PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje relugolixum 40 mg, estradiolum 1 mg (ve formě estradiolum hemihydricum) a norethisteroni acetas 0,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje přibližně 80 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta.

Světle žlutá až žlutá kulatá potahovaná tableta o velikosti 8 mm na jedné straně označená „415“, druhá strana bez označení.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Ryeqo je indikován u dospělých žen v reprodukčním věku: − k léčbě středně závažných až závažných příznaků děložních myomů, − k symptomatické léčbě endometriózy u žen s předchozí medikamentózní nebo chirurgickou

léčbou endometriózy v anamnéze (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Ryeqo má být zahájena a sledována lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou děložních myomů a/nebo endometriózy.

Dávkování Jedna tableta přípravku Ryeqo se užívá jednou denně přibližně ve stejnou dobu, s jídlem nebo bez jídla. Tablety se mají podle potřeby zapít trochou tekutiny (viz bod 5.2). Ztráta BMD a osteoporóza Po 1 roce léčby se doporučuje provést vyšetření duální rentgenovou absorpciometrií (DXA). U pacientek s rizikovými faktory pro osteoporózu nebo ztrátu kostní hmoty se snímek DXA doporučuje před zahájením léčby přípravkem Ryeqo) (viz bod 4.4). Zahájení léčby Před zahájením léčby přípravkem Ryeqo musí být vyloučeno těhotenství.

Při zahajování léčby je nutné užít první tabletu do 5 dnů od začátku menstruačního krvácení. Bude-li léčba zahájena v jiný den menstruačního cyklu, může se zpočátku objevit nepravidelné a/nebo silné krvácení.

Přípravek Ryeqo lze užívat bez přerušení. Přerušení léčby má být zváženo, když pacientka vstoupí do menopauzy, protože jak o symptomech děložních myomů, tak endometriózy je známo, že když začíná menopauza, ustupují.

Antikoncepční vlastnosti přípravku Ryeqo. Před zahájením léčby je nutné vysadit jakoukoli hormonální antikoncepci, jelikož souběžné používání hormonální antikoncepce je kontraindikováno (viz bod 4.3). Minimálně 1 měsíc po zahájení léčby přípravkem Ryeqo je třeba používat nehormonální metody antikoncepce. Po minimálně 1 měsíc trvajícím podávání přípravku Ryeqo tento přípravek potlačuje ovulaci u žen užívajících doporučenou dávku a poskytuje tak odpovídající antikoncepci. Ženy ve fertilním věku musí být upozorněny, že ovulace se po vysazení léčby rychle obnoví. Proto je potřeba před vysazením léčby prodiskutovat s pacientkou vhodné metody antikoncepce a ihned po vysazení léčby je nutné nasadit alternativní antikoncepční metodu (viz bod 4.4). Vynechané tablety

Pokud dojde k vynechání jedné tablety, je nutné vynechanou tabletu užít co nejdříve a další den pokračovat v užívání tablety v obvyklou dobu.

Pokud dojde k vynechání dvou nebo více tablet v po sobě jdoucích dnech, je potřeba používat nehormonální metodu antikoncepce po dobu dalších 7 dnů léčby (viz bod 4.6).

Zvláštní skupiny pacientek Starší pacientky Indikace přípravku Ryeqo nejsou relevantní pro použití u starších pacientek. Porucha funkce ledvin

• U pacientek s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není požadována žádná úprava dávky přípravku Ryeqo (viz bod 5.2). Porucha funkce jater

• U pacientek s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není požadována žádná úprava dávky přípravku Ryeqo (viz bod 5.2). Přípravek Ryeqo je kontraindikován u žen s těžkou poruchou funkce jater, dokud se hodnoty jaterních funkcí nevrátí k normě (viz bod 4.3).

Pediatrická populace Použití přípravku Ryeqo u dětí ve věku do 18 let k léčbě symptomů děložních myomů není relevantní. Bezpečnost a účinnost přípravku Ryeqo u dětí ve věku do 18 let v léčbě endometriózy nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Perorální podání. Přípravek Ryeqo lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Tablety se mají podle potřeby zapít trochou tekutiny

4.3 Kontraindikace

− Hypersenzitivita na léčivou látku/léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. − Venózní tromboembolická nemoc, prodělaná nebo probíhající (např. hluboká venózní trombóza, plicní embolie). − Arteriální tromboembolická kardiovaskulární choroba, prodělaná nebo probíhající (např. infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, ischemická choroba srdeční).

− Známé trombofilní poruchy (např. deficit proteinu C, deficit S nebo deficit antitrombinu, anebo rezistence vůči aktivovanému proteinu C (APC), včetně faktoru V Leiden (viz bod 4.4)). − Známá osteoporóza − Bolesti hlavy s fokálními neurologickými příznaky nebo migrenózní bolesti hlavy s aurou

(viz bod 4.4). − Známé malignity ovlivňované pohlavními steroidy nebo podezření na ně (např. pohlavních

orgánů nebo prsů). − Současný nebo prodělaný tumor jater (benigní nebo maligní) (viz bod 4.4). − Současné nebo prodělané závažné onemocnění jater, dokud se hodnoty jaterních funkcí nevrátí

k normě. − Těhotenství nebo podezření na těhotenství a kojení (viz bod 4.6). − Genitální krvácení z neznámé příčiny. − Souběžné používání hormonální antikoncepce.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíPřípravek Ryeqo se musí předepisovat pouze po pečlivé diagnóze.Lékařské vyšetření/konzultace

Před nasazením nebo obnovením užívání přípravku Ryeqo je potřeba vzít v úvahu celkovou zdravotní anamnézu (včetně rodinné anamnézy). Je třeba změřit krevní tlak a provést fyzikální vyšetření s ohledem na kontraindikace (viz bod 4.3) a upozornění pro použití (viz bod 4.4). Během léčby je třeba provádět pravidelné kontroly podle standardní klinické praxe.

Před nasazením přípravku Ryeqo je nutné vysadit jakoukoli hormonální antikoncepci (viz bod 4.3). Minimálně 1 měsíc po zahájení léčby je třeba používat nehormonální metody antikoncepce. Před nasazením nebo obnovením užívání přípravku Ryeqo je nutné vyloučit těhotenství.

Riziko tromboembolické nemoci Užívání léčivých přípravků obsahujících estrogen a progestogen zvyšuje riziko arteriální nebo venózní tromboembolie (ATE nebo VTE) ve srovnání s neužíváním. Riziko ATE/VTE u přípravku Ryeqo nebylo stanoveno. Ryeqo obsahuje dávky estrogenu a progestogenu nižší, než jsou dávky používané v přípravcích kombinované hormonální antikoncepce. Tyto jsou podávány v kombinaci s relugolixem, což je antagonista gonadoliberinu (GnRH), který potlačuje produkci estrogenu a progesteronu vaječníky. Hladiny estradiolu dosahované s přípravkem Ryeqo se pohybují v rozpětích pozorovaných v časné folikulární fázi menstruačního cyklu

• (viz bod 5.1).

Pokud se vyskytne ATE/VTE, má být léčba ihned přerušena. Přípravek Ryeqo je kontraindikován u žen s prodělanou nebo probíhající venózní nebo arteriální tromboembolickou nemocí (viz bod 4.3).

Rizikové faktory venózního tromboembolismu (VTE) Riziko komplikací spojených s venózní tromboembolií u uživatelek přípravku s estrogenem a progestogenem se může podstatně zvyšovat u ženy, která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka 1 níže).

Tabulka 1. Rizikové faktory VTE

Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství, a zvláště během šestinedělí musí být zváženo (pro informaci o „Těhotenství a kojení viz bod 4.6).

Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie)

• V případě příznaků má být ženě doporučeno, aby vyhledala okamžitou lékařskou pomoc a informovala lékaře, že užívá přípravek Ryeqo.

Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat: − jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze. − bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo při chůzi. − zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.

Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat: − náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání. − náhlý kašel, který může být spojen s hemoptýzou. − ostrou bolest na hrudi. − těžké točení hlavy nebo závrať. − rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).

Rizikové faktory arteriálního tromboembolismu (ATE) Epidemiologické studie spojovaly užívání přípravků s obsahem estrogenu/progestogenu se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu (infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulárních příhod (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.

Riziko arteriálních tromboembolických komplikací u uživatelek přípravku s estrogenem a progestogenem se výrazně zvyšuje u žen s dalšími rizikovými faktory, zejména pokud je těchto rizikových faktorů více (viz tabulka 2 níže).

Tabulka 2. Rizikové faktory ATE

Příznaky ATE

• V případě příznaků má být ženě doporučeno, aby vyhledala okamžitou lékařskou pomoc a informovala lékaře, že užívá přípravek Ryeqo.

Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat: − náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla. − náhlé potíže s chůzí, závrať, ztrátu rovnováhy nebo koordinace. − náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním. − náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích. − náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny. − ztrátu vědomí nebo mdlobu s nebo bez záchvatu.

Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA). Příznaky infarktu myokardu (IM) mohou zahrnovat: − bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod

hrudní kostí − diskomfort v oblasti zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku − pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení − pocení, nauzeu, zvracení nebo závrať − extrémní slabost, úzkost nebo dušnost − rychlý nebo nepravidelný srdeční tep

Riziko ztráty kostní hmoty Po počátečním klinicky nerelevantním poklesu kostní minerální denzity (BMD) se denzita stabilizovala po 12-24 týdnech léčby a poté zůstala stabilní (měřeno až 2 roky). Průměrný pokles BMD během prvního roku léčby přípravkem Ryeqo byl 0,69 %. Snížení o > 3 % však bylo pozorováno u 21 % pacientek. Proto se doporučuje snímek DXA po prvních 52 týdnech léčby a poté dle potřeby. V závislosti na stupni změny BMD může být nutné znovu zvážit přínosy a rizika přípravku Ryeqo. Před zahájením léčby je třeba zvážit přínosy a rizika podávání přípravku Ryeqo u pacientek s anamnézou zlomeniny způsobené malou sílou nebo jinými rizikovými faktory pro osteoporózu nebo

s úbytkem kostní hmoty, včetně těch, které užívají léky, které mohou ovlivnit BMD. Před zahájením léčby přípravkem Ryeqo se u těchto pacientek doporučuje provést snímek pomocí DXA. Pokud riziko spojené s BMD přesahuje potenciální přínos léčby, léčba přípravkem Ryeqo se nemá zahajovat.

Tumory jater nebo onemocnění jater Přípravek Ryeqo je kontraindikován u žen s tumory jater (benigními nebo maligními) nebo s onemocněním jater, dokud se hodnoty jaterních funkcí nevrátí k normě (viz bod 4.3). Pokud se rozvine žloutenka, musí být léčba ukončena. V klinických studiích došlo u méně než 1 % subjektů léčených přípravkem Ryeqo k asymptomatickému přechodnému zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT) v séru minimálně na úroveň trojnásobku horní meze referenčního rozmezí. Akutní abnormality jaterních testů mohou vyžadovat přerušení užívání přípravku Ryeqo, dokud se jaterní testy nevrátí k normálu. Porucha funkce ledvin Expozice relugolixu se zvyšuje u pacientek se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin

• (viz bod 5.2), i když není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.2). Množství relugolixu odstraněné hemodialýzou není známé.

Změna v menstruačním cyklu Pacientky musí být informovány o tom, že léčba přípravkem Ryeqo obvykle vede ke snížení ztráty krve při menstruaci nebo k amenoree během prvních 2 měsíců léčby.

• U žen užívajících přípravek Ryeqo k léčbě děložních myomů se může vyskytnout amenorea (51,6 %) nebo cyklické krvácení (15,4 %), ostatní ženy (31,9 %) měly při hodnocení ve 24. týdnu nepravidelné krvácení. Navíc v hodnocení v 52. týdnu a v 104. týdnu mělo 70,6 % a 58,3 % žen užívajících přípravek Ryeqo amenoreu. U těchto pacientek s endometriózou měla většina pacientek (65,2 %) pravděpodobně amenoreu ve 24. týdnu hodnocení, s následnými 76,6 % v 52. týdnu hodnocení a 82,3 % v 104. týdnu hodnocení. Pacientky musí informovat svého lékaře, pokud u nich přetrvává silné krvácení. Antikoncepční vlastnosti přípravku Ryeqo

Ryeqo zajišťuje přiměřenou antikoncepci, pokud se užívá minimálně 1 měsíc (viz bod 4.2). Nicméně ženy ve fertilním věku mají být upozorněny, že ovulace se po vysazení léčby rychle obnoví. Proto je třeba ihned po vysazení léčby nasadit alternativní antikoncepční metodu.

Snížená schopnost rozpoznání těhotenství

• U žen, které užívají přípravek Ryeqo, dochází často k úplnému vymizení nebo snížení objemu, intenzity nebo trvání menstruačního krvácení. Tato změna v menstruačním cyklu může snižovat schopnost včasného rozpoznání těhotenství.
• V případě podezření na těhotenství udělejte těhotenský test a je-li těhotenství potvrzeno, vysaďte léčbu. Prolaps nebo expulze děložního myomu

Časté jsou submukózní děložní myomy (15 % až 20 % žen s děložními myomy) a u některých může dojít k prolapsu děložním hrdlem nebo expulzi, což může mít za následek přechodné zhoršení děložního krvácení. Ženy, u nichž jsou potvrzené submukózní děložní myomy nebo je na ně podezření, mají být poučeny o možnosti prolapsu nebo expulze děložního myomu při léčbě přípravkem Ryeqo a o tom, že mají kontaktovat svého lékaře, pokud při léčbě přípravkem Ryeqo dojde po zlepšení krvácivých příznaků k návratu silného krvácení.

Deprese Pečlivě sledujte ženy, které v minulosti trpěly depresemi, a vysaďte přípravek Ryeqo, pokud se deprese opět vyvine do závažného stupně. Existují jen omezená data ohledně spojitosti přípravku Ryeqo nebo jiných přípravků obsahujících estradiol a progestiny s nástupem deprese nebo exacerbací již existující deprese. Ženy mají být poučeny, aby kontaktovaly svého lékaře při změnách nálady a příznacích deprese, včetně období krátce po zahájení léčby. Hypertenze Ačkoli bylo u žen užívajících přípravek Ryeqo hlášeno lehké zvýšení krevního tlaku, klinicky významný vzestup je vzácný. Pokud však dojde k rozvoji klinicky významné hypertenze při užívání přípravku Ryeqo, má být hypertenze léčena a má být posouzen přínos pokračující terapie. Při vysazení léčby přípravkem Ryeqo lze jeho užívání obnovit, jestliže lze antihypertenzní terapií dosáhnout normálních hodnot krevního tlaku. Onemocnění žlučníku

Při užívání estrogenu a progestogenu, včetně přípravku Ryeqo, byl hlášen výskyt nebo zhoršení stavu, jako je onemocnění žlučníku, cholelitiáza a cholecystitida, ale důkazy o spojitosti s přípravkem Ryeqo nejsou přesvědčivé.

Laboratorní vyšetření Užívání estrogenů a progestogenů může ovlivnit výsledky určitých laboratorních testů, včetně biochemických parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, plazmatických hladin proteinů (vazebných) např. kortikosteroidy vázající globulin a lipid/lipoproteinové frakce, parametrů metabolismu uhlovodanů a parametrů koagulace a fibrinolýzy. Změny však obvykle zůstávají v rozmezí normálních laboratorních hodnot. Laktosa

Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Doporučení týkající se interakcí s přípravkem Ryeqo jsou založena na vyhodnocení interakcí jednotlivých složek přípravku.

Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivnit složky přípravku Ryeqo Relugolix Perorální inhibitory P-glykoproteinu (P-gp): Souběžné užívání přípravku Ryeqo s perorálními inhibitory P-gp se nedoporučuje. Relugolix je substrátem P-gp (viz bod 5.2) a ve studii interakcí s erythromycinem, P-gp a středně silným inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A4, byla plocha pod křivkou (AUC) relugolixu zvýšena 4,1krát a maximální koncentrace (Cmax) 3,8krát. Souběžné užívání inhibitorů P-gp může zvýšit expozici relugolixu včetně některých protiinfekčních léčivých přípravků (např. erythromycin, klarithromycin, gentamicin, tetracyklin), antifungálních léčivých přípravků (ketokonazol, itrakonazol), antihypertenziv (např. karvedilol, verapamil), antiarytmických léčivých přípravků (např. amiodaron, dronedaron, propafenon, chinidin), antianginózních léčivých přípravků (např. ranolazin), cyklosporinu, inhibitorů proteázy viru lidské imunodeficience (HIV) nebo inhibitorů viru hepatitidy C (HCV) (např. ritonavir, telaprevir). Pokud je souběžné užívání s perorálními inhibitory P-gp jednou nebo dvakrát denně

nevyhnutelné (např. azithromycin), je třeba užít nejdříve přípravek Ryeqo a oddělit dávku inhibitoru P-gp nejméně 6hodinovým odstupem a častěji sledovat u pacientek nežádoucí účinky.

Silné induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a/nebo P-gp: Současné podávání přípravku Ryeqo se silnými induktory CYP3A4 a/nebo P-gp se nedoporučuje.

• V klinické studii interakcí s rifampicinem, silným induktorem CYP3A4 a P-gp, byly hodnoty Cmax relugolixu sníženy o 23 % a AUC o 55 %. Léčivé přípravky, které způsobují silnou indukci CYP3A4 a/nebo P-gp, jako jsou antikonvulziva (např. karbamazepin, topiramát, fenytoin, fenobarbital, primidon, oxkarbazepin, felbamát), antiinfekční léčivé přípravky (např. rifampicin, rifabutin, griseofulvin); třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum); bosentan a inhibitory proteázy HIV nebo HCV (např. ritonavir, boceprevir, telaprevir) a nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (např. efavirenz) mohou snížit plasmatické koncentrace relugolixu a vést ke snížení jeho terapeutických účinků.

Inhibitory CYP3A4 Souběžné používání relugolixu se silnými inhibitory CYP3A4 bez inhibice P-gp (vorikonazol) nezvýšilo klinicky významným způsobem expozici relugolixu. V klinické studii interakcí navíc souběžné podávání s atorvastatinem, slabým inhibitorem enzymu CYP3A4, nezměnilo klinicky významným způsobem expozici relugolixu.

Účinek současně podávaných léčivých přípravků na expozici relugolixu z klinických studií a doporučení je shrnutý v tabulce 3.

