PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU SARCLISA 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 20 mg izatuximabu.

Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg izatuximabu v 5 ml koncentrátu (100 mg/5 ml). Jedna injekční lahvička obsahuje 500 mg izatuximabu v 25 ml koncentrátu (500 mg/25 ml).

Izatuximab je monoklonální protilátka (mAb) typu imunoglobulinu G1 (IgG1) produkovaná savčí buněčnou linií (ovaria křečíka čínského, CHO).

Pomocná látka se známým účinkem Jedna injekční lahvička s 5 ml koncentrátu pro infuzní roztok izatuximabu obsahuje 1 mg polysorbátu 80. Jedna injekční lahvička s 25 ml koncentrátu pro infuzní roztok izatuximabu obsahuje 5 mg polysorbátu 80. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok. Bezbarvý až světle žlutý roztok bez viditelných částic (pH=6,0; osmolalita 350 až 400 mosmol/kg).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek SARCLISA je indikován: − v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem k léčbě dospělých pacientů s relabujícím a

refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň dvě předchozí terapie, včetně léčby lenalidomidem a inhibitorem proteazomu, a u nichž došlo k progresi onemocnění během poslední terapie.

− v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem k léčbě dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň jednu předchozí terapii (viz bod 5.1).

− v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem k léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří nejsou vhodní k autologní transplantaci kmenových buněk.

− v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem k indukční léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří jsou vhodní k autologní transplantaci kmenových buněk.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek SARCLISA musí být podáván zdravotnickým pracovníkem na pracovišti, kde je k dispozici vybavení pro resuscitaci.

Premedikace Prevence reakce na infuzi

Před infuzí přípravku SARCLISA je nutné použít premedikaci následujícími léčivými přípravky, aby se snížilo riziko a závažnost reakcí na infuzi:

• Dexamethason 40 mg perorálně nebo intravenózně (nebo 20 mg perorálně nebo intravenózně

• u pacientů ve věku ≥ 75 let): pokud je podáván v kombinaci s izatuximabem a pomalidomidem. Dexamethason 20 mg (intravenózně ve dnech, kdy jsou podávány infuze izatuximabu a/nebo karfilzomibu a perorálně v ostatní dny): při podávání v kombinaci s izatuximabem a karfilzomibem. Dexamethason 20 mg (intravenózně ve dnech, kdy jsou podávány infuze izatuximabu, a perorálně

• v ostatní dny): při podávání v kombinaci s izatuximabem, bortezomibem a lenalidomidem.

• Montelukast 10 mg perorálně (nebo ekvivalent), alespoň v cyklu 1.

• Paracetamol 650 mg až 1 000 mg perorálně (nebo ekvivalent).

• H2 antagonisté (ranitidin 50 mg i.v. nebo ekvivalent [např. cimetidin]) nebo perorální inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol).

• Difenhydramin 25 mg až 50 mg intravenózně nebo perorálně (nebo ekvivalent [např. cetirizin, promethazin, dexchlorfeniramin]). Intravenózní podání je preferováno minimálně u prvních 4 infuzí.

Výše uvedená doporučená dávka dexamethasonu (perorálně nebo intravenózně) odpovídá celkové dávce, která má být podána pouze jednou před infuzí, jako součást premedikace a přípravné léčby před podáním izatuximabu a pomalidomidu, před podáním izatuximabu a karfilzomibu a před podáním izatuximabu, bortezomibu a lenalidomidu.

Doporučená premedikace musí být podána 15–60 minut před začátkem infuze přípravku SARCLISA.

• U pacientů, u kterých nedošlo k reakci na infuzi po prvních 4 podáních přípravku SARCLISA, je možné přehodnotit potřebu další premedikace. Léčba neutropenie Ke zmírnění rizika neutropenie je třeba zvážit využití faktorů stimulujících kolonie (např. G-CSF).

• V případě neutropenie 3. nebo 4. stupně nebo febrilní neutropenie a/nebo neutropenické infekce musí být podávání přípravku SARCLISA odloženo nebo přerušeno do doby, než dojde k zotavení (viz bod 4.4). Prevence infekce

Během léčby je nutné zvážit antibakteriální a antivirovou profylaxi v souladu s léčebnými doporučeními (jako např. profylaxe onemocnění herpes zoster) (viz bod 4.4).

Dávkování

Doporučená dávka přípravku SARCLISA je 10 mg/kg tělesné hmotnosti, podaná formou intravenózní infuze v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (Isa-Pd) nebo v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem (Isa-Kd) nebo v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (Isa-VRd).

Dávkovací schémata přípravku SARCLISA jsou uvedena v tabulce 1, 2 a 3:

Tabulka 1: dávkovací schéma přípravku SARCLISA v kombinaci s pomalidomidem adexamethasonem nebo v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem

Jeden léčebný cyklus sestává z 28denního období. Léčba se opakuje do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

• Tabulka 2: dávkovací schéma přípravku SARCLISA v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (NDMM), kteří nejsou vhodní k autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) (studie IMROZ)

Jeden léčebný cyklus sestává z 42denního období u cyklů 1 až 4 a z 28denního období počínaje cyklem 5. Léčba se opakuje do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

• Tabulka 3: dávkovací schéma přípravku SARCLISA v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem u pacientů s NDMM, kteří jsou vhodní k ASCT (studie GMMG-HD7)

Jeden léčebný cyklus sestává z 42denního období. Další léčivé přípravky, které jsou podávány s přípravkem SARCLISA jsou uvedeny v bodě 5.1 a v příslušném aktuálním souhrnu údajů o přípravku. Vynechaná dávka

Časový rozvrh podání musí být pečlivě dodržován. V případě vynechání plánované dávky přípravku SARCLISA podejte dávku co nejdříve a následně upravte plán léčby a dodržujte nový léčebný interval.

Úprava dávky Snížení dávky přípravku SARCLISA se nedoporučuje. Pokud se u pacienta vyskytne reakce na infuzi (viz níže „Způsob podání”) nebo v případě výskytu neutropenie 3. nebo 4. stupně či febrilní neutropenie a/nebo neutropenické infekce (viz výše „Léčba neutropenie”) je třeba upravit podávání přípravku.

• U ostatních léčivých přípravků, které se podávají s přípravkem SARCLISA, je třeba zohlednit pokyny a údaje v příslušném aktuálním souhrnu údajů o přípravku.

Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Na základě populační farmakokinetické analýzy se nedoporučuje úprava dávky u starších pacientů. Pacienti s poruchou funkce ledvin Na základě populační farmakokinetické analýzy a klinických údajů se u pacientů s lehkou (GFR ≥ 60

– < 90 ml/min/1,73m2) až těžkou (GFR < 30 ml/min/1,73m2) poruchou funkce ledvin včetně terminálního stadia onemocnění ledvin (GFR < 15 ml/min/1,73m2) nedoporučuje úprava dávky (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

Na základě populační farmakokinetické analýzy se nedoporučuje úprava dávky u pacientů s lehkou poruchou funkce jater [celkový bilirubin > 1 až 1,5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) nebo aspartátaminotransferáza (AST) > ULN]. Údaje o pacientech se středně těžkou (celkový bilirubin > 1,5 až 3násobek ULN a jakákoliv hodnota AST) a těžkou (celkový bilirubin > 3násobek ULN a jakákoliv hodnota AST) poruchou funkce jater jsou omezené (viz bod 5.2), ale neexistuje žádný důkaz, který by naznačoval, že je u těchto pacientů nutná úprava dávky.

Pediatrická populace

Přípravek SARCLISA byl mimo schválené indikace studován u dětí ve věku od 28 dnů do méně než 18 let s relabující nebo refrakterní akutní lymfoblastickou nebo myeloidní leukemií, ale účinnost nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2.

Způsob podání Přípravek SARCLISA je určen pro intravenózní podání. Pokyny k ředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6. Rychlost infuze

Po naředění má být infuze přípravku SARCLISA podána intravenózně při infuzní rychlosti uvedené v tabulce 4 níže (viz bod 5.1). Postupné zvyšování rychlosti infuze má být zvažováno pouze při absenci reakcí na infuzi (viz bod 4.8).

Tabulka 4: Rychlost infuzí pro podání přípravku SARCLISA

Pokud se u pacientů objeví reakce na infuzi, je třeba upravit podání (viz bod 4.4).

• U pacientů vyžadujících intervenci [středně silná reakce na infuzi (stupeň 2)] má být zváženo dočasné přerušení infuze a mohou být podány další symptomatické léčivé přípravky. Po zlepšení příznaků na stupeň ≤ 1 (lehká reakce) může být infuze přípravku SARCLISA

• obnovena při poloviční počáteční rychlosti infuze pod pečlivým sledováním a s podpůrnou léčbou podle potřeby. Pokud se příznaky znovu neobjeví po 30 minutách, může být rychlost infuze zvýšena na počáteční rychlost a poté postupně zvyšována, jak je uvedeno v tabulce 3.

• Pokud příznaky po přerušení infuze přípravku SARCLISA rychle nevymizí nebo se nezlepší na stupeň ≤ 1, přetrvávají nebo se zhorší navzdory léčbě pomocí vhodných léčivých přípravků nebo pokud vyžadují hospitalizaci nebo jsou život ohrožující, má být léčba přípravkem SARCLISA trvale ukončena a podle potřeby má být podána další podpůrná léčba.

• V případě hypersenzitivních reakcí stupně ≥ 3 nebo reakcí na infuzi stupně ≥ 3 musí být léčba přípravkem SARCLISA trvale ukončena.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Reakce na infuzi Reakce na infuzi, většinou lehké nebo středně těžké, byly pozorovány u 38,2 % pacientů léčených přípravkem SARCLISA ve studii ICARA-MM, u 45,8 % pacientů léčených pomocí Isa-Kd ve studii IKEMA, u 24 % pacientů léčených pomocí Isa-VRd ve studii IMROZ a u 12,7 % pacientů ve studii GMMG-HD7 léčených pomocí Isa-VRd během indukčního období (viz bod 4.8). Ve studii ICARIA-

• MM došlo u všech reakcí na infuzi k nástupu během první infuze přípravku SARCLISA a u 98 % infuzí odezněly v tentýž den. Mezi nejčastější příznaky reakce na infuzi patřila dyspnoe, kašel, zimnice a nauzea. Mezi nejčastější závažné známky a příznaky patřila hypertenze, dyspnoe a bronchospasmus. Ve studii IKEMA se reakce na infuzi vyskytly v den podání infuze v 99,2 % případů. Celkem 94,4 % pacientů léčených pomocí Isa-Kd, kteří měli reakce na infuzi, je měli během prvního cyklu léčby. Všechny reakce na infuzi odezněly. Mezi nejčastější příznaky reakce na infuzi patřily kašel, dyspnoe, nazální kongesce, zvracení a nauzea. Nejčastější závažné známky a příznaky zahrnovaly hypertenzi a dyspnoi. Ve studii IMROZ se reakce na infuzi objevily v den infuze u všech pacientů, převážně během první infuze přípravku SARCLISA, a u 97,3 % pacientů stejný den odezněly. Veškeré reakce na infuzi odezněly. Mezi nejčastější příznaky reakce na infuzi patřily dyspnoe a zimnice. Nejčastější závažnou známkou a příznakem byla hypertenze. Ve studii GMMGHD7 byly během indukčního období u 88,1 % pacientů léčených pomocí Isa-VRd zaznamenány reakce na infuzi při první infuzi a u 21,4 % pacientů při následných infuzích. Všechny reakce na infuzi odezněly (viz bod 4.8). Po podání přípravku SARCLISA však byly pozorovány i závažné reakce na infuzi, včetně těžkých anafylaktických reakcí (viz bod 4.8).

Ke snížení rizika a závažnosti reakcí na infuzi musí být pacienti před infuzí přípravku SARCLISA premedikováni montelukastem (alespoň v cyklu 1), paracetamolem, difenhydraminem nebo ekvivalentem; dexamethason se používá jak k premedikaci, tak i k léčbě myelomu (viz bod 4.2). Během celé infuze přípravku SARCLISA mají být často monitorovány vitální funkce. V případě potřeby přerušte infuzi přípravku SARCLISA a poskytněte příslušná lékařská a podpůrná opatření (viz bod 4.2). V případě, že se příznaky po přerušení infuze přípravku SARCLISA nezlepší na stupeň ≤ 1, přetrvávají nebo se zhorší navzdory léčbě vhodnými léčivými přípravky nebo vyžadují hospitalizaci nebo jsou život ohrožující, ukončete trvale léčbu přípravkem SARCLISA a zahajte odpovídající léčbu.

Neutropenie

• U pacientů léčených pomocí Isa-Pd byla neutropenie jako laboratorní abnormalita hlášena u 96,1 % pacientů a jako nežádoucí účinek (1) u 46,7 % pacientů, přičemž neutropenie 3. až 4. stupně byla hlášena jako laboratorní abnormalita u 84,9 % pacientů a jako nežádoucí účinek u 45,4 % pacientů.

Neutropenické komplikace se objevily u 30,3 % pacientů, včetně 11,8 % febrilní neutropenie a 25,0 % neutropenických infekcí. U pacientů léčených pomocí Isa-Kd byla neutropenie jako laboratorní abnormalita hlášena u 54,8 % pacientů a jako nežádoucí účinek (1) u 4,5 % pacientů, přičemž neutropenie 3 až 4. stupně byla hlášena jako laboratorní abnormalita u 19,2 % pacientů (se 17,5 %

3. stupně a 1,7 % 4. stupně) a jako nežádoucí účinek u 4,0 % pacientů. Neutropenické komplikace se objevily u 2,8 % pacientů, včetně 1,1 % febrilní neutropenie a 1,7 % neutropenických infekcí. U pacientů léčených pomocí Isa-VRd ve studii IMROZ byla neutropenie jako laboratorní abnormalita hlášena u 87,5 % pacientů a jako nežádoucí účinek u 30 % pacientů, přičemž neutropenie 3. až 4. stupně byla hlášena jako laboratorní abnormalita u 54,4 % pacientů (35,7 % stupeň 3 a 18,6 % stupeň

• 4. a jako nežádoucí účinek u 30 % pacientů. Neutropenické komplikace se objevily u 12,5 % pacientů, včetně 2,3 % febrilní neutropenie a 10,6 % neutropenických infekcí. U pacientů léčených pomocí Isa-VRd během indukčního období ve studii GMMG-HD7 byla neutropenie jako laboratorní abnormalita hlášena u 30,9 % pacientů a jako nežádoucí účinek u 16,1 % pacientů, přičemž neutropenie stupně 3 až 4 byla hlášena jako laboratorní abnormalita u 5,9 % pacientů (u 3,1 % stupeň

• 3 a u 2,8 % stupeň 4) a jako nežádoucí účinek u 16,1 % pacientů (viz bod 4.8). Během léčby má být pravidelně monitorován kompletní krevní obraz. U pacientů s neutropenií je třeba sledovat známky infekce. Snížení dávky přípravku SARCLISA se nedoporučuje. Ke zmírnění rizika neutropenie je třeba zvážit oddálení dávky přípravku SARCLISA a použití faktorů stimulujících kolonie (např. G-CSF) (viz bod 4.2).

