PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TAVLESSE 100 mg potahované tablety TAVLESSE 150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍTAVLESSE 100 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 126,2 mg hexahydrátu disodné soli fostamatinibu, což odpovídá 100 mg fostamatinibu.

Pomocná látka / pomocné látky se známým účinkem Jedna 100 mg tableta obsahuje 23 mg sodíku (z pomocných látek a hexahydrátu disodné soli fostamatinibu).

TAVLESSE 150 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 189,3 mg hexahydrátu disodné soli fostamatinibu, což odpovídá 100 mg fostamatinibu. Pomocná látka / pomocné látky se známým účinkem Jedna 150 mg tableta obsahuje 34 mg sodíku (z pomocných látek a hexahydrátu disodné soli fostamatinibu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAPotahovaná tabletaTAVLESSE 100 mg potahované tablety

Přibližně 9,0 mm kulatá, bikonvexní, tmavě oranžová potahovaná tableta s vyraženým označením „100“ na jedné straně a „R“ na druhé straně.

TAVLESSE 150 mg potahované tablety Přibližně 7,25 mm x 14,5 mm oválná, bikonvexní, světle oranžová potahovaná tableta s vyraženým označením „150“ na jedné straně a „R“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Přípravek TAVLESSE je indikován k léčbě chronické imunitní trombocytopenie u dospělých pacientů, kteří jsou refrakterní k jiným způsobům léčby (viz bod 5.1).

4.2. Dávkování a způsob podání

Léčba fostamatinibem má být zahájena a vedena lékařem, který má zkušenosti s léčbou hematologických onemocnění.

Dávkování Dávkování fostamatinibu musí být staveno individuálně podle počtu krevních destiček pacienta. Je třeba používat nejnižší dávku fostamatinibu k dosažení a udržení počtu krevních destiček alespoň 50 000/µl. Dávkování se upravuje podle odpovědi z hlediska počtu krevních destiček a podle snášenlivosti (viz tabulka 2). Doporučená počáteční dávka fostamatinibu je 100 mg dvakrát denně. Po zahájení podávání fostamatinibu může být po 4 týdnech na základě počtu krevních destiček a snášenlivosti dávka zvýšena na 150 mg dvakrát denně. Nesmí být překročena denní dávka 300 mg. Vynechaná dávka V případě vynechání dávky fostamatinibu mají pacienti užít další dávku v plánovaném čase. Ukončení léčby Léčbu fostamatinibem je třeba ukončit, pokud po 12 týdnech podávání fostamatinibu nedojde ke zvýšení počtu krevních destiček na hodnotu, která je dostatečná k zabránění klinicky významnému krvácení. Monitorování a úprava dávky Dávka fostamatinibu se doporučuje upravit podle snášenlivosti a počtu krevních destiček. Zvládání některých nežádoucích účinků může vyžadovat přerušení podávání, snížení dávky nebo ukončení léčby (viz tabulky 1 a 2). V průběhu léčby fostamatinibem mají být pravidelně monitorovány klinické hematologické parametry, krevní tlak a testy na funkci jater (viz bod 4.4) a upraveno dávkování, jak je uvedeno v tabulce 1. Například pokud pacient v době výskytu nežádoucího účinku užívá maximální dávku, bude dávka nejprve snížena z 300 mg/denně na 200 mg/denně.

Tabulka 1: Rozpis snižování dávky

• 1 Fostamatinib v dávkování jednou denně se má užívat ráno.
• 2 Jestliže je třeba dávku dále snížit pod 100 mg/denně, fostamatinib je nutné vysadit. Doporučené úpravy dávkování v případě nežádoucích účinků jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Doporučené úpravy dávkování v případě nežádoucích účinků

ALT = alaninaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; TK = tlak krve; BL = bilirubin; ULN = horní hranice normy; ANC = absolutní počet neutrofilů

Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin

• U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná.

Porucha funkce jater Fostamatinib nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s lehkou nebo středně

• těžkou poruchou funkce jater je třeba v průběhu léčby fostamatinibem sledovat funkci jater. Na základě počtu krevních destiček a snášenlivosti může být nutná úprava režimu dávkování (viz tabulka

• 1 a tabulka 2 a bod 4.4). Starší pacienti

• U starších pacientů není úprava dávky nutná. Pediatrická populace

Vzhledem k nežádoucím účinkům na aktivně rostoucí kosti pozorovaným v neklinických studiích (viz bod 5.3) se fostamatinib nesmí používat u dětí a dospívajících mladších 18 let.

Způsob podání Fostamatinib je určen k perorálnímu podání.

Tablety se mají užívat dvakrát denně, celé, s jídlem nebo bez něj (viz bod 5.2). V případě žaludečních potíží lze tablety užívat s jídlem.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotenství (viz bod 4.6).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Informace vychází z placebem kontrolované populace s imunitní trombocytopenií, pokud není uvedeno jinak.

Hypertenze Ve všech dávkách zkoumaných u zdravých dobrovolníků je účinek R406 (hlavního aktivního metabolitu fostamatinibu) na krevní tlak zřejmě závislý na dávce a u jednotlivých subjektů se liší.

• V placebem kontrolované populaci s imunitní trombocytopenií byl hlášen zvýšený krevní tlak, včetně rozvoje hypertenze u pacientů léčených fostamatinibem. U jednoho (1 %) pacienta došlo k hypertenzní krizi. Pacienti s preexistující hypertenzí mohou být k hypertenzním účinkům fostamatinibu náchylnější. V klinických studiích odezněly účinky na krevní tlak do týdne po ukončení léčby.

Krevní tlak pacienta je třeba monitorovat každé dva týdny, dokud se neustálí, poté jednou měsíčně, a upravovat nebo zahájit antihypertenzní léčbu, aby byla v průběhu léčby fostamatinibem zajištěna kompenzace krevního tlaku. Jestliže zvýšený krevní tlak i přes vhodnou léčbu přetrvává, je třeba, aby lékař zvážil přerušení podávání, snížení dávky nebo ukončení podávání fostamatinibu (viz bod 4.2).

Abnormality v testech na funkci jater a riziko hepatotoxicity

• V placebem kontrolovaných studiích byly maximální hodnoty ALT/AST v laboratorních testech více než 3 x vyšší než horní hranice normy (ULN) u 9 % pacientů užívajících fostamatinib a u žádného z pacientů užívajících placebo.

Ojedinělé údaje naznačují zvýšení rizika hyperbilirubinemie u pacientů s genetickými polymorfismy UGT1A1, např. Gilbert. Je třeba, aby lékař tyto pacienty často sledoval (viz bod 4.2).

• U všech pacientů se transaminázy obvykle vrátily na výchozí úroveň do 2 až 6 týdnů po úpravě dávkování. Lékař má v průběhu léčby provádět jednou měsíčně testy na funkci jater. Jestliže se hodnoty ALT nebo AST zvýší na více než 3 x ULN, lékař má hepatotoxicitu řešit přerušením léčby, snížením dávky nebo ukončením léčby. Při současném zvýšení celkového bilirubinu na více než 2 x ULN je třeba léčbu ukončit (viz bod 4.2). Celkový krevní obraz

Lékař má monitorovat celkový krevní obraz, včetně počtu krevních destiček jednou měsíčně, dokud se počet krevních destiček neustálí (na alespoň 50 000/µl). Poté má lékař i nadále celkový krevní obraz, včetně počtu neutrofilů, pravidelně sledovat.

