Načítání…
Načítání…
NÁZEV PŘÍPRAVKU Senshio 60 mg potahované tablety
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 60 mg ospemifenu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 1,82 mg laktózy ve formě monohydrátu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta).
Oválné oboustranně vypouklé bílé nebo téměř bílé potahované tablety o rozměrech 12 mm x 6,45 mm, s vyraženým „60“ na jedné straně.
Přípravek Senshio je indikován k léčbě středně závažné až závažné symptomatické vulvární a vaginální atrofie (VVA) u žen po menopauze.
Jestliže je vynechána dávka, je třeba ji užít s jídlem, jakmile si pacientka vzpomene. Ve stejném dnu nemá být užita dvojitá dávka.
Starší pacientky
U pacientek ve věku nad 65 let není úprava dávkování potřebná (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin
U pacientek s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávkování potřebná (viz bod 5.2). Porucha funkce jater
U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávkování potřebná. Ospemifen nebyl studován u pacientek s těžkou poruchou funkce jater, proto se užívání přípravku Senshio u těchto pacientek nedoporučuje (viz bod 5.2).
Pediatrická populace Použití ospemifenu u pediatrické populace v indikaci léčby středně závažné až závažné symptomatické VVA u žen po menopauze není relevantní.
Způsob podání Perorální podání. Jedna tableta se polyká celá jednou denně s jídlem a užívá se každý den ve stejnou dobu.
K léčbě vulvární a vaginální atrofie je třeba zahájit užívání ospemifenu pouze pro příznaky, které negativně ovlivňují kvalitu života, např. dyspareunie a vaginální suchost. Ve všech případech je třeba alespoň jednou ročně pečlivě zvážit rizika a výhody, s přihlédnutím k dalším příznakům menopauzy, účinky na tkáně dělohy a prsou, tromboembolická a kardiovaskulární rizika. Ospemifen má být užíván pouze tehdy, kdy přínos převažuje rizika.
Nálezy na endometriu
V klinických studiích bylo pozorováno průměrné zvýšení tloušťky endometria o 0,8 mm po 12 měsících (na základě ultrasonografického vyšetření specifikovaného protokolem) a nedošlo ke zvýšení vaginálního krvácení či špinění ve skupině užívající ospemifen v porovnání se skupinou užívající placebo. Jestliže při terapii dojde ke krvácení nebo špinění nebo pokračuje po vysazení léčby, je nutno to vždy patřičně prozkoumat, což může zahrnovat biopsii endometria, aby byla vyloučena malignita endometria. Výskyt endometriální hyperplazie byl 0,3 % (1 případ z 317 biopsií) po jednom roce léčby, přičemž horní mez intervalu spolehlivosti 95 % byla 1,74 % (viz bod 5.1). U žen po menopauze, které užívaly ospemifen po dobu do 1 roku, byly hlášeny benigní endometriální polypy
u 0,4 % žen oproti 0,2 % žen, které užívaly placebo. Žilní tromboembolické příhody (VTE)
Riziko VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie) je zvýšeno u dalších selektivních modulátorů estrogenních receptorů (SERM). Riziko VTE spojené s ospemifenem nelze vyloučit. Obecně uznávanými rizikovými faktory pro VTE jsou pokročilý věk, rodinná anamnéza, obezita (BMI > 30 kg/m2) a systémový lupus erythematodes (SLE). Riziko VTE je přechodně zvýšeno při dlouhodobé imobilizaci, těžkém zranění nebo rozsáhlém chirurgickém zákroku. Ospemifen je třeba vysadit nejméně 4 až 6 týdnů před dlouhodobou imobilizací a v jejím průběhu (např. rekonvalescence po chirurgickém zákroku, dlouhodobý pobyt na lůžku). Terapii lze obnovit až po mobilizaci pacientky.
Jestliže dojde po zahájení terapie ke vzniku VTE, je třeba léčbu přerušit. Pacientkám je třeba doporučit, aby okamžitě kontaktovaly svého lékaře, když pocítí potenciální tromboembolický příznak (např. bolestivý otok nohy, náhlou bolest na hrudi, dušnost).
Cerebrovaskulární příhody Riziko cerebrovaskulárních příhod je potenciálně zvýšené v souvislosti s ostatními SERM. Riziko cerebrovaskulárních příhod spojených s ospemifenem nelze vyloučit. Je třeba to brát v úvahu při
předepisování ospemifenu ženám po menopauze s anamnézou cévní mozkové příhody nebo jinými významnými rizikovými faktory cévní mozkové příhody.
