Načítání…
Načítání…
SIRTURO 20 mg tablety SIRTURO 100 mg tablety
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ SIRTURO 20 mg tablety Jedna tableta obsahuje bedachilin-fumarát, odpovídající 20 mg bedachilinu. SIRTURO 100 mg tablety Jedna tableta obsahuje bedachilin-fumarát, odpovídající 100 mg bedachilinu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna 100mg tableta obsahuje 145 mg laktózy (jako monohydrátu laktózy). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
LÉKOVÁ FORMA SIRTURO 20 mg tablety Tableta.
Nepotahovaná, bílá až téměř bílá podlouhlá tableta (12,0 mm dlouhá x 5,7 mm široká), s dělicí rýhou na obou stranách, s vyraženým „2“ a „0“ na jedné straně a na druhé straně hladká.
Tabletu lze dělit na stejné dávky. SIRTURO 100 mg tablety Tableta. Nepotahovaná, bílá až téměř bílá kulatá bikonvexní tableta o průměru 11 mm s vyraženým „T“ nad „207“ na jedné straně a „100“ na druhé straně.
Přípravek SIRTURO je indikován jako součást vhodné kombinované léčby u dospělých a pediatrických pacientů (ve věku 2 roky až méně než 18 let a s tělesnou hmotností nejméně 7 kg) s plicní tuberkulózou (TB) vyvolanou bakterií Mycobacterium tuberculosis rezistentní přinejmenším na rifampicin a isoniazid. Je nutné respektovat oficiální pokyny pro správné používání antituberkulotik.
Léčbu přípravkem SIRTURO musí zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi s léčbou tuberkulózy vyvolané bakterií Mycobacterium tuberculosis rezistentní přinejmenším na rifampicin a isoniazid. Při volbě vhodného kombinovaného režimu je nutno vzít v úvahu doporučení WHO.
Přípravek SIRTURO se používá pouze v kombinaci s jinými léčivými přípravky, ke kterým byla prokázána citlivost izolátu od pacienta in vitro, nebo je citlivost k nim pravděpodobná. Specifická
doporučení pro dávkování léčivých přípravků, které se užívají v kombinaci s přípravkem SIRTURO viz příslušné souhrny údajů o přípravku.
Doporučuje se podávat SIRTURO prostřednictvím přímo kontrolované terapie (DOT). Dávkování Dospělí pacienti
Doporučené dávkování přípravku SIRTURO u dospělých (18 let a starších) pacientů je uvedeno v tabulce 1.
| Populace | Dávkovací doporučení | Dávkovací doporučení |
|---|---|---|
| 1. až 2. týden | 3. až 24. týden | |
| Dospělí (18 let a starší) | 400 mg perorálně jednou denně | 200 mg perorálně třikrát za týdena |
a Nejméně 48 hodin mezi dávkami
Celková doba trvání léčby přípravkem SIRTURO je 24 týdnů. Přípravek SIRTURO se má užívat s jídlem.
Pediatričtí pacienti
Doporučené dávkování přípravku SIRTURO u pediatrických pacientů (ve věku 2 roky až méně než 18 let) je založeno na tělesné hmotnosti a uvedeno v tabulce 2.
| Tělesná hmotnost<br><br> | Dávkovací doporučení | Dávkovací doporučení |
|---|---|---|
| Tělesná hmotnost<br><br> | 1. až 2. týden | 3. až 24. týden |
| Vyšší než nebo rovná 7 kg až méně než 10 kg | 80 mg perorálně jednou denně | 40 mg perorálně třikrát za týdena |
| Vyšší než nebo rovná 10 kg až méně než 15 kg | 120 mg perorálně jednou denně | 60 mg perorálně třikrát za týdena |
| Vyšší než nebo rovná 15 kg až méně než 20 kg | 160 mg perorálně jednou denně | 80 mg perorálně třikrát za týdena |
| Vyšší než nebo rovná 20 kg až méně než 30 kg | 200 mg perorálně jednou denně | 100 mg perorálně třikrát za týdena |
| Vyšší než nebo rovná 30 kg | 400 mg perorálně jednou denně | 200 mg perorálně třikrát za týdena |
a Nejméně 48 hodin mezi dávkami
Celková doba trvání léčby přípravkem SIRTURO je 24 týdnů. Přípravek SIRTURO se má užívat s jídlem.
Trvání léčby Celková doba trvání léčby přípravkem SIRTURO je 24 týdnů. Pokud je doba léčby přípravkem SIRTURO delší než 24 týdnů považována za nezbytnou, lze u dospělých v léčbě pokračovat po dobu až 40 týdnů v dávce 200 mg třikrát týdně (viz body 4.8 a 5.1).
Vynechané dávky Pacienti musí být upozorněni, aby užívali SIRTURO přesně dle předpisu a dokončili celou léčebnou kúru.
Pokud během prvních dvou týdnů léčby dojde k vynechání dávky, nemají pacienti vynechanou dávku brát, ale mají pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu.
Pokud dojde k vynechání dávky od třetího týdne dále, mají si pacienti vynechanou dávku vzít ihned, jak je to možné a poté obnovit dávkovací režim třikrát týdně. Celková dávka přípravku SIRTURO během 7denního období nemá překročit doporučenou týdenní dávku (s intervalem nejméně 24 hodin mezi jednotlivými dávkami).
Starší populace O použití přípravku SIRTURO u starších pacientů jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování přípravku SIRTURO (viz bod 5.2). Přípravek SIRTURO je nutné používat s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2). Přípravek SIRTURO nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a pro tuto populaci se nedoporučuje. Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo v terminální fázi onemocnění ledvin vyžadující hemodialýzu či peritoneální dialýzu je nutné při podávání přípravku SIRTURO dbát opatrnosti (viz bod 5.2).
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku SIRTURO u dětí mladších než 2 roky nebo s tělesnou hmotností méně než 7 kg nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Přípravek SIRTURO může být zahrnut do léčebného režimu dětí ve věku ≥ 2 roky a s tělesnou hmotností nejméně 7 kg s potvrzenou nebo pravděpodobnou plicní tuberkulózou vyvolanou bakterií M. tuberculosis rezistentní přinejmenším na rifampicin a isoniazid, která byla diagnostikována na základě klinických známek a příznaků plicní tuberkulózy, odpovídajícího epidemiologického kontextu a v souladu s mezinárodními/místními doporučeními (viz bod 4.1).
Způsob podání SIRTURO se užívá pouze perorálně s jídlem, neboť jeho podávání spolu s jídlem zvyšuje přibližně dvojnásobně jeho perorální biologickou dostupnost (viz bod 5.2). Existuje jeden způsob podávání tablet SIRTURO 100 mg a čtyři různé možnosti podávání tablet SIRTURO 20 mg. Každý způsob podání vyžaduje, aby se přípravek SIRTURO užíval s jídlem. SIRTURO 100 mg tablety Tablety přípravku SIRTURO 100 mg se mají polykat celé, zapíjet vodou a užívat s jídlem.
SIRTURO 20 mg tablety Podávání 20mg tablet pacientům, kteří mohou polykat neporušené tablety: Tableta přípravku SIRTURO 20 mg se má polykat celá nebo ve dvou stejných polovinách rozdělených podél funkční dělicí rýhy, zapíjet vodou a užívat s jídlem
Podávání 20mg tablet pacientům, kteří nemohou polykat neporušené tablety: Dispergované ve vodě a podávané s nápojem nebo měkkou potravinou
U pacientů, kteří mají problémy s polykáním neporušených tablet, lze tabletu přípravku SIRTURO
20 mg před podáním s jídlem dispergovat ve vodě. Pro usnadnění podávání se směs dispergovaná ve vodě může dále smísit s nápojem (např. vodou, mléčným výrobkem, jablečným džusem, pomerančovým džusem, brusinkovým džusem nebo syceným nápojem) nebo s měkkou potravinou (např. jogurtem, jablečným pyré, rozmačkaným banánem nebo ovesnou kaší), a to následovně:
Tablety dobře dispergovat ve vodě (maximálně 5 tablet v 5 ml vody) v šálku.
Obsah šálku dobře promíchat, až dokud se tablety zcela nedispergují a pak ihned podat obsah šálku perorálně s jídlem. Pro usnadnění perorálního podávání se směs dispergovaná ve vodě může dále smísit s nejméně 5 ml nápoje nebo 1 čajovou lžičkou měkké potraviny a pak ihned podat obsah šálku perorálně.
Pokud celková dávka vyžaduje více než 5 tablet, opakovat výše uvedené kroky přípravy s příslušným počtem dalších tablet, dokud se nedosáhne požadované dávky.
Zajistit, aby v šálku nezbyly žádné zbytky tablet, propláchnout ho nápojem nebo přidat další měkkou potravinu a obsah šálku ihned podat perorálně.
Rozdrcené a smíchané s měkkou potravinou Tabletu přípravku SIRTURO 20 mg lze bezprostředně před použitím rozdrtit a smísit s měkkou potravinou (např. jogurtem, jablečným pyré, rozmačkaným banánem nebo ovesnou kaší) a podat perorálně. Aby v nádobě nezůstaly žádné zbytky tablet, přidejte další měkkou potravinu a obsah ihned podejte.
Informace o podávání výživovou sondou viz bod 6.6.
