PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Synjardy 5 mg/850 mg potahované tablety Synjardy 5 mg/1 000 mg potahované tablety Synjardy 12,5 mg/850 mg potahované tablety Synjardy 12,5 mg/1 000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Synjardy 5 mg/850 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje 5 mg empagliflozinu a 850 mg metformin-hydrochloridu. Synjardy 5 mg/1 000 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje 5 mg empagliflozinu a 1 000 mg metformin-hydrochloridu. Synjardy 12,5 mg/850 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje 12,5 mg empagliflozinu a 850 mg metformin-hydrochloridu. Synjardy 12,5 mg/1 000 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje 12,5 mg empagliflozinu a 1 000 mg metformin-hydrochloridu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta). Synjardy 5 mg/850 mg potahované tablety

Nažloutlé, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „S5“ a logem společnosti Boehringer Ingelheim na jedné straně a „850“ na straně druhé (délka tablety: 19,2 mm, šířka tablety: 9,4 mm).

Synjardy 5 mg/1 000 mg potahované tablety Hnědožluté, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „S5“ a logem společnosti Boehringer Ingelheim na jedné straně a „1000“ na straně druhé (délka tablety: 21,1 mm, šířka tablety: 9,7 mm). Synjardy 12,5 mg/850 mg potahované tablety Narůžovělé, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „S12“ a logem společnosti Boehringer Ingelheim na jedné straně a „850“ na straně druhé (délka tablety: 19,2 mm, šířka tablety: 9,4 mm). Synjardy 12,5 mg/1 000 mg potahované tablety Hnědofialové, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „S12“ a logem společnosti Boehringer Ingelheim na jedné straně a „1000“ na straně druhé (délka tablety: 21,1 mm, šířka tablety: 9,7 mm).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Synjardy je indikován u dospělých a dětí ve věku 10 let a starších k léčbě onemocnění diabetes mellitus II. typu jako doplněk diety a tělesného cvičení:

• u pacientů nedostatečně kontrolovaných na maximální tolerované dávce metforminu podávaného v monoterapii
• v kombinaci s jinými léčivými přípravky k léčbě diabetu u pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem a těmito léčivými přípravky
• u pacientů, kteří jsou již léčeni kombinací empagliflozinu a metforminu v samostatných tabletách.

Výsledky studií týkající se kombinací a účinků na kontrolu glykemie, kardiovaskulárních příhod a studované populace, viz body 4.4, 4.5 a 5.1.

• 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dospělí s normální funkcí ledvin (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2)

Doporučená dávka přípravku je jedna tableta dvakrát denně. Dávku je třeba zvolit dle pacientova současného léčebného režimu, účinnosti a snášenlivosti za použití doporučené denní dávky 10 mg nebo 25 mg empagliflozinu a nepřekročení maximální doporučené denní dávky metforminu.

• U pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem (v monoterapii nebo v kombinaci s jinými léčivými přípravky k léčbě diabetu)

• U pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem v monoterapii nebo v kombinaci s jinými léčivými přípravky k léčbě diabetu musí doporučená úvodní dávka přípravku Synjardy poskytnout

5 mg empagliflozinu dvakrát denně (denní dávka 10 mg) a dávku metforminu podobnou dávce, kteroujiž pacient užívá. U pacientů, kteří tolerují empagliflozin v celkové denní dávce 10 mg a kteřípotřebují přísnější kontrolu glykemie, lze dávku zvýšit na celkovou denní dávku 25 mgempagliflozinu.Pokud je přípravek Synjardy podáván v kombinaci s derivátem sulfonylurey a/nebo inzulinem, můžebýt z důvodu snížení rizika vzniku hypoglykemie nutné použít nižší dávku derivátu sulfonylureya/nebo inzulinu (viz body 4.5 a 4.8).

• U pacientů přecházejících ze samostatných tablet empagliflozinu a metforminu

Pacienti přecházející ze samostatných tablet empagliflozinu (celková denní dávka 10 mg nebo 25 mg) a metforminu na přípravek Synjardy musí dostat stejnou denní dávku empagliflozinu a metforminu, jakou již užívají, nebo nejbližší terapeuticky vhodnou dávku metforminu (dostupné síly viz bod 2).

Vynechaná dávka

Pokud je nějaká dávka opomenuta, je třeba ji užít ihned, jakmile si na ni pacient vzpomene; nelze však v jeden čas užít dvojitou dávku. V takovém případě je třeba zapomenutou dávku vynechat.

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Glykemická účinnost empagliflozinu závisí na funkci ledvin. Ke snížení kardiovaskulárního rizika má být jako přídatná léčba ke standardní léčbě u pacientů s eGFR nižší než 60 ml/min/1,73 m2 použita dávka 10 mg empagliflozinu denně (viz tabulka 1). Protože účinnost empagliflozinu při snižování glykemie je u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin snížená a u pacientů se závažnou

poruchou funkce ledvin pravděpodobně chybí, má se v případě, že je potřebná důkladnější kontrola glykemie, zvážit přidání jiných přípravků s antihyperglykemickým účinkem. Doporučení k úpravě dávky podle eGFR nebo CrCl jsou uvedena v tabulce 1.

Odhad glomerulární filtrace má být stanoven před zahájením léčby přípravky s obsahem metforminu a následně minimálně jedenkrát ročně. U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese poruchy funkce ledvin a u starších pacientů má být renální funkce vyšetřována častěji, např. každých 3-6 měsíců.

Pokud není k dispozici odpovídající síla přípravku Synjardy, je třeba použít jednotlivé složky namísto fixní kombinace dávky.

Doporučení k dávkování u pediatrické populace naleznete níže v části „Pediatrická populace“.

• Tabulka 1: Dávkování u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvina

• a Viz body 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.
• b Pacienti s diabetes mellitus II. typu a s kardiovaskulárním onemocněním.

Porucha funkce jater Tento léčivý přípravek se nesmí používat u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Starší pacienti Vzhledem k mechanismu účinku povede snížená funkce ledvin ke snížení glykemické účinnosti empagliflozinu. Jelikož je metformin vylučován ledvinami a u starších pacientů existuje vyšší pravděpodobnost snížené funkce ledvin, je třeba přípravek Synjardy u těchto pacientů používat s opatrností. Obzvláště u starších pacientů je třeba sledovat funkci ledvin jako pomoc při prevenci laktátové acidózy spojené s metforminem (viz body 4.3 a 4.4). U pacientů ve věku 75 let a starších je nutné brát v úvahu zvýšené riziko hypovolemie (viz body 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace Dávkování je třeba stanovit individuálně na základě stávajícího léčebného režimu pacienta, účinnosti a snášenlivosti. Pokud je empagliflozin přidán u pacientů, kteří již užívají metformin, má dávka metforminu zůstat stejná, jakou již pacienti užívají. Doporučená úvodní dávka empagliflozinu je 5 mg dvakrát denně (celková denní dávka 10 mg). U pacientů, kteří tolerují empagliflozin 5 mg dvakrát denně a kteří potřebují lepší kontrolu glykemie, lze dávku zvýšit na 12,5 mg dvakrát denně (celková denní dávka 25 mg).

Pacienti přecházející ze samostatných tablet empagliflozinu a metforminu na přípravek Synjardy mají dostat stejnou denní dávku empagliflozinu a metforminu, jakou již užívají, nebo nejbližší terapeuticky vhodnou dávku metforminu. Maximální doporučená denní dávka přípravku Synjardy je 25 mg empagliflozinu a 2 000 mg metforminu (viz obecné informace výše v bodě 4.2).

• U dětí s eGFR < 60 ml/min/1,73 m² a u dětí ve věku do 10 let nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání

Přípravek Synjardy je třeba užívat dvakrát denně s jídlem kvůli snížení gastrointestinálních nežádoucích účinků souvisejících s metforminem. Tablety se polykají vcelku a zapíjí se vodou. Všichni pacienti musí pokračovat ve své dietě s odpovídající distribucí příjmu sacharidů v průběhu dne. Pacienti s nadváhou musí pokračovat ve své dietě se sníženým příjmem energie.

• 4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Jakýkoliv typ akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza) (viz bod 4.4).

• Diabetické prekóma.

• Závažné renální selhání (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.2 a 4.4).

• Akutní stavy, které mohou změnit funkci ledvin, jako je: dehydratace, těžká infekce, šok (viz body 4.4 a 4.8).

• Onemocnění, které může způsobit hypoxii tkáně (zejména akutní onemocnění nebo zhoršení chronického onemocnění), jako je: dekompenzované srdeční selhání, respirační selhání, nedávný infarkt myokardu, šok (viz bod 4.4).

• Porucha funkce jater, akutní alkoholová intoxikace, alkoholismus (viz body 4.2 a 4.5).

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecné informace Empagliflozin se nemá používat u pacientů s onemocněním diabetes mellitus I. typu (viz „Diabetická ketoacidóza“ v bodě 4.4). Laktátová acidóza Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale závažná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje při akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. K akumulaci metforminu dochází při akutním zhoršení renální funkce, tím se pak zvyšuje riziko laktátové acidózy.

• V případě dehydratace (závažný průjem nebo zvracení, horečka nebo snížený příjem tekutin) má být metformin dočasně vysazen a doporučuje se kontakt se zdravotnickým odborníkem.

Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou antihypertenziva, diuretika a NSAID), má být u pacientů léčených metforminem zahajováno s opatrností. Další rizikové faktory laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní insuficience, nedostatečně kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající lačnění a jakékoli stavy související s hypoxií, stejně jako souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (viz body 4.3 a 4.5).

Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií následovanou kómatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit užívání metforminu a vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené pH krve (< 7,35), zvýšenou plazmatickou hladinu laktátu (> 5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru a poměr laktát/pyruvát.

Pacienti se známými nebo suspektními mitochondriálními onemocněními

• U pacientů se známými mitochondriálními onemocněními, jako je syndrom mitochondriální encefalopatie s laktátovou acidózou a epizodami podobnými cévní mozkové příhodě (MELAS) a maternálně dědičný diabetes a hluchota (MIDD), se metformin nedoporučuje vzhledem k riziku exacerbace laktátové acidózy a neurologických komplikací, jež mohou vést ke zhoršení onemocnění.

Pokud se po užití metforminu objeví známky a příznaky poukazující na syndrom MELAS nebo MIDD, je třeba léčbu metforminem okamžitě ukončit a neprodleně provést diagnostické hodnocení.

Diabetická ketoacidóza

• U pacientů léčených inhibitory SGLT2, včetně empagliflozinu, byly hlášeny vzácné případy diabetické ketoacidózy (DKA), včetně život ohrožujících a fatálních případů. V řadě případů se tento stav projevoval atypicky s tím, že hladiny krevní glukózy byly jen mírně zvýšené, pod 14 mmol/l (250 mg/dl). Není známo, zda je výskyt DKA pravděpodobnější při vyšších dávkách empagliflozinu.

Riziko diabetické ketoacidózy je nutno zvažovat v případě nespecifických symptomů, jako jsou nauzea, zvracení, anorexie, bolest břicha, nadměrná žízeň, problémy s dýcháním, zmatenost, neobvyklá únava nebo ospalost. V případě výskytu těchto symptomů je pacienty třeba bez ohledu na hladinu glukózy v krvi okamžitě vyšetřit na přítomnost ketoacidózy.

• U pacientů, u kterých existuje podezření na DKA nebo u kterých byla DKA diagnostikována, je nutné léčbu empagliflozinem okamžitě ukončit.

Léčba má být přerušena u pacientů, kteří jsou hospitalizováni z důvodu velkých chirurgických výkonů nebo vážného akutního onemocnění. U těchto pacientů je doporučeno monitorovat ketony. Upřednostňuje se zjištění hodnot ketonů v krvi před zjištěním jejich hodnot v moči. Léčbu empagliflozinem lze opět zahájit, když se hodnoty ketonů normalizují a stav pacienta je stabilizovaný.

Před zahájením léčby empagliflozinem je třeba v pacientově anamnéze zvážit faktory s predispozicí k diabetické ketoacidóze.

• U empagliflozinu byla pozorována déletrvající diabetická ketoacidóza a déletrvající glukosurie. Je možné, že diabetická ketoacidóza potrvá po vysazení empagliflozinu déle, než lze na základě plazmatického poločasu předpokládat (viz bod 5.2). Na déletrvajících obdobích diabetické ketoacidózy se mohou podílet faktory nezávislé na empagliflozinu, například deficience inzulinu.

Mezi pacienty s vyšším rizikem DKA patří pacienti s nízkou rezervou funkce beta buněk (např. pacienti s diabetem II. typu s nízkým C-peptidem nebo s latentním autoimunním diabetem u dospělých (LADA) nebo pacienti s pankreatitidou v anamnéze), pacienti se zdravotními stavy, které vedou k omezenému příjmu potravy či těžké dehydrataci, pacienti se sníženými dávkami inzulinu a pacienti s vyšší potřebou inzulinu z důvodu akutního onemocnění, chirurgického výkonu nebo pacienti konzumující nadměrné množství alkoholu. U těchto pacientů je inhibitory SGLT2 třeba používat s opatrností.

Pokud nebyl zjištěn a odstraněn jiný zjevný faktor vyvolávající DKA, obnovení léčby inhibitory SGLT2 se u pacientů, u kterých se během předchozí léčby inhibitory SGLT2 objevila DKA, nedoporučuje.

Přípravek Synjardy se nemá používat u pacientů s diabetem I. typu. Údaje z programu klinických hodnocení u pacientů s diabetem I. typu prokázaly u pacientů léčených empagliflozinem 10 mg a 25 mg v kombinaci s inzulinem v porovnání s placebem zvýšený výskyt DKA s frekvencí „časté“.

Podávání jódových kontrastních látek Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní látkou s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy. Metformin má být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.2 a 4.5). Porucha funkce ledvin Vzhledem k mechanismu účinku povede snížená funkce ledvin ke snížení glykemické účinnosti empagliflozinu. Empagliflozin/metformin je kontraindikován u pacientů s eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 a má být dočasně vysazen při výskytu stavů, které mění renální funkci (viz bod 4.3). Sledování funkce ledvin Je doporučeno sledování funkce ledvin, jak je uvedeno níže:

• před zahájením léčby empagliflozinem/metforminem a pravidelně v jejím průběhu, tj. alespoň jednou ročně (viz bod 4.2),

• před zahájením souběžné léčby s jakýmkoli jiným léčivým přípravkem, který může negativně ovlivňovat funkci ledvin. Funkce srdce

• U pacientů se srdečním selháním hrozí vyšší riziko hypoxie a renální insuficience. U pacientů se stabilizovaným chronickým srdečním selháním lze přípravek Synjardy používat při pravidelném monitorování funkce srdce a ledvin. U pacientů s akutním a nestabilním srdečním selháním je přípravek Synjardy vzhledem k obsahu metforminu kontraindikován (viz bod 4.3). Operace

Podávání metforminu musí být ukončeno během operace v celkové, spinální nebo epidurální anestézii. Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení perorální výživy a za předpokladu, že renální funkce byla znovu vyhodnocena a bylo zjištěno, že je stabilní.

Riziko hypovolemie Na základě mechanismu účinku inhibitorů SGLT2 může osmotická diuréza související s terapeutickou glukosurií vést k mírnému snížení krevního tlaku (viz bod 5.1). Proto je třeba opatrnosti u pacientů, u nichž by pokles krevního tlaku způsobený empagliflozinem mohl představovat riziko, jako u pacientů s diagnostikovaným kardiovaskulárním onemocněním, pacientů na antihypertenzní terapii s hypotenzí v anamnéze nebo pacientů ve věku 75 let a starších.

