Načítání…
Načítání…
Jedna potahovaná tableta obsahuje 245 mg tenofovir-disoproxilu (jako tenofovir-disoproxilmaleinátu).
Pomocná látka se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 155 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Světle modré, kulaté, bikonvexní, potahované tablety o průměru 12,20 ± 0,20 mm, na jedné straně je vyraženo „TN245“ a na druhé „M“.
HIV-1 infekce Potahované tablety tenofovir-disoproxilu 245 mg jsou indikovány, v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky, k léčbě dospělých, infikovaných HIV-1.
U dospělých je důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u HIV-1 infekce založen na výsledcích jedné studie s dosud neléčenými pacienty, včetně pacientů s velkou virovou náloží (> 100 000 kopií/ml) a studiích, kdy byl tenofovir-disoproxil přidáván k stabilní původní terapii (hlavně terapii trojkombinací) u pacientů již léčených antiretrovirotiky, u kterých došlo k časnému virologickému selhání (< 10 000 kopií/ml, s většinou pacientů, kteří měli < 5 000 kopií/ml).
Potahované tablety tenofovir-disoproxilu 245 mg jsou také indikovány k léčbě dospívajících infikovaných HIV-1 s rezistencí k NRTI nebo toxicitami, které zabraňují použití látek první volby, ve věku 12 až < 18 let.
Rozhodnutí o použití tenofovir-disoproxilu k léčbě pacientů s HIV-1 infekcí již léčených antiretrovirotiky je nutné založit na testování virové rezistence a/nebo anamnéze léčby jednotlivých pacientů.
Hepatitida B Potahované tablety tenofovir-disoproxil 245 mg jsou indikovány k léčbě chronické hepatitidy B u dospělých:
Potahované tablety tenofovir-disoproxilu 245 mg jsou indikovány k léčbě chronické hepatitidy B u dospívajících ve věku 12 až < 18 let:
Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce a/nebo s léčbou chronické hepatitidy B.
Dávkování Dospělí Doporučená dávka tenofovir-disoproxilu k léčbě HIV nebo k léčbě chronické hepatitidy B je 245 mg (jedna tableta) jednou denně, užívaná perorálně spolu s jídlem.
Rozhodnutí o léčbě musí u pediatrických pacientů (dospívajících) vycházet z pečlivého zvážení potřeb jednotlivých pacientů s odkazem na současná doporučení týkající se pediatrické léčby včetně hodnoty histologických údajů ve výchozím stavu. Přínos dlouhodobé virologické suprese při pokračující léčbě je nutno zvážit oproti riziku dlouhodobé léčby, včetně vzniku rezistentního viru hepatitidy B a nejistot týkajících se dlouhodobého dopadu kostní a renální toxicity (viz bod 4.4).
Před léčbou pediatrických pacientů s kompenzovaným onemocněním jater má být hladina ALT v séru trvale zvýšená v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B po dobu alespoň 6 měsíců; a u pacientů s HBeAg negativním onemocněním po dobu alespoň 12 měsíců.
Trvání léčby u dospělých a dospívajících pacientů s chronickou hepatitidou B Optimální trvání léčby není známé. O přerušení léčby se může uvažovat v následujících případech:
U HBeAg pozitivních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat po dobu nejméně 12 měsíců po potvrzení sérokonverze HBe (ztráta HBeAg a HBV DNA s detekcí protilátek proti HBe ve dvou po sobě odebraných vzorcích séra s odstupem alespoň 3-6 měsíců), nebo do sérokonverze HBs, nebo do ztráty účinnosti (viz bod 4.4). Po přerušení léčby se mají sledovat sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby byl detekován jakýkoliv pozdější virologický relaps.
U HBeAg negativních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat alespoň do sérokonverze HBs, nebo do evidentní ztráty účinnosti. Ukončení léčby lze rovněž zvážit po dosažení stabilní virologické suprese (tj. po době alespoň 3 let) za předpokladu, že se po přerušení léčby pravidelně kontrolují sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby se zjistil jakýkoliv pozdější virologický relaps. V případě prodloužené léčby po dobu více než 2 let se doporučuje pravidelné přehodnocování, aby se potvrdilo, že pokračování ve zvolené léčbě je pro pacienta ještě vhodné.
U dospělých pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater nebo s cirhózou se ukončení léčby nedoporučuje.
Při léčbě infekce HIV-1 a chronické hepatitidy B u dospělých, u kterých není vhodné podávání pevné lékové formy, ověřte dostupnost jiných vhodných přípravků.
Tenofovir disoproxil Viatris je k dispozici pouze ve formě 245mg potahovaných tablet. Ověřte dostupnost jiných vhodných přípravků.
Pediatrická populace HIV-1: U dospívajících ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností ≥ 35 kg je doporučená dávka 245 mg tenofovir-disoproxilu (jedna tableta) jednou denně užívaná perorálně spolu s jídlem (viz body 4.8 a 5.1).
K léčbě infekce virem HIV-1 u pediatrických pacientů ve věku 2 až < 12 let se používají snížené dávky tenofovir-disoproxilu. Přípravek Tenofovir disoproxil Viatris je k dispozici pouze ve formě 245mg potahovaných tablet, a proto není vhodný pro použití u pediatrických pacientů ve věku 2 až < 12 let. Ověřte dostupnost jiných vhodných přípravků.
Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu u dětí infikovaných HIV-1 ve věku méně než 2 roky nebyly dosud stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.
Chronická hepatitida B: U dospívajících ve věku 12 až < 18 let a s tělesnou hmotností ≥ 35 kg je doporučená dávka 245 mg tenofovir-disoproxilu (jedna tableta) jednou denně, užívaná perorálně spolu s jídlem (viz body 4.8 a 5.1). Optimální trvání léčby není v současnosti známé.
Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu u dětí s chronickou hepatitidou B ve věku 2 až < 12 let nebo s tělesnou hmotností < 35 kg nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Při léčbě HIV-1 infekce a chronické hepatitidy B u dospívajících ve věku 12 až < 18 let, u kterých není vhodné podávání pevné lékové formy, ověřte dostupnost jiných vhodných přípravků.
Vynechaná dávka Jestliže pacient vynechá dávku tenofovir-disoproxilu a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít tenofovir-disoproxil s jídlem a vrátit se k normálnímu rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku tenofovir-disoproxilu a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván a je téměř čas pro užití další dávky, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování.
Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití tenofovir-disoproxilu, má užít další tabletu. Jestliže pacient zvrací po více než 1 hodině po užití tenofovir-disoproxilu, nemusí užít další dávku.
Zvláštní populace pacientů Starší pacienti Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování u pacientů starších 65 let (viz bod 4.4).
Porucha funkce ledvin Tenofovir je eliminován renální exkrecí a expozice tenofoviru je vyšší u pacientů s renální dysfunkcí. Dospělí O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min) jsou k dispozici jen omezené údaje a údaje o dlouhodobé bezpečnosti nebyly dosud vyhodnoceny u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml/min). Tenofovir-disoproxil se proto má používat u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin pouze v případě, že potenciální přínos léčby převáží její možné riziko. U dospělých pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů, se doporučuje podávání tenofovir-disoproxilu ve formě granulí o koncentraci 33 mg/g, aby bylo zajištěno snížení denní dávky tenofovir-disoproxilu. Lehká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml/min) Omezené množství údajů z klinických studií podporuje podávání dávky 245 mg tenofovir-disoproxilu jednou denně u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin.
Středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu 30-49 ml/min) Protože s 245mg tabletou není možné zajistit podávání nižší dávky, je možné podávat 245mg potahované tablety v prodloužených intervalech. Na základě modelování farmakokinetických dat s jednorázovou dávkou u HIV negativních jedinců neinfikovaných HBV s různým stupněm poruch funkce ledvin, včetně terminálního stádia onemocnění ledvin vyžadujícího hemodialýzu, se doporučuje dávkování 245 mg tenofovir-disoproxilu každých 48 hodin, které však nebylo v klinických studiích potvrzeno. Proto je nutné u takových pacientů pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin (viz body 4.4 a 5.2).
Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a hemodialyzovaní pacienti Tablety přípravku Tenofovir disoproxil Viatris o jiné síle nejsou k dispozici a příslušné úpravy dávkování tedy nelze provádět, a proto použití přípravku Tenofovir disoproxil Viatris u této skupiny pacientů není doporučeno. Pokud není k dispozici žádná alternativní léčba, lze použít následující prodloužené intervaly mezi dávkami:
Hemodialyzovaní pacienti: 245 mg tenofovir-disoproxilu se může podávat každých 7 dní po ukončení cyklu hemodialýzy.*
Tyto úpravy intervalů mezi dávkami nebyly potvrzeny v klinických studiích. Simulace naznačují, že prodloužený interval mezi dávkami při použití tenofovir-disoproxilu ve formě 245mg potahovaných tablet není optimální a může mít za následek zvýšenou toxicitu a možnou nedostatečnou odpověď. Proto je nutné pozorně monitorovat klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin (viz body 4.4 a 5.2).
Není možné doporučit dávkování pro nehemodialyzované pacienty s clearance kreatininu < 10 ml/min.
Pediatrická populace Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Poruchy funkce jater
Jestliže se přeruší léčba tenofovir-disoproxilem u pacientů s chronickou hepatitidou B současně infikovaných nebo neinfikovaných HIV, je třeba u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).
Způsob podání Tablety přípravku Tenofovir disoproxil Viatris se mají užívat jednou denně perorálně s jídlem.
Mají-li pacienti potíže s polykáním, je možné potahovanou tabletu přípravku Tenofovir disoproxil Viatris 245 mg rozpustit v nejméně 100 ml vody, pomerančového džusu nebo hroznové šťávy.
Všeobecně Před zahájením léčby tenofovir-disoproxilem je třeba všem pacientům infikovaným HBV nabídnout testování protilátek proti HIV (viz níže Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B).
Chronická hepatitida B
Pacienti musí být informováni o skutečnosti, že nebylo prokázáno, že by tenofovir-disoproxil zabraňoval riziku přenosu HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo krví. I nadále musí být dodržována příslušná opatření.
Současné podávání s jinými léčivými přípravky
Terapie trojkombinací nukleosidů/nukleotidů Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o vzniku rezistence, obojí v časném stádiu HIV infekce, když byl tenofovir-disoproxil podáván současně s lamivudinem a abakavirem, stejně jako s lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně.
Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace Účinky na ledviny Tenofovir je eliminován především ledvinami. V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním tenofovir-disoproxilu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).
Monitorování funkce ledvin Před začátkem léčby tenofovir-disoproxilem se doporučuje provést výpočet clearance kreatininu
u všech pacientů a rovněž se doporučuje sledovat funkci ledvin (clearance kreatininu a hladin sérových fosfátů) po dvou až čtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby a poté každé tři až šest
měsíců poté u pacientů bez renálních rizikových faktorů. U pacientů s rizikem poruch funkce ledvin je nutné častější sledování funkce ledvin.
Postup při poruše funkce ledvin Je-li u dospělých pacientů užívajících tenofovir-disoproxil hladina sérových fosfátů < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukózy a draslíku v krvi a koncentrace glukózy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). U dospělých pacientů, u kterých clearance kreatininu klesla na hodnotu < 50 ml/min nebo hladina sérových fosfátů klesla na hodnotu < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), se má také zvážit přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Přerušení léčby tenofovirdisoproxilem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.
Současné podávání a riziko renální toxicity Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků (např. aminoglykosidů, amfotericinu B, foskarnetu, gancikloviru, pentamidinu, vankomycinu, cidofoviru nebo interleukinu-2). Je-li současné užívání tenofovir-disoproxilu a nefrotoxických látek nezbytné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden.
U pacientů s vyšším rizikem renální dysfunkce užívajících tenofovir-disoproxil byly po zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) nebo kombinací více NSAID pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je tenofovir-disoproxil podáván s NSAID, je potřeba zvýšeně sledovat renální funkce.
U pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v kombinaci s ritonavirem nebo kobicistatem potencovanými („boosted“) inhibitorem proteázy bylo hlášeno vyšší riziko poruchy funkce ledvin. U těchto pacientů je nutné pečlivé sledování funkce ledvin (viz bod 4.5). U pacientů s renálními rizikovými faktory má být souběžné podávání tenofovir-disoproxilu s potencovaným inhibitorem proteázy pečlivě vyhodnoceno.
Tenofovir-disoproxil nebyl klinicky hodnocen u pacientů léčených přípravky, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů - lidských organických aniontových transportérů (human organic anion transporter, hOAT1) 1 a 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir, známý nefrotoxický
léčivý přípravek). Tyto renální transportní proteiny mohou být odpovědné za tubulární sekreci a částečně za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru. V důsledku toho se může změnit farmakokinetika těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů hOAT 1 a 3 nebo MRP 4, jsou-li podávány současně. Pokud to není zcela nezbytné, současné užívání těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, se nedoporučuje, ale pokud je to nevyhnutelné, je třeba kontrolovat funkci ledvin každý týden (viz bod 4.5).