(1) Hematologické laboratorní hodnoty byly zaznamenány jako nežádoucí účinky pouze pokud vedly k

přerušení léčby a/nebo úpravě dávky a/nebo splnily kritérium závažnosti. Infekce Během léčby přípravkem SARCLISA byl pozorován zvýšený výskyt infekcí, včetně infekcí ≥

3. stupně, zejména pneumonie, infekce horních cest dýchacích a bronchitidy (viz bod 4.8). U pacientů léčených přípravkem SARCLISA je třeba pečlivě sledovat známky infekce a v případě potřeby je třeba zahájit odpovídající standardní terapii. Během léčby lze v souladu s léčebnými doporučeními zvážit antibakteriální a antivirovou profylaxi (jako např. profylaxe onemocnění herpes zoster) (viz body 4.2 a 4.8). Další primární malignity

Ve studii ICARIA-MM byly hlášeny případy dalších primárních malignit (second primary malignancies, SPM) s mediánem doby sledování 52,44 měsíce u 10 pacientů (6,6 %) léčených pomocí Isa-Pd a u 3 pacientů (2 %) léčených pomocí Pd. SPM zahrnovaly maligní nádor kůže u 6 pacientů léčených pomocí Isa-Pd a u 3 pacientů léčených pomocí Pd, solidní nádory jiné než maligní nádor kůže u 3 pacientů léčených pomocí Isa-Pd (jeden pacient měl také maligní nádor kůže) a hematologické malignity (myelodysplastický syndrom) u 1 pacienta léčeného pomocí Isa-Pd (viz bod

• 4.8). Pacienti pokračovali v léčbě po resekci nových malignit kromě dvou pacientů léčených pomocí Isa-Pd. U jednoho pacienta se rozvinul metastazující melanom a u druhého myelodysplastický syndrom. Ve studii IKEMA s mediánem doby sledování 56,61 měsíce byly SPM hlášeny u 18 pacientů (10,2 %) léčených pomocí Isa-Kd a u 10 pacientů (8,2 %) léčených pomocí Kd. U 13 pacientů (7,3 %) léčených pomocí Isa-Kd a u 4 pacientů (3,3 %) léčených pomocí Kd byly SPM maligní nádory kůže. U 7 pacientů (4,0 %) léčených pomocí Isa-Kd a u 6 pacientů (4,9 %) léčených pomocí Kd byly SPM solidní tumory jiné než maligní nádor kůže a u 1 pacienta (0,8 %) ve skupině Kd byla SPM hematologická malignita (akutní myeloidní leukemie). U jednoho pacienta (0,6 %) ve skupině Isa-Kd byla etiologie SPM neznámá. Dva pacienti (1,1 %) ve skupině Isa-Kd a jeden pacient

• (0,8 %) ve skupině Kd měli jak maligní nádor kůže, tak solidní tumory jiné než maligní nádor kůže (viz bod 4.8). Pacienti s maligním nádorem kůže pokračovali v léčbě po jeho resekci. Solidní tumory, jiné než maligní nádor kůže, byly diagnostikovány během 3 měsíců od zahájení léčby u 3 pacientů

• (1,7 %) léčených pomocí Isa-Kd a u 2 pacientů (1,6 %) léčených pomocí Kd. Ve studii IMROZ byly hlášeny případy SPM s mediánem doby sledování 59,73 měsíce u 42 pacientů (16 %) léčených pomocí Isa-VRd (0,041případů na pacientorok) a u 16 pacientů (8,8 %) léčených pomocí VRd (0,026 případů na pacientorok). SPM zahrnovaly maligní nádory kůže u 22 pacientů (8,4 %) léčených pomocí Isa-VRd a u 7 pacientů (3,9 %) léčených pomocí VRd, solidní nádory jiné

než maligní nádor kůže u 17 pacientů (6,5 %) léčených pomocí Isa-VRd a u 7 pacientů (3,9 %) léčených pomocí VRd a hematologické malignity u 3 pacientů (1,1 %) léčených pomocí Isa-VRd a u 2 pacientů (1,1 %) léčených pomocí VRd. Pacienti s SPM zahrnujícím maligní nádor kůže pokračovali v léčbě po resekci maligního nádoru kůže s výjimkou jednoho pacienta v každé léčebné skupině. SPM s fatálním koncem byly hlášeny u 6 pacientů (2,3 %) léčených pomocí Isa-VRd (neuroendokrinní karcinom kůže, maligní melanom, spinocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom plic, kolorektální karcinom a rektální adenokarcinom) a u 2 pacientů (1,1 %) léčených pomocí VRd (metastázy do peritonea a adenokarcinom tlustého střeva). Ve studii GMMG-HD7 byly během indukce, intenzifikace a následného sledování pacientů bez sekundární randomizace hlášeny SPM u 2 pacientů (0,6 %) léčených pomocí Isa-VRd a u 4 pacientů (1,2 %) léčených pomocí VRd. SPM zahrnovaly maligní nádorové onemocnění kůže u 1 pacienta (0,3 %) léčeného pomocí VRd, solidní nádory jiné než maligní nádorové onemocnění kůže u 1 pacienta (0,3 %) léčeného pomocí Isa-VRd a u 2 pacientů (0,6 %) léčených pomocí VRd a hematologické malignity u 1 pacienta (0,3 %) léčeného pomocí Isa-VRd a 1 pacienta (0,3 %) léčeného pomocí VRd. Celková incidence SPM u všech pacientů exponovaných přípravku SARCLISA činí 6,1 %. Lékaři musí pacienty před léčbou a během ní pečlivě sledovat s ohledem na rozvoj dalších primárních malignit podle doporučených postupů Mezinárodní pracovní skupiny pro mnohočetný myelom (International Myeloma Working Group, IMWG) a zahájit léčbu, jak je uvedeno.

Syndrom nádorového rozpadu

• U pacientů užívajících izatuximab byly hlášeny případy syndromu nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS). Pacienty je nutné pečlivě sledovat a je třeba učinit vhodná preventivní opatření. Interference se sérologickým vyšetřením (nepřímý antiglobulinový test)

Izatuximab se váže na glykoprotein CD38 na erytrocytech a může vést k falešně pozitivním výsledkům nepřímého antiglobulinového testu (nepřímého Coombsova testu). Tato interference s nepřímým Coombsovým testem může přetrvávat nejméně 6 měsíců po poslední infuzi přípravku SARCLISA. Pacienti léčení přípravkem SARCLISA mají před první infuzí podstoupit krevní testy pro stanovení krevní skupiny a screeningové vyšetření pro zamezení potencionálním problémům při transfuzi erytrocytů. Před zahájením léčby přípravkem SARCLISA lze zvážit fenotypizaci podle

• místní praxe. Pokud již byla léčba přípravkem SARCLISA zahájena, má být informována krevní banka. Pacienty je třeba sledovat kvůli teoretickému riziku hemolýzy. V případě potřeby urgentní transfuze mohou být podány erytrocyty bez křížové zkoušky kompatibility ABO/Rh podle postupů dané krevní banky (viz bod 4.5). Interference se stanovením kompletní odpovědi

Izatuximab je IgG kappa monoklonální protilátka, kterou lze detekovat jak elektroforézou sérových proteinů (SPE), tak i imunofixačními testy (IFE) používanými ke klinickému monitorování endogenního M-proteinu (viz bod 4.5). Tato interference může mít vliv na přesnost stanovení kompletní odpovědi u některých pacientů s IgG kappa myelomovým proteinem. Celkem 22 pacientů v rameni s Isa-Pd, kteří splnili kritéria velmi dobré parciální odpovědi (very good partial response, VGPR) s pouze reziduální imunofixační pozitivitou bylo testováno na interference. Vzorky séra od těchto pacientů byly testovány hmotnostní spektrometrií k oddělení signálu izatuximabu od signálu myelomového M-proteinu. Z celkem 27 pacientů v rameni s Isa-Kd, u kterých byla identifikována potenciální interference a kteří byli testováni pomocí hmotnostní spektrometrie na prahu citlivosti imunofixačního testu (25 mg/dl), 15 pacientů bez kompletní odpovědi (non-Complete Response, nonCR) vykazovalo dle nezávislé hodnotící komise (Independent Response Committee, IRC) nedetekovatelná rezidua myelomového M-proteinu. Mezi těmito 15 pacienty mělo 11 pacientů v kostní dřeni <5 % plazmatických buněk. Z toho vyplývá, že 11 dalších pacientů z celkového počtu 179 pacientů léčených pomocí Isa-Kd (6,1 %) mohlo mít kompletní odpověď (complete response, CR) jako nejlepší odpověď vedoucí k potenciální míře CR 45,8 % (viz bod 4.5).

Starší pacienti

• V populaci osob ≥ 85 let jsou k dispozici jen omezené údaje (viz body 4.2 a 4.8). Pomocná látka se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,2 mg polysorbátu 80 v jednom ml koncentrátu pro infuzní roztok izatuximabu, což odpovídá 0,1 mg/kg. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Izatuximab nemá žádný vliv na farmakokinetiku pomalidomidu nebo karfilzomibu nebo bortezomibu nebo lenalidomidu nebo naopak.

Interference se sérologickým vyšetřením Protein CD38 je exprimován na povrchu erytrocytů, proto může izatuximab (tj. anti-CD38 protilátka) interferovat se sérologickými testy krevních bank s potenciálně falešně pozitivními reakcemi v nepřímých antiglobulinových testech (nepřímých Coombsových testech), při (screeningových) testech k detekci protilátek, identifikačních panelech protilátek a křížových zkouškách ke stanovení protilátek proti lidským globulinům (AHG) u pacientů léčených izatuximabem (viz bod 4.4). Interference lze zmírnit ošetřením erytrocytů dithiothreitolem (DTT), který narušuje vazbu izatuximabu, nebo pomocí jiných místně validovaných metod. Na ošetření DTT je citlivý i systém krevních skupin Kell, proto by po vyloučení nebo identifikaci aloprotilátek pomocí DTT ošetřených erytrocytů měly být dodány Kell-negativní jednotky. Interference s elektroforézou sérových proteinů a imunofixačními testy Izatuximab může být detekován elektroforézou sérových proteinů (SPE) a imunofixačními testy (IFE) použitými k monitorování chorobných monoklonálních imunoglobulinů (M-proteinu) a může interferovat s přesnou klasifikací odpovědi na základě kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro mnohočetný myelom (IMWG) (viz bod 4.4). U pacientů s přetrvávající velmi dobrou parciální odpovědí, kde existuje podezření na interferenci izatuximabu, je třeba zvážit použití validovaného testu IFE specifického pro izatuximab, aby se odlišil izatuximab od jakéhokoliv zbývajícího endogenního M-proteinu v séru pacienta, za účelem usnadnění stanovení kompletní odpovědi.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/antikoncepce

Ženy ve fertilním věku mají během léčby izatuximabem a po dobu 5 měsíců po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství Údaje o podávání izatuximabu těhotným ženám nejsou k dispozici. S izatuximabem nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily reprodukční toxicitu u zvířat. Je známo, že monoklonální protilátky podtřídy IgG1 procházejí placentární bariérou po prvním trimestru těhotenství. Použití izatuximabu u těhotných žen se nedoporučuje. Kojení

Není známo, zda je izatuximab vylučován do lidského mateřského mléka. Je známo, že lidské IgG jsou vylučovány do mateřského mléka během prvních několika dní po narození, a brzy poté jejich koncentrace klesá na nízkou úroveň; během tohoto krátkého období těsně po narození však riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Pro toto konkrétní období je nutné učinit rozhodnutí, zda je vhodnější přerušit kojení či ukončit / odložit léčbu izatuximabem, s ohledem na přínos kojení pro dítě a přínos

léčby pro ženu. Poté může být izatuximab používán i během kojení, pokud je jeho použití klinicky nezbytné.

Fertilita K dispozici nejsou žádné údaje (týkající se člověka nebo zvířat), ze kterých by bylo možné stanovit účinky izatuximabu na fertilitu mužů a žen, resp. samců a samic (viz bod 5.3).

• U ostatních léčivých přípravků podávaných s izatuximabem si přečtěte příslušný aktuální souhrn údajů o přípravku.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

SARCLISA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientů, kterým je podáván přípravek SARCLISA, byla hlášena únava a závrať, což je třeba vzít v úvahu při řízení nebo obsluze strojů. Údaje o dalších léčivých přípravcích, které jsou podávány s přípravkem SARCLISA, jsou uvedeny v příslušných aktuálních souhrnech údajů o přípravku.

4.8 Nežádoucí účinkySouhrn bezpečnostního profilu

Ve studii ICARIA-MM jsou nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 20 %) neutropenie (46,7 %), reakce na infuzi (38,2 %), pneumonie (30,9 %), infekce horních cest dýchacích (28,3 %), průjem (25,7 %) a bronchitida (23,7 %). Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 61,8 % pacientů, kteří dostávali Isa-Pd. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky jsou pneumonie (25,7 %) a febrilní neutropenie (6,6 %). Trvalé ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků bylo hlášeno u 7,2 % pacientů léčených pomocí Isa-Pd. Nežádoucí účinky s fatálním koncem během léčby byly hlášeny u 7,9 % pacientů léčených pomocí Isa-Pd (těmi, které se vyskytly u více než 1 % pacientů, byly pneumonie s výskytem

• u 1,3 % pacientů a další infekce vyskytující se u 2,0 % pacientů).

Ve studii IKEMA jsou nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 20 %) reakce na infuzi (45,8 %), hypertenze (36,7 %), průjem (36,2 %), infekce horních cest dýchacích (36,2 %), pneumonie (28,8 %), únava (28,2 %), dyspnoe (27,7 %), insomnie (23,7 %), bronchitida (22,6 %) a bolest zad (22,0 %). Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 59,3 % pacientů, kteří dostávali Isa-Kd. Nejčastějším nežádoucím účinkem je pneumonie (21,5 %). Trvalé ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků bylo hlášeno u 8,5 % pacientů léčených pomocí Isa-Kd. Nežádoucí účinky s fatálními následky během léčby byly hlášeny u 3,4 % pacientů léčených pomocí Isa-Kd (těmi, které se vyskytly u více než 1 % pacientů, byly pneumonie a srdeční selhání, obojí s výskytem u 1,1 % pacientů).

Ve studii IMROZ jsou nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 20 %) průjem (54,8 %), periferní senzorická neuropatie (54,4 %), pneumonie (39,9 %), katarakta (38,0 %), zácpa (35,7 %), únava (34,6 %), infekce horních cest dýchacích (34,2 %), periferní edém (32,7 %), neutropenie (30,0 % jako nežádoucí účinek), reakce na infuzi (23,6 %), insomnie (22,4 %), covid-19 (22,4 %), bolest zad (22,1 %), bronchitida (22,1 %) a astenie (21,7 %). Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 70,7 % pacientů užívajících Isa-VRd. Nejčastějším závažným nežádoucím účinkem byla pneumonie (29,7 %, včetně pneumonie způsobené covidem-19). Nežádoucí účinky s fatálním koncem během léčby (stupeň

• 5 TEAE, treatment emergent adverse event, nežádoucí účinek vzniklý v důsledku léčby) byly hlášeny

• u 11 % pacientů léčených Isa-VRd včetně infekcí stupně 5 TEAE vyskytujících se u 6,5 % pacientů. Trvalé ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků bylo hlášeno u 22,8 % pacientů léčených Isa-VRd.

Ve studii GMMG-HD7 byly během indukčního období nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (≥ 10 %) polyneuropatie (18,8 %), neutropenie (16,1 %) a reakce na infuzi (12,4 %). Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 35,2 % pacientů léčených pomocí Isa-VRd. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly pneumonie (3,6 %), pyrexie (3,3 %) a průjem (2,1 %). Nežádoucí účinky s fatálním následkem (stupeň 5 TEAE) byly během léčby hlášeny u 1,2 % pacientů léčených pomocí

Isa-VRd (v důsledku onemocnění covid-19, chřipkové pneumonie, septického šoku a intrakraniálního krvácení, každé hlášeno u 0,3 % pacientů). Trvalé ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků bylo hlášeno u 3 % pacientů léčených pomocí Isa-VRd.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou popsány za použití obecných kritérií toxicity NCI Common Toxicity Criteria

• a terminologie COSTART a MedDRA. Frekvence výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

• V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích (viz bod 5.1) a v rámci sledování po uvedení na trh.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s mnohočetným myelomem léčenýmizatuximabem v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem

• a Pneumonie je souhrnný termín, který zahrnuje: atypickou pneumonii, bronchopulmonální aspergilózu, pneumonii, hemofilovou pneumonii, chřipkovou pneumonii, pneumokokovou pneumonii, streptokokovou pneumonii, virovou pneumonii, bakteriální pneumonii, hemofilovou infekci, plicní infekci, mykotickou pneumonii a pneumocystovou pneumonii (způsobenou Pneumocystis jirovecii).
• b Viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“.
• c Na základě dalších primárních malignit hlášených během léčby ve studii a během období po léčbě. dNa základě nežádoucích účinků po uvedení na trh.