• V případě stavů, které mohou vést ke ztrátě tekutin (např. onemocnění gastrointestinálního traktu) se u pacientů užívajících přípravek Synjardy doporučuje pečlivé sledování stavu objemu tekutin (např. fyzikální vyšetření, měření krevního tlaku, laboratorní testy včetně hematokritu) a elektrolytů. Do doby, než dojde k úpravě ztráty tekutin, je třeba zvážit přechodné přerušení léčby přípravkem Synjardy. Starší pacienti

Účinnost empagliflozinu na vylučování glukózy ledvinami je spojena s osmotickou diurézou, která by mohla ovlivnit stav hydratace. Pacienti ve věku 75 let a starší mohou mít vyšší riziko hypovolemie. Proto je nutné věnovat zvláštní pozornost příjmu tekutin v případě souběžného podávání léčivých

přípravků, které mohou vést k hypovolemii (např. diuretika, ACE inhibitory). Infekce močových cest Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených empagliflozinem hlášeny případy komplikovaných infekcí močových cest včetně pyelonefritidy a urosepse (viz bod 4.8). U pacientů s komplikovanými infekcemi močových cest je třeba zvážit přechodné přerušení léčby. Nekrotizující fasciitida perinea (Fournierova gangréna)

• U pacientů ženského i mužského pohlaví užívajících inhibitory SGLT2 včetně empagliflozinu byly hlášeny případy nekrotizující fasciitidy perinea (zvané též Fournierova gangréna). Jde o vzácnou, ale závažnou a potenciálně život ohrožující příhodu, která vyžaduje neodkladný chirurgický zákrok a antibiotickou léčbu.

Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví kombinace příznaků zahrnujících bolest, citlivost, erytém nebo otok v oblasti genitálií nebo perinea provázených horečkou nebo malátností. Je třeba vědět, že nekrotizující fasciitidě může předcházet urogenitální infekce nebo perineální absces. V případě podezření na Fournierovu gangrénu je třeba přípravek Synjardy vysadit a rychle zahájit léčbu (zahrnující antibiotika a chirurgický débridement).

Amputace dolní končetiny

• V dlouhodobých klinických studiích s jiným inhibitorem SGLT2 byl pozorován zvýšený výskyt amputací na dolních končetinách (především prstů na noze). Není známo, zda tato pozorování představují skupinový účinek. Podobně jako u všech pacientů s diabetem je důležité poučit pacienty o důležitosti pravidelné preventivní péče o nohy. Poškození jater

• V klinických studiích byly u pacientů léčených empagliflozinem hlášeny případy poškození jater. Kauzální souvislost mezi empagliflozinem a poškozením jater nebyla dosud stanovena. Zvýšený hematokrit

Při léčbě empagliflozinem bylo pozorováno zvýšení hematokritu (viz bod 4.8). Pacienty s výrazným zvýšením hematokritu je třeba sledovat a vyšetřit, zda se u nich nevyskytuje základní hematologické onemocnění.

Chronické onemocnění ledvin

• V léčbě diabetu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2) s albuminurií i bez albuminurie byly získány určité zkušenosti. Léčba empagliflozinem může být přínosnější pro pacienty s albuminurií. Laboratorní vyšetření moči

Pacienti užívající přípravek Synjardy budou mít, vzhledem k jeho mechanismu účinku, pozitivní testy na přítomnost glukózy v moči.

Vliv na výsledky testu 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Monitorování kontroly glykemie pomocí testu stanovujícího hladinu 1,5-AG se nedoporučuje, protože hodnoty 1,5-AG jsou při vyhodnocování kontroly glykemie u pacientů užívajících inhibitory SGLT2 nespolehlivé. K monitorování kontroly glykemie se doporučuje používat alternativní metody.

Vitamin B12 Metformin může snižovat hladinu vitaminu B12. Riziko nízké hladiny vitaminu B12 roste se zvyšující se dávkou metforminu, délkou léčby a/nebo u pacientů s rizikovými faktory, o nichž je známo, že způsobují nedostatek vitaminu B12. V případě podezření na nedostatek vitaminu B12 (např. anémie nebo neuropatie) je třeba sledovat hladinu vitaminu B12 v séru. U pacientů s rizikovými faktory způsobujícími nedostatek vitaminu B12 může být nutné pravidelné monitorování vitaminu B12. Léčba metforminem má pokračovat tak dlouho, dokud je tolerována a není kontraindikována, a v souladu s aktuálními klinickými doporučenými postupy má být zajištěna vhodná léčba upravující nedostatek vitaminu B12. Pediatrická populace

• V klinickém hodnocení DINAMO (viz bod 5.1) byl celkový bezpečnostní profil u dětí a dospívajících podobný známému bezpečnostnímu profilu zjištěnému u dospělých pacientů a po 26 týdnech léčby nebyly mezi placebem a empagliflozinem žádné významné rozdíly, co se týče hodnocení růstu nebo sexuální zralosti. Během kontrolovaných klinických studií trvajících jeden rok nebyl zjištěn žádný vliv metforminu na růst a dospívání, ale nejsou dostupné žádné dlouhodobé údaje o těchto specifických parametrech. Proto se doporučuje pečlivé sledování vlivu metforminu na tyto parametry u dětí léčených metforminem, zejména u prepubertálních dětí.

Děti ve věku od 10 do 12 let Do kontrolovaných klinických studií s metforminem zahrnujících děti a dospívající bylo zařazeno pouze 15 pacientů ve věku od 10 do 12 let. Do klinického hodnocení DINAMO bylo zařazeno 157 pacientů; 91 % mělo metformin jako základní léčbu, 25 z těchto pacientů bylo ve věku od 10 do 12 let. Přestože účinnost a bezpečnost metforminu se u těchto dětí nelišila od účinnosti a bezpečnosti u starších dětí a dospívajících, doporučuje se při předepisování dětem ve věku od 10 do 12 let zvláštní opatrnost.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Společné podávání opakované dávky empagliflozinu a metforminu nezpůsobuje u zdravých jedinců podstatnou změnu farmakokinetiky ani empagliflozinu, ani metforminu.

S přípravkem Synjardy nebyly provedeny žádné studie interakcí. Následující stanoviska odrážejí informace dostupné k jednotlivým léčivým látkám.

Empagliflozin Farmakodynamické interakce Diuretika Empagliflozin může zvýšit diuretický účinek thiazidových a kličkových diuretik a může zvyšovat riziko dehydratace a hypotenze (viz bod 4.4). Inzulin a inzulinová sekretagoga Inzulin a inzulinová sekretagoga, jako jsou deriváty sulfonylurey, mohou zvyšovat riziko hypoglykemie. Pokud je empagliflozin podáván v kombinaci s inzulinem nebo inzulinovým sekretagogem, lze z důvodu snížení rizika vzniku hypoglykemie zvážit nižší dávku inzulinu nebo inzulinového sekretagoga (viz body 4.2 a 4.8). Farmakokinetické interakce Účinky dalších léčivých přípravků na empagliflozin Údaje získané in vitro naznačují, že primární cestou metabolismu empagliflozinu u lidí je

glukuronidace uridin-5-difosfát glukuronosyltransferázami UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 a UGT2B7. Empagliflozin je substrátem lidských transportérů organických iontů OAT3, OATP1B1 a OATP1B3, avšak nikoli OAT1 a OCT2. Empagliflozin je substrátem glykoproteinu P (P-gp) a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP).

Společné podávání empagliflozinu s probenecidem, inhibitorem enzymů UGT a transportéru OAT3 vedlo k 26 % zvýšení maximální koncentrace empagliflozinu v plazmě (Cmax) a 53 % zvětšení plochy pod křivkou koncentrace v čase (AUC). Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné.

Vliv indukce UGT (např. indukce rifampicinem nebo fenytoinem) na empagliflozin nebyl studován. Z důvodu možného snížení účinnosti se souběžná léčba známými induktory enzymů ze skupiny UGT nedoporučuje. Pokud musí být současně podáván induktor enzymu ze skupiny UGT, je vhodné monitorování kontroly glykemie, aby se potvrdilo, že odpověď na přípravek Synjardy je odpovídající.

Studie interakce s gemfibrozilem, in vitro inhibitorem transportérů OAT3 a OATP1B1/1B3, prokázala, že po společném podávání se Cmax empagliflozinu zvýšila o 15 % a AUC se zvětšila

• o 59 %. Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné.

Inhibice transportérů OATP1B1/1B3 společným podáváním s rifampicinem vedla k 75 % zvýšení Cmax a 35 % zvýšení AUC empagliflozinu. Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné.

Expozice empagliflozinu byla podobná při současném podávání s verapamilem, inhibitorem P-gp, i bez něj, z čehož vyplývá, že inhibice P-gp nemá klinicky významný vliv na empagliflozin.

Studie interakcí naznačují, že farmakokinetika empagliflozinu nebyla ovlivněna společným podáváním s metforminem, glimepiridem, pioglitazonem, sitagliptinem, linagliptinem, warfarinem, verapamilem, ramiprilem, simvastatinem, torasemidem a hydrochlorothiazidem.

Účinek empagliflozinu na jiné léčivé přípravky Empagliflozin může zvyšovat renální exkreci lithia a hladina lithia v krvi se může snížit. Po zahájení podávání a po změně dávky empagliflozinu se má koncentrace lithia v séru kontrolovat častěji. Doporučte pacienta k lékaři, který mu lithium předepisuje, aby u něj koncentraci lithia v séru monitoroval.

Dle in vitro studií empagliflozin neinhibuje, neinaktivuje ani neindukuje žádnou izoformu CYP450. Empagliflozin neinhibuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. Je tedy nepravděpodobné, že by docházelo k lékovým interakcím empagliflozinu a souběžně podávaných substrátů různých izoforem CYP450 a UGT.

Empagliflozin podaný v terapeutických dávkách neinhibuje P-gp. Dle in vitro studií je nepravděpodobné, že by empagliflozin vedl k interakcím s léčivými látkami, které jsou substráty P-gp. Společné podávání digoxinu, substrátu P-gp a empagliflozinu vedlo k 6 % zvětšení AUC a 14 % zvýšení Cmax digoxinu. Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné.

Empagliflozin v klinicky relevantních plazmatických koncentracích neinhibuje in vitro lidské transportéry organických iontů, jako jsou OAT3, OATP1B1 a OATP1B3, a z toho důvodu se nepovažuje za pravděpodobné, že by docházelo k lékovým interakcím se substráty těchto transportérů. Studie interakcí provedené u zdravých dobrovolníků naznačují, že empagliflozin neměl žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku metforminu, glimepiridu, pioglitazonu, sitagliptinu, linagliptinu, simvastatinu, warfarinu, ramiprilu, digoxinu, diuretik a perorálních kontraceptiv.

Metformin Souběžné použití se nedoporučuje Alkohol Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech lačnění při malnutrici nebo poruše funkce jater. Transportéry organických kationtů (OCT) Metformin je substrát transportérů OCT1 i OCT2. Současné podávání metforminu s

• inhibitory OCT1 (jako je verapamil) může snižovat účinnost metforminu,
• induktory OCT1 (jako je rifampicin) může zvyšovat gastrointestinální absorpci a účinnost metforminu,
• inhibitory OCT2 (jako je cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimethoprim, vandetanib, isavukonazol) může snižovat renální eliminaci metforminu, což může vést ke zvýšení koncentrace metforminu v plazmě,
• inhibitory OCT1 i OCT2 (jako je krizotinib, olaparib) může změnit účinnost a renální eliminaci metforminu.

Doporučuje se proto opatrnost zvláště u pacientů s poruchou funkce ledvin, když jsou tyto léky podávány současně s metforminem, protože koncentrace metforminu v plazmě se může zvyšovat. Je-li třeba, může být zvážena úprava dávky metforminu, protože inhibitory/induktory OCT mohou měnit účinnost metforminu (viz body 4.2 a 4.4).

Jódové kontrastní látky

Metformin musí být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.2 a 4.4).

Kombinace vyžadující opatrnost při použití

Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, což může zvýšit riziko laktátové acidózy; jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II, ACE inhibitory, antagonisté receptoru pro angiotenzin II a diuretika, zvláště kličková. Při zahájení nebo

• užívání takových přípravků v kombinaci s metforminem je nutné pečlivé monitorování renální funkce.

Glukokortikoidy (podávané systémově nebo lokálně), beta-2-agonisté a diuretika mají vnitřní hyperglykemickou aktivitu. Pacient musí být informován a je třeba provádět častější kontroly hladiny glukózy v krvi, a to zejména na začátku léčby takovými léčivými přípravky. Pokud je to nutné, je třeba upravit dávku léků působících proti hyperglykemii během léčby takovými léčivými přípravky a po jejich vysazení.

Inzulin a inzulinová sekretagoga Inzulin a inzulinová sekretagoga, jako jsou deriváty sulfonylurey, mohou zvyšovat riziko hypoglykemie. Pokud je metformin podáván v kombinaci s inzulinem nebo inzulinovým sekretagogem, může být z důvodu snížení rizika vzniku hypoglykemie potřeba nižší dávka inzulinu nebo inzulinového sekretagoga (viz body 4.2 a 4.8).

Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníTěhotenství

Údaje o podávání tohoto léčivého přípravku nebo empagliflozinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly, že empagliflozin prochází v pozdních fázích gestace ve velmi malém množství přes placentu, avšak tyto studie nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na časný embryonální vývoj. Studie na zvířatech však prokázaly nežádoucí účinky na postnatální vývoj. Omezené údaje, které jsou k dispozici, naznačují, že použití metforminu u těhotných žen není spojeno se zvýšeným rizikem vrozených malformací. Studie na zvířatech s kombinací empagliflozinu a metforminu nebo s metforminem v monoterapii prokázaly reprodukční toxicitu pouze u vyšších dávek metforminu (viz bod 5.3).

• V době, kdy pacientka plánuje těhotenství, a v průběhu těhotenství se doporučuje, aby diabetes nebyl léčen tímto léčivým přípravkem, ale aby k udržování hladiny glukózy v krvi na hodnotách co nejblíže normálu byl použit inzulin tak, aby se snížilo riziko malformací plodu související s abnormálními hladinami glukózy v krvi. Kojení

Metformin je vylučován do lidského mateřského mléka. Žádné účinky na kojené novorozence/děti léčených matek nebyly pozorovány. K dispozici nejsou žádné údaje o vylučování empagliflozinu do lidského mateřského mléka. Dostupné údaje u zvířat prokázaly vylučování empagliflozinu a metforminu do mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Tento léčivý přípravek se v období kojení nemá podávat. Fertilita S tímto léčivým přípravkem ani empagliflozinem nebyly provedeny žádné studie účinků na fertilitu u člověka. Studie s empagliflozinem a metforminem na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Synjardy má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienty je třeba poučit, aby provedli opatření, která zabrání rozvoji hypoglykemie během řízení a obsluhy strojů, obzvláště je-li přípravek Synjardy používán v kombinaci s derivátem sulfonylurey a/nebo inzulinem.

4.8 Nežádoucí účinkyShrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických hodnoceních byly hypoglykemie v kombinaci s inzulinem a/nebo derivátem sulfonylurey a gastrointestinální příznaky (nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu). V klinických hodnoceních s empagliflozinem jako přídavnou léčbou k metforminu nebyly zjištěny žádné další nežádoucí účinky v porovnání s nežádoucími účinky jednotlivých složek.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle absolutní četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000) nebo velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

• Tabulka 2: Tabulka se seznamem nežádoucích účinků (MedDRA) z placebem kontrolovaných studií a ze zkušeností po uvedení na trh

• 1 Další informace viz body v dalším textu

• 2 Identifikováno jako nežádoucí účinek empagliflozinu v monoterapii

• 3 Identifikováno jako nežádoucí účinek metforminu v monoterapii

• 4 Gastrointestinální příznaky jako je nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu se nejčastěji objevují během zahajování terapie a ve většině případů se upravují spontánně.