Průjem Nejčastějším nežádoucím účinkem při léčbě fostamatinibem je průjem, u 1 % pacientů se však vyskytl

• těžký průjem. Pacienty je třeba sledovat, zda se u nich nerozvíjí průjem, a stav řešit brzy po nástupu příznaků podpůrnými opatřeními (jako je úprava stravy, hydratace a/nebo protiprůjmové léčivé přípravky). Jestliže se průjem výrazně zhorší (3. stupeň nebo horší), je třeba podávání fostamatinibu přerušit, snížit dávku nebo podávání fostamatinibu ukončit (viz bod 4.2).

Neutropenie Neutropenie se vyskytla u 7 % pacientů léčených fostamatinibem a febrilní neutropenie u 1 % pacientů. Pacienti s neutropenií mohou být náchylnější k infekcím. Lékař má jednou měsíčně kontrolovat absolutní počet neutrofilů. Lékař má řešit toxicitu přerušením podávání, snížením dávky nebo ukončením podávání fostamatinibu (viz bod 4.2). Infekce

• V průběhu klinických studií byly hlášeny infekce včetně pneumonie a infekcí dýchacích cest (viz bod

• 4.8).

V průběhu léčby je třeba sledovat, zda se u pacienta nerozvíjí infekce. Lékař má posoudit poměr přínosů a rizik pokračování léčby během infekce.

Remodelace kostí Protože bylo zjištěno, že fostamatinib in vitro cílí nejenom na SYK, ale také na další tyrozinkinázy, které se účastní metabolismu kostí (např. VEGFR, RET), nejsou zatím potenciální nezamýšlené účinky na remodelaci nebo tvorbu kostí stanoveny, zejména u pacientů s osteoporózou, pacientů s frakturami nebo u mladých dospělých, u nichž ještě nedošlo ke srůstu epifýz. Proto se doporučuje bedlivější sledování těchto pacientů. Lékař má důkladně posoudit poměr přínosů a rizik pokračování léčby během hojení fraktury kosti. Pomocné látky TAVLESSE 100mg potahované tablety Tento léčivý přípravek obsahuje v jedné tabletě 23 mg sodíku, což odpovídá 1,2 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. TAVLESSE 150mg potahované tablety Tento léčivý přípravek obsahuje v jedné tabletě 34 mg sodíku, což odpovídá 1,7 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

• 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinky jiných léčivých přípravků na fostamatinib

Souběžné užívání rifampicinu, silného induktoru CYP3A4 (600 mg jednou denně po dobu 8 dnů) s jednorázovou dávkou 150 mg fostamatinibu snížilo AUC R406 o 75 % a Cmax o 59 %.

Souběžné užívání fostamatinibu se silnými induktory CYP3A4 snižuje expozici R406, což může vést k nižší účinnosti. Proto se souběžné užívání fostamatinibu se silnými induktory CYP3A4 nedoporučuje.

Souběžné užívání fostamatinibu se silnými inhibitory CYP3A4 zvyšuje expozici R406 (hlavnímu aktivnímu metabolitu), což může zvýšit riziko nežádoucích účinků. U pacienta je třeba sledovat toxické účinky fostamatinibu, kdy může být nutné při souběžném podávání se silnými inhibitory CYP3A4 snížit dávku (viz tabulka 2). U léčby silným inhibitorem CYP3A4 po kratší dobu, např. antimykotiky nebo antibakteriálními přípravky, může být snížení dávky vhodné hned od začátku další léčby. Při použití silného inhibitoru CYP3A4 je vhodné snížení frekvence dávkování fostamatinibu na polovinu (tj. ze 150 mg dvakrát denně na 150 mg jednou denně nebo ze 100 mg dvakrát denně na 100 mg jednou denně). Lékař má zvážit obnovení dávky fostamatinibu, která byla podávána před souběžným použitím silného inhibitoru CYP3A4, 2 až 3 dny po vysazení inhibitoru.

Souběžné užívání ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4 (200 mg dvakrát denně po dobu 3,5 dne) s jednorázovou dávkou 80 mg fostamatinibu (0,53násobek dávky 150 mg) zvýšilo AUC R406 o 102 % a Cmax o 37 %.

Mezi další léčivé přípravky se silným inhibičním potenciálem vůči CYP3A4 při souběžném podávání s fostamatinibem patří:

boceprevir, kobicistat, konivaptan, danoprevir a ritonavir, elvitegravir a ritonavir, grapefruitový džus, indinavir a ritonavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir a ritonavir, paritaprevir a ritonavir a (ombitasvir a/nebo dasabuvir), posakonazol, ritonavir, sachinavir a ritonavir, telaprevir, tipranavir a ritonavir, troleandomycin, vorikonazol, klarithromycin, diltiazem, idelalisib, nefazodon, nelfinavir.

Souběžné užívání verapamilu, mírného inhibitoru CYP3A4 (80 mg třikrát denně po dobu 4 dnů) s jednorázovou dávkou 150 mg fostamatinibu zvýšilo AUC R406 (hlavního aktivního metabolitu) o 39 % a Cmax o 6 %.

Zvýšení žaludeční pH neovlivňuje expozici R406 Souběžné podávání fostamatinibu se 150 mg ranitidinu, blokátoru H2, který zvyšuje žaludeční pH, nemělo na expozici R406 klinicky významný dopad. Účinky fostamatinibu na jiné léčivé přípravky Substrát CYP3A4 Souběžné užívání fostamatinibu může zvýšit systémovou expozici některým léčivým přípravkům, které jsou substráty CYP3A4. U pacientů je třeba sledovat toxické účinky léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A4, kdy může být při souběžném podávání s fostamatinibem nutné snížit dávku.

Souběžné užívání simvastatinu (jednorázové dávky 40 mg) s fostamatinibem podávaným v dávce 100 mg dvakrát denně zvýšilo AUC simvastatinu o 64 % a Cmax o 113 % a AUC kyseliny simvastatinové o 66 % a Cmax o 83 %.

Souběžné užívání midazolamu (jednorázové dávky 7,5 mg) s fostamatinibem podávaným v dávce 100 mg dvakrát denně zvýšilo AUC midazolamu o 23 % a Cmax o 9%.

Souběžné užívání kombinovaného hormonálního antikoncepčního přípravku obsahujícího 0,03 mg ethinylestradiolu s fostamatinibem podávaným v dávce 100 mg dvakrát denně zvýšilo AUC o 28 % a Cmax o 34 %.

Substrát BCRP a P-gp Souběžné užívání fostamatinibu může zvýšit koncentrace substrátů P-gp (např. digoxin) a substrátů BCRP (např. rosuvastatin). Při souběžném podávání s fostamatinibem je třeba sledovat toxické účinky těchto léčivých přípravků, neboť v důsledku nich může být nutné snížení dávky. U rosuvastatinu je třeba zvážit přechod na jiné léčivo a u digoxinu může být nezbytné další terapeutické monitorování léčivého přípravku.

Souběžné užívání rosuvastatinu (jednorázové dávky 20 mg) s fostamatinibem podávaným v dávce 100 mg dvakrát denně zvýšilo AUC rosuvastatinu o 95 % a Cmax o 88 %.

Souběžné užívání digoxinu (0,25 mg jednou denně) s fostamatinibem podávaným v dávce 100 mg dvakrát denně zvýšilo AUC digoxinu o 37 % a Cmax o 70 %.

Substrát CYP2C8 Souběžné užívání fostamatinibu neovlivňuje expozici léčivým přípravkům, které jsou substráty CYP2C8. U léčivých přípravků, které jsou substráty CYP2C8, není úprava dávky nutná.

Souběžné užívání pioglitazonu (jednorázové dávky 30 mg) s fostamatinibem podávaným v dávce 100 mg dvakrát denně zvýšilo AUC pioglitazonu o 18 % a snížilo Cmax o 17 %. AUC hydroxylpioglitazonu se snížilo o 10 % a Cmax o 9 %.

