ledvin či na hemodialýze není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce jater

• U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost fostemsaviru u dětí a dospívajících do 18 let nebyly dosud stanoveny.

• V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání Perorální podání. Fostemsavir se může užívat s jídlem nebo nalačno (viz bod 5.2). Tablety s prodlouženým uvolňováním se polykají celé a zapíjejí vodou. Tablety se nemají kousat, drtit ani dělit.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Podávání souběžně se silnými induktory CYP3A jako jsou mimo jiné karbamazepin, fenytoin, mitotan, enzalutamid, rifampicin a třezalka tečkovaná (viz bod 4.5).

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Imunorestituční zánětlivý syndrom

• U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí v době zahájení antiretrovirové léčby (ART) se může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce, která může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení antiretrovirové léčby. Mezi takovéto příklady patří cytomegalovirová retinitida, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie způsobená patogenem Pneumocystis jirovecii (dříve P. carinii). Jakékoli symptomy zánětu je třeba bezodkladně vyhodnotit a je-li to nutné, zahájit léčbu. Ve stavu imunitní reaktivace byl hlášen také výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba, autoimunitní hepatitida, polymyozitida a Guillainův–Barrého syndrom), hlášená doba do jejich nástupu je však variabilnější a k těmto příhodám může dojít mnoho měsíců po zahájení léčby a jejich projevy mohou být atypické. Prodloužení intervalu QTc

Bylo prokázáno, že vyšší než terapeutická dávka fostemsaviru (při Cmax přibližně 4,2krát vyšší než terapeutická dávka) významně prodlužuje interval QTc na elektrokardiogramu (viz bod 5.1). Při souběžném podávání fostemsaviru a léků se známým rizikem vzniku arytmie typu torsade de pointes (např. amiodaronem, disopyramidem, ibutilidem, prokainamidem, chinidinem nebo sotalolem) pacientům, u nichž bylo v minulosti zaznamenáno prodloužení QT intervalu, a rovněž pacientům s již existujícím relevantním kardiologickým onemocněním je třeba zachovávat opatrnost. K prodloužení QT intervalu navozenému léky mohou být náchylnější starší pacienti.

Pacienti souběžně infikovaní virem hepatitidy B nebo C

• U pacientů se souběžnou infekcí hepatitidou B a/nebo C se doporučuje monitorovat jaterní testy. Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií jsou vystaveni zvýšenému riziku vzniku těžkých a potenciálně fatálních nežádoucích jaterních reakcí. V případě souběžné antivirové léčby hepatitidy B nebo C rovněž prostudujte příslušné informace o přípravku k daným léčivým přípravkům. Oportunní infekce

Pacienty je nutné upozornit, že fostemsavir ani jiná antiretrovirová léčba infekci HIV nevyléčí a že u nich může docházet k vývoji oportunních infekcí a jiných komplikací vyskytujících se při infekci HIV. Pacienti proto musí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou těchto onemocnění spojených s infekcí HIV.

Osteonekróza

Přestože se u osteonekrózy předpokládá multifaktoriální etiologie (včetně užívání kortikosteroidů, bifosfonátů, konzumace alkoholu, těžké imunosuprese, vyššího indexu tělesné hmotnosti), byly případy jejího výskytu hlášeny i u pacientů s pokročilým onemocněním způsobeným HIV a/nebo u pacientů dlouhodobě vystavených kombinované antiretrovirové léčbě (CART). Pacienty je nutné upozornit, aby v případě, že budou pociťovat bolest či ztuhlost kloubů nebo pohybové obtíže, vyhledali lékaře.

Omezený rozsah antivirové aktivity In vitro údaje naznačují, že antivirová aktivita temsaviru je omezena na kmeny HIV-1 skupiny M. Přípravek Rukobia se nemá používat k léčbě infekcí v důsledku jiných kmenů HIV-1 než skupiny M (viz bod 5.1).

• V rámci HIV-1 skupiny M dochází k výrazně snížené antivirové aktivitě proti viru CRF01 AE. Dostupné údaje ukazují, že tento podtyp má přirozenou rezistenci k temsaviru (viz bod 5.1). Doporučuje se, aby se Rukobia nepoužívala k léčbě infekcí způsobených kmeny HIV-1 skupiny M podtypu CRF01 AE (viz bod 5.1). Interakce s jinými léčivými přípravky

Souběžné podávání fostemsaviru s elbasvirem/grazoprevirem se nedoporučuje, neboť zvýšená koncentrace grazopreviru může zvýšit riziko zvýšené hladiny ALT (viz bod 4.5).

Při souběžném podávání některých statinů, které jsou substráty OATP1B1/3 nebo BCRP (rosuvastatin, atorvastatin, pitavastatin, simvastatin a fluvastatin), s fostemsavirem je nutná úprava dávkování a/nebo pečlivá titrace dávky (viz bod 4.5).

Při podávání fostemsaviru s perorálními kontraceptivy zvyšoval temsavir koncentrace ethinylestradiolu.

• U pacientů, jimž je podáván fostemsavir, nemá denní dávka léčby na bázi estrogenu včetně perorálních kontraceptiv přesáhnout 30 µg ethinylestradiolu (viz bod 4.5). Opatrnosti je třeba zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory vzniku tromboembolických příhod.

Pokud je fostemsavir podáván současně s tenofovir-alafenamidem (TAF), očekává se, že temsavir zvýší plazmatické koncentrace TAF inhibicí OATP1B1/3 a/nebo BCRP. Doporučená dávka TAF je 10 mg při podávání současně s fostemsavirem (viz bod 4.5).

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinky dalších léčivých přípravků na farmakokinetiku temsaviru

Temsavir je substrátem P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP), ale nikoli transportérů organických aniontů OATP1B1 nebo OATP1B3. Jeho biotransformaci na dva cirkulující metabolity zprostředkovávají neidentifikované esterázy (36,1 %), kdy je metabolitem BMS-646915, nebo enzym cytochrom P450(CYP)3A4 (21,2 %), kdy je metabolitem BMS-930644.

Při souběžném podávání fostemsaviru se silným induktorem CYP3A rifampicinem bylo zaznamenáno významné snížení plazmatických koncentrací temsaviru. K významnému snížení plazmatických koncentrací temsaviru může dojít rovněž při souběžném podávání fostemsaviru s jinými silnými induktory CYP3A, což může vést ke ztrátě virologické odpovědi (viz bod 4.3).

Na základě výsledků klinických studií lékových interakcí kobicistatu a ritonaviru lze fostemsavir podávat souběžně se silnými inhibitory CYP3A4, BCRP a/nebo P-gp (např. klarithromycinem, itrakonazolem, posakonazolem a vorikonazolem) bez úpravy dávkování.

Účinek temsaviru na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků In vitro inhiboval temsavir OATP1B1 (IC50 = 32 µmol) a OATP1B3 (IC50 = 16 µmol). Vedle toho

inhiboval temsavir a jeho dva metabolity (BMS-646915 a BMS-930644) také BCRP (IC50 = 12; 35; resp. 3,5–6,3 µmol). Na základě těchto údajů se předpokládá, že temsavir bude mít vliv na

farmakokinetiku léčivých látek, které jsou substráty OATP1B1/3 nebo BCRP (např. rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, pitavastatin a fluvastatin). Pro určité statiny se proto doporučuje úprava dávkování a/nebo pečlivá titrace dávky.

Tabulkový přehled interakcí

• V tabulce 1 jsou uvedeny vybrané lékové interakce. Doporučení vycházejí buď ze studií lékových interakcí nebo interakcí predikovaných na základě předpokládané míry interakce a potenciálu výskytu závažných nežádoucích účinků či ztráty účinnosti. (Zkratky:  = zvýšení;  = snížení;  = bez významné

změny; AUC = plocha pod koncentrační křivkou v čase; Cmax= maximální zaznamenaná koncentrace, C

= koncentrace na konci dávkovacího intervalu; * = za použití srovnání údajů ze studií s historickými farmakokinetickými údaji).

