PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Synagis 50 mg/0,5 ml injekční roztok Synagis 100 mg/1 ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml roztoku přípravku Synagis obsahuje palivizumabum 100 mg*.

Jedna 0,5ml injekční lahvička obsahuje palivizumabum 50 mg. Jedna 1ml injekční lahvička obsahuje palivizumabum 100 mg.

*Palivizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka získaná DNA technologií na hostitelských buňkách myšího myelomu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok. Roztok je čirý až mírně opalizující.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Synagis je indikován k prevenci závažného onemocnění dolních cest dýchacích, které vyžaduje hospitalizaci a je způsobené respiračním syncytiálním virem (RSV) u dětí s vysokým rizikem onemocnění RSV:

•  Děti narozené ve 35. týdnu těhotenství nebo dříve a jsou na začátku sezóny RSV mladší než 6 měsíců.
•  Děti mladší než 2 roky, u kterých byla potřebná léčba bronchopulmonální dysplazie v posledních 6 měsících.
•  Děti mladší než 2 roky s hemodynamicky významnou vrozenou srdeční vadou.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování Doporučené dávkování palivizumabu je 15 mg/kg tělesné hmotnosti, podávaných jednou měsíčně v očekávaném období rizika RSV v komunitě.

Celkový objem palivizumabu (udaný v ml) se podává v jednoměsíčních intervalech = tělesná hmotnost pacienta (v kg) znásobená koeficientem 0,15.

Je-li to možné, první dávka má být podána před začátkem sezóny RSV. Další dávky mají být podávány v měsíčních intervalech během sezóny. Účinnost palivizumabu v dávkách jiných než 15 mg/kg nebo při dávkování jiném než v měsíčních intervalech během RSV sezóny nebyla hodnocena.

Většina zkušeností, včetně zkušeností z klíčových klinických studií fáze III s palivizumabem, byla získána s 5 injekcemi podanými během jedné sezóny (viz bod 5.1). Existují omezené údaje o podávání více než 5 dávek (viz body 4.8, 5.1 a 5.2).

Ke snížení rizika opakované hospitalizace se doporučuje, aby se u dětí, které dostávají palivizumab a jsou hospitalizovány s RSV, pokračovalo v podávání měsíčních dávek palivizumabu po celou sezónu RSV.

• U dětí, kterým byl proveden srdeční bypass, se doporučuje podat injekci palivizumabu 15 mg/kg tělesné hmotnosti co nejdříve, jakmile jsou stabilizovány po operaci, aby byla zajištěna adekvátní koncentrace palivizumabu v séru. Další dávky se podávají v měsíčních intervalech po zbytek sezóny RSV u dětí, u kterých přetrvává vysoké riziko onemocnění RSV (viz bod 5.2).

Způsob podání Palivizumab se podává intramuskulárně přednostně do anterolaterální oblasti stehna. Palivizumab se nesmí běžně aplikovat do m. gluteus vzhledem k riziku poškození n. ischiadicus. Injekce musí být aplikována za standardních aseptických podmínek.

Objem větší než 1 ml musí být aplikován v rozdělených dávkách. Přípravek Synagis injekční roztok je určen k přímému použití. Pro instrukce týkající se požadavků na zvláštní zacházení viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6.1) nebo na jiné humanizované monoklonální protilátky.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Po podání palivizumabu byly hlášeny alergické reakce včetně velmi vzácných případů anafylaxe a anafylaktického šoku. V některých případech byly reakce fatální (viz bod 4.8).

Po podání palivizumabu musí být dostupné k okamžitému použití léčivé přípravky k léčbě závažných hypersenzitivních reakcí včetně anafylaxe a anafylaktického šoku.

Při středně těžkých až těžkých akutních infekcích nebo febrilních stavech je oprávněné odložení aplikace palivizumabu, pokud se tím podle mínění lékaře nepřivodí větší riziko pro pacienta. Lehké febrilní stavy, jako je např. lehká infekce horních cest dýchacích, obvykle není důvodem pro odložení aplikace palivizumabu.

Palivizumab musí být aplikován opatrně u pacientů s trombocytopenií nebo jinou poruchou hemokoagulace.

Účinnost palivizumabu při jeho podávání pacientům jako druhý cyklus léčby během následující sezóny RSV nebyla formálně sledována ve studii prováděné za tímto účelem. Možné riziko rozšíření infekce RSV v sezóně následující po sezóně, v níž byli pacienti léčeni palivizumabem, nebylo studiemi prováděnými za tímto účelem přesvědčivě vyloučeno.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie výslovně zaměřené na interakce s jinými léčivými přípravky nebyly prováděny. V klinické studii fáze III IMpact-RSV u populace předčasně narozených dětí s bronchopulmonální dysplazií byl obdobný podíl pacientů ve skupině užívající placebo a skupině s palivizumabem, kteří dostávali běžné dětské vakcíny, vakcínu proti chřipce, bronchodilatancia nebo kortikosteroidy. U pacientů používajících tyto látky nebyl pozorován další vzestup nežádoucích účinků.

