PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TEPADINA 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok TEPADINA 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

TEPADINA 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje15 mg thiotepy . Po rozpuštění v 1,5 ml vody pro injekci obsahuje 1 ml roztoku 10 mg thiotepy (10 mg/ml).

TEPADINA 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje 100 mg thiotepy. Po rozpuštění v 10 ml vody pro injekci obsahuje 1 ml roztoku 10 mg thiotepy (10 mg/ml).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Bílý krystalický prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Přípravek TEPADINA je indikován v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky:

• spolu s celotělovým ozařováním nebo bez něho jako příprava před alogenní nebo autologní transplantací hematopoetických progenitorových buněk (HPCT) u hematologických onemocnění u dospělých a pediatrických pacientů;

• v případě, kdy je vysoká dávka chemoterapie podporovaná HPCT vhodná k léčbě solidních nádorů u dospělých a pediatrických pacientů.

• 4.2 Dávkování a způsob podání

Podávání přípravku TEPADINA musí být prováděno pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s přípravnou péčí před transplantací hematopoetických progenitorových buněk.

Dávkování Přípravek TEPADINA je podáván v rozdílných dávkách, v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky, pacientům s hematologickým onemocněním nebo se solidními nádory před HPCT. Dávkování přípravku TEPADINA je u dospělých a pediatrických pacientů prováděno podle typu HPCT (autologní nebo alogenní) a podle onemocnění. Dospělí AUTOLOGNÍ HPCT

Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,10 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné fáze. LYMFOM Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,10 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími

• chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné fáze. LYMFOM CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU (CNS) Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. MNOHOČETNÝ MYELOM Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími
• chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze. Solidní nádory

Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až

• 5 po sobě následujících dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) během celé přípravné fáze. KARCINOM PRSU Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 až 5 po sobě následujících dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) během celé přípravné fáze. NÁDORY CNS Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze. KARCINOM OVARIA Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) během celé přípravné fáze. GERMINÁLNÍ NÁDORY Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze. ALOGENNÍ HPCT

Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 481 mg/m2/den (13 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 555 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. LYMFOM Doporučená dávka u lymfomu je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. MNOHOČETNÝ MYELOM Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 185 mg/m2 (5 mg/kg) během celé přípravné fáze. LEUKEMIE Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 481 mg/m2/den

• (13 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 2 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 555 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. THALASEMIE Doporučená dávka je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. Pediatrická populace AUTOLOGNÍ HPCT Solidní nádory

Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (6 mg/kg/den) do 350 mg/m2/den (14 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími

• chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné fáze. NÁDORY CNS Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) do 350 mg/m2/den

(14 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími

• chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné fáze. ALOGENNÍ HPCT Hematologická onemocnění

Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 375 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. LEUKEMIE Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. THALASEMIE Doporučená dávka se pohybuje od 200 mg/m2/den (8 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. REFRAKTERNÍ CYTOPENIE

Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 375 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. GENETICKÁ ONEMOCNĚNÍ

• Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. SRPKOVITÁ ANÉMIE Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin Nebyly provedeny žádné studie u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vzhledem k tomu, že thiotepa a její metabolity jsou slabě vylučovány močí, úprava dávky u pacientů s lehkou nebo středně těžkou renální insuficiencí se nedoporučuje. Doporučuje se nicméně opatrnost (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater Thiotepa nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater. Vzhledem k tomu, že látka thiotepa je metabolizována hlavně játry, je třeba opatrnosti při používání thiotepy u pacientů s preexistující poruchou funkce jater, zejména u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Úprava dávky se nedoporučuje u přechodných změn jaterních parametrů (viz bod 4.4).

Starší pacienti Podávání thiotepy nebylo u starších pacientů konkrétně zkoumáno. Nicméně v klinických studiích byla skupině pacientů nad 65 let podávána stejná kumulativní dávka jako ostatním pacientům. Úprava dávky nebyla považována za nutnou.

Způsob podání Přípravek TEPADINA musí být podáván kvalifikovaným zdravotnickým personálem ve formě 2–4hodinové intravenózní infuze zavedené centrálním žilním katétrem. Každá lahvička musí být rekonstituována pomocí 1,5 ml (TEPADINA 15 mg) nebo 10 ml (TEPADINA 100 mg) sterilní vody pro injekci. Celkový objem rekonstituovaných lahviček, který má být aplikován, musí být před podáním dále naředěn v 500 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) (nebo v 1 000 ml, pokud je dávka vyšší než 500 mg). U dětí, pokud je dávka nižší než 250 mg, může být použit takový objem injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), aby byla získána konečná koncentrace přípravku TEPADINA mezi 0,5 a 1 mg/ml. Návod k rekonstituci a dalšímu naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním V souvislosti s náhodným kontaktem s thiotepou se mohou objevit místní reakce. Proto se doporučuje při přípravě infuzního roztoku používat rukavice. Dojde-li k náhodnému styku roztoku thiotepy s kůží, musí být zasažené místo okamžitě důkladně omyto vodou a mýdlem. Pokud dojde k náhodnému kontaktu thiotepy se sliznicemi, je třeba je důkladně opláchnout vodou (viz bod 6.6).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku. Těhotenství a kojení (viz bod 4.6). Současné podávání s vakcínou proti žluté zimnici a s živými virovými nebo bakteriálními vakcínami (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Důsledkem léčby thiotepou v doporučených dávkách a podle doporučeného rozvrhu je těžká myelosuprese vyskytující se u všech pacientů. Může se rozvinout závažná granulocytopenie, trombocytopenie, anémie nebo jakákoli jejich kombinace. Během léčby a až do úplného uzdravení je nutné provádět časté vyšetření kompletního krevního obrazu, včetně diferenciálního počtu leukocytů a počtu trombocytů. V závislosti na klinickém stavu je třeba přistoupit k podání trombocytů a erytrocytů a rovněž k nasazení růstových faktorů, jako je faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF). Během léčby thiotepou a po dobu nejméně 30 dní po transplantaci se doporučuje každodenní vyšetření počtu trombocytů a erytrocytů.

K prevenci a zvládnutí infekcí během neutropenického období má zváženo profylaktické nebo empirické použití antiinfektiv (antibakteriálních, antimykotických, antivirových).

Thiotepa nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater. Vzhledem k tomu, že látka thiotepa je metabolizována hlavně játry, je třeba opatrnosti při používání thiotepy u pacientů s preexistující poruchou funkce jater, zejména u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Při léčbě takovýchto pacientů se doporučuje, aby kvůli včasnému zachycení hepatotoxicity byly po transplantaci pravidelně monitorovány sérové aminotransferázy, alkalická fosfatáza a bilirubin. Větší riziko venookluzivního onemocnění může být u pacientů, kteří před léčbou byli ozařováni, absolvovali tři nebo více cyklů chemoterapie, nebo před léčbou podstoupili transplantaci progenitorových buněk (viz bod 4.8).

Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou srdečních onemocnění. U pacientů, kteří dostávají thiotepu, musí být srdeční funkce pravidelně sledována.

Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou onemocnění ledvin. Během léčby thiotepou je třeba zvážit pravidelné sledování funkce ledvin.

Thiotepa může vyvolat plicní toxicitu, jež může mít aditivní účinky k účinkům způsobeným dalšími cytotoxickými látkami (busulfanem, fludarabinem a cyklofosfamidem) (viz bod 4.8).

Předchozí ozařování mozku a kraniospinální ozařování mohou přispět k závažným toxickým reakcím (např. encefalopatii).

Pacientovi musí být vysvětleno vyšší riziko sekundárních malignit při podávání thiotepy, známého kancerogenu u člověka.

Současné podávání živých atenuovaných vakcín (kromě vakcíny proti žluté zimnici), fenytoinu a fosfenytoinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Thiotepa nesmí být podávána současně s cyklofosfamidem, jsou-li oba přípravky používány ve stejné přípravné fázi léčby. Přípravek TEPADINA musí být podán po ukončení všech cyklofosfamidových infuzí (viz bod 4.5).

Během současného podávání thiotepy a inhibitorů CYP2B6 nebo CYP3A4 je třeba pacienty pečlivě klinicky sledovat (viz bod 4.5).

Jako většina alkylačních látek může thiotepa narušit mužskou nebo ženskou fertilitu. Pacienti (muži) mají před zahájením léčby využít kryoprezervaci spermatu a v průběhu léčby a nejméně 3 měsíce po jejím ukončení nemají počít dítě. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Specifické interakce s thiotepou Živé virové a bakteriální vakcíny nesmějí být podávány pacientům, kterým je podávána imunosupresivní chemoterapeutická látka, přičemž mezi přerušením léčby a očkováním musí být nejméně tři měsíce odstup.

• Má se za to, že thiotepa je metabolizována pomocí CYP2B6 a CYP3A4. Současné podávání s inhibitory CYP2B6 (například klopidogrel a tiklopidin) nebo CYP3A4 (například azolová antimykotika, makrolidy, jako je erythromycin, klarithromycin, telithromycin, a inhibitory proteázy) mohou zvýšit plazmatické koncentrace thiotepy a potenciálně snížit koncentrace aktivního metabolitu TEPA. Současné podávání induktorů cytochromu P450 (jako je rifampicin, karbamazepin a fenobarbital) může zvýšit metabolismus thiotepy a vést k nárůstu plazmatických koncentrací aktivního metabolitu. V průběhu současného podávání thiotepy a těchto léčivých přípravků je tudíž třeba pacienty pečlivě klinicky monitorovat.

Thiotepa je pro CYP2B6 slabý inhibitor a může tím potenciálně zvýšit plazmatické koncentrace látek metabolizovaných pomocí CYP2B6, jako je ifosfamid, tamoxifen, bupropion, efavirenz a cyklofosfamid. CYP2B6 katalyzuje metabolickou přeměnu cyklofosfamidu na jeho aktivní formu 4-hydroxycyklofosfamid (4-OHCP), a souběžné podávání thiotepy může tudíž vést ke snížení koncentrací aktivního 4-OHCP. V průběhu souběžného podávání thiotepy a těchto léčivých přípravků je tudíž třeba provádět klinické sledování.

Kontraindikace souběžného užívání Vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního generalizovného vakcínou vyvolaného onemocnění.

Obecně platí, že živé virové a bakteriální vakcíny nesmějí být podávány pacientům, kterým je podávána imunosupresivní chemoterapeutická látka, přičemž mezi přerušením léčby a očkováním musí být nejméně tři měsíce odstup.

Současné užívání se nedoporučuje Živé atenuované vakcíny (vyjma žluté zimnice): riziko systémového onemocnění s možným fatálním vyústěním. Toto riziko se zvyšuje u pacientů s imunosupresí v důsledku jejich primárního onemocnění.

Pokud je to možné, je třeba použít místo těchto vakcín inaktivovanou virovou vakcínu (poliomyelitida).

Fenytoin: Riziko exacerbace konvulzí vznikající v důsledku snížené absorpce fenytoinu v trávicím traktu, jež je způsobena cytotoxickými léčivými přípravky, nebo riziko zvýšené toxicity a ztráty účinnosti cytotoxického léčivého přípravku v důsledku fenytoinem zvýšeného jaterního metabolismu.

Současné podávání je nutno zvážit Cyklosporin, takrolimus: Excesivní imunosuprese s rizikem lymfoproliferativního onemocnění.

Alkylační chemoterapeutické látky, včetně thiotepy, inhibují plazmatickou pseudocholinesterázu o 35 % až 70 %. Působení suxamethonia (sukcinylcholinu) může být prodlouženo o 5 až 15 minut.

Thiotepa nesmí být podávána současně s cyklofosfamidem, jsou-li oba přípravky používány ve stejné přípravné fázi léčby. Přípravek TEPADINA musí být podán po ukončení všech cyklofosfamidových infuzí.

Současné užívání thiotepy a jiných myelosupresivních nebo myelotoxických látek (tj. cyklofosfamidu, melfalanu, busulfanu, fludarabinu a treosulfanu) může znásobit riziko hematologických nežádoucích účinků z důvodu překrývajících se profilů toxicity těchto léčivých přípravků.

Interakce charakteristické pro všechny cytotoxické látky Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním nádorovým onemocněním se často používá antikoagulační léčba. Vysoká variabilita koagulačního stavu u pacientů s maligním nádorovým onemocněním a možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií vyžaduje vyšší frekvenci monitorování INR (international normalised ratio), pokud bylo rozhodnuto léčit pacienta perorálními antikoagulancii.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku musí během léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby je třeba provést těhotenský test. Pacienti (muži) nemají během léčby a nejméně 3 měsíce po jejím ukončení počít dítě (viz bod 5.3). Těhotenství O použití thiotepy v období těhotenství nejsou k dispozici žádné údaje. V preklinických studiích bylo prokázáno, že thiotepa - stejně jako většina alkylačních látek - způsobuje embryofetální letalitu a teratogenitu (viz bod 5.3). Thiotepa je proto během těhotenství kontraindikována. Kojení Není známo, zda se thiotepa vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k jejím farmakologickým vlastnostem a možné toxicitě pro kojené novorozence/kojence je kojení v průběhu léčby thiotepou kontraindikováno. Fertilita Stejně jako většina alkylačních látek může thiotepa narušit mužskou a ženskou fertilitu. Pacienti (muži) mají před zahájením léčby využít kryoprezervaci spermií (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

TEPADINAmá výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Je pravděpodobné, že určité nežádoucí účinky thiotepy, jako je závrať, bolest hlavy a rozmazané vidění, mohou tyto činnosti ovlivnit.

• 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnost thiotepy byla vyhodnocena pomocí přehledu nežádoucích účinků hlášených ve zveřejněných údajích z klinických studií. V těchto studiích dostávalo celkem 6 588 dospělých pacientů a 902 pediatrických pacientů thiotepu v přípravné fázi před transplantací hematopoetických progenitorových buněk.

Závažné toxicity zahrnující krevní, jaterní a dýchací systém byly považovány za očekávané následky přípravné fáze a transplantace. Zahrnují infekce a reakci štěpu proti hostiteli (GVHD), které i přes svou nepřímou souvislost byly hlavními příčinami morbidity a mortality, obzvláště u alogenní HPCT.

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v rozdílných léčebných režimech s thiotepou jsou: infekce, cytopenie, akutní reakce štěpu proti hostiteli a chronická reakce štěpu proti hostiteli, gastrointestinální poruchy, hemoragická cystitida a zánět sliznice.

Leukoencefalopatie

• U dospělých a pediatrických pacientů po četných předchozích chemoterapiích, včetně léčby methotrexátem a radioterapie, byly po léčbě thiotepou hlášeny případy leukoencefalopatie. Některé případy byly fatální.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce Dospělí

Nežádoucí účinky považované za účinky, jež mají přinejmenším možnou souvislost s léčebnými režimy obsahujícími thiotepu, hlášené u dospělých pacientů ve více než jen v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a podle frekvence. V každé skupině jsou četnosti nežádoucích účinků seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Pediatrická populace

Nežádoucí účinky považované za účinky, jež mají přinejmenším možnou souvislost s léčebnými režimy obsahujícími thiotepu, hlášené u pediatrických pacientů ve více než jen v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a podle frekvence. V každé skupině jsou četnosti nežádoucích účinků seřazeny dle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejsou známé žádné zkušenosti s předávkováním thiotepou. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky, které lze očekávat v případě předávkování, jsou myeloablace a pancytopenie. Není známo žádné antidotum thiotepy. Je třeba pečlivě sledovat hematologický stav a, je-li to z lékařského hlediska indikováno, zavést důkladná podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, alkylační látky, ATC kód: L01AC01

Mechanismus účinku Thiotepa je polyfunkční cytotoxická látka chemicky a farmakologicky příbuzná s dusíkatým yperitem. Radiomimetické působení thiotepy se odehrává pomocí uvolnění ethylen-iminových radikálů, které, jako v případě léčby ozařováním, narušují vazby DNA, např. alkylací guaninu na N-7, rozbitím vazby mezi purinovou bází a cukrem a uvolněním alkylovaného guaninu.