Účinek na warfarin

Protože inhibice SYK může mít potenciálně účinky na agregaci krevních destiček, je třeba v příslušných případech sledovat antikoagulační působení (např. INR), pokud se souběžně s fostamatinibem podávají antikoagulancia s úzkým terapeutickým indexem, jako je warfarin.

Souběžné podávání s inhibitorem JAK, TPO-RA, rituximabem a jinými imunomodulátory nebylo zkoumáno.

Studie in vitro Fostamatinib je inhibitorem lidského efluxního transportéru P-gp in vitro. Do metabolismu R406 jsou zapojeny CYP3A4 a UGT1A9. R406 je substrátem P-gp, nikoli však jiných hlavních transportérů (OAT1/3, OCT2, OATP1B1/3, MRP2 a BCRP). R406 může inhibovat působení CYP3A4 a BCRP a může indukovat působení CYP2C8. R406 není inhibitorem CYP2C8 a UGT2B7. R406 je inhibitorem UGT1A1. Inhibice UGT1A1 může způsobit vyšší hladinu nekonjugovaného bilirubinu při nepřítomnosti jiných abnormálních výsledků testů na funkci jater. U pacientů je třeba sledovat toxické účinky léčivých přípravků, které jsou významně metabolizovány UGT1A1. Ačkoli R406 nevykazuje inhibiční působení vůči UGT2B7 in vitro a je považován za slabý inhibitor UGT1A1 in vivo, nebyl účinek na jiné UGT stanoven. Potenciál farmakokinetických interakcí při souběžném podávání s acetaminofenem zatím tedy není stanoven.

• 4.6. Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku / antikoncepce

Ženy ve fertilním věku musí během léčby a alespoň jeden měsíc po poslední dávce používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství Na základě zjištění z klinických studií na zvířatech a na základě mechanismu působení může fostamatinib poškodit plod, pokud je podáván těhotné ženě. Těhotné ženy mají být upozorněny na potenciální riziko pro plod. Těhotenství, k nimž došlo v průběhu klinických studií, skončila porodem zdravých dětí i mrtvě narozených plodů / spontánními potraty (viz body 4.3 a 5.3). Jestliže pacientka při užívání fostamatinibu otěhotní, je třeba léčbu ukončit. Podávání fostamatinibu je během těhotenství kontraindikováno (viz body 4.3 a 5.3). Kojení Není známo, zda se fostamatinib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat ukázaly vylučování metabolitů fostamatinibu v mléce (viz bod 5.3). Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby fostamatinibem a alespoň po dobu jednoho měsíce po poslední dávce přerušeno.

Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích fostamatinibu na fertilitu u člověka. Podle zjištění o snížené četnosti zabřeznutí ve studiích na zvířatech může fostamatinib ovlivnit fertilitu samic (viz bod 5.3). Studie na zvířatech neprokázaly žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců. Vzhledem k tomu, že neexistují žádné důkazy o mutagenním nebo klastogenním potenciálu, nejsou obavy z vrozených vad přenášených po otcovské linii.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Neočekává se, že by fostamatinib měl vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud pacient trpí závratí, nesmí řídit vozidla ani obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinkyShrnutí bezpečnostního profilu

V placebem kontrolovaných studiích zkoumajících imunitní trombocytopenii patřily mezi závažné nežádoucí účinky léčivého přípravku febrilní neutropenie, průjem, pneumonie a hypertenzní krize, přičemž každý z těchto účinků se vyskytl u 1 % pacientů užívajících fostamatinib. Dále mezi závažné nežádoucí účinky pozorované u pacientů užívajících fostamatinib patřily dyspnoe a hypertenze (oba

• u 2 % pacientů) a neutropenie, artralgie, bolest na hrudi, průjem, závratě, nefrolitiáza, bolesti končetin, bolest zubů, synkopa a hypoxie (všechny u 1 % pacientů). Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky byly zaznamenány v klinických, placebem kontrolovaných studiích a jsou seřazeny podle primárních tříd orgánových systémů pro jednotlivé preferované termíny v databázi MedDRA. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence výskytu v jednotlivých třídách orgánových systémů a uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 3: Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s fostamatinibem byly hypertenze, abnormality v testech na funkci jater, průjem, neutropenie a infekce. Hypertenze Zvýšení krevního tlaku záviselo v počátečních studiích fostamatinibu u zdravých subjektů na dávce (viz bod 4.4). Hypertenzní příhody byly u těchto subjektů reverzibilní v průběhu několika dnů po ukončení podávání.

V placebem kontrolované populaci s imunitní trombocytopenií byly v placebem kontrolovaných studiích nežádoucí účinky související s hypertenzí hlášeny u 27,5 % pacientů užívajících fostamatinib a u 12,5 % pacientů užívajících placebo. Nežádoucí účinky související s hypertenzí byly většinou lehké nebo středně těžké (u 2 pacientů užívajících fostamatinib), přičemž u 1 pacienta užívajícího placebo došlo k těžké hypertenzi. Hypertenzní krize byla hlášena jako závažný nežádoucí účinek a vyskytla se u 1 (1 %) pacienta užívajícího fostamatinib. Změna dávkování (snížení dávky nebo přerušení podávání) byla nutná u 4 pacientů užívajících fostamatinib a u žádného z pacientů

• užívajících placebo. Zkoumaný léčivý přípravek byl vysazen v důsledku nežádoucího účinku souvisejícího s hypertenzí u 1 pacienta užívajícího placebo a u žádného z pacientů užívajících fostamatinib.

Přibližně u 20 % pacientů užívajících fostamatinib byla z důvodu příhod souvisejících s hypertenzí nutná alespoň 1 intervence: zvýšení dávky antihypertenzního léčivého přípravkua/nebo nový léčivý přípravek.

Abnormality v testech na funkci jater a riziko hepatotoxicity Ve studiích fáze 1 u zdravých dobrovolníků bylo pozorováno mírné až střední zvýšení jaterních enzymů (ALT a AST), k němuž docházelo častěji při vyšších zkoušených dávkách (250 mg perorálně dvakrát denně). Tyto změny byly mírné a vždy reverzibilní (viz bod 4.4).

V placebem kontrolované populaci s imunitní trombocytopenií byly hlášeny nežádoucí účinky ve formě zvýšených hladin transamináz, konkrétně zvýšené hladiny ALT u 11 % pacientů užívajících fostamatinib a zvýšené hladiny AST u 9 % těchto pacientů. Všechny případy zvýšených transamináz byly lehké nebo středně těžké a úprava dávkování (snížení dávky nebo přerušení podávání) byla nutná

• u 8 pacientů. V důsledku zvýšené hladiny transamináz (zvýšená hladina ALT) byl fostamatinib vysazen u 1 pacienta, přičemž tento stav odezněl po ukončení léčby.

V placebem kontrolované populaci s imunitní trombocytopenií ukázaly laboratorní testy maximální hodnoty ALT/AST převyšující více než 3 x horní hranici normy (ULN) u 9 % pacientů užívajících fostamatinib a u žádného z pacientů užívajících placebo. U 1 pacienta užívajícího fostamatinib byly maximální hodnoty ALT a/nebo AST > 10 x ULN. Zvýšené transaminázy se obvykle vrátily na výchozí úroveň do 2 až 4 týdnů po úpravě dávkování. Střední doba (interval) do nástupu zvýšených hodnot transamináz byla 58 dnů (43 až 127 dnů) a střední hodnota (interval) jednotlivých příhod byl 14,5 dne (6 až 28 dnů).