Tabulka 3. Účinek současně podávaných léčivých přípravků na expozici relugolixu (AUC0-∞,Cmax; v sestupném pořadí) z klinických studií a doporučení

• *Údaje uvedené jako xnásobná změna představující poměr mezi souběžným podáváním a samotným relugolixem. Údaje uvedené jako %změny představují %rozdíl vzhledem k samotnému relugolixu.
• ** Další podrobnosti naleznete v SmPC přípravku Orgovyx, účinek pro dávku 40 mg nebyl zkoumán, ale očekává se, že bude větší. Zvýšení je označené jako “↑”, snížení jako “↓”. AUC = plocha pod křivkou; Cmax= maximální koncentrace.

Estradiol a norethisteron-acetát Inhibitory CYP3A4: Léčivé přípravky, které inhibují aktivitu jaterních enzymů metabolizujících léky, např. ketokonazol, mohou zvýšit cirkulující koncentrace složek estrogenu a norethisteronu přípravku Ryeqo. Induktory enzymů CYP: Metabolismus estrogenů a progestogenů může být zvýšen souběžným užíváním látek, o nichž je známo, že indukují enzymy metabolizující léky, konkrétně enzymy cytochromu P450, jako jsou antikonvulziva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a antiinfektiva (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Ritonavir, telaprevir a nelfinavir, i když jsou známé jako silné inhibitory, jsou také induktory a mohou snížit expozici estrogenům a progestogenům. Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů a progestogenů. Klinicky může zvýšení metabolismu estrogenu vést ke snížení účinnosti s ohledem na ochranu proti úbytku kostní hmoty. Proto se nedoporučuje dlouhodobé souběžné používání induktorů jaterních enzymů s přípravkem Ryeqo. Potenciál složek přípravku Ryeqo ovlivnit jiné léčivé přípravky Relugolix: Relugolix je slabým induktorem CYP3A4. Po současném podání s denními 40mg dávkami relugolixu byly hodnoty AUC a Cmax midazolamu, citlivého substrátu CYP3A4, sníženy o 18 %, respektive 26 %. Na základě klinické studie s midazolamem se však neočekávají klinicky významné účinky relugolixu na jiné substráty CYP3A4.

Relugolix je inhibitor proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP) in vitro, a proto byla provedena studie interakcí s rosuvastatinem, substrátem BCRP a organické anionty transportujícího polypeptidu 1B1 (OATP1B1). Po současném podání s denními 40mg dávkami relugolixu byly hodnoty AUC a Cmax rosuvastatinu sníženy o 13 %, respektive o 23 %. Účinky nejsou považovány za klinicky významné, a proto se při jejich souběžném používání nedoporučuje úprava dávky rosuvastatinu. Klinické účinky přípravku Ryeqo na jiné substráty BCRP nebyly hodnoceny a význam pro jiné substráty BCRP není znám.

Relugolix může při dávce 40 mg způsobit nasycení střevního P-gp, protože relugolix vykazuje v rozmezí dávek 10 až 120 mg vyšší farmakokinetiku, než by odpovídalo podané dávce, což by mohlo vést ke zvýšené absorpci současně podávaných léčivých přípravků, které jsou citlivými substráty P-gp. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice dabigatran-etexilátu po souběžném podání s relugolixem, neočekávají se proto klinicky významné účinky relugolixu na jiné substráty P-gp

Estradiol a norethisteron-acetát: Léčivé přípravky obsahující estrogen a progestagen mohou ovlivnit metabolismus některých dalších léčivých látek. V souladu s tím se při použití přípravku Ryeqo mohou plazmatické koncentrace buď zvýšit (např. cyklosporin), nebo snížit (např. lamotrigin). Může být nezbytná úprava dávky těchto léčivých přípravků.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku

Ryeqo inhibuje ovulaci u žen užívajících doporučenou dávku a poskytuje tak odpovídající antikoncepci. Po dobu 1 měsíce od zahájení léčby a 7 dnů poté, co došlo k vynechání dvou nebo více po sobě jdoucích dávek, se doporučuje používat nehormonální metody antikoncepce. Souběžné používání hormonální antikoncepce je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Ženy ve fertilním věku musí být upozorněny, že ovulace se po vysazení přípravku Ryeqo obvykle rychle obnoví. Proto je potřeba před vysazením léčby prodiskutovat s pacientkou vhodné metody antikoncepce a ihned po vysazení léčby nasadit alternativní antikoncepční metodu (viz bod 4.4).

Těhotenství Údaje o podávání relugolixu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu; expozice relugolixu v raném těhotenství může zvyšovat riziko ztráty těhotenství (viz bod 5.3). Na základě farmakologických vlivů nelze vyloučit nežádoucí účinky na těhotenství. Přípravek Ryeqo je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Pokud žena otěhotní, má být léčba ukončena. Zdá se, že hrozí malé nebo žádné zvýšení rizika škodlivých účinků na děti narozené ženám, které během těhotenství neúmyslně užívaly estrogeny a progestogeny jako perorální antikoncepci. Při opětovném zahájení užívání přípravku Ryeqo je nutné vzít v úvahu zvýšené riziko VTE během šestinedělí (viz bod 4.4). Kojení Výsledky neklinických studií naznačují, že relugolix se vylučuje do mléka laktujících potkanů (viz bod 5.3). Nejsou dostupné žádné údaje ohledně přítomnosti relugolixu nebo jeho metabolitů v lidském mléce nebo jeho účinků na kojené dítě. Byla zjištěna detekovatelná množství estrogenu a progestogenu v mateřském mléce žen, kterým byla podávána terapie estrogenem a progestogenem. Účinky na kojené novorozence/kojence nelze vyloučit. Kojení je kontraindikováno během užívání přípravku Ryeqo (viz bod 4.3) a 2 týdny po vysazení přípravku Ryeqo. Fertilita Ryeqo inhibuje ovulaci a často způsobuje amenoreu. Ovulace a menstruační krvácení se po vysazení léčby obvykle rychle obnoví (viz bod 5.1).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Ryeqo nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientek léčených pro děložní myomy nebo endometriózu byly bolest hlavy (13,2 %), návaly horka (10,3 %) a děložní krvácení (5,8 %).

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 4 jsou klasifikovány podle frekvencí a tříd orgánových systémů. V každé skupině frekvencí jsou uváděny nežádoucí účinky v sestupném pořadí podle závažnosti. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 4. Nežádoucí účinky u pacientek s děložními myomy nebo endometriózou

• • zahrnuje snížené libido, ztrátu libida a poruchy libida.
• • • zahrnuje menoragie (silné menstruační krvácení), a metroragie (intermenstruační krvácení), vaginální krvácení, uterinní krvácení, polymenoreu a nepravidelnou menstruaci

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zdravým mužům a ženám byly podávány jednotlivé dávky relugolixu až 360 mg (devítinásobek doporučené klinické dávky 40 mg) a byly obecně dobře snášeny.

Bylo hlášeno předávkování až dvojnásobkem doporučené dávky během klinického vývoje relugolixu v kombinaci s estradiolem a norethisteron-acetátem bez hlášení nežádoucích příhod. Pokud dojde k předávkování, doporučuje se podpůrná péče. Množství relugolixu, estradiolu nebo norethisteronu odstraněné hemodialýzou není známé.

Nebyly hlášeny závažné nepříznivé účinky po akutním požití velkých dávek léčivých přípravků s obsahem estrogenu malými dětmi. Předávkování estradiolem a norethisteron-acetátem může způsobit nauzeu a zvracení a u žen může dojít ke krvácení z vysazení.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormony hypofýzy a hypotalamu a jejich analoga, antagonisté gonadoliberinu, ATC kód: H01CC54

Mechanismus účinku Relugolix je nepeptidový antagonista gonadoliberinu, který se váže na receptory pro gonadoliberin v přední části hypofýzy a inhibuje je. U lidí inhibice receptoru pro gonadoliberin vede k poklesu uvolňování luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) z přední části hypofýzy úměrnému dávce. Následkem toho se snižují koncentrace LH a FSH v krevním oběhu. Snížení koncentrací FSH zabraňuje růstu a vývoji folikulů, čímž se snižuje produkce estrogenu. Prevence zvýšení LH zabraňuje ovulaci a vývoji žlutého tělíska, což znemožňuje produkci progesteronu. Proto přípravek Ryeqo zajišťuje přiměřenou antikoncepci, pokud se užívá minimálně

• 1 měsíc (viz bod 4.2).

Estradiol je stejný jako endogenně produkovaný hormon a je potentním agonistou podtypů nukleárního estrogenového receptoru (ER). Exogenně podávaný estradiol zmírňuje příznaky spojené s hypoestrogenním stavem, jako jsou například vazomotorické příznaky a úbytek kostní denzity.

Norethisteron-acetát je syntetický progestogen. Protože estrogeny podporují růst endometria, neoponované estrogeny zvyšují riziko hyperplazie endometria a rakoviny. Přidání progestogenu snižuje estrogenem indukované riziko hyperplazie endometria u žen bez hysterektomie.