4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Nejsou k dispozici klinická data pro přípravek SIRTURO použitý k léčbě:
extrapulmonální tuberkulózy (např. centrálního nervového systému, kostí)
infekce způsobené druhem mykobakterií jiným, než je M. tuberculosis
latentní infekce způsobené bakterií M. tuberculosis
Nejsou k dispozici klinická data o užívání přípravku SIRTURO jako součásti kombinované léčby s přípravky citlivými na bakterii M. tuberculosis.
Rezistence na bedachilin Aby se zabránilo vzniku rezistence na bedachilin, má se bedachilin používat pouze ve vhodném kombinovaném režimu k léčbě plicní tuberkulózy vyvolané bakterií M. tuberculosis rezistentní přinejmenším na rifampicin a isoniazid podle oficiálních doporučení, jako jsou doporučení WHO (viz bod 4.2). Prodloužení intervalu QT Přípravek SIRTURO může prodlužovat interval QT. Před zahájením léčby přípravkem SIRTURO a po zahájení léčby minimálně v měsíčním intervalu je nutné natočit elektrokardiogram ke sledování intervalu QTc. Je třeba zjistit počáteční hladiny kalia, kalcia a magnesia v séru a upravit je, pokud jsou abnormální. V případě zjištění prodloužení intervalu QT je nutné provádět následné monitorování hladin elektrolytů (viz body 4.5 a 4.8). Zahájení léčby přípravkem SIRTURO se nedoporučuje u pacientů s následujícími chorobami, pokud přínosy bedachilinu nepřevažují nad potenciálními riziky:
Při souběžném podávání bedachilinu s jinými léčivými přípravky (vč. klofaziminu, delamanidu nebo fluorochinolonů), které prodlužují interval QTc, se očekává aditivní účinek na prodloužení intervalu QT (viz bod 4.5). Léčbu přípravkem SIRTURO lze zvážit po příznivém vyhodnocení poměru přínosů a rizik a při monitorování EKG.
Léčba přípravkem SIRTURO musí být přerušena, pokud se u pacienta objeví:
Jestliže se objeví synkopa, je třeba natočit elektrokardiogram pro detekci možného prodloužení intervalu QT.
Hepatální bezpečnost
V klinických hodnoceních u dospělých a pediatrických pacientů byla při podávání přípravku SIRTURO se základním režimem pozorována zvýšení hladin aminotransferáz doprovázená hodnotou celkového bilirubinu ≥ 2 x ULN (viz bod 4.8). Pacienti musí být po celou dobu léčby sledováni, protože zvýšení hladin jaterních enzymů se objevuje pomalu a zvyšuje se pozvolna během 24 týdnů. Je třeba sledovat příznaky a laboratorní testy (ALT, AST, alkalickou fosfatázu a bilirubin) na počátku léčby, měsíčně během léčby a dále dle potřeby. Pokud AST nebo ALT překročí pětkrát horní limit normálu, je nutné přehodnotit režim a přerušit podávání přípravku SIRTURO a/nebo jiného hepatotoxického základního léčivého přípravku. Během léčby přípravkem SIRTURO je nutné vyvarovat se jiných hepatotoxických léčivých přípravků a alkoholu, a to zejména u pacientů se sníženou jaterní rezervou. Pediatričtí pacienti
U dospívajících o tělesné hmotnosti mezi 30 kg a 40 kg se předpokládá, že ve srovnání s dospělými pacienty bude průměrná expozice vyšší (viz bod 5.2). To může být spojeno se zvýšením rizika prodloužení QT nebo hepatotoxicity. Interakce s jinými léčivými přípravky:
Induktory CYP3A4 Bedachilin je metabolizován CYP3A4. Souběžné podávání přípravku SIRTURO se středně silnými nebo silnými induktory CYP3A4 snižuje koncentraci bedachilinu v plazmě a může snížit terapeutický účinek přípravku SIRTURO. Je proto nutné vyvarovat se souběžného podávání přípravku SIRTURO a středně silných nebo silných systémově používaných induktorů CYP3A4, jako je efavirenz a rifamyciny (tj. rifampicin, rifapentin a rifabutin) (viz bod 4.5).
Intolerance laktózy a deficience laktázy SIRTURO tablety 100 mg Tableta přípravku SIRTURO 100 mg obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají přípravek SIRTURO 100 mg tablety užívat.
Eliminace bedachilinu in vivo nebyla plně popsána. CYP3A4 je hlavní izoenzym CYP podílející se na metabolismu bedachilinu in vitro a tvorbě metabolitu N-monodesmethylu (M2. Vylučování bedachilinu močí je zanedbatelné. Bedachilin a M2 nejsou substráty nebo inhibitory P-glykoproteinu.
Induktory CYP3A4
Ve studii interakcí jednorázové dávky bedachilinu a rifampicinu (silného induktoru) jednou denně se zdravými dospělými byla expozice (AUC) bedachilinu snížena o 52 % [90% CI (-57; -46)]. Z důvodu možného snížení terapeutického účinku bedachilinu kvůli snížení systémové expozice je nutné se vyvarovat souběžného podávání bedachilinu a středně silných nebo silných induktorů CYP3A4 (např. efavirenzu, etravirinu, rifamycinů včetně rifampicinu, rifapentinu a rifabutinu, karbamazepinu, fenytoinu, třezalky tečkované [Hypericum perforatum]) užívaných systémově.
Ve studii fáze III vedlo souběžné podávání slabého induktoru CYP3A4 nevirapinu a přípravku SIRTURO v rámci kombinované terapie po dobu až 40 týdnů u pacientů koinfikovaných virem HIV k mírnému poklesu průměrné expozice bedachilinu (AUC) v porovnání s podskupinou bez infekce virem HIV. Tento rozdíl v expozici však nebyl spojen se snížením terapeutického účinku. Proto není nutná úprava dávkování při souběžném podávání přípravku SIRTURO se slabými induktory CYP3A4
Inhibitory CYP3A4 Souběžné podávání přípravku SIRTURO a inhibitorů CYP3A4 nemá na expozici bedachilinu klinicky relevantní účinek. Proto je souběžné podávání přípravku SIRTURO a inhibitorů CYP3A4 možné a úprava dávkování není potřeba. Krátkodobé souběžné podávání bedachilinu a ketokonazolu (silný inhibitor CYP3A4) zdravým dospělým zvyšovalo průměrnou expozici bedachilinu (AUC) o 22 % [90% CI (12; 32)]. U zdravých dospělých zvyšovalo 10denní souběžné podávání jiného silného inhibitoru CYP3A4, klarithromycinu, s jednorázovou dávkou bedachilinu průměrnou expozici bedachilinu (AUC) o 14 % [90% CI (9; 19)]. Výraznější účinek na bedachilin lze pozorovat během prodlouženého souběžného podávání inhibitorů CYP3A4.
V klinickém hodnocení fáze III vedlo dlouhodobé souběžné podávání přípravku SIRTURO, jako součást kombinované léčby a lopinaviru/ritonaviru u pacientů koinfikovaných virem HIV, k mírnému zvýšení průměrné expozice bedachilinu ve 24. týdnu v porovnání s podskupinou bez koinfekce virem HIV. Úprava dávkování není potřeba.
V otevřeném klinickém hodnocení fáze IIb dlouhodobé souběžné podávání klofaziminu a přípravku SIRTURO, jako součást kombinované léčby po dobu až 24 týdnů, expozici bedachilinu neovlivňovalo. Jiná antituberkulotika
Krátkodobé souběžné podávání přípravku SIRTURO s isoniazidem/pyrazinamidem nevedlo u zdravých dospělých ke klinicky relevantním změnám v expozici (AUC) bedachilinu, isoniazidu nebo pyrazinamidu. Při souběžném podávání s přípravkem SIRTURO není zapotřebí žádná úprava dávek isoniazidu nebo pyrazinamidu.
V otevřeném klinickém hodnocení fáze IIb u dospělých byla ve 24. týdnu u 17 pacientů, kteří souběžně užívali klofazimin, pozorována aditivní prodloužení QTcF (průměrná změna od referenční hodnoty QTcF 31,9 ms v porovnání s 12,3 ms u pacientů, kteří klofazimin souběžně neužívali).
V klinickém hodnocení fáze III byla pozorována aditivní prodloužení QTcF při kombinaci klofaziminu a levofloxacinu s přípravkem SIRTURO (viz body 4.4 a 4.8).
Ve studii interakcí bedachilinu a ketokonazolu byl u zdravých dospělých pozorován větší vliv na QTcF po opakovaném podávání bedachilinu a ketokonazolu v kombinaci než po opakovaném podávání jednotlivých léčiv (viz body 4.4 a 4.8).
Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
O použití přípravku SIRTURO u těhotných žen existují pouze omezené údaje. Studie na zvířatech neukazují na přímé ani nepřímé škodlivé působení týkající se reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Jako bezpečnostní opatření se vyvarujte použití přípravku SIRTURO v těhotenství, pokud se přínos terapie nepovažuje za vyvažující tato rizika.
Kojení
Bedachilin se vylučuje do lidského mateřského mléka. Omezené údaje publikované v literatuře uvádí vyšší koncentrace bedachilinu v lidském mateřském mléce než v plazmě matky. U jednoho kojeného dítěte byla jediná náhodná plazmatická koncentrace bedachilinu podobná plazmatické koncentraci
Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu bedachilinu na fertilitu u lidské populace. U samic potkanů nebyl pozorován žádný vliv na páření nebo fertilitu při léčbě bedachilinem, u samců potkanů však byly nějaké účinky pozorovány (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Bedachilin může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U některých pacientů užívajících bedachilin byly hlášeny závratě, což je nutno zvážit při hodnocení pacientovy schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).