Tabulka 6a: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s mnohočetným myelomem léčenýmizatuximabem v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem

aDatum ukončení sběru dat 7. února 2020. Medián doby sledování = 20,73 měsíce.

• b Pneumonie je souhrnný termín, který zahrnuje: atypickou pneumonii, pneumocystovou pneumonii (způsobenou Pneumocystis jirovecii), pneumonii, chřipkovou pneumonii, legionellovou pneumonii, streptokokovou pneumonii, virovou pneumonii a plicní sepsi. cViz „Popis vybraných nežádoucích účinků“. dDatum ukončení sběru dat 7. února 2023. Medián doby sledování = 56,61 měsíce. Na základě dalších primárních malignit hlášených během léčby ve studii a během období po léčbě. e Na základě nežádoucích účinků po uvedení na trh.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetnýmmyelomem, nevhodných k transplantaci, léčeným izatuximabem v kombinaci s bortezomibem,lenalidomidem a dexamethasonem

• a Pneumonie je souhrnný termín, který zahrnuje: atypickou pneumonii, bronchopulmonální aspergilózu, pneumonii způsobenou covidem-19, pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii, pneumonii, bakteriální pneumonii, hemofilovou pneumonii, chřipkovou pneumonii, klebsielovou pneumonii, legionelovou pneumonii, pneumokokovou pneumonii, pseudomonádovou pneumonii, pneumonii způsobenou respiračním syncyciálním virem, virovou pneumonii, sepsi s ložiskem v plicích, tuberkulózu.

MedDRA 26.0

• Tabulka 8: Nežádoucí účinky hlášené během indukčního období u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, vhodných k transplantaci, léčených izatuximabem

• v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem

aPneumonie je souhrnný termín, který zahrnuje: pneumonii, chřipkovou pneumonii, atypickou pneumonii a mykotickou pneumonii.

• b Viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“. Popis vybraných nežádoucích účinků Reakce na infuzi

Ve studii ICARIA-MM byly reakce na infuzi hlášeny u 58 pacientů (38,2 %) léčených přípravkem SARCLISA. U všech pacientů, u nichž se vyskytla reakce na infuzi, se objevila během první infuze přípravku SARCLISA, u 3 pacientů (2,0 %) se vyskytla i při druhé infuzi a u 2 pacientů (1,3 %) také při čtvrté infuzi. Reakce na infuzi 1. stupně byly hlášeny u 3,9 % pacientů, reakce na infuzi 2. stupně u 31,6 % pacientů, reakce na infuzi 3. stupně u 1,3 % pacientů a reakce na infuzi 4. stupně u 1,3 % pacientů. Všechny reakce na infuzi byly reverzibilní a u 98 % infuzí vymizely tentýž den. Známky a příznaky reakce na infuzi stupně 3 nebo 4 zahrnují dyspnoe, hypertenzi a bronchospasmus. Incidence přerušení infuze v důsledku reakce na infuzi činila 28,9 %. Medián doby do přerušení infuze činil 55 minut. Ukončení léčby z důvodu reakce na infuzi bylo hlášeno u 2,6 % pacientů ve skupině s Isa-Pd. Ve studii IKEMA byly reakce na infuzi hlášeny u 81 pacientů (45,8 %) léčených pomocí Isa-Kd. Infuzní reakce stupně 1 byly hlášeny u 13,6 %, stupně 2 u 31,6 % a stupně 3 u 0,6 % pacientů léčených pomocí Isa-Kd. Všechny reakce na infuzi byly reverzibilní a odezněly ve stejný den u 73,8 % případů pacientů s Isa-Kd a za více než dva dny u 2,5 % případů pacientů s Isa-Kd. Známky a příznaky reakcí na infuzi stupně 3 zahrnovaly dyspnoe a hypertenzi. Incidence pacientů s přerušením infuze izatuximabu z důvodu reakcí na infuzi byla 29,9 %. Medián doby do přerušení infuze izatuximabu byl 63 minut. Podávání izatuximabu bylo z důvodu reakcí na infuzi ukončeno u 0,6 % pacientů. Ve studii IMROZ byly reakce na infuzi hlášeny u 63 pacientů (24,0 %) léčených pomocí Isa-VRd. Reakce na infuzi 1. stupně byly hlášeny u 1,9 % pacientů, reakce na infuzi 2. stupně u 21,3 % pacientů, reakce na infuzi 3. stupně u 0,4 % pacientů a reakce na infuzi 4. stupně u 0,4 % pacientů léčených pomocí Isa-VRd. Reakce na infuzi se u všech pacientů začaly objevovat v den podání,

většinou během první infuze přípravku SARCLISA, a u 97,3 % pacientů odezněly tentýž den. Všechny reakce na infuzi odezněly. Známky a příznaky reakce na infuzi stupně 3 nebo 4 zahrnovaly hypertenzi, bronchospazmus a hypoxii. Incidence pacientů s přerušením infuze izatuximabu z důvodu reakcí na infuzi byla 20,9 %. Medián doby do přerušení infuze činil 66,0 minut. Podávání izatuximabu bylo z důvodu reakcí na infuzi ukončeno u 0,8 % pacientů. Ve studii GMMG-HD7 byly během indukčního období hlášeny reakce na infuzi u 42 pacientů (12,7 %) léčených pomocí Isa-VRd. Reakce na infuzi stupně 1 nebyly ve studii zaznamenány. Reakce na infuzi stupně 2 byly hlášeny u 11,8 % pacientů, reakce stupně 3 u 0,6 % pacientů a reakce stupně

• 4 u 0,3 % pacientů léčených pomocí Isa-VRd. Všechny reakce na infuzi odezněly. Incidence pacientů,

• u nichž byla infuze izatuximabu přerušena z důvodu reakce na infuzi, byla 7,6 %. Léčba izatuximabem byla z důvodu reakce na infuzi ukončena u 0,3 % pacientů (viz body 4.2 a 4.4). Infekce

Ve studii ICARIA-MM činila incidence infekcí stupně 3 nebo vyšší 42,8 %. Pneumonie byla nejčastěji hlášenou závažnou infekcí stupně 3, která byla hlášena u 21,7 % pacientů ve skupině s Isa-Pd oproti 16,1 % ve skupině s Pd a stupně 4, která byla hlášena u 3,3 % pacientů ve skupině s Isa-Pd oproti

• 2,7 % ve skupině s Pd. Ukončení léčby z důvodu infekce bylo hlášeno u 2,6 % pacientů ve skupině s Isa-Pd oproti 5,4 % ve skupině s Pd. Fatální infekce byly hlášeny u 3,3 % pacientů ve skupině s Isa-Pd oproti 4,0 % ve skupině s Pd. Ve studii IKEMA byla incidence infekcí stupně 3 nebo vyššího 38,4 %. Pneumonie byla nejčastěji hlášenou závažnou infekcí stupně 3 a byla hlášena u 15,8 % pacientů ve skupině s Isa-Kd ve srovnání s 10,7 % ve skupině s Kd a stupně 4 u 3,4 % pacientů ve skupině s Isa-Kd ve srovnání s 2,5 % ve skupině s Kd. Léčba byla z důvodu infekce ukončena u 2,8 % pacientů ve skupině s Isa-Kd ve srovnání se 4,9 % ve skupině s Kd. Infekce s fatálním koncem byly hlášeny u 2,3 % pacientů ve skupině s Isa-Kd a u 0,8 % ve skupině s Kd. Ve studii IMROZ činila incidence infekcí stupně 3 nebo vyššího 44,9 % ve skupině s Isa-VRd a 38,1 % ve skupině s VRd. Pneumonie byla nejčastěji hlášenou závažnou infekcí, stupeň 3, byl hlášen u 25,1 % pacientů ve skupině s Isa-VRd oproti 15,5 % ve skupině s VRd a stupeň 4 byl hlášen u 2,3 % pacientů ve skupině s Isa-VRd oproti 3,9 % ve skupině s VRd. Pneumonie stupně 5, na základě preferovaného termínu MedDRA, se vyskytla u 1,5 % pacientů ve skupině s Isa-VRd oproti 1,1 % ve skupině s VRd. Léčba byla z důvodu infekce ukončena u 8,4 % pacientů ve skupině s Isa-VRd ve srovnání s 9,4 % ve skupině s VRd. Infekce s fatálním koncem byly hlášeny u 6,5 % pacientů ve skupině s Isa-VRd a u 4,4 % ve skupině s VRd. Ve studii GMMG-HD7 byla během indukčního období incidence infekcí stupně 3 nebo více u 13 % pacientů ve skupině s Isa-VRd a u 10,1 % pacientů ve skupině s VRd. Pneumonie byla nejčastěji hlášenou závažnou infekcí stupně ≥ 3 u 3,9 % pacientů ve skupině s Isa-VRd ve srovnání s 2,1 % pacientů ve skupině s VRd. Ukončení léčby z důvodu infekce bylo hlášeno u 0,3 % pacientů ve skupině s Isa-VRd ve srovnání s 0,9 % pacientů ve skupině s VRd (viz bod 4.4).

• V klinických studiích s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem byl herpes zoster hlášen

• u 2,0 % pacientů. Ve studii ICARIA-MM byla incidence onemocnění herpes zoster 4,6 % ve skupině s Isa-Pd oproti 0,7 % ve skupině s Pd a ve studii IKEMA byla incidence 2,3 % ve skupině s Isa-Kd oproti 1,6 % ve skupině s Kd. V klinických studiích s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem byl herpes zoster hlášen u 3,3 % pacientů. Ve studii IMROZ byla incidence herpes zoster 5,7 % ve skupině s Isa-VRd oproti 5,5 % ve skupině s VRd. Ve studii GMMG-HD7 byla během indukčního období incidence onemocnění herpes zoster 0,9 % u pacientů ve skupině s Isa-VRd ve srovnání s 0,3 % ve skupině s VRd. Srdeční selhání

Ve studii IKEMA bylo hlášeno srdeční selhání (včetně srdečního selhání, městnavého srdečního selhání, akutního srdečního selhání, chronického srdečního selhání, selhání levé komory a plicního edému) u 7,3 % pacientů ve skupině s Isa-Kd (4,0 % ≥ 3. stupně) a u 6,6 % pacientů ve skupině s Kd (4,1 % ≥ 3. stupně). Těžké srdeční selhání bylo pozorováno u 4,0 % pacientů ve skupině s Isa-Kd a u 3,3 % pacientů ve skupině s Kd. Srdeční selhání s fatálním koncem během léčby bylo hlášeno u 1,1 % pacientů ve skupině s Isa-Kd a žádné srdeční selhání s fatálním koncem během léčby nebylo hlášeno ve skupině s Kd (viz aktuální souhrn údajů o přípravku pro karfilzomib).

Hematologické laboratorní hodnoty

Tabulka 9: Hematologické laboratorní abnormality u pacientů léčených izatuximabem

• v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem ve srovnání s pomalidomidem a dexamethasonem (ICARIA-MM)

Denominátorem použitým pro výpočet procentuálního podílu je počet pacientů s alespoň

• 1 hodnocením laboratorního testu během zvažované observační periody.

Tabulka 10: Hematologické laboratorní abnormality u pacientů léčených izatuximabemv kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem ve srovnání s karfilzomibem adexamethasonem (IKEMA)

Denominátorem použitým pro výpočet procentuálního podílu je počet pacientů s alespoň 1 hodnocením laboratorního testu během zvažované observační periody.

Tabulka 11: Hematologické laboratorní abnormality u pacientů léčených izatuximabemv kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem ve srovnání s bortezomibem,lenalidomidem a dexamethasonem (IMROZ a TCD13983)

Denominátorem použitým pro výpočet procentuálního podílu je počet pacientů s alespoň 1 hodnocením laboratorního testu během posuzovaného období pozorování. CTCAE verze: 4.03.

Tabulka 12: Hematologické laboratorní abnormality u pacientů léčených izatuximabemv kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem ve srovnání s bortezomibem,lenalidomidem a dexamethasonem během indukčního období (GMMG-HD7)

Denominátorem použitým pro výpočet procentuálního podílu je počet pacientů s alespoň 1 hodnocením laboratorního testu během zvažované observační periody.

Starší pacienti

Z celkového počtu pacientů v klinických studiích s přípravkem SARCLISA bylo 42,7 % (763 pacientů) mladších 65 let, 43,2 % (772 pacientů) bylo ve věku 65–74 let a 14,1 % (252 pacientů) bylo ve věku 75 let a starších. Mezi staršími a mladšími věkovými skupinami byly pozorovány rozdíly v bezpečnosti. TEAE stupně > 3 byly hlášeny u 64,7 % pacientů mladších 65 let, u 79,7 % pacientů ve věku 65–74 let a u 76,6 % pacientů ve věku 75 let nebo starších, TEAE stupně 5 byly hlášeny u 5,6 % pacientů mladších 65 let, u 7,5 % pacientů ve věku 65–74 let a u 12,3 % pacientů ve věku 75 let a starších. Závažné TEAE byly hlášeny u 46,7 % pacientů mladších 65 let, u 59,3 % pacientů ve věku 65–74 let a u 61,1 % pacientů ve věku 75 let nebo starších. TEAE vedoucí k definitivnímu ukončení léčby byly hlášeny u 6,4 % pacientů mladších 65 let, u 14,4 % pacientů ve věku 65–74 let a u 15,9 % pacientů ve věku 75 let nebo starších. Ve studii IMROZ nebyly hlášeny žádné TEAE stupně 5 u pacientů mladších 65 let, ale byly hlášeny u 10,7 % pacientů ve věku 65–74 let a u 13,2 % pacientů ve věku 75 let a starších. Do studie GMMG-HD7 byli zahrnuti pouze pacienti ve věku do 70 let. Během indukčního období byly TEAE ≥ stupně 3 hlášeny u 59,7 % pacientů ve věku do 65 let a u 77,8 % pacientů ve věku 65 let nebo starších, TEAE vedoucí k definitivnímu ukončení léčby byly hlášeny u 1,6 % pacientů ve věku do 65 let a u 8,3 % pacientů ve věku 65 let nebo starších a TEAE stupně 5 byly hlášeny u 0,8 % pacientů ve věku do 65 let a u 2,8 % pacientů ve věku 65 let nebo starších.

Imunogenita

• V 9 klinických studiích (n=1 023) zahrnujících pacienty s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem (RRMM), kteří byli léčeni izatuximabem v monoterapii a v kombinované terapii, včetně studie ICARIA-MM a IKEMA, činil výskyt protilátek proti léku (anti-drug antibodies, ADA) vzniklých během léčby < 2 %. Nebyl pozorován žádný účinek ADA na farmakokinetiku, bezpečnost nebo účinnost izatuximabu. Ve 3 klinických studiích (n=383) u nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu (NDMM) s izatuximabem v kombinované léčbě s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem, včetně studií IMROZ a GMMG-HD7, se incidence ADA pohybovala v rozmezí od 9,1 % do 21,6 %. Ve studiích IMROZ a GMMG-HD7 bylo 60 % (15 z 25) a 50 % (4 z 8) z ADA indukovaných léčbou neutralizačních protilátek. U pacientů s NDMM byl pozorován trend k nižší expozici u ADA pozitivních pacientů. Žádný vliv ADA na účinnost izatuximabu nebyl pozorován. Vzhledem k malé podskupině pacientů pozitivních na ADA nelze vyvodit žádné závěry ohledně bezpečnosti. Pediatrická populace

V jednoramenné studii fáze 2 provedené u 67 pediatrických pacientů s relabující nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukemií nebo akutní myeloidní leukemií, u všech hodnocených z hlediska bezpečnosti, byly TEAE stupně ≥ 3 hlášeny u 79,1 % pacientů. Nejčastější TEAE stupně ≥ 3 vyskytující se u > 10 % pacientů zahrnovaly febrilní neutropenii (41,8 %), septický šok (11,9 %) a stomatitidu (10,4 %). Přidání přípravku SARCLISA ke standardní chemoterapii nezměnilo očekávaný

bezpečnostní profil pozorovaný u standardní chemoterapie u této pediatrické populace a byl tak konzistentní s bezpečnostním profilem izatuximabu u dospělých s mnohočetným myelomem ve studiích ICARIA a IKEMA (viz bod 4.2).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.*

• 4.9 Předávkování Známky a příznaky

Z klinických studií nejsou k dispozici žádné zkušenosti s předávkováním izatuximabem. V klinických studiích byl podáván intravenózně izatuximab až do 20 mg/kg.