Porucha funkce ledvin Bezpečnost použití tenofovir-disoproxilu z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) studována jenom ve velmi omezené míře.
Dospělí pacienti s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici jen omezené údaje. Tenofovir-disoproxil se proto má používat pouze v případě, že potenciální přínos léčby převažuje její možné riziko. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a u pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu, se použití tenofovir-disoproxilu nedoporučuje. Pokud není k dispozici alternativní léčba, musí se upravit interval mezi dávkami a je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz body 4.2 a 5.2).
Účinky na kosti Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se bolest kostí a které mohou občas přispívat ke vzniku zlomenin, mohou souviset s proximální renální tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.8).
Snížení kostní hustoty (bone mineral density, BMD) bylo u tenofovir-disoproxilu pozorováno v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích trvajících až 144 týdnů u pacientů infikovaných HIV nebo HBV (viz body 4.8 a 5.1). Tyto poklesy BMD se obvykle zlepšily po přerušení léčby.
Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení dlouhodobých údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko vzniku zlomenin mají být u pacientů s osteoporózou nebo s anamnézou zlomenin kostí zváženy alternativní terapeutické režimy.
Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo byly-li zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna příslušná konzultace.
Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace
Účinky na ledviny
Sledování funkce ledvin Funkce ledvin (clearance kreatininu a hladiny sérových fosfátů) mají být vyhodnoceny před léčbou a sledovány během léčby stejně jako u dospělých (viz výše).
Postup při poruše funkce ledvin Jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxil potvrzeny hladiny sérových fosfátů < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukózy a draslíku v krvi a koncentrace glukózy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). Existuje-li podezření na renální abnormality nebo byly-li zjištěny renální abnormality,
Současné podávání a riziko renální toxicity Platí stejná doporučení jako u dospělých (viz výše).
Porucha funkce ledvin Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje
Účinky na kosti Tenofovir-disoproxil může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD souvisejících s podáváním tenofovir-disoproxilu na dlouhodobý stav kostí a riziko vzniku zlomenin v budoucnosti jsou nejisté
Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.
Onemocnění jater Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů po transplantaci jater jsou velmi omezené.
Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů infikovaných HBV s jaterní dekompenzací a skóre podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace > 9 jsou omezené. U těchto pacientů může být riziko vzniku závažných nežádoucích účinků na játra a ledviny vyšší. Proto je u této populace pacientů nutné pozorně sledovat jaterní, žlučové a ledvinové parametry.
Exacerbace hepatitidy Exacerbace během léčby: Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a vyznačují se přechodným zvýšením sérové hladiny ALT. Po zahájení antivirové terapie může u
Exacerbace po přerušení léčby: Akutní exacerbace hepatitidy byla také hlášena u pacientů, kteří přerušili léčbu hepatitidy B. Exacerbace po léčbě jsou obvykle spojovány s rostoucí HBV DNA a zdá se, že většina z nich spontánně zmizí. Nicméně byly hlášeny závažné exacerbace, včetně fatálních případů. Jaterní funkce je třeba opakovaně klinicky i laboratorně sledovat po dobu nejméně 6 měsíců od přerušení léčby hepatitidy B. V případě potřeby je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů
s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace hepatitidy po léčbě může vést k dekompenzaci jater.
Exacerbace jaterních onemocnění jsou mimořádně závažná a někdy i fatální u pacientů s jaterní dekompenzací.
Současná infekce virem hepatitidy C nebo D: O účinnosti tenofoviru u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy C nebo D nejsou k dispozici žádné údaje.
Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B: Kvůli riziku vzniku rezistence viru HIV se má u pacientů současně infikovaných HIV/HBV používat tenofovir-disoproxil pouze jako součást vhodného kombinovaného antiretrovirového režimu. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy, CART) projevuje zvýšená četnost abnormální funkce jater a tyto pacienty je třeba sledovat obvyklým způsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo vysazení léčby. Nicméně je třeba poznamenat, že zvýšení hladiny ALT může být součástí clearance HBV během terapie tenofovirem, viz výše Exacerbace hepatitidy.
Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxilu a ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru má za následek zvýšení plazmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně režim léčby infekce HIV obsahující tenofovir-disoproxil a přípravek optimalizující farmakokinetiku (ritonavir nebo kobicistat). Bezpečnost tenofovir-disoproxilu v použití s ledipasvirem/sofosbuvirem, sofosbuvirem/velpatasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku nebyla stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika související se současným podáváním ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru s tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy (např. atazanavirem nebo darunavirem), zejména u pacientů se zvýšeným rizikem poruch ledvin. Pacienti užívající ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir současně s tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy mají být sledováni ohledně nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-disoproxilem.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.
Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se týkaly hlavně léčby s režimy obsahujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatemie, hyperlipazemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, abnormální chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo trvalé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické
Syndrom imunitní reaktivace Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během
několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Osteonekróza Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže. Starší pacienti Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovirdisoproxilem. Potahované tablety Tenofovir disoproxil Viatris 245 mg obsahují monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, s úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Na základě výsledků pokusů in vitro a známé cesty eliminace tenofoviru jsou velmi málo pravděpodobné interakce tenofoviru s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450.
Současné používání se nedoporučuje Tenofovir-disoproxil se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovirdisoproxil nebo tenofovir-alafenamid.
Tenofovir-disoproxil se nemá podávat současně s adefovir dipivoxilem. Didanosin Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 1). Léčivé přípravky eliminované ledvinami Tenofovir je primárně eliminován ledvinami. Současné podávání tenofovir-disoproxilu s léčivými přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci prostřednictvím transportních proteinů hOAT 1, hOAT 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir), může proto zvyšovat sérové koncentrace tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých přípravků.
Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2, nejsou však omezeny jen na tyto léčivé přípravky (viz bod 4.4).
Vzhledem k tomu, že takrolimus může ovlivňovat funkci ledvin, doporučuje se pečlivé sledování při jeho současném podávání s tenofovir-disoproxilem.
Další interakce Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 níže (nárůst je označen „↑“, snížení „↓“, beze změny „↔“, dvakrát denně „b.i.d.“ a jednou denně „q.d.“).
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg) | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin | Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu |
|---|---|---|
| ANTIINFEKTIVA | ANTIINFEKTIVA | ANTIINFEKTIVA |
| Antiretrovirotika | Antiretrovirotika | Antiretrovirotika |
| Inhibitory proteázy | Inhibitory proteázy | Inhibitory proteázy |
| Atazanavir/ritonavir (300 q.d./100 q.d.) | Atazanavir: AUC: ↓ 25 %<br><br>Cmax: ↓ 28 % Cmin: ↓ 26 % Tenofovir: AUC: ↑ 37 %<br><br>Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 % | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru by mohla potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Lopinavir/ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d.) | Lopinavir/ritonavir: Žádné významné účinky na farmakokinetické parametry lopinaviru/ritonaviru. Tenofovir: AUC: ↑ 32 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51 % | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru by mohla potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Darunavir/ritonavir (300/100 b.i.d.) | Darunavir: Žádné významné účinky na farmakokinetické parametry darunaviru/ritonaviru. Tenofovir: AUC: ↑ 22 % Cmin: ↑ 37 % | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru by mohla potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg) | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin | Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu |
|---|---|---|
| NRTI | NRTI | NRTI |
| Didanosin | Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu má za následek 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu. | Současné podávání tenofovirdisoproxilu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4).<br><br>Zvýšená systémová expozice didanosinu může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu. Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy fatální. Současné podávání tenofovirdisoproxilu a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo spojováno s výrazným snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně z důvodu intracelulární interakce zvyšující hladinu fosforylovaného (tj. aktivního) didanosinu. Snížení dávky didanosinu na 250 mg současně podávané s tenofovir-disoproxilem mělo za následek vysoký výskyt virologického selhání v rámci několika testovaných kombinací léčby infekce HIV-1. |
| Adefovir-dipivoxil | AUC: ↔ Cmax: ↔ | Tenofovir-disoproxil nemá být podáván souběžně s adefovirdipivoxilem (viz bod 4.4). |
| Entekavir | AUC: ↔ Cmax: ↔ | Žádné klinicky významné farmakokinetické interakce při souběžném podávání tenofovirdisoproxilu s entekavirem. |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg) | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin | Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu |
|---|---|---|
| Antivirotika k léčbě hepatitidy C | Antivirotika k léčbě hepatitidy C | Antivirotika k léčbě hepatitidy C |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Ledipasvir: AUC: ↑ 96 %<br><br>Cmax: ↑ 68 % Cmin: ↑ 118%<br><br>Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔<br><br>GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 %<br><br>Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63 %<br><br>Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45 %<br><br>Emtricitabin: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Tenofovir: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↑ 47 % Cmin: ↑ 47 % | Zvýšené plazmatické koncentrace tenofoviru vyplývající ze současného podání tenofovir-disoproxilu, ledipasviru/sofosbuviru a atazanaviru/ritonaviru mohou potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilu při použití s ledipasvirem/sofosbuvirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku (např ritonavirem nebo kobicistatem) nebyla stanovena.<br><br>Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy, má být tato kombinace podávána s opatrností a s častým sledováním funkce ledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg) | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin | Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu |
|---|---|---|
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 | Ledipasvir: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Sofosbuvir: AUC: ↓ 27 %<br><br>Cmax: ↓ 37 % GS-3310072: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Darunavir: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48 %<br><br>Emtricitabin: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Tenofovir: AUC: ↑ 50 %<br><br>Cmax: ↑ 64 % Cmin: ↑ 59 % | Zvýšené koncentrace tenofoviru vyplývající ze současného podání tenofovir-disoproxilu, ledipasviru/sofosbuviru a darunaviru/ritonaviru můžou potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Bezpečnost tenofovirdisoproxilu při použití s ledipasvirem/sofosbuvirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku (např ritonavirem nebo kobicistatem) nebyla stanovena.<br><br>Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy, má být tato kombinace podávána s opatrností a s častým sledováním funkce ledvin (viz bod 4.4). |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Ledipasvir: AUC: ↓ 34 %<br><br>Cmax: ↓ 34 % Cmin: ↓ 34 %<br><br>Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔<br><br>GS-3310072: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Efavirenz: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg) | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin | Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu |
|---|---|---|
| Emtricitabin: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Tenofovir: AUC: ↑ 98 % Cmax: ↑ 79 % Cmin: ↑ 163 % | ||
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdisoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) | Ledipasvir: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔<br><br>GS-3310072: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Emtricitabin: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Rilpivirin: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Tenofovir: AUC: ↑ 40 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91 % | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg) | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin | Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu |
|---|---|---|
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir (50 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔<br><br>GS-3310072 AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Ledipasvir: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Dolutegravir AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Emtricitabin: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Tenofovir: AUC: ↑ 65% Cmax: ↑ 61% Cmin: ↑ 115% | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirdisoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg) | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin | Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu |
|---|---|---|
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔<br><br>GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Velpatasvir: AUC: ↑ 142% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 301% Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% Emtricitabin: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Tenofovir: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 39% | Zvýšené plazmatické koncentrace tenofoviru vyplývající ze současného podání tenofovir-disoproxilu, sofosbuviru/velpatasviru a atazanaviru/ritonaviru můžou potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilu při použití se sofosbuvirem/velpatasvirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku (např. ritonavirem nebo kobicistatem) nebyla stanovena.<br><br>Tato kombinace může být podávána s opatrností a s častým sledováním funkce ledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg) | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin | Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu |
|---|---|---|
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir: AUC: ↓28% Cmax: ↓ 38%<br><br>GS-3310072: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% Cmin: ↔<br><br>Darunavir: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Ritonavir: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Emtricitabin: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Tenofovir: AUC: ↑ 39%<br><br>Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 52% | Zvýšené plazmatické koncentrace tenofoviru vyplývající ze současného podání tenofovir-disoproxilu, sofosbuviru/velpatasviru a darunaviru/ritonaviru můžou potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilu při použití se sofosbuvirem/velpatasvirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku (např. ritonavirem nebo kobicistatem) nebyla stanovena.<br><br>Tato kombinace může být podávána s opatrností a s častým sledováním funkce ledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg) | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin | Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu |
|---|---|---|
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + lopinavir/ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir: AUC: ↓ 29% Cmax: ↓ 41%<br><br>GS-3310072: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Velpatasvir: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↓ 30% Cmin: ↑ 63%<br><br>Lopinavir: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Ritonavir: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Emtricitabin: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% Cmin: ↔ | Zvýšené plazmatické koncentrace tenofoviru vyplývající ze současného podání tenofovir-disoproxilu, sofosbuviru/velpatasviru a lopinaviru/ritonaviru můžou potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilu při použití se sofosbuvirem/velpatasvirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku (např. ritonavirem nebo kobicistatem) nebyla stanovena.<br><br>Tato kombinace může být podávána s opatrností a s častým sledováním funkce ledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg) | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin | Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu |
|---|---|---|
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + raltegravir (400 mg b.i.d.) + emtricitabin/tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔<br><br>GS-3310072: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Velpatasvir: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21%<br><br>Emtricitabin: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Tenofovir: AUC: ↑ 40%<br><br>Cmax: ↑ 46% Cmin: ↑ 70% | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirdisoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38%<br><br>GS-3310072: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Velpatasvir: AUC: ↓ 53%<br><br>Cmax: ↓ 47% Cmin: ↓ 57%<br><br>Efavirenz: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Emtricitabin: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔ | V případě současného podávání sofosbuviru/velpatasviru a efavirenzu se očekává pokles plazmatických koncentrací velpatasviru. Současné podávání sofosbuviru/velpatasviru s režimy obsahujícími efavirenz se nedoporučuje. |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg) | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin | Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu |
|---|---|---|
| Tenofovir: AUC: ↑ 81% Cmax: ↑ 77% Cmin: ↑ 121% | ||
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + emtricitabin/rilpivirin/tenofovirdisoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔<br><br>GS-3310072: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Velpatasvir: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Emtricitabin: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Rilpivirin: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Tenofovir: AUC: ↑ 40%<br><br>Cmax: ↑ 44% Cmin: ↑ 84% | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirdisoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg) | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin | Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu |
|---|---|---|
| Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + darunavir (800 mg q.d .) + ritonavir (100 mg q.d.) + emtricitabin/tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30 % Cmin: N/A<br><br>GS-3310072: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: N/A<br><br>Velpatasvir: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Voxilaprevir: AUC: ↑ 143 % Cmax:↑ 72 % Cmin: ↑ 300 %<br><br>Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34 %<br><br>Ritonavir: AUC: ↑ 45 % Cmax: ↑ 60 % Cmin: ↔<br><br>Emtricitabin: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Tenofovir: AUC: ↑ 39 %<br><br>Cmax: ↑ 48 % Cmin: ↑ 47 % | Zvýšené plazmatické koncentrace tenofoviru vyplývající ze současného podání tenofovir-disoproxilu, sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru a darunaviru/ritonaviru mohou potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilu při použití se sofosbuvirem/ velpatasvirem/voxilaprevirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku (např. ritonavirem nebo kobicistatem) nebyla stanovena.<br><br>Tato kombinace může být podávána s opatrností a s častým sledováním funkce ledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg) | Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin | Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu |
|---|---|---|
| Sofosbuvir (400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↓ 19 % GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23 % Efavirenz: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Emtricitabin: AUC: ↔<br><br>Cmax: ↔ Cmin: ↔<br><br>Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25 % Cmin: ↔ | Není nutná žádná úprava dávkování. |
Studie provedené s jinými léčivými přípravky Při současném podávání tenofovir-disoproxilu s emtricitabinem, lamivudinem, indinavirem, efavirenzem, nelfinavirem, sachinavirem (potencovaný ritonavirem, „boosted“), methadonem, ribavirinem, rifampicinem, takrolimem nebo hormonální antikoncepcí norgestimátem/ethinylestradiolem nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým interakcím.