Preexistující gynekologická patologie jiná než známky vaginální atrofie O užívání ospemifenu pacientkami s jinými gynekologickými stavy existují pouze omezené údaje z klinických studií. Doporučuje se, aby byly veškeré další patologie patřičně vyšetřeny a léčeny před zahájením léčby ospemifenem. Karcinom prsu Ospemifen nebyl formálně studován u pacientek s anamnézou karcinomu prsu. Nejsou k dispozici žádné údaje o jeho konkomitantním užívání s léčivými přípravky používanými k léčbě časného nebo pokročilého karcinomu prsu. Proto je třeba ospemifen používat k léčbě VVA až po dokončení léčby karcinomu prsu, včetně adjuvantní terapie. Návaly horka Ospemifen může zvyšovat incidenci návalů horka a není účinný ve snižování návalů horka ve spojení s deficiencí estrogenů. U některých asymptomatických pacientek může dojít k návalům horka na začátku terapie. Asi 1 % subjektů ukončilo účast ve fázi 2/3 klinického programu z důvodu návalů horka. Současné podávání s flukonazolem Doporučuje se opatrnost při současném podávání ospemifenu s flukonazolem (viz bod 4.5). V případě potřeby vzhledem k porušené toleranci je třeba ospemifen vysadit po dobu léčby flukonazolem. Obsah laktózy Přípravek Senshio obsahuje laktózu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý přípravek užívat. Obsah sodíku Přípravek Senshio obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinky jiných léčivých přípravků na ospemifen
Flukonazol, středně silný inhibitor CYP3A a CYP2C9 a silný inhibitor CYP2C19, zvýšil plochu pod křivkou (AUC) ospemifenu 2,7krát. Tyto výsledky naznačují, že při současném podávání ospemifenu s léčivým přípravkem inhibujícím aktivitu CYP3A4 i CYP2C9 (např. flukonazolu) lze podobným způsobem očekávat zvýšenou expozici ospemifenu. Proto se doporučuje postupovat s opatrností při současném podávání ospemifenu s flukonazolem. V případě zhoršené tolerance ospemifenu je třeba ospemifen na dobu trvání léčby flukonazolem vysadit.
Ketokonazol, silný inhibitor CYP3A4 a středně silný inhibitor P-glykoproteinu, zvýšil AUC ospemifenu 1,4krát. Toto zvýšení není považováno za klinicky významné vzhledem k vlastní farmakokinetické variabilitě ospemifenu. Není proto žádný důvod k předpokladu, že by silné inhibitory CYP3A4 mohly způsobit významnou změnu v expozici ospemifenu. Souběžnému podávání ospemifenu se silnými či středně silnými inhibitory CYP3A4 je třeba se vyhnout u pacientek,
o kterých je na základě genotypizace nebo předchozí anamnézy či zkušeností s jinými substráty CYP2C9 známo nebo u nich existuje podezření, že jsou pomalými metabolizátory CYP2C9.
Rifampicin, silný induktor enzymu CYP3A / CYP2C9, snížil AUC ospemifenu o 58 %. Proto lze
očekávat, že současné podávání ospemifenu se silnými enzymovými induktory jako je karbamazepin, fenytoin, třezalka tečkovaná a rifabutin bude snižovat expozici ospemifenu, což může snižovat klinický účinek.
Inhibitice UGT1A3, UGT2B7, UGT1A1 nebo UGT1A8 může potenciálně ovlivnit glukuronidaci ospemifenu a/nebo 4-hydroxyospemifenu.
Byly provedeny studie interakcí se zkušebními substráty pro CYP2C9 (warfarin), CYP3A4 (midazolam), CYP2C19, CYP3A4 (omeprazol) a CYP2B6 (bupropion). Ospemifen nezpůsoboval klinicky významnou změnu v expozici substrátům, což značí, že ospemifen nepůsobí na aktivity těchto enzymů in vivo v klinicky významném rozsahu.
Ospemifen a jeho hlavní metabolit 4-hydroxyospemifen inhiboval transportér organických kationtů (OCT)1 in vitro v klinicky relevantních koncentracích. Proto může ospemifen zvyšovat koncentrace léčivých přípravků, které jsou substráty OCT1 (např. metformin, acyklovir, gancyklovir a oxaliplatina).
In vitro ospemifen a 4-hydroxyospemifen inhibovaly glukuronidaci, a to zejména prostřednictvím UGT1A3 a UGT1A9 v klinicky relevantních koncentracích. Farmakokinetika léčivých přípravků, které jsou metabolizované zejména UGT1A3 a UGT1A9, může být ovlivněna, pokud jsou podávány současně s ospemifenem a současné podávání je proto zapotřebí provádět opatrně.
Bezpečnost užívání ospemifenu konkomitantně s estrogeny nebo jinými SERM, jako je například tamoxifen, toremifen, bazedoxifen a raloxifen nebyla studována a souběžné užívání se nedoporučuje. Vzhledem k lipofilní povaze a charakteristikám absorpce nelze vyloučit interakce mezi ospemifenem a léčivými přípravky, jako je orlistat. Proto se doporučuje opatrnost při kombinaci ospemifenu s orlistatem. Je třeba provádět klinické monitorování poklesu účinnosti ospemifenu.