Léčba Pro případ předávkování přípravkem SARCLISA není známo žádné specifické antidotum. V případě předávkování sledujte u pacienta známky nebo příznaky nežádoucích účinků a okamžitě přijměte veškerá příslušná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FC02. Mechanismus účinku

Izatuximab je monoklonální protilátka odvozená od IgG1, která se váže na specifický extracelulární epitop receptoru CD38. CD38 je transmembránový glykoprotein, který je vysoce exprimován na buňkách mnohočetného myelomu. In vitro působí izatuximab prostřednictvím IgG Fc-dependentních mechanismů, které zahrnují: na protilátkách závislou buněčnou cytotoxicitu (ADCC), na protilátkách závislou buněčnou fagocytózu (ADCP) a cytotoxicitu závislou na komplementu (CDC). Kromě toho může izatuximab také navodit smrt nádorových buněk indukcí apoptózy prostřednictvím mechanismu nezávislého na Fc. In vitro izatuximab blokuje enzymatickou aktivitu CD38, která katalyzuje syntézu a hydrolýzu cyklické ADP-ribózy (cADPR) jako činidla mobilizujícího vápník. Izatuximab inhibuje tvorbu cADPR z extracelulárního nikotinamidadenindinukleotidu (NAD) v buňkách mnohočetného myelomu. In vitro může izatuximab aktivovat NK buňky v nepřítomnosti CD38 pozitivních cílových nádorových buněk. In vivo bylo pozorováno snížení absolutního počtu všech CD16+ a CD56+ NK buněk, CD19+ B-

buněk, CD4+ T-buněk a TREG (CD3+, CD4+ CD25+ CD127-) v periferní krvi pacientů léčených izatuximabem v monoterapii.

• U pacientů s mnohočetným myelomem indukovala monoterapie přípravkem SARCLISA klonální expanzi repertoáru receptoru T-buněk, což ukazuje na adaptivní imunitní odpověď. Kombinace izatuximabu a pomalidomidu in vitro zvyšuje buněčnou lýzu CD38 exprimujících buněk mnohočetného myelomu efektorovými buňkami (ADCC) a přímým usmrcením nádorových buněk ve srovnání se samotným izatuximabem. Pokusy na zvířatech in vivo s použitím modelu xenoštěpu lidského mnohočetného myelomu u myší prokázaly, že kombinace izatuximabu a pomalidomidu vede

ke zvýšené protinádorové aktivitě ve srovnání s aktivitou samotného izatuximabu nebo samotného pomalidomidu.

Klinická účinnost a bezpečnost Relabující a/nebo refrakterní mnohočetný myelom ICARIA-MM (EFC14335) Účinnost a bezpečnost přípravku SARCLISA v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem byla hodnocena ve studii ICARIA-MM (EFC14335): multicentrické, mezinárodní, randomizované, otevřené, dvouramenné studii fáze III u pacientů s relabujícím a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem. Pacienti podstoupili alespoň dvě předchozí terapie včetně lenalidomidu a inhibitoru proteazomu s progresí onemocnění při ukončení předchozí léčby nebo do 60 dnů po jejím ukončení. Pacienti s primárním refrakterním onemocněním byli ze studie vyloučeni. Celkem 307 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 buď k léčbě přípravkem SARCLISA v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (Isa-Pd, 154 pacientů) nebo k léčbě pomalidomidem a dexamethasonem (Pd, 153 pacientů). Léčba byla podávána v obou skupinách ve 28denních cyklech až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Přípravek SARCLISA

• 10 mg/kg byl podáván formou i.v. infuze jednou týdně v prvním cyklu a poté každé dva týdny. Pomalidomid v dávce 4 mg se užíval perorálně jednou denně ode dne 1 do dne 21 každého 28denního cyklu. Dexamethason (perorální/intravenózní) v dávce 40 mg (20 mg u pacientů ve věku ≥ 75 let) byl podáván v den 1, 8, 15 a 22 každého 28denního cyklu.

Celkově byly demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění ve výchozím stavu mezi oběma léčenými skupinami podobné, s některými drobnými rozdíly. Medián věku pacientů činil 67 let (rozmezí 36–86), 19,9 % pacientů bylo ve věku ≥ 75 let. Hodnota ECOG PS byla 0 u 35,7 % pacientů v rameni s izatuximabem a u 45,1 % pacientů v rameni se srovnávacím přípravkem; 1 u 53,9 % v rameni s izatuximabem a 44,4 % v rameni se srovnávacím přípravkem; a 2 u 10,4 % pacientů v rameni s izatuximabem a 10,5 % v rameni se srovnávacím přípravkem; 10,4 % pacientů v rameni s izatuximabem a 10,5 % v rameni se srovnávacím přípravkem mělo při vstupu do studie v anamnéze výskyt CHOPN nebo astmatu; 38,6 % pacientů v rameni s izatuximabem a 33,3 % pacientů v rameni se srovnávacím přípravkem mělo při zařazení do studie poruchu funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m²). Z hlediska stadia ISS (International Staging System) mělo 37,5 % pacientů při vstupu do studie stadium ISS I (41,6 % v rameni s izatuximabem a 33,3 % ve srovnávacím rameni),

• 35,5 % stadium ISS II (34,4 % v rameni s izatuximabem a 36,6 % ve srovnávacím rameni) 25,1 % stadium ISS III (22,1 % v rameni s izatuximabem a 28,1 % ve srovnávacím rameni). Celkem 19,5 % pacientů (15,6 % v rameni s izatuximabem a 23,5 % ve srovnávacím rameni) mělo při vstupu do studie vysoce rizikové chromozomální abnormality: del(17p) u 12,1 % pacientů (9,1 % v rameni s izatuximabem a 15,0 % ve srovnávacím rameni), t(4; 14) u 8,5 % pacientů (7,8 % v rameni s izatuximabem a 9,2 % % ve srovnávacím rameni) a t(14; 16) u 1,6 % pacientů (0,6 % v rameni s izatuximabem a 2,6 % ve srovnávacím rameni).

Medián počtu předchozích linií léčby byl 3 (rozmezí 2 11). Všichni pacienti byli v minulosti léčeni inhibitorem proteazomu, všichni pacienti byli v minulosti léčeni lenalidomidem a 56,4 % pacientů podstoupilo v minulosti transplantaci kmenových buněk. Většina pacientů (92,5 %) byla rezistentní na lenalidomid, 75,9 % na inhibitor proteazomu a 72,6 % na imunomodulační léky a inhibitor proteazomu a 59 % pacientů bylo rezistentních na lenalidomid v poslední linii léčby.

Medián doby léčby činil 41,0 týdnů ve skupině s Isa-Pd oproti 24,0 týdnům ve skupině s Pd. Přežití bez progrese (PFS) bylo primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii ICARIA-MM. Zlepšení PFS vedlo k 40,4% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí u pacientů léčených pomocí Isa-Pd.

• Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13 a Kaplanovy-Meierovy křivky PFS a OS jsou znázorněny na obrázcích 1 a 2:

• Tabulka 13: Účinnost přípravku SARCLISA v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem ve srovnání s pomalidomidem a dexamethasonem v léčbě mnohočetného myelomu (analýza populace s léčebným záměrem)

• a Výsledky PFS byly posouzeny Výborem pro nezávislé hodnocení odpovědi na základě údajů z centrální laboratoře pro M-protein a centrálního hodnocení radiologických zobrazení pomocí kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom (IMWG).

• b Pacienti bez progresivního onemocnění nebo úmrtí před ukončením sběru dat pro analýzu nebo před datem zahájení další protimyelomové léčby byli cenzorováni k datu posledního platného hodnocení nemoci, které nevykazovalo progresi onemocnění, provedeného před zahájením případné další protimyelomové léčby nebo datem ukončení sběru dat pro analýzu, podle toho, která z těchto událostí nastane dříve. cStratifikováno podle věku (< 75 let vs. > 75 let) a počtu předchozích linií terapie (2 nebo 3 vs. > 3) podle IRT.

• d Parametry sCR, CR, VGPR a PR byly hodnoceny výborem IRC pomocí kritérií odpovědi IMWG. eOdhad pomocí Clopper-Pearsonovy metody. Doba trvání odpovědi byla stanovena u pacientů, kteří dosáhli odpovědi ≥ PR (93 pacientů v rameni s izatuximabem a 54 pacientů ve srovnávací rameni). Kaplanovy-Meierovy odhady doby trvání odpovědi. gCI pro Kaplanovy-Meierovy odhady jsou vypočteny s použitím log-log transformace funkce přežití a Brookmeyerových a Crowleyho metod.

• Datum ukončení sběru dat: 11. říjen 2018. Medián doby následného sledování = 11,60 měsíců. HR < 1 favorizuje rameno s Isa-Pd.

NR: nebylo dosaženo

• U pacientů s vysoce rizikovou cytogenetikou (hodnocení v centrální laboratoři) činil medián PFS 7,49 (95 % CI: 2,628 až NC) ve skupině s Isa-Pd a 3,745 (95 % CI: 2,793 až 7,885) ve skupině s Pd (HR=0,655; 95 % CI: 0,334 až 1,283). Zlepšení hodnot PFS ve skupině s Isa-Pd byla pozorováno i u pacientů ≥ 75 let (HR=0,499; 95 % CI: 0,242 až 0,946), u pacientů, kteří měli při vstupu do studie stadium ISS III (HR=0,635; 95 % CI: 0,363 až 1,110), u pacientů se vstupní hodnotou kreatininu < 60 ml/min/1,73 m² (HR=0,502; 95 % CI: 0,297 až 0,847), u pacientů s > 3 předchozími liniemi léčby (HR=0,590; 95 % CI: 0,356 až 0,977), u pacientů refrakterních k předchozí terapii lenalidomidem (HR=0,593; 95 % CI: 0,431 až 0,816) nebo inhibitorem proteazomu (HR=0,578; 95 % CI: 0,405 až

• 0,824) a u pacientů refrakterních na lenalidomid při poslední linii před vstupem do studie (HR=0,601; 95 % CI: 0,436 až 0,828). K dispozici nejsou dostatečné údaje, které by umožňovaly vyslovit závěr ohledně účinnosti Isa-Pd u pacientů dříve léčených daratumumabem (1 pacient v rameni s izatuximabem a žádný pacient ve srovnávacím rameni).

Medián doby do první odpovědi u respondérů činil 35 dní ve skupině s Isa-Pd oproti 58 dnům v Pd skupině. Při mediánu doby trvání následného sledování 52,44 měsíce byl konečný medián celkového přežití 24,57 měsíce v Isa-Pd skupině a 17,71 měsíce v Pd skupině (HR=0,776; 95 % CI: 0,594 až

• 1,015).

Obrázek 1: Kaplanovy-Meierovy křivky PFS – populace ITT– ICARIA-MM (hodnocení výboremIRC)

Obrázek 2 – Kaplanovy-Meierovy křivky OS – populace ITT – ICARIA-MM

Datum ukončení sběru dat = 7. únor 2023

Ve studii ICARIA-MM (EFC14335) byl pro infuzi izatuximabu použit objem na základě tělesné hmotnosti. Infuzní metoda s fixním objemem, jak je popsána v bodě 4.2, byla hodnocena ve studii TCD14079 Part B a farmakokinetické simulace potvrdily jen minimální rozdíly mezi farmakokinetickými parametry po injekční aplikaci objemu podle tělesné hmotnosti pacienta a fixního objemu 250 ml (viz bod 5.2). Ve studii TCD14079 Part B nebyly ve srovnání se studií ICARIA-MM zjištěny žádné nové bezpečnostní signály nebo rozdíly v účinnosti a bezpečnosti.

IKEMA (EFC15246) Účinnost a bezpečnost přípravku SARCLISA v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem byly hodnoceny ve studii IKEMA (EFC15246), multicentrické, mezinárodní, randomizované, otevřené, dvouramenné studii fáze III u pacientů s relabujícím a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem. Pacienti podstoupili 1–3 předchozí terapie. Pacienti s primárním refrakterním onemocněním, kteří již byli dříve léčeni karfilzomibem nebo ti, kteří byli rezistentní k předchozí léčbě monoklonální protilátkou anti-CD38, byli vyloučeni. Celkem 302 pacientů bylo randomizováno v poměru 3:2, kdy dostávali buď přípravek SARCLISA v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem (Isa-Kd, 179 pacientů) nebo karfilzomib a dexamethason (Kd, 123 pacientů). Léčba byla podávána v obou skupinách ve 28denních cyklech až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Přípravek SARCLISA 10 mg/kg byl podáván formou i.v. infuze jednou týdně v prvním cyklu a poté každé dva týdny. Karfilzomib byl podáván formou i.v. infuze v dávce 20 mg/m² v den 1 a 2; 56 mg/m² ve dnech 8, 9, 15 a 16 v cyklu 1; a v dávce 56 mg/m² ve dnech 1, 2, 8, 9, 15 a 16 v následujících 28denních cyklech. Dexamethason (i.v. ve dnech podávání infuzí izatuximabu a/nebo karfilzomibu a perorálně v ostatních dnech) v dávce 20 mg byl podáván ve dnech 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 a 23 v každém 28denním cyklu. Celkově byly demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění ve výchozím stavu mezi oběma léčenými skupinami podobné. Medián věku pacientů činil 64 let (rozmezí 33–90), 8,9 % pacientů bylo ve věku ≥ 75 let. Hodnota ECOG PS byla 0 u 53,1 % pacientů ve skupině s Isa-Kd a u 59,3 % pacientů ve skupině s Kd; 1 u 40,8 % ve skupině s Isa-Kd a 36,6 % ve skupině s Kd; a 2 u 5,6 % ve skupině s Isa-Kd a 4,1 % ve skupině s Kd; 3 u 0,6 % ve skupině s Isa-Kd a u 0 % ve skupině s Kd. Podíl pacientů s poruchu funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) byl 24,0 % ve skupině s Isa-Kd oproti 14,6 % ve skupině s Kd. Z hlediska stadia ISS (International Staging System) mělo na

vstupu do studie 53,0 % pacientů stadium I, 31,1 % stadium II a 15,2 % stadium III. Z hlediska stadia R-ISS (Revised-ISS) mělo na vstupu do studie stadium I 25,8 %, stadium II 59,6 % a stadium III 7,9 % pacientů. Celkem 24,2 % pacientů mělo při vstupu do studie vysoce rizikové chromozomální abnormality; del(17p), t(4;14), t(14;16) vyskytující se u 11,3 %, 13,9 % a 2,0 % pacientů. Kromě toho získaný (1q21) byl přítomen u 42,1 % pacientů.