Protože monoklonální protilátka je specifická pro RSV, nelze očekávat, že by palivizumab interferoval s imunitní odpovědí na vakcíny.

Palivizumab může interferovat s diagnostickými testy, založenými na imunologické detekci RSV, jako jsou některé testy, fungující na principu detekce antigenů. Palivizumab navíc inhibuje replikaci viru na buněčných kulturách a proto může také interferovat se sadami, obsahujícími virové kultury. Palivizumab však neovlivňuje testy založené na polymerázové řetězové reakci k detekci reverzní transkriptázy. Interference s testy může vést k falešně negativním výsledkům testů při diagnostice RSV. Z tohoto důvodu je třeba porovnat obdržené výsledky diagnostických testů s klinickým stavem pacienta, aby bylo možno dále rozhodnout o léčbě.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Není relevantní. Přípravek Synagis není indikován pro použití u dospělých. Údaje o podávání přípravku vzhledem k fertilitě, těhotenství a kojení nejsou k dispozici.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není relevantní.
• 4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejzávažnější nežádoucí reakce vyskytující se u palivizumabu jsou anafylaxe a jiné akutní hypersenzitivní reakce. Časté nežádoucí reakce vyskytující se u palivizumabu jsou horečka, vyrážka a reakce v místě vpichu injekce.

Seznam nežádoucích reakcí v tabulce Nežádoucí reakce (klinické i laboratorní) jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence (velmi časté  1/10; časté  1/100 až  1/10; méně časté  1/1 000 až  1/100; vzácné  1/10 000 až  1/1 000) ve studiích prováděných u dětí předčasně narozených a s bronchopulmonální dysplazií,

• a u pediatrických pacientů s vrozenou srdeční vadou. Nežádoucí reakce identifikované ze sledování po uvedení na trh jsou hlášeny dobrovolně z populace

• o nejisté velikosti; není vždy možné spolehlivě určit jejich frekvenci nebo stanovit příčinnou souvislost s podáním palivizumabu. Frekvence těchto nežádoucích reakcí, jak jsou prezentovány v tabulce níže, byla stanovena s použitím údajů o bezpečnosti ze dvou registračních klinických studií. Výskyt těchto nežádoucích reakcí v těchto studiích neukázal žádný rozdíl mezi skupinou palivizumabu a placeba a reakce neměly souvislost s lékem.

• Pro celkový popis studie viz bod 5.1 Klinické studie # Nežádoucí účinek zjištěný z postmarketingového sledování

Popis vybraných nežádoucích reakcí Zkušenosti po uvedení přípravku na trh Po uvedení přípravku na trh bylo provedeno hodnocení závažných nežádoucích reakcí spontánně hlášených během léčby palivizumabem v období mezi lety 1998 a 2002, což představuje 4 sezóny RSV. Celkem bylo obdrženo 1 291 závažných hlášení, kdy palivizumab byl podán v souladu se svými indikacemi a délka léčby trvala jednu sezónu. K nástupu nežádoucí reakce došlo po šesté nebo další dávce léku pouze u 22 z těchto hlášení (15 případů po šesté dávce, 6 po sedmi dávkách a 1 případ po

• osmé dávce). Tyto nežádoucí reakce byly povahou podobné těm, které se vyskytly po úvodních

• 5 dávkách.

• U skupiny téměř 20 000 kojenců sledovaných v registru compliance pacientů v období mezi lety 1998 a 2000 byl monitorován plán léčby palivizumabem a nežádoucí reakce. V této skupině dostalo 1 250 zařazených kojenců 6 injekcí, 183 kojenců dostalo 7 injekcí a 27 kojenců dostalo 8 nebo 9 injekcí. Nežádoucí reakce pozorované u pacientů po šesté nebo další dávce byly z hlediska charakteru a frekvence obdobné jako nežádoucí reakce po úvodních 5 dávkách.

• V malé otevřené prospektivní studii se 14 subjekty, které dostaly 6 dávek, byly hlášeny nežádoucí účinky v souladu se známým bezpečnostním profilem palivizumabu.

