PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Temodal 5 mg tvrdé tobolky Temodal 20 mg tvrdé tobolky Temodal 100 mg tvrdé tobolky Temodal 140 mg tvrdé tobolky Temodal 180 mg tvrdé tobolky Temodal 250 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

5 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 132,8 mg laktózy.

20 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 20 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 182,2 mg laktózy.

100 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 100 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 175,7 mg laktózy.

140 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 140 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 246 mg laktózy.

180 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 180 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 316,3 mg laktózy.

250 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 250 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 154,3 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

5 mg tvrdá tobolka (tobolka).

Tvrdé tobolky mají neprůhledné bílé tělo, neprůhledné zelené víčko a jsou potištěny černým inkoustem. Na víčku je vytištěn nápis „TEMODAL“. Na těle tobolky je vytištěn nápis „5 mg“, logo společnosti Schering-Plough a dva proužky.

20 mg tvrdá tobolka (tobolka). Tvrdé tobolky mají neprůhledné bílé tělo, neprůhledné žluté víčko a jsou potištěny černým inkoustem. Na víčku je vytištěn nápis „TEMODAL“. Na těle tobolky je vytištěn nápis „20 mg“, logo společnosti Schering-Plough a dva proužky.

100 mg tvrdá tobolka (tobolka). Tvrdé tobolky mají neprůhledné bílé tělo, neprůhledné růžové víčko a jsou potištěny černým inkoustem. Na víčku je vytištěn nápis „TEMODAL“. Na těle tobolky je vytištěn nápis „100 mg“, logo společnosti Schering-Plough a dva proužky. 140 mg tvrdá tobolka (tobolka). Tvrdé tobolky mají neprůhledné bílé tělo, modré víčko a jsou potištěny černým inkoustem. Na víčku je vytištěn nápis „TEMODAL“. Na těle tobolky je vytištěn nápis „140 mg“, logo společnosti Schering-Plough a dva proužky.

180 mg tvrdá tobolka (tobolka). Tvrdé tobolky mají neprůhledné bílé tělo, neprůhledné oranžové víčko a jsou potištěny černým inkoustem. Na víčku je vytištěn nápis „TEMODAL“. Na těle tobolky je vytištěn nápis „180 mg“, logo společnosti Schering-Plough a dva proužky. 250 mg tvrdá tobolka (tobolka). Tvrdé tobolky mají neprůhledné bílé tělo a víčko a jsou potištěny černým inkoustem. Na víčku je vytištěn nápis „TEMODAL“. Na těle tobolky je vytištěn nápis „250 mg“, logo společnosti ScheringPlough a dva proužky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Temodal je určen k léčbě:

• dospělých pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem souběžně s radioterapií (RT) a následně jako monoterapeutická léčba.

• dětí ve věku od tří let, dospívajících a dospělých pacientů s maligním gliomem, jako je multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom, u nichž se po standardní léčbě projevují recidivy nebo progrese.

• 4.2 Dávkování a způsob podání

Temodal smí být předepisován výhradně lékařem se zkušenostmi s onkologickou léčbou mozkových nádorů. Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4).

Dávkování

Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Temodal je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze).

Fáze souběžné léčby TMZ se podává perorálně v dávce 75 mg/m2 denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií (60 Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden by se mělo rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: − absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l − počet trombocytů ≥ 100 x 109/l − všeobecná kritéria toxicity (CTC – common toxicity criteria) nehematologické toxicity ≤ stupeň

1 (s výjimkou alopecie, nevolnosti a zvracení). Během léčby se má každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ má být během fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity, jak je uvedeno v tabulce 1.

a: Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní počet neutrofilů  1,5 x 109/l; počet trombocytů  100 x 109/l; CTC nehematologická toxicita  stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení).

Monoterapeutická fáze Čtyři týdny po ukončené souběžné fázi TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické léčby. Dávka cyklu 1 (monoterapie) je 150 mg/m2 jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny bez léčby. Na začátku cyklu 2 je dávka zvýšena na 200 mg/m2, jestliže CTC nehematologická toxicita pro cyklus 1 je stupeň ≤ 2 (s výjimkou alopecie, nauzey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC) je ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytů je ≥ 100 x 109/l. Jestliže není dávka zvýšena v cyklu 2, nemá být zvýšení prováděno v následných cyklech. Je-li jednou zvýšena, zůstává dávka 200 mg/m2na den pro prvních 5 dnů každého následujícího cyklu s výjimkou vzniku toxicity. Snížení dávky a ukončení podávání v průběhu monoterapeutické fáze se má provádět podle tabulek 2 a 3. V průběhu léčby má být ve dni 22 (21 dnů po první dávce TMZ) vyšetřen celkový krevní obraz. Dávka má být redukována nebo podávání přípravku ukončeno podle tabulky 3.

• a: Úrovně dávky TMZ jsou uvedeny v tabulce 2.

• b: TMZ se ukončí jestliže:

• výsledkem úrovně dávky -1 (100 mg/m2) je stále neakceptovatelná toxicita

• jestliže se po redukci dávky znovu objeví stejný stupeň 3 nehematologické toxicity (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení).

Dospělí pacienti a děti ve věku 3 let nebo starší s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem:

Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podává perorálně v dávce 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby po dobu 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali chemoterapii, činí zahajovací dávka 150 mg/m2 jedenkrát denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematotoxicity (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Pediatrická populace

• U dětí ve věku 3 let nebo starších se má TMZ používat pouze k léčbě recidivujícího nebo progresivního maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1). Bezpečnost a účinnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Pacienti s poruchou funkce jater či ledvin

Farmakokinetika TMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s lehkou nebo středně těžkou jaterní dysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (třída C podle Childovy klasifikace) ani s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedeným farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaterní dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin kteréhokoli stupně není snižování jeho dávek nutné. Při podávání TMZ těmto nemocným je však nutná zvýšená opatrnost.

Starší pacienti Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19-78 let vyplývá, že clearance TMZ není ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku > 70 let) mají vyšší riziko vzniku neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4). Způsob podání Temodal tvrdé tobolky se podávají nalačno. Tobolky se musejí polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat. Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, nemá být další dávka podána tentýž den.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).

• Těžká myelosuprese (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oportunní infekce a reaktivace infekcí

Během léčby pomocí TMZ byly pozorovány oportunní infekce (jako je pneumonie způsobená

Pneumocystis jirovecii) a reaktivace infekcí (jako jsou HBV, CMV) (viz bod 4.8). Herpetická meningoencefalitida Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených temozolomidem v kombinaci s radioterapií, a to i v případech souběžného podávání steroidů, pozorována herpetická meningoencefalitida (včetně fatálních případů). Pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii

• U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a RT v pilotní studii s prodlouženým harmonogramem 42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP). Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů, kteří dostávají souběžně TMZ a RT po dobu 42 denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie ≤ 1.

Výskyt PCP může být vyšší, když je TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Nicméně všichni pacienti, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienti dostávající steroidy, by měli být pečlivě sledováni pro vznik PCP, bez ohledu na režim. U pacientů užívajících TMZ, zvláště v kombinaci s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního respiračního selhání.

HBV

Byla hlášena hepatitida způsobená reaktivací viru hepatitidy B (HBV), v některých případech vedoucí ke smrti. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií na hepatitidu B (včetně těch s aktivním onemocněním) je nezbytná konzultace s odborníky na onemocnění jater. Během léčby musí být pacienti náležitě monitorováni a vedeni.

Hepatotoxicita

• U pacientů léčených TMZ bylo hlášeno poškození jater, včetně smrtelného selhání jater (viz bod 4.8). Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí. Pokud jsou výsledky abnormální, musí lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu ke smrtelnému selhání jater. U pacientů se 42denním léčebným cyklem se musí testy jaterních funkcí opakovat uprostřed tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat po každém léčebném cyklu. U pacientů s výraznými abnormalitami jaterních funkcí musí lékař vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit několik nebo i více týdnů po poslední léčbě temozolomidem.

Malignity

Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit, včetně myeloidní leukémie (viz bod 4.8).

Antiemetická léčba

Nausea a zvracení jsou velmi často spojené s TMZ. Před nebo po podání TMZ se může podávat antiemetická léčba.

Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi doporučuje během monoterapeutické fáze.

Pacienti s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem

Antiemetika může být třeba podat pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo k

• těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4).

Laboratorní parametry

• U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně dlouhotrvající pancytopenie, která může vést k aplastické anémii, jež v některých případech skončila fatálně. V některých případech souběžná expozice léčivým přípravkům spojených s výskytem aplastické anémie, zahrnující karbamazepin, fenytoin a sulfamethoxazol/trimethoprim, hodnocení komplikuje. Před zahájením podávání léku by

• měly být splněny následující laboratorní parametry: ANC  1,5 x 109/l a počet trombocytů  100 x 109/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22. dni (21 dnů po podání 1. dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech do té doby, dokud není ANC  1,5 x 109/l a počet trombocytů  100 x 109/l. Jestliže v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne ANC na  1,0 x 109/l nebo počet trombocytů na  50 x 109/l, měla by být v následném cyklu dávka o jeden stupeň snížena (viz bod 4.2). Jednotlivé stupně dávky činí 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/m2.

Pediatrická populace

S podáváním TMZ dětem ve věku nižším než 3 roky nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. U starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (ve věku > 70 let)

• U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie a trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost.

Pacientky

Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci k zabránění otěhotnění v průběhu užívání TMZ a po dobu nejméně 6 měsíců od ukončení léčby.

Pacienti mužského pohlaví Muži léčení TMZ mají být upozorněni, aby nejméně 3 měsíce od užití poslední dávky nepočali dítě a aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6). Laktóza Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek

• užívat.

Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl- triazenoimidazolkarboxamidu (MTIC).

Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu Cmax o 33 % a zmenšení plochy pod křivkou koncentrace (AUC) o 9 %.

Protože nelze vyloučit, že změna Cmax může být klinicky významná, neměl by se Temodal podávat současně s jídlem.

Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že nebyla clearance TMZ ovlivněna současným podáním dexamethasonu, prochlorperazinu, fenytoinu, karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H2 receptorů nebo fenobarbitalu. Současné podávání kyseliny valproové bylo spojeno s malým, nicméně statisticky významným poklesem clearance TMZ.

Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus nebo eliminaci jiných léků. Nicméně vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a na plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).

• V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníTěhotenství

Adekvátní údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích u potkanů a králíků, kteří TMZ dostávali v dávce 150 mg/m2, byly prokázány teratogenní a/nebo toxické účinky na plod (viz bod 5.3). Temodal nemá být podáván těhotným ženám. Pokud je přece jen nutno zvážit použití během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod.

Kojení

Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení se proto má po dobu léčby TMZ přerušit.

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci k zabránění otěhotnění v průběhu užívání TMZ a po dobu nejméně 6 měsíců od ukončení léčby. Mužská plodnost TMZ může mít genotoxické účinky. Proto muži léčení temozolomidem mají používat účinnou antikoncepci a mají být poučeni, aby nejméně 3 měsíce od užití poslední dávky nepočali dítě, a naopak se doporučuje, vzhledem k možnosti ireverzibilní neplodnosti po léčbě TMZ, ještě před jejím zahájením konzultovat s lékařem možnost kryokonzervace předem odebraných spermií.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat strojeTMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a ospalosti (viz bod

• 4.8).

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Zkušenosti z klinických hodnocení

• V klinických studiích u pacientů léčených TMZ byly nejčastějšími nežádoucími účinky nauzea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy, únava, křeče a vyrážka. Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena s četností časté; frekvence laboratorních nálezů stupně 3-4 je uvedena za tabulkou 4.