Tabulka 1: Interakce

1Potenciální mechanismy lékových interakcí Léčivé přípravky prodlužující QT interval Informace o případné farmakodynamické interakci mezi fostemsavirem a léčivy prodlužujícími na EKG interval QTc nejsou k dispozici. Studie zdravých pacientů, u nichž vyšší než terapeutická dávka fostemsaviru vedla k prodloužení intervalu QTc, však ukazuje, že je při souběžném podávání fostemsaviru s léčivy se známým rizikem vzniku arytmie typu torsade de pointes třeba zachovávat opatrnost (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníTěhotenství

O podávání fostemsaviru těhotným ženám nejsou k dispozici žádné údaje, případně jsou tyto údaje pouze omezené (výstupy z méně než 300 případů těhotenství).

Studie na zvířatech nevykazují při expozici temsaviru v rozmezí odpovídajícím doporučené dávce

• u člověka přímé ani nepřímé škodlivé vlivy na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). U březích samic potkanů prochází fostemsavir a/nebo jeho metabolity placentou a vstupuje do tkání plodu. Z preventivních důvodů je tedy vhodné vyhnout se užívání přípravku Rukobia v průběhu těhotenství. Kojení Aby se zamezilo přenosu viru HIV, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.

Není známo, zda je fostemsavir/temsavir vylučován do lidského mateřského mléka. Dostupné toxikokinetické údaje získané u kojících samic potkanů vykázaly vylučování fostemsaviru/temsaviru do mléka (viz bod 5.3).

Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích fostemsaviru na fertilitu mužů a žen. Studie na zvířatech neukazují, že by fostemsavir měl při klinicky relevantních dávkách účinky na mužskou nebo ženskou fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fostemsavir má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je nutno informovat, že během léčby fostemsavirem byl hlášen výskyt bolestí hlavy, závratí a somnolence (viz bod 4.8). Při zvažování schopnosti pacienta řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje je třeba mít na paměti klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků fostemsaviru.

• 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejzávažnějším nežádoucím účinkem byl imunorestituční zánětlivý syndrom (viz bod 4.4). Nejběžněji zaznamenanými nežádoucími účinky byly průjem (24 %), bolest hlavy (17 %), nauzea (15 %), vyrážka (12 %), bolest břicha (12 %) a zvracení (11 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky zjištěné v rámci klinických hodnocení jsou uvedeny v tabulce 2 podle třídy orgánových systémů a frekvence výskytu. Frekvence jsou definovány jako velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000).

Tabulka 2: Tabulkový seznam nežádoucích účinků

1Vypočteno na základě údajů o bezpečnosti u 570 pacientů (n = 370 ze studie [BRIGHTE] fáze III ve

144. týdnu a n = 200 ze studie fáze IIb s průměrnou dobou trvání 174 týdnů).

• 2Zahrnuje imunorestituční zánětlivou reakci centrálního nervového systému a imunorestituční zánětlivý syndrom.
• 3Zahrnuje břišní diskomfort, bolest břicha a bolest v nadbřišku.
• 4Zahrnuje zvýšené hladiny ALT, AST, jaterních enzymů a aminotransferáz.
• 5Zahrnuje vyrážku, erytematózní vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku, svědivou vyrážku a vezikulózní vyrážku.
• 6Zahrnuje pruritus a generalizovaný pruritus. Popis vybraných nežádoucích účinků

Změny výsledků laboratorních chemických testů Po léčbě fostemsavirem bylo pozorováno zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy (CPK), ktera byla převážně mírně nebo středně zvýšená. Tyto změny byly vzácně spojeny s muskuloskeletálními obtížemi a nejsou považovány za klinicky relevantní.

Ke klinicky relevantnímu zvýšení hladiny kreatininu v séru došlo primárně u pacientů, u nichž byly identifikovány rizikové faktory snížené funkce ledvin včetně preexistující anamnézy onemocnění ledvin a/nebo souběžného podávání léčivých přípravků, u nichž je známo, že způsobují zvýšení hladiny kreatininu. Kauzální souvislost mezi fostemsavirem a zvýšenou hladinou kreatininu v séru nebyla prokázána.

Asymptomatické případy zvýšení hladiny kreatininu, kreatinfosfokinázy a jaterních enzymů byly převážně 1. a 2. stupně a nevyžadovaly přerušení léčby.

Po nasazení fostemsaviru bylo pozorováno zvýšení hladiny konjugovaného bilirubinu. Výskyt klinicky významných případů byl méně častý a byl ovlivněn výskytem přidružených závažných příhod spojených s komorbiditami, jež neměly souvislost s dávkováním zkoumané medikace (např. sepse, cholangiokarcinom nebo jiné komplikace souběžné virové jaterní infekce). U ostatních hlášených případů byla zvýšená hladina konjugovaného bilirubinu (bez klinického ikteru) obvykle přechodná, nebyla doprovázena zvýšením hladin jaterních aminotransferáz a podařilo se ji vyřešit při pokračující léčbě fostemsavirem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pro případ předávkování fostemsavirem neexistuje žádná specifická léčba. V případě předávkování se doporučuje monitorovat u pacienta možný výskyt jakýchkoli známek nebo příznaků nežádoucích reakcí a nasadit odpovídající symptomatickou léčbu. Dle potřeby je nutno uplatnit standardní podpůrná opatření

• včetně monitorování životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Protože se temsavir v plazmě silně váže na proteiny, je nepravděpodobné, že by dialýza významně napomohla jeho odstranění.

Další léčba se doporučuje podle klinického obrazu nebo dle doporučení národního toxikologického centra, pokud existuje.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika, ATC kód: J05AX29.

Mechanismus účinku Fostemsavir je proléčivo bez významné antivirové aktivity, které je po odštěpení fosfonooxymethylové skupiny in vivo hydrolyzována na aktivní složku, temsavir (viz bod 5.2). Temsavir se váže přímo na podjednotku gp120 v glykoproteinu gp160 tvořícím obalovou strukturu HIV-1 a selektivně inhibuje interakci mezi virem a buněčným receptorem CD4, čímž zabraňuje vstupu viru do hostitelských buněk a jejich infikování. Farmakodynamické účinky Antivirová aktivita v buněčné kultuře

Temsavir vykazoval proměnlivou aktivitu u podtypu HIV-1. Hodnoty IC50 se při působení proti klinicky izolovaným subtypům A, B, B', C, D, F, G a CRF01_AE v PBMC u temsaviru pohybovaly v rozmezí od 0,01 do > 2 000 nmol. Temsavir nebyl účinný proti HIV-2. Vzhledem k vysokým frekvencím polymorfismu S375H (98 %) a S375M/M426L/M434I (100 %) temsavir není aktivní proti virům skupiny O a skupiny N (viz bod 4.4).

Proti panelu 1 337 klinických izolátů v testu PhenoSense Entry byla průměrná hodnota IC50 1,73 nmol (rozmezí 0,018 až > 5 000 nmol). Testované izoláty zahrnovaly podtypy B (n = 881), C (n = 156), F1 (n = 48), A (n = 43), BF1 (n = 29), BF (n = 19), A1 (n = 17) a CRF01_AE (n = 5). Podtyp CRF01_AE byl spojen s vyššími hodnotami IC50 (u pěti z pěti izolátů přesahovaly hodnoty IC50 temsaviru 100 nmol). Na základě dostupných údajů je CRF01_AE považován za přirozeně rezistentní vůči temsaviru a to vzhledem k přítomnosti polymorfismů na pozicích S375H a M475I (viz níže).

Antivirová účinnost v kombinaci s jinými antivirotiky Během testování temsaviru in vitro nebyl pozorován antagonismus abakaviru, didanosinu, emtricitabinu, lamivudinu, stavudinu, tenofovir-disoproxilu, zidovudinu, efavirenzu, nevirapinu, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, ritonaviru, sachinaviru, enfuvirtidu, maraviroku, ibalizumabu, delavirdinu, rilpivirinu, darunaviru, dolutegraviru nebo raltegraviru. Kromě toho antivirotika bez vlastní aktivity proti HIV (entekavir, ribavirin) nemají na účinnost temsaviru žádný zjevný účinek.