Přípravek Senshio je určen k použití pouze pro ženy po menopauze a nemají jej užívat ženy ve fertilním věku. Jestliže v průběhu léčby ospemifenem dojde k otěhotnění, je třeba ospemifen okamžitě vysadit. Údaje z podávání ospemifenu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko u lidí není známo.
Kojení Přípravek Senshio se v období kojení nemá podávat.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Senshio nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou návaly horka (7,5 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle preferovaných názvů tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA a frekvence. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Třída orgánových systémů dle databáze MedDRA | Časté | Méně časté |
|---|---|---|
| Infekce a infestace | Vulvovaginální kandidóza / mykotické infekce | - |
| Poruchy imunitního systému | - | Léková hypersenzitivitab, Hypersenzitivitab, Otok jazyka |
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavyc | |
| Cévní poruchy | Návaly horkad | - |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážka (včetně erytematózní vyrážky a generalizované vyrážky) | Pruritus Urtikarie |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Svalové spasmy | - |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Vaginální výtok, Výtok z genitálií, Vaginální krvácení | Endometriální hypertrofiea (sonografické stanovení tloušťky endometria) |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Ospemifen se podával subjektům v jedné dávce do 800 mg denně a v opakovaných dávkách do 240 mg/den po dobu 7 dní a do 200 mg/den po dobu 12 týdnů. Pro ospemifen neexistuje žádné specifické antidotum. V případě předávkování je třeba zavést všeobecná podpůrná opatření na základě známek a příznaků pacientky.
Farmakoterapeutická skupina: Pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, selektivní modulátory estrogenních receptorů, ATC kód: G03XC05
Farmakodynamické účinky Ospemifen je nesteroidní selektivní modulátor estrogenních receptorů.
Biologické působení ospemifenu je zprostředkováno vázáním ospemifenu a jeho hlavního metabolitu na estrogenní receptory. Relativní přispění metabolitu k farmakologickému účinku je odhadováno na přibližně 40 %. Toto vázání má za následek aktivaci některých estrogenových drah (agonismus) a blokádu jiných estrogenových drah (antagonismus). Profil biologické aktivity u lidí je způsoben především mateřskou sloučeninou.
Neklinické nálezy prokazují, že ospemifen a jeho hlavní metabolit mají ve vagině podobný účinek jako estrogen a zvyšuje buněčné zrání a mucifikaci vaginálního epitelu. V prsní žláze mají predominantně účinek jako antagonista estrogenu. V kosti má ospemifen účinek jako agonista.
Klinická účinnost a bezpečnost ospemifenu byla primárně určována ze dvou multicentrických, placebem kontrolovaných klinických studií v délce trvání 12 týdnů (klinické studie 15-50310 a 1550821) a třetí klinické studie dlouhodobé bezpečnostní v délce trvání 52 týdnů (klinická studie 1550718) u pacientek po menopauze s VVA. V těchto klinických studiích celkem 1 102 subjektů užívalo 60 mg ospemifenu a 787 subjektů užívalo placebo. Ve dvou 12týdenních studiích (klinické studie 15-50310 a 15-50821) užívalo 739 pacientek ospemifen a 724 pacientek užívalo placebo. Všechny pacientky dostaly nehormonální vaginální lubrikant k použití podle potřeby; a proto účinky na koncové body účinnosti ve skupině užívající ospemifen byly navíc k těm, které byly dosaženy se samotným lubrikantem. Populace studie sestávala z obecně zdravých žen po menopauze ve věku od 41 do 80 let (průměrný věk = 59 let), které měly ve výchozím stavu ≤ 5,0 % povrchových buněk ve vaginálním stěru, vaginální pH > 5,0 a bylo požadováno, aby měly alespoň jeden střední nebo závažný příznak VVA, přičemž bylo po pacientkách požadováno, aby určily, který příznak je pro ně nejnepříjemnější (MBS). Existovaly čtyři přidružené primární koncové body, pro něž byla posuzována změna oproti výchozímu stavu: procentní podíl parabazálních buněk a povrchových buněk ve vaginálním stěru, vaginální pH a nejnepříjemnější symptom (MBS) VVA (suchost nebo dyspareunie).
