PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Stivarga 40 mg potahované tablety.
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje regorafenibum 40 mg.

Pomocné látky se známým účinkem Denní dávka 160 mg obsahuje 2,438 mmol (nebo 56,06 mg) sodíku (viz bod 4.4). Denní dávka 160 mg obsahuje 1,68 mg sójového lecithinu (viz bod 4.4).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta. Světle růžové potahované tablety oválného tvaru o délce 16 mm a šířce 7 mm, na jedné straně s označením "BAYER", na druhé straně „40“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Stivarga jako monoterapie je indikován k léčbě dospělých pacientů s:

• metastazujícím kolorektálním karcinomem (CRC), kteří byli dříve léčeni dostupnými typy léčby nebo kteří nejsou vhodnými kandidáty pro dostupné typy léčby. Tyto typy léčby zahrnují chemoterapii na bázi fluoropyrimidinů, anti-VEGF léčbu a anti-EGFR léčbu (viz bod 5.1).

• neresekovatelnými nebo metastazujícími gastrointestinálními stromálními nádory (GIST), u kterých došlo k progresi na předchozí léčbě imatinibem a sunitinibem, nebo kteří tuto léčbu netolerovali.

• hepatocelulárním karcinomem (HCC), kteří byli předtím léčeni sorafenibem.

• 4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek Stivarga mají předepisovat lékaři, kteří mají zkušenosti s podáváním protinádorové léčby. Dávkování Doporučená dávka regorafenibu je 160 mg (4 tablety obsahující 40 mg) užívaná jednou denně po dobu

• 3 týdnů s následujícím 1týdenním obdobím bez léčby. Toto 4týdenní období je považováno za léčebný cyklus.

Pokud je dávka přípravku vynechána, má se užít ve stejný den, co nejdříve si pacient vzpomene. Pacient nemá užít dvě dávky ve stejný den, aby nahradil vynechanou dávku. V případě zvracení po podání regorafenibu pacient nemá užívat další tablety.

Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován přínos nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita (viz bod 4.4).

Pacienti s výkonnostním stavem (PS) 2 nebo vyšším byli vyřazeni z klinických studií. U pacientů s PS ≥ 2 jsou k dispozici omezené údaje.

Úpravy dávkování

Přerušení léčby a/nebo snížení dávky může být nutné podle individuální bezpečnosti a tolerance. Úpravy dávky se mají provádět v krocích po 40 mg (jedna tableta). Nejnižší doporučená denní dávka je 80 mg. Maximální denní dávka je 160 mg.

Pro doporučené úpravy dávky a opatření v případě kožních reakcí ruka-noha (hand-foot skin reaction, HFSR) / syndrom palmoplantární erytrodysestézie, viz tabulka 1.

Tabulka 1: Doporučené úpravy dávky a opatření pro HFSR

Pro doporučená opatření a změny dávek v případě zhoršení funkce jaterních testů, u kterých se předpokládá souvislost s přípravkem Stivarga, viz tabulka 2 (viz také bod 4.4).

Tabulka 2: Doporučená opatření a úpravy dávky v případě abnormalit funkcí jaterních testůsouvisejících s lékem

Porucha funkce jater Regorafenib je eliminován hlavně v játrech. V klinických studiích nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v expozici, bezpečnosti nebo účinnosti mezi pacienty s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) a pacienty s normální funkcí jater. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování. Protože jsou k dispozici pouze omezené údaje pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B), není možné poskytnout doporučení pro dávkování. U těchto pacientů je doporučeno pečlivé sledování celkové bezpečnosti (viz body 4.4 a 5.2).

Přípravek Stivarga není doporučován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C), protože u této populace nebyl přípravek Stivarga studován.

Porucha funkce ledvin Dostupné klinické údaje naznačují podobnou expozici regorafenibu a jeho metabolitům M-2 a M-5 u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování (viz také bod 5.2).

Starší populace V klinických studiích nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v expozici, bezpečnosti nebo účinnosti mezi staršími (65 let a více) a mladšími pacienty (viz také bod 5.2).

Pohlaví V klinických studiích nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v expozici, bezpečnosti nebo účinnosti mezi muži a ženami. V závislosti na pohlaví není nutná žádná úprava dávkování (viz také bod 5.2).

Etnické rozdíly V klinických studiích nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v expozici nebo účinnosti mezi pacienty různých etnických skupin. Vyšší incidence kožních reakcí ruka-noha (hand-foot skin reaction, HFSR) / syndrom palmoplantární erytrodysestézie, závažných abnormalit funkčních jaterních testů a hepatální dysfunkce byla pozorována u asijských (zvláště japonských) pacientů léčených přípravkem Stivarga v porovnání s bělošskou populací. Asijští pacienti léčení přípravkem Stivarga v klinických studiích byli primárně z východní Asie (přibližně 90 %). K dispozici jsou omezené údaje u regorafenibu u černošské populace pacientů. V závislosti na etnickém původu není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pediatrická populace Použití přípravku Stivarga u pediatrické populace v indikaci metastazujícího kolorektálního karcinomu není relevantní. Bezpečnost a účinnost regorafenibu u pacientů ve věku do 18 let v indikaci gastrointestinálních stromálních nádorů (GIST) nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Použití přípravku Stivarga u pediatrické populace v indikaci hepatocelulárního karcinomu není relevantní.

Způsob podání Přípravek Stivarga je určen pro perorální podání.

Přípravek Stivarga se má užívat ve stejnou denní dobu. Tablety se mají polykat celé a zapíjet vodou po lehkém jídle, které neobsahuje více než 30 % tuku. Příkladem lehkého (nízkotučného) jídla je 1 porce cereálií (asi 30 g), 1 sklenice odstředěného mléka, 1 plátek toastového chleba s džemem, 1 sklenice jablečného džusu a 1 šálek kávy nebo čaje (520 kalorií, 2 g tuku).

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Účinky na játra

• U pacientů léčených přípravkem Stivarga byly často pozorovány abnormality funkčních jaterních testů (alaninaminotransferáza [ALT], aspartátaminotransferáza [AST] a bilirubin). Závažné abnormality vyšetření jaterních funkcí (stupeň 3 až 4) a jaterní dysfunkce s klinickými manifestacemi (včetně selhání jater a fatálních následků) byly hlášeny u malé části pacientů (viz bod 4.8).

• V klinických studiích byla pozorována vyšší incidence závažných abnormalit funkčních jaterních testů a hepatální dysfunkce u asijských (zvláště japonských) pacientů léčených přípravkem Stivarga v porovnání s bělošskou populací (viz bod 4.2).

Doporučuje se provést vyšetření jaterních funkcí (ALT, AST a bilirubin) před zahájením léčby přípravkem Stivarga a sledovat je pečlivě (minimálně každé dva týdny) během prvních 2 měsíců léčby. Poté by mělo pokračovat pravidelné sledování minimálně každý měsíc a podle klinické potřeby.

Regorafenib je inhibitor uridindifosfátglukuronyltransferázy (UGT) 1A1 (viz bod 4.5). U pacientů s Gilbertovým syndromem se může vyskytnout mírná nepřímá (nekonjugovaná) hyperbilirubinemie.

• U pacientů s pozorovaným zhoršením jaterních testů, u nichž je předpokládána souvislost s léčbou přípravkem Stivarga (tj. kde není jasná jiná příčina, jako je posthepatální cholestáza nebo progrese onemocnění), se má přistoupit k úpravě dávky a sledování podle instrukcí v tabulce 2 (viz bod 4.2).

Regorafenib je eliminován hlavně hepatální cestou. Pečlivé sledování celkové bezpečnosti je doporučováno u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (viz také body 4.2 a 5.2). Přípravek Stivarga není doporučen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C), protože nebyl u této populace studován a expozice může být u těchto pacientů zvýšena.

Infekce Stivarga byla spojována se zvýšeným výskytem infekčních onemocnění, z nichž některé byly fatální (viz bod 4.8).

• V případě zhoršení infekčních příhod má být zváženo přerušení léčby přípravkem Stivarga.

Krvácení Přípravek Stivarga byl spojen se zvýšeným výskytem krvácivých příhod, z nichž některé byly fatální (viz bod 4.8). U pacientů se stavy predisponujícími ke krvácení a u těch, kteří jsou léčeni antikoagulačními léky (např. warfarin a fenprokumon) nebo jinými souběžně užívanými léčivými přípravky, které zvyšují riziko krvácení, má být sledován krevní obraz a koagulační parametry. Před začátkem léčby přípravkem Stivarga má být v rámci standardní péče u pacientů s jaterní cirhózou proveden screening a následná léčba jícnových varixů. V případě závažného krvácení vyžadujícího urgentní lékařský zákrok se má zvážit trvalé vysazení přípravku Stivarga.

Gastrointestinální perforace a píštěl

• U pacientů léčených přípravkem Stivarga byly hlášeny gastrointestinální perforace (včetně fatálního následku) a píštěle (viz bod 4.8). Tyto příhody jsou také známy jako časté komplikace související s onemocněním u pacientů s intraabdominálními malignitami. Přerušení léčby přípravkem Stivarga se doporučuje u pacientů, u kterých se vyvine gastrointestinální perforace nebo píštěl.

Srdeční ischemie a infarkt Přípravek Stivarga byl spojen se zvýšeným výskytem ischemie myokardu a infarktu (viz bod 4.8). Pacienti s nestabilní anginou pectoris nebo nově se vyskytující anginou pectoris (během 3 měsíců od zahájení léčby přípravkem Stivarga), nedávno prodělaným infarktem myokardu (během 6 měsíců od zahájení léčby přípravkem Stivarga) a pacienti se srdečním selháním stupně 2 nebo vyšším podle klasifikace New York Hart Association (NYHA) byli z klinických studií vyřazeni.

Pacienti s anamnézou ischemické choroby srdeční mají být sledováni s ohledem na klinické známky a příznaky ischemie myokardu. U pacientů, u kterých se vyvine ischemie myokardu a/nebo infarkt, se doporučuje přerušit léčbu přípravkem Stivarga až do vyřešení. Rozhodnutí znovu zahájit léčbu přípravkem Stivarga má být založeno na pečlivém zvážení možných přínosů a rizik u jednotlivého pacienta. Přípravek Stivarga má být trvale vysazen, pokud nedojde k žádnému vyřešení.