Medián počtu předchozích linií léčby byl 2 (rozmezí 1–4) se 44,4 % pacientů, kteří obdrželi 1 předchozí linii léčby. Celkem 89,7 % pacientů bylo v minulosti léčeno inhibitory proteazomu, 78,1 % bylo v minulosti léčeno imunomodulačními léky (včetně 43,4 % těch, kteří byli v minulosti léčeni lenalidomidem) a 61,3 % podstoupilo v minulosti transplantaci kmenových buněk. Celkem 33,1 % pacientů bylo rezistentních na předchozí léčbu inhibitory proteazomu, 45,0 % pacientů bylo rezistentních na předchozí léčbu imunomodulačními léky (včetně 32,8 % rezistentních na lenalidomid)

• a 20,5 % pacientů bylo rezistentních jak na inhibitory proteazomu, tak i na imunomodulační lék. Medián doby léčby činil 80,0 týdnů ve skupině Isa-Kd ve srovnání s 61,4 týdny ve skupině s Kd.

Přežití bez progrese (PFS) bylo primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii IKEMA. Při mediánu doby sledování 20,73 měsíců ukázala primární analýza PFS statisticky významné zlepšení PFS reprezentované 46,9% snížením rizika progrese onemocnění nebo úmrtí u pacientů léčených režimem Isa-Kd ve srovnání s pacienty léčenými režimem Kd.

• Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 14 a Kaplanovy-Meierovy křivky PFS a OS jsou znázorněny na obrázku 3 a 4:

• Tabulka 14: Účinnost přípravku SARCLISA v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem ve srovnání s karfilzomibem a dexamethasonem v léčbě mnohočetného myelomu (analýza populace s léčebným záměrem)

Cílový parametr SARCLISA + karfilzomib

karfilzomib + dexamethason n=123

• dexamethason n=179

Přežití bez progrese a Medián (měsíce) [95 % CI] Poměr rizikb [99 % CI]

NR [NR -NR]

19,15 [15,77-NR] 0,531 [0,318-0,889]

Hodnota p (stratifikovaný log-rank test)b

0,0013

Celková míra odpovědic Respondéři (sCR+CR+VGPR+PR) [95 % CI]d

86,6 % [0,8071-0,9122]

82,9 % [0,7509-0,8911]

Hodnota p (stratifikovaný CochranůvMantelův-Haenszelův test)b

0,3859 Kompletní odpověď (CR) 39,7 % 27,6 % Velmi dobrá parciální odpověď (VGPR)

33,0 % 28,5 % Parciální odpověď (PR) 14,0 % 26,8 %

VGPR nebo lepší (sCR+CR+VGPR)

72,6 % [0,6547-0,7901]

56,1 % [0,4687 -0,6503]

[95 % CI]d

Hodnota p(stratifikovaný Cochranův-Mantelův-Haenszelův test)b e

0,0021

CRf

39,7 % [0,3244-0,4723]

27,6 % [0,1996 až 0,3643]

[95 % CI]d

Cílový parametr SARCLISA + karfilzomib

karfilzomib + dexamethason n=123

• dexamethason n=179

Záporná hodnota minimální reziduální nemoci g [95 % CI]d

29,6 % [0,2303-0,3688]

13,0 % [0,0762-0,2026]

Hodnota p (stratifikovaný Cochranův-Mantelův-Haenszelův test)b e

0,0008

Doba trvání odpovědíh *(PR nebo lepší)

Medián v měsících [95 % CI]i NR [NR-NR] NR [14,752-NR] Poměr rizikb [95 % CI] 0,425 [0,269-0,672]

aVýsledky PFS byly posouzeny Výborem pro nezávislé hodnocení odpovědi na základě údajů z centrální laboratoře pro M-protein a centrálního hodnocení radiologických zobrazení pomocí kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom (IMWG).

• b Stratifikováno podle počtu předchozích linií terapie (1 vs > 1) a R-ISS (I nebo II vs. III vs. neklasifikovaným) podle IRT.

• c Parametry sCR, CR, VGPR a PR byly hodnoceny výborem IRC pomocí kritérií odpovědi IMWG.

• d Odhad pomocí Clopper-Pearsonovy metody.

• e Nominální p-hodnota.

• f Kompletní odpověď, která má být testována s konečnou analýzou. gNa základěhladiny citlivosti 10-5 pomocí NGS v ITT populaci.

• h Na základě respondérů v ITT populaci. Kaplanovy-Meierovy odhady doby trvání odpovědi.

• i CI pro Kaplanovy-Meierovy odhady jsou vypočteny s použitím log-log transformace funkce přežití a Brookmeyerových a Crowleyho metod.

• Datum ukončení sběru dat: 7. únor 2020. Medián doby následného sledování = 20,73 měsíců. HR < 1 favorizuje rameno s Isa-Kd. NR: nebylo dosaženo.

Zlepšení PFS ve skupině s Isa-Kd bylo pozorováno u pacientů s vysoce rizikovou cytogenetikou (hodnocení v centrální laboratoři, HR=0,724; 95 % CI: 0,361 až 1,451), u pacientů se získanou (1q21) chromozomální abnormalitou (HR=0,569; 95 % CI: 0,330 až 0,981), u pacientů ≥ 65 let (HR=0,429; 95 % CI: 0,248 až 0,742), u pacientů s výchozím stavem eGFR (MDRD) < 60 ml/min/1,73 m² (HR=0,273; 95 % CI: 0,113 až 0,660), u pacientů s > 1 předchozími liniemi léčby (HR=0,479; 95 % CI: 0,294 až 0,778), u pacientů s ISS stadia III při vstupu do studie (HR=0,650; 95 % CI: 0,295 až 1,434) a u pacientů refrakterních na předchozí léčbu lenalidomidem (HR=0,598; 95 % CI: 0,339 až 1,055).

• V analýze citlivosti bez cenzorování kvůli další antimyelomové terapii nebyl medián PFS dosažen (NR) ve skupině s Isa-Kd oproti 19,0 měsícům (95 % CI: 15,38 až NR) ve skupině s Kd (HR=0,572;

• 99 % CI: 0,354 až 0,925, p=0,0025). K dispozici nejsou dostatečné údaje, které by umožňovaly vyslovit závěr ohledně účinnosti Isa-Pd u pacientů dříve léčených daratumumabem (1 pacient v rameni s izatuximabem a žádný pacient ve srovnávacím rameni).

Medián doby do první odpovědi činil 1,08 měsíce ve skupině s Isa-Kd oproti 1,12 měsíce ve skupině s Kd. Medián doby do další léčby myelomu byl 43,99 měsíce ve skupině s Isa-Kd a 25,00 měsíců ve skupině s Kd (HR=0,583; 95 % CI: 0,429 až 0,792).

Obrázek 3 – Kaplanovy-Meierovy křivky PFS – populace ITT – IKEMA (hodnocení výboremIRC)

Datum ukončení sběru dat = 7. únor 2020

Obrázek 4 – Kaplanovy-Meierovy křivky OS – populace ITT – IKEMA

Datum ukončení sběru dat = 7. únor 2023

Mezi pacienty s eGFR (MDRD) < 50 ml/min/1,73 m2 ve výchozím stavu byla kompletní renální odpověď (≥ 60 ml/min/1,73 m2 při následném (postbaseline) hodnocení ≥ 1) pozorována u 52,0 % (13/25) pacientů ve skupině Isa-Kd a u 30,8 % (4/13) pacientů ve skupině s Kd. Trvalá kompletní renální odpověď (≥ 60 dní) se vyskytla u 32,0 % (8/25) pacientů ve skupině Isa-Kd a u 7,7 % (1/13) pacientů v Kd skupině. U 4 pacientů ve skupině Isa-Kd a 3 pacientů v Kd skupině s těžkou poruchou funkce ledvin ve výchozím stavu (eGFR (MDRD) > 15 až < 30 mL/min/1,73 m2) byla pozorována minimální renální odpověď (≥ 30 až < 60 mL/min/1,73 m2 při následném (postbaseline) hodnocení ≥1)

• u 100 % pacientů v Isa-Kd skupině a u 33,3 % pacientů v Kd skupině.

Při mediánu doby sledování 43,96 měsíců ukázala finální analýza PFS medián PFS 35,65 měsíců ve skupině Isa-Kd ve srovnání s 19,15 měsíci ve skupině s Kd, s poměrem rizik 0,576 (95,4 % CI: 0,418 až 0,792). Konečná kompletní odpověď stanovená validovaným izatuximab-specifickým IFE testem (Sebia Hydrashift) (viz bod 4.5) byla 44,1 % ve skupině Isa-Kd ve srovnání s 28,5 % ve skupině Kd, s poměrem šancí 2,094 (95 % CI: 1,259 až 3,482, deskriptivní p=0,0021). U 26,3 % pacientů ve

skupině Isa-Kd byla splněna negativita MRD i CR ve srovnání s 12,2 % ve skupině Kd, s poměrem šancí 2,571 (95 % CI: 1,354 až 4,882, deskriptivní p=0,0015). Při mediánu doby sledování 56,61 měsíce nebyl konečný medián celkového přežití ve skupině s Isa-Kd dosažen (95 % CI: 52,172 až NR) a ve skupině s Kd činil 50,60 měsíce (95 % CI: 38,932 až NR) (HR=0,855; 95 % CI: 0,608 až 1,202).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom IMROZ (EFC12522) Účinnost a bezpečnost přípravku SARCLISA v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexametasonem byly hodnoceny ve studii IMROZ (EFC12522), multicentrické, mezinárodní, randomizované, otevřené, dvouramenné studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (NDMM), kteří nejsou vhodní k transplantaci kmenových buněk. Pacienti starší 80 let byli vyloučeni, stejně jako pacienti s komorbiditami, které na základě lékařského posouzení zkoušejícím neumožňují transplantaci u pacientů s NDMM (např. onemocnění plic nebo ischemická choroba srdeční). Celkem 446 pacientů bylo randomizováno v poměru 3:2 k podávání buď přípravku SARCLISA v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (Isa-VRd, 265 pacientů) nebo bortezomibu, lenalidomidu a dexamethasonu (VRd, 181 pacientů), podávaných v obou skupinách během 4 cyklů po dobu 42 dní během indukčního období. Po dokončení 4. cyklu a počínaje 5. cyklem vstoupili pacienti do období kontinuální léčby ve 28denních cyklech, které byly podávány až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Během období kontinuální léčby dostávali pacienti ze skupiny Isa-VRd přípravek SARCLISA v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem (Isa-Rd) a pacienti ve skupině VRd dostávali lenalidomid a dexamethason (Rd). Během indukčního období (cyklus 1 až 4, 42denní cykly) byl přípravek SARCLISA v dávce 10 mg/kg podáván jako i.v. infuze v den 1, 8, 15, 22 a 29 v prvním cyklu a v den 1, 15 a 29 od cyklu 2 do cyklu

4. Bortezomib byl podáván subkutánně v dávce 1,3 mg/m2 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. a 32. den každého cyklu. Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 25 mg/den od 1. do 14. dne a od 22. do

5. dne každého cyklu. Dexamethason (i.v. ve dnech infuzí izatuximabu a p.o. v ostatních dnech) byl podáván v dávce 20 mg/den 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12., 15., 22., 23., 25., 26., 29., 30., 32. a 33. den každého cyklu a u pacientů ve věku ≥ 75 let 1., 4., 8.,11., 15., 22., 25., 29. a 32. den každého cyklu. Během období kontinuální léčby (od 5. cyklu, 28denní cykly) byl přípravek SARCLISA v dávce 10 mg/kg podáván jako i.v. infuze 1. a 15. den od 5. do 17. cyklu a 1. den od 18. cyklu. Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 25 mg/den od 1. do 21. dne každého cyklu. Dexamethason (i.v. ve dnech infuzí izatuximabu a p.o. v ostatních dnech) byl podáván v dávce 20 mg/den 1., 8., 15. a 22. den každého cyklu. Celkově byly demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění ve výchozím stavu podobné mezi oběma léčebnými skupinami. Medián věku pacientů byl 72 let (rozmezí 60-80), 26 % pacientů bylo ve věku ≥ 75 let. ECOG PS byl 0 u 46,4 % pacientů ve skupině Isa-VRd a 43,6 % ve skupině VRd, 1 ze 42,3 % ve skupině Isa-VRd a 45,9 % ve skupině VRd a 2 z 10,9 % ve skupině Isa-VRd a 10,5 % ve skupině VRd a 3 z 0,4 % ve skupině Isa-VRd a 0 % ve skupině VRd. Podíl pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) byl 24,9 % ve skupině Isa-VRd oproti 34,3 % ve skupině VRd.Dle revidovaného mezinárodního klasifikačního systému (Revised International Staging System, R-ISS) bylo při vstupu do studie stadium I u 24,9 %, II u 61,5 % a III u 10,2 % pacientů. Celkově mělo 15,1 % pacientů při vstupu do studie vysoce rizikové chromozomální abnormality; del(17p), t(4;14) a t(14;16) byly přítomny u 5,7 %, 7,9 % resp. 1,9 % pacientů. Kromě toho bylo 1q21+ přítomno u 35,8 % pacientů. Medián trvání léčby byl 53,2 měsíce ve skupině Isa-VRd ve srovnání s 31,3 měsíci ve skupině VRd. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii IMROZ bylo přežití bez progrese (PFS). Při mediánu doby sledování 59,73 měsíce prokázala předem plánovaná druhá průběžná analýza PFS statisticky významné zlepšení PFS, což představuje 40,4% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí u pacientů léčených Isa-VRd ve srovnání s pacienty léčenými VRd. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12 a Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS jsou uvedeny na obrázku 5:

• Tabulka 15*: Účinnost přípravku SARCLISA v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem oproti bortezomibu, lenalidomidu a dexamethasonu v léčbě nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů nevhodných k transplantaci (analýza populace se záměrem léčit)

Cílový parametr SARCLISA + bortezomib +

Bortezomib + lenalidomid + dexamethason n=181

lenalidomid + dexamethason n=265

Přežití bez progrese a Medián (měsíce) [95 % CI] Poměr rizikb [98,5 % CI]

NR [NR-NR]

54,34 [45,21-NR] 0,596 [0,406-0,876]

0,0009 CR nebo lepší (sCR a CR)

p-hodnota (stratifikovaný log-rank test)b

74,7 % [0,6904-0,7984]

64,1 % [0,5664-0,7107]

[95 % CI]c

p-hodnota (stratifikovaný log-rank test)b

0,0160

Negativita minimální reziduální nemoci d a CR

55,5 % [0,4927-0,6155]

40,9 % [0,3365-0,4842]

[95 % CI]c

p-hodnota (stratifikovaný Cochranův-Mantelův-Haenszelův test)b

0,0026

Celková míra odpovědi e Respondéři (sCR+CR+VGPR+PR) [95 % CI]c

91,3 % [0,8726-0,9442]

92,3 % [0,8736-0,9571]

Striktní úplná odpověď (sCR) Úplná odpověď (CR) Velmi dobrá částečná odpověď (VGPR) Částečná odpověď (PR)

10,9 % 63,8 % 14,3 %

5,5 % 58,6 % 18,8 %

2,3 %

9,4 %

• a Výsledky PFS byly posouzeny Výborem pro nezávislé hodnocení odpovědi na základě údajů z centrální laboratoře pro M-protein a centrálního hodnocení radiologických zobrazení pomocí kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom (IMWG).

• b Stratifikováno podle věku (< 70 let vs. ≥ 70 let) a stadia (I nebo II vs. III nebo není klasifikováno) podle Revidovaného mezinárodního klasifikačního systému (R-ISS) podle IRT.

• c Odhad pomocí Clopperovy-Pearsonovy metody.

• d Na základě hladiny senzitivity 10-5 pomocí NGS v ITT populaci.

• e Parametry sCR, CR, VGPR a PR byly vyhodnoceny výborem IRC pomocí kritérií odpovědi IMWG. Výsledky je třeba interpretovat popisně.