Klinická účinnost a bezpečnost Přípravná fáze léčby musí zabezpečit cytoredukci a v ideálním případě eradikaci onemocnění. U thiotepy představuje ablace kostní dřeně toxicitu, která omezuje její dávku, což dovoluje významně navýšit dávku s infuzí autologní HPCT. U alogenní transplantace hematopoetických progenitorových buněk musí být přípravná fáze léčby dostatečně imunosupresivní a myeloablativní, aby překonala odmítnutí štěpu hostitelem. V důsledku vysoce myeloablativních vlastností zvyšuje thiotepa

• u příjemce imunosupresi a myeloablaci, a tím zesiluje přihojení štěpu (engraftment). To vyvažuje ztrátu účinků reakce štěpu proti leukemii související s reakcí štěpu proti hostiteli. Jako alkylační činidlo vyvolává thiotepa nejsilnější inhibici růstu nádorových buněk in vitro s nejmenším zvýšením koncentrace léčivého přípravku. V důsledku nepřítomnosti extramedulární toxicity i přes navyšování dávky nad dávky myelotoxické je thiotepa používána po desetiletí v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky před autologní a alogenní HPCT. Výsledky publikovaných klinických studií podporujících účinnost thiotepy jsou shrnuty:

Hematologická onemocnění Engraftment: bylo prokázáno, že přípravná fáze léčby, v níž je použita látka thiotepa, je myeloablativní. Přežití bez známek choroby (onemocnění (disease free survival, DFS): Po pěti letech bylo hlášeno očekávaných 43 %, což potvrzuje, že přípravná fáze s použitím thiotepy následovaná autologní HPCT je účinným léčebným postupem v léčbě pacientů s hematologickými onemocněními. Relaps: ve všech přípravných fázích s použitím thiotepy byl hlášený výskyt relapsů (znovuvzplanutí) po více než 1 roce 60 % nebo nižší, což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost.

• V některých hodnocených přípravných fázích byl výskyt relapsů nižší než 60 % rovněž hlášen po pěti letech. Celkové přežití (overal survival, OS): celkové přežití se pohybovalo od 29 % do 87 % s fází následného sledování od 22 až do 63 měsíců. Mortalita v souvislosti s léčbou (regimen related mortality, RRM) a peritransplantační mortalita (transplant related mortality, TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 2,5 % do 29 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 21 % po 1 roce, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby zahrnující thiotepu pro autologní HPCT u dospělých pacientů s hematologickými onemocněními. Solidní nádory Engraftment: bylo prokázáno, že přípravná fáze léčby, v níž je použita látka thiotepa, je myeloablativní. Přežití bez známek onemocnění (DFS): hlášená procenta s následným sledováním delším než 1 rok potvrzují, že přípravná fáze s použitím thiotepy následovaná autologní HPCT je účinnou volbou

• v léčbě pacientů se solidními nádory. Relaps: ve všech přípravných fázích s použitím thiotepy byl hlášený výskyt relapsů po více než 1 roce nižší než 60%, což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost. V některých případech byl hlášený výskyt relapsů 35% po pěti letech a 45% po šesti letech.

• Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 30 % do 87 % s fází následného sledování od

• 11,7 do 87 měsíců. Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 0 % do 2 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 7,4 %, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby s thiotepou pro autologní HPCT u dospělých pacientů se solidními nádory. Alogenní HPCT

Hematologická onemocnění Engraftment: přihojení štěpu (engraftment) bylo dosaženo (92 % – 100 %) ve všech hlášených přípravných fázích a má se za to, že k němu došlo v očekávanou dobu. Lze proto vyvodit, že přípravná fáze s použitím thiotepy je myeloablativní. Reakce štěpu proti hostiteli (GvHD): všechny hodnocené přípravné fáze zajistily nízký výskyt akutní reakce štěpu proti hostiteli stupně III-IV (od 4 % do 24 %). Přežití bez známek onemocnění (DFS): hlášená procenta s následným sledováním od 1 do 5 let potvrzují, že přípravná fáze s použitím thiotepy následovaná alogenní HPCT je účinnou volbou v léčbě pacientů s hematologickými onemocněními. Relaps: ve všech přípravných fázích s použitím thiotepy byl hlášený výskyt relapsů po více než 1 roce nižší než 40 % (což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost). V některých případech byl výskyt relapsů nižší než 40 % hlášený rovněž po 5 letech a 10 letech.

• Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 31 % do 81 % s fází následného sledování od 7,3 až do 120 měsíců. Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny nízké hodnoty, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze s thiotepou u alogenní HPCT u dospělých pacientů s hematologickými onemocněními. Pediatrická populace

Solidní nádory Engraftment: byl dosažen ve všech hlášených přípravných fázích s thiotepou. Přežití bez známek onemocnění (DFS): v následném sledování probíhajícím od 36 do 57 měsíců se DFS ve sledovaných studiích pohybovalo v rozmezí od 46 % do 70 %. Vzhledem k tomu, že všichni pacienti byli léčeni pro vysoce rizikové solidní nádory, výsledky DFS potvrzují, že přípravné fáze s thiotepou následované autologní HPCT jsou účinnými léčebnými postupy v léčbě pediatrických pacientů se solidními nádory. Relaps: ve všech hlášených přípravných fázích s látkou thiotepa se výskyt relapsů po 12 až 57 měsících pohyboval v rozmezí od 33 % do 57 %. Vzhledem k tomu, že všichni pacienti mají rekurenci solidního nádoru nebo jeho špatnou prognózu, podporují tyto hodnoty účinnost přípravných fází založených na thiotepě. Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 17 % do 84 % s fází následného sledování od

• 12,3 až do 99,6 měsíců. Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 0 % do 26,7 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 18 %, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby s thiotepou pro autologní HPCT u pediatrických pacientů se solidními nádory. Alogenní HPCT

Hematologická onemocnění Engraftment: přihojení štěpu (engraftment) bylo dosaženo ve všech hodnocených přípravných režimech léčby s thiotepou s poměrem úspěšnosti 96 % – 100 %. Hematologická obnova nastává v očekávané době.

Přežití bez známek onemocnění (DFS): bylo hlášeno v rozmezí 40 % – 75 % s následným sledováním delším než 1 rok. Výsledky DFS potvrzují, že přípravné fáze s thiotepou následované alogenní HPCT jsou účinnými léčebnými postupy v léčbě pediatrických pacientů s hematologickými onemocněními.

Relaps: ve všech hlášených přípravných režimech s thiotepou byl výskyt relapsů v rozmezí 15 % – 44 %. Tyto údaje potvrzují účinnost přípravných režimů založených na thiotepě u všech hematologických onemocnění. Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 50 % do 100 % s fází následného sledování od 9,4 až do 121 měsíců. Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 0 % do 2,5 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 30 %, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby s thiotepou pro alogenní HPCT u pediatrických pacientů s hematologickými onemocněními.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Thiotepa je nespolehlivě absorbována z gastrointestinálního traktu: nestabilita v kyselém prostředí znemožňuje podávat thiotepu perorálně.

Distribuce Thiotepa je vysoce lipofilní látka. Po intravenózním podání se plazmatické koncentrace léčivé látky hodí pro dvoukompartmentový model s rychlou distribuční fází. Distribuční objem thiotepy je velký a je udáván v rozmezí od 40,8 l/m2do 75 l/m2, což ukazuje na distribuci do celkové tělesné tekutiny. Zdánlivý distribuční objem thiotepy se jeví jako nezávislý na podané dávce. Volná frakce nevázaná na bílkoviny v plazmě činí 70–90 %; byla zaznamenána nevýznamná vazba thiotepy na gama globulin a minimální vazba na albumin (10–30 %). Po intravenózním podání je expozice léčivého přípravku v mozkomíšním moku téměř shodná s expozicí v plazmě; průměrná hodnota poměru AUC v mozkomíšním moku a plazmě je pro thiotepu 0,93. Koncentrace TEPA, prvního zaznamenaného aktivního metabolitu thiotepy, v mozkomíšním moku a plazmě převyšuje koncentrace původní látky.

Biotransformace Thiotepa podléhá rychlému a rozsáhlému jaternímu metabolismu a metabolity mohou být zjištěny v moči během 1 hodiny po infuzi. Metabolity jsou aktivní alkylační látky, ale jejich roli v protinádorovém působení thiotepy je třeba ještě objasnit. Thiotepa podléhá oxidativní desulfuraci izoenzymy CYP2B a CYP3A cytochromu P450 na hlavní a aktivní metabolit TEPA (triethylenfosforamid). Celkové vyloučené množství thiotepy a jejích identifikovaných metabolitů odpovídá za 54–100 % celkové alkylační aktivity, což naznačuje přítomnost dalších alkylujících metabolitů. Během přeměny GSH konjugátů na N-acetylcysteinové konjugáty jsou vytvořeny GSH, cysteinylglycin a cysteinové konjugáty. Tyto metabolity se nenacházejí v moči a, pokud jsou vytvořeny, jsou pravděpodobně vylučovány žlučí nebo jsou jako přechodné metabolity rychle přeměněny na thiotepa-merkapturát.

Eliminace Celková clearance thiotepy se pohybuje v rozmezí od 11,4 do 23,2 l/h/m2. Eliminační poločas kolísá od 1,5 do 4,1 hodin. Identifikované metabolity TEPA, monochlorotepa a thiotepa-merkapturát jsou všechny vylučovány močí. Thiotepa je téměř úplně vyloučena močí po 6 hodinách a TEPA po 8 hodinách. Průměrný podíl thiotepy a jejích metabolitů v moči je 0,5 % pro nezměněný léčivý přípravek a monochlorotepu a 11 % pro TEPA a thiotepa-merkapturát.

Linearita/nelinearita Neexistuje žádný jasný důkaz saturace mechanismu metabolické clearance ve vysokých dávkách thiotepy.

Zvláštní populace Pediatrická populace Farmakokinetika vysoké dávky thiotepy u dětí od 2 do 12 let se nejeví jako odlišná od hodnot zaznamenaných u dětí, kterým bylo podáváno 75 mg/m2, nebo u dospělých, jimž byly podávány stejné dávky. Porucha funkce ledvin Vliv poruchy funkce ledvin na eliminaci thiotepy nebyl hodnocen. Porucha funkce jater Vliv poruchy funkce jater na metabolismus a eliminaci thiotepy nebyl hodnocen.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Konvenční studie akutní toxicity a toxicity po opakovaném podávání nebyly provedeny. Bylo prokázáno, že thiotepa je in vitro a in vivo genotoxická a kancerogenní u myší a potkanů. Prokázalo se, že thiotepa snižuje fertilitu a ovlivňuje spermatogenezi u samců myší a poškozuje ovariální funkci u samic myší. Byla teratogenní u myší a potkanů a fetoletální u králíků. Tyto účinky byly pozorovány u dávek nižších, než jsou dávky používané u člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Žádné.
• 6.2 Inkompatibility

Přípravek TEPADINA je v kyselém prostředí nestálý. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

• 6.3 Doba použitelnosti

TEPADINA 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Neotevřená injekční lahvička 30 měsíců. TEPADINA 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Neotevřená injekční lahvička 3 roky. Po rekonstituci Chemická a fyzikální stabilita přípravku po rekonstituci před použitím byla prokázána na dobu 80 hodin při uchovávání při teplotě 2–8 °C. Po naředění Chemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění před použitím byla prokázána na dobu 48 hodin při uchovávání při teplotě 2–8 °C a na dobu 6 hodin při uchovávání při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po naředění. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než je uvedeno výše, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Neotevřená injekční lahvička Uchovávejte a převážejte chlazené (2–8 °C). Chraňte před mrazem. Po rekonstituci a naředění Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

TEPADINA 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Injekční lahvička z čirého skla třídy I s pryžovým uzávěrem (chlorbutylovým) obsahující 15 mg thiotepy. Balení po 1 injekční lahvičce.

TEPADINA 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Injekční lahvička z čirého skla třídy I s pryžovým uzávěrem (butylovým nebo chlorbutylovým) obsahující 100 mg thiotepy. Balení po 1 injekční lahvičce.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Příprava přípravku TEPADINA Je třeba dodržovat postupy pro řádné zacházení s cytotoxickými léčivými přípravky a pro jejich likvidaci. Jakékoliv jejich přemístění musí probíhat za přísně aseptických podmínek, pokud možno s využitím boxu (digestoře) s vertikálním laminárním prouděním. Stejně jako u jiných cytotoxických látek je při zacházení a přípravě roztoků přípravku TEPADINA zapotřebí opatrnosti, aby se zabránilo náhodnému kontaktu s kůží nebo sliznicemi. V souvislosti s náhodným kontaktem s thiotepou se mohou objevit lokální reakce. Proto se doporučuje při přípravě infuzního roztoku používat rukavice. Dojde-li k náhodnému styku thiotepy s kůží, musí být zasažené místo okamžitě důkladně omyto vodou a mýdlem. Pokud dojde k náhodnému kontaktu thiotepy se sliznicemi, je třeba je důkladně opláchnout vodou.

Rekonstituce přípravku TEPADINA 15 mg Přípravek TEPADINA musí být rozpuštěn v 1,5 ml sterilní vody pro injekci. Při použití injekční stříkačky s jehlou asepticky natáhněte 1,5 ml sterilní vody pro injekci. Vstříkněte obsah stříkačky do lahvičky skrze gumovou zátku. Odstraňte stříkačku a jehlu a ručně promíchejte převracením lahvičky. Použijte pouze bezbarvý roztok bez jakýchkoli částic. Rekonstituované roztoky mohou příležitostně vykazovat opalescenciakové roztoky mohou být přesto podávány.

Rekonstituce přípravku TEPADINA 100 mg Přípravek TEPADINA musí být rozpuštěn v 10 ml sterilní vody pro injekci. Při použití injekční stříkačky s jehlou asepticky natáhněte 10 ml sterilní vody na injekci. Vstříkněte obsah stříkačky do lahvičky skrze gumovou zátku. Odstraňte stříkačku a jehlu a ručně promíchejte převracením lahvičky. Použijte pouze bezbarvý roztok bez jakýchkoli částic. Rekonstituované roztoky mohou příležitostně vykazovat opalescenci takové roztoky mohou být přesto podávány.

Další ředění v infuzním vaku Rekonstituovaný roztok je hypotonický a musí být před podáním dále naředěn v 500 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentaci 9 mg/ml (0,9%) (nebo v 1 000 ml, pokud je dávka vyšší než 500 mg) nebo v takovém objemu injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), aby byla získána konečná koncentrace přípravku TEPADINA mezi 0,5 a 1 mg/ml.

Podání Infuzní roztok TEPADINA je třeba před podáním vizuálně zkontrolovatohledně obsahu částic. Roztoky obsahující sraženiny je třeba zlikvidovat. Před každou infuzí a po každé infuzi je třeba zavedený katétr propláchnout přibližně 5 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Infuzní roztok musí být podáván pacientům používajícím infuzní set s 0,2 µm in-line filtrem. Filtrování nemění účinnost roztoku.

Likvidace Přípravek TEPADINA je pouze kjednorázovému použití. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itálie Tel: +00-0000-0000 40700445 [email protected]

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/10/622/001
• EU/1/10/622/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. března 2010 Datum posledního prodloužení registrace: 17. listopadu 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TEPADINA 200 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok TEPADINA 400 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

TEPADINA 200 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok Jeden vak obsahuje 200 mg thiotepy. Po rekonstituci rozpouštědlem obsahuje jeden ml roztoku 1 mg thiotepy.

Pomocná látka se známým účinkem Po rekonstituci obsahuje vak 709 mg (30,8 mmol) sodíku.

TEPADINA 400 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok Jeden vak obsahuje 400 mg thiotepy. Po rekonstituci rozpouštědlem obsahuje jeden ml roztoku 1 mg thiotepy.

Pomocná látka se známým účinkem Po rekonstituci obsahuje vak 1 418 mg (61,6 mmol) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAPrášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok.

Prášek: bílý prášek. Rozpouštědlo: čirý roztok, prostý viditelných částic, pH 4,5–7,0.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Přípravek TEPADINA je indikován v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky:

• spolu s celotělovým ozařováním nebo bez něho jako příprava před alogenní nebo autologní transplantací hematopoetických progenitorových buněk (HPCT) u hematologických onemocnění u dospělých a pediatrických pacientů;

• v případě, kdy je vysoká dávka chemoterapie podporovaná HPCT vhodná k léčbě solidních nádorů u dospělých a pediatrických pacientů.

• 4.2 Dávkování a způsob podání

Podávání přípravku TEPADINA musí být prováděno pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s přípravnou péčí před transplantací hematopoetických progenitorových buněk.

Dávkování Přípravek TEPADINA je podáván v rozdílných dávkách, v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky, pacientům s hematologickým onemocněním nebo se solidními nádory před HPCT.

Dávkování přípravku TEPADINA je u dospělých a pediatrických pacientů prováděno podle typu HPCT (autologní nebo alogenní) a podle onemocnění.