Průjem

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými u pacientů léčených fostamatinibem po celou dobu trvání programu klinického vývoje byly gastrointestinální potíže, konkrétně neinfekční průjmové

příhody. Má se za to, že neinfekční průjmové příhody rozhodně souvisejí s léčbou fostamatinibem (viz bod 4.4).

V placebem kontrolované populaci s imunitní trombocytopenií byl neinfekční průjem nejčastější hlášenou gastrointestinální potíží, vyskytl se u 31 % subjektů užívajících fostamatinib. Neinfekční průjmové příhody byly nejčastěji mírné až střední závažnosti. Většina subjektů se středně těžkým průjmem užívala na zmírnění příznaků protiprůjmová léčiva (loperamid). V průběhu placebem kontrolovaného období byl těžký průjem hlášen u 1 % pacientů užívajících fostamatinib. Úprava dávkování (přerušení podávání nebo snížení dávky) byla hlášena u přibližně 5 % subjektů užívajících fostamatinib; zkoušený léčivý přípravek však byl v průběhu placebem kontrolovaného období vysazen z důvodu nežádoucích účinků ve formě průjmu pouze u jednoho subjektu užívajícího fostamatinib.

• U přibližně 25 % pacientů užívajících fostamatinib došlo v průběhu prvních 12 týdnů léčby

v placebem kontrolovaného období k neinfekčnímu průjmu. U pacientů užívajících fostamatinib, kteří měli středně těžký nebo těžký průjem, činilmedián do prvního výskytu středně těžkého nebo těžkého průjmu 57 dnů, přičemž střední hodnota trvání příhod byla přibližně 15 dnů.

Neutropenie

• V počáteční studii fáze 1 u lidských subjektů bylo pozorováno, že při vyšších dávkách fostamatinibu (do 300 mg dvakrát denně) vyvolávala biologicky účinná složka fostamatinibu významné snížení počtu neutrofilů, přičemž po ukončení léčby byl tento stav rychle reverzibilní (viz bod 4.4). Rychlost zotavení naznačuje spíše účinek v kompartmentu než účinek na progenitory. Tento účinek na neutrofily byl pozorován ve všech klinických programech.

V placebem kontrolované populaci s imunitní trombocytopenií byly nežádoucí účinky související s neutropenií hlášeny u 7 % pacientů ve skupině užívající fostamatinib a u žádného z pacientů ve skupině užívající placebo. Většina nežádoucích účinků ve formě neutropenie nesouvisela s infekcí a byla lehká nebo středně těžká. Těžká neutropenie byla hlášena u 2 pacientů, přičemž u 1 z nich se jednalo o závažnou febrilní neutropenii, která byla připsána neznámé infekci. U 3 pacientů bylo nutné upravit dávkování z důvodu neutropenie podle protokolu a u 1 pacienta byl zkoušený léčivý přípravek

• v důsledku neutropenie vysazen. Všechny případy nežádoucích účinků ve formě neutropenie s výjimkou 1 odezněly do konce studie.

V placebem kontrolované populaci s imunitní trombocytopenií došlo u 2 pacientů užívajících fostamatinib a u žádného z pacientů užívajících placebo k poklesu počtu neutrofilů na ≥ 0,5 až < 1,0 × 109/l. U 7 pacientů užívajících fostamatinib a u 1 pacienta užívajícího placebo poklesl počet neutrofilů na ≥ 1,0 až < 1,5 × 109/l. U žádného pacienta nedošlo k poklesu neutrofilů na < 0,5 × 109/l.

Infekce V placebem kontrolované populaci s imunitní trombocytopenií byly nežádoucí účinky související s infekcí hlášeny u 30 % pacientů užívajících fostamatinib a u 20 % pacientů užívajících placebo (viz bod 4.4). Infekce postihující dýchací cesty představovala 60 % nežádoucích účinků ve skupině

• užívající fostamatinib a 40 % nežádoucích účinků ve skupině užívající placebo. V programu s fostamatinibem nebyly hlášeny žádné systémové oportunní infekce. Závažné nežádoucí účinky z důvodu infekce byly méně časté. Těžké infekční příhody zahrnovaly pneumonii a onemocnění podobné chřipce (po 1 pacientovi ve skupině užívající fostamatinib) a sepsi (1 pacient ve skupině užívající placebo). Z důvodu infekce (pneumonie) přerušil zkoumanou léčbu ve skupině užívající fostamatinib 1 pacient. Neutropenie souvisela s infekcí vzácně. Starší pacienti

Z celkového počtu pacientů v klinických studiích fostamatinibu bylo 16,4 % ve věku 65 let a více a 2,4 % ve věku 75 let a více. Celkově byla incidence nežádoucích účinků u starších pacientů vyšší.

U pacientů ve věku 65 let a více se u 6 (21 %) pacientů vyskytly závažné nežádoucí účinky a u 5 (18 %) pacientů nežádoucí účinky vedoucí k vysazení léčby, zatímco u pacientů do 65 let se závažné nežádoucí reakceprojevily u 7 (9 %) pacientů a nežádoucí účinky vedoucí k vysazení léčby

• u 5 (7 %) pacientů. U pacientů ve věku 65 let a více došlo k hypertenzi u 11 (39 %) pacientů užívajících fostamatinib a u 2 (18 %) pacientů užívajících placebo, zatímco u pacientů do 65 let věku došlo k hypertenzi u 17 (23 %) pacientů užívajících fostamatinib a u 4 (11 %) pacientů užívajících placebo. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9. Předávkování

Na předávkování fostamatinibem neexistuje žádné specifické antidotum a množství R406 odstraněné dialýzou je zanedbatelné. V programu klinického vývoje nedošlo k žádnému předávkování. V případě předávkování má lékař u pacienta pečlivě sledovat známky a příznaky nežádoucích účinků, které jsou popsány v bodě 4.2, a tyto účinky léčit podpůrnou léčbou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antihemoragika, jiná systémová hemostatika. ATC kód: B02BX09 Mechanismus účinku Fostamatinib účinně působí prostřednictvím svého hlavního metabolitu, R406, což je inhibitor tyrozinkinázy s prokázanou účinností proti slezinné tyrozinkináze (SYK). R406 inhibuje transdukci signálu receptorů B buněk a aktivačních Fc receptorů, které hrají klíčovou roli v protilátkami zprostředkované buněčné odpovědi. Metabolit fostamatinibu R406 redukuje protilátkami zprostředkovanou destrukci krevních destiček. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost fostamatinibu byla prokázána ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III (C788-047 a C788-048) u dospělých pacientů s dříve léčenou perzistentní (3–12 měsíců od stanovení diagnózy) nebo chronickou (více než 12 měsíců od stanovení diagnózy) imunitní trombocytopenií. Randomizované, placebem kontrolované studie Do dvou identických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií, jež byly provedeny

• v různých zemích, bylo zařazeno celkem 150 pacientů s perzistentní nebo chronickou imunitní trombocytopenií, kteří nedostatečně odpovídali na předchozí léčbu (zahrnující kortikosteroidy, imunoglobuliny, splenektomii a/nebo agonisty thrombopoetinového receptoru).

Pro každou studii byli pacienti randomizováni v poměru 2 : 1 do skupiny užívající fostamatinib nebo skupiny užívající placebo po dobu 24 týdnů. Randomizace byla stratifikována s ohledem na předchozí splenektomii a závažnost trombocytopenie. Byla povolena stabilní souběžná léčba imunitní trombocytopenie (glukokortikoidy (méně než 20 mg ekvivalentu prednisonu denně), azathioprin nebo danazol) a v případě potřeby byla povolena záchranná terapie. Všichni pacienti zpočátku užívali zkoušený léčivý přípravek v dávce 100 mg dvakrát denně (nebo odpovídající placebo). Podle počtu krevních destiček a snášenlivosti byla u 86 % pacientů ve 4. týdnu nebo později dávka zvýšena na 150 mg dvakrát denně (nebo odpovídající placebo).