• a Viz bod 4.4

• b Průměrné procentuální zvýšení vůči výchozímu stavu bylo 5,0 % pro empagliflozin 10 mg a 5,2 % pro 25 mg v porovnání s 3,7 % pro placebo u celkového cholesterolu, 4,6 % a 2,7 % oproti -0,5 % u HDL cholesterolu, 9,1 % a 8,7 % vůči 7,8 % u LDL cholesterolu a 5,4 % a 10,8 % oproti 12,1 % u triacylglycerolů.

• c Průměrné změny vůči výchozímu stavu u hematokritu były 3,6 % pro 10 mg empagliflozinu a 4,0 % pro 25 mg empagliflozinu v porovnání s 0 % pro placebo. Ve studii EMPA-REG Outcome se hodnoty hematokritu vrátily k výchozím hodnotám po 30 dnech sledování od ukončení léčby.

• d Sdružené údaje z klinických hodnocení s empagliflozinem u pacientů se srdečním selháním (kde polovina pacientů měla diabetes mellitus II. typu) vykázaly vyšší frekvenci hypovolemie („velmi častou“: 11,4 % u empagliflozinu versus 9,7 % u placeba).

Popis vybraných nežádoucích účinků Hypoglykemie Četnost výskytu hypoglykemie závisela na vstupní terapii v příslušných studiích a byla podobná

• u empagliflozinu a placeba jako přídavné léčby k metforminu, jako přídavné léčby k linagliptinu a metforminu, pro kombinaci empagliflozinu s metforminem u dříve neléčených pacientů v porovnání s pacienty léčenými empagliflozinem a metforminem jako samostatnými látkami a jako přídavná léčba ke standardní terapii. Zvýšená frekvence byla zaznamenána, když byl empagliflozin podáván jako přídavná léčba k metforminu a derivátům sulfonylurey (empagliflozin 10 mg: 16,1 %, empagliflozin 25 mg: 11,5 % a placebo: 8,4 %) nebo jako přídavná léčba k metforminu a inzulinu (empagliflozin 10 mg: 31,3 %, empagliflozin 25 mg: 36,2 % a placebo: 34,7 %).

Významná hypoglykemie (příhody vyžadující léčbu) Celkový podíl pacientů se závažnými hypoglykemickými nežádoucími příhodami byl nízký (< 1 %) a podobný u empagliflozinu a placeba jako přídavné léčby k metforminu, i pro kombinaci empagliflozinu s metforminem u dříve neléčených pacientů v porovnání s pacienty léčenými empagliflozinem a metforminem jako samostatnými látkami a jako přídavná léčba ke standardní terapii. Závažné hypoglykemické nežádoucí příhody se objevily u 0,5 %, 0 % a 0,5 % pacientů léčených empagliflozinem 10 mg, empagliflozinem 25 mg a placebem při podání s metforminem a inzulinem. V kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylurey jako přídavné léčby k linagliptinu a metforminu neměli žádní pacienti závažnou hypoglykemickou nežádoucí příhodu.

Infekce močových cest

Celková frekvence infekcí močových cest hlášených jako nežádoucí příhoda byla vyšší u pacientů léčených metforminem, kterým byl podán empagliflozin 10 mg (8,8 %) v porovnání s empagliflozinem 25 mg (6,6 %) a placebem (7,8 %). Jak u placeba, tak u pacientů léčených empagliflozinem byla infekce močových cest hlášena častěji u pacientů s chronickými nebo opakujícími se infekcemi močových cest. Intenzita infekce močových cest (tedy mírná/středně těžká/těžká) byla podobná placebu. U pacientek ženského pohlaví byly infekce močových cest hlášeny jako nežádoucí příhody častěji u empagliflozinu 10 mg než u placeba, což ale neplatilo pro empagliflozin 25 mg. U pacientů mužského pohlaví byla frekvence infekcí močových cest nízká a podobná ve všech léčebných skupinách.

Vaginální moniliáza, vulvovaginitida, balanitida a jiné infekce genitálu

Vaginální moniliáza, vulvovaginitida, balanitida a jiné infekce genitálu byly hlášeny častěji u pacientů léčených metforminem, kterým byl podán empagliflozin 10 mg (4,0 %) nebo empagliflozin 25 mg (3,9 %), než kterým bylo podáno placebo (1,3 %), a byly hlášeny častěji u pacientů ženského pohlaví léčených empagliflozinem než placebem. Rozdíl v četnosti výskytu byl méně zřetelný u pacientů mužského pohlaví. Infekce genitálu byly mírné až středně těžké intenzity, žádná nebyla těžké intenzity.

Současně s infekcemi genitálu byly hlášeny případy fimózy/získané fimózy. V určitých situacích bylo nutné provést cirkumcizi.

Časté močení

Jak lze předpokládat z mechanismu účinku, časté močení (na základě vyhledávání předdefinovaných termínů včetně polakisurie, polyurie a nykturie) bylo pozorováno častěji u pacientů léčených metforminem, kterým byl podán empagliflozin 10 mg (3,0 %) nebo empagliflozin 25 mg (2,9 %), než kterým bylo podáno placebo (1,4 %) jako přídavná léčba k terapii metforminem. Časté močení bylo

většinou mírné až středně závažné intenzity. Frekvence hlášení nykturie byla u placeba a empagliflozinu srovnatelná (< 1 %).

Hypovolemie

Celková frekvence hypovolemie (zahrnuje předdefinované termíny snížení krevního tlaku (ambulantní), snížení systolického krevního tlaku, dehydratace, hypotenze, hypovolemie, ortostatická hypotenze a synkopa) byla u pacientů léčených metforminem, kterým byl podán empagliflozin, nízká:

• 0,6 % u empagliflozinu 10 mg, 0,3 % u empagliflozinu 25 mg a 0,1 % u placeba. Účinek empagliflozinu na vylučování glukózy ledvinami je spojen s osmotickou diurézou, která by mohla ovlivnit stav hydratace u pacientů ve věku 75 let a starších. U pacientů ve věku ≥ 75 let byly příhody hypovolemie nahlášeny u jediného pacienta léčeného empagliflozinem 25 mg jako přídavnou léčbou k terapii metforminem. Zvýšená hladina kreatininu v krvi/snížená glomerulární filtrace Podíl pacientů se zvýšenou hladinou kreatininu v krvi a sníženou glomerulární filtrací byl podobný

• u empagliflozinu a placeba jako u přídavné léčby k metforminu (zvýšená hladina kreatininu v krvi: empagliflozin 10 mg 0,5 %, empagliflozin 25 mg 0,1 %, placebo 0,4 %; snížená glomerulární filtrace: empagliflozin 10 mg 0,1 %, empagliflozin 25 mg 0 %, placebo 0,2 %). Počáteční zvýšení hladiny kreatininu a počáteční snížení odhadované glomerulární filtrace u pacientů léčených empagliflozinem jako přídavnou léčbou k metforminu byla obecně přechodná v průběhu trvalé léčby nebo reverzibilní po vysazení léčiva v rámci léčby. Ve studii EMPA-REG OUTCOME docházelo u pacientů léčených empagliflozinem konzistentně k počátečnímu poklesu hodnoty eGFR (průměr: 3 ml/min/1,73 m2). Následně v průběhu pokračování léčby pak zůstávala hodnota eGFR zachována. Po přerušení léčby se průměrná eGFR vrátila k výchozí hodnotě, což naznačuje, že v těchto změnách funkce ledvin mohou hrát určitou roli akutní hemodynamické změny. Pediatrická populace

• V klinickém hodnocení DINAMO bylo léčeno 157 dětí ve věku 10 let a starších s onemocněním diabetes mellitus II. typu, z nichž 52 pacientů dostávalo empagliflozin, 52 linagliptin a 53 placebo (viz bod 5.1). Během fáze kontrolované placebem byla nejčastějším nežádoucím účinkem léčiva hypoglykemie (empagliflozin 10 mg a 25 mg souhrnně 23,1 %, placebo 9,4 %). Žádná z těchto příhod nebyla závažná ani nevyžadovala léčbu.

Celkově byl bezpečnostní profil u dětí podobný bezpečnostnímu profilu u dospělých s onemocněním diabetes mellitus II. typu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

• 4.9 Předávkování Symptomy Empagliflozin

• V kontrolovaných klinických studiích jednorázových dávek až 800 mg empagliflozinu (odpovídá 32násobku nejvyšší doporučené denní dávky) podávaných zdravým dobrovolníkům a opakovaného podávání až 100 mg empagliflozinu (odpovídá 4násobku nejvyšší doporučené denní dávky) pacientům s diabetem II. typu nebyla prokázána žádná toxicita. Empagliflozin zvyšoval vylučování glukózy

močí, což vedlo ke zvýšení objemu moči. Zjištěné zvýšení objemu moči nezáviselo na dávce a není klinicky významné. Nejsou žádné zkušenosti s dávkami nad 800 mg podávanými lidem.

Metformin

• U dávek metforminu až 85 g nebyla zaznamenána hypoglykemie, avšak laktátová acidóza se za takových podmínek objevila. Výrazné předávkování metforminem nebo souběh rizikových faktorů může vést k laktátové acidóze. Laktátová acidóza je medicínsky závažným stavem a je třeba ji léčit

v nemocnici (viz body 4.4 a 4.5). Terapie

• V případě předávkování je třeba zahájit léčbu odpovídající klinickému stavu pacienta. Nejúčinnější metodou k odstranění laktátu a metforminu je hemodialýza. Odstranění empagliflozinu pomocí hemodialýzy nebylo zkoumáno.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód: A10BD20

Mechanismus účinku

Přípravek Synjardy kombinuje dva léky působící proti hyperglykemii s doplňujícím se mechanismem účinku ke zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetem II. typu: empagliflozin, inhibitor sodíkoglukózového kotransportéru 2 (SGLT2), a metformin-hydrochlorid, člen třídy biguanidů.

Empagliflozin

Empagliflozin je reverzibilní, vysoce účinný (IC501,3 nmol) a selektivní kompetitivní inhibitor SGLT2. Empagliflozin neinhibuje ostatní transportéry glukózy důležité pro přenos glukózy do periferní tkáně a je 5 000násobně selektivnější k SGLT2 než SGLT1, což je hlavní transportér zodpovědný za absorpci glukózy ve střevech. SGLT2 je silně exprimovaný v ledvinách, přičemž exprese v jiných tkáních chybí nebo je velmi nízká. Je hlavním transportérem zodpovědným za reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu zpět do cirkulace. U pacientů s diabetem II. typu a hyperglykemií je filtrováno a reabsorbováno větší množství glukózy.

Empagliflozin zlepšuje kontrolu glykemie u pacientů s diabetem II. typu snížením reabsorpce glukózy

• v ledvinách. Množství glukózy odstraněné ledvinami tímto glukuretickým mechanismem závisí na koncentraci glukózy v krvi a GFR. Inhibice SGLT2 u pacientů s diabetem II. typu a hyperglykemií vede k nadměrnému vylučování glukózy do moči. Zahájení léčby empagliflozinem navíc zvyšuje vylučování sodíku, což vede k osmotické diuréze a snížení intravaskulárního objemu.

• U pacientů s diabetem II. typu došlo okamžitě po podání první dávky empagliflozinu ke zvýšení vylučování glukózy, které trvalo po celý 24hodinový dávkovací interval. Zvýšení vylučování glukózy ledvinami přetrvávalo na konci 4týdenního léčebného období, přičemž průměrná hodnota byla

• u empagliflozinu 25 mg 78 g/den. Zvýšené vylučování glukózy do moči vedlo u pacientů s diabetem II. typu k okamžitému snížení plazmatických hladin glukózy.

Empagliflozin zlepšuje plazmatické hladiny glukózy jak na lačno tak postprandiálně. Mechanismus účinku empagliflozinu je nezávislý na funkci beta buněk a inzulinové dráze, což přispívá k nízkému riziku hypoglykemie. Bylo zjištěno zlepšení zástupných markerů funkce beta buněk, včetně Homeostasis Model Assessment-β (HOMA-β). Vylučování glukózy do moči navíc vyvolává ztrátu kalorií spojenou s úbytkem tělesného tuku a úbytkem tělesné hmotnosti. Glukosurie

pozorovaná při podání empagliflozinu je spojena s mírnou diurézou, která může přispívat k přetrvávajícímu a mírnému snížení krevního tlaku. Glukosurie, natriuréza a osmotická diuréza pozorované u empagliflozinu mohou přispívat ke zlepšení kardiovaskulárních parametrů.

Metformin

Metformin je biguanid s protihyperglykemickými účinky, který snižuje jak bazální, tak postprandiální plazmatickou hladinu glukózy. Nestimuluje sekreci inzulinu, a proto nevyvolává hypoglykemii.

Metformin může působit 3 mechanismy:

• snížením produkce glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy,
• ve svalu zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením periferního vychytávání a využití glukózy
• oddálením vstřebávání glukózy ve střevě.

Metformin stimuluje intracelulární syntézu glykogenu tím, že působí na glykogensyntázu. Metformin zvyšuje transportní kapacitu všech typů membránových transportérů glukózy (GLUTs), které jsou dosud známy.

• U lidí má metformin nezávisle na působení na glykemii příznivé účinky na metabolismus lipidů. To bylo prokázáno v terapeutických dávkách v kontrolovaných střednědobých a dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triacylglycerolů. Klinická účinnost a bezpečnost

Jak zlepšení kontroly glykemie, tak snížení kardiovaskulární morbidity a mortality tvoří nedílnou součást léčby diabetu II. typu.

Glykemická účinnost a kardiovaskulární parametry byly hodnoceny v 9 dvojitě zaslepených placebem nebo aktivní látkou kontrolovaných klinických studiích o délce alespoň 24 týdnů u celkem

• 10 366 pacientů s diabetem II. typu, přičemž 2 950 pacientům byl podáván empagliflozin 10 mg a 3 701 pacientům empagliflozin 25 mg jako přídavná léčba k terapii metforminem. Z tohoto počtu bylo 266 pacientů léčeno empagliflozinem 10 mg a 264 pacientů empagliflozinem 25 mg jako přídavnou léčbou k terapii metforminem s inzulinem.

Léčba empagliflozinem v kombinaci s metforminem podávaným s jinými antidiabetiky (pioglitazon, derivát sulfonylurey, inhibitory DPP-4 a inzulin) nebo bez nich vedla ke klinicky významnému zlepšení HbA1c, plazmatické hladiny glukózy na lačno (FPG), tělesné hmotnosti a systolického a diastolického krevního tlaku. Po podání empagliflozinu v dávce 25 mg došlo u vyššího podílu pacientů k dosažení cílových hodnot HbA1c pod 7 % a u nižšího počtu pacientů bylo nutné použít záchranou terapii glykemie než po podání empagliflozinu v dávce 10 mg a placeba. U pacientů ve věku 75 let a starších byla při léčbě empagliflozinem zjištěna numericky nižší snížení HbA1c. Vyšší výchozí HbA1c byl spojen s výraznějším poklesem HbA1c. Empagliflozin jako přídavná léčba ke standardní terapii navíc snižoval kardiovaskulární mortalitu u pacientů s diabetem II. typu s kardiovaskulárním onemocněním.