Rezistence in vitro Sériové pasážování laboratorních kmenů LAI, NL4-3 nebo Bal ve zvyšujících se koncentracích temsaviru (TMR) po dobu 14 až 49 dní vedlo u gp120 k substitucím na pozicích L116, A204, M426, M434 a M475. Byly zkoumány fenotypy rekombinantních LAI virů obsahujících substituce selektované TMR. Dále byly hodnoceny fenotypy virů se substitucemi na pozici S375, které byly v rámci klinických studií hodnotících fostemsavir zjištěny ve vzorcích pořízených před zahájením léčby. Fenotypy, u nichž se substituce považují za klinicky relevantní, jsou uvedeny v tabulce níže (tabulka 3).

Tabulka 3: Fenotypy rekombinantních LAI virů obsahujících klinicky relevantní substituce gp120

Poznámka: Fenotyp substitucí na pozicích L116 a A204 nebyl do tabulky zařazen, protože není považován za klinicky relevantní.

Temsavir si uchoval účinnost proti laboratorně odvozeným virům nezávislým na CD4. Zkřížená rezistence

Nebyla prokázána zkřížená rezistence na zástupce jiných tříd antiretrovirotik. Temsavir si zachoval aktivitu divokého typu proti virům rezistentním k INSTI raltegraviru; NNRTI rilpivirinu a efavirenzu; NRTI abakaviru, lamivudinu, tenofoviru, zidovudinu a PI atazanaviru a darunaviru. Abakavir, tenofovir, efavirenz, rilpivirin, atazanavir, darunavir a raltegravir si navíc zachovaly aktivitu proti mutantním virům se sníženou citlivostí na temsavir (S375M, M426L nebo M426L plus M475I).

Nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence mezi temsavirem a maravirokem nebo enfuvirtidem. Temsavir byl aktivní proti virům s rezistencí na enfuvirtid. Některé CCR5-tropní viry rezistentní k maraviroku vykazovaly sníženou citlivost k temsaviru, nicméně nebyla zjištěna absolutní korelace mezi

rezistencí k maraviroku a sníženou citlivostí k temsaviru. Maravirok a enfuvirtid si zachovaly aktivitu proti klinickým obálkám ze studie fáze IIa (206267), které měly sníženou citlivost k temsaviru a obsahovaly substituce S375H, M426L nebo M426L plus M475I.

Temsavir byl aktivní proti několika virům rezistentním vůči ibalizumabu. Ibalizumab si zachoval aktivitu proti virům s mutací na místě, které měly sníženou citlivost k temsaviru (S375M, M426L nebo M426L plus M475I). HIV-1 gp120 E202 byla identifikována jako vzácná léčebně podmíněná substituce v BRIGHTE, která může snižovat citlivost k temsaviru a v závislosti na sekvenčním kontextu obalu může vést také ke snížené citlivosti k ibalizumabu.

Virologická odpověď ve dni 8 podle genotypu a fenotypu v BRIGHTE Účinek polymorfismů souvisejících s rezistencí na gp120 (RAP) na odpověď na funkční monoterapii fostemsavirem v 8. dni byl hodnocen ve studii fáze III (BRIGHTE [205888]) u již silně předléčených dospělých pacientů. Přítomnost polymorfismu souvisejícího s rezistencí na gp120 v klíčových místech S375, M426, M434 nebo M475 byla spojena s nižším celkovým poklesem HIV-1 RNA a menším počtem pacientů, kteří dosáhli poklesu HIV- 1 RNA >0,5 log10 ve srovnání s pacienty beze změn na těchto

• místech (tabulka 4).

Násobná změna citlivosti na temsavir při screeningu byla u izolovaných pacientů vysoce variabilní v rozmezí od 0,06 do 6,651. Účinek screeningového fenotypu fostemsaviru na odpověď >0,5 log10 poklesu 8. den byl hodnocen u populace ITT-E (tabulka 5). I když se tedy zdá, že lze vypozorovat trend ke snížení klinické odpovědi při vyšších hodnotách IC50 TMR, nedokáže tato výchozí proměnná spolehlivě předpovědět výsledky účinnosti v rámci populace dle léčebného záměru.

Tabulka 4: Virologická odpověď v 8. dni (randomizovaná kohorta) podle polymorfismusouvisejícího s rezistencí na gp120 (RAP) ve výchozím stavu – populace ITT-E

• a. Změna v HIV-1 RNA (log10 kopií/ml) mezi 1. a 8. dnem, n (%)
• b. Pacienti, u nichž nebyla informace o kategorii virologické odpovědi 8. den k dispozici kvůli chybějící informaci o RNA HIV-1 1. nebo 8. den, n (%)

Poznámka: Substituce na pozici S375Y nebyla zahrnuta do seznamu substitucí předdefinovaných pro analýzu ve studii fáze III, ačkoli byla následně identifikována jako nový polymorfismus a bylo prokázáno, že in vitro podstatně snižuje citlivost obalové struktury LAI na TMR. RAP = polymorfismus související s rezistencí

Tabulka 5: Virologická odpověď v 8. dni (randomizovaná kohorta) podle fenotypu ve výchozímstavu – populace ITT-E

Antivirová aktivita proti podtypu AE

• V rámci HIV-1 skupiny M vykazoval temsavir výrazně sníženou antivirovou aktivitu proti izolátům podtypu AE. Rukobia se nedoporučuje používat k léčbě infekcí způsobených podtypem HIV-1 skupiny M podtypu CRF01_AE kmenů. Genotypizace podtypu AE virů identifikovala polymorfismy v aminokyselinových pozicích S375H a M475I v gp120, které byly spojeny se sníženou citlivostí na fostemsavir. Podtyp AE je převládající podtyp v jihovýchodní Asii, ale jinde se často nevyskytuje.

Dva pacienti v randomizované kohortě měli při screeningu virus podtypu AE. Jeden pacient (násobná změna EC50 > 4747krát a gp120 substituce na S375H a M475I na počátku) nereagoval na fostemsavir v den 8. Druhý pacient (násobná změna EC50298krát a substituce gp120 na S375N na počátku léčby) dostával placebo během funkční monoterapie. Oba pacienti měli HIV RNA <40 kopií/ml v týdnu 96 při nasazení fostemsaviru plus OBT, který zahrnoval dolutegravir.

Vznik rezistence in vivo Procento pacientů, u kterých došlo k virologickému selhání v analýze v týdnu 96, bylo 25 % (69/272) v randomizované kohortě (tabulka 6). Celkově 50 % (26/52) virů u hodnocených pacientů s virologickým selháním v randomizované kohortě mělo genotypové substituce gp120, které se objevily v léčbě, na čtyřech klíčových místech (S375, M426, M434, a M475).

Medián násobné změny EC50temsaviru byl při selhání u randomizovaných hodnotitelných izolátů s vznikajícími substitucemi gp120 na pozicích 375, 426, 434 nebo 475 (n = 26) 1 755násobný ve srovnání s 3násobkem pro izoláty bez vznikajících substitucí gp120 v těchto pozicích (n = 26).

Z 25 hodnotitelných pacientů v randomizované kohortě s virologickým selháním a vznikajícími substitucemi S375N a M426L a (méně často) S375H/M, M434I a M475I, 88 % (22/25) mělo IC50 temsaviru poměr násobné změny > 3násobně (poměr násobné změny uvádí násobné změny IC50 temsaviru u pacientů, kterým je podaná léčba, ve srovnání s výchozím stavem).

Celkem 21/69 (30 %) izolátů viru u pacientů s virologickým selháním v randomizované kohortě mělo genotypovou nebo fenotypovou rezistenci na alespoň jeden lék v OBT při screeningu a u 48 % (31/64) virologických selhání s dostupnými daty po výchozím stavu měly izoláty viru vznikající rezistenci na alespoň jeden lék v OBT.