Hyperamonemická encefalopatie Při podávání regorafenibu byla pozorována hyperamonemická encefalopatie, včetně fatálních případů (viz bod 4.8). U pacientů, u nichž se objeví nevysvětlitelná letargie nebo změny duševního stavu, je třeba změřit hladinu amoniaku a zahájit vhodnou klinickou léčbu. Pokud je potvrzena hyperamonemická encefalopatie, má se zvážit trvalé ukončení léčby regorafenibem.

Syndrom reverzibilní zadní encefalopatie (PRES) PRES byl hlášen v souvislosti s léčbou přípravkem Stivarga (viz bod 4.8). Známky a příznaky PRES zahrnují epileptické záchvaty, bolest hlavy, změnu duševního stavu, poruchu zraku nebo kortikální slepotu, s přidruženou hypertenzí nebo bez ní. Diagnóza PRES vyžaduje potvrzení pomocí vyšetření

mozku zobrazovací metodou. U pacientů, u kterých se vyvine PRES, se doporučuje ukončit léčbu přípravkem Stivarga a provádět kontrolu hypertenze a podpůrnou léčbu dalších příznaků.

Arteriální hypertenze Přípravek Stivarga byl spojen se zvýšeným výskytem arteriální hypertenze (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem Stivarga se má zkontrolovat krevní tlak. Doporučuje se sledovat krevní tlak a léčit hypertenzi v souladu se standardní lékařskou praxí. V případech závažné nebo i přes odpovídající léčbu přetrvávající hypertenze má být podle rozhodnutí lékaře léčba dočasně přerušena a/nebo má být snížena dávka (viz bod 4.2). V případě hypertenzní krize má být přípravek Stivarga vysazen.

Aneurysmata a arteriální disekce Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku Stivarga toto riziko pečlivě zvážit. Trombotická mikroangiopatie (TMA) S užíváním přípravku Stivarga je spojena trombotická mikroangiopatie (TMA), včetně trombotické trombocytopenické purpury (TTP) (viz bod 4.8). O diagnóze TMA je třeba uvažovat u pacientů s hemolytickou anémií, trombocytopenií, únavou, kolísavými neurologickými projevy, poruchou funkce ledvin a horečkou. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji TMA, má být podávání regorafenibu přerušeno a zahájena okamžitá léčba. Po ukončení léčby byl pozorován śtup účinků TMA.Komplikace hojení ran Protože léčivé přípravky s antiangiogenními vlastnostmi mohou potlačovat nebo ovlivňovat hojení ran, doporučuje se z preventivních důvodů u pacientů podstupujících větší chirurgický výkon dočasně přerušit léčbu přípravkem Stivarga. Rozhodnutí o znovuzahájení léčby přípravkem Stivarga po větším chirurgickém výkonu má být založeno na posouzení odpovídajícího hojení rány.

Dermatologická toxicita Kožní reakce ruka-noha (hand-foot skin reaction, HFSR) neboli syndrom palmoplantární erytrodysestezie a vyrážka představují nejčastěji pozorované dermatologické nežádoucí účinky přípravku Stivarga (viz bod 4.8). V klinických studiích byla pozorována vyšší incidence HFSR u asijských (zvláště japonských) pacientů léčených přípravkem Stivarga v porovnání s bělošskou populací (viz bod 4.2). Preventivní opatření HFSR zahrnují kontrolu ztvrdlé kůže a použití vložek do bot a rukavic, aby se zabránilo otlakům chodidel a dlaní. Léčba HFSR může zahrnovat použití keratolytických krémů (např. na bázi urey, kyseliny salicylové nebo alfahydroxykyselin aplikovaných střídmě pouze na postižené plochy) a zvlhčujících krémů (aplikovaných hojně) pro symptomatickou úlevu. Mělo by se zvážit snížení dávky a/nebo dočasné přerušení léčby nebo v závažných a neustupujících případech trvalé vysazení léčby přípravkem Stivarga (viz bod 4.2).

Abnormality biochemických a metabolických laboratorních vyšetření Přípravek Stivarga byl spojen se zvýšeným výskytem abnormalit elektrolytů (včetně hypofosfatemie, hypokalcemie, hyponatremie a hypokalemie) a metabolických abnormalit (včetně zvýšení hladiny TSH, lipázy a amylázy). Abnormality jsou obecně lehké až středně těžké, nesouvisí s klinickými projevy a obvykle nevyžadují přerušení podávání nebo snížení dávky. Doporučuje se sledovat biochemické a metabolické parametry během léčby přípravkem Stivarga a zahájit vhodnou substituční léčbu podle standardní klinické praxe, je-li potřeba. Přerušení nebo snížení dávky nebo trvalé vysazení léčby přípravkem Stivarga má být zváženo v případě trvalých nebo recidivujících významných abnormalit (viz bod 4.2).

Důležité informace o některých složkách přípravku Tento léčivý přípravek obsahuje 56,06 mg sodíku v denní dávce 160 mg, což odpovídá 3 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Jedna denní dávka 160 mg obsahuje 1,68 mg sójového lecithinu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory CYP3A4 a UGT1A9/induktory CYP3A4 In vitro údaje ukazují, že regorafenib je metabolizovaný cytochromem CYP3A4 a uridindifosfátglukuronyltransferázou UGT1A9. Podání ketokonazolu (400 mg po dobu 18 dnů), což je silný inhibitor CYP3A4, s jednou dávkou regorafenibu (160 mg v den 5) vedlo ke zvýšení průměrné expozice (AUC) regorafenibu o přibližně 33 % a snížení průměrné expozice aktivním metabolitům, M-2 (N-oxid) a M-5 (N-oxid a N-desmethyl), asi o 90 %. Doporučuje se vyhnout se současnému podávání silných inhibitorů aktivity CYP3A4 (např. klaritromycin, grapefruitová šťáva, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, telithromycin a vorikonazol), protože jejich vliv na expozici regorafenibu a jeho metabolitům v ustáleném stavu nebyl studován. Současné podávání silného inhibitoru UGT1A9 (např. kyselina mefenamová, diflunisal a kyselina niflumová) během léčby regorafenibem nemá být prováděno, protože jejich vliv na expozici regorafenibu a jeho metabolitů v ustáleném stavu nebyl studován. Podání rifampicinu (600 mg po dobu 9 dnů), silného induktoru CYP3A4, s jednou dávkou regorafenibu (160 mg v den 7) vedlo ke snížení AUC regorafenibu asi o 50 %, 3- až 4násobnému zvýšení průměrné expozice aktivnímu metabolitu M-5 a k žádné změně v expozici aktivnímu metabolitu M-2. Další silné induktory CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin a fenobarbital a třezalka tečkovaná) mohou také zvyšovat metabolismus regorafenibu. Silné induktory CYP3A4 se nemají používat nebo má být zvážena volba náhradního, současně podávaného léčivého přípravku s žádným nebo s minimálním potenciálem indukce CYP3A4. Substráty pro UGT1A1 a UGT1A9 In vitro údaje ukazují, že regorafenib a rovněž jeho aktivní metabolit M-2 inhibují glukuronidaci zprostředkovanou UGT1A1 a UGT1A9, zatímco M-5 inhibuje pouze UGT1A1 při koncentracích, které jsou dosaženy in vivo v ustáleném stavu. Podání regorafenibu s 5denní pauzou před podáním irinotekanu vedlo přibližně k 44 % zvýšení AUC u SN-38, což je substrát UGT1A1 a aktivní metabolit irinotekanu. Bylo také pozorováno zvýšení AUC irinotekanu asi o 28 %. To ukazuje, že současné podávání regorafenibu může zvýšit systémovou expozici substrátů pro UGT1A1 a UGT1A9. Substráty pro protein rezistence karcinomu prsu (BCRP) a P-glykoprotein Podávání regorafenibu (160 mg 14 dní) před podáním jednotlivé dávky rosuvastatinu (5 mg), BCRP substrátu, mělo za následek 3,8krát zvýšení průměrné expozice (AUC) rosuvastatinu a 4,6krát zvýšení Cmax.

To znamená, že současné podávání regorafenibu může zvýšit plazmatickou koncentraci souběžných BCRP substrátů (např. metotrexát, fluvastatin, atorvastatin). Proto se doporučuje u pacientů pozorně sledovat známky a příznaky zvýšené expozice BCRP substrátům.

Klinické údaje ukazují, že regorafenib nemá vliv na farmakokinetiku digoxinu, proto může být současně podáván se substráty P-glykoproteinu, jako je digoxin, bez klinicky významných lékových interakcí.

Inhibitory P-glykoproteinu a BCRP/induktory P-glykoproteinu a BCRP In vitro studie ukazují, že aktivní metabolity M-2 a M-5 jsou substráty P-glykoproteinu a BCRP. Inhibitory a induktory BCRP a P-glykoproteinu mohou ovlivňovat expozici M-2 a M-5. Klinický význam těchto zjištění není znám (viz také bod 5.2).