Dlouhodobá studie (klinická studie 15-50718) byla 52týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie bezpečnosti a účinnosti na 426 ženách po menopauze s intaktní dělohou. Ze 426 subjektů zařazených do studie bylo 363 (85,2 %) subjektů randomizováno pro perorální dávky ospemifenu 60 mg jedenkrát denně a 63 (14,8 %) subjektů bylo randomizováno pro
placebo. Průměrný věk účastnic byl 61,7 ve skupině užívající ospemifen 60 mg a 62,9 let ve skupině užívající placebo. Klinická účinnost Fyziologické odezvy (objektivní měřítka) Ospemifen (OSP) zlepšil fyziologické změny po menopauze. Ve dvou zvláštních 12týdenních pivotních klinických studiích (klinické studie 15-50310 a 15-50821) byl ospemifen spojen se statisticky významným průměrným poklesem oproti výchozímu stavu v procentním podílu parabazálních buněk a vaginálního pH a statisticky významným zvýšením oproti výchozímu stavu v procentním podílu povrchových buněk v porovnání s placebem (P< 0,001 pro každý parametr) v týdnech 4 a 12. Toto zlepšení v objektivních měřítcích (povrchové a parabazální buňky a pH) bylo zachováno u žen užívajících ospemifen v dlouhodobé studii trvající až 52 týdnů. Velikost účinku byla ve všech třech klinických studiích (klinické studie 15-50310, 15-50821 a 15-50718) podobná. Příznaky (subjektivní měřítka) Nejnepříjemnější příznak (MBS) byl posuzován ve výchozím stavu, v týdnu 4 a 12 se závažností klasifikovanou následovně: Žádná=0, Mírná=1, Střední=2, Závažná=3. V tabulce 2 je uvedena průměrná změna ve skóre závažnosti MBS po 12 týdnech s asociovaným statistickým testováním rozdílu oproti placebu pro klinické studie 15-50310 a 15-50821.
| Klinické hodnocení | Suchost | Suchost | Suchost | Dyspareunie | Dyspareunie | Dyspareunie |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 60 mg OSP | Placebo | Hodnota p (P) | 60 mg OSP | Placebo | Hodnota p (P) | |
| Studie 1550310 | -1,26 | -0,84 | 0,021 | -1,19 | -0,89 | 0,023 |
| Studie 1550821 | -1,3 | -1,1 | 0,0803 | -1,5 | -1,2 | 0,0001 |
Tabulka 3. Procentní podíl pacientek se zlepšením, úlevou nebo podstatným zlepšením MBS po 12 týdnech užívání ospemifenu oproti placebu (ITT, LOCF)
| Zlepšení | Zlepšení | Úleva | Úleva | Podstatné zlepšení | Podstatné zlepšení | Podstatné zlepšení | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 60 mg OSP | I Placebo | 60 mg OSP | I Placebo | 60 mg OSP | I Placebo | I Placebo | |
| Studie 1550310 Suchost | 74,6% | I 57,7% | 66,1% | I 49,0% | 42,4% | I 26,9% | I 26,9% |
| Studie 1550310 Suchost | P=0,0101 | P=0,0101 | P=0,0140 | P=0,0140 | P=0,0172 | P=0,0172 | P=0,0172 |
| Studie 1550821 Suchost | 70,6% | I 68,2% | 61,9% | I 53,2% | 46,3% | 46,3% | I 34,3% |
| Studie 1550821 Suchost | P=0,7134 | P=0,7134 | P=0,1380 | P=0,1380 | P=0,0385 | P=0,0385 | P=0,0385 |
| Studie 1550310 Dyspareunie<br><br> | 68,3% | I 54,1% | 57,5% | I 41,8% | 40,8% | I 29,5% | I 29,5% |
| Studie 1550310 Dyspareunie<br><br> | P=0,0255 | P=0,0255 | P=0,0205 | P=0,0205 | P=0,0799 | P=0,0799 | P=0,0799 |
| Studie 1550821 Dyspareunie | 79,9% | I 63,9% | 63,0% | I 47,4% | 52,8% | I 38,7% | I 38,7% |
| Studie 1550821 Dyspareunie | P=0,0000 | P=0,0000 | P=0,0001 | P=0,0001 | P=0,0006 | P=0,0006 | P=0,0006 |
Klinická bezpečnost
Endometriální bezpečnost u žen byla posuzována ve výchozím stavu a za 12 týdnů ve dvou 12týdenních studiích fáze III (klinické studie 15-50310 a 15-50821: ospemifen, n=302; placebo, n= 301). Pro subjekty, které dokončily pokračovací fázi klinické studie 15-50310 (ospemifen, n=41; placebo, n= 18) a pro subjekty v dlouhodobé 52týdenní bezpečnostní studii (klinická studie 15-50718: ospemifen, n=276; placebo, n=46), endometriální bezpečnost byla posuzována na základě endometriální biopsie ve výchozím stavu a za 12 měsíců. Celkem 317 subjektů užívajících ospemifen a 64 subjektů užívajících placebo absolvovalo biopsii ve výchozím stavu a za 52 týdnů. V žádném časovém okamžiku nebyly hlášeny žádné případy endometriální hyperplazie.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s ospemifenem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci VVA (informace o použití
u pediatrické populace viz bod 4.2.).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce
Ospemifen je po perorálním podání rychle absorbován s Tmax přibližně 3 - 4 hodiny po dávce ve stavu po jídle. Absolutní biologická dostupnost ospemifenu nebyla stanovena. Pro ospemifen byla průměrná hodnota Cmax785 ng/ml a AUC0-24hod. 5 448 ng•hod./ml po opakovaných dávkách 60 mg ospemifenu jedenkrát denně po jídle.