Dospělí AUTOLOGNÍ HPCT Hematologická onemocnění

Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,10 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné fáze. LYMFOM Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,10 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími

• chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné fáze. LYMFOM CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU (CNS) Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. MNOHOČETNÝ MYELOM Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími
• chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze. Solidní nádory

Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až

• 5 po sobě následujících dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) během celé přípravné fáze. KARCINOM PRSU Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 až 5 po sobě následujících dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) během celé přípravné fáze. NÁDORY CNS Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze. KARCINOM OVARIA Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) během celé přípravné fáze. GERMINÁLNÍ NÁDORY Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími

chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze.

ALOGENNÍ HPCT Hematologická onemocnění

Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 481 mg/m2/den (13 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 555 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. LYMFOM Doporučená dávka u lymfomu je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. MNOHOČETNÝ MYELOM Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 185 mg/m2 (5 mg/kg) během celé přípravné fáze. LEUKEMIE Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 481 mg/m2/den

• (13 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 2 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 555 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. THALASEMIE Doporučená dávka je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. Pediatrická populace AUTOLOGNÍ HPCT Solidní nádory

Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (6 mg/kg/den) do 350 mg/m2/den (14 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími

• chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné fáze. NÁDORY CNS Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) do 350 mg/m2/den

(14 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími

• chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné fáze. ALOGENNÍ HPCT Hematologická onemocnění

Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 375 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. LEUKEMIE

Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. THALASEMIE Doporučená dávka se pohybuje od 200 mg/m2/den (8 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. REFRAKTERNÍ CYTOPENIE

• Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 375 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. GENETICKÁ ONEMOCNĚNÍ

• Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. SRPKOVITÁ ANÉMIE Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin Nebyly provedeny žádné studie u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vzhledem k tomu, že thiotepa a její metabolity jsou slabě vylučovány močí, úprava dávky u pacientů s lehkou nebo středně těžkou renální insuficiencí se nedoporučuje. Doporučuje se nicméně opatrnost (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater Thiotepa nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater. Vzhledem k tomu, že thiotepa je metabolizována hlavně játry, je třeba opatrnosti při používání thiotepy u pacientů s preexistující poruchou funkce jater, zejména u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Úprava dávky se nedoporučuje u přechodných změn jaterních parametrů (viz bod 4.4).

Starší pacienti Podávání thiotepy nebylo u starších pacientů konkrétně zkoumáno. Nicméně v klinických studiích byla skupině pacientů nad 65 let podávána stejná kumulativní dávka jako ostatním pacientům. Úprava dávky nebyla považována za nutnou.

Způsob podání Přípravek TEPADINA je určen pouze pro intravenozní podání. Přípravek TEPADINA musí být podáván kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem ve formě 2–4hodinové intravenózní infuze zavedené centrálním žilním katétrem. Vak se musí ze z hliníkového přebalu vyjmout až bezprostředně před použitím.

TEPADINA 200 mg Úpravu dávky přípravku TEPADINA je v případě potřeby nutno provést podle konkrétního použití. Pokud je požadovaná vypočtená dávka vyšší než 200 mg, ale menší než její násobek, přidejte požadované množství (v mg) přípravku TEPADINA z injekčních lahviček do vaku přípravku TEPADINA 200 mg pomocí vyhrazeného portu. Pokud je vypočtená dávka nižší než 200 mg, nadbytečné množství plně rekonstituovaného roztoku (1 mg/ml) odeberte, nebo na infuzní pumpě nastavte množství roztoku v mililitrech, které má být podáno.

TEPADINA 400 mg Úpravu dávky přípravku TEPADINA je v případě potřeby nutno provést podle konkrétního použití.

Pokud je požadovaná vypočtená dávka vyšší než 400 mg, ale menší než její násobek, přidejte požadované množství (v mg) přípravku TEPADINA z injekčních lahviček do vaku přípravku TEPADINA 400 mg pomocí vyhrazeného portu. Pokud je vypočtená dávka nižší než 400 mg, nadbytečné množství plně rekonstituovaného roztoku (1 mg/ml) odeberte, nebo na infuzní pumpě nastavte množství roztoku v mililitrech, které má být podáno.

• Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním V souvislosti s náhodným kontaktem s thiotepou se mohou objevit místní reakce. Proto se doporučuje při přípravě infuzního roztoku používat rukavice. Dojde-li k náhodnému styku roztoku thiotepy s kůží, musí být zasažené místo okamžitě důkladně omyto vodou a mýdlem. Pokud dojde k náhodnému kontaktu thiotepy se sliznicemi, je třeba je důkladně opláchnout vodou (viz bod 6.6).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku. Těhotenství a kojení (viz bod 4.6). Současné podávání s vakcínou proti žluté zimnici a s živými virovými nebo bakteriálními vakcínami (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Důsledkem léčby thiotepou v doporučených dávkách a podle doporučeného rozvrhu je těžká myelosuprese vyskytující se u všech pacientů. Může se rozvinout závažná granulocytopenie, trombocytopenie, anémie nebo jakákoli jejich kombinace. Během léčby a až do úplného uzdravení je nutné provádět časté vyšetření kompletního krevního obrazu, včetně diferenciálního počtu leukocytů a počtu trombocytů. V závislosti na klinickém stavu je třeba přistoupit k podání trombocytů a erytrocytů a rovněž k nasazení růstových faktorů, jako je faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF). Během léčby thiotepou a po dobu nejméně 30 dní po transplantaci se doporučuje každodenní vyšetření počtu leukocytů a trombocytů.

K prevenci a zvládnutí infekcí během neutropenického období má být zváženo profylaktické nebo empirické použití antiinfektiv (antibakteriálních, antimykotických, antivirových).

Thiotepa nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater. Vzhledem k tomu, že thiotepa je metabolizována hlavně játry, je třeba opatrnosti při používání thiotepy u pacientů s preexistující poruchou funkce jater, zejména u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Při léčbě takovýchto pacientů se doporučuje, aby kvůli včasnému zachycení hepatotoxicity byly po transplantaci pravidelně monitorovány sérové aminotransferázy, alkalická fosfatáza a bilirubin.

Větší riziko venookluzivního onemocnění jater může být u pacientů, kteří před léčbou byli ozařováni, absolvovali tři nebo více cyklů chemoterapie, nebo před léčbou podstoupili transplantaci progenitorových buněk (viz bod 4.8).

Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou srdečních onemocnění. U pacientů, kteří dostávají thiotepu, musí být srdeční funkce pravidelně sledována.

Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou onemocnění ledvin. Během léčby thiotepou je třeba zvážit pravidelné sledování funkce ledvin.

Thiotepa může vyvolat plicní toxicitu, jež může mít aditivní účinky k účinkům způsobeným dalšími cytotoxickými látkami (busulfan, fludarabin a cyklofosfamid) (viz bod 4.8).

Předchozí ozařování mozku a kraniospinální ozařování mohou přispět k závažným toxickým reakcím (např. encefalopatii).

Pacientovi musí být vysvětleno vyšší riziko sekundárních malignit při podávání thiotepy, známého kancerogenu u člověka.

Současné podávání živých atenuovaných vakcín (kromě vakcíny proti žluté zimnici), fenytoinu a fosfenytoinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Thiotepa nesmí být podávána současně s cyklofosfamidem, jsou-li oba přípravky používány ve stejné přípravné fázi léčby. Přípravek TEPADINA musí být podán po ukončení všech cyklofosfamidových infuzí (viz bod 4.5).

Během současného podávání thiotepy a inhibitorů CYP2B6 nebo CYP3A4 je třeba pacienty pečlivě klinicky sledovat (viz bod 4.5).

Jako většina alkylačních látek může thiotepa narušit mužskou nebo ženskou fertilitu. Pacienti (muži) mají před zahájením léčby využít kryoprezervaci spermatu a v průběhu léčby a nejméně 3 měsíce po jejím ukončení nemají počít dítě. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).

TEPADINA 400 mg obsahuje 1 418 mg (61,6 mmol) sodíku ve vaku, což odpovídá 70,9 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. TEPADINA 200 mg obsahuje 709 mg (30,8 mmol) sodíku ve vaku, což odpovídá 35,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Specifické interakce s thiotepou Živé virové a bakteriální vakcíny nesmějí být podávány pacientům, kterým je podávána imunosupresivní chemoterapeutická látka, přičemž mezi přerušením léčby a očkováním musí být nejméně tři měsíce odstup.

• Má se za to, že thiotepa je metabolizována pomocí CYP2B6 a CYP3A4. Současné podávání s inhibitory CYP2B6 (například klopidogrel a tiklopidin) nebo CYP3A4 (například azolová antimykotika, makrolidy, jako je erythromycin, klarithromycin, telithromycin, a inhibitory proteázy) mohou zvýšit plazmatické koncentrace thiotepy a potenciálně snížit koncentrace aktivního metabolitu TEPA. Současné podávání induktorů cytochromu P450 (jako je rifampicin, karbamazepin a fenobarbital) může zvýšit metabolismus thiotepy a vést k nárůstu plazmatických koncentrací aktivního metabolitu. V průběhu současného podávání thiotepy a těchto léčivých přípravků je tudíž třeba pacienty pečlivě klinicky monitorovat.

Thiotepa je pro CYP2B6 slabý inhibitor a může tím potenciálně zvýšit plazmatické koncentrace látek metabolizovaných pomocí CYP2B6, jako je ifosfamid, tamoxifen, bupropion, efavirenz a cyklofosfamid. CYP2B6 katalyzuje metabolickou přeměnu cyklofosfamidu na jeho aktivní formu 4-hydroxycyklofosfamid (4-OHCP), a souběžné podávání thiotepy může tudíž vést ke snížení koncentrací aktivního 4-OHCP. V průběhu souběžného podávání thiotepy a těchto léčivých přípravků je tudíž třeba provádět klinické sledování.

Kontraindikace souběžného užívání Vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního generalizovného vakcínou vyvolaného onemocnění.

Obecně platí, že živé virové a bakteriální vakcíny nesmějí být podávány pacientům, kterým je podávána imunosupresivní chemoterapeutická látka, přičemž mezi přerušením léčby a očkováním musí být nejméně tři měsíce odstup.

Současné užívání se nedoporučuje Živé atenuované vakcíny (vyjma žluté zimnice): riziko systémového onemocnění s možným fatálním vyústěním. Toto riziko se zvyšuje u pacientů s imunosupresí v důsledku jejich primárního onemocnění.

Pokud je to možné, je třeba použít místo těchto vakcín inaktivovanou virovou vakcínu (poliomyelitida).

Fenytoin: Riziko exacerbace konvulzí vznikající v důsledku snížené absorpce fenytoinu v trávicím traktu, jež je způsobena cytotoxickými léčivými přípravky, nebo riziko zvýšené toxicity a ztráty účinnosti cytotoxického léčivého přípravku v důsledku fenytoinem zvýšeného jaterního metabolismu.

Současné podávání je nutno zvážit Cyklosporin, takrolimus: Excesivní imunosuprese s rizikem lymfoproliferativního onemocnění.

Alkylační chemoterapeutické látky, včetně thiotepy, inhibují plazmatickou pseudocholinesterázu o 35 % až 70 %. Působení suxamethonia (sukcinylcholinu) může být prodlouženo o 5 až 15 minut.

Thiotepa nesmí být podávána současně s cyklofosfamidem, jsou-li oba přípravky používány ve stejné přípravné fázi léčby. Přípravek TEPADINA musí být podán po ukončení všech cyklofosfamidových infuzí.

Současné užívání thiotepy a jiných myelosupresivních nebo myelotoxických látek (tj. cyklofosfamidu, melfalanu, busulfanu, fludarabinu a treosulfanu) může znásobit riziko hematologických nežádoucích účinků z důvodu překrývajících se profilů toxicity těchto léčivých přípravků.

Interakce charakteristické pro všechny cytotoxické látky Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním nádorovým onemocněním se často používá antikoagulační léčba. Vysoká variabilita koagulačního stavu u pacientů s maligním nádorovým onemocněním a možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií vyžaduje vyšší frekvenci monitorování INR (international normalised ratio), pokud bylo rozhodnuto léčit pacienta perorálními antikoagulancii.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku musí během léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby je třeba provést těhotenský test. Pacienti (muži) nemají během léčby a nejméně 3 měsíce po jejím ukončení počít dítě (viz bod 5.3). Těhotenství O použití thiotepy v období těhotenství nejsou k dispozici žádné údaje. V preklinických studiích bylo prokázáno, že thiotepa - stejně jako většina alkylačních látek - způsobuje embryofetální letalitu a teratogenitu (viz bod 5.3). Thiotepa je proto během těhotenství kontraindikována. Kojení Není známo, zda se thiotepa vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k jejím farmakologickým vlastnostem a možné toxicitě pro kojené novorozence/kojence je kojení v průběhu léčby thiotepou kontraindikováno. Fertilita Stejně jako většina alkylačních látek může thiotepa narušit mužskou a ženskou fertilitu. Pacienti (muži) mají před zahájením léčby využít kryoprezervaci spermatu a v průběhu léčby a rok po jejím ukončení nemají počít dítě (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

• TEPADINA má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Je pravděpodobné, že určité nežádoucí účinky thiotepy, jako je závrať, bolest hlavy a rozmazané vidění, mohou tyto schopnosti ovlivnit.

• 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnost thiotepy byla vyhodnocena pomocí přehledu nežádoucích účinků hlášených ve zveřejněných údajích z klinických studií. V těchto studiích dostávalo celkem 6 588 dospělých pacientů a 902 pediatrických pacientů thiotepu v přípravné fázi před transplantací hematopoetických progenitorových buněk.

Závažné toxicity zahrnující krevní, jaterní a dýchací systém byly považovány za očekávané následky přípravné fáze a transplantace. Zahrnují infekce a reakci štěpu proti hostiteli (GVHD), které i přes svou nepřímou souvislost byly hlavními příčinami morbidity a mortality, obzvláště u alogenní HPCT.

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v rozdílných léčebných režimech s thiotepou jsou: infekce, cytopenie, akutní reakce štěpu proti hostiteli a chronická reakce štěpu proti hostiteli, gastrointestinální poruchy, hemoragická cystitida a zánět sliznice.

Leukoencefalopatie U dospělých a pediatrických pacientů po četných předchozích chemoterapiích, včetně léčby methotrexátem a radioterapie, byly po léčbě thiotepou hlášeny případy leukoencefalopatie. Některé případy byly fatální.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce Dospělí

Nežádoucí účinky považované za účinky, jež mají přinejmenším možnou souvislost s léčebnými režimy obsahujícími thiotepu, hlášené u dospělých pacientů ve více než jen v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a podle frekvence. V každé skupině jsou četnosti nežádoucích účinků seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Pediatrická populace

Nežádoucí účinky považované za účinky, jež mají přinejmenším možnou souvislost s léčebnými režimy obsahujícími thiotepu, hlášené u pediatrických pacientů ve více než jen v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a podle frekvence. V každé skupině jsou četnosti nežádoucích účinků seřazeny dle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejsou známé žádné zkušenosti s předávkováním thiotepou. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky, které lze očekávat v případě předávkování, jsou myeloablace a pancytopenie. Není známo žádné antidotum thiotepy Je třeba pečlivě sledovat hematologický stav a, je-li to z lékařského hlediska indikováno, zavést důkladná podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, alkylační látky, ATC kód: L01AC01

Mechanismus účinku Thiotepa je polyfunkční cytotoxická látka chemicky a farmakologicky příbuzná s dusíkatým yperitem. Radiomimetické působení thiotepy se odehrává pomocí uvolnění ethyleniminových radikálů, které, jako v případě léčby ozařováním, narušují vazby DNA, např. alkylací guaninu na N-7, rozbitím vazby mezi purinovou bází a cukrem a uvolněním alkylovaného guaninu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Přípravná fáze léčby musí zabezpečit cytoredukci a v ideálním případě eradikaci onemocnění. U thiotepy představuje ablace kostní dřeně toxicitu, která omezuje její dávku, což dovoluje významně navýšit dávku s infuzí autologní HPCT. U alogenní transplantace hematopoetických progenitorových buněk musí být přípravná fáze léčby dostatečně imunosupresivní a myeloablativní, aby překonala odmítnutí štěpu hostitelem. V důsledku vysoce myeloablativních vlastností zvyšuje thiotepa

• u příjemce imunosupresi a myeloablaci, a tím zesiluje přihojení štěpu (engraftment). To vyvažuje ztrátu účinků reakce štěpu proti leukemii související s reakcí štěpu proti hostiteli. Jako alkylační činidlo vyvolává thiotepa nejsilnější inhibici růstu nádorových buněk in vitro s nejmenším zvýšením koncentrace léčivého přípravku. V důsledku nepřítomnosti extramedulární toxicity i přes navyšování dávky nad dávky myelotoxické je thiotepa používána po desetiletí v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky před autologní a alogenní HPCT. Výsledky publikovaných klinických studií podporujících účinnost thiotepy jsou shrnuty: Autologní HPCT Hematologická onemocnění Engraftment: bylo prokázáno, že přípravná fáze léčby, v níž je použita thiotepa, je myeloablativní. Přežití bez známek onemocnění (disease free survival, DFS): Po pěti letech bylo hlášeno očekávaných 43 %, což potvrzuje, že přípravná fáze s použitím thiotepy následovaná autologní HPCT je účinným léčebným postupem v léčbě pacientů s hematologickými onemocněními. Relaps: ve všech přípravných fázích s použitím thiotepy byl hlášený výskyt relapsů po více než 1 roce 60 % nebo nižší, což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost. V některých hodnocených přípravných fázích byl výskyt relapsů nižší než 60 % rovněž hlášen po pěti letech. Celkové přežití (overall survival, OS): celkové přežití se pohybovalo od 29 % do 87 % s fází následného sledování od 22 až do 63 měsíců. Mortalita v souvislosti s léčbou (regimen related mortality, RRM) a peritransplantační mortalita (transplant related mortality, TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 2,5 % do 29 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 21 % po 1 roce, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby zahrnující thiotepu pro autologní HPCT u dospělých pacientů s hematologickými onemocněními. Solidní nádory Engraftment: bylo prokázáno, že přípravná fáze léčby, v níž je použita thiotepa, je myeloablativní. Přežití bez známek oenmocnění (DFS): hlášená procenta s následným sledováním delším než 1 rok potvrzují, že přípravná fáze s použitím thiotepy následovaná autologní HPCT je účinnou volbou

• v léčbě pacientů se solidními nádory. Relaps: ve všech přípravných fázích s použitím thiotepy byl hlášený výskyt relapsů po více než 1 roce nižší než 60 %, což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost. V některých případech byl hlášený výskyt relapsů 35 % po pěti letech a 45 % po šesti letech.

• Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 30 % do 87 % s fází následného sledování od

• 11,7 do 87 měsíců. Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 0 % do 2 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 7,4 %, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby s thiotepou pro autologní HPCT u dospělých pacientů se solidními nádory. Alogenní HPCT

Hematologická onemocnění Engraftment: přihojení štěpu bylo dosaženo (92 % – 100 %) ve všech hlášených přípravných fázích a

• má se za to, že k němu došlo v očekávanou dobu. Lze proto vyvodit, že přípravná fáze s použitím thiotepy je myeloablativní. Reakce štěpu proti hostiteli (GvHD): všechny hodnocené přípravné fáze zajistily nízký výskyt akutní reakce štěpu proti hostiteli stupně III-IV (od 4 % do 24 %). Přežití bez známek onemocnění (DFS): hlášená procenta s následným sledováním od 1 do 5 let potvrzují, že přípravná fáze s použitím thiotepy následovaná alogenní HPCT je účinnou volbou v léčbě pacientů s hematologickými onemocněními. Relaps: ve všech přípravných fázích s použitím thiotepy byl hlášený výskyt relapsů po více než 1 roce

nižší než 40 % (což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost). V některých případech byl výskyt relapsů nižší než 40 % hlášený rovněž po 5 letech a 10 letech.

• Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 31 % do 81 % s fází následného sledování od 7,3 až do 120 měsíců. Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny nízké hodnoty, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze s thiotepou u alogenní HPCT u dospělých pacientů s hematologickými onemocněními. Pediatrická populace Autologní HPCT

Solidní nádory Engraftment: byl dosažen ve všech hlášených přípravných fázích s thiotepou. Přežití bez známek oenmocnění (DFS): v následném sledování probíhajícím od 36 do 57 měsíců se DFS ve sledovaných studiích pohybovalo v rozmezí od 46 % do 70 %. Vzhledem k tomu, že všichni pacienti byli léčeni pro vysoce rizikové solidní nádory, výsledky DFS potvrzují, že přípravné fáze s thiotepou následované autologní HPCT jsou účinnými léčebnými postupy v léčbě pediatrických pacientů se solidními nádory. Relaps: ve všech hlášených přípravných fázích s thiotepou se výskyt relapsů po 12 až 57 měsících pohyboval v rozmezí od 33 % do 57 %. Vzhledem k tomu, že všichni pacienti mají rekurenci solidního nádoru nebo jeho špatnou prognózu, podporují tyto hodnoty účinnost přípravných fází založených na thiotepě. Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 17 % do 84 % s fází následného sledování od

• 12,3 až do 99,6 měsíců. Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 0 % do 26,7 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 18 %, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby s thiotepou pro autologní HPCT u pediatrických pacientů se solidními

• nádory. Alogenní HPCT

Hematologická onemocnění Engraftment: přihojení štěpu bylo dosaženo ve všech hodnocených přípravných režimech léčby s thiotepou s poměrem úspěšnosti 96 % – 100 %. Hematologická obnova nastává v očekávané době.

Přežití bez známek onemocnění (DFS): bylo hlášeno v rozmezí 40 % – 75 % s následným sledováním delším než 1 rok. Výsledky DFS potvrzují, že přípravné fáze s thiotepou následované alogenní HPCT jsou účinnými léčebnými postupy v léčbě pediatrických pacientů s hematologickými onemocněními.

Relaps: ve všech hlášených přípravných režimech s thiotepou byl výskyt relapsů v rozmezí 15 % – 44 %. Tyto údaje potvrzují účinnost přípravných režimů založených na thiotepě u všech hematologických onemocnění. Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 50 % do 100 % s fází následného sledování od 9,4 až do 121 měsíců. Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 0 % do 2,5 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 30 %, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby s thiotepou pro alogenní HPCT u pediatrických pacientů s hematologickými onemocněními.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Thiotepa je nespolehlivě absorbována z gastrointestinálního traktu: nestabilita v kyselém prostředí znemožňuje podávat thiotepu perorálně.

Distribuce Thiotepa je vysoce lipofilní látka. Po intravenózním podání se plazmatické koncentrace léčivé látky hodí pro dvoukompartmentový model s rychlou distribuční fází. Distribuční objem thiotepy je velký a

je udáván v rozmezí od 40,8 l/m2do 75 l/m2, což ukazuje na distribuci do celkové tělesné tekutiny. Zdánlivý distribuční objem thiotepy se jeví jako nezávislý na podané dávce. Volná frakce nevázaná na bílkoviny v plazmě činí 70–90 %; byla zaznamenána nevýznamná vazba thiotepy na gamaglobulin a minimální vazba na albumin (10–30 %). Po intravenózním podání je expozice léčivého přípravku v mozkomíšním moku téměř shodná s expozicí v plazmě; průměrná hodnota poměru AUC v mozkomíšním moku a plazmě je pro thiotepu 0,93. Koncentrace TEPA, prvního zaznamenaného aktivního metabolitu thiotepy, v mozkomíšním moku a plazmě převyšuje koncentrace původní látky.

Biotransformace Thiotepa podléhá rychlému a rozsáhlému jaternímu metabolismu a metabolity mohou být zjištěny v moči během 1 hodiny po infuzi. Metabolity jsou aktivní alkylační látky, ale jejich roli v protinádorovém působení thiotepy je třeba ještě objasnit. Thiotepa podléhá oxidativní desulfuraci izoenzymy CYP2B a CYP3A cytochromu P450 na hlavní a aktivní metabolit TEPA (triethylenfosforamid). Celkové vyloučené množství thiotepy a jejích identifikovaných metabolitů odpovídá za 54–100 % celkové alkylační aktivity, což naznačuje přítomnost dalších alkylujících metabolitů. Během přeměny GSH konjugátů na N-acetylcysteinové konjugáty jsou vytvořeny GSH, cysteinylglycin a cysteinové konjugáty. Tyto metabolity se nenacházejí v moči a, pokud jsou vytvořeny, jsou pravděpodobně vylučovány žlučí nebo jsou jako přechodné metabolity rychle přeměněny na thiotepa-merkapturát.

Eliminace Celková clearance thiotepy se pohybuje v rozmezí od 11,4 do 23,2 l/h/m2. Eliminační poločas kolísá od 1,5 do 4,1 hodin. Identifikované metabolity TEPA, monochlorotepa a thiotepa-merkapturát jsou všechny vylučovány močí. Thiotepa je téměř úplně vyloučena močí po 6 hodinách a TEPA po 8 hodinách. Průměrný podíl thiotepy a jejích metabolitů v moči je 0,5 % pro nezměněný léčivý přípravek a monochlorotepu a 11 % pro TEPA a thiotepa-merkapturát.

Linearita/nelinearita Neexistuje žádný jasný důkaz saturace mechanismu metabolické clearance ve vysokých dávkách thiotepy.

Zvláštní populace Pediatrická populace Farmakokinetika vysoké dávky thiotepy u dětí od 2 do 12 let se nejeví jako odlišná od hodnot zaznamenaných u dětí, kterým bylo podáváno 75 mg/m2, nebo u dospělých, jimž byly podávány stejné dávky. Porucha funkce ledvin Vliv poruchy funkce ledvin na eliminaci thiotepy nebyl hodnocen. Porucha funkce jater Vliv poruchy funkce jater na metabolismus a eliminaci thiotepy nebyl hodnocen.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Konvenční studie akutní toxicity a toxicity po opakovaném podávání nebyly provedeny. Bylo prokázáno, že thiotepa je in vitro a in vivo genotoxická a kancerogenní u myší a potkanů. Prokázalo se, že thiotepa snižuje fertilitu a ovlivňuje spermatogenezi u samců myší a poškozuje ovariální funkci u samic myší. Byla teratogenní u myší a potkanů a fetoletální u králíků. Tyto účinky byly pozorovány u dávek nižších, než jsou dávky používané u člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek Žádné

Rozpouštědlo Chlorid sodný Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Přípravek TEPADINA je v kyselém prostředí nestálý. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnostiInaktivovaný vak

3 roky. Po aktivaci vaku a rekonstituci Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit ihned po aktivaci a rekonstituci. Chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného přípravku v aktivovaném vaku byla prokázána na dobu 168 hodin při uchovávání při teplotě 2–8 °C a na dobu 56 hodin při teplotě 25 °C. Není-li přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po rekonstituci před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než je uvedeno výše, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte a převážejte chlazené (2–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte vak v hliníkovém přebalu, aby byl chráněn před aktivací. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

TEPADINA 200 mg Přípravek TEPADINA se dodává jako dvoukomorový vak obsahující v jedné komoře 200 mg prášku a v druhé komoře 200 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).

TEPADINA 400 mg Přípravek TEPADINA se dodává jako dvoukomorový vak obsahující v jedné komoře 400 mg prášku a v druhé komoře 400 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).

Vak TEPADINA 200 mg a 400 mg je vyroben z vícevrstvého blokového kopolymeru polyolefinu a styrenu a je osazen třemi hadičkami ze stejného materiálu s různými uzavíracími systémy:

• šroubovací port (polypropylen nebo termoplastický elastomer);
• konektor s víčkem bezjehlového portu, který se skládá z uzávěru luer lock (silikon/polykarbonát) a víčka konektoru (polypropylen);
• slepý port, který se používá pouze při výrobě (lyofilizaci); je vyroben z polypropylenu, uzavřen chlorbutylovou zátkou a utěsněn hliníkovým odtrhovacím víčkem.

Vak je zabalen v hliníkovén přebalu. Velikost balení: 1 vak.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s nímPříprava přípravku TEPADINA

Je třeba dodržovat postupy pro řádné zacházení s cytotoxickými léčivými přípravky a pro jejich likvidaci. Jakékoliv jejich přemístění musí probíhat za přísně aseptických podmínek, pokud možno s využitím boxu (digestoře) s vertikálním laminárním prouděním. Stejně jako u jiných cytotoxických látek je při zacházení a přípravě roztoků přípravku TEPADINA zapotřebí opatrnosti, aby se zabránilo náhodnému kontaktu s kůží nebo sliznicemi. V souvislosti s náhodným kontaktem s thiotepou se mohou objevit lokální reakce. Proto se doporučuje při přípravě infuzního roztoku používat rukavice. Dojde-li k náhodnému styku roztoku thiotepy s kůží, musí být zasažené místo okamžitě důkladně omyto vodou a mýdlem. Pokud dojde k náhodnému kontaktu thiotepy se sliznicemi, je třeba je důkladně opláchnout vodou.

Aktivace a rekonstituce Přípravek (vak) TEPADINA musí být rekonstituován injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/l (0,9 %). Konečný rekonstituovaný roztok vznikne po protržení přepážkového svaru dvoukomorového vaku a smíchání obsahu obou komor (prášku a rozpouštědla) tak, aby došlo k úplnému rozpuštění prášku.

Po rekonstituci v rozpouštědle obsahuje jeden ml roztoku 1 mg thiotepy. Lze použít pouze bezbarvé roztoky bez jakýchkoli částic.

Úpravy dávky vypočtené podle pokynů k dávkování (bod 4.2) TEPADINA 200 mg K zajištění podání správné dávky může být zapotřebí část roztoku ubrat nebo doplnit takto:

• odebrání (pokud je požadovaná dávka nižší než 200 mg) podle potřeby odeberte příslušný objem rekonstituovaného roztoku (1 mg/ml) kalibrovanou stříkačkou z portu luer (krok 5 návodu k použití v příbalové informaci) nebo na infuzní pumpě nastavte potřebný počet ml roztoku k podání;
• přidání (pokud je požadovaná dávka vyšší než 200 mg) příslušný objem rekonstituovaného roztoku z injekčních lahviček přípravku TEPADINA 15 mg nebo 100 mg (10 mg/ml) aplikujte do infuzního vaku přípravku TEPADINA 200 mg přes vyhrazený port luer (krok 5 návodu k použití v příbalové informaci).

TEPADINA 400 mg K zajištění podání správné dávky může být zapotřebí část roztoku ubrat nebo doplnit takto:

• odebrání (pokud je požadovaná dávka nižší než 400 mg) podle potřeby odeberte příslušný objem rekonstituovaného roztoku (1 mg/ml) kalibrovanou stříkačkou z portu luer (krok 5 návodu k použití v příbalové informaci) nebo na infuzní pumpě nastavte potřebný počet ml roztoku k podání;
• přidání (pokud je požadovaná dávka vyšší než 400 mg) příslušný objem rekonstituovaného roztoku z injekčních lahviček přípravku TEPADINA 15 mg nebo 100 mg (10 mg/ml) aplikujte do infuzního vaku přípravku TEPADINA 400 mg přes vyhrazený port luer (krok 5 návodu k použití v příbalové informaci).

Podání Infuzní roztok TEPADINA je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat ohledně obsahu částic. Roztoky obsahující sraženiny je třeba zlikvidovat. Před každou infuzí a po každé infuzi je třeba zavedený katétr propláchnout přibližně 5 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Infuzní roztok musí být podáván pacientům pomocí infuzního setu s 0,2 µm in-line filtrem. Filtrování nemění účinnost roztoku.

Likvidace Přípravek TEPADINA je pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itálie Tel: +00-0000-0000 40700445 [email protected]

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/10/622/003
• EU/1/10/622/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. března 2010 Datum posledního prodloužení registrace: 17. listopadu 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itálie

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (Viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky;
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Jedna injekční lahvička obsahuje 15 mg thiotepy. Po rozpuštění v 1,5 ml vody pro injekci obsahuje 1 ml 10 mg thiotepy.

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

• 1 injekční lahvička

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání po rekonstituci a naředění.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Cytotoxická látka.

Použitelné do: Po rekonstituci použijte do 80 hodin, pokud je přípravek uchováván v chladničce. Po naředění použijte do 48 hodin, pokud je přípravek uchováván v chladničce.

Uchovávejte a přepravujte chlazené (2–8 °C). Chraňte před mrazem.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itálie [email protected]

• EU/1/10/622/001

Č.š.

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

TEPADINA 15 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

-NN:

PC: SN:

Intravenozní podání

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Použitelné do:

Č.š.

• 15 mg

ADIENNE S.r.l. S.U.

TEPADINA 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok thiotepa

Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg thiotepy. Po rozpuštění v 10 ml vody pro injekci obsahuje 1 ml 10 mg thiotepy.

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

• 1 injekční lahvička

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání po rekonstituci a naředění.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Cytotoxická látka.

Použitelné do: Po rekonstituci použijte do 80 hodin, pokud je přípravek uchováván v chladničce. Po naředění použijte do 48 hodin, pokud je přípravek uchováván v chladničce.

