PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Tepkinly 4 mg/0,8 ml injekční roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna 0,8ml injekční lahvička obsahuje 4 mg epkoritamabu o koncentraci 5 mg/ml.

Injekční lahvička obsahuje určité množství přípravku navíc, což umožňuje odebrat množství uvedené na štítku.

Epkoritamab je humanizovaná bispecifická protilátka imunoglobulin G1 (IgG1) proti antigenům CD3 a CD20 produkovaná v ovariálních buňkách čínského křečíka (CHO) technologií rekombinantní DNA.

Pomocná látka se známým účinkem Jedna injekční lahvička přípravku Tepkinly obsahuje 28,8 mg sorbitolu a 0,42 mg polysorbátu 80. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok (injekce) Bezbarvý až mírně nažloutlý roztok s pH 5,5 a osmolalitou přibližně 211 mosm/kg.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tepkinly je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL) po dvou nebo více liniích systémové léčby.

Přípravek Tepkinly je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním folikulárním lymfomem (FL) po dvou nebo více liniích systémové léčby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Tepkinly smí být podáván pouze pod dohledem zdravotnického pracovníka kvalifikovaného v podávání protinádorové terapie. Před podáním epkoritamabu v cyklu 1 má být k dispozici alespoň

• 1 dávka tocilizumabu pro použití v případě syndromu z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome, CRS). Do 8 hodin od použití předchozí dávky tocilizumabu má být zajištěn přístup k další dávce tocilizumabu. Dávkování Doporučená premedikace a plán dávkování Přípravek Tepkinly se má podávat v souladu s následujícím plánem vzestupné titrace dávek ve

28denních cyklech, jak je uvedeno v tabulce 1 pro pacienty s difuzním velkobuněčným B-lymfomem a v tabulce 2 pro pacienty s folikulárním lymfomem.

Tabulka 1 Dvoustupňový plán vzestupné titrace dávek přípravku Tepkinly pro pacientys difuzním velkobuněčným B-lymfomem

Tabulka 2 Třístupňový plán vzestupné titrace dávek přípravku Tepkinly pro pacientys folikulárním lymfomem

Přípravek Tepkinly má být podáván, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo k nepřijatelné toxicitě.

Podrobnosti týkající se doporučené premedikace kvůli syndromu z uvolnění cytokinů (CRS) jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3 Premedikace epkoritamabu

Důrazně se doporučuje použít profylaxi proti pneumonii způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP) a infekcím způsobeným herpetickými viry zejména během souběžného podávání steroidů.

Přípravek Tepkinly má být podáván dostatečně hydratovaným pacientům. Všem pacientům se důrazně doporučuje, aby během cyklu 1 dodržovali následující pokyny pro příjem tekutin, pokud to není z lékařského hlediska kontraindikováno:

• před každým podáním epkoritamabu vypít 2-3 l tekutin během 24 hodin.
• před každým podáním epkoritamabu vysadit antihypertenziva po dobu 24 hodin.
• v den podání epkoritamabu podat 500 ml izotonického roztoku intravenózně před podáním dávky, A
• vypít 2-3 l tekutin během 24 hodin po každém podání epkoritamabu.

Doporučuje se, aby pacienti se zvýšeným rizikem klinického syndromu nádorového rozpadu (CTLS) dostali hydratační a profylaktickou léčbu přípravkem snižujícím množství kyseliny močové.

Po podání epkoritamabu mají být pacienti monitorováni, zda se u nich neobjeví známky a příznaky CRS a/nebo syndromu neurotoxicity souvisejícího s imunitními efektorovými buňkami (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), a léčeni podle aktuálních doporučených postupů. Pacienti mají být poučeni o známkách a příznacích spojených s CRS a ICANS a o nutnosti vyhledat okamžitě lékařskou pomoc, kdykoli se u nich známky nebo příznaky objeví (viz bod 4.4).

Úpravy dávky a zvládání nežádoucích účinků Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) U pacientů léčených epkoritamabem se může rozvinout CRS. Vyhodnoťte a vyřešte další příčiny horečky, hypoxie a hypotenze. Existuje-li podezření na CRS, zahajte léčbu podle doporučení v tabulce 4. Pacienti, u kterých se objevil CRS, musí být během příštího plánovaného podávání epkoritamabu častěji sledováni.

Tabulka 4 Stupně CRS a pokyny k léčběStupeňa Doporučená terapie Úprava dávky

Syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami (ICANS)

Pacienti mají být monitorováni kvůli známkám a příznakům ICANS. Mají být vyloučeny další příčiny neurologických příznaků. Existuje-li podezření na ICANS, zahajte léčbu podle doporučení v tabulce 5.

Tabulka 5 Stupně ICANS a pokyny k léčbě

Tabulka 6 Doporučené úpravy dávky v případě ostatních nežádoucích účinků

Zmeškaná nebo zpožděná dávka Difuzní velkobuněčný B-lymfom Opakování přípravného cyklu (stejný jako cyklus 1 se standardní profylaxí CRS) je vyžadováno:

• je-li mezi přípravnou dávkou (0,16 mg) a přechodnou dávkou (0,8 mg) více než 8 dnů nebo
• je-li mezi přechodnou dávkou (0,8 mg) a první plnou dávkou (48 mg) více než 14 dnů nebo
• je-li mezi plnými dávkami více než 6 týdnů (48 mg). Po opakování přípravného cyklu je třeba léčbu pacienta obnovit 1. dnem dalšího plánovaného cyklu léčby (následujícím po cyklu, během něhož došlo ke zpoždění dávky).

Folikulární lymfom Opakování přípravného cyklu (stejný jako cyklus 1 se standardní profylaxí CRS) je vyžadováno:

• je-li mezi přípravnou dávkou (0,16 mg) a přechodnou dávkou (0,8 mg) více než 8 dnů, nebo

• je-li mezi přechodnou dávkou (0,8 mg) a druhou přechodnou dávkou (3 mg) více než 8 dnů, nebo

• je-li mezi druhou přechodnou dávkou (3 mg) a první plnou dávkou (48 mg) více než 14 dnů, nebo

• je-li mezi jakýmikoli dvěma plnými dávkami (48 mg) více než 6 týdnů. Po opakování přípravného cyklu je třeba léčbu pacienta obnovit 1. dnem dalšího plánovaného cyklu léčby (následujícím po cyklu, během něhož došlo ke zpoždění dávky). Zvláštní populace Porucha funkce ledvin

Úpravy dávky nejsou u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin považovány za nezbytné. Epkoritamab nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin až terminálním stadiem onemocnění ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin až terminálním stadiem onemocnění ledvin nelze podat žádné doporučení k úpravě dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Úpravy dávky nejsou u pacientů s lehkou poruchou funkce jater považovány za nezbytné. Epkoritamab nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (definovanou jako celkový bilirubin > 3násobek ULN a jakákoli hladina AST) a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (definovaná jako celkový bilirubin > 1,5- až 3násobek ULN a jakákoli hladina AST) jsou údaje omezené. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater nelze podat žádné doporučení k úpravě dávky (viz bod 5.2).

Starší pacienti U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná žádná úprava dávky (viz body 5.1 a 5.2). Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Tepkinly u dětí do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Přípravek Tepkinly je určen k subkutánnímu podání. Má se podávat výhradně subkutánní injekcí, nejlépe do dolní části břicha nebo stehna. Doporučuje se měnit místo injekce z levé strany na pravou a naopak, zejména v případě plánu s podáváním každý týden (tj. cyklus 1–3). Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS)

• U pacientů, kteří dostávali epkoritamab, se objevil CRS, který může být život ohrožující nebo fatální. Nejčastější známky a příznaky CRS zahrnují pyrexii, hypotenzi a hypoxii. Ostatní známky a příznaky CRS, které se objevily u více než dvou pacientů, zahrnují zimnici, tachykardii, bolest hlavy a dyspnoi.
• Většina příhod CRS se objevila v cyklu 1 a byla spojena s první plnou dávkou epkoritamabu. Podávejte profylaktické kortikosteroidy, abyste snížili riziko CRS (viz bod 4.2).

Po podání epkoritamabu mají být pacienti monitorováni, zda se u nich neobjeví známky a příznaky CRS.

Při prvních známkách nebo příznacích CRS má být podle potřeby zahájena podpůrná péče tocilizumabem a/nebo kortikosteroidy (viz bod 4.2, tabulka 4). Pacienti mají být poučeni o známkách a příznacích spojených s CRS a o nutnosti kontaktovat zdravotnického pracovníka a vyhledat okamžitou lékařskou pomoc, kdykoli se u nich známky nebo příznaky objeví. Zvládnutí CRS může vyžadovat buď dočasné zpoždění, nebo ukončení podávání epkoritamabu podle závažnosti CRS (viz bod 4.2).

Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH) U pacientů léčených epkoritamabem byly hlášeny případy hemofagocytující lymfohistiocytózy (HLH), včetně fatálních příhod. HLH je život ohrožující syndrom charakterizovaný horečkou, kožní vyrážkou, lymfadenopatií, hepato- a/nebo splenomegalií a cytopeniemi. HLH je třeba zvážit, pokud je projev CRS atypický nebo prodloužený. Pacienti mají být sledováni z hlediska klinických známek a příznaků HLH. V případě podezření na HLH musí být podávání epkoritamabu přerušeno, má být provedeno diagnostické vyšetření a zahájena léčba HLH. V případě potvrzení HLH musí být podávání přípravku Tepkinly ukončeno. Syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami (ICANS) ICANS (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome), včetně fatálních příhod, se objevil

• u pacientů, kteří dostávali epkoritamab. ICANS se může projevovat jako afázie, změna úrovně vědomí, zhoršení kognitivních schopností, motorická slabost, epileptické záchvaty a edém mozku.

K většině případů ICANS došlo v cyklu 1 léčby epkoritamabem, ale některé se objevily se zpožděným nástupem.

Po podání epkoritamabu mají být pacienti monitorováni, zda se u nich neobjeví známky a příznaky ICANS. Při prvních známkách a příznacích ICANS má být podle potřeby zahájena léčba kortikosteroidy a nesedativními antiepileptiky (viz bod 4.2, tabulka 5). Pacienti mají být poučeni o známkách a příznacích spojených s ICANS a o možnosti zpožděného nástupu příhod. Pacienti mají být poučeni, aby kontaktovali zdravotnického pracovníka a vyhledali okamžitou lékařskou pomoc, kdykoli se

• u nich známky nebo příznaky objeví. Podávání epkoritamabu má být odloženo nebo ukončeno dle doporučení (viz bod 4.2). Závažné infekce Léčba epkoritamabem může vést ke zvýšenému riziku infekce. U pacientů léčených epkoritamabem

• v klinických studiích byly pozorovány závažné nebo fatální infekce (viz bod 4.8).

U pacientů s klinicky významnými aktivními systémovými infekcemi je třeba se podávání epkoritamabu vyvarovat. Dle potřeby se mají před léčbou epkoritamabem a během ní podávat profylaktické antimikrobiální přípravky (viz bod 4.2). U pacientů je třeba před podáním epkoritamabu a po něm sledovat známky a příznaky infekce a příslušným způsobem je léčit. V případě febrilní neutropenie je třeba pacienty

vyšetřit na infekci a léčit je antibiotiky, tekutinami a další podpůrnou péčí v souladu s místními pokyny.

U pacientů léčených epkoritamabem byla hlášena také hypogamaglobulinemie (viz bod 4.8). Před zahájením léčby a v jejím průběhu je třeba sledovat hladiny imunoglobulinů (Ig). Pacienti mají být léčeni v souladu s místními pokyny zdravotnického zařízení, včetně opatření týkajících se infekcí a antimikrobiální profylaxe.

U pacientů léčených epkoritamabem, kteří dříve dostávali také jiná imunosupresiva, byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), včetně fatálních příhod. Pokud se během terapie epkoritamabem objeví neurologické příznaky naznačující PML, musí být terapie ukončena a mají být zahájena vhodná diagnostická opatření.

Syndrom nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS) U pacientů, kterým byl podáván epkoritamab, byl hlášen TLS (viz bod 4.8). Pacientům se zvýšeným rizikem TLS se doporučuje hydratace a profylaktická léčba přípravkem snižujícím hladinu kyseliny močové. Pacienti mají být sledováni z hlediska známek a příznaků TLS, zejména pacienti s vysokou nádorovou zátěží nebo rychle proliferujícími nádory a pacienti se sníženou funkcí ledvin. U pacientů je třeba sledovat biochemické parametry krve a abnormality mají být neprodleně řešeny. Vzplanutí nádoru (tumour flare) U pacientů léčených epkoritamabem bylo hlášeno vzplanutí nádoru (viz bod 4.8). Projevy mohou zahrnovat lokalizovanou bolest a otok. V souladu s mechanismem účinku epkoritamabu je vzplanutí nádoru pravděpodobně způsobeno přílivem T-buněk do místa nádoru po podání epkoritamabu. Nebyly identifikovány žádné specifické rizikové faktory pro vzplanutí nádoru; u pacientů s objemnými nádory umístěnými v těsné blízkosti dýchacích cest a/nebo životně důležitého orgánu existuje nicméně zvýšené riziko ohrožení a morbidity v důsledku masivního efektu sekundárně způsobeného vzplanutím nádoru. U pacientů léčených epkoritamabem mají být monitorována a vyhodnocována anatomická místa kritická pro vzplanutí nádoru. CD-20 negativní onemocnění Jsou k dispozici pouze omezené údaje týkající se pacientů s CD-20 negativním DLBCL a pacientů s CD-20 negativním FL léčených epkoritamabem, a je možné, že pacienti s CD-20 negativním DLBCL a pacienti s CD-20 negativním FL mohou mít menší přínos z léčby ve srovnání s pacienty s CD-20 pozitivním DLBCL resp. s pozitivním FL. Mají být zvážena možná rizika a přínosy spojené s léčbou epkoritamabem u pacientů s CD-20 negativním DLBCL a FL. Karta pacienta Lékař musí informovat pacienta o rizicích CRS a ICANS a jakýchkoli známkách nebo příznacích CRS a ICANS. Pacienti musí být poučeni, aby v případě výskytu známek a příznaků CRS a/nebo ICANS okamžitě vyhledali lékařskou pomoc. Pacientům musí být předána karta pacienta a mají být poučeni, aby tuto kartu měli vždy u sebe. Tato karta popisuje příznaky CRS a ICANS, které by v případě výskytu měly pacienta přimět k okamžitému vyhledání lékařské pomoci. Imunizace Během terapie epkoritamabem se nesmí podat živé a/nebo atenuované vakcíny. Nebyly provedeny studie u pacientů, kteří dostali živé vakcíny.

Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Tento léčivý přípravek obsahuje 28,8 mg sorbitolu v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 27,33 mg/ml. Tento léčivý přípravek obsahuje 0,42 mg polysorbátu 80 v jedné injekční lahvičce, což odpovídá

• 0,4 mg/ml. Polysorbát 80 může způsobovat alergické reakce.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Přechodné zvýšení určitých prozánětlivých cytokinů epkoritamabem může potlačovat aktivity enzymu CYP450. Při zahájení terapie epkoritamabem u pacientů léčených substráty CYP450 s úzkým terapeutickým indexem je třeba zvážit terapeutické sledování.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u žen

Ženám ve fertilním věku má být doporučeno používat během léčby epkoritamabem a ještě alespoň 4 měsíce po poslední dávce účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby epkoritamabem ověřte, zda ženy ve fertilním věku nejsou těhotné.

Těhotenství S ohledem na mechanismus účinku může epkoritamab, je-li podáván těhotným ženám, způsobit poškození plodu, včetně B-lymfopenie a změny normálních imunitních odpovědí. Údaje o podávání epkoritamabu těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční studie na zvířatech nebyly s epkoritamabem provedeny. IgG1 protilátky, např. epkoritamab, mohou procházet placentou a vést k expozici plodu. Informujte těhotné ženy o možném riziku pro plod. Podávání epkoritamabu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se epkoritamab vylučuje do lidského mateřského mléka, ani jaké jsou jeho účinky na tvorbu mléka. Protože je známo, že IgG jsou přítomny v mléku, může dojít k expozici novorozence prostřednictvím laktačního přenosu. Kojení má být během léčby epkoritamabem a alespoň 4 měsíce po poslední dávce přerušeno. Fertilita S epkoritamabem nebyly provedeny žádné studie fertility (viz bod 5.3). Účinek epkoritamabu na mužskou a ženskou fertilitu není znám.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Epkoritamab má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Kvůli možnému ICANS existuje u pacientů dostávajících epkoritamab riziko změny úrovně vědomí (viz bod 4.4). Pacientům musí být doporučeno, aby během řízení, jízdy na kole nebo obsluhování těžkých či potenciálně nebezpečných strojů byli opatrní (nebo v případě výskytu příznaků se dané činnosti vyvarovali).

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnost epkoritamabu byla hodnocena v nerandomizované jednoramenné studii GCT3013-01

• u 382 pacientů s relabujícím nebo refrakterním velkobuněčným B-lymfomem (n=167), folikulárním lymfomem (n=129) a folikulárním lymfomem (léčeným podle třístupňového plánu vzestupné titrace dávek n=86) po dvou nebo více liniích systémové terapie a zahrnovala všechny pacienty, kteří byli zařazeni do ramena s 48mg dávkou a dostali alespoň jednu dávku epkoritamabu. Následující nežádoucí účinky epkoritamabu byly hlášeny během klinických studií a po uvedení přípravku na trh. Medián trvání expozice epkoritamabu byl 4,9 měsíce (rozmezí: <1 až 30 měsíců).

Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 20 %) byly CRS, reakce v místě vpichu injekce, únava, virová infekce, neutropenie, muskuloskeletální bolest, pyrexie a průjem.

Závažné nežádoucí účinky se objevily u 50 % pacientů. Nejčastějším závažným nežádoucím účinkem (≥ 10 %) byl syndrom z uvolnění cytokinů (34 %). U čtrnácti pacientů (3,7 %) se objevil fatální nežádoucí účinek (pneumonie u 9 (2,4 %) pacientů, virová infekce u 4 (1,0 %) pacientů a ICANS u 1 (0,3 %) pacienta).

Nežádoucí účinky, které vedly k ukončení léčby, se objevily u 6,8 % pacientů. K ukončení podávání epkoritamabu v důsledku pneumonie došlo u 14 (3,7 %) pacientů, virové infekce u 8 (2,1 %) pacientů, únavy u 2 (0,5 %) pacientů a CRS, ICANS nebo průjmu vždy u 1 (0,3 %) pacienta.