Selektivní substráty pro isoformy CYP

In vitro údaje ukazují, že regorafenib je kompetitivní inhibitor cytochromů CYP2C8 (Ki hodnota 0,6 μmol/l), CYP2C9 (Ki hodnota 4,7 μmol/l), CYP2B6 (Ki hodnota 5,2 μmol/l) při koncentracích, které jsou dosaženy in vivo v ustáleném stavu (maximální plasmatická koncentrace 8,1 μmol/l). In vitro inhibiční potenciál vůči CYP3A4 (Kihodnota 11,1 μmol/l) a CYP2C19 (Ki hodnota 16,4 μmol/l) byl méně výrazný. Byla provedena studie hodnotící účinek 14denního podávání dávky 160 mg regorafenibu na farmakokinetiku zkoumaných substrátů CYP2C8 (rosiglitazon), (CYP2C9) (S-warfarin), CYP2C19 (omeprazol) a CYP3A4 (midazolam). Farmakokinetické údaje ukazují, že regorafenib může být podáván současně se substráty CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 a CYP2C19 bez klinicky významné lékové interakce (viz také bod 4.4). Antibiotika Profil koncentrace-čas ukazuje, že regorafenib a jeho metabolity mohou podléhat enterohepatální cirkulaci (viz bod 5.2). Současné podávání s neomycinem, špatně vstřebatelnou antimikrobiální látkou, používanou k eradikaci gastrointestinální mikroflóry (která může ovlivnit enterohepatální cirkulaci regorafenibu) nemělo vliv na expozici regorafenibu, ale došlo přibližně k 80% poklesu expozice aktivních metabolitů M-2 a M-5, které ukázaly in vitro a in vivo farmakologickou aktivitu srovnatelnou s regorafenibem. Klinický význam této možné interakce s neomycinem není znám, ale může vést ke snížení účinnosti regorafenibu. Farmakologické interakce jiných antibiotik nebyly studovány. Látky sekvestrující žlučové kyseliny Regorafenib, metabolity M-2 a M-5 pravděpodobně podléhají enterohepatální cirkulaci (viz bod 5.2). Látky sekvestrující žlučové kyseliny, jako cholestyramin a cholestagel, mohou reagovat s regorafenibem tvorbou nerozpustných komplexů, které mohou mít vliv na absorpci (nebo reabsorpci), což má za následek potenciálně sníženou expozici. Klinický význam těchto potenciálních interakcí není znám, ale následkem by mohla být snížená účinnost regorafenibu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku musí být informovány, že regorafenib může způsobit poškození plodu. Ženy ve fertilním věku a muži mají používat účinnou antikoncepci během léčby a až 8 týdnů po ukončení terapie.

Těhotenství Údaje o podávání regorafenibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Na základě mechanismu účinku regorafenibu se předpokládá, že působí poškození plodu, pokud je podáván během těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Stivarga lze v těhotenství použít pouze tehdy, pokud to je nezbytně nutné a po pečlivém zvážení přínosů pro matku a rizika pro plod.

Kojení Není známo, zda se regorafenib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Regorafenib nebo jeho metabolity se u potkanů vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Regorafenib by mohl narušit růst a vývoj kojence (viz bod 5.3). Kojení musí být během léčby přípravkem Stivarga přerušeno.

Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Stivarga na fertilitu u člověka. Výsledky ze studií na zvířatech ukazují, že regorafenib může poškodit mužskou a ženskou fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinky přípravku Stivarga na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud se u pacientů objeví během léčby přípravkem Stivarga příznaky, které ovlivňují jejich schopnost se soustředit a reagovat, doporučuje se, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje, dokud příznaky neodezní.

4.8 Nežnádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Celkový bezpečnostní profil přípravku Stivarga vychází z údajů od více než 4 800 pacientů v klinických studiích zahrnujících data z placebem kontrolovaných studií fáze III u 636 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (CRC), u 132 pacientů s gastrointestinálními stromálními nádory (GIST) a u 374 pacientů s hepatocelulárním karcinomem (HCC).

Bezpečnostní profíl regorafenibu v těchto studiích byl v souladu s bezpečnostními výsledky studie fáze III B provedené u 2872 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, jejichž nemoc progredovala po léčbě standardními terapiemi.

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky u pacientů léčených přípravkem Stivarga jsou závažné poškození jater, krvácení, gastrointestinální perforace a infekce.

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky (≥ 30 %) u pacientů léčených přípravkem Stivarga jsou bolest, kožní reakce ruka-noha, astenie/únava, průjem, snížení chuti k jídlu a příjmu potravy, hypertenze a infekce.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u pacientů léčených přípravkem Stivarga jsou uvedeny v tabulce 3. Jsou rozděleny podle třídy orgánových systémů a pro popis určitého účinku, jeho synonym a přidružených stavů se používá nejvhodnější termín MedDRA. Nežádoucí účinky jsou seskupeny podle svých frekvencí. Skupiny četnosti jsou definované podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

• V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny sestupně podle klesající závažnosti.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky (NÚ) hlášené v klinických studiích a po uvedení na trh u pacientůléčených přípravkem Stivarga

• • byly hlášeny fatální případy
• ** syndrom palmoplantární erytrodysestézie v terminologii MedDRA

*** Nečastěji hlášenými typy bolesti (≥10%) jsou bolest břicha a bolest zad # podle kritérií léky indukovaného poškození jater (DILI) mezinárodní odborné pracovní skupiny

DILI

Popis vybraných nežádoucích účinků Ve většině případů těžké poruchy funkce jater se jaterní dysfunkce objevila během prvních 2 měsíců léčby a byla charakterizována hepatocelulárním typem poškození se zvýšením hladiny transamináz > 20násobek horní hranice normálních hodnot s následným zvýšením hladiny bilirubinu. V klinických studiích byla pozorována vyšší incidence závažných jaterních poškození s fatálními následky u japonských pacientů (~1,5%) léčených přípravkem Stivarga ve srovnání s jinými (ne japonskými) pacienty (<0,1%). V placebem kontrolovaných studiích fáze III byl celkový výskyt hemorhagie 18,2 % u pacientů léčených přípravkem Stivarga a u 9,5 % pacientů dostávajících placebo. Většina případů výskytu krvácivých příhod u pacientů léčených přípravkem Stivarga byla lehká až středně těžká (stupně 1 a 2: 15,2 %), nejvýznamněji epistaxe (6,1 %). Fatální následek u pacientů léčených přípravkem Stivarga byl méně častý (0,7 %) a zahrnoval cerebrální, respirační, gastrointestinální a urogenitální příhody.

V placebem kontrolovaných studiích fáze III byly infekce častěji pozorovány u pacientů léčených přípravkem Stivarga ve srovnání s pacienty na placebu (všechny stupně: 31,6 % vs. 17,2 %). Většina infekcí u pacientů léčených přípravkem Stivarga byla lehká až středně těžká (stupně 1 a 2: 23,0 %) a zahrnovaly infekce močového traktu (5,7 %), nasofaryngitidu (4,0 %), mukokutánní a systémové mykotické infekce (3,3 %) a rovněž pneumonii (2,6 %). Fatální následky související s infekcí byly

pozorovány častěji u pacientů léčených přípravkem Stivarga (1,0 %) ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (0,3 %) a šlo zejména o respirační příhody.

V placebem kontrolovaných studiích fáze III byl celkový výskyt kožní reakce ruka-noha vyšší u pacientů léčených přípravkem Stivarga ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (všechny stupně: 51,4 % vs. 6,5 % CRC, 66,7 % vs. 15,2 % GIST a 51,6 % vs. 7,3 % HCC). Většina případů kožní reakce ruka-noha se objevila během prvního cyklu léčby a byla lehká až středně těžká (stupně 1 a 2:

• 34,3 % u CRC, 44,7 % u GIST a 39,3 % u HCC). Výskyt kožní reakce ruka-noha stupně 3 byl 17,1 %

• (CRC), 22,0 % (GIST) a 12,3 % (HCC). Celkový výskyt kožní reakce ruka-noha (74,8 % u CRC, 88,2 % u GIST a 67,1 % u HCC) byl vyšší u pacientů Asiatů léčených přípravkem Stivarga ve srovnání s pacienty jiných etnických příslušností. Výskyt kožní reakce ruka-noha stupně 3 byl u Asiatů 20,5 %

• (CRC), 23,5 % (GIST) a 13,5 % (HCC) (viz body 4.2 a 4.4).

V placebem kontrolovaných studiích fáze III byl celkový výskyt hypertenze vyšší u pacientů léčených přípravkem Stivarga ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (29,6 % vs. 7,5 % CRC, 60,6 % vs. 25,8 % GIST a 31,0 % vs. 6,2 % HCC). Většina případů hypertenze u pacientů léčených přípravkem Stivarga se objevila během prvního cyklu léčby a byla mírná až středně závažná (stupně 1 a 2: 20,9 % u CRC, 31,8 % u GIST a 15,8 % u HCC). Výskyt hypertenze stupně 3 byl 8,7 % (CRC), 28,0 % (GIST) a 15,2 % (HCC). Ve studii u GIST nádorů byl zaznamenán jeden případ hypertenze stupně 4.

V placebem kontrolované klinické studii fáze III byl celkový výskyt proteinurie u pacientů léčených přípravkem Stivarga 9,1 % ve srovnání s 1,9 % u pacientů užívajících placebo. Z těchto případů bylo

• 35,6 % v rameni s přípravkem Stivarga a 54,5 % v rameni s placebem hlášeno jako nevyléčeno/nevyřešeno.

Napříč všemi klinickými studiemi byly příhody srdečních poruch (všechny stupně) hlášeny častěji (13,7 % vs. 6,5 %) u pacientů léčených přípravkem Stivarga ve věku 75 let nebo starších (n=410) ve srovnání s pacienty léčenými přípravkem Stivarga mladšími než 75 let (n=4108).

Abnormality jaterních testů Laboratorní abnormality objevující se během léčby pozorované v placebem kontrolovaných studiích fáze III jsou uvedeny v tabulce 4 a tabulce 4a (viz také bod 4.4).