Tenofovir-disoproxil se musí užívat spolu s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost tenofoviru (viz bod 5.2).
Těhotenství Údaje získané z velkého souboru těhotných žen (více než 1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s tenofovir-disoproxilem. Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání tenofovir-disoproxilu v těhotenství lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.
Ve třech kontrolovaných klinických hodnoceních byl celkem 327 těhotným ženám s chronickou infekcí HBV podáván tenofovir-disoproxil (245 mg) jednou denně ve 28. až 32. týdnu těhotenství a 1.
až 2. měsíc po porodu; ženy a jejich děti byly sledovány po dobu až 12 měsíců po porodu. Ze získaných údajů nevyplynuly žádné signály týkající se bezpečnosti.
Kojení Obecně platí, že pokud je novorozenec při narození adekvátně ošetřen pro prevenci hepatitidy B, může matka s hepatitidou B kojit své dítě.
Tenofovir se vylučuje do lidského mateřského mléka ve velmi nízkých hladinách a expozice kojenců mateřským mlékem je považována za zanedbatelnou. Ačkoli jsou dlouhodobé údaje omezené, nebyly
Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.
Fertilita Klinické údaje ohledně účinku tenofovir-disoproxilu na fertilitu jsou omezené. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky tenofovir-disoproxilu na fertilitu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti však mají být informováni o tom, že při léčbě tenofovir-disoproxilem byly zaznamenány stavy závratí.
4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu HIV-1 a hepatitida B: U pacientů užívajících tenofovir-disoproxil byly hlášeny vzácné případy poruch funkce ledvin, selhání ledvin a méně časté případy proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), které někdy vedly ke kostním abnormalitám (občas přispívajícím ke zlomeninám). U pacientů užívajících tenofovir-disoproxil se doporučuje sledování funkce ledvin (viz bod 4.4).
HIV-1: U přibližně jedné třetiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami nežádoucí účinky. Tyto účinky jsou obvykle mírné nebo středně
těžké gastrointestinální potíže. Přibližně 1 % dospělých pacientů léčených tenofovir-disoproxilem přerušilo léčbu z důvodu gastrointestinálních potíží.
Hepatitida B: U přibližně jedné čtvrtiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem nežádoucí účinky, z nichž většina bývá mírná. V klinických studiích prováděných u pacientů infikovaných HBV byla nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem tenofovir-disoproxilu nauzea (5,4%).
Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena jak u léčených pacientů, tak i u pacientů, kteří přerušili léčbu hepatitidy B (viz bod 4.4).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků Hodnocení nežádoucích účinků tenofovir-disoproxilu je založeno na údajích o bezpečnosti z klinických studií a postmarketingových zkušeností. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny
Klinické studie zaměřené na HIV-1: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými pacienty, kteří dostávali tenofovir-disoproxil (n = 443) nebo placebo (n = 210) v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky po 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených pacientů dostávalo tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 299) nebo stavudin (n = 301) v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem po 144 týdnů.
Klinické studie zaměřené na hepatitidu B: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií zaměřených na HBV je primárně založeno na zkušenostech ze dvou dvojitě zaslepených komparativních kontrolovaných studií, ve kterých bylo po dobu 48 týdnů léčeno 641 dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B a kompenzovaným onemocněním jater tenofovir-disoproxilem 245 mg denně (n = 426) nebo adefovir-dipivoxilem 10 mg denně (n = 215). Nežádoucí účinky pozorované při pokračování léčby po dobu 384 týdnů byly v souladu s bezpečnostním profilem tenofovir-disoproxilu. Po úvodním poklesu přibližně o -4,9 ml/min (podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) nebo -3,9 ml/min/1,73 m2 (podle rovnice stanovené na základě vlivu diety u onemocnění ledvin [modification of diet in renal disease, MDRD]) po prvních 4 týdnech léčby byl meziroční pokles funkcí ledvin oproti výchozí hodnotě, hlášený u pacientů léčených tenofovirdisoproxilem, -1,41 ml/min za rok (podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) a -0,74 ml/min/1,73 m2 za rok (podle rovnice MDRD).
Pacienti s jaterní dekompenzací: Bezpečnostní profil tenofovir-disoproxilu u pacientů s jaterní dekompenzací byl hodnocen v dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii (GS-US-174-0108), ve které dostávali dospělí pacienti léčbu tenofovir-disoproxilem (n = 45) nebo emtricitabinem s tenofovirdisoproxilem (n = 45) nebo entekavirem (n = 22) po dobu 48 týdnů.
Ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem přerušilo 7 % pacientů léčbu z důvodu nežádoucího účinku;
u 9 % pacientů se v období do 48. týdne vyskytlo potvrzené zvýšení hladiny sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl; mezi kombinovanými skupinami zahrnujícími tenofovir a skupinou s entekavirem nebyly zaznamenány žádné statisticky významné rozdíly. Po 168 týdnech se vyskytlo u 16 % (7/45) pacientů ze skupiny s tenofovir-disoproxilem, 4 %
(2/45) pacientů ze skupiny s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem a 14 % (3/22) ze skupiny s entekavirem selhání snášenlivosti. Třináct procent (6/45) pacientů ze skupiny s tenofovirdisoproxilem, 13 % (6/45) pacientů ze skupiny s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovirdisoproxilem a 9 % (2/22) pacientů ze skupiny s entekavirem mělo potvrzené zvýšení hladiny sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzenou hladinu sérového fosfátu < 2 mg/dl.
Ve 168. týdnu byla v této populaci pacientů s jaterní dekompenzací míra úmrtí 13 % (6/45) ve skupině s tenofovir-disoproxilem, 11 % (5/45) ve skupině s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovirdisoproxilem a 14 % (3/22) ve skupině s entekavirem. Míra výskytu hepatocelulárního karcinomu byla 18 % (8/45) ve skupině s tenofovir-disoproxilem, 7 % (3/45) ve skupině s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem a 9 % (2/22) ve skupině s entekavirem.
Jedinci s vysokou výchozí hodnotou skóre CPT měli vyšší riziko vzniku závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.4).
Pacienti s chronickou hepatitidou B rezistentní na lamivudin: V randomizované, dvojitě zaslepené studii (GS-US-174-0121), ve které dostávalo 280 pacientů rezistentních na lamivudin léčbu tenofovirdisoproxilem (n=141) nebo emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem (n=139) po dobu 240 týdnů, nebyly identifikovány žádné nové nežádoucí účinky tenofovir-disoproxilu.
Nežádoucí účinky, u kterých vzniklo podezření (i pouhá možnost), že souvisí s danou léčbou, jsou uvedeny dále v rozdělení podle orgánových systémů a frekvence. V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) nebo vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).
| Frekvence | Tenofovir-disoproxil |
|---|---|
| Poruchy metabolismu a výživy: | Poruchy metabolismu a výživy: |
| Velmi časté: | hypofosfatemie1 |
| Méně časté: | hypokalemie1 |
| Vzácné: | laktátová acidóza |
| Poruchy nervového systému: | Poruchy nervového systému: |
| Velmi časté: | závratě |
| Časté: | bolest hlavy |
| Gastrointestinální poruchy: | Gastrointestinální poruchy: |
| Velmi časté: | průjem, zvracení, nauzea |
| Časté: | bolest břicha, břišní distenze, flatulence |
| Méně časté: | pankreatitida |
| Poruchy jater a žlučových cest: | Poruchy jater a žlučových cest: |
| Časté: | zvýšená hladina aminotransferáz |
| Vzácné: | jaterní steatóza, hepatitida |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně: | Poruchy kůže a podkožní tkáně: |
| Velmi časté: | vyrážka |
| Vzácné: | angioedém |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: |
| Časté | snížení kostní hustoty3 |
| Méně časté: | rhabdomyolýza1, svalová slabost1 |
| Vzácné: | osteomalacie (projevující se jako bolest kostí a občas přispívající ke zlomeninám)1, 2, myopatie1 |
| Poruchy ledvin a močových cest: | Poruchy ledvin a močových cest: |
| Méně časté: | zvýšená hladina kreatininu, proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) |
| Vzácné: | akutní selhání ledvin, selhání ledvin, akutní tubulární nekróza, nefritida (včetně akutní intersticiální nefritidy)2, nefrogenní diabetes insipidus |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: |
| Velmi časté: | astenie |
| Časté: | únava |
HIV-1 a hepatitida B: Poruchy funkce ledvin Protože tenofovir-disoproxil může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin (viz body 4.4 a 4.8 Souhrn bezpečnostního profilu). Proximální renální tubulopatie se obvykle ustoupila nebo se zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých pacientů se však clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Pacienti s rizikem poruchy funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, pokročilým
onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léky) mají zvýšené riziko neúplného obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.4).
Laktátová acidóza U tenofovir-disoproxilu podávaného samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky byly hlášeny případy laktátové acidózy. U pacientů s predispozičními faktory, jako jsou například pacienti s dekompenzovaným onemocněním jater nebo pacienti užívající konkomitantní medikaci, u níž je známo, že způsobuje laktátovou acidózu, existuje vyšší riziko výskytu těžké laktátové acidózy při léčbě tenofovir-disoproxilem, a to včetně fatálních následků.
HIV-1: Metabolické parametry Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).
Syndrom imunitní reaktivace Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).
Osteonekróza Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa
Hepatitida B: Exacerbace hepatitidy během léčby Ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy se vyskytlo během léčby zvýšení hladiny ALT o > 10násobek ULN (horní hranice normy, Upper Limit of Normal) a o > 2násobek výchozí hodnoty u 2,6 % pacientů léčených tenofovir-disoproxilem. Medián doby do začátku zvyšování hladiny ALT byl 8 týdnů, stav se ale normalizoval během léčby. Ve většině případů bylo toto zvýšení spojeno se snížením virové nálože o ≥ 2 log10 kopií/ml, které předcházelo nebo které provázelo zvýšení hladiny ALT. Během léčby se doporučuje pravidelné sledování funkce jater (viz bod 4.4).
Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
Pediatrická populace HIV-1 Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou randomizovaných studiích (studie GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352) se 184 pediatrickými pacienty infikovanými HIV-1 (ve věku 2 až < 18 let), kteří po dobu 48 týdnů dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem (n = 93) nebo placebo/srovnávací léčivý přípravek (n = 91) v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami
(viz bod 5.1). Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem byly shodné s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých (viz body 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1).
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo Zskóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem nižší než u pacientů dostávajících placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre BMD pozorované u pacientů, kteří byli převedeni na tenofovir-disoproxil nižší než u pacientů, kteří zůstali na režimu obsahujícím stavudin nebo zidovudin (viz body 4.4 a 5.1).
Osm z 89 pediatrických pacientů (9,0%) léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 (medián expozice tenofovir-disoproxilu 331 týdnů) ukončilo léčbu hodnoceným přípravkem kvůli renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů (5,6 %) mělo laboratorní výsledky klinicky odpovídající proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili. Sedm pacientů mělo odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (GFR) mezi 70 a 90 ml/min/1,73 m2. Tři z těchto pacientů měli klinicky významný pokles odhadované GFR, která se zlepšila po ukončení léčby tenofovirdisoproxilem.
Chronická hepatitida B Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na randomizované studii (studie GS-US-174-0115) u 106 dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) s chronickou hepatitidou B, kteří po dobu 72 týdnů dostávali léčbu 245 mg tenofovir-disoproxilu (n = 52) nebo placebo (n = 54) a na randomizované studii (studie GS-US-174-0144) u 89 pacientů s chronickou hepatitidou B (ve věku 2 roky až < 12 let), kteří po dobu 48 týdnů užívali tenofovir-disoproxil (n = 60) nebo placebo (n = 29). Nežádoucí účinky pozorované u dospívajících pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem byly shodné s účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých (viz body 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1).
Starší pacienti Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovirdisoproxilem (viz bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce ledvin Protože tenofovir-disoproxil může být nefrotoxický, u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin léčených přípravkem Tenofovir disoproxil Viatris se doporučuje pečlivé sledování funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Příznaky Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz body 4.8 a 5.3) a
Léčba Tenofovir může být odstraněn hemodialýzou; medián clearance tenofoviru hemodialýzou je 134 ml/min. Není známo, zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou.
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF07
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Tenofovir-disoproxil-maleinát je maleinátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxilu. Tenofovirdisoproxil je absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým (nukleotidovým) analogem. Tenofovir je následně konvertován na aktivní metabolit, tenofovir-difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů. Tenofovir-difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových periferních krevních mononukleárech (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovirdifosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí s přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce. Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy α, β a γ. Při pokusech in vitro neprokázal tenofovir při koncentracích do 300 μmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci kyseliny mléčné.
Údaje vztahující se k HIV HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici (EC50) divokého
typu laboratorního kmene HIV-1IIIB je 1-6 μmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 μmol/l proti izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A, C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 μmol/l v buňkách MT-4.
Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Tenofovirdisoproxil nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R (viz bod 4.4). Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV-1 selektována substituce K70E, která vede ke snížené citlivosti na tenofovir.
Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg proti kmenům HIV-1 s rezistencí k nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž HIV vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy (thymidine-analogue associated mutations, TAMs), které zahrnovaly buď mutaci reverzní transkriptázy M41L nebo L210W, vykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem 245 mg. Klinická účinnost a bezpečnost Účinky tenofovir-disoproxilu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly prokázány ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů. Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovirdisoproxilem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml (78 % pacientů mělo virovou nálož < 5 000 kopií/ml) a průměrné trvání předchozí HIV léčby bylo 5,4 roku. Výchozí genotypová analýza izolátů HIV od 253 pacientů odhalila, že 94 % pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58 % má mutace spojené s inhibitory proteázy a 48 % má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy. Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické HIV-1 RNA (DAVG24) -0,03 log10 kopií/ml pro příjemce placeba a -0,61 log10 kopií/ml pro příjemce tenofovir-disoproxilu 245 mg (p < 0,0001). Statisticky významný rozdíl ve prospěch tenofovirdisoproxilu 245 mg byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího
(DAVG24) počtu CD4 (+13 buněk/mm3 u tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti -11 buněk/mm3 u placeba, p-hodnota = 0,0008). Antivirová odpověď na tenofovir-disoproxil byla stálá během 48 týdnů (DAVG48 byl -0,57 log10 kopií/ml, poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 nebo 50 kopií/ml byl 41 %, resp. 18 %). Během prvních 48 týdnů vyvinulo mutaci K65R 8 pacientů (2 %), léčených tenofovir-disoproxilem 245 mg.
Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti stavudinu, kombinovaného s lamivudinem a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 4,91 log10 kopií/ml, 19 % pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18 % mělo AIDS. Pacienti byli rozdělení podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43% pacientů mělo výchozí virovou nálož > 100 000 kopií/ml a 39% mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.
U intent to treat analýzy (chybějící údaje a změna antiretrovirové terapie (ART) jsou považovány za selhání) byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml ve 48. týdnu léčby 80%, resp. 76 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 84 %, resp. 80 % ve skupině stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71%, resp. 68 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 64 %, resp. 63 % ve skupině stavudinu. Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná
u obou léčených skupin (-3,09 a -3,09 log10 kopií/ml; +169 a 167 buněk/mm3 ve skupině tenofovirdisoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinu). Ve 144. týdnu léčby zůstala průměrná změna od výchozího stavu podobná u obou léčených skupin (-3,07 a -3,03 log10 kopií/ml; +263 a
+283 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinu). Byla pozorována konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA a počet CD4.
Mutace K65R se objevila v trochu vyšším procentu pacientů ve skupině tenofovir-disoproxilu než
Údaje vztahující se k HBV HBV antivirová aktivita in vitro: Antivirová aktivita tenofoviru proti HBV byla hodnocena in vitro
na buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,14 až 1,5 mol/l s hodnotami CC50 (50% cytotoxické koncentrace) > 100 mol/l.
Rezistence: Nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí k tenofovir-disoproxilu (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Při pokusech na buněčných liniích kmeny HBV obsahující mutace rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí k lamivudinu a telbivudinu, vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV obsahující mutace rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na entekavir vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV obsahující mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistencí k adefoviru vykazovaly citlivost k tenofoviru v rozsahu 2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující mutaci rtA181T zůstaly citlivé k tenofoviru s hodnotami EC50 rovnými 1,5násobku citlivosti divokého typu viru.
Klinická účinnost a bezpečnost Důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBeAg pozitivní a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti zahrnovali dosud neléčené pacienty, pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxilem a pacienty
s výchozí mutací spojenou s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Přínos byl také prokázán na základě histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním.
Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu (studie GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103) Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících tenofovir-disoproxil s adefovir-dipivoxilem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním jater jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Studie G-US-174-0103 byla provedena u 266 (randomizovaných a léčených) HBeAg pozitivních pacientů, zatímco studie GS-US-174-0102 byla provedena u 375 (randomizovaných a léčených) HBeAg negativních a HBeAb pozitivních pacientů.
V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxil významně účinnější než adefovir-dipivoxil v případě primárního cílového parametru účinnosti kompletní odpovědi (definované jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy). Léčba tenofovir-disoproxilem 245 mg byla také spojena s významně většími podíly pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-dipivoxilem
10 mg. Obě léčby přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické odpovědi (definované jako zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre o nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy) (viz tabulka 3 níže).
Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxilem významně větší podíl pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, kteří dosáhli ztrátu HBsAg než ve skupině s adefovirdipivoxilem (viz tabulka 3 níže).
| Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti) | Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti) | Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti) | Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti) | |
|---|---|---|---|---|
| Parametr | Tenofovirdisoproxil 245 mg n = 250 | Adefovirdipivoxil 10 mg n = 125 | Tenofovirdisoproxil 245 mg n = 176 | Adefovirdipivoxil 10 mg n = 90 |
| Kompletní odpověď (%)a | 71* | 49 | 67* | 12 |
| Histologie<br><br>Histologická odpověď (%)b | 72 | 69<br><br> | 74 | 68 |
| Medián snížení HBV DNA oproti výchozí hodnotěc<br><br>(log10 kopií/ml) | -4,7* | -4,0 | -6,4* | -3,7 |
| HBV DNA (%)<br><br>< 400 kopií/ml (< 69 IU/ml) | 93* | 63 | 76* | 13 |
| ALT (%)<br><br>Normalizované ALTd | 76 | 77 | 68* | 54 |
| Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti) | Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti) | Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti) | Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti) | |
|---|---|---|---|---|
| Parametr | Tenofovirdisoproxil 245 mg n = 250 | Adefovirdipivoxil 10 mg n = 125 | Tenofovirdisoproxil 245 mg n = 176 | Adefovirdipivoxil 10 mg n = 90 |
| Sérologie (%)<br><br>HBeAg Ztráta/sérokonverze<br><br>HBsAg Ztráta/sérokonverze | neuplatňuje se<br><br>0/0 | neuplatňuje se<br><br>0/0 | 22/21<br><br>3*/1<br><br> | 18/18<br><br>0/0 |
Tenofovir-disoproxil byl spojován s významně většími podíly pacientů s nedetekovatelnou HBV DNA (< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; mez kvantifikace zkoušky HBV Roche Cobas Taqman) ve srovnání s adefovir-dipivoxilem (studie GS-US-174-0102; 91 % pro tenofovir-disoproxil, 56 % pro adefovirdipivoxil a studie GS-US-174-01103; 69 % pro tenofovir-disoproxil, 9 % pro adefovir-dipivoxil).
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů již léčených nukleosidy (n = 51) a pacientů dosud neléčených nukleosidy (n = 375) a u pacientů s normální hladinou ALT (n = 21) a abnormální hladinou ALT (n = 405) ve výchozím stavu při kombinaci studií GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103. Čtyřicet devět z 51 pacientů již léčených nukleosidy bylo dříve léčeno lamivudinem. 73 % pacientů již léčených nukleosidy a 69 % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo kompletní odpovědi na léčbu; 90 % pacientů již léčených nukleosidy a 88 % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo suprese HBV DNA < 400 kopií/ml. Všichni pacienti s normální hladinou ALT ve výchozím stavu a 88 % pacientů s abnormální hladinou ALT ve výchozím stavu dosáhli suprese HBV DNA < 400 kopií/ml.
Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů (buď tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo adefovir-dipivoxilem 10 mg) přešli pacienti bez přerušení léčby na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 pokračovalo do 384. týdne 77 %, resp. 61 % pacientů. V 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týdnu virová suprese, biochemické a sérologické odpovědi při pokračující léčbě tenofovir-disoproxilem (viz tabulky 4 a 5 níže) přetrvávaly.
| Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti) | Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti) | Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti) | Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti) | Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti) | Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti) | Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti) | Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti) | Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti) | Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti) | Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti) | Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti) | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Parametra | Tenofovir-disoproxil 245 mg n = 250 | Tenofovir-disoproxil 245 mg n = 250 | Tenofovir-disoproxil 245 mg n = 250 | Tenofovir-disoproxil 245 mg n = 250 | Tenofovir-disoproxil 245 mg n = 250 | Tenofovir-disoproxil 245 mg n = 250 | Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na tenofovir-disoproxil 245 mg n = 125 | Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na tenofovir-disoproxil 245 mg n = 125 | Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na tenofovir-disoproxil 245 mg n = 125 | Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na tenofovir-disoproxil 245 mg n = 125 | Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na tenofovir-disoproxil 245 mg n = 125 | Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na tenofovir-disoproxil 245 mg n = 125 |
| Týden | 96b | 144e | 192g | 240i | 288l | 384o | 96c | 144f | 192h | 240j | 288m | 384p |
| HBV DNA (%) < 400 kopií/ml (< 69 IU/ml) | 90 | 87 | 84 | 83 | 80 | 74 | 89 | 88 | 87 | 84 | 84 | 76 |
| ALT (%)<br><br>Normalizované ALTd | 72 | 73 | 67 | 70 | 68 | 64 | 68 | 70 | 77 | 76 | 74 | 69 |
| Sérologie (%)<br><br>HBeAg Ztráta/sérokonverze<br><br>HBsAg Ztráta/sérokonverze | neuplatňuje se<br><br>0/0<br><br> | neuplatňuje se<br><br>0/0 | neuplatňuje se<br><br>0/0 | neuplatňuje se<br><br>0/0 | neuplatňuje se<br><br>0/0 | neuplatňuje se<br><br>1/1n | neuplatňuje se<br><br>0/0 | neuplatňuje se<br><br>0/0 | neuplatňuje se<br><br>0/0 | neuplatňuje se<br><br>0/0k | neuplatňuje se<br><br>1/1n | neuplatňuje se<br><br>1/1n |
a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE – Long Term Evaluation) - Pacienti, kteří přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxilem.
g 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby.