4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Nežádoucí účinky přípravku SIRTURO byly zjištěny z údajů klinických hodnocení fáze IIb (jak kontrolovaných, tak nekontrolovaných, C208 a C209) u 335 dospělých pacientů, kteří dostávali SIRTURO po dobu 8 týdnů nebo 24 týdnů. V klinickém hodnocení fáze III, kontrolované aktivním komparátorem, které zahrnovalo 354 pacientů, kteří dostávali přípravek SIRTURO po dobu 40 týdnů nebo 28 týdnů, nebyly zjištěny žádné nové nežádoucí účinky. V těchto studiích pacienti dostávali přípravek SIRTURO v kombinaci s dalšími antimykobakteriálními léčivy. Nejčastějšími nežádoucími účinky (> 10,0 % pacientů) hlášenými při léčbě přípravkem SIRTURO
v otevřených klinických hodnoceních fáze III byly prodloužení intervalu QT (61 % ve skupině léčené přípravkem SIRTURO vs 56 % v kontrolní skupině), nauzea (54 % vs 63 %), zvracení (54 % vs 62 %), artralgie (45 % vs 33 %), zvýšení hladin aminotransferáz (30 % vs 29 %), závratě (18 % vs
21 %) a bolest hlavy (17 % vs 18 %). Viz příslušné nežádoucí účinky v souhrnu údajů o přípravku léčivých přípravků používaných v kombinaci s přípravkem SIRTURO..
Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky přípravku SIRTURO založené na hlášených bezpečnostních datech z klinických
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence: Kategorie frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).
| Třída orgánových systémů | Kategorie frekvencea | Nežádoucí účinky |
|---|---|---|
| Poruchy nervového systému | Velmi časté | Bolest hlavy, závrať |
| Gastrointestinální poruchy<br><br> | Velmi časté | Nauzea, zvracení |
| Gastrointestinální poruchy<br><br> | Časté | Průjem |
| Poruchy jater a žlučových cest | Velmi časté | Zvýšená hladina aminotransferázb,c |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně<br><br> | Velmi časté | Artralgie |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně<br><br> | Časté | Myalgie |
| Vyšetření | Velmi časté | Prodloužení intervalu QT na elektrokardiogramud |
Popis vybraných nežádoucích účinků Prodloužení intervalu QT Klinická hodnocení přípravku SIRTURO u dospělých pacientů s tuberkulózou v průběhu léčby souhrnně vykazují mírné (< 10 ms) prodloužení QTcF, které lze přisoudit M2, což je hlavní metabolit bedachilinu. V kombinaci s dalšími léčivy prodlužujícími interval QT (např. klofaziminem, delamanidem nebo fluorochinolony) bylo pozorováno prodloužení intervalu QTc nepřesahující prodloužení aditivní (viz bod 4.5).
V kontrolované studii fáze IIb (C208) bylo pozorováno průměrné zvýšení počátečních hodnot QTcF od prvního vyhodnocení během užívání léčivého přípravku dále (9,9 ms v 1. týdnu u přípravku SIRTURO a 3,5 ms u placeba). Největší průměrné zvýšení (v 18. týdnu) QTcF během 24 týdnů léčby přípravkem SIRTURO bylo 15,7 ms, v porovnání se 6,2 ms ve skupině dostávající placebo. Po skončení léčby přípravkem SIRTURO se interval QTcF postupně zkracoval a v 60. týdnu studie byla průměrná hodnota podobná hodnotě ve skupině dostávající placebo (viz bod 4.4).
V otevřené studii fáze IIb (C209), ve kterém pacienti bez možnosti volby užívali jiné léčivé přípravky prodlužující interval QT, používané k léčbě plicní tuberkulózy, včetně klofaziminu, souběžné užívání s přípravkem SIRTURO vedlo k aditivnímu prodloužení intervalu QT. Mezi pacienty užívajícími přípravek SIRTURO bez dalších léčiv prodlužujících interval QT nebyli žádní s trváním intervalu QTcF delším než 480 ms a mezi pacienty, kteří užívali nejméně dvě další léčiva prodlužující interval QT byl jeden pacient s trváním intervalu QTcF delším než 500 ms.
V kontrolované studii fáze III, ve které skupiny léčené 40 týdnů přípravkem SIRTURO a aktivním komparátorem zahrnovaly jak klofazimin, tak fluorochinolon, se průměrné hodnoty QTcF z výchozích hodnot postupně zvyšovaly během prvních 10 až 14 týdnů, kdy bylo dosaženo plató a bylo
pozorováno aditivní prodloužení intervalu QT. Nejvyšší průměrné prodloužení QTcF z výchozích hodnot bylo 34,5 ms ve skupině zahrnující přípravek SIRTURO a 29,9 ms v kontrolní skupině nezahrnující přípravek SIRTURO. Během léčby bylo průměrné prodloužení QTcF o méně než 10 ms vyšší ve skupině zahrnující přípravek SIRTURO v porovnání s kontrolou. Po ukončení léčby průměrná hodnota QTcF postupně zkracovala. Hodnoty QTcF ≥ 500 ms byly pozorovány u 5,2 % pacientů ve skupině zahrnující přípravek SIRTURO v porovnání se 7,4 % v kontrolní skupině nezahrnující přípravek SIRTURO (viz body 4.4 a 4.5).
Zvýšené hladiny aminotransferáz Ve studii C208 (stupeň 1 a 2) došlo k elevaci hladin aminotransferáz nejméně 3x nad horní hranici normálu častěji ve skupině léčené přípravkem SIRTURO [11/101 (10,9 %) versus 6/104 (5,8 %)] ve skupině užívající placebo. Ve skupině léčené přípravkem SIRTURO docházelo k většině těchto zvýšení v celém průběhu 24 týdnů léčby a tato zvýšení byla reverzibilní. Během investigativní léčebné fáze studie C208 Stage 2 bylo hlášeno zvýšení hladin aminotransferáz u 7/78 (9,0 %) pacientů ze skupiny léčené přípravkem SIRTURO ve srovnání s 1/80 (1,3 %) u pacientů ze skupiny dostávajících placebo.
Ve studii STREAM Stage 2 byly zvýšené hladiny aminotransferáz hlášeny u 63/211 (29,9 %) pacientů ve skupině léčené 40 týdnů přípravkem SIRTURO versus 59/202 (29,2 %) pacientů ve skupině léčené 40 týdnů aktivním komparátorem. Pediatrická populace
Hodnocení bezpečnosti bedachilinu je založeno analýzách ve 120. týdnu u pacientů ve věku 12 let až méně než 18 let a ve věku 5 let až méně než 12 let a na analýze ve 24. týdnu u pacientů ve věku 2 roky až méně než 5 let u 45 pediatrických pacientů ve věku ≥ 2 roky s potvrzenou nebo pravděpodobnou plicní tuberkulózou vyvolanou bakterií M. tuberculosis rezistentní přinejmenším na rifampicin v probíhajícím jednoramenném otevřeném multikohortním klinickém hodnocení (viz bod 5.1).
Celkově nebyly u dospívajících ve věku 14 let až méně než 18 let (n = 15) zjištěny žádné rozdíly v bezpečnostním profilu v porovnání s profilem pozorovaným u dospělé populace. Během studie nebyla hlášena žádná úmrtí.
U pediatrických pacientů ve věku 5 let až méně než 11 let (n = 15) nejčastější nežádoucí účinky souvisely se zvýšením hladin jaterních enzymů (5/15, 33 %), hlášeným jako zvýšení hladin ALT/AST a hepatotoxicita; hepatotoxicita vedla k vysazení přípravku SIRTURO u třech pacientů. Zvýšení hladin jaterních enzymů bylo po vysazení přípravku SIRTURO a základních režimů reverzibilní. Během studie nebyla hlášena žádná úmrtí.
U pediatrických pacientů ve věku 2 roky až méně než 5 let (n = 15) bylo nejčastějším nežádoucím účinkem zvracení u 3/15 (20 %) pacientů. U jednoho pacienta bylo hlášeno prodloužení intervalu QT a
u jednoho pacienta artralgie. U těchto 15 pediatrických pacientů nebyla během léčby přípravkem SIRTURO hlášena žádná úmrtí (analýza po 24 týdnech). Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Během klinických hodnocení nebyly hlášeny případy záměrného nebo nechtěného akutního předávkování přípravkem SIRTURO. Ve studii se 44 zdravými dospělými, kteří dostali jednorázovou dávku 800 mg přípravku SIRTURO, byly nežádoucí účinky shodné s účinky pozorovanými
Neexistuje žádná zkušenost s léčbou akutního předávkování přípravkem SIRTURO. V případě záměrného nebo nechtěného předávkování je nutné provést obecná opatření pro podporu základních životních funkcí včetně monitorování vitálních známek a monitorování elektrokardiogramu (interval QT). Další léčba má probíhat podle klinických indikací nebo doporučení národního toxikologického střediska tam, kde jsou k dispozici. Protože bedachilin je vysoce vázán na proteiny, dialýza pravděpodobně neodstraní bedachilin z plazmy. Je nutné zvážit klinické sledování.