Tabulka 4: Abnormality laboratorních testů, které se objevily během léčby v placebem kontrolované studii fáze III u pacientů s metastazujícím CRC (CORRECT), s GIST (GRID) a HCC (RESORCE)

• a CTC kritéria pro nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), verze 3.0
• b CTC kritéria pro nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), verze 4.0

• Mezinárodní normalizovaný poměr BSC = nejlepší podpůrná péče

14

V porovnání s globální studií fáze III u CRC (CORRECT), do které byli zařazeni převáženě (přibližně 80 %) bělošští pacienti, byla pozorována vyšší incidence zvýšení jaterních enzymů u pacientů léčených přípravkem Stivarga v asijské studii fáze III u CRC (CONCUR), do které byli zařazeni převážně (> 90 %) východoasijští pacienti

Tabulka 4a: Abnormality laboratorních testů jaterních enzymů, které se objevily během léčby vplacebem kontrolované studii fáze III u asijských pacientů s metastazujícím CRC (CONCUR)

§ Nejlepší podpůrná péče

• CTC kritéria pro nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), verze 4.0

V placebem kontrolovaných studiích fáze III testy tyreotropního hormonu hypofýzy (TSH) celkově prokázaly hladinu TSH po výchozím stavu vyšší než horní hranice normálních hodnot u 34,6 % pacientů léčených přípravkem Stivarga a u 17,2 % pacientů užívajících placebo. U 6,5 % pacientů léčených přípravkem Stivarga a u 1,3 % pacientů užívajících placebo byly hlášeny hladiny TSH po výchozím stavu >4krát vyšší než horní hranice normálních hodnot. Koncentrace volného trijodtyroninu (FT3) po výchozím stavu pod dolní hranicí normálních hodnot (< LLN) byla hlášena u 29,2 % pacientů léčených přípravkem Stivarga a u 20,4 % pacientů užívajících placebo. Koncentrace volného tyroxinu (FT4) po výchozím stavu nižší než LLN byla hlášena u 8,1 % pacientů léčených přípravkem Stivarga a u 5,6 % pacientů užívajících placebo. Celkově se u přibližně 4,6 % pacientů léčených přípravkem Stivarga objevila hypothyreóza vyžadující hormonální substituční léčbu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.*

4.9 Předávkování

Nejvyšší dávka přípravku Stivarga, která byla klinicky hodnocená, byla 220 mg denně. Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky při této dávce byly dermatologické příhody, dysfonie, průjem, zánět sliznice, sucho v ústech, snížená chuť k jídlu, hypertenze a únava.

Při předávkování přípravkem Stivarga neexistuje žádné specifické antidotum. V případě suspektního předávkování má být přípravek Stivarga okamžitě vysazen, má být zahájena lékařem prováděná nejlepší podpůrná péče a pacient má být sledován až do klinické stabilizace.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitor proteinkinázy; ATC kód: L01EX05

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Regorafenib je perorálně podávaná látka deaktivující nádor, která silně blokuje vícečetné proteinkinázy, včetně kináz účastnících se nádorové angiogeneze (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogeneze (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), metastáz (VEGFR 3, PDGFR, FGFR) a imunitu tumoru (CSF1R). Regorafenib inhibuje zvláště mutovaný KIT, hlavní onkogenní složku u gastrointestinálních stromálních nádorů, a tím blokuje proliferaci nádorových buněk. V preklinických studiích prokázal regorafenib silnou protinádorovou aktivitu v širokém spektru nádorových modelů, včetně modelů kolorektálního karcinomu, gastrointestinálního stromálního nádoru a hepatocelulárního nádoru, která je pravděpodobně zprostředkována jeho antiangiogenními a antiproliferativními účinky. Kromě toho regorafenib redukoval hladinu makrofágů spojených s nádorem a prokázal antimetastatické účinky in vivo. Hlavní metabolity u člověka (M-2 a M-5) vykazovaly v modelech in vitro a in vivo při srovnání s regorafenibem podobnou účinnost.

Klinická účinnost a bezpečnost Metastazující kolorektální karcinom (CRC)

Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Stivarga byla hodnocena v mezinárodní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III (CORRECT) u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi po selhání standardní léčby.

Primární cílový parametr účinnosti bylo celkové přežití (OS). Sekundární cílové parametry byly přežití bez progrese (PFS), míra objektivní nádorové odpovědi (ORR) a míra kontroly onemocnění (DCR).

Celkem bylo randomizováno 760 pacientů v poměru 2:1 do léčby pomocí 160 mg regorafenibu (4 tablety přípravku Stivarga, každá o obsahu 40 mg regorafenibu) perorálně jednou denně (n=505) plus nejlepší podpůrná péče (BSC) nebo do odpovídajícího placeba (n=255) plus BSC po dobu 3 týdnů léčby s následným týdnem bez léčby. Průměrná denní dávka regorafenibu byla 147 mg.

Pacienti pokračovali v léčbě až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Předem plánovaná průběžná analýza účinnosti byla provedena při výskytu 432 úmrtí. Studie byla odslepena poté, co tato plánovaná průběžná analýza celkového přežití překročila předem specifikovanou hranici účinnosti.

• U 760 randomizovaných pacientů byl medián věku 61 let. 61 % byli muži, 78 % byli běloši a všichni pacienti měli výchozí výkonnostní stav ECOG (PS) 0 nebo 1. PS ≥2 byl hlášen během léčby přípravkem Stivarga u 11,4 % pacientů. Medián doby léčby a denní dávky a rovněž výskytu modifikace a snížení dávky byly podobné jako u pacientů s hlášeným PS ≥2, kteří užívali placebo (8,3 %). Většina pacientů s PS ≥2 ukončila léčbu pro progresi onemocnění. Primární lokalizace onemocnění bylo tlusté střevo (65 %), rektum (29 %) nebo obě (6 %). Mutace KRAS byla hlášena u 57 % pacientů při vstupu do studie.

Většina pacientů (52 %) dostala 3 nebo méně předchozích linií léčby metastazujícího onemocnění. Léčba zahrnovala chemoterapii na bázi fluoropyrimidinu, anti-VEGF léčbu a v případě divokého typu (wild type) onkogenu KRAS anti-EGFR léčbu.

Přidání přípravku Stivarga k BSC vedlo k významně delšímu přežití ve srovnání s placebem plus BSC s p hodnotou 0,005178 ze stratifikovaného log rank testu, poměrem rizik 0,774 [95 % CI 0,636, 0,942]

a mediánem OS 6,4 měsíců vs. 5,0 měsíců (viz tabulka 5 a obrázek 1). PFS bylo významně delší u pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Stivarga plus nejlepší podpůrnou péčí (BSC) (poměr rizik: 0,494, p < 0,000001, viz tabulka 5). Míra odpovědi (kompletní nebo částečná odpověď) byl 1 % pro pacienty léčené přípravkem Stivarga a 0,4 % pro pacienty užívající placebo (p=0,188432, 1stranný). Míra kontroly onemocnění DCR (kompletní nebo částečná odpověď nebo stabilizace onemocnění) byla významně vyšší u pacientů léčených přípravkem Stivarga (41,0 % vs 14,9 %, p < 0,000001, 1stranný).

Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie CORRECT

§ BSC - Nejlepší podpůrná péče

• • Poměr rizik < 1 ve prospěch přípravku Stivarga
• ** na základě hodnocení nádorové odpovědi zkoušejícím

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití

Pravděpodobnost přežití (%)

Analýza celkového přežití a přežití bez progrese u podskupin podle věku (< 65; ≥65), pohlaví, výkonnostního stavu (ECOG PS), místa primárního výskytu onemocnění, doby od první diagnózy metastazujícího onemocnění, předchozí protinádorové léčby, předchozích linií léčby metastazujícího onemocnění a podle stavu mutace KRAS prokázala účinek léčby regorafenibem oproti léčbě placebem.

Výsledky analýzy podskupin podle původního výskytu mutace KRAS ukázaly léčebný účinek pro celkové přežití ve prospěch léčby regorafenibem oproti placebu pro pacienty s nádory s genem KRAS

divokého typu, zatímco pro pacienty s nádory s genem KRAS mutovaného typu byl hlášen početně nižší účinek; pozitivní účinek léčby regorafenibem na přežití bez progrese byl pozorován bez ohledu na stav mutace KRAS. Poměr rizik (95% CI) pro celkové přežití byl 0,653 (0,476 až 0,895) pro pacienty s nádory s genem KRAS divokého typu a 0,867 (0,670 až 1,123) pro pacienty s nádory s genem KRAS mutovaného typu bez známek heterogenity účinku léčby (nevýznamný test interakce). Poměr rizik (95% CI) pro přežití bez progrese byl 0,475 (0,362 až 0,623) pro pacienty s nádory s genem KRAS divokého typu a 0,525 (0,425 až 0,649) pro pacienty s nádory s genem KRAS mutovaného typu.

Druhá mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III (CONCUR) hodnotila účinnost a bezpečnost přípravku Stivarga u 204 dříve léčených asijských pacientů (> 90 % východoasijská populace) s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi po selhání chemoterapie na bázi fluoropyrimidinu. Pouze 59,5 % pacientů zařazených do studie CONCUR bylo také dříve léčeno pomocí VEGF nebo EGFR cílené léčby. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (OS). Přidání přípravku Stivarga k BSC vedlo k významně delšímu přežití v porovnání s placebem plus BSC s poměrem rizik 0,550 (p = 0,000159 stratifikovaný log-rank test) a středním OS 8,8 měsíce oproti 6,3 měsíce [95% IS 0,395, 0,765]. PFS byl také významně delší u pacientů léčených přípravkem Stivarga plus BSC (poměr rizik: 0,311, p<0,000001), medián PFS 3,2 měsíce u přípravku Stivarga oproti 1,7 měsíce u placeba. Bezpečnostní profil přípravku Stivarga plus BSC ve studii CONCUR odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému ve studii CORRECT.

Gastrointestinální stromální nádory (GIST)

Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Stivarga byla hodnocena v mezinárodní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III (GRID) u pacientů s gastrointestinálními stromálními nádory (GIST), kteří byli dříve léčeni 2 inhibitory tyrosinkinázy (imatinib a sunitinib).

Analýza primárního cílového parametru účinnosti přežití bez progrese (PFS) byla provedena po 144 příhodách PFS (centrální zaslepené hodnocení). Byly také hodnoceny sekundární cílové parametry účinnosti zahrnující dobu do progrese (TTP) a celkové přežití (OS).

Celkem bylo randomizováno 199 pacientů s GIST v poměru 2:1 do léčby buď 160 mg regorafenibu plus nejlepší podpůrnou péčí (BSC; n=133) perorálně jednou denně nebo do odpovídajícího placebo plus BSC (n=66) po dobu 3 týdnů léčby s následnou dobou 1 týdne bez léčby. Průměrná denní podaná dávka regorafenibu byla 140 mg.

