Načítání…
Načítání…
Tasigna 50 mg tvrdé tobolky Tasigna 150 mg tvrdé tobolky Tasigna 200 mg tvrdé tobolky
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Tasigna 50 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje nilotinibum 50 mg (jako nilotinibi hydrochloridum monohydricum). Pomocná látka se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje 39,03 mg monohydrátu laktosy. Tasigna 150 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje nilotinibum 150 mg (jako nilotinibi hydrochloridum monohydricum). Pomocná látka se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje 117,08 mg monohydrátu laktosy. Tasigna 200 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje nilotinibum 200 mg (jako nilotinibi hydrochloridum monohydricum). Pomocná látka se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje 156,11 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka. Tasigna 50 mg tvrdé tobolky
Bílý až nažloutlý prášek v tvrdé želatinové tobolce s červeným neprůhledným víčkem a světle žlutým tělem velikosti 4 s černým příčným potiskem „NVR/ABL“ na víčku.
Tasigna 150 mg tvrdé tobolky Bílý až nažloutlý prášek v červených neprůhledných tvrdých želatinových tobolkách, velikost 1 s černým podélným potiskem „NVR/BCR“. Tasigna 200 mg tvrdé tobolky Bílý až nažloutlý prášek ve světle žlutých neprůhledných tvrdých želatinových tobolkách velikosti 0 s červeným podélným potiskem „NVR/TKI“.
4.1 Terapeutické indikace Přípravek Tasigna je indikován k léčbě:
dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukemií (CML) s přítomností filadelfského chromozomu (Ph chromozom) v chronické fázi.
dospělých pacientů s chronickou a akcelerovanou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu, kteří jsou rezistentní nebo nesnášeli předcházející léčbu zahrnující imatinib. Údaje o účinnosti u pacientů s CML v blastické krizi nejsou k dispozici.
pediatrických pacientů s chronickou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu, kteří jsou rezistentní nebo nesnášeli předchozí léčbu zahrnující imatinib.
4.2 Dávkování a způsob podání Léčba musí být zahájena lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou pacientů s CML.
Dávkování Léčba má trvat tak dlouho, dokud je pozorován klinický benefit nebo do neakceptovatelné toxicity.
Pokud dojde k vynechání dávky, pacient nemá dávku zdvojnásobovat, ale má užít další obvyklou předepsanou dávku.
Dávkování u dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu Doporučená dávka je:
Dávkování u pediatrických pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu Dávkování u pediatrických pacientů je individuální a počítá se podle plochy povrchu těla (mg/m2). Doporučená dávka nilotinibu je 230 mg/m2 dvakrát denně, zaokrouhleno na nejbližší 50 mg dávku (maximální jednorázová dávka je 400 mg) (viz tabulka 1). Pro dosažení požadované dávky je možné kombinovat různé síly přípravku Tasigna tvrdé tobolky.
Neexistují žádné zkušenosti s léčbou pediatrických pacientů do 2 let. Neexistují žádné údaje u nově diagnostikovaných pediatrických pacientů do 10 let a jsou jen omezené údaje týkající se pediatrických pacientů ve věku do 6 let, kteří jsou rezistentní nebo intolerují imatinib.
| Plocha povrchu těla (BSA)<br><br> | Dávka v miligramech (dvakrát denně) |
|---|---|
| Až do 0,32 m2 | 50 mg |
| 0,33 – 0,54 m2 | 100 mg |
| 0,55 – 0,76 m2 | 150 mg |
| 0,77 – 0,97 m2 | 200 mg |
| 0,98 – 1,19 m2 | 250 mg |
| 1,20 – 1,41 m2 | 300 mg |
| 1,42 – 1,63 m2 | 350 mg |
| ≥1,64 m2 | 400 mg |
Dospělí pacienti s CML s přítomností filadelfského chromozomu v chronické fázi, kteří byli léčeni nilotinibem v první linii léčby, a kteří dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi (MR 4,5) Přerušení léčby může být zváženo u vybraných dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu (Ph+) v chronické fázi, kteří byli léčeni nilotinibem v dávce 300 mg dvakrát denně po
dobu minimálně 3 let, pokud hluboká molekulární odpověď trvá minimálně 1 rok bezprostředně před přerušením léčby. Přerušení terapie nilotinibem má být zahájeno lékařem se zkušenostmi v léčbě pacientů s CML (viz body 4.4 a 5.1).
U vybraných pacientů, kteří přeruší léčbu nilotinibem, musí být monitorovány hladiny BCR-ABL transkriptů a kompletní krevní obraz s diferenciálem každý měsíc během prvního roku, každých 6 týdnů během druhého roku a dále každých 12 týdnů. Monitorování hladin BCR-ABL transkriptů musí být provedeno pomocí kvantitativního diagnostického testu ověřeného pro měření úrovní molekulární odpovědi na mezinárodní stupnici (IS) s citlivostí minimálně MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).
U pacientů se ztrátou MR 4 (MR 4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) a bez ztráty MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) během období bez léčby mají být hladiny BCR-ABL transkriptů monitorovány každé 2 týdny do té doby, než se hladiny BCR-ABL navrátí do rozmezí MR 4 a MR 4,5. Pacienti se stálou hladinou BCR-ABL traskriptů mezi MMR a MR 4 po dobu minimálně 4 po sobě jdoucích měřeních se mohou vrátit do původního plánu sledování.
Pacienti, kteří ztratí MMR, musí znovu zahájit léčbu během 4 týdnů od doby, kdy se objevila ztráta remise. Terapie nilotinibem má být znovu zahájena v dávce 300 mg dvakrát denně nebo ve snížené dávce 400 mg jednou denně, pokud měl pacient dávku sníženou před přerušením terapie. Pacientům, kteří znovu zahajují léčbu nilotinibem, mají být monitorovány hladiny BCR-ABL transkriptů měsíčně do té doby, než se znovu objeví MMR, a dále každých 12 týdnů (viz bod 4.4).
Dospělí pacienti s CML s přítomností filadelfského chromozomu v chronické fázi, kteří dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi (MR 4,5) při užívání nilotinibu po předchozí terapii imatinibem Přerušení léčby může být zváženo u vybraných dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu (Ph+) v chronické fázi, kteří byli léčeni nilotinibem po dobu minimálně 3 let, pokud hluboká molekulární odpověď trvá minimálně 1 rok bezprostředně před přerušením léčby. Přerušení terapie nilotinibem má být zahájeno lékařem se zkušenostmi v léčbě pacientů s CML (viz body 4.4 a
5.1).
U vybraných pacientů, kteří přeruší léčbu nilotinibem, musí být monitorovány hladiny BCR-ABL transkriptů a kompletní krevní obraz s diferenciálem každý měsíc během prvního roku, každých 6 týdnů během druhého roku a dále každých 12 týdnů. Monitorování hladin BCR-ABL transkriptů musí být provedeno pomocí kvantitativního diagnostického testu ověřeného pro měření úrovní molekulární odpovědi na mezinárodní stupnici (IS) s citlivostí minimálně MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).
Pacienti s potvrzenou ztrátou MR 4 (MR 4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) během období bez léčby (dvě po sobě jdoucí měření provedená v odstupu minimálně 4 týdnů a ukazující na ztrátu MR 4) nebo ztrátou velké molekulární odpovědi (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) musí znovu zahájit léčbu během 4 týdnů od doby, kdy se objevila ztráta remise. Terapie nilotinibem má být znovu zahájena dávkou 300 mg nebo 400 mg dvakrát denně. Pacientům, kteří znovu zahajují léčbu nilotinibem, mají být monitorovány hladiny BCR-ABL transkriptů měsíčně do té doby, než se znovu objeví předchozí velká molekulární odpověď nebo MR 4, a dále každých 12 týdnů (viz bod 4.4).
Úprava nebo modifikace dávkování Přípravek Tasigna může být dočasně vysazen a/nebo může být snížena dávka z důvodu hematologické toxicity (neutropenie, trombocytopenie), která nesouvisí se základním onemocněním leukemií (viz tabulka 2).
| Dospělí pacienti s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi při 300 mg dvakrát denně a imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi při 400 mg dvakrát denně | ANC* <1,0 x 109/l a/nebo počet trombocytů <50 x 109/l | 1. Léčba nilotinibem musí být přerušena a musí být monitorován krevní obraz.<br>2. Léčba musí být obnovena stejnou dávkou, pokud je do 2 týdnů ANC >1,0 x 109/l a/nebo počet trombocytů >50 x 109/l.<br>3. Jestliže počet krevních elementů zůstává nízký, může být třeba snížit dávku na 400 mg jednou denně.<br> |
|---|---|---|
| Dospělí pacienti s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v akcelerované fázi při 400 mg dvakrát denně | ANC* <0,5 x 109/l a/nebo počet trombocytů <10 x 109/l | 1. Léčba nilotinibem musí být přerušena a musí být monitorován krevní obraz.<br>2. Léčba musí být obnovena stejnou dávkou, pokud je do 2 týdnů ANC >1,0 x 109/l a/nebo počet trombocytů >20 x 109/l.<br>3. Jestliže počet krevních elementů zůstává nízký, může být třeba snížit dávku na 400 mg jednou denně.<br> |
| Paediatričtí pacienti s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi při 230 mg/m2 dvakrát denně a imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi při 230 mg/m2 dvakrát denně | ANC* <1,0 x 109/l a/nebo počet trombocytů <50 x 109/l | 1. Léčba nilotinibem musí být přerušena a musí být monitorován krevní obraz.<br>2. Léčba musí být obnovena stejnou dávkou, pokud je do 2 týdnů ANC >1,5 x 109/l a/nebo počet trombocytů >75 x 109/l.<br>3. Jestliže počet krevních elementů zůstává nízký, může být třeba snížit dávku na 230 mg/m2jednou denně.<br>4. Jestliže i po snížení dávky dojde k nežádoucí reakci, zvažte přerušení léčby.<br> |
*ANC= absolutní počet neutrofilů Jestliže se vyvine klinicky signifikantní středně těžká nebo těžká nehematologická toxicita, má být podávání přípravku přerušeno a pacienti mají být odpovídajícím způsobem sledováni a léčeni. Pokud u dospělých nově diagnostikovaných pacientů s CML v chronické fázi byla předchozí dávka 300 mg dvakrát denně, nebo 400 mg dvakrát denně u dospělých pacientů s imatinibem-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické nebo akcelerované fázi, nebo 230 mg/m2 dvakrát denně u pediatrických pacientů, dávkování může být znovu zahájeno dávkou 400 mg jednou denně u dospělých pacientů a u pediatrických pacientů dávkou 230 mg/m2jednou denně, jakmile toxické příznaky vymizí. Pokud byla předchozí dávka u dospělých pacientů 400 mg jednou denně, nebo u pediatrických pacientů 230 mg/m2 jednou denně, měla by být léčba přerušena. Pokud je to klinicky vhodné, má se zvážit opětovné navýšení dávky na počátečních 300 mg dvakrát denně u dospělých nově diagnostikovaných pacientů s CML v chronické fázi, nebo na 400 mg dvakrát denně u dospělých pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické nebo akcelerované fázi nebo u pediatrických pacientů na 230 mg/m2dvakrát denně. Zvýšená hladina sérové lipázy: Při zvýšení sérové lipázy stupně 3-4 má být dávka u dospělých pacientů snížena na 400 mg jednou denně nebo léčba přerušena. U pediatrických pacientů musí být léčba přerušena až do stupně ≤1. Potom pokud byla předchozí dávka 230 mg/m2 dvakrát denně, může být léčba znovu zahájena dávkou 230 mg/m2 jednou denně. Pokud byla předchozí dávka 230 mg/m2 jednou denně, léčba má být přerušena. Hladiny sérové lipázy mají být vyšetřovány jednou měsíčně nebo dle klinické potřeby (viz bod 4.4). Zvýšení bilirubinu a jaterních transamináz: Při zvýšení bilirubinu a jaterních transamináz na stupeň 3-4 má být dávka u dospělých pacientů snížena na 400 mg jednou denně nebo léčba přerušena.
U pediatrických pacientů je při zvýšení bilirubinu na stupeň ≥2 nebo zvýšení jaterních transamináz na stupeň ≥3 třeba léčbu přerušit, dokud se hodnoty nevrátí na stupeň ≤1. Pokud byla předchozí dávka 230 mg/m2 dvakrát denně, může být léčba znovu zahájena dávkou 230 mg/m2 jednou denně. Jestliže předchozí dávka byla 230 mg/m2 jednou denně a návratnost do stupně ≤1 trvá déle než 28 dnů, léčba má být přerušena. Hladiny bilirubinu a jaterních transamináz mají být vyšetřovány jednou měsíčně nebo dle klinické potřeby. Zvláštní populace Starší lidé
V klinických studiích bylo přibližně 12 % jedinců ve studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi a přibližně 30 % jedinců ve studii fáze II u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi a akcelerované fázi ve věku 65 let a starších. Žádné zásadní rozdíly v bezpečnosti a účinnosti nebyly pozorovány u pacientů ≥65 let ve srovnání s dospělými ve věku mezi 18 a 65 lety. Porucha funkce ledvin
U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebyly klinické studie provedeny. Vzhledem k tomu, že nilotinib ani jeho metabolity nejsou vylučovány ledvinami, nepředpokládá se u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin snížení celkové tělesné clearance.
Porucha funkce jater Zhoršená funkce jater má mírný účinek na farmakokinetiku nilotinibu. Úprava dávky se u pacientů se zhoršenou funkcí jater nepovažuje za nutnou. Nicméně pacienti se zhoršenou funkcí jater mají být léčeni s opatrností (viz bod 4.4).
Srdeční poruchy Pacienti s nekompenzovaným nebo závažným srdečním onemocněním (např. nedávný infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris nebo klinicky významná bradykardie) byli z klinických studií vyloučeni. Pozornost je třeba věnovat pacientům s významnou srdeční poruchou (viz bod 4.4).
Během léčby nilotinibem byl hlášen vzestup hladin celkového cholesterolu v séru (viz bod 4.4). Lipidový profil má být stanoven před zahájením léčby nilotinibem a vyhodnocován v měsících 3 a 6 po zahájení léčby a dále nejméně jednou za rok během chronické léčby.
Během léčby nilotinibem byl hlášen vzestup hladin glukózy v krvi (viz bod 4.4). Hladiny glukózy v krvi mají být stanoveny před zahájením léčby nilotinibem a sledovány během léčby.