Ke zpoždění podání dávky v důsledku nežádoucích účinků došlo u 42 % pacientů. Nežádoucí účinky, které vedly ke zpoždění podání dávky (≥ 3 %), byly virové infekce (17 %), CRS (11 %), neutropenie (5,2 %), pneumonie (4,7 %), infekce horních cest dýchacích (4,2 %) a pyrexie (3,7 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky epkoritamabu z klinických studií (tabulka 7) jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů databáze MedDRA a vychází z následujících konvencí: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až< 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); a velmi vzácné (< 1/10 000). Ve skupině s danou frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 7 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s relabujícím nebo refrakterním LBCL nebo FLléčeným epkoritamabem

Nežádoucí účinky byly hodnoceny stupni pomocí CTCAE NCI, verze 5.0. aVirová infekce zahrnuje onemocnění covid-19, cytomegalovirovou chorioretinitidu, cytomegalovirovou kolitidu, cytomegalovirovou infekci, reaktivaci cytomegalovirové infekce, virovou gastroenteritidu, herpes simplex, reaktivaci herpes simplex, herpetickou infekci, herpes zoster, orální herpes, postakutní syndrom covid-19 a infekci virem varicella zoster. bPneumonie zahrnuje pneumonii způsobenou onemocněním covid-19 a pneumonii. cInfekce horních cest dýchacích zahrnuje laryngitidu, faryngitidu, infekci způsobenou respiračním syncyciálním virem, rinitidu, rinovirovou infekci a infekci horních cest dýchacích. dMykotická infekce zahrnuje kandidovou infekci, esofageální kandidózu, orální kandidózu a orofaryngeální kandidózu. eSepse zahrnuje bakteremii, sepsi a septický šok. fNeutropenie zahrnuje neutropenii a snížený počet neutrofilů. gAnemie zahrnuje anemii a snížený feritin v séru.

hTrombocytopenie zahrnuje snížený počet trombocytů a trombocytopenii. iLymfopenie zahrnuje snížení počtu lymfocytů a lymfopenii. jPříhody byly hodnoceny stupni podle konsensuálních kritérií Americké společnosti pro transplantaci a buněčnou terapii (ASTCT, American Society for Transplantation and Cellular Therapy). kKlinický syndrom nádorového rozpadu byl hodnocen stupni podle klasifikace Cairo-Bishopa. lSrdeční arytmie zahrnují bradykardii, sinusovou bradykardii, sinusovou tachykardii, supraventrikulární tachykardii a tachykardii. mBolesti břicha zahrnují břišní diskomfort, bolest břicha, bolest spodní části břicha, bolest horní části břicha a citlivost břicha. nVyrážka zahrnuje vyrážku, erytematózní vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku, svědivou vyrážku, pustulózní vyrážku a vezikulózní vyrážku. Muskuloskeletální bolest zahrnuje bolest zad, bolest kostí, bolest v boku, muskuloskeletální bolest na hrudi, muskuloskeletální bolest, myalgii, bolest krku, bolest na hrudi nekardiálního původu, bolest, bolest končetin a bolest páteře. pReakce v místě vpichu injekce zahrnují podlitinu v místě vpichu injekce, erytém v místě vpichu injekce, hypertrofii v místě vpichu injekce, zánět v místě vpichu injekce, rezistenci v místě vpichu injekce, nodul v místě vpichu injekce, otok v místě vpichu injekce, bolest v místě vpichu injekce, pruritus v místě vpichu injekce, vyrážku v místě vpichu injekce, reakci v místě vpichu injekce, zduření

• v místě vpichu injekce a kopřivku v místě vpichu injekce. qÚnava zahrnuje astenii, únavu a letargii. rPyrexie zahrnuje zvýšenou tělesnou teplotu a pyrexii. sOtok zahrnuje otok obličeje, generalizovaný edém, edém, periferní edém, periferní zduření, zduření a zduření obličeje. tSnížení hladiny sodíku v krvi zahrnuje snížení hladiny sodíku v krvi a hyponatremii. Popis vybraných nežádoucích reakcí Syndrom z uvolnění cytokinů

Dvoustupňový plán vzestupné titrace dávek (velkobuněčný B-lymfom a folikulární lymfom) Ve studii GCT3013-01 se CRS jakéhokoli stupně objevil u 58 % (171/296) pacientů s velkobuněčným B-lymfomem a folikulárním lymfomem léčených epkoritamabem podle dvoustupňového plánu vzestupné titrace dávek. Výskyt stupně 1 byl u 35 %, stupně 2 byl u 21 % a stupeň 3 se objevil u 2,4 % pacientů. Opakující se CRS se objevil u 21 % pacientů. CRS jakéhokoli stupně se objevil u 9,8 % pacientů po přípravné dávce (1. den cyklu 1); u 13 % po přechodné dávce (8. den cyklu 1); u 51 % po

• první plné dávce (15. den cyklu 1), u 6,5 % po druhé plné dávce (22. den cyklu 1) a u 3,7 % po třetí plné dávce (1. den cyklu 2) nebo později. Medián nástupu CRS od poslední podávané dávky epkoritamabu byl 2 dny (rozmezí: 1 až 12 dnů). Medián nástupu po první plné dávce byl 19,3 hodiny (rozmezí: <0,1 až 7 dnů). CRS vymizel u 99 % pacientů a medián trvání příhod CRS byl 2 dny (rozmezí 1 až 54 dnů). Nejčastější známky a příznaky CRS u 171 pacientů, u kterých se CRS objevil, zahrnovaly pyrexii

• u 99 %, hypotenzi u 32 % a hypoxii u 16 %. Ostatní známky a příznaky CRS, které se objevily

• u  3 % pacientů, zahrnovaly zimnici (11 %), tachykardii (včetně sinusové tachykardie (11 %)), bolest hlavy (8,2 %), nauzeu (4,7 %) a zvracení (4,1 %). Přechodně zvýšené jaterní enzymy (ALT nebo AST > 3 x ULN) se objevily souběžně s CRS u 4,1 % pacientů s CRS. Sledování a pokyny k léčbě viz body 4.2 a 4.4.

Třístupňový plán vzestupné titrace dávek pro léčbu folikulárního lymfomu Ve studii GCT3013-01 se CRS jakéhokoli stupně objevil u 49 % (42/86) pacientů léčených epkoritamabem podle doporučeného třístupňového plánu vzestupné titrace dávek pro léčbu folikulárního lymfomu. Výskyt stupně 1 byl u 40 %, stupně 2 u 9 %. Příhody CRS stupně ≥ 3 nebyly hlášeny. Opakující se CRS se objevil u 23 % pacientů. Většina příhod CRS se objevila během cyklu 1, kdy příhodu zaznamenalo 48 % pacientů. V rámci cyklu 1 se CRS objevil u 12 % pacientů po přípravné dávce (1. den cyklu 1), u 5,9 % pacientů po přechodné dávce (8. den cyklu 1), u 15 % pacientů po druhé přechodné dávce (15. den cyklu 1) a u 37 % pacientů po první plné dávce (22. den cyklu 1). Medián doby nástupu CRS od poslední podávané dávky epkoritamabu byl 59 hodin

(rozmezí: 1 až 8 dnů). Medián doby nástupu po první plné dávce byl 61 hodin (rozmezí: 1 až 8 dnů). CRS vymizel u 100 % pacientů a medián trvání příhod CRS byl 2 dny (rozmezí 1 až 14 dnů).

Závažné nežádoucí účinky způsobené CRS se objevily u 28 % pacientů léčených epkoritamabem. Zpoždění dávky způsobené CRS se objevilo u 19 % pacientů léčených epkoritamabem.

Ve skupině 42 pacientů, u kterých byl při doporučených dávkách zaznamenán CRS, se mezi nejčastějšími (≥ 10 %) známkami a příznaky CRS objevily pyrexie (100 %) a hypotenze (14 %). U 12 % pacientů byl k léčbě CRS kortikosteroidy navíc použit tocilizumab.

Syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami

Ve studii GCT3013-01 se ICANS objevil u 4,7 % (18/382) pacientů léčených epkoritamabem; u 3,1 % se objevil stupeň 1 a u 1,3 % se objevil stupeň 2. U jednoho pacienta (0,3 %) se objevila příhoda ICANS stupně 5 (fatální). Medián do prvního nástupu ICANS od zahájení léčby epkoritamabem (1. den cyklu 1) byl 18 dnů (rozmezí: 8 až 141 dnů). ICANS vymizel u 94 % (17/18) pacientů, kterým byla poskytnuta podpůrná péče. Medián do vymizení ICANS byl 2 dny (rozmezí: 1 až 9 dnů).

• U 18 pacientů s ICANS se nástup ICANS objevil před CRS u 11 % pacientů, souběžně s CRS u 44 % pacientů, po nástupu CRS u 17 % a bez přítomnosti CRS u 28 %. Závažné infekce

Velkobuněčný B-lymfom Ve studii GCT3013-01 se závažné infekce jakéhokoli stupně objevily u 25 % (41/167) pacientů s velkobuněčným B-lymfomem léčených epkoritamabem. Nejčastěji hlášené závažné infekce zahrnovaly onemocnění covid-19 (6,6 %), pneumonii spojenou s onemocněním covid-19 (4,2 %), pneumonii (3,6 %), sepsi (2,4 %), infekci horních cest dýchacích (1,8 %), bakteriemii (1,2 %) a septický šok (1,2 %). Medián nástupu první závažné infekce od začátku léčby epkoritamabem (1. den cyklu 1) byl 56 dnů (rozmezí: 4 až 631 dnů) s mediánem trvání 15 dnů (rozmezí: 4 až 125 dnů). Příhody infekcí stupně 5 se objevily u 7 (4,2 %) pacientů.

Folikulární lymfom Ve studii GCT3013-01 se závažné infekce jakéhokoli stupně objevily u 32 % (68/215) pacientů s folikulárním lymfomem léčených epkoritamabem. Nejčastěji hlášené závažné infekce zahrnovaly onemocnění covid-19 (8,8 %), pneumonii spojenou s onemocněním covid-19 (5,6 %), pneumonii (3,7 %), infekci močových cest (1,9 %) a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii (1,4 %). Medián doby nástupu první závažné infekce od začátku léčby epkoritamabem (1. den cyklu 1) byl 81 dnů (rozmezí: 1 až 636 dnů) s mediánem trvání 18 dnů (rozmezí: 4 až 249 dnů). Příhody infekcí stupně 5 se objevily u 8 (3,7 %) pacientů, přičemž 6 z nich (2,8 %) bylo přisouzeno onemocnění covid-19 nebo pneumonii související s onemocněním covid-19.

Neutropenie

Ve studii GCT3013-01 se neutropenie jakéhokoli stupně objevila u 28 % (105/382) pacientů a zahrnovala 23 % příhod stupně 3–4. Medián nástupu první neutropenie / sníženého počtu neutrofilů byl 65 dnů (rozmezí: 2 až 750 dnů) s mediánem doby trvání 15 dnů (rozmezí: 2 až 415 dnů). Ze 105 pacientů, u kterých se objevily příhody neutropenie / sníženého počtu neutrofilů, 61 % dostalo k léčbě příhod G-CSF.

Syndrom nádorového rozpadu

Ve studii GCT3013-01 se TLS objevil u 1,0 % (4/382) pacientů. Medián doby nástupu byl 18 dnů (rozmezí: 8 až 33 dnů) a medián doby trvání byl 3 dny (rozmezí: 2 až 4 dny).

Vzplanutí nádoru

Ve studii GCT3013-01 se vzplanutí nádoru objevilo u 1,6 % (6/382) pacientů, ve všech případech se jednalo o stupeň 2. Medián doby nástupu byl 19,5 dnů (rozmezí 9 až 34 dnů) a medián doby trvání byl

• 9 dnů (rozmezí: 1 až 50 dnů).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

• 4.9 Předávkování

V případě předávkování sledujte, zda se u pacientů neobjeví známky a příznaky nežádoucích reakcí, a podejte příslušnou podpůrnou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiné monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo, ATC kód: L01FX27

Mechanismus účinku Epkoritamab je humanizovaná IgG1-bispecifická protilátka, která se váže na specifický extracelulární epitop CD20 B-lymfocytů a CD3 T-lymfocytů. Aktivita epkoritamabu je závislá na současném zapojení nádorových buněk exprimujících CD20 a endogenních T-lymfocytů exprimujících CD3 epkoritamabem, které zahrnuje aktivaci T-lymfocytů a zabíjení buněk exprimujících CD20 zprostředkované T-lymfocyty. Fc oblast epkoritamabu je ztlumena, aby se zabránilo působení mechanismů imunitních efektorů nezávislých na cíli, např. buněčné cytotoxicitě závislé na protilátkách, buněčné toxicitě závislé na komplementu a buněčné fagocytóze závislé na protilátkách. Farmakodynamické účinky Epkoritamab indukoval rychlé a trvalé vyčerpání cirkulujících B-lymfocytů (definované jako počty CD19 B-lymfocytů ≤ 10 buněk/µl) u subjektů, u nichž bylo možné při zahájení léčby detekovat B-lymfocyty. U 21 % subjektů s DLBCL (n=33) a 50 % subjektů s FL (n=56) byly při zahájení léčby detekovatelné cirkulující B-lymfocyty. Přechodné snížení počtu cirkulujících T-lymfocytů bylo pozorováno bezprostředně po každé dávce v cyklu 1 a následované expanzí T-lymfocytů

• v následujících cyklech.

Ve studii GCT3013-01 po subkutánním podání epkoritamabu podle doporučeného dvoustupňového plánu vzestupné titrace dávek u pacientů s LBCL došlo k přechodnému a mírnému zvýšení cirkulujících hladin vybraných cytokinů (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 a IL-10) zejména po první plné dávce (48 mg), přičemž nejvyšších hladin bylo dosaženo mezi 1. až 4. dnem po podání dávky. Hladiny cytokinů se před další plnou dávkou vrátily na svou výchozí hodnotu, nicméně zvýšení cytokinů bylo také pozorováno po cyklu 1. Ve studii GCT3013-01 po subkutánním podání epkoritamabu podle doporučeného třístupňového plánu vzestupné titrace dávek u pacientů s FL bylo možné pozorovat, že medián hladin IL-6 souvisejících s rizikem CRS zůstal trvale nízký po každé dávce v cyklu 1 a dalších, zejména po první plné dávce,

• v porovnání s pacienty, kteří dostávali dávky podle dvoustupňového plánu vzestupné titrace dávek.

Imunogenita Často byly detekovány protilátky proti přípravku (anti-drug antibodies, ADA). Výskyt léčbou způsobených ADA u dvoustupňového plánu vzestupné titrace dávek (0,16/0,8/48 mg) ve smíšené populaci pacientů s DLBCL a FL byl 3,4 % (3,4 % pozitivních, 93,9 % negativních a 2,7 % neurčitelných, n=261 vyhodnotitelných pacientů) a 3,3 % (3,3 % pozitivních, 95 % negativních a

• 1,7 % neurčitelných, n=60 hodnotitelných pacientů) ve studiích GCT3013−01 a GCT3013-04,

• v uvedeném pořadí. Výskyt léčbou způsobených ADA u třístupňového plánu vzestupné titrace dávek (0,16/0,8/3/48 mg) v kohortě optimalizované s ohledem na výskyt FL byl 7 % (7 % pozitivních, 91,5 % negativních a 1,4 % neurčitelných, n=71 hodnotitelných pacientů) ve studii GCT3013-01. Pacient je klasifikován jako neurčitelný, pokud je ve výchozím okamžiku potvrzen jako ADA pozitivní, ale během léčby není k dispozici žádný potvrzený pozitivní záznam nebo titry z potvrzeného ADA pozitivního záznamu během léčby jsou stejné nebo nižší než ve výchozím okamžiku.

Nebyl pozorován žádný vliv ADA na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost, nicméně data jsou stále omezená. Neutralizující protilátky nebyly hodnoceny.

Klinická účinnost a bezpečnost Difuzní velkobuněčný B-lymfom Studie GCT3013-01 byla otevřená multicentrická jednoramenná studie epkoritamabu v monoterapii s více kohortami u pacientů s relabujícím nebo refrakterním velkobuněčným B-lymfomem (LBCL) po dvou nebo více liniích systémové terapie a zahrnovala i difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL). Studie zahrnovala část se zvyšováním dávky a rozšířenou část. Rozšířená část studie zahrnovala kohortu s agresivním non-Hodgkinovým lymfomem (aNHL), kohortu s indolentním (nízce agresivním) NHL (iNHL) a kohortu s lymfomem z plášťových buněk (MCL). Pivotní kohorta s aNHL zahrnovala pacienty s LBCL (n=157) včetně pacientů s DLBCL (n=139, z nichž 12 pacientů mělo přestavbu MYC, BCL2 a/nebo BCL6, tj. DH/TH), s B-buněčným lymfomem vysokého stupně (HGBCL) (n=9) a s folikulárním lymfomem stupně 3B (FL) (n=5) a pacienty s primárním mediastinálním B-buněčným lymfomem (PMBCL) (n=4). V kohortě DLBCL mělo 29 % (40/139) pacientů transformovaný DLBCL vzniklý z indolentního lymfomu. Pacienti zahrnutí do této studie museli mít zdokumentovaný CD20+ zralý B-buněčný novotvar podle WHO klasifikace 2016 nebo WHO klasifikace 2008 na základě jakékoli reprezentativní patologické zprávy, selhala u nich předchozí autologní transplantace hematopoetické kmenové buňky (HSCT) nebo pro ni byli nezpůsobilí, dále šlo o pacienty s počtem lymfocytů < 5 × 109/l a pacienty s alespoň 1 předchozí monoklonální terapií s protilátkami proti CD20. Ze studie byli vyloučeni pacienti, jejichž centrální nervový systém (CNS) byl postižen lymfomem, pacienti před léčbou alogenní HSCT nebo transplantací solidního orgánu, pacienti s chronickými probíhajícími infekčními onemocněními a všichni pacienti s anamnézou narušené T-buněčné imunity, clearance kreatininu menší než 45 ml/min, alaninaminotransferázou > 3násobek horního limitu normálních hodnot, srdeční ejekční frakcí menší než 45 % a anamnézou klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění. Účinnost byla hodnocena u 139 pacientů s DLBCL, kteří dostali alespoň jednu dávku epkoritamabu s.c. v cyklech po 4 týdnech, tj. 28 dnech. Monoterapie epkoritamabu byla podle doporučeného dvoustupňového plánu vzestupné titrace dávek podávána následujícím způsobem:

• Cyklus 1: epkoritamab 0,16 mg 1. den, 0,8 mg 8. den, 48 mg 15. den a 22. den
• Cykly 2–3: epkoritamab 48 mg 1., 8., 15. a 22. den
• Cykly 4–9: epkoritamab 48 mg 1. a 15. den
• Cykly 10 a další: epkoritamab 48 mg 1. den

Pacientům byl epkoritamab nadále podáván, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě.

Demografické údaje a výchozí charakteristiky jsou zobrazeny v tabulce 8.

Tabulka 8 Demografické údaje a výchozí charakteristiky pacientů s DLBCL ve studiiGCT3013-01

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla celková míra odpovědi (ORR) stanovená podle Luganských kritérií (2014) posouzením nezávislé hodnotící komise (IRC). Medián následného

sledování byl 15,7 měsíce rozmezí: 0,3 až 23,5 měsíce). Medián trvání expozice epkoritamabu byl 4,1 měsíce (rozmezí: 0 až 23 měsíců).

