Načítání…
Načítání…
Jedna injekční lahvička prášku obsahuje 10 000 jednotek asparaginasy*. Po rekonstituci obsahuje jeden mililitr roztoku 2 500 jednotek asparaginasy.
Jedna jednotka (U) je definována jako množství enzymu, které je potřebné k uvolnění jednoho µmol amoniaku při pH 7,3 a teplotě 37 °C.
*Produkované v buňkách Escherichia coli technologií rekombinantní DNA. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Přípravek Spectrila je indikován jako komponenta cytostatické kombinované terapie k léčbě akutní lymfoblastické leukemie (acute lymphoblastic leukaemia, ALL) u pediatrických pacientů od narození do 18 let a u dospělých.
Přípravek Spectrila mají předepisovat a podávat lékaři a zdravotnický personál se zkušenostmi s používáním cytostatik. Je možné ho podávat pouze v nemocničním zařízení, ve kterém je dostupné vhodné vybavení pro resuscitaci.
Dávkování Přípravek Spectrila se obvykle používá jako součást kombinovaných chemoterapeutických protokolů s dalšími cytostatiky (viz také bod 4.5). Dospělí a děti starší než 1 rok Doporučená intravenózní dávka asparaginasy je 5 000 jednotek na metr čtvereční (U/m²) tělesného povrchu (body surface area, BSA) podávaných každý třetí den.
Základem sledování léčby může být nejnižší aktivita asparaginasy v séru, stanovená tři dny po podání přípravku Spectrila. Pokud hodnoty aktivity asparaginasy nedosáhnou cílových hladin, může se zvážit přechod na jiný přípravek obsahující asparaginasu (viz bod 4.4).
Děti ve věku 0–12 měsíců Na základně omezených údajů je doporučená dávka u novorozenců a kojenců následující:
věk méně než 6 měsíců: 6 700 U/m² BSA,
věk 6–12 měsíců: 7 500 U/m² BSA.
Údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Spectrila u dospělých jsou omezené.
Údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Spectrila v postindukčních fázích léčby jsou velmi omezené. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky. Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky. Přípravek Spectrila se však nemá používat u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).
Starší pacienti Pro léčbu pacientů starších než 65 let jsou dostupné omezené údaje. Způsob podání Přípravek Spectrila je určen pouze pro podání intravenózní infuzí. Denní množství přípravku Spectrila potřebné pro pacienta je možné naředit v konečném objemu 50 – 250 ml roztoku chloridu sodného pro infuzi o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Naředěný roztok asparaginasy je možné podávat infuzí trvající 0,5 až 2 hodiny. Asparaginasa se nesmí podávat formou bolusu.
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Obecné informace a sledování
U pacientů všech věkových skupin mohou v průběhu léčby asparaginasou vzniknout následující život ohrožující situace:
akutní pankreatitida,
hepatotoxicita,
anafylaxe,
poruchy koagulace zahrnující symptomatickou trombózu spojenou s použitím centrálního žilního katetru,
hyperglykemické stavy.
Před zahájením terapie se mají stanovit hladiny bilirubinu a jaterních aminotransferáz a koagulační parametry (např. parciální tromboplastinový čas [PTT], protrombinový čas [PT], antitrombin III [AT III] a fibrinogen). Po podání jakéhokoli přípravku obsahujícího asparaginasu se doporučuje pečlivé sledování hladin bilirubinu, jaterních aminotransferáz a glukózy v krvi/moči, koagulačních parametrů (např. PTT, PT, AT III, fibrinogenu a D-dimeru), amylázy, lipázy, triacylglycerolů a cholesterolu.
Akutní pankreatitida Léčba asparaginasou se má ukončit, pokud se u pacientů začne rozvíjet akutní pankreatitida. Akutní pankreatitida se rozvinula u méně než 10 % pacientů. Ve vzácných případech se objevila hemoragická nebo nekrotizující pankreatitida. Byly hlášeny izolované případy s fatálními následky. Klinické příznaky zahrnují bolest břicha, nauzeu, zvracení a anorexii. Sérové hladiny amylázy a lipázy jsou obvykle zvýšené, přestože u některých pacientů mohou být normální následkem narušené syntézy proteinů. U pacientů se závažnou hypertriacylglycerolemií existuje zvýšené riziko rozvoje akutní pankreatitidy. Tito pacienti nemají být nadále léčeni žádným přípravkem obsahujícím asparaginasu (viz také body 4.3 a 4.8). Hepatotoxicita Ve vzácných případech byly popsány závažné poruchy funkce jater, zahrnující cholestázu, ikterus, nekrózu jater a selhání jater s fatálními následky (viz body 4.8 a 4.5). Jaterní parametry se mají pečlivě sledovat před léčbou asparaginasou a v jejím průběhu. Léčba asparaginasou má být přerušena, pokud se u pacienta rozvine závažná porucha funkce jater (bilirubin > 3násobek horní hranice normy [upper limit of normal, ULN]; aminotransferázy> 10násobek ULN), závažná hypertriacylglycerolemie, hyperglykemie nebo porucha koagulace (např. trombóza žilních splavů, závažné krvácení). Alergie a anafylaxe Z důvodu rizika závažných anafylaktických reakcí se asparaginasa nemá podávat jako bolusová intravenózní injekce. Je možné použít předcházející intrakutánní test nebo test s malou intravenózní dávkou. Ani jedna z procedur však neumožňuje přesně předpovědět, u kterých pacientů se objeví alergická reakce. Jestliže se objeví alergické příznaky, je nutné podávání asparaginasy okamžitě ukončit a podat odpovídající léčbu, která může zahrnovat antihistaminika a kortikosteroidy. Poruchy koagulace Z důvodu inhibice syntézy proteinů (snížené syntézy faktorů II, V, VII, VIII a IX, proteinů C a S, antitrombinu III) způsobené asparaginasou se mohou objevit poruchy koagulace, které se mohou manifestovat jako trombóza, diseminovaná intravaskulární koagulace (disseminated intravascular coagulation, DIC), nebo jako krvácení. Zdá se, že riziko trombózy je větší než riziko krvácení. Byly také popsány případy symptomatické trombózy spojené s použitím centrálního žilního katetru. Přibližně polovina trombotických příhod je lokalizována v mozkových cévách. Může se objevit trombóza žilního splavu. Ischemické cévní mozkové příhody se objevují vzácně.
V souvislosti s cévními komplikacemi je také popsáno získané nebo geneticky podmíněné snížení fyziologických inhibitorů koagulace (proteinu C, proteinu S, antitrombinu). Před léčbou asparaginasou a v jejím průběhu je důležité časté hodnocení koagulačních parametrů.
V případech, kdy je snížená hodnota AT III, se doporučuje konzultace se specializovaným lékařem. Hyperglykemické stavy
Asparaginasa může indukovat hyperglykemii jako následek snížené produkce inzulinu. Kromě toho může snížit sekreci inzulinu z β-buněk pankreatu a narušit fungování receptorů pro inzulin. Tento syndrom obvykle spontánně odezní. Ve vzácných případech však může vést k diabetické ketoacidóze.
Souběžná léčba kortikosteroidy přispívá k tomuto účinku. Hladiny glukózy v séru a moči je třeba pravidelně sledovat a léčit v případě klinické indikace.