Farmakodynamické účinky Účinky na hormony hypofýzy a ovarií Po podání relugolixu jsou pozorovány rychlé poklesy koncentrací cirkulujícího LH, FSH a estradiolu v závislosti na dávce. Téměř maximální poklesy koncentrací estradiolu jsou zaznamenány při dávce 40 mg do postmenopauzálního rozmezí. Napříč klinickými studiemi byly konzistentně udržovány průměrné koncentrace estradiolu minimálně o 10 pg/ml vyšší s přípravkem Ryeqo než u samotného relugolixu. V klinických studiích fáze 3 s přípravkem Ryeqo u pacientek s děložními myomy byly střední koncentrace před podáním estradiolu po 24 týdnech přibližně 33 pg/ml a u pacientek s endometriózou byly přibližně 38 pg/ml, což odpovídá koncentrací estradiolu související s časnou folikulární fází menstruačního cyklu. Hladiny progesteronu u obou populací byly pomocí přípravku Ryeqo udržovány na hodnotě < 3,0 ng/ml.

Účinky na ovulační funkci Ve studii s jednou kohortou zdravých žen před menopauzou potlačilo podávání přípravku Ryeqo jednou denně po dobu 84 dnů významně folikulární růst po celou dobu 84denní léčby (průměrná dominantní velikost folikulu přibližně 6 mm) a podle hodnocení Hooglandova-Skoubyho skóre byla ovulace potlačena u 100 % žen. Po vysazení léčby se u všech posuzovaných žen (66 z 67) obnovila ovulace do 43 dnů (průměrná doba 23,5 dnů).

Děložní myomy Účinnost a bezpečnost po dobu 24 týdnů Účinnost a bezpečnost přípravku Ryeqo podávaného jednou denně pacientkám s děložními myomy byly hodnoceny ve dvou opakovaných, 24týdenních, multinárodních, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u pacientek ve věku 18-50 let se silným menstruačním krvácením spojeným s děložními myomy (studie L1 a L2). U pacientek se vyžadovalo, aby měly děložní myomy potvrzeny ultrazvukem a objem ztráty krve při menstruaci (MBL) ≥ 80 ml, jak bylo hodnoceno metodou alkalického hematinu.

Obě studie měly 3 léčebné skupiny: Ženy byly randomizovány tak, aby dostávaly relugolix 40 mg + estradiol 1 mg a norethisteron-acetát 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) po dobu 24 týdnů, nebo placebo po dobu 24 týdnů, nebo relugolix 40 mg po dobu 12 týdnů, po nichž následoval souběžně podávaný relugolix 40 mg s E2/NETA po dobu 12 týdnů. Střední věk žen byl 42 let a průměrný index tělesné hmotnosti byl 31,7 kg/m2. Přibližně 49,4 % žen byly černošky, 44,7 % bělošky a 5,9 % bylo jiných ras.

Snížení silného menstruačního krvácení V obou studiích bylo ve prospěch žen léčených přípravkem Ryeqo ve srovnání s placebem pozorováno statisticky významně vyšší procento reagujících pacientek, definované jako objem MBL < 80 ml a alespoň 50% snížení objemu MBL oproti výchozí hodnotě (tabulka 5). Snížení objemu MBL bylo pozorováno již při prvním hodnocení (4. týden). Výsledky pro další sekundární cílové parametry související s krvácením jsou uvedeny v tabulce 5. Všechny klíčové sekundární cílové parametry prošly alfa kontrolou.

Tabulka 5. Výsledky primárního a vybraného sekundárního hodnocení účinnosti ve studii L1 ave studii L2 (děložní myomy)

aReagující pacientka je definována jako žena, která za posledních 35 dnů léčby dosáhla jak objemu MBL < 80 ml, tak alespoň 50% snížení objemu MBL oproti výchozí hodnotě.

bHodnota p < 0,0001 je srovnání přípravku Ryeqo vs. placeba stratifikovaného podle výchozího objemu MBL (< 225 ml, ≥ 225 ml) a geografické oblasti (Severní Amerika, zbytek světa). cAmenorea je definována jako hlášená amenorea, špinění nebo zanedbatelné krvácení (MBL < 5 ml) s podporou dodržování eDiary při 2 po sobě jdoucích návštěvách. dU pacientek s výchozí hladinou hemoglobinu ≤ 10,5 g/dl eU pacientek se střední nebo silnou bolestí na počátku léčby Zkratky: MBL = ztráta krve při menstruaci; NRS = číselná stupnice hodnocení; UFS-QoL = symptom děložního myomu a kvalita života

Endometrióza Účinnost a bezpečnost po dobu 24 týdnů Účinnost a bezpečnost přípravku Ryeqo jednou denně u pacientek s endometriózou byly hodnoceny ve dvou replikovaných, 24týdenních, nadnárodních, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u pacientek ve věku 18-50 let se středně silnou až silnou bolestí spojenou s endometriózou (studie S1 a S2). U pacientek byla potvrzena endometrióza přímou vizualizací během operace a/nebo histologicky a pacientky měly středně silnou až silnou bolest dle hodnocení na základě 11bodové numerické hodnotící škály (NRS).

Obě studie měly tři léčebné skupiny: Ženy byly randomizovány tak, aby dostávaly relugolix 40 mg + estradiol 1 mg a norethisteron-acetát 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) po dobu 24 týdnů, nebo placebo po dobu 24 týdnů nebo relugolix 40 mg po dobu 12 týdnů následovaný relugolixem 40 mg podávaným současně s E2/NETA po dobu 12 týdnů. Pacientky byly vhodné pro zařazení, pokud měly střední až silnou bolest před obdobím screeningu až po období zařazení (tj. alespoň dva cykly). Vysoké procento (83,2 %) studované populace studií S1 a S2 uvedlo, že podstoupilo předchozí operace/procedury pro léčbu endometriózy. Nízké procento (8 %) studované populace neuvedlo předchozí chirurgickou nebo medicínskou léčbu před zařazením do studií Na začátku většina pacientek (92,6 %) užívala analgetika na pánevní bolest, včetně 29,1 % pacientek ve studii S1 a 48,4 % pacientek ve studii S2, které užívaly opioidy. Mezi nejčastěji uváděné další farmakoterapie endometriózy patřily dienogest (19,4 %), estrogen-progestinová perorální antikoncepce (15,2 %) a agonisté GnRH (7,6 %). Střední věk žen byl 34 let a průměrný index tělesné hmotnosti byl 26 kg/m2. Přibližně 91 % žen bylo bílé, 6 % bylo černé a 3 % byla jiné rasy.

Snížení dysmenorey a nemenstruační pánevní bolesti Studie S1 a S2 měly dva primární cílové parametry, které se skládaly ze 2 analýz respondentů. V obou studiích bylo pozorováno statisticky významně vyšší procento respondentů, definované jako snížení dysmenorey oproti výchozí hodnotě nejméně o 2,8 bodu za posledních 35 dnů léčby, bez zvýšení užívání analgetik (ibuprofen nebo opioid), definované jako snížení oproti výchozí hodnotě skóre nemenstruační pánevní bolesti o nejméně 2,1 bodu za posledních 35 dnů léčby, bez zvýšení užívání analgetik (ibuprofen nebo opioid) (tabulka 6).

Tabulka 6. Výsledky souběžných primárních parametrů hodnocení účinnosti ve studii S1 a studiiS2 (endometrióza)

aRespondenty byly pacientky, jejichž skóre NRS pro dysmenoreu pokleslo z výchozího stavu do 24. týdne/EOT o ≥ 2,8 bodu a pacientka neměla ve 24. týdnu/EOT zvýšené užívání ve studii specifikovaných analgetik na pánevní bolest ve srovnání s výchozí hodnotou.

bRespondenty byly pacientky, jejichž skóre NRS pro NMPP pokleslo z výchozího stavu do 24. týdne/EOT o ≥ 2,1 bodu a pacientka neměla ve 24. týdnu/EOT zvýšené užívání ve studii specifikovaných analgetik na pánevní bolest ve srovnání s výchozí hodnotou.

cp-hodnota < 0,0001 je srovnání přípravku Ryeqo vs. placebo upravené podle základního skóre bolesti, doby od počáteční chirurgické diagnózy endometriózy a geografické oblasti. Zkratky: n = počet pacientek; NMPP = nemenstruační pánevní bolest; NRS = skóre numerické hodnotící stupnice (0=žádná bolest, 10=nejsilnější bolest, tak silná, jak si dokážete představit).

Výsledky pro klíčové sekundární cílové parametry účinnosti jsou uvedeny v tabulce 7. Všechny klíčové sekundární cílové parametry prošly alfa kontrolou.

Tabulka 7. Výsledky sekundárních parametrů hodnocení účinnosti ve studii S1 a studii S2(endometrióza)

• a Průměry na základě metody nejmenších čtverců (LS mean) byly založeny na modelu smíšených účinků s léčbou, výchozí hodnotou, návštěvou, geografickou oblastí (Severní Amerika, zbytek světa), dobou od počáteční chirurgické diagnózy endometriózy (< 5 let, ≥ 5 let) a léčbou podle interakce návštěvy zahrnuté jako fixní účinky; návštěva byla také zahrnuta do modelu jako náhodný účinek u každé pacientky a byla předpokládána nestrukturovaná kovarianční matice.
• b Změna z výchozího stavu do 24. týdne/EOT
• c ve 24. týdnu/EOT Zkratky: EOT = konec léčby; LS = nejmenší čtverec; n = počet pacientek; NETA = norethisteron-acetát; NMPP

= nemenstruační pánevní bolest; NRS = Numerical Rating Scale, numerická škála, SE = směrodatná odchylka.