• U pacientů s rekurentním nebo progresivním gliomem byly nauzea (43 %) a zvracení (36 %) obvykle stupně 1 nebo 2 (0-5 epizod zvracení během 24 hodin) a odezněly buď spontánně nebo byly snadno zvládnuty standardní antiemetickou léčbou. Incidence závažné nauzey a zvracení byla 4 %.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a hlášené z post-marketingového užívání TMZ

jsou uvedeny v tabulce 4. Tyto účinky jsou klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Zařazení do skupin četností se provádí podle následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi

vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

• a Zahrnuje faryngitidu, nazofaryngeální faryngitidu, streptokokovou faryngitidu
• b Zahrnuje gastroenteritidu, virovou gastroenteritidu
• c Zahrnuje cushingoid, Cushingův syndrom
• d Zahrnuje neuropatii, periferní neuropatii, polyneuropatii, periferní senzorickou neuropatii, periferní motorickou neuropatii
• e Zahrnuje zrakové postižení, poruchu oka
• f Zahrnuje hluchotu, bilaterální hluchotu, neurosenzorickou hluchotu, unilaterální hluchotu
• g Zahrnuje bolest ucha, ušní diskomfort
• h Zahrnuje bolest břicha, bolest spodní části břicha, bolest horní části břicha, abdominální diskomfort
• i Zahrnuje periferní edém, periferní otok
• j Zahrnuje zvýšené výsledky jaterních funkcí, zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení jaterních enzymů
• k Zahrnuje radiační poškození, radiační poškození kůže † Zahrnují případy s fatálními následky Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Laboratorní výsledky

Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známou toxicitou limitující dávku většiny cytotoxických látek včetně TMZ. Když byly zkombinovány abnormality laboratorních testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, byly pozorovány

• u 8 % pacientů abnormality neutrofilů stupeň 3 nebo stupeň 4, včetně neutropenických případů. Stupeň 3 nebo stupeň 4 abnormalit trombocytů, včetně trombocytopenických případů, byl pozorován

• u 14 % pacientů, kteří dostávali TMZ.

Recidivující nebo progresivní maligní gliom

Laboratorní výsledky

Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientů léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby TMZ vedly v 8 %, resp. 4 %

případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, s nadirem mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 – 2 týdnů. Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšit riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce.

Pohlaví Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinického hodnocení bylo zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru neutrofilů, a 110 žen a 174 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru krevních destiček. U žen bylo ve srovnání s muži

• v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC< 0,5 x 109/l ), 12 % vs 5 %, a trombocytopenií (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen vs 4 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 8 % žen vs 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs 0 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 1 % žen vs 0 % mužů.

Pediatrická populace Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s rekurentním gliomem mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoliv jsou údaje omezené, tolerance u dětí se očekává být podobná jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1 000, a 1 250 mg/m2 (celková dávka za 5denní cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u všech dávek, ale lze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování, když užil dávku 10 000 mg (celková dávka během jednoho 5denního cyklu), nežádoucí účinky hlášené

• v tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a smrt. Byly popsány případy, kdy pacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší než 5 dnů (až 64 dnů) s hlášenými nežádoucími příhodami včetně suprese kostní dřeně s nebo bez rozvoje infekce, v některých případech závažné, dlouhotrvající a vedoucí ke smrti. V případě předávkování je nezbytné hematologické zhodnocení. Podle potřeby by měla být zajištěna podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika - jiné alkylační látky, ATC kód: L01AX03 Mechanismus účinku

Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou konverzí na aktivní monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že cytotoxické účinky MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O6pozici guaninu, s následnou alkylací rovněž na pozici N7. Následně vznikající cytotoxické léze jsou vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovaného zbytku.

Klinická účinnost a bezpečnost Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n=287) nebo RT samotnou (n=286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (75 mg/m2) jednou denně od prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně 49 dnů). Pak následovala monoterapie TMZ (150 200 mg/m2) ve dnech 1-5 každého 28denního cyklu, až v 6 cyklech, začínající 4 týdny po ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali pouze RT. Během RT a souběžné TMZ terapie byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis jirovecii (PCP). TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientům z 282 (57 %) ve větvi dostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ + RT.

Poměr rizika (HR) pro celkové přežívání byl 1,59 (95 % CI pro HR=1,33 1 ,91) s log-rank p  0,0001 ve prospěch TMZ větve. Odhadnutá pravděpodobnost přežívání 2 roky nebo více (26 % vs 10 %) je vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT následované monoterapií TMZ v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem prokázalo statisticky významné zlepšení v celkovém přežívání (overall survival=OS) ve srovnání s RT samotnou (Graf1).

Graf 1 Kaplanovy-Meierovy křivky pro celkové přežívání (ITT populace=intent-to- treat population) Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním statusem (WHO PS=2, n=70), kde celkové přežívání a čas do progrese byly podobné v obou větvích. Zdá se však, že

• u této skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika.

Recidivující nebo progresivní maligní gliom

Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofského výkonnostní status [KPS]  70), u něhož dochází k progresi nebo recidivě po chirurgickém výkonu a RT, vycházela ze dvou klinických studií s perorálním TMZ. V prvním případě šlo o nekomparativní studii

• u 138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o randomizovanou studii kontrolovanou léčivou látkou s TMZ vs prokarbazinem u celkem 225 pacientů (67 % z nich bylo předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích bylo primárním hodnotícím kritériem přežívání bez známek progrese (PFS – progression-free survival), hodnocených na základě zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo na základě zhoršení neurologických funkcí.

• V nekomparativní studii bylo u 19 % pacientů dosaženo 6měsíční PFS, medián přežívání bez známek

progrese byl 2,1 měsíce a medián celkové doby přežívání byl 5,4 měsíce. Objektivní počet terapeutických odpovědí na základě hodnocení MRI dosahoval 8 %.

• V randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů léčených TMZ významně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % vs 8 %; chí-kvadrát p=0,008) s mediánem 2,89, respektive 1,88 měsíce (log rank p=0,0063). Medián přežití byl 7,34 měsíce pro TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p=0,33). Po 6 měsících byl podíl přežívajících pacientů

• v TMZ skupině významně vyšší (60 %) než ve skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát p=0,019).

• U pacientů, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli KPS ≥ 80.

Údaje o době do zhoršení neurologického statusu, jakož i o době do zhoršení výkonnostního statusu (pokles na KPS  70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti prokarbazinu. Medián doby do progrese v těchto hodnotících kritériích byl u TMZ o 0,7 - 2,1 měsíce delší než

• u prokarbazinu (log rank p  0,01 - 0,03).

Recidivující anaplastický astrocytom

• V multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost perorálně podávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním relapsu, bylo zjištěno šestiměsíční PSF u 46 % léčených. Medián PSF činil 5,4 měsíce. Medián celkového přežití činil 14,6 měsíce. Procento odpovědí na léčbu, hodnocené centrálně činilo 35 % (13 % kompletních, 43 % částečných odpovědí) pro populaci intent-to-treat (ITT), n=162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění. Šestiměsíční přežití bez klinické příhody bylo pro populaci intent-to-treat 44 %, přičemž medián přežití bez klinické příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežívání bez známek progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu beze známek progrese velmi dobře korelovaly se zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populace Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s recidivujícím gliomem mozkového kmene nebo recidivujícím astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ se spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku, 3-metyl-(triazen-1yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC se spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin a na metylhydrazin, o kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se, že cytotoxicita MTIC je primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O

6 a N7. Expozice MTIC a AIC je ~ 2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl t1/2 MTIC podobný jako pro TMZ,

• 1,8 hodin.

Absorpce

Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a vrcholné koncentrace dosahuje již za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním podání 14C-značeného TMZ byla průměrná fekální exkrece

14

C v průběhu 7 dnů po podání dávky 0,8 %, což svědčilo o úplné

absorpci. Distribuce v organismu TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 % až 20 %) proto se neočekává, že by interagoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům.

PET studie u lidí a preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle prostupuje hematoencefalickou bariérou a je přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do mozkomíšního moku (CSF) byl potvrzen u jednoho pacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické expozice, což odpovídá údajům u zvířat.

Eliminace z organismu Plazmatický poločas (t1/2) je přibližně 1,8 hodin. Hlavní způsob eliminace

14C je ledvinami. Po perorálním podání se objevuje přibližně 5 až 10 % dávky v nezměněné podobě v moči v průběhu 24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny, 5-aminoimidazol-4-karboxamidu (AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů. Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky. Plazmatická clearance, distribuční objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé. Zvláštní populace

• V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ nezávisí na věku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly plazmatické farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí stejné jako profily u pacientů s normální funkcí jater.

• U dětských pacientů byla AUC větší než u dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD) činila 1 000 mg/m2 na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

• U potkanů a psů byly prováděny studie toxicity s jednotlivým cyklem (5 dnů podávání léku, 23 dnů bez léčby) 3 a 6 cyklů léčby. Primární cíle toxických účinků tvořila kostní dřeň, lymforetikulární systém, testes, gastrointestinální ústrojí a při vyšších dávkách, které byly pro 60 % – 100 % testovaných potkanů a psů letální, docházelo k degeneraci retiny. Většina toxických účinků byla reverzibilní, s výjimkou nežádoucích účinků na mužský reprodukční systém a degeneraci retiny. Nicméně vzhledem k tomu, že dávky podmiňující retinální degeneraci se pohybovaly v rozmezí dávek letálních, a v klinických studiích nebyl žádný srovnatelný účinek pozorován, nepřikládá se tomuto nálezu klinická významnost.

TMZ je embryotoxická, teratogenní a genotoxická alkylační látka. TMZ má toxické účinky větší u potkanů a psů než u člověka, a klinická dávka se blíží minimální letální dávce u potkanů a psů. Za citlivé ukazatele toxicity se považují poklesy počtu leukocytů a trombocytů v závislosti na velikosti

dávky. Ve studii u potkanů, v níž bylo aplikováno šest cyklů terapie, bylo zjištěno několik druhů novotvarů, včetně karcinomu mléčné žlázy, kožního keratoakanthomu a adenomu bazálních buněk, zatímco ve studiích u psů žádné nádorové ani prenádorové změny pozorovány nebyly. Zdá se, že potkani jsou vůči onkogenním účinkům TMZ mimořádně citliví, neboť první tumory se u nich objevují již po třech měsících od zahájení podávání léku. Jde o dobu krátkou dokonce i pro alkylační látky.

Výsledky aberačních testů s chromosomy Ames/salmonella a lymfocytů z lidské periferní krve prokázaly pozitivní mutagenní reakci.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

5 mg tvrdé tobolky Obsah tobolky: laktóza,

koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), kyselina vinná, kyselina stearová.

Tobolka: želatina, oxid titaničitý (E 171), natrium-lauryl-sulfát, žlutý oxid železitý (E 172), indigokarmín (E 132).

Potisk:

šelak,

propylenglykol (E 1520),

čištěná voda, roztok amoniaku, hydroxid draselný, černý oxid železitý (E 172).

20 mg tvrdé tobolky Obsah tobolky: laktóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), kyselina vinná, kyselina stearová.

Tobolka: želatina, oxid titaničitý (E 171), natrium-lauryl-sulfát, žlutý oxid železitý (E 172).

Potisk:

šelak,

propylenglykol (E 1520),

čištěná voda, roztok amoniaku, hydroxid draselný, černý oxid železitý (E 172).