Cytostatika
Při destrukci nádorových buněk indukované asparaginasou se může uvolnit velké množství kyseliny močové, což má za následek hyperurikemii. Současné podávání dalších cytostatik přispívá k tomuto účinku. Agresivní alkalizace moči a použití alopurinolu mohou zabránit vzniku urátové nefropatie.
Glukokortikoidy Vyšší riziko trombózy v průběhu indukční terapie asparaginasou a prednisonem bylo pozorováno
Ženy ve fertilním věku musí používat účinné antikoncepční prostředky v průběhu léčby asparaginasou a 7 měsíců po dokončení léčby. Protože nelze vyloučit nepřímou interakci mezi složkami perorální antikoncepce a asparaginasy, není perorální antikoncepce považována v takovýchto klinických situacích za dostatečně bezpečnou (viz bod 4.6).
Pacienti s pozitivním filadelfským chromozomem Účinnost a bezpečnost přípravku Spectrila nebyla u pacientů s pozitivním filadelfským chromozomem stanovena. Doporučená kontrolní vyšetření pro pacienty všech věkových skupin Aktivita asparaginasy Za účelem vyloučení urychleného snižování aktivity asparaginasy je možné provést stanovení hladiny aktivity asparaginasy v séru nebo v plazmě. Hladina se má měřit nejlépe tři dny po posledním podání asparaginasy, tj. obvykle přímo před podáním další dávky asparaginasy. Nízké hladiny aktivity asparaginasy jsou často doprovázeny přítomností protilátek proti asparaginase. V takových případech se má zvážit přechod na jiný přípravek obsahující asparaginasu. Před tím se doporučuje konzultace se specializovaným lékařem. Hypoalbuminemie Následkem narušené syntézy proteinů se u pacientů léčených asparaginasou velmi často snižuje hladina proteinů v séru (zejména albuminu). Jelikož je sérový protein důležitý pro vazbu a transport některých léčivých látek, má se hladina sérového proteinu pravidelně sledovat. Hyperamonemie
Syndrom posteriorní reverzibilní leukoencefalopatie Syndrom posteriorní reverzibilní leukoencefalopatie (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) se může vzácně objevit v průběhu léčby jakoukoli asparaginasou (viz bod 4.8). Tento syndrom je při vyšetření magnetickou rezonancí (magnetic resonance imaging, MRI) charakterizován reverzibilními (od několika dnů do měsíců) lézemi/edémem, především v zadní oblasti mozku. Příznaky RPLS v podstatě zahrnují zvýšený krevní tlak, záchvaty, bolesti hlavy, změny
duševního stavu a akutní poruchu zraku (především kortikální slepotu nebo homonymní hemianopsii). Není jasné, zda je RPLS vyvolán asparaginasou, souběžnou léčbou nebo základními onemocněními. RPLS se léčí symptomaticky, včetně opatření k léčbě jakýchkoli záchvatů. Může být nutné snížení dávky souběžně podávaných imunosupresiv nebo úplné ukončení léčby těmito léčivými přípravky. Doporučuje se konzultace se specializovaným lékařem.
Asparaginasa může zvýšit toxicitu dalších léčivých přípravků svým působením na funkci jater, např. zvýšit hepatotoxicitu potenciálně hepatotoxických léčivých přípravků, zvýšit toxicitu léčivých přípravků metabolizovaných játry nebo vázaných na plazmatické bílkoviny a změnit farmakokinetiku a farmakodynamiku léčivých přípravků vázaných na plazmatické bílkoviny. Proto se má u pacientů, kteří užívají jiné léčivé přípravky metabolizované játry, postupovat s opatrností. Jaterní parametry je třeba sledovat, když se souběžně s asparaginasou podávají potenciálně hepatotoxické léčivé přípravky (viz body 4.4 a 4.8).
Myelosupresivní látky
Toxicita vinkristinu může být aditivní k toxicitě asparaginasy, jestliže se obě látky podávají současně. Proto se má vinkristin podávat 3 až 24 hodin před podáním asparaginasy kvůli minimalizaci toxicity.
Glukokortikoidy a/nebo antikoagulancia Souběžné použití glukokortikoidů a/nebo antikoagulancií s asparaginasou může zvýšit riziko změny
Bylo prokázáno, že inhibice syntézy proteinů sekundární k depleci asparaginu indukované asparaginasou zmenšuje cytotoxický účinek MTX, který ke své protinádorové aktivitě vyžaduje buněčnou replikaci. Tento antagonismus je pozorován, pokud se asparaginasa podává před podáním methotrexátu nebo současně s ním. Protinádorové účinky methotrexátu jsou naopak zesílené, když se asparaginasa podává 24 hodin po podání methotrexátu. Bylo prokázáno, že tento režim redukuje gastrointestinální a hematologické účinky methotrexátu.
Cytarabin Laboratorní údaje získané in vitro a in vivo naznačují, že účinnost vysokých dávek cytarabinu se snižuje, pokud jim předchází podání asparaginasy. Při podání asparaginasy až po cytarabinu byl však pozorován synergický účinek. Tento účinek byl nejnápadnější při léčebném intervalu přibližně 120 hodin.
Vakcinace Souběžná vakcinace živými vakcínami zvyšuje riziko závažné infekce. Imunizace živými vakcínami
se má proto uskutečnit nejdříve 3 měsíce po ukončení cyklu antileukemické léčby.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí během chemoterapie zahrnující asparaginasu a 7 měsíců po dokončení léčby používat účinnou antikoncepci a zamezit otěhotnění. Protože nelze vyloučit nepřímou interakci mezi složkami perorální antikoncepce a asparaginasy, není perorální antikoncepce považována v takovýchto klinických situacích za dostatečně bezpečnou. Ženy ve fertilním věku mají používat jiné metody než perorální antikoncepci (viz bod 4.4). Muži musí přijmout účinná antikoncepční opatření a musí být poučeni, že nesmí během léčby asparaginasou a 4 měsíce po dokončení léčby počít dítě.
Těhotenství Údaje o podávání asparaginasy těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční studie s asparaginasou na zvířatech nebyly provedeny, ale studie s přípravky obsahujícími asparaginasu na myších, potkanech, kuřatech a králících prokázaly embryotoxické a teratogenní účinky (viz bod 5.3). Na základě výsledků ze studií na zvířatech a mechanismu účinku se přípravek Spectrila nemá používat v těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu asparaginasou. Kojení Není známo, zda se asparaginasa vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že se
u kojených dětí mohou objevit potenciální závažné nežádoucí účinky, má se podávání přípravku Spectrila během kojení přerušit. Fertilita Údaje o účinku asparaginasy na fertilitu u člověka nejsou k dispozici.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Spectrila má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, zejména kvůli svým potenciálním účinkům na nervový a gastrointestinální systém (viz bod 4.8).
Primární toxicita asparaginasy vyplývá z imunologických reakcí, které jsou vyvolány expozicí bakteriálnímu proteinu. Hypersenzitivní reakce se pohybují v rozmezí od přechodného zarudnutí nebo vyrážky a kopřivky po bronchospasmus, angioedém a anafylaxi.
Kromě toho může léčba asparaginasou vést k poruchám orgánových systémů, které vykazují vysokou míru syntézy proteinů. Snížená syntéza proteinů může vést především k poruše funkce jater, akutní pankreatitidě, snížené produkci inzulinu s hyperglykemií, snížené produkci koagulačních faktorů (zejména fibrinogenu a AT III), což vede k poruchám koagulace (trombóze, krvácení), a snížené produkci lipoproteinů, což vede k hypertriacylglycerolemii.