• V observační postmarketingové databázové studii bylo pozorováno malé zvýšení frekvence astmatu

• u předčasně narozených dětí, které dostávaly palivizumab; příčinná souvislost je nicméně nejistá.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických studiích dostaly tři děti dávku vyšší než 15 mg/kg tělesné hmotnosti. Šlo o dávky 20,25 mg/kg, 21,1 mg/kg a 22,27 mg/kg. V těchto případech nebyly zjištěny žádné zdravotní následky.

Během postmarketingových zkušeností bylo hlášeno předávkování dávkami až do výše 85 mg/kg

• a v některých případech byly hlášeny nežádoucí reakce, které se neliší od nežádoucích reakcí pozorovaných v dávce 15 mg/kg (viz bod 4.8). V případě předávkování je doporučeno, aby byly

• u pacienta sledovány jakékoli známky nebo příznaky nežádoucích reakcí nebo účinků a aby byla okamžitě zahájena vhodná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hyperimunní séra a imunoglobuliny, antivirové monoklonální protilátky, ATC kód: J06BD01

Palivizumab je humanizovaná IgG1K monoklonální protilátka cílená na epitop v místě A antigenu fuzového proteinu respiračního syncytiálního viru (RSV). Tato humanizovaná monoklonální protilátka se skládá z lidských (95 %) a z myších (5 %) sekvencí protilátek. Má silný neutralizující a fuzi inhibující účinek proti A i B subtypu RSV.

Sérové koncentrace palivizumabu přibližně 30 µg/ml způsobí zhruba 99% snížení replikace RSV

• v plicích na modelu křečka bavlníkového.

In vitro studie protivirové aktivity Protivirová aktivita palivizumabu byla hodnocena mikroneutralizačním testem, ve kterém byly zvyšující se koncentrace protilátek inkubovány s RSV před přidáním lidských epiteliálních buněk Hep-2. Po 4–5denní inkubaci byl RSV antigen měřen pomocí testu s enzymem vázaným na imunosorbent (ELISA). Neutralizační titr (50% efektivní koncentrace [EC50]) je vyjádřen jako koncentrace protilátek nutná ke snížení detekce RSV antigenu o 50 % ve srovnání s neléčenými virem infikovanými buňkami. Palivizumab vykázal medián hodnot EC50 0,65 g/ml (průměr [standardní odchylka] = 0,75 [0,53] g/ml; n=69, rozmezí 0,07–2,89 g/ml) proti klinickým izolátům RSV A a 0,28 g/ml (průměr [standardní odchylka] = 0,35 [0,23] g/ml; n=35, rozmezí 0,03–0,88 g/ml) proti klinickým izolátům RSV B. Většina testovaných klinických RSV izolátů (n=96) byla shromážděna od subjektů ve Spojených státech amerických.

Rezistence Palivizumab váže vysoce konzervovanou část extracelulární oblasti zralého RSV F proteinu, označovanou jako antigenní místo II nebo A antigenní místo, které obsahuje aminokyseliny 262 až 275. V analýze genotypu 126 klinických izolátů u 123 dětí, u kterých selhala imunoprofylaxe, bylo

• u všech RSV mutací, které vykazují rezistenci k palivizumabu (n=8), prokázáno, že obsahují změny aminokyselin v této části F proteinu. Nebyly prokázány žádné polymorfní nebo nepolymorfní změny sekvence mimo A antigenní místo na RSV F proteinu, které by dodaly RSV rezistenci k neutralizaci palivizumabem. Nejméně jedna ze substitucí spojená s rezistencí k palivizumabu, N262D, K272E/Q nebo S275F/L, byla identifikována v těchto 8 RSV klinických izolátech u subjektů, u kterých selhala imunoprofylaxe, což vedlo k 6,3% frekvenci kombinované mutace spojené s rezistencí. Přezkoumání klinických nálezů neodhalilo žádnou spojitost mezi změnami sekvence antigenního místa A a závažností RSV onemocnění mezi dětmi s imunoprofylaxí palivizumabem, u kterých se rozvinulo RSV onemocnění dolního dýchacího traktu. Analýza 254 klinických RSV izolátů shromážděných od subjektů bez imunoprofylaxe odhalila substituce spojené s rezistencí palivizumabu u 2 subjektů (1 s N262D a 1 s S275F), což vedlo k 0,79% frekvenci mutace spojené s rezistencí. Imunogenita Ve studii IMpact-RSV byl výskyt protilátek proti palivizumabu pozorován přibližně u 1 % pacientů

• v prvním cyklu léčby. Byl přechodný, s nízkými titry a ustoupil přesto, že bylo pokračováno