Farmakoterapeutická skupina: Antimykobakteriální léčiva, jiná léčiva k terapii tuberkulózy, ATC kód: J04AK05
Mechanismus účinku Bedachilin je diarylchinolin. Bedachilin specificky inhibuje mykobakteriální ATP (adenosin 5'-trifosfát) syntázu, enzym nezbytný pro tvorbu energie v bakterii M. tuberculosis. Inhibice ATP syntázy vede k baktericidnímu působení na replikující se i nereplikující se tuberkulózní bakterie. Farmakodynamické účinky Bedachilin působí proti bakteriím ze skupiny M. tuberculosis complex při minimální inhibiční koncentraci (MIC) v rozmezí ≤ 0,008 až 0,25 mg/l. N-monodesmethylmetabolit (M2) není považován za faktor přispívající významně ke klinické účinnosti díky jeho nízké průměrné expozici (23 % až 31 %) u člověka a nízké antimykobakteriální aktivitě (tři až šestkrát nižší) v porovnání s původní látkou. Intracelulární baktericidní aktivita bedachilinu v primárních peritoneálních makrofázích a v buněčně linii podobné makrofágům byla vyšší než jeho extracelulární aktivita. Bedachilin je také baktericidní k dormantním (nereplikujícím se) tuberkulózním bacilům. Na myším modelu infekce TBC prokázal bedachilin baktericidní a sterilizační působení. Bedachilin je bakteriostatický pro mnoho netuberkulózních mykobakteriálních kmenů. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium flavescens a nemykobakteriální kmeny jsou považovány za inherentně rezistentní na bedachilin. Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Získané mechanismy rezistence, které ovlivňují MIC bedachilinu, zahrnují mutace genu atpE, který kóduje cílový enzym- ATP syntázu, a gen Rv0678, který reguluje expresi efluxní pumpy MmpS5MmpL5. Mutace genu kódujícího cílový enzym generované v preklinických studiích vedly k 8 až 133krát vyšší MIC bedachilinu, což vyústilo k MIC v rozsahu 0,25 až 4 mg/l. V preklinických a klinických izolátech byly pozorovány mutace genu regulujícího expresi efluxní pumpy. Ty vedly ke 2 až 8krát vyšší MIC bedachilinu a z toho vyplývající MIC bedachilinu v rozmezí 0,25 až 0,5 mg/l. Většina izolátů, které jsou na bedachilin fenotypicky rezistentní, jsou zkříženě rezistentní na klofazimin. Izoláty, které jsou rezistentní na klofazimin, mohou na bedachilin stále být citlivé.
Vliv vysokých výchozích hodnot MIC bedachilinu, přítomnost výchozích mutací genu Rv0678 a/nebo zvýšené hodnoty MIC bedachilinu po zahájení léčby na mikrobiologické výsledky není kvůli nízké incidenci takových případů v klinických hodnoceních jasný.
Hraniční hodnoty při testování citlivosti Interpretační kritéria MIC (minimální inhibiční koncentrace) bedachilinu při testování citlivosti stanovila European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST), a jsou uvedena zde: https://example.com breakpoints_en.xlsx Běžně citlivé druhy Mycobacterium tuberculosis Inherentně rezistentní organismy Mycobacterium xenopi Mycobacterium novocastrense Mycobacterium shimoidei Mycobacterium flavescens Nemykobakteriální kmeny Klinická účinnost a bezpečnost Placebem kontrolované, dvojitě zaslepené, randomizované klinické hodnocení fáze IIb (C208) hodnotilo antibakteriální aktivitu, bezpečnost a snášenlivost přípravku SIRTURO u nově diagnostikovaných dospělých pacientů s plicní tuberkulózou s pozitivním nátěrem ze sputa vyvolanou bakterií M. tuberculosis rezistentní přinejmenším na rifampicin a isoniazid, včetně pacientů s rezistencí na injekční přípravky druhé linie nebo fluorochinolony. Pacienti byli randomizováni do skupin léčených buď přípravkem SIRTURO (n = 79) nebo placebem (n = 81) po dobu 24 týdnů v kombinaci s preferovaným pětilékovým základním režimem (BR) léčby sestávající z ethionamidu, kanamycinu, pyrazinamidu, ofloxacinu a cykloserinu/terizidonu. Přípravek SIRTURO byl podáván v dávce 400 mg jednou denně po dobu prvních 2 týdnů a v dávce 200 mg třikrát týdně po dobu následujících 22 týdnů. Po uplynutí 24týdenního období hodnocení pokračoval základní režim do dovršení 18 až 24 měsíců celkové léčby. Konečné vyhodnocení bylo provedeno v týdnu 120. Hlavní demografické parametry v ITT populaci byly následující: 63,1 % hodnocené populace byli muži s mediánem věku 34 let, 35 % byli černoši a 15 % pacientů bylo HIV pozitivních. Kavitace v jedné plíci byla zaznamenána u 58 %; kavitace v obou plicích byla pozorována u 16 % pacientů. U pacientů z modifikované ITT populace (mITT) s plnou charakteristikou stavu rezistence bylo. 76 % (85/112) infikováno bakterií M. tuberculosis rezistentní na rifampicin a isoniazid a 24 % (27/112) bylo infikováno bakterií M. tuberculosis rezistentní také na injekční přípravky druhé linie nebo fluorochinolony. Primárním parametrem výsledků byla doba do konverze kultivace sputa (tj. interval ve dnech mezi prvním podáním přípravku SIRTURO a datem první ze dvou po sobě následujících negativních kultivací sputa odebraného v odstupu nejméně 25 dnů do kultivační zkumavky indikující růst mykobakterií (mycobacteria growth indicator tube, MGIT) během léčby přípravkem SIRTURO nebo placebem (medián doby do konverze kultivace dle metody primární analýzy byl 83 dní u skupiny léčené přípravkem SIRTURO v porovnání se 125 dny u skupiny s placebem [p < 0,0001; poměr rizika, 95% CI: 2,44 (1,57; 3,80)]. Ve skupině s přípravkem SIRTURO nebyly žádné nebo pouze velmi malé rozdíly v době do konverze kultivace a míra konverze kultivace byla pozorována pouze mezi pacienty s kmenem M. tuberculosis rezistentním na rifampicin a isoniazid a pacienty s kmenem M. tuberculosis rezistentním také na injekční přípravky druhé linie nebo fluorochinolony. Četnost odpovědi v týdnu 24 a 120 (tj. přibližně 6 měsíců po ukončení léčby) je prezentována v tabulce 3.
| Stav konverze kultivace, n (%) | Populace mITT | Populace mITT | Populace mITT | Populace mITT |
|---|---|---|---|---|
| Stav konverze kultivace, n (%) | n | SIRTURO/BR | n | Placebo/BR |
| Celkem respondéři v týdnu 24 | 66 | 52 (78,8 %) | 66 | 38 (57,6 %) |
| Pacienti s kmenem M. tuberculosis rezistentním na rifampicin a isoniazid | 39 | 32 (82,1 %) | 45 | 28 (62,2 %) |
| Pacienti s kmenem M. tuberculosis rezistentním na rifampicin a isoniazid a také na injekční přípravky druhé linie nebo fluorochinolony | 15 | 11 (73,3 %) | 12 | 4 (33,3 %) |
| Celkem non-respondéřia v týdnu 24 | 66 | 14 (21,2 %) | 66 | 28 (42,4 %) |
| Celkem respondéři v týdnu 120 | 66 | 41 (62,1 %) | 66 | 29 (43,9 %) |
| Pacienti s kmenem<br><br>M. tuberculosis rezistentním na rifampicin a isoniazid | 39b | 27 (69,2 %) | 46b,c | 20 (43,5 %) |
| Pacienti s kmenem M. tuberculosis rezistentním na rifampicin a isoniazid a také na injekční přípravky druhé linie nebo fluorochinolony | 15b | 9 (60,0 %) | 12b | 5 (41,7 %) |
| Celkem non-respondéřia v týdnu 120 | 66 | 25 (37,9 %) | 66 | 37 (56,1 %) |
| Bez konverze | 66 | 8 (12,1 %) | 66 | 15 (22,7 %) |
| Relapsd | 66 | 6 (9,1 %) | 66 | 10 (15,2 %) |
| Přerušili účast v hodnocení, avšak konverze nastala | 66 | 11 (16,7 %) | 66 | 12 (18,2 %) |
a Pacienti, kteří během klinického hodnocení zemřeli nebo účast v hodnocení přerušili, byli považováni za nonrespondéry.
b Na základě výsledků testování citlivosti z centrální laboratoře nebyl stupeň rezistence k dispozici u 20 pacientů z mITT populace (12 pacientů ze skupiny léčené přípravkem SIRTURO a 8 pacientů z placebo skupiny). Tito pacienti byli vyloučeni z analýzy podskupiny u míry rezistence na multirezistentní kmeny Mycobacterium tuberculosis.
c Výsledky testování citlivosti z centrální laboratoře budou k dispozici s dalším jedním pacientem v placebo skupině v týdnu 24 předběžné analýzy.
d Relaps byl v klinickém hodnocení definován jako pozitivní kultivace sputa po nebo během léčby následující po předchozí bakteriologické konverzi sputa.