Měření kostní denzity (BMD) po dobu 104 týdnů Účinek přípravku Ryeqo na BMD byl hodnocen pomocí DXA ve 12., 24., 36., 52. a 104. týdnu. Celkem 477 žen s děložními myomy, které dokončily 24týdenní pivotní studie (studie L1 a L2), bylo zařazeno do otevřené prodloužené studie s jedním ramenem v délce 28 týdnů (studie L3), kde všechny

ženy dostaly přípravek Ryeqo. Celkem 228 žen, které dokončily prodlouženou studii, se zúčastnilo dodatečné 52týdenní studie (randomizovaná vyřazovací studie), v rámci které byly znovu randomizovány pro podávání placeba nebo přípravku Ryeqo. Celkem 802 žen s endometriózou, které dokončily 24týdenní pivotní studie (studie S1 a S2), bylo zařazeno do rozšířené studie (studie S3), kde všechny pacientky dostávaly přípravek Ryeqo. Měření BMD během 104 týdnů u pacientek s děložními myomy a endometriózou shrnuje tabulka 8.

Tabulka 8. Měření kostní minerální denzity (BMD) po dobu 104 týdnů u pacientek s děložnímimyomy a endometriózou

Zkratky: LS mean = metoda nejmenších čtverců; CI=interval spolehlivosti, n=počet pacientek

• a % změna od výchozí hodnoty
• b % Většina pacientek randomizovaných do skupiny s placebem v randomizované studii s vysazením byla léčena přípravkem Ryeqo během přibližně 2 cyklů po obnovení HMB.

Ve skupině s přípravkem Ryeqo byly procentní změny hodnoty LS mean od výchozí hodnoty BMD do

52. týdne a 104. týdne v oblasti bederní páteře 0,69; respektive 0,40 %. Po 12 měsících od vysazení přípravku Ryeqo byly u těch pacientek s endometriózou, které splnily kritéria ztráty BMD, pozorovány známky zotavení nebo trend k zotavení u 100 % žen v oblasti bederní páteře.

• Měření BMD po dobu 12 týdnů u žen s děložními myomy nebo endometriózou léčených monoterapií relugolixem

• U žen léčených monoterapií relugolixem po dobu 12 týdnů se ve studiích L1 a L2, S1 a S2 snížila hodnota BMD v bederní páteři oproti výchozím hodnotám o -1,86 %. Rozdíl v procentuální změně BMD mezi ženami léčenými přípravkem Ryeqo a monoterapií relugolixem ve 12. týdnu byl statisticky významný, což ukazuje účinnost použití relugolixu v kombinaci s E2/NETA (Ryeqo) ke zmírnění úbytku kostní hmoty.

K poskytnutí kontextu pro přípravek Ryeqo na procentuální změnu BMD v průběhu 52týdenní léčby byla provedena observační studie neléčených žen s děložními myomy a endometriózou s cílem charakterizovat longitudinální BMD u premenopauzálních žen ve věku 18-50 let (studie přirozené anamnézy). Během 52týdenního sledování byla minimální změna BMD u přípravku Ryeqo ve srovnání, s věkově přizpůsobenou skupinou premenopauzálních žen s děložními myomy a endometriózou.

Účinky na endometrium

• V klinických studiích nebyly pozorovány u žen léčených přípravkem Ryeqo až 52 týdnů žádné případy hyperplazie endometria nebo karcinomu endometria hodnocené biopsií. Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ryeqo u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu leiomyomů dělohy nebo endometriózy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry relugolixu, estradiolu (E2), celkového estronu (E1) a norethisteronu (NET) po perorálním podání jedné tablety přípravku Ryeqo zdravým ženám po menopauze na lačno jsou shrnuty v tabulce 9.

Tabulka 9. Farmakokinetické parametry jedné dávky relugolixu, estradiolu, celkového estronu anorethisteronu u žen po menopauze

Zkratky: AUC0∞ = plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase od času 0 extrapolovaná do nekonečna; Cmax = maximální pozorovaná koncentrace; E1 = estron; E2 =estradiol; NET = norethisteron; Tmax = čas do maximální pozorované koncentrace; t1/2= poločas Poznámka: Tato tabulka obsahuje farmakokinetické parametry upravené podle výchozí úrovně pro estradiol

a nekonjugovaný E1. Jsou uvedeny aritmetické průměry a standardní odchylky s výjimkou parametru tmax, kde je uveden medián a rozpětí (minimum, maximum). Parametr AUC0-∞je uváděn v jednotkách ngh/ml pro relugolix a NET a v jednotkách pgh/ml pro nekonjugovaný E2 a nekonjugovaný E1. Parametr Cmaxje uváděn v jednotkách ng/ml pro relugolix a NET a v jednotkách pg/ml pro nekonjugovaný E2 a nekonjugovaný E1.

Farmakokinetické parametry relugolixu, estradiolu (E2), celkového estronu (E1) a norethisteronu (NET) v ustáleném stavu po podávání přípravku Ryeqo jednou denně po dobu 6 týdnů zdravým ženám po menopauze jsou shrnuty v tabulce 10.

Tabulka 10. Farmakokinetické parametry více dávek relugolixu, estradiolu, celkového estronua norethisteronu u žen před menopauzou

Zkratky: AUC024 = plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase během dávkového intervalu (24); Cmax = maximální pozorovaná koncentrace; E1 = estron; E2 =estradiol; NET = norethisteron; Tmax = čas do maximální pozorované koncentrace. Poznámka: jsou uvedeny aritmetické průměry a standardní odchylky s výjimkou parametru Tmax, kde je uveden medián a rozpětí (minimum, maximum). Parametr AUC0–24je uváděn v jednotkách ngh/ml pro relugolix a NET a v jednotkách pgh/ml pro nekonjugovaný E2 a nekonjugovaný E1. Parametr Cmaxje uváděn v jednotkách ng/ml pro relugolix a NET a v jednotkách pg/ml pro nekonjugovaný E2 a nekonjugovaný E1. Efektivní poločas pro relugolix je odhadován z akumulačních poměrů na základě hodnot AUC po podání několika dávek relugolixu o síle 40 mg.

Absorpce Absorpce relugolixu po perorálním podání je primárně zprostředkována efluxním transportérem P-gp, pro který je relugolix substrátem. Po perorálním podání je relugolix rychle absorbován a dosahuje počátečního vrcholu za 0,25 hodin po dávce s jednou nebo několika následnými absorpčními vrcholy během 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost relugolixu je 11,6 %. Po podání přípravku Ryeqo s velmi tučným, vysoce kalorickým jídlem se snížily hodnoty AUC0-∞ a Cmax pro relugolix

• o 38 %, resp. 55 % v porovnání se stavem na lačno.

Po perorálním podání jedné dávky přípravku Ryeqo na lačno se koncentrace nekonjugovaného estradiolu mírně zvyšují společně s průměrnými koncentracemi, přičemž vrcholové koncentrace se dosahuje 8 hodin po dávce. Po podání přípravku Ryeqo po zkonzumování velmi tučného, vysoce kalorického jídla nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky jídla na expozici estradiolu nebo metabolitům estrogenu.

Po perorálním podání prochází norethisteron-acetát rychlou biotransformací ve střevě a játrech na norethisteron (NET). Po perorálním podání jedné dávky přípravku Ryeqo na lačno byly koncentrace NET prvotně kvantifikovatelné 0,5 hodin po dávce, poté se rychle zvyšovaly, když průměrné koncentrace dosahovaly vrcholových koncentrací do 1 hodiny.

Účinky potravy Podání s potravou vedlo ke snížení parametrů AUC a Cmax pro relugolix o 38 %, resp. 55 % oproti podání na lačno; nicméně snížení expozice relugolixu není považováno za klinicky významné. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky potravy na expozici estradiolu, metabolitům estrogenu nebo norethisteronu.

Distribuce Relugolix je z 68 % až 71 % vázán na proteiny lidské plazmy s průměrným poměrem plné krve a plazmy 0,78. Estradiol a norethisteron cirkulující v krvi se vážou v podobném rozsahu na globulin vázající pohlavní hormony (SHBG; 36 % až 37 %) a na albumin (61 %), zatímco jen přibližně 1–2 % zůstává nevázané. Zdánlivý distribuční objem (Vz) 19 x 103 l odvozený ze studie absolutní biologické dostupnosti po intravenózním podání ukazuje, že relugolix se široce distribuuje do tkání. Distribuce exogenního a endogenního estradiolu je podobná. Estrogeny jsou rozsáhle distribuovány do těla a

• obecně se nacházejí ve vyšších koncentracích v cílových orgánech pohlavního hormonu.