• Datum ukončení sběru dat: 26. září 2023. Medián doby následného sledování = 59,73 měsíce. NR: nebylo dosaženo

Zlepšení PFS ve skupině Isa-VRd bylo potvrzeno analýzou senzitivity a bylo pozorováno ve většině podskupin pacientů, včetně pacientů s chromozomální abnormalitou 1q21+ (HR=0,407; 95 % CI:

• 0,253 až 0,653), ve věku ≥70 let (HR=0,671; 95 % CI: 0,463 až 0,972) a s výchozí eGFR (MDRD) < 60 ml/min/1,73 m2 (HR=0,63; 95 % CI: 0,371 až 1,068) a s ECOG PS>1 (HR=0,606; 95 % CI: (0,246 až 1,493). Negativita NGS MRD (práh senzitivity 10-5) byla dosažena u 58,1 % pacientů ve skupině Isa-VRd s mediánem doby do první negativity NGS MRD 196,5 dne (rozmezí: 87–1 834). Ve skupině VRd bylo dosaženo negativity NGS MRD (práh senzitivity 10-5) u 43,6 % pacientů s mediánem doby do první negativity NGS MRD 197,0 dnů (rozmezí: 107–1 512). Setrvalá míra negativity NGS MRD po dobu nejméně 12 měsíců se vyskytla u 46,8 % pacientů ve skupině Isa-VRd a u 24,3 % ve skupině VRd. Mediánu doby do progrese nebylo ve skupině Isa-VRd dosaženo a byl 59,70 měsíce (95 % CI: 48,164

• až NR) ve skupině VRd (HR=0,414; 95 % CI: 0,286 až 0,598). Mediánu trvání odpovědi nebylo ve skupině Isa-VRd dosaženo a ve skupině VRd byl 58,25 měsíce (95 % CI: 44,583 až NR). Medián doby do první odpovědi byl 1,51 měsíce ve skupině Isa-VRd a 1,48 měsíce ve skupině VRd. Ve skupině Isa-VRd ukončilo hodnocenou léčbu 52,1 % pacientů, 14,3 % kvůli progresi onemocnění. Ve skupině VRd ukončilo hodnocenou léčbu 75,7 % pacientů, 37 % kvůli progresi onemocnění. Medián doby do další protimyelomové léčby nebyl dosažen ve skupině Isa-VRd a činil 63,57 měsíce ve skupině VRd (HR=0,376; 95 % CI: 0,265 až 0,534). Mediánu celkového přežití nebylo dosaženo v žádné z léčebných skupin. Na základě deskriptivní analýzy údajů o celkovém přežití zemřelo 26 % pacientů ve skupině Isa-VRd a 32,6 % pacientů ve skupině VRd (HR=0,776; 99,97 % CI: 0,407 až

• 1,48).

• Obrázek 5 – Kaplanovy-Meierovy křivky PFS – ITT populace – IMROZ (hodnocení IRC)

Datum uzávěrky = 26. září 2023.

GMMG-HD7 (IIT 15403) Účinnost a bezpečnost přípravku SARCLISA v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem byly hodnoceny ve studii GMG-HD7, prospektivní, randomizované, otevřené, dvouramenné studii fáze III provedené German-Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří jsou vhodní k transplantaci kmenových buněk. Vhodnost pacientů k ASCT byla hodnocena zejména na základě věku pacienta (< 70 let) nebo komorbidit, které mohou zabránit pacientovi dostávat vysoké dávky léčby s autologní transplantací. Studie byla vedena ve dvou částech; část 1 zahrnovala indukční a intenzifikovanou léčbu a část 2 udržovací léčbu (probíhající fáze). Výsledky části 1 jsou popsány.

Celkem 662 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 k léčbě buď přípravkem SARCLISA

• v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (Isa-VRd, 331 pacientů), anebo k léčbě bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem (VRd, 331 pacientů), které byly podávány v obou skupinách během 3 cyklů (cykly 1 až 3) trvajících 42 dní během indukční léčby. Po cyklu 3 dostali pacienti standardní intenzifikační léčbu včetně ASCT. ASCT byla opakována 2–3 měsíce po první ASCT u pacientů bez CR nebo u vysoce rizikových pacientů. V části 2 byli před zahájením udržovací léčby pacienti opět randomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď přípravkem SARCLISA v kombinaci s lenalidomidem, anebo lenalidomidem samotným. Udržovací léčba byla podávána ve 28denních cyklech po dobu maximálně 3 roky nebo do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, podle toho, co nastane dříve. V obou léčebných ramenech dostávali pacienti dexamethason pouze v prvním udržovacím cyklu.

Během indukčního období byl přípravek SARCLISA v dávce 10 mg/kg podáván formou i.v. infuze ve dnech 1, 8, 15, 22 a 29 v cyklu 1 a ve dnech 1,15 a 29 v cyklech 2–3. Bortezomib byl podáván subkutánně v dávce 1,3 mg/m2 ve dnech 1, 4, 8. 11, 22, 25, 29 a 32 v každém cyklu. Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 25 mg/den ode dne 1 do dne 14 a ve dnech 29 a 32 v každém cyklu. Dexamethason (i.v. ve dnech, kdy se podávala infuze přípravku SARCLISA a perorálně v dalších dnech) v dávce 20 mg/den byl podáván ve dnech 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 a 33, v každém cyklu.

Celkové demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění na počátku byly podobné mezí léčebnými skupinami (Isa-VRd versus VRd). Medián věku pacientů byl 59,5 let (rozmezí 26–70), 23,9 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let. Podíl pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73m2) byl 19,7 % ve skupině s Isa-VRd ve srovnání se 17,7 % ve skupině s VRd. Stadium podle International Staging System (ISS) při vstupu do studie bylo I u 41,4 % pacientů, II u 36,9 % pacientů a III u 21,8 % pacientů. Stadium podle Revised International Staging System (R-ISS) při vstupu do studie bylo I u 26,6 % pacientů, II u 61 % pacientů a III u 8 % pacientů. Celkem 18,7 % pacientů mělo při vstupu do studie vysoké riziko chromozomálních abnormalit; del(17p) u 8,9 % pacientů, t(4;14) u 10,1 % pacientů a t(14;16) u 2,6 % pacientů. Navíc byla 1q21+ přítomna u 32,9 % pacientů.

Medián trvání indukční léčby byl 18 týdnů ve skupinách s Isa-VRd a VRd. Medián trvání části 1 (indukční a intenzifikovaná léčba) byl 45,4 týdne ve skupině s Isa-VRd a 45,1 týdne ve skupině s VRd.

Míra negativity minimální reziduální nemoci (MRD) po indukční léčbě, primární cílový parametr účinnosti studie GMMG-HD7, byla 50,5 % (95 % CI:44,9 % až 56 %) v rameni s Isa-VRd versus

• 35,6 % 95 % CI: 30,5 % až 41,1 %) v rameni s VRd (odds ratio: 1,838, 95 % CI: 1,346 až 2,511, p-hodnota: 0,0001). Výsledky ukázaly zlepšení v míře negativity MRD (NFG na 10-5 úrovni citlivosti), což představuje 14,8% zvýšení v rameni s Isa-VRd ve srovnání s ramenem s VRd po indukční léčbě.

Analýza PFS s mediánem sledování 49,31 měsíce od první randomizace prokázala statisticky významné zlepšení s 35,7% snížením rizika progrese onemocnění nebo úmrtí pacientů léčených pomocí Isa-VRd ve srovnání s pacienty léčenými pomocí VRd během indukčního období následovaného ASCT a udržovací léčbou lenalidomidem (HR=0,643; 95 % CI: 0,456 až 0,907).

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 16 a Kaplanovy-Meierovy křivky pro FPS jsou uvedeny na obrázku 6.

• Tabulka 16: Účinnost přípravku SARCLISA v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem versus kombinace bortezomibu, lenalidomidu a dexamethasonu v léčbě nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů vhodných k transplantaci (analýza populace se záměrem léčit)

• a Oboustranná hladina významnosti je 0,028.

• b Stratifikováno na R-ISS (I nebo II vs. III vs neklasifikováno) podle IRT.

CR na konci indukčního období byla 24,8 % (95 % CI: 20,2 % až 29,8 %) ve skupině s Isa-VRd versus 22,1 % (95 % CI: 17,7 % až 26,9 %) ve skupině s VRd. CR na konci intenzifikace byla 46,5 % (95 CI: 41,1 % až 52,1 %) ve skupině s Isa-VRd versus 37,2 % (95 % CI: 31,9 % až 42,6 %) ve skupině s VRd.

• U 18,7 % pacientů ve skupině s Isa-VRd byla na konci indukčního období dosažena jak negativita NGF MRD (práh citlivosti 10-5) tak CR ve srovnání se 14, 5 % pacientů ve skupině s VRd. U 40,5 % pacientů ve skupině s Isa-VRd byla na konci intenzifikačního období dosažena jak negativita NGF MRD (práh citlivosti 10-5) tak CR ve srovnání s 26,6 % pacientů ve skupině s VRd.

Během indukčního období ve studii ukončilo léčbu 5,4 % pacientů ve skupině s Isa-VRd a 10,6 % ve skupině s VRd.

Při mediánu sledování 49,31 měsíce zemřelo 14,8 % pacientů v rameni s Isa-VRd a 12 % pacientů v rameni s VRd.

• Obrázek 6 – Kaplanovy-Meierovy křivky PFS – ITT populace – GMMG-HD7

Datum uzávěrky = 31. ledna 2024

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky odložila povinnost předložit výsledky studií u přípravku SARCLISA u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě maligních nádorů hematopoetické a lymfoidní tkáně. Informace o použití u dětí viz bod 4.2. Jednoramenná studie fáze 2 u 67 pediatrických pacientů byla provedena ve 3 samostatných kohortách podle onemocnění. Účinnost byla hodnocena u 59 pacientů s relabující nebo refrakterní akutní T-lymfoblastickou leukemií (T-ALL, 11 pacientů), akutní B-lymfoblastickou leukemií (B-ALL, 25 pacientů) a akutní myeloidní leukemií (AML, 23 pacientů). U pacientů s T-ALL a B-ALL se léčba skládala z jednoho indukčního cyklu a jednoho konsolidačního cyklu. U pacientů s AML zahrnovala léčba až dva indukční cykly. Medián věku byl 8 let (rozmezí 17 měsíců až 17 let). Pacienti byli léčeni přípravkem SARCLISA v kombinaci se standardními chemoterapiemi (např. antimetabolity,

antracykliny a alkylačními látkami). Při průběžné analýze nesplňovala míra úplné odpovědi (primární cílový parametr účinnosti, definovaný jako kompletní odpověď, CR nebo kompletní odpověď s neúplnou periferní obnovou, CRi) předem specifikovaný statistický práh ve 3 kohortách s 52,0 % pacientů s B-ALL, 45,5 % pacientů s T-ALL a 60,9 % pacientů s AML, kteří dosáhli úplné odpovědi (CR+CRi). Studie byla ukončena po předem specifikované průběžné analýze.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika izatuximabu byla hodnocena u 476 pacientů s mnohočetným myelomem léčených intravenózní infuzí izatuximabu v monoterapii nebo v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem v dávkách od 1 do 20 mg/kg, podávaných jednou týdně; každé 2 týdny; nebo každé

• 2 týdny po dobu 8 týdnů, a poté každé 4 týdny; nebo každý týden po dobu 4 týdnů a poté každé 2 týdny.

Izatuximab vykazuje nelineární farmakokinetiku s ovlivněním základních farmakokinetických dějů v důsledku vazby na receptor CD38. Expozice izatuximabu (plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v závislosti na čase v průběhu dávkovacího intervalu AUC) se zvyšuje více než úměrně k dávce v rozsahu 1 až 20 mg/kg po každé 2týdenní dávce, zatímco v rozmezí dávek 5 a 20 mg/kg jednou týdně po dobu 4 týdnů a poté každé

• 2 týdny nebyly pozorovány odchylky mezi proporcionalitou dávek. Důvodem tohoto jevu je vysoký podíl nelineární clearance v důsledku navázání na cílovou strukturu k celkové clearance při dávkách pod 5 mg/kg, který se však při vyšších dávkách stává zanedbatelným. Po podání 10 mg/kg izatuximabu jednou týdně po dobu 4 týdnů a následně každé 2 týdny činil medián doby do dosažení rovnovážného stavu 18 týdnů s 3,1násobnou akumulací.

• V klinické studii ICARIA-MM, provedené u pacientů s relabujícím a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem léčených izatuximabem v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem, činily průměrné hodnoty (CV%) predikované maximální plazmatické koncentrace Cmax a AUC v ustáleném stavu 351 µg/ml (36,0 %) resp. 72 600 µg.h/ml (51,7 %). Ačkoliv změna způsobu podání u infuze izatuximabu z objemu podle tělesné hmotnosti na fixní objem vedla ke změnám tmax, měla tato změna jen omezený dopad na farmakokinetickou expozici se srovnatelnou simulovanou hodnotou Cmax v ustáleném stavu (283 µg/ml vs. 284 µg/ml) a hodnotou Ctrough po 4 týdnech (119 µg/ml vs. 119 µg/ml) u pacientů s mediánem váhy (76 kg). Také u ostatních hmotnostních skupin pacientů byly Cmax a Ctrough srovnatelné.

• V klinické studii IKEMA, provedené u pacientů s relabujícím a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem léčených izatuximabem v kombinaci karfilzomibem a dexamethasonem, činily průměrné hodnoty (CV%) predikované maximální plazmatické koncentrace Cmax a AUC v ustáleném stavu 637 µg/ml (30,9 %), resp. 152,000 µg.h/ml (37,8 %).

Po podání izatuximabu v kombinaci s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem v doporučeném dávkovacím režimu byly průměrné hodnoty (CV %) predikované Cmax a AUC izatuximabu v ustáleném stavu 604 µg/ml (21,9 %) a 155,000 µg.h/ml (23,9 %). U ADA-pozitivních pacientů v NDMM klinických studiích byl pozorován trend k nižší expozici s 23% až 29% poklesem kumulativní AUC během prvních 4 nebo 6 týdnů léčby (cyklus 1) u ADA-pozitivních pacientů ve srovnání s ADA-negativními pacienty. Jelikož však odpověď ADA byla přechodná s dobou nástupu primárně až na začátku léčby izatuximabem, zůstala hodnota průměrné lineární Cl v ustáleném stavu mezi pacienty s pozitivními a negativními ADA srovnatelná.

Farmakokinetika izatuximabu a pomalidomidu nebo izatuximabu a karfilzomibu nebo izatuximabu a bortezomibu a lenalidomidu nebyla jejich současným podáváním ovlivněna.

Distribuce Odhadovaný celkový distribuční objem izatuximabu je 8,75 l.

Metabolismus Předpokládá se, že izatuximab jako velký protein bude metabolizován prostřednictvím nesaturabilních katabolických proteolytických procesů. Eliminace

Izatuximab je eliminován dvěma paralelními cestami, nelineární cestou, která je ovlivněna cílovou strukturou a převládá při nízkých koncentracích, a nespecifickou lineární cestou, která převládá při vyšších koncentracích. V rozmezí terapeutických plazmatických koncentrací převládá lineární cesta, která v průběhu času klesá o 50 % na ustálenou hodnotu 9,55 ml/h (0,229 l/den). To je spojeno s terminálním poločasem 28 dnů.

Zvláštní skupiny pacientů Věk

Populační farmakokinetické analýzy 476 pacientů ve věku 36 až 85 let prokázaly srovnatelnou expozici izatuximabu u pacientů ve věku < 75 let (n=406) oproti pacientům ve věku ≥ 75 let (n=70).

Pohlaví

Populační farmakokinetická analýza zahrnující 207 žen (43,5 %) a 269 mužů (56,5 %) neprokázala klinicky významný vliv pohlaví na farmakokinetiku izatuximabu.