Pediatrická populace Byla stanovena bezpečnost a účinnost přípravku Tasigna u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 18 let s chronickou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu (viz body 4.8, 5.1 a
Tasigna má být podávána dvakrát denně přibližně po 12 hodinách a nesmí být užívána s jídlem. Tvrdé tobolky musí být spolknuty celé s vodou. Dvě hodiny před užitím dávky a alespoň jednu hodinu po
Pacientům, kteří nejsou schopni tvrdé tobolky spolknout, může být obsah každé tobolky rozmíchán v jedné čajové lžičce jablečné šťávy (jablečného pyré), takto připravený lék se má okamžitě užít. Nesmí být užita více než jedna čajová lžička s každou tobolkou a použita jiná potrava než jablečná šťáva (viz body 4.4 a 5.2).
Léčba nilotinibem je doprovázena (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria stupeň 3 a 4) trombocytopenií, neutropenií a anemií. Výskyt je častější u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML, zejména u pacientů s akcelerovanou fází CML. Kompletní vyšetření krevního obrazu má být prováděno v prvních 2 měsících léčby každé dva týdny a dále pak jednou měsíčně, nebo podle klinické indikace. Myelosuprese byla zpravidla reverzibilní a obvykle byla zvládnuta dočasným vysazením přípravku Tasigna nebo snížením dávky (viz bod 4.2).
Prodloužení QT intervalu Ukázalo se, že nilotinib u dospělých a pediatrických pacientů prodlužuje srdeční komorovou repolarizaci; délka naměřeného QT intervalu na EKG byla závislá na koncentraci.
V klinické studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi, kteří užívali 300 mg nilotinibu dvakrát denně, byla změna zprůměrovaného QTcF intervalu v ustáleném stavu od výchozí hodnoty 6 ms. Žádný pacient neměl QTcF >480 ms. V klinických studiích nebyly pozorovány epizody torsade de pointes.
V klinické studii fáze II u pacientů s CML v chronické a akcelerované fázi, kteří byli rezistentní a netolerující léčbu imatinibem a užívali 400 mg nilotinibu dvakrát denně, byla změna zprůměrovaného QTcF intervalu v ustáleném stavu od výchozí hodnoty 5 a 8 ms. U <1 % těchto pacientů byl pozorován QTcF interval >500 ms. V klinických studiích nebyly pozorovány žádné epizody torsade de pointes.
Ve studii na zdravých dobrovolnících se srovnatelnou expozicí pozorovanou u pacientů byla změna střední zprůměrované hodnoty QTcF od výchozí hodnoty, po odečtení hodnot placeba, 7 ms (CI ± 4 ms). Žádný jedinec neměl hodnoty QTcF >450 ms. Navíc nebyly během studie pozorovány žádné klinicky relevantní arytmie. Zejména nebyly pozorovány žádné epizody torsade de pointes (přechodné ani setrvalé).
Významné prodloužení QT intervalu se může objevit v případě, že je nilotinib nesprávně užíván se silnými inhibitory CYP3A4 a/nebo přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, a/nebo s potravou (viz bod 4.5). Současná přítomnost hypokalemie nebo hypomagnezemie mohou tento účinek ještě zvyšovat. Prodloužení QT intervalu může vystavit pacienty riziku fatálního konce.
Přípravek Tasigna má být užíván opatrně u pacientů s prodlouženým QTc intervalem, nebo u kterých je významné riziko vývoje prodloužení QTc intervalu, jako jsou pacienti:
Doporučuje se pečlivé monitorování účinku na QTc interval a provedení výchozího EKG před zahájením léčby nilotinibem a dle klinické potřeby. Hypokalemie nebo hypomagnezemie musí být upraveny před podáním přípravku Tasigna a mají být pravidelně sledovány během léčby.
Náhlá smrt Méně časté případy (0,1 až 1%) náhlé smrti byly hlášeny u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi nebo akcelerované fázi, u nichž se v minulosti vyskytlo onemocnění srdce nebo měli významné kardiální rizikové faktory. Často se navíc spolu se základním maligním onemocněním vyskytovaly komorbidity léčené jinými současně podávanými přípravky. Poruchy ventrikulární repolarizace mohly být přispívajícími faktory. V klinické studii fáze III
Závažné formy retence tekutin související s přípravkem, jako je pleurální efuze, plicní edém a perikardiální efuze, byly pozorovány méně často (0,1 až 1 %) ve studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML. Podobné případy byly pozorovány v postmarketingových hlášeních. Nečekaný rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě prověřen. Pokud se během léčby nilotinibem objeví příznaky závažné retence tekutin, má být vyhodnocena etiologie a pacienti mají být léčeni příslušným způsobem (viz bod 4.2 pokyny ke zvládání nehematologických toxicit).
Kardiovaskulární příhody Kardiovaskulární příhody byly hlášeny v randomizované studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML a pozorovány v postmarketingových hlášeních. V této klinické studii s mediánem doby léčby 60,5 měsíců se vyskytly případy kardiovaskulárních příhod stupně 3-4 zahrnující periferní arteriální okluze (1,4 % při dávce 300 mg nilotinibu dvakrát denně, respektive 1,1 % při dávce 400 mg dvakrát denně), ischemické onemocnění srdce (2,2 % při dávce 300 mg nilotinibu dvakrát denně, respektive 6,1 % při dávce 400 mg dvakrát denně) a ischemické cerebrovaskulární příhody (1,1 % při dávce 300 mg nilotinibu dvakrát denně, respektive 2,2 % při dávce 400 mg dvakrát denně). Pacienti mají být poučeni o nutnosti okamžitě vyhledat lékaře, pokud se
u nich projeví akutní známky nebo příznaky kardiovaskulárních příhod. Měl by být vyhodnocen kardiovaskulární stav pacientů a kardiovaskulární rizikové faktory mají být během léčby nilotinibem sledovány a aktivně zvládány podle standardních doporučení. Ke zvládnutí kardiovaskulárních rizikových faktorů má být předepsána příslušná léčba (viz bod 4.2 pro pokyny ke zvládání nehematologických toxicit). Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby nilotinibem mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na hepatology se zkušeností s léčbou hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu nilotinibem, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).
Zvláštní monitorování dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu
v chronické fázi, kteří dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi Předpoklady pro přerušení léčby
U vybraných pacientů, u kterých je potvrzeno, že exprimují typické BCR-ABL transkripty, e13a2/b2a2 nebo e14a2/b3a2, může být zváženo přerušení léčby. Pacienti musí mít typické BCR-ABL transkripty umožňující kvantifikaci BCR-ABL, hodnocení hloubky molekulární odpovědi a určení možné ztráty molekulární remise po přerušení léčby nilotinibem.
Monitorování pacientů, kteří přerušili léčbu Časté monitorování hladin BCR-ABL transkriptů u pacientů vybraných k přerušení léčby musí být prováděno kvantitativním diagnostickým testem validovaným k měření hladin molekulární odpovědi s citlivostí alespoň MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Hladiny BCR-ABL transkriptů musí být hodnoceny před a během období přerušení léčby (viz body 4.2 a 5.1).
Ztráta velké molekulární odpovědi (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS)) u CML pacientů, kterým byl nilotinib podán jako léčba první nebo druhé linie nebo potvrzená ztráta MR 4 (dvě po sobě jdoucí měření v odstupu alespoň 4 týdnů ukazující na ztrátu MR 4 (MR 4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS)) u pacientů s CML, kterým byl nilotinib podán jako léčba druhé linie je důvodem znovuzahájení léčby během 4 týdnů od doby, kdy se objevila ztráta remise. Během období bez léčby může dojít k relapsu, údaje z dlouhodobých studií nejsou zatím k dispozici. Je proto důležité provádět časté monitorování hladin BCR-ABL a kompletní krevní obraz s diferenciálem k detekci možné ztráty remise (viz bod 4.2). U pacientů, u nichž se po 3 měsících opětovného zahájení léčby nepodaří dosáhnout MMR,
Krevní lipidy Ve studii fáze III u nově diagnostikovaných pacientů s CML vykazovalo 1,1 % pacientů léčených 400 mg nilotinibu dvakrát denně zvýšení hladin celkového cholesterolu stupně 3-4; žádné zvýšení stupně 3-4 však nebylo pozorováno ve skupině léčené 300 mg dvakrát denně (viz bod 4.8). Doporučuje se stanovit lipidové profily před zahájením léčby nilotinibem a vyhodnocovat je
Glukóza v krvi Ve studii fáze III u nově diagnostikovaných pacientů s CML vykazovalo 6,9 % pacientů léčených 400 mg nilotinibu dvakrát denně a 7,2 % pacientů léčených 300 mg nilotinibu dvakrát denně zvýšení hladin glukózy stupně 3-4. Před zahájením léčby přípravkem Tasigna se doporučuje stanovit hladinu glukózy a monitorovat ji během léčby, pokud je to klinicky indikováno (viz bod 4.2). Pokud z výsledků testů vyplývá potřeba léčby, mají se lékaři řídit lokálními standardy a doporučeními léčby.
Interakce s jinými léčivými přípravky Přípravek Tasigna nemá být podáván s látkami, které jsou silnými inhibitory CYP3A4 (včetně, ale nejen, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klarithromycinu, telithromycinu, ritonaviru). V případě, že by léčba těmito látkami byla nezbytná, doporučuje se, pokud je to možné, léčbu nilotinibem přerušit (viz bod 4.5). Jestliže přechodné přerušení léčby není možné, je třeba nemocného pečlivě sledovat z hlediska prodloužení QT intervalu (viz body 4.2, 4.5 a 5.2). Při souběžném užívání nilotinibu s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A4 (např. fenytoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital a třezalka tečkovaná), je pravděpodobné snížení expozice nilotinibu až v klinicky významném rozsahu. Z tohoto důvodu by pacientům užívajícím nilotinib měly být souběžně podávány alternativní léčivé látky s nižším potenciálem pro indukci CYP3A4 (viz bod 4.5). Vliv potravy Biologická dostupnost nilotinibu je zvýšena příjmem potravy. Přípravek Tasigna nesmí být užíván spolu s jídlem (viz body 4.2 a 4.5) a má být užíván 2 hodiny po jídle. Žádná potrava nemá být přijímána nejméně jednu hodinu po užití dávky léku. Grapefruitová šťáva a jiné potraviny, o kterých je známo, že inhibují CYP3A4, nemají být požívány. Pacientům, kteří nejsou schopni tvrdé tobolky spolknout, může být obsah každé tvrdé tobolky rozmíchán v jedné čajové lžičce jablečné šťávy (jablečného pyré), takto připravený lék se má okamžitě užít. Nesmí být užita více než jedna čajová
lžička s každou tobolkou a použita jiná potrava než jablečná šťáva (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Zhoršená funkce jater má mírný účinek na farmakokinetiku nilotinibu. Výsledkem podání jednorázové dávky 200 mg nilotinibu bylo zvýšení AUC o 35 %, 35 % a 19 % u jedinců s lehkou, středně těžkou a
Bylo pozorováno zvýšení lipázy v séru. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze se doporučuje opatrnost. Pokud je zvýšení lipázy spojené s břišními příznaky, má být podávání nilotinibu přerušeno a mají být provedena příslušná diagnostická vyšetření za účelem vyloučení pankreatitidy.
Totální gastrektomie Biologická dostupnost nilotinibu může být u pacientů s totální gastrektomií omezená (viz bod 5.2). Má se zvážit častější sledování těchto pacientů. Syndrom nádorového rozpadu Před zahájením léčby nilotinibem je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a léčba vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu (TLS) (viz bod 4.8). Laktóza Tvrdé tobolky Tasigna obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. Pediatrická populace
Přípravek Tasigna může být podáván v kombinaci s hematopoetickými růstovými faktory, jako je erytropoetin nebo faktor stimulující granulocytární kolonie (G-CSF), pokud je podání klinicky indikováno. Může být podáván s hydroxykarbamidem (hydroxyureou) nebo anagrelidem, pokud je podání klinicky indikováno.
Nilotinib je metabolizován převážně játry, kde se na oxidativním metabolismu zřejmě podílí hlavně CYP3A4. Nilotinib je také substrátem pro efluxní pumpu mnoha léků, P-glykoprotein (P-gp). Proto
absorpce a následná eliminace systémově absorbovaného nilotinibu může být ovlivněna látkami, které působí na CYP3A4 a/nebo P-gp.
Látky, které mohou zvyšovat koncentrace nilotinibu v séru Současné podání nilotinibu a imatinibu (substrát a ovlivňuje P-gp a CYP3A4) mělo mírný inhibiční účinek na CYP3A4 a/nebo P-gp. Došlo ke zvýšení AUC imatinibu o 18 % až 39 % a zvýšení AUC nilotinibu o 18 % až 40 %. Tyto změny pravděpodobně nejsou klinicky významné. Při současném podání silného inhibitoru CYP3A4, ketokonazolu, zdravým dobrovolníkům byla expozice nilotinibu zvýšena 3krát. Z tohoto důvodu nemají být současně podávány silné inhibitory CYP3A4, včetně ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, ritonaviru, klarithromycinu a telithromycinu (viz bod 4.4). Zvýšenou expozici nilotinibu je možné také očekávat se středně silnými inhibitory CYP3A4. Mělo by se uvažovat o alternativních přípravcích, která nemají žádné nebo mají minimální inhibiční účinky na CYP3A4. Látky, které mohou snižovat koncentrace nilotinibu v séru Rifampicin, silný induktor CYP3A4, snižuje Cmax nilotinibu o 64 % a snižuje AUC nilotinibu o 80 %. Rifampicin a nilotinib se nemají užívat současně.
Souběžné podávání jiných léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a třezalka tečkovaná), může pravděpodobně také v klinicky významném rozsahu snižovat expozici nilotinibu. U pacientů, u kterých jsou induktory CYP3A4 indikovány, se má uvažovat o výběru alternativních přípravků s menším enzymovým indukčním potenciálem.
Rozpustnost nilotinibu je závislá na pH, při vyšším pH je rozpustnost nižší. U zdravých pacientů, kterým bylo podáváno 40 mg esomeprazolu jednou denně po dobu 5 dnů, se výrazně zvýšilo žaludeční pH, ale absorpce nilotinibu se snížila jen mírně (27% snížení Cmax a 34% snížení AUC0-∞). Nilotinib může být v případě potřeby užíván současně s esomeprazolem nebo jinými inhibitory protonové pumpy.
Ve studii u zdravých dobrovolníků nebyly při podání jednorázové dávky 400 mg nilotinibu 10 hodin po a 2 hodiny před podáním famotidinu zjištěny významné změny ve farmakokinetice nilotinibu.
Ve stejné studii podávání antacid (hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý/simetikon) 2 hodiny před nebo po jednorázové dávce 400 mg nilotinibu také nezměnilo farmakokinetiku nilotinibu. Pokud je to nutné, mohou být antacida podávána přibližně 2 hodiny před nebo přibližně 2 hodiny po podání přípravku Tasigna.