Medián věku pacientů zařazených do placebem kontrolovaných studií byl 54 let (rozmezí: 20 až 88 let; medián věku ve studii C788-047 byl 57,0 let a ve studii C788-048 49,5 roku), přičemž většina z pacientů byly ženy (61 %) a bělošky (93 %). Předchozí způsoby léčby imunitní trombocytopenie byly různé (medián 3, rozmezí 1–14), přičemž nejčastější byly kortikosteroidy (94 %), imunoglobuliny (53 %) a agonisté thrombopoetinového receptoru (TPO-RA) (48 %). Většina pacientů měla chronickou imunitní trombocytopenií (93 %) s mediánem stanovení diagnózy imunitní trombocytopenie 8,5 roku a 35 % podstoupilo splenektomii. Na začátku studie činil střední počet krevních destiček 16 000/µl (přičemž téměř polovina (45 %) měla méně než 15 000/µl) a 47 % podstupovalo stabilní léčbu imunitní trombocytopenie. Ze 102 pacientů s imunitní trombocytopenií, kteří dostávali fostamatinib, bylo 28 (27 %) pacientů ve věku 65 let a více a 11 (11 %) pacientů bylo ve věku 75 a více let.

Ve studii C788-047 bylo randomizováno 76 pacientů: 51 do skupiny léčené fostamatinibem a 25 do skupiny užívající placebo. Ve studii C788-048 bylo randomizováno 74 pacientů: 50 do skupiny léčené fostamatinibem a 24 do skupiny užívající placebo. Účinnost fostamatinibu vycházela z primárního cílového parametru stabilní odpovědi z hlediska krevních destiček (alespoň 50 000/µl u alespoň 4 ze

• 6 kontrol mezi 14. a 24. týdnem). Výsledky studií C788-047 a C788-048 jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Výsledky placebem kontrolovaných klinických studií

• 1 Zahrnuje všechny pacienty, u nichž je k dispozici počet krevních destiček, a nezahrnuje pacienty, u nichž byl počet destiček měřen po záchranné terapii po 10. týdnu.
• 2 Stabilní odpověď z hlediska krevních destiček byla prospektivně definována jako počet destiček alespoň 50 000/µl u alespoň 4 z 6 kontrol mezi 14. a 24. týdnem.
• 3 Hodnota p z Fisherova exaktního testu. 4C788-049: otevřená rozšířená studie. 5K zařazení do otevřené rozšířené studie byli způsobilí pacienti, kteří po 12 týdnech neodpovídali na léčbu. 6Refrakterní populace pacientů definovaná jako podskupina pacientů, kteří již podstoupili tři nebo více

předchozích léčeb imunitní trombocytopenie. NS = Neprokázán statisticky významný rozdíl mezi léčebnými skupinami.

Počáteční terapeutická odpověď (počet krevních destiček ≥ 50 000/μl) byla pozorována do 6 týdnů

• u většiny subjektů odpovídajících na léčbu (11 ze 17 subjektů odpovídajících na léčbu) a do 12 týdnů

• u všech subjektů se stabilní odpovědí na léčbu.

U pacientů se stabilní odpovědí na léčbu se při kontrolách po zařazení do studie zvýšil medián krevních destiček na 95 000/µl, přičemž maximální hodnota byla 150 000/µl. Záchranný léčivý přípravek byl nutný u 30 % pacientů užívajících fostamatinib a u 45 % pacientů užívajících placebo.

Během placebem kontrolovaných studií se krvácení vyskytlo u 29 % pacientů ve skupině užívající fostamatinib a u 37 % pacientů ve skupině užívající placebo. Incidence nežádoucích účinků souvisejících se středním nebo těžkým krvácením (16,3 % proti 9,9 %) a závažných nežádoucích účinků (10,2 % proti 5,0 %) byla ve skupině užívající placebo přibližně dvojnásobná ve srovnání se

skupinou užívající fostamatinib. K závažnému účinku souvisejícímu s krvácením (kontuze) došlo pouze u 1 subjektu léčeného fostamatinibem, zatímco k závažným účinkům (gastrointestinální krvácení, menoragie a petechie) došlo u 3 subjektů léčených placebem. Souhrnně lze říci, že ve srovnání s placebem došlo u fostamatinibu k omezení nežádoucích účinků souvisejících s krvácením, přičemž rozdíly mezi skupinami nebyly statisticky významné.

Analýzy podskupiny U pacientů léčených přípravkem Tavlesse byly dále analyzovány odpovědi z hlediska krevních destiček, jak je uvedeno v tabulce 5. Jsou uvedeny výsledky jak pro celkovou populaci (ze studií C788–047 a C788–048), tak pro refrakterní populaci pacientů definovanou jako podskupina pacientů, kteří již podstoupili tři nebo více předchozích léčeb imunitní trombocytopenie. U všech parametrů týkajících se počtu krevních destiček jsou výsledky pro celkovou populaci srovnatelné s refrakterní populací pacientů.

• Tabulka 5: Shrnutí parametrů týkajících se počtu krevních destiček podle podskupiny – celková populace pacientů (C788-047 a C788-048) a refrakterní populace pacientů

Rozšířená studie Studie C788-049 je otevřená rozšířená studie. K zařazení do této studie byli způsobilí pacienti ze studií C788-047 a C788-048, kteří dokončili 24 týdnů léčby nebo kteří po 12 týdnech na léčbu neodpovídali. Zařazení pacientů do léčebných skupin (fostamatinib nebo placebo) zůstalo zaslepené z předchozí studie, takže jejich počáteční dávka v této studii vycházela z jejich konečného počtu krevních destiček.

Do studie C788-049 bylo zařazeno 123 pacientů, 44 pacientů dříve randomizovaných do skupiny užívající placebo a 79 pacientů dříve randomizovaných do skupiny léčené fostamatinibem.

Zkřížené uspořádání s placebem: V prospektivně definované analýze byla u 44 subjektů léčených placebem v předchozí studii hodnocena stabilní odpověď na fostamatinib (z prvních 24 týdnů studie) podle údajů ze skupiny užívající placebo, které sloužily jako srovnání pro toto objektivní měřítko. Kritéria pro stabilní odpověď splnilo 10 těchto subjektů (22,7 %) (včetně jediného subjektu, který byl

• v předchozí studii klasifikován jako subjekt odpovídající na placebo). Rozdíl v odpovědi na fostamatinib ve srovnání s placebem byl tedy 20,5 % (95 % CI = 8,5–32,4).

Rozšíření: Z pacientů, kteří dosáhli stabilní odpovědi ve studiích C788-047, C788-048 a C788-049, si 18 subjektů udrželo počet krevních destiček nejméně 50 000/µl po dobu 12 měsíců nebo déle. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila výjimku z povinnosti předložit výsledky studií s fostamatinibem ve všech podskupinách pediatrické populace pro léčbu trombocytopenie u pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií, kteří na předchozí léčbu (např. kortikosteroidy) neodpovídali dostatečně (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

• 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Po perorálním podání se prekurzor fostamatinib rychle přemění na svůj aktivní metabolit R406, pravděpodobně působením enzymů ve střevech.

Po perorálním podání fostamatinibu byla střední absolutní biologická dostupnost R406 55 % s vysokou variabilitou (rozmezí 30–85 %). Střední Tmax R406 je přibližně 1,5 hodiny (rozmezí: 1 až

• 4 hodiny). V plazmě byly zjištěny zanedbatelné hladiny fostamatinibu.