• v podávání (první a druhá sezóna). Ve druhé sezóně nebyly protilátky detekovatelné u 55 z 56 dětí (včetně 2 dětí s titry protilátek v první sezóně). Imunogenita nebyla ve studii u dětí s vrozenou srdeční vadou sledována. Protilátky k palivizumabu byly hodnoceny ve čtyřech následných studiích u 4 337 pacientů (v těchto studiích byly zahrnuty děti narozené v 35. týdnu gestace nebo dříve a ve věku

• 6 měsíců či méně, nebo 24 měsíců či méně s bronchopulmonální dysplazií, případně s hemodynamicky významnou vrozenou srdeční vadou) a byly pozorovány u 0 % – 1,5 % pacientů v různých časových obdobích studií. Nebyla pozorována příčinná souvislost mezi přítomností protilátek a výskytem nežádoucích účinků. Tvorba protilátek proti léčivu zřejmě tedy není klinicky významná.

Studie s palivizumabem ve formě lyofilizátu V placebem kontrolované studii zaměřené na profylaxi onemocnění RSV (IMpact-RSV studie) u 1 502 vysoce rizikových dětí (1 002 dětí dostávalo přípravek Synagis a 500 dětí placebo) snížilo 5 měsíčních dávek 15 mg/kg palivizumabu incidenci hospitalizací pro RSV o 55 % (p = < 0,001). Frekvence hospitalizací u skupiny, která dostávala placebo byla 10,6 %. Z toho vyplývá, že absolutní snížení rizika činilo 5,8 %, to znamená, že při léčbě 17 pacientů je zabráněno jedné hospitalizaci. Závažnost onemocnění RSV u hospitalizovaných dětí, navzdory profylaxi palivizumabem, vyjádřená

počtem dní strávených na JIP na 100 dětí a počtem dní na mechanické ventilaci na 100 dětí, nebyla ovlivněna.

Do dvou oddělených studií hodnotících bezpečnost palivizumabu podávaného ve druhé sezóně RSV bylo zařazeno celkem 222 dětí. Poprvé dostávalo 103 dětí injekce palivizumabu v měsíčním intervalu a 119 dětí dostávalo palivizumab ve dvou po sobě následujících sezónách. Z hlediska imunogenity nebyl ani v jedné studii pozorován žádný rozdíl mezi jednotlivými skupinami. Jelikož však účinnost palivizumabu po jeho podání pacientům jako druhý cyklus léčby během následující sezóny RSV nebyla výslovně sledována ve studii prováděné za tímto účelem, platnost těchto údajů z hlediska účinnosti není známa.

V otevřené prospektivní studii byla hodnocena farmakokinetika a imunogenita po podání 6 dávek palivizumabu během jedné sezóny RSV. Farmakokinetické údaje ukázaly, že adekvátní průměrnéhladiny palivizumabu bylo dosaženo u všech 14 dětí, u nichž byly k dispozici údaje o 30denních minimálních koncentracích v séru po šesté dávce (viz bod 5.2). U těchto 14 účastníků nebylo pozorováno žádné významné zvýšení titru protilátek proti palivizumabu. Po druhé dávce palivizumabu byly u jednoho dítěte pozorovány přechodně nízké hladiny protilátek proti palivizumabu, které poklesly na nedetekovatelnou hladinu po páté a sedmé dávce.

V placebem kontrolované studii u 1 287 pacientů ve věku  24 měsíců s hemodynamicky významnou vrozenou srdeční vadou (639 pacientů léčeno přípravkem Synagis a 648 pacientů dostávalo placebo) snížilo 5 dávek přípravku Synagis (15 mg/kg) podávaných v měsíčních intervalech výskyt hospitalizací pro infekci RSV o 45 % (p = 0,003) (studie u pacientů s vrozenou srdeční vadou). Ve skupinách byly rovnoměrně zastoupeny děti s cyanózou i bez cyanózy. Poměr hospitalizací byl ve skupině používající placebo 9,7 % a ve skupině s přípravkem Synagis 5,3 %. U sekundárních výsledných ukazatelů týkajících se účinnosti bylo prokázáno významné snížení ve skupině s přípravkem Synagis v porovnání s placebem, a to při sledování celkového počtu dní hospitalizace pro infekci RSV (snížení o 56 %, p = 0,003) a celkového počtu dní s RSV, kdy byla zvýšená potřeba oxygenoterapie (snížení o 73 %, p = 0,014) na 100 dětí.