100 mg tvrdé tobolky Obsah tobolky: laktóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), kyselina vinná, kyselina stearová.

Tobolka: želatina, oxid titaničitý (E 171), natrium-lauryl-sulfát, červený oxid železitý (E 172).

Potisk:

šelak,

propylenglykol (E 1520),

čištěná voda, roztok amoniaku, hydroxid draselný, černý oxid železitý (E 172).

140 mg tvrdé tobolky Obsah tobolky: laktóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), kyselina vinná, kyselina stearová.

Tobolka: želatina, oxid titaničitý (E 171), natrium-lauryl-sulfát, indigokarmín (E 132).

Potisk:

šelak,

propylenglykol (E 1520),

čištěná voda, roztok amoniaku, hydroxid draselný, černý oxid železitý (E 172).

180 mg tvrdé tobolky Obsah tobolky: laktóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), kyselina vinná, kyselina stearová.

Tobolka: želatina, oxid titaničitý (E 171), natrium-lauryl-sulfát, žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172).

Potisk:

šelak,

propylenglykol (E 1520),

čištěná voda, roztok amoniaku, hydroxid draselný, černý oxid železitý (E 172).

250 mg tvrdé tobolky Obsah tobolky: laktóza,

koloidní bezvodý oxid křemičitý,

sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), kyselina vinná, kyselina stearová.

Tobolka: želatina, oxid titaničitý (E 171), natrium-lauryl-sulfát.

Potisk:

šelak,

propylenglykol (E 1520),

čištěná voda, roztok amoniaku, hydroxid draselný, černý oxid železitý (E 172).

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti

3 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Sáčky jsou složené z lineárního nízkohustotního polyethylenu (nejvnitřnější vrstva), hliníku a polyethylentereftalátu. Sáček obsahuje 1 tvrdou tobolku a je dodáván v papírové krabičce. Krabička obsahuje 5 nebo 20 tvrdých tobolek, jednotlivě zatavených v sáčcích.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky se nesmí otvírat. Pokud dojde k poškození tobolky, zabraňte kontaktu jejího práškového obsahu s kůží a sliznicemi. Pokud přijde Temodal do styku s kůží nebo sliznicí, je třeba neprodleně a řádně ho smýt mýdlem a vodou.

Pacientům je třeba doporučit, aby uchovávali tobolky mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti letální.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

5 mg tvrdé tobolky

• EU/1/98/096/024
• EU/1/98/096/025

20 mg tvrdé tobolky

• EU/1/98/096/013
• EU/1/98/096/014

100 mg tvrdé tobolky

• EU/1/98/096/015
• EU/1/98/096/016

140 mg tvrdé tobolky

• EU/1/98/096/017
• EU/1/98/096/018

180 mg tvrdé tobolky

• EU/1/98/096/019
• EU/1/98/096/020

250 mg tvrdé tobolky

• EU/1/98/096/021
• EU/1/98/096/022

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. ledna 1999 Datum posledního prodloužení registrace: 17. prosince 2008

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Temodal 2,5 mg/ml prášek pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje temozolomidum 100 mg. Po rekonstituci obsahuje 1 ml infuzního roztoku 2,5 mg temozolomidu. Pomocná látka se známým účinkem: Jedna injekční lahvička obsahuje 55,2 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro infuzní roztok. Bílý prášek.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Temodal je určen k léčbě:

• dospělých pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem souběžně s radioterapií (RT) a následně jako monoterapeutická léčba.

• dětí ve věku od tří let, dospívajících a dospělých pacientů s maligním gliomem, jako je multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom, u nichž se po standardní léčbě projevují recidivy nebo progrese.

• 4.2 Dávkování a způsob podání

Temodal smí být předepisován výhradně lékařem se zkušenostmi s onkologickou léčbou mozkových nádorů.

Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4). Dávkování Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Temodal je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze).

Fáze souběžné léčby

TMZ se podává v dávce 75 mg/m2 denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií (60 Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden by se mělo rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky:

• absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

• počet trombocytů ≥ 100 x 109/l

• všeobecná kritéria toxicity (CTC - common toxicity criteria) nehematologické toxicity ≤ stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nevolnosti a zvracení).

Během léčby se má každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ má být během fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity, jak je uvedeno v tabulce 1.

a: Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní počet neutrofilů  1,5 x 109/l; počet trombocytů  100 x 109/l; CTC nehematologická toxicita  stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení).

Monoterapeutická fáze

Čtyři týdny po ukončené souběžné fázi TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické léčby. Dávka cyklu 1 (monoterapie) je 150 mg/m2 jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny bez léčby. Na začátku cyklu 2 je dávka zvýšena na 200 mg/m2, jestliže CTC nehematologická toxicita pro cyklus 1 je stupeň ≤ 2 (s výjimkou alopecie, nauzey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC) je ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytů je ≥ 100 x 109/l. Jestliže není dávka zvýšena v cyklu 2, nemá být zvýšení prováděno v následných cyklech. Je-li jednou zvýšena, zůstává dávka 200 mg/m2na den pro prvních 5 dnů každého následujícího cyklu s výjimkou vzniku toxicity. Snížení dávky a ukončení podávání v průběhu monoterapeutické fáze se má provádět podle tabulek 2 a 3.

• V průběhu léčby má být ve dni 22 (21 dnů po první dávce TMZ) vyšetřen celkový krevní obraz. Dávka má být redukována nebo podávání přípravku ukončeno podle tabulky 3.

• a: Dávky TMZ jsou uvedeny v tabulce 2.

• b: TMZ se ukončí jestliže:

• výsledkem úrovně dávky -1 (100 mg/m2) je stále neakceptovatelná toxicita

• jestliže se po redukci dávky znovu objeví stejný stupeň 3 nehematologické toxicity (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení).

Dospělí pacienti a děti ve věku 3 let nebo starší s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem: Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podává

• v dávce 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby po dobu

• 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali chemoterapii, činí zahajovací dávka

150 mg/m2 jedenkrát denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematotoxicity (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Pediatrická populace

• U dětí ve věku 3 let nebo starších se má TMZ používat pouze k léčbě recidivujícího nebo progresivního maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1). Bezpečnost a účinnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Pacienti s poruchou funkce jater či ledvin

Farmakokinetika TMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s lehkou nebo středně těžkou jaterní dysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (třída C podle Childovy klasifikace) ani s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedeným

farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaterní dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin kteréhokoli stupně není snižování jeho dávek nutné. Při podávání TMZ těmto nemocným je však nutná zvýšená opatrnost.

Starší pacienti Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19-78 let vyplývá, že clearance TMZ není ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku > 70 let) mají vyšší riziko vzniku neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4). Způsob podání Temodal 2,5 mg/ml prášek pro infuzní roztok musí být podáván pouze intravenózní infuzí. Nesmí se podávat jinými způsoby aplikace, například intratekálně, nitrosvalově nebo do podkoží. Temodal

• 2,5 mg/ml prášek pro infuzní roztok lze podávat stejnou i.v. linkou s injekcí 0,9 % roztoku chloridu sodného. Není kompatibilní s roztoky glukózy. Náležitá dávka přípravku Temodal se má podávat intravenózní infuzí pomocí pumpy během 90 minut.

Stejně jako u jiných podobných chemoterapeutik se doporučuje postupovat opatrně, aby se zabránilo extravazaci. U pacientů, kterým byl podáván Temodal 2,5 mg/ml prášek pro infuzní roztok, byly hlášeny lokální nežádoucí reakce v místě vpichu, většinou mírného stupně a krátkého trvání. Preklinické studie neprokázaly trvalé poškození tkáně (viz body 4.8 a 5.3).

Temodal je také k dispozici v lékové formě tvrdé tobolky (perorální podání). Temodal 2,5 mg/ml prášek pro infuzní roztok podaný intravenózní infuzí během 90 minut je bioekvivalentní lékové formě tvrdé tobolky (viz bod 5.2).

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).

• Těžká myelosuprese (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oportunní infekce a reaktivace infekcí

Během léčby pomocí TMZ byly pozorovány oportunní infekce (jako je pneumonie způsobená

Pneumocystis jirovecii) a reaktivace infekcí (jako jsou HBV, CMV) (viz bod 4.8). Herpetická meningoencefalitida Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených temozolomidem v kombinaci s radioterapií, a to i v případech souběžného podávání steroidů, pozorována herpetická meningoencefalitida (včetně fatálních případů). Pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii

• U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a RT v pilotní studii s prodlouženým harmonogramem 42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP). Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů, kteří dostávají souběžně TMZ a RT po dobu 42 denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie ≤ 1.

Výskyt PCP může být vyšší, když je TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Nicméně všichni pacienti, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienti dostávající steroidy, by měli být pečlivě sledováni pro vznik PCP, bez ohledu na režim. U pacientů užívajících TMZ, zvláště v kombinaci s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního respiračního selhání.

HBV

Byla hlášena hepatitida způsobená reaktivací viru hepatitidy B (HBV), v některých případech vedoucí ke smrti. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií na hepatitidu B (včetně těch s aktivním onemocněním) je nezbytná konzultace s odborníky na onemocnění jater. Během léčby musí být pacienti náležitě monitorováni a vedeni.

Hepatotoxicita

• U pacientů léčených TMZ bylo hlášeno poškození jater, včetně smrtelného selhání jater (viz bod 4.8). Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí. Pokud jsou výsledky abnormální, musí lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu ke smrtelnému selhání jater. U pacientů se 42denním léčebným cyklem se musí testy jaterních funkcí opakovat uprostřed tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat po každém léčebném cyklu. U pacientů s výraznými abnormalitami jaterních funkcí musí lékař vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit

• několik nebo i více týdnů po poslední léčbě temozolomidem.

Malignity

Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit, včetně myeloidní leukémie (viz bod 4.8).

Antiemetická léčba Nausea a zvracení jsou velmi často spojené s TMZ. Před nebo po podání TMZ se může podávat antiemetická léčba.

Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi doporučuje během monoterapeutické fáze. Pacienti s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem Antiemetika může být třeba podat pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo k těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4). Laboratorní parametry

• U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně dlouhotrvající pancytopenie, která může vést k aplastické anémii, jež v některých případech skončila fatálně. V některých případech souběžná expozice léčivým přípravkům spojených s výskytem aplastické anémie, zahrnující karbamazepin, fenytoin a sulfamethoxazol/trimethoprim, hodnocení komplikuje. Před zahájením podávání léku by měly být splněny následující laboratorní parametry: ANC  1,5 x 109/l a počet trombocytů  100 x 109/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22. dni (21 dnů po podání první dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech do té doby, dokud není ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytů  100 x 109/l. Jestliže v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne ANC na  1,0 x 109/l nebo počet trombocytů na  50 x 109/l, měla by být v následném cyklu dávka

• o jeden stupeň snížena (viz bod 4.2). Jednotlivé stupně dávky činí 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/m2.

Pediatrická populace S podáváním TMZ dětem ve věku nižším než 3 roky nejsou dosud žádné klinické zkušenosti.

• U starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1). Starší pacienti (ve věku > 70 let)

• U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie a trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost.

Pacientky Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci k zabránění otěhotnění v průběhu užívání TMZ a po dobu nejméně 6 měsíců od ukončení léčby. Pacienti mužského pohlaví Muži léčení TMZ mají být upozorněni, aby nejméně 3 měsíce od užití poslední dávky nepočali dítě a aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6). Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje 55,2 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 2,8 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. To by měli brát v potaz pacienti dodržující dietu s omezením sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu

absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl- triazenoimidazolkarboxamidu (MTIC).

Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že nebyla clearance TMZ ovlivněna současným podáním dexamethasonu, prochlorperazinu, fenytoinu, karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H2 receptorů nebo fenobarbitalu. Současné podávání kyseliny valproové bylo spojeno s malým, nicméně statisticky významným poklesem clearance TMZ.

Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus nebo eliminaci jiných léků. Nicméně vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a na plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).

• V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích u potkanů a králíků, kteří TMZ dostávali v dávce 150 mg/m2, byly prokázány teratogenní a/nebo toxické účinky na plod (viz bod 5.3). Temodal nemá být podáván těhotným ženám. Pokud je přece jen nutno zvážit použití během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod.

Kojení

Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení se proto má po dobu léčby TMZ přerušit.

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci k zabránění otěhotnění v průběhu užívání TMZ a po dobu nejméně 6 měsíců od ukončení léčby.

Mužská plodnost

TMZ může mít genotoxické účinky. Proto muži léčení temozolomidem mají používat účinnou antikoncepci a mají být poučeni, aby nejméně 3 měsíce od užití poslední dávky nepočali dítě a naopak se doporučuje, vzhledem k možnosti ireverzibilní neplodnosti po léčbě TMZ, ještě před zahájením léčby konzultovat s lékařem možnost kryokonzervace předem odebraných spermií.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

TMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a ospalosti (viz bod 4.8).

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Zkušenosti z klinických hodnocení tvrdých tobolek

• V klinických studiích u pacientů léčených TMZ byly nejčastějšími nežádoucími účinky nauzea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy, únava, křeče a vyrážka. Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena s četností časté; frekvence laboratorních nálezů stupně 3-4 je uvedena za tabulkou 4.

• U pacientů s rekurentním nebo progresivním gliomem byly nauzea (43 %) a zvracení (36 %) obvykle stupně 1 nebo 2 (0-5 epizod zvracení během 24 hodin) a odezněly buď spontánně nebo byly snadno zvládnuty standardní antiemetickou léčbou. Incidence závažné nauzey a zvracení byla 4 %.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a hlášené z post-marketingového užívání TMZ

jsou uvedeny v tabulce 4. Tyto účinky jsou klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Zařazení do skupin četností se provádí podle následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi

vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

a Zahrnuje faryngitidu, nazofaryngeální faryngitidu, streptokokovou faryngitidu b Zahrnuje gastroenteritidu, virovou gastroenteritidu c Zahrnuje cushingoid, Cushingův syndrom d Zahrnuje neuropatii, periferní neuropatii, polyneuropatii, periferní senzorickou neuropatii, periferní motorickou neuropatii e Zahrnuje zrakové postižení, poruchu oka f Zahrnuje hluchotu, bilaterální hluchotu, neurosenzorickou hluchotu, unilaterální hluchotu g Zahrnuje bolest ucha, ušní diskomfort h Zahrnuje bolest břicha, bolest spodní části břicha, bolest horní části břicha, abdominální diskomfort i Zahrnuje periferní edém, periferní otok j Zahrnuje zvýšené výsledky jaterních funkcí, zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení jaterních enzymů k Zahrnuje radiační poškození, radiační poškození kůže † Zahrnují případy s fatálními následky

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Laboratorní výsledky

Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známou toxicitou limitující dávku většiny cytotoxických látek včetně TMZ. Když byly zkombinovány abnormality laboratorních testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, byly pozorovány u 8 % pacientů abnormality neutrofilů stupeň 3 nebo stupeň 4, včetně neutropenických případů. Stupeň 3 nebo stupeň 4 abnormalit trombocytů, včetně trombocytopenických případů, byl pozorován

• u 14 % pacientů, kteří dostávali TMZ.

Recidivující nebo progresivní maligní gliom

Laboratorní výsledky

Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientů léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení podávání TMZ vedly v 8 %, resp. 4 % případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, s nadirem mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 – 2 týdnů. Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšit riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce.

Pohlaví Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinického hodnocení bylo zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru neutrofilů, a 110 žen

a 174 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru krevních destiček. U žen bylo ve srovnání s muži

• v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs5 %, a trombocytopenií (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen vs 4 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 8 % žen vs 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs 0 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 1 % žen vs 0 % mužů.

Pediatrická populace Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s rekurentním gliomem mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoliv jsou údaje omezené, tolerance u dětí se očekává být podobná jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. Zkušenosti z klinických hodnocení lékové formy i.v.

Přípravkem Temodal 2,5 mg/ml prášek pro infuzní roztok se do těla dostává ekvivalentní dávka TMZ jako u odpovídajících tobolek Temodal, se stejnou expozicí jak TMZ, tak účinnému metabolitu MTIC (viz bod 5.2). Nežádoucí účinky, které byly hlášeny ze dvou klinických hodnocení s intravenózní formou (n=35), ale nebyly hlášeny z klinických hodnocení s užíváním tvrdých tobolek, byly reakce

• v místě aplikace infuze: bolest, podráždění, svědění, horkost, otok a erytém a rovněž hematom.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1 000, a 1 250 mg/m2 (celková dávka za 5-denní cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u všech dávek, ale lze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování, když užil dávku 10 000 mg (celková dávka během jednoho 5-denního cyklu), nežádoucí účinky hlášené v tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a smrt. Byly popsány případy, kdy

pacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší než 5 dnů (až 64 dnů) s hlášenými nežádoucími příhodami včetně suprese kostní dřeně s nebo bez rozvoje infekce, v některých případech závažné, dlouhotrvající a vedoucí ke smrti. V případě předávkování je nezbytné hematologické zhodnocení. Podle potřeby by měla být zajištěna podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika - jiné alkylační látky, ATC kód: L01A X03 Mechanismus účinku

Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou konverzí na aktivní monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že cytotoxické účinky MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O

6

pozici guaninu, s následnou alkylací rovněž na pozici N7. Následně vznikající cytotoxické léze jsou vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovaného zbytku.

Klinická účinnost a bezpečnost Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n=287) nebo RT samotnou (n=286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (75 mg/m2) jednou denně od prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně 49 dnů). Pak následovala monoterapie

TMZ (150 – 200 mg/m2) ve dnech 1-5 každého 28-denního cyklu, až v 6 cyklech, začínající 4 týdny po ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali pouze RT. Během RT a souběžné TMZ terapie byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientům z 282 (57 %) ve větvi dostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ + RT.

Poměr rizika (HR) pro celkové přežívání byl 1,59 (95 % CI pro HR=1,33 – 1,91) s log-rank

• p  0,0001 ve prospěch TMZ větve. Odhadnutá pravděpodobnost přežívání 2 roky nebo více (26 % vs

• 10 %) je vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT následované monoterapií TMZ v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem prokázalo statisticky významné zlepšení v celkovém přežívání (overall survival=OS) ve srovnání s RT samotnou (Graf 1).

Graf 1 Kaplanovy-Meierovy křivky pro celkové přežívání (ITT populace=intent-to- treat population) Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním statusem (WHO PS=2, n=70), kde celkové přežívání a čas do progrese byly podobné v obou větvích. Zdá se však, že

• u této skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika.

Recidivující nebo progresivní maligní gliom

Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofského výkonnostní status [KPS]  70), u něhož dochází k progresi nebo recidivě po chirurgickém výkonu a RT, vycházela ze dvou klinických studií s perorálním TMZ. V prvním případě šlo o nekomparativní studii

• u 138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o randomizovanou studii kontrolovanou léčivou látkou s TMZ vs prokarbazinem u celkem 225 pacientů (67 % z nich bylo předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích bylo primárním hodnotícím kritériem přežívání bez známek progrese (PFS – progression-free survival), hodnocených na základě zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo na základě zhoršení neurologických funkcí.

• V nekomparativní studii bylo u 19 % pacientů dosaženo 6měsíční PFS, medián přežívání bez známek progrese byl 2,1 měsíce a medián celkové doby přežívání byl 5,4 měsíce. Objektivní počet terapeutických odpovědí na základě hodnocení MRI dosahoval 8 %.

• V randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů léčených TMZ významně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % vs 8 %; chí-kvadrát p=0,008) s mediánem PFS 2,89, respektive 1,88 měsíce (log rank p=0,0063). Medián přežití byl 7,34 měsíce pro TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p=0,33). Po 6 měsících byl podíl přežívajících pacientů

• v TMZ skupině významně vyšší (60 %) než ve skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát p=0,019).

• U pacientů, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli KPS ≥ 80.

Údaje o době do zhoršení neurologického statusu, jakož i o době do zhoršení výkonnostního statusu (pokles na KPS  70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti prokarbazinu. Medián doby do progrese v těchto hodnotících kritériích byl u TMZ o 0,7 - 2,1 měsíce delší než

• u prokarbazinu (log rank p  0,01 - 0,03).

Recidivující anaplastický astrocytom

• V multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost perorálně podávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním relapsu, bylo zjištěno šestiměsíční PFS u 46 % léčených. Medián PFS činil 5,4 měsíce. Medián celkového přežití činil 14,6 měsíce. Procento odpovědí na léčbu, hodnocené centrálně činilo 35 % (13 % kompletních, 43 % částečných odpovědí) pro populaci intent-to-treat (ITT), n = 162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění. Šestiměsíční přežití bez klinické příhody bylo pro populaci intent-to-treat 44 %, přičemž medián přežití bez klinické příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežívání bez známek progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu beze známek progrese velmi dobře korelovaly se zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s recidivujícím gliomem mozkového kmene nebo recidivujícím astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ se spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku, 3-metyl-(triazen-1yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC se spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin a na metylhydrazin, o kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se, že cytotoxicita MTIC je primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O

6 a N7. Expozice MTIC a AIC je ~ 2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl t1/2 MTIC podobný jako pro TMZ,

• 1,8 hodin.

V otevřeném, dvojitě zkříženém bioekvivalentním klinickém hodnocení farmakokinetiky perorálního a intravenózního TMZ u pacientů s primárními malignitami CNS bylo zjištěno, že je Temodal

• 2,5 mg/ml prášek pro infuzní roztok v dávce 150 mg/m2 aplikované během 90 minut biologicky ekvivalentní tvrdým tobolkám Temodal v Cmax i AUC TMZ a MTIC. Průměrné hodnoty Cmax u TMZ a MTIC byly po 90-minutové intravenózní infuzi 7,4 µg/ml, respektive 320 ng/ml. Průměrné hodnoty AUC (0 → ) u TMZ a MTIC byly 25 µg•h/ml, respektive 1 004 ng•h/ml.

Absorpce

Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a vrcholné koncentrace dosahuje již za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním podání 14C-značeného TMZ byla průměrná fekální exkrece

14

C v průběhu 7 dnů po podání dávky 0,8 %, což svědčilo o úplné absorpci.

Distribuce v organismu TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 % až 20 %) proto se neočekává, že by interagoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům.

PET studie u lidí a preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle překračuje hematoencefalickou bariérou a je přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do mozkomíšního moku (CSF) byl potvrzen u jednoho pacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické expozice, což odpovídá údajům u zvířat.

Eliminace z organismu

14C je ledvinami. Po

Plazmatický poločas (t1/2) je přibližně 1,8 hodin. Hlavní způsob eliminace

perorálním podání se objevuje přibližně 5 až 10 % dávky v nezměněné podobě v moči v průběhu

• 24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny, 5-aminoimidazol-4-karboxamidu (AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů.

Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky. Plazmatická clearance, distribuční objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé.