Pacienti byli léčeni do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacientům na placebu, u kterých došlo k progresi onemocnění, byl nabídnut odslepený regorafenib (překřížená možnost). Pacientům na regorafenibu, u kterých došlo k progresi onemocnění a u kterých podle názoru zkoušejícího poskytoval regorafenib klinický přínos, byla nabídnuta možnost pokračovat v léčbě odslepeným regorafenibem.

Průměrný věk u 199 randomizovaných pacientů byl 58 let, 64 % byli muži, 68 % byli běloši a všichni pacienti měli výchozí výkonnostní stav ECOG (ECOG -PS) 0 nebo 1. Celková střední doba od poslední progrese nebo relapsu do randomizace byla 6 týdnů.

Regorafenib plus BSC vedly k významně delšímu PFS ve srovnání s placebem plus BSC s poměrem rizik 0,268 [95% CI 0,185; 0,388] a středním PFS 4,8 měsíce vs. 0,9 měsíce (p<0,000001). Relativní riziko progrese onemocnění nebo úmrtí byla snížena přibližně o 73,2 % u pacientů léčených regorafenibem ve srovnání s pacienty na placebu (viz tabulka 6, obrázek 2). Prodloužení PFS bylo trvale nezávislé na věku, pohlaví, geografické oblasti, předchozích liniích léčby a výkonnostním stavu ECOG.

TTP se významně prodloužila u pacientů léčených regorafenibem plus BSC ve srovnání s pacienty užívajícími placebo plus BSC s poměrem rizik 0,248 [95% IS 0,170; 0,364] a střední TTP 5,4 měsíců versus 0,9 měsíců (p<0,000001) (viz tabulka 6).

HR pro OS byl 0,772 (95% CI, 0,423; 1,408; p = 0,199; středního OS nebylo dosaženo v žádném ramenu); 85 % z pacientů, kteří byli v úvodu randomizováni do placebového ramena, dostávalo po progresi léčbu regorafenibem (viz tabulka 6, obrázek 3).

Tabulka 6: Výsledky účinnosti ze studie GRID

§ BSC - Nejlepší podpůrná péče

• • Poměr rizik < 1 ve prospěch přípravku Stivarga
• ** NR: nebylo dosaženo

Obrázek 2: Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese

Stivarga (n=133)

Placebo (n=66)

Pravděpodobnost přežití bez progrese (%)

Měsíce od randomizace

Rizikoví pacienti Stivarga Placebo

Obrázek 3: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití

Pravděpodobnost celkového přežití (%)

Měsíce od randomizace

Rizikoví pacienti Stivarga Placebo

Kromě toho dostalo 56 pacientů na placebu plus BSC odslepený přípravek Stivarga po překřížení po progresi onemocnění a celkem 41 pacientů na přípravku Stivarga plus BSC pokračovalo v léčbě přípravkem Stivarga po progresi onemocnění. Střední sekundární PFS (měřeno podle hodnocení zkoušejícím) bylo 5,0 a 4,5 měsíců, v uvedeném pořadí.

Hepatocelulární karcinom (HCC)

Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Stivarga byla hodnocena v mezinárodní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III (RESORCE) u pacientů s hepatocelulárním karcinomem, kteří byli dříve léčeni sorafenibem.

Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití (OS). Sekundární cílové parametry zahrnovaly přežití bez progrese (PFS), dobu do progrese (TTP), míru objektivní odpovědi (ORR) a míru kontroly onemocnění (DCR).

Bylo randomizováno celkem 573 pacientů s HCC v poměru 2:1, buď dostali regorafenib 160 mg perorálně jednou denně (n=397) plus nejlepší podpůrnou péči (BSC) nebo odpovídající placebo (n=194) plus BSC po dobu 3 týdnů léčby s následným obdobím 1 týdne bez léčby. Průměrná denní dávka regorafenibu byla 144 mg. Pacienti byli způsobilí pro účast ve studii, pokud měli radiologickou progresi onemocnění během léčby sorafenibem a pokud měli stav funkce jater třídy A dle ChildPugha. Pacienti, kteří trvale ukončili léčbu sorafenibem v důsledku toxicity související se sorafenibem nebo kteří tolerovali méně než 400 mg sorafenibu jednou denně před odstoupením, byli ze studie vyřazeni. Randomizace byla provedena během 10 týdnů po poslední léčbě sorafenibem. Pacienti pokračovali v léčbě přípravkem Stivarga do klinické nebo radiologické progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Pacienti však mohli pokračovat v léčbě přípravkem Stivarga po progresi podle rozhodnutí zkoušejícího.

Demografické parametry a výchozí parametry onemocnění byly srovnatelné mezi skupinami přípravku Stivarga a placeba a jsou uvedeny níže pro všech 573 randomizovaných pacientů:

• Medián věku: 63 let
• Muži: 88 %
• Běloši 36 %, Asiaté: 41 %
• Výkonnostní stav ECOG 0: 66 % nebo výkonnostní stav ECOG 1: 34 %
• Child-Pugh A: 98 %, Child-Pugh B: 2 %
• Etiologie zahrnovala hepatitidu B (38 %), hepatitidu C (21 %), nealkoholickou steatohepatitidu (NASH, 7 %)
• Nepřítomnost makroskopické vaskulární invaze a extrahepatálního šíření nádoru: 19 %
• Stadium B dle Barcelonské klasifikace (Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC): 13 %; BCLC stadium C: 87 %
• Lokoregionální transarteriální embolizace nebo chemoinfuzní procedury: 61 %
• Radioterapie před léčbou regorafenibem: 15 %
• Medián doby trvání léčby sorafenibem: 7,8 měsíce

Přidání přípravku Stivarga vedlo k statisticky významnému zlepšení OS v porovnání s placebem plus BSC s poměrem rizik 0,624 [95% CI 0,498; 0,782], p=0,000017 stratifikovaný log rank test a mediánem OS 10,6 měsíce vs. 7,8 měsíce (viz tabulka 7 a obrázek 4).

Tabulka 7: Výsledky účinnosti ze studie RESORCE

§ BSC - Nejlepší podpůrná péče

• • Poměr rizik < 1 ve prospěch přípravku Stivarga

• ** Na základě posouzení nádorové odpovědi zkoušejícím dle kritérií RECIST # Míra odpovědi (úplná nebo částečná odpověď), Míra kontroly onemocnění (úplná odpověď, částečná odpověď a stabilní onemocnění trvající 6 týdnů)

• Obrázek 4: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití

• Obrázek 5: Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese (mRECIST)

Pravděpodobnost celkového přežití (%)

Měsíce od randomizace

Pravděpodobnost celkového přežití (%)

Rizikoví pacienti Měsíce od randomizace

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Stivarga u všech podskupin pediatrické populace v léčbě adenokarcinomu tlustého střeva a rekta (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Stivarga u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě solidních maligních nádorů (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Stivarga u všech podskupin pediatrické populace v léčbě hepatocelulárního karcinomu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Regorafenib dosahuje průměrných maximálních plasmatických hladin 2,5 mg/l přibližně 3 až 4 hodiny po jednorázové perorální dávce 160 mg podávané jako 4 tablety o obsahu 40 mg v jedné tabletě. Po jednorázových dávkách 60 mg nebo 100 mg byla průměrná relativní biologická dostupnost tablet ve srovnání s perorálním roztokem 69 %, respektive 83 %.

Koncentrace regorafenibu a jeho hlavních farmakologicky aktivních metabolitů (M-2 a M-5) byly nejvyšší, když byl podáván po nízkotučné (lehké) snídani ve srovnání buď se snídaní o vysokém obsahu tuku, nebo se stavem nalačno. Expozice regorafenibu se zvýšila o 48 %, když byl podáván se snídaní o vysokém obsahu tuku, a o 36 %, když byl podáván po nízkotučné snídani, ve srovnání se stavem nalačno. Expozice metabolitům M-2 (N-oxid) a M-5 (N-oxid a N-desmethyl) je vyšší, když je regorafenib podáván s nízkotučnou snídaní, ve srovnání se stavem nalačno, a nižší, když je podáván se snídaní o vysokém obsahu tuku, ve srovnání se stavem nalačno.

Distribuce Časové profily koncentrace v plasmě pro regorafenib a rovněž pro hlavní cirkulující metabolity prokázaly mnohočetná maxima v průběhu 24hodinového dávkovacího intervalu, což je připisováno enterohepatální cirkulaci. Vazba regorafenibu na proteiny lidské plasmy je in vitro vysoká (99,5 %). In vitro vazba na proteiny u M-2 a M-5 je vyšší (99,8 %, respektive 99,95 %) než u regorafenibu. Metabolity M-2 a M-5 jsou slabými substráty P-gp. Metabolit M-5 je slabý substrát BCRP. Biotransformace Regorafenib je metabolizován primárně v játrech oxidativním metabolismem zprostředkovaným CYP3A4 a rovněž glukuronidací zprostředkovanou UGT1A9. V plasmě byly identifikovány dva hlavní a šest vedlejších metabolitů regorafenibu. Hlavní cirkulující metabolity regorafenibu v plasmě u člověka jsou M-2 (N-oxid) a M-5 (N-oxid a N-desmethyl), které jsou farmakologicky aktivní a mají podobné koncentrace jako regorafenib v ustáleném stavu. M-2 je dále metabolizován oxidativní cestou zprostředkovanou CYP3A4 a rovněž glukuronidací zprostředkovanou UGT1A9. Metabolity mohou být redukovány nebo hydrolyzovány mikrobiální flórou v trávicím traktu, což umožňuje reabsorpci nekonjugované léčivé látky a metabolitů (enterohepatální cirkulace). Eliminace Po perorálním podání v různých studiích se průměrný biologický poločas regorafenibu a jeho metabolitu M-2 v plasmě pohybuje od 20 do 30 hodin. Průměrný biologický poločas metabolitu M-5 je asi 60 hodin (rozmezí od 40 do 100 hodin). Přibližně 90 % radioaktivní dávky se objevilo během 12 dnů po podání a asi 71 % dávky se vyloučilo ve stolici (47 % jako mateřská látka, 24 % jako metabolity) a asi 19 % dávky se vyloučilo močí ve formě glukuronidů. Vylučování glukuronidů močí se snížilo pod 10 % v ustálených stavech. Původní látka nalezená ve stolici by mohla pocházet z degradace glukuronidů nebo redukce metabolitu M-2 (N-oxid) ve střevě a rovněž neabsorbovaného regorafenibu.