V průběhu klinického hodnocení zemřelo ve skupině léčené přípravkem SIRTURO 12,7 % (10/79) pacientů (n = 79) v porovnání se 3,7 % (3/81) pacientů ve skupině léčené placebem (n = 81). K jednomu úmrtí došlo během podávání přípravku SIRTURO. Medián doby do úmrtí u zbývajících devíti pacientů byl 344 dní po poslední dávce přípravku SIRTURO. Ve skupině léčené přípravkem SIRTURO byla nejčastější příčinou úmrtí podle hlášení zkoušejícího tuberkulóza (5 pacientů). Příčiny úmrtí u zbývajících pacientů léčených přípravkem SIRTURO byly různé. V průběhu klinického hodnocení nebyly u žádného ze zemřelých pacientů nalezeny žádné důkazy předchozího významného prodloužení QTcF ani klinicky významné dysrytmie.
Studie C209 hodnotila bezpečnost, snášenlivost a účinnost 24týdenní léčby s odslepeným přípravkem SIRTURO jako součásti individualizovaného léčebného režimu s 233 dospělými pacienty, kteří měli
pozitivní stěr sputa během 6 měsíců před screeningem. Tato studie zahrnovala pacienty s kmeny bakterie M. tuberculosis všech tří kategorií rezistence (rezistentní na rifampicin a isoniazid, rezistentní také na injekční přípravky druhé linie nebo fluorochinolony).
Primárním cílový parametrem účinnosti byla doba do konverze kultivace sputa během léčby přípravkem SIRTURO (medián 57 dní pro 205 pacientů s uspokojivými daty). V týdnu 24 byla konverze kultivace sputa pozorována u 163 z 205 (79,5 %) pacientů. Četnost konverze v týdnu 24 byla nejvyšší (87,1 %; 81/93) u pacientů s izoláty bakterií M. tuberculosis rezistentními pouze na rifampicin a isoniazid, 77,3 % (34/44) u pacientů s plicní tuberkulózou vyvolanou bakterií M. tuberculosis rezistentní na rifampicin, isoniazid, injekční přípravky druhé linie nebo fluorochinolony, a nejnižší (54,1 %; 20/37) u pacientů s izoláty bakterií M. tuberculosis rezistentními na rifampicin, isoniazid, injekční přípravky druhé linie a fluorochinolony. Na základě výsledků testování citlivosti z centrální laboratoře nebyl stupeň rezistence k dispozici u 31 pacientů z mITT populace. Tito pacienti byli vyloučeni z analýzy podskupin podle míry rezistence na multirezistentní kmeny bakterií M. tuberculosis.
V týdnu 120 byla pozorována konverze kultivace sputa u 148/205 (72,2 %) pacientů. Četnost konverze v týdnu 120 byla nejvyšší (73,1 %; 68/93) u pacientů s izoláty bakterií M. tuberculosis rezistentními pouze na rifampicin a isoniazid, 70,5 % (31/44) u pacientů s plicní tuberkulózou vyvolanou bakterií M. tuberculosis rezistentní na rifampicin, isoniazid, injekční přípravky druhé linie nebo fluorochinolony a nejnižší (62,2 %; 23/37) u pacientů s izoláty bakterie M. tuberculosis rezistentními na rifampicin, isoniazid, injekční přípravky druhé linie a fluorochinolony.
V týdnu 24 a týdnu 120 byla četnost respondérů vyšší u pacientů užívajících 3 nebo více potenciálně léčivých látek in vitro v jejich základním režimu.
V otevřeném klinickém hodnocení C209 zemřelo 6,9 % (16/233) pacientů. Nejčastější příčinou úmrtí dle hlášení zkoušejícího byla tuberkulóza (9 pacientů). U osmi z devíti pacientů zemřelých na tuberkulózu nedošlo ke konverzi nebo došlo k relapsu. Příčiny úmrtí u zbývajících pacientů byly různé.
STREAM Stage 2 bylo otevřené, multicentrické, aktivním komparátorem kontrolované, randomizované klinické hodnocení fáze III provedené s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost přípravku SIRTURO podávaného souběžně s dalšími perorálními antituberkulotiky po dobu 40 týdnů u pacientů s plicní tuberkulózou pozitivní ze stěru sputa vyvolanou bakterií M. tuberculosis rezistentní přinejmenším na rifampicin, navíc s rezistencí nebo bez ní na isoniazid a/nebo na injekční léčiva druhé linie nebo fluorochinolony (ale ne obojí).
Pacienti byli randomizováni do jedné ze čtyř léčebných skupin:
Přípravek SIRTURO byl podáván v dávce 400 mg jednou denně po dobu prvních 2 týdnů a v dávce 200 mg 3krát týdně po následujících 38 týdnů (u skupiny C) nebo 26 týdnů (u skupiny D). Změny léčebného režimu byly podle rozhodnutí zkoušejícího povoleny u všech skupin. Zařazování do skupin A a D bylo předčasně zastaveno v důsledku změn standardní léčby tuberkulózy.
Primárním cílem bylo posoudit, zda podíl pacientů s příznivým výsledkem účinnosti ve skupině C nebyl v 76. týdnu horší než u skupiny B. Primárním ukazatelem účinnosti byl podíl pacientů s příznivým výsledkem v 76. týdnu. Příznivý výsledek v 76. týdnu byl definován jako poslední 2 po sobě jdoucí negativní kultivace a žádný nepříznivý výsledek. Nepříznivý výsledek v 76. týdnu zahrnoval klinicky relevantní změny v léčbě, mortalitu z jakýchkoli příčin, nejméně 1 pozitivní výsledek u posledních 2 kultivací nebo žádné výsledky kultivace během okna 76. týdne.
V celé hodnocené populaci (n = 588) bylo 59,9 % mužů, medián věku byl 32,7 let; 47,3 % byli Asijci; 36,6 % byli černoši; 16,2 % byli běloši a 16,5 % pacientů bylo koinfikováno virem HIV. Většina pacientů měla kavitace (73,1 %), přičemž vícečetné kavitace byly přítomny u 55,3 % pacientů. Z 543 pacientů v populaci s hodnocením primární účinnosti (populace mITT, definovaná jako pacienti s pozitivní kultivací bakterie M. tuberculosis při screeningu nebo randomizaci) bylo 12,5 % pacientských izolátů bakterie M. tuberculosis rezistentní na rifampicin a zároveň citlivých na isoniazid, 76,4 % vykazovalo rezistenci přinejmenš na rifampicin a isoniazid a 11 % vykazovalo rezistenci na rifampicin, isoniazid a buď injekční léčiva druhé generace, nebo fluorochinolony.
Tabulka 4 ukazuje podíl pacientů s příznivým nebo nepříznivým výsledkem v 76. týdnu v klinickém
hodnocení fáze III STREAM Stage 2. Podíl účastníků s příznivým výsledkem v 76 týdnu byl 82,7 % ve skupině C oproti 71,1 % ve skupině B. Hlavním důvodem nepříznivého výsledku v obou skupinách byly prodloužení nebo změna stanoveného léčebného režimu. Limity studie zahrnovaly její otevřený design, změny přidělených léčebných režimů byly povoleny v případě selhání léčby, recidivy nebo závažné toxicity. Tabulka 4: Primární analýza studie STREAM Stage 2 (klinické hodnocení fáze III)
| Populace mITT | Populace mITT | |
|---|---|---|
| SIRTUROa (n = 196) | Aktivní kontrolab (n = 187) | |
| Příznivý výsledek v 76. týdnu n (%) | 162 (82,7) | 133 (71,1) |
| Nepříznivý výsledek v 76. týdnu n (%) | 34 (17,3) | 54 (28,9) |
| Důvody nepříznivého výsledku do 76. týdnec | Důvody nepříznivého výsledku do 76. týdnec | Důvody nepříznivého výsledku do 76. týdnec |
| Léčba upravena nebo prodloužena | 16 (8,2) | 43 (23,0) |
| Během okna 76. týdne žádné výsledky kultivace | 12 (6,1%) | 7 (3,7) |
| Úmrtí do 76. týdne | 5 (2,6) | 2 (1,1) |
| Nejméně jedna ze 2 posledních kultivací pozitivní v 76. týdnu | 1 (0,5) | 2 (1,1) |
mITT = modifikovaná populace podle původního léčebného záměru (intent-to-treat)
Frekvence úmrtí byla podobná u všech léčebných skupin do 132. týdne. Ve skupině léčené 40 týdnů přípravkem SIRTURO zemřelo 11/211 (5,2 %) pacientů; nejčastější příčina úmrtí souvisela s tuberkulózou (5 pacientů). Ve skupině léčené 40 týdnů aktivním komparátorem zemřelo 8/202 (4,0 %) pacientů, včetně 4 z 29 pacientů, kteří dostávali přípravek SIRTURO jako součást záchranné léčby; nejčastější příčina úmrtí souvisela s respirační patologií. Upravený rozdíl v podílu fatálních nežádoucích příhod mezi skupinou léčenou 40 týdnů přípravkem SIRTURO a skupinou léčenou 40 týdnů aktivním komparátorem byl 1,2 % [95% CI (-2,8 %; 5,2 %)].