Zvláštní populace

• V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ nezávisí na věku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly plazmatické farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí stejné jako profily u pacientů s normální funkcí jater.

• U dětských pacientů byla AUC větší než u dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD) činila 1 000 mg/m2 na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

• U potkanů a psů byly prováděny studie toxicity s jednotlivým cyklem (5 dnů podávání léku, 23 dnů bez léčby) 3 a 6 cykly léčby. Primární cíle toxických účinků tvořila kostní dřeň, lymforetikulární systém, testes, gastrointestinální ústrojí a při vyšších dávkách, které byly pro 60 % – 100 % testovaných potkanů a psů letální, docházelo k degeneraci retiny. Většina toxických účinků byla reverzibilní, s výjimkou nežádoucích účinků na mužský reprodukční systém a degeneraci retiny. Nicméně vzhledem k tomu, že dávky podmiňující retinální degeneraci se pohybovaly v rozmezí dávek letálních, a v klinických studiích nebyl žádný srovnatelný účinek pozorován, nepřikládá se tomuto nálezu klinická významnost. TMZ je embryotoxická, teratogenní a genotoxická alkylační látka. TMZ má toxické účinky větší

• u potkanů a psů než u člověka, a klinická dávka se blíží minimální letální dávce u potkanů a psů. Za citlivé ukazatele toxicity se považují poklesy počtu leukocytů a trombocytů v závislosti na velikosti dávky. Ve studii u potkanů, v níž bylo aplikováno šest cyklů terapie, bylo zjištěno několik druhů novotvarů, včetně karcinomu mléčné žlázy, kožního keratoakanthomu a adenomu bazálních buněk, zatímco ve studiích u psů žádné nádorové ani prenádorové změny pozorovány nebyly. Zdá se, že potkani jsou vůči onkogenním účinkům TMZ mimořádně citliví, neboť první tumory se u nich objevují již po třech měsících od zahájení podávání léku. Jde o dobu krátkou dokonce i pro alkylační látky.

Výsledky aberačních testů s chromosomy Ames/salmonella a lymfocytů z lidské periferní krve

prokázaly pozitivní mutagenní reakci.

Intravenózní léková forma vedla k místní iritaci v místě aplikace injekce jak u králíků, tak potkanů. Iritace byla přechodná a nebyla spojena s trvalým poškozením tkáně.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek

mannitol (E421) threonin polysorbát 80 natrium-citrát (pro úpravu pH) koncentrovaná kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)

• 6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

• 6.3 Doba použitelnosti Neotevřená injekční lahvička: 4 roky

Rekonstituovaný roztok: Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci byla prokázána na dobu 14 hodin při teplotě 25°C, včetně doby infuze. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8°C, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Podmínky uchovávání rekonstituovanélo léčivého přípravku viz bod 6.3.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Čirá injekční lahvička ze skla třídy I, uzavřená bromobutylovou gumovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím víčkem broskvové barvy. Injekční lahvička obsahuje 100 mg TMZ.

Temodal 2,5 mg/ml se dodává v balení po jedné injekční lahvičce.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Při zacházení s přípravkem Temodal 2,5 mg/ml prášek po přípravu infuzního roztoku je třeba postupovat opatrně. Je nutné použít rukavice a aseptickou techniku. Pokud přijde Temodal 2,5 mg/ml do styku s kůží nebo sliznicí, je třeba neprodleně a řádně ho smýt mýdlem a vodou.

Obsah jedné injekční lahvičky musí být smísen se 41 ml sterilizované vody pro injekci. Výsledný roztok obsahuje 2,5 mg/ml TMZ. Injekčními lahvičkami se má jemně kroužit a netřepat. Roztok by se měl prohlédnout a neměla by se použít žádná injekční lahvička, která obsahuje viditelné částice. Podle celkové předepsané dávky se z injekční lahvičky vytáhne připravený roztok v objemu až 40 ml, který se přenese do prázdného 250mililitrového infuzního vaku (z PVC nebo polyolefínu). Hadičky pumpy je třeba připojit k vaku, propláchnout je a zakrýt. Temodal 2,5 mg/ml musí být podáván pouze intravenózní infuzí trvající 90 minut. Temodal 2,5 mg/ml prášek pro infuzní roztok lze podávat stejnou i.v. linkou s injekcí 0,9 % roztoku chloridu sodného. Není kompatibilní s roztoky glukózy.

Protože nejsou k dispozici žádné další údaje, nesmí se tento léčivý přípravek kombinovat s jinými léčivými přípravky nebo podávat současně stejnou intravenózní cestou.

Tento léčivý přípravek je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/98/096/023

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. ledna 1999. Datum posledního prodloužení registrace: 17. prosince 2008

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍNázev a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Organon Heist bv Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg Belgie

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

V tištěné příbalové informaci léčivého přípravku musí být uvedeno jméno a adresa výrobce odpovědného za propuštění dotčené šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍLÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP) Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP. Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Temodal 5 mg tvrdé tobolky temozolomidum

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 5 mg.

Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.

5 tvrdých tobolek v sáčcích 20 tvrdých tobolek v sáčcích

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.

Cytotoxický

Tobolky neotvírejte, nedrťte je nebo je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.

Nizozemsko

• EU/1/98/096/024 (5 tvrdých tobolek)

• EU/1/98/096/025 (20 tvrdých tobolek)

Lot

Temodal 5 mg

Temodal 20 mg tvrdé tobolky temozolomidum

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 20 mg.

Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.

5 tvrdých tobolek v sáčcích 20 tvrdých tobolek v sáčcích

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti

Nizozemsko

• EU/1/98/096/013 (5 tvrdých tobolek)

• EU/1/98/096/014 (20 tvrdých tobolek)

Lot

Temodal 20 mg

Temodal 100 mg tvrdé tobolky temozolomidum

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 100 mg.

Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.

5 tvrdých tobolek v sáčcích 20 tvrdých tobolek v sáčcích

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti

Nizozemsko

• EU/1/98/096/015 (5 tvrdých tobolek)

• EU/1/98/096/016 (20 tvrdých tobolek)

Lot

Temodal 100 mg

Temodal 140 mg tvrdé tobolky temozolomidum

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 140 mg.

Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.

5 tvrdých tobolek v sáčcích 20 tvrdých tobolek v sáčcích

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti

Nizozemsko

• EU/1/98/096/017 (5 tvrdých tobolek)

• EU/1/98/096/018 (20 tvrdých tobolek)

Lot

Temodal 140 mg

Temodal 180 mg tvrdé tobolky temozolomidum

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 180 mg.

Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.

5 tvrdých tobolek v sáčcích 20 tvrdých tobolek v sáčcích

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.

Cytotoxický

Tobolky neotvírejte, nedrťte je nebo je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.

EXP

Nizozemsko

• EU/1/98/096/019 (5 tvrdých tobolek)

• EU/1/98/096/020 (20 tvrdých tobolek)

Lot

Temodal 180 mg

Temodal 250 mg tvrdé tobolky temozolomidum

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 250 mg.

Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci

• 5 tvrdých tobolek v sáčcích 20 tvrdých tobolek v sáčcích

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.

Cytotoxický

Tobolky neotvírejte, nedrťte je nebo je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.

EXP

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

• EU/1/98/096/021 (5 tvrdých tobolek)

• EU/1/98/096/022 (20 tvrdých tobolek)

Lot

Temodal 250 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

Temodal 5 mg tobolky temozolomidum Perorální podání

EXP

Lot

1 tobolka

Temodal 20 mg tobolky temozolomidum Perorální podání

EXP

Lot

1 tobolka

Temodal 100 mg tobolky temozolomidum Perorální podání

EXP

Lot

1 tobolka

Temodal 140 mg tobolky temozolomidum Perorální podání

EXP

Lot

1 tobolka

Temodal 180 mg tobolky temozolomidum Perorální podání

EXP

Lot

1 tobolka

Temodal 250 mg tobolky temozolomidum Perorální podání

EXP

Lot

1 tobolka

Pomocné látky: mannitol (E421), threonin, polysorbát 80, natrium-citrát a koncentrovaná kyselina chlorovodíková pro úpravu pH.

Více informací ohledně sodíku je uvedeno v příbalové informaci.

Prášek pro infuzní roztok

• 1 injekční lahvička 100 mg

Pouze pro intravenózní podání.

Pouze pro jednorázové použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Cytotoxický

Zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.

EXP

Po rekonstituci roztok použijte do 14 hodin při 25 °C, včetně doby infuze.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

• EU/1/98/096/023

Lot

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Mannitol (E421), threonin, polysorbát 80, natrium-citrát a koncentrovaná kyselina chlorovodíková.

Více informací ohledně sodíku je uvedeno v příbalové informaci.

Prášek pro infuzní roztok

100 mg

Intravenózní podání, jednorázové použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Cytotoxický

Vyhněte se kontaktu s kůží, očima, nosem.

EXP

Po rekonstituci: 14 hodin při 25 °C, včetně doby infuze.

Likvidace v souladu s místními požadavky.

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

EU/1/98/096/023

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Temodal 5 mg tvrdé tobolky Temodal 20 mg tvrdé tobolky Temodal 100 mg tvrdé tobolky Temodal 140 mg tvrdé tobolky Temodal 180 mg tvrdé tobolky Temodal 250 mg tvrdé tobolky

temozolomidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Temodal a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Temodal užívat
3. Jak se Temodal užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Temodal uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je Temodal a k čemu se používá

Přípravek Temodal obsahuje léčivou látku zvanou temozolomid. Toto léčivo je protinádorová látka. Temodal se používá k léčbě specifických forem mozkových nádorů:

• u dospělých s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem. Temodal se používá nejprve v kombinaci s léčbou ozařováním (souběžná fáze léčby) a následně samostatně (monoterapeutická fáze léčby).
• u dětí ve věku 3 let a starších a u dospělých pacientů s maligním gliomem, jako je multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom. Temodal se u těchto nádorů používá, jestliže se tyto nádory objeví znovu nebo se po standardní léčbě zhorší.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Temodal užívat

Neužívejte Temodal

• jestliže jste alergický(á) na temozolomid nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• jestliže jste prodělali alergickou reakci na dakarbazin (protinádorové léčivo, někdy nazývané DTIC). Známky alergické reakce zahrnují svědění, dušnost nebo sípání, otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla.
• jestliže máte významně snížený počet určitých typů krevních buněk (myelosuprese), jako je počet bílých krvinek a počet krevních destiček. Tyto krevní buňky jsou důležité v boji proti infekci a pro správnou krevní srážlivost. Váš lékař Vám před zahájením léčby zkontroluje krevní obraz, aby se ujistil, že máte dostatečný počet těchto buněk.