Uchovávejte a přepravujte chlazené (2–8 °C). Chraňte před mrazem.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 1920867 Caponago (MB) Itálie [email protected]

• EU/1/10/622/002

Č.š.

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

TEPADINA 100 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

-NN:

PC: SN:

TEPADINA 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok thiotepa Intravenozní podání

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Použitelné do:

Č.š.

100 mg

ADIENNE S.r.l. S.U.

TEPADINA 200 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok thiotepa

Vak obsahuje 200 mg thiotepy. Po rekonstituci rozpouštědlem obsahuje jeden ml roztoku 1 mg thiotepy.

Rozpouštědlo: chlorid sodný a voda pro injekci. Další informace najdete v příbalové informaci.

Prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok Vak obsahuje 200 mg thiotepy a 200 ml rozpouštědla

• 1 vak

Intravenózní podání po rekonstituci. Protrhněte svar a prášek a rozpouštědlo jemně promíchejte.

Před použitím si přečtěte další pokyny a doporučenou dávku v příbalové informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Cytotoxická látka.

Použitelné do: Po aktivaci vaku a rekonstituci: Další informace najdete v příbalové informaci.

Uchovávejte a přepravujte chlazené (2–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte vak v hliníkovém přebalu, aby byl přípravek chráněn před aktivací.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itálie [email protected]

EU/1/10/622/004

Č.š.

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

TEPADINA 200 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN ■NN

TEPADINA 200 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok thiotepa

Vak obsahuje 200 mg thiotepy. Po rekonstituci rozpouštědlem obsahuje jeden ml roztoku 1 mg thiotepy.

Rozpouštědlo: chlorid sodný a voda pro injekci. Další informace najdete v příbalové informaci.

Prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok Vak obsahuje 200 mg thiotepy a 200 ml rozpouštědla 1 vak

Intravenózní podání po rekonstituci. Protrhněte svar a prášek a rozpouštědlo jemně promíchejte.

Před použitím si přečtěte další pokyny a doporučenou dávku v příbalové informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Cytotoxická látka.

Použitelné do: Po aktivaci vaku a rekonstituci: Další informace najdete v příbalové informaci.

Uchovávejte a přepravujte chlazené (2–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte vak v hliníkovém přebalu, aby byl přípravek chráněn před aktivací.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itálie [email protected]

EU/1/10/622/004

Č.š.

TEPADINA 200 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok thiotepa

Vak obsahuje 200 mg thiotepy. Po rekonstituci rozpouštědlem obsahuje jeden ml roztoku 1 mg thiotepy.

Rozpouštědlo: chlorid sodný a voda pro injekci. Další informace najdete v příbalové informaci.

Prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok Vak obsahuje 200 mg thiotepy a 200 ml rozpouštědla

• 1 vak

Intravenózní podání po rekonstituci. Protrhněte svar a prášek a rozpouštědlo jemně promíchejte.

Před použitím si přečtěte další pokyny a doporučenou dávku v příbalové informaci.

• 2 – Slepý port (tento port NIKDY nepoužívejte)
• 3 – Port luer (pro úpravu dávky a infuzi léku)
• 4 – Šroubovací port (pro infuzi léku)

(!] lil IIJ

D 11

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Cytotoxická látka.

Použitelné do: Po aktivaci vaku a rekonstituci: Další informace najdete v příbalové informaci.

Uchovávejte a přepravujte chlazené (2–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte vak v hliníkovém přebalu, aby byl přípravek chráněn před aktivací.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itálie [email protected]

EU/1/10/622/004

Č.š.

TEPADINA 400 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok thiotepa

Vak obsahuje 400 mg thiotepy. Po rekonstituci rozpouštědlem obsahuje jeden ml roztoku 1 mg thiotepy.

Rozpouštědlo: chlorid sodný a voda pro injekci. Další informace najdete v příbalové informaci.

Prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok Vak obsahuje 400 mg thiotepy a 400 ml rozpouštědla 1 vak

Intravenózní podání po rekonstituci. Protrhněte svar a prášek a rozpouštědlo jemně promíchejte.

Před použitím si přečtěte další pokyny a doporučenou dávku v příbalové informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Cytotoxická látka.

Použitelné do: Po aktivaci vaku a rekonstituci: Další informace najdete v příbalové informaci.

Uchovávejte a přepravujte chlazené (2–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte vak v hliníkovém přebalu, aby byl přípravek chráněn před aktivací.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itálie [email protected]

• EU/1/10/622/003

Č.š.

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

TEPADINA 400 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN ■NN

TEPADINA 400 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok thiotepa

Vak obsahuje 400 mg thiotepy. Po rekonstituci rozpouštědlem obsahuje jeden ml roztoku 1 mg thiotepy.

Rozpouštědlo: chlorid sodný a voda pro injekci. Další informace najdete v příbalové informaci.

Prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok Vak obsahuje 400 mg thiotepy a 400 ml rozpouštědla

• 1 vak

Intravenózní podání po rekonstituci. Protrhněte svar a prášek a rozpouštědlo jemně promíchejte.

Před použitím si přečtěte další pokyny a doporučenou dávku v příbalové informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Cytotoxická látka.

Použitelné do: Po aktivaci vaku a rekonstituci: Další informace najdete v příbalové informaci.

Uchovávejte a přepravujte chlazené (2–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte vak v hliníkovém přebalu, aby byl přípravek chráněn před aktivací.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itálie [email protected]

EU/1/10/622/003

Č.š.

TEPADINA 400 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok thiotepa

Vak obsahuje 400 mg thiotepy. Po rekonstituci rozpouštědlem obsahuje jeden ml roztoku 1 mg thiotepy.

Rozpouštědlo: chlorid sodný a voda pro injekci. Další informace najdete v příbalové informaci.

Prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok Vak obsahuje 400 mg thiotepy a 400 ml rozpouštědla

• 1 vak

Intravenózní podání po rekonstituci. Protrhněte svar a prášek a rozpouštědlo jemně promíchejte.

Před použitím si přečtěte další pokyny a doporučenou dávku v příbalové informaci.

• 2 – Slepý port (tento port NIKDY nepoužívejte)
• 3 – Port luer (pro úpravu dávky a infuzi léku)
• 4 – Šroubovací port (pro infuzi léku)

rn

□ 11

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Cytotoxická látka.

Použitelné do: Po aktivaci vaku a rekonstituci: Další informace najdete v příbalové informaci.

Uchovávejte a přepravujte chlazené (2–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte vak v hliníkovém přebalu, aby byl přípravek chráněn před aktivací.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itálie [email protected]

EU/1/10/622/003

Č.š.

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: Informace pro uživatele TEPADINA 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok thiotepa

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek TEPADINA a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek TEPADINA používat
3. Jak se přípravek TEPADINA používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek TEPADINA uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je TEPADINA a k čemu se používá

Léčivou látkou přípravku TEPADINA je thiotepa, která patří do skupiny léků nazývaných alkylační látky.

Přípravek TEPADINA se používá k přípravě pacientů na transplantaci kostní dřeně. Působí tak, že ničí buňky kostní dřeně. Umožní to transplantaci nových buněk kostní dřeně (hematopoetických progenitorových buněk), které pak tělu umožní, aby vytvořilo zdravé krvinky. Přípravek TEPADINA je určen k použití u dospělých, dětí a dospívajících.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek TEPADINA používatNepoužívejte přípravek TEPADINA

• jestliže jste alergický(á) na thiotepu,
• jestliže jste těhotná nebo si myslíte, že můžete být těhotná,
• jestliže kojíte,
• jestliže dostáváte vakcínu proti žluté zimnici či vakcíny obsahující živé viry nebo baktérie.

Upozornění a opatření Upozorněte svého lékaře, jestliže:

• máte potíže s játry nebo ledvinami,
• máte srdeční nebo plicní potíže,
• máte záchvaty/křeče (epilepsii) nebo jste je měl(a) v minulosti (zejména pokud jste léče(a) fenytoinem nebo fosfenytoinem).

Jelikož TEPADINA ničí buňky kostní dřeně, které odpovídají za tvorbu krvinek, budou Vám v průběhu léčby pravidelně prováděny krevní testy, které zkontrolují Váš krevní obraz.

K prevenci a zvládnutí infekcí budete muset užívat antiinfektiva (přípravky k léčbě infekce). Přípravek TEPADINA může být příčinou jiného druhu nádoru v budoucnosti. Lékař Vám toto riziko objasní.

Další léčivé přípravky a přípravek TEPADINA Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Těhotenství, kojení a plodnost Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná, sdělte to svému lékaři dříve, než Vám bude přípravek TEPADINA podán. Přípravek TEPADINA nesmíte používat během těhotenství.

Ženy i muži užívající přípravek TEPADINA musí v průběhu léčby používat účinné metody antikoncepce. Po ukončení léčby musí ženy používat účinnou antikoncepci po dobu nejméně 6 měsíců a muži po dobu nejméně 3 měsíců.

Není známo, zda je tento léčivý přípravek vylučován do mateřského mléka. Z důvodu bezpečnosti nesmí ženy během léčby přípravkem TEPADINA kojit.

Přípravek TEPADINA může mít nepříznivý vliv na mužskou a ženskou plodnost. Pacienti (muži) se majípřed zahájením léčby poradit o uchovávání spermatu.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Je pravděpodobné, že určité nežádoucí účinky thiotey, jako je závrať, bolest hlavy a rozmazané vidění, mohou ovlivnit Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud se takový nežádoucí účinek vyskytne, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné stroje.

3. Jak se přípravek TEPADINA používá

Lékař vypočte Vaši dávku podle plochy povrchu Vašeho těla nebo tělesné hmotnosti a podle Vašeho onemocnění.

Jak se přípravek TEPADINA podává Přípravek TEPADINA podává kvalifikovaný zdravotnický pracovník po rozředění obsahu jedné injekční lahvičky jako nitrožilní infuze (kapačka do žíly). Iinfuze bude trvat 2–4 hodiny.

Četnost podání Infuze budete dostávat každých 12 nebo 24 hodin. Léčba může trvat až 5 dní. Četnost podání a délka léčby závisí na Vašem onemocnění.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Nejzávažnější nežádoucí účinky léčby přípravkem TEPADINA nebo transplantačního postupu mohou zahrnovat

• snížení počtu krvinek v krvi (zamýšlený účinek léku při přípravě na transplantační infuzi),

• infekce,

• poruchy jater včetně ucpání jaterní žíly,

• štěp bojuje s Vaším tělem (reakce štěpu proti hostiteli),

• komplikace dýchání. Lékař bude pravidelně sledovat krevní obraz a jaterní enzymy, aby tyto nežádoucí účinky odhalil a léčil.

Nežádoucí účinky přípravku TEPADINA se mohou vyskytnout s určitými frekvencemi, které jsou definovány následovně:

Velmi časté nežádoucí účinky (postihují více než 1 pacienta z 10)

• zvýšená náchylnost k infekcím

• zánětlivý stav celého těla (sepse)

• snížený počet bílých krvinek, destiček a červených krvinek (anémie)

• transplantované buňky bojují s Vaším tělem (reakce štěpu proti hostiteli)

• závrať, bolest hlavy, rozmazané vidění

• nekontrolovaný třes těla (křeče, epileptická záchvat)

• pocit brnění, píchání nebo znecitlivění (parestezie)

• částečná ztráta hybnosti

• zástava srdce

• pocit na zvracení, zvracení, průjem

• zánět ústní sliznice (mukositida)

• podrážděný žaludek, jícen, střevo

• zánět tlustého střeva

• anorexie, snížená chuť k jídlu

• vysoká hladina glukózy (cukru) v krvi

• kožní vyrážka, svědění, olupování kůže

• porucha kožní pigmentace (neplést se žloutenkou – viz níže)

• zčervenání kůže (erytém)

• vypadávání vlasů

• bolest zad a břicha, bolest

• bolest svalů a kloubů

• abnormální elektrická aktivita v srdci (arytmie, porucha srdečního rytmu)

• zánět plicní tkáně

• zvětšení jater

• změny funkcí orgánů

• ucpání jaterní žíly (venookluzivní onemocnění jater)

• zežloutnutí kůže a očí (žloutenka)

• zhoršení sluchu

• ucpání mízních (lymfatických) cest

• vysoký krevní tlak

• zvýšené hladiny jaterních, ledvinných a trávicích enzymů

• abnormální hodnoty krevních elektrolytů

• zvýšení tělesné hmotnosti

• horečka, celková slabost, zimnice

• krvácení (hemoragie)

• krvácení z nosu

• celkový otoky způsobený zadržováním tekutin (edém)

• bolest nebo zánět v místě injekce

• infekce očí (zánět spojivek)

• snížení počtu spermií

• krvácení z pochvy

• absence menstruačního krvácení (amenorea)

• ztráta paměti

• opožďování v hmotnostním a výškovém růstu

• špatná funkce močového měchýře

• nedostatečná tvorba testosteronu

• nedostatečná tvorba hormonu štítné žlázy

• snížená činnost hypofýzy (podvěsku mozkového)

• stav zmatenosti Časté nežádoucí účinky (postihují až 1 pacienta z 10)

• úzkost, zmatenost

• abnormální vyboulení (výduť) jedné z mozkových tepen (nitrolební aneurysma)

• zvýšená hladina kreatininu

• alergické reakce

• ucpání krevních cév (embolie)

• poruchy srdečního rytmu

• nedostatečnost srdce a cév

• kardiovaskulární nedostatečnost

• nedostatek kyslíku

• hromadění tekutiny v plicích (plicní edém)

• plicní krvácení

• zástava dýchání

• krev v moči (hematurie) a středně těžká porucha funkce ledvin

• zánět močového měchýře

• nepříjemné pocity při močení a snížená tvorba moči (disurie a oligurie)

• zvýšené množství dusíkatých sloučenin v krevním řečišti

• katarakta (šedý zákal oka)

• jaterní nedostatečnost

• krvácení do mozku

• kašel

• zácpa a žaludeční nevolnost

• ucpání střev

• proděravění žaludku

• změny svalového napětí

• hrubý nedostatek koordinace svalových pohybů

• modřiny způsobené nízkým počtem krevních destiček

• příznaky přechodu (menopauzy)

• nádory (další primární malignity)

• abnormální funkce mozku

• mužská a ženská neplodnost Méně časté nežádoucí účinky (postihují až 1 pacienta ze 100)

• zánět a olupování kůže (erytrodermická lupénka)

• delirium, nervozita, halucinace, neklid

• vředy v žaludku a střevech

• zánět srdeční svalové tkáně (myokarditida)

• abnormální stav srdečního svalu (kardiomyopatie) Není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit)

• zvýšený krevní tlak v plicních tepnách (cévách) (plicní arteriální hypertenze)

• závažné poškození kůže (např. vážné léze, puchýře atd.), které může zasahovat celý povrch těla a dokonce ohrožovat život

• poškození části mozku (tzv. bílé hmoty), které může ohrožovat život (leukoencefalopatie).

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek TEPADINA uchovávat Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a injekční lahvičce za „Použitelné do:“ Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte a převážejte chlazené (2–8 °C). Chraňte před mrazem.

Po rekonstituci je přípravek stabilní po dobu 80 hodin, je-li uchováván při teplotě 2–8 °C.

Po naředění je přípravek stabilní po dobu 48 hodin, je-li uchováván při teplotě 2–8 °C, a po 6 hodiny, pokud je uchováván při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informaceCo přípravek TEPADINA obsahuje

• Léčivou látkou je thiotepa. Jedna injekční lahvička obsahuje 15 mg thiotepy. Po rekonstituci obsahuje 1 ml 10 mg thiotepy (10 mg/ml).
• Přípravek TEPADINA neobsahuje žádné jiné pomocné látky.

Jak přípravek TEPADINA vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek TEPADINA je bílý krystalický prášek dodávaný ve skleněné injekční lahvičce obsahující

• 15 mg thiotepy. Jedna krabička obsahuje 1 injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itálie Tel: +39 02 40700445 [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky.

NÁVOD NA PŘÍPRAVU TEPADINA 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Thiotepa Před přípravou a podáním přípravku TEPADINA si tento návod.

1. ÚPRAVA BALENÍ

Přípravek TEPADINA je dodáván jako 15 mg prášku pro koncentrát pro infuzní roztok. Přípravek TEPADINA musí být před podáním rekonstituován a dále naředěn.

2. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI PŘÍPRAVKU A PRO ZACHÁZENÍ S NÍM

Obecně Je třeba dodržovat postupy pro řádné zacházení s cytotoxickými léčivými přípravky a pro jejich likvidaci. Jakékoliv jejich přemístění musí probíhat za přísně aseptických podmínek, pokud možno s využitím boxu (digestoře) s vertikálním laminárním prouděním. Stejně jako u jiných cytotoxických látek je při zacházení a přípravě roztoků přípravku TEPADINA zapotřebí opatrnosti, aby se zabránilo náhodnému kontaktu s kůží nebo sliznicemi. V souvislosti s náhodným kontaktem s thiotepou se mohou objevit místní reakce. Proto se doporučuje při přípravě infuzního roztoku používat rukavice. Dojde-li k náhodnému styku thiotepy s kůží, musí být zasažené místo okamžitě důkladně omyto vodou a mýdlem. Pokud dojde k náhodnému kontaktu thiotepy se sliznicemi, je třeba je důkladně opláchnout vodou.

Výpočet dávky přípravku TEPADINA Přípravek TEPADINA se podává v rozdílných dávkách, v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky před transplantací hematopoetických progenitorových buněk (HPCT) u pacientů s hematologickým onemocněním nebo se solidními nádory. Dávkování přípravku TEPADINA je u dospělých a dětských pacientů prováděno podle typu HPCT (autologní nebo alogenní) a podle onemocnění.

Dávkování u dospělých AUTOLOGNÍ HPCT Hematologická onemocnění

Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,10 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné fáze. LYMFOM Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,10 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími

• chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné fáze. LYMFOM CENTRÁLNÍ NERVOVÉ SOUSTAVY (CNS) Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. MNOHOČETNÝ MYELOM Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími

• chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze. Solidní nádory

Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až

• 5 po sobě následujících dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) během celé přípravné fáze.

KARCINOM PRSU Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 až 5 po sobě následujících dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) během celé přípravné fáze. NÁDORY CNS Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze. KARCINOM OVARIA Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) během celé přípravné fáze. GERMINÁLNÍ NÁDORY Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze.

ALOGENNÍ HPCT Hematologická onemocnění

Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 481 mg/m2/den (13 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 555 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. LYMFOM Doporučená dávka u lymfomu je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. MNOHOČETNÝ MYELOM Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 185 mg/m2 (5 mg/kg) během celé přípravné fáze. LEUKEMIE Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 481 mg/m2/den

• (13 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi neborozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 2 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 555 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. THALASEMIE Doporučená dávka je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.

Dávkování u pediatrických pacientů AUTOLOGNÍ HPCT Solidní nádory

Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (6 mg/kg/den) do 350 mg/m2/den (14 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími

• chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné fáze. NÁDORY CNS Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) do 350 mg/m2/den

(14 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími

• chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné fáze. ALOGENNÍ HPCT Hematologická onemocnění

Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 375 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. LEUKEMIE Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. THALASEMIE Doporučená dávka se pohybuje od 200 mg/m2/den (8 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. REFRAKTERNÍ CYTOPENIE

• Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 375 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. GENETICKÁ ONEMOCNĚNÍ

• Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. SRPKOVITÁ ANÉMIE Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.

Rekonstituce Přípravek TEPADINA musí být rozpuštěn v 1,5 ml sterilní vody pro injekci. Při použití injekční stříkačky s jehlou asepticky natáhněte 1,5 ml sterilní vody na injekci. Vstříkněte obsah stříkačky do lahvičky skrze gumovou zátku. Odstraňte stříkačku a jehlu a ručně promíchejte převracením lahvičky. Použijte pouze bezbarvý roztok bez jakýchkoli částic. Rekonstituované roztoky mohou příležitostně vykazovat opalescenci; takové roztoky mohou být přesto podávány.

Další ředění v infuzním vaku Rekonstituovaný roztok je hypotonický a musí být před podáním dále naředěn v 500 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) (nebo v 1 000 ml, pokud je dávka vyšší než 500 mg) nebo v takovém objemu injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), aby byla získána konečná koncentrace přípravku TEPADINA mezi 0,5 a 1 mg/ml.

Podání Infuzní roztok přípravku TEPADINA je třeba před podáním vituálně zkontrolovat ohledně obsahu částic. Roztoky obsahující sraženiny je třeba zlikvidovat.

Infuzní roztok musí být podáván pacientům používajícím infuzní set s 0,2 µm.in-line filtrem Filtrování nemění účinnost roztoku.

Přípravek TEPADINA je třeba podávat asepticky jako 2–4hodinovou infuzi při pokojové teplotě (cca 25 °) a za normálních světelných podmínek.

Před každou infuzí a po každé infuzi je třeba zavedený katétr propláchnout přibližně 5 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).

Likvidace Přípravek TEPADINA je pouze kjednorázovému použití. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příbalová informace: Informace pro uživatele TEPADINA 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok thiotepa

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek TEPADINA a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek TEPADINA používat

3. Jak se přípravek TEPADINA používá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek TEPADINA uchovávat

6. Obsah balení a další informace

7. Co je TEPADINA a k čemu se používá

Léčivou látkou přípravku TEPADINA je thiotepa, která patří do skupiny léků nazývaných alkylační látky.

Přípravek TEPADINA se používá k přípravě pacientů na transplantaci kostní dřeně. Působí tak, že ničí buňky kostní dřeně. Umožní to transplantaci nových buněk kostní dřeně (hematopoetických progenitorových buněk), které pak tělu umožní, aby vytvořilo zdravé krvinky. Přípravek TEPADINA je určen k použití u dospělých, dětí a dospívajících.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek TEPADINA užívat

Nepoužívejte přípravek TEPADINA

• jestliže jste alergický(á) na thiotepu,
• jestliže jste těhotná nebo si myslíte, že můžete být těhotná,
• jestliže kojíte,
• jestliže dostáváte vakcínu proti žluté zimnici či vakcíny obsahující živé viry nebo baktérie.

Upozornění a opatření Upozorněte svého lékaře, jestliže:

• máte potíže s játry nebo ledvinami,
• máte srdeční nebo plicní potíže,
• máte záchvaty/křeče (epilepsii) nebo jste je měl(a) v minulosti (zejména pokud jste léče(a) fenytoinem nebo fosfenytoinem).

Jelikož TEPADINA ničí buňky kostní dřeně, které odpovídají za tvorbu krvinek, budou Vám v průběhu léčby pravidelně prováděny krevní testy, které zkontrolují Váš krevní obraz.

K prevenci a zvládnutí infekcí budete muset užívat antiinfektiva (přípravky k léčbě infekce). Přípravek TEPADINA může být příčinou jiného druhu nádoru v budoucnosti. Lékař Vám toto riziko objasní.

Další léčivé přípravky a přípravek TEPADINA Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte/používáte, které jste v nedávné době užíval(a)/používal(a) nebo které možná budete užívat/používat

Těhotenství, kojení a plodnost Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná, sdělte to svému lékaři dříve, než vám bude přípravek TEPADINA podán. Přípravek TEPADINA nesmíte používat během těhotenství.

Ženy i muži užívající přípravek TEPADINA musí v průběhu léčby používat účinné metody antikoncepce. Po ukončení léčby musí ženy používat účinnou antikoncepci po dobu nejméně 6 měsíců a muži po dobu nejméně 3 měsíců.

Není známo, zda je tento léčivý přípravek vylučován do mateřského mléka. Z důvodu bezpečnosti nesmí ženy během léčby přípravkem TEPADINA kojit.

Přípravek TEPADINA může mít nepříznivý vliv na mužskou a ženskou plodnost. Pacienti (muži) se majípřed zahájením léčby poradit o uchovávání spermatu.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Je pravděpodobné, že určité nežádoucí účinky thiotepy, jako je závrať, bolest hlavy a rozmazané vidění, mohou ovlivnit Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud se takový nežádoucí účinek vyskytne, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné stroje.

3. Jak se přípravek TEPADINA používá

Lékař vypočte Vaši dávku podle plochy povrchu Vašeho těla nebo tělesné hmotnosti a podle Vašeho onemocnění.

Jak se přípravek TEPADINA podává Přípravek TEPADINA podává kvalifikovaný zdravotnický pracovník po rozředění obsahu jedné injekční lahvičky jako nitrožilní infuze (kapačka do žíly). Infuze bude trvat 2–4 hodiny.

Četnost podání Infuze budete dostávat každých 12 nebo 24 hodin. Léčba může trvat až 5 dní. Četnost podání a délka léčby závisí na Vašem onemocnění.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Nejzávažnější nežádoucí účinky léčby přípravkem TEPADINA nebo transplantačního postupu mohou zahrnovat

• snížení počtu krvinek v krvi (zamýšlený účinek léku při přípravě na transplantační infuzi),

• infekce,

• poruchy jater včetně ucpání jaterní žíly,

• štěp bojuje s Vaším tělem (reakce štěpu proti hostiteli),

• komplikace dýchání. Lékař bude pravidelně sledovat krevní obraz a jaterní enzymy, aby tyto nežádoucí účinky odhalil a léčil.

Nežádoucí účinky přípravku TEPADINA se mohou vyskytnout s určitými frekvencemi, které jsou definovány následovně:

Velmi časté nežádoucí účinky (postihují více než 1 pacienta z 10)

• zvýšená náchylnost k infekcím

• zánětlivý stav celého těla (sepse)

• snížený počet bílých krvinek, destiček a červených krvinek (anémie)

• transplantované buňky bojují s Vaším tělem (reakce štěpu proti hostiteli)

• závrať, bolest hlavy, rozmazané vidění

• nekontrolovaný třes těla (křeče, epileptická záchvat)

• pocit brnění, píchání nebo znecitlivění (parestezie)

• částečná ztráta hybnosti

• zástava srdce

• pocit na zvracení, zvracení, průjem

• zánět ústní sliznice (mukositida)

• podrážděný žaludek, jícen, střevo

• zánět tlustého střeva

• anorexie, snížená chuť k jídlu

• vysoká hladina glukózy (cukru) v krvi

• kožní vyrážka, svědění, olupování kůže

• porucha kožní pigmentace (neplést se žloutenkou – viz níže)

• zčervenání kůže (erytém)

• vypadávání vlasů

• bolest zad a břicha, bolest

• bolest svalů a kloubů

• abnormální elektrická aktivita v srdci (arytmie, porucha srdečního rytmu)

• zánět plicní tkáně

• zvětšení jater

• změny funkcí orgánů

• ucpání jaterní žíly (venookluzivní onemocnění jater)

• zežloutnutí kůže a očí (žloutenka)

• zhoršení sluchu

• ucpání mízních (lymfatických) cest

• vysoký krevní tlak

• zvýšené hladiny jaterních, ledvinných a trávicích enzymů

• abnormální hodnoty krevních elektrolytů

• zvýšení tělesné hmotnosti

• horečka, celková slabost,zimnice

• krvácení (hemoragie)

• krvácení z nosu

• celkovýotoky způsobený zadržováním tekutin (edém)

• bolest nebo zánět v místě injekce

• infekce očí (zánět spojivek)

• snížení počtu spermií

• krvácení z pochvy

• absence menstruačního krvácení (amenorea)

• ztráta paměti

• opožďování v hmotnostním a výškovém růstu

• špatná funkce močového měchýře

• nedostatečná tvorba testosteronu

• nedostatečná tvorba hormonu štítné žlázy

• snížená činnost hypofýzy (podvěsku mozkového)

• stav zmatenosti Časté nežádoucí účinky (postihují až 1 pacienta z 10)

• úzkost, zmatenost

• abnormální vyboulení (výduť) jedné z mozkových tepen (nitrolební aneurysma)

• zvýšená hladina kreatininu

• alergické reakce

• ucpání krevních cév (embolie)

• poruchy srdečního rytmu

• nedostatečnost srdce a cév

• kardiovaskulární nedostatečnost

• nedostatek kyslíku

• hromadění tekutiny v plicích (plicní edém)

• plicní krvácení

• zástava dýchání

• krev v moči (hematurie) a středně těžká porucha funkce ledvin

• zánět močového měchýře

• nepříjemné pocity při močení a snížená tvorba moči (disurie a oligurie)

• zvýšené množství dusíkatých sloučenin v krevním řečišti

• katarakta (šedý zákal oka)

• jaterní nedostatečnost

• krvácení do mozku

• kašel

• zácpa a žaludeční nevolnost

• ucpání střev

• proděravění žaludku

• změny svalového napětí

• hrubý nedostatek koordinace svalových pohybů

• modřiny způsobené nízkým počtem krevních destiček

• příznaky přechodu (menopauzy)

• nádory (další primární malignity)

• abnormální funkce mozku

• mužská a ženská neplodnost Méně časté nežádoucí účinky (postihují až 1 pacienta ze 100)

• zánět a olupování kůže (erytrodermická lupénka)

• delirium, nervozita, halucinace, neklid

• vředy v žaludku a střevech

• zánět srdeční svalové tkáně (myokarditida)

• abnormální stav srdečního svalu (kardiomyopatie) Není známo(četnost nelze z dostupných údajů určit)

• zvýšený krevní tlak v plicních tepnách (cévách) (plicní arteriální hypertenze)

• závažné poškození kůže (např. vážné léze, puchýře atd.), které může zasahovat celý povrch těla a dokonce ohrožovat život

• poškození části mozku (tzv. bílé hmoty), které může ohrožovat život (leukoencefalopatie).

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

----------~~

5. Jak přípravek TEPADINA uchovávat Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a injekční lahvičce za „Použitelné do:“ Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte a převážejte chlazené (2–8 °C). Chraňte před mrazem.

Po rekonstituci je přípravek stabilní po dobu 80 hodin, je-li uchováván při teplotě 2–8 °C. Po naředění je přípravek stabilní po dobu 48 hodin, je-li uchováván při teplotě 2–8°C, a po dobu 6 hodin, pokud je uchováván při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informaceCo přípravek TEPADINA obsahuje

• Léčivou látkou je thiotepa. Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg thiotepy. Po rekonstituci obsahuje 1 ml 10 mg thiotepy (10 mg/ml).
• Přípravek TEPADINA neobsahuje žádné jiné pomocné látky.

Jak přípravek TEPADINA vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek TEPADINA je bílý krystalický prášek dodávaný ve skleněné injekční lahvičce obsahující 100 mg thiotepy. Jedna krabička obsahuje 1 injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itálie Tel: +39 02 40700445 [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury https://example.com

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky.

NÁVOD NA PŘÍPRAVU TEPADINA 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Thiotepa Před přípravou a podáním přípravku TEPADINAsi tento návod.

1. ÚPRAVA BALENÍ

Přípravek TEPADINA je dodáván jako 100 mg prášku pro koncentrát pro infuzní roztok. Přípravek TEPADINA musí být před podáním rekonstituován a dále naředěn.

2. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecně Je třeba dodržovat postupy pro řádné zacházení s cytotoxickými léčivými přípravky a pro jejich likvidaci. Jakékoliv jejich přemístění musí probíhat za přísně aseptických podmínek, pokud možno s využitím boxu (digestoře) s vertikálním laminárním prouděním. Stejně jako u jiných cytotoxických látek je při zacházení a přípravě roztoků přípravku TEPADINA zapotřebí opatrnosti, aby se zabránilo náhodnému kontaktu s kůží nebo sliznicemi. V souvislosti s náhodným kontaktem s thiotepou se mohou objevit místní reakce. Proto se doporučuje při přípravě infuzního roztoku používat rukavice. Dojde-li k náhodnému styku thiotepy s kůží, musí být zasažené místo okamžitě důkladně omyto vodou a mýdlem. Pokud dojde k náhodnému kontaktu thiotepy se sliznicemi, je třeba je důkladně opláchnout vodou.

Výpočet dávky přípravku TEPADINA Přípravek TEPADINA se podává v rozdílných dávkách, v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky před transplantací hematopoetických progenitorových buněk (HPCT) u pacientů s hematologickým onemocněním nebo se solidními nádory. Dávkování přípravku TEPADINA je u dospělých a dětských pacientů prováděno podle typu HPCT (autologní nebo alogenní) a podle onemocnění.

Dávkování u dospělých AUTOLOGNÍ HPCT Hematologická onemocnění

Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,10 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné fáze.

LYMFOM Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,10 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími

• chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné fáze. LYMFOM CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU (CNS) Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. MNOHOČETNÝ MYELOM

• Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími

• chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze. Solidní nádory

Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 5 po sobě následujících dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) během celé přípravné fáze. KARCINOM PRSU Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 až 5 po sobě následujících dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) během celé přípravné fáze. NÁDORY CNS Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze. KARCINOM OVARIA Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) během celé přípravné fáze. GERMINÁLNÍ NÁDORY Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze.