Tabulka 9 Výsledky účinnosti ve studii GCT3013-01 u pacientů s DLBCLa

Medián k dosažení CR byl 2,6 měsíce (rozmezí: 1,2 až 10,2 měsíce). Folikulární lymfom

Studie GCT3013-01 byla otevřená multicentrická jednoramenná studie epkoritamabu v monoterapii s více kohortami u pacientů s relabujícím nebo refrakterním folikulárním lymfomem (FL) po dvou nebo více liniích systémové terapie. Studie zahrnovala část se zvyšováním dávky, rozšířenou část a optimalizační část s třístupňovým plánem vzestupné titrace dávek. Rozšířená část studie zahrnovala kohortu s agresivním non−Hodgkinovým lymfomem (aNHL), kohortu s indolentním (nízce agresivním) NHL (iNHL) a kohortu s lymfomem z plášťových buněk (MCL). Pivotní kohorta s iNHL zahrnovala pacienty s FL. Pacienti zahrnutí do této studie museli mít zdokumentovaný CD20+ zralý B-buněčný novotvar podle WHO klasifikace 2016 nebo WHO klasifikace 2008 na základě reprezentativní patologické zprávy s histologicky potvrzeným FL 1-3A v rámci prvotní diagnózy bez klinických nebo patologických důkazů transformace. U všech pacientů došlo k relapsu nebo refrakternímu onemocnění vůči poslední předchozí linii léčby a všichni byli léčeni alespoň 2 liniemi systémové cytostatické léčby včetně alespoň 1 monoklonální terapie s protilátkami proti CD20 a alkylující látky nebo lenalomidu. Ze studie byli vyloučeni pacienti, jejichž centrální nervový systém (CNS) byl postižen lymfomem, pacienti podstupující alogenní HSCT nebo transplantací solidního orgánu, pacienti s chronickými probíhajícími infekčními onemocněními a všichni pacienti s anamnézou narušené T-buněčné imunity, clearance kreatininu menší než 45 ml/min, hladinou alaninaminotransferázy > 3násobek horního limitu normálních hodnot a srdeční ejekční frakcí menší než 45 %. Účinnost byla hodnocena u 128 pacientů, kterým byl epkoritamab podáván subkutánně (s.c.) v cyklech po 4 týdnech, tj. 28 dnech. Epkoritamab v monoterapii byl podle dvoustupňového plánu vzestupné titrace dávek podáván následujícím způsobem:

• Cyklus 1: epkoritamab 0,16 mg 1. den, 0,8 mg 8. den, 48 mg 15. den a 48 mg 22. den
• Cykly 2–3: epkoritamab 48 mg 1., 8., 15. a 22. den
• Cykly 4–9: epkoritamab 48 mg 1. a 15. den
• Cykly 10 a další: epkoritamab 48 mg 1. den

Pacientům byl epkoritamab nadále podáván, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě.

Medián počtu započatých cyklů byl 8 a 60 % pacientů absolvovalo 6 cyklů. Demografické údaje a výchozí charakteristiky jsou zobrazeny v tabulce 10.

Tabulka 10 Demografické údaje a výchozí charakteristiky pacientů s FL ve studii GCT3013-01

Účinnost byla hodnocena pomocí celkové míry odpovědi (ORR) stanovené podle Luganských kritérií

(2014) posouzením nezávislé hodnotící komise (IRC). Medián doby následného sledování DOR byl 16 měsíců.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 11.

Tabulka 11 Výsledky účinnosti ve studii GCT3013-01 u pacientů s FL

Medián doby dosažení CR byl 1,5 měsíce (rozmezí: 1,2 až 11,1 měsíce). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s epkoritamabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě zralých B-buněčných malignit v souladu s plánem pediatrického výzkumu (PIP) ve schválené indikaci (informace o použití

• u pediatrické populace viz bod 4.2). Podmínečné schválení

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Populační farmakokinetika po subkutánním podání epkoritamabu byla popsána dvoukompartmentovým modelem se subkutánní absorpcí prvního řádu a cíleně zprostředkovanou eliminací léčiva. Střední až vysoká farmakokinetická variabilita epkoritamabu byla pozorována a charakterizována interindividuální variabilitou (IIV) v rozmezí variačního koeficientu (CV) od 25,7 % do 137,5 % pro PK parametry epkoritamabu.

U pacientů s LBCL ve studii GCT3013-01 na základě individuálně odhadovaných expozic s využitím populačního farmakokinetického modelování, v souladu s doporučeným dvoustupňovým plánem vzestupné titrace dávek a s.c. dávkou epkoritamabu 48 mg, byl na konci plánu dávkování s podáváním každý týden geometrický průměr (% CV) Cmax epkoritamabu 10,8 µg/ml (41,7 %) a AUC0-7d 68,9 dneµg/ml (45,1 %). Ctrough ve 12. týdnu je 8,4 (53,3 %) µg/ml. Geometrický průměr (% CV) Cmax epkoritamabu je na konci plánu s podáváním každé 2 týdny 7,52 µg/ml (41,1 %) a AUC0-14d je 82,6 dneµg/ml (49,3 %). Ctrough pro plán s podáváním každé 2 týdny je 4,1 (73,9 %) µg/ml.

Geometrický průměr (% CV) Cmaxepkoritamabu během plánu podávání každé 4 týdny je 4,76 µg/ml (51,6 %) a AUC0-28d je 74,3 dne*µg/ml (69,5 %) v rovnovážném stavu. Ctrough pro plán s podáváním každé 4 týdny je 1,2 (130 %) µg/ml.

Parametry expozice epkoritamabu u pacientů s FL byly v souladu s parametry expozice u pacientů s LBCL. Expozice epkoritamabu jsou u subjektů s FL, kteří byli léčeni podle třístupňového plánu vzestupné titrace dávek, a těch, kteří byli léčeni podle dvoustupňového plánu vzestupné titrace dávek podobné, s výjimkou přechodně nižších minimálních koncentrací, dle očekávání, v 15. den cyklu 1 po druhé přechodné dávce (3 mg) v rámci třístupňového plánu vzestupné titrace dávek v porovnání s první plnou dávkou 48 mg v rámci dvoustupňového plánu vzestupné titrace dávek.

Absorpce Nejvyšší koncentrace bylo u pacientů s LBCL, kteří dostali 48mg plnou dávku, dosaženo za zhruba 3– 4 dny (Tmax). Distribuce Geometrický průměr (% CV) centrálního distribučního objemu je na základě populačního PK modelování 8,27 l (27,5 %) a zdánlivý distribuční objem v rovnovážném stavu 25,6 l (81,8 %). Biotransformace Metabolická cesta epkoritamabu nebyla přímo studována. Očekává se, že jako ostatní proteinová terapeutika je i epkoritamab katabolickými cestami degradován na malé peptidy a aminokyseliny. Eliminace Očekává se, že epkoritamab prochází saturovatelnou cíleně zprostředkovanou clearance. Geometrický průměr (% CV) clearance (l/den) je 0,441 (27,8 %). Poločas eliminace epkoritamabu je závislý na koncentraci. Geometrický průměr poločasu eliminace plné dávky epkoritamabu (48 mg) odvozený z modelu populační PK se pohyboval v rozmezí od 22 do 25 dnů v závislosti na frekvenci dávkování. Zvláštní populace Nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky na farmakokinetiku epkoritamabu (AUC cyklu 1 do přibližně 36 %) na základě věku (20 až 89 let), pohlaví nebo rasy / etnické příslušnosti (běloši, Asijci a jiné), lehké až středně těžké poruchy funkce ledvin s clearance kreatininu (CrCl ≥ 30 ml/min až CrCl < 90 ml/min) a lehké poruchy funkce jater (celkový bilirubin ≤ ULN a AST > ULN nebo celkový bilirubin 1 až 1,5násobek ULN a jakákoli hodnota AST) po započtení rozdílů v tělesné hmotnosti. Nebyli hodnoceni pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin až terminálním stadiem onemocnění ledvin (CrCl < 30 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3násobek ULN a jakákoli hodnota AST). U středně těžké poruchy jater (celkový bilirubin > 1,5 až 3násobek ULN a jakákoli hodnota AST, n=1) existují velmi omezené údaje. Proto farmakokinetika epkoritamabu u této populace není známa. Stejně jako u jiných terapeutických bílkovin má tělesná hmotnost (39 až 172 kg) statisticky významný účinek na farmakokinetiku epkoritamabu. Na základě analýzy odezvy na expozici a klinických údajů týkajících se expozic u pacientů s nízkou tělesnou hmotností (např. 46 kg) nebo vysokou tělesnou hmotností (např. 105 kg) a v rámci různých kategorií tělesné hmotnosti (< 65 kg, 65 až < 85, ≥ 85) není vliv na expozici klinicky relevantní. Pediatrická populace Farmakokinetika epkoritamabu u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Farmakologie a/nebo toxikologie u zvířat

U zvířat nebyly provedeny žádné studie reprodukční ani vývojové toxicity s epkoritamabem. U makaků jávských byly pozorovány účinky obecně shodné s farmakologickým mechanismem účinku epkoritamabu. Tato zjištění zahrnovala nežádoucí klinické známky související s dávkou (včetně zvracení, snížené aktivity a mortality při vysokých dávkách) a uvolnění cytokinů, reverzibilní hematologické změny, reverzibilní vyčerpání B-lymfocytů v periferní krvi a reverzibilní snížení lymfatické celularity v sekundárních lymfatických tkáních.

Mutagenita Studie mutagenity nebyly s epkoritamabem provedeny. Kancerogenita Studie kancerogenity nebyly s epkoritamabem provedeny. Poškození fertility S epkoritamabem nebyly provedeny studie fertility na zvířatech, ale epkoritamab nezpůsoboval toxikologické změny v reprodukčních orgánech samců ani samic makaka jávského v dávkách až

• 1 mg/kg/týden ve studii intravenózní obecné toxicity, která trvala 5 týdnů. Expozice AUC (průměrná doba přes 7 dnů) při vysokých dávkách byly u makaka jávského podobné jako u pacientů (AUC0-7d), kteří dostávali doporučenou dávku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Trihydrát natrium-acetátu Kyselina octová Sorbitol (E 420) Polysorbát 80 Voda pro injekci

• 6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

• 6.3 Doba použitelnosti Neotevřená injekční lahvička

• 2 roky

Naředěný nebo připravený epkoritamab Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě

• 2 °C až 8 °C včetně až 12 hodin při pokojové teplotě (20 °C – 25 °C).

Z mikrobiologického hlediska je třeba přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Minimalizujte expozici dennímu světlu. Před podáním ponechte roztok epkoritamabu vyrovnat na pokojovou teplotu. Po uplynutí povolené doby uchovávání nepoužitý roztok epkoritamabu zlikvidujte.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte a převážejte v chladu (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění / prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička ze skla třídy I s brombutylovou pryžovou zátkou krytou fluorpolymerem v místě kontaktu a hliníkovým těsněním s plastovým světle modrým odtrhovacím víčkem, která obsahuje 4 mg v 0,8 ml injekčního roztoku.

Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Příprava epkoritamabu Před přípravou epkoritamabu je třeba si pozorně přečíst celý tento bod. Některé dávky (přípravnou (0,16 mg) a přechodnou (0,8 mg) dávku) epkoritamabu je nutné před podáním naředit. Epkoritamab lze ředit dvěma různými metodami, a to buď metodou injekční lahvičky nebo metodou injekční stříkačky. Je třeba dodržovat všechny níže uvedené pokyny, protože nesprávná příprava může vést k podání nesprávné dávky.

Epkoritamab musí být připraven a podán zdravotnickým pracovníkem ve formě subkutánní injekce. Injekční lahvička epkoritamabu je určena pouze k jednorázovému podání.

Injekční lahvička obsahuje přeplnění, což umožňuje odebrat množství uvedené na štítku. Podání epkoritamabu probíhá v průběhu 28denních cyklů podle plánu dávkování uvedeného v bodě 4.2. Epkoritamab musí být před podáním vizuálně zkontrolován z hlediska přítomnosti částic a změny barvy. Injekční roztok má být bezbarvý až mírně nažloutlý roztok. Nepoužívejte, pokud je roztok jinak zbarvený, zakalený nebo pokud jsou v něm přítomny cizorodé částice. Epkoritamab musí být připraven aseptickou technikou. Filtrace naředěného roztoku není nutná.

Příprava naředěného epkoritamabu metodou prázdné sterilní injekční lahvičky

Pokyny k přípravě 0,16mg přípravné dávky – jsou nutná 2 ředění – metoda prázdné sterilní injekční lahvičky Při každém kroku přenosu použijte stříkačku, injekční lahvičku a jehlu vhodné velikosti.

Pokyny k přípravě 0,8mg přechodné dávky – je nutné 1 ředění – metoda prázdné sterilní injekční lahvičky Při každém kroku přenosu použijte stříkačku, injekční lahvičku a jehlu vhodné velikosti.

Příprava naředěného epkoritamabu metodou sterilní injekční stříkačky

Pokyny k přípravě 0,16mg přípravné dávky – jsou nutná 2 ředění – metoda sterilní injekční stříkačky Při každém kroku přenosu použijte stříkačku a jehlu vhodné velikosti.

Pokyny k přípravě 0,8mg přechodné dávky – je nutné 1 ředění – metoda sterilní injekční stříkačky Při každém kroku přenosu použijte stříkačku a jehlu vhodné velikosti.

Příprava 3mg dávky epkoritamabu Pokyny k přípravě 3mg druhé přechodné dávky – není nutné žádné ředění

• 3mg dávka epkoritamabu je vyžadována pouze pro pacienty s FL (viz bod 4.2).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

• EU/1/23/1759/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. září 2023 Datum posledního prodloužení registrace: 17. července 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské lékové agentury https://example.com

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Tepkinly 48 mg injekční roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna 0,8ml injekční lahvička obsahuje 48 mg epkoritamabu o koncentraci 60 mg/ml.

Injekční lahvička obsahuje určité množství přípravku navíc, což umožňuje odebrat množství uvedené na štítku.

Epkoritamab je humanizovaná bispecifická protilátka imunoglobulin G1 (IgG1) proti antigenům CD3 a CD20 produkovaná v ovariálních buňkách čínského křečíka (CHO) technologií rekombinantní DNA.

Pomocná látka se známým účinkem Jedna injekční lahvička přípravku Tepkinly obsahuje 28,8 mg sorbitolu a 0,42 mg polysorbátu 80. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok (injekce) Bezbarvý až mírně nažloutlý roztok s pH 5,5 a osmolalitou přibližně 211 mosm/kg.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tepkinly je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL) po dvou nebo více liniích systémové léčby.

Přípravek Tepkinly je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním folikulárním lymfomem (FL) po dvou nebo více liniích systémové léčby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Tepkinly smí být podáván pouze pod dohledem zdravotnického pracovníka kvalifikovaného v podávání protinádorové terapie. Před podáním epkoritamabu v cyklu 1 má být k dispozici alespoň 1 dávka tocilizumabu pro použití v případě syndromu z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome, CRS). Do 8 hodin od použití předchozí dávky tocilizumabu má být zajištěn přístup k další dávce tocilizumabu.

Dávkování Doporučená premedikace a plán dávkování

Přípravek Tepkinly se má podávat v souladu s následujícím plánem vzestupné titrace dávek ve 28denních cyklech, jak je uvedeno v tabulce 1 pro pacienty s difuzním velkobuněčným B-lymfomem a v tabulce 2 pro pacienty s folikulárním lymfomem.

Tabulka 1 Dvoustupňový plán vzestupné titrace dávek přípravku Tepkinly pro pacientys difuzním velkobuněčným B-lymfomem

Tabulka 2 Třístupňový plán vzestupné titrace dávek přípravku Tepkinly pro pacientys folikulárním lymfomem

Přípravek Tepkinly má být podáván, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo k nepřijatelné toxicitě.

Podrobnosti týkající se doporučené premedikace kvůli syndromu z uvolnění cytokinů (CRS) jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3 Premedikace epkoritamabu

Důrazně se doporučuje použít profylaxi proti pneumonii způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP) a infekcím způsobeným herpetickými viry zejména během souběžného podávání steroidů.

Přípravek Tepkinly má být podáván dostatečně hydratovaným pacientům. Všem pacientům se důrazně doporučuje, aby během cyklu 1 dodržovali následující pokyny pro příjem tekutin, pokud to není z lékařského hlediska kontraindikováno:

• před každým podáním epkoritamabu vypít 2-3 l tekutin během 24 hodin.
• před každým podáním epkoritamabu vysadit antihypertenziva po dobu 24 hodin.
• v den podání epkoritamabu podat 500 ml izotonického roztoku intravenózně před podáním dávky, A
• vypít 2-3 l tekutin během 24 hodin po každém podání epkoritamabu.

Doporučuje se, aby pacienti se zvýšeným rizikem klinického syndromu nádorového rozpadu (CTLS) dostali hydratační a profylaktickou léčbu přípravkem snižujícím množství kyseliny močové.

Po podání epkoritamabu mají být pacienti monitorováni, zda se u nich neobjeví známky a příznaky CRS a/nebo syndromu neurotoxicity souvisejícího s imunitními efektorovými buňkami (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), a léčeni podle aktuálních doporučených postupů. Pacienti mají být poučeni o známkách a příznacích spojených s CRS a ICANS a o nutnosti vyhledat okamžitě lékařskou pomoc, kdykoli se u nich známky nebo příznaky objeví (viz bod 4.4).

Úpravy dávky a zvládání nežádoucích účinků Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) U pacientů léčených epkoritamabem se může rozvinout CRS. Vyhodnoťte a vyřešte další příčiny horečky, hypoxie a hypotenze. Existuje-li podezření na CRS, zahajte léčbu podle doporučení v tabulce 4. Pacienti, u kterých se objevil CRS, musí být během příštího plánovaného podávání epkoritamabu častěji sledováni.

Tabulka 4 Stupně CRS a pokyny k léčbě

Syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami (ICANS syndrom)

Pacienti mají být monitorováni kvůli známkám a příznakům ICANS. Mají být vyloučeny další příčiny neurologických příznaků. Existuje-li podezření na ICANS, zahajte léčbu podle doporučení v tabulce 5.

• Tabulka 5 Stupně ICANS a pokyny k léčbě Stupeňa Doporučená terapie Úprava dávky

Tabulka 6 Doporučené úpravy dávky v případě ostatních nežádoucích účinků

Zmeškaná nebo zpožděná dávka Difuzní velkobuněčný B-lymfom Opakování přípravného cyklu (stejný jako cyklus 1 se standardní profylaxí CRS) je vyžadováno:

• je-li mezi přípravnou dávkou (0,16 mg) a přechodnou dávkou (0,8 mg) více než 8 dnů nebo
• je-li mezi přechodnou dávkou (0,8 mg) a první plnou dávkou (48 mg) více než 14 dnů nebo
• je-li mezi plnými dávkami více než 6 týdnů (48 mg). Po opakování přípravného cyklu je třeba léčbu pacienta obnovit 1. dnem dalšího plánovaného cyklu léčby (následujícím po cyklu, během něhož došlo ke zpoždění dávky).

Folikulární lymfom Opakování přípravného cyklu (stejný jako cyklus 1 se standardní profylaxí CRS) je vyžadováno:

• je-li mezi přípravnou dávkou (0,16 mg) a přechodnou dávkou (0,8 mg) více než 8 dnů, nebo
• je-li mezi přechodnou dávkou (0,8 mg) a druhou přechodnou dávkou (3 mg) více než 8 dnů, nebo
• je-li mezi druhou přechodnou dávkou (3 mg) a první plnou dávkou (48 mg) více než 14 dnů, nebo
• je-li mezi jakýmikoli dvěma plnými dávkami (48 mg) více než 6 týdnů. Po opakování přípravného cyklu je třeba léčbu pacienta obnovit 1. dnem dalšího plánovaného cyklu léčby (následujícím po cyklu, během něhož došlo ke zpoždění dávky). Zvláštní populace Porucha funkce ledvin

Úpravy dávky nejsou u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin považovány za nezbytné. Epkoritamab nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin až terminálním stadiem onemocnění ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin až terminálním stadiem onemocnění ledvin nelze podat žádné doporučení k úpravě dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Úpravy dávky nejsou u pacientů s lehkou poruchou funkce jater považovány za nezbytné. Epkoritamab nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (definovanou jako celkový bilirubin > 3násobek ULN a jakákoli hladina AST) a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (definovaná jako celkový bilirubin > 1,5- až 3násobek ULN a jakákoli hladina AST) jsou údaje omezené. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater nelze podat žádné doporučení k úpravě dávky (viz bod 5.2).