Látky, jejichž systémové koncentrace mohou být změněny nilotinibem Nilotinib je in vitro relativně silný inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a UGT1A1, s nejnižší hodnotou Ki pro CYP2C9 (Ki=0,13 mikromol).
V interakční studii u zdravých dobrovolníků po jednorázovém podání 25 mg warfarinu, citlivého substrátu CYP2C9, a 800 mg nilotinibu nedošlo k žádným změnám farmokokinetických parametrů nebo farmokodynamiky warfarinu, měřených jako protrombinový čas (PT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR). Údaje o rovnovážném stavu neexistují. Tato studie naznačuje, že při dávce warfarinu do 25 mg je klinicky významná léková interakce mezi nilotinibem a warfarinem méně pravděpodobná. Protože není dostatek údajů o rovnovážném stavu, doporučuje se po zahájení léčby nilotinibem (minimálně během prvních 2 týdnů) kontrola farmakodynamických ukazatelů warfarinu (INR nebo PT).
U pacientů s CML zvýšil nilotinib podávaný v dávce 400 mg dvakrát denně po dobu 12 dní
systémovou expozici (AUC a Cmax) perorálního midazolamu (substráty CYP3A4) 2,6násobně, respektive 2,0násobně. Nilotinib je středně silný inhibitor CYP3A4. Proto může při souběžném podávání s nilotinibem dojít ke zvýšení systémové expozice dalších léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP3A4 (např. některé inhibitory HMG-CoA reduktázy). Pro přípravky, které jsou CYP3A4 substráty a které mají úzký terapeutický index (například alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, sirolimus a takrolimus) může být při souběžném podávání s nilotinibem nezbytné příslušné sledování a úprava dávky.
Kombinace nilotinibu se statiny, které jsou eliminovány hlavně prostřednictvím CYP3A4, může zvýšit potenciál pro statinem indukovanou myopatii, včetně rhabdomyolýzy.
Antiarytmika a jiné látky, které mohou prodlužovat QT interval Nilotinib má být podáván opatrně pacientům s prodloužením QT intervalu nebo u kterých se může prodloužení QT vyvinout, včetně pacientů, kteří užívají antiarytmika, jako jsou amiodaron, disopyramid, prokainamid, chinidin a sotalol, nebo jiné přípravky, které mohou vést k prodloužení QT intervalu, např. chlorochin, halofantrin, klarithromycin, haloperidol, methadon a moxifloxacin (viz bod 4.4). Interakce s potravou Absorpce a biodostupnost nilotinibu jsou zvýšeny při současném příjmu potravy s následným zvýšením koncentrace v séru (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Grapefruitová šťáva a jiné potraviny, o kterých je známo, že inhibují CYP3A4, nemají být požívány. Pediatrická populace Interakce byly provedeny pouze u dospělé populace.
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a dva týdny po ukončení léčby nilotinibem používat vysoce účinnou antikoncepci.
Těhotenství Údaje o podávání nilotinibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Tasigna nemá být během těhotenství podáván, pokud klinický stav pacientky nevyžaduje léčbu nilotinibem. Pokud je přípravek podáván během těhotenství, musí být pacientka informována o potenciálním riziku pro plod. Pokud žena léčena nilotinibem plánuje otěhotnět, má být zvážena možnost vysazení léčby na základě kritérií způsobilých pro přerušení léčby, jak je popsáno v bodech 4.2 a 4.4. Existuje omezené množství dat týkajících se těhotenství v období remise bez léčby (TFR). Pokud pacientka plánuje během fáze TFR otěhotnět, musí být informována o možné nutnosti opětovného zahájení léčby nilotinibem během těhotenství (viz body 4.2 a 4.4). Kojení Není známo, zda se nilotinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování nilotinibu do mléka (viz bod 5.3). Protože riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit, ženy nemají kojit během léčby přípravkem Tasigna a 2 týdny po poslední dávce.
Fertilita Studie na zvířatech neprokázaly vliv na fertilitu u samců a samic potkanů (viz bod 5.3).
Tasigna nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Je doporučeno, aby pacienti, kteří pozorují závratě, únavu, zhoršení zraku nebo jiné nežádoucí účinky s potenciálním vlivem na schopnost bezpečně řídit nebo obsluhovat stroje, nevykonávali tyto činnosti, dokud nežádoucí účinky přetrvávají (viz bod 4.8).
Bezpečnostní profil je založen na shromážděných údajích od 3 422 pacientů léčených přípravkem Tasigna ve 13 klinických studiích ve schválených indikacích: dospělí a pediatričtí pacienti s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukémií (CML) s přítomností filadelfského chromozomu (Ph chromozom) v chronické fázi (5 klinických studií s 2 414 pacienty), dospělí pacienti s chronickou a akcelerovanou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu, kteří jsou rezistentní nebo netolerovali předchozí léčbu zahrnující imatinib (6 klinických studií s 939 pacienty) a pediatričtí pacienti s chronickou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu, kteří jsou rezistentní nebo netolerovali předchozí léčbu zahrnující imatinib (2 klinické studie s 69 pacienty). Tyto souhrnné údaje představují 9 039,34 pacientoroků expozice.
Bezpečnostní profil nilotinibu je konzistentní ve všech indikacích. Nejčastější nežádoucí účinky (výskyt ≥15 %) ze souhrnných údajů o bezpečnosti byly: vyrážka (26,4 %), infekce horních cest dýchacích (včetně faryngitidy, nazofaryngitidy, rýmy) (24,8 %) bolest hlavy (21,9 %), hyperbilirubinemie (včetně zvýšené hladiny bilirubinu v krvi) (18,6 %), artralgie (15,8 %), únava (15,4 %), nauzea (16,8 %), pruritus (16,7 %) a trombocytopenie (16,4 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky z klinických studií a hlášení po uvedení přípravku na trh (tabulka 3) jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA a kategorie frekvence. Kategorie frekvence jsou definovány pomocí následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Infekce a infestace | Infekce a infestace |
|---|---|
| Velmi časté: | Infekce horních cest dýchacích (včetně faryngitidy, nazofaryngitidy, rýmy) |
| Časté: | Folikulitida, bronchitida, kandidóza (včetně orální kandidózy), pnemumonie, gastroenteritida, infekce močových cest |
| Méně časté: | Herpetické infekce, anální absces, kandidóza (kandidová infekce), furunkl, sepse, subkutánní absces, tinea pedis |
| Vzácné: | Reaktivace hepatitidy B |
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) |
| Méně časté: | Kožní papilom |
| Vzácné: | Orální papilom, paraproteinemie |
| Poruchy krve a lymfatického sytému | Poruchy krve a lymfatického sytému |
| Velmi časté: | Anemie, trombocytopenie |
| Časté: | Leukopenie, leukocytóza, neutropenie, trombocytemie |
| Méně časté: | Eozinofilie, febrilní neutropenie, lymfopenie, pancytopenie |
| Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému |
|---|---|
| Méně časté: | Hypersenzitivita |
| Endokrinní poruchy | Endokrinní poruchy |
| Velmi časté: | Porucha růstu |
| Časté: | Hypotyreóza |
| Méně časté: | Hypertyreóza |
| Vzácné: | Sekundární hyperparatyreóza, tyreoiditida |
| Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy metabolismu a výživy |
| Časté: | Dysbalance elektrolytů (zahrnuje hypomagnezemii, hyperkalemii, hypokalemii, hyponatremii, hypokalcemii, hyperkalcemii, hyperfosfatemii), diabetes mellitus, hyperglykemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypertriacylglycerolemie, snížená chuť k jídlu, dna, hyperurikemie, hypofosfatemie (včetně snížení krevního fosforu) |
| Méně časté: | Dehydratace, zvýšená chuť k jídlu, dyslipidemie, hypoglykemie |
| Vzácné: | Porucha chuti k jídlu, syndrom nádorového rozpadu |
| Psychiatrické poruchy | Psychiatrické poruchy |
| Časté: | Deprese, insomnie, anxieta |
| Méně časté: | Amnézie, stav zmatenosti, dezorientace |
| Vzácné: | Dysforie |
| Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému |
| Velmi časté: | Bolest hlavy |
| Časté: | Závratě, hypestezie, parestezie, migréna |
| Méně časté: | Cerebrovaskulární příhoda, intrakraniální/cerebrální krvácení, ischemická mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, mozkový infarkt, ztráta vědomí (včetně synkopy), třes, porucha pozornosti, hyperestezie, dysestezie, letargie, periferní neuropatie, syndrom neklidných nohou, paralýza obličeje |
| Vzácné: | Stenóza v oblasti bazilární tepny, edém mozku, optická neuritida |
| Poruchy oka | Poruchy oka |
| Časté: | Konjunktivitida, suché oči (včetně xeroftalmie), podráždění očí, hyperemie (sklerální, spojivková, oční), rozmazané vidění |
| Méně časté: | Porucha vidění, krvácení do spojivky, snížená ostrost vidění, otok očních víček, blefaritida, fotopsie, alergická konjunktivitida, diplopie, krvácení do oka, bolest oka, svědění oka, otok oka, poškození povrchu oka, periorbitální edém, fotofobie |
| Vzácné: | Chorioretinopatie, edém papily |
| Poruchy ucha a labyrintu | Poruchy ucha a labyrintu |
| Časté: | Vertigo, bolest ucha, tinitus |
| Méně časté: | Zhoršení sluchu (hypoakuzie) |
| Srdeční poruchy | Srdeční poruchy |
| Časté: | Angina pectoris, arytmie (včetně atrioventrikulárního bloku, srdečního flutteru, ventrikulární extrasystol, tachykardie, fibrilace síní, bradykardie), palpitace, prodloužení QT intervalu na EKG, onemocnění koronárních arterií |
| Méně časté: | Infarkt myokardu, srdeční šelest, perikardiální výpotek, srdeční selhání, diastolická dysfunkce, blokáda levého Tawarova raménka, perikarditida |
| Vzácné: | Cyanóza, snížení ejekční frakce |
| Není známo: | Ventrikulární dysfunkce |
| Cévní poruchy | Cévní poruchy |
| Časté: | Hypertenze, návaly, periferní arteriální okluzivní choroba |
| Méně časté: | Hypertenzní krize, intermitentní klaudikace, periferní arteriální stenóza, hematom, arterioskleróza, hypotenze, trombóza |
| Vzácné: | Hemoragický šok |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
|---|---|
| Velmi časté: | Kašel |
| Časté: | Dušnost, námahová dušnost, epistaxe, orofaryngeální bolest |
| Méně časté: | Plicní edém, pleurální výpotek, intersticiální plicní onemocnění, pleurální bolest, pleuritida, podráždění hrdla, dysfonie, plicní hypertenze, sípot |
| Není známo: | Faryngolaryngeální bolest |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy |
| Velmi časté: | Nauzea, bolest v horní části břicha, zácpa, průjem, zvracení |
| Časté: | Pankreatitida, abdominální diskomfort, abdominální distenze, flatulence, bolest břicha, dyspepsie, gastritida, gastroezofageální reflux, hemoroidy, stomatitida |
| Méně časté: | Gastrointestinální krvácení, meléna, ulcerace v ústech, ezofageální bolest, sucho v ústech, citlivost zubů (hyperestezie zubů), dysgeuzie, enterokolitida, žaludeční vřed, gingivitida, hiátová hernie, rektální krvácení |
| Není známo: | Perforace gastrointestinálního vředu, hematemeza, jícnový vřed, ulcerózní ezofagitida, retroperitoneální hemoragie, subileus |
| Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest |
| Velmi časté: | Hyperbilirubinemie (včetně zvýšení krevního bilirubinu) |
| Časté: | Abnormální jaterní funkce |
| Méně časté: | Hepatotoxicita, toxická hepatitida, žloutenka, cholestáza, hepatomegalie |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně |
| Velmi časté: | Vyrážka, pruritus, alopecie |
| Časté: | Noční pocení, ekzém, kopřivka, hyperhidróza, kontuze, akné, dermatitida (včetně alergické, exfoliativní a akneiformní), suchá kůže, erytém |
| Méně časté: | Exfoliativní vyrážka, poléková vyrážka, bolest kůže, ekchymóza, otok obličeje, puchýře, kožní cysty, erythema nodosum, hyperkeratóza, petechie, fotosenzitivita, psoriáza, změna barvy kůže, exfoliace kůže, hyperpigmentace kůže, hypertrofie kůže, kožní vřed |
| Vzácné: | Erythema multiforme, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, hyperplazie mazových žláz, atrofie kůže |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
| Velmi časté: | Myalgie, artralgie, bolest zad, bolest končetin |
| Časté: | Muskuloskeletální bolest hrudníku, bolest svalů a kostí, bolest šíje, svalová slabost, svalové křeče, bolest kostí |
| Méně časté: | Muskuloskeletální ztuhlost, otok kloubů, artritida, bolest v boku |
| Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest |
| Časté: | Polakisurie, dysurie |
| Méně časté: | Urgentní močení, nykturie, chromaturie, hematurie, renální selhání, močová inkontinence |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Poruchy reprodukčního systému a prsu |
| Časté: | Erektilní dysfunkce, menoragie |
| Méně časté: | Bolest prsů, gynekomastie, otok bradavky |
| Vzácné: | Indurace prsu |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
| Velmi časté: | Únava, pyrexie |
| Časté: | Bolest na hrudi (včetně nekardiální bolesti na hrudi), bolest, hrudní diskomfort, malátnost, astenie a periferní edém, zimnice, onemocnění podobné chřipce |
| Méně časté: | Otoky obličeje, gravitační otoky, pocit změny tělesné teploty (zahrnující pocit horka, pocit chladu), lokalizovaný edém |
| Vzácné: | Náhlá smrt |
| Vyšetření | Vyšetření |
|---|---|
| Velmi časté: | Zvýšená alaninaminotransferáza, zvýšená lipáza |
| Časté: | Snížení hladiny hemoglobinu, zvýšená amyláza v krvi, zvýšená aspartát-aminotransferáza, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená gamaglutamyltransferáza, zvýšená kreatinfosfokináza v krvi, snížená tělesná hmotnost, zvýšená tělesná hmotnost, zvýšená hladina kreatininu, zvýšená hladina celkového cholesterolu |
| Méně časté: | Zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina nekonjugovaného bilirubinu v krvi, zvýšení parathormonu v krvi, zvýšená hladina triacylglycerolů, snížená hladina globulinů, zvýšená hladina cholesterolu (včetně LDL a HDL cholesterolu), zvýšená hladina troponinu |
| Vzácné: | Snížená hladina glukózy v krvi, snížená hladina inzulinu v krvi, zvýšená hladina inzulinu v krvi, snížená hladina inzulin C-peptidu |
Poznámka: V pediatrických studiích nebyly pozorovány všechny nežádoucí účinky. Popis vybraných nežádoucích účinků Náhlá smrt Méně časté případy (0,1 až 1 %) náhlých smrtí byly hlášeny v klinických studiích s Tasignou a/nebo při podávání z humánních důvodů u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické nebo akcelerované fázi, u nichž se v minulosti vyskytlo onemocnění srdce nebo u pacientů s významnými kardiálními rizikovými faktory (viz bod 4.4). Reaktivace hepatitidy B
Bezpečnost nilotinibu u pediatrických pacientů (ve věku od 2 do <18 let) s chronickou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu (n = 58) byla zkoumána v jedné hlavní studii více než 60 měsíců (viz bod 5.1). U pediatrických pacientů byla frekvence, typ a závažnost pozorovaných nežádoucích účinků obecně shodná s frekvencí pozorovanou u dospělých, s výjimkou hyperbilirubinemie/zvýšené hladiny bilirubinu (stupeň 3/4: 10,3 %) a zvýšená hladina jaterních transamináz (stupeň AST 3/4 : 1,7 %, stupeň ALT 3/4: 12,1 %), které byly hlášeny s vyšší frekvencí než u dospělých pacientů. Během léčby je třeba sledovat hladiny bilirubinu a jaterních transamináz (viz body 4.2 a 4.4).