Pediatrická populace Farmakokinetika, bezpečnost a snášenlivost přípravku SIRTURO v kombinaci se základním režimem byly hodnoceny ve studii C211, což bylo otevřená, multikohortová, jednoramenná studie fáze II
Pediatričtí pacienti (12 let až méně než 18 let) Patnáct pacientů s mediánem věku 16 let (rozmezí: 14 až 17 let), s tělesnou hmotností 38 až 75 kg a 80 % z nich bylo ženského pohlaví; 53 % černoši, 33 % běloši a 13 % Asijci. Pacienti měli dokončit nejméně 24 týdnů léčby přípravkem SIRTURO podávaným první dva týdny v dávce 400 mg jednou denně a po následujících 22 týdnů v dávce 200 mg 3krát/týden za použití 100mg tablet.
V podsouboru pacientů s výchozí plicní tuberkulózou s pozitivní kultivací v MGIT vedla ve 24. týdnu léčba režimem zahrnujícím přípravek SIRTURO ke konverzi na negativní kultivaci u 87,5 % (7/8 pacientů vyhodnotitelných kultivací v MGIT), což přetrvalo do 120. týdne.
Pediatričtí pacienti (5 let až méně než 12 let) Patnáct pacientů s mediánem věku 7 let (rozmezí: 5 až 10 let) s tělesnou hmotností 14 až 36 kg, z nichž 60 % byly dívky, 60 % černoši, 33 % běloši a 7 % Asijci. Pacienti měli dokončit nejméně 24 týdnů léčby přípravkem SIRTURO podávaným jako 200 mg jednou denně během prvních 2 týdnů a 100 mg 3krát/týden po dobu následujících 22 týdnů za použití 20mg tablet.
V podsouboru pacientů s výchozí plicní tuberkulózou s pozitivní kultivací v MGIT vedla ve 24. týdnu léčba režimem zahrnujícím přípravek SIRTURO ke konverzi na negativní kultivaci u 100 % (3/3 pacientů vyhodnotitelných kultivací v MGIT), což přetrvalo do 120. týdne.
Pediatričtí pacienti (ve věku 2 roky až méně než 5 let) U 15 pacientů byl medián věku 3,8 roku (rozmezí: 2,0 až 4,9 roku), tělesná hmotnost 10 až 16 kg, přičemž 47 % byli dívky, 27 % černoši a 73 % Asijci. Pacienti měli dokončit nejméně 24 týdnů léčby přípravkem SIRTURO podávaným jako 80 až 120 mg jednou denně po dobu prvních 2 týdnů a jako 40 až 60 mg 3krát/týden po dobu následujících 22 týdnů na základě tělesné hmotnosti, a to za použití 20mg tablet.
U jednoho pacienta s plicní tuberkulózou s výchozí pozitivní kultivací v MGIT vedla ve 24. týdnu léčba režimem zahrnujícím přípravek SIRTURO ke konverzi na negativní kultivaci (1/1 pacienta vyhodnotitelného kultivací v MGIT), což přetrvalo do 120. týdne.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem SIRTURO u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě infekce vyvolané bakterií M. tuberculosis rezistentní přinejmenším na rifampicin a isoniazid (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Farmakokinetické vlastnosti bedachilinu byly vyhodnoceny u zdravých dospělých a u pacientů ve věku 2 roky a starších s aktivní tuberkulózou. Expozice bedachilinu byla u pacientů s plicní tuberkulózou vyvolanou bakterií M. tuberculosis rezistentní přinejmenším na rifampicin a isoniazid nižší než u zdravých dospělých.
Absorpce Maximálních koncentrací v plazmě (Cmax) bylo obvykle dosaženo za 5 hodin po dávce. Cmax a oblast pod křivkou závislosti koncentrací v plazmě v čase (AUC) se proporcionálně zvyšovala až do jednorázové dávky 700 mg a dávek 400 mg jednou denně podávaných 14 dní. Podávání bedachilinu při jídle zvýšilo relativní biologickou dostupnost asi dvojnásobně v porovnání s podáváním nalačno. Proto je nutné užívat bedachilin s jídlem, aby se zvýšila jeho perorální biologická dostupnost. Distribuce Vazba bedachilinu na bílkoviny v plazmě je > 99,9 % u všech testovaných druhů, včetně člověka. Vazba jeho aktivního metabolitu, M2, na bílkoviny v plazmě je u člověka nejméně 99,8 %. U zvířat jsou bedachilin a M2 extenzivně distribuovány do většiny tkání, vychytávání v mozku je však nízké. Biotransformace CYP3A4 byl hlavní izoenzym CYP podílející se na metabolismu bedachilinu in vitro a metabolismu M2. In vitro neinhibuje bedachilin významně aktivitu žádného z testovaných enzymů CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 a CYP4A) a neindukuje aktivitu CYP1A2, CYP2C9 nebo CYP2C19.
Bedachilin a M2 nebyly in vitro substráty P-glykoproteinu (P-gp). Bedachilin byl in vitro slabým substrátem OCT1, OATP1B1 a OATP1B3, zatímco M2 nebyl. Bedachilin nebyl in vitro substrátem MRP2 a BCRP. Bedachilin a M2 neinhibovali in vitro přenašeče P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 a MATE2 v klinicky relevantních koncentracích. Studie in vitro naznačovaly potenciál bedachilinu inhibovat BCRP při koncentracích dosažených ve střevě po perorálním podání. Klinický význam není znám. Eliminace Na základě preklinických studií je většina podané dávky eliminována stolicí. V klinických studiích bylo nezměněného bedachilinu vyloučeno močí < 0,001 % dávky, což ukazuje na to, že renální clearance nezměněné léčivé látky je nevýznamná. Po dosažení Cmax klesá koncentrace bedachilinu triexponenciálně. Průměrný terminální poločas eliminace bedachlinu a M2 je přibližně 5 měsíců (v rozmezí od 2 do 8 měsíců). Tato dlouhá fáze terminální eliminace pravděpodobně odráží pomalé uvolňování bedachilinu a M2 z periferních tkání. Zvláštní populace Porucha funkce jater Studie s jednorázovou dávkou přípravku SIRTURO u 8 účastníků se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) ukázala expozici bedachilinu a M2 (AUC672h) o 19 % nižší v porovnání se zdravými účastníky. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není považována úprava dávkování za nutnou. Bedachilin nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
Porucha funkce ledvin Přípravek SIRTURO byl hodnocen převážně u pacientů s normální funkcí ledvin. Renální exkrece nezměněného bedachilinu je nevýznamná (< 0,001 %).
Při analýze farmakokinetiky populace tuberkulózních pacientů léčených přípravkem SIRTURO 200 mg třikrát týdně nebylo zjištěno, že by clearance kreatininu (rozmezí: 40 až 227 ml/min) měla vliv na farmakokinetické parametry bedachilinu. Nepředpokládá se proto, že lehká až středně těžká porucha funkce ledvin bude mít klinicky relevantní vliv na expozici bedachilinu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo v konečné fázi onemocnění ledvin
vyžadující hemodialýzu či peritoneální dialýzu mohou být koncentrace bedachilinu zvýšené z důvodu změny absorpce, distribuce a metabolismu léčivé látky sekundárně k renální dysfunkci. Protože bedachilin se vysoce váže na bílkoviny v plazmě, je nepravděpodobné, že bude významně odstraňován z plazmy hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.
Pediatričtí pacienti
U pediatrických pacientů ve věku 2 roky až méně než 18 let je předpokládaná průměrná (90% predikční interval) plazmatická expozice bedachilinu (AUC168h) ve 24. týdnu při léčbě doporučeným dávkovacím režimem založeným na tělesné hmotnosti:
7 kg až méně než 15 kg: 123 μg∙h/ml (49,4 až 307 μg∙h/ml)
15 kg až méně než 30 kg: 152 μg∙h/ml (54,3 až 313 μg∙h/ml)
30 až 40 kg: 229 µg∙h/ml (68,0 až 484 μg∙h/ml)
více než 40 kg: 165 μg∙h/ml (51,2 až 350 μg∙h/ml)
Průměrná plazmatická expozice bedachilinu (AUC168h) se u dospělých ve 24. týdnu předpokládá 127 µg∙h/ml (90% predikční interval: 39,7 až 249 µg∙h/ml).
Farmakokinetika přípravku SIRTURO nebyla u pediatrických pacientů mladších než 2 roky nebo s tělesnou hmotností méně než 7 kg stanovena.
Starší pacienti
V populační farmakokinetické analýze tuberkulózních pacientů léčených přípravkem SIRTURO nebylo zjištěno, že by věk ovlivňoval farmakokinetiku bedachilinu.
U pěti pacientů ve věku 65 až 69 let byla systémová expozice bedachilinu podobná systémové expozici u jiných dospělých. Rasa
V populační farmakokinetické analýze u tuberkulózních pacientů léčených přípravkem SIRTURO byla zjištěna nižší expozice bedachilinu u černošských pacientů než u pacientů jiných ras. Tato nižší expozice bedachilinu u černošských pacientů nebyla v klinických hodnoceních spojena s nižší účinností a úprava dávkování není potřeba.
Pohlaví
Byly provedeny toxikologické studie na zvířatech při podávání bedachilinu do 3 měsíců u myší, do
Ve studii kancerogenity neovlivnil bedachilin ve vysokých dávkách 20 mg/kg/den u potkaních samců a 10 mg/kg/den u potkaních samic zvýšení incidence nádorů, které by souviselo s léčbou. V porovnání s expozicemi (AUC) pozorovanými u pacientů s plicní tuberkulózou v klinických hodnoceních bedachilinu fáze II byly expozice (AUC) bedachilinu u potkanů ve vysokých dávkách u samců podobné a u samic 2x vyšší, a v případě M2 3x vyšší u samců a 2x vyšší u samic.