• U mladších dětí s hemodynamicky významným kongenitálním onemocněním srdce, (congenital heart disease (HSCHD)), byla provedena retrospektivní observační studie, která porovnávala výskyt primárně závažných nežádoucích účinků, (primary serious adverse events (PSAEs)), definovaných jako infekce, arytmie a úmrtí, mezi skupinami dětí před provedením korektivní operace, rozdělenými dle věku a typu srdeční léze, kterým buď byl (1 009) nebo nebyl podán přípravek Synagis k profylaxi. Incidence arytmií a úmrtí jakožto PSAEs byly obdobné jak u dětí, kterým byla profylaxe podána, tak

• u dětí, kterým podána nebyla. Incidence infekcí jakožto PSAEs byla nižší u dětí, kterým byla profylaxe podána, v porovnání s těmi, jimž podána nebyla. Výsledky studie neprokázaly zvýšení rizika závažných infekcí, těžkých arytmií nebo úmrtí u dětí s HSCHD, jimž byl podán přípravek Synagis z důvodů profylaxe v porovnání s těmi, kterým profylaxe podána nebyla.

Studie s palivizumabem ve formě injekčního roztoku Byly provedeny dvě klinické studie k přímému srovnání palivizumabu ve formě injekčního roztoku a lyofilizátu. V první studii dostávalo všech 153 předčasně narozených dětí obě formy v různém pořadí. Ve druhé studii dostávalo 211 předčasně narozených dětí nebo dětí s chronickým onemocněním plic injekční roztok palivizumabu a 202 lyofilizovaný palivizumab. Ve dvou dalších studiích byl injekční roztok palivizumabu použit jako aktivní kontrola (3 918 pediatrických pacientů) k vyhodnocení zkoumané monoklonální protilátky pro profylaxi závažného RSV onemocnění

• u předčasně narozených dětí nebo dětí s BPD nebo hemodynamicky významným srdečním onemocněním (CHD) (viz níže další podrobnosti ohledně těchto dvou studií). Celkový výskyt a schéma nežádoucích reakcí, ukončení podávání hodnoceného přípravku kvůli nežádoucím reakcím a počet úmrtí hlášených v těchto klinických studiích byly srovnatelné s údaji pozorovanými během klinických programů pro lyofilizovanou formu. Žádné úmrtí nebylo považováno za související s palivizumabem a žádné nové nežádoucí reakce nebyly během těchto studií identifikovány.

Předčasně narozené děti a děti s chronickým plicním onemocněním z důvodu nezralosti (CLDP): tato studie, provedená ve 347 centrech v Severní Americe, Evropské unii a 10 dalších zemích, studovala

pacienty ve věku  24 měsíců s CLDP a pacienty předčasně narozené (v gestačním věku  35 týdnů), kterým bylo při vstupu do studie 6 měsíců nebo méně. Pacienti s hemodynamicky významným srdečním onemocněním byli z náboru do této studie vyloučeni a byli studováni ve zvláštní studii.

• V této studii byli pacienti randomizováni k aplikaci 5 měsíčních injekcí injekčního roztoku palivizumabu v dávce 15 mg/kg (n=3 306) použitého jako aktivní kontrola zkoumané monoklonální protilátky (n=3 329). Pacienti byli sledováni z hlediska bezpečnosti a účinnosti po dobu 150 dnů. 98 % všech pacientů, kteří dostávali palivizumab, dokončilo studii a 97 % dostalo všech 5 injekcí. Hlavním sledovaným cílem byla incidence hospitalizace v důsledku infekce RSV. Hospitalizace nemocných s RSV se vyskytly u 62 z 3 306 (1,9 %) pacientů ve skupině palivizumabu. Výskyt hospitalizací nemocných s RSV pozorovaný u pacientů zahrnutých s diagnózou CLDP byl 28/723 (3,9 %) a u pacientů zahrnutých s diagnózou předčasného narození bez CLDP byl 34/2 583 (1,3 %).

Studie 2 u dětí s CHD: tato studie, provedená ve 162 centrech v Severní Americe, Evropské unii a 4 dalších zemích během dvou RSV sezón, studovala pacienty ve věku  24 měsíců s hemodynamicky významným CHD. V této studii byli pacienti randomizováni k aplikaci 5 měsíčních injekcí injekčního roztoku palivizumabu v dávce 15 mg/kg (n=612) použitého jako aktivní kontrola zkoumané monoklonální protilátky (n=624). Pacienti byli rozděleni podle srdečního poškození (s cyanózou vs. ostatní) a byli sledováni z hlediska bezpečnosti a účinnosti po dobu 150 dnů. 97 % všech pacientů, kteří dostávali palivizumab, dokončilo studii a 95 % dostalo všech 5 injekcí. Hlavním sledovaným cílem bylo shrnutí nežádoucích reakcí a závažné nežádoucí reakce, a sekundárním sledovaným cílem byl výskyt hospitalizací nemocných s RSV. Incidence hospitalizací nemocných s RSV byl 16 z 612 (2,6 %) ve skupině palivizumabu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Palivizumab ve formě lyofilizátu Ve studiích u dospělých dobrovolníků byl farmakokinetický profil palivizumabu obdobný jako