• V nerandomizované kohortě byla virologická selhání pozorována u 51 % (50/99) do 96. týdne (tabulka 6). Zatímco při screeningu byl podíl virů se substitucí související s rezistencí na gp120 mezi pacienty v randomizovaných a nerandomizovaných kohortách podobný, podíl izolátů viru s nově vznikajícími substitucemi souvisejícími s rezistencí gp120 byl vyšší u nerandomizovaných pacientů (75 % vs. 50 %). Medián změny EC50 temsaviru při selhání u nerandomizovaných hodnotitelných izolátů u pacientů se vznikajícími substitucemi v pozicích 375, 426, 434 nebo 475 (n = 33) byl 4,216násobný a 402násobný pro izoláty bez substitucí v těchto pozicích (n = 11).

Z 32 hodnotitelných virologických selhání v nerandomizované kohortě se vznikajícími substitucemi S375N a M426L a (méně často) S375H/M, M434I a M475I mělo 91 % (29/32) poměr násobné změny IC50 temsaviru > 3násobný.

Celkem 45/50 (90 %) virů u pacientů s virologickým selháním v nerandomizované kohortě byla genotypová nebo fenotypová rezistence na alespoň jeden lék v OBT při screeningu a u 55 % (27/49) virologických selhání s údaji po výchozím stavu měly izoláty viru vznikající rezistenci na alespoň jeden lék v OBT.

Tabulka 6: Virologické selhání ve studii BRIGHTE

EN RAPs = polymorfismus spojený s rezistencí obalové struktury; EN RAS = substituce spojená s rezistencí k obalové struktuře

• a. Substituce na pozici: S375, M426, M434, M475.
• b. Substituce: S375H, S375M, S375N, M426L, M434I, M475I.
• c. Poměr násobné změny IC50 temsaviru >3násobný je mimo obvyklou variabilitu pozorovanou v testu PhenoSense Entry.

Projevy na elektrokardiogramu V randomizované, placebem a aktivně kontrolované, dvojitě zaslepené, zkřížené podrobné studii QT bylo 60 zdravým pacientům v náhodném pořadí perorálně podáváno placebo, fostemsavir v dávce 1200 mg jednou denně, fostemsavir v dávce 2 400 mg dvakrát denně a moxifloxacin v dávce 400 mg (aktivní kontrola). Fostemsavir podávaný v dávce 1 200 mg jednou denně neměl klinicky významný účinek na interval QTc, protože maximální průměrný rozdíl v QTc (nejvyšší horní hranice oboustranného 90% intervalu spolehlivosti) oproti placebu po korekci na výchozí hodnoty pomocí metody dle Fridericia (QTcF) dosahoval 4,3 (6,3) milisekund (což je pod klinicky významnou hranicí 10 milisekund). Fostemsavir podávaný v dávce 2 400 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů však byl spojen s klinicky významným prodloužením intervalu QTc, protože maximální průměrný rozdíl v QTc (horní hranice oboustranného 90% intervalu spolehlivosti) oproti placebu po korekci na výchozí hodnoty pomocí metody dle Fridericia (QTcF) dosahoval 11,2 (13,3) milisekund. V ustáleném stavu při podávání fostemsaviru v dávce 600 mg dvakrát denně byla zjištěná průměrná hodnota Cmax temsaviru přibližně 4,2násobně nižší než koncentrace temsaviru, u níž se předpokládá prodloužení intervalu QTcF o 10 milisekund (viz bod 4.4).

Klinická účinnost Informace o účinnosti fostemsaviru u silně předléčených dospělých pacientů infikovaných HIV jsou založeny na údajích z částečně randomizované, mezinárodní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III BRIGHTE (205888), do které bylo zařazeno 371 silně předléčených pacientů infikovaných HIV-1, u nichž se vyskytla rezistence na více tříd léčiv. U všech pacientů bylo podmínkou pro zařazení do studie, aby virová nálož dosahovala ≥400 kopií/ml a aby ve výchozím stavu vzhledem k rezistenci, nesnášenlivosti, kontraindikacím nebo jiným bezpečnostním rizikům připadaly v úvahu nanejvýš dvě třídy antiretrovirotik. Při screeningu byla u pacientů z randomizované kohorty aktivní jedna, ale ne více jak dvě plně aktivní a dostupná antiretrovirotika, která byla v rámci efektivního základního léčebného režimu kombinována. Po dobu 8 dnů funkční monoterapie byl 272 pacientům vedle jejich stávajícího selhávajícího lékového režimu zaslepeně podáván buď fostemsavir v dávce 600 mg dvakrát denně (n = 203), nebo placebo (n = 69). Po 8. dni byl randomizovaným pacientům podáván otevřeně fostemsavir v dávce 600 mg dvakrát denně plus optimalizovaná základní léčba (OBT). Randomizovaná kohorta poskytuje primární důkazy o účinnosti fostemsaviru. V rámci nerandomizované kohorty bylo 99 pacientů, pro něž nebyla při screeningu k dispozici plně účinná, schválená antiretrovirotika, léčeno otevřeně fostemsavirem v dávce 600 mg dvakrát denně plus

jim byla od 1. dne podávána optimalizovaná základní léčba. Jako součást optimalizované základní léčby bylo povoleno použití doposud neschválených zkoumaných léčiv.

• Tabulka 7: Shrnutí demografických a výchozích charakteristik populace ITT-E ve studii BRIGHTE

Populace

• a. Pacientům randomizovaným do skupiny s placebem byl během otevřené fáze podáván fostemsavir 600 mg BID.
• b. V případech, kdy není známo přesné datum narození, je věk odhadován.
• c. Anamnéza AIDS = ano, pokud je u pacienta hodnota nadir CD4+ T-lymfocytů < 200 buněk/mm3, nebo pokud je odpověď na otázku „Má subjekt AIDS?“ ve formuláři CRF mapujícím anamnézu onemocnění „ano“.
• d. N = 15 (15 %) pacientům byl podáván ibalizumab, který při zahájení studie BRIGHTE patřil mezi doposud neschválená zkoumaná léčiva.

Analýza primárního cílového parametru hodnotící upravený průměrný pokles RNA HIV-1 v randomizované kohortě mezi 1. a 8. dnem prokázala superioritu fostemsaviru ve srovnání s placebem (pokles 0,79 vs. 0,17 log10; p < 0,0001, analýza populace dle původního léčebného záměru – ITT-E) (tabulka 8).

Tabulka 8: Změna v koncentraci HIV-1 RNA log10 (kopií/ml) v plazmě mezi 1. a 8. dnem v rámcistudie BRIGHTE (randomizovaná kohorta) – populace ITT-E

• a. Průměrná hodnota log10 HIV-1 RNA upravená dle 1. dne.
• b. Rozdíl: fostemsavir – placebo.
• c. Průměrná hodnota změny virové nálože ve srovnání s výchozí hodnotou (fostemsavir = placebo). Poznámka: p-hodnota z Levenova testu homogenity rozptylu dosahuje 0,2082.
• d. Dva pacienti (oba v rameni s fostemsavirem), u nichž pro 1. den nebyly k dispozici hodnoty HIV-1 RNA, nebyly do analýzy zahrnuty.

K 8. dni bylo ve skupině s fostemsavirem u 65 % (131/203), resp. 46 % (93/203) pacientů zaznamenáno oproti výchozí hodnotě snížení virové nálože  0,5 log10 kopií/ml, resp.  1 log10 kopií/ml oproti 19 % (13/69), resp. 10 % (7/69) v případě pacientů ve skupině s placebem. Analýza podskupin ukázala, že randomizovaní pacienti léčení fostemsavirem s výchozím HIV-1 RNA >

• 1 000 kopií/ml dosáhli 8. den studie mediánu poklesu virové nálože o 1,02 log10 kopií/ml oproti poklesu o 0,00 log10 kopií/ml zjištěného u pacientů, jimž bylo zaslepeně podáváno placebo.