Empagliflozin jako přídavná terapie k metforminu, derivátu sulfonylurey a pioglitazonu

Podání empagliflozinu jako přídavné léčby k metforminu, metforminu a derivátu sulfonylurey nebo pioglitazonu a metforminu vedlo ke statisticky významnému (p< 0,0001) snížení HbA1c a tělesné hmotnosti oproti placebu (Tabulka 3). Dále vedlo v porovnání s placebem ke klinicky významnému snížení FPG, systolického a diastolického krevního tlaku. Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované pokračovací fázi těchto studií přetrvávalo snížení HbA1c, tělesné hmotnosti a krevního tlaku až 76 týdnů.

Tabulka 3: Výsledky účinnosti z 24týdenních placebem kontrolovaných studií

a Analýza celého souboru (FAS) za použití metody extrapolace posledních získaných údajů (LOCF) před použitím záchranné terapie glykemie. bAnalýza podskupiny pacientů, kteří navíc užívali metformin (FAS, LOCF)

• 1 Průměr upravený podle výchozí hodnoty

• 2 Vzhledem k použití sekvenční konfirmační analýzy nebyla hodnocena statistická významnost

• 3 LOCF, hodnoty po použití antihypertenzní záchranné terapie byly cenzurovány

• • hodnota p < 0,0001

• ** hodnota p < 0,01 Empagliflozin v kombinaci s metforminem u dříve neléčených pacientů

Ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti empagliflozinu u dříve neléčených pacientů byla provedena studie s faktoriálním uspořádáním v délce 24 týdnů. Léčba empagliflozinem v kombinaci s metforminem (5 mg a 500 mg; 5 mg a 1 000 mg; 12,5 mg a 500 mg a 12,5 mg a 1 000 mg podávaných dvakrát denně) poskytla statisticky významná zlepšení HbA1c (tabulka 4) a vedla k výraznějším snížením FPG (v porovnání s jednotlivými látkami) a tělesné hmotnosti (v porovnání s metforminem).

• Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve 24. týdnu srovnávající empagliflozin v kombinaci s metforminem s jednotlivými látkamia

Met = metformin; empa = empagliflozin

• 1 Průměr upravený podle výchozí hodnoty

• a Analýzy byly provedeny na celé populaci studie (full analysis set, FAS) za použití sledovaných případů (observed cases, OC)

• b V případě kombinace s metforminem byl podáván rozdělen do dvou stejných dávek denně

• c Podáván rozdělen do dvou stejných dávek denně

• p ≤ 0,0062 pro HbA1c Empagliflozin u pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem a linagliptinem

• U pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem a linagliptinem 5 mg vedla léčba emagliflozinem 10 mg i 25 mg ke statisticky významnému (p<0,0001) snížení HbA1c a tělesné hmotnosti v porovnání s placebem (tabulka 5). Navíc empagliflozin způsobil v porovnání s placebem klinicky významná snížení FPG, systolického a diastolického krevního tlaku.

• Tabulka 5: Výsledky účinnosti ve 24týdenní, placebem kontrolované studii u pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem a linagliptinem 5 mg

• 1 Průměr upravený podle výchozí hodnoty
• 2 Nehodnoceno z hlediska statistické významnosti, není součástí sekvenčního testování pro sekundární cílové parametry
• 3 Model MMRM na FAS (OC) zahrnoval výchozí HBA1c, výchozí eGRF (MDRD), zeměpisnou oblast, návštěvu, léčbu a interakci léčba dle návštěvy. V případě hmotnosti byla zahrnuta hmotnost ve výchozím stavu.
• 4 Model MMRM zahrnoval výchozí SBP a výchozí HbA1c jako lineární kovariátu(y) a výchozí eGFR, zeměpisnou oblast, léčbu, návštěvu a interakci léčba dle návštěvy jakožto pevně dané účinky.
• 5 Pacienti randomizovaní do skupiny s placebem dostávali placebo plus linagliptin 5 mg s příslušnou dávkou metforminu
• 6 Pacienti randomizovaní do skupin s empagliflozinem 10 mg nebo 25 mg dostávali empaliflozin 10 mg nebo 25 mg a linagliptin 5 mg společně s příslušnou dávkou metforminu

• Hodnota p <0,0001

• V předem specifikované podskupině pacientů s výchozí hodnotou HbA1c vyšší nebo rovnou 8,5 % došlo po 24 týdnech léčby empagliflozinem 10 mg nebo 25 mg ke snížení hodnoty HbA1c vůči výchozímu stavu o -1,3 % (p<0,0001) v porovnání s placebem.

• 24měsíční data o empagliflozinu jako přídavné léčbě k metforminu ve srovnání s glimepiridem Ve studii porovnávající účinnost a bezpečnost empagliflozinu 25 mg s glimepiridem (až 4 mg denně)

• u pacientů s neadekvátní kontrolou glykemie při monoterapii metforminem, vedla léčba empagliflozinem dávkovaným jednou denně k významnějšímu snížení HbA1c (Tabulka 6) a klinicky významnému snížení FPG než při léčbě glimepiridem. Podávání empagliflozinu denně vedlo

• v porovnání s glimepiridem ke statisticky významnému snížení tělesné hmotnosti, systolického a

diastolického krevního tlaku a statisticky významnému snížení podílu pacientů s hypoglykemickými příhodami (2,5 % u empagliflozinu, 24,2 % u glimepiridu, p< 0,0001).

• Tabulka 6: Výsledky účinnosti po 104 týdnech ve studii s aktivní kontrolou porovnávající empagliflozin a glimepirid jako přídavnou léčbu k metforminua

• a Analýza celého souboru (FAS) za použití metody extrapolace posledních získaných údajů (LOCF) před použitím záchranné terapie glykemie.

• b Až 4 mg glimepiridu 1 Průměr upravený podle výchozí hodnoty 2 Vzhledem k použití sekvenční konfirmační analýzy nebyla hodnocena statistická významnost 3 LOCF, hodnoty po použití antihypertenzní záchranné terapie byly cenzurovány

• • hodnota p < 0,0001 pro non-inferioritu a hodnota p = 0,0153 pro superioritu

• ** hodnota p < 0,0001 Přídavná léčba k terapii inzulinem Empagliflozin jako přídavná léčba k opakovaným denním dávkám inzulinu Účinnost a bezpečnost empagliflozinu jako přídavné terapie k opakovaným denním dávkám inzulinu se současnou terapií metforminem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii

• v délce 52 týdnů. Během úvodních 18 týdnů a posledních 12 týdnů byla podávána neměnná dávka inzulinu, která byla ale přizpůsobena tak, aby během 19. - 40. týdne poskytla preprandiální hladiny glukózy < 100 mg/dl [5,5 mmol/l], a postprandiální hladiny glukózy < 140 mg/dl [7,8 mmol/l].

• V 18. týdnu vedlo podávání empagliflozinu ke statisticky významnému zlepšení HbA1c oproti placebu (Tabulka 7).

• V 52. týdnu vedla léčba empagliflozinem ke statisticky významnému snížení HbA1c a snížení dávek inzulinu v porovnání s placebem a ke snížení tělesné hmotnosti.

• Tabulka 7: Výsledky účinnosti v 18. a 52. týdnu v placebem kontrolované studii empagliflozinu jako přídavné léčby k opakovanému podávání inzulinu se současnou terapií metforminem

aAnalýza podskupiny pacientů, kteří navíc užívali metformin (FAS, LOCF) bAnalýza podskupiny pacientů, kteří navíc užívali metformin (PPS-Completers, LOCF)

• 1 Průměr upravený podle výchozí hodnoty
• 2 Vzhledem k použití sekvenční konfirmační analýzy nebyla hodnocena statistická významnost
• 3 Týden 19-40: dávka inzulinu přizpůsobena dle principu treat-to-target, aby bylo dosaženo předdefinovaných cílových hladin glukózy (preprandiální < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandiální < 140 mg/dl (7,8 mmol/l)

• hodnota p ≤ 0,0005 ** hodnota p < 0,005

Empagliflozin jako přídavná léčba k léčbě bazálním inzulinem Účinnost a bezpečnost empagliflozinu jako přídavné léčby k terapii bazálním inzulinem se současnou terapií metforminem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii v délce 78 týdnů. Během úvodních 18 týdnů byla podávána neměnná dávka inzulinu, která byla ale přizpůsobena tak, aby během následujících 60 týdnů bylo dosaženo FPG < 110 mg/dl.

• V 18. týdnu vedlo podávání empagliflozinu ke statisticky významnému zlepšení HbA1c. V porovnání s placebem dosáhlo více pacientů léčených empagliflozinem a s výchozím HbA1c ≥ 7,0 % cílového HbA1c < 7 % (Tabulka 8). V 78. týdnu přetrvával účinek empagliflozinu na pokles HbA1c a nižší dávky inzulinu. Léčba empagliflozinem navíc vedla ke snížení FPG, tělesné hmotnosti a krevního tlaku.

• Tabulka 8: Výsledky účinnosti v 18. a 78. týdnu v placebem kontrolované studii empagliflozinu jako přídavné léčby k bazálnímu inzulinu s metforminema

a Analýza podskupiny celého analyzovaného souboru (FAS) pacientů navíc léčených metforminem pacienti, kteří dokončili sledování, za použití metody extrapolace posledních získaných údajů (LOCF) před použitím záchranné terapie glykemie.

• 1 průměr upravený podle výchozí hodnoty

• • hodnota p < 0,0001

• ** hodnota p ≤ 0,025 Empagliflozin a linagliptin jako přídavná terapie k metforminu

Ve dvojitě zaslepené studii s pacienty s nedostatečnou kontrolou glykemie, 24týdenní léčba oběma dávkami empagliflozinu s linagliptinem jako přídavnou léčbou k terapii metforminem poskytla statisticky významné (p< 0,0001) snížení HbA1c (změna oproti výchozímu stavu -1,08 % u empagliflozinu 10 mg s linagliptinem 5 mg, -1,19 % u empagliflozinu 25 mg s linagliptinem 5 mg, -0,70 % u linagliptinu 5 mg). V porovnání s linagliptinem 5 mg poskytly obě dávky empagliflozinu s linagliptinem 5 mg statisticky významné snížení FPG a krevního tlaku. Obě dávky poskytly obdobné statisticky významné snížení tělesné hmotnosti vyjádřené změnou v kg a procentuální změnou. V porovnání s linagliptinem 5 mg dosáhlo více pacientů s výchozím HbA1c ≥ 7,0 % a léčených empagliflozinem s linagliptinem cílového HbA1c < 7 %. Klinicky významné snížení HbA1c bylo udržováno po dobu 52 týdnů.

Empagliflozin dvakrát denně oproti jednou denně jako přídavná léčba k terapii metforminem

Účinnost a bezpečnost empagliflozinu dvakrát denně v porovnání s dávkováním jednou denně (denní dávka 10 mg a 25 mg) a podávaného jako přídavná léčba u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie na monoterapii metforminem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii v délce 16 týdnů. Všechny léčebné režimy s empagliflozinem vedly po 16 týdnech léčby ke statisticky významnému snížení HbA1c oproti výchozímu stavu (celkový průměr 7,8 %) v porovnání s placebem. Empagliflozin v dávce dvakrát denně přidaný k metforminu vedl ke srovnatelnému snížení HbA1c jako režimy s dávkováním jednou denně, s léčebným rozdílem ve snížení HbA1c od výchozího stavu do 16. týdne -0,02 % (95 % CI -0,16, 0,13) u empagliflozinu 5 mg dvakrát denně oproti 10 mg jednou denně a -0,11 % (95 % CI -0,26, 0,03) u empagliflozinu 12,5 mg dvakrát denně oproti 25 mg jednou denně.

Kardiovaskulární parametry

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie EMPA-REG OUTCOME porovnávala sdružené dávky empagliflozinu 10 mg a 25 mg s placebem jakožto přídavné léčby ke standardní terapii u pacientů s diabetem II. typu a prokázaným kardiovaskulárním onemocněním. Celkem bylo léčeno

• 7 020 pacientů (empagliflozin 10 mg: 2 345, empagliflozin 25 mg: 2 342, placebo 2 333), kteří byli sledováni po dobu 3,1 roku (medián). Průměrný věk byl 63 let, průměrný HbA1c byl 8,1 % a 71,5 % byli muži. Při zařazení do studie bylo 74 % pacientů léčeno metforminem, 48 % inzulinem a 43 % deriváty sulfonylurey. Přibližně polovina pacientů (52,2 %) měla eGFR 60–90 ml/min/1,73 m2, 17,8 % 45-60 ml/min/1,73 m2 a 7,7 % 30–45 ml/min/1,73 m2.

Ve 12. týdnu bylo pozorováno upravené průměrné (SE) zlepšení HbA1c při porovnání s výchozím stavem 0,11 % (0,02) ve skupině s placebem, 0,65 % (0,02) a 0,71 % (0,02) ve skupinách s empagliflozinem 10 a 25 mg. Po prvních 12 týdnech se kontrola glykemie optimalizovala nezávisle na hodnocené léčbě. Proto se účinek zeslabil v 94. týdnu s upraveným průměrným (SE) zlepšením HbA1c 0,08 % (0,02) ve skupině s placebem, 0,50 % (0,02) a 0,55 % (0,02) ve skupinách s empagliflozinem 10 mg a 25 mg.

Byla prokázána superiorita empagliflozinu oproti placebu z hlediska prevence primárního kombinovaného cílového parametru, což bylo kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozková příhoda. Tento léčebný účinek byl dán významným snížením kardiovaskulárního úmrtí, přičemž změny nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody nebyly významně ovlivněny. Snížení kardiovaskulárního úmrtí bylo srovnatelné

• u empagliflozinu 10 mg a 25 mg (obrázek 1) a bylo potvrzeno zlepšeným celkovým přežitím (Tabulka 9). Účinek empagliflozinu na primární kombinovaný cílový parametr KV úmrtí, nefatálního IM či nefatální cévní mozkové příhody byl ve studii EMPA-REG OUTCOME do značné míry nezávislý na kontrole glykemie či na renální funkci (eGFR) a celkově konzistentní napříč kategoriemi eGFR směrem dolů až k hodnotě eGFR 30 ml/min/1,73 m2.

Účinnost v prevenci kardiovaskulární mortality nebyla přesvědčivě zjištěna u pacientů, kteří užívali empagliflozin souběžně s inhibitory DPP-4 ani u černošských pacientů, protože zastoupení těchto skupin ve studii EMPA-REG OUTCOME bylo omezené.

• Tabulka 9: Léčebný účinek u primárního složeného cílového parametru, jeho složky a mortalitaa

KV = kardiovaskulární, IM = infarkt myokardu a Léčený soubor (TS), tj. pacienti, kterým byla podána nejméně jedna dávka hodnoceného přípravku bSdružené dávky empagliflozinu 10 mg a 25 mg

*Protože byly údaje z klinického hodnocení zahrnuty do dílčí analýzy, byl použit oboustranný interval spolehlivosti 95,02 %, který odpovídá hodnotě p menší než 0,0498 pro významnost.

Obrázek 1 Doba do výskytu kardiovaskulárního úmrtí ve studii EMPA-REG OUTCOME

Srdeční selhání vyžadující hospitalizaci Ve studii EMPA-REG OUTCOME snižoval empagliflozin v porovnání s placebem riziko srdečního selhání vyžadujícího hospitalizaci (empagliflozin 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65; 95 % CI 0,50; 0,85).

Nefropatie Ve studii EMPA-REG OUTCOME byla hodnota HR pro dobu do první příhody nefropatie 0,61 (95 % CI 0,53; 0,70) u empagliflozinu (12,7 %) vs. placebo (18,8 %).