Nejzávažnější nežádoucí účinky přípravku Spectrila zahrnují závažné hypersenzitivní reakce, např. anafylaktický šok (vzácné), tromboembolické příhody (časté), akutní pankreatitidu (časté) a závažnou hepatotoxicitu, např. žloutenku, nekrózu jater, selhání jater (vzácné).
Nejčastěji (velmi často) pozorované nežádoucí účinky přípravku Spectrila zahrnují hypersenzitivní reakce, hyperglykemii, hypoalbuminemii, nauzeu, zvracení, průjem, bolest břicha, edém, únavu a změny laboratorních parametrů (např. hladin aminotransferáz, bilirubinu, krevních lipidů, koagulačních parametrů).
Jelikož se přípravek Spectrila obvykle používá v kombinované terapii s jinými cytostatiky, je odlišení od nežádoucích účinků jiných léčivých přípravků často obtížné.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků Následující nežádoucí účinky, uvedené v tabulce 1, byly shromážděny z klinických hodnocení s přípravkem Spectrila u 125 dětí s nově diagnostikovanou akutní lymfoblastickou leukemií a ze zkušeností s jinými přípravky s asparaginasou původem z E. coli u dětí a dospělých po jejich uvedení na trh. Nežádoucí účinky jsou zařazeny pod nadpisy frekvencí, počínaje těmi nejčastějšími. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Frekvence v této tabulce jsou definovány za použití následující konvence: Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Třída orgánových systémů | Frekvence a nežádoucí reakce |
|---|---|
| Infekce a infestace | Není známo Infekce |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Časté Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), anémie, leukopenie, trombocytopenie |
| Poruchy imunitního systému | Velmi časté Hypersenzitivita zahrnující zarudnutí, vyrážku, hypotenzi, edém/angioedém, kopřivku, dyspnoe<br><br>Časté Hypersenzitivita zahrnující bronchospazmus<br><br>Vzácné Anafylaktický šok |
| Endokrinní poruchy | Velmi vzácné Sekundární hypotyreóza, hypoparatyreóza |
| Poruchy metabolismu a výživy | Velmi časté Hyperglykemie, hypoalbuminemie<br><br>Časté Hypoglykemie, snížená chuť k jídlu, váhový úbytek<br><br>Méně časté Hyperurikemie, hyperamonemie<br><br>Vzácné Diabetická ketoacidóza |
| Psychiatrické poruchy | Časté Deprese, halucinace, zmatenost |
| Poruchy nervového systému | Časté Neurologické známky a příznaky zahrnující agitaci, závrať a somnolenci<br><br>Méně časté Bolesti hlavy<br><br>Vzácné Ischemická cévní mozková příhoda, syndrom posteriorní reverzibilní leukoencefalopatie (RPLS), křeč, poruchy vědomí včetně kómatu Velmi vzácné Tremor |
|---|---|
| Cévní poruchy | Časté Trombóza, zvláště trombóza kavernózního splavu nebo hluboká žilní trombóza, krvácení |
| Gastrointestinální poruchy | Velmi časté Průjem, nauzea, zvracení, bolest břicha<br><br>Časté Akutní pankreatitida<br><br>Vzácné Hemoragická pankreatitida, nekrotizující pankreatitida, parotitida<br><br>Velmi vzácné Pankreatitida s fatálními následky, pseudocysta pankreatu |
| Poruchy jater a žlučových cest | Vzácné Selhání jater s potenciálně fatálními následky, nekróza jater, cholestáza, žloutenka<br><br>Není známo Steatóza jater |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Velmi časté Edém, únava<br><br>Časté Bolest (bolest zad, bolest kloubů) |
| Vyšetření | Velmi časté Zvýšení aminotransferáz, bilirubinu v krvi, alkalické fosfatázy v krvi, cholesterolu v krvi, triacylglycerolů v krvi, lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL), aktivity lipoproteinové lipázy, močoviny v krvi, amoniaku, laktátdehydrogenázy (LDH) v krvi Snížení antitrombinu III, fibrinogenu v krvi, cholesterolu v krvi, lipoproteinů o nízké hustotě (LDL), celkové bílkoviny<br><br>Časté Zvýšení amylázy, lipázy, abnormální elektroencefalogram (EEG; snížená aktivita vln alfa, zvýšená aktivita vln théta a delta) |
Popis vybraných nežádoucích účinků Poruchy imunitního systému Přípravek Spectrila může indukovat vznik protilátek z různých tříd imunoglobulinů (IgG, IgM, IgE). Tyto protilátky mohou vyvolat klinické alergické reakce, inaktivovat enzymatickou aktivitu nebo urychlit eliminaci asparaginasy.
Alergické reakce se mohou projevit jako zarudnutí, vyrážka, bolest (bolest kloubů, bolest zad a bolest břicha), hypotenze, edém/angioedém, kopřivka, dyspnoe, bronchospasmus až anafylaktický šok. Pravděpodobnost, že se objeví alergické reakce, se zvyšuje s počtem podaných dávek; ve velmi vzácných případech se však reakce mohou objevit při první dávce asparaginasy. Většina hypersenzitivních reakcí na asparaginasu je pozorována v průběhu následných fází léčby (reindukční léčba, odložená intenzifikace).
V klinickém hodnocení u dětí s nově diagnostikovanou ALL (studie MC-ASP.5/ALL) byly pozorovány alergické příhody s následujícími frekvencemi (tabulka 2).
Tabulka 2: Frekvence pacientů s alergickými reakcemi (MC-ASP.5/ALL; soubor bezpečnostní analýzy)
| Léčebná skupina | Přípravek Spectrila | Referenční asparaginasa |
|---|---|---|
| Počet pacientů | 97 | 101 |
| Alergické reakce do 12 hodin po infuzi asparaginasy v průběhu indukční léčby | 2 (2,1 %) | 5 (5,0 %) |
| Jakákoli alergická příhoda* do 24 hodin po infuzi asparaginasy v průběhu indukční léčby | 16 (16 %) | 24 (24 %) |
| *Zahrnuje všechny alergické reakce do 12 hodin po infuzi asparaginasy a všechny nežádoucí příhody se synkopou (ztrátou vědomí), hypotenzí, vyrážkou, zarudnutím, svěděním, dyspnoí, reakcí v místě injekce nebo obstrukcí dýchacích cest, podle termínů Obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (Common terminology criteria for adverse events, CTCAE), do 24 hodin po infuzi asparaginasy | *Zahrnuje všechny alergické reakce do 12 hodin po infuzi asparaginasy a všechny nežádoucí příhody se synkopou (ztrátou vědomí), hypotenzí, vyrážkou, zarudnutím, svěděním, dyspnoí, reakcí v místě injekce nebo obstrukcí dýchacích cest, podle termínů Obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (Common terminology criteria for adverse events, CTCAE), do 24 hodin po infuzi asparaginasy | *Zahrnuje všechny alergické reakce do 12 hodin po infuzi asparaginasy a všechny nežádoucí příhody se synkopou (ztrátou vědomí), hypotenzí, vyrážkou, zarudnutím, svěděním, dyspnoí, reakcí v místě injekce nebo obstrukcí dýchacích cest, podle termínů Obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (Common terminology criteria for adverse events, CTCAE), do 24 hodin po infuzi asparaginasy |
V průběhu léčby přípravkem Spectrila (studie MC-ASP.6/INF) nebyly pozorovány alergické reakce
Imunogenita Ve studii u dětí/dospívajících ve věku 1‒18 let s de novo ALL (studie MC-ASP.5/ALL) bylo do
Hypotyreóza Byly hlášeny případy přechodné sekundární hypotyreózy, pravděpodobně způsobené snížením množstvím tyroxin vázajícího globulinu v séru v důsledku inhibice syntézy proteinů indukované asparaginasou.