Růstová retardace u pediatrických pacientů Ve studii s CML u pediatrické populace bylo pozorováno zpomalení růstu u osmi pacientů (překročení alespoň dvou hlavních percentilních linií od výchozí hodnoty) s mediánem expozice 51,9 měsíců u nově diagnostikovaných pacientů a 59,9 měsíců u pacientů s imatinib/dasatinib rezistentní nebo imatinib intolerantní Ph+ CML-CP): pět pacientů (8,6 %) překročilo dvě hlavní percentilové linie od výchozí hodnoty a tři pacienti (5,2 %) překročili tři hlavní percentilové linie od výchozí hodnoty. Nežádoucí účinky spojené se zpomalením růstu byly hlášeny u 3 pacientů (5,2 %). U pediatrických pacientů léčených nilotinibem se doporučuje pečlivé sledování růstu (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Byly hlášeny ojedinělé případy záměrného předávkování nilotinibem, kdy byl požit nespecifikovaný počet tvrdých tobolek Tasigny v kombinaci s alkoholem a jinými léčivými přípravky. Objevila se neutropenie, zvracení a ospalost. Nebyly hlášené změny EKG nebo hepatotoxicita. Bylo hlášeno úplné uzdravení pacienta.
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, tyrosinkinázové inhibitory BCR-ABL ATC kód: L01EA03
Mechanismus účinku Nilotinib je účinný inhibitor aktivity ABL tyrozinkinázy BCR-ABL onkoproteinu v buněčných liniích i v primárně leukemických buňkách s filadelfským chromozomem. Přípravek se s vysokou afinitou
Nilotinib má malý nebo žádný účinek na většinu dalších hodnocených proteinkináz, včetně Src, s výjimkou PDGF, KIT a Ephrin receptorových kináz, které jsou inhibovány v rozmezí koncentrací dosažených po perorálním podání terapeutických dávek doporučených k léčbě CML (viz tabulka 4).
| BCR-ABL | PDGFR | KIT |
|---|---|---|
| 20 | 69 | 210 |
Klinická účinnost Klinické studie u nově diagnostikovaných CML v chronické fázi Byla provedena otevřená, multicentrická, randomizovaná studie fáze III za účelem stanovení účinnosti nilotinibu oproti imatinibu u 846 dospělých pacientů s cytogeneticky potvrzenou nově diagnostikovanou CML s přítomností filadelfského chromosomu v chronické fázi. Pacienti byli diagnostikováni maximálně 6 měsíců před zařazením do studie a nebyli dříve léčeni s výjimkou hydroxykarbamidu (hydroxyurey) a/nebo anagrelidu. Pacienti byli randomizováni 0.0.0.0::1 k podávání nilotinibu 300 mg dvakrát denně (n=282), nilotinibu 400 mg dvakrát denně (n=281) nebo imatinibu 400 mg jednou denně (n=283). Randomizace byla stratifikována Sokalovým skóre v době diagnózy.
Výchozí charakteristiky tří terapeutických ramen byly dobře vyvážené. Průměrný věk byl 47 let v obou ramenech s nilotinibem a 46 let v rameni s imatinibem. 12,8 % pacientů bylo starších 65 let v rameni s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 10,0 % pacientů bylo starších 65 let v rameni s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 12,4 % pacientů bylo starších 65 let v rameni s imatinibem 400 mg jednou denně. Počet mužů byl mírně vyšší než počet žen (56,0 % v rameni s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 62,3 % v rameni s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 55,8 % v rameni s imatinibem 400 mg jednou denně). Více než 60 % pacientů byli běloši a 25 % všech pacientů byli
Asiaté. Primární analýza dat byla provedena při dokončení 12měsíční léčby všech 846 pacientů (či dříve při předčasném ukončení léčby pacienta). Následné analýzy hodnotí stav pacientů po dosažení 24, 36, 48, 60 a 72 měsíců léčby (nebo ukončení léčby dříve). Medián doby léčby byl přibližně 70 měsíců v terapeutických skupinách s nilotinibem a 64 měsíců ve skupinách s imatinibem. Medián dávky byl 593 mg/den pro nilotinib 300 mg dvakrát denně, 772 mg/den pro nilotinib 400 mg dvakrát denně a 400 mg/den pro imatinib 400 mg jednou denně. Studie stále probíhá. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) ve
Procento výskytu MMR ve 3, 6, 9 a 12 měsících byly 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % a 44,3 % pro nilotinib 300 mg dvakrát denně, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % a 42,7 % pro nilotinib 400 mg dvakrát denně a 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % a 22,3 % pro imatinib 400 mg jednou denně.
Výskyty MMR ve 12, 24, 36, 48, 60 a 72 měsících jsou uvedené v tabulce 5.
| Nilotinib 300 mg dvakrát denně n=282 (%) | Nilotinib 400 mg dvakrát denně n=281 (%) | Imatinib 400 mg jednou denně n=283 (%) | |
|---|---|---|---|
| MMR ve 12 měsících | |||
| Odpověď (95% CI) | 44,31 (38,4; 50,3) | 42,71 (36,8; 48,7) | 22,3 (17,6; 27,6) |
| MMR ve 24 měsících | |||
| Odpověď (95% CI) | 61,71(55,8; 67,4) | 59,11(53,1; 64,9) | 37,5 (31,8; 43,4) |
| MMR ve 36 měsících2 | |||
| Odpověď (95% CI) | 58,51 (52,5; 64,3) | 57,31 (51,3; 63,2) | 38,5 (32,8; 44,5) |
| MMR ve 48 měsících3 | |||
| Odpověď (95% CI) | 59,91 (54,0; 65,7) | 55,2 (49,1; 61,1) | 43,8 (38,0; 49,8) |
| MMR v 60 měsících4 | |||
| Odpověď (95% CI) | 62,8 (56,8; 68,4) | 61,2 (55,2; 66,9) | 49,1 (43,2; 55,1) |
| MMR v 72 měsících5 | |||
| Odpověď (95% CI) | 52,5 (46,5; 58,4) | 57,7 (51,6; 63,5) | 41,7 (35,9; 47,7) |
1 Cochran-Mantel-Haenszelův (CMH) test p-hodnoty pro výskyt odpovědi (oproti imatinibu 400 mg) <0,0001
2Jako respondéři byli uvedeni pouze pacienti, kteří dosáhli MMR ve specifickém časovém bodě. Ve 36 měsících nebylo pro MMR hodnotitelných celkem 199 (35,2%) pacientů (87 ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně a 112 ve skupině s imatinibem) z důvodu chybějících/nehodnotitelných stanovení PCR (n=17), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n=7) nebo ukončení před 36. měsícem léčby (n=175).
3Jako respondéři jsou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto časovém bodě. Celkem u 305 (36,1 %) pacientů nebyla ve 48 měsících MMR vyhodnotitelná (98 ve skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 88 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 119 ve skupině s imatinibem) z důvodu chybějících/nevyhodnotitelných PCR vyšetření (n=18), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n=8), nebo pro ukončení před časovým bodem 48 měsíců (n=279).
4Jako respondéři jsou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto
časovém bodě. Celkem u 332 (38,1 %) pacientů nebyla v 60 měsících MMR vyhodnotitelná (99 ve skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 93 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 130 ve skupině s imatinibem) z důvodu chybějících/nevyhodnotitelných PCR vyšetření (n=9), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n=8), nebo pro ukončení před časovým bodem 60 měsíců (n=305).
5Jako respondéři jsou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto časovém bodě. Celkem u 395 (46,7 %) pacientů nebyla v 72 měsících MMR vyhodnotitelná (130 ve skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 110 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 155 ve skupině s imatinibem) z důvodu chybějících/nevyhodnotitelných PCR vyšetření (n=25), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n=8), nebo pro ukončení před časovým bodem 72 měsíců (n=362).
Kumulativní výskyt MMR v různých časových bodech (mezi pacienty s odpovědí na léčbu jsou zahrnuti pacienti, kteří dosáhli MMR v časových bodech nebo před uplynutím těchto časových bodů) (viz obrázek 1).
Nilotinib 300 mg dvakrát denně (n = 282) Nilotinib 400 mg dvakrát denně (n = 281) Imatinib 400 mg jednou denně (n = 283)
| 100 |
|---|
90
Během 6 let
Během 4 let Během 5 let
Během 3 let
79 %; P < 0,0001
| 80 |
|---|
Během 2 let
76 %; P < 0,0001 77 %; P < 0,0001
73 %; P < 0,0001
71 %; P < 0,0001
77 %; P < 0,0001
| 70 |
|---|
77 %; P < 0,0001
Kumulativní výskyt MMR, %
73 %; P < 0,0001
70 %; P < 0,0001
Během 1 roku
| 60 |
|---|
| 61 % |
|---|
61 %; P < 0,0001
55 %; P < 0,0001
60 % 56 %
51 %; P < 0,0001
| 50 |
|---|
53 %
| 40 |
|---|
44 %
| 30 |
|---|
| 20 |
|---|
27 %
| 10 |
|---|
| 0 |
|---|
| 66 |
|---|
| 72 |
|---|
| 0 |
|---|
| 6 |
|---|
| 12 |
|---|
| 18 | 24 | 30 | 36 | 42 | 48 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Měsíce od randomizace | Měsíce od randomizace | Měsíce od randomizace | Měsíce od randomizace | Měsíce od randomizace | Měsíce od randomizace | Měsíce od randomizace | Měsíce od randomizace | Měsíce od randomizace | Měsíce od randomizace | Měsíce od randomizace |
| 54 |
|---|
| 60 |
|---|
Pro všechny rizikové skupiny dle Sokalova skóre zůstal ve všech časových bodech výskyt MMR konzistentně vyšší v obou skupinách s nilotinibem oproti skupině s imatinibem.
Na základě Kaplan-Meierovy analýzy doby do první MMR byla pravděpodobnost dosažení MMR v různých časových úsecích vyšší pro nilotinib v dávkách 300 mg a 400 mg dvakrát denně v porovnání s imatinibem 400 mg jednou denně (HR=2,17 a stratifikovaná hodnota log-rank p<0,0001 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem 400 mg jednou denně, HR=1,88 a stratifikovaná hodnota log-rank p<0,0001 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem 400 mg jednou denně).
Podíly pacientů, kteří dosáhli molekulárních odpovědí ≤0,01 % a ≤0,0032 % podle IS v různých časových bodech, jsou uvedené v tabulce 6 a poměry pacientů, kteří dosáhli molekulárních odpovědí ≤0,01 % a ≤0,0032 % podle IS během různých časových období, jsou uvedeny na obrázcích 2 a 3. Molekulární odpověď ≤0,01 % a ≤0,0032 % podle IS odpovídá poklesu hladiny BCR-ABL transkriptů o ≥4 log, respektive pokles o ≥4,5 log od standardizovaného výchozího stavu.
| Nilotinib 300 mg dvakrát denně n=282 (%) | Nilotinib 300 mg dvakrát denně n=282 (%) | Nilotinib 400 mg dvakrát denně n=281 (%) | Nilotinib 400 mg dvakrát denně n=281 (%) | Imatinib 400 mg jednou denně n=283 (%) | Imatinib 400 mg jednou denně n=283 (%) | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| ≤0,01 % | ≤0,0032 % | ≤0,01 % | ≤ 0,0032 % | ≤0,01 % | ≤0,0032 % | |
| Ve 12 měsících | 11,7 | 4,3 | 8,5 | 4,6 | 3,9 | 0,4 |
| Ve 24 měsících | 24,5 | 12,4 | 22,1 | 7,8 | 10,2 | 2,8 |
| Ve 36 měsících | 29,4 | 13,8 | 23,8 | 12,1 | 14,1 | 8,1 |
| Ve 48 měsících | 33,0 | 16,3 | 29,9 | 17,1 | 19,8 | 10,2 |
| V 60 měsících | 47,9 | 32,3 | 43,4 | 29,5 | 31,1 | 19,8 |
| V 72 měsících | 44,3 | 31,2 | 45,2 | 28,8 | 27,2 | 18,0 |
100
Nilotinib 300 mg dvakrát denně (n = 282) Nilotinib 400 mg dvakrát denně (n = 281) Imatinib 400 mg jednou denně (n = 283)
(BCR-ABL≤0.01% v mezinárodním měřítku), %
4Kumulativní výskyt molekulární odpovědi
| 90 |
|---|
| 80 |
|---|
Během 5 let Během 6 let
| 70 |
|---|
67 %; P < 0,0001
66 %; P < 0,0001
Během 4 let
| 60 |
|---|
65 %; P < 0,0001
56 %; P < 0,0001
Během 3 let
63 %; P < 0,0001
50 %; P < 0,0001
| 50 |
|---|
Během 2 let
Během 1 roku
50 %; P < 0,0001
39 %; P < 0,0001
| 40 |
|---|
44 %; P < 0,0001
43 %
42 %
20 %; P < 0,0001
| 30 |
|---|
32 % 26 %
33 %; P < 0,0001
15 %; P = 0,0004
| 20 |
|---|
18 %
| 10 |
|---|
| 0 |
|---|
6%
| 0 |
|---|
| 6 |
|---|
| 12 |
|---|
| 18 |
|---|
| 24 |
|---|
| 30 |
|---|
| 36 |
|---|
| 42 |
|---|
| 48 |
|---|
| 54 |
|---|
| 60 |
|---|
| 66 |
|---|
| 72 |
|---|
| Měsíce od randomizace |
|---|
100
Nilotinib 300 mg dvakrát denně (n = 282) Nilotinib 400 mg dvakrát denně (n = 281) Imatinib 400 mg jednou denně (n = 283)
(BCR-ABL≤0.0032% v mezinárodním měřítku), %
90
80
70
Během 6 let
Během 5 let
60
56 %; P < 0,0001
54 %; P < 0,0001
Během 4 let
50
55 %; P < 0,0001
40 %; P < 0,0001
52 %; P < 0,0001
Během 3 let
40
32 %; P < 0,0001
Během 2 let
Během 1 roku
30
37 %; P = 0,0002
33 %
25 %; P < 0,0001
31 %
11 %; P < 0,0001 7 %; P < 0,0001
28 %; P = 0,0003
20
23 %
1 % 19 %; P = 0,0006
10
15 % 9 %
| 0 |
|---|
| 0 |
|---|
| 6 |
|---|
| 12 |
|---|
| 18 |
|---|
|24||30| |---| <br><br>|36| |---| <br><br>|42| |---| |48| |---|---|---| | |Měsíce od randomizace|Měsíce od randomizace|
| 54 |
|---|
| 60 |
|---|
| 66 |
|---|
| 72 |
|---|
Na základě Kaplan-Meierových analýz trvání první MMR, byl podíl pacientů, kteří udržovali odpověď po dobu 72 měsíců mezi pacienty, kteří dosáhli MMR, 92,5 % (95% CI: 88,6-96,4 %) ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 92,2 % (95% CI: 88,5-95,9 %) ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 88,0 % (95% CI: 83,0-93,1 %) ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně.