Medián změny v HIV-1 RNA log10 kopií/ml od 1. do 8. dne funkční monoterapie fostemsavirem byl podobný u pacientů s virem podtypu B a non-B (F1, BF1 a C). U podtypů A1 (n=2) a AE (n=1) byla pozorována snížená mediánová odpověď, ale velikost vzorku byla omezená (tabulka 9).

Tabulka 9: Změna HIV-1 RNA (log10 kopií/ml) od 1. do 8. dne u podtypu HIV na počátku

Poznámka: Monoterapie fostemsavirem (FTR) odkazuje na funkční monoterapii, kde je fostemsavir podáván k selhávající antiretrovirové léčbě.

• a. Počet pacientů s dostupnými údaji pro 1. a 8. den
• b. Další zahrnuje (n): neanalyzované/nehlášené (1), G (2); Rekombinantní virus/směs (4).

Virologické výsledky analýzy ITT-E populace dle algoritmu Snapshot ve 24., 48. a 96. týdnu jsou pro randomizované i nerandomizované kohorty uvedeny v tabulce 10 a 11.

Tabulka 10: Virologické výsledky (HIV-1 RNA < 40 kopií / ml) ve 24., 48. a 96. týdnu ve skupiněs fostemsavirem (600 mg dvakrát denně) plus optimalizovaná základní léčba (randomizovanákohorta) v rámci studie BRIGHTE (ITT-E populace, algoritmus Snapshot)

N = počet pacientů v randomizované kohortě. OBT = optimalizovaná základní léčba (Optimised Background Therapy). DRV = darunavir; DTG = dolutegravir

• Zahrnuje pacienty, u nichž nebyla OBT nikdy zahájena, kteří byli nesprávně zařazeni do randomizované kohorty nebo u nichž bylo při screeningu k dispozici jedno nebo více účinných antiretrovirotik, ale tato antiretrovirotika nebyla v rámci výchozí OBT používána.

V randomizované kohortě bylo ve 24., 48. a 96. týdnu dosaženo virové nálože < 200 kopií HIV-1 RNA na ml u 68 %, 69 %, resp. 64 % pacientů. V těchto časových bodech dosahoval podíl pacientů s virovou náloží < 400 kopií HIV-1 RNA na ml 75 %, 70 %, resp. 64 % (ITT-E, algoritmus Snapshot). Průměrná změna v počtu CD4+ T-lymfocytů ve srovnání s výchozí hodnotou se v průběhu času nadále zvyšovala (90 buněk/mm3 ve 24. týdnu, 139 buněk/mm3 ve 48. týdnu a 205 buněk/mm3 v 96. týdnu). Subanalýza v randomizované kohortě ukázala, že pacienti s nejnižším výchozím počtem CD4+ T-lymfocytů (< 20 buněk/mm3) vykazovali v průběhu času podobné zvýšení počtu CD4+ jako pacienti s vyšším výchozím počtem CD4+ T-lymfocytů (> 50, > 100, > 200 buněk/mm3).

• Tabulka 11: Virologické výsledky (HIV-1 RNA < 40 kopií / ml) ve 24., 48. a 96. týdnu ve skupině s fostemsavirem (600 mg dvakrát denně) plus optimalizovaná základní léčba (nerandomizovaná kohorta) v rámci studie BRIGHTE (ITT-E populace, algoritmus Snapshot)

V nerandomizované kohortě (pacienti, u nichž při screeningu nebyly k dispozici plně účinná a schválená antiretrovirotika) dosahoval ve 24., 48. a 96. týdnu podíl pacientů s HIV-1 RNA < 200 kopií/ml 42 %,

• 43 %, resp. 39 % a podíl pacientů s HIV-1 RNA < 400 kopií/ml byl v těchto časových bodech 44 %,
• 44 %, resp. 40 % (ITT-E, algoritmus Snapshot). Průměrná změna v počtu CD4+ T-lymfocytů oproti výchozí hodnotě se s postupem času zvyšovala: 41 buněk/mm3 ve 24. týdnu, 64 buněk/mm3 ve 48. týdnu a 119 buněk/mm3 v 96. týdnu.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Rukobia u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pro léčbu infekce HIV (informace o použití

• u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika temsaviru po podání fostemsaviru je u zdravých jedinců i pacientů infikovaných HIV-1 podobná. U jedinců infikovaných HIV-1 se variabilita mezi jedinci (% CV) pohybovala u hodnot

temsaviru Cmax a AUC v plazmě mezi 20,5 % a 63 % a hodnota C se pohybovala mezi 20 % a 165 %. Pokud jde o clearance perorálně podávaného přípravku a distribuční objem centrálního kompartmentu, dosahuje variabilita mezi jedinci u těchto hodnot stanovených odhadem na základě farmakokinetické analýzy populace zdravých objektů z vybraných studií fáze I a pacientů infikovaných HIV-1 hodnot 43 % a 48 %.

Absorpce

Fostemsavir je proléčivo, které je na luminálním povrchu tenkého střeva metabolizováno alkalickou fosfatázou na temsavir a po perorálním podání není obecně detekovatelné v plazmě. Aktivní složka, temsavir, je snadno absorbována, přičemž medián doby do dosažení maximálních plazmatických

koncentrací (tmax) je 2 hodiny po podání dávky (nalačno). Temsavir je absorbován přes tenké střevo a slepé střevo / proximální část vzestupného tračníku.

Farmakokinetické parametry po opakovaném perorálním podávání fostemsaviru v dávkování 600 mg dvakrát denně u dospělých jedinců infikovaných HIV-1 jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12: Farmakokinetické parametry temsaviru po perorálním podávání více dávek fostemsaviru v dávkování 600 mg dvakrát denně

a. Stanoveno na základě populačních farmakokinetických analýz při podávání s jídlem nebo bez jídla v kombinaci

s jinými antiretrovirotiky. CV = variační koeficient.

Absolutní biologická dostupnost temsaviru po perorálním podání jedné dávky 600 mg fostemsaviru byla 26,9 %.

Vliv jídla Biologická dostupnost temsaviru (AUC) nebyla ovlivněna standardním jídlem (přibližně 423 kcal, 36 % tuku), ale zvýšila se na 81 % po požití jídla s vysokým obsahem tuku (přibližně 985 kcal, 60 % tuku), což není považováno za klinicky významné. Nehledě na energetickou hodnotu a obsah tuku nemělo jídlo vliv na hodnotu Cmax temsaviru v plazmě. Distribuce Dle údajů získaných in vivo se temsavir zhruba z 88 % váže na proteiny v lidské plazmě. U lidí přispívá k vazbě temsaviru na plazmatické proteiny zejména lidský sérový albumin. Distribuční objem temsaviru

• v ustáleném stavu (Vss) po intravenózním podání je odhadován na 29,5 l. Poměr celkového radioaktivního uhlíku Cmax v krvi a plazmě činil přibližně 0,74, což ukazuje na minimální vazbu temsaviru nebo jeho metabolitů na erytrocyty. Volná frakce temsaviru v plazmě činila přibližně 12 až

18 % u zdravých jedinců, 23 % u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, 19 % u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a 12 % u pacientů infikovaných HIV-1.

Biotransformace In vivo je temsavir primárně metabolizován cestou hydrolýzy katalyzované esterázami (36,1 % podané dávky) a sekundárně cestou oxidace pomocí CYP3A4 (21,2 % podané dávky). Další metabolity nezprostředkované enzymem CYP3A4 tvoří 7,2 % podané dávky. Glukuronidace představuje minoritní metabolickou cestu (< 1 % podané dávky).

Temsavir podléhá rozsáhlé metabolizaci, což dokládá skutečnost, že v lidské moči a stolici byla zjištěna jen 3 % podané dávky. Temsavir je biotransformován do dvou převládajících cirkulujících neaktivních metabolitů BMS-646915 (produkt hydrolýzy) a BMS-930644 (produkt N-dealkylace).