Empagliflozin dále vykazoval vyšší (HR 1,82; 95 % CI 1,40; 2,37) výskyt trvalé normo- nebo mikroalbuminurie (49,7 %) u pacientů s výchozí makroalbuminurií v porovnání s placebem (28,8 %).

Hladiny glukózy 2 hodiny postprandiálně

Přídavná léčba empagliflozinem k metforminu nebo metforminu s derivátem sulfonylurey vedla ke klinicky významnému zlepšení hladin glukózy 2 hodiny postprandiálně (toleranční test) ve 24. týdnu (přídavná léčba k metforminu: placebo +5,9 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl, empagliflozin

• 25 mg: -44,6 mg/dl, přídavná léčba k metforminu a derivátu sulfonylurey: placebo -2,3 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dl). Pacienti s výchozím HbA1c ≥ 9 %

V předem definované analýze pacientů s výchozím HbA1c ≥ 9,0 % vedla léčba empagliflozinem

• 10 mg a 25 mg jako přídavnou léčbou k metforminu ke statisticky významnému poklesu HbA1c ve

24. týdnu (upravená průměrná změna oproti výchozí hodnotě -1,49 % u empagliflozinu

• 25 mg, -1,40 % u empagliflozinu 10 mg a -0,44 % u placeba). Tělesná hmotnost

V předem definované souhrnné analýze 4 placebem kontrolovaných studií vedla léčba empagliflozinem (68 % všech pacientů užívalo také metformin) k úbytku tělesné hmotnosti

• v porovnání s placebem ve 24. týdnu (-2,04 kg u empagliflozinu 10 mg, -2,26 kg u empagliflozinu 25 mg a -0,24 kg u placeba), který přetrvával až do 52. týdne (-1,96 kg u empagliflozinu 10 mg, -2,25 kg u empagliflozinu 25 mg a -0,16 kg u placeba). Krevní tlak

Účinnost a bezpečnost empagliflozinu byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii v délce 12 týdnů u pacientů s diabetem II. typu a vysokým krevním tlakem, užívajících jiné antidiabetikum a až 2 antihypertenziva. Léčba empagliflozinem podávaným jednou denně vedla ke statisticky významnému zlepšení HbA1c a 24hodinového průměrného systolického a diastolického krevního tlaku stanoveného ambulantním monitorováním krevního tlaku (Tabulka 10). Léčba empagliflozinem vedla ke snížení TKs a TKd vsedě.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti ve 12. týdnu placebem kontrolované studie s empagliflozinem u pacientů s diabetem II. typu a nedostatečně kontrolovaným krevním tlakema

a Analýza celého souboru (FAS)

• 1 LOCF, hodnoty po použití antidiabetické záchranné terapie byly cenzurovány

• 2 Průměr upravený dle výchozího HbA1c, výchozí eGFR, zeměpisné oblasti a počtu antihypertenziv

• 3 LOCF, hodnoty po použití antidiabetické záchranné terapie nebo po změně antihypertenzní záchranné terapie byly cenzurovány

• 4 Průměr upravený dle výchozího TKs, výchozího HbA1c, výchozí eGFR, zeměpisné oblasti a počtu antihypertenziv

• 5 Průměr upravený dle výchozího TKd, výchozího HbA1c, výchozí eGFR, zeměpisné oblasti a počtu antihypertenziv

• • hodnota p < 0,0001

• ** hodnota p < 0,001

V předem definované souhrnné analýze 4 placebem kontrolovaných studií vedla léčba empagliflozinem (68 % všech pacientů užívalo také metformin) ke snížení systolického krevního tlaku (empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozin 25 mg: -4,3 mmHg) v porovnání s placebem (-0,5 mmHg) a diastolického krevního tlaku (empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg; empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg) v porovnání s placebem (-0,5 mmHg) ve 24. týdnu, které přetrvávalo až do

52. týdne. Metformin

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) potvrdila dlouhodobý přínos intenzivní kontroly hladiny glukózy v krvi u diabetu II. typu. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání diety samotné prokázala:

• významné snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem ve skupině s metforminem (29,8 příhod/1 000 pacientoroků) oproti dietě samotné (43,3 příhod/1 000 pacientoroků), p= 0,0023 a oproti skupině shrnující pacienty na derivátu sulfonylurey nebo monoterapii inzulinem (40,1 příhod/1 000 pacientoroků), p= 0,0034,

• významné snížení absolutního rizika mortality související s diabetem: metformin 7,5 příhod/1 000 pacientoroků, dieta samotná 12,7 příhod/1 000 pacientoroků, p= 0,017,

• významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1 000 pacientoroků oproti dietě samotné 20,6 příhod/1 000 pacientoroků (p= 0,011) a oproti skupině shrnující pacienty na derivátu sulfonylurey nebo monoterapii inzulinem 18,9 příhod/1 000 pacientoroků (p= 0,021),

• významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1 000 pacientoroků, dieta samotná 18 příhod/1 000 pacientoroků (p= 0,01).

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Synjardy u všech podskupin pediatrické populace od narození do 10 let s diabetem II. typu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Klinická účinnost a bezpečnost empagliflozinu (10 mg s možným zvýšením dávky na 25 mg) a linagliptinu (5 mg) jednou denně byly po dobu 26 týdnů zkoumány u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let s onemocněním diabetes mellitus II. typu v placebem kontrolované studii (DINAMO) s bezpečnostním pokračovacím obdobím trvajícím až 52 týdnů. Základní léčba jako doplněk diety a cvičení zahrnovala metformin (51 %), kombinaci metforminu a inzulinu (40,1 %), inzulin (3,2 %) nebo žádný přípravek (5,7 %). Upravené průměrné změny HbA1c ve 26. týdnu dosažené u empagliflozinu (n = 52) v porovnání s placebem (n = 53) činily -0,84 % a byly klinicky a statisticky významné (95% CI -1,50; -0,19;

• p = 0,0116). Dále vedla léčba empagliflozinem v porovnání s placebem ke klinicky významné upravené průměrné změně FPG -35,2 mg/dl (95% CI -58,6; -11,7) (-1,95 mmol/l [-3,25; -0,65]). V podskupině s metforminem (n = 48 empagliflozin, n = 47 placebo) byly zaznamenány hodnoty -0,76% (95% CI -1,45 %; -0,08 %) pro HbA1c a -38,28 mg/dl (95% CI: -60,47 až -16,10) pro FPG.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Synjardy

Výsledky studií bioekvivalence u zdravých jedinců prokázaly, že přípravek Synjardy (empagliflozin/metformin-hydrochlorid) 5 mg/850 mg, 5 mg/1 000 mg, 12,5 mg/850 mg a 12,5 mg/1 000 mg tablety fixní kombinace je bioekvivalentní společnému podávání odpovídajících dávek empagliflozinu a metforminu ve formě samostatných tablet.

Podání empagliflozinu/metforminu 12,5 mg/1 000 mg ve stavu sytosti vedlo k 9 % zmenšení AUC a 28 % snížení Cmax empagliflozinu v porovnání se stavem na lačno. AUC metforminu se zmenšila o 12 % a Cmax se snížila o 26 % v porovnání se stavem na lačno. Zjištěný vliv stravy na farmakokinetiku empagliflozinu a metforminu není považován za klinicky významný. Avšak, vzhledem k tomu, že se doporučuje podávat metformin s jídlem, doporučuje se i u přípravku Synjardy podávání s jídlem.

Následující stanoviska odrážejí farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek přípravku Synjardy.

Empagliflozin Absorpce

Farmakokinetika empagliflozinu byla rozsáhle prozkoumána u zdravých dobrovolníků a u pacientů s diabetem II. typu. Po perorálním podání byl empagliflozin rychle absorbován, přičemž maximálních plazmatických koncentrací bylo dosaženo v mediánu tmax1,5 hodiny po podání. Plazmatické koncentrace následně klesaly ve dvou fázích, rychlé distribuční fázi a relativně pomalé terminální fázi. Průměrná plazmatická AUC v ustáleném stavu a Cmax byly při podávání empagliflozinu 10 mg jednou denně 1 870 nmol.h/l, respektive 259 nmol/l a při podávání empagliflozinu 25 mg jednou denně

• 4 740 nmol.h/l, respektive 687 nmol/l. Systémová expozice empagliflozinu se zvyšovala v závislosti na dávce. Farmakokinetické parametry empagliflozinu po jednorázové dávce a v ustáleném stavu byly

podobné, což naznačuje lineární farmakokinetiku v čase. Mezi zdravými dobrovolníky a pacienty s diabetem II. typu nebyly ve farmakokinetice empagliflozinu žádné klinicky významné rozdíly. Farmakokinetika empagliflozinu 5 mg dvakrát denně a empagliflozinu 10 mg jednou denně byla porovnána u zdravých jedinců. Celková expozice (AUCss) empagliflozinu během 24 hodin při podání empagliflozinu 5 mg dvakrát denně byla podobná jako u empagliflozinu 10 mg podaného jednou denně. Jak lze očekávat, podání empagliflozinu 5 mg dvakrát denně vedlo v porovnání s empagliflozinem 10 mg jednou denně k nižšímu Cmax a vyšším minimálním koncentracím empagliflozinu v plazmě (Cmin). Podávání empagliflozinu 25 mg po požití stravy s vysokým obsahem tuku a kalorií vedlo k mírnému

snížení expozice; AUC se zmenšila o přibližně 16 % a Cmax o přibližně 37 % v porovnání se stavem na lačno. Zjištěný vliv stravy na farmakokinetiku empagliflozinu nebyl považován za klinicky významný a empagliflozin lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Podobné výsledky byly získány, když byly tablety fixní kombinace Synjardy (empagliflozin/metformin) podány s dietou s vysokým obsahem tuků a kalorií.

Distribuce

Na základě analýzy populační farmakokinetiky byl zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu odhadnut na 73,8 l. Po perorálním podání roztoku [14C]-empagliflozinu zdravým dobrovolníkům byla distribuce do červených krvinek přibližně 37 % a 86 % se vázalo na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace

V lidské plazmě nebyly zjištěny žádné významné metabolity empagliflozinu, definované jako nejméně 10 % celkového materiálu pocházejícího z léčivého přípravku, přičemž v největším množství se vyskytovaly tři glukuronidové konjugáty (2-, 3- a 6-O glukuronid). Údaje získané in vitro naznačují, že primární cestou metabolismu empagliflozinu u lidí je glukuronidace uridin-5-difosfát glukuronosyltransferázami UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 a UGT1A9.

Eliminace

Na základě populační farmakokinetické analýzy byl zdánlivý terminální poločas eliminace empagliflozinu odhadnut na 12,4 hodin a zdánlivá clearance po perorálním podání na 10,6 l/hodinu. Variabilita mezi subjekty a reziduální variabilita clearance empagliflozinu po perorálním podání byla 39,1 %, respektive 35,8 %. Při dávkování jednou denně bylo ustáleného stavu plazmatických koncentrací empagliflozinu dosaženo pěti dávkami. V souladu s poločasem byla v ustáleném stavu zjištěna až 22 % akumulace, s ohledem na AUC. Po perorálním podání roztoku [14C]-empagliflozinu zdravým dobrovolníkům bylo přibližně 96 % lékové radioaktivity vyloučeno stolicí (41 %) nebo močí (54 %). Většina lékové radioaktivity ve stolici byla nezměněná mateřská léčivá látka a přibližně polovina lékové radioaktivity vyloučené močí byla nezměněná mateřská léčivá látka.

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin

• U pacientů s lehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 - < 90 ml/min) a pacientů se selháváním ledvin/v terminální fázi renálního selhání (end-stage renal disease, ESRD) se AUC empagliflozinu zvětšila o přibližně 18 %, 20 %, 66 %, respektive 48 % v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Maximální plazmatické hladiny empagliflozinu u pacientů se středně těžkou poruchou ledvin a selháváním ledvin/ESRD a pacientů s normální funkcí ledvin byly podobné. Maximální plazmatické hladiny empagliflozinu byly u pacientů s lehkou a těžkou poruchou ledvin o přibližně 20 % vyšší než u subjektů s normální funkcí ledvin. Populační analýza farmakokinetiky prokázala, že při snížené clearance kreatininu došlo ke snížení zdánlivé clearance empagliflozinu po perorálním podání, což vedlo ke zvýšení expozice léčivé látce.

Porucha funkce jater

• U pacientů s lehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce jater dle klasifikace podle Childa-Pugha se AUC empagliflozinu zvětšila o přibližně 23 %, 47 %, respektive 75 % a Cmax o přibližně 4 %, 23 %, respektive 48 % v porovnání se subjekty s normální funkcí jater.

Index tělesné hmotnosti Podle populační farmakokinetické analýzy neměl index tělesné hmotnosti žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku empagliflozinu. Z této analýzy vyplynulo, že AUC byla u subjektů s BMI 30, 35, respektive 45 kg/m2 o 5,82 %, 10,4 %, respektive 17,3 % nižší než u subjektů s indexem tělesné hmotnosti 25 kg/m2.

Pohlaví Podle populační farmakokinetické analýzy nemělo pohlaví žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku empagliflozinu.

Rasa Podle analýzy populační farmakokinetiky byla AUC pacientů asijské rasy s indexem tělesné hmotnosti 25 kg/m2 o 13,5 % vyšší než u pacientů ostatních ras s indexem tělesné hmotnosti 25 kg/m2.

Starší pacienti Podle populační farmakokinetické analýzy neměl věk žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku empagliflozinu.

Pediatrická populace Pediatrická studie fáze 1 hodnotila farmakokinetiku a farmakodynamiku empagliflozinu (5 mg, 10 mg a 25 mg) u dětí a dospívajících ve věku ≥ 10 až < 18 let s diabetem mellitem 2. typu. Pozorované farmakokinetické a farmakodynamické parametry byly konzistentní s parametry zjištěnými u dospělých subjektů.

Pediatrická studie fáze 3 hodnotila farmakokinetiku a farmakodynamiku (změna hodnoty HbA1c od výchozího stavu) empagliflozinu 10 mg s možným zvýšením dávky na 25 mg u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let s onemocněním diabetes mellitus II. typu. Pozorovaný vztah expozice-odpověď byl u dospělých, dětí a dospívajících celkově srovnatelný. Perorální podávání empagliflozinu vedlo k expozici v rozsahu pozorovaném u dospělých pacientů. Pozorované geometrické průměry minimálních koncentrací a geometrické průměry koncentrací za

• 1,5 hodiny po podání v ustáleném stavu byly 26,6 nmol/l a 308 nmol/l u empagliflozinu 10 mg jednou denně a 67,0 nmol/l a 525 nmol/l u empagliflozinu 25 mg jednou denně. Metformin Absorpce

Po perorální dávce metforminu je tmax dosaženo během 2,5 hodin. Absolutní biologická dostupnost tablety s 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu je u zdravých jedinců přibližně 50-60 %. Neabsorbovaná frakce získaná ze stolice po podání perorální dávky činila 20-30 %. Po perorálním podání je absorpce metforminu saturovatelná a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární. Při doporučených dávkách a dávkovacích schématech metforminu je ustálených plazmatických koncentrací dosaženo do 24 až 48 hodin, přičemž tyto obecně dosahují méně než 1 mikrogram/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální plazmatické koncentrace metforminu (Cmax) ani při maximálních dávkách 5 mikrogramů/ml.

Jídlo snižuje rozsah a mírně prodlužuje absorpci metforminu. Po podání dávky 850 mg metformin-hydrochloridu byla zjištěna o 40 % nižší vrcholová plazmatická koncentrace, 25 % zmenšení AUC a 35minutové prodloužení doby do maximální plazmatické koncentrace. Klinický význam těchto poklesů není znám.