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxilem.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxilem.
k Jeden pacient v této skupině se stal HBsAg negativní poprvé při návštěvě ve 240. týdnu a pokračoval ve studii v čase jejího uzavření. Nicméně ztráta HBsAg byla u něho potvrzena při následující návštěvě.
l 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxilem.
n Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem
(KM-tenofovir-disoproxil).
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxilem.
| Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti) | Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti) | Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti) | Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti) | Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti) | Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti) | Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti) | Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti) | Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti) | Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti) | Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti) | Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti) | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Parametra | Tenofovir-disoproxil 245 mg n = 176 | Tenofovir-disoproxil 245 mg n = 176 | Tenofovir-disoproxil 245 mg n = 176 | Tenofovir-disoproxil 245 mg n = 176 | Tenofovir-disoproxil 245 mg n = 176 | Tenofovir-disoproxil 245 mg n = 176 | Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na tenofovir-disoproxil 245 mg n = 90 | Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na tenofovir-disoproxil 245 mg n = 90 | Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na tenofovir-disoproxil 245 mg n = 90 | Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na tenofovir-disoproxil 245 mg n = 90 | Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na tenofovir-disoproxil 245 mg n = 90 | Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na tenofovir-disoproxil 245 mg n = 90 |
| Týden | 96b | 144e | 192h | 240j | 288m | 384o | 96c | 144f | 192i | 240k | 288n | 384p |
| HBV DNA (%)<br><br>< 400 kopií/ml (< 69 IU/ml) | 76 | 72 | 68 | 64 | 61 | 56 | 74 | 71 | 72 | 66 | 65 | 61 |
| ALT (%)<br><br>Normalizované ALTd | 60 | 55 | 56 | 46 | 47 | 47 | 65 | 61 | 59 | 56 | 57 | 56 |
| Sérologie (%)<br><br>HBeAg Ztráta/sérokonverze HBsAg Ztráta/sérokonverze | 26/ 23<br><br>5/ 4 | 29/ 23<br><br>8/ 6g | 34/ 25<br><br>11/ 8g | 38/ 30<br><br>11/ 8l<br><br> | 37/ 25<br><br>12/ 8l | 30/ 20<br><br>15/ 12l | 24/ 20<br><br>6/ 5 | 33/ 26<br><br>8/ 7g | 36/ 30<br><br>8/ 7g | 38/ 31<br><br>10/ 10l | 40/ 31<br><br>11/ 10l | 35/ 24<br><br>13/ 11l |
a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE – Long Term Evaluation) - Pacienti, kteří přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxilem.
g Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy včetně údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-ITT).
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxilem.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.
k 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxilem.
l Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem (KM-tenofovir-disoproxil).
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.
n 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxilem.
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxilem.
Pro 331 z 489 pacientů, kteří pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, byly k dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu (viz tabulka 6 níže). Devadesát pět procent (225/237) pacientů bez cirhózy ve výchozím stavu a 99 % (93/94) pacientů s cirhózou ve výchozím stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení fibrózy (Ishakovo skóre fibrózy). Z 94 pacientů s cirhózou ve výchozím stavu (Ishakovo skóre fibrózy: 5 - 6) nezaznamenalo 26 % (24) žádnou změnu Ishakova skóre fibrózy a 72 % (68) zaznamenalo regresi cirhózy do 240. týdne se snížením Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body.
| Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti) | Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti) | Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti) | Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti) | |
|---|---|---|---|---|
| Tenofovirdisoproxil 245 mg n = 250c | Přechod z adefovirdipivoxilu 10 mg na tenofovirdisoproxil 245 mg n = 125d | Tenofovirdisoproxil 245 mg n = 176c | Přechod z adefovirdipivoxilu 10 mg na tenofovirdisoproxil 245 mg n = 90d | |
| Histologická odpověďa,b(%) | 88 [130/148] | 85 [63/74] | 90 [63/70] | 92 [36/39] |
Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin
V randomizované, 48 týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxilu 245 mg u dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni lamivudinem (studie ACTG 5127), byly průměrné hladiny sérové HBV DNA ve výchozím stavu
u pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log10 kopií/ml (n = 27). Léčba tenofovirdisoproxilem 245 mg byla spojena s průměrnou změnou sérové HBV DNA -5,74 log10 kopií/ml (n = 18) oproti výchozímu stavu u pacientů, pro něž byly dostupné 48 týdenní údaje. Navíc mělo 61 % pacientů normální ALT ve 48. týdnu.
Zkušenosti u pacientů s trvalou virovou replikací (studie GS-US-174-0106) Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg s 200 mg emtricitabinu byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii (studie GS-US-174-0106)
a tenofovir-disoproxilem (p = 0,504). Porovnání mezi léčebnými skupinami s léčbou trvající déle než 24 týdnů je obtížné interpretovat, protože zkoušející měli možnost zintenzívnit léčbu na otevřenou léčbu emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem. Dlouhodobé studie hodnotící přínos/riziko dvojité terapie emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem u pacientů infikovaných jenom HBV právě probíhají.
Zkušenosti u pacientů s jaterní dekompenzací po 48 týdnech (studie GS-US-174-0108) Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu (n = 45), emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem (n = 45) a entekaviru (n = 22) u pacientů s jaterní dekompenzací. Ve skupině pacientů léčených tenofovirdisoproxilem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou hodnotu skóre CPT 7,2, průměrný počet HBV DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrné sérové hladiny ALT 61 U/l. Čtyřicet dva procent (19/45) pacientů bylo již dříve léčeno lamivudinem po dobu nejméně 6 měsíců, 20 % (9/45) pacientů bylo již dříve léčeno adefovir-dipivoxilem a 9 ze 45 pacientů (20%) mělo ve výchozím stavu mutace spojené s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Společné primární cílové parametry bezpečnosti bylo přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku a potvrzené zvýšení sérové hladiny kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl.
Obecně však jsou údaje odvozené z této studie velmi omezené, než aby bylo možné vyvodit definitivní závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxilem se samotným tenofovir-disoproxilem, (viz tabulka 7 níže).
| Studie 174-0108 | Studie 174-0108 | Studie 174-0108 | |
|---|---|---|---|
| Parametr | Tenofovir-disoproxil 245 mg (n = 45) | Emtricitabin 200 mg/ tenofovir-disoproxil 245 mg (n = 45) | Entekavir (0,5 mg nebo 1 mg) n = 22 |
| Selhání snášenlivosti (trvalé přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku který se objevil během léčby) n (%)a | 3 (7%) | 2 (4%) | 2 (9%) |
| Potvrzené zvýšení hladiny sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl oproti výchozímu stavu nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl n (%)b | 4 (9%) | 3 (7%) | 1 (5%) |
| HBV DNA n (%) < 400 kopií/ml n (%) | 31/44 (70%) | 36/41 (88%) | 16/22 (73%) |
| ALT n (%) Normální hladina ALT | 25/44 (57%) | 31/41 (76%) | 12/22 (55%) |
| ≥ 2bodové snížení v skóre CPT oproti výchozímu stavu n (%) | 7/27 (26%) | 12/25 (48%) | 5/12 (42%) |
| Studie 174-0108 | Studie 174-0108 | Studie 174-0108 | |
|---|---|---|---|
| Parametr | Tenofovir-disoproxil 245 mg (n = 45) | Emtricitabin 200 mg/ tenofovir-disoproxil 245 mg (n = 45) | Entekavir (0,5 mg nebo 1 mg) n = 22 |
| Průměrná změna v skóre CPT oproti výchozímu stavu | -0,8 | -0,9 | -1,3 |
| Průměrná změna ve skóre MELD (Model for EndStage Liver Disease, Model pro terminální stadium onemocnění jater) oproti výchozímu stavu | -1,8 | -2,3 | -2,6 |
a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou
s entekavirem = 0,622,
b p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou
Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-0108 Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo 50% (21/42) pacientů léčených tenofovir-disoproxilem, 76% (28/37) pacientů léčených emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem a 52% (11/21) pacientů léčených entekavirem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml ve 168. týdnu.
Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentní k lamivudinu v 240. týdnu (studie GS-US-174-0121) Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii (GS-US-174-0121) u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních pacientů (n = 280) s kompenzovaným onemocněním jater, viremií (HBV DNA ≥ 1 000 IU/ml) a genotypovými důkazy rezistence k lamivudinu (rtM204I/V +/- rtL180M). Pouze pět pacientů mělo ve výchozím stavu mutace spojené s rezistencí k adefoviru. Jedno sto jedenačtyřicet dospělých pacientů bylo randomizováno do léčebné skupiny s tenofovir-disoproxilem a 139 pacientů do léčebné skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem. Výchozí demografické parametry byly podobné mezi oběma léčebnými skupinami: ve výchozím stavu bylo 52,5% pacientů HBeAg negativních, 47,5% bylo HBeAg pozitivních, průměrná hladina HBV DNA byla 6,5 log10 kopií/ml a průměrná hodnota ALT byla 79 U/l.
Po 240 týdnech léčby mělo 117 ze 141 pacientů (83%) randomizovaných do skupiny s tenofovirdisoproxilem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 51 ze 79 pacientů (65%) mělo normalizované hodnoty ALT. Po 240 týdnech léčby emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem mělo 115 ze 139 pacientů (83%) hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 59 z 83 pacientů (71%) mělo normalizované hodnoty ALT. Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny s tenofovirdisoproxilem došlo u 16 z 65 pacientů (25%) ke ztrátě HBeAg a u 8 ze 65 pacientů (12%) došlo k sérokonverzi anti-HBe do 240. týdne. Z HBeAg pozitivních pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem došlo u 13 z 68 pacientů (19%) ke ztrátě HbeAg a u 7 z 68 pacientů (10%) došlo k sérokonverzi anti-HBe do 240. týdne. U dvou pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg do 240. týdne, avšak ne k sérokonverzi anti-HBs. U pěti pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg, přičemž u 2 z těchto 5 pacientů došlo k sérokonverzi anti-HBe.
Klinická rezistence Čtyři sta dvacet šest HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 250) a HBeAg pozitivních (GS-US-1740103, n = 176) pacientů, zpočátku randomizovaných do skupiny s dvojitě zaslepenou léčbou tenofovir-disoproxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo testováno na genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové testování, provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. (n = 39), 96. (n = 24), 144.
Dvě stě patnáct HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 125) a HBeAg pozitivních (GS-US-1740103, n = 90) pacientů, zpočátku randomizovaných do skupiny s dvojitě zaslepenou léčbou adefovir-dipivoxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo testováno na genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové testování, provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n = 1) a 384. (n = 2) týdnu monoterapie tenofovirdisoproxilem, neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.
Ve studii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientů (zahrnujících 9 pacientů s mutacemi spojenými s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu ve výchozím stavu) tenofovir-disoproxil po dobu až 168 týdnů. Genotypové údaje izolátů HBV ve výchozím stavu a během léčby byly k dispozici pro 6 z 8 pacientů s hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu. Po 48. týdnu byla pro
Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucí spojenou s rezistencí k lamivudinu ve výchozím stavu tenofovir-disoproxil po dobu až 240 týdnů. Celkem u 4 pacientů došlo k viremické epizodě (HBV DNA > 400 kopií/ml) v posledním časovém bodě jejich léčby tenofovir-disoproxilem. Z toho byly k dispozici údaje o sekvenci párovaných izolátů HBV ve výchozím stavu a během léčby pro 2 ze 4 pacientů. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.
V pediatrické studii (GS-US-174-0115) nejprve dostávalo 52 pacientů (zahrnujících 6 pacientů s mutacemi spojenými s rezistencí k lamivudinu ve výchozím stavu) nejprve tenofovir-disoproxil zaslepeným způsobem po dobu až 72 týdnů a poté 51/52 pacientů přešlo na otevřené podávání tenofovir-disoproxilu (skupina tenofovir-disoproxil – tenofovir-disoproxil). U všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml bylo provedeno genotypové hodnocení ve 48. týdnu (n = 6),
V pediatrické studii (GS-US-174-0144) byly k dispozici genotypové údaje ze spárovaných izolátů HBV od pacientů, kteří dostávali zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem, pro 9 z 10 pacientů ve 48. týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA > 400 kopií/ml. Genotypové údaje ze spárovaných izolátů HBV ve výchozím stavu a při léčbě od pacientů, kteří přešli na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem ze zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem (skupina TDF-TDF) nebo z placeba (skupina PLB-TDF) po nejméně 48 týdnech zaslepené léčby, byly k dispozici pro 12 ze 16 pacientů v 96. týdnu, pro 4 ze
Pediatrická populace
HIV-1: V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxil (n = 45) nebo placebo (n = 42) v kombinaci s optimalizovaným základním režimem (optimised background regimen, OBR) po dobu 48 týdnů.
V důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos tenofovir-disoproxilu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů (viz bod 5.2).
U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584. Průměrné změny ve 48. týdnu (konec dvojitě zaslepené fáze) byly -0,215 a -0,165 pro Z-skóre BMD bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovirdisoproxil a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině
Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem (n = 48) nebo na pokračování původního režimu (n = 49) po dobu 48 týdnů. Ve 48. týdnu byla u 83% pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a u 92% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml ve 48. týdnu, byl ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovirdisoproxil. Po vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91% pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a u 94% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.
Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo
Chronická hepatitida B: Ve studii GS-US-174-0115 dostávalo 106 HBeAg negativních a HBeAg pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV DNA ≥105 kopií/ml, zvýšenými sérovými hladinami ALT (≥ 2 x ULN) nebo anamnézou zvýšených sérových hladin ALT v období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg (n = 52) nebo placebo (n = 54) po dobu 72 týdnů. Pacienti nesměli být dosud léčeni tenofovir-disoproxilem, ale mohli být již léčeni režimy na základě interferonu (> 6 měsíců před screeningem) nebo jakoukoli jinou perorální anti-HBV nukleozidovou/nukleotidovou léčbou neobsahující tenofovir-disoproxil (> 16 týdnů před screeningem). V 72. týdnu mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovirdisoproxilem celkem 88% (46/52) pacientů a 0% (0/54) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA < 400 kopií/ml. Sedmdesát čtyři procent pacientů (26/35) ve skupině léčené tenofovirdisoproxilem mělo v 72. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 31% (13/42) ve skupině
nukleosidy/nukleotidy bylo již dříve léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96% (27/28) imunologicky aktivních pacientů (HBV DNA ≥105 kopií/ml, sérová hladina ALT > 1,5 x ULN) ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem a 0% (0/32) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA < 400 kopií/ml. Sedmdesát pět procent (21/28) z imunologicky aktivních pacientů ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 72. týdnu normální hladinu ALT v porovnání s 34% (11/32) pacientů ve skupině užívající placebo.
Po 72 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý subjekt přestoupit na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem trvající až do 192. týdnu. Po 72. týdnu byla u subjektů dostávajících dvojitě zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem následovanou otevřenou léčbou tenofovir-disoproxylem (skupina tenofovir-disoproxil – tenofovir-disoproxil) udržena virologická suprese: 86,5 % (45/52) subjektů ve skupině tenofovir-disoproxil – tenofovir-disoproxil mělo ve 192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Mezi subjekty, které dostávaly během dvojitě zaslepené fáze placebo, výrazně vzrostlo procento subjektů s HBV DNA < 400 kopií/ml, jakmile se zahájila otevřená fáze léčby s tenofovirdisoproxilem (skupina PLB – tenofovir-disoproxil): 74,1 % (40/54) subjektů ve skupině PLB-TDF mělo ve 192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Podíl subjektů s normalizovanou ALT ve 192. týdnu ve skupině tenofovir-disoproxil – tenofovir-disoproxil byl 75,8 % (25/33) mezi pacienty, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg pozitivní, a 100,0 % (2 ze 2 subjektů) mezi pacienty, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní. U podobného procenta subjektů ve skupině tenofovir-disoproxil – tenofovirdisoproxil i PLB – tenofovir-disoproxil nastala ve 192. týdnu sérokonverze anti-HBe (37,5 %, resp. 41,7 %).
Informace o kostní hustotě (BMD) ze studie GS-US-174-0115 jsou shrnuty v tabulce 8:
| Výchozí stav | Výchozí stav | 72. týden | 72. týden | 192. týden | 192. týden | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Tenofovirdisoproxil<br><br>– tenofovirdisoproxil | PLB/<br><br>tenofovirdisoproxil | Tenofovirdisoproxil<br><br>– tenofovirdisoproxil | PLB –<br><br>tenofovirdisoproxil | Tenofovirdisoproxil<br><br>– tenofovirdisoproxil | PLB –<br><br>tenofovirdisoproxil | |
| Průměrné Z- skóre (SD) BMD bederní páteřea | −0,42 (0,762) | −0,26 (0,806) | −0,49 (0,852) | −0,23 (0,893) | −0,37 (0,946) | −0,44 (0,920) |
| Průměrná změna oproti Z-skóre BMD bederní páteře (SD) na začátku studiea | NA | NA | −0,06 (0,320) | 0,10 (0,378) | 0,02 (0,548) | −0,10 (0,543) |
| Průměrné Z- skóre (SD) BMD celého tělaa | −0,19 (1,110) | −0,23 (0,859) | −0,36 (1,077) | −0,12 (0,916) | −0,38 (0,934) | −0,42 (0,942) |
| Průměrná změna oproti Z-skóre BMD celého těla (SD) na začátku studiea | NA | NA | −0,16 (0,355) | 0,09 (0,349) | −0,16 (0,521) | −0,19 (0,504) |
| BMD bederní páteř, minimálně 6% poklesb | NA | NA | 1,9 % (1 subjekt) | 0 % | 3,8 % (2 subjekty) | 3,7 % (2 subjekty) |
| BMD celého těla, alespoň 6% poklesb | NA | NA | 0 % | 0 % | 0 % | 1,9 % (1 subjekt) |
| Průměrný nárůst BMD bederní páteře v % | NA | NA | 5,14 % | 8,08 % | 10,05 % | 11,21 % |
| Výchozí stav | Výchozí stav | 72. týden | 72. týden | 192. týden | 192. týden | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Tenofovirdisoproxil<br><br>– tenofovirdisoproxil | PLB/<br><br>tenofovirdisoproxil | Tenofovirdisoproxil<br><br>– tenofovirdisoproxil | PLB –<br><br>tenofovirdisoproxil | Tenofovirdisoproxil<br><br>– tenofovirdisoproxil | PLB –<br><br>tenofovirdisoproxil | |
| Průměrný nárůst BMD celého těla v % | NA | NA | 3,07 % | 5,39 % | 6,09 % | 7,22 % |
NA = nepoužívá se aZ-Skóre BMD nebyla korigována podle výšky a tělesné hmotnosti bPrimární cílový ukazatel bezpečnosti do 72. týdne
Ve studii GS-US-174-0144 bylo 89 HBeAg negativních a pozitivních pacientů ve věku 2 až <12 let s chronickou hepatitidou B léčeno tenofovir-disoproxilem 6,5 mg/kg až do maximální dávky 245 mg (n=60) nebo dostávali placebo (n=29) jednou denně po dobu 48 týdnů. Pacienti nesměli být dosud léčeni tenofovir-disoproxilem a museli mít ve screeningu HBV DNA > 105 kopií/ml (~ 4,2 log10 IU/ml) a ALT >1,5násobek ULN (horní hranice normy, Upper Limit of Normal). V 48. týdnu
mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem 77 % (46 ze 60) pacientů a 7 % (2 z
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených a již léčených, a to u 76 % (38/50) dosud neléčených pacientů a 80 % (8/10) již léčených pacientů, kteří dosáhli v týdnu 48 hodnoty HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). Odpověď na léčbu tenofovirdisoproxilem byla rovněž podobná u pacientů, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní, v porovnání s pacienty, kteří byli HBeAg pozitivní, a to u 77 % (43/56) HBeAg pozitivních a u 75,0 %
Po nejméně 48 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý subjekt přejít na odslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem až do 192. týdne. Po 48. týdnu byla udržována virologická suprese u těch subjektů, které dostávaly dvojitě zaslepený tenofovir-disoproxil následovaný otevřeným tenofovirdisoproxilem (skupina TDF-TDF): 83,3 % (50/60) subjektů ve skupině TDF-TDF mělo HBV DNA < 400 kopií/ml (69 IU/ml) ve 192. týdnu. Mezi subjekty, které dostávaly placebo během dvojitě zaslepeného období, podíl subjektů s HBV DNA < 400 kopií/ml prudce vzrostl po podstoupení léčby otevřeným TDF (skupina PLB-TDF): 62,1 % (18/29) subjektů ve skupině PLB-TDF mělo HBV DNA < 400 kopií/ml ve 192. týdnu. Podíl subjektů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupinách TDF-TDF a PLB-TDF byl 79,3 %, respektive 59,3 % (na základě kritérií stanovených centrální laboratoří). Podobná procenta u subjektů ve skupinách TDF-TDF a PLB-TDF (33,9 %, resp. 34,5 %) vykazovala sérokonverzi HBeAg do 192. týdne. Žádné subjekty v žádné z léčebných skupin nevykazovaly sérokonverzi HBsAg ve 192. týdnu. Míry odpovědi na léčbu tenofovir-disoproxilem ve
Údaje o kostní hustotě (BMD) ze studie GS-US-174-0144 uvádí tabulka 9:
| Začátek studie | Začátek studie | 48. týden | 48. týden | 192. týden | 192. týden | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| TDF | PLB | TDF-TDF | PLB-TDF | TDF-TDF | PLB-TDF | |
| Průměrné Z-skóre BMD bederní páteře (SD) | -0,08 (1,044) | -0,31 (1,200) | -0,09 (1,056) | -0,16 (1,213) | -0,20 (1,032) | -0,38 (1,344) |
| Změna oproti průměrnému Zskóre BMD bederní páteře (SD) na začátku studie | Neuplatňuje se | Neuplatňuje se | -0,03 (0,464) | 0,23 (0,409) | -0,15 (0,661) | 0,21 (0,812) |
| Průměrné Z-skóre BMD celého těla (SD) | -0,46 (1,113) | -0,34 (1,468) | -0,57 (0,978) | -0,05 (1,360) | -0,56 (1,082) | -0,31 (1,418) |
| Změna oproti průměrnému Zskóre BMD celého těla (SD) na začátku studie | Neuplatňuje se | Neuplatňuje se | −0,18 (0,514) | 0,26 (0,516) | -0,18 (1,020) | 0,38 (0,934) |
| Kumulativní incidence poklesu ≥ 4% od počátku studie u BMD bederní páteřea | Neuplatňuje se | Neuplatňuje se | 18,3 % | 6,9 % | 18,3 % | 6,9 % |
| Kumulativní incidence poklesu ≥ 4% od počátku studie u BMD celého tělaa | Neuplatňuje se | Neuplatňuje se | 6,7 % | 0 % | 6,7 % | 0 % |
| Průměrný nárůst BMD bederní páteře v % | Neuplatňuje se | Neuplatňuje se | 3,9 % | 7,6 % | 19,2 % | 26,1 % |
| Průměrný nárůst BMD celého těla v % | Neuplatňuje se | Neuplatňuje se | 4,6 % | 8,7 % | 23,7 % | 27,7 % |
a Žádné další subjekty neměly pokles ≥4 % BMD po 48. týdnu
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s tenofovir-disoproxilem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou hepatitidou B (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Tenofovir-disoproxil je vodou rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na tenofovir a formaldehyd.
Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát. Absorpce Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxil rychle absorbuje a konvertuje na tenofovir. Po podání vícenásobných dávek tenofovir-disoproxilu s jídlem pacientům infikovaným HIV byly průmĕrné (koeficient odchylky v %) výsledné hodnoty Cmax, AUC a Cmin tenofoviru 326 (36,6%) ng/ml, 3 324 (41,2%) ng·h/ml, resp. 64,4 (39,4%) ng/ml. Maximální koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné hodiny po podání nalačno a během dvou hodin, je-li užit spolu s jídlem. Perorální biologická dostupnost tenofoviru z tenofovirdisoproxilu u pacientů nalačno byla přibližně 25%. Podávání tenofovir-disoproxilu spolu s velmi tučným jídlem zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC tenofoviru vzrostlo o přibližně
40% a Cmax přibližně o 14%. Po první dávce tenofovir-disoproxilu pacientům po jídle se medián Cmax v séru pohybovala v rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně podávání tenofovir-disoproxilu spolu s lehkým jídlem nemělo významný účinek na farmakokinetiku tenofoviru.