• u lidských IgG1 protilátek co se týče distribučního objemu (průměrné hodnoty 57 ml/kg) a biologického poločasu (průměrná délka 18 dní). Ve studiích zaměřených na profylaxi u předčasně narozených dětí a dětí s bronchopulmonální dysplazií byl průměrný biologický poločas palivizumabu 20 dní a intramuskulární dávky 15 mg/kg palivizumabu podávané v měsíčních intervalech vedly k průměrným hodnotám třicetidenní minimální sérové koncentrace léčivé látky přibližně 40 μg/ml po první injekci, přibližně 60 μg/ml po druhé injekci a přibližně 70 μg/ml po třetí a čtvrté injekci. Ve studii u pacientů s vrozenou srdeční vadou intramuskulární dávky 15 mg/kg palivizumabu podávané
• v měsíčních intervalech vedly k průměrným hodnotám třicetidenní minimální sérové koncentrace léčivé látky přibližně 55 μg/ml po první injekci a přibližně 90 μg/ml po čtvrté injekci.

V otevřené prospektivní studii hodnotící farmakokinetiku při podávání 6 měsíčních dávek palivizumabu 15 mg/kg intramuskulárně, byly průměrné 30denní minimální sérovékoncentrace přibližně 40 µg/ml po první dávce, 120 µg/ml po čtvrté dávce a 140 µg/ml po šesté dávce.

U 139 dětí ve studii s vrozenou srdeční vadou, které používaly palivizumab a byl jim proveden kardiopulmonální bypass a byly u nich k dispozici párové vzorky séra, byla průměrná koncentrace palivizumabu v séru přibližně 100 μg/ml před srdečním bypassem a po provedení bypassu poklesla přibližně na 40 μg/ml.

Palivizumab ve formě injekčního roztoku Farmakokinetika a bezpečnost palivizumabu ve formě roztoku a palivizumabu v lyofilizované formě, po intramuskulárním podání 15 mg/kg, byly srovnávány ve zkřížené studii u 153 předčasně narozených (v gestačním věku  35 týdnů) dětí ve věku  6 měsíců. Výsledky této studie ukázaly, že minimální sérové koncentrace palivizumabu byly podobné u kapalné a lyofilizované formy, a byla demonstrována bioekvivalence formy roztoku a lyofilizátu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie po podání jedné dávky léku byly prováděny u opic kmene cynomolgus (maximální dávka činila 30 mg/kg), u králíků (maximální dávka 50 mg/kg) a u potkanů (maximální dávka 840 mg/kg). Nebyly zjištěny žádné významné nálezy.

Studie prováděné u hlodavců neprokázaly při zvolených experimentálních podmínkách žádné známky zvýšení replikace RSV nebo patologických změn indukovaných RSV, případně tvorby únikových mutací virů v přítomnosti palivizumabu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek

Histidin Glycin Voda pro injekci

• 6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky.
• 6.3 Doba použitelnosti 3 roky.
• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

• 6.5 Druh obalu a velikost balení

Lahvičky k jednorázovému použití: objem 3 ml, čirá bezbarvá skleněná injekční lahvička (sklo typu I) s chlorobutylovou zátkou a odtrhávacím uzávěrem, obsahující 0,5 ml nebo 1 ml injekčního roztoku.

Balení po 1 ks.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Neřeďte přípravek. Lahvičkou netřepejte.

Obě injekční lahvičky 0,5 ml i 1 ml obsahují větší množství roztoku, což umožňuje odebrání přesné dávky 50 mg nebo 100 mg.

Pro podání odstraňte odtrhávací uzávěr lahvičky, pryžovou zátku očistěte 70% ethanolem nebo podobnou dezinfekcí. Injekční jehlou propíchněte zátku lahvičky a naberte do stříkačky příslušný objem roztoku.

Injekční roztok palivizumabu neobsahuje konzervační činidla, je určen k jednorázovému použití a má být použit okamžitě po nasátí dávky do stříkačky.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/99/117/003
• EU/1/99/117/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. srpna 1999 Datum posledního prodloužení: 27. července 2009

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

• A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky Boehringer Ingelheim Pharma GmbH  Co. KG D-88397 Biberach an der Riss Německo AstraZeneca Pharmaceuticals Limited Partnership (AZPLP) 660 MedImmune Court / 633 Research Court, Frederick, Maryland, USA Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží AbbVie S.r.l. 104010 Campoverde di Aprilia (LT) Itálie

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE  Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

 Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•  na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
•  při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Synagis 50 mg/0,5 ml injekční roztok palivizumabum

Jedna 0,5ml injekční lahvička obsahuje palivizumabum 50 mg. Koncentrace injekčního roztoku je 100 mg/ml.