Testy genotoxicity in vitro a in vivo ukázaly, že bedachilin nemá žádné mutagenní ani klastogenní účinky.
Při hodnocení u samic potkanů neměl bedachilin žádný vliv na fertilitu. Ve studii fertility tři z 24 samců potkanů léčených vysokými dávkami bedachilinu nedokázali produkovat potomstvo. U těchto zvířat byla pozorována normální spermatogeneze a normální množství spermií v nadvarlatech. Po dobu až 6 měsíců léčby bedachilinem nebyly pozorovány žádné strukturální abnormality varlat a nadvarlat. U potkanů a králíků nebyly pozorovány žádné relevantní účinky na parametry vývojové toxicity související s bedachilinem. Odpovídající plazmatická expozice (AUC) byla u potkanů ve srovnání s lidmi dvakrát vyšší. U potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky pozorované ve studii pre- a postnatálního vývoje při mateřské plazmatické expozici (AUC) podobně jako u člověka a expozici potomstva 3krát vyšší než u dospělého člověka. Nebyl pozorován žádný vliv léčby matek bedachilinem v jakékoli velikosti dávky na pohlavní dozrávání, behaviorální vývoj, páření, fertilitu nebo reprodukční schopnosti zvířat generace F1. Snížení tělesné hmotnosti mláďat bylo zaznamenáno
Ve studii toxicity na juvenilních potkanech byla hladina bez pozorovaného nežádoucího účinku (NOAEL) 15 mg/kg/den (maximální dávka 45 mg/kg/den) při sledování difuzního zánětu a/nebo degenerace kosterních svalů (reverzibilní), jícnu (reverzibilní) a jazyka (reverzibilní), hypertrofie jater (reverzibilní) a kortikomedulární mineralizace ledvin (částečné zotavení u samců a žádné zotavení u samic během 8 týdnů po skončení expozice). NOAEL odpovídá plazmatické AUC24h 13,1 resp. 35,6 µg.h/ml u bedachilinu (přibližně 0,7násobek klinické dávky) a 10,5 resp. 16,3 µg.h/ml u N-monodesmethylovaného metabolitu bedachilinu (M2) u samců, resp. samic (přibližně 1,8násobek klinické dávky). Posouzení rizika pro životní prostředí Studie posouzení rizika pro životní prostředí ukázaly, že bedachilin má potenciál být perzistentní, je biokumulativní a toxický vůči životnímu prostředí (viz bod 6.6).
SIRTURO 20 mg tablety Mikrokrystalická celulóza Krospovidon Koloidní bezvodý oxid křemičitý Hypromelóza Polysorbát 20 Natrium-stearyl-fumarát
SIRTURO 100 mg tablety Monohydrát laktózy Kukuřičný škrob Hypromelóza Polysorbát 20 Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskarmelózy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti SIRTURO 20 mg tablety
3 roky SIRTURO 100 mg tablety:
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
SIRTURO 20 mg tablety Uchovávejte v původním a dobře uzavřeném obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Neodstraňujte vysoušedlo. SIRTURO 100 mg tablety Uchovávejte v původním obalu nebo balení, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Krabička obsahuje 4 protlačovací blistry (jeden blistr obsahuje 6 tablet). Tablety jsou baleny v Al/Al blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky
Přípravek SIRTURO 20 mg tablety lze také podávat výživovou sondou (8 French nebo větší), a to následovně:
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie
Datum první registrace: 5. března 2014 Datum posledního prodloužení registrace: 21. listopadu 2023
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Další podrobnosti naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
60 tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v původním a dobře uzavřeném obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Neodstraňujte vysoušedlo.
EU/1/13/901/003
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
sirturo 20 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
60 tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v původním a dobře uzavřeném obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Neodstraňujte vysoušedlo.
EU/1/13/901/003
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje laktózu. Další podrobnosti naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
188 tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
EU/1/13/901/001
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
sirturo 100 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje laktózu.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
188 tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje laktózu. Další podrobnosti naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
24 tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
sirturo 100 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Janssen-Cilag International NV
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Příbalová informace: informace pro pacienta SIRTURO 20 mg tablety bedachilin
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
SIRTURO obsahuje léčivou látku bedachilin. SIRTURO je druhem antibiotika. Antibiotika jsou léky, které zabíjí bakterie způsobující nemoci. SIRTURO se používá k léčbě plicní tuberkulózy, jakmile nákaza začala být rezistentní přinejmenším na rifampicin a isoniazid, což jsou také antibiotika. Přípravek SIRTURO musí být vždy užíván s jinými léčivými přípravky pro léčbu tuberkulózy. Používá se u dospělých, dospívajících a dětí (ve věku 2 roky a starších s tělesnou hmotností nejméně 7 kg).
Neužívejte přípravek SIRTURO: jestliže jste alergický(á) na bedachilin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku
(uvedenou v bodě 6). Pokud se toto na Vás vztahuje, neužívejte přípravek SIRTURO. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete přípravek SIRTURO užívat.
Před užitím přípravku SIRTURO se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, pokud:
se u Vás vyskytly nenormální výsledky elektrokardiogramu (EKG, vyšetření srdce) nebo selhání srdce;
máte v osobní nebo rodinné anamnéze srdeční problémy zvané „vrozený syndrom prodlouženého intervalu QT“;
užíváte jakékoli jiné léky, protože některé z nich mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků;
máte sníženou funkci štítné žlázy. To lze zjistit z krevních testů;
trpíte onemocněním jater nebo pokud pijete pravidelně alkohol;
máte nízké hladiny draslíku v krvi. To se projeví při krevních testech;
trpíte infekci virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV).
Pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného [nebo si nejste jist(a)], poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete SIRTURO užívat.
Děti a dospívající U dospívajících o tělesné hmotnosti 30 kg až 40 kg bylo předpovězeno, že hladiny přípravku SIRTURO v krvi budou vyšší než u dospělých. To může být spojeno se zvýšením rizika abnormálního nálezu na EKG (tzv. prodloužení intervalu QT) nebo zvýšení hladin jaterních enzymů (projeví se při krevních testech). Před tím, než budete přípravek SIRTURO užívat, se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem mladším než 2 roky nebo s tělesnou hmotností méně než
Další léčivé přípravky a SIRTURO Přípravek SIRTURO může být ovlivněn jinými léčivými přípravky. Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.
Následující příklady uvádí přípravky, které mohou pacienti s plicní tuberkulózou vyvolanou bakterií M. tuberculosis rezistentní přinejmenším na rifampicin a isoniazid užívat a které se mohou s přípravkem SIRTURO ovlivňovat:
| Lék (název léčivé látky) | Důvod užívání přípravku |
|---|---|
| rifampicin, rifapentin, rifabutin | k léčbě některých infekcí, jako je tuberkulóza (antimykobakteriální přípravky). |
| efavirenz, etravirin | k léčbě HIV infekce (nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy) |
| karbamazepin, fenytoin | k léčbě epileptických záchvatů (antikonvulziva) |
| Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) | rostlinný přípravek k úlevě od úzkosti |
SIRTURO s alkoholem Při užívání přípravku SIRTURO nesmíte požívat alkohol.
Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Po užití přípravku SIRTURO můžete pocítit závratě. V takovém případě neřiďte, ani neobsluhujte stroje.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Přípravek SIRTURO musí být vždy užíván s jinými léčivými přípravky na léčbu tuberkulózy. Váš lékař nebo lékárník rozhodnou, které další léčivé přípravky máte užívat s přípravkem SIRTURO.
Použití u dětí (ve věku 2 roky a starších a s tělesnou hmotností 7 kg až méně než 10 kg) Doporučená dávka přípravku SIRTURO se užívá po dobu 24 týdnů.
První 2 týdny:
Použití u dětí (ve věku 2 roky a starších a s tělesnou hmotností 10 kg až méně než 15 kg) Doporučená dávka přípravku SIRTURO se užívá po dobu 24 týdnů.
První 2 týdny:
Použití u dětí (ve věku 5 let a starších a s tělesnou hmotností od 15 kg do 20 kg) Doporučená dávka přípravku SIRTURO se užívá po dobu 24 týdnů.
První 2 týdny:
Použití u dětí (ve věku 5 let a starších a s tělesnou hmotností od 20 kg do 30 kg) Doporučená dávka přípravku SIRTURO se užívá po dobu 24 týdnů.
První 2 týdny:
Použití u dospělých, dospívajících a dětí (ve věku 5 let a více a s tělesnou hmotností nejméně 30 kg)
Doporučená dávka přípravku SIRTURO se užívá po dobu 24 týdnů.
První 2 týdny:
Možná bude potřeba pokračovat v užívání jiných léků k léčbě tuberkulózy déle než 6 měsíců. Poraďte se s lékařem nebo lékárníkem.
přípravku v organismu.