Upozornění a opatření Před užitím přípravku Temodal se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou,

• jelikož máte být pečlivě sledován(a), zda se u Vás nevyvíjí závažná forma hrudní infekce (zápal plic vyvolaný Pneumocystis jirovecii - PCP). Jestliže jste nově diagnostikovaný(á) pacient(pacientka) (s multiformním glioblastomem), můžete Temodal užívat po dobu 42 dnů v kombinaci s radioterapií. V tomto případě Vám lékař rovněž předepíše lék, který Vám pomůže předejít tomuto typu zápalu plic (PCP).
• pokud jste někdy měl(a) nebo možná nyní máte infekci způsobenou virem hepatitidy B. To proto, že přípravek Temodal by mohl způsobit, že se hepatitida B znovu aktivuje, což může být v některých případech smrtelné. Pacienti budou před začátkem léčby svým doktorem pečlivě zkontrolováni na příznaky této infekce.
• jestliže před zahájením léčby máte nízký počet červených krvinek (anémie), bílých krvinek nebo krevních destiček, nebo máte problémy s krevní srážlivostí, nebo pokud se tyto poruchy objeví v průběhu léčby. Váš lékař se může rozhodnout snížit dávku, přerušit, ukončit nebo Vaši léčbu změnit. Můžete také potřebovat další způsoby léčby. V některých případech může být nutné léčbu přípravkem Temodal ukončit. V průběhu léčby budou prováděna častá vyšetření krve, aby se sledovaly nežádoucí účinky přípravku Temodal na Vaše krevní buňky.
• jelikož můžete mít malé riziko jiných změn krevních buněk, včetně leukémie.
• jestliže se u Vás objeví pocit na zvracení (nevolnost) a/nebo zvracení, což jsou velmi časté nežádoucí účinky přípravku Temodal (viz bod 4), lékař Vám může předepsat léčivo (antiemetikum), které napomáhá předcházet zvracení. Jestliže zvracíte často před zahájením léčby nebo v průběhu léčby, požádejte svého lékaře o doporučení nejlepší doby pro užití přípravku Temodal, dokud zvracení není pod kontrolou. Pokud se dostaví zvracení po požití dávky léku, neužívejte již tentýž den další dávku.
• jestliže se u Vás objeví horečka nebo příznaky infekce, kontaktujte ihned svého lékaře.
• jestliže je Vám více než 70 let, můžete být náchylnější k infekcím, tvorbě modřin nebo krvácení.
• jestliže máte problémy s játry nebo ledvinami, může být nutné Vaši dávku přípravku Temodal upravit.

Děti a dospívající Nepodávejte tento přípravek dětem mladším 3 let věku, jelikož nebyl u této skupiny hodnocen. O pacientech ve věku 3 let a starších, kteří užívali přípravek Temodal, jsou k dispozici omezené údaje.

Další léčivé přípravky a Temodal Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Těhotenství, kojení a fertilita Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Je to proto, že přípravkem Temodal nesmíte být během těhotenství léčena, pokud to přímo nedoporučí Váš lékař.

Pacientky, které mohou v průběhu užívání přípravku Temodal otěhotnět, musí po dobu léčby a nejméně 6 měsíců po ukočení léčby používat účinnou antikoncepci.

Kojení je nutné po dobu léčby přípravkem Temodal přerušit. Mužská plodnost

Temodal může způsobit trvalou neplodnost. Muži mají během léčby a nejméně po dobu 3 měsíců po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci, aby nepočali dítě. Doporučuje se, aby se před léčbou informovali o možnosti konzervace spermatu.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

• V průběhu léčby přípravkem Temodal se můžete cítit unavený(á) či ospalý(á). V takovém případě neřiďte dopravní prostředek ani neobsluhujte žádné nástroje nebo stroje nebo jízdní kolo, dokud nezjistíte, jak na Vás tento přípravek působí (viz bod 4).

Temodal obsahuje laktózu

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu (druh cukru). Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Temodal obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se Temodal užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Dávkování a doba trvání léčby Vaši dávku přípravku Temodal stanoví Váš lékař. Je to na základě Vaší velikosti (výšky a hmotnosti) a v závislosti na tom, zda se u Vás nádor objevil znovu a zda jste již v minulosti podstoupil(a) chemoterapeutickou léčbu. Můžete dostat i další léky (antiemetika) k užívání před a/nebo po užití přípravku Temodal, které zabraňují nebo potlačují nevolnost a zvracení. Pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem: Jestliže jste nově diagnostikovaný(á) pacient(pacientka), bude léčba probíhat ve dvou fázích:

• nejprve léčba společně s ozařováním (fáze souběžné léčby),
• následovaná léčbou pouze přípravkem Temodal (monoterapeutická fáze léčby).

Během souběžné fáze léčby Váš lékař zahájí léčbu přípravkem Temodal v dávce 75 mg/m2 (obvyklá dávka). Tuto dávku budete užívat každý den po dobu 42 dnů (až 49 dnů) v kombinaci s léčbou ozařováním. Užití dávky přípravku Temodal může být oddáleno nebo užívání přerušeno v závislosti na Vašem krevním obraze a na tom, jak tento přípravek v souběžné fázi léčby snášíte. Jakmile bude léčba ozařováním ukončena, přerušíte léčbu na 4 týdny. To Vašemu tělu umožní, aby se zotavilo. Potom zahájíte monoterapeutickou fázi léčby.

• V průběhu monoterapeutické fáze léčby se dávka a způsob užívání přípravku Temodal budou lišit. Váš lékař stanoví Vaši přesnou dávku. Léčebných období (cyklů) může být až 6. Každé trvá 28 dnů. Vaši novou dávku přípravku Temodal samotného budete užívat jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů („dávkovací dny“) každého cyklu. První dávka bude 150 mg/m2. Poté dalších 23 dnů nebudete přípravek Temodal užívat. To je dohromady 28 dnů léčebného cyklu. Po 28. dni začne další cyklus. Budete opět užívat přípravek Temodal jedenkrát denně po dobu 5 dnů následovaných 23 dny bez přípravku Temodal. Dávka přípravku Temodal se může upravit, její podání oddálit nebo přerušit v závislosti na Vašem krevním obraze a na tom, jak léčivý přípravek v průběhu každého léčebného cyklu snášíte.

Pacienti s nádory, které se objevily znovu nebo se zhoršily (maligní gliom, jako například multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom), užívající pouze Temodal:

Léčebný cyklus s přípravkem Temodal trvá 28 dnů. Budete užívat pouze přípravek Temodal jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů. Tato denní dávka závisí na tom, zda jste předtím užíval(a) chemoterapii.

Jestliže jste předtím nebyl(a) léčen(a) chemoterapií, Vaše první dávka přípravku Temodal bude 200 mg/m2 jedenkrát denně prvních 5 dnů. Jestliže jste byl(a) předtím léčen(a) chemoterapií, Vaše první dávka přípravku Temodal bude 150 mg/m2 jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů. Poté nebudete dalších 23 dnů přípravek Temodal užívat. To je dohromady 28 dní léčebného cyklu.

Po 28. dni začne další cyklus. Budete opět užívat přípravek Temodal jedenkrát denně po dobu 5 dnů, s následujícími 23 dny bez přípravku Temodal.

Před každým novým léčebným cyklem bude Vaše krev vyšetřena, aby se zjistilo, zda nemá být dávka přípravku Temodal upravena. Podle výsledků krevních zkoušek může Váš lékař pro následující cyklus Vaši dávku upravit.

Jak se přípravek Temodal užívá

• Užívejte předepsanou dávku přípravku Temodal jedenkrát denně, nejlépe každý den ve stejnou dobu.

Tobolky užívejte nalačno; například nejméně jednu hodinu před plánovanou snídaní. Tobolku(tobolky) polykejte celou(celé) a zapijte sklenicí vody. Tobolky neotvírejte, nedrťte nebo nekousejte. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu prášku s kůží, očima nebo nosem. Pokud se vám omylem nějaký dostane do očí nebo nosu, opláchněte oblast vodou.

Podle Vaší předepsané dávky můžete užívat více než jednu tobolku naráz, případně tobolky s různými silami (obsah léčivé látky, v mg). Barva víčka tobolky je odlišná pro každou sílu (viz tabulka níže).

Měl(a) byste se ubezpečit, že plně rozumíte a pamatujete si následující:

• kolik tobolek potřebujete každý dávkovací den užívat. Požádejte svého lékaře či lékárníka, aby Vám rozepsal počet tobolek (včetně barvy).

• které dny jsou Vaše dávkovací dny. Ujistěte se se svým lékařem pokaždé, když začínáte nový cyklus, jak je upraveno dávkování, protože může být jiné než v minulém cyklu.

• Vždy užívejte Temodal přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), porad’te se se svým lékařem nebo lékárníkem. Chyba při užívání tohoto přípravku může mít závažné důsledky pro Vaše zdraví.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Temodal, než jste měl(a) Pokud omylem užijete vyšší než doporučený počet tobolek přípravku Temodal, okamžitě kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru.

Jestliže jste zapomněl(a) užít Temodal

• Užijte zapomenutou dávku co nejdříve tentýž den. Pokud jste zmeškal(a) celý den, poraďte se se svým lékařem. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku, pokud Vám to lékař neurčí.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Neprodleně kontaktujte svého lékaře, jestliže se u Vás objeví kterýkoli z následujících příznaků:

• závažná alergická (hypersenzitivní) reakce (kopřivka, sípaní nebo jiné dýchací potíže),
• nekontrolované krvácení,
• záchvaty (křeče),
• horečka,
• zimnice,
• silná neustupující bolest hlavy.

Podávání přípravku Temodal může způsobit snížení počtu některých typů krvinek. To může vést ke zvýšenému vzniku podlitin nebo krvácení, anémii (chudokrevnosti, tj. sníženému počtu červených krvinek), horečce a snížené odolnosti vůči infekcím. Toto snížení počtu krvinek je obvykle krátkodobé. V některých případech ale může být dlouhotrvající a může vést k velmi závažné formě anémie (aplastická anémie). Váš lékař zajistí pravidelné vyšetřování Vaší krve, aby se zjistily jakékoli změny, a rozhodne o tom, zda je nutná specifická léčba. V některých případech může být nutné snížit dávky přípravku Temodal nebo ukončit jeho podávání.

Níže je uveden seznam dalších hlášených nežádoucích účinků: Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob):

• ztráta chuti k jídlu, obtížné vyjadřování, bolest hlavy

• zvracení, pocit na zvracení, průjem, zácpa

• vyrážka, vypadávání vlasů

• únava Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob):

• infekce, infekce v ústech

• snížení počtu určitého typu krevních buněk (neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie)

• alergická reakce

• zvýšení hladiny cukru v krvi

• porucha paměti, deprese, úzkost, zmatenost, neschopnost usnout nebo spát

• poruchy koordinace a rovnováhy

• problémy se soustředěním, změna duševního stavu nebo bdělosti, zapomětlivost

• závrať, poruchy čití, brnění, třes, neobvyklá chuť

• částečná ztráta zraku, porucha zraku, dvojité vidění, bolest očí

• hluchota, zvonění v uších, bolest ucha

• krevní sraženina v plicích nebo nohách, vysoký krevní tlak

• pneumonie (zápal plic), dušnost, bronchitida (zánět průdušek), kašel, zánět vedlejších nosních dutin

• bolest břicha, žaludeční nevolnost/pálení žáhy, potíže s polykáním

• suchá kůže, svědění

• poškození svalu, svalová slabost, bolest a pobolívání svalu

• bolestivé klouby, bolest zad

• časté močení, potíže se zadržováním moči

• horečka, příznaky podobné chřipce, bolest, celkový pocit nemoci, nachlazení nebo chřipka

• zadržování tekutin, otok nohou

• zvýšení hladin jaterních enzymů

• snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmnotnosti

• poškození ozářením Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob):

• infekce mozku (herpetická meningoencefalitida) včetně případů vedoucích k úmrtí

• infekce rány

• nové nebo reaktivované (obnovené) infekce cytomegalovirem

• reaktivace (obnovení) infekce virem hepatitidy B (žloutenka typu B)

• druhotně vzniklá rakovina včetně leukemie

• snížení počtu určitého typu krevních buněk (pancytopenie, anemie, leukopenie)

• červené skvrny pod kůží

• diabetes insipidus (příznaky zahrnují nadměrné močení a pocit žízně), nízká hladina draslíku v krvi

• změny nálad, halucinace

• částečné ochrnutí, změna čichu

• porucha sluchu, zánět středního ucha

• palpitace (bušení srdce), návaly horka

• vzedmuté břicho, potíže s kontrolou vyprazdňování střev, hemoroidy, sucho v ústech

• hepatitida (zánět jater) a poškození jater (včetně selhání jater vedoucího k úmrtí), cholestáza (městnání žluči), zvýšení hladin bilirubinu

• puchýřky na těle nebo v ústech, olupování kůže, kožní výsev, bolestivé zčervenání kůže, závažná vyrážka s otokem kůže (včetně dlaní a chodidel)

• zvýšená citlivost na sluneční záření, urtikárie (kopřivka), zvýšené pocení, změna barvy kůže

• potíže s močením

• poševní krvácení, podráždění pochvy, vynechání menstruace nebo silné menstruační krvácení, bolest prsou, sexuální impotence

• třesavka, otok obličeje, změna barvy jazyka, žízeň, potíže se zuby

• suché oči

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

• v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak Temodal uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na sáčku a krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Pokud zjistíte změny ve vzhledu tobolek, oznamte to lékárníkovi. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co Temodal obsahuje

Léčivou látkou je temozolomidum. Temodal 5 mg tvrdé tobolky: Jedna tobolka obsahuje temozolomidum 5 mg. Temodal 20 mg tvrdé tobolky: Jedna tobolka obsahuje temozolomidum 20 mg. Temodal 100 mg tvrdé tobolky: Jedna tobolka obsahuje temozolomidum 100 mg. Temodal 140 mg tvrdé tobolky: Jedna tobolka obsahuje temozolomidum 140 mg.