Distribuce Ustálený objem distribuce tenofoviru po intravenózním podání se odhaduje na přibližně 800 ml/kg. Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu je tenofovir distribuován do většiny tkání; nejvyšší koncentrace se vyskytují v ledvinách, játrech a obsahu střev (preklinické studie). Vazba proteinu tenofoviru k proteinu plasmy nebo séra byla in vitro menší než 0,7, resp. 7,2% v celém rozmezí koncentrace tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml. Biotransformace Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích (přibližně 300násobných) než byly ty, které byly pozorovány in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2). Tenofovir-disoproxil v koncentraci 100 μmol/l neměl žádný účinek na žádné izoformy CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá (6%), ale statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Podle těchto údajů není pravděpodobné, že by se objevily klinicky významné interakce tenofovir-disoproxilu a léčivých přípravků metabolizovaných CYP450. Eliminace Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním systémem. Po intravenózním podání se močí eliminuje přibližně 70-80% dávky v nezměněném stavu. Celková clearance byla odhadnuta přibližně na 230 ml/h/kg (přibližně 300 ml/min). Renální clearance byla odhadnuta přibližně na 160 ml/h/kg (přibližně 210 ml/min), což je více než míra glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po perorálním podání je terminální poločas tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin. Studie odhalily dráhu aktivní tubulární sekrece tenofoviru, kdy přítok do buňky proximálního tubulu zajišťují lidské organické aniontové transportéry (hOAT) 1 a 3 a odtok do moči zajišťuje multirezistentní protein 4 (Multidrug Resistant Protein 4, MRP 4). Linearita/nelinearita
Pediatrická populace HIV-1: Farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla vyhodnocena u 8 dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) infikovaných HIV-1 s tělesnou hmotností ≥ 35 kg. Průměrné hodnoty (± SD) Cmax a AUCtau jsou 0,38 ± 0,13 μg/ml a 3,39 ± 1,22 μg·h/ml. Expozice tenofoviru u dospívajících pacientů užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg byla podobná expozicím
Chronická hepatitida B: Expozice tenofoviru v ustáleném stavu u dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) infikovaných HBV užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg byla podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.
Farmakokinetické studie s tabletami tenofovir-disoproxil 245 mg nebyly prováděny u dětí mladších 12 let nebo u dětí s poruchami funkce ledvin.
Poruchy funkce ledvin Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jednorázové dávky tenofovirdisoproxilu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruch funkce ledvin definovaných podle výchozí clearance kreatininu (CrCl) (normální funkce ledvin je při CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50-79 ml/min; středně těžká při CrCl = 30-49 ml/min a těžká při CrCl = 10-29 ml/min). V porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin je průměrná hodnota (koeficient odchylky v %) expozice tenofoviru zvýšená z 2 185 (12 %) ng·h/ml u jedinců s CrCl > 80 ml/min na 3 064 (30 %) ng·h/ml, 6 009 (42 %) ng·h/ml, resp. 15 985 (45 %) ng·h/ml u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin. Doporučená dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin, se zvětšeným intervalem mezi dávkami, by měla vést k vyšší vrcholové koncentraci plazmy a nižší hodnoty Cmin u pacientů s poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Klinické důsledky tohoto jevu nejsou známy.
Doporučuje se, aby se interval mezi dávkami tenofovir-disoproxilu 245 mg modifikoval u dospělých pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min nebo u pacientů, kteří již mají ESRD a potřebují dialýzu (viz bod 4.2).
Farmakokinetika tenofoviru nebyla studována u pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min bez hemodialýzy a u pacientů s ESRD s peritoneální nebo s jinými formami dialýzy.
Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována. Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné doporučit dávkování (viz body 4.2 a 4.4).
Poruchy funkce jater Dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruchy funkce jater hodnocené podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace byla podána jednorázová dávka 245 mg tenofovir-disoproxilu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatně změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné (koeficient odchylky v %) hodnoty Cmax a AUC0-∞ tenofoviru u zdravých jedinců byly 223 (34,8 %) ng/ml, resp. 2 050 (50,8 %) ng·h/ml v porovnání s 289 (46,0 %) ng/ml a 2 310 (43,5 %) ng·h/ml u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater a 305 (24,8 %) ng/ml a 2 740 (44,0 %) ng·h/ml u jedinců s těžkou poruchou funkce jater.
Nitrobuněčná farmakokinetika Bylo zjištěno, že poločas tenofovir-difosfátu v lidských neproliferujícich periferních krevních mononukleárech (PBMC) je přibližně 50 hodin, zatímco poločas v buňkách PBMC stimulovaných fytohemaglutininem je přibližně 10 hodin.
Neklinické farmakologické studie bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Poznatky ze studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic po expozici vyšší nebo rovné klinické expozici a pravděpodobně důležité pro klinické použití zahrnují renální a kostní toxicitu a pokles koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalacie (opice) a snížená kostní hustota (BMD) (potkani a psi). Kostní toxicita u mladých dospělých potkanů a psů se vyskytovala při ≥ 5násobných expozicích u pediatrických nebo dospělých pacientů. Kostní toxicita se vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po subkutánním podání (≥ 40násobná expozice u pacientů). Poznatky ze studií s potkany a opicemi naznačily, že v závislosti na podávané látce dochází k poklesu intestinální absorpce fosfátu s možnou sekundární redukcí BMD.
Studie genotoxicity ukázaly pozitivní výsledky v in vitro testu u myšího lymfomu, neprůkazné výsledky v jednom z kmenů použitých v Amesově testu a slabě pozitivní výsledky v testu neplánované syntézy DNA (unscheduled DNA synthesis, UDS) s primárními potkaními hepatocyty. Výsledky však byly negativní v in vivo mikronukleárním testu v kostní dřeni myši.
Studie kancerogenity po perorálním podání u potkanů a myší ukázaly jen nízký výskyt duodenálních tumorů v případě velmi vysoké dávky u myší. Není pravděpodobné, že by tyto tumory byly významné pro člověka.
Studie reprodukční toxicity s potkany a králíky neprokázaly vliv na páření, fertilitu, březost nebo na parametry plodu. Ve studiích perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxil snížil index životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat při maternálně toxických dávkách.
Léčivá látka tenofovir-disoproxil a hlavní produkty její přeměny přetrvávají dlouhodobě v životním prostředí.
Jádro tablety Mikrokrystalická celulóza Monohydrát laktózy Částečně substituovaná hyprolóza Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety Hypromelóza (E 464) Monohydrát laktózy Oxid titaničitý (E 171) Triacetin Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)
Lahvičky: Po prvním otevření: spotřebujte do 90 dnů
Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem obsahujícím hliníkovou přitavenou těsnicí vložku a vysoušedlo (silikagel), k dispozici v následujících velikostech balení: 1 × 30 potahovaných tablet a vícečetná balení obsahující 90 (3 balení po 30) potahovaných tablet.
OPA/AlPE/vysoušedlo /PE- Al blistr obsahující 10 nebo 30 potahovaných tablet. OPA/Al/PE/vysoušedlo/PE- Alperforované jednodávkové blistry obsahující 30 x 1 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irsko
Datum první registrace: 8. prosince 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 26. srpna 2021
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Mylan Hungary Kft Mylan utca 1, Komarom, 2900, Maďarsko
Mylan Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1, Bad Homburg v. d. Hoehe, Hessen, 61352, Německo
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje monohydrát laktózy. Více informací naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Potahovaná tableta
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP pouze krabička Datum otevření: pouze obal na lahvičce a krabička Po prvním otevření použijte do 90 dnů.
Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
[pouze krabička] tenofovir disoproxil viatris
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje: monohydrát laktózy. Více informací naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Potahovaná tableta Vícečetné balení: 90 (3 balení po 30) potahovaných tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
Použitelné do: Po prvním otevření použijte do 90 dnů.
Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
tenofovir disoproxil viatris 245 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU VNITŘNÍ KRABIČKA VÍCEČETNÉHO BALENÍ A NÁLEPKA NA LAHVIČCE (BEZ BLUE BOXU)<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Tenofovir disoproxil Viatris 245 mg potahované tablety tenofovir-disoproxil
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje 245 mg tenofovir-disoproxilu (jako tenofovir-disoproxilmaleinátu).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje: monohydrát laktózy. Více informací naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Potahovaná tableta 30 potahovaných tablet pro vnitřní krabičku vícečetného balení: Součást vícečetného balení, nelze prodávat samostatně.
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
EXP: pouze krabička Datum otevření: nálepka na lahvičce a krabička Po prvním otevření použijte do 90 dnů.
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA NA BLISTRY<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Tenofovir disoproxil Viatris 245 mg potahované tablety tenofovir-disoproxil
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje 245 mg tenofovir-disoproxilu (jako tenofovir-disoproxilmaleinátu).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje: monohydrát laktózy. Více informací naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Potahované tablety
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/16/1129/003
EU/1/16/1129/004
EU/1/16/1129/005
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
tenofovir disoproxil viatris 245 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Tenofovir disoproxil Viatris 245 mg potahované tablety tenofovir-disoproxil
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Viatris Limited
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Příbalová informace: informace pro pacienta Tenofovir disoproxil Viatris 245 mg potahované tablety tenofovir-disoproxil
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Pokud byl tento přípravek předepsán Vašemu dítěti, mějte na paměti, že všechny údaje v této příbalové informaci se týkají Vašeho dítěte (v takovém případě prosím čtěte „Vaše dítě“ místo „Vy“).
Přípravek Tenofovir disoproxil Viatris obsahuje léčivou látku tenofovir-disoproxil. Tato léčivá látka patří do skupiny antiretrovirových nebo antivirových léčiv, která se používají při léčbě infekce HIV (virem lidské imunitní nedostatečnosti) nebo HBV (virem hepatitidy B (zánětu jater typu B), či obou infekcí. Tenofovir je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy, obecně znám jako NRTI (nukleosidový/nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy), a účinkuje zásahem do normální činnosti enzymů (u HIV reverzní transkriptázy, u hepatitidy B polymerázy DNA), které jsou nezbytné k tomu, aby se viry mohly rozmnožovat. K léčbě infekce HIV má být přípravek Tenofovir disoproxil Viatris
Tablety Tenofovir disoproxil Viatris 245 mg se používají k léčbě infekce HIV. Tablety jsou vhodné pro:
Můžete být léčen(a) pro infekci HBV přípravkem Tenofovir disoproxil Viatris, aniž byste byl(a) infikován(a) virem HIV.
Tento přípravek neléčí infekci HIV. I při užívání přípravku Tenofovir disoproxil Viatris se mohou dále rozvíjet infekce nebo jiná onemocnění související s infekcí HIV. Můžete rovněž přenášet HBV na další jedince, proto je důležité dodržovat opatření, aby se předešlo infekci dalších osob.
Neužívejte přípravek Tenofovir disoproxil Viatris
• jestliže jste alergický(á) na tenofovir, tenofovir-disoproxil nebo na kteroukoliv další složku
tohoto přípravku uvedenou v bodě 6. Je-li tomu tak ve Vašem případě, ihned informujte svého lékaře a přípravek Tenofovir disoproxil Viatris neužívejte. Upozornění a opatření
Přípravek Tenofovir disoproxil Viatris nesnižuje riziko přenosu HBV pohlavním stykem nebo krevní kontaminací na jiné osoby. Musíte nadále dodržovat bezpečnostní opatření, která tomu zabrání.
Před užitím přípravku Tenofovir disoproxil Viatris se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Přípravek Tenofovir disoproxil Viatris obvykle není užíván s jinými léčivy, která mohou poškodit ledviny (viz Další léčivé přípravky a přípravek Tenofovir disoproxil Viatris). Bude-li to nevyhnutelné, bude lékař sledovat funkci ledvin jednou týdně.
Kostní poruchy (projevující se jako přetrvávající nebo zhoršující se bolest kostí a někdy vedoucí ke zlomeninám) se mohou také objevit z důvodu poškození buněk ledvinných kanálků (viz bod 4, Možné nežádoucí účinky). Pokud máte bolest kostí nebo zlomeniny, informujte o tom svého lékaře.
Tenofovir-disoproxil může také způsobit úbytek kostní hmoty. Nejvýraznější úbytek kostní hmoty byl pozorován v klinických studiích, kdy byli pacienti léčeni tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem proteázy.
Účinky tenofovir-disoproxilu na dlouhodobé zdraví kostí a budoucí riziko zlomenin u dospělých a pediatrických pacientů jsou celkově nejisté.
U některých dospělých pacientů s HIV se může při užívání kombinované antiretrovirové terapie vyvinout kostní onemocnění zvané osteonekróza (odumírání kostní tkáně způsobené nedostatečným zásobením kosti krví). Délka kombinované antiretrovirové terapie, používání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, závažné snížení imunity a vyšší index tělesné hmotnosti mohou být některými z mnoha rizikových faktorů vzniku tohoto onemocnění. Známky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolesti kloubů (zvláště kyčelních, kolenních a ramenních) a pohybové potíže. Pokud zpozorujete některé z těchto příznaků, informujte o tom svého lékaře.
Informujte svého lékaře, prodělal(a)-li jste v minulosti jaterní onemocnění, včetně hepatitidy (zánětu jater). U pacientů s jaterním onemocněním včetně chronické hepatitidy B nebo C, kteří jsou léčeni antiretrovirotiky, je vyšší riziko výskytu těžkých a potenciálně smrtelných jaterních komplikací. Jestliže trpíte hepatitidou B, lékař pečlivě zváží nejlepší léčbu
pro Vás. Prodělal(a)-li jste v minulosti jaterní onemocnění nebo chronickou hepatitidu B, může lékař provádět krevní testy, aby sledoval funkci jater.