Při podání ospemifenu s vysoce tučným jídlem byla hodnota Cmax 2,5krát vyšší a hodnota AUC 1,9krát vyšší s nižší variabilitou vzhledem ke stavu nalačno. V případě nízkotučných jídel došlo asi k dvojnásobnému zvýšení expozice ospemifenu a v případě vysoce tučných jídel došlo k přibližně trojnásobnému zvýšení expozice ospemifenu ve dvou studiích účinků potravy se složením tablet odlišným od komerčního složení. Doporučuje se užívat ospemifen s jídlem každý den ve stejnou dobu.
Distribuce
Ospemifen a 4-hydroxyospemifen jsou vysoce (v obou případech > 99 %) vázány na sérové proteiny. Rozdělení [14C]-ospemifenu (< 3 %) a [14C]-4-hydroxyospemifenu (< 2 %) mezi plazmou a krevními buňkami je nízké. Zdánlivý objem distribuce je 448 l.
Biotransformace Ospemifen a jeho hlavní metabolit 4- hydroxyospemifen jsou metabolizovány různými metabolickými cestami. mezi hlavní enzymy patří UGT1A3, UGT2B7, UGT1A1, UGT1A8, CYP2C9, CYP3A4 a CYP2C19. Ve studii hmotové bilance na lidech bylo pozorováno, že hlavní metabolit, 4hydroxyospemifen, prochází eliminací omezenou rychlostí tvorby (s podobnou hodnotou t1/2 jako mateřská sloučenina). Hlavní radioaktivní komponentou v plasmě i ve stolici byl ospemifen a hlavní metabolit 4-hydroxyospemifen. Ospemifenu bylo připisováno přibližně 20 % a 4-hydroxyospemifenu přibližně 14 % z celkové radioaktivity v séru. Zjevná celková tělová clearance je 9,16 l/hod. při použití populačního přístupu. In vitro ospemifen a 4-hydroxyospemifen neinhibuje a neindukuje aktivitu enzymů CYP450 v klinicky relevantních koncentracích. In vitro ospemifen a 4-hydroxyospemifen inhibovaly glukuronidaci, a to prostřednictvím UGT1A3 a UGT1A9 v klinicky relevantních koncentracích. V in vitro studiích je ospemifen slabým inhibitorem pro CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 a CYP2D6. Navíc studie in vitro prokázaly, že je ospemifen slabým induktorem pro CYP2B6 a CYP3A4. Ve studiích in vitro ospemifen a 4-hydroxyospemifen neinhiboval P-glykoprotein (P-gp), protein rezistence karcinomu prsu (BCRP), transportní polypeptidy organických aniontů (OATP)1B1, OATP1B3, OCT2, transportér organických aniontů (OAT)1, OAT3 ani transportéry exportní pumpy pro žlučové kyseliny (BSEP) v klinicky relevantních koncentracích. Není známo, zda je ospemifen substrátem pro BCRP ve střevě. Je proto třeba dbát opatrnosti, jestliže je ospemifen podáván s inhibitorem BCRP. Eliminace Zjevný terminální poločas ospemifenu u žen po menopauze je přibližně 25 hodin. Po perorálním podání [3-H]-ospemifenu nalačno bylo přibližně 75 % dávky vyloučeno ve stolici a přibližně 7 % dávky bylo vyloučeno v moči. Méně než 0,2 % dávky ospemifenu bylo vyloučeno v nezměněné formě
Věk
Pediatrická populace Farmakokinetické studie s ospemifenem nebyly provedeny u pediatrické populace.
Porucha funkce ledvin Renální clearance nezměněné léčivé látky je méně významnou cestou eliminace, méně než 0,2 % dávky ospemifenu je vylučováno nezměněné v moči. U pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin byla expozice ospemifenu zvýšena asi o 20 % v porovnání se zdravými odpovídajícími subjekty. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly mezi subjekty s těžkou poruchou funkce ledvin a zdravými subjekty. Tento rozdíl není považován za klinicky relevantní a žádná úprava dávky u pacientek s poruchou funkce ledvin není potřebná.