Distribuce

Vazba na proteiny plazmy je zanedbatelná. Metformin vstupuje do erytrocytů. Maximum v krvi je nižší než maximum v plazmě a nastává v přibližně stejnou dobu. Červené krvinky nejspíše představují sekundární distribuční kompartment. Průměrný distribuční objem (Vd) se pohyboval mezi 63-276 l.

Biotransformace Metformin je vylučován v nezměněné formě močí. U člověka nebyly identifikovány žádné metabolity. Eliminace

Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což naznačuje, že metformin je eliminován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po podání perorální dávky činí zdánlivý terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny.

Při snížené funkci ledvin se renální clearance snižuje úměrně ke snížení clearance kreatininu, takže je prodloužen eliminační poločas, což vede ke zvýšení hladin metforminu v plazmě.

Zvláštní populace Pediatrická populace Studie s jednorázovými dávkami: po jednorázových dávkách metformin-hydrochloridu 500 mg byl u pediatrických pacientů zjištěn podobný farmakokinetický profil jako u zdravých dospělých.

Studie s opakovanými dávkami: Po podání opakovaných dávek 500 mg dvakrát denně pediatrickým pacientům po dobu 7 dnů byla vrcholová plazmatická koncentrace (Cmax) a systémová expozice (AUC0-t) přibližně o 33 %, respektive 40 %, nižší než u dospělých diabetických pacientů, kterým byly podány opakované dávky 500 mg dvakrát denně po dobu 14 dnů. Vzhledem k tomu, že se dávka titruje individuálně dle kontroly glykemie, má toto zjištění malý klinický význam.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Empagliflozin a metformin

S kombinací empagliflozinu a metforminu byly provedeny obecné studie toxicity na potkanech v délce až 13 týdnů, ve kterých nebyl zjištěn žádný další cílový orgán v porovnání s empagliflozinem a metforminem podávanými samostatně. Některé odpovědi, jako jsou účinky na fyziologii ledvin a elektrolytovou a acidobazickou rovnováhu, byly kombinovanou léčbou zvýšeny. Za nežádoucí však byla považována pouze hypochloremie při expozicích přibližně 9násobně, respektive 3násobně vyšších než je klinická AUC expozice při maximální doporučené dávce empagliflozinu a metforminu.

Studie embryofetálního vývoje u březích samic potkanů nenaznačila teratogenní účinky, které by souvisely se společným podáváním empagliflozinu a metforminu v expozicích přibližně 14násobně vyšších než AUC expozice empagliflozinu při nejvyšší dávce a 4násobně vyšších než klinická AUC expozice metforminu při dávce 2000 mg.

Empagliflozin Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity, reprodukční a časné vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

• V dlouhodobých studiích toxicity na hlodavcích a psech byly zjištěny příznaky toxicity při expozicích vyšších nebo rovnajících se 10násobku klinické dávky empagliflozinu. Toxicita většinou odpovídala sekundární farmakologii spojené se ztrátou glukózy v moči a nerovnováhou elektrolytů a zahrnovala pokles tělesné hmotnosti a tělesného tuku, zvýšení příjmu potravy, průjem, dehydrataci, pokles sérových hladin glukózy a zvýšení ostatních sérových parametrů jako odpověď na zvýšený

metabolismus proteinů a glukoneogenezi, změny močení, jako jsou polyurie a glukosurie, a mikroskopické změny včetně mineralizace ledvin a některých měkkých a cévních tkání. K mikroskopickým důkazům účinků nadměrné farmakologie na ledviny zjištěným u některých druhů patřila také dilatace tubulů a tubulární a pánvičková mineralizace při dávce přibližně 4násobně vyšší než je klinická AUC expozice po dávce 25 mg empagliflozinu.

Empagliflozin není genotoxický. Ve 2leté studii kancerogenity nezvyšoval empagliflozin výskyt nádorů u samic potkanů až do nejvyšší dávky 700 mg/kg/den, což odpovídá přibližně 72násobku maximální klinické AUC expozice empagliflozinu. U samců potkanů byl v nejvyšší dávce, avšak nikoli v dávce 300 mg/kg/den, což odpovídá přibližně 26násobku maximální klinické expozice empagliflozinu, zjištěn s léčbou spojený výskyt benigních cévních proliferativních lézí (hemangiomů) mezenterické lymfatické uzliny.

• U potkanů, kterým byla podávána dávka 300 mg/kg/den a vyšší, byl zjištěn ve varlatech vyšší výskyt nádorů z intersticiálních buněk. Totéž nebylo zjištěno u dávky 100 mg/kg/den, což odpovídá přibližně 18násobku maximální klinické expozice empagliflozinu. Oba tyto typy nádorů jsou u potkanů běžné a je nepravděpodobné, že by byly významné pro člověka.

Empagliflozin nezvyšoval výskyt nádorů u samic myší v dávkách až 1 000 mg/kg/den, což odpovídá přibližně 62násobku maximální klinické expozice empagliflozinu. U samců myší vyvolával empagliflozin nádory ledvin v dávce 1 000 mg/kg/den, avšak ne v dávce 300 mg/kg/den, což odpovídá přibližně 11násobku maximální klinické expozice empagliflozinu. Mechanismus účinku související s těmito nádory závisí na přirozené predispozici myších samců k onemocněním ledvin a metabolické dráze, která se nevyskytuje u člověka. Nádory ledvin u myších samců nejsou považovány za významné pro člověka.

• V expozicích dostatečně převyšujících expozici u lidí po terapeutických dávkách neměl empagliflozin žádné nežádoucí účinky na fertilitu ani časný vývoj plodu. Empagliflozin podaný během období organogeneze nebyl teratogenní. Pouze v dávkách toxických pro matku empagliflozin také způsoboval

• u potkanů zakřivení kostí končetin a zvýšenou embryofetální ztrátu u králíků.

Ve studiích pre- a postnatální toxicity u potkanů bylo zjištěno zpomalené přibývání na váze mláďat při mateřských expozicích přibližně 4násobně vyšších než maximální klinická expozice empagliflozinu. Při systémových expozicích ekvivalentních maximální klinické expozici empagliflozinu nebyl žádný takový účinek zjištěn. Význam tohoto zjištění pro člověka není jasný.

Ve studii toxicity u mláďat potkanů, ve které byl empagliflozin podáván od 21. do 90. dne po narození, byla u mláďat potkanů zjištěna nikoli nežádoucí, minimální až mírná renální tubulární dilatace a dilatace renální pánvičky pouze při dávce 100 mg/kg/den, což je přibližně 11násobek maximální klinické dávky 25 mg. Tyto nálezy se nevyskytovaly po 13týdenním období zotavení bez podávání přípravku.

Metformin

Předklinické údaje pro metformin získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity ani hodnocení kancerogenního potenciálu či reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Při dávkách 500 mg metforminu/kg/den podávaných potkanům Wistar Hannover, což představuje 7násobek maximální doporučené dávky u člověka (MRHD), byla zjištěna teratogenita metforminu, která se projevila především jako nárůst počtu kosterních malformací.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Synjardy 5 mg/850 mg potahované tablety a Synjardy 5 mg/1 000 mg potahované tablety Jádro tablety

Kukuřičný škrob Kopovidon K 28 Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

Potah tablety Hypromelosa Makrogol 400 Oxid titaničitý (E 171) Mastek Žlutý oxid železitý (E 172) Synjardy 12,5 mg/850 mg potahované tablety a Synjardy 12,5 mg/1 000 mg potahované tablety Jádro tablety

Kukuřičný škrob Kopovidon K 28 Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

Potah tablety Hypromelosa Makrogol 400 Oxid titaničitý (E 171) Mastek Černý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti 3 roky
• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Perforované jednodávkové PVC/PVDC/Al blistry. Balení o velikosti 10 x 1, 14 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 a 100 x 1 potahovaná tableta a

• vícenásobná balení obsahující 120 (2 balení 60 x 1), 180 (2 balení 90 x 1) a 200 (2 balení 100 x 1) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLASynjardy 5 mg/850 mg potahované tablety

• EU/1/15/1003/001

• EU/1/15/1003/002

• EU/1/15/1003/003

• EU/1/15/1003/004

• EU/1/15/1003/005

• EU/1/15/1003/037

EU/1/15/1003/006 EU/1/15/1003/007 EU/1/15/1003/008 EU/1/15/1003/009

Synjardy 5 mg/1 000 mg potahované tablety

EU/1/15/1003/010 EU/1/15/1003/011 EU/1/15/1003/012 EU/1/15/1003/013 EU/1/15/1003/014

• EU/1/15/1003/038

• EU/1/15/1003/015

• EU/1/15/1003/016

• EU/1/15/1003/017

• EU/1/15/1003/018

• Synjardy 12,5 mg/850 mg potahované tablety

• EU/1/15/1003/019

• EU/1/15/1003/020

• EU/1/15/1003/021

• EU/1/15/1003/022

• EU/1/15/1003/023

• EU/1/15/1003/039

EU/1/15/1003/024 EU/1/15/1003/025 EU/1/15/1003/026 EU/1/15/1003/027

Synjardy 12,5 mg/1 000 mg potahované tablety

EU/1/15/1003/028 EU/1/15/1003/029 EU/1/15/1003/030 EU/1/15/1003/031 EU/1/15/1003/032

• EU/1/15/1003/040

• EU/1/15/1003/033

• EU/1/15/1003/034

• EU/1/15/1003/035

• EU/1/15/1003/036

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. května 2015 Datum posledního prodloužení registrace: 1. dubna 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo

Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A. 5th km Paiania – Markopoulo Koropi Attiki, 19441 Řecko

Patheon France 40 boulevard de Champaret Bourgoin Jallieu, 38300 Francie

Boehringer Ingelheim France 100-104 Avenue de France 75013 Paříž Francie

Dragenopharm Apotheker Püschl GmbH Göllstraße 1 84529 Tittmoning Německo

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Synjardy 5 mg/850 mg potahované tablety empagliflozin/metformin-hydrochlorid

Jedna tableta obsahuje 5 mg empagliflozinu a 850 mg metformin-hydrochloridu.

10 x 1 potahovaná tableta 14 x 1 potahovaná tableta 30 x 1 potahovaná tableta 56 x 1 potahovaná tableta 60 x 1 potahovaná tableta 90 x 1 potahovaná tableta 100 x 1 potahovaná tableta

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Německo

• EU/1/15/1003/001 10 x 1 potahovaná tableta

• EU/1/15/1003/002 14 x 1 potahovaná tableta

• EU/1/15/1003/003 30 x 1 potahovaná tableta

• EU/1/15/1003/004 56 x 1 potahovaná tableta

• EU/1/15/1003/005 60 x 1 potahovaná tableta

EU/1/15/1003/037 90 x 1 potahovaná tableta

• EU/1/15/1003/006 100 x 1 potahovaná tableta

Lot

Synjardy 5 mg/850 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Synjardy 5 mg/850 mg tablety empagliflozin/metformin HCL

Boehringer Ingelheim

EXP

Lot

Vícenásobné balení: 120 (2 balení po 60 x 1) potahovaných tablet. Vícenásobné balení: 180 (2 balení po 90 x 1) potahovaných tablet. Vícenásobné balení: 200 (2 balení po 100 x 1) potahovaných tablet.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Německo

• EU/1/15/1003/007 120 (2 balení po 60 x 1) potahovaných tablet

• EU/1/15/1003/008 180 (2 balení po 90 x 1) potahovaných tablet

• EU/1/15/1003/009 200 (2 balení po 100 x 1) potahovaných tablet

Lot

Synjardy 5 mg/850 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

60 x 1 potahovaná tableta. Část z vícenásobného balení, nemůže být prodáváno samostatně. 90 x 1 potahovaná tableta. Část z vícenásobného balení, nemůže být prodáváno samostatně. 100 x 1 potahovaná tableta. Část z vícenásobného balení, nemůže být prodáváno samostatně.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Německo

• EU/1/15/1003/007 120 (2 balení po 60 x 1) potahovaných tablet

• EU/1/15/1003/008 180 (2 balení po 90 x 1) potahovaných tablet

• EU/1/15/1003/009 200 (2 balení po 100 x 1) potahovaných tablet

Lot

Synjardy 5 mg/850 mg

Synjardy 5 mg/1 000 mg potahované tablety empagliflozin/metformin-hydrochlorid

Jedna tableta obsahuje 5 mg empagliflozinu a 1 000 mg metformin-hydrochloridu.

• 10 x 1 potahovaná tableta 14 x 1 potahovaná tableta 30 x 1 potahovaná tableta 56 x 1 potahovaná tableta 60 x 1 potahovaná tableta 90 x 1 potahovaná tableta 100 x 1 potahovaná tableta

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Německo

• EU/1/15/1003/010 10 x 1 potahovaná tableta

• EU/1/15/1003/011 14 x 1 potahovaná tableta

• EU/1/15/1003/012 30 x 1 potahovaná tableta

• EU/1/15/1003/013 56 x 1 potahovaná tableta

• EU/1/15/1003/014 60 x 1 potahovaná tableta

EU/1/15/1003/038 90 x 1 potahovaná tableta

• EU/1/15/1003/015 100 x 1 potahovaná tableta

Lot

Synjardy 5 mg/1 000 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Synjardy 5 mg/1 000 mg tablety empagliflozin/metformin HCL

Boehringer Ingelheim

EXP

Lot

Vícenásobné balení 120 (2 balení po 60 x 1) potahovaných tablet. Vícenásobné balení 180 (2 balení po 90 x 1) potahovaných tablet. Vícenásobné balení 200 (2 balení po 100 x 1) potahovaných tablet.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Německo

• EU/1/15/1003/016 120 (2 balení po 60 x 1) potahovaných tablet

• EU/1/15/1003/017 180 (2 balení po 90 x 1) potahovaných tablet

• EU/1/15/1003/018 200 (2 balení po 100 x 1) potahovaných tablet

Lot

Synjardy 5 mg/1 000 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

60 x 1 potahovaná tableta. Část z vícenásobného balení, nemůže být prodáváno samostatně. 90 x 1 potahovaná tableta. Část z vícenásobného balení, nemůže být prodáváno samostatně. 100 x 1 potahovaná tableta. Část z vícenásobného balení, nemůže být prodáváno samostatně.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Německo

• EU/1/15/1003/016 120 (2 balení po 60 x 1) potahovaných tablet

• EU/1/15/1003/017 180 (2 balení po 90 x 1) potahovaných tablet

• EU/1/15/1003/018 200 (2 balení po 100 x 1) potahovaných tablet

Lot

Synjardy 5 mg/1 000 mg

Synjardy 12,5 mg/850 mg potahované tablety empagliflozin/metformin-hydrochlorid

Jedna tableta obsahuje 12,5 mg empagliflozinu a 850 mg metformin-hydrochloridu.