Starší pacienti U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná žádná úprava dávky (viz body 5.1 a 5.2). Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Tepkinly u dětí do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Přípravek Tepkinly je určen k subkutánnímu podání. Má se podávat výhradně subkutánní injekcí, nejlépe do dolní části břicha nebo stehna. Doporučuje se měnit místo injekce z levé strany na pravou a naopak, zejména v případě plánu s podáváním každý týden (tj. cyklus 1–3). Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS)

• U pacientů, kteří dostávali epkoritamab, se objevil CRS, který může být život ohrožující nebo fatální. Nejčastější známky a příznaky CRS zahrnují pyrexii, hypotenzi a hypoxii. Ostatní známky a příznaky CRS, které se objevily u více než dvou pacientů, zahrnují zimnici, tachykardii, bolest hlavy a dyspnoi.
• Většina příhod CRS se objevila v cyklu 1 a byla spojena s první plnou dávkou epkoritamabu. Podávejte profylaktické kortikosteroidy, abyste snížili riziko CRS (viz bod 4.2).

Po podání epkoritamabu mají být pacienti monitorováni, zda se u nich neobjeví známky a příznaky CRS. Při prvních známkách nebo příznacích CRS má být dle potřeby zahájena podpůrná péče tocilizumabem a/nebo kortikosteroidy (viz bod 4.2, tabulka 4). Pacienti mají být poučeni o známkách a příznacích spojených s CRS a o nutnosti kontaktovat zdravotnického pracovníka a vyhledat okamžitou lékařskou pomoc, kdykoli se u nich známky nebo příznaky objeví. Zvládnutí CRS může vyžadovat buď dočasné zpoždění, nebo ukončení podávání epkoritamabu podle závažnosti CRS (viz bod 4.2).

Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH) U pacientů léčených epkoritamabem byly hlášeny případy hemofagocytující lymfohistiocytózy (HLH), včetně fatálních příhod. HLH je život ohrožující syndrom charakterizovaný horečkou, kožní vyrážkou, lymfadenopatií, hepato- a/nebo splenomegalií a cytopeniemi. HLH je třeba zvážit, pokud je projev CRS atypický nebo prodloužený. Pacienti mají být sledováni z hlediska klinických známek a příznaků HLH. V případě podezření na HLH musí být podávání epkoritamabu přerušeno, má být provedeno diagnostické vyšetření a zahájena léčba HLH. V případě potvrzení HLH musí být podávání přípravku Tepkinly ukončeno. Syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami (ICANS) ICANS (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome), včetně fatálních příhod, se objevil

• u pacientů, kteří dostávali epkoritamab. ICANS se může projevovat jako afázie, změna úrovně vědomí, zhoršení kognitivních schopností, motorická slabost, epileptické záchvaty a edém mozku.

K většině případů ICANS došlo v cyklu 1 léčby epkoritamabem, ale některé se objevily se zpožděným nástupem.

Po podání epkoritamabu mají být pacienti monitorováni, zda se u nich neobjeví známky a příznaky ICANS. Při prvních známkách a příznacích ICANS má být podle potřeby zahájena léčba kortikosteroidy a nesedativními antiepileptiky (viz bod 4.2, tabulka 5). Pacienti mají být poučeni o známkách a příznacích spojených s ICANS a o možnosti zpožděného nástupu příhod. Pacienti mají být poučeni, aby kontaktovali zdravotnického pracovníka a vyhledali okamžitou lékařskou pomoc, kdykoli se u nich známky nebo příznaky objeví. Podávání epkoritamabu má být odloženo nebo ukončeno dle doporučení (viz bod 4.2).

Závažné infekce Léčba epkoritamabem může vést ke zvýšenému riziku infekce. U pacientů léčených epkoritamabem

• v klinických studiích byly pozorovány závažné nebo fatální infekce (viz bod 4.8).

U pacientů s klinicky významnými aktivními systémovými infekcemi je třeba se podávání epkoritamabu vyvarovat. Dle potřeby se mají před léčbou epkoritamabem a během ní podávat profylaktické antimikrobiální přípravky (viz bod 4.2). U pacientů je třeba před podáním epkoritamabu a po něm sledovat známky a příznaky infekce a příslušným způsobem je léčit. V případě febrilní neutropenie je třeba pacienty vyšetřit na infekci a léčit je antibiotiky, tekutinami a další podpůrnou péčí v souladu s místními pokyny.

U pacientů léčených epkoritamabem byla hlášena také hypogamaglobulinemie (viz bod 4.8). Před zahájením léčby a v jejím průběhu je třeba sledovat hladiny imunoglobulinů (Ig). Pacienti mají být léčeni v souladu s místními pokyny zdravotnického zařízení, včetně opatření týkajících se infekcí a antimikrobiální profylaxe.

U pacientů léčených epkoritamabem, kteří dříve dostávali také jiná imunosupresiva, byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), včetně fatálních příhod. Pokud se během terapie epkoritamabem objeví neurologické příznaky naznačující PML, musí být terapie ukončena a mají být zahájena vhodná diagnostická opatření.

Syndrom nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS) U pacientů, kterým byl podáván epkoritamab, byl hlášen TLS (viz bod 4.8). Pacientům se zvýšeným rizikem TLS se doporučuje hydratace a profylaktická léčba přípravkem snižujícím hladinu kyseliny močové. Pacienti mají být sledováni z hlediska známek a příznaků TLS, zejména pacienti s vysokou nádorovou zátěží nebo rychle proliferujícími nádory a pacienti se sníženou funkcí ledvin. U pacientů je třeba sledovat biochemické parametry krve a abnormality je třeba neprodleně řešit.

Vzplanutí nádoru (tumour flare) U pacientů léčených epkoritamabem bylo hlášeno vzplanutí nádoru (viz bod 4.8). Projevy mohou zahrnovat lokalizovanou bolest a otok. V souladu s mechanismem účinku epkoritamabu je vzplanutí nádoru pravděpodobně způsobeno přílivem T-buněk do místa nádoru po podání epkoritamabu. Nebyly identifikovány žádné specifické rizikové faktory pro vzplanutí nádoru; u pacientů s objemnými nádory umístěnými v těsné blízkosti dýchacích cest a/nebo životně důležitého orgánu existuje nicméně zvýšené riziko ohrožení a morbidity v důsledku masivního efektu sekundárně způsobeného vzplanutím nádoru. U pacientů léčených epkoritamabem mají být monitorována a vyhodnocována anatomická místa kritická pro vzplanutí nádoru. CD-20 negativní onemocnění Jsou k dispozici pouze omezené údaje týkající se pacientů s CD-20 negativním DLBCL a pacientů s CD-20 negativním FL léčených epkoritamabem, a je možné, že pacienti s CD-20 negativním DLBCLa pacienti s CD-20 negativním FL mohou mít menší přínos z léčby ve srovnání s pacienty s CD20-pozitivním DLBCL resp. s pozitivním FL. Mají být zvážena možná rizika a přínosy spojené s léčbou epkoritamabem u pacientů s CD-20 negativním DLBCL a FL. Karta pacienta Lékař musí informovat pacienta o rizicích CRS a ICANS a jakýchkoli známkách nebo příznacích CRS a ICANS. Pacienti musí být poučeni, aby v případě výskytu známek a příznaků CRS a/nebo ICANS okamžitě vyhledali lékařskou pomoc. Pacientům musí být předána karta pacienta a mají být poučeni, aby tuto kartu měli vždy u sebe. Tato karta popisuje příznaky CRS a ICANS, které by v případě výskytu měly pacienta přimět k okamžitému vyhledání lékařské pomoci. Imunizace Během terapie epkoritamabem se nesmí podat živé a/nebo atenuované vakcíny. Nebyly provedeny studie u pacientů, kteří dostali živé vakcíny. Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Tento léčivý přípravek obsahuje 28,8 mg sorbitolu v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 27,33 mg/ml. Tento léčivý přípravek obsahuje 0,42 mg polysorbátu 80 v jedné injekční lahvičce, což odpovídá

• 0,4 mg/ml. Polysorbát 80 může způsobovat alergické reakce.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Přechodné zvýšení určitých prozánětlivých cytokinů epkoritamabem může potlačovat aktivity enzymu CYP450. Při zahájení terapie epkoritamabem u pacientů léčených substráty CYP450 s úzkým terapeutickým indexem je třeba zvážit terapeutické sledování.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u žen

Ženám ve fertilním věku má být doporučeno používat během léčby epkoritamabem a ještě alespoň 4 měsíce po poslední dávce účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby epkoritamabem ověřte, zda ženy ve fertilním věku nejsou těhotné.

Těhotenství S ohledem na mechanismus účinku může epkoritamab, je-li podáván těhotným ženám, způsobit poškození plodu, včetně B-lymfopenie a změny normálních imunitních odpovědí. Údaje o podávání epkoritamabu těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční studie na zvířatech nebyly s epkoritamabem provedeny. IgG1 protilátky, např. epkoritamab, mohou procházet placentou a vést k expozici plodu. Informujte těhotné ženy o možném riziku pro plod. Podávání epkoritamabu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se epkoritamab vylučuje do lidského mateřského mléka, ani jaké jsou jeho účinky na tvorbu mléka. Protože je známo, že IgG jsou přítomny v mléku, může dojít k expozici novorozenců prostřednictvím laktačního přenosu. Kojení má být během léčby epkoritamabem a alespoň 4 měsíce po poslední dávce přerušeno. Fertilita S epkoritamabem nebyly provedeny žádné studie fertility (viz bod 5.3). Účinek epkoritamabu na mužskou a ženskou fertilitu není znám.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Epkoritamab má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Kvůli možnému ICANS existuje u pacientů dostávajících epkoritamab riziko změny úrovně vědomí (viz bod 4.4). Pacientům musí být doporučeno, aby během řízení, jízdy na kole nebo obsluhování těžkých či potenciálně nebezpečných strojů byli opatrní (nebo v případě výskytu příznaků se dané činnosti vyvarovali).

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnost epkoritamabu byla hodnocena v nerandomizované jednoramenné studii GCT3013−01

• u 382 pacientů s relabujícím nebo refrakterním velkobuněčným B-lymfomem (n=167), folikulárním lymfomem (n=129) a folikulárním lymfomem (léčeným podle třístupňového plánu vzestupné titrace dávek n=86) po dvou nebo více liniích systémové terapie a zahrnovala všechny pacienty, kteří byli zařazeni do ramena s 48mg dávkou a dostali alespoň jednu dávku epkoritamabu. Následující nežádoucí účinky epkoritamabu byly hlášeny během klinických studií a po uvedení přípravku na trh. Medián trvání expozice epkoritamabu byl 4,9 měsíce (rozmezí: <1 až 30 měsíců).

Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 20 %) byly CRS, reakce v místě vpichu injekce, únava, virová infekce, neutropenie, muskuloskeletální bolest, pyrexie a průjem.

Závažné nežádoucí účinky se objevily u 50 % pacientů. Nejčastějším závažným nežádoucím účinkem (≥ 10 %) byl syndrom z uvolnění cytokinů (34 %). U čtrnácti pacientů (3,7 %) se objevil fatální nežádoucí účinek (pneumonie u 9 (2,4 %) pacientů, virová infekce u 4 (1,0 %) pacientů a ICANS u 1 (0,3 %) pacienta).

Nežádoucí účinky, které vedly k ukončení léčby, se objevily u 6,8 % pacientů. K ukončení podávání epkoritamabu v důsledku pneumonie došlo u 14 (3,7 %) pacientů, virové infekce u 8 (2,1 %) pacientů, únavy u 2 (0,5 %) pacientů a CRS, ICANS nebo průjmu vždy u 1 (0,3 %) pacienta.

Ke zpoždění podání dávky v důsledku nežádoucích účinků došlo u 42 % pacientů. Nežádoucí účinky, které vedly ke zpoždění podání dávky (≥ 3 %), byly virové infekce (17 %), CRS (11 %), neutropenie (5,2 %), pneumonie (4,7 %), infekce horních cest dýchacích (4,2 %) a pyrexie (3,7 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky epkoritamabu z klinických studií (tabulka 7) jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů databáze MedDRA a vychází z následujících konvencí: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až< 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); a velmi vzácné (< 1/10 000). Ve skupině s danou frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 7 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s relabujícím nebo refrakterním LBCL nebo FLléčeným epkoritamabem

Nežádoucí účinky byly hodnoceny stupni pomocí CTCAE NCI, verze 5.0. aVirová infekce zahrnuje onemocnění covid-19, cytomegalovirovou chorioretinitidu, cytomegalovirovou kolitidu, cytomegalovirovou infekci, reaktivaci cytomegalovirové infekce, virovou gastroenteritidu, herpes simplex, reaktivaci herpes simplex, herpetickou infekci, herpes zoster, orální herpes, postakutní syndrom covid-19 a infekci virem varicella zoster. bPneumonie zahrnuje pneumonii způsobenou onemocněním covid-19 a pneumonii. cInfekce horních cest dýchacích zahrnuje laryngitidu, faryngitidu, infekci způsobenou respiračním syncyciálním virem, rinitidu, rinovirovou infekci a infekci horních cest dýchacích. dMykotická infekce zahrnuje kandidovou infekci, esofageální kandidózu, orální kandidózu a orofaryngeální kandidózu. eSepse zahrnuje bakteremii, sepsi a septický šok. fNeutropenie zahrnuje neutropenii a snížený počet neutrofilů. gAnemie zahrnuje anemii a snížený feritin v séru. hTrombocytopenie zahrnuje snížený počet trombocytů a trombocytopenii. iLymfopenie zahrnuje snížení počtu lymfocytů a lymfopenii. jPříhody byly hodnoceny stupni podle konsensuálních kritérií Americké společnosti pro transplantaci a buněčnou terapii (ASTCT, American Society for Transplantation and Cellular Therapy). kKlinický syndrom nádorového rozpadu byl hodnocen stupni podle klasifikace Cairo-Bishopa. lSrdeční arytmie zahrnují bradykardii, sinusovou bradykardii, sinusovou tachykardii, supraventrikulární tachykardii a tachykardii. mBolesti břicha zahrnují břišní diskomfort, bolest břicha, bolest spodní části břicha, bolest horní části břicha a citlivost břicha. nVyrážka zahrnuje vyrážku, erytematózní vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku, svědivou vyrážku, pustulózní vyrážku a vezikulózní vyrážku. oMuskuloskeletální bolest zahrnuje bolest zad, bolest kostí, bolest v boku, muskuloskeletální bolest na hrudi, muskuloskeletální bolest, myalgii, bolest krku, bolest na hrudi nekardiálního původu, bolest, bolest končetin a bolest páteře. pReakce v místě vpichu injekce zahrnují podlitinu v místě vpichu injekce, erytém v místě vpichu injekce, hypertrofii v místě vpichu injekce, zánět v místě vpichu injekce, rezistenci v místě vpichu injekce, nodul v místě vpichu injekce, otok v místě vpichu injekce, bolest v místě vpichu injekce,

pruritus v místě vpichu injekce, vyrážku v místě vpichu injekce, reakci v místě vpichu injekce, zduření

• v místě vpichu injekce a kopřivku v místě vpichu injekce. qÚnava zahrnuje astenii, únavu a letargii. rPyrexie zahrnuje zvýšenou tělesnou teplotu a pyrexii. sOtok zahrnuje otok obličeje, generalizovaný edém, edém, periferní edém, periferní zduření, zduření a zduření obličeje. tSnížení hladiny sodíku v krvi zahrnuje snížení hladiny sodíku v krvi a hyponatremii. Popis vybraných nežádoucích reakcí Syndrom z uvolnění cytokinů

Dvoustupňový plán vzestupné titrace dávek (velkobuněčný B-lymfom a folikulární lymfom) Ve studii GCT3013-01 se CRS jakéhokoli stupně objevil u 58 % (171/296) pacientů s velkobuněčným B-lymfomem a folikulárním lymfomem léčených epkoritamabem podle dvoustupňového plánu vzestupné titrace dávek. Výskyt stupně 1 byl u 35 %, stupně 2 byl u 21 % a stupeň 3 se objevil u 2,4 % pacientů. Opakující se CRS se objevil u 21 % pacientů. CRS jakéhokoli stupně se objevil u 9,8 % pacientů po přípravné dávce (1. den cyklu 1); u 13 % po přechodné dávce (8. den cyklu 1); u 51 % po

• první plné dávce (15. den cyklu 1), u 6,5 % po druhé plné dávce (22. den cyklu 1) a u 4,1 % po třetí plné dávce (1. den cyklu 2) nebo později. Medián nástupu CRS od poslední podávané dávky epkoritamabu byl 2 dny (rozmezí: 1 až 12 dnů). Medián nástupu po první plné dávce byl 19,3 hodiny (rozmezí: <0,1 až 7 dnů). CRS vymizel u 99 % pacientů a medián trvání příhod CRS byl 2 dny (rozmezí 1 až 54 dnů). Nejčastější známky a příznaky CRS u 171 pacientů, u kterých se CRS objevil, zahrnovaly pyrexii

• u 99 %, hypotenzi u 32 % a hypoxii u 16 %. Ostatní známky a příznaky CRS, které se objevily

• u  3 % pacientů, zahrnovaly zimnici (11 %), tachykardii (včetně sinusové tachykardie (11 %)), bolest hlavy (8,2 %), nauzeu (4,7 %) a zvracení (4,1 %). Přechodně zvýšené jaterní enzymy (ALT nebo AST > 3 x ULN) se objevily souběžně s CRS u 4,1 % pacientů s CRS. Sledování a pokyny k léčbě viz body 4.2 a 4.4.

Třístupňový plán vzestupné titrace dávek pro léčbu folikulárního lymfomu Ve studii GCT3013-01 se CRS jakéhokoli stupně objevil u 49 % (42/86) pacientů léčených epkoritamabem podle doporučeného třístupňového plánu vzestupné titrace dávek pro léčbu folikulárního lymfomu. Výskyt stupně 1 byl u 40 %, stupně 2 u 9 %. Příhody CRS stupně ≥ 3 nebyly hlášeny. Opakující se CRS se objevil u 23 % pacientů. Většina příhod CRS se objevila během cyklu 1, kdy příhodu zaznamenalo 48 % pacientů. V rámci cyklu 1 se CRS objevil u 12 % pacientů po přípravné dávce (1. den cyklu 1), u 5,9 % pacientů po přechodné dávce (8. den cyklu 1), u 15 % pacientů po druhé přechodné dávce (15. den cyklu 1) a u 37 % pacientů po první plné dávce (22. den cyklu 1). Medián doby nástupu CRS od poslední podávané dávky epkoritamabu byl 59 hodin (rozmezí: 1 až 8 dnů). Medián doby nástupu po první plné dávce byl 61 hodin (rozmezí: 1 až 8 dnů). CRS vymizel u 100 % pacientů a medián trvání příhod CRS byl 2 dny (rozmezí 1 až 14 dnů).

Závažné nežádoucí účinky způsobené CRS se objevily u 28 % pacientů léčených epkoritamabem. Zpoždění dávky způsobené CRS se objevilo u 19 % pacientů léčených epkoritamabem.

Ve skupině 42 pacientů, u kterých byl při doporučených dávkách zaznamenán CRS, se mezi nejčastějšími (≥ 10 %) známkami a příznaky CRS objevily pyrexie (100 %) a hypotenze (14 %). U 12 % pacientů byl k léčbě CRS kortikosteroidy navíc použit tocilizumab.

Syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami

Ve studii GCT3013-01 se ICANS objevil u 4,7 % (18/382) pacientů léčených epkoritamabem; u 3,1 % se objevil stupeň 1 a u 1,3 % se objevil stupeň 2. U jednoho pacienta (0,3 %) se objevila příhoda ICANS stupně 5 (fatální). Medián do prvního nástupu ICANS od zahájení léčby epkoritamabem (1. den cyklu 1) byl 18 dní (rozmezí: 8 až 141 dnů). ICANS vymizel u 94 % (17/18) pacientů, kterým byla poskytnuta podpůrná péče. Medián do vymizení ICANS byl 2 dny (rozmezí: 1 až 9 dnů).

• U 18 pacientů s ICANS se nástup ICANS objevil před CRS u 11 % pacientů, souběžně s CRS u 44 % pacientů, po nástupu CRS u 17 % a bez přítomnosti CRS u 28 %. Závažné infekce Velkobuněčný B-lymfom Ve studii GCT3013-01 se závažné infekce jakéhokoli stupně objevily u 25 % (41/167) pacientů s velkobuněčným B-lymfomem léčených epkoritamabem. Nejčastěji hlášené závažné infekce zahrnovaly onemocnění covid-19 (6,6 %), pneumonii spojenou s onemocněním covid-19 (4,2 %), pneumonii (3,6 %), sepsi (2,4 %), infekce horních cest dýchacích (1,8 %), bakteriemii (1,2 %) a septický šok (1,2 %). Medián nástupu první závažné infekce od začátku léčby epkoritamabem (1. den cyklu 1) byl 56 dnů (rozmezí: 4 až 631 dnů) s mediánem trvání 15 dnů (rozmezí: 4 až 125 dnů). Příhody infekcí stupně 5 se objevily u 7 (4,2 %) pacientů. Folikulární lymfom Ve studii GCT3013-01 se závažné infekce jakéhokoli stupně objevily u 32 % (68/215) pacientů s folikulárním lymfomem léčených epkoritamabem. Nejčastěji hlášené závažné infekce zahrnovaly onemocnění covid-19 (8,8 %), pneumonii spojenou s onemocněním covid-19 (5,6 %), pneumonii (3,7 %), infekci močových cest (1,9 %) a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii (1,4 %). Medián doby nástupu první závažné infekce od začátku léčby epkoritamabem (1. den cyklu 1) byl 81 dnů (rozmezí: 1 až 636 dnů) s mediánem trvání 18 dnů (rozmezí: 4 až 249 dnů). Příhody infekcí stupně 5 se objevily u 8 (3,7 %) pacientů, přičemž 6 z nich (2,8 %) bylo přisouzeno onemocnění covid-19 nebo pneumonii související s onemocněním covid-19.

Neutropenie Ve studii GCT3013-01 se neutropenie jakéhokoli stupně objevila u 28 % (105/382) pacientů a zahrnovala 23 % příhod stupně 3–4. Medián nástupu první neutropenie / sníženého počtu neutrofilů byl 65 dnů (rozmezí: 2 až 750 dnů) s mediánem doby trvání 15 dnů (rozmezí: 2 až 415 dnů). Ze 105 pacientů, u kterých se objevily příhody neutropenie / sníženého počtu neutrofilů, 61 % dostalo k léčbě příhod G-CSF.

Syndrom nádorového rozpadu Ve studii GCT3013-01 se TLS objevil u 1,0 % (4/382) pacientů. Medián doby nástupu byl 18 dnů (rozmezí: 8 až 33 dnů) a medián doby trvání byl 3 dny (rozmezí: 2 až 4 dny).

Vzplanutí nádoru Ve studii GCT3013-01 se vzplanutí nádoru objevilo u 1,6 % (6/382) pacientů, ve všech případech se jednalo o stupeň 2. Medián doby nástupu byl 19,5 dnů (rozmezí 9 až 34 dnů) a medián doby trvání byl 9 dnů (rozmezí: 1 až 50 dnů).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

• 4.9 Předávkování

• V případě předávkování sledujte, zda se u pacientů neobjeví známky a příznaky nežádoucích reakcí, a podejte příslušnou podpůrnou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiné monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo, ATC kód: L01FX27

Mechanismus účinku Epkoritamab je humanizovaná IgG1-bispecifická protilátka, která se váže na specifický extracelulární epitop CD20 B-lymfocytů a CD3 T-lymfocytů. Aktivita epkoritamabu je závislá na současném zapojení nádorových buněk exprimujících CD20 a endogenních T-lymfocytů exprimujících CD3 epkoritamabem, které zahrnuje aktivaci T-lymfocytů a zabíjení buněk exprimujících CD20 zprostředkované T-lymfocyty. Fc oblast epkoritamabu je ztlumena, aby se zabránilo působení mechanismů imunitních efektorů nezávislých na cíli, např. buněčné cytotoxicitě závislé na protilátkách, buněčné toxicitě závislé na komplementu a buněčné fagocytóze závislé na protilátkách. Farmakodynamické účinky Epkoritamab indukoval rychlé a trvalé vyčerpání cirkulujících B-lymfocytů (definované jako počty CD19 B-lymfocytů ≤ 10 buněk/µl) u subjektů, u nichž bylo možné při zahájení léčby detekovat B-lymfocyty. U 21 % subjektů s DLBCL (n=33) a 50 % subjektů s FL (n=56) byly při zahájení léčby detekovatelné cirkulující B-lymfocyty. Přechodné snížení počtu cirkulujících T-lymfocytů bylo pozorováno bezprostředně po každé dávce v cyklu 1 a následované expanzí T-lymfocytů

• v následujících cyklech.

Ve studii GCT3013-01 po subkutánním podání epkoritamabu podle doporučeného dvoustupňového plánu vzestupné titrace dávek u pacientů s LBCL došlo k přechodnému a mírnému zvýšení cirkulujících hladin vybraných cytokinů (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 a IL-10) zejména po první plné dávce (48 mg), přičemž nejvyšších hladin bylo dosaženo mezi 1. až 4. dnem po podání dávky. Hladiny cytokinů se před další plnou dávkou vrátily na svou výchozí hodnotu, nicméně zvýšení cytokinů bylo také pozorováno po cyklu 1. Ve studii GCT3013-01 po subkutánním podání epkoritamabu podle doporučeného třístupňového plánu vzestupné titrace dávek u pacientů s FL bylo možné pozorovat, že medián hladin IL-6 souvisejících s rizikem CRS zůstal trvale nízký po každé dávce v cyklu 1 a dalších, zejména po první plné dávce,

• v porovnání s pacienty, kteří dostávali dávky podle dvoustupňového plánu vzestupné titrace dávek. Imunogenita

Často byly detekovány protilátky proti přípravku (anti-drug antibodies, ADA). Výskyt léčbou způsobených ADA u dvoustupňového plánu vzestupné titrace dávek (0,16/0,8/48 mg) ve smíšené populaci pacientů s DLBCL a FL byl 3,4 % (3,4 % pozitivních, 93,9 % negativních a 2,7 % neurčitelných, n=261 vyhodnotitelných pacientů) a 3,3 % (3,3 % pozitivních, 95 % negativních a

• 1,7 % neurčitelných, n=60 hodnotitelných pacientů) ve studiích GCT3013-01 and GCT3013-04, v uvedeném pořadí. Výskyt léčbou způsobených ADA u třístupňového plánu vzestupné titrace dávek (0,16/0,8/3/48 mg) v kohortě optimalizované s ohledem na výskyt FL byl 7 % (7 % pozitivních, 91,5 % negativních a 1,4 % neurčitelných, n=71 vyhodnotitelných pacientů) ve studii GCT3013-01. Pacient je klasifikován jako neurčitelný, pokud je ve výchozím okamžiku potvrzen jako ADA pozitivní, ale během léčby není k dispozici žádný potvrzený pozitivní záznam nebo titry z potvrzeného ADA pozitivního záznamu během léčby jsou stejné nebo nižší než ve výchozím okamžiku.

Nebyl pozorován žádný vliv ADA na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost, nicméně data jsou stále omezená. Neutralizující protilátky nebyly hodnoceny.

Klinická účinnost a bezpečnost Difuzní velkobuněčný B-lymfom Studie GCT3013-01 byla otevřená multicentrická jednoramenná studie epkoritamabu v monoterapii s více kohortami u pacientů s relabujícím nebo refrakterním velkobuněčným B-lymfomem (LBCL) po dvou nebo více liniích systémové terapie a zahrnovala i difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL). Studie zahrnovala část se zvyšováním dávky a rozšířenou část. Rozšířená část studie zahrnovala kohortu s agresivním non-Hodgkinovým lymfomem (aNHL), kohortu s indolentním (nízce agresivním) NHL (iNHL) a kohortu s lymfomem z plášťových buněk (MCL). Pivotní kohorta s aNHL zahrnovala pacienty s LBCL (n=157) včetně pacientů s DLBCL (n=139, z nichž 12 pacientů mělo přestavbu MYC, BCL2 a/nebo BCL6, tj. DH/TH), s B-buněčným lymfomem vysokého stupně (HGBCL) (n=9) a s folikulárním lymfomem stupně 3B (FL) (n=5) a pacienty s primárním mediastinálním B-buněčným lymfomem (PMBCL) (n=4). V kohortě DLBCL mělo 29 % (40/139) pacientů transformovaný DLBCL vzniklý z indolentního lymfomu. Pacienti zahrnutí do této studie museli mít zdokumentovaný CD20+ zralý B-buněčný novotvar podle WHO klasifikace 2016 nebo WHO klasifikace 2008 na základě jakékoli reprezentativní patologické zprávy, selhala u nich předchozí autologní transplantace hematopoetické kmenové buňky (HSCT) nebo pro ni byli nezpůsobilí, dále šlo o pacienty s počtem lymfocytů < 5×109/l a pacienty s alespoň 1 předchozí monoklonální terapií s protilátkami proti CD20. Ze studie byli vyloučeni pacienti, jejichž centrální nervový systém (CNS) byl postižen lymfomem, pacienti před léčbou alogenní HSCT nebo transplantací solidního orgánu, pacienti s chronickými probíhajícími infekčními onemocněními a všichni pacienti s anamnézou narušené T-buněčné imunity, clearance kreatininu menší než 45 ml/min, alaninaminotransferázou > 3násobek horního limitu normálních hodnot, srdeční ejekční frakcí menší než 45 % a anamnézou klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění. Účinnost byla hodnocena u 139 pacientů s DLBCL, kteří dostali alespoň jednu dávku epkoritamabu s.c. v cyklech po 4 týdnech, tj. 28 dnech. Monoterapie epkoritamabu byla podle doporučeného dvoustupňového plánu vzestupné titrace dávek podávána následujícím způsobem:

• Cyklus 1: epkoritamab 0,16 mg 1. den, 0,8 mg 8. den, 48 mg 15. den a 22. den
• Cykly 2–3: epkoritamab 48 mg 1., 8., 15. a 22. den
• Cykly 4–9: epkoritamab 48 mg 1. a 15. den
• Cykly 10 a další: epkoritamab 48 mg 1. den

Pacientům byl epkoritamab nadále podáván, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě.

Demografické údaje a výchozí charakteristiky jsou zobrazeny v tabulce 8.

Tabulka 8 Demografické údaje a výchozí charakteristiky pacientů s DLBCL ve studiiGCT3013-01

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla celková míra odpovědi (ORR) stanovená podle Luganských kritérií (2014) posouzením nezávislé hodnotící komise (IRC). Medián následného sledování byl 15,7 měsíce (rozmezí: 0,3 až 23,5 měsíce). Medián trvání expozice epkoritamabu byl 4,1 měsíce (rozmezí: 0 až 23 měsíců).

Tabulka 9 Výsledky účinnosti ve studii GCT3013-01 u pacientů s DLBCLa

Medián k dosažení CR byl 2,6 měsíce (rozmezí: 1,2 až 10,2 měsíce). Folikulární lymfom

Studie GCT3013-01 byla otevřená multicentrická jednoramenná studie epkoritamabu v monoterapii s více kohortami u pacientů s relabujícím nebo refrakterním folikulárním lymfomem (FL) po dvou nebo více liniích systémové terapie. Studie zahrnovala část se zvyšováním dávky, rozšířenou část a optimalizační část s třístupňovým plánem vzestupné titrace dávek. Rozšířená část studie zahrnovala kohortu s agresivním non-Hodgkinovým lymfomem (aNHL), kohortu s indolentním (nízce agresivním) NHL (iNHL) a kohortu s lymfomem z plášťových buněk (MCL). Pivotní kohorta s iNHL zahrnovala pacienty s FL. Pacienti zahrnutí do této studie museli mít zdokumentovaný CD20+ zralý B-buněčný novotvar podle WHO klasifikace 2016 nebo WHO klasifikace 2008 na základě reprezentativní patologické zprávy s histologicky potvrzeným FL 1-3A v rámci prvotní diagnózy bez klinických nebo patologických důkazů transformace. U všech pacientů došlo k relapsu nebo refrakternímu onemocnění vůči poslední předchozí linii léčby a všichni byli léčeni alespoň 2 liniemi systémové cytostatické léčby včetně alespoň 1 monoklonální terapie s protilátkami proti CD20 a alkylující látky nebo lenalomidu. Ze studie byli vyloučeni pacienti, jejichž centrální nervový systém (CNS) byl postižen lymfomem, pacienti podstupující alogenní HSCT nebo transplantací solidního orgánu, pacienti s chronickými probíhajícími infekčními onemocněními a všichni pacienti s anamnézou narušené T-buněčné imunity, clearance kreatininu menší než 45 ml/min, hladinou alaninaminotransferázy > 3násobek horního limitu normálních hodnot a srdeční ejekční frakcí menší než 45 %. Účinnost byla hodnocena u 128 pacientů, kterým byl epkoritamab podáván subkutánně (s.c.) v cyklech po 4 týdnech, tj. 28 dnech. Epkoritamab v monoterapii byl podle dvoustupňového plánu vzestupné titrace dávek podáván následujícím způsobem:

• Cyklus 1: epkoritamab 0,16 mg 1. den, 0,8 mg 8. den, 48 mg 15. den a 48 mg 22. den
• Cykly 2–3: epkoritamab 48 mg 1., 8., 15. a 22. den
• Cykly 4–9: epkoritamab 48 mg 1. a 15. den
• Cykly 10 a další: epkoritamab 48 mg 1. den

Pacientům byl epkoritamab nadále podáván, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě.

Medián počtu započatých cyklů byl 8 a 60 % pacientů absolvovalo 6 cyklů. Demografické údaje a výchozí charakteristiky jsou zobrazeny v tabulce 10.

Tabulka 10 Demografické údaje a výchozí charakteristiky pacientů s FL ve studii GCT3013-01

Účinnost byla hodnocena pomocí celkové míry odpovědi (ORR) stanovené podle Luganských kritérií

(2014) posouzením nezávislé hodnotící komise (IRC). Medián doby následného sledování DOR byl 16 měsíců.Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 11.

Tabulka 11 Výsledky účinnosti ve studii GCT3013-01 u pacientů s FL

Medián doby dosažení CR byl 1,5 měsíce (rozmezí: 1,2 až 11,1 měsíce). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s epkoritamabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě zralých B-buněčných malignit v souladu s plánem pediatrického výzkumu (PIP) ve schválené indikaci (informace o použití

• u pediatrické populace viz bod 4.2). Podmínečné schválení

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Populační farmakokinetika po subkutánním podání epkoritamabu byla popsána dvoukompartmentovým modelem se subkutánní absorpcí prvního řádu a cíleně zprostředkovanou eliminací léčiva. Střední až vysoká farmakokinetická variabilita epkoritamabu byla pozorována a charakterizována interindividuální variabilitou (IIV) v rozmezí variačního koeficientu (CV) od 25,7 % do 137,5 % pro PK parametry epkoritamabu.

U pacientů s LBCL ve studii GCT3013-01 na základě individuálně odhadovaných expozic s využitím populačního farmakokinetického modelování v souladu s doporučeným dvoustupňovým plánem vzestupné titrace dávek a s.c. dávkou epkoritamabu 48 mg, byl na konci plánu dávkování s podáváním každý týden geometrický průměr (% CV) Cmaxepkoritamabu 10,8 µg/ml (41,7 %) a AUC0-7d 68,9 dneµg/ml (45,1 %). Ctrough ve 12. týdnu je 8,4 (53,3 %) µg/ml. Geometrický průměr (% CV) Cmaxepkoritamabu je na konci plánu s podáváním každé 2 týdny 7,52 µg/ml (41,1 %) a AUC0-14d je 82,6 dneµg/ml (49,3 %). Ctrough pro plán s podáváním každé 2 týdny je 4,1 (73,9 %) µg/ml. Geometrický průměr (% CV) Cmax epkoritamabu je během plánu s podáváním každé 4 týdny 4,76 µg/ml (51,6 %) a AUC0-28d 74,3 dne*µg/ml (69,5 %) v rovnovážném stavu. Ctrough pro plán s podáváním každé 4 týdny je 1,2 (130 %) µg/ml. Parametry expozice epkoritamabu u pacientů s FL byly v souladu s parametry expozice u pacientů s LBCL. Expozice epkoritamabu jsou u subjektů s FL, kteří byli léčeni podle třístupňového plánu vzestupné titrace dávek, a těch, kteří byli léčeni podle dvoustupňového plánu vzestupné titrace dávek, podobné, s výjimkou přechodně nižších minimálních koncentrací, dle očekávání, v 15. den cyklu 1 po druhé přechodné dávce (3 mg) v rámci třístupňového plánu vzestupné titrace dávek v porovnání s první plnou dávkou 48 mg v rámci dvoustupňového plánu vzestupné titrace dávek.

Absorpce

Nejvyšší koncentrace bylo u pacientů s LBCL, kteří dostali 48mg plnou dávku, dosaženo za zhruba 3– 4 dny (Tmax).

Distribuce Geometrický průměr (% CV) centrálního distribučního objemu je na základě populačního PK modelování 8,27 l (27,5 %) a zdánlivý distribuční objem v rovnovážném stavu 25,6 l (81,8 %). Biotransformace Metabolická cesta epkoritamabu nebyla přímo studována. Očekává se, že jako ostatní proteinová terapeutika je i epkoritamab katabolickými cestami degradován na malé peptidy a aminokyseliny. Eliminace Očekává se, že epkoritamab prochází saturovatelnou cíleně zprostředkovanou clearance. Geometrický průměr (% CV) clearance (l/den) je 0,441 (27,8 %). Poločas eliminace epkoritamabu je závislý na koncentraci. Geometrický průměr poločasu eliminace plné dávky epkoritamabu (48 mg) odvozený z modelu populační PK se pohyboval v rozmezí od 22 do 25 dnů v závislosti na frekvenci dávkování. Zvláštní populace Nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky na farmakokinetiku epkoritamabu (AUC cyklu 1 do přibližně 36 %) na základě věku (20 až 89 let), pohlaví nebo rasy / etnické příslušnosti (běloši, Asijci a jiné), lehké až středně těžké poruchy funkce ledvin s clearance kreatininu (CrCl ≥ 30 ml/min až CrCl < 90 ml/min) a lehké poruchy funkce jater (celkový bilirubin ≤ ULN a AST > ULN nebo celkový bilirubin 1- až 1,5násobek ULN a jakákoli hodnota AST) po započtení rozdílů v tělesné hmotnosti. Nebyli hodnoceni pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin až terminálním stadiem onemocnění ledvin (CrCl < 30 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3násobek ULN a jakákoli hodnota AST). U středně těžké poruchy jater (celkový bilirubin > 1,5- až 3násobek ULN a jakákoli hodnota AST, n=1) existují velmi omezené údaje. Proto farmakokinetika epkoritamabu u této populace není známa. Stejně jako u jiných terapeutických bílkovin má tělesná hmotnost (39 až 172 kg) statisticky významný účinek na farmakokinetiku epkoritamabu. Na základě analýzy odezvy na expozici a klinických údajů týkajících se expozic u pacientů s nízkou tělesnou hmotností (např. 46 kg) nebo vysokou tělesnou hmotností (např. 105 kg) a v rámci různých kategorií tělesné hmotnosti (< 65 kg, 65 až < 85, ≥ 85) není vliv na expozici klinicky relevantní. Pediatrická populace Farmakokinetika epkoritamabu u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Farmakologie a/nebo toxikologie u zvířat U zvířat nebyly provedeny žádné studie reprodukční ani vývojové toxicity s epkoritamabem.