Interakce Na základě údajů o lékových interakcích získaných in vitro a v klinických podmínkách se neočekávají podstatné interakce v případě souběžného podávání fostemsaviru se substráty CYP, uridindifosfát glukuronosyltransferázami (UGT), P-gp, transportním proteinem mnohočetné lékové rezistence (MRP)2, exportní pumpou žlučových solí (BSEP), natrium-taurocholát kotransportním polypeptidem (NTCP), OAT1, OAT3, přenašeči organických kationtů (OCT)1 a OCT2. Na základě údajů získaných v in vitro podmínkách temsavir a jeho dva metabolity (BMS-646915 a BMS-930644) inhibovaly protein mnohočetné lékové a toxinové extruze (MATE)1/2K. Není ale pravděpodobné, že by tato interakce byla klinicky významná. Eliminace Biologický poločas temsaviru je přibližně 11 hodin. Plazmatická clearance temsaviru po intravenózním podání byla 17,9 l/h a zdánlivá clearance (CL/F) po perorálním podání byla 66,4 l/h. Po perorálním podání jedné 300mg dávky fostemsaviru značeného uhlíkem C14 ve studii hmotnostní bilance u lidí bylo v moči a stolici zjištěno 51 %, resp. 33 % radioaktivity. Na základě omezeného sběru žluči v této studii (3 až 8 hodin po podání dávky) tvořila biliární clearance 5 % radioaktivní dávky, což naznačuje, že z dávky vyloučené ve stolici pochází z biliární exkrece. Linearita/nelinearita Po jednorázovém a opakovaném podání fostemsaviru ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním bylo zvýšení plazmatické expozice temsaviru (Cmax a AUC) u subjektů infikovaných HIV-1 úměrné dávce nebo mírně vyšší než úměrné dávce. Zvláštní skupiny pacientů Pediatrická populace Farmakokinetika temsaviru u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla hodnocena. Starší pacienti Populační farmakokinetická analýza temsaviru u dospělých infikovaných HIV-1 nevykázala žádný klinicky relevantní vliv věku na expozici temsaviru.

K dispozici jsou jen omezené údaje o farmakokinetice temsaviru u pacientů ve věku nad 65 let. Starší pacienti mohou být náchylnější k prodloužení intervalu QT indukovanému léky (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Vliv poruchy funkce ledvin na expozici temsaviru po jedné 600mg dávce fostemsaviru byl hodnocen v otevřené studii u 30 dospělých pacientů s normální funkcí ledvin, s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin, a u pacientů v terminálním stádiu ledvinového onemocnění na hemodialýze

(n = 6 v každé skupině). Na základě následujících hodnot clearance kreatininu (CrCl): 60 ≤ CrCl ≤ 89 (lehká porucha), 30 ≤ CrCl < 60 (středně těžká porucha), CrCl < 30 (těžká porucha a pacienti v terminálním stádiu ledvinového onemocnění na hemodialýze) ml/min neměla porucha funkce ledvin vliv na farmakokinetické parametry expozice (Cmax a AUC) temsaviru (celkového a nevázaného). Průměrná nevázaná frakce TMR ve skupině s těžkou poruchou funkce ledvin byla přibližně o 58 % vyšší ve srovnání se skupinou s normální renálních funkcí. Regresní modelově předpovídaný průměrný nárůst plazmatických hodnot Cmax aAUC TMR (nevázané frakce) byl ≤15 % a u AUC ≤ 30 % u skupiny s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou ledvin. Cmax (vázaný a nevázaný) byl nižší než prahová hodnota Cmax přibližně 4,2násobného zvýšení (7500 ng/ml) stanoveného na základě odpovědi na expozici temsaviru. Temsavir nebyl snadno eliminován hemodialýzou, během 4hodinové hemodialýzy bylo odbouráno přibližně 12,3 % podané dávky. Hemodialýza zahájená 4 hodiny po podání temsaviru byla spojena průměrně s 46% nárůstem celkové hodnoty temsaviru v plazmě Cmax a průměrně s 11% poklesem hodnoty AUC v poměru k farmakokinetickým hodnotám bez hemodialýzy.

Porucha funkce jater Vliv poruchy funkce jater na expozici temsaviru po jedné 600mg dávce fostemsaviru byl hodnocen v otevřené studii u 30 dospělých pacientů s normálními hodnotami (n=12), lehkou (skóre A dle ChildaPugha, n=6), středně těžkou (skóre B dle Childa-Pugha, n=6) a těžkou (skóre C dle Childa-Pugha, n=6) poruchou funkce jater. U pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce jater došlo ke zvýšení expozice nevázaného a celkového TMS a hodnoty Cmax a AUC se pohybovaly v rámci 1,2násobku až 2,2násobku. Nicméně horní meze dvoustranného 90% CI týkajícího se vlivu poškození jater na plazmatické hodnoty Cmax celkového a nevázaného temsaviru jsou nižší než prahová hodnota Cmax přibližně 4,2násobného zvýšení (7500 ng/ml) stanovená na základě odpovědi na expozici temsaviru (viz bod 5.1 Projevy na elektrokardiogramu).

Pohlaví Populační farmakokinetická analýza nezjistila žádný klinicky významný vliv pohlaví na expozici temsaviru. Z celkového počtu 764 pacientů zařazených do analýzy bylo 216 (28 %) žen.

Rasa Populační farmakokinetická analýza nezjistila žádný klinicky významný vliv rasy na expozici temsaviru.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Karcinogenita a mutagenita

Při použití testů in vitro u bakterií a na kulturách savčích buněk ani in vivo v mikronukleovém testu na potkanech nebyl fostemsavir ani temsavir mutagenní, ani klastogenní. V dlouhodobých studiích na myších a potkanech nebyl fostemsavir po perorálním podání sondou karcinogenní, a to u myší až 26 týdnů a u potkanů až 100 týdnů.

Reprodukční toxicita Ani přes testikulární a epididymální toxicitu nebyly u potkanů pozorovány žádné účinky na samčí fertilitu při expozici temsaviru až do 125násobku expozice u lidí při doporučené dávce pro člověka. Ani samičí fertilita a časné těhotenství nebyly nepříznivě ovlivněny při expozici až do 186násobku expozice u lidí při doporučované dávce pro člověka. Embryofetální expozice byla prokazována v samostatném hodnocení distribuce u březích potkaních samic s perorálním podáváním 14C-FTR a u tohoto druhu nebyly zaznamenány vlivy na embryofetální vývoj při expozici až do 200násobku expozice u lidí při doporučované dávce. Stejně tak nebyl embryofetální vývoj ovlivněn u samic králíků až do 30násobku expozice u lidí při doporučované dávce pro člověka. Prenatální a postnatální vývoj, včetně dosažení puberty a paměti pro učení u potomků nebyl u potkanů ovlivněn až do 50násobku expozice u lidí při doporučované dávce. Při maternální expozici až do 130násobku hodnoty AUC u lidí při doporučované dávce byla u potomstva pozorována snížená postnatální životaschopnost, pravděpodobně v důsledku zvýšené expozice temsaviru prostřednictvím mateřského mléka. Temsavir je přítomen v mléce kojících potkaních samic a v krvi potkaních mláďat, která jsou mu prostřednictvím mateřského mléka vystavena.