M-5 může být redukován na M-4 mikrobiální flórou v trávicím traktu, což umožní reabsorpci M-4 (enterohepatální cirkulace). M-5 je nakonec vyloučen prostřednictvím M-4 jako M-6 (kyselina karboxylová) ve stolici.

Linearita/nelinearita Systémová expozice regorafenibu v ustáleném stavu se zvyšuje proporcionálně až do dávky 60 mg a méně proporcionálně při dávkách nad 60 mg. Akumulace regorafenibu v ustáleném stavu vede asi k 2násobnému zvýšení plasmatických koncentrací, což odpovídá biologickému poločasu a frekvenci dávkování. V ustáleném stavu dosahuje regorafenib průměrných maximálních hladin v plasmě asi 3,9 mg/l (8,1 μmol/l) po perorálním podání 160 mg regorafenibu a poměr maximálních a minimálních plasmatických koncentrací v ustáleném stavu je menší než 2. Oba metabolity, M-2 a M-5, vykazují nelineární akumulaci, která může být způsobena enterohepatální recyklací nebo saturací UGT1A9 cesty. Zatímco plasmatické koncentrace M-2 a M-5 po jednorázové dávce regorafenibu jsou daleko nižší než koncentrace mateřské látky, jsou plasmatické koncentrace M-2 a M-5 v ustáleném stavu srovnatelné s koncentracemi regorafenibu.

Porucha funkce jater Expozice regorafenibu a jeho metabolitům M-2 a M-5 je srovnatelná u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) a u pacientů s normální funkcí jater. Omezené údaje u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) ukazují po jednorázové dávce 100 mg regorafenibu podobnou expozici ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater. Nejsou k dispozici žádné údaje u pacientů se poruchou funkce jater skóre C podle Child-Pughovy klasifikace (těžká). Regorafenib je hlavně eliminován v játrech a expozice může být zvýšena u této populace pacientů.

Porucha funkce ledvin Dostupné klinické údaje a farmakokinetické modelování za fyziologických podmínek ukazují podobnou expozici regorafenibu a jeho metabolitům M-2 a M-5 v ustáleném stavu u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin byla expozice regorafenibu podobná, zatímco expozice M-2 a M-5 byla snížena asi o 30 % za podmínek ustáleného stavu, což není považováno za klinicky relevantní. Farmakokinetika regorafenibu nebyla hodnocena u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění. Farmakokinetické modelování za fyziologických podmínek však nepředpovídá žádnou významnou změnu expozice u těchto pacientů.

Starší pacienti Věk neovlivňoval farmakokinetiku regorafenibu v hodnoceném věkovém rozmezí (29-85 let).

Pohlaví Farmakokinetika regorafenibu není ovlivněna pohlavím.

Etnické rozdíly Expozice regorafenibu pozorovaná u různých asijských populací (čínská, japonská, korejská) je ve stejném rozmezí jako u bělochů.

Srdeční elektrofyziologie/prodloužení QT Nebyly pozorovány žádné účinky na prodloužení QTc intervalu po podání 160 mg regorafenibu v ustáleném stavu ve zvláštní QT studii u mužů a žen s nádorovým onemocněním.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Systémová toxicita Po opakovaném podávání myším, potkanům a psům byly pozorovány nežádoucí účinky na mnoho orgánů, přednostně na ledviny, játra, trávicí trakt, štítnou žlázu, lymfatický/hematopoetický systém, endokrinní systém, reprodukční systém a kůži. Mírně zvýšená incidence ztluštění atrioventrikulárních srdečních chlopní byla pozorována ve 26týdenní studii opakované toxicity u potkanů. To může být způsobeno akcelerací fyziologického procesu souvisejícího s věkem. Tyto účinky se objevily při systémových expozicích v rozsahu expozice u člověka nebo pod očekávanou expozicí u člověka (podle srovnání AUC). Změny zubů a kostí a nežádoucí účinky v reprodukčním systému byly výraznější u mladých a dospívajících zvířat a rovněž u mladých potkanů a ukazují na možné riziko pro děti a dospívající.

Reprodukční a vývojová toxicita Specifické studie hodnotící fertilitu nebyly provedeny. Musí však být zvážen potenciál regorafenibu nežádoucím způsobem ovlivnit mužskou a ženskou reprodukci na základě morfologických změn varlat, vaječníků a dělohy pozorovaných po opakovaném podávání u potkanů a psů při expozicích pod očekávanou expozicí u člověka (na základě AUC). Pozorované změny byly pouze částečně reverzibilní.

Účinek regorafenibu na nitroděložní vývoj byl prokázán u králíků při expozicích pod očekávanou expozicí u člověka (na základě srovnání AUC). Hlavní nálezy zahrnovaly malformace močového systému, srdce a velkých cév a kostry.

Genotoxicita a kancerogenita Nebyly zaznamenány žádné známky genotoxického potenciálu regorafenibu hodnoceného ve standardních zkouškách in vitro a in vivo u myší.

Studie kancerogenního potenciálu regorafenibu nebyly provedeny. Posouzení rizika pro životní prostředí Studie posuzující riziko pro životní prostředí ukázaly, že regorafenib má potenciál být stálý, biokumulativní a toxický k životnímu prostředí a může představovat riziko pro povrchové vody a pro sediment (viz bod 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskarmelózy Magnesium-stearát Povidon 25 Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potah Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172) Sójový lecithin Makrogol 3350 Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Mastek

Oxid titaničitý (E 171)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti 3 roky.

Po prvním otevření lahvičky byla prokázána stabilita léčivého přípravku po dobu 7 týdnů. Poté má být léčivý přípravek zlikvidován.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílá, neprůhledná HDPE lahvička uzavřená PP/PP (polypropylen) šroubovacím víčkem s těsnicí vložkou a vysoušedlem s molekulárním sítem.

Lahvička obsahuje 28 potahovaných tablet. Velikosti balení: Balení po 28 potahovaných tabletách. Balení obsahující 84 potahovaných tablet (3 lahvičky po 28). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Vysoušedlo ponechte v lahvičce. Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG 51368 Leverkusen Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/13/858/001
• EU/1/13/858/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. srpna 2013 Datum posledního prodloužení: 22. května 2018

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Německo

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky na předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a následných aktualizací zveřejněných na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Stivarga 40 mg potahované tablety regorafenibum

Jedna potahovaná tableta obsahuje regorafenibum 40 mg.

Obsahuje sodík a sójový lecithin, pro další informace viz příbalová informace.

28 potahovaných tablet 84 (3 x 28) potahovaných tablet

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Vysoušedlo ponechte v lahvičce.

EXP

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Bayer AG 51368 Leverkusen Německo

• EU/1/13/858/001

• EU/1/13/858/002

Lot

stivarga 40 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Stivarga 40 mg potahované tablety regorafenibum

Jedna potahovaná tableta obsahuje regorafenibum 40 mg.

Obsahuje sodík a sójový lecithin. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

28 potahovaných tablet

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Vysoušedlo ponechte v lahvičce.

EXP

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Bayer AG 51368 Leverkusen Německo

• EU/1/13/858/001

• EU/1/13/858/002

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Stivarga 40 mg potahované tablety regorafenibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli možných nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Stivarga a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Stivarga užívat
3. Jak se přípravek Stivarga užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Stivarga uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Stivarga a k čemu se používá

Stivarga obsahuje léčivou látku regorafenib. Je to lék používaný k léčbě rakoviny pomocí zpomalení růstu a šíření nádorových buněk a přerušení zásobení krví, které udržuje růst nádorových buněk.

Přípravek Stivarga se používá k léčbě:

• zhoubného nádoru tlustého střeva nebo konečníku (kolorektální karcinom) u dospělých pacientů, který se rozšířil do dalších částí těla, kteří byli léčeni jinými typy léčby nebo kteří nemohou být léčeni jinými léky (chemoterapie na bázi fluoropyrimidinů, anti-VEGF léčba a anti-EGFR léčba).
• gastrointestinálních stromálních nádorů (GIST), což je typ zhoubného nádoru žaludku a střeva, který se rozšířil do dalších částí těla nebo není léčitelný chirurgicky, u dospělých pacientů, kteří byli dříve léčeni jinými protinádorovými léky (imatinib a sunitinib).
• nádoru jater (hepatocelulární karcinom) u dospělých pacientů, kteří byli dříve léčeni jiným protinádorovým lékem (sorafenib).

Zeptejte se, prosím, svého lékaře, pokud budete mít jakékoli otázky ohledně toho, jak přípravek Stivarga účinkuje nebo proč Vám byl předepsán.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Stivarga užívat

Neužívejte přípravek Stivarga

• jestliže jste alergický(á) na regorafenib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6). Upozornění a opatření Před užitím přípravku Stivarga se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Zvláštní opatrnosti při užívání přípravku Stivarga je zapotřebí

• pokud máte jakékoli jaterní problémy, včetně Gilbertova syndromu se známkami jako je: zežloutnutí kůže a bělma očí, tmavá moč a zmatenost a/nebo dezorientace. Léčba přípravkem Stivarga může vést k vyššímu riziku jaterních problémů. Před léčbou a během léčby přípravkem Stivarga provede Váš lékař krevní testy kvůli sledování funkce Vašich jater. Pokud je funkce Vašich jater závažně porušena, neměl(a) byste být léčen(a) přípravkem Stivarga, protože nejsou k dispozici žádné údaje o použití přípravku Stivarga u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

• pokud se u Vás objeví infekce se známkami, jako je vysoká horečka, silný kašel s nebo bez vykašlávání hlenu (sputa), silná bolest v krku, dušnost, pálení/bolest při močení, neobvyklý poševní výtok nebo podráždění, zarudnutí, otok a/nebo bolesti v jakékoli části těla. Váš lékař může dočasně ukončit léčbu.