• U makaků jávských byly pozorovány účinky obecně shodné s farmakologickým mechanismem účinku epkoritamabu. Tato zjištění zahrnovala nežádoucí klinické známky související s dávkou (včetně zvracení, snížené aktivity a mortality při vysokých dávkách) a uvolnění cytokinů, reverzibilní hematologické změny, reverzibilní vyčerpání B-lymfocytů v periferní krvi a reverzibilní snížení lymfatické celularity v sekundárních lymfatických tkáních. Mutagenita Studie mutagenity nebyly s epkoritamabem provedeny.

Kancerogenita Studie kancerogenity nebyly s epkoritamabem provedeny. Poškození fertility S epkoritamabem nebyly provedeny studie fertility na zvířatech, ale epkoritamab nezpůsoboval toxikologické změny v reprodukčních orgánech samců ani samic makaka jávského v dávkách až

• 1 mg/kg/týden ve studii intravenózní obecné toxicity, která trvala 5 týdnů. Expozice AUC (průměrná doba přes 7 dnů) při vysokých dávkách byly u makaka jávského podobné jako u pacientů (AUC0-7d), kteří dostávali doporučenou dávku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Trihydrát natrium-acetátu Kyselina octová Sorbitol (E 420) Polysorbát 80 Voda pro injekci

• 6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

• 6.3 Doba použitelnosti Neotevřená injekční lahvička

2 roky Připravený epkoritamab Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C včetně až 12 hodin při pokojové teplotě (20 °C – 25 °C). Z mikrobiologického hlediska je třeba přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C, pokud příprava neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Minimalizujte expozici dennímu světlu. Před podáním ponechte roztok epkoritamabu vyrovnat na pokojovou teplotu. Po uplynutí povolené doby uchovávání nepoužitý roztok epkoritamabu zlikvidujte.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte a převážejte v chladu (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička ze skla třídy I s brombutylovou pryžovou zátkou krytou fluorpolymerem v místě kontaktu a hliníkovým těsněním s plastovým oranžovým odtrhovacím víčkem, která obsahuje 48 mg v 0,8 ml injekčního roztoku.

Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Epkoritamab musí být připraven a podán zdravotnickým pracovníkem ve formě subkutánní injekce. Injekční lahvička epkoritamabu je určena pouze k jednorázovému podání.

Injekční lahvička obsahuje přeplnění, což umožňuje odebrat množství uvedené na štítku. Podání epkoritamabu probíhá v průběhu 28denních cyklů podle plánu dávkování uvedeného v bodě 4.2. Epkoritamab musí být před podáním vizuálně zkontrolován z hlediska přítomnosti částic a změny barvy. Injekční roztok má být bezbarvý až mírně nažloutlý roztok. Nepoužívejte, pokud je roztok jinak zbarvený, zakalený nebo pokud jsou v něm přítomny cizorodé částice. Pokyny k přípravě 48mg plné dávky – ředění není potřeba Přípravek Tepkinly 48 mg v injekční lahvičce je dostupný jako roztok připravený k použití, který není potřeba před podáním ředit. Epkoritamab musí být připraven aseptickou technikou. Filtrace roztoku není nutná.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

• EU/1/23/1759/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. září 2023 Datum posledního prodloužení registrace: 17. července 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské lékové agentury https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO PODMÍNEČNOU REGISTRACI PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky Rentschler Biopharma Inc. 27 Maple Street Milford, MA 01757 USA Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží AbbVie S.r.l. S.R. 148 Pontina, km 52 SNC 04011 Campoverde di Aprilia (LT) ITÁLIE

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v čl. 9 nařízení (ES) č. 507/2006, a proto držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předkládá PSUR každých 6 měsíců.

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

• Další opatření k minimalizaci rizik

Další opatření k minimalizaci významných určených rizik CRS a ICANS zahrnují kartu pacienta určenou pro pacienty léčené epkoritamabem.

Před uvedením epkoritamabu na trh v každém členském státě se držitel rozhodnutí o registraci musí dohodnout s příslušnou národní autoritou na obsahu a formátu karty pacienta, včetně komunikačních médií, způsobů distribuce a dalších aspektů programu.

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) zajistí, aby v každém členském státě, kde je epkoritamab uváděn na trh, měli zdravotničtí pracovníci, kteří budou předepisovat epkoritamab, a pacienti léčení epkoritamabem, přístup ke kartě pacienta / byla jim poskytnuta karta pacienta, v níž jsou obsaženy informace a vysvětlení rizik CRS a ICANS.

Karta pacienta obsahuje následující důležité informace:

• poskytuje informace o známkách / příznacích CRS a ICANS

• upozorňuje pacienty, aby ihned kontaktovali zdravotnického pracovníka / lékařskou pohotovost, pokud pozorují jakékoli známky nebo příznaky CRS a ICANS

• varovná zpráva pro zdravotnické pracovníky, kteří budou kdykoli ošetřovat pacienty (i v případě nutnosti akutního ošetření), že pacient užívá epkoritamab

• kontaktní údaje lékaře předepisujícího epkoritamab.

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PROPODMÍNEČNOU REGISTRACI PŘÍPRAVKU

Tato registrace byla schválena postupem tzv. podmínečného schválení, a proto podle čl. 14 a nařízení (ES) č. 726/2004 držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu následující opatření:

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Tepkinly 4 mg/0,8 ml injekční roztok epkoritamab

Jedna injekční lahvička obsahuje 4 mg epkoritamabu v 0,8 ml v koncentraci 5 mg/ml.

Pomocné látky: trihydrát natrium-acetátu, kyselina octová, sorbitol (E 420), polysorbát 80, voda pro injekci. Další informace viz příbalová informace.

Injekční roztok

• 4 mg/0,8 ml

• 1 injekční lahvička

Subkutánní podání Pouze k jednorázovému použití.

• V případě dávek 0,16 mg a 0,8 mg před subkutánním použitím nařeďte. Dávku 3 mg není nutné ředit. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Otevřete zde

Další informace o přípravku Tepkinly naleznete na www.tepkinly.eu nebo naskenujte tento kód. Zde bude uveden QR kód

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte a převážejte v chladu. Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo

• EU/1/23/1759/001

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Tepkinly 4 mg/0,8 ml injekce epkoritamab s.c.

EXP

Lot

0,8 ml

AbbVie (logo)

Tepkinly 48 mg injekční roztok epkoritamab

Jedna injekční lahvička obsahuje 48 mg epkoritamabu v 0,8 ml v koncentraci 60 mg/ml.

Pomocné látky: trihydrát natrium-acetátu, kyselina octová, sorbitol (E 420), polysorbát 80, voda pro injekci. Další informace viz příbalová informace.

Injekční roztok

• 1 injekční lahvička

Subkutánní podání Pouze k jednorázovému použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Otevřete zde Další informace o přípravku Tepkinly naleznete na www.tepkinly.eu nebo naskenujte tento kód. Zde bude uveden QR kód

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte a převážejte v chladu. Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo

• EU/1/23/1759/002

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Tepkinly 48 mg injekce epkoritamab s.c.

EXP

Lot

0,8 ml

AbbVie (logo)

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Tepkinly 4 mg/0,8 ml injekční roztok epkoritamab

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

• Lékař Vám vystaví kartu pacienta. Pečlivě si ji přečtěte a dodržujte pokyny v ní uvedené. Mějte tuto kartu pacienta stále u sebe.

• Kartu pacienta vždy ukažte lékaři nebo zdravotní sestře, když je navštívíte nebo když půjdete do nemocnice.

• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Tepkinly a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tepkinly používat
3. Jak bude přípravek Tepkinly podáván
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Tepkinly uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Tepkinly a k čemu se používá

Co je přípravek Tepkinly

Přípravek Tepkinly je protinádorový lék obsahující léčivou látku epkoritamab. Přípravek Tepkinly se používá samostatně (monoterapie) k léčbě dospělých pacientů, kteří mají maligní (zhoubný) nádor krve s názvem difuzní velkobuněčný B-lymfom (anglická zkratka je DLBCL) nebo folikulární lymfom (FL), pokud se onemocnění vrátilo nebo neodpovídalo na předchozí léčbu po alespoň dvou předchozích terapiích.

Jak přípravek Tepkinly funguje

Epkoritamab je speciálně navržený tak, aby pomáhal Vašemu vlastnímu imunitnímu systému napadat nádorové (lymfomové) buňky. Epkoritamab působí tak, že se připojí k imunitním buňkám Vašeho těla a k nádorovým buňkám a spojí je, takže Váš imunitní systém může nádorové buňky zničit.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tepkinly používat

Nepoužívejte přípravek Tepkinly

Jestliže jste alergický(á) na epkoritamab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Pokud si nejste jistý(á), poraďte se před podáním přípravku Tepkinly se svým lékařem nebo zdravotní sestrou.

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku Tepkinly se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, jestliže:

• nyní máte nebo jste v minulosti měl(a) problémy s nervovým systémem – např. epileptické záchvaty
• máte infekci
• máte dostat vakcínu nebo víte, že ji možná budete v blízké budoucnosti potřebovat.

Pokud pro Vás některé z výše uvedených platí (nebo si nejste jistý(á)), poraďte se před podáním přípravku Tepkinly se svým lékařem nebo zdravotní sestrou.

Lékař nebo zdravotní sestra Vám před zahájením léčby epkoritamabem a v jejím průběhu provedou krevní testy, aby zkontrolovali hladiny protilátek, které mohou poukazovat na riziko infekce a nutnost cílené léčby.

Ihned informujte svého lékaře, pokud se u Vás během léčby přípravkem Tepkinly nebo po ní objeví příznaky některého z nežádoucích účinků uvedených níže. Může být nutná další lékařská péče.

• Syndrom z uvolnění cytokinů – život ohrožující stav spojený s léky, které stimulují T-lymfocyty, způsobující horečku, zvracení, obtíže s dýcháním / dušnost, zimnici, zrychlený srdeční tep, bolest hlavy a závrať nebo točení hlavy.

• Před každou injekcí pod kůži Vám budou podány léky, které pomáhají snižovat

možné účinky syndromu z uvolnění cytokinů.

• Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH) – vzácný stav, při němž imunitní systém vytváří příliš mnoho jinak normálních buněk bojujících s infekcí, které se nazývají histiocyty a lymfocyty. To může vést ke zvětšení jater a/nebo sleziny, srdečním problémům a ledvinovým abnormalitám. Příznaky mohou zahrnovat horečku, kožní vyrážku, zvětšené mízní uzliny, problémy s dýcháním a snadnou tvorbu modřin. Informujte okamžitě svého lékaře, jestliže máte současně tyto příznaky.
• ICANS (syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami) příznaky mohou zahrnovat problémy s používáním jazyka (včetně mluvení, porozumění, psaní a čtení), ospalost, zmatenost/dezorientaci, svalovou slabost, epileptické záchvaty, otok části mozku a ztrátu paměti.
• Infekce – mohou se u Vás objevit známky infekce, např. horečka 38 C a více, zimnice, kašel nebo bolest při močení, které se mohou lišit v závislosti na místě infekce.
• Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) – příznaky tohoto závažného onemocnění mozku, které může vést k úmrtí, mohou zahrnovat rozmazané vidění, ztrátu zraku nebo dvojité vidění, potíže s mluvením, slabost nebo neobratnost horní nebo dolní končetiny, změnu způsobu chůze nebo problémy s rovnováhou, změny osobnosti, změny myšlení, paměti a orientace vedoucí ke zmatenosti. Tyto příznaky se mohou objevit několik měsíců po ukončení léčby a obvykle je jejich vývoj pomalý a postupný v průběhu týdnů či měsíců. Je důležité, aby o těchto příznacích věděli Vaši příbuzní nebo pečovatelé, protože si mohou všimnout příznaků, kterých si nejste vědom(a).
• Syndrom nádorového rozpadu – u některých osob může být zaznamenána neobvyklá hladina některých solí v krvi – způsobená rychlým rozpadem nádorových buněk během léčby. Tento stav se nazývá syndrom nádorového rozpadu.

• Lékař nebo zdravotní sestra Vám provedou vyšetření krve, aby tento stav vyhodnotili. Před každou injekcí pod kůži byste měl(a) být dobře hydratován(a) a mohou Vám být podány další léky, které mohou pomoci snížit vysokou hladinu kyseliny močové a zmírnit možné účinky syndromu nádorového rozpadu.

• Vzplanutí nádoru – jak je nádor ničen, může reagovat a zdánlivě se zhoršovat – tato situace se nazývá „reakce vzplanutí nádoru“.

Děti a dospívající

Přípravek Tepkinly se nedoporučuje u dětí a dospívajících do 18 let, protože o použití v této věkové skupině nejsou žádné informace.

Další léčivé přípravky a přípravek Tepkinly

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To zahrnuje i léky získané bez lékařského předpisu a rostlinné přípravky.

Těhotenství

Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat. Nepoužívejte přípravek Tepkinly během těhotenství, protože může mít vliv na Vaše nenarozené dítě. Lékař Vás může před zahájením léčby požádat o podstoupení těhotenského testu.

Antikoncepce

Jste-li žena, která může otěhotnět, musíte během používání přípravku Tepkinly a alespoň 4 měsíce po jeho poslední dávce používat účinnou antikoncepci, abyste se vyhnula otěhotnění. Jestliže během této doby otěhotníte, musíte ihned informovat svého lékaře.

Poraďte se se svým lékařem nebo zdravotní sestrou o vhodných metodách antikoncepce. Kojení

Během léčby přípravkem Tepkinly a po dobu 4 měsíců po poslední dávce nesmíte kojit. Není známo, zda přípravek Tepkinly přechází do mateřského mléka a zda by mohl mít vliv na Vaše dítě.

Plodnost Účinek přípravku Tepkinly na mužskou a ženskou plodnost není znám. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Vzhledem k možným příznakům ICANS musíte být při řízení, jízdě na kole nebo obsluze těžkých či potenciálně nebezpečných strojů opatrný(á). Máte-li v současné době dané příznaky, vyhněte se těmto činnostem a kontaktujte svého lékaře, zdravotní sestru nebo lékárníka. Více informací o nežádoucích účincích viz bod 4.

Přípravek Tepkinly obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Přípravek Tepkinly obsahuje sorbitol

Tento léčivý přípravek obsahuje 28,8 mg sorbitolu v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 27,33 mg/ml.

Přípravek Tepkinly obsahuje polysorbát

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,42 mg polysorbátu 80 v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 0,4 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoli alergie.

3. Jak bude přípravek Tepkinly podáván

Lékař se zkušenostmi v léčbě nádorových onemocnění se postará o Vaši léčbu. Dodržujte plán léčby, který Vám vysvětlí lékař.

Přípravek Tepkinly Vám bude podán lékařem nebo zdravotní sestrou jako injekce pod kůži. Přípravek Tepkinly Vám bude podáván v cyklech po 28 dnech podle plánu dávkování, který Vám poskytne lékař.

Přípravek Tepkinly Vám bude podán podle následujícího plánu:

Před podáním přípravku Tepkinly Vám mohou být podány další přípravky. To slouží k prevenci reakcí, jako jsou syndrom z uvolnění cytokinů a horečka, v cyklu 1 (a případně v budoucích cyklech). Tyto přípravky mohou zahrnovat:

• kortikosteroidy – např. dexamethason, prednisolon nebo odpovídající lék
• antihistaminikum – např. difenhydramin
• paracetamol.

Během prvního měsíce (cyklus 1), kdy Vám bude podáván přípravek Tepkinly:

• je důležité dbát na správnou hydrataci. Z tohoto důvodu Vám lékař může doporučit, abyste den před a den po podání přípravku Tepkinly pil(a) hodně vody. V den, kdy Vám bude podán přípravek Tepkinly, Vám může lékař podat tekutiny prostřednictvím jehly zavedené do žíly (intravenózně).
• Pokud užíváte léky k léčbě vysokého krevního tlaku, může Vás lékař požádat, abyste je po dobu podávání přípravku Tepkinly na krátkou dobu přestal(a) užívat.

Pokud máte difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) První plná dávka (48 mg) přípravku Tepkinly Vám bude podána 15. den cyklu 1.

Pokud máte folikulární lymfom (FL) První plná dávka (48 mg) přípravku Tepkinly Vám bude podána 22. den cyklu 1.

Lékař bude sledovat průběh Vaší léčby. Přípravek Tepkinly Vám bude podáván tak dlouho, dokud si lékař bude myslet, že Vám léčba prospívá.

Pokud se u Vás objeví určité nežádoucí účinky, může lékař odložit nebo úplně ukončit Vaši léčbu přípravkem Tepkinly.

Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek Tepkinly Jestliže jste zapomněl(a) na Vaši schůzku s lékařem nebo jste ji zmeškal(a), ihned si domluvte jinou. Aby byla léčba plně účinná, je důležité, abyste nevynechal(a) žádnou dávku.

Jestliže jste přestal(a) používat přípravek Tepkinly Nepřerušujte léčbu přípravkem Tepkinly, dokud tuto skutečnost neproberete se svým lékařem. Důvodem je, že přerušení léčby může vést ke zhoršení Vašeho stavu.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Závažné nežádoucí účinky

Ihned informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte jakékoli příznaky následujících závažných nežádoucích účinků. Může se u Vás objevit jen jeden nebo některé z těchto příznaků.