10 x 1 potahovaná tableta 14 x 1 potahovaná tableta 30 x 1 potahovaná tableta 56 x 1 potahovaná tableta 60 x 1 potahovaná tableta 90 x 1 potahovaná tableta 100 x 1 potahovaná tableta

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Německo

• EU/1/15/1003/019 10 x 1 potahovaná tableta

• EU/1/15/1003/020 14 x 1 potahovaná tableta

• EU/1/15/1003/021 30 x 1 potahovaná tableta

• EU/1/15/1003/022 56 x 1 potahovaná tableta

• EU/1/15/1003/023 60 x 1 potahovaná tableta

EU/1/15/1003/039 90 x 1 potahovaná tableta

• EU/1/15/1003/024 100 x 1 potahovaná tableta

Lot

Synjardy 12,5 mg/850 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Synjardy 12,5 mg/850 mg tablety empagliflozin/metformin HCL

Boehringer Ingelheim

EXP

Lot

Vícenásobné balení 120 (2 balení po 60 x 1) potahovaných tablet. Vícenásobné balení 180 (2 balení po 90 x 1) potahovaných tablet. Vícenásobné balení 200 (2 balení po 100 x 1) potahovaných tablet.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Německo

• EU/1/15/1003/025 120 (2 balení po 60 x 1) potahovaných tablet

• EU/1/15/1003/026 180 (2 balení po 90 x 1) potahovaných tablet

• EU/1/15/1003/027 200 (2 balení po 100 x 1) potahovaných tablet

Lot

Synjardy 12,5 mg/850 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

60 x 1 potahovaná tableta. Část z vícenásobného balení, nemůže být prodáváno samostatně. 90 x 1 potahovaná tableta. Část z vícenásobného balení, nemůže být prodáváno samostatně. 100 x 1 potahovaná tableta. Část z vícenásobného balení, nemůže být prodáváno samostatně.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Německo

EU/1/15/1003/025 120 (2 balení po 60 x 1) potahovaných tablet EU/1/15/1003/026 180 (2 balení po 90 x 1) potahovaných tablet EU/1/15/1003/027 200 (2 balení po 100 x 1) potahovaných tablet

Lot

Synjardy 12,5 mg/850 mg

Synjardy 12,5 mg/1 000 mg potahované tablety empagliflozin/metformin-hydrochlorid

Jedna tableta obsahuje 12,5 mg empagliflozinu a 1 000 mg metformin-hydrochloridu.

10 x 1 potahovaná tableta 14 x 1 potahovaná tableta 30 x 1 potahovaná tableta 56 x 1 potahovaná tableta 60 x 1 potahovaná tableta 90 x 1 potahovaná tableta 100 x 1 potahovaná tableta

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Německo

EU/1/15/1003/028 10 x 1 potahovaná tableta EU/1/15/1003/029 14 x 1 potahovaná tableta EU/1/15/1003/030 30 x 1 potahovaná tableta EU/1/15/1003/031 56 x 1 potahovaná tableta EU/1/15/1003/032 60 x 1 potahovaná tableta

• EU/1/15/1003/040 90 x 1 potahovaná tableta EU/1/15/1003/033 100 x 1 potahovaná tableta

Lot

Synjardy 12,5 mg/1 000 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tablety empagliflozin/metformin HCL

Boehringer Ingelheim

EXP

Lot

Vícenásobné balení 120 (2 balení po 60 x 1) potahovaných tablet. Vícenásobné balení 180 (2 balení po 90 x 1) potahovaných tablet. Vícenásobné balení 200 (2 balení po 100 x 1) potahovaných tablet.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Německo

EU/1/15/1003/034 120 (2 balení po 60 x 1) potahovaných tablet EU/1/15/1003/035 180 (2 balení po 90 x 1) potahovaných tablet EU/1/15/1003/036 200 (2 balení po 100 x 1) potahovaných tablet

Lot

Synjardy 12,5 mg/1 000 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

60 x 1 potahovaná tableta. Část z vícenásobného balení, nemůže být prodáváno samostatně. 90 x 1 potahovaná tableta. Část z vícenásobného balení, nemůže být prodáváno samostatně. 100 x 1 potahovaná tableta. Část z vícenásobného balení, nemůže být prodáváno samostatně.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Německo

• EU/1/15/1003/034 120 (2 balení po 60 x 1) potahovaných tablet

• EU/1/15/1003/035 180 (2 balení po 90 x 1) potahovaných tablet

• EU/1/15/1003/036 200 (2 balení po 100 x 1) potahovaných tablet

Lot

Synjardy 12,5 mg/1 000 mg

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Synjardy 5 mg/850 mg potahované tablety Synjardy 5 mg/1000 mg potahované tablety Synjardy 12,5 mg/850 mg potahované tablety Synjardy 12,5 mg/1000 mg potahované tablety empagliflozin/metformin-hydrochlorid

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Synjardy a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Synjardy užívat

3. Jak se přípravek Synjardy užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Synjardy uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Synjardy a k čemu se používá

Co je přípravek Synjardy Přípravek Synjardy obsahuje dvě léčivé látky, empagliflozin a metformin. Obě patří do skupiny tzv. „perorálních antidiabetik“. Jsou to léčivé přípravky užívané ústy při léčbě cukrovky II. typu.

Co je cukrovka II. typu (diabetes mellitus II. typu)? Diabetes II. typu je onemocnění, které je dáno jak geneticky, tak Vaším životním stylem. Jestliže máte cukrovku II. typu, Vaše slinivka nevytváří dostatek inzulinu, který je třeba ke kontrole hladin glukózy (cukru) ve Vaší krvi, a Vaše tělo není schopné efektivně využívat svůj vlastní inzulin. Výsledkem jsou vysoké hladiny glukózy v krvi a ty mohou způsobovat zdravotní potíže, jako je onemocnění srdce, ledvin, slepota či špatná cirkulace krve v končetinách.

Jak přípravek Synjardy působí Empagliflozin patří do skupiny léčivých přípravků zvaných inhibitory sodíko-glukózových kontransportérů 2 (SGLT2) a působí tak, že blokuje bílkovinu SGLT2 v ledvinách. Tím se odstraňuje cukr (glukóza) z krve do moči. Metformin snižuje hladiny cukru v krvi jinak, především tak, že potlačuje produkci glukózy v játrech.

Přípravek Synjardy tedy snižuje množství cukru v krvi. Tento léčivý přípravek může také pomoci při předcházení onemocnění srdce.

K čemu se přípravek Synjardy používá

• Přípravek Synjardy se používá v kombinaci s dietou a tělesným cvičením k léčbě diabetu II. typu u dospělých pacientů a dětí ve věku 10 let a starších, jejichž cukrovku nelze zvládnout přidáním metforminu samostatně nebo spolu s jinými léčivými přípravky na cukrovku.
• Přípravek Synjardy lze k léčbě cukrovky také kombinovat s jinými léčivými přípravky. Mohou to být přípravky užívané ústy nebo podávané injekcí, jako např. inzulin.
• Přípravek Synjardy lze také použít jako alternativu užívání empagliflozinu i metforminu v samostatných tabletách. Jestliže užíváte tento léčivý přípravek, nepokračujte v užívání samostatných tablet empagliflozinu a metforminu, aby nedošlo k předávkování.

Je důležité, abyste pokračoval(a) v dodržování dietního a cvičebního plánu stanoveného Vaším lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Synjardy užívat

Neužívejte přípravek Synjardy

• jestliže jste alergický(á) na empagliflozin, metformin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6);
• pokud máte nekontrolovaný diabetes například se závažnou hyperglykemií (velmi vysoká hladina glukózy v krvi), pocitem na zvracení, zvracením, průjmem, rychlým úbytkem tělesné hmotnosti, laktátovou acidózou (viz „Riziko laktátové acidózy“ níže) nebo ketoacidózou. Ketoacidóza je onemocnění, při kterém se látky označované jako „ketolátky“ hromadí v krvi a které může vést k diabetickému prekómatu. Příznaky zahrnují bolest břicha, rychlé a hluboké dýchání, ospalost nebo neobvyklý ovocný zápach dechu;
• jestliže jste někdy prodělal(a) diabetické prekóma;
• jestliže máte závažné onemocnění ledvin. Lékař Vám možná sníží denní dávku nebo Vás požádá, abyste užíval(a) jiný lék (viz také bod 3, „Jak se přípravek Synjardy užívá“);
• jestliže trpíte těžkou infekcí, například infekcí plic, průdušek nebo ledvin. Závažné infekce mohou vést k problémům s ledvinami, kvůli nimž Vám může hrozit laktátová acidóza (viz „Upozornění a opatření“);
• jestliže jste ztratil(a) velké množství vody z těla (dehydratace), např. z důvodu dlouhodobého nebo těžkého průjmu, nebo pokud jste několikrát za sebou zvracel(a). Dehydratace může vést k poruchám funkce ledvin, kvůli nimž Vám může hrozit laktátová acidóza (viz „Upozornění a opatření“);
• jestliže se léčíte s akutním srdečním selháním nebo jste v nedávné době prodělal(a) infarkt, máte těžké potíže s oběhovým systémem (jako je „šok“) nebo máte problémy s dýcháním. To může vést k nedostatečnému zásobení tkání kyslíkem, kvůli němuž Vám může hrozit laktátová acidóza (viz bod „Upozornění a opatření“);
• jestliže máte poruchu funkce jater;
• jestliže pijete velké množství alkoholu, ať každý den nebo jen čas od času (viz bod „Přípravek Synjardy s alkoholem“).

Upozornění a opatření Riziko laktátové acidózy Přípravek Synjardy může způsobit velmi vzácný, ale velmi závažný nežádoucí účinek označovaný jako laktátová acidóza, zvláště pokud Vaše ledviny nefungují správně. Riziko vzniku laktátové acidózy se také zvyšuje při nekontrolovaném diabetu, závažných infekcích, dlouhodobém lačnění nebo požívání alkoholu, dehydrataci (viz další informace níže), onemocněních jater a jakýchkoli stavech, při kterých dochází ke sníženému zásobení kyslíkem v některé části těla (jako při akutním závažném onemocnění srdce).

Pokud se Vás týká kterýkoli z výše uvedených stavů, promluvte si se svým lékařem, který Vám poskytne další pokyny.

Ukončete užívání přípravku Synjardy na krátkou dobu, pokud máte onemocnění, které může souviset s dehydratací (významná ztráta tělesných tekutin), jako při silném zvracení, průjmu, horečce, vystavení teplu nebo pokud pijete méně tekutin než normálně. Promluvte si se svým lékařem, který Vám poskytne další pokyny.

Ukončete užívání přípravku Synjardy a kontaktujte lékaře nebo nejbližší nemocniční pohotovost, pokud se u Vás objeví některé příznaky laktátové acidózy, protože tento stav může vést ke kómatu. Mezi příznaky laktátové acidózy patří:

• zvracení,
• bolest břicha,
• svalové křeče,
• celkový pocit nevolnosti se závažnou únavou,
• problémy s dýcháním,
• snížení tělesné teploty a srdečního tepu. V níže uvedených situacích neprodleně požádejte lékaře o další pokyny
• Jestliže je známo, že máte geneticky dědičné onemocnění ovlivňující mitochondrie (části buněk, které v nich vytváří energii), jako je syndrom MELAS (mitochondriální encefalopatie, myopatie, laktátová acidóza a epizody podobné cévní mozkové příhodě) nebo po mateřské linii dědičná cukrovka a hluchota (MIDD).
• Jestliže budete mít některý z těchto příznaků, když začnete užívat metformin: záchvat, zhoršené poznávací schopnosti, problémy s pohyby těla, příznaky poukazující na poškození nervů (např. bolest nebo necitlivost), migrénu a hluchotu.

Laktátová acidóza je zdravotní stav, který vyžaduje naléhavé ošetření, a musí být léčena v nemocnici. Před užitím tohoto přípravku a během léčby se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:

• jestliže se u Vás objeví rychlý úbytek tělesné hmotnosti, pocit na zvracení nebo zvracení, bolest břicha, nadměrná žízeň, rychlé a hluboké dýchání, zmatenost, neobvyklá ospalost nebo únava, sladký zápach dechu, sladká nebo kovová chuť v ústech nebo neobvyklý zápach moči či potu, okamžitě kontaktujte lékaře nebo nejbližší nemocnici a přestaňte tento přípravek užívat, dokud se neporadíte se svým lékařem. Tyto příznaky mohou být projevem „diabetické ketoacidózy“ – vzácného, ale závažného, někdy život ohrožujícího problému, který se může při cukrovce objevit v důsledku zvýšených hladin „ketolátek“ v moči nebo krvi, které se zjistí laboratorními testy. Riziko rozvoje diabetické ketoacidózy se zvyšuje při dlouhodobém lačnění, nadměrné konzumaci alkoholu, dehydrataci, náhlém snížení dávky inzulinu nebo vyšší potřebě inzulinu spojené s velkým chirurgickým výkonem nebo vážným onemocněním;

• jestliže máte „cukrovku I. typu“ – tento typ cukrovky obvykle začíná, když je člověk mladý a jeho tělo nevytváří inzulin. Pokud máte cukrovku I. typu, neužívejte přípravek Synjardy;

• pokud by Vám hrozila dehydratace, například:

• o pokud zvracíte, máte průjem nebo horečku či nemůžete jíst nebo pít

• o pokud užíváte léky, které zvyšují tvorbu moči (diuretika) nebo snižují krevní tlak

• o jestliže je Vám 75 let nebo více

Možné známky dehydratace jsou uvedeny v bodě 4 v odstavci „Dehydratace“. Lékař Vám může doporučit, abyste přestal(a) přípravek Synjardy užívat, dokud se Váš stav nezlepší, aby se předešlo příliš velké ztrátě tělesných tekutin. Zeptejte se, jak můžete dehydrataci předejít.

• jestliže máte závažnou infekci ledvin nebo močových cest s horečkou. Lékař Vás možná vyzve, abyste přestal(a) užívat přípravek Synjardy do doby, než se Váš stav zlepší;
• jestliže máte podstoupit vyšetření s použitím jódové kontrastní látky (např. rentgen nebo jiné zobrazovací vyšetření). Další informace jsou uvedeny níže v odstavci „Další léčivé přípravky a přípravek Synjardy“.

Pokud se u Vás rozvine kombinace příznaků zahrnujících bolest, citlivost, zarudnutí nebo otok genitálií nebo oblasti mezi genitáliemi a konečníkem provázených horečkou nebo celkovým pocitem nemoci, okamžitě to sdělte svému lékaři. Tyto příznaky by mohly být známkami vzácné, ale závažné nebo dokonce život ohrožující infekce zvané nekrotizující fasciitida perinea neboli Fournierova gangréna, při které dochází k rozpadu podkožní tkáně. Fournierovu gangrénu je třeba okamžitě léčit.

Operace Pokud budete podstupovat velkou operaci, musíte ukončit užívání přípravku Synjardy v období během tohoto zákroku a určitou dobu po něm. Váš lékař rozhodne, kdy musíte léčbu přípravkem Synjardy ukončit a kdy ji můžete znovu zahájit.

Funkce ledvin Během léčby přípravkem Synjardy bude Váš lékař provádět kontrolu funkce ledvin minimálně jednou ročně nebo častěji, pokud jste ve vyšším věku a/nebo pokud máte zhoršenou funkci ledvin.

Péče o nohy Podobně jako u všech pacientů s diabetem je i pro Vás důležité pravidelně si kontrolovat stav dolních končetin a dodržovat jakékoli další opatření ohledně péče o nohy, které Vám poradil Váš zdravotnický pracovník.

Glukóza v moči Vzhledem k mechanismu, kterým tento lék působí, budete mít po dobu, kdy užíváte tento léčivý přípravek, pozitivní testy na přítomnost cukru v moči.

Děti a dospívající Přípravek Synjardy může být použit při léčbě onemocnění diabetes mellitus II. typu u dětí ve věku 10 let a starších. Vzhledem k omezeným údajům se doporučuje opatrnost při použití u dětí ve věku od 10 do 12 let. U dětí ve věku do 10 let nejsou k dispozici žádné údaje.

Další léčivé přípravky a přípravek Synjardy Pokud Vám musí být podána injekce do žíly s kontrastní látkou, která obsahuje jód, například při vyšetření pomocí RTG nebo jiné zobrazovací metody, musíte užívání přípravku Synjardy ukončit před nebo v době podání injekce. Váš lékař rozhodne, kdy musíte léčbu přípravkem Synjardy ukončit a kdy ji můžete znovu zahájit.