Hypoalbuminemie Následkem narušené syntézy proteinů se u pacientů léčených asparaginasou velmi často snižuje hladina proteinů v séru (zejména albuminu; viz bod 4.4). V důsledku hypoalbuminemie se může objevit edém.
Dyslipidemie
U pacientů léčených asparaginasou jsou velmi často pozorovány mírné až středně závažné změny
v hodnotách lipidů v krvi (např. zvýšená nebo snížená hladina cholesterolu, zvýšená hladina triacylglycerolů, zvýšená frakce VLDL a snížená frakce LDL, zvýšená aktivita lipoproteinové lipázy).
U těchto pacientů se ve většině případů neobjeví klinické příznaky. Souběžné podávání glukokortikoidů může být přispívajícím faktorem. Ve vzácných případech však byla hlášena závažná hypertriaclyglycerolemie (triacylglyceroly > 1 000 mg/dl), která zvyšuje riziko rozvoje akutní pankreatitidy. Hyperlipidemie spojená s léčbou asparaginasou se má léčit v závislosti na závažnosti hyperlipidemie a klinických příznacích.
Hyperamonemie Hyperamonemie byla hlášena méně často u pacientů léčených léčebnými protokoly obsahujícími asparaginasu, zejména u pacientů kteří mají navíc poruchu funkce jater. Ve velmi vzácných případech byla hlášena závažná hyperamonemie, která může indukovat neurologické poruchy, např. záchvaty nebo kóma.
Hyperglykemie a hypoglykemie Změny v endokrinní funkci pankreatu jsou pozorovány v průběhu léčby asparaginasou velmi často a manifestují se zejména hyperglykemií. Tyto příhody jsou obvykle přechodné. Ve vzácných případech byla hlášena diabetická ketoacidóza.
Poruchy nervového systému Nežádoucí účinky na centrální nervový systém pozorované u pacientů léčených léčebnými protokoly obsahujícími asparaginasu zahrnují změny v EEG, záchvaty, závrať, somnolenci, kóma a bolest hlavy. Příčiny těchto poruch nervového systému jsou nejasné. Může být nutné vyloučit hyperamonemii a trombózu žilních splavů. Ve vzácných případech byl v průběhu terapie v režimech obsahujících asparaginasu pozorován RPLS.
Gastrointestinální poruchy Nauzea/zvracení jsou velmi často pozorovány u pacientů léčených léčebnými protokoly obsahujícími asparaginasu, jsou však většinou mírné. Byly také hlášeny anorexie, ztráta chuti k jídlu, křeče v břiše, průjem a váhový úbytek. Akutní pankreatitida se rozvinula u méně než 10 % pacientů. Ve vzácných případech se objevila hemoragická nebo nekrotizující pankreatitida. Byly hlášeny izolované případy s fatálními následky.
Z kvalitativního hlediska jsou u dospělých pozorovány stejné lékové nežádoucí účinky indukované asparaginasou jako u dětí; u některých z těchto nežádoucích účinků (např. tromboembolických příhod) je však známo, že se objevují s vyšší frekvencí u dospělých pacientů ve srovnání s pediatrickou populací.
Z důvodu vyšší frekvence výskytu souběžných onemocnění, např. porucha funkce jater a/nebo ledvin, pacienti ve věku > 55 let obvykle tolerují léčbu asparaginasou hůře než pediatričtí pacienti.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nebyl hlášen žádný případ předávkování asparaginasou s klinickými příznaky. Žádné specifické antidotum není k dispozici. Léčba je symptomatická a podpůrná.
Asparaginasa hydrolyzuje asparagin na kyselinu asparagovou a amoniak. Oproti normálním buňkám mají lymfoblastické nádorové buňky velmi omezenou kapacitu pro syntézu asparaginu z důvodu významně snížené exprese asparaginsyntetázy. Proto potřebují asparagin, který difunduje z extracelulárního prostředí. Výsledkem deplece asparaginu ze séra, indukované asparaginasou, je porucha syntézy proteinů v lymfoblastických nádorových buňkách, zatímco u většiny normálních buněk k poškození nedochází. Asparaginasa může působit toxicky také na normální buňky, které se rychle dělí a jsou do určité míry závislé na exogenním zásobení asparaginem. Z důvodu koncentračního gradientu asparaginu mezi extravaskulárním a intravaskulárním prostorem
se následně hladiny asparaginu snižují také v extravaskulárním prostoru, např. v mozkomíšním moku. Farmakodynamické účinky
V klinickém hodnocení u dětí s de novo ALL (studie MC-ASP.4/ALL) bylo prokázáno, že okamžitě po ukončení infuze asparaginasy poklesly průměrné koncentrace asparaginu v séru z koncentrací přibližně 40 µmol/l před podáním dávky pod dolní hranici stanovitelnosti bioanalytickou metodou (< 0,5 µmol/l). Průměrné koncentrace asparaginu v séru zůstaly pod 0,5 µmol/l od doby bezprostředně po ukončení první infuze asparaginasy do doby alespoň tři dny po poslední infuzi. Poté se sérové hladiny asparaginu opět zvýšily a vrátily se k normálním hodnotám za 1–3 týdny. Kromě asparaginu dokáže asparaginasa štěpit aminokyselinu glutamin na kyselinu glutamovou a amoniak, avšak s daleko menším účinností. V klinických hodnoceních s asparaginasou bylo prokázáno, že hladiny glutaminu jsou ovlivněny jen mírně, s vysokou variabilitou mezi jednotlivci. Okamžitě po ukončení infuze asparaginasy poklesly sérové hladiny glutaminu maximálně o 50 % oproti hladinám přibližně 400 µmol před podáním dávky, ale rychle, během několika hodin, se vrátily k normálním hodnotám. Klinická účinnost a bezpečnost
Studie u dětí/dospívajících ve věku 1–18 let s de novo ALL Účinnost a bezpečnosti přípravku Spectrila se porovnávala s nativní asparaginasou původem z E. coli (referenčním léčivým přípravkem) v randomizovaném, dvojitě zaslepeném klinickém hodnocení (studie MC-ASP.5/ALL; založena na ALL léčebném protokolu DCOG ALL10)
u 199 dětí/dospívajících ve věku 1–18 let s de novo ALL. Pacientům byla podána asparaginasa
v dávce 5 000 U/m² (Spectrila versus referenční asparaginasa původem z E. coli) 12., 15., 18., 21., 24., 27., 30. a 33. den indukční léčby. Po indukční léčbě pacienti pokračovali v léčbě