Syndrom z uvolnění cytokinů (velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob) Příznaky mohou zahrnovat:

• horečku
• zvracení
• závrať nebo točení hlavy
• zimnici
• rychlý srdeční tep
• potíže s dýcháním / dušnost
• bolest hlavy

Syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami (ICANS) (časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob)

• Působí na Váš nervový systém. Příznaky, které se mohou objevit dny nebo týdny po podání injekce, mohou být zpočátku mírné. Některé z těchto příznaků mohou být známkami závažné imunitní reakce s názvem „syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami“ (ICANS). Příznaky mohou zahrnovat:

• problémy s mluvením nebo psaním
• ospalost
• zmatenost/dezorientace
• svalová slabost
• epileptické záchvaty
• ztráta paměti

Syndrom nádorového rozpadu (časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob) Příznaky mohou zahrnovat:

• horečku
• zimnici
• zvracení
• zmatenost
• dušnost
• epileptické záchvaty
• nepravidelný srdeční tep
• tmavou nebo zakalenou moč
• neobvyklou únavu
• bolest svalů nebo kloubů

Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH) (méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob)

• stav, při němž imunitní systém vytváří příliš mnoho jinak normálních buněk bojujících s infekcí,

které se nazývají histiocyty a lymfocyty Příznaky mohou zahrnovat:

• horečku
• vyrážku
• otok mízních uzlin
• problémy s dýcháním
• snadnou tvorbu modřin

Další nežádoucí účinky

Pokud zaznamenáte některý z následujících nežádoucích účinků nebo pokud se zhorší, informujte ihned svého lékaře nebo zdravotní sestru:

Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob:

• virová infekce
• pneumonie (infekce plic)
• infekce horních cest dýchacích (infekce dýchacích cest)
• snížení pocitu hladu
• bolest kostí, kloubů, vazů a svalů
• bolest v oblasti břicha
• bolest hlavy
• pocit na zvracení
• průjem
• vyrážka
• únava
• reakce v místě vpichu injekce
• horečka
• otoky

Prokázané v krevních testech

• nízké hladiny některého druhu bílých krvinek, které bojují proti infekci (neutropenie)
• nízké hladiny červených krvinek, které mohou způsobovat únavu, bledou kůži a dušnost (anemie)
• nízké hladiny krevních destiček, které mohou vést ke krvácení a výskytu modřin (trombocytopenie)
• pokles počtu bílých krvinek nazývaných lymfocyty, který může ovlivnit schopnost těla bojovat s infekcemi (lymfocytopenie)
• nízké hladiny imunoglobulinů, které mohou vést k infekcím

Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob:

• horečka způsobená infekcí při nízkých hladinách bílých krvinek (febrilní neutropenie)
• citlivé zduřelé mízní uzliny, bolest na hrudi, kašel nebo potíže s dýcháním, bolest v místě nádoru (vzplanutí nádoru)
• plísňové infekce (způsobené choroboplodnými zárodky hub)
• kožní infekce
• život ohrožující reakce těla na infekci (sepse)
• rychlý rozpad nádorových buněk, který vede k chemickým změnám v krvi a poškození orgánů, včetně ledvin, srdce a jater (syndrom nádorového rozpadu)
• nepravidelný srdeční tep
• tekutina kolem plic, která může zhoršovat dýchání (pleurální výpotek)
• zvracení
• svědění (pruritus)

Prokázané v krevních testech

• nízké hladiny fosfátů, draslíku, hořčíku nebo sodíku v krvi
• zvýšená hladina kreatininu v krvi, produkt rozkladu ze svalové tkáně
• zvýšená hladina jaterních bílkovin v krvi, která může ukazovat na problémy s játry

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního

systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Tepkinly uchovávat

Přípravek Tepkinly bude uchovávat lékař, zdravotní sestra nebo lékárník v nemocnici nebo na klinice. Jak správně uchovávat přípravek Tepkinly

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku injekční lahvičky a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

• Uchovávejte a převážejte v chladu (2 °C – 8 °C).

• Chraňte před mrazem.

• Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

• Přípravek Tepkinly 4 mg/0,8 ml je roztok, který může být před použitím naředěn.

• V případě dávek 0,16 mg a 0,8 mg před subkutánním podáním nařeďte.

• Dávku 3 mg není nutné ředit.

• Není-li použit okamžitě, může být připravený roztok uchováván až 24 hodin od doby přípravy při teplotě 2 °C až 8 °C.

• Během těchto 24 hodin lze připravený roztok epkoritamabu uchovávat až 12 hodin od zahájení přípravy dávky až do podání při pokojové teplotě (20 °C – 25 °C).

• Před použitím nechte roztok ohřát na pokojovou teplotu.

Lékař, zdravotní sestra nebo lékárník zlikvidují veškerý nepoužitý léčivý přípravek v souladu s místními požadavky. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Tepkinly obsahuje

• Léčivou látkou je epkoritamab. Jedna 0,8ml injekční lahvička obsahuje 4 mg epkoritamabu o koncentraci 5 mg/ml.
• Dalšími pomocnými látkami jsou trihydrát natrium-acetátu, kyselina octová, sorbitol (E 420), polysorbát 80, voda pro injekci (viz bod 2 „Přípravek Tepkinly obsahuje sodík“, „Přípravek Tepkinly obsahuje sorbitol“ a „Přípravek Tepkinly obsahuje polysorbát 80“).

Jak přípravek Tepkinly vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Tepkinly je injekční roztok. Je to bezbarvý až mírně nažloutlý roztok dostupný ve skleněné injekční lahvičce.

Krabička obsahuje 1 injekční lahvičku. Držitel rozhodnutí o registraci AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo Výrobce AbbVie S.r.l. S.R. 148 Pontina, km 52 SNC 04011 Campoverde di Aprilia (LT) Itálie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien AbbVie SA Tél/Tel: +32 10 477811

Lietuva AbbVie UAB Tel: +370 5 205 3023

България АбВи ЕООД Тел: +359 2 90 30 430

Česká republika AbbVie s.r.o. Tel: +420 233 098 111

Luxembourg/Luxemburg AbbVie SA Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 10 477811

Magyarország AbbVie Kft. Tel: +36 1 455 8600

Danmark AbbVie A/S Tlf: +45 72 30-20-28

Malta V.J.Salomone Pharma Limited Tel: +356 21220174

Deutschland AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel: +49 (0) 611 / 1720-0

Eesti AbbVie OÜ Tel: +372 623 1011

Ελλάδα AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: +30 214 4165 555

España

AbbVie Spain, S.L.U. Tel: +34 91 384 09 10

France AbbVie Tél: +33 (0) 1 45 60 13 00

Hrvatska AbbVie d.o.o. Tel: +385 (0)1 5625 501

Nederland AbbVie B.V. Tel: +31 (0)88 322 2843

Norge AbbVie AS Tlf: +47 67 81 80 00

Österreich AbbVie GmbH Tel: +43 1 20589-0

Polska AbbVie Sp. z o.o. Tel: +48 22 372 78 00

Portugal AbbVie, Lda. Tel: +351 (0)21 1908400

România AbbVie S.R.L. Tel: +40 21 529 30 35

Ireland AbbVie Limited

• Tel: +353 (0)1 4287900

Slovenija AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (1)32 08 060

Ísland Vistor

• Tel: +354 535 7000

Italia AbbVie S.r.l. Tel: +39 06 928921

Slovenská republika AbbVie s.r.o. Tel: +421 2 5050 0777

Suomi/Finland AbbVie Oy Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200

Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: +357 22 34 74 40

Latvija AbbVie SIA

• Tel: +371 67605000

Sverige AbbVie AB Tel: +46 (0)8 684 44 600

Tato příbalová informace byla naposledy revidována v

Tomuto léčivému přípravku bylo uděleno tzv. podmínečné schválení. Znamená to, že informace o tomto přípravku budou přibývat. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována.

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Poslední schválená příbalová informace a karta pacienta k tomuto přípravku jsou také k dispozici po naskenování QR kódu, který je uveden v této příbalové informaci a na krabičce, pomocí chytrého telefonu/zařízení. Stejné informace jsou také k dispozici na následující webové stránce: www.tepkinly.eu.

Zde bude uveden QR kód Chcete-li si tuto příbalovou informaci poslechnout, nebo chcete-li si vyžádat její kopii v <Braillově písmu>, <velkým tiskem> nebo <ve formě audionahrávky>, kontaktujte prosím místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci. Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.

• Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Před přípravou epkoritamabu je třeba si pozorně přečíst celý tento bod. Některé dávky (přípravnou (0,16 mg) a přechodnou (0,8 mg) dávku) epkoritamabu je nutné před podáním naředit. Je třeba dodržovat všechny níže uvedené pokyny, protože nesprávná příprava může vést k podání nesprávné dávky. Epkoritamab lze ředit dvěma různými metodami, a to buď metodou injekční lahvičky, nebo metodou injekční stříkačky.

Epkoritamab se připravuje a podává jako subkutánní injekce. Injekční lahvička epkoritamabu je určena pouze k jednorázovému podání.

Injekční lahvička obsahuje přeplnění, což umožňuje odebrat množství uvedené na štítku. Epkoritamab musí naředit a podat zdravotnický pracovník pomocí aseptické techniky. Filtrace naředěného roztoku není nutná. Epkoritamab se musí před podáním vizuálně zkontrolovat z hlediska přítomnosti částic a změny barvy. Injekční roztok má být bezbarvý až mírně nažloutlý roztok. Nepoužívejte, pokud je roztok jinak zbarvený, zakalený nebo pokud jsou v něm přítomny cizorodé částice.

Příprava naředěného epkoritamabu metodou prázdné sterilní injekční lahvičky Pokyny k přípravě 0,16mg přípravné dávky – jsou nutná 2 ředění – metoda prázdné sterilní injekční lahvičky Při každém kroku přenosu použijte stříkačku, injekční lahvičku a jehlu vhodné velikosti.

• 1. Připravte injekční lahvičku přípravku Tepkinly

• a) Vyjměte jednu injekční lahvičku přípravku Tepkinly 4 mg/0,8 ml se světle modrým víčkem z chladničky.

• b) Nechte injekční lahvičku ohřát na pokojovou teplotu po dobu ne delší než 1 hodinu.

• c) Opatrným krouživým pohybem zamíchejte injekční lahvičku přípravku Tepkinly.

Injekční lahvičku NEPROMÍCHÁVEJTE RYCHLÝM KROUŽIVÝM POHYBEM ani ji prudce NEPROTŘEPÁVEJTE.

• 2. Proveďte první ředění

• a) Označte prázdnou injekční lahvičku příslušné velikosti jako „ředění A“.

• b) Přeneste 0,8 ml přípravku Tepkinly do injekční lahvičky ředění A.

• c) Přeneste 4,2 ml sterilního roztoku 0,9% chloridu sodného (9 mg/ml) do injekční lahvičky ředění A. Úvodní naředěný roztok obsahuje 0,8 mg/ml epkoritamabu.

• d) Opatrným krouživým pohybem míchejte injekční lahvičku označenou jako ředění A po dobu 30–45 sekund.

• 3. Proveďte druhé ředění

• a) Označte prázdnou injekční lahvičku příslušné velikosti jako „ředění B“.

• b) Přeneste 2 ml roztoku z injekční lahvičky ředění A do injekční lahvičky ředění B. Nyní už injekční lahvička ředění A není potřeba a má být zlikvidována.

• c) Přeneste 8 ml sterilního roztoku 0,9% chloridu sodného (9 mg/ml) do injekční lahvičky ředění B, aby tak bylo dosaženo finální koncentrace 0,16 mg/ml.

• d) Opatrným krouživým pohybem míchejte injekční lahvičku označenou jako ředění B po dobu 30–45 sekund.

• 4. Odeberte dávku Odeberte 1 ml naředěného epkoritamabu z injekční lahvičky ředění B do stříkačky. Nyní už injekční lahvička ředění B není potřeba a má být zlikvidována.
• 5. Označte stříkačku Označte stříkačku názvem přípravku, silou dávky (0,16 mg), datem a časem.
• 6. Zlikvidujte injekční lahvičku a veškerou nepoužitou část přípravku Tepkinly v souladu s místními požadavky.

Pokyny k přípravě 0,8mg přechodné dávky – je nutné 1 ředění – metoda prázdné sterilní injekční lahvičky Při každém kroku přenosu použijte stříkačku, injekční lahvičku a jehlu vhodné velikosti.

• 1. Připravte injekční lahvičku přípravku Tepkinly

• a) Vyjměte jednu injekční lahvičku přípravku Tepkinly 4 mg/0,8 ml se světle modrým víčkem z chladničky.

• b) Nechte injekční lahvičku ohřát na pokojovou teplotu po dobu ne delší než 1 hodinu.

• c) Opatrným krouživým pohybem zamíchejte injekční lahvičku přípravku Tepkinly.

Injekční lahvičku NEPROMÍCHÁVEJTE RYCHLÝM KROUŽIVÝM POHYBEM ani ji prudce NEPROTŘEPÁVEJTE.

• 2. Proveďte ředění

• a) Označte prázdnou injekční lahvičku příslušné velikosti jako „ředění A“.

• b) Přeneste 0,8 ml přípravku Tepkinly do injekční lahvičky ředění A.

• c) Přeneste 4,2 ml sterilního roztoku 0,9% chloridu sodného (9 mg/ml) do injekční lahvičky ředění A, aby tak bylo dosaženo finální koncentrace 0,8 mg/ml.

• d) Opatrným krouživým pohybem míchejte injekční lahvičku označenou jako ředění A po dobu 30–45 sekund.

• 3. Odeberte dávku Odeberte 1 ml naředěného epkoritamabu z injekční lahvičky ředění A do stříkačky. Nyní už injekční lahvička ředění A není potřeba a má být zlikvidována.
• 4. Označte stříkačku Označte stříkačku názvem přípravku, silou dávky (0,8 mg), datem a časem.
• 5. Zlikvidujte injekční lahvičku a veškerou nepoužitou část přípravku Tepkinly v souladu s místními požadavky. Příprava naředěného epkoritamabu metodou sterilní injekční stříkačky

Pokyny k přípravě 0,16mg přípravné dávky – jsou nutná 2 ředění – metoda sterilní injekční stříkačky Při každém kroku přenosu použijte stříkačku a jehlu vhodné velikosti.

• 1. Připravte si injekční lahvičku přípravku Tepkinly

• a) Vyjměte jednu injekční lahvičku přípravku Tepkinly 4 mg/0,8 ml se světle modrým víčkem z chladničky.

• b) Nechte injekční lahvičku vyrovnat na pokojovou teplotu maximálně po dobu 1 hodiny.

• c) Opatrným krouživým pohybem zamíchejte injekční lahvičku s přípravkem Tepkinly.

Injekční lahvičku NEPROMÍCHÁVEJTE RYCHLÝM KROUŽIVÝM POHYBEM ani ji prudce NEPROTŘEPÁVEJTE.

• 2. Proveďte první ředění

• a) Označte injekční stříkačku příslušné velikosti jako „ředění A“.

• b) Natáhněte 4,2 ml sterilního roztoku 0,9% chloridu sodného (9 mg/ml) do injekční stříkačky ředění A. Do stříkačky naberte přibližně 0,2 ml vzduchu.

• c) Do nové injekční stříkačky označené jako „stříkačka 1“ natáhněte 0,8 ml epkoritamabu.

• d) Propojte obě stříkačky a vstříkněte 0,8 ml epkoritamabu do injekční stříkačky ředění A. Úvodní naředěný roztok obsahuje 0,8 mg/ml epkoritamabu.

• e) Opatrně promíchejte tak, že propojené injekční stříkačky pětkrát obrátíte o 180°.

• f) Injekční stříkačky rozpojte a stříkačku 1 zlikvidujte.

• 3. Proveďte druhé ředění

• a) Označte injekční stříkačku příslušné velikosti jako „ředění B“.

• b) Natáhněte 8 ml sterilního roztoku 0,9% chloridu sodného (9 mg/ml) do injekční stříkačky ředění B. Do stříkačky naberte přibližně 0,2 ml vzduchu.

• c) Označte další injekční stříkačku příslušné velikosti jako „stříkačka 2“.

• d) Připojte stříkačku 2 ke stříkačce ředění A a přeneste 2 ml roztoku do stříkačky 2. Injekční stříkačka ředění A již není potřeba a má být zlikvidována.

• e) Připojte stříkačku 2 ke stříkačce ředění B a vstříkněte 2 ml roztoku do injekční stříkačky ředění B, aby bylo dosaženo finální koncentrace 0,16 mg/ml.

• f) Opatrně promíchejte tak, že propojené injekční stříkačky pětkrát obrátíte o 180°.

• g) Injekční stříkačky rozpojte a stříkačku 2 zlikvidujte.

• 4. Odeberte dávku Připojte k injekční stříkačce ředění B novou stříkačku a přeneste 1 ml naředěného epkoritamabu do nové stříkačky. Nyní už injekční stříkačka ředění B není potřeba a má být zlikvidována.
• 5. Označte stříkačku

Označte stříkačku názvem přípravku, silou dávky (0,16 mg), datem a časem.

• 6. Zlikvidujte injekční lahvičku a veškerou nepoužitou část přípravku Tepkinly v souladu s místními požadavky.

Pokyny k přípravě 0,8mg přechodné dávky – je nutné 1 ředění – metoda sterilní injekční stříkačky Při každém kroku přenosu použijte stříkačku a jehlu vhodné velikosti.

• 1. Připravte si injekční lahvičku přípravku Tepkinly a) Vyjměte jednu injekční lahvičku přípravku Tepkinly 4 mg/0,8 ml se světle modrým

víčkem z chladničky. b) Nechte injekční lahvičku vyrovnat na pokojovou teplotu maximálně po dobu 1 hodiny. c) Opatrným krouživým pohybem zamíchejte injekční lahvičku přípravku Tepkinly. Injekční lahvičku NEPROMÍCHÁVEJTE RYCHLÝM KROUŽIVÝM POHYBEM ani ji prudce NEPROTŘEPÁVEJTE.

• 2. Proveďte ředění

• a) Označte injekční stříkačku příslušné velikosti jako „ředění A“.

• b) Natáhněte 4,2 ml sterilního roztoku 0,9% chloridu sodného (9 mg/ml) do injekční stříkačky ředění A. Do stříkačky naberte přibližně 0,2 ml vzduchu.

• c) Do nové injekční stříkačky označené jako „stříkačka 1“ natáhněte 0,8 ml epkoritamabu.

• d) Propojte obě stříkačky a vstříkněte 0,8 ml epkoritamabu do injekční stříkačky ředění A, aby bylo dosaženo finální koncentrace 0,8 mg/ml.

• e) Opatrně promíchejte tak, že propojené injekční stříkačky pětkrát obrátíte o 180°.

• f) Injekční stříkačky rozpojte a stříkačku 1 zlikvidujte.

• 3. Odeberte dávku Připojte k injekční stříkačce ředění A novou stříkačku a přeneste 1 ml naředěného epkoritamabu do nové stříkačky. Nyní už injekční stříkačka ředění A není potřeba a má být zlikvidována.
• 4. Označte stříkačku Označte stříkačku názvem přípravku, silou dávky (0,8 mg), datem a časem.
• 5. Zlikvidujte injekční lahvičku a veškerou nepoužitou část přípravku Tepkinly v souladu s místními požadavky.

Příprava 3mg dávky epkoritamabu Pokyny k přípravě 3mg druhé přechodné dávky (Není nutné žádné ředění)

• 3mg dávka epkoritamabu je vyžadována pouze u pacientů s FL.

• 1. Připravte injekční lahvičku přípravku Tepkinly

• a) Vyjměte jednu injekční lahvičku přípravku Tepkinly 4 mg/0,8 ml se světle modrým víčkem z chladničky.

• b) Nechte injekční lahvičku ohřát na pokojovou teplotu po dobu ne delší než 1 hodinu.

• c) Opatrným krouživým pohybem zamíchejte injekční lahvičku přípravku Tepkinly.

Injekční lahvičku NEPROMÍCHÁVEJTE RYCHLÝM KROUŽIVÝM POHYBEM ani ji prudce NEPROTŘEPÁVEJTE.

• 2. Odeberte dávku Odeberte 0,6 ml epkoritamabu do stříkačky.
• 3. Označte stříkačku Označte stříkačku názvem přípravku, silou dávky (3 mg), datem a časem.
• 4. Zlikvidujte injekční lahvičku a veškerou nepoužitou část přípravku Tepkinly v souladu s místními požadavky.

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Příbalová informace: informace pro pacienta Tepkinly 48 mg injekční roztok epkoritamab

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

• Lékař Vám vystaví kartu pacienta. Pečlivě si ji přečtěte a dodržujte pokyny v ní uvedené. Mějte tuto kartu pacienta stále u sebe.