Tablety spolkněte s vodou – tablety lze užívat celé nebo rozdělené napůl. Pokud tablety polykat nemůžete
Pokud nemůžete tablety přípravku SIRTURO spolknout, můžete:
je smísit s vodou: míchejte až 5 tablet na jednu čajovou lžičku vody, dokud nebude zcela promíseno.
o směs ihned spolkněte nebo
o k usnadnění užívání přípravku SIRTURO můžete přidat alespoň jednu další čajovou lžičku vody (nebo jiného nápoje) nebo měkké potraviny a smísit.
o Ke smísení můžete používat následující nápoje: vodu, mléčný výrobek, jablečný džus, pomerančový džus, brusinkový džus nebo sycené nápoje. Ke smísení můžete používat následující měkké potraviny: jogurt, jablečné pyré, rozmačkané banány nebo ovesnou kaši.
o Směs ihned spolkněte.
o Opakujte s dalšími tabletami, dokud neužijete celou dávku.
o Přesvědčte se, že v nádobě nezbyly žádné kousky tablet, propláchněte ji dalším množstvím nápoje nebo měkké potraviny a směs ihned spolkněte.
tablety rozdrtit a smísit s měkkou potravinou: Můžete použít měkkou potravinu, jako je jogurt, jablečné pyré, rozmačkaný banán nebo ovesná kaše. Směs ihned spolkněte. Přesvědčte se, že v nádobě nezbyly žádné kousky tablet – přidejte další měkkou potravinu a směs ihned spolkněte.
Výživová sonda: Přípravek SIRTURO 20 mg tablety lze podávat také i některými výživovými sondami. Požádejte svého poskytovatele zdravotní péče o konkrétní pokyny, jak správně užívat tablety výživovou sondou.
Jestliže jste užil(a) více přípravku SIRTURO, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více přípravku SIRTURO, než jste měl(a), poraďte se okamžitě s lékařem. Vezměte si s sebou balení léčivého přípravku.
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek SIRTURO Během prvních 2 týdnů
Pokud jste vynechal(a) dávku a nejste si jistý(á), co dělat, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Jestliže jste přestal(a) užívat SIRTURO Bez konzultace se svým lékařem nepřestávejte SIRTURO užívat.
Vynechání dávek nebo nedokončení léčebného období může:
učinit Vaši léčbu neúčinnou, přičemž může dojít ke zhoršení Vaší tuberkulózy, a
zvýšit riziko, že se bakterie stanou vůči léčivému přípravku rezistentní (odolné). Znamená to, že v budoucnu Vaše onemocnění nemusí být léčitelné přípravkem SIRTURO, ani jinými léčivými přípravky.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka, nebo zdravotní sestry.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob):
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v původním a dobře uzavřeném obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Neodstraňujte vysoušedlo (váček obsahující vysoušedlo).
Tento léčivý přípravek může představovat nebezpečí pro životní prostředí. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co SIRTURO obsahuje
Jak SIRTURO vypadá a co obsahuje toto balení Nepotahovaná, bílá až téměř bílá podlouhlá tableta s dělicí rýhou na obou stranách, s vyraženým „2“ a „0“ na jedné straně a na druhé straně hladká. Plastová lahvička obsahuje 60 tablet.
Držitel rozhodnutí o registraci Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie
Výrobce Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 [email protected]
България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 [email protected]
Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 [email protected]
Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 [email protected]
Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227
Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 4594 8282 [email protected]
Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 [email protected]
Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 [email protected]
Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 [email protected]
Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000
Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 [email protected]
Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 [email protected]
Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000
España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 [email protected]
France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 [email protected]
Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300
Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00
Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600
Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 [email protected]
România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800
Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 [email protected]
Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 [email protected]
Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 [email protected]
Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400
Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 [email protected]
Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 [email protected]
Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700
Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 [email protected]
Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 [email protected]
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Příbalová informace: informace pro pacienta SIRTURO 100 mg tablety bedachilin
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
SIRTURO obsahuje léčivou látku bedachilin. SIRTURO je druhem antibiotika. Antibiotika jsou léky, které zabíjí bakterie způsobující nemoci. SIRTURO se používá k léčbě plicní tuberkulózy, jakmile nákaza začala být rezistentní přinejmenším na rifampicin a isoniazid, což jsou také antibiotika. Přípravek SIRTURO musí být vždy užíván s jinými léčivými přípravky pro léčbu tuberkulózy. Používá se u dospělých, dospívajících a dětí (ve věku 2 roky a starších s tělesnou hmotností nejméně 7 kg). U pacientů s tělesnou hmotností méně než 15 kg se má k dosažení správné dávky používat přípravek SIRTURO 20 mg tablety.
Neužívejte přípravek SIRTURO: jestliže jste alergický(á) na bedachilin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku
(uvedenou v bodě 6). Pokud se toto na Vás vztahuje, neužívejte přípravek SIRTURO. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete přípravek SIRTURO užívat.
Před užitím přípravku SIRTURO se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, pokud:
se u Vás vyskytly nenormální výsledky elektrokardiogramu (EKG, vyšetření srdce) nebo selhání srdce;
máte v osobní nebo rodinné anamnéze srdeční problémy zvané „vrozený syndrom prodlouženého intervalu QT“;
užíváte jakékoli jiné léky, protože některé z nich mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků;
máte sníženou funkci štítné žlázy. To lze zjistit z krevních testů;
trpíte onemocněním jater nebo pokud pijete pravidelně alkohol;
máte nízké hladiny draslíku v krvi. To se projeví při krevních testech;
trpíte infekci virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV).
Pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného [nebo si nejste jist(a)], poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete SIRTURO užívat.
Děti a dospívající U dospívajících o tělesné hmotnosti 30 kg až 40 kg bylo předpovězeno, že hladiny přípravku SIRTURO v krvi budou vyšší než u dospělých. To může být spojeno se zvýšením rizika abnormálního nálezu na EKG (tzv. prodloužení intervalu QT) nebo zvýšení hladin jaterních enzymů (projeví se při krevních testech). Před tím, než budete přípravek SIRTURO užívat, se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem mladším než 2 roky nebo s tělesnou hmotností méně než
Další léčivé přípravky a SIRTURO Přípravek SIRTURO může být ovlivněn jinými léčivými přípravky. Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.
| Lék (název léčivé látky) | Důvod užívání přípravku |
|---|---|
| rifampicin, rifapentin, rifabutin | k léčbě některých infekcí, jako je tuberkulóza (antimykobakteriální přípravky). |
| efavirenz, etravirin | k léčbě HIV infekce (nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy) |
| karbamazepin, fenytoin | k léčbě epileptických záchvatů (antikonvulziva) |
| Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) | rostlinný přípravek k úlevě od úzkosti |
SIRTURO s alkoholem Při užívání přípravku SIRTURO nesmíte požívat alkohol.
Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Po užití přípravku SIRTURO můžete pocítit závratě. V takovém případě neřiďte, ani neobsluhujte stroje.
SIRTURO obsahuje laktózu SIRTURO obsahuje laktózu (typ cukru). Pokud nesnášíte nebo nestrávíte některé cukry, poraďte se před užíváním tohoto léčivého přípravku s lékařem.
Přípravek SIRTURO musí být vždy užíván s jinými léčivými přípravky na léčbu tuberkulózy. Váš lékař nebo lékárník rozhodnou, které další léčivé přípravky máte užívat s přípravkem SIRTURO.
Použití u dětí (ve věku 5 let a starších a s tělesnou hmotností od 15 kg do 20 kg) Doporučená dávka přípravku SIRTURO se užívá po dobu 24 týdnů.
První 2 týdny:
Použití u dětí (ve věku 5 let a starších a s tělesnou hmotností od 20 kg do 30 kg) Doporučená dávka přípravku SIRTURO se užívá po dobu 24 týdnů.
První 2 týdny:
Použití u dospělých, dospívajících a dětí (ve věku 5 let a více a s tělesnou hmotností nejméně 30 kg)
Doporučená dávka přípravku SIRTURO se užívá po dobu 24 týdnů.
První 2 týdny:
Možná bude potřeba pokračovat v užívání jiných léků k léčbě tuberkulózy déle než 6 měsíců. Poraďte se s lékařem nebo lékárníkem.
Jestliže jste užil(a) více přípravku SIRTURO, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více přípravku SIRTURO, než jste měl(a), poraďte se okamžitě s lékařem. Vezměte si s sebou balení léčivého přípravku.
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek SIRTURO Během prvních 2 týdnů
Pokud jste vynechal(a) dávku a nejste si jistý(á), co dělat, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Jestliže jste přestal(a) užívat SIRTURO Bez konzultace se svým lékařem nepřestávejte SIRTURO užívat. Vynechání dávek nebo nedokončení léčebného období může:
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka, nebo zdravotní sestry.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob):
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Přípravek SIRTURO uchovávejte v původním obalu, aby byl chráněn před světlem. Tento léčivý přípravek může představovat nebezpečí pro životní prostředí. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co SIRTURO obsahuje
Jak SIRTURO vypadá a co obsahuje toto balení Nepotahovaná, bílá až téměř bílá kulatá bikonvexní tableta o průměru 11 mm s vyraženým „T“ nad „207“ na jedné straně a „100“ na druhé straně. Plastová lahvička obsahuje 188 tablet. Krabička obsahuje 4 protlačovací blistry (jeden blistr obsahuje 6 tablet). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie
Výrobce Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 [email protected]
България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 [email protected]
Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 [email protected]
Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 [email protected]
Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227
Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 [email protected]
Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 4594 8282 [email protected]
Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 [email protected]
Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 [email protected]
Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000
España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 [email protected]
France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 [email protected]
Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 [email protected]
Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 [email protected]
Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 [email protected]
Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 [email protected]
Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700
Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000
Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 [email protected]
Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 [email protected]
Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300
Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00
Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600
România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800
Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 [email protected]
Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400
Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 [email protected]
Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 [email protected]
Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 [email protected]
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com