v chemoterapeutických režimech, které zahrnovaly další léčbu asparaginasami. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s úplnou deplecí asparaginu ze séra (definovanou jako sérové hladiny asparaginu pod dolní hranicí stanovitelnosti (< 0,5 µmol/l) ve všech časových bodech od 12. do 33. dne) v průběhu indukční léčby. Cílem studie bylo prokázání noninferiority přípravku Spectrila vzhledem k referenční asparaginase původem z E. coli s ohledem na primární cílový parametr. Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 3:
| Léčebná skupina | Přípravek Spectrila | Referenční asparaginasa |
|---|---|---|
| Počet pacientů | 98 | 101 |
| Úplná deplece asparaginu ze séra | Úplná deplece asparaginu ze séra | Úplná deplece asparaginu ze séra |
| Ano | 93 (94,9 %) | 95 (94,1 %) |
| Ne | 2 (2,0 %) | 2 (2,0 %) |
| Nelze hodnotit | 3 (3,1 %) | 4 (4,0 %) |
| Rozdíl (95% CIa); hodnota Pb | 0,8 % (-6,25 %; 8,04 %); P = 0,0028 | 0,8 % (-6,25 %; 8,04 %); P = 0,0028 |
| Úplná deplece asparaginu z CSF | Úplná deplece asparaginu z CSF | Úplná deplece asparaginu z CSF |
| Anoc | 82 (83,7 %) | 88 (87,1 %) |
| Ne | 1 (1,0 %) | 6 (5,9 %) |
| Nelze hodnotit | 15 (15,3 %) | 7 (6,9 %) |
| Rozdíl (95% CIa) | -3,5 % (-13,67 %; 6,58 %) | -3,5 % (-13,67 %; 6,58 %) |
| Podíl úplné remise na konci indukční léčby | Podíl úplné remise na konci indukční léčby | Podíl úplné remise na konci indukční léčby |
| Ano | 90 (91,8 %) | 97 (96,0 %) |
| Ne | 2 (2,0 %) | 2 (2,0 %) |
| Nelze hodnotit / není známo | 6 (6,1 %) | 2 (2,0 %) |
| Rozdíl (95% CIa) | -4,2 % (-11,90 %; 2,81 %) | -4,2 % (-11,90 %; 2,81 %) |
| MRD status na konci indukční léčby | MRD status na konci indukční léčby | MRD status na konci indukční léčby |
| MRD negativní | 29 (29,6 %) | 32 (31,7 %) |
| MRD pozitivní | 63 (64,3 %) | 60 (59,4 %) |
| Nelze hodnotit / není známo | 6 (6,1 %) | 9 (8,9 %) |
| Rozdíl (95% CIa) | -2,1 % (-14,97 %; 10,84 %) | -2,1 % (-14,97 %; 10,84 %) |
| CI = interval spolehlivosti (confidence interval); CSF = mozkomíšní mok (cerebrospinal fluid); MRD = minimální reziduální onemocnění (minimal residual disease)<br><br>a Nepodmíněný přesný interval spolehlivosti podle Chana a Zhanga<br>b Nepodmíněný přesný test noninferiority pro binomické rozdíly podle omezených odhadů maximální pravděpodobnosti<br>c Pacienti byli považováni za respondéry, pokud byly hodnoty asparaginasy v CSF 33. den podle protokolu pod dolní hranicí stanovitelnosti.<br> | CI = interval spolehlivosti (confidence interval); CSF = mozkomíšní mok (cerebrospinal fluid); MRD = minimální reziduální onemocnění (minimal residual disease)<br><br>a Nepodmíněný přesný interval spolehlivosti podle Chana a Zhanga<br>b Nepodmíněný přesný test noninferiority pro binomické rozdíly podle omezených odhadů maximální pravděpodobnosti<br>c Pacienti byli považováni za respondéry, pokud byly hodnoty asparaginasy v CSF 33. den podle protokolu pod dolní hranicí stanovitelnosti.<br> | CI = interval spolehlivosti (confidence interval); CSF = mozkomíšní mok (cerebrospinal fluid); MRD = minimální reziduální onemocnění (minimal residual disease)<br><br>a Nepodmíněný přesný interval spolehlivosti podle Chana a Zhanga<br>b Nepodmíněný přesný test noninferiority pro binomické rozdíly podle omezených odhadů maximální pravděpodobnosti<br>c Pacienti byli považováni za respondéry, pokud byly hodnoty asparaginasy v CSF 33. den podle protokolu pod dolní hranicí stanovitelnosti.<br> |
Studie u novorozenců a kojenců s de novo ALL V nekontrolovaném klinickém hodnocení (studie MC-ASP.6/INF) bylo 12 novorozenců a kojenců (medián věku [rozmezí] v době první infuze: 6 měsíců [0,5–12,2 měsíců]) s de novo ALL léčeno přípravkem Spectrila v rámci protokolu INTERFANT–06. Pacientům byla podávána asparaginasa
Farmakokinetické parametry přípravku Spectrila byly stanoveny u 7 dospělých pacientů po intravenózní infuzi 5 000 U/m².
Absorpce Asparaginasa se nevstřebává gastrointestinálním traktem, takže se přípravek Spectrila musí podávat intravenózně. Distribuce Asparaginasa se distribuuje převážně v intravaskulárním prostoru. Průměrný (směrodatná odchylka [standard deviation, SD]) distribuční objem v ustáleném stavu (Vdss) byl 2,47 l (0,45 l). Zdá se, že asparaginasa neproniká hematoencefalickou bariérou v měřitelných množstvích. Medián (rozmezí) maximálních sérových koncentrací aktivity asparaginasy byl 2 324 U/l (1 625–
Metabolismus asparaginasy není znám, ale pravděpodobně probíhá cestou degradace v retikulohistiocytárním systému a za přispění sérových proteáz.
Eliminace Průměrný terminální poločas (eliminační poločas) aktivity asparaginasy v séru ± SD byl 25,8 ± 9,9 h, s rozmezím mezi 14,2 a 44,2 h. Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
V klinických hodnoceních s asparaginasou byly minimální hladiny sérové aktivity asparaginasy vyšší než 100 U/l dosaženy u většiny pacientů a téměř vždy korelovaly s úplnou deplecí asparaginu ze séra a mozkomíšního moku. Dokonce i u pacientů s minimálními hodnotami sérové aktivity asparaginasy 10–100 U/l (pouze několik pacientů) byla obvykle zaznamenána úplná deplece asparaginu ze séra a mozkomíšního moku.
Pediatrická populace Farmakokinetické parametry po podání přípravku Spectrila v dávce 5 000 U/m2 byly stanoveny
| Parametr | Medián (rozmezí) |
|---|---|
| Plocha pod křivkou (AUC0-72h) | 60 165 (38 627–80 764) U*hod/l |
| Maximální koncentrace v séru (Cmax) | 3 527 (2 231–4 526) U/l |
| Doba do dosažení Cmax | 0 (0–2) hod |
| Poločas | 17,33 (12,54–22,91) hod |
| Celková clearance | 0,053 (0,043–0,178) l/hod |
| Distribuční objem | 0,948 (0,691–2,770) l |
Medián nejnižších aktivit asparaginasy v séru byl stanoven u 81 dětí/dospívajících s de novo ALL za tři dny po infuzi asparaginasy (těsně před tím, než byla podána další dávka) v průběhu indukční léčby a pohyboval se v rozmezí od 168 do 184 U/l (studie MC–ASP.5/ALL).