Kompletní cytogenetická odpověď (CCyR) byla definována jako 0 % Ph+ metafáze v kostní dřeni na základě minimálně 20 vyhodnocených metafází. Nejlepší dosažený výskyt CCyR ve 12 měsících (zahrnuje na léčbu odpovídající pacienty, kteří dosáhli CCyR během 12 měsíců) byl statisticky vyšší pro nilotinib 300 mg a 400 mg dvakrát denně oproti imatinibu 400 mg jednou denně, viz tabulka 7.
Podíl dosažení CCyR během 24 měsíců (zahrnuje pacienty, kteří dosáhli CCyR ve 24 měsících nebo dříve) byl statisticky významně vyšší pro obě skupiny s nilotinibem 300 mg dvakrát denně a 400 mg dvakrát denně v porovnání se skupinou s imatinibem 400 mg jednou denně.
| Nilotinib 300 mg dvakrát denně n=282 (%) | Nilotinib 400 mg dvakrát denně n=281<br><br>(%) | Imatinib 400 mg jednou denně n=283<br><br>(%) | |
|---|---|---|---|
| Během 12 měsíců | |||
| Odpověď (95 % CI) | 80,1 (75,0; 84,6) | 77,9 (72,6; 82,6) | 65,0 (59,2; 70,6) |
| Žádná odpověď | 19,9 | 22,1 | 35,0 |
| CMH test p-hodnoty pro výskyt odpovědi (vs. imatinib 400 mg jednou denně) | <0,0001 | 0,0005 | |
| Během 24 měsíců | |||
| Odpověď (95% CI) | 86,9 (82,4; 90,6) | 84,7 (79,9; 88,7) | 77,0 (71,7; 81,8) |
| Žádná odpověď | 13,1 | 15,3 | 23,0 |
| CMH test p-hodnoty pro výskyt odpovědi (vs. imatinib 400 mg jednou denně) | 0,0018 | 0,0160 |
Na základě Kaplan-Meierových analýz byl podíl pacientů, kteří udržovali odpověď po dobu 72 měsíců mezi pacienty, kteří dosáhli CCyR, 99,1 % (95% CI: 97,9-100 %) ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 98,7 % (95% CI: 97,1-100 %) ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 97,0 % (95% CI: 94,7-99,4 %) ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně.
Progrese do akcelerované fáze (AP) nebo blastické krize (BC) během léčby je definovaná jako doba od data randomizace do první dokumentované progrese onemocnění do akcelerované fáze nebo blastické krize nebo úmrtí v důsledku CML. Progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v průběhu léčby byla zjištěna celkem u 17 pacientů: u 2 pacientů na nilotinibu 300 mg dvakrát denně,
Při zahrnutí klonální evoluce jako kriteria progrese progredovalo do akcelerované fáze nebo blastické krize během léčby v době hodnocení celkem 25 pacientů (3 ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 5 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 17 ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně). Odhadované podíly pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize zahrnující klonální evoluci v 72 měsících byly 98,7 %, 97,9 % a 93,2 % (HR=0,1626 a stratifikovaný log-rank p=0,0009 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně, HR = 0,2848 a stratifikovaný log-rank p=0,0085 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně).
Během léčby nebo během doby sledování po ukončení léčby zemřelo celkem 55 pacientů (21 ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 11 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 23 ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně). Dvacet šest (26) z těchto 55 úmrtí souviselo s CML (6 ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 4 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 16 ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně). Odhadovaná procenta přeživších pacientů
Klinické studie u imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi a akcelerované fázi Otevřená, nekontrolovaná, multicentrická studie fáze II byla provedena s cílem stanovit účinnost
| Chronická fáze n=321 | Akcelerovaná fáze n=137 | |
|---|---|---|
| Medián trvání léčby ve dnech (25.-75. percentil) | 561 (196-852) | 264 (115-595) |
Rezistence na imatinib zahrnovala nedosažení kompletní hematologické odpovědi (do 3 měsíců), cytogenetické odpovědi (do 6 měsíců) nebo velké cytogenetické odpovědi (do 12 měsíců) nebo progresi onemocnění po předchozí cytogenetické nebo hematologické odpovědi. Intolerance imatinibu zahrnovala pacienty, kteří přerušili léčbu imatinibem z důvodu toxicity a nedosáhli velké cytogenetické odpovědi v době vstupu do studie.
Celkem bylo 73 % pacientů rezistentních na imatinib, zatímco 27 % pacientů imatinib nesnášelo. Většina pacientů měla dlouhodobou anamnézu CML, včetně extenzivní předchozí léčby jinými cytostatiky zahrnujícími imatinib, hydroxykarbamid a interferon, a rovněž byli zařazeni nemocní, u kterých selhala orgánová transplantace (tabulka 9). Medián nejvyšší předchozí dávky imatinibu byl 600 mg/den. Nejvyšší předchozí dávka imatinibu byla ≥600 mg/den u 74 % všech pacientů a 40 % pacientů dostávalo dávky imatinibu ≥800 mg/den.
| Chronická fáze (n=321) | Akcelerovaná fáze (n=137)* | |
|---|---|---|
| Medián doby od diagnózy v měsících (rozmezí) | 58 (5-275) | 71 (2-298) |
| Imatinib Rezistentní Netolerující bez MCyR | 226 (70 %) 95 (30 %) | 109 (80 %) 27 (20 %) |
| Medián doby léčby imatinibem ve dnech (25.-75. percentil) | 975 (519-1 488) | 857 (424-1 497) |
| Předchozí hydroxyurea | 83 % | 91 % |
| Předchozí interferon | 58 % | 50 % |
| Předchozí transplantace kostní dřeně | 7 % | 8 % |
| * Chybějící informace o stavu rezistence/intolerance u jednoho pacienta. | * Chybějící informace o stavu rezistence/intolerance u jednoho pacienta. | * Chybějící informace o stavu rezistence/intolerance u jednoho pacienta. |
Primárním cílovým parametrem účinnosti u pacientů v chronické fázi (CP) byla velká cytogenetická odpověď (MCyR) definovaná jako eliminace (CCyR, kompletní cytogenetická odpověď) nebo signifikantní snížení na <35% Ph+ metafází (částečná cytogenetická odpověď) Ph+ hematopoetických buněk. Kompletní hematologická odpověď (CHR) byla u pacientů v CP hodnocena jako sekundární cíl. Primárním cílovým parametrem účinnosti u pacientů v akcelerované fázi (AP) byla úplná, potvrzená hematologická odpověď (HR), definovaná buď jako kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie, nebo návrat do chronické fáze onemocnění.
Chronická fáze Výskyt MCyR byl u 321 pacientů v CP 51 %. Většina respondérů dosáhla své MCyR rychle, během 3 měsíců (medián 2,8 měsíce) od zahájení léčby nilotinibem a tito pacienti byli stabilizováni. Medián doby do dosažení CCyR lehce přesáhl 3 měsíce (medián 3,4 měsíce). Ve 24. měsíci stále vykazovalo MCyR 77 % (95 %CI: 70 % - 84 %) pacientů, kteří této odpovědi dosáhli. Medián trvání MCyR nebyl dosažen. Ve 24. měsíci stále vykazovalo CCyR 85 % (95 %CI: 78 % - 93 %) pacientů, kteří této odpovědi dříve dosáhli. Medián trvání CCyR nebyl dosažen. Pacienti s výchozí CHR dosáhli MCyR rychleji (1,9 vs 2,8 měsíce). Z pacientů v CP bez výchozí CHR dosáhlo CHR 70 %, medián doby dosažení CHR byl 1 měsíc a medián trvání CHR byl 32,8 měsíce. Odhadované procento 24měsíčního celkového přežití pacientů s CML-CP bylo 87 %.
Akcelerovaná fáze Celkový potvrzený výskyt HR u 137 pacientů v AP byl 50 %. Většina respondérů dosáhla HR při léčbě nilotinibem časně (medián 1,0 měsíc) a tato byla trvalá (medián trvání potvrzené HR byl 24,2 měsíce). Ve 24. měsíci stále vykazovalo HR 53 % (95 %CI: 39 % - 67 %) pacientů, kteří této odpovědi dříve dosáhli.Výskyt MCyR byl 30 % s mediánem doby do odpovědi 2,8 měsíce. Ve
Výskyty odpovědí v obou větvích léčby jsou uvedeny v tabulce 10.
| (Výskyt nejlepší odpovědi) | Chronická fáze | Chronická fáze | Chronická fáze | Akcelerovaná fáze | Akcelerovaná fáze | Akcelerovaná fáze |
|---|---|---|---|---|---|---|
| (Výskyt nejlepší odpovědi) | Netoleruj ící (n=95) | Rezistent ní (n=226) | Celkem (n=321) | Netolerují cí (n=27) | Rezistentn í (n=109) | Celkem* (n=137) |
| Hematologická odpověď (%) | Hematologická odpověď (%) | Hematologická odpověď (%) | Hematologická odpověď (%) | Hematologická odpověď (%) | Hematologická odpověď (%) | Hematologická odpověď (%) |
| Souhrnně (95%CI) Kompletní NEL Návrat do CP | 87 (74-94)<br>-<br> | 65 (56-72)<br>-<br> | 701 (63-76)<br><br>- | 48 (29-68) 37 7 4 | 51 (42-61) 28 10 13 | 50 (42-59) 30 9 11 |
| Cytogenetická odpověď (%) | Cytogenetická odpověď (%) | Cytogenetická odpověď (%) | Cytogenetická odpověď (%) | Cytogenetická odpověď (%) | Cytogenetická odpověď (%) | Cytogenetická odpověď (%) |
| Velká (95%CI) Kompletní Částečná | 57 (46-67) 41 16 | 49 (42-56) 35 14 | 51 (46-57) 37 15 | 33 (17-54) 22 11 | 29 (21-39) 19 10 | 30 (22-38) 20 10 |
NEL = žádný průkaz leukemie/odpověď kostní dřeně
Data o účinnosti u pacientů s CML v blastické krizi nejsou dosud k dispozici. Do studie fáze II byly také zahrnuty samostatné léčebné větve za účelem hodnotit Tasigna ve skupině pacientů v CP a AP, kteří byli extenzivně předtím léčeni četnými druhy léčby zahrnujícími vedle imatinibu jiný inhibitor tyrosinkinázy. Z těchto pacientů bylo 30 ze 36 (83%) rezistentních, ne intolerantních. U 22 pacientů v CP hodnocených pro účinnost vedla léčba nilotinibem u 32 % k MCyR a u 50 % ke CHR. U
Po selhání léčby imatinibem bylo zaznamenáno 24 různých BCR-ABL mutací u 42 % pacientů v chronické fázi a 54 % pacientů v akcelerované fázi CML, u kterých byl hodnocen výskyt mutací. Přípravek Tasigna prokázal účinnost u pacientů majících různé BCR-ABL mutace související s rezistencí na imatinib, s výjimkou T315I.
Přerušení léčby u dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu v chronické fázi, kteří byli léčeni nilotinibem v první linii léčby a dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi
V otevřené, jednoramenné studii bylo 215 dospělých pacientů s Ph+ CML v chronické fázi, kteří byli léčeni nilotinibem v první linii léčby po dobu ≥ 2 roky, a kteří dosáhli MR 4,5, stanoveno pomocí monitorování hladin BCR-ABL transkriptů (MolecularMD MRDx BCR-ABL test), zařazeno do skupiny pokračující s léčbou nilotinibem po dalších 52 týdnů (konsolidační terapie nilotinibem). Celkem 190 z 215 pacientů (88,4 %) bylo zařazeno do fáze TFR po dosažení setrvalé hluboké molekulární odpovědi v průběhu konsolidační terapie, definováno podle následujících kritérií:
hodnoty za 4 poslední čtvrtletí (aktualizováno každých 12 týdnů) byly alespoň MR 4,0 (BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) s trváním po dobu jednoho roku
poslední hodnota byla MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS)
ne více než dvě měření byla v hodnotách mezi MR 4,0 a MR 4,5 (0,0032 % IS <BCRABL/ABL ≤0,01 % IS).
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo procento pacientů s MMR po 48 týdnech od zahájení TFR fáze (pacient, který vyžadoval opětovné zahájení léčby, byl označen jako non-respondér).
| Pacienti, kteří vstoupili do TFR fáze | 190 | 190 |
|---|---|---|
| Týdny od začátku TFR | 48 týdnů | 264 týdnů |
| Pacienti s MMR | 98 (51,6 %, [95% CI: 44,2; 58,9]) | 79[2] (41,6 %, 95% CI: 34,5; 48,9) |
| Pacienti, kteří ukončili TFR | 93 [1] | 109 |
| kvůli ztrátě MMR | 88 (46,3 %) | 94 (49,5 %) |
| z ostatních důvodů | 5 | 15 |
| Pacienti, kteří opětovně zahájili léčbu po ztrátě MMR | 86 | 91 |
| opětovné dosažení MMR | 85 (98,8 %) | 90 (98,9 %) |
| opětovné dosažení MR 4,5 | 76 (88,4 %) | 84 (92,3 %) |
Období, do kdy 50 % všech opětovně léčených pacientů znovu získalo MMR a MR 4,5, bylo 7 a 12,9 týdnů v uvedeném pořadí. Kumulativní výskyt opětovně dosaženého MMR v týdnu 24 po opětovném zahájení léčby byl 97,8 % (89/91 pacientů) a opětovně dosažené MR 4,5 v týdnu 48 bylo 91,2 % (83/91 pacientů).