ALOGENNÍ HPCT Hematologická onemocnění

Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 481 mg/m2/den (13 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 555 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. LYMFOM Doporučená dávka u lymfomu je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. MNOHOČETNÝ MYELOM Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 185 mg/m2 (5 mg/kg) během celé přípravné fáze. LEUKEMIE Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 481 mg/m2/den

• (13 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 2 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 555 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. THALASEMIE Doporučená dávka je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných

před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.

Dávkování u pediatrických pacientů AUTOLOGNÍ HPCT Solidní nádory

Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (6 mg/kg/den) do 350 mg/m2/den (14 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími

• chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné fáze. NÁDORY CNS Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) do 350 mg/m2/den

(14 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími

• chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné fáze. ALOGENNÍ HPCT Hematologická onemocnění

Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 375 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. LEUKEMIE Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. THALASEMIE Doporučená dávka se pohybuje od 200 mg/m2/den (8 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. REFRAKTERNÍ CYTOPENIE

• Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 375 mg/m2

• (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. GENETICKÁ ONEMOCNĚNÍ

• Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. SRPKOVITÁ ANÉMIE Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.

Rekonstituce Přípravek TEPADINA musí být rozpuštěn v 10 ml sterilní vody na injekci. Při použití injekční stříkačky s jehlou asepticky vytáhněte 10 ml sterilní vody na injekci. Vstříkněte obsah stříkačky do lahvičky skrze gumovou zátku. Odstraňte stříkačku a jehlu a ručně promíchejte převracením lahvičky. Použijte pouze bezbarvý roztok bez jakýchkoli částic. Rekonstituované roztoky mohou příležitostně vykazovat opalizaci; takové roztoky mohou být přesto podávány.

Další ředění v infuzním vaku Rekonstituovaný roztok je hypotonický a musí být před podáním dále naředěn v 500 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) (nebo v 1 000 ml, pokud je dávka vyšší než 500 mg) nebo v takovém objemu injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), aby byla získána konečná koncentrace přípravku TEPADINA mezi 0,5 a 1 mg/ml.

Podání Infuzní roztok přípravku TEPADINA je třeba před podáním vituálně zkontrolovat ohledně obsahu částic.Roztoky obsahující sraženiny je třeba zlikvidovat.

Infuzní roztok musí být podáván pacientům používajícím infuzní set s 0,2 µm in-line filtrem. Filtrování nemění účinnost roztoku.

Přípravek TEPADINA je třeba podávat asepticky jako 2–4hodinovou infuzi při pokojové teplotě (cca 25 °C) a za normálních světelných podmínek.

Před každou infuzí a po každé infuzi je třeba zavedený katétr propláchnout přibližně 5 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

Likvidace Přípravek TEPADINA je pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příbalová informace: Informace pro uživatele TEPADINA 200 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok

thiotepa

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v

případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4. Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek TEPADINA a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek TEPADINA používat

3. Jak se přípravek TEPADINA používá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek TEPADINA uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je TEPADINA a k čemu se používá

Léčivou látkou přípravku TEPADINA je thiotepa, která patří do skupiny léků nazývaných alkylační látky.

Přípravek TEPADINA se používá k přípravě pacientů na transplantaci kostní dřeně. Působí tak, že ničí buňky kostní dřeně. Umožní to transplantaci nových buněk kostní dřeně (hematopoetických progenitorových buněk), které pak tělu umožní, aby vytvořilo zdravé krvinky. Přípravek TEPADINA je určen k použití u dospělých, dětí a dospívajících.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek TEPADINA používatNepoužívejte přípravek TEPADINA

• jestliže jste alergický(á) na thiotepu,
• jestliže jste těhotná nebo si myslíte, že můžete být těhotná,
• jestliže kojíte,
• jestliže dostáváte vakcínu proti žluté zimnici či vakcíny obsahující živé viry nebo baktérie.

Upozornění a opatření Upozorněte svého lékaře, jestliže:

• máte potíže s játry nebo ledvinami,
• máte srdeční nebo plicní potíže,
• máte záchvaty/křeče (epilepsii) nebo jste je měl(a) v minulosti (zejména pokud jste léčen(a) fenytoinem nebo fosfenytoinem).

Jelikož TEPADINA ničí buňky kostní dřeně, které odpovídají za tvorbu krvinek, budou Vám v průběhu léčby pravidelně prováděny krevní testy, které zkontrolují Váš krevní obraz.

K prevenci a zvládnutí infekcí budete muset užívat antiinfektiva (přípravky k léčbě infekce). Přípravek TEPADINA může být příčinou jiného druhu nádoru v budoucnosti. Lékař Vám toto riziko objasní.

Další léčivé přípravky a přípravek TEPADINA Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Těhotenství, kojení a plodnost Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná, sdělte to svému lékaři dříve, než Vám bude přípravek TEPADINA podán. Přípravek TEPADINA nesmíte používat během těhotenství.

Ženy i muži užívající přípravek TEPADINA musí v průběhu léčby používat účinné metody antikoncepce. Po ukončení léčby musí ženy používat účinnou antikoncepci po dobu nejméně 6 měsíců a muži po dobu nejméně 3 měsíců.

Není známo, zda je tento přípravek vylučován do mateřského mléka. Z důvodu bezpečnosti nesmí ženy během léčby přípravkem TEPADINA kojit.

Přípravek TEPADINA může mít nepříznivý vliv na mužskou a ženskou plodnost. Pacienti (muži) se mají před zahájením léčby poradit o uchovávání spermatu.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Je pravděpodobné, že určité nežádoucí účinky thiotepy, jako je závrať, bolest hlavy a rozmazané vidění, mohou ovlivnit Vaši schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje. Pokud se takový nežádoucí účinek vyskytne, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné stroje.

Přípravek TEPADINA obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje 709 mg (30,8 mmol) sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) v jednom vaku. To odpovídá 35,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.

3. Jak se přípravek TEPADINA používá

Lékař vypočte Vaši dávku podle plochy povrchu Vašeho těla nebo tělesné hmotnosti a podle Vašeho onemocnění.

Jak se přípravek TEPADINA podává Přípravek TEPADINA podává kvalifikovaný zdravotnický pracovník po přípravě (rekonstituci) obsahu vaku jako nitrožilní infuzi (kapačka do žíly). Infuze bude trvat 2–4 hodiny.

Četnost podání Infuze budete dostávat každých 12 nebo 24 hodin. Léčba může trvat až 5 dní. Četnost podání a délka léčby závisí na Vašem onemocnění.

4. Možné nežádoucí účinkyPodobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout

• u každého.

Nejzávažnější nežádoucí účinky léčby přípravkem TEPADINA nebo transplantačního postupu mohou zahrnovat

• snížení počtu krvinek v krvi (zamýšlený účinek léku při přípravě na transplantační infuzi),

• infekce,

• poruchy jater včetně ucpání jaterní žíly,

• štěp bojuje s Vaším tělem (reakce štěpu proti hostiteli),

• komplikace dýchání. Lékař bude pravidelně sledovat krevní obraz a jaterní enzymy, aby tyto nežádoucí účinky odhalil a léčil.

Nežádoucí účinky přípravku TEPADINA se mohou vyskytnout s určitými frekvencemi, které jsou definovány následovně:

Velmi časté nežádoucí účinky (postihují více než 1 pacienta z 10)

• zvýšená náchylnost k infekcím

• zánětlivý stav celého těla (sepse)

• snížený počet bílých krvinek, destiček a červených krvinek (anémie)

• transplantované buňky bojují s Vaším tělem (reakce štěpu proti hostiteli)

• závrať, bolest hlavy, rozmazané vidění

• nekontrolovaný třes těla (křeče, epileptický záchvat)

• pocit brnění, píchání nebo znecitlivění (parestezie)

• částečná ztráta hybnosti

• zástava srdce

• pocit na zvracení, zvracení, průjem

• zánět ústní sliznice (mukositida)

• podrážděný žaludek, jícen, střevo

• zánět tlustého střeva

• anorexie, snížená chuť k jídlu

• vysoká hladina glukózy (cukru) v krvi

• kožní vyrážka, svědění, olupování kůže

• porucha kožní pigmentace (neplést se žloutenkou – viz níže)

• zčervenání kůže (erytém)

• vypadávání vlasů

• bolest zad a břicha, bolest

• bolest svalů a kloubů

• abnormální elektrická aktivita v srdci (arytmie, porucha srdečního rytmu)

• zánět plicní tkáně

• zvětšení jater

• změny funkcí orgánů

• ucpání jaterní žíly (venookluzivní onemocnění jater)

• zežloutnutí kůže a očí (žloutenka)

• zhoršení sluchu

• ucpání mízních (lymfatických) cest

• vysoký krevní tlak

• zvýšené hladiny jaterních, ledvinných a trávicích enzymů

• abnormální hodnoty krevních elektrolytů

• zvýšení tělesné hmotnosti

• horečka, celková slabost, zimnice

• krvácení (hemoragie)

• krvácení z nosu

• celkový otok způsobený zadržováním tekutin (edém)

• bolest nebo zánět v místě injekce

• infekce očí (zánět spojivek)

• snížení počtu spermií

• krvácení z pochvy

• absence menstruačního krvácení (amenorea)

• ztráta paměti

• opožďování v hmotnostním a výškovém růstu

• špatná funkce močového měchýře

• nedostatečná tvorba testosteronu

• nedostatečná tvorba hormonu štítné žlázy

• snížená činnost hypofýzy (podvěsku mozkového)

• stav zmatenosti Časté nežádoucí účinky (postihují až 1 pacienta z 10)

• úzkost, zmatenost

• abnormální vyboulení (výduť) jedné z mozkových tepen (nitrolební aneurysma)

• zvýšená hladina kreatininu

• alergické reakce

• ucpání krevních cév (embolie)

• poruchy srdečního rytmu

• srdeční nedostatečnost

• nedostatečnost srdce a cév

• nedostatek kyslíku

• hromadění tekutiny v plicích (plicní edém)

• plicní krvácení

• zástava dýchání

• krev v moči (hematurie) a středně těžká porucha funkce ledvin

• zánět močového měchýře

• nepříjemné pocity při močení a snížená tvorba moči (disurie a oligurie)

• zvýšené množství dusíkatých sloučenin v krevním řečišti

• katarakta (šedý zákal oka)

• jaterní nedostatečnost

• krvácení do mozku

• kašel

• zácpa a žaludeční nevolnost

• ucpání střev

• proděravění žaludku

• změny svalového napětí

• hrubý nedostatek koordinace svalových pohybů

• modřiny způsobené nízkým počtem krevních destiček

• příznaky přechodu (menopauzy)

• nádory (další primární malignity)

• abnormální funkce mozku

• mužská a ženská neplodnost Méně časté nežádoucí účinky (postihují až 1 pacienta ze 100)

• zánět a olupování kůže (erytrodermická lupénka)

• delirium, nervozita, halucinace, neklid

• vředy v žaludku a střevech

• zánět srdeční svalové tkáně (myokarditida)

• abnormální stav srdečního svalu (kardiomyopatie) Není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit)

• zvýšený krevní tlak v plicních tepnách (cévách) (plicní arteriální hypertenze)

• závažné poškození kůže (např. vážné léze, puchýře atd.), které může zasahovat celý povrch těla a dokonce ohrožovat život

• poškození části mozku (tzv. bílé hmoty), které může ohrožovat život (leukoencefalopatie).

-

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek TEPADINA uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, štítku hliníkového přebalu a na vaku za „Použitelné do:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte a převážejte chlazené (2–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte vak v hliníkovém přebalu, aby byl chráněn před aktivací.

Po aktivaci a rekonstituci vaku je přípravek stabilní 168 hodin, je-li uchováván při teplotě 2–8 °C, a 56 hodin, pokud je uchováván při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informaceCo přípravek TEPADINA obsahuje

• Léčivou látkou je thiotepa. Jeden vak obsahuje 200 mg thiotepy. Po rekonstituci rozpouštědlem obsahuje jeden ml roztoku 1 mg thiotepy.
• Dalšími složkami jsou chlorid sodný a voda pro injekci (viz bod 2 „TEPADINA obsahuje sodík“).

Jak přípravek TEPADINA vypadá a co obsahuje toto balení TEPADINA se dodává jako dvoukomorový vak obsahující 200 mg thiotepy a 200 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Po rekonstituci vak obsahuje čirý a bezbarvý infuzní roztok.

Vak je zabalen v hliníkovém přebalu. Krabička obsahuje jeden vak. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itálie Tel: +39 02 40700445 [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky.

NÁVOD NA PŘÍPRAVU TEPADINA 200 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok thiotepa Před přípravou a podáním přípravku TEPADINA si přečtěte tento návod.

1. BALENÍ

Vak obsahuje 200 mg thiotepy. Po rekonstituci rozpouštědlem obsahuje jeden ml roztoku 1 mg thiotepy. Přípravek TEPADINA se před podáním musí rekonstituovat.

2. DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ

Výpočet dávky přípravku TEPADINA Přípravek TEPADINA se podává v rozdílných dávkách, v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky před transplantací hematopoetických progenitorových buněk (HPCT) u pacientů s hematologickým onemocněním nebo se solidními nádory. Dávkování přípravku TEPADINA je u dospělých a dětských pacientů prováděno podle typu HPCT (autologní nebo alogenní) a podle onemocnění. Úpravu dávky přípravku TEPADINA je v případě potřeby nutno provést podle konkrétního použití. Pokud je požadovaná vypočtená dávka vyšší než 200 mg, ale menší než její násobek, přidejte požadované množství (v mg) přípravku TEPADINA z injekčních lahviček do vaku přípravku TEPADINA 200 mg pomocí vyhrazeného portu luer (krok 5 návodu k použití v příbalové informaci). Pokud je vypočtená dávka nižší než 200 mg, nadbytečné množství plně rekonstituovaného roztoku (1 mg/ml) se odebere, nebo na infuzní pumpě nastavte množství roztoku v mililitrech, které má být podáno.

Dávkování u dospělých AUTOLOGNÍ HPCT Hematologická onemocnění

Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,10 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné fáze.

LYMFOM Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,10 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími

• chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné fáze. LYMFOM CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU (CNS) Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. MNOHOČETNÝ MYELOM Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími

• chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze. Solidní nádory

Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 5 po sobě následujících dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) během celé přípravné fáze. KARCINOM PRSU Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 až 5 po sobě následujících dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) během celé přípravné fáze. NÁDORY CNS Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných

• v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze. KARCINOM OVARIA Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) během celé přípravné fáze. GERMINÁLNÍ NÁDORY Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze. ALOGENNÍ HPCT Hematologická onemocnění

Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 481 mg/m2/den (13 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 555 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. LYMFOM Doporučená dávka u lymfomu je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. MNOHOČETNÝ MYELOM Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 185 mg/m2 (5 mg/kg) během celé přípravné fáze. LEUKEMIE Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 481 mg/m2/den

• (13 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 2 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 555 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. THALASEMIE Doporučená dávka je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.

Dávkování u pediatrických pacientů AUTOLOGNÍ HPCT Solidní nádory

Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (6 mg/kg/den) do 350 mg/m2/den (14 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími

• chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné fáze. NÁDORY CNS Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) do 350 mg/m2/den

(14 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími

• chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné fáze. ALOGENNÍ HPCT Hematologická onemocnění

Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 375 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. LEUKEMIE Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. THALASEMIE Doporučená dávka se pohybuje od 200 mg/m2/den (8 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. REFRAKTERNÍ CYTOPENIE

• Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 375 mg/m2

• (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. GENETICKÁ ONEMOCNĚNÍ

• Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. SRPKOVITÁ ANÉMIE Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.

Aktivace vaku a rekonstituce Přípravek TEPADINA 200 mg musí být rekonstituován 200 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/l (0,9 %). Konečný rekonstituovaný roztok vznikne po protržení přepážkového svaru dvoukomorového vaku a smíchání obsahu obou komor (prášku a rozpouštědla) tak, aby došlo k úplnému rozpuštění prášku.

Po rekonstituci v rozpouštědle obsahuje jeden ml roztoku 1 mg thiotepy. Lze použít pouze bezbarvé roztoky bez jakýchkoli částic. Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud si všimnete viditelných známek snížené jakosti.

Podání Infuzní roztok přípravku TEPADINA je třeba před podáním vituálně zkontrolovat ohledně obsahu částic. Roztoky obsahující sraženiny je třeba zlikvidovat.

Infuzní roztok musí být podáván pacientům pomocí infuzního setu s 0,2 µm in-line filtrem. Filtrování nemění účinnost roztoku.