Minimální hladiny sérové aktivity byly stanoveny u 12 novorozenců a kojenců (ve věku od narození do 1 roku) s de novo ALL (studie MC–ASP.6/INF). Medián (rozmezí) minimální aktivity asparaginasy v séru 18., 25. a 33. den byly 209 (42–330) U/l, 130 (6–424) U/l, resp. 32 (1–
Neklinické studie toxicity po opakovaném podávání a farmakologické studie bezpečnosti u potkanů neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka kromě mírného, ale významného saluretického účinku při dávkách nižších, než je dávka doporučená pro pacienty s ALL. Kromě toho byly hodnota pH moči a relativní hmotnost ledvin zvýšené při expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici
Publikované údaje prokazují, že mutagenní, klastogenní a kancerogenní potenciál asparaginasy je zanedbatelný.
Asparaginasa způsobila zvýšenou incidenci malformací (včetně malformací centrálního nervového systému, srdce a kosterního systému) a fetální odúmrti při dávkách, které jsou podobné klinicky navrhovaným dávkám (na základě U/m²) nebo je převyšují, u řady druhů, včetně myši, potkana a/nebo králíka.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti Neotevřená injekční lahvička
4 roky
Rekonstituovaný a naředěný roztok: Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 2 dnů při 2 °C – 8 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny
Injekční lahvička z bezbarvého skla (sklo typu I) o objemu 20 ml uzavřená butylovou pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a plastovým odtrhovacím víčkem, obsahující 10 000 jednotek asparaginasy.
Jedno balení obsahuje 1 nebo 5 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Při rozpouštění prášku se pomocí injekční stříkačky opatrně vstříkne 3,7 ml vody pro injekci na vnitřní stěnu injekční lahvičky (nevstřikujte přímo na prášek nebo do prášku). Rozpuštění obsahu se dosáhne pomalým otáčením (vyvarujte se třepání a následnému vzniku pěny). Rekonstituovaný roztok může slabě opalizovat.
Vypočítané množství asparaginasy se dále naředí v 50 až 250 ml infuzního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo Tel.: +00-0000-0000 Fax: +00-0000-0000 E-mail: [email protected]
Datum první registrace: 14. ledna 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 24. září 2020
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce biologické léčivé látky Wacker Biotech GmbH Hans-Knoell-Str. 3 07745 Jena Německo Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.
• Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna injekční lahvička prášku obsahuje 10 000 jednotek asparaginasy. Po rekonstituci obsahuje 1 ml roztoku 2 500 jednotek asparaginasy.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Pomocná látka: sacharosa.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
5 injekčních lahviček
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání po dalším naředění.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP: Stabilita rekonstituovaného/naředěného přípravku byla prokázána po dobu 2 dnů při teplotě
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v chladničce. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
medac GmbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/15/1072/001 (1 injekční lahvička)
EU/1/15/1072/002 (5 injekčních lahviček)
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
POUZE k intravenóznímu podání. Intravenózní podání po dalším naředění.
| 2. ZPŮSOB PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP:
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET |
|---|
| 6. JINÉ |
|---|
Uchovávejte v chladničce.
Příbalová informace: informace pro pacienta Spectrila 10 000 U prášek pro koncentrát pro infuzní roztok asparaginasa
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Přípravek Spectrila obsahuje asparaginasu, což je enzym, který narušuje přirozené látky nutné k růstu nádorových buněk. Všechny buňky potřebují k přežití aminokyselinu nazývanou asparagin. Normální buňky si dokážou vytvořit asparagin samy, zatímco některé nádorové buňky toto neumí. Asparaginasa snižuje hladinu asparaginu v krevních nádorových buňkách a zastavuje růst nádoru.
Přípravek Spectrila se používá k léčbě dospělých a dětí s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL), což je forma nádorového onemocnění krve. Přípravek Spectrila se používá jako součást kombinované terapie.
Přípravek Spectrila se nesmí použít:
Upozornění a opatření Před tím, než Vám bude přípravek Spectrila podán, se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou.
V průběhu léčby přípravkem Spectrila mohou nastat následující život ohrožující situace:
Před zahájením léčby přípravkem Spectrila a v jejím průběhu bude Váš lékař provádět krevní testy. Jestliže se objeví závažné poruchy funkce jater, musí se léčba přípravkem Spectrila okamžitě přerušit. Jestliže se objeví alergické příznaky, musí se nitrožilní infuze přípravku Spectrila okamžitě ukončit. Mohou Vám být podány léčivé přípravky proti alergii a v případě potřeby léčivé přípravky ke stabilizaci krevního oběhu. Ve většině případů může léčba pokračovat přechodem na jiné léčivé přípravky obsahující jiné formy asparaginasy. Při poruchách srážení krve může být nutné podání čerstvé plazmy nebo určitého typu bílkoviny (antitrombinu III), aby se snížilo riziko krvácení nebo tvorby krevních sraženin (trombózy). Při vysoké hladině krevního cukru může být nutná léčba nitrožilně podávanými tekutinami a/nebo inzulinem. Při syndromu posteriorní reverzibilní leukoencefalopatie (který se projevuje bolestí hlavy, zmateností, záchvaty a ztrátou zraku) mohou být nutné léčivé přípravky na snížení krevního tlaku a v případě záchvatu antiepileptická léčba. Další léčivé přípravky a přípravek Spectrila Informujte svého lékaře o všech lécích, které používáte, které jste v nedávné době používal(a) nebo které možná budete používat. Je to důležité, protože přípravek Spectrila může zhoršit nežádoucí účinky jiných léčivých přípravků svým účinkem na játra, která hrají důležitou roli ve vylučování léčivých přípravků z těla.
Kromě toho je zvláště důležité informovat lékaře, pokud používáte také kterýkoli z dále uvedených léčivých přípravků:
Vinkristin (používaný k léčbě určitých typů nádorového onemocnění), protože současné použití vinkristinu a asparaginasy může zvýšit riziko některých nežádoucích účinků. Aby se tomu předešlo, podává se vinkristin obvykle 3−24 hodin před asparaginasou.
Glukokortikoidy (protizánětlivé léčivé přípravky, které tlumí imunitní systém), protože současné použití glukokortikoidů a asparaginasy může zvýšit tvorbu krevních sraženin (trombóza).
Léčivé přípravky, které zmenšují schopnost krve se srážet, např. antikoagulancia (např. warfarin a heparin), dipyridamol, kyselina acetylsalicylová nebo léčivé přípravky k léčbě bolesti a zánětu, protože použití těchto léčivých přípravků s asparaginasou může zvýšit riziko krvácení.
Léčivé přípravky, které se metabolizují v játrech (např. paracetamol, kyselina acetylsalicylová, tetracyklin), protože se může zvýšit riziko nežádoucích účinků.
Asparaginasa může ovlivnit účinnost methotrexátu nebo cytarabinu (používaných k léčbě určitých typů nádorového onemocnění):
pokud se asparaginasa podá po těchto léčivých přípravcích, může být jejich účinek zvýšený,
pokud se asparaginasa podá před těmito léčivými přípravky, může být jejich účinek oslabený.
Léčivé přípravky, které mohu mít negativní účinek na funkci jater (např. paracetamol, kyselina acetylsalicylová, tetracyklin), protože paralelní léčba asparaginasou může tyto negativní účinky zhoršit.