Toxicita při opakovaném podání Fostemsavir byl hodnocen ve studiích toxicity při opakovaném podání u potkanů (až 26 týdnů) a psů (až 39 týdnů). Telemetrické kardiovaskulární studie prokázaly jak u fostemsaviru, tak u temsaviru minimální prodloužení QT intervalu u psů (přibližně 8 až 18 ms) při plazmatických koncentracích TMR > 2násobek doporučené maximální dávky u lidí Cmax. K zásadním zjištěním patřila testikulární toxicita (degenerace epitelu semenotvorných kanálků, snížení pohyblivosti spermií a morfologické změny spermií), renální toxicita (snížení pH moči, dilatace ledvinových kanálků, zvýšení hmotnosti ledvin a objemu moči), adrenální toxicita (angioektázie, zvětšení a zvýšení hmotnosti žláz) a jaterní toxicita (depozita žlučových pigmentů a pigmentu lipofuscinu v Kupfferových buňkách jater). Tyto nálezy byly pozorovány pouze

• u potkanů (při systémových expozicích ≥ 30násobek klinické expozice u člověka při dávce 600 mg dvakrát denně na základě AUC), s výjimkou jaterní toxicity hlášené u psů (při trojnásobné a vyšší expozici). Většina těchto účinků souvisela s trváním léčby a po jejím vysazení byla reverzibilní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety

Hyprolosa Hypromelosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 3350 Mastek Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti 3 roky
• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílé lahvičky z HDPE (polyethylen o vysoké hustotě) uzavřené dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem a polyethylenovým indukčním těsněním. Jedno balení obsahuje jednu nebo tři lahvičky; jedna lahvička obsahuje 60 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/20/1518/001
• EU/1/20/1518/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. února 2021 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A Strada Provinciale Asolana, 90 San Polo di Torrile Parma, 43056 Itálie

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Tableta s prodlouženým uvolňováním 60 tablet s prodlouženým uvolňováním

180 (3 lahvičky po 60) tablet s prodlouženým uvolňováním

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Nizozemsko

• EU/1/20/1518/001

• EU/1/20/1518/002

Lot

rukobia

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC: SN: NN:

60 tablet s prodlouženým uvolňováním

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

ViiV Healthcare BV

• EU/1/20/1518/001

• EU/1/20/1518/002

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Rukobia 600 mg tablety s prodlouženým uvolňováním fostemsavir

Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Rukobia a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Rukobia užívat
3. Jak přípravek Rukobia užívat
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Rukobia uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Rukobia a k čemu se používá

Přípravek Rukobia obsahuje léčivou látku fostemsavir a je typ léčivého (antiretrovirového) přípravku k léčbě infekce HIV ze skupiny inhibitorů vazby (AI). Funguje tak, že se naváže na vir, a tak brání jeho průniku do Vašich krevních buňek.

Přípravek Rukobia se používá s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky (kombinovaná léčba) k léčbě infekce HIV u dospělých s omezenými možnostmi léčby (jiné antiretrovirové přípravky nejsou dostatečně účinné nebo vhodné).

Přípravek Rukobia infekci HIV zcela nevyléčí, pomáhá ale udržet množství viru ve Vašem organismu na nízké úrovni. Vzhledem k tomu, že HIV způsobuje snížení počtu buněk CD4 ve Vašem organismu, udržení viru HIV na nízké úrovni zvyšuje počet buněk CD4 ve Vaší krvi. Buňky CD4 jsou jedním z typů bílých krvinek, který pomáhá organismu bojovat s infekcí.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Rukobia užívat

Přípravek Rukobia neužívejte

• jestliže jste alergický(á) na fostemsavir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),

• pokud užíváte kterýkoli z následujících léčiv:

• o karbamazepin nebo fenytoin (používané k léčbě epilepsie a k prevenci záchvatů),

• o mitotan (k léčbě několika typů rakoviny),

• o enzalutamid (k léčbě rakoviny prostaty),

• o rifampicin (k léčbě některých bakteriálních infekcí, např. tuberkulózy),

• o přípravky s obsahem třezalky tečkované (Hypericum perforatum) (rostlinný přípravek k léčbě deprese).

➔ Pokud se domníváte, že se Vás cokoli z výše uvedeného týká, přípravek Rukobia neužívejte, dokud se neporadíte se svým lékařem.

Upozornění a opatření Stavy, na které si musíte dávat pozor U některých osob užívajících léčivé přípravky k léčbě infekce HIV se mohou objevit další zdravotní stavy, které mohou být závažné. Patří sem:

• infekce a zánět,
• bolesti kloubů, ztuhlost a problémy s kostmi. Je třeba vědět, které důležité známky a příznaky musíte při užívání přípravku Rukobia sledovat.

➔ Viz bod 4 této příbalové informace.Než začnete přípravek Rukobia užívat, Váš lékař musí vědět:

• zda máte nebo jste měl(a) problémy se srdcem, nebo zda jste zaznamenal(a) jakékoli neobvyklé změny srdeční funkce (přílišné zrychlení nebo zpomalení tepu). Přípravek Rukobia může ovlivnit srdeční rytmus,
• zda máte nebo jste prodělal(a) onemocnění jater, včetně hepatitidy B nebo C.

➔ Obraťte se na svého lékaře, pokud se Vás shora uvedené skutečnosti týkají. Během užívání léčivéhopřípravku můžete potřebovat kontroly navíc, včetně krevních testů.

Budete potřebovat pravidelné krevní testy Po celou dobu užívání přípravku Rukobia zajistí Váš lékař pravidelné krevní testy k zjištění množství HIV v krvi a ke kontrole nežádoucích účinků. Více informací o těchto nežádoucích účincích najdete

• v bodě 4 této příbalové informace.

Buďte se svým lékařem v pravidelném kontaktu Přípravek Rukobia pomáhá Váš stav udržovat pod kontrolou, ale infekci HIV zcela nevyléčí. Musíte jej užívat každý den, aby se Vaše onemocnění nezhoršovalo. Vzhledem k tomu, že přípravek Rukobia infekci HIV zcela nevyléčí, mohou se u Vás objevit další infekce a onemocnění spojená s infekcí HIV.

➔ Zůstaňte v kontaktu se svým lékařem a přípravek Rukobia nevysazujte bez doporučení lékaře.

Děti a dospívající Přípravek Rukobia se nedoporučuje osobám mladším 18 let, neboť v této věkové skupině nebyl hodnocen.

Další léčivé přípravky a přípravek Rukobia Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které začínáte užívat nové.

Přípravek Rukobia nesmí být podáván společně s některými dalšími léčivy

Neužívejte přípravek Rukobia, pokud užíváte kterýkoli z následujících léčiv:

• karbamazepin nebo fenytoin, užívané k léčbě epilepsie a prevenci záchvatů,

• mitotan, užívaný k léčbě několika typů rakoviny,

• enzalutamid, užívaný k léčbě rakoviny prostaty,

• rifampicin, užívaný k léčbě některých bakteriálních infekcí, např. tuberkulózy,

• přípravky s obsahem třezalky tečkované (Hypericum perforatum) (rostlinný přípravek k léčbě deprese).

S přípravkem Rukobia se nedoporučuje užívat následující léčiva:

• elbasvir/grazoprevir, užívaný k léčbě hepatitidy C.

➔ Pokud se léčíte tímto léčivem, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.Některé přípravky mohou ovlivnit účinky přípravku Rukobia

Případně mohou zvýšit pravděpodobnost, že se u Vás projeví nežádoucí účinky. Přípravek Rukobia může také ovlivňovat účinky některých dalších léků.

Sdělte svému lékaři, pokud užíváte jakékoli léky z níže uvedeného seznamu:

• amiodaron, disopyramid, ibutilid, prokainamid, chinidin nebo sotalol, používané k léčbě onemocnění srdce,
• statiny (atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, rosuvastatin nebo simvastatin), používané ke snížení hladiny cholesterolu,
• ethinylestradiol, používaný jako antikoncepce.
• tenofovir alafenamid, používaný k antivirové léčbě.

➔ Pokud některý z těchto léků užíváte, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Váš lékař můžerozhodnout o úpravě dávky nebo potřebě dodatečných lékařských kontrol.

Těhotenství Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, neužívejte přípravek Rukobia, pokud se neporadíte se svým lékařem. Váš lékař Vás bude informovat o přínosech a rizicích pro Vaše dítě spojená s užíváním přípravku Rukobia během těhotenství.

Kojení U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může přenést na dítě. Není známo, zda se složky přípravku Rukobia mohou vyloučit do mateřského mléka a poškodit Vaše dítě. Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Rukobia může vyvolat závrať a další nežádoucí účinky, které mohou snižovat Vaši pozornost. Pokud si nejste jistý(á), že nejste ovlivněn(a), neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje.