Také obsahuje: histidin, glycin a vodu pro injekci.

injekční roztok 50 mg/0,5 ml

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Netřepejte.

Intramuskulární podání Injekční lahvička k jednorázovému použití.

• EU/1/99/117/003

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

Synagis 100 mg/1 ml injekční roztok palivizumabum

Jedna 1ml injekční lahvička obsahuje palivizumabum 100 mg. Koncentrace injekčního roztoku je 100 mg/ml.

Také obsahuje: histidin, glycin a vodu pro injekci.

injekční roztok 100 mg/1 ml

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Netřepejte.

Intramuskulární podání Injekční lahvička k jednorázovému použití.

• EU/1/99/117/004

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

Synagis 50 mg/0,5 ml injekční roztok palivizumabum i.m.

AstraZeneca

EXP

Lot

100 mg/ml

Synagis 100 mg/1 ml injekční roztok palivizumabum i.m.

AstraZeneca

EXP

Lot

100 mg/ml

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Synagis 50 mg/0,5 ml injekční roztok Synagis 100 mg/1 ml injekční roztok Léčivá látka: palivizumabum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vaše dítě začne tento přípravek používat, protože obsahuje důležité údaje pro Vás a Vaše dítě.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si u Vašeho dítěte všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Synagis a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než bude Vašemu dítěti podán přípravek Synagis
3. Jak bude moje dítě dostávat přípravek Synagis
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Synagis uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Synagis a k čemu se používá

Přípravek Synagis obsahuje léčivou látku, zvanou palivizumab, což je protilátka, která účinkuje specificky proti viru, který se nazývá respirační syncytiální virus, RSV.

U Vašeho dítěte je vysoké riziko onemocnění chorobou, která je způsobená virem nazývaným respirační syncytiální virus (RSV).

Děti, u kterých je velká pravděpodobnost, že onemocní závažným onemocněním RSV (vysoce rizikové děti), zahrnují děti narozené předčasně (35 týdnů nebo méně) nebo děti narozené s určitými srdečními nebo plicními problémy.

Přípravek Synagis je lék, který pomáhá chránit Vaše dítě proti závažnému onemocnění RSV.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než bude Vašemu dítěti podán

přípravek Synagis

Nepodávejte Vašemu dítěti přípravek Synagis Jestliže je alergické na palivizumab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou

• v bodě 6). Známky a příznaky závažné alergické reakce zahrnují:

• závažnou vyrážku, kopřivku nebo svědění kůže

• otok rtů, jazyka nebo obličeje

• zúžení v oblasti hrdla, obtížné polykání

• obtížné, rychlé nebo nepravidelné dýchání

• namodralé zabarvení kůže, rtů nebo pod nehty

• svalovou slabost nebo ochablost

• pokles krevního tlaku

• pasivitu.

Upozornění a opatření Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Synagis je zapotřebí

• necítí-li se Vaše dítě dobře. Sdělte prosím Vašemu lékaři, že se Vaše dítě necítí dobře, a proto by podání přípravku Synagis mělo být odloženo.

• trpí-li Vaše dítě jakýmkoli krvácivým onemocněním, protože injekce přípravku Synagis se obvykle podává do stehenního svalu.

Další léčivé přípravky a přípravek Synagis Není známo, že by se přípravek Synagis vzájemně ovlivňoval s jinými léky. Přesto však informujte svého lékaře před zahájením léčby přípravkem Synagis o všech lécích, které Vaše dítě v současné době užívá.

3. Jak bude moje dítě dostávat přípravek Synagis

Jak často bude moje dítě dostávat přípravek Synagis? Přípravek Synagis má Vaše dítě dostávat v dávce 15 mg/kg tělesné hmotnosti jednou měsíčně po celou dobu přetrvávání rizika infekce RSV. K zajištění nejlepší ochrany Vašeho dítěte je nezbytné, abyste dodržoval(a) pokyny Vašeho lékaře o tom, kdy si přijít pro další dávky přípravku Synagis.

Pokud Vaše dítě podstoupí operaci srdce (srdeční operaci typu bypassu), může po operaci dostat navíc další dávku přípravku Synagis. Poté se může Vaše dítě vrátit zpět k původně plánovanému dávkování.

Jak bude moje dítě dostávat přípravek Synagis? Přípravek Synagis bude podán Vašemu dítěti injekcí do svalu, nejčastěji na vnější straně stehna.