Léčivé přípravky, které mohou potlačovat funkci kostní dřeně (např. cyklofosfamid, doxorubicin, methotrexát), protože paralelní použití asparaginasy může tyto účinky umocnit. Můžete být náchylnější k infekcím.
Další protinádorové léčivé přípravky, protože mohou přispívat k uvolnění příliš velkého množství kyseliny močové, když jsou nádorové buňky ničeny působením asparaginasy.
Očkování Souběžné očkování živými vakcínami může zvýšit riziko závažné infekce. Proto očkování živými vakcínami odložte na dobu alespoň 3 měsíce po ukončení léčby přípravkem Spectrila.
Těhotenství a kojení Údaje o podávání asparaginasy těhotným ženám nejsou k dispozici. Přípravek Spectrila lze
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat.
Jestliže jste žena, musíte v průběhu chemoterapie a ještě 7 měsíců po jejím ukončení používat antikoncepci nebo zachovat sexuální abstinenci. Protože nelze vyloučit nepřímou interakci mezi složkami perorální antikoncepce (antikoncepčních pilulek) a asparaginasy, není perorální antikoncepce považována za dostatečně bezpečnou. Ženy ve fertilním věku mají používat jiné metody než perorální antikoncepci.
Jestliže jste muž, přijměte odpovídající opatření, která zajistí, že Vaše partnerka neotěhotní během Vaší léčby přípravkem Spectrila a ještě 4 měsíce po poslední dávce.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Při používání tohoto léčivého přípravku neřiďte a neobsluhujte stroje, protože můžete pociťovat ospalost, únavu nebo zmatenost.
Přípravek Spectrila připravuje a podává zdravotnický personál. Váš lékař rozhodne, jaká dávka Vám bude podána. Dávka závisí na velikosti povrchu těla, která se vypočítá z výšky a tělesné hmotnosti.
Přípravek Spectrila se podává do žíly. Obvykle se podává s dalšími protinádorovými léčivými přípravky. Doba trvání léčby závisí na specifickém chemoterapeutickém protokolu, který se používá při léčbě Vašeho onemocnění.
Použití u dospělých Doporučená dávka přípravku Spectrila pro dospělé je 5 000 U na m² povrchu těla podávaných každý třetí den.
Použití u dětí a dospívajících Doporučená dávka přípravku pro děti a dospívající ve věku 1–18 let je 5 000 U na m² povrchu těla podávaných každý třetí den.
Doporučená dávka pro novorozence a kojence ve věku 0–12 měsíců je následující:
Jestliže Vám bylo podáno více přípravku Spectrila, než mělo Jestliže se domníváte, že Vám bylo podáno příliš mnoho přípravku Spectrila, sdělte to co nejdříve svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Dosud není známo, že by předávkování asparaginasou vedlo k jakýmkoli známkám předávkování. Pokud je to nutné, bude Váš lékař léčit příznaky a poskytne Vám podpůrnou péči.
Podobně jako všechny léčivé přípravky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Okamžitě informujte svého lékaře a přestaňte používat přípravek Spectrila, jestliže se u Vás objeví:
zánět slinivky břišní, který způsobuje závažnou bolest břicha a zad,
závažné abnormality funkce jater (prokázané laboratorními testy),
alergické reakce zahrnující závažnou alergickou reakci (anafylaktický šok), zarudnutí, vyrážku, nízký krevní tlak, otok obličeje a krku, kopřivku, dušnost,
poruchy srážení krve, např. krvácení, diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC) nebo tvorba krevních sraženin (trombóza),
vysoká hladina krevního cukru (hyperglykemie). Níže je uveden přehled všech dalších nežádoucích účinků seřazených podle četnosti výskytu: Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)
pocit na zvracení (nauzea), zvracení, bolest břicha nebo průjem
nahromadění tekutiny (otok)
pocit únavy
abnormální laboratorní testy zahrnující změny hladiny bílkovin v krvi, změny v krevním tuku nebo v hodnotách jaterních enzymů nebo vysokou hladinu močoviny v krvi Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob)
mírné až středně závažné snížení počtu všech krvinek
alergické reakce zahrnující pískání (zúžení průdušek, bronchospasmus) nebo ztížené dýchání
nízká hladina krevního cukru (hypoglykemie)
ztráta chuti k jídlu nebo úbytek tělesné hmotnosti
deprese, halucinace nebo zmatenost
nervozita (agitace) nebo spavost (somnolence)
změny v elektroencefalogramu (záznamu elektrické aktivity mozku)
vysoké hladiny amylázy a lipázy v krvi
bolest (bolest zad, bolest kloubů, bolest břicha) Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)
vysoké hladiny kyseliny močové v krvi (hyperurikemie)
vysoké hladiny amoniaku v krvi (hyperamonemie)
bolest hlavy Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1 000 osob)
diabetická ketoacidóza (komplikace v důsledku nekontrolovaného krevního cukru)
záchvaty, závažná porucha vědomí včetně kómatu a cévní mozková příhoda
syndrom posteriorní reverzibilní leukoencefalopatie (stav, který se projevuje bolestí hlavy, zmateností, záchvaty a ztrátou zraku)
zánět slinných žláz (parotitida)
cholestáza (zablokovaný odtok žluči z jater)
žloutenka
zničení jaterních buněk (nekróza hepatocytů)
selhání jater, které může vést ke smrti Velmi vzácné (mohou postihnout až 1 z 10 000 osob)
snížená funkce štítné žlázy nebo příštítných tělísek
mírný třes (tremor) prstů
pseudocysty ve slinivce břišní (nahromadění tekutiny po akutním zánětu slinivky břišní)
Není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit)
infekce
ztučnění jater
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v chladničce (2 °C − 8 °C). Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Rekonstituovaný roztok je stabilní po dobu 2 dnů, pokud se uchovává při teplotě 2 °C − 8 °C. Není-li léčivý přípravek použit okamžitě, je za dobu a podmínky uchovávání zaručující sterilitu přípravku zodpovědný uživatel připravující tento léčivý přípravek. Uchovávání by nemělo normálně přesáhnout 24 hodin při teplotě 2 °C − 8 °C.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Spectrila obsahuje
Jak přípravek Spectrila vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Spectrila je dodáván jako prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Prášek je bílý a dodává se v injekční lahvičce z čirého skla s pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a plastovým odtrhovacím víčkem. Přípravek Spectrila je dostupný v baleních obsahujících 1 nebo 5 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo Tel.: +00-0000-0000 Fax: +00-0000-0000 E-mail: [email protected]
Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Přípravek Spectrila mohou používat pouze lékaři se zkušenostmi s těmito léčebnými protokoly. Doporučená kontrolní vyšetření a bezpečnostní opatření
Před zahájením terapie se mají stanovit hladiny bilirubinu a jaterních aminotransferáz a koagulační parametry (parciální tromboplastinový čas [PTT], protrombinový čas [PT], antitrombin, fibrinogen a D-dimer).
Po podání asparaginasy se doporučuje pečlivé sledování hladin bilirubinu, jaterních aminotransferáz, glukózy v krvi/moči, koagulačních parametrů (PTT, PT, antitrombinu III [AT III], fibrinogenu a D-dimeru), amylázy, lipázy, triacylglycerolů a cholesterolu.