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Může být nutné častější provádění vyšetření glukózy v krvi a funkce ledvin nebo Váš lékař může upravit dávkování přípravku Synjardy. Je zvláště důležité uvést následující:

• léky, které zvyšují tvorbu moči (diuretika), protože přípravek Synjardy může zvýšit riziko nadměrné ztráty tekutin. Lékař Vás možná vyzve, abyste přestal(a) užívat přípravek Synjardy. Možné příznaky nadměrné ztráty tělesných tekutin jsou popsány v bodě 4.

• jiné léčivé přípravky, které snižují množství cukru ve Vaší krvi, jako je inzulin nebo „deriváty sulfonylurey“. Lékař možná bude chtít snížit dávku těchto ostatních léčivých přípravků, abyste neměl(a) příliš nízké hladiny cukru v krvi (hypoglykemie).

• léky, které mohou měnit množství metforminu v krvi, zvláště pokud máte sníženou funkci ledvin (jako je verapamil, rifampicin, cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimethoprim, vandetanib, isavukonazol, krizotinib, olaparib).

• bronchodilatační léky (beta-2 agonisty), které se používají k léčbě astmatu.

• kortikosteroidy (podávané ústy, jako injekce, nebo inhalované), které se používají k léčbě zánětu u onemocnění, jako je astma nebo artritida.

• léky, které se používají k léčbě bolesti a zánětu (nesteroidní protizánětlivé léky a inhibitory COX-2, jako je ibuprofen a celekoxib).

• určité léky k léčbě vysokého krevního tlaku (ACE inhibitory a blokátory receptoru pro angiotenzin II).

• léčivé přípravky obsahující alkohol (viz bod „Přípravek Synjardy s alkoholem“).

• jódované kontrastní látky (léčivé přípravky používané během vyšetření rentgenem, viz bod 2 „Upozornění a opatření“).

• jestliže užíváte lithium, protože přípravek Synjardy může snižovat množství lithia v krvi.

Přípravek Synjardy s alkoholem Během užívání přípravku Synjardy se vyhněte nadměrné konzumaci alkoholu, protože to může zvyšovat riziko laktátové acidózy (viz bod „Upozornění a opatření“).

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Jestliže jste těhotná, přípravek Synjardy neužívejte. Není známo, zda je tento léčivý přípravek pro nenarozené dítě škodlivý.

Metformin přechází v malých množstvích do mateřského mléka. Není známo, zda empagliflozin přechází do mateřského mléka. Jestliže kojíte, přípravek Synjardy neužívejte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Synjardy má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

• Užívání tohoto léčivého přípravku v kombinaci s léčivými přípravky zvanými deriváty sulfonylurey nebo s inzulinem může vést k tomu, že budete mít příliš nízké hladiny cukru v krvi (hypoglykemie), což se může projevovat třesem, pocením a poruchami zraku a může ovlivnit Vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje. Jestliže budete mít při užívání přípravku Synjardy pocit závrati, neřiďte a neobsluhujte stroje.

3. Jak se přípravek Synjardy užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Kolik užívat Dávka přípravku Synjardy se bude lišit v závislosti na Vašem stavu a dávkách léků na cukrovku, které

• v současné době užíváte. Lékař Vám podle potřeby upraví dávku a sdělí Vám přesně, kterou sílu tohoto léčivého přípravku máte užívat.

Doporučená dávka přípravku je jedna tableta dvakrát denně. Lékař obvykle zahájí léčbu přípravkem Synjardy předepsáním takové síly tablety, která poskytne stejnou dávku metforminu, jakou již užíváte (850 mg nebo 1000 mg dvakrát denně), a nejnižší dávku empagliflozinu (5 mg dvakrát denně). Pokud již oba léčivé přípravky užíváte samostatně, lékař zahájí léčbu takovými tabletami přípravku Synjardy, které poskytnou shodné dávky obou přípravků. Pokud máte zhoršenou funkci ledvin, může Vám lékař předepsat nižší dávku nebo zvolí alternativní přípravek.

Užívání tohoto léčivého přípravku

• Tabletu spolkněte celou a zapijte vodou.
• Tablety užívejte s jídlem, aby se snížilo riziko podráždění žaludku.
• Tablety užívejte dvakrát denně ústy.

Lékař Vám možná předepíše přípravek Synjardy společně s jiným lékem na cukrovku. Aby měly léky co největší přínos pro Vaše zdraví, vždy užívejte všechny léčivé přípravky přesně podle pokynů lékaře. Lékař Vám možná bude muset dávky upravit, aby byly Vaše hladiny cukru v krvi pod kontrolou.

Vhodná dieta a tělesné cvičení pomohou Vašemu tělu, aby lépe využívalo krevní cukr. Je důležité dodržovat v době, kdy užíváte přípravek Synjardy, dietu a program tělesného cvičení doporučené lékařem.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Synjardy, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více tablet přípravku Synjardy, než jste měl(a), může u Vás dojít k laktátové acidóze. Příznaky laktátové acidózy jsou nespecifické, například silný pocit na zvracení nebo silné zvracení, bolest břicha se svalovými křečemi pocit celkové nevolnosti v kombinaci s velkou únavou a dýchací potíže. Dalšími příznaky je snížení tělesné teploty a zpomalení srdečního rytmu. Pokud k tomu u Vás dojde, je možné, že budete potřebovat okamžitou nemocniční léčbu, protože laktátová acidóza může vést ke kómatu. Okamžitě přestaňte tento léčivý přípravek užívat a ihned kontaktujte lékaře nebo nejbližší nemocnici (viz bod 2). Vezměte s sebou balení s tímto přípravkem.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Synjardy Jestliže vynecháte dávku, užijte ji, jakmile si vzpomenete. Jestliže si vzpomenete, až když je čas na Vaši další dávku, zapomenutou dávku vynechte a vraťte se ke svému pravidelnému režimu. Nezdvojnásobujte následující dávku tohoto léčivého přípravku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Synjardy Nepřestávejte užívat přípravek Synjardy, aniž byste to nejprve prodiskutoval(a) se svým lékařem. Výjimkou je situace, kdy máte podezření na diabetickou ketoacidózu, laktátovou acidózu nebo stav, který může souviset s dehydratací (viz bod 2, „Upozornění a opatřeníׅ“). Jestliže přestanete užívat přípravek Synjardy, hladiny cukru ve Vaší krvi se mohou zvýšit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Jestliže máte kterýkoli z následujících nežádoucích účinků, okamžitě kontaktujte lékaře nebo nejbližší nemocnici:

Závažná alergická reakce, pozorovaná s méně častou frekvencí (může postihovat až 1 ze 100 lidí) Možné známky závažné alergické reakce mohou zahrnovat:

• otok obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla, což může vést k obtížím při dýchání či polykání

Laktátová acidóza, velmi vzácný výskyt (může postihovat až 1 z 10 000 lidí) Přípravek Synjardy může způsobit velmi vzácný, ale velmi závažný nežádoucí účinek označovaný jako laktátová acidóza (viz bod 2). Pokud k tomu dojde, musíte ukončit užívání přípravku Synjardy a okamžitě kontaktovat lékaře nebo nejbližší nemocniční pohotovost, protože laktátová acidóza může vést ke kómatu.

Diabetická ketoacidóza, vzácný výskyt (může postihovat až 1 z 1000 lidí) Diabetická ketoacidóza má následující příznaky (viz rovněž bod 2):

• zvýšená hladina „ketolátek“ v moči nebo krvi

• rychlý úbytek tělesné hmotnosti

• pocit na zvracení nebo zvracení

• bolest břicha

• nadměrná žízeň

• rychlé a hluboké dýchání

• zmatenost

• neobvyklá ospalost nebo únava

• sladký zápach dechu, sladká nebo kovová chuť v ústech nebo neobvyklý zápach moči či potu.

Tyto nežádoucí účinky se mohou objevit bez ohledu na hladinu glukózy v krvi. Váš lékař může rozhodnout o dočasném nebo trvalém ukončení léčby přípravkem Synjardy.

Kontaktujte svého lékaře, jakmile to bude možné, jestliže se u Vás objeví následující nežádoucí účinky:

Nízké hladiny cukru v krvi (hypoglykemie), objevuje se velmi často (může postihovat více než 1 z 10 lidí) Jestliže užíváte přípravek Synjardy s jiným léčivým přípravkem, který může způsobovat nízkou hladinu krevního cukru, jako jsou deriváty sulfonylurey nebo inzulin, zvyšuje to riziko nízké hladiny krevního cukru. Mezi příznaky nízkých hladin cukru v krvi patří:

• třes, pocení, silný pocit úzkosti nebo zmatenosti, rychlý tlukot srdce

• nadměrný hlad, bolest hlavy Váš lékař Vás poučí o tom, jak zvládnout nízké hladiny cukru v krvi, a co dělat v případě, že se

• u Vás objeví kterýkoli z výše uvedených příznaků. Jestliže se u Vás objeví příznaky nízkého krevního cukru, vezměte si tabletu s glukózou, snězte cokoli s vysokým obsahem cukru nebo se napijte ovocného džusu. Jestliže je to možné, změřte si krevní cukr a odpočívejte.

Infekce močových cest, objevuje se často (může postihovat až 1 z 10 lidí) Příznaky infekce močových cest jsou:

• pálení při močení
• zakalená moč
• bolest v pánvi nebo bolest ve střední části zad (jestliže infekce postihuje ledviny)

Příznaky zvýšené potřeby močit nebo častější močení mohou být způsobeny tím, jak přípravek Synjardy působí, ale mohou to být rovněž příznaky infekce močových cest. Jestliže tedy zaznamenáte zhoršení těchto příznaků, měl(a) byste také kontaktovat lékaře.

Dehydratace, objevuje se méně často (může postihovat až 1 ze 100 lidí) Příznaky dehydratace jsou nespecifické, ale může mezi ně patřit:

• neobvyklá žízeň
• točení hlavy a závrať při vztyčení
• mdloby a ztráta vědomí

Další nežádoucí účinky při užívání přípravku Synjardy: Velmi časté

• pocit na zvracení, zvracení
• průjem nebo bolest břicha
• ztráta chuti k jídlu Časté
• kvasinková infekce genitálu
• větší objem moči než obvykle nebo častější potřeba močit
• svědění
• vyrážka nebo zčervenalá kůže – ta může svědit a zahrnuje vystouplé hrbolky, vytékající tekutinu nebo puchýře
• změna chuti jídla
• žízeň
• krevní testy mohou vykázat zvýšení koncentrací krevního tuku (cholesterol) v krvi
• zácpa
• snížená nebo nízká hladina vitaminu B12 v krvi (příznaky mohou zahrnovat extrémní únavu (vyčerpanost), bolavý a červený jazyk (glositidu), mravenčení (parestézii) nebo bledou či žlutou

kůži). Lékař může nechat provést určité testy, aby zjistil příčinu těchto příznaků, protože některé z nich mohou být způsobeny také cukrovkou nebo jinými nesouvisejícími zdravotními problémy.

Méně časté

• kopřivka
• obtížné močení nebo bolest při vyprazdňování močového měchýře
• krevní testy mohou vykázat snížení funkce ledvin (kreatinin nebo močovina)
• krevní testy mohou vykázat zvýšení počtu červených krvinek v krvi (hematokrit) Vzácné
• nekrotizující fasciitida perinea neboli Fournierova gangréna, závažná infekce měkkých tkání genitálií nebo oblasti mezi genitáliemi a konečníkem Velmi vzácné
• abnormality v testech jaterních funkcí, zánět jater (hepatitida)
• zčervenání kůže (erytém)
• zánět ledvin (tubulointersticiální nefritida)

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

• v této příbalové informaci.Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Synjardy uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že je obal poškozený nebo nese známky, které svědčí o tom, že s ním bylo manipulováno. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Synjardy obsahuje Léčivými látkami jsou empagliflozin a metformin. Jedna tableta přípravku Synjardy 5 mg/850 mg potahované tablety (tableta) obsahuje 5 mg empagliflozinu a 850 mg metformin-hydrochloridu. Jedna tableta přípravku Synjardy 5 mg/1000 mg potahované tablety (tableta) obsahuje 5 mg empagliflozinu a 1000 mg metformin-hydrochloridu. Jedna tableta přípravku Synjardy 12,5 mg/850 mg potahované tablety (tableta) obsahuje 12,5 mg empagliflozinu a 850 mg metformin-hydrochloridu. Jedna tableta přípravku Synjardy 12,5 mg/1000 mg potahované tablety (tableta) obsahuje 12,5 mg empagliflozinu a 1000 mg metformin-hydrochloridu.

Pomocnými látkami jsou:

• – Jádro tablety: kukuřičný škrob, kopovidon K 28, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát.

• – Potahová vrstva: hypromelosa, makrogol 400, oxid titaničitý (E 171), mastek. Tablety přípravku Synjardy 5 mg/850 mg a Synjardy 5 mg/1000 mg také obsahují žlutý oxid železitý (E 172). Tablety přípravku Synjardy 12,5 mg/850 mg a Synjardy 12,5 mg/1000 mg také obsahují černý oxid železitý (E 172) a červený oxid železitý (E 172).

Jak přípravek Synjardy vypadá a co obsahuje toto balení Synjardy 5 mg/850 mg potahované tablety jsou nažloutlé, oválné, bikonvexní. Mají označení „S5“ a logo společnosti Boehringer Ingelheim na jedné straně a „850“ na straně druhé. Tableta je 19,2 mm dlouhá a široká 9,4 mm. Synjardy 5 mg/1000 mg potahované tablety jsou hnědožluté, oválné, bikonvexní. Mají označení „S5“ a logo společnosti Boehringer Ingelheim na jedné straně a „1000“ na straně druhé. Tableta je 21,1 mm dlouhá a široká 9,7 mm. Synjardy 12,5 mg/850 mg potahované tablety jsou narůžovělé, oválné, bikonvexní. Mají označení „S12“ a logo společnosti Boehringer Ingelheim na jedné straně a „850“ na straně druhé. Tableta je 19,2 mm dlouhá a široká 9,4 mm. Synjardy 12,5 mg/1000 mg potahované tablety jsou hnědofialové, oválné, bikonvexní. Mají označení „S12“ a logo společnosti Boehringer Ingelheim na jedné straně a „1000“ na straně druhé. Tableta je 21,1 mm dlouhá a široká 9,7 mm.

Tablety jsou k dispozici v perforovaných jednodávkových PVC/PVDC/Al blistrech. Velikosti balení jsou 10 x 1, 14 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 a 100 x 1 potahovaná tableta a vícenásobná balení obsahující 120 (2 balení 60 x 1), 180 (2 balení 90 x 1) a 200 (2 balení 100 x 1) potahovaných tablet.

Na trhu ve Vaší zemi nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo Výrobce Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo

Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A. 5th km Paiania – Markopoulo Koropi Attiki, 19441 Řecko

Patheon France 40 boulevard de Champaret Bourgoin Jallieu, 38300 Francie

Boehringer Ingelheim France 100-104 Avenue de France 75013 Paříž Francie

Dragenopharm Apotheker Püschl GmbH Göllstraße 1 84529 Tittmoning Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ клон България Тел: +359 2 958 79 98

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel.: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tél/Tel: +36 1 299 89 00

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland

Boehringer Ingelheim B.V. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Danmark Norwegian branch Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-7870

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp. zo.o. Tel.: +48 22 699 0 699

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucureşti Tel: +40 21 302 28 00

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211

Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1

Κύπρος Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00

Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

United Kingdom (Northern Ireland) Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com