Rasa

Populační farmakokinetická analýza zahrnující 377 europoidních (79 %), 25 asijských (5 %), 18 afroamerických (4 %) pacientů a pacienty 33 dalších ras (7 %) neprokázala klinicky významný vliv rasy na farmakokinetiku izatuximabu.

Tělesná hmotnost

Na základě dat z populační farmakokinetické analýzy od 476 pacientů se clearance izatuximabu zvýšila se zvyšující se tělesnou hmotností při dávkování v závislosti na tělesné hmotnosti.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné formální studie izatuximabu. Z celkového počtu 476 pacientů v populační farmakokinetické analýze mělo 65 pacientů lehkou poruchu funkce jater [celkový bilirubin 1 až 1,5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) nebo aspartátaminotransferáza (AST) > ULN] a 1 pacient měl středně těžkou poruchu funkce jater (celkový bilirubin > 1,5 až 3krát ULN a jakákoli hodnota AST). Lehká porucha funkce jater neměla klinicky významný účinek na farmakokinetiku izatuximabu. Účinek středně těžké poruchy funkce jater (celkový bilirubin > 1,5krát až 3krát ULN a jakákoli hodnota AST) a těžká porucha funkce jater (celkový bilirubin > 3krát ULN a jakákoli hodnota AST) na farmakokinetiku izatuximabu není znám. Izatuximab je monoklonální protilátka, proto se předpokládá, že nebude odstraňován metabolismem zprostředkovaným jaterními enzymy. Zároveň se očekává, že změny jaterní funkce nebudou mít žádný vliv na eliminaci izatuximabu (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

• U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné formální studie izatuximabu. Z celkového počtu 476 pacientů v populační farmakokinetické analýze mělo 192 pacientů lehkou

poruchu funkce ledvin (60 ml/min/1,73 m2 ≤ odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (e-GFR) < 90 ml/min/1,73 m2), 163 pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce ledvin (30 ml/min/1,73 m2 ≤ e-GFR < 60 ml/min/1,73 m2) a 12 pacientů mělo těžkou poruchu funkce ledvin (e-GFR < 30 ml/min/1,73 m2). Provedené analýzy nesignalizují žádný klinicky významný účinek lehké až těžké poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku izatuximabu ve srovnání s osobami s normální funkcí ledvin. Farmakokinetická analýza u 22 pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin, včetně pacientů na dialýze (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) neprokázala žádné klinicky významné účinky terminálního stadia na farmakokinetiku izatuximabu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin, lehkou nebo středně

• těžkou poruchou funkce ledvin. Pediatrická populace

• U pediatrické populace pacientů (ve věku od 17 měsíců do 17 let) se po prvním podání izatuximabu průměrná Cmaxpohybovalamezi 3 kohortamiv rozmezí od 322 do 433 μg/ml, průměrná AUC1 týden od 28 592 do 31 703 μg.h/ml a po opakovaném podání izatuximabu po dobu 3 týdnů se kumulativní průměrná AUC pohybovala v rozmezí od 130 862 do 148 397 μg.h/ml. Farmakokinetické údaje hlášené u pediatrické populace s AML a ALL byly konzistentní s údaji od dospělých s ALL a MM při stejné dávce izatuximabu.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka, i když vybraný druh není farmakologicky citlivý, a proto není znám význam pro člověka. Studie genotoxicity, kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity nebyly provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek

Sacharóza Monohydrát histidin-hydrochloridu Histidin Polysorbát 80 (E 433) Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

• 6.3 Doba použitelnosti Neotevřená injekční lahvička

• 3 roky Po naředění

Chemická a fyzická stabilita infuzního roztoku SARCLISA po otevření před použitím byla prokázána na dobu 48 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, a na dobu 8 hodin (včetně času infuze) při pokojové teplotě

• 15 °C – 25 °C). Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně

doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Při uchovávání v infuzním vaku není nutná žádná ochrana před světlem.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání po naředění léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

5 ml koncentrátu obsahujícího 100 mg izatuximabu v 6ml injekční lahvičce z bezbarvého skla třídy I uzavřené brombutylovou zátkou potaženou ETFE (kopolymer ethylenu a tetrafluorethylenu). Injekční lahvičky jsou opatřeny zalisovaným hliníkovým uzávěrem s šedým odtrhovacím (flip-off) víčkem. Plnící objem byl stanoven tak, aby umožňoval odebrání objemu 5 ml (tj. 5,4 ml). Velikost balení je jedna nebo tři injekční lahvičky.

25 ml koncentrátu obsahujícího 500 mg izatuximabu v 30ml injekční lahvičce z bezbarvého skla třídy I uzavřené brombutylovou zátkou potaženou ETFE (kopolymer ethylenu a tetrafluorethylenu). Injekční lahvičky jsou opatřeny hliníkovým uzávěrem s modrým odtrhovacím (flip-off) víčkem. Plnící objem byl stanoven tak, aby umožňoval odebrání objemu 25 ml (tj. 26 ml). Velikost balení je jedna injekční lahvička.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s nímPříprava pro intravenózní podáníPříprava infuzního roztoku se musí provádět za aseptických podmínek.

• Dávka (mg) koncentrátu SARCLISA má být vypočtena na základě tělesné hmotnosti pacienta (měřené před každým cyklem, aby byla odpovídajícím způsobem upravena podaná dávka, viz bod 4.2). K získání potřebné dávky pro daného pacienta může být zapotřebí více injekčních lahviček.
• Před naředěním je třeba injekční lahvičky s koncentrátem SARCLISA vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují částice a zda nedošlo ke změně jeho zbarvení.
• Injekčními lahvičkami netřepejte.
• Z ředicího vaku obsahujícího 250 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo roztoku glukózy o koncentraci 5 % je třeba odebrat objem ředidla odpovídající požadovanému objemu koncentrátu SARCLISA.
• Příslušný objem koncentrátu SARCLISA je třeba odebrat z injekční lahvičky přípravku SARCLISA a naředit v 250ml infuzním vaku s injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo roztokem glukózy o koncentraci 5 %.
• Infuzní vak musí být vyroben z polyolefinů (PO), polyethylenu (PE), polypropylenu (PP), polyvinylchloridu (PVC) s di(2-ethylhexyl)ftalátem (DEHP) nebo ethylvinylacetátu (EVA).
• Opatrně homogenizujte naředěný roztok převrácením vaku. Netřepejte.

Podání

• Infuzní roztok se musí podávat intravenózní infuzí s použitím infuzního setu s intravenózními hadičkami (PE, PVC s DEHP nebo bez DEHP, polybutadien (PBD) nebo polyuretan (PU)) s 0,22 mikronovým integrovaným (in-line) filtrem (polyethersulfon (PES), polysulfon nebo nylon).

• Infuzní roztok má být podáván po stanovenou dobu, která závisí na rychlosti infuze (viz bod 4.2).

• Připravený infuzní vak ve standardním prostředí s umělým osvětlením není třeba chránit před světlem.

• Nepodávejte infuzi roztoku SARCLISA ve stejné intravenózní lince současně s jinými léky.

Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/20/1435/001
• EU/1/20/1435/002
• EU/1/20/1435/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 30. května 2020
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky Sanofi Winthrop Industrie (SWI), 9, quai Jules Guesde, BP35, 94403 Vitry-sur-Seine cedex, Francie Lonza Biologics, Inc. 101 International Drive Portsmouth, NH 03801 USA Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Hoechst Brueningstrasse 50 65926 Frankfurt am Main Německo V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

• Další opatření k minimalizaci rizik

Před použitím přípravku SARCLISA v každém z členských států se držitel rozhodnutí o registraci (MAH) musí s příslušným národním regulačním orgánem dohodnout na obsahu a formátu edukačního programu, včetně komunikačních kanálů, způsobů distribuce a jakýchkoli dalších aspektech.

Edukační program je zaměřen na:

• zvýšení povědomí o riziku interference při určování krevní skupiny (minoritní antigen) (pozitivní nepřímý Coombsův test) a jejích možných nepříznivých klinických důsledcích pro pacienta;
• poskytnutí doporučených postupů, jak tuto situaci řešit;
• posílení komunikace mezi zdravotnickými pracovníky a pacienty a sdílení spolehlivých a aktuálních informací.

MAH zajistí, aby v každém členském státě, kde je přípravek SARCLISA uváděn na trh, byl všem zdravotnickým pracovníkům, u nichž se očekává, že budou předepisovat/vydávat přípravek SARCLISA, a krevním bankám/transfuzním centrům poskytnut následující balíček edukačních materiálů, a to prostřednictvím odborných subjektů:

• Edukační materiály pro zdravotnické pracovníky a krevní banky
• Karta pacienta (pro zdravotnické pracovníky předepisující/vydávající přípravek SARCLISA)

1. EDUKAČNÍ MATERIÁLY PRO ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY A KREVNÍ BANKY Edukační materiály pro zdravotnické pracovníky a krevní banky zahrnují následující položky:

• Souhrn údajů o přípravku (SmPC)

• Příručka pro zdravotnické pracovníky a krevní banky

• Karta pacienta

• 1.1 Příručka pro zdravotnické pracovníky a krevní banky Příručka pro zdravotnické pracovníky a krevní banky bude obsahovat následující klíčové informace:

Relevantní informace týkající se bezpečnostní obavy „Interference při určování krevní skupiny (minoritní antigen) (pozitivní nepřímý Coombsův test)“:

• Izatuximab navázaný na erytrocyty může maskovat detekci protilátek proti minoritním antigenům v séru pacienta
• Určení krevní skupiny ABO a Rh faktoru pacienta není ovlivněno

Podrobné informace o tom, jak minimalizovat bezpečnostní obavy ošetřené dalšími opatřeními k minimalizaci rizika pomocí vhodných opatření:

• U všech pacientů je třeba před zahájením léčby izatuximabem stanovit krevní skupinu a provést vyšetření. Před zahájením léčby izatuximabem lze dále zvážit provedení fenotypizace v závislosti na postupech v daném pracovišti.

• V současné době nejsou k dispozici žádné informace o tom, jak dlouho může přetrvávat interference s nepřímým Coombsovým testem po poslední infuzi izatuximabu. Na základě biologického poločasu izatuximabu může pozitivita nepřímého Coombsova testu vyvolaná izatuximabem přetrvávat nejméně 6 měsíců po poslední infuzi izatuximabu. Zdravotnický pracovník musí proto doporučit pacientovi, aby nosil kartu pacienta neustále u sebe, a to po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby.

• Metody ke snížení interference zahrnují ošetření testovaných erytrocytů pomocí dithiothreitolu (DTT), který narušuje vazbu izatuximabu, nebo jiné metody validované v daném pracovišti. Vzhledem k tomu, že na DTT je citlivý i systém krevních skupin Kell, mají být po vyloučení přítomnosti nebo identifikaci aloprotilátek pomocí erytrocytů ošetřených pomocí DTT dodány Kell-negativní jednotky.

• V případě naléhavé potřeby transfuze mohou být podány jednotky erytrocytů bez křížové zkoušky kompatibility ABO/Rh podle postupů dané krevní banky.

• V případě plánované transfuze mají zdravotničtí pracovníci informovat centra krevní transfuze o riziku interference s nepřímými antiglobulinovými testy.

• Zdůraznit nutnost seznámení se s SmPC.

• Informovat zdravotnické pracovníky o potřebě každému svému pacientovi předat kartu pacienta a vyzvat jej, aby si přečetl příbalovou informaci.

1.2 Karta pacienta

Karta pacienta obsahuje následující stručné a přehledné informace týkající se rizika „Interference při určování krevní skupiny (minoritní antigen) (pozitivní nepřímý Coombsův test)“ určené jak pro pacienty, tak i pro zdravotnické pracovníky, se kterými přijde pacient do kontaktu:

• Upozornění pro zdravotnické pracovníky, kteří pacienta léčí, včetně léčby naléhavých stavů, že pacient podstupuje léčbu přípravkem SARCLISA (izatuximab) a že tato léčba je spojena s důležitým identifikovaným rizikem interference při určování krevní skupiny (minoritní antigen) (pozitivní nepřímý Coombsův test), která může přetrvávat nejméně 6 měsíců po poslední infuzi izatuximabu.
• Jednoznačný pokyn, že pacient má tuto kartu nosit neustále u sebe, a to po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby.
• Kontaktní údaje předepisujícího lékaře a pacienta.

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg izatuximabu v 5 ml koncentrátu. Jedna injekční lahvička obsahuje 500 mg izatuximabu v 25 ml koncentrátu.

Pomocné látky: sacharóza, monohydrát histidin-hydrochloridu, histidin, polysorbát 80, voda pro injekci

Koncentrát pro infuzní roztok 1 injekční lahvička, 100 mg/ 5ml

• 3 injekční lahvičky, 100 mg/5 ml

• 1 injekční lahvička, 500 mg/25 ml

Intravenózní podání Pouze pro jednorázové použití Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Netřepat.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie

• EU/1/20/1435/001

• EU/1/20/1435/002

• EU/1/20/1435/003

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN

• NN

Intravenózní podání

EXP

Lot

• 100 mg/5 ml 500 mg/25 ml

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Sarclisa 20 mg/ ml koncentrát pro infuzní roztok izatuximab

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Sarclisa a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Sarclisa podán
3. Jak se přípravek Sarclisa podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Sarclisa uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Sarclisa a k čemu se používá

Co je přípravek Sarclisa Sarclisa je protinádorový léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku izatuximab. Patří do skupiny léků označovaných jako „monoklonální protilátky“. Monoklonální protilátky, jako je např. přípravek Sarclisa, jsou bílkoviny vytvořené tak, aby rozpoznávaly určitou cílovou látku a po rozpoznání se na tuto látku navázaly. V případě přípravku Sarclisa je tato cílová látka označovaná jako CD38, která se nachází na buňkách mnohočetného myelomu (tj. rakoviny kostní dřeně). Přípravek se váže na buňky mnohočetného myelomu, a tím pomáhá přirozenému obrannému systému těla (imunitnímu systému), aby tyto buňky rozpoznal a zničil.

K čemu se přípravek Sarclisa používá Přípravek Sarclisa se používá k léčbě mnohočetného myelomu. Tento přípravek se používá spolu s dalšími dvěma léky u pacientů, kteří již dříve podstoupili léčbu mnohočetného myelomu.

• pomalidomid a dexamethason nebo
• karfilzomib a dexamethason.

Tento přípravek se používá spolu s dalšími třemi léky u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem:

• bortezomib, lenalidomid a dexamethason.

Máte-li jakékoli otázky týkající se mechanismu účinku přípravku Sarclisa nebo ohledně Vaší léčby přípravkem Sarclisa, zeptejte se svého lékaře.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Sarclisa používat

Přípravek Sarclisa Vám nesmí být podán jestliže:

• jste alergický(á) na izatuximab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření Před podáním přípravku Sarclisa se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou a pečlivě dodržujte všechny pokyny.

Reakce na infuzi Informujte okamžitě svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se u Vás během infuze nebo po infuzi přípravku Sarclisa objeví známky reakce na infuzi – přehled příznaků reakce na infuzi viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky”.

• Před zahájením infuze přípravku Sarclisa Vám mohou být podány léky ke zmírnění reakce na infuzi (viz bod 3 „Jak se přípravek Sarclisa podává”).
• Reakce na infuzi mohou nastat během infuze přípravku Sarclisa nebo po infuzi a mohou být závažné. Tyto reakce jsou vratné. Během léčby Vás budou zdravotníci pečlivě sledovat.

Pokud se u Vás vyskytne reakce na infuzi, lékař nebo zdravotní sestra Vám může podat další přípravky k léčbě Vašich příznaků a k prevenci komplikací. Mohou také dočasně přerušit, zpomalit nebo úplně ukončit infuzi přípravku Sarclisa.

Horečka a nízký počet bílých krvinek Pokud se u Vás objeví horečka, sdělte to okamžitě svému lékaři nebo zdravotní sestře, protože se může jednat o známky infekce. Přípravek Sarclisa může snížit počet bílých krvinek, které jsou důležité pro boj s infekcemi.