Akutní pankreatitida Léčba asparaginasou se má ukončit, pokud se u pacientů začne rozvíjet akutní pankreatitida. Akutní pankreatitida se rozvinula u méně než 10 % pacientů. Ve vzácných případech se objevila hemoragická nebo nekrotizující pankreatitida. Byly hlášeny izolované případy s fatálními následky. Klinické příznaky zahrnují bolest břicha, nauzeu, zvracení a anorexii. Sérové hladiny amylázy a lipázy jsou obvykle zvýšené, přestože u některých pacientů mohou být normální následkem narušené syntézy proteinů. U pacientů se závažnou hypertriacylglycerolemií existuje zvýšené riziko rozvoje akutní pankreatitidy. Tito pacienti nemají být nadále léčeni žádným přípravkem obsahujícím asparaginasu.
Hepatotoxicita Ve vzácných případech byly popsány závažné poruchy funkce jater, zahrnující cholestázu, ikterus, nekrózu jater a selhání jater s fatálními následky (viz body 4.8 a 4.5). Jaterní parametry se mají pečlivě sledovat před léčbou asparaginasou a v jejím průběhu. Léčba asparaginasou má být přerušena, pokud se u pacienta rozvine závažná porucha funkce jater (bilirubin > 3násobek horní hranice normy [upper limit of normal, ULN]; aminotransferázy> 10násobek ULN), závažná hypertriacylglycerolemie, hyperglykemie nebo porucha koagulace (např. trombóza žilních splavů, závažné krvácení).
Alergie a anafylaxe Z důvodu rizika závažných anafylaktických reakcí se asparaginasa nemá podávat jako bolusová intravenózní injekce. Jestliže se objeví alergické příznaky, je nutné podávání asparaginasy okamžitě ukončit a podat odpovídající léčbu, která může zahrnovat antihistaminika a kortikosteroidy.
Poruchy koagulace Z důvodu inhibice syntézy proteinů (snížené syntézy faktorů II, V, VII, VIII a IX, proteinů C a S, antitrombinu III) způsobené asparaginasou se mohou objevit poruchy koagulace, které se mohou manifestovat jako trombóza, diseminovaná intravaskulární koagulace (disseminated intravascular coagulation, DIC), nebo jako krvácení. Zdá se, že riziko trombózy je větší než riziko krvácení. Byly také popsány případy symptomatické trombózy spojené s použitím centrálního žilního katetru. Před léčbou asparaginasou a v jejím průběhu je důležité časté hodnocení koagulačních parametrů. V případech, kdy je snížená hodnota AT III, se doporučuje konzultace se specializovaným lékařem.
Hyperglykemické stavy Asparaginasa může indukovat hyperglykemii jako následek snížené produkce inzulinu. Kromě toho může snížit sekreci inzulinu z β-buněk pankreatu a narušit fungování receptorů pro inzulin. Tento syndrom obvykle spontánně odezní. Ve vzácných případech však může vést k diabetické ketoacidóze. Souběžná léčba kortikosteroidy přispívá k tomuto účinku. Hladiny glukózy v séru a moči je třeba pravidelně sledovat a léčit v případě klinické indikace.
Cytostatika
Při destrukci nádorových buněk indukované asparaginasou se může uvolnit velké množství kyseliny močové, což má za následek hyperurikemii. Současné podávání dalších cytostatik přispívá k tomuto účinku. Agresivní alkalizace moči a použití alopurinolu mohou zabránit vzniku urátové nefropatie.
Glukokortikoidy Vyšší riziko trombózy v průběhu indukční terapie asparaginasou a prednisonem bylo pozorováno
Antikoncepční přípravky Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby asparaginasou a 7 měsícú po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Protože nelze vyloučit nepřímou interakci mezi složkami perorální antikoncepce a asparaginasy, není perorální antikoncepce považována v takovýchto klinických situacích za dostatečně bezpečnou. Muži musí používat účinná antikoncepční opatření a mají být poučeni, aby během léčby asparaginázou a po dobu 4 měsíců po ukončení léčby nezplodili dítě.
Pacienti s pozitivním filadelfským chromozomem Účinnost a bezpečnost přípravku Spectrila nebyla u pacientů s pozitivním filadelfským chromozomem stanovena.
Aktivita asparaginasy Za účelem vyloučení urychlené eliminace aktivity asparaginasy je možné provést stanovení hladiny aktivity asparaginasy v séru nebo v plazmě. Hladina se má měřit nejlépe tři dny po posledním podání asparaginasy, tj. obvykle přímo před podáním další dávky asparaginasy. Nízké hladiny aktivity asparaginasy jsou často doprovázeny přítomností protilátek proti asparaginase. V takových případech se má zvážit přechod na jiný přípravek obsahující asparaginasu. Před tím se doporučuje konzultace se specializovaným lékařem.
Hypoalbuminemie Následkem narušené syntézy proteinů se u pacientů léčených asparaginasou velmi často snižuje hladina proteinů v séru (zejména albuminu). Jelikož je sérový protein důležitý pro vazbu a transport některých léčivých látek, má se hladina sérového proteinu pravidelně sledovat.
Hyperamonemie
U všech pacientů s nevysvětlenými neurologickými příznaky nebo se závažným a dlouhodobým zvracením se má stanovit hladina amoniaku v plazmě. V případě hyperamonemie se závažnými klinickými příznaky mají být zahájena léčebná a farmakologická opatření, která rychle sníží hladinu amoniaku v plazmě (např. omezení příjmu bílkovin a hemodialýza), zvrátí katabolické stavy a zvýší vylučování odpadního dusíku, a také se doporučuje konzultace se specializovaným lékařem.
Syndrom posteriorní reverzibilní leukoencefalopatie Syndrom posteriorní reverzibilní leukoencefalopatie (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) se může vzácně objevit v průběhu léčby jakoukoli asparaginasou. Tento syndrom je při vyšetření magnetickou rezonancí (magnetic resonance imaging, MRI) charakterizován reverzibilními (od několika dnů do měsíců) lézemi/edémem, především v zadní oblasti mozku. Příznaky RPLS v podstatě zahrnují zvýšený krevní tlak, záchvaty, bolesti hlavy, změny duševního stavu a akutní poruchu zraku (především kortikální slepotu nebo homonymní hemianopsii). Není jasné, zda je RPLS vyvolán asparaginasou, souběžnou léčbou nebo základními onemocněními. RPLS se léčí symptomaticky, včetně opatření k léčbě jakýchkoli záchvatů. Může být nutné snížení dávky souběžně podávaných imunosupresiv nebo úplné ukončení léčby těmito léčivými přípravky. Doporučuje se konzultace se specializovaným lékařem.
Zacházení Při rozpouštění prášku se pomocí injekční stříkačky opatrně vstříkne 3,7 ml vody pro injekci na vnitřní stěnu injekční lahvičky (nevstřikujte přímo na prášek nebo do prášku). Rozpuštění obsahu se dosáhne pomalým otáčením (vyvarujte se třepání a následnému vzniku pěny). Roztok připravený k použití může slabě opalizovat.
Vypočítané množství asparaginasy se dále naředí v 50 až 250 ml infuzního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).
Způsob podání Pouze k intravenóznímu podání. Denní množství asparaginasy potřebné pro pacienta je možné naředit
Naředěný roztok asparaginasy se má podávat infuzí trvající 0,5 až 2 hodiny. Asparaginasa se nesmí podávat formou bolusu.
Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.