Temodal 180 mg tvrdé tobolky: Jedna tobolka obsahuje temozolomidum 180 mg. Temodal 250 mg tvrdé tobolky: Jedna tobolka obsahuje temozolomidum 250 mg.

Pomocnými látkami jsou: obsah tobolky: laktóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), kyselina vinná, kyselina stearová (viz bod 2 "Temodal obsahuje laktózu"). tobolka: Temodal 5 mg tvrdé tobolky: želatina, oxid titaničitý (E 171), natrium-lauryl-sulfát, žlutý oxid železitý (E 172), indigokarmín (E 132). Temodal 20 mg tvrdé tobolky: želatina, oxid titaničitý (E 171), natrium-lauryl-sulfát, žlutý oxid železitý (E 172). Temodal 100 mg tvrdé tobolky: želatina, oxid titaničitý (E 171), natrium-lauryl-sulfát, červený oxid železitý (E 172). Temodal 140 mg tvrdé tobolky: želatina, oxid titaničitý (E 171), natrium-lauryl-sulfát, indigokarmín (E 132). Temodal 180 mg tvrdé tobolky: želatina, oxid titaničitý (E 171), natrium-lauryl-sulfát, žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172). Temodal 250 mg tvrdé tobolky: želatina, oxid titaničitý (E 171), natrium-lauryl-sulfát. inkoustový potisk: šelak, propylenglykol (E 1520), čištěná voda, roztok amoniaku, hydroxid draselný a černý oxid železitý (E 172).

Jak Temodal vypadá a co obsahuje toto balení

Temodal 5 mg tvrdé tobolky mají neprůhledné bílé tělo, neprůhledné zelené víčko a jsou potištěny černým inkoustem. Na víčku je natištěno „TEMODAL“. Na těle tobolky je vytištěn nápis „5 mg“, logo Schering-Plough a dva pruhy.

Temodal 20 mg tvrdé tobolky mají neprůhledné bílé tělo, neprůhledné žluté víčko a jsou potištěny černým inkoustem. Na víčku je natištěno „TEMODAL“. Na těle tobolky je vytištěn nápis „20 mg“, logo Schering-Plough a dva pruhy.

Temodal 100 mg tvrdé tobolky mají neprůhledné bílé tělo, neprůhledné růžové víčko a jsou potištěny černým inkoustem. Na víčku je natištěno „TEMODAL“. Na těle tobolky je vytištěn nápis „100 mg“, logo Schering-Plough a dva pruhy.

Temodal 140 mg tvrdé tobolky mají neprůhledné bílé tělo, modré víčko a jsou potištěny černým inkoustem. Na víčku je natištěno „TEMODAL“. Na těle tobolky je vytištěn nápis „140 mg“, logo Schering-Plough a dva pruhy. Temodal 180 mg tvrdé tobolky mají neprůhledné bílé tělo, neprůhledné oranžové víčko a jsou potištěny černým inkoustem. Na víčku je natištěno „TEMODAL“. Na těle tobolky je vytištěn nápis „180 mg“, logo Schering-Plough a dva pruhy. Temodal 250 mg tvrdé tobolky mají neprůhledné bílé tělo a víčko a jsou potištěny černým inkoustem. Na víčku je natištěno „TEMODAL“. Na těle tobolky je vytištěn nápis „250 mg“, logo ScheringPlough a dva pruhy. Tvrdé tobolky pro perorální podání jsou jednotlivě uzavřené v sáčcích a vydávané v krabičkách obsahujících 5 nebo 20 tvrdých tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

Výrobce

Organon Heist bv Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg Belgie

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien

MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780 247 [email protected]

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg

MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 277 050 000 [email protected]

Danmark

MSD Danmark ApS Tlf.: +45 4482 4000 [email protected]

Deutschland

MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 [email protected]

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 [email protected]

Eλλάδα MSD Α.Φ.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 [email protected]

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 [email protected]

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) [email protected]

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) [email protected]

Norge

MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected]

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]

Polska

MSD Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected]

France

MSD France Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: +385 1 6611 333 [email protected]

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda Tel.: +351 21 4465700 [email protected]

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel.: +40 21 529 29 00 [email protected]

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 520 4201 [email protected]

Ísland

Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Ιtalia

MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) [email protected]

Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) [email protected]

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: +371 67025300 [email protected]

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 [email protected]

Suomi/Finland

MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 [email protected]

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Příbalová informace: informace pro uživatele Temodal 2,5 mg/ml prášek pro infuzní roztok

temozolomidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Temodal a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Temodal používat

3. Jak se Temodal používá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak Temodal uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je Temodal a k čemu se používá

Přípravek Temodal obsahuje léčivou látku zvanou temozolomid. Toto léčivo je protinádorová látka. Temodal se používá k léčbě specifických forem mozkových nádorů:

• u dospělých s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem. Temodal se používá nejprve v kombinaci s léčbou ozařováním (souběžná fáze léčby) a následně samostatně (monoterapeutická fáze léčby).
• u dětí ve věku 3 let a starších a u dospělých pacientů s maligním gliomem, jako je multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom. Temodal se u těchto nádorů používá, jestliže se tyto nádory objeví znovu nebo se po standardní léčbě zhorší.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Temodal používat

Nepoužívejte Temodal

• jestliže jste alergický(á) na temozolomid nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• jestliže jste prodělali alergickou reakci na dakarbazin (protinádorové léčivo, někdy nazývané DTIC). Známky alergické reakce zahrnují svědění, dušnost nebo sípání, otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla.
• jestliže máte významně snížený počet určitých typů krevních buněk (myelosuprese), jako je počet bílých krvinek a počet krevních destiček. Tyto krevní buňky jsou důležité v boji proti infekci a pro správnou krevní srážlivost. Váš lékař Vám před zahájením léčby zkontroluje krevní obraz, aby se ujistil, že máte dostatečný počet těchto buněk.

Upozornění a opatření Před použitím přípravku Temodal se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou,

• jelikož máte být pečlivě sledován(a), zda se u Vás nevyvíjí závažná forma hrudní infekce (zápal plic vyvolaný Pneumocystis jirovecii – PCP). Jestliže jste nově diagnostikovaný(á) pacient(pacientka) (s multiformním glioblastomem), můžete Temodal dostávat po dobu 42 dnů v kombinaci s radioterapií. V tomto případě Vám lékař rovněž předepíše lék, který Vám pomůže předejít tomuto typu zápalu plic (PCP).

• pokud jste někdy měl(a) nebo možná nyní máte infekci způsobenou virem hepatitidy B. To proto, že přípravek Temodal by mohl způsobit, že se hepatitida B znovu aktivuje, což může být

• v některých případech smrtelné. Pacienti budou před začátkem léčby svým doktorem pečlivě zkontrolováni na příznaky této infekce.

• jestliže před zahájením léčby máte nízký počet červených krvinek (anémie), bílých krvinek nebo krevních destiček nebo máte problémy s krevní srážlivostí, nebo pokud se tyto poruchy objeví v průběhu léčby. Váš lékař se může rozhodnout snížit dávku, přerušit, ukončit nebo Vaši léčbu změnit. Můžete také potřebovat další způsoby léčby. V některých případech může být nutné léčbu přípravkem Temodal ukončit. V průběhu léčby budou prováděna častá vyšetření krve, aby se sledovaly nežádoucí účinky přípravku Temodal na Vaše krevní buňky.

• jelikož můžete mít malé riziko jiných změn krevních buněk, včetně leukémie.

• jestliže se u Vás objeví pocit na zvracení (nevolnost) a/nebo zvracení, což jsou velmi časté nežádoucí účinky přípravku Temodal (viz bod 4), lékař Vám může předepsat léčivo (antiemetikum), které napomáhá předcházet zvracení.

• jestliže se u Vás objeví horečka nebo příznaky infekce, kontaktujte ihned svého lékaře.

• jestliže je Vám více než 70 let, můžete být náchylnější k infekcím, tvorbě modřin nebo krvácení.

• jestliže máte problémy s játry nebo ledvinami, může být nutné Vaši dávku přípravku Temodal upravit.

Děti a dospívající Nepodávejte tento přípravek dětem mladším 3 let věku, jelikož nebyl u této skupiny hodnocen. O pacientech ve věku 3 let a starších, kteří používali přípravek Temodal, jsou k dispozici omezené údaje.

Další léčivé přípravky a Temodal Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Těhotenství, kojení a fertilita Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat. Je to proto, že přípravkem Temodal nesmíte být během těhotenství léčena, pokud to přímo nedoporučí Váš lékař. Pacientky, které mohou v průběhu užívání přípraku Temodal otěhotnět, musí po dobu léčby a nejméně

• 6 měsíců po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci. Kojení je nutné po dobu léčby přípravkem Temodal přerušit.

Mužská plodnost

Temodal může způsobit trvalou neplodnost. Muži mají během léčby a nejméně po dobu 3 měsíců po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci, aby nepočali dítě. Doporučuje se, aby se informovali o možnosti konzervace spermatu před léčbou.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

• V průběhu léčby přípravkem Temodal se můžete cítit unavený(á) či ospalý(á). V takovém případě neřiďte dopravní prostředek ani neobsluhujte žádné nástroje nebo stroje nebo jízdní kolo, dokud nezjistíte, jak na Vás tento přípravek působí (viz bod 4).

Temodal obsahuje sodík

Tento přípravek obsahuje 55,2 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) v jedné injekční lahvičce. To odpovídá 2,8 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.

3. Jak se Temodal používá

• Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Vaši dávku přípravku Temodal stanoví Váš lékař. Je to na základě Vaší velikosti (výšky a hmotnosti) a v závislosti na tom, zda se u Vás nádor objevil znovu a zda jste již v minulosti podstoupil(a) chemoterapeutickou léčbu. Můžete dostat i další léky (antiemetika) k užívání před a/nebo po použití přípravku Temodal, které zabraňují nebo potlačují nevolnost a zvracení.

Pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem: Jestliže jste nově diagnostikovaný(á) pacient(pacientka), bude léčba probíhat ve dvou fázích:

• nejprve léčba společně s ozařováním (fáze souběžné léčby),
• následovaná léčbou pouze přípravkem Temodal (monoterapeutická fáze léčby).

Během souběžné fáze léčby Váš lékař zahájí léčbu přípravkem Temodal v dávce 75 mg/m2 (obvyklá dávka). Tuto dávku budete dostávat každý den po dobu 42 dnů (až 49 dnů) v kombinaci s léčbou ozařováním. Užití dávky přípravku Temodal může být oddáleno nebo používání přerušeno v závislosti na Vašem krevním obraze a na tom, jak tento přípravek v souběžné fázi léčby snášíte. Jakmile bude léčba ozařováním ukončena, přerušíte léčbu na 4 týdny. To Vašemu tělu umožní, aby se zotavilo. Poté zahájíte monoterapeutickou fázi léčby.

• V průběhu monoterapeutické fáze léčby se dávka a způsob používání přípravku Temodal budou lišit. Váš lékař stanoví Vaši přesnou dávku. Léčebných období (cyklů) může být až 6. Každé trvá 28 dnů. Vaši novou dávku samotného přípravku Temodal budete dostávat jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů („dávkovací dny“) každého cyklu. První dávka bude 150 mg/m2. Poté dalších 23 dnů nebudete přípravek Temodal používat. To je dohromady 28 dnů léčebného cyklu. Po 28. dni začne další cyklus. Budete opět dostávat přípravek Temodal jedenkrát denně po dobu 5 dnů následovaných 23 dny bez přípravku Temodal. Dávka přípravku Temodal se může upravit, její podání oddálit nebo přerušit v závislosti na Vašem krevním obraze a na tom, jak léčivý přípravek v průběhu každého léčebného cyklu snášíte.

Pacienti s nádory, které se objevily znovu nebo se zhoršily (maligní gliom, jako například multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom), používající pouze Temodal:

Léčebný cyklus s přípravkem Temodal trvá 28 dnů. Budete dostávat pouze přípravek Temodal jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů. Tato denní dávka závisí na tom, zda jste předtím užíval(a) chemoterapii. Jestliže jste předtím nebyl(a) léčen(a) chemoterapií, Vaše první dávka přípravku Temodal bude 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů. Jestliže jste byl(a) předtím léčen(a) chemoterapií, Vaše první dávka přípravku Temodal bude 150 mg/m2 jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů. Poté nebudete dalších 23 dnů přípravek Temodal používat. To je dohromady 28 dní léčebného cyklu. Po 28. dni začne další cyklus. Budete opět dostávat přípravek Temodal jedenkrát denně po dobu pěti dnů s následujícími 23 dny bez přípravku Temodal. Před každým novým léčebným cyklem bude Vaše krev vyšetřena, aby se zjistilo, zda nemá být dávka přípravku Temodal upravena. Podle výsledku krevních testů může Váš lékař pro následující cyklus Vaši dávku upravit. Jak se přípravek Temodal podává Temodal Vám bude podán Vaším lékařem ve formě žilní infuze (intravenózní infuze), která trvá přibližně 90 minut. Jiné místo infuze vyjma žíly není přijatelné.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Temodal, než jste měl(a) Protože Vám tento lék podávají odborní zdravotničtí pracovníci, není pravděpodobné, že by Vám podávali více přípravku Temodal, než by měli. Pokud však k tomu dojde, lékař nebo zdravotní sestra Vás budou léčit, jak bude třeba.

• Máte-li jakékoli další otázky, týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Neprodleně kontaktujte svého lékaře, jestliže se u Vás objeví kterýkoli z následujících příznaků:

• závažná alergická (hypersenzitivní) reakce (kopřivka, sípaní nebo jiné dýchací potíže),
• nekontrolované krvácení,
• záchvaty (křeče),
• horečka,
• zimnice,
• silná neustupující bolest hlavy.

Podávání přípravku Temodal může způsobit snížení počtu některých typů krvinek. To může vést ke zvýšenému vzniku podlitin nebo krvácení, anémii (chudokrevnosti, tj. sníženému počtu červených krvinek), horečce a snížené odolnosti vůči infekcím. Toto snížení počtu krvinek je obvykle krátkodobé. V některých případech ale může být dlouhotrvající a může vést k velmi závažné formě anémie (aplastická anémie). Váš lékař zajistí pravidelné vyšetřování Vaší krve, aby se zjistily jakékoli změny, a rozhodne o tom, zda je nutná specifická léčba. V některých případech může být nutné snížit dávky přípravku Temodal nebo ukončit jeho podávání.

Níže je uveden seznam dalších hlášených nežádoucích účinků: Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob):

• ztráta chuti k jídlu, obtížné vyjadřování, bolest hlavy

• zvracení, pocit na zvracení, průjem, zácpa

• vyrážka, vypadávání vlasů

• únava Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob):

• infekce, infekce v ústech

• snížení počtu určitého typu krevních buněk (neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie)

• alergická reakce

• zvýšení hladiny cukru v krvi

• porucha paměti, deprese, úzkost, zmatenost, neschopnost usnout nebo spát

• poruchy koordinace a rovnováhy

• problémy se soustředěním, změna duševního stavu nebo bdělosti, zapomětlivost

• závrať, poruchy čití, brnění, třes, neobvyklá chuť

• částečná ztráta zraku, porucha zraku, dvojité vidění, bolest očí

• hluchota, zvonění v uších, bolest ucha

• krevní sraženina v plicích nebo nohách, vysoký krevní tlak

• pneumonie (zápal plic), dušnost, bronchitida (zánět průdušek), kašel, zánět vedlejších nosních dutin

• bolest břicha, žaludeční nevolnost/pálení žáhy, potíže s polykáním

• suchá kůže, svědění

• poškození svalu, svalová slabost, bolest a pobolívání svalu

• bolestivé klouby, bolest zad

• časté močení, potíže se zadržováním moči

• horečka, příznaky podobné chřipce, bolest, celkový pocit nemoci, nachlazení nebo chřipka

• zadržování tekutin, otok nohou

• zvýšení hladin jaterních enzymů

• snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmnotnosti

• poškození ozářením Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob):

• infekce mozku (herpetická meningoencefalitida) včetně případů vedoucích k úmrtí

• infekce rány

• nové nebo reaktivované (obnovené) infekce cytomegalovirem

• reaktivace (obnovení) infekce virem hepatitidy B (žloutenka typu B)

• druhotně vzniklá rakovina včetně leukemie

• snížení počtu určitého typu krevních buněk (pancytopenie, anemie, leukopenie)

• červené skvrny pod kůží

• diabetes insipidus (příznaky zahrnují nadměrné močení a pocit žízně), nízká hladina draslíku v krvi

• změny nálad, halucinace

• částečné ochrnutí, změna čichu

• porucha sluchu, zánět středního ucha

• palpitace (bušení srdce), návaly horka

• vzedmuté břicho, potíže s kontrolou vyprazdňování střev, hemoroidy, sucho v ústech

• hepatitida (zánět jater) a poškození jater (včetně selhání jater vedoucího k úmrtí), cholestáza (městnání žluči), zvýšení hladin bilirubinu

• puchýřky na těle nebo v ústech, olupování kůže, kožní výsev, bolestivé zčervenání kůže, závažná vyrážka s otokem kůže (včetně dlaní a chodidel)

• zvýšená citlivost na sluneční záření, urtikárie (kopřivka), zvýšené pocení, změna barvy kůže

• potíže s močením

• poševní krvácení, podráždění pochvy, vynechání menstruace nebo silné menstruační krvácení, bolest prsou, sexuální impotence

• třesavka, otok obličeje, změna barvy jazyka, žízeň, potíže se zuby

• suché oči

Temodal prášek pro infuzní roztok Kromě výše uvedených nežádoucích účinků se může po použití přípravku Temodal prášek pro infuzní roztok také objevit: bolest, podráždění, svědění, zteplání, otok nebo zarudnutí v místě podání injekce, a také modřina (hematom).

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

• v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak Temodal uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 – 8 °C).

Jakmile je přípravek připraven k infuzi (rekonstituován/rozpuštěn), lze roztok uchovávat při pokojové teplotě (25 °C) po dobu až 14 hodin, včetně doby infuze.

Připravený roztok by se neměl používat, jestliže má změněnou barvu nebo obsahuje částice. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co Temodal obsahuje

Léčivou látkou je temozolomidum. Jedna injekční lahvička obsahuje temozolomidum 100 mg. Po rekonstituci/rozpuštění obsahuje 1 ml infuzního roztoku 2,5 mg temozolomidu.

Pomocnými látkami jsou mannitol (E421), threonin, polysorbát 80, natrium-citrát (pro úpravu pH) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH) (viz bod 2).

Jak Temodal vypadá a co obsahuje toto balení

Prášek pro infuzní roztok je bílé barvy. Temodal je dostupný ve skleněné injekční lahvičce s butylovou gumovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s odstranitelným krytem. Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku se 100 mg temozolomidu.

Držitel rozhodnutí o registraci

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

Výrobce

Organon Heist bv Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg Belgie

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien

MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 [email protected]

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 277 050 000 [email protected]

Danmark

MSD Danmark ApS Tlf.: +45 4482 4000 [email protected]

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780 247 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg

MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 [email protected]

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) [email protected]

Deutschland

MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 [email protected]

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 [email protected]

Eλλάδα MSD Α.Φ.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 [email protected]

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]

France

MSD France Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: +385 1 6611 333 [email protected]

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) [email protected]

Norge

MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected]

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]

Polska

MSD Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected]

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda Tel.: +351 21 4465700 [email protected]

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel.: +40 21 529 29 00 [email protected]

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 520 4201 [email protected]

Ísland

Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 [email protected]

Ιtalia

MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) [email protected]

Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) [email protected]

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: +371 67025300 [email protected]

Suomi/Finland

MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 [email protected]

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Při zacházení s přípravkem Temodal 2,5 mg/ml prášek po přípravu infuzního roztoku je třeba postupovat opatrně. Je nutné použít rukavice a aseptickou techniku. Pokud přijde Temodal 2,5 mg/ml do styku s kůží nebo sliznicí, je třeba neprodleně a řádně ho smýt mýdlem a vodou.

Obsah jedné injekční lahvičky musí být smísen se 41 ml sterilizované vody pro injekci. Výsledný roztok bude obsahovat 2,5 mg/ml TMZ. Injekčními lahvičkami se má jemně kroužit a netřepat. Roztok by se měl prohlédnout a neměla by se použít žádná injekční lahvička, která obsahuje viditelné částice. Rekonstituovaný přípravek se musí použít do 14 hodin, včetně doby infuze.

Podle celkové předepsané dávky můžete z injekční lahvičky vytáhnout rekonstituovaný roztok v objemu až 40 ml, který přenesete do prázdného 250mililitrového infuzního vaku (z PVC nebo polyolefínu). Hadičky pumpy je třeba připojit k vaku, propláchnout je a zakrýt. Temodal 2,5 mg/ml musí být podáván pouze intravenózní infuzí trvající 90 minut.

Temodal 2,5 mg/ml prášek pro infuzní roztok lze podávat stejnou i.v. linkou s injekcí 0,9 % roztoku chloridu sodného. Není kompatibilní s roztoky glukózy.

Protože nejsou k dispozici žádné další studie, nesmí se tento léčivý přípravek kombinovat s jinými léčivými přípravky nebo podávat současně stejnou intravenózní cestou.

Tento léčivý přípravek je určen pouze pro jednorázové použití. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.