Biotransformace Studie in vitro ukazují, že primárními enzymy CYP přispívajícími k celkovému jaternímu oxidačnímu metabolismu relugolixu byly CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) s oxidativními metabolity, metabolit-A a metabolit-B zformované enzymem CYP3A4/5, resp. CYP2C8. Metabolismus exogenního a endogenního estradiolu je podobný. K metabolismu estradiolu dochází zejména v játrech a ve střevě, ale i v cílových orgánech a tento proces zahrnuje zformování méně aktivních nebo neaktivních metabolitů, včetně estronu, katecholestrogenů a několika sulfátů a glukuronidů estrogenu. Estrogeny se vylučují do žluči, hydrolyzované a reabsorbované (enterohepatální oběh), a eliminují se zejména močí v biologicky neaktivní formě. Oxidace estronu a estradiolu zahrnuje enzymy cytochromu P450, zejména CYP1A2, CYP1A2 (extra hepatální), CYP3A4, CYP3A5 a dále CYP1B1 a CYP2C9. Nejdůležitějšími metabolity norethisteronu jsou izomery 5alfa-dihydro-norethisteron a tetrahydronorethisteron, které se vylučují zejména močí jako sulfátové nebo glukuronidové konjugáty. Eliminace Po absorpci je přibližně 20 % relugolixu eliminováno jako nezměněná aktivní látka močí a 80 % je eliminováno metabolizmem několika méně významnými metabolickými cestami a/nebo biliární sekrecí nezměněné aktivní látky. Přibližně 38 % podané dávky se vylučuje ve formě metabolitů (jiných než metabolit-C) ve stolici a moči. Metabolit-C, který je vytvářen střevní mikroflórou, je primárním metabolitem ve stolici (51 %) a více odráží neabsorbovanou aktivní látku. Průměrný poločas eliminace terminální fáze (t1/2) relugolixu, estradiolu a norethisteronu po podání jedné dávky tablety Ryeqo je v 61,5 hodin, 16,6 hodin a 10,9 hodin v uvedeném pořadí. Ustáleného stavu relugolixu je dosaženo po 12 až 13 dnech podávání jednou denně. Míra akumulace relugolixu při podávání jednou denně je přibližně dvojnásobek, přičemž odráží efektivní poločas přibližně 25 hodin a podporuje podávání relugolixu jednou denně. Akumulace E2 a NET při podávání jednou denně jsou hlášeny na úrovni 33 % až 47 %, ačkoli při současném podávání s relugolixem, což je slabý induktor střevního (pre-systemického) metabolizmu zprostředkovaného enzymem CYP3A, se očekává podobná nebo o něco nižší akumulace E2. Linearita/nelinearita Relugolix je spojován s více než proporcionálním zvýšením expozice s ohledem na dávku v rozmezí dávek od 1 do 80 mg, což je nejvýraznější při dávkách vyšších než 20 mg; a předpokládá se, že souvisí se saturací intestinálního P-gp, což vede ke zvýšení perorální biologické dostupnosti. Farmakokinetika relugolixu po podání 40 mg relugolixu jednou denně je časově nezávislá. Zvláštní skupiny pacientek Farmakokinetické parametry jedné dávky se nelišily pro japonské a kavkazské zdravé subjekty, což ukazuje, že se ve farmakokinetice relugolixu neprojevuje citlivost dle etnické příslušnosti. Analýza PK populace ukazuje, že nejsou žádné klinicky významné rozdíly v expozici relugolixu na základě věku, rasy nebo etnické příslušnosti, tělesné hmotnosti nebo BMI. Protože estradiol i norethisteron-acetát jsou dobře známými složkami kombinovaných hormonálních přípravků, nebyly prováděny žádné studie na zvláštních skupinách pacientek. Porucha funkce ledvin Po podání jedné 40mg dávky relugolixu pacientkám s těžkou poruchou funkce ledvin se expoziční hodnoty AUC0-∞ a Cmax relugolixu zvýšily v porovnání se zdravými kontrolními subjekty s normální funkcí ledvin 1,5x a 1,1x. Po podání jedné 40mg dávky relugolixu pacientkám se středně těžkou poruchou funkce ledvin se expoziční hodnoty AUC0-∞ a Cmax relugolixu zvýšily v porovnání se

zdravými kontrolními subjekty s normální funkcí ledvin 1,5x. Lehká porucha funkce ledvin nebyla výraznou společnou proměnnou pro kterýkoli z farmakokinetických parametrů relugolixu ve farmakokinetickém modelu populace. Ačkoli je potřeba dávat pozor při léčbě pacientek se středně

• těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4), nejsou požadovány žádné úpravy dávky přípravku Ryeqo u pacientek s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Vliv onemocnění ledvin v konečném stadiu s hemodialýzou nebo bez ní na farmakokinetiku estradiolu, norethisteronu a relugolixu, složek přípravku Ryeqo, u žen po menopauze nebyl posuzován. Množství relugolixu, estradiolu nebo norethisteronu odstraněné hemodialýzou není známé.

Porucha funkce jater Přípravek Ryeqo se nesmí používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). U pacientek s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2) nejsou požadovány žádné úpravy dávky přípravku Ryeqo. Po podání jedné 40mg dávky relugolixu pacientkám s lehkou

poruchou funkce jater se parametry AUC0-∞ a Cmax relugolixu snížily v porovnání se zdravými kontrolními subjekty s normální funkcí jater o 31 %, resp. 24 %. Po podání jedné 40mg dávky relugolixu pacientkám se středně těžkou poruchou funkce jater se v porovnání se zdravými

kontrolními subjekty s normální funkcí jater parametr AUC0-∞ relugolixu snížil o 5 % a Cmax zvýšil 1,2x.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyly prováděly neklinické studie pro relugolix v kombinaci s estradiolem a norethisteron-acetátem. Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Reprodukční toxicita a vývoj U březích samic králíků, kterým byly perorálně podávány dávky relugolixu během období organogeneze, bylo při expozici hladinám (AUC) srovnatelným s hladinami dosahovanými při doporučené dávce pro člověka 40 mg/den pozorováno spontánní zmetání a celková ztráta vrhu. Nebyly pozorovány žádné účinky na embryofetální vývoj u potkanů. Relugolix však u těchto druhů neinteraguje výrazně s receptory pro gonadoliberin (GnRH). U experimentálních zvířat estradiol nebo estradiol-valerát vykazoval letální účinky na embryo při relativně nižších dávkách; byly pozorovány malformace urogenitálního traktu a feminizace mužských plodů. Norethisteron, jako jiné progestogeny, způsoboval virilizaci ženských plodů u potkanů a opic. Při vysokých dávkách norethisteronu byly pozorovány letální účinky na embryo. Laktace U laktujících potkanů, kterým byla 14. den po porodu podána jedna perorální dávka 30 mg/kg radioaktivně značeného relugolixu, byl přítomen relugolix a/nebo jeho metabolity v mléce v koncentracích až 10x vyšších než v plazmě 2 hodiny po dávce s poklesem na nízké hladiny 48 hodin po dávce. Většina radioaktivity v mléce byla způsobena nezměněným relugolixem. Posouzení rizika pro životní prostředí Studie posouzení rizika pro životní prostředí ukázaly, že tento léčivý přípravek může představovat riziko pro vodní prostředí (viz bod 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy Mannitol (E421) Sodná sůl karboxymethylškrobu Hyprolosa (E463) Magnesium-stearát (E572) Hypromelosa 2910 (E464) Oxid titaničitý (E171) Triacetin (E1518) Žlutý oxid železitý (E172)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti 3 roky
• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvičky z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s vysoušedlem a s indukčně těsnícím polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 28 potahovaných tablet. Jedna krabička obsahuje 28 nebo 84 potahovaných tablet. PVC/Al blistr obsahující 14 potahovaných tablet zabalený do třívrstvého PET/Al/PE fóliového sáčku s vysoušedlem. Jedna krabička obsahuje 28 nebo 84 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapešť Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/21/1565/001

• EU/1/21/1565/002

• EU/1/21/1565/003

• EU/1/21/1565/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 16. července 2021
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapešť Maďarsko

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES

a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Obsahuje také monohydrát laktosy. Viz příbalová informace pro další informace.

Potahované tablety 28 potahovaných tablet 3×28 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 84 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Nepolykejte vysoušedlo.

EXP

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapešť Maďarsko

• EU/1/21/1565/001 28

• EU/1/21/1565/002 84 (3 balení po 28)

• EU/1/21/1565/003 28

• EU/1/21/1565/004 84

Lot

ryeqo

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC: SN: NN:

Obsahuje také monohydrát laktosy. Viz příbalová informace pro další informace.

Potahované tablety 14 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Nepolykejte vysoušedlo.

EXP

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapešť Maďarsko

• EU/1/21/1565/003 28

• EU/1/21/1565/004 84

Lot

Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg potahované tablety relugolixum/estradiolum/norethisteroni acetas

Gedeon Richter Plc.

EXP

Lot

Po→Út→St→Čt→Pá→So→Ne→...→ Ne

Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg potahované tablety relugolixum/estradiolum/norethisteroni acetas

EXP

Lot

28 tablet

Obsahuje také monohydrát laktosy. Viz příbalová informace pro další informace. Nepolykejte vysoušedlo. Gedeon Richter Plc.

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatelku Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg potahované tablety relugolixum/estradiolum/norethisteroni acetas

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

− Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. − Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. − Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

− Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Ryeqo a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Ryeqo užívat
3. Jak se přípravek Ryeqo užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Ryeqo uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Ryeqo a k čemu se používá

Přípravek Ryeqo obsahuje léčivé látky relugolix, estradiol a norethisteron-acetát. Používá se k léčbě

− středně závažných až závažných příznaků děložních fibroidů (obecně známých jako myomy), což jsou nezhoubné nádory dělohy.