Porucha funkce jater Ospemifen je primárně metabolizován v játrech. Farmakokinetika ospemifenu je pouze mírně ovlivněna lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha 5-9) v porovnání
se zdravými odpovídajícími kontrolami. U pacientek se středně těžkou poruchou funkce jater byla expozice ospemifenu asi o 30 % vyšší a 4-hydroxyospemifenu asi o 70 % vyšší. Tyto změny ve farmakokinetice ospemifenu způsobené středně těžkou poruchou funkce jater nejsou považovány za klinicky významné s ohledem na vlastní farmakokinetickou variabilitu ospemifenu. Žádná úprava dávky u pacientek s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná. Farmakokinetika ospemifenu nebyla hodnocena u pacientek s těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha > 9).
Pohlaví Přípravek Senshio je indikován pouze pro ženy po menopauze.
Rasa Farmakokinetické rozdíly způsobené rasou byly v klinických studiích VVA studovány u 1 091 žen po menopauze, z nichž bylo 93,1 % bělošek, 3,9 % černošek, 1,8 % Asijek a 1,1 % žen jiné rasy. Mezi těmito skupinami nebyly zjištěny žádné znatelné rozdíly v koncentraci ospemifenu v plasmě, vliv rasy však nelze přesvědčivě určit.
Pomalí metabolizátoři CYP2C9 CYP2C9 i CYP3A4 se účastní metabolismu ospemifenu. Koadministrace ketazolu, silného inhibitoru CYP3A4, zvýšila AUC ospemifenu 1,4krát. U pomalých metabolizátorů CYP2C9 může koadministrace inhibitorů CYP3A4 zvýšit systémovou koncentraci ospemifenu na větší rozsah, Z toho důvodu je třeba zabránit koadministraci ospemifenu se silnými/středně silnými inhibitory CYP3A4 u pacientů, u kterých je známo nebo se předpokládá, že jsou pomalými metabolizátory CYP2C9, a to na základě genotypu nebo předchozí anamnézy/zkušeností s dalšími substráty CYP2C9.
Ve studiích toxicity po opakovaném podávání na myších, potkanech, psech a makacích jávských byly hlavními cílovými orgány toxicity vaječníky, děloha a játra. Změny ve vztahu k ospemifenu zahrnovaly ovariální folikulární cysty, endometriální stromální atrofii a endometriální hypertrofii/hyperplazii, které jsou konzistentní s farmakologickou aktivitou ospemifenu u intaktního zvířete s normálním cyklem. Při hypertrofii jaterních hepatocytů nebo zvýšeném ukládání glykogenu bylo pozorováno zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) a alkalické fosfatázy (ALP). Obecně jsou tyto nálezy charakteristické pro indukci izoenzymů CYP a jsou považovány za adaptivní odezvy bez jakýchkoli histopatologických známek poškození jater. V klinických studiích nebyly u žen po menopauze léčených ospemifenem nalezeny žádné změny biochemických parametrů krve, jako ALT nebo ALP. Celkem vzato jsou jaterní změny, pozorované na pokusných zvířatech při studiích toxicity po opakovaném podávání, považovány za adaptivní změny způsobené indukcí enzymu a při daném nedostatku klinických známek patrně nepředstavují bezpečnostní obavy pro lidi.
Ospemifen nebyl mutagenní ani klastogenní při hodnocení ve standardních in vitro a in vivo testech. V 2leté studii karcinogenity na myších samicích způsobil ospemifen zvýšení neoplastických nálezů na nadledvinách a vaječnících. Systémová expozice (AUC) při těchto dávkách byla 2,1, 4,0 a 4,7násobkem AUC u žen po menopauze, které užívaly dávku 60 mg/den. V nadledvinách byla zvýšená incidence adrenálních subkapsulárních buněk a adrenálního kortikálního tumoru u zvířat na vysoké dávce. Ve vaječnících došlo ke zvýšení výskytu gonadostromálních tumorů, tubulostromálních tumorů z buněk granulózy a luteomů ve všech léčebných skupinách. V 2leté studii karcinogenity na potkanech byl zaznamenán jasný nárůst většiny benigních tymických tumorů na všech úrovních dávky ospemifenu. Tento účinek byl pravděpodobně způsoben antiestrogenním působením ospemifenu v této cílové tkáni, které zeslabilo proces fyziologické involuce thymu (atrofie) navozený estrogeny, začínající v průběhu puberty. V játrech bylo zaznamenáno zvýšení výskytu hepatocelulárních tumorů na všech úrovních dávky ospemifenu. Systémová expozice (AUC) při podávaných dávkách byla 0,3, 1,0 a 1,2násobkem AUC u žen po menopauze, užívajících dávku 60 mg/den.
Celkově se má za to, že rozvoj tumorů v těchto studiích je důsledkem speciálního hormonálního mechanismu hlodavců, když je jim přípravek podáván v průběhu jejich reprodukčního života, a tyto nálezy patrně nemají klinickou relevanci pro ženy po menopauze.