Na základě Kaplan-Meierových analýz byl medián trvání přežití bez léčby (TFS) 120,1 týdnů (95% CI: 36,9, nelze odhadnout [NE]) (obrázek 4); u 91 ze 190 pacientů (47,9 %) nebylo TFS hodnoceno.
100
| Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | |
| Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | |
| Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | |
| Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | |
| Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | Pat Evt Cen 190 99 91<br><br>Cenzorovaná pozorování<br><br> | |
90 80 70 60 50 40 30 20 10
Přežití bez léčby (%)
0
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312
190:0 120:70 99:89 95:91 93:93 92:94 89:97 88:97 85:97 85:97 82:98 67:98 10:99 0:99
Přerušení léčby u dospělých pacientů s CML v chronické fázi, kteří dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi při léčbě nilotinibem po předchozí terapii imatinibem V otevřené, jednoramenné studii bylo 163 dospělých pacientů s Ph+ CML v chronické fázi, kteří
užívali inhibitory tyrosinkinázy (TKI) po dobu ≥3 roky (imatinib jako počáteční TKI terapie po dobu
více než 4 týdnů bez prokazatelné MR 4,5 na imatinib v době přechodu na nilotinib, následně léčba nilotinibem po dobu alespoň 2 let), a kteří při léčbě nilotinibem dosáhli MR 4,5, stanoveno pomocí monitorování hladin BCR-ABL transkriptů (MolecularMD MRDx BCR-ABL test), zařazeno do skupiny pokračující s léčbou nilotinibem po dalších 52 týdnů (konsolidační terapie nilotinibem). Celkem 126 ze 163 pacientů (77,3 %) bylo zařazeno do fáze TFR po dosažení setrvalé hluboké molekulární odpovědi v průběhu konsolidační terapie, definováno podle následujícího kritéria:
hodnoty za 4 poslední čtvrtletí (aktualizováno každých 12 týdnů) nepotvrdily ztrátu MR 4,5 (BCR-ABL/ABL 0,0032 % IS) v průběhu jednoho roku.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo procento pacientů bez potvrzené ztráty MR 4,0 nebo ztráty MMR během 48 týdnů po ukončení léčby.
| Pacienti, kteří vstoupili do TFR fáze | 126 | 126 |
|---|---|---|
| Týdny od začátku TFR | 48 týdnů | 264 týdnů |
| pacienti s MMR, nepotvrzená ztráta MR 4,0 a bez opětovné léčby nilotinibem | 73 (57,9 %, [95% CI: 48,8; 66,7]) | 54 (42,9 % [54/126, 95% CI: 34,1; 52,0]) |
| Pacienti, kteří ukončili TFR | 53 | 74 [1] |
| kvůli potvrzené ztrátě MR 4,0 nebo ztrátě MMR | 53 (42,1 %) | 61 (82,4 %) |
| z ostatních důvodů | 0 | 13 |
| Pacienti s opětovně začínající léčbou po ztrátě MMR nebo potvrzené ztrátě MR 4,0 | 51 | 59 |
| opětovné dosažení MR 4,0 | 48 (94,1 %) | 56 (94,9 %) |
| opětovné dosažení MR 4,5 | 47 (92,2 %) | 54 (91,5 %) |
[1] dva pacienti měli MMR (PCR hodnocení) v týdnu 264, ale ukončili později léčbu a neměli další PCR hodnocení.
Na základě Kaplan-Meierových analýz byla průměrná doba léčby nilotinibem pro opětovné dosažení MR 4,0 a MR 4,5 11,1 týdnů (95% CI: 8,1, 12,1) a 13,1 týdnů (95% CI: 12,0, 15,9). Kumulativní výskyt opětovně dosaženého MR4 a MR5 do týdne 48 po opětovném zahájení léčby byl 94,9 % (56/59 pacientů) a 91,5 % (54/59 pacientů) v uvedeném pořadí.
Medián přežití bez léčby (TFS) je 224 týdnů (95% CI: 39,9, NE) (obrázek 5); 63 ze 126 pacientů (50,0 %) nebylo TFS hodnoceno.
100
90 80 70 60 50 40 30 20 10
Pat Evt Cen 126 63 63
Cenzorovaná pozorování
0
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312
V riziku : Události
126:0 107:19 76:49 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52 0:52 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52
Pediatrická populace V hlavní pediatrické studii s nilotinibem byl nilotinib podán celkem 58 pacientům ve věku od
chronické fázi s přítomností filadelfského chromozomu) v dávce 230 mg/m2 dvakrát denně, zaokrouhleno na nejbližší možnou dávku 50 mg (až na maximální jednorázovou dávku 400 mg). Klíčová data ze studie jsou uvedena v tabulce 13.
| Nově diagnostikovaní Ph+ CML-CP pacienti (n=25) | Rezistentní nebo intolerantní Ph+ CML-CP pacienti (n=33) | |
|---|---|---|
| Medián doby léčby v měsících, (rozmezí) | 51,9 (1,4 – 61,2) | 60,5 (0,7 – 63,5) |
| Medián (rozmezí) současné síly dávky (mg/m2/den) | 377,0 (149 - 468) | 436,9 (196 - 493) |
| Relativní síla dávky (%) oproti plánované dávce 230 mg/m2 dvakrát denně<br><br>Medián (rozmezí) Počet pacientů s >90% | 82,0 (32-102) 12 (48,0 %) | 95,0 (43-107) 19 (57,6 %)<br><br> |
| MMR (BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) ve 12 cyklech, (95% CI) | 60 %, (38,7, 78,9) | 48,5 %, (30,8, 66,5) |
| MMR v cyklu 12, (95% CI) | 64,0 %, (42,5, 82,0) | 57,6 %, (39,2, 74,5) |
| MMR v cyklu 66, (95% CI) | 76,0 %, (54,9, 90,6) | 60,6 %, (42,1, 77,1) |
| Medián doby MMR v měsících (95% CI) | 5,56 (5,52, 10,84) | 2,79 (0,03, 5,75) |
| Počet pacientů (%) s MR4.0 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) v cyklu 66 | 14 (56,0 %) | 9 (27,3 %) |
| Počet pacientů (%) s MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) v cyklu 66 | 11 (44,0 %) | 4 (12,1 %) |
| Potvrzená ztráta MMR u pacientů, kteří dosáhli MMR | 3 z 19 | Žádný z 20 |
| Akutní mutace během léčby | Žádný | Žádný |
| Progrese onemocnění během léčby | 1 pacient dočasně odpovídal technické definici pro progresi do AP/BC* | 1 pacient progredoval do AP/BC po 10,1 měsících léčby |
| Celkové přežití<br><br>Počet případů Úmrtí během léčby Úmrtí během následného období přežití<br><br> | 0 3 (12 %) Nelze odhadnout | 0<br>1 (3 %) Nelze odhadnout<br> |
13 dní během prvního cyklu). Pacient setrval ve studii, vrátil se do CP a byl v CHR a CCyR po
6 cyklech léčby nilotinibem.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce
Vrcholové koncentrace nilotinibu je dosaženo za 3 hodiny po perorálním podání. Absorpce nilotinibu po perorálním podání byla přibližně 30 %. Absolutní biologická dostupnost nilotinibu nebyla stanovena. V porovnání s perorálním roztokem (pH 1,2 až 1,3) je relativní biologická dostupnost tobolky s nilotinibem přibližně 50 %. Pokud byl zdravým dobrovolníkům podán přípravek Tasigna s
jídlem, zvýšila se Cmax nilotinibu o 112 % a plocha pod křivkou koncentrace v séru (AUC) o 82 %, ve srovnání s podáním přípravku Tasigna nalačno. Po podání přípravku Tasigna 30 minut nebo 2 hodiny
po jídle stoupla biologická dostupnost nilotinibu o 29 %, respektive o 15 % (viz body 4.2, 4.4 a 4.5). Absorpce nilotinibu (relativní biologická dostupnost) může být snížena přibližně o 48 % u pacientů s totální gastrektomií a přibližně o 22 % u pacientů s částečnou gastrektomií. Distribuce Poměr krev/plazma nilotinibu je 0,71. Na základě in vitro experimentů je vazba na plazmatické proteiny přibližně 98 %. Biotransformace Hlavní metabolické cesty, zjištěné u zdravých dobrovolníků, jsou oxidace a hydroxylace. Nilotinib je hlavní cirkulující složkou v séru. Žádný z metabolitů nepřispívá významným způsobem k farmakologické aktivitě nilotinibu. Nilotinib je primárně metabolizován CYP3A4 s možným menším přispěním CYP2C8. Eliminace Po jednorázové dávce radioaktivně značeného nilotinibu zdravým dobrovolníkům bylo více než 90 % dávky vyloučeno během 7 dnů, a to převážně stolicí (94 % dávky). Nezměněný nilotinib odpovídal 69 % dávky. Zdánlivý eliminační poločas stanovený z farmakokinetiky po opakovaném denním podávání byl přibližně 17 hodin. Variabilita farmakokinetiky mezi pacienty byla střední až vysoká. Linearita/nelinearita Expozice nilotinibu v rovnovážném stavu byla závislá na dávce, při dávkách vyšších než 400 mg podávaných jednou denně byla systémová expozice méně úměrná dávce. Denní systémová expozice nilotinibu se 400 mg podávanými dvakrát denně byla v rovnovážném stavu o 35 % vyšší než s dávkou 800 mg podanou jednou denně. Systémová expozice (AUC) nilotinibu v rovnovážném stavu při dávce 400 mg dvakrát denně byla přibližně o 13,4 % vyšší oproti dávce 300 mg dvakrát denně. Průměrné minimální a maximální koncentrace nilotinibu po dobu 12 měsíců byly přibližně o 15,7 % a 14,8 % vyšší při dávkování 400 mg dvakrát denně oproti dávkování 300 mg dvakrát denně. Při zvýšení dávky ze 400 mg dvakrát denně na 600 mg dvakrát denně nebylo zvýšení expozice nilotinibu odpovídající. Podmínek rovnovážného stavu bylo v zásadě dosaženo za 8 dnů. Zvýšení sérové expozice nilotinibu mezi první dávkou a rovnovážným stavem bylo přibližně 2násobné při dávkování jednou denně a 3,8násobné při dávkování dvakrát denně. Biodostupnost/bioekvivalenční studie Bylo prokázáno, že jednorázové podání 400 mg nilotinibu ve 2 tvrdých tobolkách o síle 200 mg, kde obsah každé tvrdé tobolky byl rozmíchaný v jedné lžičce jablečné šťávy, bylo bioekvivalentní jednorázovému podání 2 neporušených tvrdých tobolek o síle 200 mg. Pediatrická populace Po podání nilotinibu pediatrickým pacientům v dávce 230 mg/m2 dvakrát denně, zaokrouhleno na nejbližší 50 mg dávku (při maximální jednorázové dávce 400 mg), bylo zjištěno, že expozice v rovnovážném stavu a clearance nilotinibu jsou u dospělých pacientů léčených dávkou 400 mg dvakrát denně podobné (v mezích 2násobku). Farmakokinetická expozice nilotinibu po jednorázové nebo opakované dávce byla srovnatelná u pediatrických pacientů ve věku od 2 let do <10 let a ve věku od ≥ 10 let do <18 let.
Nilotinib byl hodnocen farmakologickými studiemi na bezpečnost, toxicitu po opakovaném podání, genotoxicitu, reprodukční toxicitu, fototoxicitu a kancerogenitu u potkanů a myší.
Farmakologické studie bezpečnosti Nilotinib neměl účinky na CNS nebo respirační funkce. Výsledky in vitro studie srdeční bezpečnosti provedené s nilotinibem na izolovaných králičích srdcích neklinicky naznačovaly možnost prodloužení QT intervalu: byla zřejmá blokáda hERG proudů a prodloužení trvání akčního potenciálu. Žádné účinky nebyly pozorovány při vyšetření EKG u psů nebo opic léčených až 39 týdnů nebo ve speciální telemetrické studii u psů. Studie toxicity po opakovaných dávkách Studie toxicity po opakovaném podávání psům až po dobu 4 týdnů a makakům jávským po podávání až 9 týdnů ukázaly, že játra jsou primárním orgánem toxicity nilotinibu. Změny zahrnují zvýšení alaninaminotransferázy a aktivity alkalické fosfatázy a histopatologické nálezy (především hyperplazie/hypertrofie sinusoidálních buněk a Kupfferových buněk, hyperplazie žlučovodů a periportální fibróza). Po čtyřech týdnech rekonvalescence byly obvykle změny klinické biochemie plně reverzibilní a histologické změny částečně reverzibilní. Expozice při nejnižších dávkových hladinách, při kterých byly pozorovány účinky na játra, byly nižší než expozice u člověka při dávce 800 mg/den. U myší nebo potkanů, léčených až 26 týdnů, byly pozorovány pouze malé změny na játrech. U potkanů, psů a opic bylo pozorováno převážně reverzibilní zvýšení hladin cholesterolu. Studie genotoxicity Studie genotoxicity na bakteriálních systémech in vitro a na savčích modelech in vitro a in vivo s metabolickou aktivací a bez ní nepřinesly žádný důkaz mutagenního potenciálu nilotinibu. Studie kancerogenity Ve 2leté studii kancerogenity u potkanů byla hlavním orgánem, kde vznikaly jiné než neoplastické léze, děloha (dilatace, vaskulární ektázie, hyperplazie endoteliálních buněk, zánět a/nebo epiteliální hyperplazie). Při podání nilotinibu v dávkách 5, 15 a 40 mg/kg/den nebyla kancerogenita prokázána. Expozice (vyjádřená AUC) při nejvyšší dávce představovaly přibližně 2- až 3násobek denní expozice
Ve studii kancerogenity u myší (Tg.rasH2) trvající 26 týdnů, při které byl nilotinib podáván v dávkách 30, 100 a 300 mg/kg/den, byly pozorovány kožní papilomy/karcinomy při dávce 300 mg/kg, což představuje přibližně 30- až 40násobek expozice u člověka (na základě AUC) při maximální schválené dávce 800 mg/den (při dávkování 400 mg 2x denně). Hladina, při které nebyl pozorován žádný účinek (No-Observed-Effect-Levels) na kožní neoplastické léze, byla 100 mg/kg/den, což představuje přibližně 10- až 20násobek expozice u člověka při maximální schválené dávce 800 mg/den (při dávkování 400 mg 2x denně). Hlavními cílovými orgány non-neoplastických lézí byly: kůže (epidermální hyperplazie), zuby (degenerace/atrofie skloviny horních řezáků a zánět dásní/odontogenního epitelu řezáků) a thymus (zvýšený výskyt a/nebo závažnost úbytku lymfocytů).