Sledujte příznaky infekcí. Trpíte-li infekcí HIV v pokročilém stádiu (AIDS) a máte-li další infekci, mohou se při zahájení léčby přípravkem Tenofovir disoproxil Viatris objevit příznaky infekce a zánětu nebo může dojít ke zhoršení příznaků infekce již existující. Tyto příznaky naznačují, že zlepšující se imunitní systém zdolává infekci. Sledujte známky zánětu nebo infekce brzy poté, co začnete přípravek Tenofovir disoproxil Viatris užívat. Všimnete-li si známky zánětu nebo infekce, informujte ihned svého lékaře.
Jakmile začnete užívat léčivé přípravky k léčbě infekce HIV, mohou se u Vás kromě oportunních infekcí (infekce doprovázející jiná primární onemocnění) vyskytnout autoimunitní onemocnění (stavy, které se vyskytují, když imunitní systém napadá zdravé tkáně). Autoimunitní onemocnění se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Pokud zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky jako jsou svalová slabost, slabost začínající v rukách a chodidlech a postupující směrem k tělesnému trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, prosím, informujte ihned svého lékaře a požádejte o nezbytnou léčbu.
Děti a dospívající Tablety Tenofovir disoproxil Viatris 245 mg jsou vhodné pro:
Další léčivé přípravky a přípravek Tenofovir disoproxil Viatris Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.
Nepřestávejte užívat žádné léčivé přípravky proti HIV, které Vám předepsal lékař, když začnete užívat přípravek Tenofovir disoproxil Viatris, jestliže máte infekci HBV i HIV.
Přípravek Tenofovir disoproxil Viatris neužívejte, jestliže již užíváte jiné přípravky obsahující tenofovir-disoproxil nebo tenofovir-alafenamid. Neužívejte přípravek Tenofovir disoproxil Viatris současně s přípravky, které obsahují adefovir-dipivoxil (přípravek používán k léčbě chronické hepatitidy B).
Je velmi důležité, abyste informoval(a) svého lékaře o tom, že užíváte jiná léčiva, která mohou poškodit ledviny. Ty zahrnují:
aminoglykosidy, pentamidin nebo vankomycin (proti bakteriální infekci),
amfotericin B (proti plísňové infekci),
foskarnet, ganciklovir nebo cidofovir (proti virové infekci),
interleukin-2 (k léčbě nádorů),
adefovir-dipivoxil (proti HBV),
takrolimus (na utlumení činnosti imunitního systému),
nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID, k léčbě bolestivých stavů kostí nebo svalů).
Jiná léčiva obsahující didanosin (proti infekci HIV ): Užívání přípravku Tenofovir disoproxil Viatris s jinými antivirovými léčivy, která obsahují didanosin, může zvýšit hladinu didanosinu v krvi a snížit počet buněk CD4. Ve vzácných případech byly při současném užívání léčiv obsahujících tenofovir-disoproxil a didanosin hlášeny zánět slinivky břišní a laktátová acidóza (nadbytek kyseliny mléčné v krvi), která někdy vedla k úmrtí. Váš lékař pečlivě zváží, jestli Vás bude léčit kombinací tenofoviru a didanosinu.
Rovněž je důležité informovat svého lékaře, jestliže užíváte ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir k léčbě infekce hepatitidy C.
Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Snažte se zabránit těhotenství během léčby přípravkem Tenofovir disoproxil Viatris. Musíte používat účinnou antikoncepci, aby nedošlo k otěhotnění.
Pokud jste v průběhu těhotenství užívala přípravek Tenofovir disoproxil Viatris, může lékař požadovat v zájmu sledování vývoje dítěte pravidelné krevní a jiné diagnostické testy. U dětí, jejichž matky užívaly v průběhu těhotenství NRTI, převažuje přínos z ochrany proti HIV nad rizikem nežádoucích účinků.
Jste-li matka infikovaná HBV a Vaše dítě dostalo léčbu k prevenci přenosu viru hepatitidy B při narození, můžete být schopná kojit své dítě, ale nejprve se poraďte s lékařem, abyste získala více informací.
U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může přenést na dítě. Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Tenofovir disoproxil Viatris může být příčinou závratí. Pocítíte-li při užívání přípravku Tenofovir disoproxil Viatris závratě, neřiďte dopravní prostředek, nejezděte na jízdním kole a neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje.
Přípravek Tenofovir disoproxil Viatris obsahuje laktózu Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete přípravek Tenofovir disoproxil Viatris užívat.
Dospělí: 1 tableta denně s jídlem (například s hlavním jídlem nebo svačinou).
Dospívající ve věku od 12 do méně než 18 let, s tělesnou hmotností alespoň 35 kg: 1 tableta denně s jídlem (například s hlavním jídlem nebo svačinou).
Pokud máte zvláště obtíže při polykání, můžete tabletu pomocí lžičky rozdrtit. Poté prášek rozmíchejte
v přibližně 100 ml (polovině skleničky) vody, pomerančového nebo hroznového džusu a ihned vypijte.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Tenofovir disoproxil Viatris, než jste měl(a)
Pokud náhodně požijete příliš mnoho tablet přípravku Tenofovir disoproxil Viatris, může být u Vás větší riziko výskytu možných nežádoucích účinků spojených s tímto léčivým přípravkem (viz bod 4, Možné nežádoucí účinky. Kontaktujte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovost pro radu.
Mějte u sebe lahvičku s tabletami, abyste mohl(a) snadno popsat, co jste užil(a).
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Tenofovir disoproxil Viatris Je důležité, abyste žádnou dávku přípravku Tenofovir disoproxil Viatris nezapomněl(a). Pokud jste zapomněl(a) užít dávku, zjistěte, jaká doba uplynula od doby, kdy jste ji měl(a) užít.
Zvracíte-li za méně než 1 hodinu po užití přípravku Tenofovir disoproxil Viatris, užijte jinou tabletu. Není potřeba užívat další tabletu v případě, že jste zvracel(a) za více než 1 hodinu po užití přípravku Tenofovir disoproxil Viatris.
Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Tenofovir disoproxil Viatris Nepřestávejte užívat přípravek Tenofovir disoproxil Viatris bez porady s lékařem. Ukončení léčby přípravkem Tenofovir disoproxil Viatris může snížit účinnost léčby, kterou doporučil lékař.
Trpíte-li hepatitidou B nebo HIV a hepatitidou B (současná infekce), je velmi důležité neukončovat léčbu přípravkem Tenofovir disoproxil Viatris, aniž byste to nejdříve konzultoval(a) se svým lékařem. U některých pacientů naznačovaly výsledky krevních testů nebo příznaky na to, že po ukončení léčby přípravkem tenofovir-disoproxilem u nich došlo ke zhoršení hepatitidy. V období
několika měsíců po ukončení léčby mohou být nezbytné krevní testy. U pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se ukončení léčby nedoporučuje, protože by to mohlo u některých pacientů vést ke zhoršení jejich hepatitidy.
Poraďte se se svým lékařem před tím, než z jakýchkoliv důvodů přestanete přípravek Tenofovir disoproxil Viatris užívat, zejména v případě, jestliže jste zaznamenal(a) jakékoliv nežádoucí účinky nebo trpíte jiným onemocněním.
Ihned informujte svého lékaře o nových nebo neobvyklých příznacích, které zaznamenáte po ukončení léčby, zvláště o příznacích, které byste spojoval(a) s infekcí virem hepatitidy B.
Poraďte se svým lékařem dříve, než začnete znovu užívat tablety Tenofovir disoproxil Viatris.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Možné závažné nežádoucí účinky: ihned informujte svého lékaře
Laktátová acidóza (nadbytek kyseliny mléčné v krvi) je vzácný (může postihnout až 1 z 1 000 pacientů), avšak závažný nežádoucí účinek, který může být smrtelný. Následující nežádoucí účinky mohou být příznaky laktátové acidózy:
hluboké, rychlé dýchání
ospalost
pocit na zvracení, zvracení a bolesti břicha Domníváte-li se, že byste mohl(a) mít laktátovou acidózu, ihned vyhledejte svého lékaře. Další možné závažné nežádoucí účinky
Následující nežádoucí účinky jsou méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů):
bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět slinivky břišní
poškození buněk ledvinných kanálků Následující nežádoucí účinky jsou vzácné (ty mohou postihnout až 1 z 1 000 pacientů):
zánět ledvin, vylučování velkého množství moči a pocit žízně
změny moči a bolesti v zádech, jejichž příčinou jsou problémy s ledvinami, včetně selhání ledvin
měknutí kostí (spojeno s bolestí kostí a někdy vedoucí ke zlomeninám), které se může objevit z důvodu poškození buněk ledvinných kanálků
nahromadění tuku v jaterních buňkách
Pokud se domníváte, že máte některý z těchto závažných nežádoucích účinků, informujte svého lékaře.
Nejčastější nežádoucí účinky Následující nežádoucí účinky jsou velmi časté (ty mohou postihnout alespoň 10 ze 100 pacientů):
průjem, zvracení, pocit na zvracení, závratě, vyrážka, pocity slabosti Testy mohou rovněž ukázat:
snížení hladiny fosfátů v krvi
Další možné nežádoucí účinky Následující nežádoucí účinky jsou časté (ty mohou postihnout až 10 ze 100 pacientů):
bolest hlavy, bolesti břicha, pocit slabosti, nadýmání, plynatost, úbytek kostní hmoty Testy mohou rovněž ukázat:
problémy s játry Následující nežádoucí účinky jsou méně časté (ty mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů):
rozpad svalové tkáně, bolest či svalová slabost Testy mohou rovněž ukázat:
snížení hladiny draslíku v krvi
zvýšenou hladinu kreatininu v krvi
problémy se slinivkou břišní
Rozpad svalové tkáně, měknutí kostí (spojeno s bolestí kostí a někdy vedoucí ke zlomeninám), bolest ve svalech, svalová slabost a snížení hladiny draslíku nebo fosfátů v krvi se mohou objevit z důvodu poškození buněk ledvinných kanálků.
Následující nežádoucí účinky jsou vzácné (ty mohou postihnout až 1 z 1 000 pacientů):
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za {EXP}. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Lahvičky: po prvním otevření lahvičku spotřebujte do 90 dnů.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Tenofovir disoproxil Viatris obsahuje
Tenofovir disoproxil Viatris 245 mg potahované tablety jsou světle modré, kulaté, bikonvexní, na jedné straně s vyraženým „TN245“ a na druhé straně „M“. Tento přípravek je k dispozici v plastových lahvičkách s dětským bezpečnostním uzávěrem a vložkou obsahujících 30 potahovaných tablet a ve vícečetných baleních s 90 potahovanými tabletami, ve
Tablety jsou také k dispozici v blistrech obsahujících 10, 30 nebo 30 x 1 (jednodávkové balení) tableta.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irsko Výrobce Mylan Hungary Kft Mylan utca 1, Komarom, H-2900, Maďarsko
Mylan Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1, Bad Homburg v. d. Hoehe, Hessen, 61352,
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
България Майлан ЕООД Тел.: + 359 2 44 55 400
Lietuva Viatris UAB Tel: + 370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)
Česká republika Viatris CZ s.r.o. Tel: + 420 222 004 400
Magyarország Viatris Healthcare Kft. Tel.: + 36 1 465 2100
Danmark Viatris ApS Tlf: + 45 28 11 69 32
Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74
Deutschland Viatris Healthcare GmbH Tel: + 49 800 0700 800
Nederland Mylan BV Tel: + 31 33 299 7080
Eesti Viatris OÜ Tel: + 372 6363 052
Ελλάδα Viatris Hellas Ltd Τηλ: + 30 2100 100 002
España Viaris Pharmaceuticals, S.L. Tel: + 34 900 102 712
France Viatris Santé Tél: + 33 4 37 25 75 00
Viatris Hrvatska d.o.o. Tel: + 385 1 23 50 599
Ireland Viatris Limited Tel: + 353 1 8711600
Ísland Icepharma hf. Sími: + 354 540 8000
Italia Viatris Italia S.r.l. Tel: + 39 02 612 46921
Κύπρος CPO Pharmaceuticals Ltd. Τηλ: + 357 22863100
Latvija Viatris SIA Tel: + 371 676 055 80
Norge Viatris AS Tlf: + 47 66 75 33 00
Österreich Viatris Austria GmbH Tel: + 43 1 86390
Polska Viatris Healthcare Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 546 64 00
Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 214 127 200
România BGP Products SRL Tel: + 40 372 579 000
Slovenija Viatris d.o.o. Tel: + 386 1 23 63 180
Slovenská republika Viatris Solvakia s.r.o. Tel: + 421 2 32 199 100
Suomi/Finland Viatris Oy Puh/Tel: + 358 20 720 9555
Sverige Viatris AB Tel: + 46 (0)8 630 19 00
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com