Ospemifen nebyl teratogenní u potkanů a králíků. Ve dvougenerační reprodukční studii prenatálního a postnatálního vývoje indukoval ospemifen zvýšenou postimplantační ztrátu, zvýšený počet mrtvě narozených mláďat a zvýšenou incidenci postnatální ztráty mláďat v generaci F1. V mateřské generaci F0 byla pozorována významně prodloužená gestace. Veškeré expozice však byly hluboko pod zamýšlenou lidskou expozicí. Předpokládá se, že pozorované reprodukční účinky mají vztah k aktivitě estrogenního receptoru ospemifenu. Studie fertility nebyly provedeny.
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Magnesium-stearát (E 578) Mannitol (E 421) Mikrokrystalická celulóza (E 460) Povidon (E 1201) Předbobtnalý kukuřičný škrob Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Potahová vrstva tablety Hypromelóza (E 464) Monohydrát laktózy Oxid titaničitý (E 171) Triacetin (E 1518) Makrogol (E 1521)
Shionogi B.V. Herengracht 464 1017 CA Amsterdam Nizozemsko
Datum první registrace: 15. ledna 2015 Datum posledního prodloužení registrace:
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného /výrobců odpovědných za propuštění šarží Shionogi B.V. Herengracht 464 1017 CA Amsterdam Nizozemsko
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
Senshio 60 mg potahované tablety ospemifen
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje 60 mg ospemifenu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje laktózu. Pro další informace viz příbalová informace.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Potahovaná tableta
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
Použitelné do:
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Shionogi B.V. Herengracht 464 1017 CA Amsterdam Nizozemsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/14/978/001 7 potahovaných tablet
EU/1/14/978/002 28 potahovaných tablet
EU/1/14/978/003 84 potahovaných tablet
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Senshio
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN■
Senshio 60 mg tablety ospemifen
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Shionogi
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Po Út St Čt Pá
Příbalová informace: informace pro pacientku Senshio 60 mg potahované tablety ospemifen
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Přípravek Senshio obsahuje léčivou látku ospemifen. Ospemifen patří do skupiny léčiv, která neobsahují hormony, zvaných selektivní modulátory estrogenních receptorů (SERM).
Přípravek Senshio se používá k léčbě žen se středními až závažnými postmenopauzálními příznaky ve vagině a vně vaginy (pochvy), jako je svědění, suchost, pálení a bolest při pohlavním styku (dyspareunie). Tento stav je znám jako vulvární a vaginální atrofie. Je způsoben snížením hladin ženského hormonu estrogenu v těle. Když tento stav nastane, dojde ke ztenčení poševní stěny. K tomu přirozeně dochází po menopauze.
Přípravek Senshio působí podobně jako některé nápomocné účinky estrogenu a pomáhá zmírňovat tyto příznaky a výchozí příčiny vulvární a vaginální atrofie.
Neužívejte přípravek Senshio
Upozornění a opatření Po zahájení užívaní přípravku Senshio máte chodit na pravidelné lékařské prohlídky (nejméně jedenkrát za rok). Na těchto kontrolách si pohovořte s lékařem o výhodách a rizicích dalšího užívání přípravku Senshio.
Před užitím přípravku Senshio se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, jestliže pro Vás platí některá z následujících skutečností.
Při užívání přípravku Senshio
Jestliže nejste schopna delší dobu chodit nebo sedíte delší dobu z důvodu rozsáhlého chirurgického výkonu, zranění nebo nemoci, může to bránit dobrému krevnímu oběhu a může to u Vás přechodně zvýšit riziko vzniku krevních sraženin. Máte si o tom proto ihned promluvit s lékařem. Lékař Vám může doporučit přerušení léčby alespoň 4 až 6 týdnů před rozsáhlým chirurgickým výkonem nebo při dlouhodobém klidu na lůžku, např. při zranění nebo nemoci. S léčbou přípravkem Senshio je možné pokračovat ihned poté, kdy znovu získáte pohyblivost, a to po konzultaci s lékařem.
Jestliže u Vás dojde v průběhu užívání přípravku Senshio nebo brzy po ukončení jeho užívání k jakémukoli krvácení z pochvy, řekněte to svému lékaři.
Jestliže u Vás dojde ke vzniku známek krevní sraženiny, jako je bolestivý otok a zčervenání nohou, náhlá bolest na hrudi, obtíže s dýcháním nebo mrtvice při užívání přípravku Senshio, přestaňte přípravek Senshio užívat a okamžitě vyhledejte lékaře.
Děti a dospívající Nedávejte toto léčivo dětem nebo dospívajícím. Tento lék je určeno pouze pro ženy po menopauze.
Další léčivé přípravky a přípravek Senshio Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívala nebo které možná budete užívat.
Flukonazol (ústy užívané léčivo k léčbě plísňových infekcí), protože může zvyšovat množství ospemifenu v krvi. Lékař může rozhodnout o pozastavení léčby přípravkem Senshio, když užíváte flukonazol.