Po jednorázové perorální 150 mg dávce fostamatinibu jsou odhady střední expozice R406 (± standardní odchylka) 550 (± 270) ng/ml pro Cmax a 7 080 (± 2 670) ng/ml pro AUC. Expozice R406 je přibližně úměrná dávce až do 200 mg dvakrát denně (1,3násobek dávky 150 mg). R406 se akumuluje přibližně dvojnásobně až trojnásobně při dávce 100–160 mg dvakrát denně (0,67–1,06násobek dávky 150 mg).

Distribuce Fostamatinib se dobře váže na plazmatické proteiny (98,3 % v lidské plazmě) a reverzibilně se distribuuje do krevních buněk. Střední distribuční objem (± standardní odchylka) v ustáleném stavu R406 je 256 (± 92) l. Metabolismus Fostamatinib je ve střevě metabolizován alkalickou fosfatázou na hlavní aktivní metabolit R406. R406 je rozsáhle metabolizován, primárně cestou CYP450 zprostředkované oxidace (pomocí CYP3A4) a glukuronidace (pomocí UDP glukuronosyltransferázy (UGT)1A9). Převládající skupinou

• v systémové cirkulaci je R406 a expozice metabolitům R406 byla minimální. Eliminace/vylučování

• U lidí je průměrný (± standardní odchylka) terminální poločas R406 přibližně 15 (± 4,3) hodin. Přibližně 20 % podané radioaktivity bylo vyloučeno v moči, primárně ve formě N-glukuronidu R406. Renální eliminace původního léčivého přípravku byla nízká. Zbývající radioaktivita (~ 80 %) byla vyloučena ve stolici, a to zejména ve formě dvou hlavních metabolitů R406. Linearita/nelinearita

Farmakokinetika R406 je lineární a expozice je přibližně úměrná dávce až do 200 mg dvakrát denně (1,3násobek dávky 150 mg). R406 se akumuluje přibližně dvojnásobně až trojnásobně při dávce 100– 160 mg dvakrát denně (0,67–1,06násobek dávky 150 mg).

Interakce s jídlem Podávání fostamatinibu s vysoce kalorickým jídlem s vysokým obsahem tuků (kde přibližně 150, 250 a 500–600 kalorií pochází po řadě z bílkovin, sacharidů a tuků) zvýšilo AUC R406 o 23 % a Cmax o 15 %, což naznačuje, že fostamatinib lze podávat s jídlem i bez něj. Zvláštní skupiny pacientů Z analýz farmakokinetických údajů podle populací vyplývá, že fostamatinib se nemění na základě věku, pohlaví, rasy/etnika. Farmakokinetika fostamatinibu se u subjektů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu (CLcr) = 30 až <50 ml/min, odhadnuto podle Cockcroft-Gaultovy rovnice, a onemocnění ledvin v konečném stadiu vyžadujícím dialýzu) nebo poruchou funkce jater (třída A, B a C podle Child-Pugha) nezměnila.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve dvou čtyřtýdenních studiích fostamatinibu u potkanů (se solemi vápníku a sodíku) byla u některých zvířat ve skupině s nejvyššími dávkami (která byla během léčebného intervalu ještě juvenilní/mladá) pozorována chondrodystrofie femorální hlavice, jež do konce období zotavení nebyla plně reverzibilní.

• V jednoměsíční studii u juvenilních králíků vyvolal fostamatinib dysplazii růstových plotének v proximálním femuru a femorálním-tibialním kloubu a snížil celularitu kostní dřeně ve femuru a sternu na 30 a 60 mg/kg/den. U samic se při všech hodnotách dávek fostamatinibu (včetně

• 10 mg/kg/den) vyskytl vyšší počet degenerovaných/nekrotických ovariálních folikulů. Změny zaznamenané u růstových plotének a ovarií odpovídají antiangiogennímu účinku.

Fostamatinib nebyl ve dvouleté studii při denním podávání žaludeční sondou v dávkách až 500/250 mg/kg/den karcinogenní u myší a při podávání žaludeční sondou v dávce 45 mg/kg/den nebyl karcinogenní u potkanů. Fostamatinib a jeho hlavní aktivní metabolit (R406) nebyly mutagenní v testu reverzní mutace u bakterií in vitro (Ames) ani klastogenní v testu chromozomálních aberací na lidských lymfocytech in vitro nebo v mikrojaderném testu in vivo na kostní dřeni myší.

Studie na zvířatech neprokázaly žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců. Vzhledem k tomu, že neexistují žádné důkazy o mutagenním nebo klastogenním potenciálu, nejsou obavy z vrozených vad přenášených po otcovské linii. Ve studii fertility s perorálním fostamatinibem u samců potkanů nebyly ovlivněny žádné parametry páření (např. doba do páření, rozmnožovací zdatnost), hodnoty týkající se spermií (např. jejich počet a pohyblivost) a hmotnost orgánů (např. hmotnost varlat) ani při tak vysokých dávkách, jako je 40 mg/kg/den. AUC R406 je při této dávce přibližně 3,8krát vyšší než při maximální doporučené dávce u lidí. Dávkami až 11 mg/kg/den nebyly ovlivněny u samic potkanů žádné parametry páření a plodnosti. AUC R406 je při této dávce podobná jako při maximální doporučené dávce u lidí. Při dávce 25 mg/kg/den byl pozorován mírný pokles míry zabřeznutí a nárůst postimplantační ztráty. Při této dávce by AUC R406 byla 2,6krát vyšší než při maximální doporučené dávce u lidí.

Ve studiích reprodukce na zvířatech způsobovalo podávání fostamatinibu březím potkanům a králíkům během organogeneze nepříznivé výsledky z hlediska vývoje včetně embryofetální úmrtnosti (postimplantační ztráta), změn růstu (nižší hmotnost plodů) a strukturálních abnormalit (variace a malformace) při expozici matek (AUC) přibližně 0,3 a 10krát vyšší, než je expozice člověka při maximální doporučené dávce u lidí.

U samic potkanů byl pozorován mírný pokles míry zabřeznutí a nárůst postimplantační ztráty. Neklinické studie prokázaly, že podávání fostamatinibu během březosti může zvýšit riziko ztráty embrya, zpomalit růst a navodit specifické malformace ledvin (včetně ageneze) a souvisejících urogenitálních tkání (např. močovodu), jakož i variace/malformace velkých cév a vývoje kostry. Tyto účinky odpovídají u fostamatinibu známým cílům, včetně SYK (cíl), VEGFR-2 (vedlejší cíl) a RET kináza (vedlejší cíl). Na základě neklinických studií se po vysazení fostamatinibu neočekávají žádné latentní problémy s plodností žen.

U březích samic potkanů a králíků bylo zjištěno, že R406 prochází placentou. Obecně byly koncentrace R406 v plazmě matky vyšší než koncentrace R406 v plazmě plodu.

• U hlodavců byl R406 zjištěn v mateřském mléce v koncentracích 5–10krát vyšších než v mateřské plazmě.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1. Seznam pomocných látek Jádro tablety

mannitol hydrogenuhličitan sodný sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) povidon (K30) magnesium-stearát

Potahová vrstva polyvinylalkohol oxid titaničitý makrogol (3350) mastek žlutý oxid železitý červený oxid železitý

• 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3. Doba použitelnosti

5 let

• 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

• 6.5. Druh obalu a obsah balení

Bílá lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s hliníkovou plombou a bílým dětským bezpečnostním uzávěrem z polypropylenu (PP), společně se dvěma bílými neprůhlednými nádobkami z HDPE s vysoušedlem obsahujícími silikagel.