− příznaků spojených s endometriózou u žen s předchozí medikamentózní nebo chirurgickou léčbou endometriózy (endometrióza je často bolestivé onemocnění, při kterém tkáň podobná tkáni, která normálně vystýlá dělohu – endometrium – roste mimo dělohu).

Přípravek Ryeqo se používá u dospělých žen (starších 18 let) před dosažením menopauzy.

• U některých žen mohou děložní myomy způsobovat silné menstruační krvácení („měsíčky“) a pánevní bolest (bolest v podbřišku). Přípravek se používá k léčbě myomů, aby se zastavilo nebo omezilo krvácení a omezila bolest a nepříjemné pocity v oblasti pánve spojené s děložními myomy.

Ženy s endometriózou mohou pociťovat bolesti v oblasti pánve nebo v podbřišku, bolesti při menstruaci a bolesti při pohlavním styku. Ryeqo se používá v léčbě endometriózy ke zmírnění příznaků v důsledku výskytu ložisek tkáně děložní sliznice mimo dělohu.

Tento léčivý přípravek obsahuje relugolix, který blokuje v mozku určité receptory, což snižuje produkci hormonů, které stimulují vaječníky k výrobě estradiolu a progesteronu. Při zablokování se snižují hladiny estrogenu a progesteronu cirkulující v těle. Tento léčivý přípravek také obsahuje dva typy ženských hormonů: estradiol, který patří do skupiny léčiv nazývaných estrogeny, a norethisteron, který patří do skupiny léčiv nazývaných progestogeny. Přidání těchto hormonů do přípravku Ryeqo udržuje hormonální stav podobný stavu na začátku menstruačního cyklu a ulevuje tedy od příznaků, ale zároveň napomáhá tomu, aby pevnost Vašich kostí zůstala nezměněna.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Ryeqo užívat

Neužívejte přípravek Ryeqo Neužívejte přípravek Ryeqo, jestliže se na Vás vztahuje kterýkoli z níže uvedených stavů. Pokud máte kterýkoli z níže uvedených stavů, musíte to sdělit svému lékaři: − jestliže jste alergická na relugolix, estradiol, norethisteron-acetát nebo na kteroukoli další

složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)

• − jestliže máte nebo jste měla krevní sraženinu v cévě v nohách (hluboká žilní trombóza), plicích (plicní embolie), srdci (srdeční infarkt), mozku (mrtvice) nebo v jakýchkoli jiných částech těla

− jestliže jste dříve prodělala onemocnění způsobené krevními sraženinami v tepnách, např. srdeční infarkt, mozková mrtvice nebo angina pectoris − jestliže trpíte poruchou srážlivosti krve (např. nedostatek proteinu C, nedostatek proteinu S,

nedostatek antitrombinu-III nebo faktor V Leiden) − jestliže trpíte osteoporózou − jestliže trpíte bolestmi hlavy s fokálními neurologickými příznaky, jako je obrna nebo ztráta

kontroly nad svaly, anebo migrénami s poruchami zraku − jestliže máte typ rakoviny, který se může zhoršit působením ženských pohlavních hormonů, jako je rakovina prsu nebo pohlavních orgánů

• − jestliže máte nebo jste někdy měla nádor jater − jestliže máte nebo jste někdy měla onemocnění jater a Vaše testy jaterních funkcí se nevrátily

na normální hodnoty − jestliže jste těhotná nebo pokud se domníváte, že můžete být těhotná nebo pokud kojíte − jestliže trpíte jakýmkoli krvácením z pochvy neznámého původu − jestliže užíváte hormonální antikoncepci (například antikoncepční pilulky) a nechcete jejich

užívání přerušit

Pokud se některý z výše uvedených stavů objeví během užívání přípravku Ryeqo poprvé, okamžitě přestaňte přípravek užívat a poraďte se se svým lékařem.

Pokud si nejste jistá některým z výše uvedených bodů, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete přípravek Ryeqo užívat. Upozornění a opatření Před užitím přípravku Ryeqo se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

• Máte vědět, že u většiny žen došlo během léčby a několik týdnů po ní ke snížení menstruačního krvácení (měsíčky).

Lékař s Vámi probere Vaši osobní a rodinnou anamnézu. Lékař také musí zkontrolovat Váš krevní tlak a ujistit se, že nejste těhotná. Také možná budete muset podstoupit fyzikální vyšetření a další kontroly, jako je vyšetření prsů a snímek pro zjištění, jak silné jsou Vaše kosti, které budou provedeny dle Vašich zdravotních potřeb a/nebo obav.

Přestaňte užívat přípravek Ryeqo a neprodleně vyhledejte lékařskou pomoc, pokud zaznamenáte: − jakýkoli stav uvedený v části „Neužívejte přípravek Ryeqo“. − jestliže zaznamenáte známky onemocnění jater:

− zežloutnutí kůže nebo očního bělma (žloutenka). − pocit na zvracení nebo zvracení, horečka, těžká únava. − tmavá moč, svědění nebo bolest v horní části břicha.

− vysoký nárůst krevního tlaku (příznaky mohou být bolest hlavy, únava, závratě). − první migrénu nebo neobvykle silné bolesti hlavy vyskytující se častěji než dříve. − jestliže zjistíte možné známky krevní sraženiny, může to znamenat, že máte sraženinu v noze

(tj. hluboká žilní trombóza), nebo v plicích (tj. plicní embolie), srdeční infarkt nebo mozkovou

mrtvici. Popis příznaků těchto vážných stavů naleznete v části „Ryeqo a riziko krevních sraženin“.

− jestliže otěhotníte. Informujte svého lékaře, pokud se Vás týká některý z následujících stavů: − jestliže máte jeden nebo několik rizikových faktorů rozvoje krevní sraženiny uvedených níže. − jestliže máte vysoký krevní tlak. − jestliže trpíte osteoporózou. − jestliže trpíte migrénami. − jestliže se domníváte, že můžete být těhotná. Léčba s přípravkem Ryeqo obvykle vede

k výraznému snížení nebo může úplně zastavit menstruační krvácení (měsíčky), což může ztížit rozpoznání těhotenství.

− jestliže trpíte nebo jste v minulosti trpěla depresí. − jestliže máte onemocnění ledvin.

Ryeqo a riziko krevních sraženin

• Užívání jiných léčivých přípravků obsahujících estrogen a progestogen zvyšuje riziko rozvoje krevních sraženin. Riziko krevních sraženin s přípravkem Ryeqo nebylo stanoveno. Přípravek Ryeqo snižuje hladinu estrogenu na úroveň podobnou hladině na začátku normálního menstruačního cyklu.

Faktory, které mohou zvyšovat riziko krevní sraženiny v žíle a/nebo tepně: − zvyšující se věk (zvláště věk nad 35 let) − pokud máte nadváhu (index tělesné hmotnosti > 30 kg/m2) − pokud jste prodělala vážnou operaci nebo máte delší dobu sníženou pohyblivost (např. máte

nohu v sádře) − pokud jste nedávno porodila − pokud měl někdo z Vašich přímých příbuzných krevní sraženinu v noze, plicích nebo jiném

orgánu, srdeční infarkt nebo mozkovou mrtvici v mladém věku (např. před dovršením 50 let)

− pokud kouříte − pokud máte problém se srdcem (onemocnění chlopní, poruchu rytmu označenou jako fibrilace

síní) − pokud máte cukrovku − pokud trpíte určitým zdravotním stavem, jako je systémový lupus erytematodes (SLE –

onemocnění ovlivňující Vaši přirozenou obranyschopnost), srpkovitá anemie (dědičné onemocnění červených krvinek), Crohnova nemoc nebo ulcerózní kolitida (chronická zánětlivá onemocnění střev), nebo rakovina.

Čím více faktorů máte, tím více se zvyšuje riziko rozvoje krevní sraženiny. Příznaky krevní sraženiny se odvíjejí od místa jejího výskytu. Příznaky krevní sraženiny v noze (hluboká žilní trombóza; DVT) Mezi příznaky krevní sraženiny v noze známé jako hluboká žilní trombóza (DVT) patří: − otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly na noze. − bolest nebo citlivost v noze, která se zhoršuje při stání nebo při chůzi. − zvýšená teplota postižené nohy; zarudnutí nebo změna barvy kůže. Příznaky krevní sraženiny v plicích (plicní embolie; PE) Mezi příznaky krevní sraženiny v plicích známé jako plicní embolie (PE) patří: − náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání. − náhlý kašel, který může být spojený s ostrou bolestí na hrudi. − vykašlávání krve. − silná závrať nebo točení hlavy. − rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Příznaky srdečního infarktu Příznaky infarktu, známého také jako infarkt myokardu, mohou být krátkodobé a patří mezi ně: − bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod

hrudní kostí. − nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku. − pocit plnosti, porucha trávení nebo dušení. − pocení, pocit na zvracení, zvracení nebo závratě. − extrémní slabost, úzkost nebo dušnost. − rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Příznaky mozkové mrtvice Mezi příznaky mrtvice patří: − náhlá necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla. − náhlé potíže s chůzí, závratě, ztráta rovnováhy nebo koordinace. − náhlá zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním. − náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích. − náhlá, závažná nebo prodloužená bolest hlavy neznámé příčiny. − ztráta vědomí nebo mdloba s nebo bez záchvatu.