S některým z následujících léčiv, což může vést ke sníženému účinku přípravku Senshio:
o Rifampicin a rifabutin obvykle používané k léčbě tuberkulózy.
o Karbamazepin a fenytoin, používané k léčbě křečí a záchvatů křečí (antikonvulziva).
o Třezalka tečkovaná, rostlinné léčivo někdy používaná k léčbě deprese.
o Orlistat někdy používaný k léčbě obezity.
Některý z následujících léků, protože se jejich koncentrace může zvýšit při užívání přípravku Senshio:
o Metformin používaný k léčbě cukrovky II. typu.
o Aciklovir používaný k léčbě oparů a genitálních oparů.
o Gancyklovir používaný k léčbě infekcí, způsobených virem zvaným cytomegalovirus.
o Oxaliplatina, protirakovinné léčivo pro pokročilý (metastazující) karcinom tlustého střeva nebo konečníku.
Těhotenství, kojení a plodnost Přípravek Senshio je určen k užívání pouze pro ženy po menopauze. Nesmí jej užívat ženy, které jsou těhotné, mohly by ještě otěhotnět nebo kojí. Je tomu tak protože nejsou k dispozici žádné údaje o užívání přípravku Senshio těhotnými ženami, ženami před menopauzou nebo kojícími ženami.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Senshio nemá žádný nebo má velmi malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Přípravek Senshio obsahuje laktózu Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.
Přípravek Senshio obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Doporučená dávka přípravku je jedna tableta užitá ústy (perorální podání) ve stejnou dobu každý den. Přípravek Senshio je třeba užívat s jídlem. Tablety polykejte celé, s jídlem.
Přípravek Senshio je nutno užívat každý den po dobu, kterou určí lékař. Pacientky s onemocněním jater Toto léčivo se nedoporučuje, pokud máte těžkou poruchu funkce jater. Jestliže jste užila více přípravku Senshio, než jste měla Jestliže jste užila více tablet, než jste měla, řekněte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Jestliže jste zapomněla užít přípravek Senshio Jestliže zapomenete užít tabletu, užijte vynechanou tabletu (s jídlem), jakmile si vzpomenete ve stejném dnu. Neužívejte dvě tablety denně, abyste nahradila vynechanou tabletu. Jestliže jste přestala užívat přípravek Senshio Nebudete mít prospěch z účinků přípravku Senshio, pokud jej přestanete užívat, aniž byste o tom řekla svému lékaři. Lékař Vám vysvětlí účinky zastavení léčby a také s Vámi probere další možnosti Vaší léčby.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob)
Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob):
Hlášení nežádoucích účinků Jestliže se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků, uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné do:“ a na blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Senshio obsahuje
Léčivou látkou je ospemifen. Jedna potahovaná tableta obsahuje 60 mg ospemifenu.
Dalšími složkami jsou:
o Jádro tablety: Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551), magnesium-stearát (E 578), mannitol (E 421), mikrokrystalická celulóza (E 460), povidon (E 1201), předbobtnalý kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) (viz bod 2 „Přípravek Senshio obsahuje sodík“).
o Potahová vrstva tablety: Hypromelóza (E 464), monohydrát laktózy (viz bod 2 „Přípravek Senshio obsahuje laktózu“), oxid titaničitý (E 171), triacetin (E 1518), makrogol (E 1521).
Jak přípravek Senshio vypadá a co obsahuje toto balení Senshio 60 mg potahované tablety (tablety) jsou oválné, oboustranně vypouklé, bílé nebo téměř bílé potahované tablety (asi 12 mm dlouhé a 6,45 mm široké) s vyraženým „60“ na jedné straně.
Jsou baleny v blistrech a dodávají se ve velikostech balení 7, 28 nebo 84 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Shionogi B.V. Herengracht 464 1017 CA Amsterdam Nizozemsko Výrobce Shionogi B.V. Herengracht 464 1017 CA Amsterdam Nizozemsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
AT, BE, BG, CY, CZ, DK, EE, IE, EL, FI, HR, HU, IE, IS, LT, LU, LV, MT, NL, NO, PL, RO, SE, SI, SK Shionogi B.V. Tel/Tel./Teл./Tlf./Tél/Puh/Sími/Τηλ:
+31 (0)20 703 8327 [email protected]
DE Shionogi GmbH Tel: +49 (0) 30 2062980 66 [email protected]
ES Shionogi SLU Tel: +34 911 239 258 [email protected]
PT Lifewell Pharmaceutical & Healthcare, Lda. Tel: +0000000000000000 [email protected]
IT Shionogi Srl Tel: +39 06 94 805 118 [email protected]
FR Shionogi SAS Tél: +33 (0) 186655806 [email protected]
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com