Studie reprodukční toxicity a fertility Nilotinib neindukoval teratogenitu, ale v dávkách toxických pro matku byl embryo- a fetotoxický. Zvýšení postimplantační ztráty bylo pozorováno jak ve studii fertility, která zahrnovala léčbu samců i samic, tak ve studii embryotoxicity, která zahrnovala léčbu samic. Embryoletalita a účinky na plod (především snížení tělesné hmotnosti plodu, předčasný srůst obličejových kostí (fúze maxily a os zygomaticum), viscerální a skeletální změny) u potkanů a zvýšení resorpce plodů a změny na skeletu u králíků byly přítomny ve studiích embryotoxicity. V pre- a postnatální výzkumné studii u potkanů expozice nilotinibu u matek způsobila snížení tělesné hmotnosti u mláďat spojené se změnami
fyzických vývojových parametrů, stejně jako snížení ukazatelů páření a fertility u potomků. Expozice nilotinibu u samic, při hladině bez nežádoucích účinků (No-Observed-Adverse-Effect-Levels), byla obvykle menší nebo stejná jako u člověka při dávce 800 mg/den.
Ve studii zaměřené na sledování vývoje v juvenilním období byl podáván nilotinib perorální sondou juvenilním potkanům od prvního týdne po narození do časné dospělosti (den 70 po narození) v dávkách 2, 6 a 20 mg/kg/den. Vedle standardních parametů studie bylo provedeno hodnocení vývojových mezníků, vlivu na CNS, páření a fertilitu. Na základě snížení tělesné hmotnosti obou pohlaví a zpoždění prepuciální separace u samců (které může být spojeno se snížením tělesné hmotnosti) byla stanovena výše dávky bez pozorovatelného efektu u juvenilních potkanů na
6 mg/kg/den. Juvenilní zvířata nevykazovala zvýšenou citlivost na nilotinib při porovnání s dospělými. Navíc byl profil toxicity u juvenilních potkanů srovnatelný s profilem toxicity zjištěným u dospělých potkanů. Studie fototoxicity Bylo zjištěno, že nilotinib, který absorbuje světlo v pásmu UV-B a UV-A, je distribuován do kůže a
má fototoxický potenciál in vitro, ale tento účinek nebyl pozorován in vivo. Proto se riziko, že nilotinib bude příčinou fotosenzitivity u pacientů, považuje ze velmi nízké.
Obsah tobolky Monohydrát laktosy Krospovidon typ A Poloxamer 188 Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát
Tobolka Želatina Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172)
Tiskařský inkoust Šelak (E 904) Černý oxid železitý (E 172) Propylenglykol Koncentrovaný roztok amoniaku
Tasigna 150 mg tvrdé tobolky Obsah tobolky Monohydrát laktosy Krospovidon typ A Poloxamer 188 Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát
Tobolka Želatina Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172)
Tiskařský inkoust Šelak Černý oxid železitý (E 172) Butanol Propylenglykol Bezvodý ethanol Isopropylalkohol Koncentrovaný roztok amoniaku
Tasigna 200 mg tvrdé tobolky Obsah tobolky Monohydrát laktosy Krospovidon typ A Poloxamer 188 Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát
Tobolka Želatina Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172)
Tiskařský inkoust Šelak (E 904) Bezvodý ethanol Isopropylalkohol Butanol Propylenglykol Koncentrovaný roztok amoniaku Hydroxid draselný Červený oxid železitý (E 172)
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení Přípravek Tasigna je dostupný v následujících velikostech balení: Tasigna 50 mg tvrdé tobolky
PVC/PVDC/Al blistry Balení obsahující 120 tvrdých tobolek (3 balení po 40). Tasigna 150 mg tvrdé tobolky PVC/PVDC/Al blistry
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Tasigna 200 mg tvrdé tobolky PVC/PVDC/Al blistry
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko
Tasigna 150 mg tvrdé tobolky
EU/1/07/422/005-006 EU/1/07/422/009-010
EU/1/07/422/001 EU/1/07/422/003 EU/1/07/422/007-008 EU/1/07/422/011-012
Datum první registrace: 19. listopadu 2007 Datum posledního prodloužení registrace: 20. září 2012
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží 50 mg tvrdé tobolky Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Slovinsko
Novartis Farmacéutica SA Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Španělsko
Lek d.d., PE PROIZVODNJA LENDAVA Trimlini 2D Lendava, 9220 Slovinsko
Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Norimberk Německo
150 mg tvrdé tobolky, 200 mg tvrdé tobolky Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Slovinsko
Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA Trimlini 2D Lendava, 9220 Slovinsko
Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Norimberk Německo
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Přípravek obsahuje laktózu, další informace - viz příbalová informace.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Tvrdá tobolka 120 tvrdých tobolek (3 balení po 40).
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Tasigna 50 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Přípravek obsahuje laktózu, další informace – viz příbalová informace.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Tvrdá tobolka 40 tvrdých tobolek. Neprodávat samostatně.
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Tasigna 50 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Novartis Europharm Limited
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tvrdá tobolka obsahuje nilotinibum 150 mg (jako nilotinibi hydrochloridum monohydricum).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Přípravek obsahuje laktózu, další informace – viz příbalová informace.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Tvrdá tobolka
28 tvrdých tobolek 40 tvrdých tobolek
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/07/422/005 28 tvrdých tobolek
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Tasigna 150 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Novartis Europharm Limited
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Přípravek obsahuje laktózu, další informace – viz příbalová informace.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Tvrdá tobolka
Vícečetné balení: 112 tvrdých tobolek (4 balení po 28). Vícečetné balení: 120 tvrdých tobolek (3 balení po 40). Vícečetné balení: 392 tvrdých tobolek (14 balení po 28).
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/07/422/006 112 tvrdých tobolek
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Tasigna 150 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Přípravek obsahuje laktózu, další informace – viz příbalová informace.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Tvrdá tobolka
28 tvrdých tobolek. Součást vícečetného balení. Neprodávat samostatně. 40 tvrdých tobolek. Součást vícečetného balení. Neprodávat samostatně.
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/07/422/006 112 tvrdých tobolek EU/1/07/422/010 120 tvrdých tobolek EU/1/07/422/013 392 tvrdých tobolek
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Tasigna 150 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA, JEDNOTKOVÉ BALENÍ (POUZDRO) KRABIČKA, JEDNOTKOVÉ BALENÍ (KRABIČKA)<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Tasigna 200 mg tvrdé tobolky nilotinibum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tvrdá tobolka obsahuje nilotinibum 200 mg (jako nilotinibi hydrochloridum monohydricum).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Přípravek obsahuje laktózu, další informace – viz příbalová informace.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Tvrdá tobolka
28 tvrdých tobolek 40 tvrdých tobolek
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/07/422/001 PVC/PVDC/Al [v pouzdře] 28 tvrdých tobolek EU/1/07/422/007 PVC/PVDC/Al [v krabičce] 28 tvrdých tobolek EU/1/07/422/011 PVC/PVDC/Al [v krabičce] 40 tvrdých tobolek
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Tasigna 200 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTRY<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Tasigna 200 mg tvrdé tobolky nilotinibum
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Novartis Europharm Limited
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Přípravek obsahuje laktózu, další informace – viz příbalová informace.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Tvrdá tobolka Vícečetné balení: 112 tvrdých tobolek (4 pouzdra po 28). Vícečetné balení: 112 tvrdých tobolek (4 balení po 28). Vícečetné balení: 120 tvrdých tobolek (3 balení po 40). Vícečetné balení: 392 tvrdých tobolek (14 balení po 28).
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/07/422/003 PVC/PVDC/Al [v pouzdře] 112 tvrdých tobolek EU/1/07/422/008 PVC/PVDC/Al [v krabičce] 112 tvrdých tobolek EU/1/07/422/012 PVC/PVDC/Al [v krabičce] 120 tvrdých tobolek EU/1/07/422/014 PVC/PVDC/Al [v krabičce] 392 tvrdých tobolek
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Tasigna 200 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Přípravek obsahuje laktózu, další informace – viz příbalová informace.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Tvrdá tobolka 28 tvrdých tobolek. Součást vícečetného balení obsahujícího 4 pouzdra. Neprodávat samostatně. 28 tvrdých tobolek. Součást vícečetného balení obsahujícího 4 krabičky. Neprodávat samostatně. 40 tvrdých tobolek. Součást vícečetného balení obsahujícího 3 krabičky. Neprodávat samostatně. 28 tvrdých tobolek. Součást vícečetného balení obsahujícího 14 krabiček. Neprodávat samostatně.
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/07/422/003 PVC/PVDC/Al [v pouzdře] 112 tvrdých tobolek EU/1/07/422/008 PVC/PVDC/Al [v krabičce] 112 tvrdých tobolek EU/1/07/422/012 PVC/PVDC/Al [v krabičce] 120 tvrdých tobolek EU/1/07/422/014 PVC/PVDC/Al [v krabičce] 392 tvrdých tobolek
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Tasigna 200 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
Příbalová informace: informace pro uživatele Tasigna 50 mg, 150 mg a 200 mg tvrdé tobolky nilotinibum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Co je Tasigna Tasigna je přípravek, který obsahuje léčivou látku nazvanou nilotinib.
K čemu se Tasigna používá Tasigna se používá k léčbě leukemie nazývané chronická myeloidní leukemie s přítomností filadelfského chromozomu (Ph-pozitivní CML). CML je nádorové onemocnění krve, kdy tělo tvoří příliš mnoho abnormálních bílých krvinek.
Tasigna se používá u dospělých a dětských pacientů s nově diagnostikovanou CML nebo u pacientů s CML, u kterých již není předchozí léčba zahrnující imatinib účinná. Používá se také u dospělých a dětských pacientů, u kterých se při předchozí léčbě objevily závažné nežádoucí účinky a nemohou v této léčbě pokračovat.
Jak Tasigna účinkuje U pacientů s CML spouští změna v DNA (genetickém materiálu) signál, který tělu říká, aby tvořilo abnormální bílé krvinky. Přípravek Tasigna tento signál blokuje, a tak zastavuje produkci těchto buněk.
Sledování během léčby přípravkem Tasigna Během léčby budete pravidelně vyšetřován(a) včetně vyšetření krve. Tyto testy budou sledovat:
Váš lékař bude pravidelně vyhodnocovat léčbu a rozhodne, zda byste měl(a) přípravek Tasigna i nadále užívat. Pokud Vám řekne, abyste přestal(a) přípravek Tasigna užívat, bude i nadále CML sledovat a pokud to bude nezbytné, může znovu rozhodnout o opětovném užívání přípravku Tasigna.
Jestliže máte jakékoli dotazy týkající se toho, jak přípravek Tasigna účinkuje, nebo proč Vám či Vašemu dítěti byl předepsán, zeptejte se svého lékaře.
Dodržujte pečlivě všechna doporučení lékaře. Mohou se lišit od obecných informací uvedených v této příbalové informaci. Neužívejte Tasignu - jestliže jste alergický(á) na nilotinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou
v bodě 6). Jestliže si myslíte, že byste mohl(a) být alergický(á), řekněte to svému lékaři před tím, než začnete přípravek Tasigna užívat. Upozornění a opatření Před užitím přípravku Tasigna se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:
Pokud se Vás nebo Vašeho dítěte cokoli z výše uvedeného týká, řekněte to svému lékaři. Během léčby Tasignou
pokud omdléváte (ztráta vědomí) nebo máte nepravidelný srdeční tep během léčby tímto přípravkem, řekněte to okamžitě svému lékaři, protože může jít o příznak vážné srdeční choroby. Prodloužení QT intervalu nebo nepravidelný srdeční tep mohou vést k náhlému úmrtí. Méně časté případy náhlého úmrtí byly hlášeny u pacientů, kteří užívali přípravek Tasigna.
pokud u Vás došlo k náhlému bušení srdce, závažné svalové slabosti nebo ochrnutí, záchvatům nebo náhlým změnám v myšlení nebo míře bdělosti, řekněte to okamžitě svému lékaři, protože může jít o příznak rychlého ničení nádorových buněk zvaný syndrom nádorového rozpadu. U pacientů léčených přípravkem Tasigna byly zjištěny vzácné případy syndromu nádorového rozpadu.
pokud se u Vás objevila bolest nebo nepříjemný pocit na hrudi, strnulost nebo slabost, potíže s chůzí nebo řečí, bolest, bledost nebo pocit chladu v končetinách, okamžitě informujte svého lékaře, protože může jít o příznak kardiovaskulární příhody. Závažné kardiovaskulární příhody
zahrnující potíže s přívodem krve do dolních končetin (periferní arteriální okluzivní onemocnění), potíže s krevním zásobením srdce (ischemické srdeční onemocnění) a potíže s přívodem krve do mozku (ischemické onemocnění mozku) byly hlášeny u pacientů užívajících přípravek Tasigna. Lékař by Vám měl vyhodnotit hladinu tuků (lipidů) a cukru v krvi před zahájením léčby i během léčby.
pokud u Vás dojde k otokům rukou nebo nohou, celkovým otokům nebo k rychlému nárůstu tělesné hmotnosti, sdělte to svému lékaři, protože může jít o příznaky závažného zadržování tekutin. Příznaky závažného zadržování tekutin byly hlášeny u pacientů léčených přípravkem Tasigna méně často.
Pokud je Vaše dítě léčeno přípravkem Tasigna a vztahuje se na něj něco z výše uvedeného, okamžitě informujte lékaře.
Děti a dospívající Přípravek Tasigna je určen k léčbě dětí a dospívajících s CML. Neexistují žádné zkušenosti s užíváním tohoto přípravku u dětí do 2 let. Neexistují žádné zkušenosti s užíváním přípravku Tasigna u dětí do
U některých dětí a dospívajících užívající přípravek Tasigna může být pozorován pomalejší růst, než je obvyklé. Lékař bude při pravidelných návštěvách růst sledovat.
Další léčivé přípravky a Tasigna Tasigna se může navzájem ovlivňovat s některými jinými léky. Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Toto se týká především těchto léků:
Tyto léky byste neměl(a) užívat během léčby přípravkem Tasigna. Pokud užíváte kterýkoli z těchto léků, může Vám lékař předepsat jiný alternativní lék.
Informujte svého lékaře nebo lékárníka v případě, že užíváte statiny (léky ke snížení hladiny cholesterolu v krvi). Pokud se přípravek Tasigna užívá s některými statiny, může zvýšit riziko svalových problémů způsobených statiny, které mohou ve vzácných případech vést k závažnému rozpadu svalů (rhabdomyolýza) vedoucí k poškození ledvin.