Lékař nebo zdravotní sestra Vám bude během léčby přípravkem Sarclisa kontrolovat krevní obraz. Lékař může předepsat antibiotikum nebo antivirotikum (například k léčbě onemocnění herpes zoster [pásový opar]), které Vám pomohou předcházet infekci, nebo léčivý přípravek, který Vám během léčby přípravkem Sarclisa pomůže zvýšit počet bílých krvinek.

• Potíže se srdcem Před podáním přípravku Sarclisa v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem si promluvte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou v případě, že máte potíže se srdcem nebo pokud jste někdy

• užíval(a) nějaký přípravek k léčbě srdečních potíží. Ihned kontaktujte svého lékaře nebo zdravotní sestru v případě, že zaznamenáte potíže s dýcháním, kašel nebo otok nohou.

Riziko nových nádorů Během léčby přípravkem Sarclisa spolu s pomalidomidem a dexamethasonem nebo s karfilzomibem a dexamethasonem nebo s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem se u pacientů objevily nové nádory. Lékař nebo zdravotní sestra Vás bude kvůli možnosti vzniku nových nádorů během léčby sledovat.

Syndrom nádorového rozpadu Může dojít k rychlému rozpadu nádorových buněk (syndrom nádorového rozpadu). Příznaky zahrnují nepravidelný srdeční rytmus, epileptické záchvaty (křeče), zmatenost, svalové křeče nebo snížené vylučování moči. Ihned kontaktujte svého lékaře, pokud zaznamenáte jakýkoliv z těchto příznaků.

Krevní transfuze Pokud budete potřebovat krevní transfuzi, musíte nejprve podstoupit krevní test kvůli stanovení krevní skupiny.

Sdělte osobě provádějící krevní test, že se léčíte přípravkem Sarclisa, protože léčba tímto přípravkem může ovlivnit výsledky tohoto krevního testu po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce přípravku Sarclisa.

Děti a dospívající Přípravek Sarclisa se nedoporučuje u dětí a dospívajících do 18 let. Důvodem je, že účinnost přípravku Sarclisa nebyla u pediatrických pacientů stanovena.

Další léčivé přípravky a přípravek Sarclisa Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To platí i pro přípravky vydávané bez lékařského předpisu a rostlinné přípravky.

Před podáním přípravku Sarclisa informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud jste někdy užíval(a) nějaký přípravek k léčbě srdečních potíží.

Přípravek Sarclisa se používá s dvěma nebo třemi dalšími léky k léčbě mnohočetného myelomu:

• pomalidomid a dexamethason nebo
• karfilzomib a dexamethason nebo
• bortezomib, lenalidomid a dexamethason.

Informace o dalších léčivých přípravcích používaných spolu s přípravkem Sarclisa jsou uvedeny v příslušných příbalových informacích.

Těhotenství Před použitím přípravku Sarclisa se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

• Použití přípravku Sarclisa během těhotenství se nedoporučuje. Pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem o použití přípravku Sarclisa.

Informace o těhotenství týkající se dalších léků užívaných s přípravkem Sarclisa naleznete v příbalové informaci těchto léčivých přípravků.

Kojení Před použitím přípravku Sarclisa se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

• Důvodem je, že přípravek Sarclisa může přecházet do mateřského mléka. Není známo, jak by to mohlo ovlivnit kojené dítě.
• Vy a Váš lékař společně rozhodnete, zda je přínos kojení větší než riziko pro Vaše dítě. Antikoncepce

Ženy, které používají přípravek Sarclisa a mohou otěhotnět, musí používat účinnou antikoncepční metodu. Poraďte se s lékařem o metodě antikoncepce, kterou musíte během této doby používat. Používejte antikoncepci během léčby a po dobu 5 měsíců po poslední dávce přípravku Sarclisa.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Není pravděpodobné, že by přípravek Sarclisa ovlivňoval Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přípravek Sarclisa se však používá s dalšími léky, které mohou ovlivnit Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přečtěte si příbalové informace dalších léků, které užíváte s přípravkem Sarclisa.

Přípravek Sarclisa obsahuje polysorbát 80 Tento léčivý přípravek obsahuje 0,2 mg polysorbátu 80 v jednom ml koncentrátu pro infuzní roztok izatuximabu, což odpovídá 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoli alergie.

3. Jak se přípravek Sarclisa podává

Kolik přípravku Sarclisa se podává Množství přípravku Sarclisa, které Vám bude podáno, závisí na Vaší tělesné hmotnosti. Doporučená dávka je 10 mg přípravku Sarclisa na kilogram tělesné hmotnosti.

Jak se přípravek Sarclisa podává Lékař nebo zdravotní sestra Vám podají přípravek Sarclisa formou infuze (kapačky) do žíly (nitrožilní infuze).

Jak často se přípravek Sarclisa podává Pokud se přípravek Sarclisa používá společně s dalšími dvěma léky, buď pomalidomidem a dexamethasonem nebo karfilzomibem a dexamethasonem, pak léčebný cyklus trvá 28 dní (4 týdny).

• V cyklu 1: přípravek Sarclisa se podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 15 a 22.
• V cyklu 2 a dalších cyklech: přípravek Sarclisa se podává každé 2 týdny – ve dnech 1 a 15.

Pokud se přípravek Sarclisa používá společně s dalšími třemi léky, a to bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem:

• U pacientů, kteří nejsou vhodní k autologní transplantaci kostní dřeně (jejich vlastních kmenových buněk): Léčebný cyklus trvá 42 dní (6 týdnů) od cyklu 1 do cyklu 4 a od cyklu 5 dále trvá 28 dní (4 týdny).

• V cyklu 1: přípravek Sarclisa se podává ve dnech 1, 8, 15, 22 a 29.

• Od cyklu 2 do cyklu 4: přípravek Sarclisa se podává každé 2 týdny – ve dnech 1, 15 a 29.

• Od cyklu 5 do cyklu 17: přípravek Sarclisa se podává každé 2 týdny – ve dnech 1 a 15.

• Od cyklu 18 dále: přípravek Sarclisa se podává každé 4 týdny – ve dni 1.

• U pacientů, kteří jsou vhodní k autologní transplantaci kostní dřeně (jejich vlastních kmenových buněk): Léčebný cyklus trvá 42 dní (6 týdnů) od cyklu 1 do cyklu 3.

• V cyklu 1: přípravek Sarclisa se podává ve dnech 1, 8, 15, 22 a 29.

• Od cyklu 2 do cyklu 3: přípravek Sarclisa se podává každé 2 týdny – ve dnech 1, 15 a 29.

Lékař bude pokračovat ve Vaší léčbě přípravkem Sarclisa, dokud z ní budete mít prospěch a dokud budou nežádoucí účinky přijatelné.

Léky podávané před přípravkem Sarclisa Před infuzí přípravku Sarclisa Vám budou podány následující léky. Tyto léky Vám pomohou snížit pravděpodobnost vzniku reakce na infuzi:

• přípravky ke zmírnění alergických reakcí (antihistaminika)
• přípravky ke zmírnění zánětu (kortikosteroidy)
• přípravky ke zmírnění bolesti a horečky

Pokud vynecháte dávku přípravku Sarclisa Je velmi důležité, abyste se dostavil(a) na všechny sjednané návštěvy, protože v takovém případě dostanete léčbu ve správný čas, aby se zajistil náležitý účinek. Pokud vynecháte návštěvu, kontaktujte co nejdříve svého lékaře nebo zdravotní sestru a přeobjednejte se na jiný termín.

Lékař nebo zdravotní sestra rozhodne, jak má léčba pokračovat. Pokud dostanete více přípravku Sarclisa, než jste měl(a) Přípravek Sarclisa Vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra. Pokud Vám bude nedopatřením podáno příliš mnoho přípravku (předávkování), lékař Vás bude léčit a sledovat nežádoucí účinky. Jestliže jste přestal(a) používat přípravek Sarclisa Neukončujte léčbu přípravkem Sarclisa, pokud jste si o tom nepromluvil(a) se svým lékařem.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Lékař s Vámi probere nežádoucí účinky přípravku Sarclisa a vysvětlí Vám možná rizika a přínosy Vaší léčby přípravkem Sarclisa.

• V průběhu léčby budou pracovníci zdravotnického zařízení pečlivě sledovat Váš stav. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z níže uvedených účinků, ihned tyto zdravotníky informujte.

Reakce na infuzi – Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů): Pokud se během infuze nebo po infuzi přípravku Sarclisa nebudete cítit dobře, sdělte to ihned lékaři nebo zdravotní sestře.

Závažné známky reakce na infuzi zahrnují:

• vysoký krevní tlak (hypertenze)
• pocit dušnosti
• závažnou alergickou reakci (anafylaktická reakce postihující až 1 ze 100 pacientů) s dýchacími obtížemi a otokem obličeje, úst, hrdla, rtů nebo jazyka Mezi nejčastější známky reakce na infuzi patří:
• pocit dušnosti
• kašel
• zimnice
• pocit na zvracení

Během infuze se u Vás mohou vyskytnout i jiné nežádoucí účinky. Lékař nebo zdravotní sestra mohou rozhodnout, že dočasně přeruší, zpomalí nebo úplně ukončí infuzi přípravku Sarclisa. Je také možné, že Vám podají další přípravky k léčbě Vašich příznaků a k prevenci komplikací.

Ihned sdělte svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud se během infuze s přípravkem Sarclisa nebo po

• ní necítíte dobře.

Jiné nežádoucí účinky Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků, sdělte to okamžitě svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře:

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů):

• snížený počet některých bílých krvinek (neutrofilů), které jsou důležité v boji proti infekci
• snížený počet krevních destiček (trombocytopenie) – informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se Vám tvoří neobvyklé modřiny nebo krvácení
• infekční onemocnění plic (pneumonie)
• infekční onemocnění dýchacích cest (nosu, vedlejších nosních dutin nebo krku)
• průjem
• zánět průdušek
• pocit dušnosti
• pocit na zvracení
• zvracení
• vysoký krevní tlak (hypertenze)
• kašel
• únava
• snížená chuť k jídlu
• covid-19
• šedý zákal (katarakta)

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů):

• potíže se srdcem, které se mohou projevovat jako problémy s dýcháním, kašel nebo otok nohou, pokud se přípravek Sarclisa podává spolu s karfilzomibem a dexamethasonem
• horečka se závažným poklesem počtu některých bílých krvinek (febrilní neutropenie) (další podrobnosti viz bod 2 „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Sarclisa používat”)
• snížený počet červených krvinek (anemie)
• úbytek tělesné hmotnosti
• nepravidelný srdeční rytmus (fibrilace síní)
• herpes zoster (pásový opar)
• snížený počet některých bílých krvinek (lymfocytů), které jsou důležité v boji proti infekci

Pokud se u Vás vyskytne některých z výše uvedených nežádoucích účinků, nebo si nejste jistý(á), okamžitě se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Sarclisa uchovávat

Přípravek Sarclisa bude uchováván v nemocnici nebo ve zdravotnickém zařízení. Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a injekční lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Lékař, lékárník nebo zdravotní sestra zlikvidují přípravky, které se již nepoužívají. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Sarclisa obsahuje

• Léčivou látkou přípravku Sarclisa je izatuximab.
• Jeden ml koncentrátu obsahuje 20 mg izatuximabu.
• Jedna injekční lahvička s koncentrátem obsahuje buď 100 mg izatuximabu v 5 ml koncentrátu nebo 500 mg izatuximabu ve 25 ml koncentrátu.
• Dalšími složkami (pomocnými látkami) jsou sacharóza, monohydrát histidin-hydrochloridu, histidin, polysorbát 80 a voda pro injekci (viz body 2 a 4.4).

Jak přípravek Sarclisa vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Sarclisa je koncentrát pro infuzní roztok. Jedná se o bezbarvý až světle žlutý roztok bez viditelných částic.

Velikost balení: 100 mg izatuximabu v 5 ml koncentrátu (100 mg/5 ml): Krabička obsahuje 1 nebo 3 injekční lahvičky. 500 mg izatuximabu v 25 ml koncentrátu (500 mg/25 ml): Krabička obsahuje 1 injekční lahvičku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie Výrobce Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Hoechst Brueningstrasse 50 65926 Frankfurt am Main Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00

България

Swixx Biopharma EOOD Тел.: +359 (0)2 4942 480

Česká republika Sanofi s.r.o. Tel: +420 233 086 111

Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel.: 0800 04 36 996 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 70 13

Eesti Swixx Biopharma OÜ Tel: +372 640 10 30

Ελλάδα Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη ΑΕΒΕ Τηλ: +30 210 900 16 00

España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00

France Sanofi Winthrop Industrie Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23

Hrvatska Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +385 1 2078 500

Lietuva Swixx Biopharma UAB Tel: +370 5 236 91 40

Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt. Tel.: +36 1 505 0050

Malta Sanofi S.r.l. Tel: +39 02 39394275

Nederland Sanofi B.V. Tel: +31 20 245 4000

Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00

Österreich

sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0

Polska Sanofi Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00

Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 35 89 400

România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Italia Sanofi S.r.l. Tel: 800.536 389

Κύπρος

C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22 741741

Latvija

Swixx Biopharma SIA Tel: +371 6 616 47 50

Slovenija Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +386 1 235 51 00

Slovenská republika

Swixx Biopharma s.r.o. Tel: +421 2 208 33 600

Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00

United Kingdom (Northern Ireland) sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +44 (0) 800 035 2525

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.

• Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Injekční lahvičky přípravku SARCLISA jsou určeny pouze pro jednorázové použití. Infuzní roztok musí být připraven za aseptických podmínek a musí být podán lékařem na pracovišti, ve kterém je k dispozici resuscitační zařízení.

Příprava a podání přípravku SARCLISA

• Vypočtěte potřebnou dávku (mg) koncentrátu SARCLISA a na základě tělesné hmotnosti pacienta určete počet injekčních lahviček potřebných pro dávku 10 mg/kg. Je možné, že bude zapotřebí více injekčních lahviček.

• Před naředěním vizuálně zkontrolujte koncentrát SARCLISA, zda neobsahuje částice a zda nedošlo ke změně jeho zbarvení.

• Z ředicího vaku obsahujícího 250 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo roztoku glukózy o koncentraci 5 % odeberte objem ředidla odpovídající požadovanému objemu koncentrátu SARCLISA.

• Natáhněte příslušný objem koncentrátu SARCLISA z injekční lahvičky s přípravkem SARCLISA a zřeďte jej ve 250ml infuzním vaku s injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo roztokem glukózy o koncentraci 5 %.

• Infuzní vak musí být vyroben z polyolefinů (PO), polyethylenu (PE), polypropylenu (PP), polyvinylchloridu (PVC) s di(2-ethylhexyl)ftalátem (DEHP) nebo ethylvinylacetátu (EVA).

• Opatrně obraťte vak, aby se zředěný roztok homogenizoval. Netřepejte.

• Podávejte infuzní roztok intravenózně pomocí infuzního setu s intravenózními hadičkami (PE, PVC s DEHP nebo bez DEHP, polybutadien (PBD) nebo polyuretan (PU)) s 0,22 mikronovým integrovaným (in-line) filtrem (polyethersulfon (PES), polysulfon nebo nylon).

• Podávejte infuzní roztok po dobu, která bude záviset na rychlosti infuze (viz EU-SmPC, bod 4.2 „Dávkování a způsob podání”).

• Připravený infuzní roztok přípravku SARCLISA použijte okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

• Připravený infuzní vak ve standardním prostředí s umělým osvětlením není třeba chránit před světlem.

• Nepodávejte infuzi roztoku SARCLISA ve stejné intravenózní lince současně s jinými přípravky.

Zlikvidujte všechny nepoužité části roztoku. Všechny materiály, které byly použity pro ředění a podání, musí být zlikvidovány v souladu se standardními postupy.