Přípravek TEPADINA je třeba podávat asepticky jako 2–4hodinovou infuzi při pokojové teplotě (cca 25 °C) a za normálních světelných podmínek.

Před každou infuzí a po každé infuzi je třeba zavedený katétr propláchnout přibližně 5 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).

3. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI PŘÍPRAVKU A PRO ZACHÁZENÍ S NÍM

Obecně Je třeba dodržovat postupy pro řádné zacházení s cytotoxickými léčivými přípravky a pro jejich likvidaci. Jakékoliv jejich přemístění musí probíhat za přísně aseptických podmínek, pokud možno s využitím boxu (digestoře) s vertikálním laminárním prouděním. Stejně jako u jiných cytotoxických látek je při zacházení a přípravě roztoků přípravku TEPADINA zapotřebí opatrnosti, aby se zabránilo náhodnému kontaktu s kůží nebo sliznicemi. V souvislosti s náhodným kontaktem s thiotepou se mohou objevit lokální reakce. Proto se doporučuje při přípravě infuzního roztoku používat rukavice. Dojde-li k náhodnému styku roztoku thiotepy s kůží, musí být zasažené místo okamžitě důkladně omyto vodou a mýdlem. Pokud dojde k náhodnému kontaktu thiotepy se sliznicemi, je třeba je důkladně opláchnout vodou.

Likvidace Přípravek TEPADINA je pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příbalová informace: Informace pro uživatele TEPADINA 400 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok

thiotepa

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v

případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4. Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek TEPADINA a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek TEPADINA používat

3. Jak se přípravek TEPADINA používá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek TEPADINA uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je TEPADINA a k čemu se používá

Léčivou látkou přípravku TEPADINA je thiotepa, která patří do skupiny léků nazývaných alkylační látky.

Přípravek TEPADINA se používá k přípravě pacientů na transplantaci kostní dřeně. Působí tak, že ničí buňky kostní dřeně. Umožní to transplantaci nových buněk kostní dřeně (hematopoetických progenitorových buněk), které pak tělu umožní, aby vytvořilo zdravé krvinky. Přípravek TEPADINA je určen k použití u dospělých, dětí a dospívajících.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek TEPADINA používat

Nepoužívejte přípravek TEPADINA

• jestliže jste alergický(á) na thiotepu,
• jestliže jste těhotná nebo si myslíte, že můžete být těhotná,
• jestliže kojíte,
• jestliže dostáváte vakcínu proti žluté zimnici či vakcíny obsahující živé viry nebo baktérie.

Upozornění a opatření Upozorněte svého lékaře, jestliže:

• máte potíže s játry nebo ledvinami,
• máte srdeční nebo plicní potíže,
• máte záchvaty/křeče (epilepsii) nebo jste je měl(a) v minulosti (zejména pokud jste léčen(a) fenytoinem nebo fosfenytoinem).

Jelikož TEPADINA ničí buňky kostní dřeně, které odpovídají za tvorbu krvinek, budou Vám v průběhu léčby pravidelně prováděny krevní testy, které zkontrolují Váš krevní obraz.

K prevenci a zvládnutí infekcí budete muset užívat antiinfektiva (přípravky k léčbě infekce). Přípravek TEPADINA může být příčinou jiného druhu nádoru v budoucnosti. Lékař Vám toto riziko objasní.

Další léčivé přípravky a přípravek TEPADINA Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Těhotenství, kojení a plodnost Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná, sdělte to svému lékaři dříve, než Vám bude přípravek TEPADINA podán. Přípravek TEPADINA nesmíte používat během těhotenství.

Ženy i muži užívající přípravek TEPADINA musí v průběhu léčby používat účinné metody antikoncepce. Po ukončení léčby musí ženy používat účinnou antikoncepci po dobu nejméně 6 měsíců a muži po dobu nejméně 3 měsíců.

Není známo, zda je tento přípravek vylučován do mateřského mléka. Z důvodu bezpečnosti nesmí ženy během léčby přípravkem TEPADINA kojit.

Přípravek TEPADINA může mít nepříznivý vliv na mužskou a ženskou plodnost. Pacienti (muži) se mají před zahájením léčby poradit o uchovávání spermatu.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Je pravděpodobné, že určité nežádoucí účinky thiotepy, jako je závrať, bolest hlavy a rozmazané vidění, mohou ovlivnit Vaši schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje. Pokud se takový nežádoucí účinek vyskytne, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné stroje.

Přípravek TEPADINA obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje 1 418 mg (61,6 mmol) sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) v jednom vaku. To odpovídá 70,9 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.

3. Jak se přípravek TEPADINA používá

Lékař vypočte Vaši dávku podle plochy povrchu Vašeho těla nebo tělesné hmotnosti a podle Vašeho onemocnění.

Jak se přípravek TEPADINA podává Přípravek TEPADINA podává kvalifikovaný zdravotnický pracovník po přípravě (rekonstituci) obsahu vaku jako nitrožilní infuzi (kapačka do žíly). Infuze bude trvat 2–4 hodiny.

Četnost podání Infuze budete dostávat každých 12 nebo 24 hodin. Léčba může trvat až 5 dní. Četnost podání a délka léčby závisí na Vašem onemocnění.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Nejzávažnější nežádoucí účinky léčby přípravkem TEPADINA nebo transplantačního postupu mohou zahrnovat

• snížení počtu krvinek v krvi (zamýšlený účinek léku při přípravě na transplantační infuzi),

• infekce,

• poruchy jater včetně ucpání jaterní žíly,

• štěp bojuje s Vaším tělem (reakce štěpu proti hostiteli),

• komplikace dýchání. Lékař bude pravidelně sledovat krevní obraz a jaterní enzymy, aby tyto nežádoucí účinky odhalil a léčil.

Nežádoucí účinky přípravku TEPADINA se mohou vyskytnout s určitými frekvencemi, které jsou definovány následovně:

Velmi časté nežádoucí účinky (postihují více než 1 pacienta z 10)

• zvýšená náchylnost k infekcím

• zánětlivý stav celého těla (sepse)

• snížený počet bílých krvinek, destiček a červených krvinek (anémie)

• transplantované buňky bojují s Vaším tělem (reakce štěpu proti hostiteli)

• závrať, bolest hlavy, rozmazané vidění

• nekontrolovaný třes těla (křeče, epileptický záchvat)

• pocit brnění, píchání nebo znecitlivění (parestezie)

• částečná ztráta hybnosti

• zástava srdce

• pocit na zvracení, zvracení, průjem

• zánět ústní sliznice (mukositida)

• podrážděný žaludek, jícen, střevo

• zánět tlustého střeva

• anorexie, snížená chuť k jídlu

• vysoká hladina glukózy (cukru) v krvi

• kožní vyrážka, svědění, olupování kůže

• porucha kožní pigmentace (neplést se žloutenkou – viz níže)

• zčervenání kůže (erytém)

• vypadávání vlasů

• bolest zad a břicha, bolest

• bolest svalů a kloubů

• abnormální elektrická aktivita v srdci (arytmie, porucha srdečního rytmu)

• zánět plicní tkáně

• zvětšení jater

• změny funkcí orgánů

• ucpání jaterní žíly (venookluzivní onemocnění jater)

• zežloutnutí kůže a očí (žloutenka)

• zhoršení sluchu

• ucpání mízních (lymfatických) cest

• vysoký krevní tlak

• zvýšené hladiny jaterních, ledvinných a trávicích enzymů

• abnormální hodnoty krevních elektrolytů

• zvýšení tělesné hmotnosti

• horečka, celková slabost, zimnice

• krvácení (hemoragie)

• krvácení z nosu

• celkový otok způsobený zadržováním tekutin (edém)

• bolest nebo zánět v místě injekce

• infekce očí (zánět spojivek)

• snížení počtu spermií

• krvácení z pochvy

• absence menstruačního krvácení (amenorea)

• ztráta paměti

• opožďování v hmotnostním a výškovém růstu

• špatná funkce močového měchýře

• nedostatečná tvorba testosteronu

• nedostatečná tvorba hormonu štítné žlázy

• snížená činnost hypofýzy (podvěsku mozkového)

• stav zmatenosti Časté nežádoucí účinky (postihují až 1 pacienta z 10)

• úzkost, zmatenost

• abnormální vyboulení (výduť) jedné z mozkových tepen (nitrolební aneurysma)

• zvýšená hladina kreatininu

• alergické reakce

• ucpání krevních cév (embolie)

• poruchy srdečního rytmu

• srdeční nedostatečnost

• nedostatečnost srdce a cév

• nedostatek kyslíku

• hromadění tekutiny v plicích (plicní edém)

• plicní krvácení

• zástava dýchání

• krev v moči (hematurie) a středně těžká porucha funkce ledvin

• zánět močového měchýře

• nepříjemné pocity při močení a snížená tvorba moči (disurie a oligurie)

• zvýšené množství dusíkatých sloučenin v krevním řečišti

• katarakta (šedý zákal oka)

• jaterní nedostatečnost

• krvácení do mozku

• kašel

• zácpa a žaludeční nevolnost

• ucpání střev

• proděravění žaludku

• změny svalového napětí

• hrubý nedostatek koordinace svalových pohybů

• modřiny způsobené nízkým počtem krevních destiček

• příznaky přechodu (menopauzy)

• nádory (další primární malignity)

• abnormální funkce mozku

• mužská a ženská neplodnost Méně časté nežádoucí účinky (postihují až 1 pacienta ze 100)

• zánět a olupování kůže (erytrodermická lupénka)

• delirium, nervozita, halucinace, neklid

• vředy v žaludku a střevech

• zánět srdeční svalové tkáně (myokarditida)

• abnormální stav srdečního svalu (kardiomyopatie) Není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit)

• zvýšený krevní tlak v plicních tepnách (cévách) (plicní arteriální hypertenze)

• závažné poškození kůže (např. vážné léze, puchýře atd.), které může zasahovat celý povrch těla a dokonce ohrožovat život

• poškození části mozku (tzv. bílé hmoty), které může ohrožovat život (leukoencefalopatie).

-

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek TEPADINA uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, štítku hliníkového přebalu a na vaku za „Použitelné do:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte a převážejte chlazené (2–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte vak v hliníkovém přebalu, aby byl chráněn před aktivací.

Po aktivaci a rekonstituci vaku je přípravek stabilní 168 hodin, je-li uchováván při teplotě 2–8 °C, a 56 hodin, pokud je uchováván při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek TEPADINA obsahuje

• Léčivou látkou je thiotepa. Jeden vak obsahuje 400 mg thiotepy. Po rekonstituci rozpouštědlem obsahuje jeden ml roztoku 1 mg thiotepy.
• Dalšími složkami jsou chlorid sodný a voda pro injekci (viz bod 2 „TEPADINA obsahuje sodík“). Jak přípravek TEPADINA vypadá a co obsahuje toto balení TEPADINA se dodává jako dvoukomorový vak obsahující 400 mg thiotepy a 400 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Po rekonstituci vak obsahuje čirý a bezbarvý infuzní roztok.

Vak je zabalen v hliníkovém přebalu. Krabička obsahuje jeden vak. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itálie Tel: +39 02 40700445 [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky.

NÁVOD NA PŘÍPRAVU TEPADINA 400 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok thiotepa Před přípravou a podáním přípravku TEPADINA si tento návod.

1. BALENÍ

Vak obsahuje 400 mg thiotepy. Po rekonstituci rozpouštědlem obsahuje jeden ml roztoku 1 mg thiotepy. Přípravek TEPADINA se před podáním musí rekonstituovat.

2. DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ

Výpočet dávky přípravku TEPADINA Přípravek TEPADINA se podává v rozdílných dávkách, v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky před transplantací hematopoetických progenitorových buněk (HPCT) u pacientů s hematologickým onemocněním nebo se solidními nádory. Dávkování přípravku TEPADINA je u dospělých a dětských pacientů prováděno podle typu HPCT (autologní nebo alogenní) a podle onemocnění. Úpravu dávky přípravku TEPADINA je v případě potřeby nutno provést podle konkrétního použití. Pokud je požadovaná vypočtená dávka vyšší než 400 mg, ale menší než její násobek, přidejte požadované množství (v mg) přípravku TEPADINA z injekčních lahviček do vaku přípravku TEPADINA 400 mg pomocí vyhrazeného portu luer (krok 5 návodu k použití v příbalové informaci). Pokud je vypočtená dávka nižší než 400 mg, nadbytečné množství plně rekonstituovaného roztoku (1 mg/ml) se odebere, nebo na infuzní pumpě nastavte množství roztoku v mililitrech, které má být podáno.

Dávkování u dospělých AUTOLOGNÍ HPCT Hematologická onemocnění

Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,10 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné fáze.

LYMFOM Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,10 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné fáze. LYMFOM CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU (CNS) Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. MNOHOČETNÝ MYELOM Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími

chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze.

Solidní nádory

Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 5 po sobě následujících dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) během celé přípravné fáze. KARCINOM PRSU Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 až 5 po sobě následujících dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) během celé přípravné fáze. NÁDORY CNS Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze. KARCINOM OVARIA Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) během celé přípravné fáze. GERMINÁLNÍ NÁDORY Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze.

ALOGENNÍ HPCT Hematologická onemocnění

Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 481 mg/m2/den (13 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 555 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. LYMFOM Doporučená dávka u lymfomu je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. MNOHOČETNÝ MYELOM Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 185 mg/m2 (5 mg/kg) během celé přípravné fáze. LEUKEMIE Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 481 mg/m2/den

• (13 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 2 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 555 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. THALASEMIE Doporučená dávka je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.

Dávkování u pediatrických pacientů AUTOLOGNÍ HPCT Solidní nádory

Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (6 mg/kg/den) do 350 mg/m2/den (14 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími

• chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné fáze. NÁDORY CNS Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) do 350 mg/m2/den

(14 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími

• chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné fáze. ALOGENNÍ HPCT Hematologická onemocnění

Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 375 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. LEUKEMIE Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. THALASEMIE Doporučená dávka se pohybuje od 200 mg/m2/den (8 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. REFRAKTERNÍ CYTOPENIE

• Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 375 mg/m2

• (15 mg/kg) během celé přípravné fáze. GENETICKÁ ONEMOCNĚNÍ Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze. SRPKOVITÁ ANÉMIE Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.

Aktivace vaku a rekonstituce Přípravek TEPADINA 400 mg musí být rekonstituován 400 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/l (0,9 %). Konečný rekonstituovaný roztok vznikne po protržení přepážkového svaru dvoukomorového vaku a smíchání obsahu obou komor (prášku a rozpouštědla) tak, aby došlo k úplnému rozpuštění prášku.

Po rekonstituci v rozpouštědle obsahuje jeden ml roztoku 1 mg thiotepy. Lze použít pouze bezbarvé roztoky bez jakýchkoli částic. Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud si všimnete viditelných známek snížené jakosti.

Podání Infuzní roztok přípravku TEPADINA je třeba před podáním vituálně zkontrolovat ohledně obsahu částic. Roztoky obsahující sraženiny je třeba zlikvidovat.

Infuzní roztok musí být podáván pacientům pomocí infuzního setu s 0,2 µm in-line filtrem. Filtrování nemění účinnost roztoku.

Přípravek TEPADINA je třeba podávat asepticky jako 2–4hodinovou infuzi při pokojové teplotě (cca 25 °C) a za normálních světelných podmínek.

Před každou infuzí a po každé infuzi je třeba zavedený katétr propláchnout přibližně 5 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).

3. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI PŘÍPRAVKU A PRO ZACHÁZENÍ S NÍM

Obecně Je třeba dodržovat postupy pro řádné zacházení s cytotoxickými léčivými přípravky a pro jejich likvidaci. Jakékoliv jejich přemístění musí probíhat za přísně aseptických podmínek, pokud možno s využitím boxu (digestoře) s vertikálním laminárním prouděním. Stejně jako u jiných cytotoxických látek je při zacházení a přípravě roztoků přípravku TEPADINA zapotřebí opatrnosti, aby se zabránilo náhodnému kontaktu s kůží nebo sliznicemi. V souvislosti s náhodným kontaktem s thiotepou se mohou objevit lokální reakce. Proto se doporučuje při přípravě infuzního roztoku používat rukavice. Dojde-li k náhodnému styku roztoku thiotepy s kůží, musí být zasažené místo okamžitě důkladně omyto vodou a mýdlem. Pokud dojde k náhodnému kontaktu thiotepy se sliznicemi, je třeba je důkladně opláchnout vodou.

Likvidace Přípravek TEPADINA je pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.