• pokud jste měl(a) nebo máte jakékoli krvácivé problémy a pokud užíváte warfarin, fenprokumon nebo jiný lék, který ředí krev, aby se zabránilo vzniku tvorby krevních sraženin. Léčba přípravkem Stivarga může vést k vyššímu riziku krvácení. Před zahájením užívání přípravku Stivarga se lékař může rozhodnout provést krevní testy. Přípravek Stivarga může způsobit závažné krvácení v trávicím traktu, jako například v žaludku, krku, konečníku nebo ve střevech nebo v plicích, ledvinách, ústech, pochvě a/nebo mozku. Pokud se u Vás objeví následující příznaky, vyhledejte ihned lékařskou pomoc: krev ve stolici nebo tmavá stolice, krev v moči, bolest břicha, vykašlávání/zvracení krve.

• pokud máte závažné problémy s žaludkem a střevy (proděravění stěny trávicího traktu nebo píštěl), Váš lékař by měl rozhodnout o ukončení léčby přípravkem Stivarga. Pokud se u Vás objeví následující příznaky, vyhledejte ihned lékařskou pomoc: silná bolest břicha nebo bolest břicha, které neodeznívá, zvracení krve, červená nebo černá stolice.

• pokud se u Vás objeví bolest na hrudi nebo máte srdeční potíže. Před zahájením užívání přípravku Stivarga a během léčby lékař bude kontrolovat, jak dobře pracuje Vaše srdce. Pokud se u Vás objeví následující příznaky, vyhledejte ihned lékařskou pomoc, protože to mohou být známky srdeční příhody nebo sníženého průtoku krve srdcem: nepříjemný pocit nebo bolest na hrudi, které se mohou šířit mimo hrudník do ramen, paží, zad, krku, zubů, čelisti nebo břicha a mohou přijít a odeznít; dušnost, náhlé pocení s chladnou, vlhkou kůží, závrať nebo mdloby.

• pokud se u Vás objeví závažná a trvalá bolest hlavy, poruchy zraku, záchvaty (křeče), nedostatek energie, ospalost, poruchy vědomí nebo změna duševního stavu (jako je zmatenost, ztráta paměti nebo orientace), kontaktujte, prosím, ihned svého lékaře.

• pokud máte vysoký krevní tlak - přípravek Stivarga může zvyšovat krevní tlak. Lékař bude sledovat Váš krevní tlak před léčbou i během léčby a může Vám dát přípravek k léčbě vysokého krevního tlaku.

• pokud máte nebo jste měl(a) aneurysma (výduť, rozšíření a oslabení stěny cévy) nebo trhlinu ve stěně cévy.

• pokud máte nebo jste měl(a) poškození nejmenších krevních cév (trombotická mikroangiopatie (TMA)). Informujte lékaře, pokud se u Vás objeví horečka, únava, zmatenost, podlitiny, krvácení, ztráta zraku a epileptické záchvaty.

• pokud jste v nedávné době prodělal(a) nebo se chystáte podstoupit chirurgickou léčbu. Přípravek Stivarga může ovlivnit způsob hojení ran a dokud se nezhojí Vaše rána, může být nutné zastavit léčbu přípravkem Stivarga.

• pokud se u Vás objeví kožní potíže. Přípravek Stivarga může způsobit zarudnutí, bolest, otok nebo tvorbu puchýřů na dlaních nebo ploskách nohou. Pokud si všimnete jakýchkoli změn, kontaktujte svého lékaře. K léčbě příznaků Vám může lékař doporučit, abyste použil(a) krémy a/nebo vložky do bot a rukavice. Pokud se u Vás tento nežádoucí účinek objeví, může Váš lékař změnit dávku nebo až do zlepšení Vašeho stavu ukončit léčbu.

Předtím, než užijete přípravek Stivarga, řekněte svému lékaři, zda se Vás jakýkoli z těchto stavů týká. Může být nutná léčba těchto stavů a také mohou být provedena dodatečná vyšetření (viz také bod 4 „Možné nežádoucí účinky“).

Děti a dospívající Pro použití přípravku Stivarga u dětí a dospívajících v indikaci karcinomu tlustého střeva nebo konečníku, který se rozšířil do dalších částí těla, nejsou příslušné důvody. Bezpečnost a účinnost přípravku Stivarga u dětí a dospívajících v indikaci gastrointestinálních stromálních nádorů (GIST) nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Pro použití přípravku Stivarga u dětí a dospívajících v indikaci karcinom jater nejsou příslušné důvody.

Další léčivé přípravky a přípravek Stivarga Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To se týká i léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu nebo dostupné mimo lékárnu, jako jsou vitaminy, potravinové doplňky nebo rostlinné přípravky. Některé léky mohou ovlivnit způsob účinku přípravku Stivarga nebo přípravek Stivarga může ovlivnit účinky jiných léků a může vést k závažným nežádoucím účinkům. Zvláště informujte svého lékaře, pokud užíváte některé z následujícího seznamu léků či jakékoli jiné léky:

• některé přípravky k léčbě infekcí způsobených houbami (plísněmi) (např. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol a vorikonazol),
• některé přípravky k léčbě bolesti (např. kyselina mefenamová, diflunisal a kyselina niflumová),
• některé přípravky k léčbě bakteriálních infekcí (např. rifampicin, klarithromycin, telithromycin),
• přípravky obvykle používané k léčbě epilepsie (záchvatů) (např. fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital),
• methotrexát, což je přípravek obvykle používaný k léčbě nádorového onemocnění,
• rosuvastatin, fluvastatin, atorvastatin, což jsou přípravky obvykle používané k léčbě vysoké hladiny cholesterolu,
• warfarin nebo fenprokumon, což jsou přípravky obvykle používané k ředění krve,
• třezalka tečkovaná (přípravek dostupný také bez lékařského předpisu), rostlinný přípravek k léčbě deprese.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.

• Užívání přípravku Stivarga s jídlem a pitím Vyhněte se pití grapefruitové šťávy během užívání přípravku Stivarga. Může ovlivnit způsob účinku přípravku Stivarga.

Těhotenství, kojení a plodnost Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, informujte svého lékaře, protože přípravek Stivarga by měl být používán během těhotenství pouze tehdy, pokud je to nezbytně nutné. Lékař s Vámi probere možná rizika užívání přípravku Stivarga během těhotenství. Zabraňte otěhotnění během léčby přípravkem Stivarga, protože tento přípravek může poškodit Vaše nenarozené dítě. Jak ženy ve věku, kdy mohou otěhotnět, tak muži mají během léčby a minimálně osm týdnů po dokončení léčby používat účinnou antikoncepci. Během léčby přípravkem Stivarga nesmíte kojit své dítě, protože tento přípravek může ovlivnit růst a vývoj Vašeho dítěte. Informujte svého lékaře, pokud kojíte nebo plánujete kojit. Přípravek Stivarga může snižovat plodnost mužů i žen. Poraďte se s lékařem dříve, než začnete přípravek Stivarga užívat. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Není známo, zda přípravek Stivarga mění schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Neřiďte vozidlo ani neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud se u Vás objeví příznaky související s léčbou, které ovlivní Vaši schopnost soustředit se a reagovat. Důležité informace o některých složkách přípravku Stivarga Tento léčivý přípravek obsahuje 56,06 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) v denní dávce (4 tablety). To odpovídá 3 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělé. Tento léčivý přípravek obsahuje 1,68 mg sójového lecithinu v denní dávce (4 tablety).

3. Jak se přípravek Stivarga užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená denní dávka u dospělých je 4 tablety přípravku Stivarga 40 mg (160 mg regorafenibu).

Lékař může změnit Vaši dávku. Užívejte dávku přípravku Stivarga, kterou Vám lékař předepíše. Lékař Vás obvykle požádá, abyste užíval(a) přípravek Stivarga 3 týdny a pak ukončil(a) léčbu na 1 týden. To je 1 cyklus léčby.

Užívejte přípravek Stivarga ve stejnou denní dobu po lehkém (nízkotučném) jídle. Polkněte tabletu celou a zapíjejte ji vodou po lehkém jídle, které neobsahuje více než 30 % tuku. Příkladem lehkého (nízkotučného) jídla je 1 porce cereálií (asi 30 g), 1 sklenice odstředěného mléka, 1 plátek toastového chleba s džemem, 1 sklenice jablečného džusu a 1 šálek kávy nebo čaje (520 kalorií, 2 g tuku). Přípravek Stivarga neužívejte spolu s grapefruitovou šťávou (viz také část „Užívání přípravku Stivarga s jídlem a pitím“).

• V případě zvracení po podání regorafenibu byste neměl(a) užívat další tablety a měl(a) byste informovat svého lékaře.

Lékař možná bude muset snížit Vaši dávku nebo se rozhodne, že přeruší nebo trvale ukončí léčbu, pokud to bude nutné. Obvykle budete pokračovat v léčbě přípravkem Stivarga tak dlouho, dokud budete mít přínos z léčby a nebudete mít nepřijatelné nežádoucí účinky.

Pokud máte lehkou poruchu funkce jater, není nutná úprava dávkování. Pokud máte lehkou nebo středně těžkou poruchu funkce jater během léčby přípravkem Stivarga, bude Vás lékař pečlivě kontrolovat. Pokud máte těžkou poruchu funkce jater, neměl(a) byste být léčen(a) přípravkem Stivarga, protože u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje.

Není nutná úprava dávkování, pokud máte lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchu funkce ledvin. Jestliže jste užil(a) více přípravku Stivarga, než jste měl(a) Informujte ihned svého lékaře, pokud jste užil(a) více přípravku, než je předepsáno. Může být nutné lékařské ošetření a lékař Vám může ukončit léčbu přípravkem Stivarga.

Užití příliš velkého množství přípravku Stivarga může vyvolat některé nežádoucí účinky pravděpodobněji nebo s vyšší závažností, zvláště:

• kožní reakce (vyrážka, puchýře, zarudnutí, bolest, otok, svědění nebo olupování kůže),
• změny hlasu nebo chrapot (dysfonie),
• časté nebo řídké stolice (průjem),
• vředy v ústech (zánět sliznice),
• sucho v ústech,
• snížení chuti k jídlu,
• vysoký krevní tlak (hypertenze)
• nadměrná únava (vyčerpání).