Co máte udělat, pokud Vaše dítě vynechá jednu injekci přípravku Synagis? Pokud Vaše dítě vynechá jednu injekci, kontaktujte co nejdříve Vašeho lékaře. Jedna injekce přípravku Synagis dokáže ochránit Vaše dítě zhruba na dobu 1 měsíce, a pak je nezbytné podat další injekci.

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), jak bude tento přípravek Vašemu dítěti podáván, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Přípravek Synagis může způsobovat závažné nežádoucí účinky včetně:

•  závažných alergických reakcí, taková reakce může být život ohrožující nebo smrtelná (viz bod „Nepodávejte Vašemu dítěti přípravek Synagis“ pro seznam známek a příznaků).
•  neobvyklých modřin nebo skupin drobných červených teček na kůži.

Zavolejte svému lékaři nebo si obstarejte lékařskou pomoc ihned, jakmile se u Vašeho dítěte po podání jakékoli dávky přípravku Synagis objeví nežádoucí účinky uvedené výše.

Další nežádoucí účinky Velmi časté (postihují nejméně 1 z 10 pacientů):

•  vyrážka
•  horečka Časté (postihují 1 až 10 ze 100 pacientů):
•  bolest, zarudnutí nebo otok v místě vpichu injekce
•  vynechávání dechu nebo jiné dýchací obtíže Méně časté (postihují méně než 1 pacienta ze 100):
•  křeče
•  kopřivka

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Synagis uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a injekční lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Synagis obsahuje

• Léčivou látkou je palivizumabum. Jeden ml injekčního roztoku Synagis obsahuje palivizumabum 100 mg.
• Jedna 0,5ml injekční lahvička obsahuje palivizumabum 50 mg.
• Jedna 1ml injekční lahvička obsahuje palivizumabum 100 mg.
• Dalšími složkami jsou histidin, glycin a voda pro injekci.

Jak přípravek Synagis vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Synagis injekční roztok je čirý nebo mírně opalizující roztok a je dostupný v 0,5ml nebo 1ml injekčních lahvičkách. Balení po 1 ks.

Držitel rozhodnutí o registraci AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko

Výrobce AbbVie S.r.l. 04011 Campoverde di Aprilia (LT) Itálie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

België/Belgique/Belgien AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11

Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550

България АстраЗенека България ЕООД Teл.: +359 2 44 55 000

Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o Tel: +420 222 807 111

Danmark AstraZeneca A/S Tlf: +45 43 66 64 62

Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 40 809034100

Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600

Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 2 106871500

España AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00

France AstraZeneca Tél: +33 1 41 29 40 00

Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000

Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Italia AstraZeneca S.p.A. Tel: +39 02 00704500

Κύπρος Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305

Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

Luxembourg/Luxemburg AstraZeneca S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500

Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000

Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 85 808 9900

Norge AstraZeneca AS Tlf: +47 21 00 64 00

Österreich AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0

Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00

Portugal AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00

România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41

Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600

Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777

Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010

Sverige AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000

United Kingdom (Northern Ireland) AstraZeneca UK Ltd Tel: +44 1582 836 836

Tato příbalová informace byla naposledy revidována v

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky: Návod k přípravě

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Palivizumab se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky nebo rozpouštědly. Obě injekční lahvičky 0,5 ml i 1 ml obsahují větší množství roztoku, což umožňuje odebrání přesné dávky 50 mg nebo 100 mg.

Neřeďte přípravek. Lahvičkou netřepejte.

Pro podání odstraňte odtrhávací uzávěr lahvičky a pryžovou zátku očistěte 70% ethanolem nebo podobnou dezinfekcí. Injekční jehlou propíchněte zátku lahvičky a naberte do stříkačky příslušný objem roztoku. Injekční roztok palivizumabu neobsahuje konzervační činidla, je určen k jednorázovému použití a má být použit okamžitě po nasátí dávky do stříkačky.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Palivizumab se podává jednou měsíčně intramuskulárně, přednostně do anterolaterální oblasti stehna. Injekce se nesmí podávat rutinně do hýžďového svalu, vzhledem k riziku poškození sedacího nervu. Injekce se musí podávat standardní aseptickou technikou. Je-li objem injekce větší než 1 ml, musí být podán v oddělených dávkách. Při používání palivizumabu 100 mg/1 ml se celkový objem palivizumabu (udaný v ml) podává

• v jednoměsíčních intervalech = tělesná hmotnost pacienta (v kg) znásobená koeficientem 0,15. Například u dítěte o tělesné hmotnosti 3 kg bude kalkulace následující: (3 x 0,15) ml = 0,45 ml palivizumabu měsíčně.