Před započetím léčby přípravkem Tasigna informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte antacida, což jsou léky proti pálení žáhy. Tyto léky musí být užívány odděleně od přípravku Tasigna:
Jestliže již užíváte přípravek Tasigna a bude Vám předepisován k užívání nový (další) lék, měl(a) byste lékaře informovat o tom, že jste ještě tento lék společně s přípravkem Tasigna neužíval(a).
Přípravek Tasigna s jídlem a pitím Přípravek Tasigna neužívejte s jídlem. Jídlo může zvýšit vstřebávání přípravku Tasigna, a tak zvýšit množství přípravku Tasigna v krvi až na škodlivou hladinu. Nepijte grapefruitovou šťávu ani nejezte grapefruit. To může zvýšit množství přípravku Tasigna v krvi až ke škodlivé hladině.
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Pokud se u Vás objeví po užití tohoto přípravku nežádoucí účinky (např. závratě nebo poruchy zraku), které by u Vás mohly ovlivnit schopnost bezpečně řídit nebo používat nástroje nebo obsluhovat stroje,
Tasigna obsahuje laktózu Tento přípravek obsahuje laktózu (také známou jako mléčný cukr). Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Jaké množství přípravku Tasigna se užívá Dospělí
Děti a dospívající
Lékař Vám může předepsat nižší dávku v závislosti na Vaší odpovědi na léčbu.
Starší lidé (65 let a více) Tasigna mohou užívat lidé ve věku 65 let a více ve stejných dávkách jako ostatní dospělí.
Kdy užívat přípravek Tasigna Tvrdé tobolky užívejte:
Jak dlouho se Tasigna užívá Pokračujte v užívání přípravku Tasigna tak dlouho, jak Vám řekl lékař. Toto je dlouhodobá léčba. Lékař bude pravidelně sledovat Váš zdravotní stav, aby zjistil, zda má léčba požadovaný účinek. Lékař může na základě určitých kritérií rozhodnout o přerušení léčby přípravkem Tasigna. Jestliže máte dotazy, jak dlouho bude užívání přípravku Tasigna trvat, zeptejte se svého lékaře.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Tasigna, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více přípravku Tasigna, než jste měl(a), nebo pokud někdo jiný náhodně užil Vaše tvrdé tobolky, okamžitě vyhledejte lékaře nebo nemocniční zařízení, abyste se mohl(a) o této věci poradit. Ukažte jim balení tvrdých tobolek a tuto příbalovou informaci. Může být nutné lékařské ošetření.
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Tasigna Pokud jste vynechal(a) dávku, vezměte si následující dávku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte
Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Tasigna Nepřestávejte užívat tento přípravek, dokud Vám to Váš lékař neřekne. Při ukončení léčby přípravkem Tasigna bez doporučení lékaře riskujete zhoršení svého onemocnění, což může mít život ohrožující
Jestliže Váš lékař doporučí přerušit léčbu přípravkem Tasigna Lékař Vám bude pravidelně vyhodnocovat léčbu pomocí konkrétního diagnostického testu a rozhodne, zda byste měl(a) tento přípravek i nadále užívat. Pokud Vám řekne, abyste přestal(a) přípravek Tasigna užívat, bude i nadále CML sledovat, a to před, během i po přerušení léčby. A pokud to bude nezbytné, může znovu rozhodnout o opětovném užívání přípravku Tasigna.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Většina nežádoucích účinků jsou lehké až středně těžké a obvykle vymizí za
Okamžitě kontaktujte svého lékaře, pokud zaznamenáte některý z výše uvedených nežádoucích účinků.
průjem
bolest hlavy
nedostatek energie
bolest svalů
svědění, vyrážka
nevolnost
zácpa
zvracení
padání vlasů
bolest končetin, bolest kostí a bolest páteře po přerušení léčby přípravkem Tasigna
zpomalený růst u dětí a dospívajících
infekce horních cest dýchacích včetně bolesti v krku a rýmy nebo ucpaného nosu, kýchání
nízká hladina krvinek (červených krvinek, krevních destiček) nebo hemoglobinu
vysoká hladina lipázy (funkce slinivky břišní) v krvi
vysoká hladina bilirubinu (funkce jater) v krvi
vysoká hladina alaninaminotransferázy (jaterního enzymu) v krvi Některé nežádoucí účinky jsou časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí)
zápal plic
bolest břicha, nepříjemné pocity po jídle, plynatost, otok nebo nadýmání břicha
bolest kostí, křeče svalů
bolest (včetně bolesti za krkem)
suchá kůže, akné, snížená citlivost kůže
snížení nebo zvýšení tělesné hmotnosti
nespavost, deprese, úzkost
noční poty, nadměrné pocení
celkově špatný pocit
krvácení z nosu
známky dny: bolestivé a oteklé klouby
neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci
příznaky podobné chřipce
bolest krku
bronchitida (zánět průdušek)
bolest ucha, slyšení zvuků (např. zvonění, hučení) v uších, které nemají žádný vnější zdroj (také nazývané tinitus)
hemoroidy
silná menstruace
svědění u vlasových folikulů
ústní nebo poševní moučnivka (soor)
známky konjunktivitidy (zánětu spojivek): výtok z oka se svěděním, zarudnutím a otokem
podráždění očí, červené oči
známky hypertenze: vysoký krevní tlak, bolest hlavy, závratě
zrudnutí
známky okluzivního onemocnění periferních tepen: bolest, nepříjemné pocity, slabost nebo křeče ve svalech nohou, které mohou být způsobeny sníženým průtokem krve, vředy na nohou nebo pažích, které se hojí pomalu nebo vůbec a znatelné změny barvy (modrá nebo bledost) nebo teploty (chlad) nohou nebo paží (možné známky ucpané tepny v postižené noze, paži, prstech nohou nebo rukou)
dušnost (dyspnoe)
vředy v ústech se zánětem dásní (stomatitida)
vysoká hladina amylázy (funkce slinivky břišní) v krvi
vysoká hladina kreatininu v krvi (funkce ledvin)
vysoká hladina alkalické fosfatázy nebo kreatinfosfokinázy v krvi
vysoká hladina aspartátaminotransferázy (jaterního enzymu)
vysoká hladina gamaglutamyltransferázy (jaterního enzymu) v krvi
známky leukopenie nebo neutropenie: nízký počet bílých krvinek
zvýšení počtu krevních destiček nebo bílých krvinek v krvi
nízká hladina hořčíku, draslíku, sodíku, vápníku nebo fosforu v krvi
zvýšená hladina draslíku, vápníku nebo fosforu v krvi
vysoká hladina tuků v krvi (včetně cholesterolu)
vysoká hladina kyseliny močové v krvi
alergie (přecitlivělost na přípravek Tasigna)
sucho v ústech
bolest prsů
bolest nebo nepříjemné pocity na jedné straně těla
zvýšení chuti k jídlu
zvětšení prsů u mužů
infekce herpetickými viry
svalová a kloubní ztuhlost, otok kloubů
pocit změn tělesné teploty (zahrnující pocit horka, pocit chladu)
porucha chuti
časté močení
známky zánětu žaludeční sliznice: bolest břicha, pocit na zvracení (nauzea), zvracení, průjem, nadýmání břicha
ztráta paměti
kožní cysta, ztenčení nebo ztluštění kůže, ztluštění vnější vrstvy kůže, změna barvy kůže
známky psoriázy: ztluštělé červené/stříbrné skvrny na kůži
zvýšená citlivost kůže na světlo
potíže se sluchem
zánět kloubů
únik moči
zánět střev (enterokolitida)
anální absces (dutina vyplněná hnisem v blízkosti konečníku)
otok bradavek
známky syndromu neklidných nohou (neodolatelné nutkání pohnout částí těla, obvykle nohou, doprovázené nepříjemnými pocity)
známky sepse: horečka, bolest na hrudi, zvýšená/snížená srdeční frekvence, dušnost nebo zrychlené dýchání
kožní infekce (subkutánní absces)
kožní bradavice
zvýšení počtu specifických typů bílých krvinek (nazývaných eozinofily)
známky lymfopenie: nízký počet bílých krvinek
vysoká hladina parathormonu v krvi (hormonu regulujícího hladinu vápníku a fosforu)
vysoká hladina laktátdehydrogenázy (enzymu) v krvi
známky nízké hladiny cukru v krvi: pocit na zvracení, pocení, slabost, závratě, třes, bolest hlavy
dehydratace
abnormální hladina tuku v krvi
mimovolní třes (tremor)
potíže se soustředěním
nepříjemný a abnormální pocit při dotyku (dysestezie)
slabost (únava)
pocit necitlivosti nebo brnění v prstech na rukou a nohou (periferní neuropatie)
ochrnutí některého svalu v obličeji
červená skvrna v očním bělmu způsobená prasklými krevními cévami (spojivkové krvácení)
krev v očích (oční krvácení)
podráždění očí
známky srdečního záchvatu (infarktu myokardu): náhlá a silná bolest na hrudi, únava, nepravidelný srdeční tep
známky srdečního šelestu: únava, nepříjemné pocity na hrudi, točení hlavy, bolest na hrudi, bušení srdce
plísňová infekce nohou
známky srdečního selhání: dušnost, potíže s dýcháním vleže, otoky chodidel nebo nohou
bolest za hrudní kostí (perikarditida)
známky hypertenzní krize: silná bolest hlavy, závratě, pocit na zvracení (nauzea)
bolest a slabost nohou způsobená chůzí (intermitentní klaudikace)
známky zúžení tepen končetin: možný vysoký krevní tlak, bolestivé křeče v jedné nebo obou kyčlích, stehnech nebo lýtkových svalech po určitých činnostech, jako je chůze nebo chůze do schodů, necitlivost nebo slabost nohou
modřiny (bez zjevné příčiny)
tukové usazeniny v tepnách, které mohou způsobit ucpání (arterioskleróza)
známky nízkého krevního tlaku (hypotenze): točení hlavy, závratě nebo mdloby
známky plicního edému: dušnost
známky pleurálního výpotku: nahromadění tekutiny mezi vrstvami tkáně, které vyplňují prostor mezi plícemi a hrudní dutinu (což, pokud je závažné, může snížit schopnost srdce pumpovat krev), bolest na hrudi, kašel, škytavka, zrychlené dýchání
známky intersticiálního plicního onemocnění: kašel, potíže s dýcháním, bolestivé dýchání
známky pleurické bolesti: bolest na hrudi
známky zánětu pohrudnice: kašel, bolestivé dýchání
chrapot
známky plicní hypertenze: vysoký krevní tlak v plicních tepnách
sípot
citlivé zuby
známky zánětu dásní (gingivitidy): krvácení z dásní, citlivé nebo zvětšené dásně
vysoká hladina močoviny v krvi (funkce ledvin)
změna krevních bílkovin (nízká hladina globulinů nebo přítomnost paraproteinu)
vysoká hladina nekonjugovaného bilirubinu v krvi
vysoká hladina troponinů v krvi
Některé nežádoucí účinky jsou vzácné (mohou postihnout až 1 z 1 000 lidí)
zarudnutí a/nebo otoky a případně olupování kůže na dlaních a ploskách nohou (takzvaný syndrom ruka-noha)
bradavice v ústech
pocit tvrdnutí nebo ztuhlosti v prsou
zánět štítné žlázy (tyreoiditida)
podrážděná nebo depresivní nálada
známky sekundární hyperparatyreózy: bolest kostí a kloubů, nadměrné močení, bolest břicha, slabost, únava
známky zúžení tepen v mozku: částečná nebo úplná ztráta zraku, dvojité vidění, vertigo (pocit točení), necitlivost nebo brnění, ztráta koordinace, závratě nebo zmatenost
otok mozku (možná bolest hlavy a/nebo změny duševního stavu)
známky zánětu zrakového nervu: rozmazané vidění, ztráta zraku
známky srdeční dysfunkce (snížená ejekční frakce): únava, nepříjemné pocity na hrudi, točení hlavy, bolest, bušení srdce
nízká nebo vysoká hladina inzulínu v krvi (hormonu regulujícího hladinu cukru v krvi)
nízká hladina inzulínu C-peptidu v krvi (funkce slinivky břišní)
náhlá smrt
Následující další nežádoucí účinky byly hlášeny s četností není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit):
známky srdeční dysfunkce (komorová dysfunkce): dušnost, pocit tělesné únavy v klidu, nepravidelný srdeční tep, nepříjemné pocity na hrudi, točení hlavy, bolest, bušení srdce, nadměrné močení, otoky nohou, kotníků a břicha.
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Co Tasigna obsahuje
Jak Tasigna vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Tasigna 50 mg je dodáván jako tvrdé tobolky. Tvrdé tobolky jsou červené/světle žluté. Na každé tvrdé tobolce je černý potisk („NVR/ABL“). Přípravek Tasigna 150 mg je dodáván jako tvrdé tobolky. Tvrdé tobolky jsou červené. Na každé tvrdé tobolce je černý potisk („NVR/BCR“). Přípravek Tasigna 200 mg je dodáván jako tvrdé tobolky. Tvrdé tobolky jsou světle žluté. Na každé tvrdé tobolce je červený potisk („NVR/TKI“).
Přípravek Tasigna 50 mg je dostupný v balení obsahující 120 tvrdých tobolek (3 balení po 40). Přípravek Tasigna 150 mg tvrdé tobolky je dostupný v baleních obsahujících 28 nebo 40 tvrdých tobolek a ve vícečetných baleních 112 tvrdých tobolek (obsahujících 4 krabičky, každá obsahuje 28 tvrdých tobolek), 120 tvrdých tobolek (obsahujících 3 krabičky, každá obsahuje 40 tvrdých tobolek) nebo 392 tvrdých tobolek (obsahujících 14 krabiček, každá obsahuje 28 tvrdých tobolek). Přípravek Tasigna 200 mg tvrdé tobolky je dostupný v pouzdře obsahujících 28 tvrdých tobolek a v krabičce obsahující 28 nebo 40 tvrdých tobolek. Tasigna je také dostupná ve vícečetných baleních po 112 tvrdých tobolkách (skládající se ze 4 pouzder, z nichž každá obsahuje 28 tvrdých tobolek), 112 tvrdých tobolek (obsahujících 4 krabičky, každá obsahuje 28 tvrdých tobolek), 120 tvrdých tobolek (obsahujících 3 krabičky, každá obsahuje 40 tvrdých tobolek ) nebo 392 tvrdých tobolek (obsahujících 14 krabiček, z nichž každá obsahuje 28 tvrdých tobolek).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko Výrobce Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Slovinsko
Novartis Farmacéutica SA Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Španělsko
Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA Trimlini 2D Lendava, 9220 Slovinsko
Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Norimberk Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50
България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28
Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111
Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0
Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12
España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00
France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070
Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00
Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872
Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111
Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570
Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888
Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600
România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01
Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.