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Stivarga Pokud zapomenete užít dávku, užijte ji co nejdříve, jak si vzpomenete, ve stejný den. Neužívejte dvě dávky přípravku Stivarga ve stejný den, abyste nahradil(a) vynechanou dávkou z předchozího dne. Informujte svého lékaře o každé vynechané dávce.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Tento přípravek může také ovlivnit výsledky některých krevních testů.

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky, které vedly k úmrtí, jsou:

• závažné problémy s játry (včetně selhání jater), krvácení, proděravění stěny trávicího traktu a

infekce. Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví některé z následujících příznaků: Problémy s játry Léčba přípravkem Stivarga může vést k vyššímu riziku závažných jaterních problémů. Vyhledejte ihned lékařskou pomoc, pokud si všimnete následujících příznaků:

• žlutavé zbarvení kůže a bělma očí,
• tmavá moč,
• zmatenost a/nebo dezorientace.

Mohou to být známky závažného poškození jater. Krvácení Přípravek Stivarga může způsobit závažné krvácení v trávicím traktu, jako je žaludek, jícen, konečník nebo střevo, nebo v plicích, ledvinách, ústech, pochvě a/nebo v mozku. Vyhledejte ihned lékařskou pomoc, pokud si všimnete následujících příznaků:

• krev ve stolici nebo tmavá stolice,

• krev v moči,

• bolest břicha,

• vykašlávání/zvracení krve.

• Mohou to být známky krvácení. Závažné žaludeční a střevní potíže (proděravění stěny trávicího traktu nebo píštěl) Vyhledejte ihned lékařskou pomoc, pokud si všimnete následujících příznaků:

• silná bolest břicha nebo žaludku, která neodeznívá,

• zvracení krve,

• červená nebo černá stolice. Mohou to být známky závažných žaludečních nebo střevních potíží.

Infekce

Léčba přípravkem Stivarga může vést ke zvýšenému riziku infekcí, zvláště močových cest, nosu, hrdla a plic. Léčba přípravkem Stivarga může také vést ke zvýšenému riziku plísňových infekcí sliznic, kůže nebo částí těla. Okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, pokus se u Vás objeví následující příznaky:

• vysoká horečka

• silný kašel s vykašláváním hlenu (sputa) i bez něj

• silná bolest v krku

• dušnost

• pálení/bolest při močení

• nezvyklý poševní výtok nebo podráždění

• zarudnutí, otok a/nebo bolest v jakékoli části těla. Mohou to být známky infekce. Další nežádoucí účinky přípravku Stivarga uvedené podle četnosti: Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihovat více než 1 z 10 uživatelů)

• snížení počtu krevních destiček s příznaky charakterizovanými snadnou tvorbou podlitin nebo krvácení (trombocytopenie)

• snížení počtu červených krvinek (anémie)

• snížení chuti k jídlu a příjmu potravy

• zvýšený krevní tlak (hypertenze)

• změny hlasu nebo chrapot (dysfonie)

• časté nebo řídké stolice (průjem)

• bolestivá nebo suchá ústa, bolestivý jazyk, vředy v dutině ústní (zánět sliznice dutiny ústní)

• nevolnost (pocit na zvracení)

• zvracení

• vysoké hladiny bilirubinu, což je látka vytvářená v játrech (hyperbilirubinemie)

• změny v množství enzymů tvořených v játrech, které mohou ukazovat na poruchu jater (zvýšení transamináz)

• zarudnutí, bolest, puchýře a otok dlaní nebo plosek nohou (kožní reakce ruka-noha)

• vyrážka

• slabost, nedostatek síly a energie, nadměrná únava a neobvyklá ospalost

• bolest (včetně bolesti břicha a bolesti zad)

• zácpa

• horečka

• snížení tělesné hmotnosti. Časté nežádoucí účinky (mohou postihovat až 1 z 10 uživatelů)

• snížení počtu bílých krvinek (leukopenie)

• snížená aktivita štítné žlázy (hypotyreóza)

• nízké hladiny draslíku, fosfátu, vápníku, sodíku nebo hořčíku v krvi (hypokalemie, hypofosfatemie, hypokalcemie, hyponatremie a hypomagnezemie)

• vysoká hladina kyseliny močové v krvi (hyperurikemie)

• ztráta tělesných tekutin (dehydratace)

• bolest hlavy

• třes

• poruchy nervů, které mohou způsobit změnu čití, jako je necitlivost, brnění, slabost nebo bolest (periferní neuropatie)

• poruchy chuti

• sucho v ústech

• pálení žáhy (gastroesofageální reflux)

• infekce nebo podráždění žaludku a střev (zánět žaludku nebo střev)

• vypadávání vlasů (alopecie)

• suchá kůže

• vyrážka s olupováním kůže (exfoliativní vyrážka)

• náhlý mimovolní stah svalů (svalové křeče)

• bílkovina v moči (proteinurie)

• vysoké hladiny určitých enzymů účastnících se trávení (zvýšení amylázy a lipázy)

• abnormální stav srážení krve (abnormální mezinárodní normalizovaný poměr INR). Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihovat až 1 ze 100 uživatelů)

• známky/příznaky alergické reakce mohou zahrnovat rozsáhlou těžkou vyrážku, nevolnost, horečku, dušnost, žloutenku, změny v látkách, které vytvářejí játra (hypersenzitivní reakce)

• srdeční příhoda, bolest na hrudi (srdeční infarkt a místní nedokrevnost)

• závažné zvýšení krevního tlaku způsobující bolest hlavy, zmatenost, rozmazané vidění, pocit na zvracení, zvracení a záchvaty (hypertenzní krize)

• zánět slinivky břišní, který se projeví bolestí v oblasti žaludku, pocitem na zvracení, zvracením a horečkou (pankreatitida)

• poruchy nehtů (změny nehtu jako jsou rýhy a/nebo třepení)

• mnohočetná vyrážka na kůži (erythema multiforme).

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihovat až 1 z 1 000 uživatelů)

• krevní sraženiny v malých krevních cévách (trombotická mikroangiopatie)
• určitý typ rakoviny kůže (keratoakanthom/spinocelulární karcinom kůže)
• bolest hlavy, zmatenost, záchvaty a ztráta zraku spojené s vysokým krevním tlakem nebo bez vysokého krevního tlaku (syndrom reverzibilní zadní encefalopatie/PRES)
• závažné reakce na kůži a/nebo sliznicích, které mohou zahrnovat bolestivé puchýře a horečku, včetně rozsáhlého odlupování kůže (Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza).

Není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit)

• rozšíření a oslabení stěny cévy nebo trhlina ve stěně cévy (aneurysmata a arteriální disekce)
• nedostatek energie, zmatenost, ospalost, třes, poruchy vědomí – tyto příznaky mohou být známkami toxicity pro mozek způsobené vysokými hladinami amoniaku v krvi (hyperamonemická encefalopatie)

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V .* Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Stivarga uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku lahvičky za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce. Po otevření lahvičky musí být přípravek po 7 týdnech zlikvidován. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Stivarga obsahuje

• Léčivou látkou je regorafenibum. Jedna potahovaná tableta obsahuje regorafenibum 40 mg.
• Dalšími složkami jsou: mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, magnesiumstearát, povidon 25 a koloidní bezvodý oxid křemičitý, červený oxid železitý (E 172), žlutý oxid železitý (E 172), sójový lecithin, makrogol 3350, částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, mastek a oxid titaničitý (E 171) (viz také bod „Důležité informace o některých složkách přípravku Stivarga“).

Jak přípravek Stivarga vypadá a co obsahuje toto balení Tablety přípravku Stivarga 40 mg jsou světle růžové a oválné s označením "BAYER" na jedné straně a "40" na druhé straně.

Každá lahvička obsahuje 28 potahovaných tablet. Přípravek Stivarga 40 mg tablety je k dispozici v balení obsahujícím jednu lahvičku nebo tři lahvičky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Vysoušedlo ponechte v lahvičce. Vysoušedlo je materiál, který vstřebává vlhkost. Je naplněné do malé nádobky a chrání tablety před vlhkostí. Držitel rozhodnutí o registraci Bayer AG 51368 Leverkusen Německo Výrobce Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België / Belgique / Belgien Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

България Байер България ЕООД Тел. +359(0)2-424 72 80

Česká republika Bayer s.r.o. Tel: +420 266 101 111

Danmark Bayer A/S Tlf: +00-0000-0000 23 50 00

Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49-(0)214-30 513 48

Eesti Bayer OÜ Tel: +372 655 85 65

Ελλάδα Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Τηλ:+30 210 618 75 00

España Bayer Hispania S.L. Tel: +00-0000-0000 65 00

France Bayer HealthCare Tél: +33-(0)800 87 54 54

Hrvatska Bayer d.o.o. Tel: + 385-(0)1-6599 900

Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 216 3300

Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 80 00

Italia Bayer S.p.A. Tel: +00-0000-0000 81

Κύπρος NOVAGEM Limited Τηλ: +357 22 48 38 58

Latvija SIA Bayer Tel: +371 67 84 55 63

Lietuva UAB Bayer Tel. +370 5 23 36 868

Luxembourg / Luxemburg Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Magyarország Bayer Hungária Kft. Tel.: +00-0000-0000 87-41 00

Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +00-0000-0000 44 62 05

Nederland Bayer B.V. Tel: +31-(0)23 799 1000

Norge Bayer AS Tlf. +47 23 13 05 00

Österreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0

Polska Bayer Sp. z o.o. Tel.: +00-0000-0000 35 00

Portugal Bayer Portugal Lda. Tel: +00-0000-0000 42 00

România SC Bayer SRL Tel: +40 21 529 59 00

Slovenija Bayer d. o. o. Tel.: +386-(0)1-58 14 400

Slovenská republika Bayer, spol. s r.o. Tel: +421 2 59 21 31 11

Suomi/Finland Bayer Oy Puh/Tel: +00-0000-0000 785 21

Sverige Bayer AB Tel: +46-(0)8-580 223 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com