• Kartu pacienta vždy ukažte lékaři nebo zdravotní sestře, když je navštívíte nebo když půjdete do nemocnice.

• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Tepkinly a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tepkinly používat

3. Jak bude přípravek Tepkinly podáván

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Tepkinly uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Tepkinly a k čemu se používá

Co je přípravek Tepkinly

Přípravek Tepkinly je protinádorový lék obsahující léčivou látku epkoritamab. Přípravek Tepkinly se používá samostatně (monoterapie) k léčbě dospělých pacientů, kteří mají maligní (zhoubný) nádor krve s názvem difuzní velkobuněčný B-lymfom (anglická zkratka je DLBCL) nebo folikulární lymfom (FL), pokud se onemocnění vrátilo nebo neodpovídalo na předchozí léčbu po alespoň dvou předchozích terapiích.

Jak přípravek Tepkinly funguje

Epkoritamab je speciálně navržený tak, aby pomáhal Vašemu vlastnímu imunitnímu systému napadat nádorové (lymfomové) buňky. Epkoritamab působí tak, že se připojí k imunitním buňkám Vašeho těla a k nádorovým buňkám a spojí je, takže Váš imunitní systém může nádorové buňky zničit.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tepkinly používat

Nepoužívejte přípravek Tepkinly

Jestliže jste alergický(á) na epkoritamab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Pokud si nejste jistý(á), poraďte se před podáním přípravku Tepkinly se svým lékařem nebo zdravotní sestrou.

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku Tepkinly se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, jestliže:

• nyní máte nebo jste v minulosti měl(a) problémy s nervovým systémem – např. epileptické

záchvaty • máte infekci

• máte dostat vakcínu nebo víte, že ji možná budete v blízké budoucnosti potřebovat.

Pokud pro Vás některé z výše uvedených platí (nebo si nejste jistý(á)), poraďte se před podáním přípravku Tepkinly se svým lékařem nebo zdravotní sestrou.

Lékař nebo zdravotní sestra Vám před zahájením léčby epkoritamabem a v jejím průběhu provedou krevní testy, aby zkontrolovali hladiny protilátek, které mohou poukazovat na riziko infekce a nutnost cílené léčby.

Ihned informujte svého lékaře, pokud se u Vás během léčby přípravkem Tepkinly nebo po ní objeví příznaky některého z nežádoucích účinků uvedených níže. Může být nutná další lékařská péče.

• Syndrom z uvolnění cytokinů – život ohrožující stav spojený s léky, které stimulují T-lymfocyty, způsobující horečku, zvracení, obtíže s dýcháním / dušnost, zimnici, zrychlený srdeční tep, bolest hlavy a závrať nebo točení hlavy.

• Před každou injekcí pod kůži Vám budou podány léky, které pomáhají snižovat

možné účinky syndromu z uvolnění cytokinů.

• Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH) – vzácný stav, při němž imunitní systém vytváří příliš mnoho jinak normálních buněk bojujících s infekcí, které se nazývají histiocyty a lymfocyty. To může vést ke zvětšení jater a/nebo sleziny, srdečním problémům a ledvinovým abnormalitám. Příznaky mohou zahrnovat horečku, kožní vyrážku, zvětšené mízní uzliny, problémy s dýcháním a snadnou tvorbu modřin. Informujte okamžitě svého lékaře, jestliže máte současně tyto příznaky.
• ICANS (syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami) příznaky mohou zahrnovat problémy s používáním jazyka (včetně mluvení, porozumění, psaní a čtení), ospalost, zmatenost/dezorientaci, svalovou slabost, epileptické záchvaty, otok části mozku a ztrátu paměti.
• Infekce – mohou se u Vás objevit známky infekce, např. horečka 38 C a více, zimnice,

kašel nebo bolest při močení, které se mohou lišit v závislosti na místě infekce. • Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) – příznaky tohoto závažného onemocnění mozku, které může vést k úmrtí, mohou zahrnovat rozmazané vidění, ztrátu zraku nebo dvojité vidění, potíže s mluvením, slabost nebo neobratnost horní nebo dolní končetiny, změnu způsobu chůze nebo problémy s rovnováhou, změny osobnosti, změny myšlení, paměti a orientace vedoucí ke zmatenosti. Tyto příznaky se mohou objevit několik měsíců po ukončení léčby a obvykle je jejich vývoj pomalý a postupný v průběhu týdnů či měsíců. Je důležité, aby o těchto příznacích věděli Vaši příbuzní nebo pečovatelé, protože si mohou všimnout příznaků, kterých si nejste vědom(a).

• Syndrom nádorového rozpadu – u některých osob může být zaznamenána neobvyklá hladina některých solí v krvi – způsobená rychlým rozpadem nádorových buněk během léčby. Tento stav se nazývá syndrom nádorového rozpadu.

• Lékař nebo zdravotní sestra Vám provedou vyšetření krve, aby tento stav vyhodnotili. Před každou injekcí pod kůži byste měl(a) být dobře hydratován(a) a mohou Vám být podány další léky, které mohou pomoci snížit vysokou hladinu kyseliny močové a zmírnit možné účinky syndromu nádorového rozpadu.

• Vzplanutí nádoru – jak je nádor ničen, může reagovat a zdánlivě se zhoršovat – tato situace se nazývá „reakce vzplanutí nádoru“.

Děti a dospívající

Přípravek Tepkinly se nedoporučuje u dětí a dospívajících do 18 let, protože o použití v této věkové skupině nejsou žádné informace.

Další léčivé přípravky a přípravek Tepkinly

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To zahrnuje i léky získané bez lékařského předpisu a rostlinné přípravky.

Těhotenství

Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat. Nepoužívejte přípravek Tepkinly během těhotenství, protože může mít vliv na Vaše nenarozené dítě. Lékař Vás může před zahájením léčby požádat o podstoupení těhotenského testu.

Antikoncepce

Jste-li žena, která může otěhotnět, musíte během používání přípravku Tepkinly a alespoň 4 měsíce po jeho poslední dávce používat účinnou antikoncepci, abyste se vyhnula otěhotnění. Jestliže během této doby otěhotníte, musíte ihned informovat svého lékaře.

Poraďte se se svým lékařem nebo zdravotní sestrou o vhodných metodách antikoncepce. Kojení

Během léčby přípravkem Tepkinly a po dobu 4 měsíců po poslední dávce nesmíte kojit. Není známo, zda přípravek Tepkinly přechází do mateřského mléka a zda by mohl mít vliv na Vaše dítě.

Plodnost Účinek přípravku Tepkinly na mužskou a ženskou plodnost není znám. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Vzhledem k možným příznakům ICANS musíte být při řízení, jízdě na kole nebo obsluze těžkých či potenciálně nebezpečných strojů opatrný(á). Máte-li v současné době dané příznaky, vyhněte se těmto činnostem a kontaktujte svého lékaře, zdravotní sestru nebo lékárníka. Více informací o nežádoucích účincích viz bod 4.

Přípravek Tepkinly obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Přípravek Tepkinly obsahuje sorbitol

Tento léčivý přípravek obsahuje 28,8 mg sorbitolu v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 27,33 mg/ml.

Přípravek Tepkinly obsahuje polysorbát

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,42 mg polysorbátu 80 v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 0,4 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoli alergie.

3. Jak bude přípravek Tepkinly podáván

Lékař se zkušenostmi v léčbě nádorových onemocnění se postará o Vaši léčbu. Dodržujte plán léčby, který Vám vysvětlí lékař. Přípravek Tepkinly Vám bude podán lékařem nebo zdravotní sestrou jako injekce pod kůži. Přípravek Tepkinly Vám bude podáván v cyklech po 28 dnech podle plánu dávkování, který Vám poskytne lékař.

Přípravek Tepkinly Vám bude podán podle následujícího plánu:

Před podáním přípravku Tepkinly Vám mohou být podány další přípravky. To slouží k prevenci reakcí, jako jsou syndrom z uvolnění cytokinů a horečka, v cyklu 1 (a případně v budoucích cyklech). Tyto přípravky mohou zahrnovat:

• kortikosteroidy – např. dexamethason, prednisolon nebo odpovídající lék
• antihistaminikum – např. difenhydramin
• paracetamol.

Během prvního měsíce (cyklus 1), kdy Vám bude podáván přípravek Tepkinly:

• je důležité dbát na správnou hydrataci. Z tohoto důvodu Vám lékař může doporučit, abyste den před a den po podání přípravku Tepkinly pil(a) hodně vody. V den, kdy Vám bude podán přípravek Tepkinly, Vám může lékař podat tekutiny prostřednictvím jehly zavedené do žíly (intravenózně).
• Pokud užíváte léky k léčbě vysokého krevního tlaku, může Vás lékař požádat, abyste je po dobu podávání přípravku Tepkinly na krátkou dobu přestal(a) užívat.

Pokud máte difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) První plná dávka (48 mg) přípravku Tepkinly Vám bude podána 15. den cyklu 1.

Pokud máte folikulární lymfom (FL) První plná dávka (48 mg) přípravku Tepkinly Vám bude podána 22. den cyklu 1.

Lékař bude sledovat průběh Vaší léčby. Přípravek Tepkinly Vám bude podáván tak dlouho, dokud si lékař bude myslet, že Vám léčba prospívá.

Pokud se u Vás objeví určité nežádoucí účinky, může lékař odložit nebo úplně ukončit Vaši léčbu přípravkem Tepkinly.

Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek Tepkinly Jestliže jste zapomněl(a) na Vaši schůzku s lékařem nebo jste ji zmeškal(a), ihned si domluvte jinou. Aby byla léčba plně účinná, je důležité, abyste nevynechal(a) žádnou dávku.

Jestliže jste přestal(a) používat přípravek Tepkinly Nepřerušujte léčbu přípravkem Tepkinly, dokud tuto skutečnost neproberete se svým lékařem. Důvodem je, že přerušení léčby může vést ke zhoršení Vašeho stavu.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Závažné nežádoucí účinky

Ihned informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte jakékoli příznaky následujících závažných nežádoucích účinků. Může se u Vás objevit jen jeden nebo některé z těchto příznaků.

Syndrom z uvolnění cytokinů (velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob) Příznaky mohou zahrnovat:

• horečku • zvracení • závrať nebo točení hlavy
• zimnici
• rychlý srdeční tep
• potíže s dýcháním / dušnost
• bolest hlavy

Syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami (ICANS) (časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob)

• Působí na Váš nervový systém. Příznaky, které se mohou objevit dny nebo týdny po podání injekce, mohou být zpočátku mírné. Některé z těchto příznaků mohou být známkami závažné imunitní reakce s názvem „syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami“ (ICANS). Příznaky mohou zahrnovat:

• problémy s mluvením nebo psaním
• ospalost
• zmatenost/dezorientace
• svalová slabost
• epileptické záchvaty
• ztráta paměti

Syndrom nádorového rozpadu (časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob) Příznaky mohou zahrnovat:

• horečku
• zimnici
• zvracení
• zmatenost
• dušnost
• epileptické záchvaty
• nepravidelný srdeční tep
• tmavou nebo zakalenou moč
• neobvyklou únavu
• bolest svalů nebo kloubů

Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH) (méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob)

• stav, při němž imunitní systém vytváří příliš mnoho jinak normálních buněk bojujících s infekcí,

které se nazývají histiocyty a lymfocyty Příznaky mohou zahrnovat:

• horečku

• vyrážku

• otok mízních uzlin

• problémy s dýcháním

• snadnou tvorbu modřin

Další nežádoucí účinky

Pokud zaznamenáte některý z následujících nežádoucích účinků nebo pokud se zhorší, informujte ihned svého lékaře nebo zdravotní sestru:

Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob:

• virová infekce
• pneumonie (infekce plic)
• infekce horních cest dýchacích (infekce dýchacích cest)
• snížení pocitu hladu
• bolest kostí, kloubů, vazů a svalů
• bolest v oblasti břicha
• bolest hlavy
• pocit na zvracení
• průjem
• vyrážka
• únava
• reakce v místě vpichu injekce
• horečka
• otoky

Prokázané v krevních testech

• nízké hladiny některého druhu bílých krvinek, které bojují proti infekci (neutropenie)
• nízké hladiny červených krvinek, které mohou způsobovat únavu, bledou kůži a dušnost (anemie)
• nízké hladiny krevních destiček, které mohou vést ke krvácení a výskytu modřin (trombocytopenie)
• pokles počtu bílých krvinek nazývaných lymfocyty, který může ovlivnit schopnost těla bojovat s infekcemi (lymfocytopenie)
• nízké hladiny imunoglobulinů, které mohou vést k infekcím

Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob:

• horečka způsobená infekcí při nízkých hladinách bílých krvinek (febrilní neutropenie)
• citlivé zduřelé mízní uzliny, bolest na hrudi, kašel nebo potíže s dýcháním, bolest v místě nádoru (vzplanutí nádoru)
• plísňové infekce (způsobené choroboplodnými zárodky hub)
• kožní infekce
• život ohrožující reakce těla na infekci (sepse)
• rychlý rozpad nádorových buněk, který vede k chemickým změnám v krvi a poškození orgánů, včetně ledvin, srdce a jater (syndrom nádorového rozpadu)
• nepravidelný srdeční tep
• tekutina kolem plic, která může zhoršovat dýchání (pleurální výpotek)
• zvracení
• svědění (pruritus)

Prokázané v krevních testech

• nízké hladiny fosfátů, draslíku, hořčíku nebo sodíku v krvi
• zvýšená hladina kreatininu v krvi, produkt rozkladu ze svalové tkáně
• zvýšená hladina jaterních bílkovin, která může ukazovat na problémy s játry

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Tepkinly uchovávat

Přípravek Tepkinly bude uchovávat lékař, zdravotní sestra nebo lékárník v nemocnici nebo na klinice. Jak správně uchovávat přípravek Tepkinly

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku injekční lahvičky a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
• Uchovávejte a převážejte v chladu (2 °C – 8 °C).
• Chraňte před mrazem.
• Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
• Není-li použit okamžitě, může být připravený roztok uchováván až 24 hodin od doby přípravy při teplotě 2 °C až 8 °C.
• Během těchto 24 hodin lze připravený roztok epkoritamabu uchovávat až 12 hodin od zahájení přípravy dávky až do podání při pokojové teplotě (20 °C – 25 °C).
• Před použitím nechte roztok ohřát na pokojovou teplotu.

Lékař, zdravotní sestra nebo lékárník zlikvidují veškerý nepoužitý léčivý přípravek v souladu s místními požadavky. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Tepkinly obsahuje

• Léčivou látkou je epkoritamab. Jedna 0,8ml injekční lahvička obsahuje 48 mg epkoritamabu o koncentraci 60 mg/ml.
• Dalšími pomocnými látkami jsou trihydrát natrium-acetátu, kyselina octová, sorbitol (E 420), polysorbát 80, voda pro injekci (viz bod 2 „Přípravek Tepkinly obsahuje sodík“, „Přípravek Tepkinly obsahuje sorbitol“ a „Přípravek Tepkinly obsahuje polysorbát 80“).

Jak přípravek Tepkinly vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Tepkinly je injekční roztok. Je to bezbarvý až mírně nažloutlý roztok dostupný ve skleněné injekční lahvičce.

Krabička obsahuje 1 injekční lahvičku. Držitel rozhodnutí o registraci AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo Výrobce AbbVie S.r.l. S.R. 148 Pontina, km 52 SNC 04011 Campoverde di Aprilia (LT)

Itálie Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien AbbVie SA Tél/Tel: +32 10 477811

Lietuva AbbVie UAB Tel: +370 5 205 3023

България АбВи ЕООД Тел: +359 2 90 30 430

Luxembourg/Luxemburg AbbVie SA Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 10 477811

Česká republika AbbVie s.r.o. Tel: +420 233 098 111

Danmark AbbVie A/S Tlf: +45 72 30-20-28

Magyarország AbbVie Kft. Tel: +36 1 455 8600

Malta V.J.Salomone Pharma Limited Tel: +356 21220174

Deutschland AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel: +49 (0) 611 / 1720-0

Nederland AbbVie B.V. Tel: +31 (0)88 322 2843

Eesti AbbVie OÜ

• Tel: +372 623 1011

Ελλάδα AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: +30 214 4165 555

España

AbbVie Spain, S.L.U. Tel: +34 91 384 09 10

France AbbVie Tél: +33 (0) 1 45 60 13 00

Hrvatska AbbVie d.o.o. Tel: +385 (0)1 5625 501

Ireland AbbVie Limited

• Tel: +353 (0)1 4287900

Slovenija AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (1)32 08 060

Ísland Vistor

• Tel: +354 535 7000

Italia AbbVie S.r.l. Tel: +39 06 928921

Norge AbbVie AS Tlf: +47 67 81 80 00

Österreich AbbVie GmbH Tel: +43 1 20589-0

Polska AbbVie Sp. z o.o. Tel: +48 22 372 78 00

Portugal AbbVie, Lda. Tel: +351 (0)21 1908400

România AbbVie S.R.L. Tel: +40 21 529 30 35

Slovenská republika AbbVie s.r.o. Tel: +421 2 5050 0777

Suomi/Finland AbbVie Oy Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200

Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: +357 22 34 74 40

Latvija AbbVie SIA Tel: +371 67605000

Sverige AbbVie AB Tel: +46 (0)8 684 44 600

Tato příbalová informace byla naposledy revidována v

Tomuto léčivému přípravku bylo uděleno tzv. podmínečné schválení. Znamená to, že informace o tomto přípravku budou přibývat. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována.

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Poslední schválená příbalová informace a karta pacienta k tomuto přípravku jsou také k dispozici po naskenování QR kódu, který je uveden v této příbalové informaci a na krabičce, pomocí chytrého telefonu/zařízení. Stejné informace jsou také k dispozici na následující webové stránce: www.tepkinly.eu.

Zde bude uveden QR kód Chcete-li si tuto příbalovou informaci poslechnout, nebo chcete-li si vyžádat její kopii v <Braillově písmu>, <velkým tiskem> nebo <ve formě audionahrávky>, kontaktujte prosím místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci. Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Epkoritamab se připravuje a podává jako subkutánní injekce. Injekční lahvička epkoritamabu je určena pouze k jednorázovému podání.

Injekční lahvička obsahuje přeplnění, což umožňuje odebrat množství uvedené na štítku. Epkoritamab musí připravit a podat zdravotnický pracovník pomocí aseptické techniky - ředění není potřeba. Přípravek Tepkinly 48 mg v injekční lahvičce je dostupný jako roztok připravený k použití, který není potřeba před podáním ředit. Filtrace roztoku není nutná.

Epkoritamab se musí před podáním vizuálně zkontrolovat z hlediska přítomnosti částic a změny barvy. Injekční roztok má být bezbarvý až mírně nažloutlý roztok. Nepoužívejte, pokud je roztok jinak zbarvený, zakalený nebo pokud jsou v něm přítomny cizorodé částice.

Uchovávání připraveného přípravku Tepkinly

• Roztok přípravku Tepkinly použijte okamžitě nebo ho uchovávejte v chladničce po dobu až 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C od doby přípravy a chraňte ho před světlem.
• Během těchto 24 hodin od zahájení přípravy dávky k podání lze roztok přípravku Tepkinly uchovávat až 12 hodin při pokojové teplotě.
• Minimalizujte expozici dennímu světlu.
• Před podáním ponechte roztok přípravku Tepkinly vyrovnat na pokojovou teplotu.
• Po uplynutí povolené doby uchovávání nepoužitý roztok přípravku Tepkinly zlikvidujte.

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.