Velikosti balení: 30 a 60 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Španělsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA)

TAVLESSE 100 mg potahované tablety

• EU/1/19/1405/001 TAVLESSE 150 mg potahované tablety

• EU/1/19/1405/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 09. ledna 2020 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽE

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKYREGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona –Španělsko

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE  Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•  Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•  na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
•  při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Jedna potahovaná tableta obsahuje 126,2 mg hexahydrátu disodné soli fostamatinibu, což odpovídá 100 mg fostamatinibu.

Potahovaná tableta 60 potahovaných tablet

Před použitím čtěte příbalovou informaci. Perorální podání Neodstraňujte vysoušedlo.

Uchovávat mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Lot

TAVLESSE 100 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Jedna potahovaná tableta obsahuje 126,2 mg hexahydrátu disodné soli fostamatinibu, což odpovídá 100 mg fostamatinibu.

Potahovaná tableta 60 potahovaných tablet

Před použitím čtěte příbalovou informaci. Perorální podání Neodstraňujte vysoušedlo.

Uchovávat mimo dohled a dosah dětí.

Lot

TAVLESSE 150 mg potahované tablety fostamatinibum

Jedna potahovaná tableta obsahuje 189,3 mg hexahydrátu disodné soli fostamatinibu, což odpovídá 100 mg fostamatinibu.

Potahovaná tableta 60 potahovaných tablet

Před použitím čtěte příbalovou informaci. Perorální podání Neodstraňujte vysoušedlo.

Uchovávat mimo dohled a dosah dětí.

Lot

TAVLESSE 150 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

TAVLESSE 150 mg potahované tablety fostamatinibum

Jedna potahovaná tableta obsahuje 189,3 mg hexahydrátu disodné soli fostamatinibu, což odpovídá 100 mg fostamatinibu.

Potahovaná tableta 60 potahovaných tablet

Před použitím čtěte příbalovou informaci. Perorální podání Neodstraňujte vysoušedlo.

Uchovávat mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Lot

PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

TAVLESSE 100 mg potahované tablety TAVLESSE 150 mg potahované tablety fostamatinibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

•  Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
•  Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
•  Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
•  Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře.Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek TAVLESSE a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek TAVLESSE užívat
3. Jak se přípravek TAVLESSE užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek TAVLESSE uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek TAVLESSE a k čemu se používá

Co je přípravek TAVLESSE Přípravek TAVLESSE obsahuje léčivou látku fostamatinib. Cílí konkrétně na enzym zvaný slezinná tyrozinkináza, který hraje důležitou roli při ničení krevních destiček. Tímto způsobem omezuje přípravek TAVLESSE ničení krevních destiček imunitním systémem a zvyšuje počet destiček v organismu, čímž pomáhá snížit riziko těžkého krvácení.

K čemu se přípravek TAVLESSE používá Přípravek TAVLESSE se používá k léčbě dospělých s nízkým počtem krevních destiček v důsledku chronické imunitní trombocytopenie, pokud dřívější léčba imunitní trombocytopenie neúčinkovala dostatečně dobře. Imunitní trombocytopenie je autoimunitní onemocnění, kdy vlastní imunitní systém těla napadá krevní destičky v krvi a ničí je. Krevní destičky jsou nutné k vytváření krevních sraženin a zastavení krvácení.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek TAVLESSE užívat

Neužívejte přípravek TAVLESSE

•  jestliže jste alergický(á) na fostamatinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),
•  jestliže jste těhotná.

Upozornění a opatření Před užitím přípravku TAVLESSE se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem o všech svých zdravotních potížích, zejména pokud:

•  máte vysoký krevní tlak,
•  máte problémy s játry,
•  jste těhotná nebo plánujete otěhotnět,
•  kojíte nebo plánujete kojit.

Pokud se u Vás během užívání tohoto přípravku vyskytne kterýkoli z následujících příznaků, informujte okamžitě svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru:

•  jestliže máte vysoký krevní tlak (hypertenzi). U osob léčených přípravkem TAVLESSE je nově vzniklý nebo zhoršující se vysoký krevní tlak častý a může být závažný. Během léčby tímto léčivým přípravkem Vám bude lékař pravidelně kontrolovat krevní tlak. V případě potřeby Vám může předepsat lék na krevní tlak nebo změnit stávající lék k léčbě krevního tlaku. Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud máte bolesti hlavy, pociťujete zmatenost, máte závratě, bolest na hrudi nebo dušnost,
•  jestliže Vaše kůže a oči vypadají nažloutle (žloutenka) nebo jestliže máte bolesti a otoky břicha, otoky nohou a kotníků, svědění kůže, neobvykle tmavou moč, stolici bledé barvy nebo krvavou či dehtově zbarvenou stolici, pociťujete chronickou únavu, máte pocit na zvracení nebo žaludeční nevolnost a ztratíte chuť k jídlu. Změny krevních testů na funkci jater jsou u tohoto léčivého přípravku časté. Mohou to být příznaky problémů s játry. Mohou se vyskytnout problémy s játry, které mohou být závažné. Během léčby tímto léčivým přípravkem Vám bude lékař pravidelně provádět krevní testy, aby ověřil, jak fungují Vaše játra,
•  jestliže máte průjem, což je u lidí léčených tímto léčivým přípravkem časté, přičemž průjem může být těžký. Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud během léčby tímto přípravkem dostanete průjem. Lékař Vám může doporučit úpravu stravy, pití většího množství vody nebo Vám dá lék proti průjmu, který Vaše příznaky zmírní,
•  jestliže máte vysokou horečku (příznak závažné infekce), zimnici, je Vám na zvracení nebo se celkově necítíte dobře. Lékař Vám bude pravidelně provádět krevní testy, aby zkontroloval počet bílých krvinek, a může se stát, že Vás bude informovat o snížení počtu bílých krvinek (neutropenii). Pokles počtu bílých krvinek je u tohoto léčivého přípravku častý a může být závažný. Může zvýšit riziko infekce, včetně závažných infekcí.

Děti a dospívající Přípravek TAVLESSE nesmí užívat pacienti mladší 18 let. Tento přípravek nebyl u této věkové skupiny zkoumán.

Další léčivé přípravky a přípravek TAVLESSE Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

• Užívání přípravku TAVLESSE s některými dalšími léky může ovlivnit účinek jiných léků a jiné léky mohou mít vliv na účinek přípravku TAVLESSE. Svého lékaře informujte zejména v případě, že užíváte některý z těchto léků:

•  ketokonazol, lék obvykle používaný k léčbě plísňových infekcí,

•  rifampicin, lék obvykle používaný k léčbě bakteriálních infekcí,

•  simvastatin a rosuvastatin, léky obvykle používané k léčbě vysokého cholesterolu,

•  digoxin, lék obvykle používaný k léčbě různých onemocnění srdce, jako je fibrilace síní, flutter síní a srdeční selhání,

•  midazolam, lék obvykle používaný k sedaci nebo léčbě úzkosti,

•  antikoagulancia, léky obvykle používané k zabránění srážení krve,

•  nelfinavir, lék obvykle používaný k léčbě infekce HIV,

•  verapamil, lék obvykle používaný k léčbě různých onemocnění srdce, jako je vysoký krevní tlak,

•  ranitidin, lék obvykle používaný k léčbě pálení žáhy,

•  ethinylestradiol, lék obvykle používaný jako antikoncepce,

•  pioglitazon, lék obvykle používaný k léčbě diabetu 2. typu.

Těhotenství, kojení a plodnost

Těhotenství Přípravek TAVLESSE se během těhotenství nemá podávat. Vaše nenarozené dítě může poškodit nebo mu způsobit vrozené vady.

Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo pokud plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Pokud jste žena, která by mohla otěhotnět, musíte používat spolehlivou antikoncepci během užívání přípravku TAVLESSE a nadále po dobu nejméně 1 měsíce po užití poslední dávky.

Pokud během užívání tohoto přípravku otěhotníte, okamžitě kontaktujte svého lékaře. Kojení Podávání přípravku TAVLESSE se během kojení nedoporučuje. Po dobu léčby přípravkem TAVLESSE a alespoň po dobu 1 měsíce po poslední dávce nemáte kojit. Pokud kojíte nebo plánujete kojit, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Plodnost Přípravek TAVLESSE může ovlivnit schopnost ženy otěhotnět a mít dítě. Pokud se to týká Vás, poraďte se se svým lékařem. Na muže nemá fostamatinib žádný vliv. Přípravek TAVLESSE obsahuje sodík.

[TAVLESSE 100 mg potahovaná tableta] Tento léčivý přípravek obsahuje v jedné tabletě 23 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské/stolní soli), což odpovídá 1,2 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku pro dospělého.

[TAVLESSE 150 mg potahovaná tableta] Tento léčivý přípravek obsahuje v jedné tabletě 34 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské/stolní soli), což odpovídá 1,7% doporučeného maximálního denního příjmu sodíku pro dospělého.

3. Jak se přípravek TAVLESSE užívá

Jaké množství užívat

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Před zahájením léčby lékař zjistí počet krevních destiček. Doporučená dávka přípravku TAVLESSE je 100 mg (jedna 100 mg tableta) dvakrát denně.

Lékař Vám však bude během léčby přípravkem TAVLESSE kontrolovat počet krevních destiček a podle potřeby může dávku změnit.

Po zahájení léčby přípravkem TAVLESSE může být na základě počtu krevních destiček a snášenlivosti dávka zvýšena na 150 mg (jedna 150 mg tableta) dvakrát denně. Nesmí být překročena denní dávka 300 mg (dvě 150 mg tablety).

Pokud na léčbu fostamatinibem nebudete reagovat, lékař léčbu ukončí. Jestliže máte potíže s játry nebo vysoký krevní tlak, může Vám lékař zpočátku předepsat nižší dávku. Pokud se u Vás vyskytnou závažné nežádoucí účinky (jako je vysoký krevní tlak, problémy s játry, průjem nebo snížení počtu bílých krvinek), může lékař snížit dávku nebo dočasně či trvale léčbu ukončit. Jak se přípravek TAVLESSE užívá Tablety spolkněte celé a zapijte je vodou.

Přípravek TAVLESSE lze užívat s jídlem nebo mezi jídly.

• V případě žaludeční nevolnosti užívejte tablety s jídlem.

Jestliže se vyzvracíte Jestliže se kdykoli po užití přípravku TAVLESSE vyzvracíte, neberte si další tabletu. Užijte další dávku v pravidelném naplánovaném čase.

Jestliže jste užil(a) více přípravku TAVLESSE, než jste měl(a) Jestliže užijete příliš mnoho přípravku TAVLESSE, okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka nebo navštivte nejbližší nemocniční pohotovost.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek TAVLESSE Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu. Užijte další dávku v pravidelném naplánovaném čase.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek TAVLESSE Je důležité užívat přípravek TAVLESSE po dobu předepsanou lékařem. Pokud Vám to nenařídí Váš lékař, nepřestávejte přípravek TAVLESSE užívat.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Závažné nežádoucí účinky Přípravek TAVLESSE může mít závažné nežádoucí účinky. Jestliže máte některý z následujících závažných nežádoucích účinků, ať již se objeví poprvé, nebo se zhorší (viz také bod 2), informujte okamžitě svého lékaře:

•  vysoká horečka. Horečka bývá spojena s nízkou hladinou bílých krvinek (febrilní neutropenie) nebo infekcí,
•  průjem,
•  infekce a zápal plic (pneumonie). Mezi příznakypatří dušnost, bolest na hrudi a tvorba hlenu změněné barvy,
•  žloutenka, bolest a otoky břicha, otoky nohou a kotníků, svědění kůže, neobvykle tmavá moč, stolice bledé barvy nebo krvavá či dehtově zbarvená stolice, chronická únava, pocit na zvracení nebo zvracení, ztráta chuti k jídlu. Může se jednat o příznaky problémů s játry,
•  závažné zvýšení krevního tlaku, které může vést k mozkové mrtvici (hypertenzní krizi). Příznaky jsou bolest hlavy, zmatenost, závratě.

Další nežádoucí účinky Kromě závažných nežádoucích účinků uvedených výše se u Vás mohou projevit i jiné nežádoucí účinky.

Velmi časté (mohou postihovat více než 1 osobu z 10):

•  choroby žaludku a střev, jako je průjem, pocit na zvracení nebo zvracení a časté vyprazdňování střev
•  vysoký krevní tlak
•  abnormální výsledky krevních testů, které ukazují, jak Vaše játra fungují
•  závratě

Časté (mohou postihovat až 1 osobu z 10):

•  nízký počet bílých krvinek nebo neutropenie
•  bolest břicha
•  bolest na hrudi
•  únava
•  příznaky podobné chřipce
•  infekce nosohltanu, jako je bolest v krku a nachlazení
•  infekce průdušek, jako je bronchitida
•  změny chuti
•  vyrážka
•  bolest hlavy

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to prosím svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek TAVLESSE uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek TAVLESSE obsahuje

• Léčivou látkou je hexahydrát disodné soli fostamatinibu TAVLESSE 100 mg potahované tablety TAVLESSE 150 mg potahované tablety

• Dalšími složkami jsou:

•  mannitol, hydrogenuhličitan sodný, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), povidon (K30), magnesium-stearát. Viz oddíl 2.

•  Potahová vrstva: polyvinylalkohol, oxid titaničitý, makrogol (3350), mastek, žlutý oxid železitý, červený oxid železitý.

Jak přípravek TAVLESSE vypadá a co obsahuje toto balení

TAVLESSE 100 mg potahované tablety Potahovaná tableta je kulatá, na obou stranách zakřivená s tmavě oranžovou potahovou vrstvou. Tablety s vyraženým označením „R“ na jedné straně a „100“ na druhé straně. Dodává se v lahvičce s 30 nebo 60 potahovanými tabletami. V jedné lahvičce jsou 2 vysoušedla. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

TAVLESSE 150 mg potahované tablety Potahovaná tableta je oválná, na obou stranách zakřivená se světle oranžovou potahovou vrstvou. Na tabletách je vyraženo označení „R“ na jedné straně a „150“ na druhé straně. Dodává se v lahvičce s 30 nebo 60 potahovanými tabletami. V jedné lahvičce jsou 2 vysoušedla. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Španělsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

AT/BE/BG/CY/EE/EL/ES/HR/HU/IE/LV/ LT/LU/MT/NL/RO/SI/SK Instituto Grifols, S.A. Tel: +34 93 571 01 00

CZ Grifols S.R.O. Tel: +4202 2223 1415

DE Grifols Deutschland GmbH Tel: +49 69 660 593 100

FR Grifols France Tél: +33 (0)1 53 53 08 70

DK/FI/IS/NO/SE Grifols Nordic AB Tel: +46 8 441 89 50

IT Grifols Italia S.p.A. Tel: +39 050 8755 113

PL Grifols Polska Sp. z o. o. Tel: +48 22 378 85 60

PT Grifols Portugal, Lda. Tel: +351 219 255 200

Tato příbalová informace byla naposledy revidována .

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky:https://example.com