Chirurgický výkon Pokud jdete na operaci, řekněte chirurgovi, že užíváte přípravek Ryeqo.

• Nádory jater nebo onemocnění jater Ve vzácných případech byly u žen užívajících estrogeny a progestogeny hlášeny nádory jater nebo onemocnění jater. Pokud pociťujete příznaky žloutenky, požádejte o radu svého lékaře.

Porucha funkce ledvin Pokud zaznamenáte jakékoli snížení tvorby moči nebo zaznamenáte zadržování tekutin způsobující otoky nohou, kotníků nebo chodidel, požádejte o radu svého lékaře.

Změna v menstruačním cyklu (měsíčky) Léčba přípravkem Ryeqo obvykle vede k výraznému snížení nebo může úplně zastavit menstruační krvácení (měsíčky) během prvních 30 dnů léčby. Pokud ale bude stále pokračovat silné krvácení, řekněte to svému lékaři.

Deprese Pokud pociťujete změny nálad nebo příznaky deprese, požádejte o radu svého lékaře.

Zvýšený krevní tlak Ve vzácných případech může léčba přípravkem Ryeqo vést k mírnému zvýšení krevního tlaku. Pokud pociťujete příznaky zvýšeného krevního tlaku, požádejte o radu svého lékaře.

Vypuzení a vyhřeznutí děložního myomu Děložní myomy se mohou vytvořit kdekoliv ve svalové stěně dělohy, včetně submukózy, což je tenká vrstva tkáně pod sliznicí dělohy. U některých žen může děložní myom vyčnívat nebo proklouznout děložním čípkem do pochvy a způsobit výrazné zhoršení děložního krvácení nebo bolesti. Pokud zaznamenáte během léčby přípravkem Ryeqo po zlepšení příznaků opětovné silné děložní krvácení, požádejte o radu na svého lékaře.

Onemocnění žlučníku

• Některé ženy užívající hormony estrogen a progestogen včetně přípravku Ryeqo hlásily onemocnění žlučníku (žlučové kameny nebo zánět žlučníku). Pokud pocítíte neobvykle silnou bolest pod hrudníkem nebo v horní části břicha, požádejte o radu svého lékaře.

Děti a dospívající Přípravek Ryeqo nemají užívat děti mladší 18 let, protože bezpečnost a účinnost přípravku Ryeqo nebyly v této věkové skupině stanoveny.

Další léčivé přípravky a přípravek Ryeqo Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívala nebo které možná budete užívat.

Pokud užíváte některý z níže uvedených léků, poraďte se se svým lékařem, protože tyto léky mohou ovlivnit přípravek Ryeqo nebo mohou být ovlivněny přípravkem Ryeqo: − Některé léky používané k léčbě epilepsie (např. karbamazepin, topiramát, fenytoin,

fenobarbital, primidon, oxkarbazepin, felbamát). − Některé léky používané k léčbě infekce virem lidské imunodeficience/syndromu získané imunodeficience (HIV/AIDS) (např. ritonavir, efavirenz). − Některé léky používané k léčbě infekce virem hepatitidy C (HCV) (např. boceprevir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir, telaprevir, glekaprevir). − Některé léky používané k léčbě plísňových infekcí (např. ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, griseofulvin). − Některé léky používané k léčbě bakteriálních infekcí (např. rifampicin, rifabutin,

klarithromycin, erythromycin, gentamicin, tetracyklin, griseofulvin). − Některé léky používané k léčbě vysokého krevního tlaku v plicích (např. bosentan). − Některé léky používané k léčbě vysokého krevního tlaku (např. diltiazem, karvedilol,

verapamil). − Některé léky používané k léčbě nepravidelného srdečního rytmu (např. amiodaron,

dronedaron, propafenon, chinidin, verapamil). − Některé léky používané k léčbě anginy pectoris (např. ranolazin, karvedilol, verapamil). − Některé léky k prevenci odmítnutí orgánu po transplantaci (např. cyklosporin). − Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).

Těhotenství a kojení Neužívejte přípravek Ryeqo, pokud jste těhotná nebo kojíte. Pokud se domníváte, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek

• užívat. Když otěhotníte, přestaňte přípravek Ryeqo užívat a obraťte se na svého lékaře.

Ryeqo zastavuje ovulaci a není proto pravděpodobné, že byste otěhotněla, pokud užíváte přípravek Ryeqo podle doporučení. Ovulace a menstruační krvácení se po vysazení přípravku Ryeqo rychle obnoví a je třeba ihned po vysazení léčby nasadit alternativní antikoncepční metodu.

• V závislosti na tom, ve které fázi cyklu začnete přípravek Ryeqo užívat, může trvat, než Ryeqo dosáhne úplného potlačení ovulace. Proto se má v prvním měsíci po zahájení užívání přípravku Ryeqo používat nehormonální antikoncepce (např. kondomy).

Jestliže jste zapomněla užít dvě nebo více tablet za sebou, máte používat nehormonální antikoncepci (např. kondomy) po dobu dalších 7 dnů léčby.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Ryeqo nemá žádný známý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Laboratorní vyšetření Pokud potřebujete rozbor krve nebo moči, řekněte svému lékaři, že užíváte přípravek Ryeqo, protože tento léčivý přípravek může ovlivnit výsledky některých testů.

Ryeqo obsahuje laktosu Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3. Jak se přípravek Ryeqo užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Doporučená dávka přípravku je jedna tableta denně.

Tableta se musí užívat perorálně (ústy) každý den přibližně ve stejnou dobu, s jídlem nebo bez jídla, s malým množstvím tekutiny.

S ohledem na menstruační cyklus se doporučuje začít užívat přípravek Ryeqo během prvních 5 dnů od začátku krvácení. Pokud začnete v jiném časovém okamžiku menstruačního cyklu, můžete zpočátku zaznamenat nepravidelné nebo silnější krvácení.

Jestliže jste užila více přípravku Ryeqo, než jste měla Nebyly hlášeny žádné závažné škodlivé účinky po užití několika dávek tohoto léčivého přípravku najednou. Velké dávky estrogenu mohou způsobit pocit na zvracení, zvracení a poševní krvácení. Jestliže jste užila příliš mnoho tablet přípravku Ryeqo, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Jestliže jste zapomněla užít přípravek Ryeqo Jestliže jste zapomněla užít jednu tabletu, užijte ji hned, jakmile se vzpomenete, a další den se vraťte k obvyklému užívání. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou tabletu. Jestliže jste zapomněla užít dvě nebo více tablet za sebou, poraďte se se svým lékařem a používejte nehormonální antikoncepci (např. kondomy) po dobu dalších 7 dnů léčby

Jestliže jste přestala užívat přípravek Ryeqo Pokud chcete přestat užívat přípravek Ryeqo, poraďte se nejprve se svým lékařem. Lékař Vám vysvětlí účinky vysazení léčby a prodiskutuje s Vámi jiné možnosti.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, pokud se u Vás objeví některá z následujících známek a příznaků alergické reakce:

− otok rtů, obličeje nebo hrdla.

Pro přípravek Ryeqo byly hlášeny následující nežádoucí účinky. Jsou seřazeny podle frekvence jejich výskytu.

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10): − bolest hlavy, − návaly horka.

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout 1 z 10 osob): − podrážděnost, − snížený zájem o sex, − závrať, − pocit na zvracení, − vypadávání vlasů, − zvýšené pocení, − noční pocení, − bolest kloubů, − příliš silné, nepravidelné nebo delší krvácení z dělohy (děložní krvácení).

− suchost v oblasti genitálu. Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout 1 ze 100 osob): − zažívací potíže, − vyrážka (kopřivka), − angioedém (rychlý otok sliznic nebo kůže, který se může objevit v obličeji, ústech, jazyku, břiše

nebo na pažích a na nohou), − bulka v prsní tkáni (cysta v prsu), − vypuzení děložního myomu (myom částečně nebo úplně vystoupí přes pochvu, obvykle je to

doprovázeno zvýšeným krvácením z pochvy).

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Ryeqo uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce i lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Ryeqo obsahuje − Léčivými látkami jsou relugolixum, estradiolum a norethisteroni acetas. Jedna potahovaná

tableta obsahuje relugolixum 40 mg, estradiolum 1 mg a norethisteroni acetas 0,5 mg.

− Dalšími složkami jsou monohydrát laktosy, mannitol (E421), sodná sůl karboxymethylškrobu, Hyprolosa (E463), magnesium-stearát (E572), hypromelosa 2910 (E464), oxid titaničitý (E171), triacetin (E1518), žlutý oxid železitý (E172).

Jak přípravek Ryeqo vypadá a co obsahuje toto balení Ryeqo je světle žlutá až žlutá potahovaná, kulatá tableta o velikosti 8 mm na jedné straně označená „415“, druhá strana bez označení. Dodává se lahvičkách z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s vysoušedlem uzavřených indukčně těsnícím polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem nebo v PVC/Al blistrech zabalených do třívrstvého PET/Al/PE fóliového sáčku s vysoušedlem. Jedna krabička obsahuje jednu nebo tři lahvičky s 28 tabletami; nebo dva nebo šest blistrů se 14 tabletami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21.

1103 Budapešť Maďarsko

Výrobce (propouštěcí místo) Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapešť Maďarsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com