3. Jak přípravek Rukobia užívat

Přípravek Rukobia vždy užívejte přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

• Obvyklá dávka přípravku Rukobia je jedna 600mg tableta dvakrát denně.
• Přípravek Rukobia se polyká vcelku a zapíjí se malým množstvím tekutiny. Tablety nekousejte, nedrťte, ani nedělte, neboť by se léčivý přípravek do Vašeho organismu mohl uvolnit příliš rychle.
• Přípravek Rukobia se může užívat s jídlem nebo nalačno.

Jestliže jste užil(a) větší množství přípravku Rukobia, než jste měl(a)

Pokud jste užil(a) příliš mnoho tablet přípravku Rukobia, kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka. Pokud je to možné, ukažte jim balení přípravku Rukobia.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Rukobia

Užijte dávku, jakmile si vzpomenete. Pokud se již ale blíží čas další dávky, zapomenutou dávku vynechejte a užijte následující dávku jako obvykle. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Pokud si nejste jistý(á), co máte dělat, obraťte se na svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste přestal(a) přípravek Rukobia užívat Bez doporučení Vašeho lékaře nepřestávejte přípravku Rukobia užívat. Užívejte přípravek Rukobia tak dlouho, jak Vám lékař doporučuje, aby byla infekce HIV pod kontrolou a Vaše onemocnění se nezhoršovalo. Bez doporučení lékaře užívání přípravku nevysazujte. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, obraťte se na svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Proto je velmi důležité informovat lékaře o všech změnách Vašeho zdravotního stavu.

Příznaky infekce a zánětu jsou časté (mohou postihnout až u 1 z 10 osob)

Osoby s rozvinutým stádiem infekce HIV (AIDS) mají slabý imunitní systém a je u nich vyšší pravděpodobnost vzniku závažných infekčních onemocnění (oportunní infekce). Po zahájení léčby dochází k posílení imunitního systému a organismus začíná bojovat s infekcemi.

Mohou se objevit příznaky infekce a zánětu, jejichž příčinou mohou být:

• staré, skryté infekce, které znovu propukly, když se jim organismus začal bránit, nebo
• může dojít omylem k útoku imunitního systému na zdravou tkáň (autoimunitní onemocnění).

Příznaky autoimunitních onemocnění se mohou objevit měsíce poté, co jste začal(a) užívat léčivý přípravek k léčbě infekce HIV.

Mezi příznaky patří:

• svalová slabost a/nebo bolest svalů,
• bolest nebo otoky kloubů,
• slabost počínající v rukou a nohou a postupující směrem k trupu,
• bušení srdce nebo třes,
• nadměrný neklid a pohyb (hyperaktivita).

Pokud se u Vás objeví jakékoli příznaky infekce a zánětu nebo pokud si všimnete jakýchkoli výše uvedených příznaků:

➔ okamžitě to sdělte svému lékaři. Bez porady s lékařem neužívejte jiné léčivé přípravky k léčbě infekce.

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob):

• pocit na zvracení,

• průjem,

• zvracení,

• bolest břicha,

• bolest hlavy,

• vyrážka.

• ➔ Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob):

• trávicí potíže,

• nedostatek energie,

• poruchy srdečního rytmu pozorovatelné na EKG (prodloužený interval QT),

• bolest svalů,

• spavost,

• závrať,

• poruchy chuti,

• nadýmání,

• problémy se spánkem (nespavost),

• svědění.

• ➔ Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři.

Některé nežádoucí účinky se projeví pouze v krevních testech a nemusí se objevit bezprostředně po začátku užívání přípravku Rukobia.

Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou následující:

• zvýšená hladina enzymů produkovaných ve svalech (kreatinfosfokinázy, ukazatele poškození svalů),
• zvýšená hladina kreatininu, ukazatele správné funkce ledvin,
• zvýšená hladina jaterních enzymů (aminotransferáz, ukazatele poškození jater).

Další nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech: U některých osob se objevily další nežádoucí účinky, ale jejich přesná frekvence není známa:

• zvýšená hladina bilirubinu (látky produkované v játrech) v krvi.

Bolest kloubů, ztuhlost a problémy s kostmi U některých osob léčených na HIV kombinovanou léčbou se vyvinul stav zvaný osteonekróza. Při tomto stavu dochází k odumření části kostní tkáně z důvodu sníženého prokrvení kosti. Zvýšené pravděpodobnosti výskytu tohoto stavu jsou vystaveny osoby, které:

• jsou dlouhodobě léčeny kombinovanou léčbou,
• zároveň užívají protizánětlivé léčivé přípravky zvané kortikosteroidy,
• konzumují alkohol,
• mají velmi slabý imunitní systém,
• mají nadváhu.

Příznaky osteonekrózy zahrnují:

• ztuhlost kloubů,
• bolesti kloubů (zvláště kyčelního, kolenního nebo ramenního),
• pohybové obtíže.

Pokud zaznamenáte kterýkoli z těchto příznaků:

→ sdělte to svému lékaři.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Rukobia uchovávat

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte přípravek Rukobia po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce za EXP.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak zlikvidovat nepotřebné léčivé přípravky. Pomáhá to chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informaceCo přípravek Rukobia obsahuje

• – Léčivou látkou je fostemsavir. Jedna tableta obsahuje 600 mg fostemsaviru jako fostemsavirtrometamol.
• – Dalšími složkami jsou hyprolosa, hypromelosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesiumstearát, polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E 171), makrogol 3350, mastek, žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172).

Jak přípravek Rukobia vypadá a co obsahuje toto balení Rukobia 600 mg tablety s prodlouženým uvolňováním jsou béžové oválné bikonvexní tablety o délce přibližně 19 mm, šířce přibližně 10 mm a tloušťce přibližně 8 mm, na jedné straně vyraženo „SV 1V7“.

Jedno balení obsahuje jednu nebo tři lahvičky; jedna lahvička obsahuje 60 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Nizozemsko Výrobce GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A Strada Provinciale Asolana, 90 San Polo di Torrile Parma, 43056 Itálie Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien ViiV Healthcare srl/bv

• Tel.: + 32 (0) 10 85 65 00

България ViiV Healthcare BV Tel.: + 359 80018205

Lietuva ViiV Healthcare BV Tel.: + 370 80000334

Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare srl/bv Belgique/Belgien Tel.: + 32 (0) 10 85 65 00

Česká republika

GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel.: + 420 222 001 111 [email protected]

Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tel.: + 45 36 35 91 00 [email protected]

Deutschland ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 [email protected]

Eesti

ViiV Healthcare BV Tel.: + 372 8002640

Ελλάδα GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Tel.: + 30 210 68 82 100

España Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel.: + 34 900 923 501 [email protected]

France ViiV Healthcare SAS

• Tel.: + 33 (0)1 39 17 69 69 [email protected]

Hrvatska ViiV Healthcare BV Tel.: + 385 800787089

Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel.: + 353 (0)1 4955000

Ísland Vistor ehf. Tel.: +354 535 7000

Italia ViiV Healthcare S.r.l Tel.: + 39 (0)45 7741600

Κύπρος ViiV Healthcare BV

Magyarország

ViiV Healthcare BV Tel.: + 36 80088309

Malta ViiV Healthcare BV Tel.: + 356 80065004

Nederland ViiV Healthcare BV Tel.: + 31 (0)33 2081199

Norge GlaxoSmithKline AS Tel.: + 47 22 70 20 00

Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel.: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]

Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

Portugal VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA Tel.: + 351 21 094 08 01 [email protected]

România ViiV Healthcare BV Tel.: + 0000000000000000

Slovenija ViiV Healthcare BV Tel.: + 386 80688869

Slovenská republika ViiV Healthcare BV Tel.: + 421 800500589

Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Tel.: + 358 (0)10 30 30 30

Sverige GlaxoSmithKline AB

Tel.: + 357 80070017 Tel.: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]

Latvija ViiV Healthcare BV Tel.: + 371 80205045

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com